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WO2004069824A1 - ピラゾール誘導体 - Google Patents
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pyridyl
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PCT/JP2004/001259
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English (en)
French (fr)
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Naoaki Kanaya
Hiroaki Ishihara
Youichi Kimura
Takashi Ishiyama
Yuichi Ochiai
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole derivative having a platelet aggregation inhibitory action.
  • Platelets aggregate during blood vessel injury to form a hemostatic thrombus and play an important role in preventing bleeding, while at the same time, as seen in arteriosclerosis, vascular endothelium is damaged and blood vessels are narrowed. In some cases, it is known to cause aggregation and induce thrombi and emboli, causing ischemic diseases such as myocardial infarction, angina, ischemic cerebrovascular disorder, or peripheral vascular disorder. . Therefore, platelet aggregation inhibitors have been administered to prevent and treat ischemic disease. In particular, aspirin has long been used as a platelet aggregation inhibitor, and its effect was based on meta-analysis of the results of multiple clinical trials administered to 100,000 patients.
  • Cyclooxygenases include cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2), and aspirin selectively inhibits COX-1 at low doses. Suppresses platelet aggregation, but inhibition of COX-1 causes aspirin ulcer (Neurology, Vol. 57, Sup pl. 2, S5-S7, 2001, Drugs Today, Vol. 35, 251-265, 1999). It is known that nonsteroidal anti-inflammatory drugs selectively inhibit COX-2 and exhibit an anti-inflammatory effect.
  • aspirin is useful as a platelet aggregation inhibitor, but its action mechanism is accompanied by gastrointestinal disorders due to C0X-1 inhibitory action, so platelet aggregation without COX-1 inhibitory action is possible. Inhibitors are needed.
  • compound (A) Japanese Patent No. 2586713, Chem. Pharm. Bui 1., 45, 987-995, 1997), or A known compound (B) (BMJ, vol. 321, 1183-1187, 2000) is known.
  • a 3 X 1 0- 6 M exhibit strong inhibitory activity than this for COX- 2 (IC 50 value 2. 4X 10 "7 M).
  • platelet compound (B) Aggregation inhibitory activity is not as strong as its inhibitory activity against C OX-2. Is not always preferred as a platelet aggregation inhibitor. It is intended to provide a potent platelet aggregation inhibitor that does not inhibit COX-1 and COX-2.
  • the present inventors have intensively studied for such a platelet aggregation inhibitor and found that the pyrazole derivatives represented by the following general formulas (I) and (II) inhibit COX-1 and COX-2.
  • the present inventors have found that the present invention has a strong inhibitory action on platelet aggregation and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • the cyclic structure A may be a 4- to 7-membered member in which one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to the nitrogen atom described in the above formula may be a constituent atom.
  • X represents a carbonyl group, a thiocarbonyl group, or a methylene group which may be substituted with one or two lower alkyl groups, and R3 represents a ring structure represented by a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogeno group, a ⁇ acid group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group which may have one or two substituents, and one or two substituents
  • An amino group which may have one or two substituents
  • a rubamoyl group which may have one or two substituents
  • an acyl group which may have one or two substituents.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (II):
  • cyclic structure B represents a 5- to 7-membered ring which may contain one or two hetero atoms of the same or different types selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Structure A r 3 may have 1 to 3 substituents 5 or 6
  • Ar 4 represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may have 1 to 3 substituents.
  • a ring group or a phenyl group which may have 1 to 3 substituents, and R 4 is a group represented by the following general formula (2)
  • the cyclic structure C may be a 4- to 7-membered member in which one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom may be a constituent atom in addition to the nitrogen atom described in the above formula.
  • Y represents a carbonyl group, a thiocarbonyl group, or a methylene group which may be substituted with one or two lower alkyl groups
  • R 7 represents a cyclic structure C having a hydrogen atom, a halogeno group.
  • the present invention also provides a drug containing the compound represented by the general formula (I) or (II), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic agent for ischemic disease containing a compound represented by the general formula (I) or (II), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or (II), a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the general formula (I) or (II), a salt thereof, or a solvate thereof for the production of a medicament.
  • the present invention provides a method for treating ischemic disease, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or (II), a salt thereof, or a solvate thereof. provide.
  • the aromatic heterocyclic groups A and Ar 4 represent a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and examples thereof include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, phenyl, and phenyl And imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and pyrazolyl groups.
  • Substituents for the aromatic heterocyclic groups A ri and Ar 4 include a lower alkyl group, a halogeno group, a hydroxyl group, a cyano group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, a lower thioalkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, A lower alkylsulfonyl group, an amino group which may have 1 or 2 substituents, a carbamoyl group which may be substituted with 1 or 2 lower alkyl groups, 1 or 2 lower alkyl groups And a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have 1 or 2 substituents.
  • these substituents will be described.
  • the lower alkyl group as a substituent on the aromatic heterocyclic groups A rt and A r 4 means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a specific example is a methyl group.
  • halogeno group examples include a fluoro group, a chloro group, and a bromo group.
  • a lower alkoxy group is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a pentoxy group, and a cyclopentyloxy group.
  • the aralkyl group in the aralkyl group refers to a group consisting of the lower alkyl group and an aryl group having 6 to 20 carbon atoms. Specific examples of the aralkyl group include a benzyloxy group and a phenethyloxy group. it can.
  • the lower thioalkoxy group means a thioalkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, Examples thereof include an isopropylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, a pentylthio group, and a cyclopentylthio group.
  • the lower alkoxyl alkoxyl group means an alkoxyl alkoxyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxy group.
  • the lower alkylsulfonyl group means an alkylsulfonyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a trifluoromethyl group. And sulfonyl groups.
  • An amino group that may have one or two substituents means an unsubstituted amino group, an amino group substituted with one or two lower alkyl groups, a lower alkanoylamino group, and a lower alkoxy group. It means a luponylamino group and a ureido group which may be substituted with one or two lower alkyl groups.
  • amino group substituted by one or two lower alkyl groups include methylamino Amino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, cyclopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, cyclopentylmethylamino group, dimethylamino group, getylamino group, dipropylamino group, dibutylamino group, N-methyl-N- Examples thereof include an ethylamino group, an N-ethyl-N-propylamino group, an N-methyl-N-cyclopentylmethylamino group, and the like.
  • the lower alkanoylamino group means an amino group substituted with a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include an acetylamino group and a propionylamino group. And the like.
  • the lower alkoxycarbonylamino group means an amino group substituted by a linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxycarbonylamino group and a methoxycarbonylamino group. An ethoxycarponylamino group can be mentioned.
  • a rubamoyl group that may be substituted with one or two lower alkyl groups means an unsubstituted rubamoyl group and a rubamoyl group substituted with one or two lower alkyl groups as described above. Specific examples thereof include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a methylethylcarbamoyl group.
  • aminosulfonyl group which may be substituted with one or two lower alkyl groups means an aminosulfonyl group substituted with one or two lower alkyl groups in addition to an unsubstituted aminosulfonyl group.
  • Specific examples include a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, Mouth pillaminosulfonyl group, primary to tertiary butylaminosulfonyl group, sinthylaminosulfonyl group, cyclohexylaminosulfonyl group, cyclopentylmethylaminosulfonyl group, dimethylaminosulfonyl group, dimethylaminosulfonyl group, etc. be able to.
  • the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group in the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have one or two substituents includes an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group And hexahydropyridazinyl group, hexahydropyrimidinyl group, pyrazolidinyl group, imidazolidinyl group, homopiperazinyl group, morpholinyl group and thiomorpholinyl group.
  • Examples of these alicyclic heterocyclic groups substituted with one or two substituents include 3-aminoazetidine-1-yl, 3-methylaminoazetidine-11-yl, and 3-dimethylaminoazetidine 1-yl group, 21-yl carbamoylazetidine 1-1-yl group, 2-methylcarbamoylazetidine 1-1-yl group, 2-dimethylcarbamoylazetidine- 1-yl group, 3 ______________________________________________________________________________________________ either Group, _ carbamoyl azetidine-1-yl group, 3- dimethyl carbamoyl azetidine -1 --- yl group, 3--hydroxy pyrrolidino group, 3-methoxy Methylpyrrolidino group, 2-methylcarbamoylpyrrolidino group, 2-methylcarbamoylpyrrolidino group, 2-dimethylcarbamoylpipiridin
  • the substituent of the aromatic heterocyclic group Art is substituted at the position of para with the pyrazole ring.
  • Rukoto include those similar to the substituent in the aromatic heterocyclic group A r 4 . Further, indicated by A r 4, the aromatic heterocyclic group having 5 or 6-membered, also include those having no substituent.
  • the aromatic heterocyclic group Ar 2 represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or a phenyl group which may have 1 to 3 substituents, and specific examples of the aromatic heterocyclic group. Examples thereof include a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, and a pyrazolyl group.
  • Aromatic heterocyclic ring A r 3 represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring or benzene ring which may have 1 to 3 substituents, and specific examples of the aromatic heterocyclic ring include a pyridine ring and a pyridazine. Ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, furan ring, thiophene ring, pyrrolyl ring, imidazole ring, triazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, pyrazole ring and the like.
  • Examples of the substituent in the aromatic heterocyclic group A r 2 and the aromatic hetero ring A r 3 include the same substituents as those in the above-described A r and A r 4 .
  • the substituent of the aromatic heterocyclic group A r is substituted at the position of the pyrazoyl ring and para, the substituent on Ar 2 which is an aromatic heterocyclic group or a phenyl group is absent or absent. Alternatively, it is preferably substituted at the position of the meta with the pyrazole ring.
  • the cyclic structures A and C are, in addition to the nitrogen atoms described in the above general formulas (1) and (2), one or more of the same or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. And may be a 4- to 7-membered ring.
  • Specific examples include an azetidine ring, a pyrrolidine ring, an imidazolidine ring, a pyrazoline ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, Hexahydropyridazine ring, hexahydropyrimidine ring, homopyrazine ring, saturated heterocycle such as azepane ring, and pyrrole ring, dihydropyrrole ring, imidazole ring, dihydroimidazole ring, pyrazole ring, dihydropyridine ring, dihydropyrimidine ring, And unsaturated heterocycl
  • Ring structure B represents a 5- to 7-membered ring which may contain one or two hetero atoms of the same or different kind selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, for example, Ar 3 1,4-dihydroindeno [1,2-c] pyrazol ring, 1,4-dihydro-41-oxoindeno [1,2, c] pyrazole ring, condensed to pyrazolyl ring _ 1 H-benzo [g] indazole ring, 1,4-dihydrochromeno [4,3-c] pyrazole ring, etc. are provided.
  • halogeno group examples include a fluoro group, a chloro group, and a bromo group.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, Primary to tertiary butoxy groups, cyclobutyloxy groups, cyclopentyloxy groups, cyclohexyloxy groups, cyclopentylmethyloxy groups and the like can be mentioned.
  • the lower alkoxyl alkoxyl group means an alkoxyl alkoxyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Carbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, primary or tertiary butoxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, cyclohexyloxy group And the like. '
  • the lower alkylsulfonyl group means a sulfonyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a propylsulfonyl group.
  • a lower alkyl group which may have one or two substituents is a hydroxyl group, a halogeno group, a lipoxyl group, a sulfo group, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, primary or tertiary butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • An amino group which may have one or two substituents is an amino group which may be substituted with one or two linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. And specific examples thereof include, in addition to an unsubstituted amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a primary or tertiary butylamino group, a pentylamino group, a hexylamino group.
  • a rubamoyl group which may have one or two substituents, is a group that may be substituted with one or two linear, branched, or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • Means a rubamoyl group and specific examples thereof include, in addition to an unsubstituted rubamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyllrubamoyl group, an isopropyllrubamoyl group, a primary or tertiary butylcarbamoyl group.
  • Examples include a methylethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, a methylpropyl-lvamoyl group, a methylisopropyl-lubamoyl group, a methylcyclopropyl-luvamoyl group, and a methylcyclopropyl-pyrmethylcarbamoyl group.
  • the lower acetyl group means an acryl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a primary and a secondary alkyl group.
  • Secondary ptyryl group pivaloyl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutyrylcarbonyl group, cyclopentylcarbonyl group, cyclohexylcarbonyl group, cyclopropylmethylcarbonyl group, cyclobutylmethylcarbonyl group, cyclopentylmethylcarbonyl And the like.
  • the aminosulfonyl group which may have 1 or 2 substituents means an aminosulfonyl group which may be substituted with 1 or 2 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples thereof include a sulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, a methylethylaminosulfonyl group, a methylpropylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group and the like.
  • the lower alkoxyiminocarbonyl group means an iminopropyl group substituted by an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include: Are methoxyiminocarponyl, ethoxyiminocarbonyl, propoxyiminocarbonyl, isopropoxyiminocarbonyl, primary or tertiary butoxyiminocarbonyl, cyclobutyloxyminocarbonyl Examples include a benzyl group, a cyclopentyloxyiminocarbonyl group, a cyclohexyloxyiminocarbonyl group, and a cyclopentylmethyloxyiminocarbonyl group.
  • An aralkyl group which may have 1 to 3 substituents is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents. It means an aralkyl group consisting of an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and specific examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group.
  • substituent of these groups include a hydroxyl group, a carbonyl group, a sulfo group, a cyano group, and a nitro group.
  • substituent of the phenyl group which may have 1 to 3 substituents.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents include a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, and an imidazolyl group.
  • a pyridyl group a pyridazinyl group
  • a pyrimidinyl group a pyrazinyl group
  • a furyl group a chenyl group
  • a pyrrolyl group a pyrrolyl group
  • imidazolyl group Group, triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group and the like.
  • 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have one or two substituents include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a hexahydropyridazinyl group.
  • hexahydropyrimidinyl group, pyrazolidinyl group, imidazolidinyl group, homopiperazinyl group, morpholinyl group, and thiomorpholinyl group are examples of the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have one or two substituents.
  • substituents examples include a hydroxyl group, an oxo group, a carbonyl group, a sulfo group, a cyano group, a nitro group, a halogeno group, a lower alkoxy group, and an alkylsulfonyl group.
  • a lower alkyl group which may have one or two substituents; an amino group which may have one or two substituents.
  • a rubamoyl group which may have one or two substituents, a lower acyl group, and an aminosulfonyl group which may have one or two substituents.
  • 3- to 6-membered substituted or unsubstituted spiro alicyclic alkyl group include a cyclopropane spiro group, a cyclobutane spiro group, a cyclopentene spiro group, a cyclohexane spiro group, and the like.
  • substituents include, besides the acid group and the oxo group, the lower alkoxy group described above, a lower alkyl group which may have one or two substituents, Or an amino group, which may have two substituents, a carbamoyl group, which may have one or two substituents, a lower acyl group, which may have one or two substituents An aminosulfonyl group can be mentioned.
  • the 4- or 6-membered substituted or unsubstituted spiro-type alicyclic heterocyclic group means a spiro-type heterocyclic group which may have one double bond, and specific examples thereof include an azetidine spiro group, Examples include pyrrolidine spiro group, piperidine spiro group, piperazine spiro group, pyrazolidine spiro group, imidazoline spiro group, morpholine spiro group, thiomorpholin spiro group, and the like.
  • substituent of these groups include a hydroxyl group, an oxo group, a carbonyl group, the above-mentioned lower alkoxy group, a lower alkyl group which may have one or two substituents, and one or two substituents. May have amino group, may have 1 or 2 substituents, may have 1 or 2 substituents, may have 1 or 2 substituents, may have 1 or 2 substituents. An aminosulfonyl group can be mentioned.
  • a i in the general formula (I) a 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 substituents is preferable.
  • A represents a pyridyl group having 1 to 3 substituents.
  • Ar 4 in the general formula (I) a 6-membered aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents or a phenyl group which may have 1 to 3 substituents is preferable.
  • Ar 4 is a pyridyl group which may have 1 to 3 substituents, a pyridazinyl group which may have 1 to 3 substituents, a pyrazinyl group which may have 1 to 3 substituents
  • a phenyl group which may have 1 to 3 substituents is more preferred.
  • a pyridyl group which may have 1 to 3 substituents a pyridazinyl group which may have 1 to 3 substituents, 1 to 3 substituents
  • a pyrazinyl group which may have 1 to 3 substituents a pyrrolyl group which may have 1 to 3 substituents; and a phenyl group which may have 1 to 3 substituents.
  • a r 3 of the general formula (II) 1 to mower Ru 6-membered aromatic heterocyclic having 3 substituents, 1 to also benzene ring having three substituents are preferred. Still A r 3, 1 to also pin lysine ring having three substituents, 1 to also benzene ring having three substituents are preferred.
  • a benzene ring and a pyridine ring are preferable, and a benzene ring is more preferable. Good.
  • R l is the following general formula (1)
  • X is a carbonyl group, a thiocarbyl group, or a methylene group which may be substituted with one or two lower alkyl groups, but is a carbonyl group, one or two lower alkyl groups. Is preferably a methylene group which may be substituted, and more preferably a carbonyl group.
  • R 4 is represented by the following general formula (2)
  • Y is a carbonyl group, a thiocarbonyl group, or a methylene group which may be substituted by one or two lower alkyl groups, A methylene group which may be substituted is preferred, and a carbonyl group is more preferred.
  • azetidine ring As the cyclic structures A and C in the general formulas (1) and (2), azetidine ring, pyrrolidine ring, imidazolidine ring, pyrazoline ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, Hexahydropyridazine ring, Hexahydrid pyrimidine ring, Homopyrazine ring, Saturated heterocycle such as azepane ring, and pyrrole ring, dihydropyrrolyl, imidazole, dihydroimidazole, pyrazole, dihydropyridine, dihydropyrimidine And unsaturated heterocycles such as a dihydropyrazine ring.
  • azetidine ring pyrrolidine ring, Saturated heterocycles such as imidazolidine ring, pyrazoline ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, hexahydropyridazine ring, hexahydropyrimidine ring, homopyrazine ring, and azepan ring preferable.
  • Tylcarbamoylhexahydropyridazine-1-yl group 61-dimethylcarbamoylhexahydropyridazine-11-yl group, 3-carboxyhexahydropyridazine-1-yl group, 4-carboxyhexahydropyridazine-1-yl group , 5-hydroxypropylhexahydropyridazine-1-yl group, 6-hydroxypropylhexahydropyridazine-1-yl group, 2-oxypropylhexahydropyridazine-1-oxymethylhexahydropyridazine-1-oxy 1-yl group, 5-hydroxypropylhexahydropyridazine-1-yl group, 6-hydroxypropylhexahydropyridazine-1-yl group, 3-methoxycarboxyhexahydropyridazine-1-yl group Group, 4-methoxycarbox
  • Tylaminoethylhexahydropyridazine-1-yl group 4-dimethylaminoethylhexahydropyridazine-1-yl group, 5-dimethylaminoethylhexahin-1-yl group, hexahydropyrimidine-11-yl group, 2-oxohexahydr pyrimidine mouth 1-yl, 4-oxohexahydropyrimidine 1-yl, 5-oxohexahydropyrimidine 1-yl, 6-oxohexahydropyri 1-yl group, 2-methylhexahydropyrimidine, 1-yl group, 3-methylhexahydropyrimidine, 1-yl group, 4-methylhexahydropyrimidine, 1-yl group, 4-methylhexyl Hydropyrimidine-1-yl group, 2,2-dimethylhexahydropyrimidine-1-yl group, 4,4-dimethylhexahydropyrimidine-1-yl
  • 5-trimethylhomopiperazino group 2-hydroxymethylhomopiperazino group, 3, 6-hydroxymethylhomopiperazino group, 7-hydroxymethylhomopiperazino group, 2-hydroxymethyl-4-methyl Homopiperazino group, 3-hydroxymethyl-4-monomethylhomopiperazino group, 5-hydroxymethyl-4-methylhomopiperazino group, 6-hydroxymethyl-14-methylhomopiperazino group, 7-hydroxymethyl-4-1 Methyl homopiperazino group, 2-methoxymethyl homopiperazino group, 3-methoxymethyl homopiperazino group, 5-methoxymethyl homopiperazino group, 2-methoxymethyl-4 monomethyl homopiperazino group , 3-methoxymethyl 14-methyl homopiperazino group, 5-methoxymethyl-4 monomethyl homopiperazino group, 6-methoxymethyl 4- Chill Homo piperazino group, 7-methoxymethyl one 4 one methylhomopiperazine piperazino group, 2-hydroxy-E chill homo piperazino group,
  • salts of the compounds (I) and (II) of the present invention not all of the compounds of the present invention form a salt, but when the compound has a hydroxyl group, an amino group, or the like, or when Z or Ar
  • a salt can be formed, and the salt may form a solvate in some cases.
  • the salt include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid, and salts of organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, fumaric acid, and trifluoroacetic acid.
  • salts with alkali metal or alkaline earth metal ions such as sodium, potassium and calcium.
  • the solvates of the compounds (I) and (II) of the present invention or the solvates of the salts thereof include the solvates obtained by adding the solvent used for crystal crystallization and the like. In addition, it includes those formed by absorbing moisture in the air.
  • the solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, organic solvents such as acetone and acetonitrile, and water.
  • Compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • R 10 represents a methylol group or Echiru group.
  • Compound (3) and dialkyl oxalate are dissolved or suspended in an appropriate solvent such as N, N-dimethylformamide, and sodium hydride is added at 120 to 20 ° C under an argon stream, followed by stirring.
  • Compound (4) can be obtained.
  • Compound (4) can be obtained by treating compound (3) and dialkyl oxalate in an alcohol (methanol or ethanol) solution in the presence of sodium alkoxide (methoxide or ethoxide). Can also be manufactured.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 to: L 00 ° C.
  • compound (4) is dissolved in alcohol (methanol or ethanol), hydrazine derivative (6) or a salt thereof is added at room temperature, and then an appropriate amount of acetic acid is added, followed by heating under reflux to produce compound (7). It can. At that time, the regioisomer (8) is produced as a by-product, but the compound (7) can be easily separated and purified by silica gel column chromatography.
  • the hydrazine derivative (6) or the hydrazine derivative used in the above pyrazole ring formation reaction The salt can be produced by dissolving an aromatic amine (5) in concentrated hydrochloric acid, adding sodium nitrite under ice cooling to induce the diazo form, and treating with tin (II) chloride.
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 10 to 20 ° C.
  • hydrazine derivative (6) a commercially available product may be used, or a product prepared by a method of reacting hydrazine with an ari halide as described in Reference Example or a method produced according to the method may be used. Good.
  • aromatic amine (5) a commercially available compound may be used, or the aromatic amine (5) may be produced by the method described in Reference Example or a method analogous thereto.
  • Compound (I) of the present invention can be obtained by subjecting compound (7) obtained by the above-mentioned production method to the following treatment.
  • Compound (7) of the present invention can be produced by hydrolyzing compound (7) by a conventional method to lead to carboxylic acid (9) and condensing it with amine compound (10).
  • the above hydrolysis reaction can be performed in the presence of a base or a Lewis acid.
  • the base include hydroxyl sulfides of alkali metals (eg, lithium, sodium, potassium, etc.).
  • the Lewis acid include boron tribromide.
  • the reaction temperature is preferably from 20 to 100 ° C, more preferably from 15 to 50 ° C.
  • the compound (7) in which the substituent of Ar is a halogeno group such as chloro or bromo is dissolved in methanol, and sodium methoxide is added thereto, followed by heating under reflux. Is dissolved in a mixed solvent of methanol and toluene, and sodium methoxide and copper bromide
  • a compound (7) (R10 is methyl) in which the substituent of Ari is substituted with a methoxy group can also be produced by adding a catalyst such as (I) and heating and refluxing.
  • peptide synthesis methods include, for example, azide method, acid chloride method, acid anhydride method, DCC (dicyclohexylcarbodiimide) method, active ester method, carpoimidazole method, DCCZHOBT (1 —Hydroxybenzotriazole) method, a method using a water-soluble carbodiimide, a method using getylcyanophosphate, and the like. These methods are described in M. Bodan szky, YS K 1 ausner and MA On detti.
  • Examples of the solvent used for the condensation reaction include a solvent such as N, N-dimethylformamide, pyridine, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, and acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is preferably from 120 to 50 ° C, more preferably from 110 to 30 ° C.
  • the amine compound (10) a commercially available compound may be used, or a method described in a literature, a method described in a production example, or a compound produced according to those methods may be used.
  • the amine (10) has a functional group such as a hydroxyl group, an amino group, or a carboxyl group in the above condensation reaction, it is necessary to protect the functional group with an appropriate protecting group in advance. Sometimes it becomes.
  • the hydroxyl-protecting group include tert-butyl and benzyl.
  • the amino-protecting group include trifluoromethyl. O-acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • the functional group is a hydroxyl group, it may be used for a condensation reaction after derivation to a methyl ester or tert-butyl ester.
  • Compound (II) of the present invention can be produced by the following method.
  • R 10 represents a methyl group or an ethyl group.
  • Compound (12) is obtained by treating compound (11) and getyl oxalate with lithium bis (trimethylsilyl) amide in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 78 to 50 ° C.
  • the compound (12) is dissolved in ethanol, and the hydrazine derivative (14) or a salt thereof is added at room temperature. (15) can be manufactured.
  • the hydrazine derivative (14) or a salt thereof used in the above pyrazole ring formation reaction is prepared by dissolving an aromatic amine (13) in concentrated hydrochloric acid, adding sodium nitrite under ice-cooling to induce a diazo compound, and then tin chloride. It can be manufactured by treating in (II).
  • the reaction temperature is preferably from 10 to 20 ° C.
  • hydrazine derivative (14) a commercially available product may be used, or a product prepared by a method of reacting hydrazine with a halogenated Ar as described in Reference Example or a method according to the method may be used. You may.
  • aromatic amine (13) a commercially available compound may be used, or the aromatic amine may be produced by the method described in Reference Example or a method analogous thereto.
  • compound (II) of the present invention By subjecting compound (15) obtained by the above-mentioned production method to the following treatment, compound (II) of the present invention can be obtained.
  • Shape C shows the same thing as the above. )
  • Compound (15) of the present invention can be produced by hydrolyzing compound (15) by a conventional method to lead to carboxylic acid (16), and condensing it with amine (17).
  • Compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • the ester (7) is reduced to an alcohol (18), and the Z group is a leaving group (eg, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, chloro group, bromo group Or a compound of the formula
  • the compound of the present invention is obtained by reacting with the amine compound (10), (I) can be produced.
  • the reduction reaction of the ester (7) to the alcohol (18) is carried out, for example, in an inert solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of from 78 to 50 ° C, preferably from -20 to 30 ° C, by lithium aluminum hydride or hydride. This can be achieved by treatment with lithium lithium or the like.
  • the alcohol (18) is produced by reacting the carboxylic acid (9) in an inert solvent such as tetrahydrofuran with lithium aluminum hydride, porane-tetrahydrofuran complex or the like at a temperature of 1 78 to 50 ° (: preferably 1 to 20 °). This can be done by treating at 30 ° C.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran with lithium aluminum hydride, porane-tetrahydrofuran complex or the like
  • the conversion of the alcohol form (18) to the compound (19) is carried out in the presence of a base such as pyridine at a temperature of 150 to 50 ° C and methanesulfonyl chloride when the Z group is a methanesulfonyloxy group. And can be produced by reacting When the Z group is a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or the like, it can be converted to the compound (19) under the same conditions.
  • a base such as pyridine
  • the Z group is a chloro group, a bromo group or an odo group
  • the chloro derivative (19) or the bromo derivative (19) is derived using thionyl chloride-thiolon bromide or the like. By treating them, a halide derivative (19) can be obtained.
  • reaction conditions and reagents may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the conversion of compound (19) to compound (I) of the present invention can be carried out in an appropriate solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide by using triethylamine or triethylamine.
  • an appropriate solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide
  • it can be produced by reacting compound (19) with amine (10) using an inorganic base such as potassium carbonate and a base such as sodium hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the Z group, but is preferably from _79 to 100 ° C.
  • the cutting conditions and the cutting conditions may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry. Further, based on ordinary knowledge of organic chemistry, the compound (I) of the present invention produced by the above three methods is further modified to lead to another compound (I) of the present invention. Can be. :
  • the compounds (I) and (II) of the present invention, salts or solvates thereof, or solvates of the salts have strong antiplatelet activity and are effective even in a high shear stress-induced thrombosis model. showed that. Therefore, the compounds (I) and (II) of the present invention, salts or solvates thereof, or solvates of the salts thereof are useful in mammals including humans for myocardial infarction, angina pectoris (chronic stable angina). Disease, unstable angina, etc.), ischemic cerebrovascular disorder
  • Transient cerebral ischemic attack TIA
  • cerebral infarction etc.
  • peripheral vascular injury occlusion after artificial blood vessel replacement
  • coronary artery intervention coronary artery bypass grafting (CAGB), percutaneous transluminal coronary artery plasty ( (PTCA), stent placement, etc.
  • thrombotic occlusion diabetic retinopathy * Nephropathy, occlusion at heart valve replacement, etc.
  • CAGB coronary artery bypass grafting
  • PTCA percutaneous transluminal coronary artery plasty
  • stent placement etc.
  • it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombosis and embolism associated with, for example, vascular surgery and extracorporeal blood circulation.
  • the dosage varies depending on the age, sex, symptoms, etc.
  • the daily dose per adult is preferably 0.1 mg to lg,
  • the daily dose can be divided into several doses, and if necessary, the daily dose can be exceeded.
  • compositions containing the compounds (I) and (II) of the present invention, their salts or their solvates can be used according to the administration method and dosage form as required, and the preparations are usually used.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be blended as needed in the preparation of various preparations, and a dosage form that matches the administration method may be selected.
  • the administration method and dosage form are not particularly limited.
  • oral preparations include solid preparations such as tablets, powders, granules, pills, and capsules, as well as liquid preparations such as liquids, syrups, elixirs, suspensions, and emulsions. it can.
  • compound (I), a salt or solvate thereof, or a solvate of the salt thereof may be dissolved and filled into a container. It may be a preparation formulation.
  • the aqueous layer was extracted twice with getyl ether. Furthermore, after the aqueous layer was saturated with salt, extraction was performed with getyl ether. Then, the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, a 1 M hydrochloric acid-ethanol solution (50 ml) was added to the filtrate, and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried to give the title compound (5.02 g, -57% ).
  • the aqueous layer was made acidic (pH 3) with a 1M aqueous hydrochloric acid solution and extracted with getyl ether. Further, the aqueous layer was extracted with getyl ether, and the organic layer was washed with saturated saline and dried with anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxobutanoate (1.952 g, 77%).
  • Triethylamine (17.8 ml) was added to a solution of 4-methoxypyridine-1-N-oxide (8.0 g) in acetonitrile (160 ml) at room temperature under an argon atmosphere, and trimethylsilyl cyanide (24. lml) was added dropwise. After stirring for 20 minutes, the mixture was stirred at 95 ° C for 14 hours. After air cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the obtained residue to carry out liquid separation. The organic layer was dried over anhydrous sodium hydrogen sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was
  • the title compound (0.344 g, 86%) was obtained in the same manner as in Reference Example 19 using the pyrazol-3-carboxylic acid ethyl ester derivative of Reference Example 32-2) (0.438 g) as a solid. As obtained.
  • the title compound (1.68 g, 64%) was prepared in the same manner as in 1) of Reference Example 3 using 4 'monomethylacetiphenone (1.50 g) and getyl oxalate (3.04m1). ) was obtained as an oil.
  • Reference Example 37 4_ (2-fluorophenyl) -2,4-dioxobutanoic acid The title compound (0.23 lg, 0.23 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 7-2) using 5-ester (0.248 g) and 5-hydrazino 5-methoxypyridin hydrochloride (0.219 g) of Reference Example 1. 65%) as an oil.
  • the title compound (0.199 g, 98%) was obtained in the same manner as in Reference Example 19 using the pyrazo-l-u-l-carboxylic acid ethyl ester derivative of Reference Example 38 (0.222 g) as an amorphous.
  • Reference Example 44 was obtained using 2-methoxyacetophenone (30 Omg) and getyl oxalate (542 / X1), and further using the 5-hydrazino-1-methoxypyridine hydrochloride (42 lmg) of Reference Example 1. The title compound (476 mg, 67%) was obtained as crystals in the same manner as described above.
  • the aqueous layer was extracted with a black hole form, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form-acetone) to give the title compound.
  • the reaction solution was acidified by adding a 1M aqueous solution of hydrochloric acid (10 ml), and then water and ethyl acetate were added to carry out liquid separation.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2- (1,2,3,4-tetrahydro-1_oxonaphyl-2-ene) -2-ethyl acetate ester (1.516 g, quantitative) as an oil. Obtained as a product.
  • Reference Example 41 1- (6-Methoxy-3-pyridyl) -1-5-phenylvirazole-13-carboxylic acid (1.181 g) in tetrahydrofuran (2 Oml) was added under a argon atmosphere and ice-cooled. A solution of M-porane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran (9.2 ml) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred. The precipitated insoluble matter was removed by filtration, and the organic layer was separated.
  • the mixture was stirred and stirred for 1155 hours in an atmosphere of hydrogen and hydrogen. .
  • the insoluble material is separated by filtration, and the filtrate is distilled off under reduced pressure under reduced pressure.
  • Add the nourle ((99 %%)) and add a solution of aqueous solution of hydroxylated oxidized nanatotrilium to the mixture. After that, liquid separation was performed. .
  • the aqueous layer was extracted with a solution of chloromethane orophyllum in a solution of (11%) metamethanol ((99 %%)), and the organic and organic phases were combined.
  • the title compound (1) was prepared in the same manner as in Reference Example 97 by using 1-cyclopropylpiperazine-1.4 tert-butyric acid tert-butyl ester of Reference Example 98 (1.61 g, 7.1 lmmo 1). .30 g, 93%) as a solid.
  • the mixture was filtered, water and ethyl acetate were added to the filtrate, and the mixture was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined, washed twice with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, methanol (20 ml) was added to the residue, and sodium cyanoborohydride (1.11 g) and 37% aqueous formaldehyde (1.48 ml) were added at room temperature.
  • Triethylamine (3.16 ml) was added to a solution of the obtained mixture (1.4 g) in water (25 ml), and N-carbobenzoxysuccinimide (4.7 g) of acetonitrile (15 ml) was added to the reaction mixture. )
  • Add solution and stir at room temperature for 24 hours did.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction solution to carry out liquid separation. Further, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline in this order. After the conflict, it was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Tin (II) chloride dihydrate (40 g) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (25 ml), stirred under ice-cooling, and the above diazo compound solution was added dropwise at an internal temperature of 10 ° C or lower. After the dropwise addition, the mixture was further stirred for 1 hour under ice-cooling, and the precipitate was collected by filtration and washed with ether to obtain a crude tin salt of 5- (2-cyclopyridyl) hydrazine.
  • the organic layer was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, water, a 5% aqueous solution of potassium carbonate and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane monoethyl acetate) to give the title compound (232 mg, quantitative) as an oil.
  • N-[, ⁇ -Dimethyl (9H-fluoren-l-91-methoxy) carbamino] N-N, N-dimethylformamide (743ml) in N, N-dimethylformamide (20ml) solution was mixed with piperidine (867ml). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Further, N, N-dimethylformamide (60 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 14 hours. After air cooling, the residue obtained by evaporating the reaction solvent under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate, and hexane was added, and the resulting crystals were collected by filtration to give the title compound (162 mg, 59%).
  • N-benzyloxypiperidine_2-carboxylic acid 2.0 g
  • 1-hydroxybenzotriazole 1.6 g
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) 13-ethylcarbodiimide hydrochloride To a solution of 2.3 g) in methylene chloride (20 ml) was added concentrated aqueous ammonia (3 ml) and triethylamine (2 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 3 days. Water and Shiridani methylene were added to the reaction solution to carry out liquid separation. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane monoacetate) to obtain a dihydropyrazole compound. Concentrated hydrochloric acid (4.9 ml) was added to a solution of this dihydropyrazol derivative in ethanol (146 ml) at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After air cooling, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure.

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Description

ピラゾール誘導体
技術分野
本発明は、 血小板凝集抑制作用を有するピラゾール誘導体に関する。
明 背景技術
田
血小板は、 血管損傷時に凝集して止血血栓を形成して出血を防止する重要な役 割を担っているが、 その一方で、 動脈硬化に見られるように血管内皮が損傷した り血管が狭窄している場合には凝集して血栓や塞栓を誘発し、 心筋梗塞、 狭心 症、 虚血性脳血管障害、 或いは末梢血管障害等の虚血性疾患を引き起こす原因と なっていることが知られている。 したがって、 虚血性疾患の予防や治療には、 血 小板凝集抑制薬が投与されている。 中でも、 アスピリンは、 古くから血小板凝集 抑制薬として使用されてきており、 その効果は 10万人の患者に投与された複数 の臨床試験結果をメタアナリシスした APT (An t i p l a t e l e t T r i a 1 i s t s ' Co l l abo r a t i on) で証明されている （BM J， 308巻， 81— 106頁， 1994年） 。 しかしながら、 ァスピリンは、 胃腸 等の出血、 いわゆるアスピリン潰瘍を引き起こすという副作用が知られており、 その副作用は投与量に依存することなく、 100人に 1人の割合で起きている (BM J, 321巻， 1183— 1187頁， 2000年） 。
アスピリンの血小板凝集抑制作用は、 シクロォキシゲナーゼ （Cyc 1 oox y g e n a s e) の抑制作用に基づくことが知られている。 シクロォキシゲナー ゼには、 シクロォキシゲナーゼー 1 (COX- 1) とシクロォキシゲナ一ゼー 2 (COX— 2) があり、 アスピリンは低用量で CO X— 1を選択的に阻害して血 小板の凝集を抑制するが、 COX— 1の阻害はァスピリン潰瘍を引き起こす原因 ともなつている （Ne u r o l o gy, 57卷， Sup p l . 2， S 5 -S 7 頁， 2001年， Drug s Today, 35巻， 251— 265頁， 199 9年） 。 なお、 非ステロイド性抗炎症薬は、 COX— 2を選択的に阻害して抗炎 症作用を示すことが知られている。
以上のように、 アスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、 その作用 機作である C 0 X— 1阻害作用による胃腸障害を副作用として伴うことから、 C OX— 1阻害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。
一方、 これまでに抗血栓作用を有するピラゾール誘導体としては、 化合物 (A) (日本特許第 2586713号、 Chem. Pha rm. Bu i 1. , 4 5巻， 987— 995頁， 1997年） 、 またはィ匕合物 （B) (BMJ, 321 巻， 1183— 1 187頁， 2000年） が知られている。
Figure imgf000005_0001
発明の開示
しかし、 化合物 （Α) のコラ一ゲン誘発血小板凝集に対する I C5。値は 5. 3 X 1 0—6Mであり、 COX— 2に対してはこれより強い阻害活性を示す （I C50 値 2. 4X 10"7M) 。 同様に、 化合物 （B) の血小板凝集抑制作用もその C OX— 2に対する阻害活性と比較して強いものではない、 前述のように、 COX - 2の阻害作用は抗炎症作用に繋がるので、 C〇 X— 2阻害活性を有することは 血小板凝集抑制薬としては必ずしも好ましいものではない。 従って、 本発明は、 COX— 1および COX— 2を阻害することのない強力な血小板凝集抑制薬を提 供することを目的とする。
本発明者らは、 このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、 下記 一般式 （I) 及び （I I) で表されるピラゾール誘導体が、 COX— 1および C O X— 2を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、 本 発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 一般式 （I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 は、 1ないし 3個の置換基を有する 5または 6員の芳香族複素環 基を示し、 Ar2は、 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6員 の芳香族複素環基または 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエ二ル基を 示し、 R1は、 下記一般式 （1)
Figure imgf000006_0002
(式中、 環状構造 Aは、 上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子を構成原子とすることもある 4ないし 7員の環を示し、 Xは、 カルポニル基、 チォカルポニル基、 または 1もしくは 2 個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基を示し、 R3は、 環状構 造 Aが、 水素原子、 ハロゲノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力 ルポニル基、 カルボキシル基、 スルホ基、 低級アルキルスルホニル基、 1もしく は 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 1もしくは 2個の置換基を 有することもあるアミノ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある力ルバ モイル基、 低級ァシル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノス ルホニル基、 ォキソ基、 ヒドロキシィミノカルポニル基、 低級アルコキシィミノ カルポニル基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるァラルキル基、 1もし くは 2個の置換基を有することもある 4ないし 7員の脂環式複素環基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエニル基、 1ないし 3個の置換基を有するこ ともある 5もしくは 6員の芳香族複素環基、 3ないし 6員の置換または非置換ス ピロ型脂環式アルキル基、 及び 4ないし 6員の置換または非置換スピロ型脂環式 複素環基からなる群から選ばれる 1ないし 4個の基を有することを示す。 ） で表 される基を示し、 R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 τΚ酸基、 低級アルコキシ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 1もしくは 2個の 置換基を有することもあるアミノ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあ る力ルバモイル基、 または 1もしくは 2個の置換基を有することもあるァシル基 を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を提供する。 また、 本発明は、 一般式 （I I )
Figure imgf000007_0001
[式中、 環状構造 Bは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種ない し異種の 1ないし 2個のへテロ原子を含有することもある 5ないし 7員の環を示 し、 環状構造 A r 3は、 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6 員の芳香族複素環または 1ないし 3個の置換基を有することもあるベンゼン環を 示し、 A r 4は、 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6員の芳 香族複素環基または 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエ二ル基を示 し、 R 4は、 下記一般式 （2 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 環状構造 Cは、 上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子を構成原子とすることもある 4ないし 7員の環を示し、 Yは、 カルボ二ル基、 チォカルポニル基、 または 1もしくは 2 個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基を示し、 R 7は、 環状構 造 Cが、 水素原子、 ハロゲノ基、 τΚ酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力 ルポニル基、 力ルポキシル基、 スルホ基、 低級アルキルスルホニル基、 1もしく は 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 1もしくは 2個の置換基を 有することもあるアミノ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある力ルバ モイル基、 低級ァシル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノス ルホニル基、 ォキソ基、 ヒドロキシィミノカルポニル基、 低級アルコキシィミノ カルポニル基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるァラルキル基、 1もし くは 2個の置換基を有することもある 4ないし 7員の脂環式複素環基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエニル基、 1ないし 3個の置換基を有するこ ともある 5もしくは 6員の芳香族複素環基、 3ないし 6員の置換または非置換ス ピロ型脂環式アルキル基、 及び 4ないし 6員の置換または非置換スピロ型脂環式 複素環基からなる群から選ばれる 1ないし 4個の基を有することを示す。 ） で表 される基を示し、 尺5及び 6は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲノ基、 水 酸基、 低級アルコキシ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノ 基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 及びォキソ基 からなる群から選ばれる基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 またはそれら の溶媒和物を提供する。
また、 本発明は、 一般式 （I) または （I I) で表される化合物、 その塩、 ま たはそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供する。
さらに、 本発明は、 一般式 （I) または （I I) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する虚血性疾患の予防および Zまたは治療剤を提 供する。
さらに、 本発明は、 一般式 （I) または （I I) で表される化合物、 その塩ま たはそれらの溶媒和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提 供する。
さらに、 本発明は、 一般式 （I) または （I I) で表される化合物、 その塩ま たはそれらの溶媒和物の、 医薬製造のための使用を提供する。
さらに、 本発明は、 一般式 （I) または （I I) で表される化合物、 その塩ま たはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする虚血性疾患の処置方 法を提供する。
本発明の化合物 （I) 及び （I I) 、 それらの塩もしくは溶媒和物、 またはそ の塩の溶媒和物は、 C〇X— 1および COX— 2を阻害することなく強力に血小 板凝集を抑制し、 血栓形成を強力に阻害する作用を有する。 したがって、 心筋梗 塞、 狭心症 （慢性安定狭心症、 不安定狭心症等) 、 虚血性脳血管障害 （一過性脳 虚血発作 （T I A) 、 脳梗塞等） 、 末梢血管障害、 人工血管置換後閉塞、 冠動脈 インターペンション （冠動脈バイパス術 （CAGB) 、 経皮経管冠動脈形成術 (PTCA) 、 ステント留置等） 後の血栓性閉塞、 糖尿病網膜症 ·腎症、 心人工 弁置換時閉塞、 など、 血栓 ·塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および/または 治療薬として有用である。 あるいは、 例えば血管手術や血液体外循環等に伴う血 栓 ·塞栓の予防および/または治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
上述の一般式 （I ) 及び （I I ) における置換基及び環状構造について以下に 説明する。
芳香族複素環基 A 及び A r 4は、 5または 6員の芳香族複素環基を示し、 具 体例としては、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサ ゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基等を挙げることがで きる。
その芳香族複素環基 A r i及び A r 4における置換基としては、 低級アルキル 基、 ハロゲノ基、 水酸基、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級チォアルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 カルボキシル基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノ基、 1 もしくは 2個の低級アルキル基で置換されることもある力ルバモイル基、 1もし くは 2個の低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、 1もし くは 2個の置換基を有することもある 4ないし 7員の脂環式複素環基等を挙げる ことができる。 以下にこれらの置換基について説明する。
芳香族複素環基 A r t及び A r 4上の置換基である低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状及び環状のアルキル基を意味し、 具体例としてはメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピルメチル基、 シク口ペンチルメチル基等を挙げ ることができる。
ハロゲノ基としては、 フルォロ基、 クロ口基、 及びブロモ基を挙げることがで さる。
低級アルコキシ基は、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基 を有するアルコキシ基を意味し、 具体例としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロ. ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ペントキシ基、 シ クロペンチルォキシ基等を挙げることができる。
ァラルキルォキシ基のァラルキル基とは、 上記の低級アルキル基と炭素数 6〜 2 0のァリール基とからなる基を意味し、 ァラルキルォキシ基の具体例としては ベンジルォキシ基、 フェネチルォキシ基等を挙げることができる。
低級チォアルコキシ基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアル キル基を有するチォアルコキシ基を意味し、 具体例としてはメチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチ ォ基、 ペンチルチオ基、 シクロペンチルチオ基等を挙げることができる。
低級アルコキシ力ルポニル基は、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分枝状または環状の アルキル基を有するアルコキシ力ルポ二ル基を意味し、 具体例としてはメトキシ カルポニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキ シカルポニル基、 第一級ないし第三級ブトキシカルボニル基、 シクロプチルォキ シカルポニル基、 シク口ペンチルォキシカルポニル基、 シクロへキシルォキシ力 ルポニル基、 シクロペンチルメチルォキシカルポ二ル基等を挙げることができ る。
低級アルキスルホニル基は、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアル キル基を有するアルキルスルホ二ル基を意味し、 具体例としてはメタンスルホ二 ル基、 エタンスルホニル基、 トリフルォロメ夕ンスルホニル基等を挙げることが できる。
1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノ基とは、 非置換のアミノ基 の他に、 1もしくは 2個の上記低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アル カノィルァミノ基、 低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、 及び 1もしくは 2個の 上記低級アルキル基で置換されることもあるウレィド基を意味する。 1もしくは 2個の上記低級アルキル基で置換されたァミノ基の具体例としては、 メチルアミ ノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロプロ ピルアミノ基、 プチルァミノ基、 イソプチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァ ミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチル アミノ基、 N—メチルー N—エヂルァミノ基、 N—ェチル—N—プロピルアミノ 基、 N—メチルー N—シクロべンチルメチルァミノ基等を挙げることができる。 低級アルカノィルアミノ基とは、 炭素数 2〜 6の直鎖状及び分岐状のアル力ノィ ル基で置換されたアミノ基を意味し、 その具体例としては、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基等を挙げることができる。 低級アルコキシカルボニルァミ ノ基とは、 炭素数 2〜 6の直鎖状及び分岐状の低級アルコキシカルポニル基で置 換されたアミノ基を意味し、 その具体例としては、 メトキシカルボニルァミノ 基、 エトキシカルポニルァミノ基を挙げることができる。 1もしくは 2個の上記 低級アルキル基で置換されることもあるウレィド基の具体例としては、 アミノカ ルポニルァミノ基、 N 1ーメチルァミノカルボニルァミノ基、 N 1—ェチルアミ ノカルポニルァミノ基、 N 3—メチルァミノカルポニルァミノ基、 N 1 , N 1 - ジメチルァミノ力ルポニルァミノ基、 N 1， N 3 -ジメチルァミノカルボニルァ ミノ基、 N 1一メチル—N 3—ェチルァミノカルボニルァミノ基等を挙げること ができる。
1もしくは 2個の低級アルキル基で置換されることもある力ルバモイル基と は、 無置換の力ルバモイル基の他に、 1もしくは 2個の上記低級アルキル基で置 換された力ルバモイル基を意味し、 具体例としては、 メチルカルバモイル基、 ェ チルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 メチルェチルカルバモイル基等 を挙げることができる。
1もしくは 2個の低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基 とは、 無置換のアミノスルホニル基の他に、 1もしくは 2個の上記低級アルキル 基で置換されたアミノスルホニル基を意味し、 具体例としては、 メチルアミノス ルホニル基、 ェチルアミノスルホニル基、 プロピルアミノスルホニル基、 イソプ 口ピルアミノスルホニル基、 第一級ないし第三級ブチルアミノスルホニル基、 シ ンチルアミノスルホニル基、 シクロへキシルアミノスルホニル基、 シクロペンチ ルメチルアミノスルホニル基、 ジメチルアミノスルホニル基、 ジェチルアミノス ルホニル基等を挙げることができる。
1もしくは 2個の置換基を有することもある 4ないし 7員の脂環式複素環基に おける 4ないし 7員の脂環式複素環基としては、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル 基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 へキサヒドロピリダジニル基、 へキサヒ ドロピリミジニル基、 ピラゾリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ホモピペラジニ ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基等を挙げることができる。 これらの 脂環式複素環基に 1もしくは 2個の置換基が置換した例としては、 3—アミノア ゼチジン— 1ーィル基、 3 _メチルアミノアゼチジン一 1ーィル基、 3—ジメチ ルアミノアゼチジン一 1—ィル基、 2一力ルバモイルァゼチジン一 1—ィル基、 2ーメチルカルバモイルァゼチジン一 1 -ィル基、 2一ジメチルカルバモイルァ ゼチジン— 1—ィル基、 3 _力ルバモイルァゼチジン一 1—ィル基、 3 _メチル 力ルバモイルァゼチジン— 1ーィル基、 3一ジメチルカルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 3—ヒドロキシピロリジノ基、 3—メトキシメチルピロリジノ基、 2一力ルバモイルピロリジノ基、 2ーメチルカルバモイルピロリジノ基、 2—ジ メチルカルバモイルピ口リジノ基、 3一力ルバモイルピロリジノ基、 3—メチル 力ルバモイルピロリジノ基、 3—ジメチルカルバモイルピロリジノ基、 3—アミ ノビペリジノ基、 4一アミノピペリジノ基、 3—メチルアミノピペリジノ基、 4 一メチルアミノピペリジノ基、 3—ジメチルアミノピペリジノ基、 4—ジメチル アミノビペリジノ基、 2—メチルビペリジノ基、 3—メチルピペリジノ基、 4 _ メチルビペリジノ基、 2， 2—ジメチルピペリジノ基、 3 , 3—ジメチルビペリ ジノ基、 4 , 4—ジメチルビペリジノ基、 2—力ルバモイルピペリジノ基、 3 _ 力ルバモイルピペリジノ基、 4 _力ルバモイルピペリジノ基、 2—メチルカルバ モイルビペリジノ基、 3—メチルカルバモイルピペリジノ基、 4ーメチルカルバ モイルピペリジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピペリジノ基、 3一ジメチルカ ルバモイルピペリジノ基、 4—ジメチルカルバモイルビペリジノ基、 4一メチル ピペラジノ基、 4ーシクロプロピルピペラジノ基、 4—力ルバモイルピペラジノ 基、 2， 2—ジメチルモルホリノ基、 3， 3—ジメチルモルホリノ基等を挙げる ことかできる。
芳香族複素環基 A r tの置換基はピラゾール環とパラの位置に置換しているの が好ましい。
A r 4で示される、 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエニル基上の 置換基としては、 上記芳香族複素環基 A r 4における置換基と同様なものを挙げ ることができる。 また、 A r 4で示される、 5または 6員の芳香族複素環基に は、 置換基を有さないものも含まれる。
芳香族複素環基 A r 2は、 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしく は 6員の芳香族複素環基またはフエ二ル基を示し、 芳香族複素環基の具体例とし ては、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 フリル 基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル 基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基等を挙げることができる。 芳香族複素環 A r 3は、 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6員の芳香族複素環またはベンゼン環を示し、 芳香族複素環の具体例としては、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 フラン環、 チォフェン 環、 ピロ一ル環、 イミダゾール環、 トリァゾ一ル環、 ォキサゾール環、 イソキサ ゾール環、 チアゾール環、 ピラゾ一ル環等を挙げることができる。
芳香族複素環基 A r 2及び芳香族複素環 A r 3における置換基としては、 前述の A r ,及び A r 4における置換基と同様なものを挙げることができる。
芳香族複素環基 A r ,の置換基がピラゾ一ル環とパラの位置に置換した場合、 芳香族複素環基またはフエニル基である A r 2上の置換基は、 存在しないか、 あ るいはピラゾール環とメタの位置に置換しているのが好ましい。
環状構造 A及び Cは、 上記一般式 （1 ) 及び （2 ) 中に記載の窒素原子以外に 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種ないし異種の 1個のへテロ原 子を構成原子とすることもある 4ないし 7員の環であり、 具体例としては、 ァゼ チジン環、 ピロリジン環、 イミダゾリジン環、 ピラゾリン環、 ピぺリジン環、 ピ ペラジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 へキサヒドロピリダジン環、 へ キサヒドロピリミジン環、 ホモピぺラジン環、 ァゼパン環等の飽和複素環、 及び ピロール環、 ジヒドロピロール環、 イミダゾール環、 ジヒドロイミダゾール環、 ピラゾール環、 ジヒドロピリジン環、 ジヒドロピリミジン環、 ジヒドロピラジン 環等の不飽和複素環等を挙げることができる。
環状構造 Bは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種ないし異種 の 1ないし 2個のへテロ原子を含有することもある 5ないし 7員の環を示し、 例 えば、 A r 3とピラゾ一ル環に縮合し、 1 , 4—ジヒドロインデノ [ 1， 2— c ] ピラゾ一ル環、 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソインデノ [ 1 , 2— c ] ピラ ゾール環、 4 , 5—ジヒドロ _ 1 H—ベンゾ [ g] インダゾール環、 1 , 4ージ ヒドロクロメノ [ 4 , 3— c ] ピラゾール環等を与える。
置換基 R 2、 R 3、 R 5、 R 6及び R 7について以下に説明する。
ハロゲノ基としては、 フルォロ基、 クロ口基、 及びブロモ基を挙げることがで きる。
低級アルコキシ基は、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基 を有するアルコキシ基を意味し、 具体例としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 第一級ないし第三級ブトキシ基、 シクロブチルォ キシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロペンチルメ チルォキシ基等を挙げることができる。
低級アルコキシ力ルポニル基は、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分枝状または環状の アルキル基を有するアルコキシ力ルポ二ル基を意味し、 具体例としてはメトキシ カルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキ シカルポニル基、 第一級ないし第三級ブトキシカルポニル基、 シクロプチルォキ シカルポニル基、 シクロペンチルォキシカルポニル基、 シクロへキシルォキシ力 ルポニル基、 シクロペンチルメチルォキシカルポ二ル基等を挙げることができ る。 '
低級アルキルスルホニル基は、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のァ ルキル基を有するスルホ二ル基を意味し、 具体例としてはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 第一 級ないし第三級プチルスルホニル基、 シクロプロピルスルホニル基、 シクロプチ ルスルホニル基、 シク口ペンチルスルホニル基、 シクロへキシルスルホニル基、
Figure imgf000016_0001
1もしくは 2個の置換基を有することもある低級アルキル基とは、 水酸基、 ハ ロゲノ基、 力ルポキシル基、 スルホ基、 炭素数 1〜 3個の直鎖状、 分枝状または 環状のアルコキシ基、 炭素数 1〜 3個の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基 を有するアルコキシカルポニル基、 1もしくは 2個の炭素数 1〜 3個の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基で置換されることもあるアミノ基、 1もしくは 2 個の炭素数 1〜 3個の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基で置換されること もある力ルバモイル基、 及び 1もしくは 2個の炭素数 1〜3個の直鎖状、 分枝状 または環状のアルキル基で置換されることもあるウレィド基の群から選ばれる 1 個の基または同種もしくは異種の 2個の基で置換されることもある炭素数 1〜 6 の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基を意味する。
具体例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 第一級な いし第三級のブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 シクロプロピル基、 シクロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピルメチル基、 シク 口ペンチルメチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒド ロキプロピル基、 2—ヒドロキプロピル基、 2—フルォロェチル基、 3 _フルォ 口プロピル基、 2—フルォロプロピル基、 2—フルォロシクロプロピル基、 2— クロ口ェチル基、 3—クロ口プロピル基、 2—クロ口プロピル基、 トリフルォロ メチル基、 カルポキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 3 _カルポキシプロ ピル基、 2—カルポキシプロピル基、 スルホメチル基、 2—スルホェチル基、 1 一スルホェチル基、 3—スルホプロピル基、 2—スルホプロピル基、 メトキシメ チル基、 エトキシメチル基、 プロポキシメチル基、 イソプロポキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基、 メトキシカルポニルメチル基、 ェトキシカルポニルメチル基、 プロポキシカルポニルメチル基、 2—メトキシカ レポニルェチル基、 2ーェトキシカルボニルェチル基、 2—プロボキシカルポ二 ルェチル基、 アミノメチル基、 2—アミノエチル基、 1一アミノエチル基、 3— ァミノプロピル基、 2—ァミノプロピル基、 メチルァミノメチル基、 2— (メチ ルァミノ） ェチル基、 1 - (メチルァミノ) ェチル基、 3 - (メチルァミノ) プ 口ピル基、 2 - (メチルァミノ) プロピル基、 ジメチルァミノメチル基、 2 - (ジメチルァミノ) ェチル基、 1 - (ジメチルァミノ) ェチル基、 3 - (ジメチ ルァミノ） プロピル基、 2— (ジメチルァミノ) プロピル基、 2— (メチルェチ ルァミノ） ェチル基、 1一 (メチルェチルァミノ) ェチル基、 力ルバモイルメチ ル基、 メチルカルバモイルメチル基、 ェチルカルバモイルメチル基、 ジメチルカ ルバモイルメチル基、 メチルェチルカルバモイルメチル基、 力ルバモイルェチル 基、 メチルカルバモイルェチル基、 ェチルカルバモイルェチル基、 ジメチルカル バモイルェチル基、 メチルェチルカルバモイルェチル基、 力ルバモイルプロピル 基、 2一力ルバモイルシクロプロピル基、 ゥレイドメチル基、 N 3—メチルウレ ィドメチル基、 N 3—ェチルゥレイドメチル基、 N 3 , N 3—ジメチルウレイド メチル基、 N 3—メチルー N 3—ェチルゥレイドメチル基、 2— (ウレイド） ェ チル基、 2 - (N 3—メチルゥレイド) ェチル基、 2— (N 3—ェチルゥレイ ド） ェチル基、 2— (N 3 , N 3—ジメチルゥレイド) ェチル基、 2一 (N 3 - メチル—N 3—ェチルウレイド） ェチル基、 3 - (ウレイド） プロピル基、 2 - (ウレイド） シクロプロピル基、 N 1—メチルウレイドメチル基、 N 1—ェチル ゥレイドメチル基、 N l , N 1ージメチルゥレイドメチル基、 N 1—メチルー N 1ーェチルゥレイドメチル基、 2 - (ウレイド） ェチル基、 2 - (N 1—メチル ウレイド） ェチル基、 2— （N 1—ェチルウレイド） ェチル基、 2— (N l , N 1ージメチルウレイド） ェチル基、 2— (N 1—メチルー N 1—ェチルゥレイ ド） ェチル基、 N 1 , N 3—ジメチルゥレイドメチル基、 N 1 —メチル _ N 3— ェチルゥレイドメチル基、 2 - (N 3—メチルー N 1—ェチル） ウレイドェチル 基、 2— (N 1 , N 3—ジェチルゥレイド) ェチル基、 1—力ルバモイルー 2— ヒドロキシェチル基、 1， 2—ジカルバモイルェチル基等を挙げることができ る。
1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノ基とは、 1もしくは 2個の 炭素数 1〜 6個の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基で置換されることもあ るアミノ基を意味し、 具体例としては、 非置換のァミノ基の他に、 メチルァミノ 基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 第一級ないし 第三級のプチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 シクロプロピ ルァミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシル アミノ基、 シクロプロピルメチルァミノ基、 シク口ペンチルメチルァミノ基、 ジ メチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルプロピルァ ミノ基、 メチルイソプロピルアミノ基、 メチルシクロプロピルアミノ基、 メチル シクロプロピルメチルァミノ基、 メチル第三級ブトキシカルポニルァミノ基等を 挙げることができる。
1もしくは 2個の置換基を有することもある力ルバモイル基とは、 1もしくは 2個の炭素数 1〜 6個の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基で置換されるこ ともある力ルバモイル基を意味し、 具体例としては、 非置換の力ルバモイル基の 他に、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル 基、 イソプロピル力ルバモイル基、 第一級ないし第三級のプチルカルバモイル 基、 ペンチルカルバモイル基、 へキシルカルバモイル基、 シクロプロピル力ルバ モイル基、 シクロプチルカルバモイル基、 シクロペンチルカルバモイル基、 シク 口へキシルカルバモイル基、 シクロプロピルメチルカルバモイル基、 シクロペン チルメチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 メチルェチルカルバモイ ル基、 ジェチルカルバモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 メチルイソプ 口ピル力ルバモイル基、 メチルシクロプロピル力ルバモイル基、 メチルシクロプ 口ピルメチルカルバモイル基等を挙げることができる。
低級ァシル基は、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基を有 するァシル基を意味し、 具体例としてはホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル 基、 第一級及び第二級のプチリル基、 ピバロイル基、 シクロプロピルカルボニル 基、 シクロブチリルカルポニル基、 シクロペンチルカルポニル基、 シキロへキシ ルカルポニル基、 シクロプロピルメチルカルポニル基、 シクロブチルメチルカル ポニル基、 シク口ペンチルメチルカルポ二ル基等を挙げることができる。
1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基は、 1もしく は 2個の炭素数 1〜 3個のアルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル 基を意味し、 具体例としては、 非置換のアミノスルホニル基の他に、 アミノスル ホニル基、 メチルアミノスルホニル基、 ェチルアミノスルホニル基、 プロピルァ ミノスルホニル基、 ィソプロピルァミノスルホニル基、 シクロプロピルアミノス ルホニル基、 ジメチルァミノスルホニル基、 ジェチルアミノスルホニル基、 メチ ルェチルァミノスルホニル基、 メチルプロピルァミノスルホニル基、 ジメチルァ ミノスルホニル基、 ジェチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。 低級アルコキシィミノカルポニル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状また は環状のアルキル基を有するアルコキシ基で置換されたィミノ力ルポ二ル基を意 味し、 具体例としてはメトキシィミノカルポニル基、 エトキシィミノカルボニル 基、 プロボキシィミノカルボニル基、 イソプロボキシィミノカルポニル基、 第一 級ないし第三級ブトキシィミノカルポニル基、 シクロブチルォキシィミノ力ルポ ニル基、 シクロペンチルォキシィミノカルポニル基、 シクロへキシルォキシイミ ノカルポニル基、 シクロペンチルメチルォキシィミノカルボ二ル基等を挙げるこ とができる。
1ないし 3個の置換基を有することもあるァラルキル基とは、 1ないし 3個の 置換基を有することもある、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキ ル基と炭素数 6〜2 0のァリール基とからなるァラルキル基を意味し、 具体例と しては、 ベンジル基、 フエネチル基等を挙げることができる。
これらの基の置換基としては、 水酸基、 力ルポキシル基、 スルホ基、 シァノ 基、 ニトロ基等を挙げることができる。 1ないし 3個の置換基を有することもあ るフエニル基の置換基についても、 同様なものを挙げることができる。
1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6員の芳香族複素環基の 具体例としては、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ォ キサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基等を挙げること ができる。
これらの基の置換基としては、.前述の A および A r 4における置換基と同様 なものを挙げることができる。
1もしくは 2個の置換基を有することもある 4ないし 7員の脂環式複素環基の 具体例としては、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジ ニル基、 へキサヒドロピリダジニル基、 へキサヒドロピリミジニル基、 ピラゾリ ジニル基、 イミダゾリジニル基、 ホモピペラジニル基、 モルホリニル基、 チォモ ルホリ二ル基等を挙げることができる。
これらの基は置換されていてもよく、 その置換基としては、 水酸基、 ォキソ 基、 力ルポキシル基、 スルホ基、 シァノ基、 ニトロ基の他に、 上述のハロゲノ 基、 低級アルコキシ基、 アルキルスルホニル基、 1もしくは 2個の置換基を有す ることもある低級アルキル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミ ノ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある力ルバモイル基、 低級ァシル 基、. 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノスルホ二ル基を挙げるこ とができる。
3ないし 6員の置換または非置換スピロ型脂環式アルキル基の具体例として は、 シクロプロパンスピロ基、 シクロブタンスピロ基、 シクロペン夕ンスピロ 基、 シクロへキサンスピロ基等を挙げられる。
これらの基は置換されていてもよく、 その置換基としては、 7 酸基、 ォキソ基 の他に、 上述の低級アルコキシ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある 低級アルキル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノ基、 1もし くは 2個の置換基を有することもある力ルバモイル基、 低級ァシル基、 1もしく は 2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基を挙げることができる。
4ないし 6員の置換または非置換スピロ型脂環式複素環基とは、 二重結合 1個 を有していてもよいスピロ型の複素環基を意味し、 具体例としてはァゼチジンス ピロ基、 ピロリジンスピロ基、 ピぺリジンスピロ基、 ピぺラジンスピロ基、 ピラ ゾリジンスピロ基、 イミダゾリンスピロ基、 モルホリンスピロ基、 チオモルホリ ンスピロ基等を挙げることができる。
これらの基の置換基としては、 水酸基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 上述の低 級アルコキシ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノ基、 1もしくは 2個の置換基 を有することもある力ルバモイル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあ るァシル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基を 挙げることができる。
以下に、 本発明の化合物 （I ) 及び （I I ) について、 さらに詳細に説明す る。
一般式 （I ) の A i に関しては、 1ないし 3個の置換基を有する 6員の芳香 族複素環基が好ましい。 A としては、 1ないし 3個の置換基を有するピリジ ル基、 1ないし 3個の置換基を有するピリダジニル基、 1ないし 3個の置換基を 有するビラジニル基がより好ましく、 1ないし 3個の置換基を有するピリジル基 または 1ないし 3個の置換基を有するピリダジニル基がさらに好ましい。
一般式 （I ) の A r 4に関しては、 1ないし 3個の置換基を有することもある 6員の芳香族複素環基または 1ないし 3個の置換基を有することもあるフェニル 基が好ましい。 A r 4としては 1ないし 3個の置換基を有することもあるピリジ ル基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるピリダジニル基、 1ないし 3個 の置換基を有することもあるピラジニル基、 1ないし 3個の置換基を有すること もあるフエニル基がより好ましい。
A r ,または A r 4で示される芳香族複素環基上の 1ないし 3個の置換基として は、 C ,_6アルキル基、 ハロゲノ基、 C アルコキシ基、 C i_6アルキルアミノ基、 ジ アルキル） アミノ基等がより好ましい。
一般式 （I ) の A r 2に関しては、 1ないし 3個の置換基を有することもある ピリジル基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるピリダジニル基、 1ない し 3個の置換基を有することもあるピラジニル基、 1ないし 3個の置換基を有す ることもあるピロリル基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエニル基 がより好ましい。
一般式 （I I ) の A r 3に関しては、 1ないし 3個の置換基を有することもあ る 6員の芳香族複素環、 1ないし 3個の置換基を有することもあるベンゼン環が 好ましい。 さらに A r 3としては、 1ないし 3個の置換基を有することもあるピ リジン環、 1ないし 3個の置換基を有することもあるベンゼン環が好ましい。 一般式 （ I ) の A 及び一般式 （ I I ) の A r 4に関しては、 3—ピリジル 基、 6—メトキシー 3—ピリジル基、 6—メチル _ 3—ピリジル基、 6—ェチル —3—ピリジル基、 6—クロロー 3—ピリジル基、 6 _エトキシー 3—ピリジル 基、 6—イソプロピルォキシ一3'—ピリジル基、 6—メチルァミノ一 3—ピリジ ノレ基、 6—シクロプロピルアミノー 3—ピリジル基、 5—メトキシ一 2—ピリジ ル基、 6—メトキシー 3—ピリダジニル基、 6—メチルー 3 _ピリダジニル基、 5—メトキシー 2—ピリミジニル基、 5 —メチル一 2—ピリミジニル基、 2—メ トキシー 5—ピリミジニル基、 2—メチル _ 5 —ピリミジニル基、 5—メトキシ ー 2—ビラジニル基、 5—メトキシ一 2—ピラジニル基が好ましく、 6—メトキ シー 3—ピリジル基、 6—メチルー 3—ピリジル基、 5—メトキシー 2—ピリジ ル基、 6—メトキシ— 3—ピリダジニル基、 6—メチルー 3—ピリダジニル基、 5—メトキシー 2—ピリミジェル基、 5—メチル一 2—ピリミジニル基、 5—メ トキシー 2—ピラジニル基、 5—メチル—2—ピラジニル基がより好ましく、 6 —メトキシ— 3—ピリジル基、 6—メチルー 3—ピリジル基、 5—メトキシ一 2 -ピリジル基、 6—メトキシー 3—ピリダジニル基が特に好ましい。
A r 2に関しては、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二 ル基、 2—メチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 2—ヒドロキシフエ二 ル基、 3 _フルオロフェニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3—メチルフエニル 基、 3—メトキシフエ二ル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 4—フルオロフェニ ル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 4一メチルフエニル基、 4—ェチルフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 4 -トリフルォロメチル フエニル基、 4一べンジルォキシフエニル基、 2 —ピリジル基、 3 _ピリジル 基、 4—ピリジル基、 6—メトキシー 2—ピリジル基、 6—メチルー 2—ピリジ ル基、 6—メトキシー 3 _ピリジル基、 6—メチルー 2—ピリジル基、 6—メト キシ _ 2—ピリジル基、 6—メチル—2 —ピリジル基、 3—メトキシ— 2—ピリ ジル基、 3 _メチル—2—ピリジル基、 3—フルオロー 2—ピリジル基、 4ーフ ルオロー 2—ピリジル基、 5—フルオロー 2—ピリジル基、 6—フルオロー 2— ピリジル基、 4一メチル _ 2—ピリジル基、 4—ェチルー 2—ピリジル基、 4一 メトキシー 2—ピリジル基、 4—エトキシ— 2 —ピリジル基、 4—シァノ一 2— ピリジル基、 4—力ルバモイルー 2—ピリジル基、 4 _ピロジニルー 2—ピリジ ル基、 4ーメチルチオ— 2—ピリジル基、 4—メタンスルホニル一 2—ピリジル 基、 4一力ルポキシ—2 _ピリジル基、 6—メトキシ— 3—ピリダジニル基、 6 一メチル—3—ピリダジニル基、 5—メトキシー 2—ピリミジニル基、 5—メチ ルー 2 _ピリミジニル基、 5—メトキシ— 2—ピラジニル基、 5—メチルー 2— ピラジニル基、 ピロ一ルー 1—ィル基、 ピロール— 2—ィル基、 ピロ一ルー 3— ィル基、 1—メチルピロール一 2—ィル基、 1—メチルピロール一 3—ィル基、 1一ェチルピロ一ルー 2—ィル基、 1—ェチルピロール— 3—ィル基が好まし く、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 2 _クロ口フエ二ル基、 2—メチル フエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 3—フルォ 口フエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3 _メチルフエニル基、 3—メトキシフ ェニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4—クロロフ ェニル基、 4 _メチルフエニル基、 4—メトキシフエ二ル基、 4ーヒドロキシフ ェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 _ピリジル基、 6—メトキシー 3—ピリジル基、 6 _メチル— 3 _ピリジル基、 6—メトキシ _ 2 —ピリジル 基、 6—メチル—2—ピリジル基、 3 _フルオロー 2—ピリジル基、 4 _フルォ ロー 2 _ピリジル基、 5—フルオロー 2 _ピリジル基、 6—フルオロー 2—ピリ ジル基、 4—メチルー 2—ピリジル基、 4一ェチルー 2—ピリジル基、 4ーメト キシ—2—ピリジル基、 4ーシァノー 2 _ピリジル基、 4一力ルバモイルー 2— ピリジル基、 4—ピロジニル— 2—ピリジル基、 3—メトキシ一 2—ピリジル 基、 3—メチルー 2—ピリジル基、 6—メトキシ— 3—ピリダジニル基、 6—メ チル— 3—ピリダジニル基、 5—メトキシー 2—ピリミジニル基、 5—メチルー 2—ピリミジニル基、 5—メトキシー 2—ピラジニル基、 5—メチル—2—ピラ ジニル基、 ピロール— 1—ィル基、 ピロ一ルー 2—ィル基、 ピロ一ルー 3—ィル 基、 1 _メチルピロ一ルー 2—ィル基、 1—メチルピロ一ルー 3—ィル基、 1一 ェチルピロ一ルー 2—ィル基、 1ーェチルピロール— 3—ィル基がより好まし い。
A r 3に関しては、 ベンゼン環、 ピリジン環が好ましく、 ベンゼン環がより好 ましい。
R lが、 下式一般式 （1 )
Figure imgf000025_0001
である場合、 Xは、 カルボ二ル基、 チォカルボ二ル基、 または 1もしくは 2個の 低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基であるが、 カルポニル基、 1 もしくは 2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基が好ましく、 カルポニル基がより好ましい。
また、 R 4が、 下記一般式 （2 )
Figure imgf000025_0002
である場合には、 Yは、 カルポニル基、 チォカルポニル基、 または 1もしくは 2 個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基であるが、 力ルポニル 基、 1もしくは 2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基が好ま しく、 カルポニル基がより好ましい。
上記一般式 （1 ) 及び （2 ) 中の環状構造 A及び Cとしては、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 イミダゾリジン環、 ピラゾリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン 環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 へキサヒドロピリダジン環、 へキサヒド 口ピリミジン環、 ホモピぺラジン環、 ァゼパン環等の飽和複素環、 及びピロール 環、 ジヒドロピロ一ル環、 イミダゾール環、 ジヒドロイミダゾール環、 ピラゾー ル環、 ジヒドロピリジン環、 ジヒドロピリミジン環、 ジヒドロピラジン環等の不 飽和複素環等を挙げることができる。 このうち、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 イミダゾリジン環、 ピラゾリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 チオモルホリン環、 へキサヒドロピリダジン環、 へキサヒドロピリミジン 環、 ホモピぺラジン環、 ァゼパン環等の飽和複素環がより好ましい。
上記一般式 （1 ) または （2 ) における、
Figure imgf000026_0001
で表される基の代表的な置換基を以下に示す。
ァゼチジン— 1ーィル基、 3—ォキソァゼチジン— 1ーィル基、 2一才キソァ ゼチジン— 1ーィル基、 3一アミノアゼチジン一 1ーィル基、 3—メチルァミノ ァゼチジン— 1ーィル基、 3ージメチルアミノアゼチジン一 1—ィル基、 2—メ チルァゼチジン— 1ーィル基、 3—メチルァゼチジン— 1ーィル基、 2 , 2—ジ メチルァゼチジン一 1ーィル基、 3， 3 _ジメチルァゼチジン一 1—ィル基、 2， 2—ジメチル— 3—ジメチルアミノアゼチジン— 1—ィル基、 3—ジメチル アミノメチルァゼチジン— 1ーィル基、 3 _メトキシァゼチジン一 1—ィル基、 2—ヒドロキシメチルァゼチジン— 1ーィル基、 3—ヒドロキシメチルァゼチジ ン— 1—ィル基、 3—ヒドロキシァゼチジン一 1ーィル基、 2—カルボキシァゼ チジン一 1ーィル基、 3一力ルポキシァゼチジン— 1ーィル基、 2—力ルバモイ ルァゼチジン一 1—ィル基、 2—メチルカルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 2一ジメチルカルバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 3一力ルバモイルァゼチジ ンー 1—ィル基、 3—メチルカルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 3—ジメチ ルカルバモイルァゼチジン一 1—ィル基、 ピロリジノ基、 2一ォキソピロリジノ 基、 3—ォキソピロリジノ基、 2， 5—ジォキソピロリジノ基、 3—ァミノピロ ノ基、 3—ジメチルァミノピロリジノ基、 2—メチルピロリジノ基、 3—メチル ピロリジノ基、 2， 2—ジメチルピロリジノ基、 3 , 3—ジメチルピロリジノ 基、 2， 2—ジメチルー 3—ジメチルァミノピロリジノ基、 2—ヒドロキシメチ ルピロリジノ基、 3—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 3—メトキシピロリジノ 基、 2—メトキシメチルピロリジノ基、 3—メトキシメチルピロリジノ基、 2— カルポキシピロリジノ基、 3—力ルポキシピロリジノ基、 2—力ルバモイルピロ リジノ基、 2—メチルカルバモイルピロリジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピ 口リジノ基、 3—力ルバモイルピ口リジノ基、 3—メチルカルバモイルピロリジ ノ基、 3 _ジメチルカルバモイルピロリジノ基、 イミダゾリジン一 1—ィル基、 3ーメチルイミダゾリジン— 1ーィル基、 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル 基、 4 _ォキソイミダゾリジン— 1—ィル基、 3 _メチル _ 2 _ォキソイミダゾ リジン一 1—ィル基、 3—メチルー 4一ォキソイミダゾリジン一 1ーィル基、 2 , 2—ジメチルイミダゾリン— 1—ィル基、 ビラゾリジン— 1ーィル基、 2— メチルピラゾリジン一 1ーィル基、 3—ォキソピラゾリジン一 1—ィル基、 3， 5 _ジォキソピラゾリジン一 1—ィル基、 ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジノ 基、 3—ォキソピペリジノ基、 4一才キソピペリジノ基、 3—ヒドロキシピペリ ジノ基、 4—ヒドロキシピペリジノ基、 2—ヒドロキシイミノピペリジノ基、 3 —ヒドロキシイミノピペリジノ基、 4—ヒドロキシイミノピペリジノ基、 2—メ トキシピペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 4—メトキシピペリジノ基、 2—メトキシィミノピペリジノ基、 3—メトキシィミノピペリジノ基、 4ーメト キシイミノピペリジノ基、 3—アミノピペリジノ基、 4一アミノピペリジノ基、 3一メチルアミノピペリジノ基、 4 _メチルアミノピペリジノ基、 3—ジメチル アミノピペリジノ基、 4一ジメチルァミノピぺリジノ基、 2—メチルピペリジノ 基、 3—メチルピペリジノ基、 4ーメチルビペリジノ基、 2 , 2—ジメチルピぺ リジノ基、 3 , 3—ジメチルピペリジノ基、 4， 4—ジメチルピペリジノ基、 4 一フルォロピペリジノ基、 4一クロロピペリジノ基、 3， 3—ジフルォロピペリ ジノ基、 4 , 4—ジフルォロピペリジノ基、 3， 3—ジクロロピペリジノ基、 4 , 4—ジクロロピペリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 3—ヒド 口キシメチルピペリジノ基、 4ーヒドロキシメチルピペリジノ基、 2—力ルポキ シピペリジノ基、 3 _力ルポキシピペリジノ基、 4 _力ルポキシピペリジノ基、 2—力ルバモイルビペリジノ基、 3—力ルバモイルピペリジノ基、 4一力ルバモ ィルピペリジノ基、 2—メチルカルバモイルピペリジノ基、 3—メチルカルバモ ィルピペリジノ基、 4 _メチルカルバモイルピぺリジノ基、 2—ジメチルカルバ モイルピペリジノ基、 3—ジメチルカルバモイルピペリジノ基、 4一ジメチルカ ルバモイルピペリジノ基、 2—力ルポキシメチルピペリジノ基、 3—力ルポキシ メチルピペリジノ基、 4一力ルポキシメチルピペリジノ基、 2—メトキシメチル ピペリジノ基、 3—メトキシメチルピペリジノ基、 4ーメトキシメチルピベリジ ノ基、 2 _アミノメチルビペリジノ基、 3—アミノメチルピペリジノ基、 4ーァ ミノメチルピペリジノ基、 2—メチルアミノメチルピペリジノ基、 3—メチルァ ミノメチルピペリジノ基、 4 _メチルアミノメチルビペリジノ基、 2—ジメチル アミノメチルピペリジノ基、 3—ジメチルアミノメチルピペリジノ基、 4ージメ チルアミノメチルピぺリジノ基、 2—アミノエチルピペリジノ基、 3—アミノエ チルピペリジノ基、 4 _アミノエチルピペリジノ基、 2一メチルアミノエチルピ ペリジノ基、 3—メチルアミノエチルピペリジノ基、 4一メチルアミノエチルピ ペリジノ基、 2—ジメチルアミノエチルピペリジノ基、 3—ジメチルアミノエチ ルピペリジノ基、 4ージメチルアミノエチルピペリジノ基、 ピペラジノ基、 2 _ ォキソピペラジノ基、 3—ォキソピペラジノ基、 2—ォキソ一 4—メチルピペラ ジノ基、 3—ォキソ一 4—メチルビペラジノ基、 4一ホルミルピペラジノ基、 2 , 3ージォキソピペラジノ基、 3 , 5ージォキソピペラジノ基、 2 , 6—ジォ キソピペラジノ基、 2， 3—ジォキソー 4—メチルビペラジノ基、 3， 5—ジォ キソ _ 4ーメチルピペラジノ基、 2， 6—ジォキソー 4—メチルピペラジノ基、 2—メチルピペラジノ基、 3—メチルピペラジノ基、 4—メチルピペラジノ基、 2—ェチルピペラジノ基、 3—ェチルピペラジノ基、 4ーェチルピペラジノ基、 ピルピペラジノ基、 2—シクロプロピルピペラジノ基、 3—シクロプロピルピぺ ラジノ基、 4—シクロプロピルピペラジノ基、 4ーシクロブチルピペラジノ基、 基、 2 , 2—ジメチルピペラジノ基、 3 , 3—ジメチルビペラジノ基、 2 , 3 - ジメチルピペラジノ基、 2， 4ージメチルピペラジノ基、 3 , 4—ジメチルピぺ ラジノ基、 3， 5—ジメチルピペラジノ基、 2 , 6—ジメチルピペラジノ基、 2 —ェチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—ェチル _ 4—メチルビペラジノ基、 2 —イソプロピル一 4ーメチルピペラジノ基、 3—ィソプロピル一 4ーメチルピぺ ラジノ基、 2—シクロプロピル一 4—メチルピペラジノ基、 3—シクロプロピル 一 4ーメチルピペラジノ基、 3—メチル _ 4一ベンジルピペラジノ基、 4一フエ ニルピペラジノ基、 4 - ( 2—ピリジル） ピペラジノ基、 1， 2 , 6—トリメチ ルピペラジノ基、 3， 4， 5—トリメチルピペラジノ基、 2 , 2 , 4 _トリメチ ルピペラジノ基、 3， 3， 4ートリメチルピペラジノ基、 3， 3， 4—トリメチ ル一 5—ォキソピペラジノ基、 2， 2 , 4一トリメチル一 3—才キソピペラジノ 基、 2—シクロプロパンスピロ一 4ーメチルピペラジノ基、 3—シクロプロパン スピロ一 4—メチルピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロ一 4—メチルー 3 —ォキソピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロー 4ーメチルー 5—才キソピ ペラジノ基、 4一ァセチルビペラジノ基、 4—ァセチル— 3—シクロプロパンス ピロピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチルピペラジノ基、 3—ヒドロキシメチル ピペラジノ基、 2—メトキシメチルピペラジノ基、 3—メトキシメチルピペラジ 基、 4—ヒドロキシェチルピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチルー 4—メチルピ ペラジノ基、 3—ヒドロキシメチル一 4—メチルピペラジノ基、 2—メトキシメ チルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—メトキシメチルー 4ーメチルピペラジノ 基、 2—ヒドロキシェチルー 4—メチルピペラジノ基、 3—ヒドロキシェチルー 4ーメチルピペラジノ基、 2—メトキシェチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3— メトキシェチルー 4—メチルピペラジノ基、 2—力ルバモイルピペラジノ基、 3 一力ルバモイルピペラジノ基、 4—力ルバモイルピペラジノ基、 2 _メチルカル バモイルピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルビペラジノ基、 4—メチルカル バモイルピペラジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピペラジノ基、 3—ジメチル 力ルバモイルビペラジノ基、 4一ジメチルカルバモイルピペラジノ基、 2一カル
3—力ルバモイルメチルビペラジノ基、 4一カル
Figure imgf000030_0001
'基、 4ーメチルカルバモイルビペラジノ 基、 2一ジメチルカルバモイルメチルピペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイル メチルビペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—力ルバ モイルー 4ーメチルピペラジノ基、 4一力ルバモイルビペラジノ基、 2—メチル 力ルバモイルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルー 4一メチル ピペラジノ基、 4 _メチルカルバモイルピペラジノ基、 2—ジメチルカルバモイ ルー 4—メチルピペラジノ基、 3一ジメチルカルバモイルー 4ーメチルピペラジ ノ基、 4—ジメチルカルバモイルピペラジノ基、 2一力ルバモイルメチルー 4一 メチルピペラジノ基、 3—力ルバモイルメチル一 4ーメチルピペラジノ基、 4— 力ルバモイルメチルピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルー 4—メチル ピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルメチルー 4—メチルピペラジノ基、 4一 メチルカルバモイルピぺラジノ基、 2 -ジメチルカルバモイルメチルー 4ーメチ ルピペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイルメチル— 4ーメチルビペラジノ基、 2一カルボキシピペラジノ基、 3一カルボキシピペラジノ基、 2—メトキシカル ポキシピペラジノ基、 3—メトキシカルポキシピペラジノ基、 2—エトキシカル ポキシピペラジノ基、 3—エトキシカルポキシピペラジノ基、 2—力ルポキシメ チルピペラジノ基、 3—カルボキシメチルピペラジノ基、 4一力ルポキシメチル ピペラジノ基、 2—力ルポキシェチルピペラジノ基、 3—カルポキシェチルピぺ ラジノ基、 4—力ルポキシェチルピペラジノ基、 4一力ルポキシ第三級プチルピ ペラジノ基、 2—メトキシカルポ二ルメチルビペラジノ基、 3—メトキシカルポ ニルメチルピペラジノ基、 2—メトキシカルポ二ルメチルビペラジノ基、 3—メ トキシカルポ二ルメチルビペラジノ基、 4ーメトキシカルポ二ルメチルビペラジ ノ基、 2—ェトキシカルボニルメチルピペラジノ基、 3—エトキシカルポニルメ チルピペラジノ基、 4 _エトキシカルボニルメチルピペラジノ基、 2—カルポキ シー 4ーメチルピペラジノ基、 3—力ルポキシー 4—メチルピペラジノ基、 2— カルボキシメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3一カルボキシメチル— 4—メチ ルピペラジノ基、 2—メトキシカルポ二ルメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3 ーメトキシカルポ二ルメチルー 4—メチルピペラジノ基、 2—メトキシカルボ二 ルメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—メ卜キシカルポニルメチル一 4—メチ ルピペラジノ基、 2—エトキシカルボニルメチル— 4ーメチルピペラジノ基、 3 一エトキシカルポ二ルメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 2—アミノメチルピぺ ラジノ基、 3—アミノメチルピペラジノ基、 2—メチルアミノメチルピペラジノ 基、 3 _メチルアミノメチルピペラジノ基、 2—ジメチルアミノメチルピペラジ ノ基、 3—ジメチルアミノメチルピペラジノ基、 2—アミノエチルピペラジノ 基、 3—アミノエチルピペラジノ基、 4一アミノエチルピペラジノ基、 2—メチ ルアミノエチルピペラジノ基、 3—メチルアミノエチルピペラジノ基、 4ーメチ ルアミノエチルピペラジノ基、 2—ジメチルアミノエチルピペラジノ基、 3—ジ メチルアミノエチルピペラジノ基、 4ージメチルアミノエチルピペラジノ基、 2 一アミノメチル一 4—メチルピペラジノ基、 3 _アミノメチルー 4ーメチルピぺ ラジノ基、 2 _メチルアミノメチルー 4—メチルピペラジノ基、 3—メチルアミ ノメチルー 4 _メチルビペラジノ基、 2ージメチルアミノメチルー 4 _メチルピ ペラジノ基、 3—ジメチルアミノメチルー 4—メチルビペラジノ基、 2—ァミノ ェチルー 4—メチルビペラジノ基、 3—アミノエチルー 4ーメチルピペラジノ 基、 2 _メチルアミノエチルー 4—メチルピペラジノ基、 3—メチルアミノエチ ルー 4ーメチルピペラジノ基、 2—ジメチルァミノェチル— 4ーメチルピペラジ ノ基、 3—ジメチルアミノエチル _ 4ーメチルピペラジノ基、 4一メタンスルホ 二ルビペラジノ基、 4—アミノスルホニルピペラジノ基、 4一 （ァゼチジン _ 1 一ィル） ピペラジノ基、 4一ピロリジノピペラジノ基、 4ーピペリジノピペラジ ノ基、 モルホリノ基、 2—メチルモルホリノ基、 3—メチルモルホリノ基、 2— ェチルモルホリノ基、 3—ェチルモルホリノ基、 2—シクロプロパンスピロモル ホリノ基、 3—シクロプロパンスピロモルホリノ基、 2 , 2—ジメチルモルホリ ノ基、 3， 3—ジメチルモルホリノ基、 2—ヒドロキシメチルモルホリノ基、 3 一ヒドロキシメチルモルホリノ基、 2ーメトキシメチルモルホリノ基、 3—メト キシメチルモルホリノ基、 2—ヒドロキシェチルモルホリノ基、 3—ヒドロキシ ェチルモルホリノ基、 2 -メトキシェチルモルホリノ基、 3—メトキシェチルモ ルホリノ基、 2一力ルバモイルモルホリノ基、 3一力ルバモイルモルホリノ基、 2—メチルカルバモイルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルモルホリノ基、 2一ジメチルカルバモイルモルホリノ基、 3一ジメチルカルバモイルモルホリノ 基、 2—力ルバモイルメチルモルホリノ基、 3—力ルバモイルメチルモルホリノ 基、 2—メチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルメチ ルモルホリノ基、 2—ジメチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 3—ジメチル 力ルバモイルメチルモルホリノ基、 2一力ルバモイルェチルモルホリノ基、 3— 力ルバモイルェチルモルホリノ基、 2—メチルカルバモイルェチルモルホリノ 基、 3ーメチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 2—ジメチルカルバモイルェ チルモルホリノ基、 3—ジメチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 2—力ルポ キシモルホリノ基、 3—カルボキシモルホリノ基、 2—メトキシカルボニルモル ホリノ基、 3—メトキシカルボニルモルホリノ基、 2 _カルボキシメチルモルホ リノ基、 3—力ルポキシメチルモルホリノ基、 2—メトキシカルポニルメチルモ ルホリノ基、 3ーメトキシカルボニルメチルモルホリノ基、 2—エトキシカルポ ニルメチルモルホリノ基、 3—エトキシカルポニルメチルモルホリノ基、 2—ァ ミノメチルモルホリノ基、 3—ァミノメチルモルホリノ基、 2—メチルアミノメ チルモルホリノ基、 3—メチルァミノメチルモルホリノ基、 2—ジメチルァミノ メチルモルホリノ基、 3 -ジメチルァミノメチルモルホリノ基、 2—アミノエチ ルモルホリノ基、 3—ァミノェチルモルホリノ基、 2—メチルアミノエチルモル ホリノ基、 3—メチルアミノエチルモルホリノ基、 2—ジメチルアミノエチルモ ルホリノ基、 3—ジメチルアミノエチルモルホリノ基、 チオモルホリノ基、 3— ォキソチオモルホリノ基、 1， 1ージォキソチオモルホリノ基、 2—メチルチオ モルホリノ基、 3—メチルチオモルホリノ基、 2—ェチルチオモルホリノ基、 3 ーェチルチオモルホリノ基、 2—シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、 3 - シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、 2， 2—ジメチルチオモルホリノ基、 3， 3 _ジメチルチオモルホリノ基、 2—ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、 3—ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、 2 —メトキシメチルチオモルホリノ 基、 3 —メトキシメチルチオモルホリノ基、 2—ヒドロキシェチルチオモルホリ ノ基、 3—ヒドロキシェチルチオモルホリノ基、 2ーメトキシェチルチオモルホ リノ基、 3 —メトキシェチルチオモルホリノ基、 2一力ルバモイルチオモルホリ ノ基、 3—力ルバモイルチオモルホリノ基、 2—メチルカルバモイルチオモルホ リノ基、 3—メチルカルバモイルチオモルホリノ基、 2—ジメチルカルバモイル チオモルホリノ基、 3 一ジメチルカルバモイルチオモルホリノ基、 2—カルバモ ィルメチルチオモルホリノ基、 3—力ルバモイルメチルチオモルホリノ基、 2 一 メチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルメチルチ オモルホリノ基、 2—ジメチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、 3—ジメ チルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、 2—力ルバモイルェチルチオモルホ リノ基、 3—力ルバモイルェチルチオモルホリノ基、 2—メチルカルバモイルェ チルチオモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルェチルチオモルホリノ基、 2 - ジメチルカルバモイルェチルチオモルホリノ基、 3—ジメチルカルバモイルェチ ルチオモルホリノ基、 2—力ルポキシチオモルホリノ基、 3—力ルポキシチォモ ルホリノ基、 2—メトキシカルボ二ルチオモルホリノ基、 3—メトキシカルポ二 ルモルチオホリノ基、 2—力ルポキシメチルチオモルホリノ基、 3—力ルポキシ メチルチオモルホリノ基、 2—メトキシカルポ二ルメチルチオモルホリノ基、 3 —メトキシカルポ二ルメチルチオモルホリノ基、 2—エトキシカルポニルメチル チオモルホリノ基、 3—エトキシカルポ二ルメチルチオモルホリノ基、 2 -アミ ノメチルチオモルホリノ基、 3—アミノメチルチオモルホリノ基、 2—メチルァ ミノメチルチオモルホリノ基、 3—メチルァミノメチルチオモルホリノ基、 2— ジメチルァミノメチルチオモルホリノ基、 3 -ジメチルァミノメチルチオモルホ リノ基、 2—アミノエチルチオモルホリノ基、 3—アミノエチルチオモルホリノ 基、 2—メチルアミノエチルチオモルホリノ基、 3—メチルァミノェチルチオモ ルホリノ基、 2一ジメチルァミノェチルチオモルホリノ基、 3—ジメチルァミノ ェチルチオモルホリノ基、 へキサヒドロピリダジン— 1ーィル基、 2—ァセチル へキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2—ホルミルへキサヒドロピリダジン— 1ーィル基、 3—ォキソへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 6—ォキソへキ サヒドロピリダジン一 1—ィル基、 4—ァ. ーィ
—ィル基、 4ージメチルァ ミノへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2 ルへキサヒドロピリダジン 一 1—ィル基、 3—メチルへキサヒドロピリダ 1一^ Γル基、 4一メチルへ キサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2 , 3 - ：ドロピリダジン — 1ーィル基、 3 , 3 - イル基、 4 , 4
3—ヒドロキシメチルへキサ ヒドロピリダジン一；！一ィル基、 4ーヒ
— 1ーィル基、 5—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 6 ーヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 2—力ルバモイルへ キサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 3—： 一 1ーィル基、 4一力ルバモイルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 5—力 ルバモイルへキサヒドロピリダジン— 1ーィル基、 6—力ルバモイルへキサヒド 口ピリダジン— 1—ィル基、 2—メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン一
—メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 5—メチルカルバ モイルへキサヒドロピリダジン— 1ーィル基、 6—メチルカルバモイルへキサヒ ドロピリダジン一 1—ィル基、 2—ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリダジ
チルカルバモイルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 6一ジメチルカルバモ ィルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 3—力ルポキシへキサヒドロピリダ ジン一 1ーィル基、 4一カルボキシへキサヒドロピリダジン— 1ーィル基、 5— 力ルポキシへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6—力ルポキシへキサヒドロ ピリダジン— 1—ィル基、 2一力ルポキシメチルへキサヒドロピリダジン— 1一 ポキシメチルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 5—力ルポキシメチルへキ サヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6 _力ルポキシメチルへキサヒドロピリダジ ン— 1—ィル基、 3—メトキシカルボキシへキサヒドロピリダジン一 1—ィル 基、 4—メトキシカルポキシへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 5—メトキ シカルポキシへキサヒドロピリダジン— 1ーィル基、 6—メトキシカルポキシへ キサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2—メトキシカルボニルメチルへキサヒド 口ピリダジン— 1ーィル基、 3—メトキシカルポニルメチルへキサヒドロピリダ ジン一 1ーィル基、 4—メトキシカルボニルメチルへキサヒドロピリダジン一 1 ーィル基、 5—メトキシカルポニルメチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル 基、 6—メトキシカルポニルメチルへキサヒドロピリダジン— 1ーィル基、 3— メトキシメチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 4ーメトキシメチルへキ サヒドロピリダジン一 1ーィル基、 5—メトキシメチルへキサヒドロピリダジン 一 1ーィル基、 6—メトキシメチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 2— アミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 3—アミノエチルへキサヒ ィル基、 5 _アミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6—アミノエ チルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 2—メチルァミノェチルへキサヒド 口ピリダジン一 1ーィル基、 3—メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 4一メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 5 一メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6—メチルァミノ ェチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 3一アミノメチルへキサヒドロピ リダジン— 1ーィル基、 4 _アミノメチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル 基、 5—アミノメチルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 6—ァミノメチル へキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 3 _メチルアミノメチルへキサヒドロピ リダジン一 1—ィル基、 4一メチルアミノメチルへキサヒドロピリダジンー 1一 ィル基、 5—メチルアミノメチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6—メ チルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 4ージメチルァミノメチルへキサヒ ド口ピリダジン一 1ーィル基、 5—ジメチルァミノメチルへキサヒドロピリダジ
チルアミノエチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 4—ジメチルアミノエ チルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 5ージメチルアミノエチルへキサヒ ンー 1ーィル基、 へキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 2—ォキソへキサヒド 口ピリミジン— 1ーィル基、 4—ォキソへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 5一ォキソへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 6一ォキソへキサヒドロピリ ミジン一 1ーィル基、 2—メチルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 3—メ チルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 4一メチルへキサヒドロピリミジン 一 1ーィル基、 4—メチルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 2 , 2—ジメ チルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 4， 4ージメチルへキサヒドロピリ ミジン— 1ーィル基、 5 , 5—ジメチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 6， 6—ジメチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 2—ヒドロキシメチル へキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 4—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリ ミジン一 1—ィル基、 5—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル 基、 6—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 2—カルボキ シへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 4一力ルポキシへキサヒドロピリミジ ンー 1—ィル基、 5—力ルポキシへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 6—力 ルポキシへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 2一力ルバモイルへキサヒドロ ピリミジン— 1ーィル基、 3一力ルバモイルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル 基、 4—力ルバモイルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 5—力ルバモイル へキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 6 _力ルバモイルへキサヒドロピリミジ ンー 1ーィル基、 2—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル 基、 3—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン— 1ーィル基、 4一メチル 力ルバモイルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 5—メチルカルバモイルへ キサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 6ーメチルカルバモイルへキサヒドロピリ ィル基、 3—ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 4一 バモイルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 6一ジメチルカルバモイルへキ サヒドロピリミジン— 1ーィル基、 2—力ルポキシメチルへキサヒド口ピリミジ ン— 1ーィル基、 3—カルボキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 4一力ルポキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 5一力ルポキシメ チルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 6—カルボキシメチルへキサヒドロ ピリミジン _ 1—ィル基、 2—メトキシカルポニルメチルへキサヒドロピリミジ ン— 1—ィル基、 3—メトキシカルポニルメチルへキサヒドロピリミジン一 1一 ィル基、 4—メトキシカルボニルメチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 5 _メトキシカルポニルメチルへキサヒドロピリミジン— 1ーィル基、 6—メト キシカルボニルメチルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 3—メトキシメチ ルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 4ーメトキシメチルへキサヒドロピリ ミジン一 1—ィル基、 5—メトキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル 基、 6—メトキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 2 _アミノエチ ルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 3—ァミノェチルへキサヒドロピリミ ジン— 1—ィル基、 4—ァミノェチルへキサヒドロピリミジン _ 1ーィル基、 5 一アミノエチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 6—アミノエチルへキサ ヒドロピリミジン一 1—ィル基、 2—メチルァミノェチルへキサヒドロピリミジ ン— 1ーィル基、 3 _メチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン— 1ーィル 基、 4ーメチルァミノェチルへキサヒドロピリミジン— 1ーィル基、 5—メチル アミノエチルへキサヒドロピリミジン— 1一イソレ基、 6—メチルアミノエチルへ キサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 2—ジメチルアミノエチルへキサヒドロピ リミジン一 1ーィル基、 3一ジメチルァミノェチルへキサヒドロピリミジン一 1 ーィル基、 4ージメチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 5 ージメチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン— 1ーィル基、 6—ジメチルァ ミノェチルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 ホモピペラジノ基、 2—ォキ ソホモピペラジノ基、 3—ォキソホモピペラジノ基、 5—ォキソホモピペラジノ 基、 6—ォキソホモピペラジノ基、 7—ォキソホモピペラジノ基、 2—才キソ一 4一メチルホモピペラジノ基、 3—ォキソ一 4一メチルホモピペラジノ基、 5— ォキソ一 4—メチルホモピペラジノ基、 6—ォキソ一 4—メチルホモピペラジノ 基、 7—ォキソ一4一メチルホモピペラジノ基、 2 , 3—ジォキソホモピぺラジ ノ基、 2 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 3， 5—ジォキソホモピペラジノ 基、 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2 , 3—ジォキソ—4—メチルホモピ ペラジノ基、 2， 7—ジォキソー 4—メチルホモピペラジノ基、 3， 5—ジォキ ソ一 4一メチルホモピペラジノ基、 3， 7—ジォキソー 4—メチルホモピペラジ ノ基、 2—メチルホモピペラジノ基、 3—メチルホモピペラジノ基、 4一メチル ホモピペラジノ基、 5—メチルホモピペラジノ基、 6—メチルホモピペラジノ 基、 7—メチルホモピペラジノ基、 2—ェチルホモピペラジノ基、 3—ェチルホ モピペラジノ基、 4一ェチルホモピペラジノ基、 5—ェチルホモピペラジノ基、 6—ェチルホモピペラジノ基、 7—ェチルホモピペラジノ基、 4ーシクロプロピ ルホモピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、 3—シクロ
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¾、 6
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基、 7—シクロプロパンスピロホ モピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロ一 4一メチルホモピペラジノ基、 3 —シクロプロパンスピロー 4—メチルホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンス ピロ一 4—メチルホモピペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロ一 4—メチルホ モピペラジノ基、 7—シクロプロパンスピロー 4一メチルホモピペラジノ基、 2 ーシクロプロパンスピロ一 4ーメチルー 3—ォキソホモピペラジノ基、 2—シク 口プロパンスピロー 4—メチルー 5 _ォキソホモピペラジノ基、 2—シクロプロ パンスピロー 4一メチル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンス ピロ _ 4一メチル _ 2—ォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ一 4—メチルー 5—ォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ一 4ーメ チル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロー 4—メチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロ一 4—メチル一 3—ォ キソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロー 4ーメチル— 7—ォキソホ モピペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロ一 4—メチルー 2 _ォキソホモピぺ ラジノ基、 6—シクロプロパンスピロ一 4—メチルー 3—ォキソホモピペラジノ W 200 基、 6—シクロプロパンスピロー 4—メチル一 5—ォキソホモピペラジノ基、 6 —シクロプロパンスピロ一 4—メチル— 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—シク 口プロパンスピロー 4ーメチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 7—シクロプロ バンスピロ一 4—メチル _ 3—ォキソホモピペラジノ基、 7—シクロプロパンス ピロ一 4ーメチルー 5—ォキソホモピペラジノ基、 2， 2—ジメチルホモピペラ ジノ基、 3 , 3—ジメチルホモピペラジノ基、 5 , 5—ジメチルホモピペラジノ 基、 6 , 6—ジメチルホモピペラジノ基、 7， 7—ジメチルホモピペラジノ基、 2 , 3ージメチルホモピペラジノ基、 2， 4一ジメチルホモピペラジノ基、 3 ,
4—ジメチルホモピペラジノ基、 3， 5—ジメチルホモピペラジノ基、 3 , 4，
5—トリメチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 3 基、 6—ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチルホモピペラ ジノ基、 2—ヒドロキシメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 3—ヒドロキシ メチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 5—ヒドロキシメチル— 4—メチルホモ ピペラジノ基、 6—ヒドロキシメチル一 4一メチルホモピペラジノ基、 7—ヒド ロキシメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2—メトキシメチルホモピペラジ ノ基、 3—メトキシメチルホモピペラジノ基、 5—メトキシメチルホモピペラジ ノ基、 2—メトキシメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシメチル 一 4一メチルホモピペラジノ基、 5—メトキシメチルー 4一メチルホモピペラジ ノ基、 6 _メトキシメチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシメチル 一 4一メチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 3—
基、 7—ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル 4一メチル ホモピペラジノ基、 3—ヒドロキシェチル一4—メチルホモピペラジノ基、 5— ヒドロキシェチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 6—ヒドロキシェチルー 4 - メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4—メチルホモピペラジノ 基、 4ーメトキシェチルホモピペラジノ基、 5—メトキシェチルホモピペラジノ 基、 6—メトキシェチルホモピペラジノ基、 7—メトキシェチルホモピペラジノ 基、 2—メトキシェチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 5—メトキシェチルー 4一メチルホモピペラジノ 基、 6—メトキシェチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシェチル— 4一メチルホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルホモピペラジノ基、 3—力ルバ モイルホモピペラジノ基、 4一力ルバモイルホモピペラジノ基、 5—力ルバモイ ルホモピペラジノ基、 6—力ルバモイルホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルホ モピペラジノ基、 2一力ルバモイルー 4一メチルホモピペラジノ基、 3—力ルバ モイルー 4一メチルホモピペラジノ基、 4一力ルバモイルホモピペラジノ基、 5 一力ルバモイルー 4ーメチルホモピぺラジノ基、 6一力ルバモイルー 4一メチル ホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2—メチ ルカルバモイルホモピぺラジノ基、 3ーメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイルホモピぺラ ジノ基、 6ーメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルホ モピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルー 4—メチルホモピペラジノ基、 3— メチルカルバモイルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイル— 4ーメチルホモピペラジノ基、 6ーメチルカルバモイルー 4ーメチルホモピぺラ ジノ基、 7—メチルカルバモイルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2—ジメチル 力ルバモイルホモピペラジノ基、 3一ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 4一ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカルバモイルホモピ ペラジノ基、 6—ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 7一ジメチルカルバ モイルホモピペラジノ基、 2—ジメチルカルバモイルー 4—メチルホモピペラジ ノ基、 3—ジメチルカルバモイルー 4—メチルホモピペラジノ基、 5—ジメチル 力ルバモイルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 6一ジメチルカルバモイルー 4一 メチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイルー 4一メチルホモピペラジ 一力ルポキシホモピペラジノ基、 6—カルポキシホモピペラジノ基、 7—力ルポ キシホモピペラジノ基、 2—力ルポキシ—4—メチルホモピペラジス基、 3 _力 ルポキシ— 4一メチルホモピペラジノ基、 5 _カルポキシ—4—メチルホモピぺ ラジノ基、 6—力ルポキシ—4—メチルホモピペラジノ基、 7—力ルポキシー 4 一メチルホモピペラジノ基、 2—力ルポキシメチルホモピペラジノ基、 3—カル ポキシメチルホモピペラジノ基、 4一力ルポキシメチルホモピペラジノ基、 5— カルボキシメチルホモピペラジノ基、 6一力ルボキシメチルホモピぺラジノ基、 7一カルボキシメチルホモピペラジノ基、 2—力ルポキシメチル— 4—メチルホ モピペラジノ基、 3—カルボキシメチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 5 _力 ルポキシメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 6—カルボキシメチル— 4—メ チルホモピペラジノ基、 7—カルポキシメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 2—メトキシカルポニルメチルホモピぺラジノ基、 3 -メトキシカルポ二ルメチ ルホモピペラジノ基、 4—メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、 5—メ トキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、 6—メトキシカルポニルメチルホモ ピペラジノ基、 7—メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、 2—メトキシ 力ルポ二ルメチルー 4 _メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシカルポ二ルメチ ルー 4一メチルホモピペラジノ基、 5—メトキシカルポ二ルメチルー 4—メチル ホモピペラジノ基、 6—メトキシカルボ二ルメチルー 4 _メチルホモピペラジノ 基、 7—メトキシカルボ二ルメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2—ェトキ シカルボニルメチルホモピペラジノ基、 3—ェトキシカルポニルメチルホモピぺ ラジノ基、 4一エトキシカルポニルメチルホモピペラジノ基、 5—エトキシカル ポニルメチルホモピペラジノ基、 6〜ェトキシカルポニルメチルホモピぺラジノ 基基、、 77 __エエトトキキシシカカルルポポニニルルメメチチルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 22——エエトトキキシシカカルルポポニニルル メメチチルルーー 44——メメチチルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 33——ェェトトキキシシカカルルポポ二二ルルメメチチルルーー 44ーーメメ チチルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 55——エエトトキキシシカカルルポポ二二ルルメメチチルルーー 44——メメチチルルホホモモピピペペララ ジジノノ基基、、 66 __エエトトキキシシカカルルポポ二二ルルメメチチルルーー 44一一メメチチルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 77——ェェ トトキキシシカカルルボボ二二ルルメメチチルルーー 44 __メメチチルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 22一一力力ルルババモモイイルルメメチチ ルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 33——力力ルルババモモイイルルメメチチルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 44 __カカルルババモモ ィィルルメメチチルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 55——力力ルルババモモイイルルメメチチルルホホモモピピペペララジジノノ基基、、 66 __ 力力ルルババモモイイルルメメチチルルホホモモピピぺぺララジジノノ基基、、 77——
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基、 2—力ルバモイルメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 3—力ルバモイル メチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 5一力ルバモイルメチルー 4ーメチルホ モピペラジノ基、 6—力ルバモイルメチルー 4 _メチルホモピペラジノ基、 7— 力ルバモイルメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメ チルホモピペラジノ基、 3—
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基、 4— メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 5一メチルカルバモイルホモピペラジノ 基、 6—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルホモピ ペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 3 ーメチルカルバモイルメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバ モイルー 4—メチルホモピペラジノ基、 6—メチルカルバモイルー 4—メチルホ モピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルー 4—メチルホモピペラジノ基、 2 - ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイルメチ ルホモピペラジノ基、 4 -ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 5 -
Figure imgf000043_0003
6 -ジメチルカルバモイルメチ ルホモピペラジノ基、 7 _ジメチルカルパモイルメチルホモピペラジノ基、 2— ジメチルカルバモイルメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 3—ジメチルカル バモイルメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカルバモイルメチ ル一4—メチルホモピペラジノ基、 6一ジメチルカルバモイルメチルー 4—メチ ルホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイルメチル— 4ーメチルホモピペラ 基、 5—ァミノメチルホモピペラジノ基、 6—ァミノメチルホモピペラジノ基、 7—ァミノメチルホモピペラジノ基、 2 -アミノメチルー 4一メチルホモピペラ ジノ基、 3—アミノメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 5—アミノメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 6—アミノメチルー 4—メチルホモピペラジノ 基、 7—アミノメチルー 4 _メチルホモピペラジノ基、 2—メチルァミノメチル ホモピペラジノ基、 3—メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 4一メチルアミ ノメチルホモピペラジノ基、 5—メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 6—メ チルアミノメチルホモピペラジノ基、 7—メチルァミノメチルホモピペラジノ 基、 2—メチルアミノメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 3—メチルァミノ メチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 5一メチルアミノメチルー 4ーメチルホ モピペラジノ基、 6—メチルァミノメチル _ 4一メチルホモピペラジノ基、 7 - メチルアミノメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 2—ジメチルァミノメチル ホモピペラジノ基、 3—ジメチルァミノメチルホモピペラジノ基、 4ージメチル アミノメチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、 6—ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、 7一ジメチルァミノメチルホモピ ペラジノ基、 2—ジメチルァミノメチル一4—メチルホモピペラジノ基、 3—ジ メチルアミノメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 5ージメチルァミノメチル — 4—メチルホモピぺラジノ基、 6 -ジメチルァミノメチル—4ーメチルホモピ ペラジノ基、 7—ジメチルァミノメチル一4—メチルホモピペラジノ基、 2—ァ ミノェチルホモピペラジノ基、 3—アミノエチルホモピペラジノ基、 4ーァミノ ェチルホモピペラジノ基、 5—アミノエチルホモピペラジノ基、 6—アミノエチ ルホモピペラジノ基、 7一アミノエチルホモピペラジノ基、 2一アミノエチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 3—アミノエチルー 4—メチルホモピペラジノ 基、 5—アミノエチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 6 _アミノエチルー 4一 メチルホモピペラジノ基、 7—アミノエチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2 ノ基、 4一メチルアミノエチルホモピペラジノ基、 5 _メチルアミノエチルホモ ピペラジノ基、 6—メチルアミノエチルホモピペラジノ基、 7—メチルアミノエ チルホモピペラジノ基、 2 _メチルアミノエチルー 4一メチルホモピペラジノ 基、 3—メチルァミノェチルー 4—メチルホモピぺラジノ基、 5—メチルァミノ エヂルー 4—メチルホモピペラジノ基、 6ーメチルァミノェチルー 4ーメチルホ モピペラジノ基、 7—メチルアミノエチル _ 4 _メチルホモピペラジノ基、 2 - ジメチルァミノェチルホモピペラジノ基、 3—ジメチルァミノェチルホモピぺラ ジノ基、 4一ジメチルァミノェチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルアミノエチ ルホモピペラジノ基、 6ージメチルアミノエチルホモピペラジノ基、 7 _ジメチ ルアミノエチルホモピペラジノ基、 2—ジメチルアミノエチルー 4一メチルホモ ピペラジノ基、 3—ジメチルアミノエチル一 4—メチルホモピペラジノ基、 5— ジメチルァミノェチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 6ージメチルアミノエチ ルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 7 -ジメチルァミノェチルー 4ーメチルホモ ピペラジノ基、 4—メタンスルホニルホモピペラジノ基、 4一メタンスルホニル ァミノホモピペラジノ基、 4一 (ァゼチジン一 1一ィル) ホモピペラジノ基、 4 キサゼパン— 4—ィル基、 スピロ [ァゼチジン _ 3， 2， —1 ' —メチルァゼチ ジン] 一 1ーィル基、 スピロ [ピペリジン一 4， 2 ' - 1 ' ーメチルァゼチジ ン] 一 1—ィル基、 スピロ [ピペリジン _ 2， 3， - 1， 一メチルァゼチジン] - 1—ィル基、 スピロ [ピペリジン一 2， 3， - 1 ' 一メチルピロリジン] 一 1 —ィル基、 スピロ [モルホリンー 3， 3， — 一メチルァゼチジン] 一 4ーィ ル基、 スピロ [モルホリン— 3， 3 ' - 1 ' 一メチルピロリジン] 一 4—ィル 基、 スピロ [ピペラジン一 3—シクロプロパン] — 1—ィル基、 スピロ [ 4ーメ チルピペラジン一 3—シクロプロパン] - 1一ィル基等を代表例として挙げるこ とができる。
これらの基の中で、 好ましいものは下記の通りである。
ァゼチジン一 1—ィル基、 3—ジメチルアミノアゼチジン— 1—ィル基、 2 - メチルァゼチジン— 1ーィル基、 3 _メチルァゼチジン—1—ィル基、 2 , 2— ジメチルァゼチジン一 1ーィル基、 3， 3ージメチルァゼチジン一 1―ィル基、 2 , 2—ジメチルー 3—ジメチルアミノアゼチジン— 1ーィル基、 2—ヒドロキ シメチルァゼチジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシメチルァゼチジン一 1—ィル 基、 2—力ルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 2—メチルカルバモイルァゼチ ジン一 1—ィル基、 2 _ジメチルカルバモイルァゼチジン— 1ーィル基、 ピロリ
Figure imgf000046_0001
基、 2， 5—ジォキソピロリジノ基、 2—メ チルピロリジノ基、 3 _メチルピロリジノ基、 2 , 2—ジメチルピロリジノ基、 3， 3—ジメチルピロリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 3—ヒド ロキシメチルピロリジノ基、 3—メトキシピロリジノ基、 2—メトキシメチルビ 口リジノ基、 3—メトキシメチルピロリジノ基、 2一力ルバモイルピロリジノ 基、 2—メチルカルバモイルピロリジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピロリジ ノ基、 2 _ォキソイミダゾリジン— 1ーィル基、 4一ォキソイミダゾリジン一 1 ーィル基、 3 _メチル— 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 3—メチルー 4 _ォキソイミダゾリジン一 1ーィル基、 2—メチルピラゾリジン一 1ーィル 基、 3—ォキソピラゾリジン一 1ーィル基、 3， 5—ジォキソピラゾリジン一 1 ーィル基、 ピペリジノ基、 2—才キソピペリジノ基、 3—才キソピペリジノ基、 4—ォキソピペリジノ基、 2—ヒドロキシイミノビペリジノ基、 3—ヒドロキシ イミノビペリジノ基、 4—ヒドロキシイミノピペリジノ基、 2—メトキシピペリ ジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 4ーメトキシピペリジノ基、 2—メトキシ イミノピペリジノ基、 3—メトキシィミノピペリジノ基、 4ーメトキシィミノピ ペリジノ基、 2—メチルピペリジノ基、 3—メチルピペリジノ基、 4ーメチルビ ペリジノ基、 2 , 2—ジメチルピペリジノ基、 3 , 3—ジメチルピペリジノ基、 4， 4ージメチルピペリジノ基、 4一フルォロピペリジノ基、 4一クロロピペリ ジノ基、 3 , 3—ジフルォロピペリジノ基、 4， 4ージフルォロピペリジノ基、 3 , 3—ジクロロピペリジノ基、 4， 4—ジクロロピペリジノ基、 2—ヒドロキ シメチルピペリジノ基、 2—力ルバモイルピペリジノ基、 2—メチルカルバモイ ルビペリジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピペリジノ基、 2—カルボキシメチ ルビペリジノ基、 2—メトキシメチルピペリジノ基、 2—アミノメチルビベリジ ノ基、 2 _メチルアミノメチルピペリジノ基、
ジノ基、 2—アミノエチルピペリジノ基、 2
Figure imgf000047_0001
基、 2—ジメチルアミノエチルピペリジノ基、 2—ォキソ一 4ーメチルビペラジ ノ基、 3—ォキソ一4—メチルピペラジノ基、 4—ホルミルピペラジノ基、 2 , 3—ジォキソ一 4ーメチルビペラジノ基、 3 , 5—ジォキソー 4—メチルピペラ ジノ基、 2， 6—ジォキソ一 4ーメチルピペラジノ基、 4ーメチルビペラジノ 基、 4—ェチルピペラジノ基、 4—イソプロピルピペラジノ基、 2 , 4—ジメチ ルピペラジノ基、 3， 4—ジメチルピペラジノ基、 2—ェチルー 4—メチルーピ ペラジノ基、 3—ェチルー 4—メチルピペラジノ基、 2—イソプロピル一 4—メ チルピペラジノ基、 3—イソプロピル一 4—メチルピペラジノ基、 2—シクロプ 口ピル一 4—メチルビペラジノ基、 3—シクロプロピル一 4ーメチルピペラジノ 基、 3 , 4 , 5—トリメチルピペラジノ基、 2 , 2 , 4—トリメチルピペラジノ 基、 3 , 3 , 4—トリメチルピペラジノ基、 3， 3 , 4一トリメチルー 5—ォキ ソピペラジノ基、 2 , 2， 4一トリメチル一 3—ォキソピペラジノ基、 2—シク 口プロパンスピロー 4ーメチルピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ一 4— メチルピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロー 4—メチルー 3—ォキソピぺ ラジノ基、 3—シクロプロパンスピロー 4ーメチルー 5—ォキソピペラジノ基、 4一ァセチルー 3ーシクロプロパンスピロピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル 一 4ーメチルビペラジノ基、 3—ヒドロキシメチルー 4—メチルピペラジノ基、 2—メトキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3ーメトキシメチルー 4—メチ ルピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル一 4ーメチルピペラジノ基、 3—ヒドロ キシェチル一 4ーメチルビペラジノ基、 2—メトキシェチルー 4ーメチルピペラ ジノ基、 3—メトキシェチルー 4—メチルピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4 ーメチルピペラジノ基、 3—力ルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 4一カル バモイルビペラジノ基、 2—メチルカルバモイル _ 4ーメチルピペラジノ基、 3 ―メチルカルバモイルー 4ーメチルピペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルピぺ ラジノ基、 2一ジメチルカルバモイルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—ジメチル 力ルバモイルー 4ーメチルピペラジノ基、 4一ジメチルカルバモイルピペラジノ 基、 2—力ルバモイルメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—力ルバモイルメチ ルー 4ーメチルピペラジノ基、 4一力ルバモイルメチルピペラジノ基、 2—メチ ルカルバモイルメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3ーメチルカルバモイルメチ ルー 4—メチルピペラジノ基、 4 _メチルカルバモイルピペラジノ基、 2—ジメ チルカルバモイルメチルー 4 _メチルビペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイル メチル- 4ーメチルビペラジノ基、 2一カルボキシー 4ーメチルピペラジノ基、 2一力ルポキシメチル— 4—メチルピペラジノ基、 2 _メトキシカルボ二ルメチ ルー 4—メチルピペラジノ基、 3ーメトキシカルポ二ルメチルー 4 _メチルピぺ ラジノ基、 2—ェトキシカルポ二ルメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—エト キシカルポニルメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 2一アミノメチルー 4ーメチ ルピペラジノ基、 2—メチルアミノメチルー 4—メチルピペラジノ基、 2—ジメ チルァミノメチル一 4—メチルピペラジノ基、 2—ァミノェチル一 4ーメチルピ ペラジノ基、 2—メチルアミノエチルー 4ーメチルピペラジノ基、 2—ジメチル アミノエチル一 4—メチルピペラジノ基、 モルホリノ基、 2—メチルモルホリノ 基、 3—メチルモルホリノ基、 2 _ェチルモルホリノ基、 3—ェチルモルホリノ リノ基、 2 , 2—ジメチルモルホリノ基、 3 , 3—ジメチルモルホリノ基、 3— ヒドロキシメチルモルホリノ基、 3—メトキシメチルモルホリノ基、 3—ヒドロ キシェチルモルホリノ基、 3—メトキシェチルモルホリノ基、 3—力ルバモイル モルホリノ基、 3ーメチルカルバモイルモルホリノ基、 3—ジメチルカルバモイ ルモルホリノ基、 3一力ルバモイルメチルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイ ルメチルモルホリノ基、 3—ジメチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 3—力 ルバモイルェチルモルホリノ基、 3ーメチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 3—ジメチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 3—メトキシカルポニルモルホ リノ基、 3—メトキシカルボニルメチルモルホリノ基、 3—エトキシカルポニル メチルモルホリノ基、 3 _アミノメチルモルホリノ基、 3—メチルァミノメチル モルホリノ基、 3ージメチルアミノメチルモルホリノ基、 3—アミノエチルモル ホリノ基、 3—メチルァミノェチルモルホリノ基、 3—ジメチルアミノエチルモ ルホリノ基、 チオモルホリノ基、 3—才キソチオモルホリノ基、 1， 1一ジォキ ソチオモルホリノ基、 2 _メチルチオモルホリノ基、 3 _メチルチオモルホリノ 基、 2—ェチルチオモルホリノ基、 3—ェチルチオモルホリノ基、 2—シクロプ 口パンスピロチオモルホリノ基、 3—シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、 2 , 2 _ジメチルチオモルホリノ基、 3， 3 _ジメチルチオモルホリノ基、 3— ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、 3—メトキシメチルチオモルホリノ基、 3 —ヒドロキシェチルチオモルホリノ基、 3—メトキシェチルチオモルホリノ基、 3一力ルバモイルチオモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルチオモルホリノ 基、 3一ジメチルカルバモイルチオモルホリノ基、 3—力ルバモイルメチルチオ モルホリノ基、 3ーメチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、 3ージメチル 力ルバモイルメチルチオモルホリノ基、 3一力ルバモイルェチルチオモルホリノ 基、 3ーメチルカルバモイルェチルチオモルホリノ基、 3—ジメチルカルバモイ ルェチルチオモルホリノ基、 3—メトキシカルポ二ルチオモルホリノ基、 3—メ トキシカルポ二ルメチルチオモルホリノ基、 3ーェトキシカルポ二ルメチルチオ モルホリノ基、 2—ァセチルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 2ーホルミ ルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 3—ォキソへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 6—ォキソへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2 , 3—ジメチ ルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 3—ヒドロキシメチルへキサヒドロピ リダジン— 1—ィル基、 5—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン— 1—ィ ル基、 6—ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 2—力ルバ モイルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2 _メチルカルバモイルへキサヒ ドロピリダジン— 1ーィル基、 2一ジメチルカルバモイルへキサヒド口ピリダジ ン— 1ーィル基、 2—ォキソへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 4一ォキソ へキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 6—ォキソへキサヒドロピリミジン一 1 ーィル基、 2 _メチルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 3一メチルへキサ ヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 3—力ルバモイルへキサヒドロピリミジン— 1 ーィル基、 3—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 3 - ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン _ 1—ィル基、 2一ォキソ一 4一 メチルホモピペラジノ基、 3 _ォキソ一4—メチルホモピペラジノ基、 5—ォキ ソー 4ーメチルホモピペラジノ基、 6—ォキソ一 4—メチルホモピぺラジノ基、 7—ォキソ _ 4 _メチルホモピペラジノ基、 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ 基、 2 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 3 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 3， 7ージォキソホモピペラジノ基、 2， 3—ジォキソ— 4一メチルホモピペラ ジノ基、 2 , 7—ジォキソー 4一メチルホモピペラジノ基、 3 , 5—ジォキソー 4ーメチルホモピペラジノ基、 3， 7 _ジォキソー 4一メチルホモピペラジノ 基、 4—メチルホモピペラジノ基、 4一ェチルホモピペラジノ基、 4—シクロプ 口ピルホモピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、 3—シ ク口プロパンスピ口ホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロホモピペラジ ノ基、 6—シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、 7—シクロプロパンスピロ ホモピペラジノ基、 2， 4ージメチルホモピペラジス基、 3， 4—ジメチルホモ ピペラジノ基、 3， 4 , 5—トリメチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチ ルー 4—メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチルー 4一メチルホモピぺ ラジノ基、 2—メトキシメチル一 4一メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシメ チルー 4一メチルホモピペラジノ基、 5—メトキシメチルー 4—メチルホモピぺ ラジノ基、 6—メトキシメチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシメ チル _ 4—メチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル 4一メチルホモピぺ ラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 2—メトキシ ェチル—4一メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシェチル一4—メチルホモピ ペラジノ基、 5—メトキシェチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 6—メトキシ ェチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 7—メトキシェチルー 4一メチルホモピ ペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4一メチルホモピペラジノ基、 7—力ルバモイ ル— 4ーメチルホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイル— 4—メチルホモピ ペラジノ基、 7—メチルカルバモイルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 2——ジメ
Figure imgf000051_0001
7一ジメチルカルバモイルホモピペラジノ 基、 2—カルボキシホモピペラジノ基、 7一カルボキシホモピペラジノ基、 2 - 力ルボキシ _ 4—メチルホモピペラジノ基、 7一カルボキシー 4一メチルホモピ ペラジノ基、 2一力ルポキシメチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 7—力ルポ キシメチル _ 4—メチルホモピペラジノ基、 1 , 4一ォキサゼパン _ 4 _ィル基 等を好ましいものとして挙げることができる。
さらに、 それらの中でより好ましいものを以下に示す。
ァゼチジン一 1—ィル基、 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—ィル基、 2 , 2 _ジメチルー 3 -ジメチルァミノァゼチジン一 1—ィル基、 2—ヒドロキシメ チルァゼチジン一 1—ィル基、 2一力ルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 2 - メチルカルバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 2一ジメチルカルバモイルァゼチ ジン _ 1—ィル基、 ピロリジノ基、 2—ォキソピロリジノ基、 2 , 5—ジォキソ ピロリジノ基、 2—メチルピロリジノ基、 3—メチルピロリジノ基、 2， 2—ジ メチルピロリジノ基、 3 , 3—ジメチルピロリジノ基、 2—ジメチルアミノメチ ルピロリジノ基、 3—ジメチルァミノメチルピロリジノ基、 2—ヒドロキシメチ ルピロリジノ基、 3—メトキシメチルピロリジノ基、 2—力ルバモイルピロリジ ノ基、 2—メチルカルバモイルピロリジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピロリ ジノ基、 3—メチル—2—ォキソイミダゾリジン— 1—ィル基、 3—メチルー 4 一ォキソイミダゾリジン— 1—ィル基、 ピペリジノ基、 2—才キソピペリジノ 基、 2—メトキシピペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 4—メトキシピぺ リジノ基、 2—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2—力ルバモイルピペリジノ 基、 2—メチルカルバモイルピぺリジノ基、 2—ジメチルカルバモイルビベリジ ノ基、 2—メトキシメチルピペリジノ基、 2—アミノメチルピペリジノ基、 2 -
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基、 2一ジメチルァミノメチルピぺリジノ基、 2 一アミノエチルピペリジノ基、 2—
Figure imgf000052_0002
基、 2—ジメ チルァミノェチルピぺリジノ基、 4一フルォロピペリジノ基、 3， 3—ジフル才 ロピペリジノ基、 4 , 4—ジフルォロピペリジノ基、 2—ォキソ一 4—メチルピ ペラジノ基、 3—ォキソ _ 4ーメチルピペラジノ基、 4—ホルミルピペラジノ 基、 2， 3—ジォキソピペラジノ基、 3， 5—ジォキソピペラジノ基、 2 , 6— ジォキソピペラジノ基、 4ーメチルピペラジノ基、 4ーェチルピペラジノ基、 4 一イソプロピルピペラジノ基、 4—シクロプロピルピペラジノ基、 2， 4—ジメ チルピペラジノ基、 3， 4—ジメチルピペラジノ基、 2—メチルー 4 _メチルビ ペラジノ基、 3 _メチル一4—メチルピペラジノ基、 3 , 4 , 5—トリメチルピ ペラジノ基、 2 , 2 , 4ートリメチルピペラジノ基、 3， 3， 4一卜リメチルピ ペラジノ基、 3， 3 , 4 _トリメチルー 5—ォキソピペラジノ基、 2 , 2 , 4一 トリメチル _ 3—ォキソピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロー 4ーメチル ピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロー 4—メチルピペラジノ基、 2—シク 口プロパンスピロー 4—メチルー 3—ォキソピペラジノ基、 3—シクロプロパン スピロ一 4ーメチル一 5—ォキソピペラジノ基、 4—ァセチル— 3—シクロプロ バンスピロピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチルー 4—メチルピペラジノ基、 3 ーヒドロキシメチル _ 4メチルピペラジノ基、 2—メトキシメチルー 4一メチル ーピペラジノ基、 3—メトキシメチルー 4—メチルビペラジノ基、 2—ヒドロキ シェチルー 4ーメチルピペラジノ基、 3—ヒドロキシェチルー 4メチルピペラジ ノ基、 2—メトキシェチルー 4—メチルピペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4 ーメチルピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4ーメチルピペラジノ基、 2—メチ ルカルバモイル— 4—メチルピペラジノ基、 2—ジメチルカルバモイルー 4—メ チルピペラジノ基、 2—力ルバモイルメチルー 4ーメチルピペラジノ基、 2ーメ チルカルバモイルメチルー 4ーメチルピぺラジノ基、 2ージメチルカルバモイル メチルー 4ーメチルピペラジノ基、 2—メトキシカルボニルメチル— 4—メチル ピペラジノ基、 2 _エトキシカルポニルメチル一 4—メチルピペラジノ基、 2 - アミノメチルー 4—メチルピペラジノ基、 2—メチルァミノメチル _ 4 _メチル ピペラジノ基、 2—ジメチルァミノメチル _ 4—メチルピペラジノ基、 2—アミ ノェチルー 4ーメチルピペラジノ基、 2—メチルァミノェチル 4一メチルピぺ ラジノ基、 2—ジメチルアミノエチル— 4—メチルピペラジノ基、 モルホリノ 基、 2—シクロプロパンスピロモルホリノ基、 3—シクロプロパンスピロモルホ リノ基、 2， 2—ジメチルモルホリノ基、 3 , 3—ジメチルモルホリノ基、 3— ヒドロキシメチルモルホリノ基、 3—メトキシメチルモルホリノ基、 3—ヒドロ キシェチルモルホリノ基、 3—メトキシェチルモルホリノ基、 3—力ルバモイル モルホリノ基、 3ーメチルカルバモイルモルホリノ基、 3 _ジメチルカルバモイ ルモルホリノ基、 3—ァミノメチルモルホリノ基、 3—メチルァミノメチルモル ホリノ基、 3ージメチルァミノメチルモルホリノ基、 3—アミノエチルモルホリ ノ基、 3—メチルァミノェチルモルホリノ基、 3ージメチルアミノエチルモルホ リノ基、 チオモルホリノ基、 3—才キソチオモルホリノ基、 1， 1—ジォキソチ オモルホリノ基、 3—ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、 3—ヒドロキシェチ ルチオモルホリノ基、 2ーァセチルへキサヒドロピリダジン— 1ーィル基、 2一 ジン— 1ーィル基、 2 _メチルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 2—カル バモイルへキサヒドロピリダジン一 1ーィル基、 2—ォキソへキサヒドロピリミ ジン一 1ーィル基、 4 _ォキソへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 3—メチ ルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 6—ヒドロキシメチルへキサヒドロピ リミジン一 1—ィル基、 2—ォキソ— 4一メチルホモピペラジノ基、 3—ォキソ 一 4—メチルホモピペラジノ基、 5—ォキソ一4—メチルホモピペラジノ基、 7 一ォキソ—4—メチルホモピペラジノ基、 2 , 3ージォキソホモピペラジノ基、 2 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 3 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 3， 7―ジォキソホモピペラジノ基、 4一メチルホモピペラジノ基、 4一ェチルホモ ピペラジノ基、 4—シクロプロピルホモピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピ 口一 4—メチルホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ一 4—メチルホモ ピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロ一 4—メチルホモピペラジノ基、 7 - シクロプロパンスピロー 4—メチルホモピペラジノ基、 1， 4ーォキサゼパン一 4—ィル基等がより好ましい。
また、 3—ジメチルアミノアゼチジン— 1—ィル基、 2 , 2 _ジメチルー 3— ジメチルアミノアゼチジン— 1—ィル基、 2—ヒドロキシメチルァゼチジン一 1 —ィル基、 2一力ルバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 2一ォキソピロリジノ 基、 2—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 2 _力ルバモイルピロリジノ基、 2— ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2—力ルバモイルピペリジノ基、 2—メチルカ ルバモイルピペリジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピペリジノ基、 3一ォキソ —4ーメチルピペラジノ基、 4—メチルピペラジノ基、 4ーェチルピペラジノ ージメチルピペラジノ基、 3 , 4—ジメチルビペラジノ基、 3—シクロプロピル —4—メチルピペラジノ基、 3， 4 , 5—トリメチルビペラジノ基、 2， 2， 4 —トリメチルピペラジノ基、 3， 3 , 4一トリメチルビペラジノ基、 2—シクロ プロパンスピロ— 4ーメチルピペラジノ基、 モルホリノ基、 3—力ルバモイルモ ルホリノ基、 1 , 1ージォキソチオモルホリノ基、 2 _メチルへキサヒドロピリ ダジン— 1—ィル基、 3—メチルへキサヒドロピリダジン— 1—ィル基、 3—才 キソー 4 _メチルホモピペラジノ基、 5—ォキソ一 4一メチルホモピペラジノ 基、 4一メチルホモピペラジノ基、 4一ェチルホモピペラジノ基、 4ーシクロプ 口ピルホモピペラジノ基、 1 , 4一才キサゼパン一 4ーィル基、 ピペリジノ基、 4ーメトキシピペリジノ基、 チオモルホリノ基、 4， 4—ジフルォロピペリジノ 基、 3 , 3—ジフルォロピペリジノ基、 4一フルォロピペリジノ基、 2—ジメチ ルァミノメチルピロリジノ基、 3—ジメチルァミノピロリジノ基、 3—メチルー 4 _ォキソイミダゾリジン— 1ーィル基、 3—メトキシピロリジノ基、 2—ァセ チルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 2一力ルバモイルへキサヒドロピリ ダジン一 1一ィル基等をさらに好ましいものとして挙げることができる。
本発明の化合物 ( I ) および （I I ) の塩としては、 本発明の化合物のすべて が塩を形成するとは限らないが、 力ルポキシル基、 アミノ基等を有する場合、 お よび Zまたは A rい A r 2、 A r 3もしくは A r 4がピリジン環等の場合には、 塩 を形成することができ、 更にその塩は溶媒和物を形成する場合もある。 ここでい う塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸の他に、 メタンスルホ ン酸、 P—トルエンスルホン酸、 フマル酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸の塩を 挙げることができ、 またナトリウム、 カリウム、 カルシウム等のアルカリ金属ま たはアルカリ土類金属のイオンとの塩も挙げられる。
本発明の化合物 （I ) および （I I ) の溶媒和物、 またはその塩の溶媒和物に おける溶媒和物とは、 結晶の晶出等に用いた溶媒が付カ卩した溶媒和物の他に、 空 気中の水分を吸収して形成されるものも含む。 溶媒の例としては、 メタノール、 エタノール等の低級アルコールを始め、 アセトン、 ァセトニトリル等の有機溶 媒、 水等を例として挙げることができる。
本発明の化合物 （I ) は、 下記の方法により製造することができる。
Figure imgf000056_0001
Ar— H2
(5)
(上記式中、 Art、 Ar2、 及び R 2は、 前記と同じものを示し、 R 10はメチ ル基またはェチル基を示す。 ）
化合物 (3) とシユウ酸ジアルキルエステルを N， N—ジメチルホルムアミド 等の適当な溶媒に溶解または懸濁し、 アルゴン気流下に一 20〜20°Cで水素化 ナトリウムを添加して攪拌することにより、 化合物 （4) を得ることができる。 また、 化合物 （4) は、 化合物 （3) とシユウ酸ジアルキルエステルをナトリ ゥムアルコキシド （メトキシドあるいはエトキシド） 存在下にアルコ一ル （メタ ノールあるいはェタノ一ル） 溶液中で処理することによつても製造できる。 反応 温度は、 — 10〜： L 00 °Cが好ましい。
次いで、 化合物 (4) をアルコール （メタノールあるいはエタノール） に溶解 し、 室温でヒドラジン誘導体 (6) またはその塩を添加した後、 適当量の酢酸を 加えて加熱還流することにより化合物 （7) を製造できる。 その際、 位置異性体 (8) が副生するが、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 容易に化合 物 （7) を分離精製することが可能である。
上記のピラゾール環形成反応においては、 酢酸を添加する代わりに、 適当量の トリエヂルァミンあるいは濃塩酸を加えて加熱還流してもよく、 場合によって は、 酢酸、 トリェチルアミンゃ濃塩酸を加えなくても、 化合物 （7) を得ること ができる。
上記のピラゾール環形成反応において用いるヒドラジン誘導体 （6) またはそ の塩は、 芳香族ァミン （5) を濃塩酸に溶解し、 氷冷下に亜硝酸ナトリウムを加 えてジァゾ体に誘導した後、 塩化スズ （I I) にて処理することにより製造でき る。 反応温度は、 — 10〜20°Cが好ましい。
上記ヒドラジン誘導体 (6) は、 市販のものを用いてもよく、 あるいは参考例 に記載のようにハロゲン化 A r iにヒドラジンを反応させる方法またはその方法 に準じた方法で製造したものを用いてもよい。
なお、 芳香族ァミン （5) は、 市販の化合物を用いるか、 あるいは参考例に記 載の方法またはその方法に準じた方法で製造して用いればよい。
上記の製造法により得られた化合物 （7) を下記の処理をすることにより、 本 発明中の化合物 （I) を得ることができる。
Figure imgf000057_0001
(10)
(式中、 R2、 R3、 R10、 ArP Ar2、 及び環状構造 Aは前記と同じもの を示す。 ）
化合物 （7) を常法により加水分解してカルボン酸 （9) に導き、 アミン体 (10) と縮合することにより本発明の化合物 （I) を製造することができる。 上記の加水分解反応は、 塩基またはルイス酸の存在下で行うことができる。 塩 基としては、 アルカリ金属 (例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等） の水 酸ィ匕物が挙げられる。 また、 ルイス酸としては、 例えば三臭化ホウ素が挙げられ る。 反応温度は、 一 20〜100°Cが好ましく、 一 5〜50°Cがより好ましい。
A rェの置換基がクロ口やブロモ等のハロゲノ基である化合物 （7) をメタノ —ルに溶解し、 ナトリウムメトキシドを加え加熱還流することにより、 あるい は、 メタノールとトルエンの混合溶媒に溶解し、 ナトリウムメトキシドと臭化銅
(I) 等の触媒を加え加熱還流することにより、 A r iの置換基がメトキシ基に 置換した化合物 （7) (R10は、 メチル） を製造することもできる。
上記の縮合反応は、 ぺプチド合成法として一般的に用いられる方法を準用すれ ばよい。 一般的に用いられているペプチド合成法としては、 例えば、 アジド法、 酸クロリド法、 酸無水物法、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミド） 法、 活 性エステル法、 カルポジイミダゾール法、 DCCZHOBT (1—ヒドロキシべ ンゾトリァゾール） 法、 水溶性カルポジイミドを使用する方法、 ジェチルシアノ ホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、 それらの方法は、 M. Bo d an s z ky, Y. S. K 1 a u s n e r及び M. A. On d e t t i著 " P e p t i de Sn t e s i s" (A Wi l ey— i n t e r s c i enc e ub l i c a t i on, New Yo r k, 1976年） 、 G. R. P e t t i t著 " Syn t he t i c Pe p t i de s" (E l s ev i e r S c i en t i f i c Pub l i c a t i on Comp any, New Y o r k, 1976年） 、 日本化学会編 "第 4版実験化学講座 22巻， 有機合成 I V" (丸善株式会社、 1991年） 等に記載されている。 この縮合反応に用いる 溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ピリジン、 クロ口ホルム、 塩ィ匕 メチレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル等の溶媒、 あるい はこれらの混合溶媒を挙げることができる。 反応温度は、 一 20〜50°Cが好ま しく、 一 10〜30°Cがより好ましい。 アミン体 （10) は、 市販の化合物を用 いてもよく、 また文献に記載の方法もしくは製造例に記載の方法、 あるいはそれ らの方法に準じて製造したものを用いればよい。
なお、 上記の縮合反応において、 アミン体 （10) が水酸基、 アミノ基、 カル ポキシル基等の官能基を有する場合には、 予めそれらの官能基を適当な保護基を 用いて保護することが必要となることもある。 水酸基の保護基としては、 t e r t一ブチル基、 ベンジル基等が挙げられ、 ァミノ基の保護基としては、 トリフル ォロアセチル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル 基等が挙げられる。 官能基が力ルポキシル基の場合には、 メチルエステルや t e r t一ブチルエステルに誘導した後に縮合反応に用いればよい。 これらの保護基 はそれぞれの保護基に適った条件で切断することが可能である。
本発明の化合物 （I I) は、 下記の方法により製造することができる。
Figure imgf000059_0001
Ar— H2
(13)
(上記式中、 Ar3、 Ar4、 R5、 R6、 環状構造 A r 3及び環状構造 Bは、 前記 と同じ
ものを示し、 R 10はメチル基あるいはェチル基を示す。 ）
市販の化合物 (11) とシユウ酸ジアルキルエステルを N， N—ジメチルホル ムアミド等の適当な溶媒に溶解または懸濁し、 アルゴン気流下に— 20〜20°C で水素化ナトリウムを添加して攪拌することにより、 化合物 （12) を得ること ができる。
また、 化合物 （12) は、 化合物 (11) とシユウ酸ジェチルエステルをテ 1、 ラヒドロフラン等の不活性溶媒中でリチウム ビス (トリメチルシリル) アミド で処理すること '
によっても製造できる。 反応温度は、 _78〜50°Cが好ましい。
次いで、 化合物 （12) をエタノールに溶解し、 室温でヒドラジン誘導体 （1 4) またはその塩を添加した後、 適当量の酢酸を加えて加熱還流することにより (15) を製造できる。
上記のピラゾール環形成反応においては、 酢酸を添加する代わりに、 適当量の トリェチルァミンを加えて加熱還流してもよく、 場合によっては、 酢酸ゃトリエ チルァミンを加えなくても、 化合物 （15) を得ることができる。
上記のピラゾール環形成反応において用いるヒドラジン誘導体 (14) または その塩は、 芳香族ァミン （13) を濃塩酸に溶解し、 氷冷下に亜硝酸ナトリウム を加えてジァゾ体に誘導した後、 塩化スズ （I I) にて処理することにより製造 できる。 反応温度は、 一 10〜20°Cが好ましい。
上記ヒドラジン誘導体 （14) は、 市販のものを用いてもよく、 あるいは参考 例に記載のようにハロゲン化 A rェにヒドラジンを反応させる方法またはその方 法に準じた方法で製造した物を用いてもよい。
なお、 芳香族ァミン （13) は、 市販の化合物を用いるか、 あるいは参考例に 記載の方法またはその方法に準じた方法で製造して用いればよい。
上記の製造法により得られた化合物 （15) を下記の処理をすることにより、 本発明中の化合物 （I I) を得ることができる。
Figure imgf000060_0001
状構造 Cは前記と同じものを示す。 ）
化合物 （15) を常法により加水分解してカルボン酸 （16) に導き、 ァミン 体 （17) と縮合することにより本発明の化合物 （I I) を製造することができ る。
上記の加水分解反応及び縮合反応は、 前述の化合物 （I) の製造条件と同様で ある。
また、 本発明中の化合物 （I) は、 下記の方法で製造可能である。
Figure imgf000061_0001
( I )
(式中、 R2、 R3、 R10、 Ar A r 2、 及び環状構造 Aは前記と同じもの を示し、 Zは脱離基を示す。 ）
エステル （7) を還元してアルコール （18) とし、 Z基が脱離基 （例えば、 p -トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ タンスルホニルォキシ基、 クロ口基、 ブロモ基あるいはョ一ド基） である化合物
(19) に導き、 アミン体 （10) と反応させることにより、 本発明中の化合物 (I) を製造することができる。
エステル （7) からアルコール （18) への還元反応は、 例えば、 テトラヒド ロフラン等の不活性溶媒中、 一 78〜 50 °C、 好ましくは— 20〜 30 °Cで水素 化アルミニウムリチウム、 水素化ほう素リチウム等により処理することで達成で きる。
アルコール （18) の製造は、 カルボン酸 （9) をテトラヒドロフラン等の不 活性溶媒中で、 水素化アルミニウムリチウム、 ポラン—テトラヒドロフラン錯体 等を用いて、 一 78〜50° (：、 好ましくは一 20〜30°Cで処理することにより 行うことができる。
次いで、 アルコール体 （18) から化合物 （19) への変換は、 Z基がメタン スルホニルォキシ基である場合には、 ピリジン等の塩基存在下に、 一 50〜5 0°Cでメタンスルホニルクロリドと反応させて製造することができる。 Z基が、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等の 場合にも、 同様な条件で化合物 （19) へ変換可能である。 Z基がクロ口基、 ブ ロモ基あるいはョード基等である場合には、 チォニルクロリドゃチォニルブロミ ド等を用いてクロ口誘導体 （19) 、 ブロモ誘導体 （19) に導き、 さらにはョ ゥ化ナトリウムでそれらを処理することによりョ一ド誘導体 （19) を得ること ができる。 これらの反応の条件や試薬等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適 宜選択すればよい。
化合物 （19) から本発明中の化合物 （I) への変換は、 テトラヒドロフラン や N， N—ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中で、 トリェチルァミンあるい
Figure imgf000062_0001
または炭酸カリウム等の無機塩基、 お よび水素化ナトリゥム等の塩基を用いて、 化合物 （19) 及びアミン （10) を 反応させることにより製造できる。 反応温度は、 Z基の種類によって異なるが、 _ 79〜 100°Cが好ましい。
上記の反応において、 官能基を保護することが必要となることもある。 保護基 やその切断条件は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。 また、 有機化学の通常の知識に基づいて、 上記の 3種の方法により製造した本 発明中の化合物 （I) をさらに修飾を加えることにより、 本発明中の別の化合物 (I) に導くことができる。 ：
本発明の化合物 （I) 及び （I I) 、 それらの塩もしくは溶媒和物、 またはそ の塩の溶媒和物は、 強力な抗血小板作用を有し、 高シェアストレス誘発の血栓症 モデルでも有効性を示した。 従って、 本発明の化合物 ( I ) 及び （ I I ) 、 それ らの塩もしくは溶媒和物、 またはその塩の溶媒和物は、 ヒトを含む哺乳類におい て、 心筋梗塞、 狭心症 （慢性安定狭心症、 不安定狭心症等) 、 虚血性脳血管障害
(一過性脳虚血発作 （T I A) 、 脳梗塞等） 、 末梢血管障害、 人工血管置換後閉 塞、 冠動脈インタ一ペンション （冠動脈バイパス術 （CAGB) 、 絡皮経管冠動 脈形成術 （PTCA) 、 ステント留置等） 後の血栓性閉塞、 糖尿病網膜症 *腎 症、 心人工弁置換時閉塞、 など、 血栓，塞栓を原因とする虚血性疾患の予防およ び/または治療薬として有用である。 あるいは、 例えば血管手術および血液体外 循環等に伴う血栓 ·塞栓の予防および Zまたは治療剤として有用である。
本発明の化合物 (I) 及び （I I ) 、 それらの塩もしくは溶媒和物、 またはそ の塩の溶媒和物を医薬として使用する場合、 投与量は患者の年齢、 性別、 症状等 により異なるが、 成人 1人当たりの 1日量は、 0. lmg〜l gが好ましく、
0. 5mg〜50 Omgがより好ましい。 この塲合、 1日量を数回に分けて投与 することも可能であり、 必要な場合には上記の 1日量を超えて投薬することも可 能である。
本発明の化合物 （I) 及び （I I) 、 それらの塩またはそれらの溶媒和物を含 有する医薬は、 必要に応じた投与法および剤形により使用可能であり、 その製剤 は通常用いられている各種製剤の調製法にて、 必要に応じて薬学的に許容される 担体を配合して、 投与法に合致した剤形を選択すればよく、 投与法および剤形は 特に限定されるものではない。 経口用製剤としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 カプセル剤等の固 形製剤の他に、 液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤等の液体製剤を 挙げることができる。
注射剤としては、 化合物 （I) 、 その塩もしくは溶媒和物、 またはその塩の溶 媒和物を溶解して容器に充填してもよく、 またそれを凍結乾燥等によって固形と して用時調製の製剤としてもよい。
これらの製剤を調製する場合には、 製剤学上許容される添加物、 例えば結合 剤、 崩壊剤、 溶解促進剤、 滑沢剤、 充填剤、 賦形剤等を必要に応じて選択して用 いることができる。 実施例
以下に、 本発明中の具体的な化合物の製造法を示すとともに、 それらの化合物 が C O X _ 1および C O X _ 2を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を 示すことを具体的な試験で示す。
[参考例 1] 5—ヒドラジノ— 2—メトキシピリジン塩酸塩
Figure imgf000064_0001
5—アミノー 2—メトキシピリジン （6. 21 g) の濃塩酸 (50ml) 溶液 に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム （3. 795 g) の水 （20ml) 溶液を 60分で 滴下し、 同温で 30分攪拌した。 反応液に塩化スズ （I I) 2水和物 （39. 5 g) の濃塩酸 (30ml) 溶液を内温約 10°Cで 30分かけて滴下後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に氷冷下、 水酸ィ匕ナトリウム （75 g) の水 （300m 1 ) 溶液とジェチルエーテルを加えて分液した。 また、 水層をジェチルエーテル にて 2回抽出した。 さらに、 水層を食塩で飽和させた後、 ジェチルエーテルで抽 出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 濾液に 1M— 塩酸一エタノール溶液 （50ml) を加えて攪拌し、 析出した固体を濾取後、 ジ ェチルェ一テルで洗浄、 乾燥して標題化合物 （5. 02 g,- 57%) を得た。 Ή-NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ： 3. 81 (3Η, s) , 6. 82 (1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 57 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 9Hz) , 7. 97 (1H, d， 1 = 2. 9Hz) , 8. 55 - 9. 20 (1 H, b r) ， 10. 13— 10. 50 (3H， b r) .
MS (ES I) m/z : 140 (M + H) +.
[参考例 2] 5 _ヒドラジノー 2—メトキシピリジン
Figure imgf000065_0001
5—ァミノ一 2—メトキシピリジン （6. 207 g) の濃塩酸 （50ml) 溶 液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム （3. 795 g) の水 （20ml) 溶液を 80分 かけて滴下し、 同温で 30分攪拌した。 反応液に塩化スズ （I I) 2水和物 （3 9. 5 g) の濃塩酸 (30ml) 溶液を内温約 10°Cで 60分かけて滴下後、 室 温にて 12. 5時間攪拌した。 反応液に氷冷下、 水酸ィ匕ナトリウム （54g) の 水 （200ml) 溶液とクロ口ホルムを加え不溶物を濾去した後、 分液した。 さ らに、 水層をクロ口ホルムにて 2回抽出し、 有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去して標題化合物 （4. 23g, 60%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 50 - 3. 68 (2Η, b r) ， 3. 88 (3H, s) , 4. 86 - 5. 03 ( 1 H, b r) ， 6. 66 (1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 20 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 9H z) ， 7. 77 (1H, d， J = 2. 9Hz) . MS (ES I) m/z : 140 (M + H) +.
[参考例 3] 5 - (4_クロ口フエニル） _ 1_ (6—メトキシー 3—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000066_0001
1) 4- (4—クロ口フエニル) -2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル 4， —クロロアセトフエノン (1. 535 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （25ml) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム （ペンタンで洗浄、 乾燥し使 用。 0. 474 g) を添加し、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液にシユウ酸ジ ェチル （2. 6ml) を添加し、 室温にて 17時間攪拌した。 反応液に水とジェ チルェ一テルを加え分液した。 水層を 1M—塩酸水溶液にて酸性 （pH3) と し、 ジェチルエーテルで抽出した。 さらに、 水層をジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾別後、 溶媒 を減圧下留去して、 4一 （4—クロ口フエニル） —2, 4—ジォキソブタン酸ェ チルエステル （1. 952 g, 77%) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) d ： 1. 41 (3H, t , J = 7. 0 Hz) , 4. 40 (2Η， q, J = 7. ΟΗζ) ， 7. 03 ( 1 Η， s) ， 7. 48 (2H, d- 1 i ke, J = 8. 6Hz) , 7. 94 (2H， d- 1 i ke, J = 8. 6Hz) .
MS (ES I ) m/z : 255 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 4— (4—クロ口フエニル） —2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル (0. 930 g) のエタノール （20ml) 溶液に、 室温で参考例 2のヒドラジ ン体 （0. 250 g) を加え、 12時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を減圧留去 し得られた残分にクロ口ホルムと水を加えて分液した。 さらに、 水層をクロロホ ルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン一酢酸ェチル： 17〜50%) で精製し、 標題化合物 （0. 5 43 g, 85%) を油状物として得た。
¾— NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 42 (3Η, t， J = 7. 1 Hz) ， 3. 94 (3H, s) ， 4. 45 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 6. 75 (1H, d, J -8. 8Hz) , 7. 03 ( 1 H, s) , 7. 15 (2H, d - 1 i ke, J = 8. 3Hz) ， 7. 32 (2H, d- 1 i ke, J = 8. 3H z) , 7. 57 (1 H, dd， J = 8. 8， 2. 9Hz) ， 8. 08 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 358 (M + H) +.
[参考例 4] 5— (4—クロ口フエ二ル） ー 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000067_0001
参考例 3の 2) のピラゾ一ルー 3—カルポン酸ェチルエステル体 (0. 543 g) のテトラヒドロフラン （6ml) —水 （2ml) 、 及びメタノール （1. 5 ml) 溶液に、 室温で水酸化リチウム一水和物 （69. 4mg) を加え 2時間攪 拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣に水とジェチルェ一テルを加えて分液した。 水 層を 1M—塩酸水溶液で酸性 （PH3) とし、 0aCで攪拌後析出した固体を濾取 した。 固体を水、 イソプロピルアルコール、 及びジェチルエーテルで洗浄後、 乾 燥して標題化合物 （0. 240 g, 48%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 95 (3Η, s) , 6. 77
(1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 09 (1H， s) ， 7. 17 (2H, d - l i k e, J = 8. 6Hz) , 7. 34 (2H, d- 1 i k e, J = 8. 6H z ) ， 7. 56 (1H, dd, J = 8. 8， 2. 9Hz) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) .
MS. (ES I) m/z : 330 (M + H) +·
[参考例 5 ] 5 - (4 _ェチルフエニル) 一 1— (6—メトキシー 3—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000068_0001
1) 4- (4 _ェチルフエニル) -2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル 4， 一ェチルァセトフエノン （1. 599 g) とシユウ酸ジェチル (2. 9m
1 ) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により 4_ (4一ェチルフエ二 ル） -2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル （2. 577 g, 97%) を得 た。
Ή— NMR (400 MHz, C D C 13) (5 : 1. 27 (3H, t, 1=7. 5 Hz) ， 1. 41 (3H, t- 1 i ke, J = 7. 4Hz) ， 2. 73 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 4. 30 -4. 50 (2H， m) ， 7. 05 (1 H, s) , 7. 32 (2H， d- 1 i ke, J = 7. 1Hz) ， 7. 92 (2H， d- 1 i k e, J = 7. 1Hz) . MS (ES I) m/z : 249 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 4一 (4—ェチルフエニル） 一 2, 4 _ジォキソブタン酸ェチルエステル (1. 012 g) と参考例 2の 5—ヒドラジノ _ 2—メトキシピリジン （0. 2
80 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題化合物 （0. 58
9 g, 83%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) <5 ： 1. 22 (3H, t， J = 7. 6 Hz) , 1. 41 (3Η， t , J = 7. 0Hz) , 2. 63 (2Η, q, J =
7. 6 Η ζ ) , 3. 92 (3Η, s ) , 4. 44 (2 Η, q, J = 7. OH ζ) ， 6. 73 (1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 01 ( 1 H， s) , 7. 0
8— 7. 20 (4H， m) , 7. 57 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 7H z) , 8. 12 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 6 ] 5— (4 _ェチルフエニル) — 1— (6—メトキシー 3—ピリジ ル） ピラゾールー 3 _カルボン酸
Figure imgf000069_0001
参考例 5の 2) で得られたピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル体 (0. 589 g) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （0. 45 7 g, 84%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 23 (3Η, t， J = 7. 6 Hz) , 2. 64 (2Η， q, J = 7. 6Hz) , 3. 94 (3Η, s) , 6. 75 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 07 ( 1 H， s) ， 7. 10-7. 2 0 (5H， m) ， 7. 60 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 15
(1H, d, J = 2. 7Hz) , 10. 20 (1H， b r) .
MS (FAB) m/z : 324 (M + H) +.
[参考例 7 ] 1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 5— （3—メチルフエ二 ル） ピラゾ一ルー 3一力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000070_0001
1) 4- (3—メチルフエニル) -2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル 3， —メチルァセトフエノン （1. 557 g) とシユウ酸ジェチル (3. lm
1) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により 4一 （3—メチルフエ二 ル） 一 2， 4ージォキソブタン酸ェチルエステル （2. 7 1 g, 定量的） を得 た。
¾-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 41 (3H， t, J = 7. 1 Hz) , 2. 43 (3H, s) ， 4. 40 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 06 (1H, s) ， 7. 35 - 7. 45 (2H， m) ， 7. 75— 7. 82 (2 H, m) .
MS (ES I) m/z : 235 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 4— (3—メチルフエニル) 一 2, 4一ジォキソブ夕ン酸ェチルエステル ( 1. 014 g) のエタノール （20ml) 溶液に、 室温で参考例 1の 5—ヒド ラジノー 2—メトキシピリジン塩酸塩 （0. 3 8 0 g) とトリエチルァミン (0. 30m l ) を加え、 14時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残分にク口口ホルムと水を加えて分液した。 水層をクロ口ホルムにて抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去
Figure imgf000071_0001
(へキ サン一酢酸ェチル： 20%) で溶出して標題化合物 （0. 45 1 g， 6 2 %) を 油状物として得た。
Ή— NMR (40 0 MHz, CDC ") δ ： 1. 42 (3Η, t, 1 =7. 1 Hz) ， 2. 30 (3H， s) , 3. 92 (3H, s) , 4. 45 (2H, q, J = 7. 1Hz) ， 6. 68- 6. 7 6 (1H, m) , 6. 92 - 7. 2 5 (4 H， m) ， 7. 0 2 (1H, s) , 7. 5 3 - 7. 6 1 (1H, m) ， 8. 08 - 8. 1 5 (1 H， m) .
MS (FAB) m/z : 3 3 8 (M + H) +·
[参考例 8 ] 1 - (6—メトキシ— 3 _ピリジル) 一 5— (3 _メチルフエ二 ル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸
Figure imgf000071_0002
参考例 7の 2 ) で得られたピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル体 (0. 45 1 g) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （0. 3 5 3 g, 8 6 %) を固体として得た。
Ή— NMR (40 0 MHz, C D C 13) δ ： 2. 3 1 (3Η, s) , 3. 94 (3H, s) , 6. 74 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 6. 9 6 ( 1 H, d- 1 i k e, J = 7. 3Hz) , 7. 0 5 - 7. 2 5 (4H, m) , 7. 6 0 (1 H, d d， J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 14 (1H， d, J = 2. 7 z) , 9. 65 (1H, b r) .
[参考例 9] 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— (2—メチルフエ ル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000072_0001
1) 4- (2—メチルフエニル） 一 2， 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル 2， 一メチルァセトフエノン (1. 543 g) とシユウ酸ジェチル (3. lm
1 ) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により 4一 （2—メチルフエ二 ル） 一 2， 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル （2. 54 g, 95%) を油状 物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 39 (3Η, t- 1 i k e, J = 7. 1Hz) , 2. 55 (3H, s) , 4. 38 (2H， q- 1 i ke, J =7. 1Hz) , 6. 83 (1H, s) ， 7. 20 - 7. 30 (2H， m) , 7. 41 (1H， t- 1 i k e, J = 7. 6Hz) , 7. 62 (1H, d - l i k e, J = 7. 6Hz) .
LC-MSm/z : 235 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 4一 （2—メチルフエニル） 一 2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル (1. 074 g) と参考例 1の 5—ヒドラジノ _2—メトキシピリジン塩酸塩 (0. 407 g) とを用いて、 参考例 7の 2) と同様の方法により標題化合物 (0. 542 g, 69%) を油状物として得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3H， t , J = 7. 1 Hz) , 2. 04 (3H, s) ， 3. 86 (3H, s) ， 4. 45 (2H， q, J = 7. 1Hz) ， 6. 65 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 94 ( 1 H, s) , 7. 10— 7. 35 (4H, m) , 7. 56 (1H， dd， J = 8. 8, 2. 2Hz) , 8. 01 (1H， d, J = 2. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 338 (M + H) +.
[参考例 10] 1— （6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5_ (2—メチルフエ二 ル） ピラゾールー 3—カルボン酸
Figure imgf000073_0001
参考例 9の 2) のピラゾール— 3—カルボン酸ェチルエステル体 （0. 542 g) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （0. 479 g, 9 6%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 06 (3Η, s) , 3. 91 (3Η， s ) ， 6. 68 ( 1 Η, d, J = 9. ΟΗζ) , 7. 00 (1 Η, s) ， 7. 15-7. 38 (4Η， m) ， 7. 50 - 7. 60 (1 Η, m) ，
8. 03 (1Η， d, J = 2. 5Hz) .
MS (ES I) m/z : 310 (M + H) +.
[参考例 11] 5— （3—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシー 3—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000074_0001
1) 4- (3—フルオロフェニル) -2, 4一ジォキソブタン酸ェチルエステル 3， 一フルォロアセトフエノン (1. 530 g) とシユウ酸ジェチル (3. 0 ml) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により 4 _ (3—フルオロフェ ニル） -2, 4一ジォキソブ夕ン酸ェチルエステル (2. 26 g, 86%) を固 体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 39 (3Η, t, J = 7. 1 Hz) ， 4. 38 (2H, Q, J = 7. 1Hz) , 7. 01 ( 1 H, s) ， 7. 20 - 7. 32 (1H, m) , 7. 40— 7. 50 ( 1 H, m) , 7. 60— 7. 68 (1H, m) ， 7. 70 - 7. 77 ( 1 H, m) .
MS (ES I ) m/z : 239 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 4一 (3 _フルオロフェニル) 一 2, 4一ジォキソブ夕ン酸ェチルエステ ル （0. 978 g) と参考例 1の 5—ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン塩酸塩
(0. 358 g) とを用いて、 参考例 7の 2) と同様の方法により標題化合物
(0. 362 g, 52%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3H， t, J = 7. 1 Hz) , 3. 94 (3H， s) ， 4. 45 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 76 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 92— 7. 10 (3H, m) , 7. 0 6 (1H, s) , 7. 58 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 9Hz) ， 8. 09
(1H, d, J = 2. 9Hz) · MS (FAB) m/z : 342 (M + H) +.
[参考例 12] 5— （3—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシ— 3—ピリ ジル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸
Figure imgf000075_0001
参考例 1 1の 2) のピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル体 (0. 36 2 g) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （0. 302 g, 9 1%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 95 (3H， s) ， 6. 78 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 93-7. 1 2 (3H， m) ， 7. 12 (1H, s) , 7. 28 - 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 60 ( 1 H, d d, J =
8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 12 ( 1 H， d, 1 = 2. 7Hz) .
MS (ES I ) m/z : 314 (M + H) +.
[参考例 13 ] 5 - (4 _ベンジルォキシフエニル) — 1一 (6—メトキシ一 3 一ピリジル） ピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000075_0002
4— (4一べンジルォキシフエニル） 一 2, 4一ジォキソブタン酸ェチルェ ステル
4， 一べンジルォキシァセ卜フエノン (2. 07 g) とシユウ酸ジェチル (2. 5 ml) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により 4— (4一ベン ジルォキシフエニル） 一 2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル （3. 1 8 g， 定量的） を油状物として得た。
MS (ES I) m/z : 327 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 4— ( 4 -ベンジルォキシフェニル) 一 2, 4一ジォキソブタン酸ェチル エステル （3. 21 g) と参考例 2の 5 _ヒドラジノー 2—メトキシピリジン
(0. 9'52 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題化合物
(1. 026 g, 35%) を固体として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 3 Hz) , 3. 94 (3Η, s) ， 4. 44 (2H, q, 1=7. 3Hz) , 5. 05 (2H, s) ， 6. 73 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 92 (2H, d- 1 i ke, J = 8. 6Hz) , 6. 97 (1H， s) ， 7. 13 (2H, d_ l i k e, J = 8. 6Hz) , 7. 30— 7. 46 (5H, m) , 7. 56 (1 H, d d， J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) -
MS (FAB) m/z : 430 (M + H) +.
[参考例 14] 5- (4—ベンジルォキシフエニル） 一 1— (6—メトキシー 3 —ピリジル） ピラゾ一ル _ 3 _カルボン酸
Figure imgf000077_0001
参考例 13の 5— (4—ベンジルォキシフエニル) — 1一 (6—メ卜キシー 3 一ピリジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル （0. 991 g) を用 いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （0. 973 g, 定量的） を油状 物として得た。
Ή— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 94 (3Η, s) , 5. 05 (2H, s) , 6. 74 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 6. 93 (2H, d_ 1 i ke, J = 8. 8Hz) ， 7. 02 (1H, s) , 7. 12 (2H, d - 1 i ke, J = 8. 8Hz) ， 7. 30— 7. 45 (5H, m) , 7. 56 (1
H, d d, J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 8. 12 ( 1 H， d， J = 2. 7 H z) .
MS (FAB) m/z : 402 (M + H) +.
[参考例 15] 4ーメトキシピリジン— 2—力ルポ二トリル
アルゴン雰囲気下、 室温にて、 4ーメトキシピリジン一 N—才キシド （8. 0 g) のァセトニトリル (160ml) 溶液にトリェチルァミン (17. 8ml) を加え、 トリメチルシリルシアニド （24. lml) を滴下し、 20分間攪拌 後、 95°Cにて 14時間攪拌した。 空冷後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を無水硫 酸水素ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ
-酢酸ェチル） で精製して標題化合 物 （1. 57 g, 18%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 3. 91 ( 3 H, s 7. 00
-7. 02 (1H, m) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz 8. 51
(1H, d, J = 6. 0Hz) .
MS (E I ) m/z : 134 (M+) .
[参考例 16 ] 1― (4—メトキシ一 2—ピリジル） エタノン
Figure imgf000078_0001
アルゴン雰囲気下、 4ーメトキシピリジン— 2—カルボ二トリル （1. 56 g) のテトラヒドロフラン （31ml) 溶液に、 一 78°Cにて 0. 93M—臭化 メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液 （13. 8ml) を滴下後、 反応 液を 15分攪拌後、 0°Cで 15分間、 さらに室温で 5時間攪拌した。 反応液に水 を滴下後、 水と酢酸ェチルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 濾別後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （1. 30 g， 73%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ 2 (3H, s) ， 3. 9
(3Η, s) , 6. 97 - 6. 99 ( 1 Η, m) 57 - 7. 58 (1H, m) , 8. 48— 8. 50 (1H， m) .
MS (ES I) m/z : 152 (M + H) +·
[参考例 17] 4— (4—メトキシ—2 _ピリジル) 一 2， 4—ジォキソブタン 酸ェチルエステル
Figure imgf000079_0001
1一 （4—メトキシー 2—ピリジル） エタノン （1. 28 g) とシユウ酸ジェ チル （2. 30m l) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により標題ィ匕合 物 （0. 71 3 g， 33%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 0MHz, CDC 13) 6 : 1. 3 9— 1. 43 ( 3 H, m) , 3. 96 (3Η, s) ， 4. 37 -4. 42 (2H, m) , 7. 03— 7. 05 (lH， m) ， 7. 72 (1H, d, J = 2. 8Hz) ， 8. 02 (1 H, s) ， 8. 50 (1 H, d, J = 5. 6Hz) .
MS (E I) m/z : 251 (M+) .
[参考例 18 ] 1— (6—メトキシ _ 3 _ピリジル) - 5 - (4—メトキシ— 2 一ピリジル) ピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000079_0002
参考例 17の 4— (4—メトキシー 2—ピリジル) -2, 4ージォキソブタン 酸ェチルエステル （0. 691 g) と参考例 2の 5—ヒドラジノー 2—メトキシ ピリジン （0. 383 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題 化合物 （0. 473 g， 49%) を固体として得た。
iH— NMR (40 0MHz， CDC 13) (5 : 1. 41— 1. 44 ( 3 H, m) , 3. 82 (3H， s) , 3. 95 (3H, s) , 4. 43-4. 48 (2 H， m) ， 6. 75 - 6. 78 (2H， m) , 6. 89 (1H, d, J = 2. 4 Hz) ， 7. 25 (1H, s) , 7. 68 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 4H z) , 8. 11 (1H, d， 1 = 2. 4Hz) , 8. 33 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 355 (M + H) +.
[参考例 19 ] 1 - (6—メトキシ— 3 _ピリジル) - 5 - (4—メトキシ一 2 ―ピリジル） ピラゾール一 3—力ルポン酸
Figure imgf000080_0001
上記参考例 18の 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル） - 5 - (4—メトキシ 一 2—ピリジル) ピラゾ一ルー 3—カルボン酸ェチルエステル （0. 416 g) のメタノール （6. 3ml) 、 およびテトラヒドロフラン （6. 3ml) 混合溶 液に、 室温で 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （2. 23ml) を加え、 5時間攪 拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （2. 23ml) を加えて中和後、 水とクロ 口ホルムを加えて分液した。 さらに、 水層をクロ口ホルムで 2回抽出し、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物
(0. 353 g, 92%) を固体として得た。
Ή— NMR (400MHz, DMSO_d6) <5 ： 3. 86 (3H, s) ， 3. 89 (3H, s) , 6. 88 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 6. 93 (1H, del, J = 5. 6， 2. 7Hz) ， 7. 29 ( 1 H， d, J = 5. 6 Hz) , 7. 37 (1H， s) , 7. 69— 7. 72 (1 H, m) , 8. 14 (1 H, d, J = 2. 8Hz) , 8. 24 ( 1 H， d, J = 5. 6Hz) ， 1 3. 0 5
(1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 327 (M + H) +·
[参考例 20] 2—プロモー 6—メトキシピリジン
アルゴン雰囲気下、 2, 6—ジブロモピリジン （8. 0 g) のトルエン （12 0ml) 溶液に、 ナトリウムメトキシド （1. 82 g) を加え、 120°Cで 13 時間攪拌した。 さらに、 ナトリウムメ卜キシド (0. 728 g) を加え、 1 20°Cで 6時間加熱攪拌した。 空冷後、 反応液を水と酢酸ェチルを加えて分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル） で精 製して標題化合物 （5. 64g, 89%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 3. 93 (3H， s) , 6. 68 (1H, d, J = 8. 0Hz) ， 7. 05 ( 1 H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 39- 7. 42 (1H， m) .
[参考例 21] 6—メトキシピリジン— 2—力ルポ二トリル
2 _ブロモ— 6—メトキシピリジン （5. 62 g) の N, N—ジメチルホルム アミド （1 12ml) 溶液に、 室温でシアン化銅 （I) (2. 68 g) を加えた 後、 165°Cで 15時間攪拌した。 空冷後、 水と酢酸ェチルを加えた後、 生じた 不溶物をセライトを用いて濾別し、 得られた濾液に水と酢酸ェチルを加えて分液 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） に て溶出することにより標題化合物 （1. 78 g， 44%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ 3. 96 (3Η, s) , 6. 95 -6. 98 (1Η, m) , 7. 29-7. 31 (1H, m) , 7. 64-7. 6 7 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 1 34 (M+) . [参考例 22] 1一 （6 メトキシー 2—ピリジル） エタノン
Figure imgf000082_0001
6—メトキシピリジン一 2—力ルポ二トリル （1. 75 g) を用いて、 参考例 16と同様のの方法により標題化合物 （0. 819 g, 42%) を固体として得 た。
Ή— NMR (400MHz, C D C 13) δ 2. 68 (3Η, s) , 4. 00 (3H， s) ， 6. 92-6. 94 (1 H, m) , 7. 62 - 7. 72 (2H, m) .
MS (ES I) m/z : 1 52 (M + H) +.
[参考例 23 ] 4— (6—メトキシ— 2—ピリジル) 一 2, 4ージォキソブタン 酸ェチルエステル
Figure imgf000082_0002
1 - (6—メトキシ一 2—ピリジル） エタノン （0. 80 g) とシユウ酸ジェ チル （1. 44ml) とを用いて、 製造例 3の 1) と同様の方法により標題化合 物 （1. 16 g， 87%) を油状物として得た。
'H-NMR (40 0 MH z , CDC 13) δ 1. 40 - 1. 43 (3Η, m) , 4. 03 (3H, s) , 4. 38-4. 43 (2H, m) , 6. 95 - 6. 98 (1H, m) ， 7. 63 (1H, m) , 7. 74- 7. 76 (1H， m) ， 8. 02 (1H， s) .
MS (E I) m/z : 251 (M+) .
[参考例 24] 1— （6—メトキシ一 3—ピリジル） 一5— (6—メトキシー 2 一ピリジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000083_0001
参考例 23の 4一 (6—メトキシ— 2—ピリジル） 一 2， 4—ジォキソブタン 酸ェチルエステル （1· 15 g) と参考例 2の 5—ヒドラジノー 2—メトキシピ リジン （0. 637 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題化 合物 （0. 740 g， 46%) を油状物として得た。
Ή一 NMR (400 MHz , CDC 13) δ 1. 41 - 1. 45 (3Η, m) , 3. 43 (3Η, s) , 3. 95 (3H， s) , 4. 44-4. 49 (2 H， m) , 6. 64- 6. 67 (lH， m) ， 6. 7 7 - 6. 7 9 ( 1 H, m) , 7. 08-7. 1 0 (lH， m) ， 7. 27 ( 1 H, s) , 7. 56- 7. 60 (1H, m) , 7. 64-7. 66 ( 1 H, m) , 8. 16— 8. 17
(1H, m) .
MS (E I) m/'z ： 354 (M+) .
[参考例 25] 1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) - 5 - (6—メトキシ— 2 一ピリジル） ピラゾール— 3—カルボン酸
Figure imgf000084_0001
参考例 24のピラゾール— 3—カルボン酸ェチルエステル体 (0. 694 g) を用いて、 参考例 19と同様の方法により標題化合物 （0. 584 g， 91%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 44 (3Η, s) ， 3. 96 (3H, s) , 6. 66 - 6. 69 (1H, m) , 6. 80 (1H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 10-7. 12 (lH， m) , 7. 33 (1H, s) , 7. 57-7. 61 (1H, m) ， 7. 66 - 7. 68 (lH， m) , 8. 19 (1 H， m) .
MS (FAB) m/z : 327 (M+ 1) +.
[参考例 26] 6—メチルピリジン一 2 _力ルポ二トリル
2—ブロモー 6—ピコリン （9. 87 g) とシアン化銅 （I) (5. 14 g) とを用いて、 参考例 21と同様の方法により標題化合物 （2. 81 g, 41%) を固体として得た。
iH— NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 2. 62 (3Η， s) , 7. 39 (1Η, d, J = 8. 0Hz) , 7. 52 ( 1 H， d， J = 7. 6Hz) ， 7.
70-7. 74 (1H, m) .
MS (E I) m/z ： 118 (M+) .
[参考例 27] 1— (6 _メチル—2—ピリジル） エタノン
Figure imgf000085_0001
6—メチルピリジン— 2—カルボ二トリル （2· 80 g) tO. 93M—臭化
Figure imgf000085_0002
Oml) とを用いて、 参 考例 16と同様の方法により標題化合物 （ 1. 04
得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2.
(3Η, s) ， 7. 30 -7. 32 (1H, m) ，
m) ， 7. 82 - 7. 85 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 1 36 (M + H) +·
[参考例 28 ] 4— (6—メチルー 2—ピリジル) -2, 4—ジォキソブタン酸 ェチルエステル
Figure imgf000085_0003
1一 (6—メチル—2 _ピリジル) エタノン (1. 03 g) とシユウ酸ジェチ ル （2. 07ml) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 443 g, 25%) を油状物として得た。
— NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3H， t , J = 7. 2 Hz) , 2. 67 (3H, s) , 4. 41 (2H， q, J = 7. 2Hz) ， 7. 39 (1H， d, J = 7.. 6Hz) ， 7. 49 ( 1 H， b r) , 7. 79-7. 83 (1H, m) ， 8. 00 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz) .
MS (E I) m/z : 235 (M+) .
[参考例 29] 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— (6—メチル一2 ピリジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000086_0001
参考例 28の 4_ (6—メチル—2—ピリジル） 一2， 4ージォキソブタン酸 ェチルエステル (0. 431 g) と参考例 2の 5—ヒドラジノ一 2—メトキシピ リジン （0. 255 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題化 合物 （0. 491 , 79%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 0 MHz, CDC 13) 6 : 1. 41— 1. 44 ( 3 H, m) ， 2. 41 (3H, s) , 3. 95 (3Η， s) , 4. 43-4. 48 (2 Η, m) , 6. 7 5 - 6. 77 ( 1 Η, m) , 7. 07 - 7. 14 (2Η, m) ， 7. 27 (1Η, s) , 7. 53 - 7. 57 (lH， m) ， 7. 66- 7. 69 (1Η, m) , 8. 10-8. 1 1 (lH， m) .
MS (FAB) m/z : 339 (M+) .
[参考例 30] 1- (6—メトキシー 3—ピリジル） _5_ (6—メチルー 2— ピリジル） ピラゾール— 3—力ルボン酸
Figure imgf000087_0001
参考例 29のピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル体 (0. 444g) を用いて、 参考例 19と同様の方法により化合物 （0. 342 g, 84%) を固 体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS〇一 ds) δ 2. 25 (3Η, s) , 3. 90 (3Η, s) , 6. 90 (1Η, d， J = 8. 8Hz) , 7. 20 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 7. 32 (1H， s) , 7. 46 (1H, d, 1 =7. 6Hz) , 7. 71-7. 75 (2H, m) , 8. 14 ( 1 H, d, 1 = 2. 4 Hz) , 13. 05 (1H， b r) .
MS (FAB) m/z : 3 1 1 (M + H) +.
[参考例 31] 4— ( 2 _ピリジル） 一 2， 4ージォキソブ夕ン酸ェチルエステ ル
Figure imgf000087_0002
2—ァセチルピリジン (1. 39ml) とシユウ酸ジェチル (3. 36m l) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により標題化合物 （1. 12 g， 4 1 %) を固体として得た。
【H— NMR (400MHz, CDC 13) 6 : 1. 40— 1. 43 ( 3 H, m) , 4. 38 -4. 43 (2H， m) ， 7. 51 - 7. 54 (1H, m) , 7. 62 (1H, s) ， 7. 89 - 7. 93 ( 1 H, m) , 8. 18 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 8. 73 ( 1 H, d, J = 4. 4Hz) .
MS (E I) m/z ： 221 (M+) .
[参考例 32] 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— （2—ピリジル） ピ ラゾールー 3一力ルボン酸ェチルステル
Figure imgf000088_0001
1) 5—ヒドロキシ _1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) - 5 - (2—ピリジ ル） -4, 5—ジヒドロピラゾール— 3—力ルボン酸ェチルエステル
参考例 31の 4一 （2—ピリジル） -2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステ ル （ 1. 1 0 g) および参考例 2の 5—ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン
(0. 692 g) のエタノール （22ml) 溶液を 14時間加熱還流した。 空冷 後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(トルエン一アセトン） により精製して 5—ヒドロキシ— 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） - 5 - ( 2—ピリジル) —4, 5—ジヒドロピラゾールー 3—力 ルボン酸ェチルエステル （0. 575 g， 34%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz， CDC 13) (5 : 1. 37— 1. 40 ( 3 H, m) , 3. 47 - 3. 64 (2H, m) , 3. 81 (3Η, s) , 4. 35 - 4. 40 (2H, m) , 6. 57 - 6. 59 ( 1 H, m) , 6. 85 (1H, m) ， 7. 34- 7. 38 (1 H, m) ， 7. 45 - 7. 48 (1H, m) ， 7. 52 - 7. 59 (2H, m) , 7. 79 - 7. 83 (lH， m) , 8. 55 -8. 57 (1H， m) . 2) 標題化合物
上記で得られた化合物 5—ヒドロキシ— 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロピラゾール—3—力ルボン酸ェチル エステル体 (0. 546 g) のエタノール （11ml) 溶液に、 酢酸 (0. 45 6ml) を加え、 105°Cで 4時間攪拌した。 空冷後、 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 水及び酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （0. 51 6 g, 100%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 1. 43 (3H, t, J = 7. 2 Hz) , 3. 95 (3H, s) ， 4. 46 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 6. 76 - 6. 78 (lH， m) , 7. 22— 7. 28 (2H， m) , 7. 35— 7. 37 (lH， m) , 7. 66-7. 71 (2H, m) , 8. 11 (1H， m) , 8. 52-8. 54 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 325 (M + H) +.
[参考例 33 ] 1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 5— （2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000089_0001
参考例 32の 2) のピラゾ一ル— 3—カルボン酸ェチルエステル体 (0. 43 8 g) を用いて、 参考例 19と同様の方法により標題化合物 (0. 344 g, 8 6%) を固体として得た。
lH - NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 3. 89 (3H， s) , 6. 89 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 33— 7. 37 (2H， m) , 7. 6 7- 7. 73 (2H, m) , 7. 85— 7. 89 (1 H, m) ， 8. 14 (1 H, d, 1 = 2. 4Hz) , 8. 44-8. 46 ( 1 H, m) , 13. 06 (1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 297 (M + H) +.
[参考例 34] 4- (4一メチルフエニル） —2, 4—ジォキソブタン酸ェチル エステル
Figure imgf000090_0001
4' 一メチルァセチフエノン (1. 50 g) とシユウ酸ジェチル (3. 04m 1) とを用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により標題化合物 （1. 68 g, 64%) を油状物として得た。
lH— NMR (400 MH z , CDC 13) δ 1. 40 - 1. 43 ( 3 H, m) , 2. 44 (3H， s) , 4. 37— 4. 43 (2H， m) , 7. 06 (1 H， s) ， 7. 30 - 7. 32 (2 H, m) , 7. 8 9— 7. 9 1 (2H, m) .
MS (E I) m/z ： 234 (M+) .
[参考例 35 ] 1 - (6—メトキシ _ 3 _ピリジル) -5- (4一メチルフエ二 ル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000091_0001
参考例 34の 4 _ (4一メチルフエニル) 一 2， 4一ジォキソブ夕ン酸ェチル エステル （1. 67 g) と参考例 2の 5—ヒドラジノ一2—メトキシピリジン
(0. 992 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題化合物
(1. 52 g, 63%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz , CDC 13) δ 1. 4 1 - 1. 44 (3Η, m) , 2. 35 (3H， s) ， 3. 94 (3Η, s) ， 4. 43-4. 48 (2 H, m) ， 6. 72 - 6. 75 (lH， m) , 7. 01 (1H， s) , 7. 09 一 7. 15 (4H, m) ， 7. 56 - 7. 59 (1H, m) ， 8. 1 1 (1H, m) .
MS (E I) mZz ： 337 (M+) .
[参考例 36 ] 1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル) - 5- (4_メチルフエ二 ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000091_0002
参考例 35のピラゾールー 3一力ルポン酸ェチルエステル (1. 50 g) を用 いて、 参考例 19と同様の方法により標題化合物 （ 1. 24 g, 90%) をァモ ルファスとして得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 2. 36 (3H， s) ， 3. 95 (3 H, s) ， 6. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 0 7 ( 1 H, s) , 7. 1 1-7. 16 (4H， m) ， 7. 59 (1H, d d, J = 8. 8，
2. 8Hz) ， 8. 13 (1H, d, 1 = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z ： 309 (M+) .
[参考例 37] 4— (2_フルオロフェニル） —2, 4—ジォキソブタン酸ェチ ルエステル
Figure imgf000092_0001
0 0
2 ' 一フルォロアセトフエノン (0. 40 g) とシユウ酸ジェチルとを用い て、 参考例 3の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 256 g， 37%) を 固体として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CD C 13) 6 : 1. 3 9— 1. 43 ( 3 H, m) ， 4. 37 -4. 43 (2H, m) , 6. 96— 7. 32 (3H, m) , 7. 54- 7. 59 (lH， m) ， 7. 90 - 7. 99 (lH， m) .
MS (FAB) m/z : 239 (M + H) +.
[参考例 38 ] 5- (2—フルオロフェニル) —1— (6—メトキシー 3—ピリ ジル） ピラゾ一ルー 3一力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000092_0002
参考例 37の 4 _ (2—フルオロフェニル) -2, 4ージォキソブタン酸ェチ ルエステル （0. 248 g) と参考例 1の 5—ヒドラジノー 5—メトキシピリジ ン塩酸塩 （0. 219g) とを用いて、 参考例 7の 2) と同様の方法により標題 化合物 （0. 23 l g, 65%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 1. 41 - 1. 45 ( 3 H, m) ， 3. 91 (3H, s) , 4. 43 -4. 48 (2H， m) , 6. 71 - 6. 73 (lH， m) ， 7. 03-7. 41 (5H, m) ， 7. 60-7. 63
(1H， m) , 8. 04-8. 06 ( 1 H， m) .
MS (E I) m/z : 341 (M+) .
[参考例 39 ] 5— （2—フルオロフェニル） - 1一 (6—メトキシ一 3—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000093_0001
参考例 38のピラゾ一ルー 3—カルボン酸ェチルエステル体 (0. 222 g) を用いて、 参考例 19と同様の方法により標題化合物 （0. 199 g， 98%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 93 (3Η, s) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 03— 7. 43 (5H， m) ， 7. 63 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 8Hz) , 8. 07 ( 1 H， d, J = 2. 8H z) .
MS (E I) m/z : 313 (M+) .
[参考例 40] 1一 (6—メトキシ一 3—ピリジル) 一 5—フエニルピラゾール - 3一力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000094_0001
ァセトフエノン （9. 8 5 g) とシユウ酸ジェチル （2 3. 97 g) とを用い て、 参考例 3の 1 ) と同様の方法により、 4—フエニル _ 2， 4一ジォキソブ夕 ン酸ェチルエステル （22. 9 6 g, 定量的） を油状物として得た。 得られた 4 一フエ二ルー 2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステルと参考例 2の 5—ヒドラ ジノ一 2—メトキシピリジン (1 1. 39 g) を用いて、 参考例 3の 2) と同様 の方法により標題化合物 （1 6. 3 7 g, 6 1 %) を油状物として得た。
lH - NMR (40 0MHz, C D C 13) (5 : 1. 42 (3H, t, 1 =7. 0 Hz) ， 3. 93 (3H, s) ， 4. 45 (2H, q, 1 =7. OHz) ， 6. 7 3 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 04 ( 1 H, s) , 7. 1 9— 7. 2 6 (2H, m) ， 7. 3 0- 7. 37 (3H， m) , 7. 5 7 (1H, d d， J =8. 8, 2. 6Hz) , 8. 1 1 ( 1 H， d， J = 2. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 3 24 (M + H) +.
[参考例 4 1] 1 - (6—メトキシー 3—ピリジル） - 5 _フエ二ルビラゾール - 3一力ルボン酸
Figure imgf000094_0002
参考例 40のピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル体 (1 6. 3 7 g) を用いて、 参考例 1 9と同様の方法により標題化合物 （1 3. 88 g, 9 2%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") (5 : 3. 94 (3H， s) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 10 (1 H, s) ， 7. 21 - 7. 27 (2H, m) ， 7. 32- 7. 39 (3H， m) , 7. 58 (1H， dd， J =
8. 8, 2. 6Hz) ， 8. 12 ( 1 H， d, J = 2. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 296 (M + H) +.
[参考例 42] 1 - (6 _クロ口 _ 3—ピリダジニル) 一 5 _フエ二ルビラゾー ルー 3一カルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000095_0001
3—クロ口一 6—ヒドラジノピリダジン （1. 31 g) と参考例 40と同様の 方法にて製造した 4一フエ二ルー 2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル
(2. 20 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題化合物
(1. 93 g, 65%) をアモルファスとして得た。
Ή— NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 43 (3Η, t , J = 7. 0 Hz) ， 4. 46 (2H, q, J = 7. OHz) , 7. 04 ( 1 H, s) ， 7. 29- 7. 39 (5H, m) ， 7. 64 ( 1 H, d, J = 9. lHz) ， 8. 0 6 ( 1 H, d, J = 9. 1Hz) .
LC-MSm/z : 329 (M + H) +. '
[参考例 43] 1一 (6—メトキシ一 3—ピリダジニル) 一 5—フエニルピラゾ —ルー 3—力ルボン酸
Figure imgf000096_0001
参考例 42のピラゾ一ル _ 3 _カルボン酸ェチルエステル体 (329mg) の メタノール （10ml) 溶液に、 2
Figure imgf000096_0002
ル溶液
(0. 6ml) を加えて 2時間加熱還流した。 空冷後、 反応液にテトラヒドロフ ラン （5ml) および水 (5ml ) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液に 1 規定塩酸水溶液 （4ml) を加え、 さらに、 水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣にェ一テルを加えて、 析出した固体をろ取し、 乾燥後、 標題化合物 （218mg, 74%) を固体として得た。
Ή— NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 4. 03 (3H， s) , 7. 12 (1H, s) , 7. 28-7. 31 (2H, m) , 7. 37 -7. 40 (3 H, m) , 7. 51 (1H, d, J = 9. 2Hz) , 8. 01 (1H， d, J = 9. 2Hz) ， 13. 18 (1H, b r) .
LC-MSm/z : 297 (M + H) +·
[参考例 44] 5 - (4ーメトキシフエニル） - 1 - (6—メトキシ一 3—ピリ ジル） ピラゾ一ルー 3 -力ルポン酸ェチルエステル
Figure imgf000096_0003
4—メトキシァセトフエノン (30 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド (4ml) 溶液に、 0°Cで 60%水素化ナトリウム （16 Omg) を加えて、 室 温で 0. 5時間攪拌した。 氷冷下、 反応液にシユウ酸ジェチル （542 1) を 加えて、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に参考例 1の 5—ヒドラジノー 2—メ トキシピリジン塩酸塩 （406mg) を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。 空冷 後、 反応液に水と酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去して 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） にて溶出することにより標題化合物 （517mg， 73%) を油状物として得 た。
Ή-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 1. 42 (3Η, t , 1 = 7. 0 Hz) , 3. 80 (3H， s) , 3. 93 (3Η， s) ， 4. 44 (2Η, q, J = 7. OHz) , 6. 73 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 84 (2H, d- 1 i ke, J = 8. 8Hz) , 6. 97 ( 1 H， s) ， 7. 13 (2H, d - l i k e, J = 8. 8Hz) , 7. 56 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 7H z) , 8. 10 (1 H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z ： 354 (M + H) +.
[参考例 45] 5— (4ーメトキシフエ二ル) 一 1一 （6—メトキシ _ 3 _ピリ ジル） ピラゾールー 3—カルボン酸
Figure imgf000097_0001
参考例 44のピラゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル体 (515mg) の メタノール （10ml) 溶液に、 1M—水酸化ナトリウム水溶液 （3. 64m 1) を加えて 1時間加熱還流した。 反応溶媒を減圧留去して得られた残澄に水と 酢酸ェチルを加えて分液した。 水層を 1M—塩酸水溶液 （4. 5ml) を加え酸 性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄して無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （453m g, 95%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 81 (3Η, s) , 3. 95 (3H, s) ， 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 86 (2Η, d- l i ke, J = 8. 8Hz) , 7. 03 (1 H, s) ， 7. 15 (2H, d - 1 i k e, J = 8. 8Hz) , 7. 57 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 7H z) ， 8. 12 (1H, d, J = 2. 7 Hz) .
MS (ES I) m/z ： 326 (M + H) +.
[参考例 46] 5- (3—メトキシフエエル） _1_ (6—メトキシ—3—ピリ ジル） ピラゾールー 3一力ルポン酸ェチルエステル
Figure imgf000098_0001
3—メトキシァセトフエノン （30 Omg) とシユウ酸ジェチル （542 1) とを用い、 さらに参考例 1の 5—ヒドラジノー 2—メトキシピリジン塩酸塩 (406mg) を用いて、 参考例 44と同様の方法により標題化合物 （495m g, 70%) を油状物として得た。
Ή— NMR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 1 Hz) ， 3. 72 (3H, s) , 3. 93 (3H, s) ， 4. 45 (2H， q, J = 7. 0Hz) , 6. 73 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 73— 6. 8 0 (2H, m) , 6. 85-6. 9 1 (1H， m) , 7. 03 (1H, s) ， 7. 20- 7. 27 (1H， m) , 7. 58 (1H, dd， J = 8. 8， 2. 7 Hz) , 8. 1 1 (1H， d, 1 = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z ： 354 (M + H) +.
[参考例 47] 5— (3—メトキシフエ二ル） - 1― (6—メトキシ一 3—ピリ ジル） ピラゾールー 3—カルボン酸
Figure imgf000099_0001
参考例 46のピラゾ一ルー 3一力ルポン酸ェチルエステル体 (49 Omg) を 用いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （427mg, 94%) を結 晶として得た。 ，
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 3. 74 (3Η, s) , 3. 94 (3Η, s) , 6. 75 (1Η, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 75— 6. 82 (2H, m) ， 6. 88 -6. 93 (1H, m) ， 7. 09 ( 1 H, s) ， 7.
22 - 7. 29 (1H， m) , 7. 58 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 7 H z) ， 8. 13 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 326 (M + H)
[参考例 48] 5一 (2—メトキシフエ二ル） - 1 - (6—メ卜キシー 3—ピリ ジル） ピラゾールー 3—カルポン酸ェチルエステル
Figure imgf000100_0001
2—メトキシァセトフエノン （30 Omg) とシユウ酸ジェチル （542 /X 1) とを用い、 さらに参考例 1の 5—ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン塩酸塩 (42 lmg) を用いて、 参考例 44と同様に方法により標題化合物 （476m g， 67%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 41 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 3. 49 (3Η, s) , 3. 89 (3Η， s) , 4. 44 (2Η, q, J = 7. 1Hz) , 6. 67 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 6. 81 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 6. 95-7. 01 ( 1 H， m) ， 6. 97 (1H， s) ， 7. 22 - 7. 29 (1 H, m) , 7. 33— 7. 40 ( 1 H, m) , 7. 58 (1H, dd， J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 03 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz) . , MS (ES I) m/z : 354 (M + H) +.
[参考例 49] 5— （2—メトキシフエニル） _1_ (6—メトキシ— 3 _ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000100_0002
参考例 48のピラゾール— 3—カルボン酸ェチルエステル体 (473mg) を 用いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （454mg， 定量的） を固 体として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, CDC ") <5 ： 3. 50 (3H, s) , 3. 91 (3H， s) ， 6. 70 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 83 (1H, d,
J = 8. 3Hz) , 6. 97 - 7. 03 ( 1 H, m) , 7. 04 ( 1 H, s) ,
7. 23- 7. 30 (1H, m) , 7. 35— 7. 42 (1H, m) ， 7. 58 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 05 ( 1 H, d， J = 2. 7H z) .
MS (ES I ) m/z : 326 (M + H) +·
[参考例 50] 5- [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] — 1一 (6—メト キシ一 3—ピリジル) ピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000101_0001
4， 一 （トリフルォロメチル） ァセトフエノン (376mg) とシユウ酸ジェ チル (542 ) とを用い、 参考例 1の 5—ヒドラジノ一 2—メトキシピリジ ン塩酸塩 （421mg) を用いて、 参考例 44と同様の方法により標題化合物 (332mg, 42%) を油状物として得た。
一 NMR (400 MHz, C D C 13) (5 : 1. 43 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 3. 94 (3Η, s) ， 4. 46 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 77 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 34 (2H, d， J = 8. 0Hz) ， 7. 56 - 7. 64 (3H， m) ， 8. 07 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z ： 392 (M + H) +.
[参考例 51] 5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] —1— (6—メト キシ一 3—ピリジル） ピラゾ一ル一 3—力ルボン酸
Figure imgf000102_0001
参考例 50のピラゾール— 3 _カルボン酸ェチルエステル体 (332mg) を 用いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （309mg, 定量的） を結 晶として得た。
Ή— NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 96 (3Η, s) , 6. 79 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 15 ( 1 H， s) , 7. 37 (2H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 58 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 7. 6 2 (2H, d， J = 8. 5Hz) ， 8. 09 (1H, d, J = 2. 7Hz) . MS (ES I) m/z : 364 (M + H) +.
[参考例 52] 3—ヒドラジノピリジン
3—ァミノピリジン （5. 15 g) の濃塩酸 (54ml) 溶液に、 亜硝酸ナト リウム （ 4. 28 g) の水溶液 （20ml) を内温 0— 5 °Cで 30分かけて滴下 し、 さらに 5分間攪拌した。 この反応液を、 塩化スズ （I I) 2水和物 （43. 68 g) の濃塩酸 (30ml) 溶液に内温を 0— 10°Cで 1時間かけて滴下し、 さらに 0. 5時間攪拌した。 析出した固体を濾取し、 この固体をジェチルエーテ ルで洗浄後、 減圧下で乾燥して標題化合物 （16. 38 g, 定量的） を得た。 Ή-NM (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 93 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 5. 6Hz) , 8. 09 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 43 (1H， d, J = 5. 6Hz) , 8. 51 ( 1 H, d- l i ke, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 109 (M) +.
[参考例 53] 4—メチル一 5—フエ二ルー 1一 （3—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000103_0001
1) 3一メチル _ 4—フエニル— 2， 4―ジォキソブタン酸ェチルエステル —78でで 1. 0M—リチウム ビス （トリメチルシリル） アミドのテトラヒ ドロフラン溶液 (30ml) にプロピオフエノン （4. 0 g) のジェチルエーテ ル （5ml) 溶液を加えて 30分間攪拌した。 反応液にシユウ酸ジェチル （4. 35 g) のジェチルエーテル （5ml) 溶液を加えて 10分間攪拌した。 さらに 室温で 16時間攪拌後、'析出した固体を濾取し、 この固体をジェチルエーテルで 洗浄、 乾燥させて、 3—メチル _ 4一フエ二ルー 2, 4—ジォキソブタン酸ェチ ルエステルのリチウム塩 （3. 23 g, 47%) を固体として得た。
MS (FAB) m/z : 235 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 3—メチルー 4—フエ二ルー 2 , 4—ジォキソブタン酸ェチルエステルの リチウム塩 （1. 502 g) のエタノール （30m 1 ) 溶液に、 1M—塩酸—ェ タノール溶液 （8ml) と参考例 52の 3—ヒドラジノピリジン （1. 977 g) を加えて、 2. 5時間還流した。 空冷後、 反応液に水酸化ナトリウム水溶液 を加えてアルカリ性 (Pi- I 10) とした後、 クロ口ホルムと水を加えて分液し た。 さらに水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—アセトン） で精製して標題化合物
(1. 428 g, 34%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 44 (3Η, t, J = 7. 1 Hz) , 2. 32 (3H, s) ， 4. 47 (2H， q, J = 7. 1Hz) ， 7. 13-7. 20 (2H, m) , 7. 22 - 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 35 - 7. 42 (3H， m) , 7. 60 -7. 68 ( 1 H, m) , 8. 46-8. 53
(2H, m) .
MS (FAB) m/z : 308 (M + H) +.
[参考例 54] 4—メチルー 5—フエ二ルー 1— ( 3—ピリジル) ピラゾールー 3一力ルボン酸
Figure imgf000104_0001
参考例 53のピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル体 （ 1. 428 g) を用いて、 参考例 45と同じ方法により標題化合物 （0. 892 g, 69%) を 固体として得た。
!H-NMR (400MHz, DMS〇_d6) δ ： 2. 20 (3Η, s) , 7.
20 - 7. 30 (2Η, m) , 7. 37— 7. 50 (m, 4Η) ， 7. 66— 7. 74 (1Η， m) ， 8. 41 (1Η， d, J = 2. 7Hz) , 8. 52 (1 H, d- 1 i k e, J =4. 7Hz) , 12. 91 ( 1 H, b r) . LC-MSm/z : 280 (M + H) +.
[参考例 55] 4—メチル— 1， 5—ジフエニルピラゾール— 3 _力ルポン酸ェ チルエステル
Figure imgf000105_0001
参考例 53の 1 ) の 3—メチル—4一フエニル— 2， 4ージォキソブタン酸ェ チルエステルのリチウム塩 (3. 04 g) とフエニルヒドラゾン (1. 67 1 g) とを用いて、 参考例 53の 2) と同様の方法により標題化合物 （1. 897 g, 62%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 43 (3H， t , 1=7. 3 Hz) , 2. 32 (3Η， s) ， 4. 46 (2Η， q, J = 7. 3 Η ζ ) , 7. 1 0-7. 18 (2Η, m) , 7. 20- 7. 31 (5Η, m) ， 7. 32 - 7. 40 (3Η, m) .
MS (FAB) ra/z : 307 (M + H) +·
[参考例 56] 4—メチルー 1, 5ージフエニルピラゾールー 3—カルボン酸
Figure imgf000105_0002
参考例 55のピラゾ一ル— 3—力ルボン酸ェチルエステル体 （ 1 · 897 g) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （1. 38 g, 80%) を固 体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS〇一 d6) δ ： 2. 20 (3H， s) , 7. 1 5-7. 25 (4H, m) , 7. 30— 7. 45 (6H， m) ， 1 2. 80
(H, b r) .
MS (FAB) m/z : 279 (M + H) +.
[参考例 57 ] α—フルォロアセトフエノン
フッ化カリウム （3. 091 g) と 18—クラウン一 6—エーテル （0. 34 1 ) のァセトニトリル （25ml) 懸濁液を 55 °Cで 1時間攪拌し、 反応液に α—プロモアセトフエノン （5. 12 g) を加えて 20時間攪拌した。 反応液に ジェチルエーテルを加えて析出した不溶物を濾別した。 濾液に水を加えて分液 し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 溶媒を減圧留去して残渣を得た。
上記反応と同量の反応を繰り返して得られた残渣と、 上記反応の残渣を合わせ て、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル) で精製して 標題化合物 （4. 7 g, 45%) を油状物として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 5. 53 (2Η, d, J = 47,. 0Hz) , 7. 50 (2H, t- l i k e, 1 = 7. 9Hz) ， 7. 62 (1
H， t- l i k e, J = 7. 9Hz) , 7. 89 (2H， d- l i ke, J = 7. 9Hz) .
MS (ES I) m/z : 139 (M + H) +.
[参考例 58 ] 4_フルオロー 1, 5—ジフエニルピラゾール— 3—力ルボン酸 ェチルエステル
Figure imgf000107_0001
1) 3—フルオロー 4一フエ二ルー 2， 4ージォキソブタン酸ェチルエステル α—フルォロアセトフエノン (1. 64 g) のテトラヒドロフラン (35m
1) 溶液に、 一 78°Cで 1. 0M—リチウム ビス （トリメチルシリル） アミド のテトラヒドロフラン溶液 （13ml) を滴下し、 45分間攪拌した。 反応液に シユウ酸ジェチル （1. 77ml) を加えて 30分間攪拌した後、 0°Cで 1時間 攪拌した。 1M—塩酸水溶液で中和し、 反応液に水とクロ口ホルムを加えて分液 した。 さらに水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して 3 _フルォロ 一 4一フエ二ルー 2， 4ージォキソブタン酸ェチルエステル （0. 753 g, 2 7%) を油状物として得た。
2) 標題化合物
上記 3—フルオロー 4一フエニル _ 2, 4―ジォキソブタン酸ェチルエステル のリチウム塩 （0. 753 g) とフエニルヒドラジン （0. 350 g) とを用い て、 参考例 53の 2) と同様の方法により標題化合物 （0. 208 g, 15 ) を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 1. 27 (3H， t, J = 7. 1 Hz) , 4. 30 (2H， q, 1 = 7. 1Hz) , 7. 33 - 7. 52 (8H, m) , 7. 93 (2H, d - l i k e, J = 7. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 31 1 (M + H) +.
[参考例 59] 4—フルオロー 1， 5—ジフエニルピラゾール— 3—力ルボン酸
Figure imgf000108_0001
参考例 58のピラゾ一ル— 3—力ルポン酸ェチルエステル体 （ 0. 208 g) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （0. 169 g, 90%) を 固体として得た。 〖Η— NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 45 (1 H, t- 1 i ke, J = 7. 6Hz) , 7. 48— 7. 60 (7H, m) , 7. 83 (1H， d- 1 i ke, J = 7. 3Hz) .
[参考例 60] 1, 4—ジヒドロ _ 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) インデ ノ [1, 2 _ c] ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000108_0002
1一インダノン (66 lmg) の N, N—ジメチルホルムアミド (10ml) 溶液に、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム （400mg) を加えて、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に 0 °Cでシユウ酸ジェチル （ 1. 36ml) を加えて室 温で 16時間攪拌した。 反応液に 1M—塩酸水溶液 （11ml) を加えて酸性と した後、 水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して、 2—ォキソ一 2 一 （1—ォキソインダン一 2—ィル） 酢酸ェチルエステル （1. 441 g， 定量 的） を油状物として得た。 得られた 2 _ォキソ一 2— （1一ォキソインダン— 2 一ィル） 酢酸ェチルエステルのエタノール （25ml) 溶液に、 参考例 2の 5— ヒドラジノー 2—メトキシピリジン （696mg) を加えて 16時間加熱還流し た。 空冷後、 反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に水と酢酸ェチルを加えて分 液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （890mg, 53%) を結晶 として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 45 (3H, t， J = 7. 0 Hz) , 3. 84 (2H, s) ， 4. 04 (3H, s) , 4. 47 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 6. 93 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 27-7. 3 4 (2H, m) , 7. 36-7. 41 (1H， m) ， 7. 57 (1H, d, J = 6. 6Hz) ， 7. 96 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 9Hz) , 8. 54
(1H, d, 1 = 2. 9Hz) .
MS (ES I ) m/z : 336 (M + H) +·
[参考例 6 1 ] 1, 4—ジヒドロ一 1一 ( 6—メトキシ _ 3 _ピリジル） インデ ノ [1, 2 _ c] ピラゾールー 3—カルボン酸
Figure imgf000109_0001
参考例 60の 1 , 4—ジヒドロ—1— (6—メトキシー 3 _ピリジル) インデ ノ [1, 2— c] ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル (89 Omg) を 用いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （791mg, 97%) を結 晶として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 89 (2H， s) , 4. 05 (3H, s) ， 6. 95 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 28- 7. 36 (2H, m) , 7. 38 - 7. 42 ( 1 H, m) , 7. 58 ( 1 H, d， J =
6. 6Hz) ， 7. 96 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 6Hz) , 8. 56 (1H, d, 1 = 2. 6Hz) .
MS (ES I ) m/z : 308 (M + H) +.
[参考例 62] 2—ォキソ _ 2— (1—ォキソインダン— 2—ィル） 酢酸ェチル エステル
Figure imgf000110_0001
0
1—インダノン （1. 982 g) とシユウ酸ジェチル （4. 07ml) とを用 いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により標題化合物 （3. 39 g, 97%) を 結晶として得た。 'H— NMR (400MHz， CDC 13) (5 : 1. 43 (3 H, t , J = 7. 0Hz) ， 3. 99 (2H, s) , 4. 42 (2H， q, J = 7. 0Hz) , 7. 44 (1 H, d d, J = 7. 3, 7. 1 Hz) ， 7. 55 (1H， d, J = 7. 3Hz) ， 7. 64 (1H, dd， J = 7. 3， 7. 1H z) ， 7. 87 (1H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (ES I ) m/z : 233 (M + H) +. .
[参考例 63 ] 1, 4—ジヒドロ一 1一 ( 6 _メチル _ 3—ピリジル) インデノ [1， 2— c] ピラゾール— 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000111_0001
5— t e r t一ブトキシカルポニルアミノー 2—メチルピリジン (625m g) の濃塩酸 (3ml) 溶液を室温で 50分間攪拌した。 氷—食塩冷却下、 反応 液に亜硝酸ナトリウム （228mg) の水溶液 （1ml) を 10分かけて滴下し 10分間攪拌した。 反応液に塩化スズ （I I) 2水和物 （2. 37 g) の濃塩酸 (1. 6ml) 溶液を 10分かけて滴下し、 氷冷下 3時間攪拌した。 反応液に参 考例 62の 2—ォキソ—2— （1—ォキソインダン一 2—ィル） 酢酸ェチルエス テル （696mg) のエタノール （20ml) 溶液を加えて 39時間加熱還流し た。 氷冷下、 反応液を水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、 酢酸ェチ ルと水を加えて分液し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム一アセトン） で精製して標題化合物 （340mg, 3 5%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ") <5 ： 1. 46 ( 3 H, t , J = 7. 0 Hz) , 2. 69 (3Η, s) , 3. 85 (2Η, s) , 4. 48 (2Η, q, J = 7. 0Hz) ， 7. 24- 7. 35 (2H, m) , 7. 37 ( 1 H, d， J =8. 3Hz) , 7. 46 (1H, d d, J = 6. 8， 1. 3Hz) , 7. 58
(1H, d, J = 7. 3Hz) ， 8. 00 (1H， d d, J = 8. 3, 2. 4H z) ， 8. 92 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
MS (ES I) mZz ： 320 (M + H) +.
[参考例 64] 1, 4—ジヒドロー 1一 (6—メチル—3—ピリジル） インデノ ピラゾール— 3—力ルボン酸
Figure imgf000112_0001
参考例 63の 1, 4ージヒドロ一 1一 (2—メチルピリドー 5 rル) インデ ノ [1， 2-c] ピラゾ一ルー 3 _カルボン酸ェチルエステル (33 lmg) を 用いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （287mg， 95%) を固 体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 2. 62 (3H， s) ， 3. 81 (2H, s) , 7. 31-7. 39 (3H, m) , 7. 56 ( 1 H, d, J =8. 1Hz) , 7. 60 - 7. 68 (lH， m) ， 8. 10 (1H， d d, J =8. 1, 2. 4Hz) , 8. 85 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 13. 02 -13. 16 (1H, b r) .
MS (ES I ) m/z : 292 (M + H) +.
[参考例 65 ] 5—二トロ—2 _ビニルピリジン
2—クロロー 5—二トロピリジン （3. 171 g) および 2, 6—ジー t e r t一ブチル一p—クレゾール (44mg) のテトラヒドロフラン (40ml) 溶 液に、 アルゴン雰囲気下、 トリブチル (ビニル) スズ （6. 658 g) 、 および テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) (1. 155 g) をカロ えて 14時間加熱還流した。 空冷後、 室温で反応液に酢酸ェチルとフッ化ナトリ ゥム （2. 52 g) の水 （60ml) 溶液を加え 7時間攪拌した。 不溶物を濾去 し、 有機層に水を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン一酢酸エヂル） で精製して標題化合物 （1· 51 9 g, 50%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 5. 74 (1 Η, d d， J = 1 0. 8， 1. 0Hz) ， 6. 45 (1 H， dd， J = 17. 4, 1. 0Hz) ， 6. 90 (1H, dd, J =l 7. 4, 10. 8Hz) ， 7. 47 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 43 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 9. 3 8 (1H, d, 1 = 2. 4Hz) .
MS (ES I) mZz : 151 (M + H) +.
[参考例 66] 5—ァミノ— 2—ェチルピリジン
5_ニトロ一 2—ビニルピリジン （450mg) のエタノール （30ml) 溶 液に、 10%パラジウム一炭素 （50%we t, 9 Omg) を加えて水素雰囲気 下、 室温で 15時間攪拌した。 反応液から触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去して標 題化合物 （359mg， 98%) を油状物として得た。
【H - NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 25 (3Η, t, J = 7. 5 Hz) , 2. 71 (2H， q, J = 7. 5 Hz) ， 3. 32— 3. 78 (2H, b r) , 6. 91— 6. 98 (2H, m) , 8. 02— 8. 05 (lH， m) 。 MS (ES I) m/z : 123 (M + H) +.
[参考例 67 ] 1 - (6—ェチル一3—ピリジル） — 1, 4—
[1， 2— c] ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000113_0001
5—アミノー 2—ェチルピリジン (359mg) の濃塩酸 (3ml) 溶液を氷 一食塩冷却下、 亜硝酸ナトリウム （228mg) の水 （1ml) 溶液を 10分か けて滴下し、 同温で 1 0分間攪拌した。 反応液に塩化スズ （I I) 2水和物 (2. 37 g) の濃塩酸 (1. 6ml) 溶液を 10分かけて滴下し、 氷冷下 3時 間攪拌した。 反応液に参考例 62の 2—ォキソ—2— （1—ォキソインダン一 2 —ィル） 酢酸ェチルエステル （696mg) のエタノール （20ml) 溶液を加 えて 39時間加熱還流した。 氷冷下、 反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて アルカリ性とし、 酢酸ェチルと水を加えて分液し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を
Figure imgf000114_0001
(クロ口ホルム一アセトン） で精製して標 題化合物 （372mg， 37%) を結晶として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 39 (3Η, t, J = 7. 0 Hz) , 1. 45 (3H, t, 1 = 7. 0Hz) , 2. 94 (2H, q, J =
7. 0Hz) , 3. 8 5 (2H， s ) ， 4. 48 (2 H, q, J = 7. OH z) , 7. 25 - 7. 3 5 (2H， m) ， 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 46 (1 H, dd， J = 6. 3, 1. 7Hz) , 7. 58 (1 H, d, J = 6. 8Hz) ， 8. 02 ( 1 H, dd, J = 8. 3， 2. 4Hz) ，
8. 94 (1H, d， J = 2. 4Hz) .
MS (ES I) m/z ： 334 (M + H) +.
[参考例 68 ] 1一 (6—ェチルー 3—ピリジル) — 1， 4—ジヒドロインデノ [1, 2— c] ピラゾール _ 3 _カルボン酸
Figure imgf000114_0002
参考例 67の 1_ (6—ェチルー 3—ピリジル） 一 1， 4ージヒドロインデノ
[1, 2- c] ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル （360mg) を用 いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （302mg， 91%) を結晶 として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 1. 33 (3Η, t, J = 7. 5 H z ) , 2. 91 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 8 1 (2H, s) , 7. 32 - 7. 40 (3H， m) ， 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) ， 7. 62- 7. 69 (1H， m) , 8. 13 (1H， d d, J = 8. 3， 2. 4Hz) , 8. 89 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 13. 05— 13. 1 3 (1H, b r) 。
MS (ES I ) m/z : 306 (M + H) +.
[参考例 69 ] 1， 4ージヒドロ一 1 _ (2—メトキシピリド— 5—ィル) —4 一ォキソインデノ [1， 2— c] ピラゾールー 3 _カルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000115_0001
1， 3_インダンジオン （438mg) のテトラヒドロフラン （15ml) 溶 液に、 アルゴン雰囲気、 -78°Cに冷却下、 1. 1M -リチウム ビス （トリメ チルシリル） アミドのへキサン溶液 （3ml) を 10分間かけて滴下し、 45分 間攪拌した。 反応液にクロログリオキシ酸ェチル （450mg) のテトラヒドロ フラン （3ml) 溶液を加えて、 0°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得 た残渣をエタノール （15ml) に溶解後、 参考例 2の 5—ヒドラジノー 2—メ トキシピリジン （417mg) を加えて 14時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶 媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を 5%ク ェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 及び飽和食塩水の順に 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して標 題化合物 （22mg, 2%) を油状物として得た。
【H - NMR (400 MHz, CDC ") d ： 1. 47 (3H, t , 1 =7. 0 Hz) , 4. 04 (3Η， s) , 4. 49 (2Η, q, J = 7. ΟΗζ) , 6. 94 (1Η， d, J = 8. 8Hz) , 7. 08-7. 15 ( 1 Η, m) , 7. 3 2-7. 40 (2Η, m) , 7. 63— 7. 7 1 (lH， m) ， 7. 93 (1 Η， d d, J = 8. 8， 2. 9 Η ζ ) , 8. 5 1 ( 1 Η, d， J = 2. 9 Η ζ) .
MS (ES I) m/z : 350 (Μ + Η)
[参考例 70] 1, 4—ジヒドロ—1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 4一 ォキソインデノ [1， 2— c] ビラゾ一ル—3—力ルボン酸
COク H
Figure imgf000116_0001
参考例 69の 1， 4—ジヒドロ— 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —4一 ォキソインデノ [1, 2— c] ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル (2 2mg) を用いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （16mg, 8 0%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 4. 05 (3H， s) ， 6. 96 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 15-7. 20 (1H, m) ， 7. 36— 7. 43 (2H, m) , 7. 67 - 7. 73 (1H, m) ， 7. 95 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 52 ( 1 H， d， 1 = 2. 7Hz) . MS (ES I) m/z : 322 (M + H) +·
[参考例 71] 4, 5—ジヒドロ一 1_ (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 1H 一べンゾ [g] インダゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000117_0001
α—テトラロン （731mg) のテトラヒドロフラン （10ml) 溶液に、 ァ ルゴン雰囲気、 一 78°Cに冷却下、 1. 1M—リチウム ビス （トリメチルシリ ル） アミドのへキサン溶液 （5 ml) を 10分間かけて滴下後、 0. 5時間攪拌 した。 反応液にシユウ酸ジェチル （1. 461 g) のテトラヒドロフラン （5m 1) 溶液を加えて、 0°Cで 2時間、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に 1M—塩 酸水溶液 （10ml) を加えて酸性とした後、 水と酢酸ェチルを加えて分液し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 溶媒を減圧留去して 2— （1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1_ォキソナフ 夕レン一 2—ィル） —2—ォキソ酢酸ェチルエステル （1. 516 g， 定量的） を油状物として得た。 得られたェチルエステル体のエタノール （20ml) 溶液 に、 参考例 2の 5 _ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン （696mg) を加えて 18時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸ェチル を加えて分液した。 有機層を 5%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製して標題化合物 (1. 093 g, 62%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3Η, t， J = 7. 1 Hz) , 2. 96- 3. 13 (4H, m) , 4. 0 1 (3H, s) , 4. 44
(2H, q, J = 7. 0Hz) , 6. 77 (1H, d- l i k e, J = 7. 1H z) ， 6. 85 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 00 - 7. 06 (1 H, m) ， 7. 15-7. 21 ( 1 H, ra) , 7. 30 (1H， d - l i k e, J = 7. 6Hz) , 7. 7 G (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 33
(1H, d, J = 2. 7 Hz) .
MS (ES I) mZz : 350 (M + H) +.
[参考例 72 ] 4， 5—ジヒドロー 1一 (6—メトキシ一3—ピリジル) 一 1H —ベンゾ [g] ィンダゾ一ルー 3—力ルボン酸
Figure imgf000118_0001
参考例 71の 4， 5—ジヒドロー 1一 (6—メトキシ _ 3—ピリジル) — 1H 一べンゾ [g] ィンダゾ一ルー 3—力ルポン酸ェチルエステル (1. 01 5 g) を用いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （745mg， 79%) を 結晶として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 2. 96 (4Η, s) , 3. 96 (3Η, s) , 6. 68 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) ， 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 08 (1H， d d， J = 7. 6, 7. 6Hz) ， 7. 21 (1H, d d, J = 7. 6， 7. 6Hz) , 7. 36 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 7. 90 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 36 (1H， d, J = 2. 7Hz) , 12. 92 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 322 (M + H) +·
[参考例 73] 1, 4—ジヒドロー 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） クロメ ノ [4， 3— c] ピラゾ一ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000119_0001
4一クロマノン （444mg) のテトラヒドロフラン （10ml) 溶液に、 ァ ルゴン雰囲気、 一 78°Cに冷却下、 1. 1M—リチウム ビス （トリメチルシリ ル） アミドのへキサン溶液 （3ml) を 10分間かけて滴下後、 0. 5時間攪拌 した。 反応液にシユウ酸ジェチル （877mg) のテトラヒドロフラン （3m
1) 溶液を加えて、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に 1M—塩酸水溶液 （6m
1) を加えて酸性とした後、 水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去 して、 2 _ォキソ—2— (4—ォキソクロマン _ 3—ィル） 酢酸ェチルエステル
(855mg, 定量的） を半固体として得た。 このェチルエステル体のェタノ一 ル （30ml) 溶液に、 参考例 2の 5_ヒドラジノ— 2—メトキシピリジン （4
17mg) を加えて 14時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒を減圧留去して得 た残渣に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカ ゲルカラムカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸エヂル） で精製して得ら れた結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶して標題化合物 （267mg) を結 晶として得た。 さらに、 濾液の溶媒を減圧留去して得た残渣をシリ力ゲル薄層ク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （28mg) を得た。 先に得られた結晶と合わせて標題化合物 （295mg, 27 %) を得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3Η, t , 1 = 7. 1 Hz) , 4. 03 (3H, s) , 4. 44 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 5. 55 (2H, s) , 6. 72-6. 80 (2H, m) , 6. 88 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 01 (1H, d- 1 i k e, J = 8. 8Hz) ， 7. 16 -7. 22 (1H, m) ， 7. 70 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 34 (1H, d， J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 74] 1， 4—ジヒドロ一 1一 (6—メトキシ—3—ピリジル） クロメ ノ [4, 3— c] ピラゾ一ルー 3—カルボン酸
Figure imgf000120_0001
参考例 73の 1， 4ージヒドロ一 1 _ (2—メトキシピリド一 5—ィル） クロ メノ [4, 3 - c] ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル (265mg) を用いて、 参考例 45と同様の方法により標題化合物 （226mg， 93%) を 結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO_d6) δ ： 3. 97 (3Η, s) ， 5. 48 (2H， s) ， 6. 67 ( 1 H, dd， 1=7. 8, 1. 3Hz) , 6. 8 4 (1H, dd， 1=7. 8， 7. 8Hz) ， 7. 02 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) ， 7. 06 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 22 ( 1 H， dd, J = 8. 3， 7. 6Hz) ， 7. 97 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 43 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 13. 26 ( 1 H, b r s) . MS (ES I) m/z : 324 (M + H) +.
[参考例 75] [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾー ルー 3 _ィル] メタノール
Figure imgf000121_0001
参考例 41の 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルビラゾール 一 3—カルボン酸 （1. 181 g) のテトラヒドロフラン （2 Oml) 溶液に、 アルゴン雰囲気、 氷冷下 1. 08 M—ポランーテトラヒドロフラン錯体のテトラ ヒドロフラン溶液 （9. 2ml) を 10分かけて滴下後、 室温で 7時間攪拌し た。 反応液に水、 及び酢酸ェチルを加えて攪拌し、 析出した不溶物を濾去後、 有 機層を分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （682mg, 60%) を 油状物として得た。
一 NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 92 (3H， s) ， 4. 79 (2H, s ) , 6. 52 ( 1 H, s ) ， 6. 72 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 18-7. 27 (2H, m) , 7. 29 - 7. 37 (3H, m) , 7. 52 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 7Hz) ， 8. 07 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) . [参考例 76] [1— （6—メトキシ一 3—ピリジル） ー5—フエニルピラゾー ルー 3 _ィル] メチル =メタンスルホナート
Figure imgf000122_0001
参考例 75の [1— (6—メトキシー 3ピリジル) - 5一フエ二ルビラゾール —3—ィル] メタノール （112mg) の塩化メチレン （4ml) 溶液に、 室温 にてトリェチルァミン （61 l) 、 およびメタンスルホニルクロリド (34
1) を加えて 15分間攪拌した。 反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒 を減圧留去して標題化合物 （138mg， 96%) を油状物として得た。
MS (ES I) m/z : 360 (M + H) +.
[参考例 77 ] 2- (2—ヒドロキシェチル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000122_0002
2—ピペリジンエタノール （1. 292 g) とトリエチルァミン （1. 393 m 1 ) の塩化メチレン （40ml) 溶液に、 室温でジ— t e r t—プチルジカー ボナ一ト （2. 182 g) の塩化メチレン （40ml) 溶液を加えて、 1時間攪 拌した。 反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を 5%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ
乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （2. 182 g, 95%) を 油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 1. 3 3 - 1. 8 1 (7Η, m) ， 1. 49 (9H， s) , 1. 88— 2. 00 (1H, b r m) , 2. 6 3 -2. 73 (lH， m) , 3. 25 - 3. 47 ( 1 H, b r) , 3. 56 -
3. 66 (1H， b r m) , 3. 75-4. 08 (2H， b r) , 4. 35 -
4. 54 (1 H, b r) .
[参考例 78] 2- (N— t e r t—ブトキシカルポニルピペリジン _2—ィ ル） ェチル =メタンスルホナ一ト
Figure imgf000123_0001
参考例 77の 2_ (2—ヒドロキシェチル） ピぺリジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （229mg) とトリエチルァミン （ 209 1 ) の塩化 メチレン (5ml) 溶液に、 室温でメタンスルホニルクロリド (1 16^ 1) を 加えて 30分間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と塩化メチレン を加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （288mg, 93%) を結 晶として得た。
Ή-NMR (40 0MHz, CDC 13) δ 1. 34— 1. 7 0 (6 Η, m) ， 1. 46 (9H, s) , 1. 75— 1. 86 (1 Η, m) , 2. 16 - 2. 27 (1H, m) , 2. 71-2. 81 (1H， b r m) ， 3. 01 (3 H， s) ， 3. 92-4. 08 ( 1 H, b r) ， 4. 20 (2H, t， J = 6. 8Hz) ， 4. 34— 4. 48 ( 1 H, b r) .
[参考例 79] 2— （2—アジドエチル） ピぺリジン— 1一力ルボン酸 t e r t 一ブチルエステル
Figure imgf000124_0001
参考例 78のメシラ一ト体 （288mg) の N， N—ジメチルホルムアミド (10ml) 溶液にアジ化ナトリウム （ 325 m g ) を加えて 80 で 15時間 攪拌した。 反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化 合物 （217mg， 91%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 1. 3 2 - 1. 7 0 ( 7 Η, m) ， 1. 46 (9H, s) ， 1. 98— 2. 09 ( 1 H, m) , 2. 68 - 2. 80 (1Η, b r m) , 3. 22-3. 31 (2H, m) ， 3. 9 1— 4. 09 (1H, b r) ， 4. 28-4. 39 ( 1 H, b r) .
[参考例 80] 2- (2—アジドエチル） ピぺリジン
Figure imgf000124_0002
参考例 79のアジド体 （2 15mg) の塩化メチレン （3m l) 溶液に、 室温 でトリフルォロ酢酸 （1ml) を加えて 30分間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去 して得た残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と塩化メチレンを加えて分液し た。 さらに、 水層を塩化メチレンで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （62mg) を油状物と して得た。 分液した際の水層を食塩で飽和させ、 クロ口ホルムで 2回抽出し、 有 機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標 題化合物 （39mg) を油状物として得、 合計 10 lmg (収率： 77%) を得 た。
Ή-NMR (40 OMH z , CD C 13) (5 : 1. 04- 1. 1 7 ( 1 H, m) , 1. 30 - 1. 45 (2H， m) , 1. 53— 1. 7 1 (5H， m) ， 1. 75- 1. 86 (1H, m) ， 2. 56- 2. 69 (2H, m) , 3. 02 -3. 1 1 (lH， m) , 3. 32— 3. 44 (2H, m) .
MS (ES I) m/z : 155 (M + H) +.
[参考例 81] 1一 [1 - (6—メトキシー 3_ピリジル) 一 5—フエ二ルピラ ゾール—3—力ルポニル] —2— (2—アジドエチル） ピぺリジン
Figure imgf000125_0001
参考例 41の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5 _フエ二ルピラゾ一ル _ 3 _カルボン酸 （19 lmg) , 参考例 80の 2— （2—アジドエチル） ピぺ リジン （l O Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （88mg) 、 およ びトリエチルァミン （316 ^ 1) の塩化メチレン （10ml) 溶液に、 室温で 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （18 6mg) を加え、 14時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢 酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去し得た残渣をシリカゲル薄層クロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （227mg, 8 1%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) [ 2種の異性体混合物として] <5 ： 1. 51- 1. 87 (7H, m) , 2. 13— 2. 28 (1H, b r) , 2. 7 6-2. 89 (0. 5Η, b r m) , 3. 13— 3. 27 (0. 5 H, b r m) , 3. 30— 3. 49 (2H, m) , 3. 94 ( 3 H, s) , 4. 67と 4. 70 (1H, b r s) , 4. 99-5. 19 (1H， b r m) , 6. 7 1 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 86と 6. 88 (e ach 0. 5H, e ac b r s) , 7. 20-7. 27 (2H, m) , 7. 30-7. 37
(3H, m) , 7. 48 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2, 7Hz) , 8. 12
(1H, d, J = 2. 7Hz) . ·
MS (ES I) m/z : 432 (M + H) +.
[参考例 82] 3—メチルピペラジン _1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステ ル
Figure imgf000126_0001
2— ( t e r tーブチルカルポニルォキシィミノ) —2—フエ二ルァセトニト リル （7. 87 g) のテトラヒドロフラン （100m 1 ) 溶液に、 0°Cで 2—メ チルピペラジン (3. 19 g) を加え 2時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去して 得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム— 7規定アンモ ニァ/メタノール溶液） で精製して標題化合物 （5. 70 g, 89%) を油状物 として得た。
Ή-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ 1. 05 (3Η, d, J = 6. 4 Hz) , 1. 46 (9H, s) , 2. 40 ( 1 H, b r) , 2. 65-2. 84 (3H, m) ， 2. 90 - 3. 00 ( 1 H, b r) , 3. 94 (2H, b r) .
MS (ES I) m/z : 201 (M + H) +.
[参考例 83] 3， 4—ジメチルピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t_ブチル エステル
Figure imgf000127_0001
参参考考例例 8822のの 33——メメチチルルピピペペララジジンン一一 11——カカルルボボンン酸酸 tt ee rr tt一一ブブチチルルエエスステテ ルル （（55.. 7700 gg)) ののメメタタノノーールル （（110000mmll)) 溶溶液液にに、、 室室温温でで 1100%%パパララジジウウムム ——炭炭素素 （（00.. 5599 gg)) とと 3355%%ホホルルママリリンン水水溶溶液液 （（99.. 77mmll)) ，， 及及びび 11MM——塩塩 酸酸——エエタタノノーールル溶溶液液 （（3311.. 33mmll)) をを加加ええ、、 水水素素雰雰囲囲気気下下でで 1155時時間間攪攪拌拌しし たた。。 窒窒素素置置換換後後、、 不不溶溶物物をを濾濾別別しし、、 濾濾液液をを減減圧圧留留去去後後、、 残残渣渣ににククロロ口口ホホルルムム——メメ 夕夕ノノーールル （（99%%)) をを加加ええ、、 ささららにに水水酸酸化化ナナトトリリウウムム水水溶溶液液をを加加ええててアアルルカカリリ性性とと ししたた後後、、 分分液液ししたた。。 ささららにに、、 水水層層ををククロロ口口ホホルルムム一一メメタタノノーールル （（99%%)) 溶溶液液でで抽抽 出出しし、、 有有機機相相をを合合わわせせてて飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄後後、、 無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥ししたた。。 濾濾別別後後、、 溶溶媒媒をを減減圧圧留留去去ししてて得得たた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー ((ククロロ口口ホホルルムム——メメタタノノーールル）） でで精精製製ししてて標標題題化化合合物物 （（33.. 1100 gg,, 5511%%)) をを 油油状状物物ととししてて得得たた。。
ΉΉ--NNMMRR ((440000 MMHHzz,, CC DD CC 1133)) ((55 :: 11.. 0044 ((33HH,, dd，， JJ == 66.. 33 HHzz)) ,, 11.. 4466 ((99ΗΗ,, ss)) ,, 11.. 9955—— 22.. 2200 ((22ΗΗ,, mm)) ,, 22.. 2288 ((33ΗΗ,, ss)) ,, 22.. 5500 -- 22.. 7788 ((22ΗΗ,, bb rr)) ,, 22.. 9900—— 33.. 0055 ((11 HH,, bb rr)) ,, 33.. 8888 ((11HH,, bb rr)) ..
MMSS ((EESS II)) mm//zz :: 221155 ((MM ++ HH)) ++..
[[参参考考例例 8844]] 11，， 22-- * ォォロロ酢酢酸酸塩塩 参考例 83の 3， 4ージメチルピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチル エステル （3. 10 g) の塩化メチレン （30ml) 溶液に、 室温でトリフルォ 口酢酸 (15ml) を加えて 1時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去して得た残渣 をクロ口ホルム一エーテルから結晶化後濾取して標題化合物 （2. 756 g, 5 6 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 1. 24 (3Η, d, J = 6. 4Hz) , 2. 30— 3. 70 ( 10 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 115 (M + H) +.
[参考例 85] 1一べンジルー 2—メチルピペラジントリフルォロ酢酸塩
1) N—ベンジル体
参考例 82の 3—メチルピペラジン一 1一力ルポン酸 t e r t一ブチルエステ ル （0. 530 g) のエタノール （10ml) 溶液に、 室温でベンズアルデヒド (0. 405ml) ， 酢酸 （0. 230m 1 ) , シァノ水素化ホウ素ナトリウム (0. 164g) を加え 19時間攪拌した。 0°C冷却下、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液とクロ口ホルムを加えて分液した。 さらに水層をクロ口ホルムで抽出 し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾 別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム一アセトン） で精製して N—ベンジル体 (0. 547 g, 71%) を 油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 12 (3H, d， J = 6. 1 Hz) , 1. 44 (9Η, s) ， 2. 07 (1Η， b r) , 2. 35-2. 47 (1H, m) ， 2. 56-2. 69 ( 1 H, m) , 2. 97— 3. 23 (2H, m) , 3. 57 - 3. 65 (1H, m) , 3. 90-4. 01 (lH， m) ， 4. 69 (2H, s) ， 7. 15-7. 45 ( 5 H, m) .
L C一 MS m/z : 291 (M + H) +.
2) 標題化合物 上記 N—ベンジル体 (0. 547 g) の塩化メチレン （10ml) 溶液に、 室 温でトリフルォロ酢酸 (1. 5 ml) を加えて 2時間攪拌した。 反応溶媒を減圧 留去し、 さらにトルエンを加え減圧下に共沸留去した。 得られた残渣をクロロホ ルムージェチルエーテルより結晶化後、 濾取し、 乾燥して標題化合物 （0. 61 0 g, 55%) を得た。
Ή-NMR (400MHz , DMSO— d6) 6 ： 1. 35 (3H, d， J =
6. 3 Hz) , 2. 5 -4. 5 (9H， m) , 7. 30— 7. 60 ( 5 H, m) , 9. 00 (1H, b r) .
MS (ES I ) m/z : 191 (M + H) +.
[参考例 86 ] (4' —ベンジルォキシ） ァセトフエノン
4， —ヒドロキシァセトフエノン (3. 00 g) の N， N—ジメチルホルムァ ミド （60ml) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （6. 15 g) と臭化べンジル
(2. 75ml) を加えて 80°Cで 3時間攪拌した。 空冷後、 水と酢酸ェチルを 加えて分液した。 さらに水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題 化合物 （4. 49 g, 90%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 55 (3Η, s) , 5. 13 (2H， s) ， 7. 00 (2H, d- 1 i ke, J = 9. 1Hz) , 7. 30—
7. 50 (5H， m) ， 7. 93 (2H, d- l i k e, J = 9. 1Hz) . MS (FAB) m/z : 227 (M + H) +
[参考例 87 ] 3, 5—ジメチルビペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
2一 (t e r t—ブトキシカルボ二ルイミノ) —2—フエ二ルァセトニトリル (1 1. 35 g) のテトラヒドロフラン （150ml) 溶液に、 0°Cでシス一 2, 6—ジメチルビペラジン （5. 08 g) を加えて 2時間攪拌した。 反応溶媒 を減圧留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム —7規定アンモニア/メタノール溶液） で精製して標題化合物 （15. 36 g, 72%) を得た.
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 16 (6Η, d， J = 6. 5 Hz) , 1. 47 (9Η， s) , 2. 50 (2Η, b r) , 2. 90 (2Η， b r) , 4. 02 (2Η, b r) .
MS (ES I) m/z : 214 (M + H) +.
[参考例 88] 3, 4, 5—トリメチルピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t— ブチルエステル
参考例 87の 3, 5—ジメチルピペラジン一 1一力ルポン酸 t e r t—ブチル エステル （3. 31 g) のメタノール （50ml) 溶液に、 室温で 10%パラジ ゥム—炭素 （0. 504 g) ， 35%ホルマリン水溶液 （1. 85ml) ， 及び 1M_塩酸一エタノール溶液 (15. 4ml) を加えて、 水素雰囲気下で 19時 間攪拌した。 さらに、 10%パラジウム一炭素 （0. 95 g) , 35%ホルマリ ン水溶液 （1. 8ml) ， 及び 1M—塩酸—エタノール （15ml) を加えて、 水素雰囲気下で 23時間攪拌した。 窒素置換後、 水酸化ナトリウム水溶液を加え て中和し、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧下に乾固して得た残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム一 7規定アンモニア Zメタノール） で精 製して標題化合物 （2. 28 g, 65%) を油状物として得た。
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 08 (6Η, d, J = 6. 1 Hz) ， 1. 45 (9H, s) , 2. 00— 2. 20 (2Η, m) , 2. 25
(3Η, s) , 2. 60 (2Η， b r) , 3. 85 (2Η， b r) .
MS (FAB) m/z : 229 (M + H) +.
[参考例 89] 1, 2, 6—トリメチルピペラジントリフルォロ酢酸塩 参考例 88の 3, 4， 5—トリメチルピペラジン一 1 _カルボン酸 t e r t— ブチルエステル （2. 28 g) を用いて、 参考例 84と同様の方法にて標題ィ匕合 物 （3. 579 g, 定量的） を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz , DMS〇一 d6) (5 : 1, 28 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 71 (3H， b r) , 2. 90- 3. 60 (6H， b r) 。 MS (ES I) m/z : 128 (M + H) +.
[参考例 90] 4ーメチルー 3—才キソピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t - ブチルエステル
1) 3—ォキソピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル
2—ォキソピペラジン （2. 61 g) のテトラヒドロフラン （40ml) とメ 夕ノール （50ml) の混合溶液に、 室温でトリェチルァミン （3. 9ml) , ジ— t e r t—プチルジカーボネート （6. 31 g) を加えて 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得た残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取 し、 3—ォキソピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （4. 5 4 g, 87%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 1. 40 (9Η, s) ， 3. 15 (2H, b r) , 3. 45 (2Η, b r) , 3. 81 (2H， b r) , 8. 03 (1H， b r) .
LC-MSm/z : 201 (M + H) +.
2) 標題化合物
3一ォキソピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (0. 30 3 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (12ml) 溶液に、 0°Cで水素化ナト リウム （ペンタンで洗浄後、 乾燥させたもの 44. 3mg) を加え 10分間攪拌 した。 反応液に沃化メチル （0. 141ml) を加え、 室温で 20時間攪拌し た。 反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 さらに、 水層を酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 (0. 308 g, 95%) を油状物とし て得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (3 : 1. 46 (9H， s) , 2. 99 (3H， s) , 3. 34 (2H， t- 1 i k e, J = 5. 3Hz) , 3. 65 (2H, t- 1 i ke, J = 5. 3Hz) ， 4. 07 (2H, s) .
MS (FAB) m/z : 215 (M + H) +.
[参考例 91] 1ーメチルピペラジン— 2—オントリフルォロ酢酸塩 参考例 90の 3—才キソピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステ ル （0. 308 g) を用いて、 参考例 84と同様の方法により標題化合物 （0.
485 g， 定量的） を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13— CD3OD (15 : 1) ) δ ： 2. 98 (3H， s) ， 3. 39 (2H, t- 1 i k e, J = 6. 1Hz) , 3. 54 (2H, t- 1 i ke, J = 6. 1Hz) ， 3. 72 (2H， s) .
MS (E I) m/z ： 1 14 (M) +.
[参考例 92 ] 2- (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000132_0001
Meつ N 参考例 78のメタンスルホナ一ト体 (292mg) のメタノール (5ml ) 溶 液に、 氷冷下 2 M—ジメチルァミンのメタノール溶液 （5ml) を加え、 室温で 87時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得た残渣に水とクロ口ホルムを加えて分 液した。 さらに、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （172mg, 7 0 %) を油状物として得た。
MS (ES I ) m/z : 257 (M + H) +.
[参考例 93] 2 - (ピペリジン一 2—ィル） 酢酸ェチルエステル C02Et
2— （2—ピリジル） 酢酸ェチルエステル （1. 652 g) の水 （1. 25m 1) 、 および濃塩酸 （1. 25ml) のメタノール （15ml) 溶液に酸化白金 (IV) (15mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 15時間攪拌した。 触媒を 濾去した後、 溶媒を減圧留去して得た残渣にエタノールを加え、 再度減圧留去し た。 得られた残渣に少量の水、 ジェチルェ一テル （約 100ml) および過剰量 の炭酸力リゥムを加えて攪拌した後濾過した。 濾液の溶媒を減圧留去して標題化 合物 （1. 322 g, 77%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ 1. 08 - 1. 23 ( 1 Η, m) , 1. 25 (3H, t, J = 7. OHz) , 1. 29— 1. 47 (2H, m) , 1. 53— 1. 67 (2H, m) , 1. 73 - 1. 82 (1 H, m) , 2. 30-2. 40 (2H, m) , 2. 60— 2. 71 ( 1 H, m) , 2. 84 -2. 94 (1H, m) , 2. 98- 3. 08 ( 1 H, m) , 4. 13 (3H, t, J = 7. OHz) .
MS (ES I ) m/z : 172 (M + H) +.
[参考例 94] 1 _イソプロピルピぺラジン一 4一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ 1. 862 g) のメ 夕ノール (20ml) 溶液に、 アセトン (1. 47ml) 、 および 10 %パラジ ゥムー炭素 （50%we t, 186mg) を加えて水素雰囲気下、 室温で 10時 間攪拌した。 さらに、 アセトン （1. 47ml) を追加し水素雰囲気下、 室温で 36時間攪拌した。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （2. 253 g, 98%) を油状物として得た。
lH— NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 1· 03 (6Η, d, J = 6. 6 Hz) ， 1. 45 (9H, s) , 2. 45 (4H， t, J-5. 1Hz) , 2. 68 (1H, s e p t e t, J = 6. 6Hz) ， 3. 42 (4H, t , J = 5. 1Hz) .
MS (ES I) m/z : 229 (M + H) +.
[参考例 95] 1 _イソプロピルピぺラジン塩酸塩
参考例 94の 1 Γソプロピルピペラジン一 4 _カルボン酸 t e r t—ブチル エステル （2. 253 g) に 1M—塩酸—エタノール溶液 （40ml) を加えて 室温で 17時間攪拌後、 さらに、 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得た 残渣にエタノールを加え、 不溶固体を濾取して標題化合物 （824mg， 4 1 %) を得た。
Ή— NMR (400MHz, DMSO - d6) (5 : 1. 29 (6H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 26 - 3. 63 (9H, b r) , 9. 47— 10. 02 (2 H， b r) , 1 1. 60 - 12. 00 (1 H， b,r) .
MS (ES I) m/z : 129 (M + H) +.
[参考例 96 ] 1 - (2—メトキシェチル） ピぺラジン _ 4 _カルボン酸 t e r t一ブチルエステル
ピぺラジン一 4—カルボン酸 t e r t—プチルエステル （ 1. 87 g) 、 およ び炭酸カリウム （1. 38 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （20ml) 懸 濁液に、 室温で 2—ブロモェチルメチルエーテル （0. 94ml) を滴下し、 6 0°Cで 24時間撹拌した。 反応液に氷水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層 を水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶 媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム—メタノール） で精製して標題化合物 （1. 39 g, 57%) を油状物として 得た。 lH - NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 46 (9H, s) 2. 42 -2. 45 (4H, m) , 2. 58 (2H, t， J = 5. 6Hz) 3. 36 (3H, s) , 3. 44- 3. 47 (4H, m) ， 3. 51 (2H t , J = 5. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 245 (M + H) +·
[参考例 97] 1— （2—メトキシェチル） ピぺラジン塩酸塩
参考例 96の 1— (2—メトキシェチル） ピぺラジン一 4 _カルポン酸 t e r t一ブチルエステル （1. 39g) の 4規定塩酸ージォキサン溶液 （20ml) 溶液を室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧留去して得た残渣にェタノ一ルを加 え、 さらに減圧留去した。 得られた残渣にエタノールとエーテルを加えて析出し た固体を濾取し標題化合物 （900mg, 74%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 3. 36- 3. 38 (2Η, m) , 3. 45 (8Η, b r) , 3. 73— 3. 76 (2H, m) , 10. 00 (2H, b r) . LC-MSm/z : 145 (M + H) +.
[参考例 98] 1—シクロプロピルピぺラジン一 4一力ルボン酸 t e r t—ブチ ルエステル
ピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ 1. 87 g) , [ (1—エトキシシクロプロピル) ォキシ] トリメチルシラン (8. 05m 1) 、 および酢酸 (5. 72ml) のメタノ一ル （60ml) 溶液に、 室温でシ ァノ水素化ホウ素ナトリウム （1. 89 g) を加えて 5日間撹拌した。 反応溶媒 を減圧留去して得た残渣にジェチルジェ一テルを加え、 不溶物をろ去した。 濾液 に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題 化合物 （1. 62 g， 71%) を固体として得た。
一題 R (400 MHz, CDC 13) δ ： 0. 41— 0. 48 (4Η, m) , 1. 46 (9H, s) , 2. 54- 2. 56 (4H, m) , 3. 37— 3. 44 (4H, m) .
MS (ES I) m/z ： 268 (M + Me CN) +·
[参考例 99] 1—シクロプロピルピぺラジン塩酸塩
参考例 98の 1—シクロプロピルピぺラジン一 4一力ルボン酸 t e r t一プチ ルエステル （1. 61 g, 7. 1 lmmo 1) を用いて、 参考例 97と同様の方 法により標題化合物 （1. 30 g, 93%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) <5 ： 0. 79-0. 81 (2H, m) ， 1. 14 (2H, b r s) ， 3. 52 (8H, b r s) , 9. 94 (2H, b r) .
LC-MSm/z : 127 (M + H) +.
[参考例 100] 1—べンズヒドリルァゼチジン一 3 _オン
Figure imgf000136_0001
1一べンズヒドリルァゼチジン— 3—オール （4. 79 g) のトリェチルアミ ン （27. 9ml ) 溶液に、 氷冷下ピリジンスルホン酸 （19. 7 g) のジメチ ルスルホキシド （84ml) 溶液を滴下後、 50°Cで 40分間撹拌した。 反応液 に氷水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （2. 85 g, 60 %) を固体として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 4. 00 (4Η, s) , 4. 59 (1H, s) ， 7. 19-7. 49 (10 H， m) . [参考例 101] ( 1— —3—ィル) ジメチルァミン
Figure imgf000137_0001
参考例 100の 1—ベンズヒドリルァゼチジン _ 3 _オン (1. 50 g) 、 お よび 40%ジメチルァミン水溶液 (4m 1) のメタノール (30ml) 溶液に、 5%パラジウム一炭素 （1. 5 g) を加え、 水素雰囲気下、 一晩接触還元を行つ た。 触媒をろ去後、 濾液溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製して標題化合物 （1. 55 g， 92%) を固体として得た。
Ή-NM (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 08 (6Η, s) ， 2. 80 -2. 87 (3H， m) ， 3. 36— 3. 42 (2H， m) ， 4. 37 (1H， s) ， 7. 15-7. 41 (10 H, m) .
MS (ES I) m/z : 267 (M + H) +.
[参考例 102] ァゼチジン一 3—ィルジメチルァミン塩酸塩
Figure imgf000137_0002
■2HCI 参考例 101の ( 1 _ベンズヒドリルァゼチジン— 3—ィル) ジメチルァミン (533mg) のエタノール (15ml) 溶液に、 20 %水酸化パラジウム—炭 素 （533mg) を加えて水素雰囲気下、 18時間接触還元を行った。 触媒をろ 去後、 濾液溶媒に 1規定塩酸一エタノール （4ml) を加えた後、 溶媒を減圧留 去して得た残 にエーテルを加えて析出した固体をろ取して標題化合物 （300 mg， 87%) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ： 2. 70 (6H, m) , 4. 05-4. 10 (2H， m) , 4. 25— 4. 31 ( 1 H, m) , 4. 38— 4. 43 (2H, m) .
LC-MSm/z : 101 (M + H) +.
[参考例 103] ( 1—ベンズヒドリルァゼチジン一 3—ィル) ==メタンスルホ ナー卜
Figure imgf000138_0001
1一べンズヒドリルァゼチジン— 3—オール (1. 50 g) のピリジン （12 ml) 溶液に、 氷冷下メタンスルホニルクロリド (0. 68ml) を滴下し、 室 温で一晩撹拌した。 反応液に氷水を加え、 析出した析出物をろ取し標題化合物
(89 Omg, 45%) を得た。
LC-MSm/z : 318 (M + H) +.
[参考例 104] 3一アジド— 1—ベンズヒドリルァゼチジン
Figure imgf000138_0002
参考例 103のメタンスルホナート (89 Omg) の N， N—ジメチルホルム アミド （17. 8ml) と水 （ 1. 8ml) 混合溶液に、 アジ化ナトリウム （2 37mg) を加えて 70°Cで 3時間撹拌した。 反応液に水と酢酸ェチルを加えて 分液した。 有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （635mg， 86%) を 油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 0 1 - 3. 05 (2Η, m) , 3. 47-3. 51 (2H, m) , 3. 96— 4. 01 (1Η, m) , 4. 34 (1H, s) ， 7. 17-7. 40 ( 10 H, m) .
LC-MSm/z : 265 (M + H) +.
[参考例 105] 3—アミノー 1—ベンズヒドリルァゼチジン
Figure imgf000139_0001
参考例 104の 3—アジドー 1一べンズヒドリルァゼチジン (63 Omg) の 酢酸ェチル （12ml) 溶液に、 5%パラジウム—炭素 （20 Omg) を加えて 水素雰囲気下、 15時間接触還元を行った。 触媒をろ去し、 溶媒を減圧留去して 得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール） で精製して標題化合物 （41 Omg, 65%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 45 (2Η, b r) , 2. 6 2-2. 67 (2Η, m) , 3. 51-3. 54 (2H, m) , 3. 59-3. 66 (lH， m) , 4. 28 ( 1 H, s) ， 7. 16 -7. 40 (10 H, m) .
LC-MSm/z : 239 (M + H) +·
[参考例 106] 1一べンズヒドリル一 3—メトキシァゼチジン
Figure imgf000140_0001
60%水素化ナトリウム (144mg) の N, N—ジメチルホルムアミド (8 m 1 ) 懸濁液に氷冷下、 1一べンズヒドリルァゼチジン— 3—オール （718m g) のテトラヒドロフラン （8ml) 溶液を滴下して 20分間撹拌した。 さら に、 反応液に、 沃化メチル （0. 23ml) を加えて室温で一晩撹拌した。 反応 液に冷飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去 して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （68 Omg, 90%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 89 - 2. 93 (2 Η, m) ， 3. 23 (3H， s) , 3. 47-3. 51 (2H, m) , 4. 04— 4. 07 (1H, m) , 4. 35 (1H， s) ， 7. 16— 7. 41 (10 H， m) . LC-MSm/z : 254 (M + H) +·
[参考例 107] 3—メトキシァゼチジン塩酸塩
参考例 106の 1一べンズヒドリル— 3—メトキシァゼチジン （68 Omg) を用いて、 参考例 102と同様の方法により標題化合物 （287mg， 87%) を固体として得た。
lH-NMR (400MHz, DMSO—d6) δ ： 2. 17 (3Η， s) , 3. 75 - 3. 79 (2Η, m) ， 4. 06— 4. 11 (2Η, m) ， 4. 21 - 4. 27 (1H, m) , 9. 28 (2H, b r) .
[参考例 108] 3—ヒドロキシァゼチジン塩酸塩
1一べンズヒドリルァゼチジン— 3—オール (50 Omg) を用いて、 参考例 102と同様の方法により標題化合物 （190mg, 83%) を固体として得 た。
Ή-NMR (400 MHz, DMS〇— d6) δ ： 3. 73 (2H， b r) , 3. 93-4. 03 (2H, m) , 4. 47-4. 55 (1H, m) , 6. 21
(1H, d, J = 6. 3Hz) ， 9. 12 (2H, b r) .
[参考例 109] 1—シクロブチルピペラジン— 4—カルボン酸 t e r t _プチ ルエステル
Figure imgf000141_0001
ピぺラジン一 4一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル (3. 74 g) , シク ロブタノン （3. 00m 1) 、 および酢酸 （1. 15ml) のメタノール （10 Oml) 溶液に、 室温でシァノ水素化ホウ素ナトリウム （1. 89 g) を加えて 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得た残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム—メタノール） で精製して標題化合物 （4. 4
3 g, 92%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 46 (9Η, s) ， 1. 61 一 1. 73 (2H, m) , 1. 82— 1. 85 (2H, m) , 1. 87-1. 9
4 (2H， m) ， 2. 25 - 2. 27 (4H, m) ， 2. 62 - 2. 73 (1 H, m) , 3. 42-3. 44 (4H, m) .
[参考例 110] 4—シクロブチルピペラジン塩酸塩
参考例 109の 1一シクロブチルピペラジン一 4—カルボン酸 t e r t—プチ ルエステル （4. 40 g) を用いて、 参考例 97と同様の方法により標題化合物 (3. 24g, 83%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 65- 1. 80 (2Η, m) , 2. 13-2. 19 (2H， m) ， 2. 33 - 2. 42 (2Η, m) , 3. 49 (8H, b r s) ， 3. 70 - 3. 73 (1H, m) , 9. 83 (2 H, b r) ， 12. 38 (1 H, b r) .
LC— MSm/z : 141 (M + H) +.
[参考例 111] (1一べンズヒドリルァゼチジン— 3—ィル） 一 N, N—ジメ チルメチルァミン
Figure imgf000142_0001
水素化アルミニウムリチウム （134mg) のテトラヒドロフラン （20m 1 ) 懸濁液に、 0°Cで 1一べンズヒドリルァゼチジン— 3 _力ルポ二トリル （8 8 Omg) のテトラヒドロフラン （10ml) 溶液を滴下し、 40分間加熱還流. した。 0。(：に冷却下、 反応液に水 （ 134 1 ) と 15 %水酸化ナトリゥム水溶 液 （134 1) を滴下し、 さらに水 （387 /Z 1) を加えて 20分間攪拌し た。 反応液を濾過し、 濾液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 さらに、 水層を 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で 2度洗浄後、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣にメタノール （20m 1) を加え、 室温でシァノ水素化ホウ素ナトリゥム (1. 11 g) と 37%ホル ムアルデヒド水溶液 （1. 48ml) を加えて、 24時間攪拌した。 溶媒を減圧 留去して得た残渣に水とクロ口ホルムを加えて分液した。 さらに、 水層をクロ口 ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ夕ノ一ル） で精製 して標題化合物 （161mg， 16%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 2. 16 (6H， s) ， 2. 45
(2H, d, J = 6. 8Hz) , 2. 67 (1H， m) , 2. 74 (2H, t， J -7. 6Hz) , 3. 39 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 4. 32 ( 1 H, s) , 7. 14-7. 1 8 (2H, m) , 7. 23 - 7. 27 (4H， m) , 7. 38 (4H， d d, J = 1. 5， 8. 3Hz) .
LC-MSm/z : 281 (M + H) +.
[参考例 1 12] 3—ジメチルァミノメチルァゼチジン塩酸塩
参考例 1 1 1の （1—ベンズヒドリルァゼチジン一 3 _ィル） _N， N—ジメ チルメチルァミン （160mg) を用いて、 参考例 102と同様の方法により標 題化合物 （47mg， 44%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 2. 67 (6Η, s) , 3. 28 - 3. 40 (3Η, m) ， 3. 85— 3. 89 (2H， m) , 4. 0 1— 4. 06 (2H, m) .
[参考例 1 13] 4—クロ口ピリジン一 2—力ルポ二トリル
4 _クロ口ピリジン一 N—ォキシド （6. 00 g) とトリメチルシリルシア二 ド （1 7. 5m l ) とを用いて、 参考例 1 5と同様の方法により標題化合物
(5. 89 g, 92%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 7. 54 - 7. 56 ( 1 Η, m) ， 7. 72 (1H, m) , 8. 63— 8. 87 (1H, m) .
MS (E I) m/z ： 138 (M+) ·
[参考例 1 14] 4ーメチルチオピリジン— 2—力ルポ二トリル
参考例 1 1 3の 4一クロ口ピリジン— 2—力ルポ二トリル （2. 00 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (20ml) 溶液に、 0°Cでナトリウムチオメト キシド （1. 01 g) を加えて、 2時間攪拌した。 反応液に水と酢酸ェチルを加 えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留 去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチ ル） で精製して標題化合物 （1. 96 g, 90%) を固体として得た。
'H-NM (400MHz, C D C 13) δ 2. 53 (3Η, s) , 7. 26 -7. 27 (1H, m) , 7. 45— 7. 46 (lH， m) , 8. 45— 8. 4 6 (1H, m) .
MS (E I) m/z ： 150 (M+) .
[参考例 115] 1— （4ーメチルチオ— 2—ピリジル） エタノン
Figure imgf000144_0001
参考例 114の 4ーメチルチオピリジン一 2 _力ルポ二トリル (1. 94 g) を参考例 16と同様の方法により化合物 （1. 77 g, 82%) を固体として得 た。
Ή— NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 53 (3Η, s) , 2. 71 (3H， s) , 7. 25- 7. 27 ( 1 H, m) , 7. 83— 7. 84 ( 1 H, m) ， 8. 44-8. 45 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 167 (M+) .
[参考例 116] 4— （4ーメチルチオ— 2—ピリジル） —2, 4—ジォキソブ タン酸ェチルエステル
Figure imgf000145_0001
1— (4—メチルチオ一 2—ピリジル） エタノン （1. 76 g) とシユウ酸ジ ェチル （2. 86ml) とを用いて、 参考例 17と同様の方法により標題化合物
(1. 64 g, 58%) を固体として得た。
4-
2
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) 6 : 1. 39 - 1. 43 (3H, m) ， 2. 56 (3H， s) , 4. 37—4. 42 (2H, m) , 7. 30 (1 H, d, J = 5. 2, 2. 0Hz) , 7. 51 (1H, b r) ， 7. 97 (1
H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 46 (1H, d, J = 5. 2Hz) .
MS (E I) mメ z : 267 (M+) .
[参考例 117] 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— (4ーメチルチオ _ 2—ピリジル） ピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000145_0002
4一 ( 4ーメチルチオ— 2—ピリジル) 一 2, 4一ジォキソブタン酸ェチルェ ステル （1. 62 g) と参考例 2の 5—ヒドラジノー 2—メトキシピリジン
(0. 843 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題化合物
(0. 366 g, 16%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 43 (3Η, t， J = 7. 2 Hz) ， 2. 42 (3H, s) ， 3. 95 (3H， s) , 4. 46 (2H， q, J = 7. 2Hz) ， 6. 77 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 01-7. 0 3 (1H, m) , 7. 16 ( 1 H, d, J = l. 6Hz) , 7. 26 ( 1 H， s) , 7. 68 (1H， dd， J = 8. 8, 2. 8Hz) , 8. 11 (1H, d, 1 = 2. 8Hz) , 8. 28 (1H, d， J = 5. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 371 (M + H) +.
[参考例 118] 1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— （4ーメチルチオ 一 2—ピリジル） ピラゾ一ル— 3—力ルボン酸
2H
Figure imgf000146_0001
1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （4ーメチルチオ一 2 _ピリジ ル） ピラゾール— 3—カルボン酸ェチルエステル （0. 326 g) を用いて、 参 考例 19と同様の方法により標題化合物 （0. 312 g， 定量的） を固体として 得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 43 (3Η, s) , 3. 95 (3H, s) , 6. 78 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 05-7. 07 ( 1 H, m) ， 7. 1 7 (1H, d, J = 1. 6Hz) , 7. 3 1 ( 1 H, s) , 7. 69 (1H， d, J = 8. 8, 2. 8Hz) , 8. 13 (1H, d，
J = 2. 8Hz) , 8. 33 (1H， d， J = 5. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 343 (M + H) +.
[参考例 119] 1—ベンジルへキサハイド口 _ 1H_ 1, 4—ジァゼピン— 5 一オン
Figure imgf000147_0001
1—ベンジルー 4ーピペリドン （10. 14g) の酢酸 （50ml) 溶液に、 室温で濃硫酸 （25ml) を加え、 0°Cにて、 アジ化ナトリウム (3. 880 g) を 2時間かけて加え、 5 °Cで 25時間攪拌した。 反応液を水酸化ナトリウム 水溶液を加えてアルカリ性とし、 クロ口ホルムを加えて分液した。 さらに、 水層 をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム—メタノール） で精製して標題化合物 （5. 0 81 g, 47%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 50 - 2. 70 ( 6 Η, m) , 3. 20 - 3. 35 (2H, m) , 3. 60 (2H, s) , 6. 07 (1 Η, b r) , 7. 20-7. 40 (5Η, m) .
MS (ES I) m/z : 205 (M + H) +·
[参考例 120] へキサハイド口— 1H— 1, 4—ジァゼピン一 5—オン塩酸塩
Figure imgf000147_0002
1—ベンジルへキサハイドロー 1H_ 1, 4—ジァゼピン— 5—オン （1. 4 90 g) のメタノール （10ml) 溶液に、 室温で 1M—塩酸—エタノール溶液 (7. 2ml) と 10%パラジウム一炭素 （0. 34g) を加えて、 水素雰囲気 下で 4時間攪拌した。 反応系内を窒素で置換し、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧 留去して得た残渣にジェチルエーテルを加えて、 析出した固体を濾取し標題化合 物 （1. 045 g, 96%) を得た。
lH-NMR (400MHz , CD3〇D) δ ： 2. 75 - 2. 85 (2Η, m) , 3. 25 - 3. 40 (6H， m) ， 3. 48— 3. 56 (2Η, m) . MS (ES I ) m/z : 115 (M + H) +.
[参考例 121] (2, 2—ジメチルァゼチジン _ 3 _ィル） ジメチルァミン塩 酸塩
Figure imgf000148_0001
■2HCI
1) 3—ブロモー 3—メチルブタン一 2—オン
塩化カリウム (2. 1 g) と 3—メチルブタン一 2—オン (30m l) の水 (2 Oral) 溶液を 250Wの白熱灯を照射しながら 60°Cで臭素を 3滴滴下し た。 色の消失を確認後、 100Wの白熱灯を照射しながら、 さらに臭素 （7. 6 ml) を内温 40〜45°Cで 1時間かけて滴下後、 40 °Cで 2時間攪拌した。 空 冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽 和食塩水の順に洗浄し、 無水塩化カルシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留 去して得た残渣を蒸留 （沸点： 120— 130°C) して 3—プロモー 3—メチル ブタン— 2—オン （5. 88 g, 13%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 86 (6Η, s) , 2. 44 (3Η, s) .
2) 3- (ベンズヒドリルァミノ） 一 3—メチルブタン一 2—オン
上記 3—ブロモ _ 3—メチルブタン一 2—オン (5. 88 g) のメタノール (30ml) 溶液に、 ベンズヒドリルァミン （5. Oml) 、 トリェチルァミン (7. 5ml) を加えて、 70°Cで 24時間加熱攪拌した。 空冷後、 反応液に水 と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留 去して得た個体をジェチルエーテルを加えて不溶物をろ去した。 母液を減圧乾固 してシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して
3— (ベンズヒドリルァミノ） 一 3 _メチルブタン一 2—オン （3. 3 g, 3 4%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 18 (6H， s) , 2. 09 (3H, s) , 4. 76 (1H, s) , 7. 17 (2H, m) , 7. 25-7. 29 (4H， m) ， 7. 37 - 7. 39 (4H， m) .
L C-MSm/z : 268 (M + H) +.
3) 1—ベンズヒドリル一 2， 2—ジメチルァゼチジン一 3 _オン
3- (ベンズヒドリルァミノ) —3—メチルブタン一 2—オン (6. 5 g) の 酢酸 （20ml) 溶液に、 塩酸ガスを吹き込んで飽和させた後、 臭素 （1. 25 ml) を滴下し、 3時間攪拌した。 反応液に 20%水酸化ナトリウム水溶液を加 え、 pHを 14以上に調整し、 四塩ィ匕炭素を加えて分液した。 有機層を水で洗浄 した。 溶媒を減圧留去して得た残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （30m
1 ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （7ml) を加えて 3分間攪拌した。 反応 液に水と四塩ィ匕炭素を加えて分液した。 有機層 ¾飽和食塩水で 2度洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製して 1一べンズヒドリル一 2， 2—ジメ チルァゼチジン— 3 _オン （754mg, 12%) を固体として得た。
— NMR (400 MHz, C D C 13) 6 ： 1. 20 (6H, s) , 3. 95 (2H， s) ， 4. 85 (1H, s) , 7. 18 (2H, m) , 7. 26— 7.
31 (4H， m) , 7. 52- 7. 54 (4H, m) .
4) 標題化合物
1—ベンズヒドリル— 2, 2—ジメチルァゼチジン— 3—オン （265mg) のメタノール （4ml) の懸濁液に、 2M—ジメチルァミンのテトラヒドロフラ ン溶液 (3ml) と 10%パラジウム—炭素 （50%we t, 25 Omg) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を減圧留去 して得た残渣にエタノール （4ml) を加え、 さらに 20%水酸化パラジウム
(50%we t, 265mg) を加えて水素雰囲気下、 室温で 22時間攪拌し た。 反応液を濾過し、 溶媒に 1規定塩酸—エタノール溶液 （2. 2ml) を加え て 10分間攪拌した。 反応液を減圧留去して得た残渣をジェチルエーテル—酢酸 ェチルから固化し、 濾取して標題化合物 （60mg， 30%) を得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 62 (3Η, s) ， 1. 81 (3H， s) , 2. 57 (6H, m) , 3. 89 (2H, m) , 4. 06
(1H, m) .
L C-MSm/z : 129 (M + H) +.
[参考例 122]· 4， 7—ジァザスピロ [2. 5] オクタン塩酸塩
Figure imgf000150_0001
4, 7—ジァザスピロ [2. 5] オクタン一 5， 8—ジオン （1. 2g) のテ トラヒドロフラン （3 Om 1 ) 溶液に、 0°Cで 1. 04M—ポランーテトラヒド 口フラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 （24. 7ml ) を 30分間かけて滴下 後、 13時間加熱還流した。 0°Cで反応液にメタノール （4ml) と 4規定塩酸 一ジォキサン溶液 (8ml) を加えて 1時間加熱還流した。 空冷後、 析出した固 体を濾取しテトラヒドロフランで洗浄して標題化合物を含む混合物 （1. 86 g) を得た。
得られた混合物 （1. 4 g) の水 （25m l ) 溶液に、 トリェチルァミン (3. 16ml) を加え、 この反応液に N—カルポベンゾキシコハク酸イミド (4. 7 g) のァセトニトリル （15ml) 溶液を加えて、 室温で 24時間攪拌 した。 反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 さらに、 水層を酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗 ？争後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して N 一ベンジルォキシカルポニル体 (1. 4g) を油状物として得た。
得られた油状物質 （1. 4g) のエタノール （10ml) 溶液に、 10%パラ ジゥム一炭素 （50%we t， l O Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を濾過し、 溶媒に 1規定塩酸一エタノール溶液 （5. 7 8 ml) を 0°Cで加え、 1時間攪拌した。 反応液を減圧留去して得た残渣をエタ ノールと酢酸ェチルより固化してろ取し標題化合物 (315mg, 26%) を得 た。
lH— NMR (400 MHz, DMSO_d6) 6 ： 0. 96 - 1. 03 (2H, m) , 1. 18-1. 21 (2Η, m) , 3. 30 (2H, s) , 8. 36 (4 H, m) .
LC-MSm/z : 113 (M + H) +.
[参考例 123] 1— (6—クロ口 _3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール —3—カルボン酸
Figure imgf000151_0001
1) 4一フエ二ルー 2， 4ージォキソブタン酸ェチルエステル
60 %水素化ナトリウム （ 1. 50 g ) をへキサンで洗、净後、 テトラヒドロフ ラン （60ml) に懸濁した。 室温攪拌下、 反応液にァセトフエノン （4. 20 g) を加え、 次いでシユウ酸ジェチル （5. 0ml) を加えた。 さらに N, N— ジメチルホルムアミド （50ml) を加えた後、 外温 60°Cで 3時間攪拌した。 空冷後、 反応液を 1規定塩酸水溶液で酸性とし、 水と酢酸ェチルを加えて分液し た。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 濾別後、 溶媒を減圧留去して 4—フエ二ルー 2， 4—ジォキソブタン酸ェチ ルエステルを油状物として得た。
2) 5一 ( 2—クロ口ピリジル) ヒドラジン
5—ァミノ一2—クロ口ピリジン （5. 22 g) に濃塩酸 (40ml) を氷冷 下に加えて攪拌した。 反応液に亜硝酸ナトリウム （3. 20 g) の水 （20m 1 ) 溶液を、 内温が 5 °C以下で滴下した。 滴下後氷冷下にさらに 1時間攪拌し、 ジァゾ化物溶液を得た。
塩化スズ （I I) 2水和物 （40 g) を濃塩酸 (25ml) に溶解させ氷冷下 に攪拌して、 上記ジァゾ化物溶液を内温が 10°C以下で滴下した。 滴下後、 さら に氷冷下で 1時間攪拌を続けた後、 析出物を濾取しエーテルで洗净して 5— (2 一クロ口ピリジル） ヒドラジンの粗スズ塩を得た。
3) 1 - (6—クロロー 3—ピリジル) —5—フエニルピラゾールー 3—力ルポ ン酸ェチルエステル
上記の粗 4 _フエ二ルー 2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステルと粗 5— (2—クロ口ピリジル） ヒドラジン (スズ塩) をエタノール (150ml) 中で 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 30%水 酸化カリウム水溶液、 水 （2回） 、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して 1一 （6—クロ口 _ 3 一ピリジル） - 5—フエニルピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル (6. 01 g, 52%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 43 ( 3 Η, t, J = 7H z) ， 4. 46 (2H, q, J = 7Hz) , 7. 05 ( 1 H， s) ， 7. 21 - 7. 23 (2H, m) , 7. 35-7. 42 (4H, m) , 7. 70 ( 1 H, d d, J = 9, 3Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 3Hz) .
元素分析値： C17H14C 1 N302として
理論値： C, 62. 30%； H, 4. 31 %； N, 12. 81%.
実測値： C, 62. 20 %； H, 4. 25 %； N, 12. 60%.
4) 標題化合物
1一 （6—クロロー 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾールー 3 _カルボン 酸ェチルエステル （3. 01 g) にメタノール （50ml) 、 テトラヒドロフラ ン （40ml) 、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (20ml) を加えて、 室温で 6時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水 （50ml) 、 1規定水 酸ィ匕ナトリゥム水溶液 (30ml) を加えた後、 ェ一テルで 2回洗浄した。 1規 定塩酸水溶液で酸性とし、 析出した結晶を濾取し水洗した。 結晶を酢酸ェチルに 溶解し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒 を減圧留去して標題化合物 （2. 66 g, 97%) を結晶として得た。
Ή— NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 7. 13 ( 1 Η, s) ， 7. 21 -7. 25 (2H, m) , 7. 35-7. 42 (4Η, m) , 7. 74 ( 1 H, dd， J = 9, 3Hz) , 8. 38 (1H, d, J = 3Hz) .
元素分析値： C15H1()C 1 N302として
理論値： C, 60. 11 %； H, 3. 36 %； N, 14. 02%.
実測値： C, 60. 06 %； H, 3. 30 %； N, 13. 84%.
[参考例 124] [1一 (6—クロロー 3 _ピリジル) —5—フエニルピラゾー ル— 3—力ルポニル] 一 1—コハク酸イミド
1一 (6—クロロー 3—ピリジル) 一 5—フエニルピラゾールー 3—カルボン 酸 （2. 56 g) にクロ口ホルム （50ml) 、 トリェチルァミン （6. 5 m 1) を加え、 氷冷下に攪拌した。 ここに炭酸ジ （N—スクシンィミジル） （4. 70 g) を加えて一晩攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加えて分液した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 1規定塩酸水溶液、 水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残澄に エーテル一へキサンを加えて、 析出した粉末を濾取して標題化合物 （3. 33 g) を得た。
一 NMR (400 MHz, C D C 13) 6 ： 2. 93 (4H, s) ， 7. 20 -7. 25 (3H, m) , 7. 35-7. 44 (4H， m) , 7. 71 ( 1 H, dd， J = 9Hz, 3Hz) ， 8. 35 ( 1 H, d， J = 3Hz) .
[参考例 125] 1— (6—エトキシ一 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾー ルー 3—力ルボン酸
Figure imgf000154_0001
参考例 123の 3) の 1— (6—クロ口— 3—ピリジル） 一5—フエ二ルピラ ゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル (207mg) とナトリウムエトキシド
(50 Omg) のエタノール （15ml) 溶液を、 封管中で 90°Cにー晚加熱し た。 反応溶媒を減圧留去して得た残渣に 1規定水酸化ナトリウム （50ml) と ジェチルエーテルを加えて分液した。 水層を 1規定塩酸で酸性とした後、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層は水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣の固体をエーテル一へキサンか ら再結晶して標題化合物 （12 Omg， 71%) を得た。
—龍 R (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 39 (3Η, t , J = 7H z ) , 4. 36 (2H， q, J = 7 H z ) ， 6. 72 ( 1 H, d, J = 9 H z) , 7. 10 (1H， s) , 7. 22 - 7. 25 (2H, m) , 7. 32 - 7. 36 (3H, m) ， 7. 56 (1 H, dd， J = 9, 3Hz) , 8. 1 1
(1H， d, J = 3Hz) .
元素分析値： C17H15N303として
理論値： C, 66. 01 % ; H， 4. 89 %； N, 1 3. 58%.
実測値： C, 65. 65 %； H, 4. 85 %； N, 1 3. 44%.
[参考例 126] [1— （6—エトキシ _3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾ 一ルー 3—力ルポニル] — 1ーコハク酸イミド
参考例 125の 1— (6—エトキシー 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾー ルー 3—力ルボン酸 （1 1 Omg) のクロ口ホルム （5ml) 溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン （0. 30ml) 、 炭酸ジ （N—スクシンィミジル) (200 mg) を加えて 1晚攪拌し、 さらに炭酸ジ （N—スクシンィミジル） （500m g) を加えて 7時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加えて分液した。 有 機層を 10%クェン酸水溶液、 水、 5%炭酸カリウム水溶液、 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題化合 物 （232mg， 定量的） を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz , CDC ") δ ： 1. 38 (3H， t , J = 7H z) ， 2. 83 (4H， s) ， 4. 38 (2H, q, J = 7Hz) , 6. 7 1 (1H， d, J = 9Hz) , 7. 17 ( 1 H， s) ， 7. 2 1 -7. 26 (2 H， m) , 7. 33 - 7. 36 (3H, m) , 7. 54 (1H, d d, J = 9, 3Hz) , 8. 10 (1 H, d, J = 3Hz) .
[参考例 127] 1— (6—イソプロポキシ一 3 _ピリジル） _ 5—フエニルピ ラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000156_0001
参考例 123の 3) の 1一 （6—クロ口一 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル （1. 05 g) とイソプロパノールを用 いて、 参考例 125と同様の方法により標題化合物 （840mg, 81%) を粉 末として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 34 (6Η, d, J = 6H z) ， 5. 28 (1H, s e p, J = 6Hz) ， 6. 66 (1H, d, J = 9H z) , 7. 10 (1H, s) , 7. 23 - 7. 27 (2H, m) ， 7. 33— 7. 38 (3H， m) ， 7. 53 (1H, d d, J = 9, 3Hz) , 8. 11 (1H, d, J = 3Hz) .
元素分析値： C18H17N303として
理論値： C， 66. 86%； H, 5. 30%； N, 13. 00%.
実測値： C， 66. 62 %； H, 5. 25% ; N, 13. 03%.
[参考例 128] [1— (6—イソプロポキシ一 3 _ピリジル） 一 5 _フエニル ピラゾール— 3—力ルポニル] 一 1ーコハク酸イミド
参考例 127の 1一 （6—イソプロポキシ一 3—ピリジル） —5—フエニルピ ラゾール— 3—カルボン酸 (0. 80 g) と炭酸ジ (N—スクシンィミジル) (1. 9 g) を用いて、 参考例 126と同様の方法により標題化合物 （1. 11 g， 定量的） を泡状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 33 (6 Η, d， J = 6H z) , 2. 9 1 (4H, s) , 5. 2 7 ( 1 H, s e p, J = 6Hz) , 6. 6 6 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 1 7 ( 1 H, s) , 7. 22 - 7. 26 (2 H, m) ， 7. 3 3 - 7. 38 (3H, m) , 7. 5 2 (1H, dd， J = 9, 3Hz) , 8. 1 1 (1H, d, J -3Hz) .
[参考例 1 29] [1— （6—メトキシー 3—ピリジル） — 5—フエニルピラゾ 一ルー 3—力ルポニル] — 1ーコハク酸イミド
参考例 41の 1 _ (6—メトキシー 3—ピリジル） _ 5—フエ二ルビラゾール 一 3—カルボン酸 （1. 00 g) と炭酸ジ （N—スクシンィミジル） (1. 88 g) とを用いて、 参考例 126と同様の方法により標題化合物 (1. 22 g, 9 2 %) を得た。
Ή-NMR (40 0 MHz, C D C 13) δ 2. 9 3 (4Η, s) ， 3. 94 (3H, s) ， 6. 7 5 (1 H, d， J = 9Hz) ， 7. 1 8— 7. 2 6 (3
H， m) , 7. 34- 7. 3 9 (3H, m) , 7. 57 (1H, dd， J = 9,
3Hz) , 8. 1 2 (1H, d， J = 3Hz) .
[参考例 1 30] 1， 3, 3—トリメチルピペラジン一 2, 5—ジオン
Figure imgf000157_0001
1) N— [ , α—ジメチルー (9Η—フルオレン一 9一ィルメトキシ) 力ルバ ミノ] ァセチルサルコシン酸ェチル
Ν— [ (9Η_フルオレン一 9一ィルメトキシ) 力ルポニル] —a—アミノィ ソブチル酸 (97 6mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 5m l ) 溶液に
Figure imgf000157_0002
(1. 2 5m l) 、 〇一 （7—ァザべンゾトリァゾ
—ル _ 1 _ィル） _N， N, N， ， N， ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォ ロホスフアート （1. 25 g) を加えた。 室温で 10分間攪拌した後、 サルコシ ン酸ェチル塩酸塩 (553mg) を加えた。 室温で 14時間攪拌した後、 溶媒を 減圧留去して得た残渣にクロ口ホルムと水を加えて分液した。 さらに水層をクロ 口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製して N— [ , Q!—ジメチル— （9 Η—フルオレン一 9—ィルメトキシ) 力ルバミノ] ァセチルサルコシン酸ェチル
(824mg, 67%) を固体として得た。
5
Ή一 NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 26 (3H， t, J = 7. 0 8Hz) , 1. 59 (6H， s) , 3. 10 (3H， s) , 4. 05 (2H, b r s) , 4. 17-4. 21 (4H, m) , 4. 47 (2H， m) ， 5. 56
(1H, b r s) , 7. 31 (2H, t, J = 7. 57Hz) , 7. 40 (2 H, t, J = 7. 57Hz) , 7. 60 (2H, d， J -7. 57Hz) , 7. 76 (2H, d， J = 7. 57Hz) .
2) 標題化合物
N— [ , α—ジメチルー ( 9 H—フルオレン一 9一ィルメトキシ) カルバミ ノ] ァセチルサルコシン酸ェチル (743mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20m l) 溶液にピぺリジン （867ml) を加えて室温で 1時間攪拌し た。 さらに N， N—ジメチルホルムアミド （60ml) を加えて 80°Cで 14時 間攪拌した。 空冷後、 反応溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸ェチルに溶解し、 へキサンを加えて生じた結晶を濾取して標題化合物 （162mg， 59%) を得 た。
Ή一 NMR (400MHz, DMSO— d6) 5 : 1. 30 (6H, s) , 2. 82 (3Η， s) , 3. 95 (2Η, s ) ， 8. 32 (1Η, b r s) . [参考例 131] ピぺリジン一 2—力ルボン酸アミド
Figure imgf000159_0001
N—ベンジルォキシピペリジン _2—力ルボン酸 （2. 0 g) , 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール （1. 6 g) ， 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルポジイミド塩酸塩 （2. 3 g) の塩化メチレン （20ml) 溶液に 室温下、 濃アンモニア水 （3ml) とトリエチルァミン （2ml) を加えて、 3 日間攪拌した。 反応液に水と塩ィ匕メチレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣のメタノール
(30ml) 溶液に 10%パラジウム一炭素 （l g, 50%we t) を加え、 水 素存在下 20時間攪拌した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧留去して得た油状物を乾 燥して標題化合物 （970mg, 定量的） を固体として得た。
MS (ES I) m/z ： 128 (M+) .
[参考例 132] ピぺリジン一 2_カルボン酸メチルアミド
Figure imgf000159_0002
CONH e
N—ベンジルォキシピペリジン一 2—力ルボン酸 （2. 0 g) と 1. 0M—メ チルァミンのテトラヒドロフラン溶液 （4ml) と用いて、 参考例 131と同様 の方法により標題化合物 （970mg， 定量的） を油状物として得た。
MS (ES I) m/z ： 142 (M+) .
[参考例 133] ピぺリジン一 2—力ルボン酸ジメチルアミド
Figure imgf000160_0001
N—ベンジルォキシピペリジン一 2—カルボン酸 （6. 4 g) とジメチルアミ ン塩酸塩 （2 g) とを用いて、 参考例 1 3 1と同様の方法により標題化合物
(3. 8 g, 定量的） を油状物として得た。
MS (ES I) m/z : 1 56 (M+) .
[参考例 134] 4一 (4 _フルオロフェニル) -2, 4—ジォキソブタン酸ェ チルエステル
Figure imgf000160_0002
4, 一フルォロアセトフエノン (3. 0 g) とシユウ酸ジェチル (5. 9m 1) を用いて、 参考例 3の 1) と同様の方法により標題化合物 （3. 12 g, 6 0 %) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 41 (3H， t, 1 =7. 1 Hz) ， 4. 40 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 02 ( 1 H, s) , 7. 17 (2H, t, J = 8. 8Hz) , 8. 02 (2H, dd， J = 8. 8， 5. 4 Hz) .
MS (ES I) m/z : 239 (M+ 1) +.
[参考例 135] 5― (4—フルオロフェニル) — 1一 (6—メトキシ一 3—ピ リジル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000161_0001
参考例 2の 5—ヒドラジノー 2—メトキシピリジン （1. O g) と参考例 13 4の 4一 （4一フルオロフェニル） 一 2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル
(1. 88 g) とを用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法により標題化合物
(2. 12 g, 86%) を油状物として得た。
【H_NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 43 (3H, t , J = 7. 1 Hz) ， 3. 94 (3H， s) , 4. 46 (2H, q, J = 7. 1Hz) ， 6. 75 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 02 ( 1 H， s) ， 7. 02 (2H, t, J = 8. 5Hz) ， 7. 21 (2H， dd， J = 8. 5， 5. 1Hz) , 7. 57 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 09 ( 1 H, d, J = 2. 7 Hz) .
MS (E I) mZz : 341 (M+) .
[参考例 136] 5一 (4 _フルオロフェニル) 一 1— (6—メトキシ一 3—ピ リジル） ピラゾールー 3—カルボン酸
Figure imgf000162_0001
5— (4一フルオロフェニル) 一 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) ピラゾ ール— 3—カルポン酸ェチルエステル （164g) のメタノール （1. 6L) 溶 液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 2L) を加えて、 室温で 5時間攪拌し た。 反応溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に水とジェチルエーテルを加え分液し た。 水層に 1規定塩酸水溶液 （1. 5L) を加えて pH2とし、 析出した結晶を クロ口ホルムに溶解後、 飽和食塩水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して析出した結晶をジェチルェ一テルで ろ取し、 標題化合物 （132. 0 g, 88%) を得た。
'H-NMR (400 MHz, C D C 13) d ： 3. 95 (3H, s) ， 6. 76 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 02 - 7. 09 (3H, m) , 7. 18 -
7. 26 (2H, m) , 7. 56 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) ,
8. 09 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
[参考例 137] 1— （ 5—メトキシー 2—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾ一 ルー 3—カルボン酸
Figure imgf000162_0002
1) 5—アミノー 2—クロ口ピリジン
2—クロ口 _ 5—二トロピリジン （20 g) のエタノール （160ml) と水 (40ml) 混合溶液に濃塩酸 (lml) を加え、 室温で還元鉄 (70. 5 g) を少しずつ加え、 90°Cで 1時間撹拌した。 空冷後、 反応液をセライト濾過し、 母液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェ チルーへキサン） で精製しアミン体 （15. 2 g, 94%) を固体として得た。 ^-NMR (400MHz, CDC ") δ 3. 71 (2Η, b r s) , 6. 96 (1H, dd, J = 8. 3， 2. 9Hz) , 7. 08 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 85 (1H， d, J = 2. 9Hz) .
LC-MSm/z : 129 (M + H) +.
2) 5—ァセトキシー 2—クロ口ピリジン
上記 5—アミノー 2—クロ口ピリジン （18 g) のエタノール （360ml) 溶液に 48 %テトラフルォロほう酸水溶液 （40. 5ml) を加え、 一 5°Cに冷 却下、 亜硝酸 t e r t一ブチル （23. 5ml) を滴下後、 20分間撹拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え析出物を濾取し、 乾燥することで 6 _クロロピ リジン一 3—ジァゾ二ゥムテトラフルォロほう酸塩 (32 g, ¾量的） を得た。 このジァゾ二ゥム塩 (32 g) の無水酢酸 (160ml) 溶液を徐々に 90°Cま で昇温し 45分間攪拌した。 空冷後、 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢 酸ェチルと水を加え分液した。 有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し 5—ァセトキシー 2— クロ口ピリジン （10 g， 42%) を固体として得た。
- NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 7. 3 4 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 47 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 9 Hz) , 8. 21 ( 1 H, d， J = 2. 9Hz) .
L C-MSm/z : 172 (M + H) +. 3) 2—クロロー 5—ヒドロキシピリジン
上記 5—ァセトキシ _ 2 _クロ口ピリジン （10 g) のメタノール （200m 1) に溶液に、 炭酸カリウム （400mg) を加え室温で 20時間撹拌した。 反 応溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） で精製し 2—クロロー 5—ヒドロキシピリジン （6. 86 g, 91%) を固 体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO - d6) 6 ： 7. 24 (1H, d d, J =8. 8， 2. 9Hz) , 7. 29 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 9 1 (1H, d, 1 = 2. 9Hz) ， 10. 22 ( 1 H， b r) .
LC-MSm/z : 1 30 (M + H) +.
4) 2—クロ口一 5—メトキシピリジン
上記 2—クロロー 5—ヒドロキシピリジン （1. 3 0 g) とヨウ化メチル (1. 25ml) の N， N—ジメチルホルムアミド (26ml) 溶液に、 室温で 28%ナトリウムメトキシドーメタノール溶液 （2. Oml) を滴下し 1. 5時 間撹拌した。 反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒 を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル） で精製し 2—クロ口— 5—メトキシピリジン （1. 40 g, 98 ) を 固体として得た。
iH— NMR (400MHz, CDC ") (5 : 3. 85 (3H, s) , 7. 1 7-7. 25 (2H, m) , 8. 05 (1H， d， 1 = 2. 9Hz) .
LC-MSm/z ： 144 (M + H) +.
5) 2—ヒドラジノ一 5—メトキシピリジン
上記 2—クロロー 5—メトキシピリジン （4. 0 g) のヒドラジン一水和物 (30ml) 溶液を 100°Cで 24時間撹拌した。 空冷後、 反応溶媒を減圧下留 去し得られた残渣にクロロホルムと 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え分液 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し 2 —ヒドラジノー 5—メトキシピリジン （705mg， 18%) .を油状物質として 得た。
LC-MSm/z : 140 (M + H) +·
6) 1 - (5—メトキシ一2—ピリジル） 一 5 _フエニルピラゾール— 3 _カル ボン酸ェチルエステル '
上記 2—ヒドラジノー 5—メトキシピリジン (705mg) と参考例 123の 1) の 2, 4—ジォキソー 4一フエニルブタン酸ェチルエステル （1. 12 g) のエタノール （25ml) 溶液を 19時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒を減 圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分 液し、 さらに有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン—酢酸ェチル） で精製し 1— (5—メトキシー 2—ピリジル） 一 5—フエ 二ルピラゾ一ル— 3—カルボン酸ェチルエステル （705mg, 43 ) をァモ ルファスとして得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 3. 88 (3H, s) , 4. 45 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 03 (1H， s) , 7. 22 - 7. 32 (6H, m) ， 7. 45 ( 1 H, d， J = 6. 8Hz) , 8. 05 ( 1 H， d, J = 3. 1Hz) .
LC-MSm/z : 324 (M + H) +.
7) 標題化合物
上記 1— (5—メトキシ _ 2 _ピリジル) — 5—フエニルピラゾール _ 3 _力 ルボン酸ェチルエステル (70 Omg) のメタノール (7ml) およびテトラヒ ドロフラン （7ml) 溶液にし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. 5ml) を加え室温で 2時間攪拌した。 反応液を氷冷下、 1規定塩酸水溶液 （3. 6 m 1) を加えた後、 水と酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し標題化合物 （6 02mg, 94%) を固体として得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 3. 89 (3Η， s) , 7. 0 9 (1Η, s) , 7. 23- 7. 35 (6H， m) ， 7. 46 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 8. 08 (1H， d， J = 3. 1Hz) .
LC-MSm/z : 296 (M + H) +.
[参考例 138] 1一 (5—メトキシー 2—ピリジル) -5- (2—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸
Figure imgf000166_0001
1) 5—ブロモ一 2—ヒドラジノピリジン
2, 5 _ジブロモピリジン （10. 0 g) のピリジン （100ml) 溶液に、 室温でヒドラジン一水和物 （10m l) を加え、 13時間加熱還流した。 空冷 後、 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に 0. 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 減圧下溶媒を留去し 5—ブロモ一2—ヒドラジノピリジン （7. 61 g, 9 6%) を固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 6. 67 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 55 (1H, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz) , 7. 64 (1H， s) ， 8. 00 (1H, d， J = 2. 4Hz) .
E I -MSm/z : 188 (M+) .
2) 1— (5—プロモー 2—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） ピラゾールー 3 一力ルボン酸ェチルエステル 上記 5—ブロモ _2—ヒドラジノピリジン （7. 12 g) と参考例 31の 4一 (2—ピリジル） —2， 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル （8.' 38 g) の エタノール （126ml) 懸濁液に室温で酢酸 (8. 67ml) を加え、 12時 間加熱還流した。 空冷後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチル を加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を 留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル） で精製しジヒドロピラゾール体を得た。 このジヒドロピラゾ一ル体のエタ ノール （146ml) 溶液に室温で濃塩酸 （4. 9ml) を加え、 3時間加熱還 流した。 空冷後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え分 液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で 精製し 1— (5—プロモー 2—ピリジル） - 5- (2—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル （1 1. 6 g, 82%) を固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3H， t， 1 = 7. 2Hz) , 4. 45 (2H, q, J = 7. 2H z) , 7. 20 ( 1 H， s) ,
7. 23-7. 25 (1H, m) , 7. 49 ( 1 H, dd, J = 7. 8， 0. 7 Hz) , 7. 72 - 7. 75 (2H, m) , 7. 95— 7. 97 ( 1 H, m) ,
8. 26 (1 H, d, J = 2. 2Hz) ， 8. 45— 8. 46 ( 1 H， m) . E I -MSm/z ： 373 (M+) .
3) 標題化合物
アルゴン雰囲気下、 室温で上記 1一 （5—プロモー 2 _ピリジル） -5- (2 一ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル （3. 00 g) のメタ ノール （30ml) とトルエン （30ml) 混合溶液に、 ナトリウムメトキシド (1. 74g) と臭化銅 （I) (0. 231 g) を加え 47時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水 （50m l) を加え室温で 1時間 30分間攪拌した。 反応液 に水、 酢酸 （10ml) 、 及びメタノールークロロホルム （1対 10) 混合溶媒 を加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留 去し標題化合物 （1. 68 g, 7 1 %) を固体として得た。
^-NMR (40 OMH z , DMS〇—d6) δ ： 4. 1 7 (3H， s) ， 7. 56-8. 71 (8H， m) , 13. 35 ( 1 H, s) .
FAB-MSm/z : 297 (M + H) +.
[参考例 139] 1一 (6—メトキシー 3_ピリダジニル) 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000168_0001
A法)
1) 1一 （6—クロ口— 3 _ピリダジニル） —5— （2—ピリジル） ピラゾール - 3—カルポン酸ェチルエステル
3—クロロー 6—ヒドラジノピリダジン （1. 59 g) と参考例 3 1の 4— (2—ピリジル） 一 2， 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル （2. 45 g) の エタノール （60ml) 溶液を 6時間加熱還流後、 反応液に濃塩酸 (lml) を 加え、 さらに 1時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒を減圧下留去し得られた残 渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） で精製 し 1 _ (6—クロ口一 3—ピリダジニル） 一5— (2—ピリジル） ピラゾール一 3—力ルボン酸ェチルエステル （1. 50 g, 41%) を固体として得た。
一 NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 44 (3Η, t , J = 7. 0Hz) ， 4. 46 (2H， q, 1 = 7. 0Hz) ， 7. 23 ( 1 H, s) , 7. 24-7. 27 (1H, m) , 7. 62— 7. 65 (lH， m) , 7. 69 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 7. 76-7. 81 ( 1 H, m) , 8. 1 0 (1 H, d， J = 9. 0Hz) ， 8. 40 (1H， d, 1 = 4. 6Hz) .
LC-MSmZz : 330 (M + H) +·
2) 1— (6—メトキシ一 3—ピリダジニル） 一 5— （2—ピリジル） ピラゾ一 ルー 3—カルボン酸メチルエステル
上記 1一 （6—クロロー 3—ピリダジニル） 一 5— （2—ピリジル） ピラゾ一 ル— 3—力ルボン酸ェチルエステル （1. 50 g) のメタノール （45ml) 溶 液に 28%ナトリウムメトキシド—メタノール溶液 （3ml) を加え 2時間加熱 還流した。 空冷後、 反応液を減圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加え分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(酢酸ェチルーへキサン） で精製し 1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） 一 5 - (2—ピリジル） ピラゾール— 3 _カルボン酸メチルエステル (480m g， 34%) を固体として得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 99 (3Η, s) ， 4. 1 0 (3H， s) , 7. 15 (1H, d， J = 9. 3Hz) , 7. 21-7. 23 (1H, m) , 7. 24 ( 1 H, s) ， 7. 58— 7. 61 (lH， m) ， 7. 73- 7. 78 (1H, m) , 7. 93 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) ， 8. 4 0— 8. 41 (1H， m) .
LC-MSm/z : 312 (M + H) +.
3) 標題化合物
上記 1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） 一 5— (2—ピリジル） ピラゾ ール— 3 _カルボン酸メチルエステル (475mg) のエタノール (10ml) とテトラヒドロフラン （10ml) 溶液に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3 m 1 ) を加え室温で 20時間攪拌した。 反応液に氷冷下 1規定塩酸水溶液 （ 3 m 1) を加え中和後、 反応液にクロ口ホルム一メタノール （10対1) 混合溶媒を 加え分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下 留去し標題化合物 （300mg， 66%) を固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO - d6) δ 4. 04 (3Η, s ) , 7. 32 - 7. 35 (1 Η, m) , 7. 41 ( 1 H, s) , 7. 49 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 80- 7. 82 (1H, m) , 7. 87-7. 91
(1H， m) ， 7. 99 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 35-8. 36
(1H， m) .
LC-MSm/z : 298 (M + H) +.
B法）
1) 4- (2 _ピリジル） 一 2， 4ージォキソブタン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、 シユウ酸ジメチル (5. 00 g) とナトリウムメ卜キシド
(2. 29 g) のメタノール (26m l) 溶液に、 室温で 2—ァセチルピリジン (2. 56 g) のメタノール （26ml) 溶液を加え 15分間攪拌後、 60°Cで 45分間攪拌した。 空冷後、 反応液に水を加えジェチルエーテルで洗浄した。 水 層に飽和塩化アンモニゥム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し 4— (2—ピリジル) 一 2， 4ージォキソブタン酸メチルエステル （3. 44 g, 79%) を固体として 得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 94 (3Η, s) , 7. 5 4-7. 50 (lH， m) , 7. 64 ( 1 Η, s) , 7. 93— 7. 89 (1 Η, m) , 8. 19— 8. 16 (lH， m) ， 8. 74 - 8. 72 ( 1 Η, m) .
Ε I -MSm/z : 207 (M+) .
2) 1- (6—クロロー 3 _ピリダジニル） _5— （2—ピリジル） ピラゾール - 3一力ルボン酸メチルエステル 上記 4一 （2—ピリジル） 一 2， 4ージォキソブタン酸メチルエステル （4. 143 g) と 3—クロ口一 6—ヒドラジノピリジン （2. 891 g) のメタノ一 ル （10 Oml) 溶液を 109時間加熱還流した。 反応液に濃塩酸 (2ml) を 加え、 さらに 6時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液と酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を水、 及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し 1一 （6—クロロー 3— ピリダジニル） -5- (2 _ピリジル） ピラゾールー 3 _カルボン酸メチルエス テル （3. 169 g, 50%) を固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 4. 00 (3Η, s) , 7. 2 4-7. 28 (1H, m) ， 7. 24 (1H， s) , 7. 64 (1H, d t, J =7. 8, 1. 2Hz) , 7. 70 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 79 (1H， t d, J = 7. 8， 1. 7Hz) , 8. 09 ( 1 H, d， J = 9. OH z) , 8. 38-8. 41 (1H, m) .
ES I一 MSm/z : 316 (M + H) +.
3) 1— (6—メトキシー 3—ピリダジニル） —5— (2—ピリジル） ピラゾー ルー 3一力ルボン酸メチルエステル
上記 1_ (6—クロロー 3—ピリダジニル） —5— ( 2 _ピリジル) ビラゾ一 ル— 3—力ルポン酸メチルエステル （2. 981 g) のメタノール （190m 1) 溶液に、 室温でナトリウムメトキシド （1. 530 g) を加え 19時間攪拌 した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （19ml) を加え、 減圧下メタノールを留去 し得られた残渣に水を加え不溶固体を濾取し、 乾燥することで 1一 （6—メトキ シ— 3—ピリダジニル） -5- (2—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボン酸メ チルエステル （2. 571 g, 87%) を固体として得た。
[参考例 140] 1 - (6—メトキシー 3—ピリダジニル） —5— (4—ジメチ ルァミノフエニル） ピラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000172_0001
1) 4一 (4ージメチルァミノフエニル） 一 2， 4一ジォキソブタン酸メチルェ ステル
4' ージメチルアミノアセトフエノン (1. 224 g) とシユウ酸ジメチル (1. 771 g) 及びナトリウムメトキシド （180mg) を用いて、 参考例 1 39 B法) の 1) と同様の方法で 4一 (4—ジメチルァミノフエニル） —2， 4 ージォキソブタン酸メチルエステル （742mg， 39%) を個体として得た。 XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 10 (6Η, s) , 3. 9 3 (3Η， s) , 6. 69 (2Η， d, J = 9. ΟΗζ) , 7. 01 ( 1 Η, s) , 7. 92 (2Η， d, J = 9. ΟΗζ) .
ES I—MSm/z ： 250 (Μ + Η) +.
2) 1 - ( 6 _クロロー 3—ピリダジニル） - 5 - (4—ジメチルァミノフエ二 ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸メチルエステル
上記 4一 （4—ジメチルァミノフエニル） —2， 4—ジォキソブタン酸メチル エステル (742mg) と 3—クロロー 6—ヒドラジノピリダジン (473m g) のメタノール （30ml) 溶液を 18時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒 を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液とクロ口ホルムを 加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留 去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタ ノール） で精製し 1— (6—クロロー 3—ピリダジニル） —5— (4—ジメチル ァミノフエニル） ピラゾール—3—カルボン酸メチルエステル （679mg， 6 3%) を個体として得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 2. 98 (6Η， s) ， 3. 9 8 (3Η， s) , 6. 65 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 6. 97 (1H， s) , 7. 16 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 62 (1H， d, J = 9. 0Hz) ， 7. 90 (1H, d, J = 9. 0Hz) .
E S I -MSm/z : 358 (M + H) +.
3) 標題化合物
上記 1— (6—クロロー 3—ピリダジニル） —5— （4ージメチルァミノフエ ニル） ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル （679mg) を用いて、 参 考例 137の 7) と同様の方法で標題化合物 （592mg, 91%) を個体とし て得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 97 (6Η, s) , 4. 1 6 (3Η， s) , 6. 64 (2Η, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 01 (1Η， s) , 7. 07 (1Η, d, J = 9. 0Hz) , 7. 15 (2Η， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 60 (1Η, d, J = 9. ΟΗζ) .
Ε S I -MSm/z : 340 (M + H) +.
[参考例 141] 5- (5—クロロー 2—ピリジル） - 1一 (6—メトキシー 3 一ピリダジニル） ピラゾールー 3—カルボン酸
Figure imgf000173_0001
2ーブロモー 5—クロ口ピリジン 0°Cで 2—ァミノ— 5—クロ口ピリジン （5 g) の 47%.臭化水素酸溶液 （5 Oml) に臭素 （12ml) を加え、 さらにこの反応液に亜硝酸ナトリウム （1 5 g) の水 （20ml) 溶液を滴下し 1時間攪拌した。 反応液に水酸化ナトリウ ム （32g) の水 （80ml) 溶液と酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し 2—プロモー 5—クロ口 ピリジン （6. 8 g, 91%) を個体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 44 ( 1 H, d， J = 8. 42Hz) , 7. 54 (lH， m) , 8. 36 ( 1 H, s) .
2) 1一 (5 _クロ口一 2 _ピリジル） エタノン
2—ブロモー 5—クロ口ピリジン （6. 8 g) のジェチルェ一テル （45m 1 ) 溶液を— 78°C冷却下、 1. 56M—n_ブチルリチウムのへキサン溶液 (27ml) を滴下後、 N, N—ジメチルァセタミド (5ml) を滴下し 30分 間攪拌した。 反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 さらに酢酸ェチルを 加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチ ル） で精製し 1一 (5—クロロー 2—ピリジル) エタノン （3. 26 g, 5 9%) を固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 70 (3Η, s) , 7. 8 0 (1 Η, dd， J = 8. 42， 2. 32Hz) , 8. 00 ( 1 Η, d, J=. 8. 42Hz) , 8. 62 ( 1 Η, d, J-2. 32Ηζ) .
3) 4 - (5—クロロー 2—ピリジル) 一 2, 4一ジォキソブ夕ン酸ェチルエス テル
ナトリウムメトキシド （2. 26 g) のエタノール （10 Oml) 溶液にシュ ゥ酸ジメチル （5 g) を加え 5分間攪搀後、 さらに 1一 （5—クロ口 _2—ピリ ジル） エタノン （3. 26 g) を加え室温で 45分間攪拌した。 反応溶液に水を 加えジェチルェ一テルで洗浄後、 水層を 1規定塩酸水溶液で酸性としクロ口ホル ムを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧 下留去し 4一 （5—クロロー 2—ピリジル） —2, 4—ジォキソブタン酸ェチル エステル （4. 12 g, 77%) を個体として得た。 ェ！！一 NMR (400MH z, CDC 13) δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 08Hz) , 4. 41 (2 Η， q, 1 = 7. 08Hz) ， 7. 64 (·1Η, s) , 7. 87 ( 1 Η， dd, J = 8. 42, 2. 44Hz) , 8. 1 1 ( 1 Η, d， J = 8. 42Hz) , 8. 67 (1Η， d, J = 2. 44Hz) .
Ε I -MSm/z : 256 (Μ + Η) +.
4) 1— (6_クロロー 3 _ピリダジニル） 一 5— （5—クロ口一 2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
上記 4_ (5—クロロー 2—ピリジル） —2, 4—ジォキソブタン酸ェチルェ ステル （l g) と 3—クロロー 6 _ヒドラジノピリダジン （735mg) を用い て、 参考例 139 A法） の 1) と同様の方法で、 1— (6—クロ口— 3—ピリダ ジニル） -5- (5 _クロ口— 2—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチ ルエステル （500mg， 35 %) を個体として得た。
^-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3H， t, J = 3. 52 H z ) , 4. 47 (2 H, q, J = 3. 52 H z ) , 7. 28 ( 1 H, s) ， 7. 58 (1H, d, J = 8. 30Hz) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 8. 30Hz) , 7. 93 ( 1 H， d, J = 9. 28Hz) , 8. 1 1 (1H, d, J = 9. 28Hz) , 8. 34 (1H, s) .
5) 標題化合物
上記 1一 （6—クロロー 3—ピリダジニル） _5— （5—クロ口 _2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル （500mg) のメタノール
(10ml) 溶液にナトリウムメトキシド （150mg) を加え、 室温で 15時 間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し標題化合物 （48 3mg、 〉100%) をアモルファスとして得た。
XH-NMR (400MHz, CDC ") 6 : 4. 12 (3H, s) , 7. 1 5 (1H, d， J = 9. 28Hz) , 7. 19 (1H， s) , 7. 57 (1H, dd， J = 8. 42, 2. 81Hz) , 7. 75 (1H， d t, J = 8. 42, 2. 81Hz) , 7. 97 (1H， d, J = 9. 28Hz) , 8. 40 ( 1 H, s) .
E I一 MSm/z : 332 (M + H) +·
[参考例 142] 1 - (5—メトキシー 2—ピラジニル) — 5— （2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸
Figure imgf000176_0001
1) 5 _クロ口一 2—ヒドラジノピラジン
アミノピラジンより P a l ami d e s s iらの方法 （ J . Or g. Ch e m. , 29巻， 2491— 2492頁， 1964年） で合成した 5—クロ口— 2
—ヒドロキシピラジン （1. 84g) のォキシ塩化リン （28ml) 溶液を封管 中外温 130°Cで 6時間攪拌した。 空冷後、 反応液に氷水と塩化メチレンを加え 分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し 得られた残渣のエタノール （14ml) 溶液にヒドラジン一水和物 （ 1. 39m
1) を加え室温で 150分間攪拌後、 80°Cで 15分間攪拌した。 空冷後、 反応 液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水とクロ口ホルム一メタノール （ 1対 1
0) 混合溶媒を加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し 5—クロ口 _ 2—ヒドラジノピラジン （0. 325 g， 1
6 ) を固体として得た。 一 NMR (400MHz, DMSO - d6) (5 : 4. 32 (2H, b r s) ， 7. 92 (1H， s) , 7. 99 (1H, s) , 8. 13 (1H, s) . E I -MSm/z : 144 (M+) .
2) 1- (5—クロロー 2—ピラジニル） 一 5— （2—ピリジル） ピラゾ一ルー 3一力ルボン酸メチルエステル
参考例 139B法） の 1) の 4— (2—ピリジル） —2， 4ージォキソブタン 酸メチルエステル （0. 414g) と上記 5—クロ口一 2—ヒドラジノピラジン (0. 289 g) を用いて、 参考例 139 B法） の 2) と同様の方法で、 1一 (5—クロ口一 2—ピラジニル） 一 5— (2—ピリジル） ピラゾール一 3—カル ボン酸メチルエステル （0. 260 g, 41%) を固体として得た。
一 NMR (400 MHz, CDC 13) 6 ： 4. 00 (3H, s) ， 7. 2 5-7. 28 (2H, m) , 7. 59-7. 61 ( 1 H, m) , 7. 77-7. 81 (1Η, m) , 8. 25- 8. 25 ( 1 H, m) , 8. 39— 8. 41 (1 H, m) , 8. 85-8. 84 (1H, m) .
FAB-MSm/z : 316 (M + H) +.
3) 標題化合物
上記 1一 （5—クロロー 2—ピラジニル） 一 5— （2—ピリジル） ピラゾール 一 3—力ルボン酸メチルエステル （0. 254 g) を用いて、 参考例 137の 7) と同様の方法で、 標題化合物 （0. 237 g, 99%) を固体として得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 3. 98 (3Η, s ) , 7. 29 - 7. 32 (1H, m) ， 7. 37 (1H, s) ， 7. 74-7. 87 (2H, m) , 8. 11 (1 H, s) ， 8. 33 - 8. 34 ( 1 H, m) , 8. 52 (1H, s) , 13. 15 (1H, b r s) .
FAB-MSm/z : 298 (M + H) +.
[参考例 143] 1— （6—メチルー 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） ピ ラゾールー 3一力ルポン酸ェチルエステル
Figure imgf000178_0001
参考例 63の 5—ヒドラジノー 2—メチルピリジン （1. 20 g) と参考例 3 1の 4_ ( 2—ピリジル) 一 2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエステル (3. 4 8 g) を用いて、 参考例 3の 2) と同様の方法で、 標題化合物 （0. 459 g， 15%) を油状物として得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC 13) S ： 1. 43 (3 H, t 1 i k e, J = 7. 3Hz) ， 2. 60 (3H， s) , 4. 46 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 20 - 7. 50 (4H, m) , 7. 67 - 7. 80 (2 H， m) , 8. 39 (1H， b r) ， 8. 51 (1H, b r) .
FAB-MSm/z : 309 (M + H) +.
[参考例 144] 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 5— ( 3—ピリダジニ ル） ピラゾール _ 3 _カルボン酸リチウム塩
Figure imgf000178_0002
1) 4- ( 3—ピリダジニル) 一 2， 4ージォキソブタン酸メチルエステル アルゴン雰囲気— 78 °C冷却下、 3—ァセチルピリダジン （2. 097 g) の テトラヒドロフラン （5 Oml) 溶液に 1. 0M—リチウム ビス （トリメチル シリル） アミドのテトラヒドロフラン溶液 （19ml) を滴下し 1時間攪拌し た。 反応液にシユウ酸ジメチル （4. 055 g) のテトラヒドロフラン （35m
1) 溶液を滴下後、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し得られる残 渣に水を加えジェチルエーテルで洗浄後、 水層を 1規定塩酸水溶液で弱酸性とし 酢酸ェチルを加え抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶 媒を減圧下留去し 4一 （3—ピリダジニル） —2, 4—ジォキソブタン酸メチル エステル （2. 63 g, 73%) を固体として得た。 '
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 97 (3Η, s) , 7. 7 3 (1Η, dd, J = 8. 5, 5. 1Hz) , 7. 96 ( 1 H， s) ， 8. 28 (1H， dd, J = 8. 5, 1. 8Hz) , 9. 38 (1H, dd, J = 5. 1, 1. 8Hz) .
ES I -MSm/z ： 209 (M + H) +.
2) 1 - (6—メトキシー 3—ピリジル） - 5 - ( 3—ピリダジニル) ピラゾー ルー 3一力ルボン酸メチルエステル
上記 4— ( 3—ピリダジニル) -2, 4ージォキソブタン酸メチルエステル (1. 086 g) と参考例 2の 5 _ヒドラジノー 2—メトキシピリジン （726 mg) を用いて、 参考例 140の 2) と同様の方法で、 1_ (6—メトキシ— 3 一ピリジル) 一 5— ( 3 _ピリダジニル) ピラゾールー 3 _力ルポン酸メチルェ ステル （309mg, 19%) を固体として得た。
^-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 3. 95 (3Η, s) , 4. 0 0 (3Η, s) , 6. 80 (1 Η, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 43 ( 1 Η， s) , 7. 51 (2Η, d, J = 3. 4Hz) , 7. 70 ( 1 H， dd， J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 11 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz) , 9. 15 (1 H, t, J = 3. 4Hz) .
ES I -MSm/z : 312 (M + H) +.
3) 標題化合物
上記 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— (3—ピリダジニル） ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸メチルエステル （309mg) のメタノール （20ml) 溶液に水酸ィヒリチウム一水和物 （42mg) を加えて 18時間加熱還流した。 空 冷後、 反応溶媒を減圧下留去し標題化合物 （322mg, 〉100%) をァモル ファスとして得た。
E S I -MSm/z : 298 (M + H) +.
[参考例 145] 1 - (6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— (4_メチルー 2 —ピリジル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸
Figure imgf000180_0001
1) 4—メチルピリジン— 2—力ルポ二トリル
4一メチルピリジン— N—才キシド （6. 00 g) を用いて、 参考例 15と同 様の方法で 4一メチルピリジン— 2—力ルポ二トリル （4. 65 g, 72%) を 固体として得た。
— NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 44 (3Η, s) ， 7. 3 3-7. 35 (1H, m) ， 7. 53 ( 1 H, s) , 8. 57 (1H, d, J = 4. 8Hz) .
E I -MSm/z : 118 (M+) .
2) 1— (4—メチルー 2—ピリジル） エタノン
上記 4 _メチルピリジン一 2—力ルポ二トリル （4. 46 g) を用いて、 参考 例 16と同様の方法で 1 _ (4ーメチルー 2—ピリジル） エタノン （4. 38 g, 86%) を油状物として得た。 XH-NMR (400MHz, CDC ") δ 2. 43 (3H, s) , 2. 7 2 (3H， s) , 7. 28 - 7. 29 (lH， m) ， 7. 87 (1H, m) , 8. 54 (1H, d， J = 5. 2Hz) .
E I— MSm/z : 135 (M+) .
3) 4- (4ーメチルー 2—ピリジル） —2， 4—ジォキソブタン酸ェチルエス テル
ナトリウムエトキシド (2. 22 g) のエタノール (22m l) 溶液にシユウ 酸ジェチル （4. 42ml) を加え 10分間攪拌後、 上記 1一 （4一メチル—2 —ピリジル） エタノン （2. 20 g) のエタノール （22ml) 溶液を加え室温 で 20分間攪拌した。 反応液に水を加えジェチルェ一テルで洗浄後、 水層に飽和 塩化アンモニゥム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し 4— (4—メチルー 2—ピリジ ル） 一 2， 4ージォキソブタン酸ェチルエステル （2. 84 g, 74%) を油状 物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 41 (3H, t， J = 7. 2 H z ) , 2. 47 (3H, s) ， 4. 40 ( 2 H, q, 1 = 7. 2Hz) ， 7. 34- 7. 35 (1H, m) , 7. 52 (1H， b r) ， 8. 01 (1H, s) ， 8. 57 (1H, d, J = 5. 2Hz) .
E I—MSmZz : 235 (M+) .
4) 1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) —5— （4—メチルー 2 _ピリジル） ピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル
上記 4— (4ーメチルー 2 _ピリジル） 一 2， 4—ジォキソブタン酸ェチルェ ステル （2. 8 3 g) と参考例 2の 5—ヒドラジノー 2—メトキシピリジン
(1. 67 g) を用いて、 参考例 138の 2) と同様の方法で 1一 （6—メトキ シ— 3—ピリジル) - 5 - (4ーメチルー 2—ピリジル） ピラゾール— 3—カル ボン酸ェチルエステル （1. 66 g, 41 %) を固体として得た。 XH-NMR (400MHz, CDC ") δ 1. 43 (3H， t, J = 7. 2Hz) , 2. 34 (3H, s) , 3. 94 (3H, s) ， 4. 46 (2H, q, 1 = 7. 2Hz) , 6. 76 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 05 - 7. 06 (lH， m) , 7. 23— 7. 24 (2H, m) , 7. 66-7. 69 (1H, m) , 8. 10 (1H, d, J = 2. 8Hz) ， 8. 36 (1H， d, J =4. 8Hz) .
E I一 MSm/z : 338 (M+) .
5) 標題化合物
上記 1 _ (6—メトキシ一 3 _ピリジル） _ 5— （4一メチル—2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル （1. 04g) を用いて、 参考 例 137の 7) と同様の方法で標題化合物 （0. 944g， 99%) を固体とし て得た。
^-NMR (40 OMH z , DMSO— d6) δ 2. 43 (3Η, s ) ， 3. 89 (3H， s) ， 6. 87 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 1 7 - 7. 19 (lH， m) ， 7. 30 (1H, s) , 7. 59 (1H, s) , 7. 6 8-7. 71 (1H, m) 8. 13 ( 1 H, d, J-2. 8Hz) , 8. 27 一 8. 30 (lH， m) ， 13. 04 (1H, b r) .
E I -MSm/z : 310 (M+) .
' [参考例 146] 1— （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— (5—メチル—2 一ピリジル） ピラゾール— 3—カルボン酸
Figure imgf000182_0001
1) 1一 (5—メチルー 2—ピリジル） エタノン
2—ブロモ— 5—メチルピリジン （10. O g) を用いて、 参考例 141の
2) と同様の方法で 1一 （5—メチル—2—ピリジル） エタノン （6. 7 l.g,
85%) を油状物として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 42 (3Η, s) , 2. 7 1 (3Η， s) ， 7. 61-7. 64 ( 1 Η, m) , 7. 95 ( 1 Η, d, J =
Figure imgf000183_0001
Ε I -MSm/z : 135 (Μ+) .
2) 4— （5—メチルー 2—ピリジル） -2, 4—ジォキソブタン酸ェチルエス テル
上記 1— (5—メチルー 2—ピリジル) エタノン （6. 7 g) とシユウ酸ジェ チル （13. 5 ml) とを用いて、 参考例 146の 3) と同様の方法で 4— (5 ーメチルー 2—ピリジル） -2, 4 -ジォキソブ夕ン酸ェチルエステル (8. 9
9 g, 77%) を固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 1. 41 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 2. 45 (3H, s ) , 4. 40 (2H， q, J = 7. 2 H z ) , 7. 56 (1H， b r) , 7. 69-7. 71 (lH， m) ， 8. 08 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) ， 8. 54 ( 1 H, m) .
E I— MSm/z : 235 (M+) .
3) 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 5— ( 5 _メチル _ 2—ピリジル) ピラゾールー 3一力ルボン酸ェチルエステル
上記 4— ( 5—メチル _ 2 _ピリジル） —2, 4 -ジォキソブ夕ン酸ェチルェ ステル （8. 98 g) と参考例 2の 5 _ヒドラジノー 2—メトキシピリジン (5. 31 g) を用いて、 参考例 138の 2) と同様の方法で 1一 （6—メトキ シー 3 _ピリジル) - 5 - (5—メチル—2—ピリジル） ピラゾール— 3 _カル ボン酸ェチルエステル （7. 31 g, 57%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 2Hz) ， 2. 34 (3H， s) , 3. 95 (3H, s) , 4. 45 (2H， q, J = 7. 2Hz) ， 6. 76 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 23— 7. 30 (2H， m) , 7. 47—7. 50 (lH， m) , 7. 66-7. 69 (1H, m) , 8. 10 (1H， d， J = 2. 4Hz) ， 8. 36 ( 1 H, m) .
FAB-MSm/z : 339 (M + H) +.
4) 標題化合物
上記 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （5—メチルー 2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル (1. 00 g) を用いて、 参考 例 137の 7 ) と同様の方法で標題化合物 （0. 789 g, 86%) を固体とし て得た。
— NMR (400MHz, DMS〇_d6) δ ： 2. 29 (3 H, s ) ， 3. 89 (3H, s) , 6. 87 - 6. 90 ( 1 H, m) ， 7. 26 (1H， s) ， 7. 55 - 7. 57 (lH， m) , 7. 67 - 7. 72 (2H, m) , 8. 13 (1H, d， J =2. 8Hz) , 8. 30 (1H, m) ， 13. 04 (1H, b r) .
FAB-MSm/z : 311 (M + H) +.
[参考例 147] 1 - t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン— 3—力ルボン 酸ェチルエステル
Figure imgf000184_0001
〇02Et
1) 1, 4ージー t e r t—ブトキシカルポニルピペラジン一 3—力ルポン酸ェ チルエステル ' ピぺラジン一 2—力ルボン酸塩酸塩 （5. 0 g) とジ _ t e r t—ブトキシカ 一ボナ一ト （11. 8 g) のテトラヒドロフラン （50ml) 溶液にトリェチル ァミン （10. 7ml) と 6規定水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) を加え室温 で 6時間攪拌した。 反応液に塩化メチレンを加え分液し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン一メタノール） で精製し、 1， 4ージー t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン— 3—力ルボン酸 （5. 45 g, 6 7%) を得た。 得られた 1, 4—ジ— t e r t一ブトキシカルポニルピペラジン —3—カルボン酸体とエタノール （2ml) を用いて、 参考例 81と同様の方法 で 1, 4ージ— t e r t—ブトキシカルポニルピペラジン _ 3—カルボン酸ェチ ルエステル (5. 5 g, 62%) を得た。
E I -MSm/z : 358 (M+) .
2) 標題化合物
上記 1， 4—ジ— t e r tーブトキシカルポニルピぺラジン一 3一力ルボン酸 ェチルエステル （5. 5 g) のエタノール （50ml) 溶液に、 濃塩酸 （5m
1) を加え室温で 3日間攪拌した。 反応液を減圧下留去しピぺラジン一 2—カル ボン酸ェチルエステル塩酸塩 (3. 4g， 95. 7%) を得た。 得られたピペラ ジン一 2—力ルボン酸ェチルエステル塩酸塩 (3. 4 g) のテトラヒドロフラン
(30ml) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （5ml) と 2— （t e r t—ブ トキシカルポニルォキシィミノ) _ 2 _フエ二ルァセトニトリル （4. 0 g) を 加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に塩ィ匕メチレンを加え分液し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン一メタノール) で精製し、 標題化合物 （3. 14g, 49%) を油状物として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) ： 1. 28 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 47 (9H, s) ， 2. 70- 2. 80 (lH， m) , 3. 00 -3. 15 (3H, m) , 3. 40-3. 45 (1H, m) , 3. 68— 3. 7 5 (lH， m) ， 4. 20 (2H， q, J = 7. 3Hz) .
E I -MSm/z : 258 (M+) .
[参考例 148] (3 S) —モルホリン一 3—力ルボン酸メチルエステル
H
Figure imgf000186_0001
C02lv1e
1) (2 S) - 2 - (Ν_ベンジルォキシカルボニル) アミノー 3— (2 -クロ 口エトキシ） プロパン酸メチルエステル
(S) 一 （一） —1， 2 _ァゼチジンジカルボン酸 =1—ベンジル =2—メチ ルエステル （l g) のクロ口ホルム （10ml) 溶液に、 2—クロ口エタノール
(3ml) と触媒量の三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 （3滴） を室温で 滴下し 4時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 （2S) — 2 - (N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 3— (2—クロ口エトキシ） プ 口パン酸メチルエステル （1. 09 g, 81 %) を油状物として得た。
- NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 3. 56 (2H, t, J = 5. 74Hz) , 3. 69 (2H, m) ， 3. 77 (3H, s) , 3. 85 ( 1 H, m) , 3. 95 (1H， dd， J = 9. 40, 3. 17Hz) , 4. 51 (1 H, d t , J = 8. 67, 3. 17Hz) , 5. 13 (2H， s) ， 5. 67
(1H, b r) , 7. 36 (5H, m) .
E I一 MSmZz : 316 (M + H) +.
2) (2 S) _ 2—アミノー 3— (2—クロ口エトキシ） プロパン酸メチルエス テル
上記 （2 S) — 2— （N—ベンジルォキシカルポニル） アミノー 3— （2—ク ロロエトキシ） プロパン酸メチルエステル （1. 09 g) のメタノール （15m 1) 溶液に 5%パラジウム—炭素 （170mg) を加え、 水素雰囲気下 16. 5 時間室温で攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濾液溶媒を減圧下留去し （2 S) 一 2—ァミノ _ 3— （2—クロ口エトキシ） プロパン酸メチルエステル （6 08mg, 97%) を油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CD3〇D) δ 3. 62 (2Η, m) , 3. 7 0 (5H， m) ， 3. 74 (3H, s) , 3. 84 ( 1 H, m) , 3. 90 (1 H， m) .
E I -MSm/z : 182 (M + H) +.
3) 標題化合物
上記 (2 S) —2—アミノー 3— （2—クロ口エトキシ） プロパン酸メチルェ ステル （726mg) のメタノール （10ml) 溶液にトリェチルァミン （1. 2 ml) を加え 3時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒を減圧下留去し得られた' 残渣個体に酢酸ェチルを加え不溶物を濾過し、 濾液溶媒を減圧下留去することに より標題化合物 （467mg、 80%) を油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, D20) δ ： 2. 70 ( 1 Η， m) ， 2. 88
(lH， m) ， 3. 50 - 3. 70 (4H, m) , 3. 65 (3H， s) , 3. 87 (1 H, dd, J =l 1. 60， 3. 05Hz) .
[参考例 149] 1， 4一ォキサゼパン塩酸塩
-HCI
HN 0
S _ ^
1) 1， 4—ォキサゼパン一 5—オン
.氷冷下、 テトラヒドロー 4H—ピラン一 4一オン （9. 80 g) の濃塩酸 (5 0 ml) 溶液に、 アジ化ナトリウム （17. 8 g) を 40分間かけて加え 30分 間攪拌後、 室温で 16時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に炭酸ナトリウムを加え p H8から 9とし、 クロ口ホルムを加え分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し 1， 4一ォキサ ゼパン— 5—オン (5. 34 g, 47. 4%) を固体として得た。
— NMR (300 MHz, CDC 13) δ ： 2. 70 - 2. 74 (2 Η, m) , 3. 32 - 3. 37 (2H, m) , 3. 75 - 3. 83 (4H， m) , 6. 31 (1Η, b r s) .
FAB-MSm/z : 116 (M + H) +·
2) 1, 4—ォキサゼパン— 4 _カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
窒素気流、 氷冷下、 1. 0Mポラン—テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロ フラン溶液 （40ml) に上記 1, 4—ォキサゼパン— 5—オン （3. 041 g) を 30分間かけて加え室温で 30分間攪拌後、 さらに 2. 5時間加熱還流し た。 空冷後、 反応液に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （25ml) とメタノール (1.2ml) を加え 1時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 (80ml) を加え、 ジー t e r t—ブトキシジカーボナート (8. 849 g) のテトラヒドロフラン (25ml) 溶液とメタノール (20ml) を 室温で加え 17時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下 留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェ チル） で精製し 1， 4一才キサゼパン一 4—カルボン酸 t e r t一ブチルエステ ル （2. 68 g, 50%) を油状物として得た。
一 NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) , 1. 8 2-1. 95 (2H, m) , 3. 45- 3. 58 (4H， m) , 3. 66-3. 77 (4Η, m) .
3) 標題化合物 上記 1, 4一才キサゼパン— 4一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （0. 468 g) の塩ィヒメチレン （9. 2ml) 溶液に、 0°Cで 4規定ジォキサン—塩 酸溶液 （4. 6ml) を加え室温で 0. 5時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去 し標題化合物 （0. 263 g, 82%) を固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 22 - 2. 33 (2Η， m) , 3. 27 - 3. 43 (4Η, m) , 3. 82 - 3. 90 (2H， m) ， 3. 92-4. 01 (2H, m) , 9. 89 (1 H, b r) .
ES I -MSm/z ： 102 (M + H) +.
[参考例 150] 1ーメチルへキサヒドロピリダジン
Figure imgf000189_0001
1) ベンジル =ェチル =ヒドラジン— 1， 2—ジカルポキシラート
ェチル =カルバザート （50. 0 g) の塩化メチレン （400ml) 溶液に、 0°C冷却下トリエチルァミン （100ml) とクロ口ぎ酸べンジル （103m
1) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン—酢酸ェチル） で精製しベンジル =ェチル =ヒドラ ジン一 1， 2—ジカルポキシラート （31. 7 g, 27. 7%) を油状物として 得た。
一 NMR (300MHz, CDC ") δ 1. 25 (3H， t， J = 7. 1 6 H z ) , 4. 12 (2 H, q, J = 7. 1 6 H z ) , 5. 16 (2H, s) , 7. 28 - 7. 36 (5H, m) .
2) ベンジル =ェチル =ァゾ一 1, 2—ジカルボキシラート
上記べンジルニエチル-ヒドラジン一 1, 2—ジカルポキシラート （31. 0 g) の酢酸ェチル （1 50m l ) 溶液に、 室温で次亜塩素酸 t e r t—ブチル (19. lml) を加え 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液と 水を加え分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を 減圧下留去しベンジルニエチルニァゾー 1, 2—ジカルポキシラート （28. 7 g, 93. 4%) を油状物として得た。
— NMR (300 MHz, CDC ") δ ： 1. 39 (3Η, t， J = 7. 1 6Hz) , 4. 46 (2H， q, 1 = 7. 1 6Hz) , 5. 41 (2H, s) , 7. 30 - 7. 53 (5H， m) .
3) 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリダジン一 1， 2—ジカルポン酸 =1—ベ ンジルエステル = 2—ェチルエステル
上記べンジル =ェチル二ァゾ— 1 , 2—ジカルポキシラート （28. 0 g) の ベンゼン （100ml) 溶液に、 一 10°C冷却下 1, 3—ブタジエン （64. 0 g) を通気後、 室温で 18時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し不純物を含む 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリダジン一 1， 2—ジカルボン酸 =1 _ベンジ ルエステル = 2—ェチルエステル (32 g) を油状物として得た。
FAB - MSm/z : 291 (M + H) +.
4) へキサヒドロピリダジン一 1—カルボン酸ェチルエステル
上記 2， 3, 6—テトラヒドロピリダジン一 1， 2—ジカルポン酸 =1一 ベンジルエステル == 2一ェチルエステル (32 g) のエタノール (100ml) 溶液に、 10%パラジウム—炭素 （3. 2 g) を加え水素雰囲気下、 40°Cで 2 4時間攪拌した。 空冷後、 反応液を濾過し濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣 を蒸留 （沸点 8 l CZlmmHg) で精製しへキサヒドロピリダジン一 1 _カル ボン酸ェチルエステル （5. 96 g, 2工程で 3 1. 1 %) を油状物として得 た。
^-NMR (300MHz, CDC 13) δ ： 1· 29 (3Η, t , J = 7. 16Hz) ， 1. 65 (4H， B r s) ， 2. 92 (2H, t， J = 5. 69H z) ， 3. 57 (2H, t， J = 5. 69Hz) , 4. 1 9 (2H, q, J - 7. 16Hz) .
5) 標題化合物
水素化アルミニウムリチウム （2. 64 g) のジェチルェ一テル （50ml) 懸濁液に、 室温で上記へキサヒドロピリダジン— 1一力ルボン酸ェチルエステル
(5. 5 g) のジェチルェ一テル （20ml) 溶液を 1時間かけて滴下後、 4時 間加熱還流した。 一 10°C冷却下、 反応液に 40%水酸化カリウム水溶液 （10 0ml) をゆっくり滴下後、 ジェチルエーテルを加え分液し、 有機層を食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し標題化 合物 （ 1. 75 g, 50. 3%) を油状物で得た。
XH-NMR (300MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (2H， b r s) ， 1. 73- 1. 81 (2H， m) ， 2. 38 (3H, s) , 2. 48 (2H, b r s) , 3. 02 (2H, t, J = 5. 51Hz) .
[参考例 151] 4—メトキシピペリジントリフルォロ酢酸塩
■TFA
Figure imgf000191_0001
1) 4ーメトキシピペリジン一 1—カルポン酸 t e r t一ブチルエステル
4ーヒドロキシ _ 1ーピペラジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステル （2. 0 g) を用いて、 参考例 106と同様の方法で 4—メトキシピぺリジン— 1一力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 43 g, 67%) を油状物として得 た。
—龍 R (40 0 MHz, CDC 13) 6 1. 3 9— 1. 54 (2H， m) ， 1. 46 (9H, s) , 1. 8 1— 1. 84 (2H, m) , 3. 05 - 3. 12 (2Η, m) , 3. 3 1 -3. 39 ( 1 H, m) , 3. 35 (3H， s) ， 3. 74- 3. 77 (2H, m) . 2) 標題化合物
上記 4ーメトキシピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル (1. 2 g) を用いて、 参考例 85の 2) と同様の方法で標題化合物 （2. 6 5 g, 定量的） を油状物として得た。
^-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 1. 98 - 2. 02 (4H， m) , 3. 19— 3. 23 (2Η, m) , 3. 30— 3. 42 (2H， m) ， 3. 37 (3H， s) ， 3. 54- 3. 60 ( 1 H, m) .
[参考例 152] 4, 4ージフルォロピペリジン塩酸塩
"HCI
Figure imgf000192_0001
1) N—ベンジル— 4， 4ージフルォロピペリジン
アルゴン雰囲気下、 1一ベンジル— 4—ピペリドン (5. 00 g) のベンゼン (200ml) 溶液に、 0°Cでジェチルァミノ硫黄トリフルオリド （8. 38m
1) を滴下し 30分間攪拌後、 18時間加熱還流した。 0°C冷却下、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し N—ベンジル— 4, 4ージフル ォロピペリジン （4. 67 g, 84%) を油状物として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 93 - 2. 04 (4Η， m) , 2. 53 - 2. 55 (4H， m) , 3. 54 (2H, s) , 7. 24- 7. 34 (5H, m) .
E I -MSm/z : 211 (M+) .
2) 標題化合物
アルゴン雰囲気下、 上記 N—ベンジル— 4, 4—ジフルォロピペリジン （4. 66 g) の塩化メチレン （93ml) 溶液に、 0 °Cでクロ口蟻酸 1一クロロェチ ル （2. 62ml) を滴下後 55 °Cで 2時間攪拌した。 空冷後、 反応溶媒を減圧 下留去し得られた残渣のメタノール （93ml) 溶液を 4時間加熱還流した。 空 冷後、 反応溶媒を減圧下留去し標題化合物 （3. 03 g, 87%) を固体として 得た。
FAB-MSm/z : 122 (M + H) +.
[参考例 153] 3, 3—ジフルォロピぺリジン塩酸塩
Figure imgf000193_0001
1) N—ベンジル— 3， 3—ジフルォロピペリジン
1—ベンジル— 3—ピペリドン塩酸塩 （4. 00 g) を用いて、 参考例 152 の 1) と同様の方法で N—ベンジルー 3, 3—ジフルォロピペリジン （1. 09 g， 3 1%) を油状物として得た。
^-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 7 3 - 1. 92 (4H, m) , 2. 45 (2Η, t, J = 5. 4Hz) , 2. 63 (2H， t , J = 1 1. 4Hz) , 3. 60 (2H, s) , 7. 24- 7. 37 (5H， m) . FAB-MSm/z : 212 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 N—べンジルー 3， 3—ジフルォロピペリジン （1. 08 g) を用いて、 参考例 152の 2) と同様の方法で標題化合物 （0. 764g, 95%) を固体 として得た。
XH-NMR (400MHz, D2〇） δ 1. 85— 1. 91 (2Η, m) ,
2. 0 1 - 2. 1 1 (2H, m) , 3. 1 2 (2H, t , J = 5. 2Hz) ,
3. 40 (2H, t， J = 1 1. 5Hz) . FAB - MSmZz : 122 (M + H) +.
[参考例 154] 4-フルォロピペリジン塩酸塩
■HCI
Figure imgf000194_0001
1) 4—フルォロピペリジン一 N—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル アルゴン雰囲気下、 4ーヒドロキシ— 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t—ブ チルエステル （4. 00 g) の塩化メチレン （80ml) 溶液に、 _78°C冷却 下 [ビス （2—メトキシェチル） ァミノ] 硫黄トリフルオリド （7. 33ml) を滴下し 30分間攪拌後、 0°Cで 30分間、 さらに室温で 2時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—酢酸ェチル） で精製し 4—フル ォロピペリジン一 N—力ルポン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 77 g, 4 4%) を油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 45 (9H， s) ， 1. 8
6— 1. 76 (4H， m) ， 3. 41— 3. 54 (4H, m) , 4. 70— 4. 87 (1 H, m) .
E I一 MSm/z : 203 (M+) .
2) 標題化合物
上記 4—フルォロピペリジン— N—力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル (1. 74g) を用いて、 参考例 85の 2) と同様の方法で標題化合物 （0. 8
70 g, 73%) を固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO - d6) δ 2. 1 3— 1. 92 (4 Η, m) , 3. 0 1 - 3. 12 (4Η, m) ， 4. 83 - 4. 97 ( 1 H, m) .
FAB-MSm/z : 104. (M + H) +.
[参考例 155] (3R) 一 3—メトキシピロリジン _ 1_カルボン酸 t e r t 一ブチルエステル
Figure imgf000195_0001
(3 R) _ 3—ヒドロキシピロリジン—1—カルボン酸 t e r t—プチルエス テル （0. 955 g) とヨウ化メチル （0. 47m 1) を用いて、 参考例 106 と同様の方法で標題化合物 （0. 899 g， 89%) を油状物として得た。 XH-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 46 (9H， s) , 1. 8 8-2. 03 (2H， m) , 3. 33— 3. 50 (4H, m) , 3. 33 (3 H， s) , 3. 92 (1H, b r s) .
ES I - MSmZz ： 146 (M-Bu+H) +.
[参考例 156] へキサヒド口ピリダジン
Figure imgf000195_0002
1) 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリダジン一 1, 2—ジカルボン酸=ジベン ジルエステル
1， 2—ァゾジカルボン酸 =ジベンジルエステル （10. 28 g) を用いて、 参考例 151の 3 ) と同様の方法で、 2, 3, 6
Figure imgf000195_0003
一 1, 2—ジカルボン酸 =ジベンジルエステル （2. 57 g, 21%) を油状物 として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) 6 3. 70 - 3. 85 (2H, b r) ， 4. 35 - 4. 52 (2H, b r) ， 5. 05 - 5. 25 (4H, b r) , 5. 78 (2H， b r) , 7. 03- 7. 40 (1 OH, m) .
FAB-MSm/z : 353 (M + H) +·
2) 標題化合物
上記 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリダジン一 1, 2—ジカルボン酸=ジベ ンジルエステル （2. 57 g) を用いて、 参考例 151の 4) と同様の方法で、 標題化合物 （0. 629 g， 定量的） を油状物として得た。
XH-NMR (40 OMH z, DMSO - d6) (5 : 1. 67— 1. 75 (2 H, m) , 1. 96 - 2. 05 (2H, m) ， 2. 60— 3. 10 (4H， m) .
ES I— MSmZz ： 87 (M + H) +.
[参考例 157] 1—メチルピペラジン _ 2—オン塩酸塩
参考例 90の 3—ォキソピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t _ブチルエステ ル （2. 06 g) に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （20ml) を加え室温で 1時 間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し標題化合物 （1. 44g, 99%) を油状 物として得た。
XH-NMR (400MHz, DMS〇一 d6) δ ： 2. 86 (3Η, s), 3. 34 (2H, b r m), 3. 50 (2H, m), 3. 64 (2H， m) .
ES I一 MSm/z : 115 (M + H) +.
[参考例 158] 1 - ( 6—メトキシー 3—ピリダジニル) —5— (4—メトキ シ— 2—ピリジル） ピラゾール一 3—力ルボン酸
Figure imgf000197_0001
1) 1一 （ 6 _クロ口— 3 _ピリダジニル） 一 5 (4ーメトキシ _ 2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル
参考例 17の 4一 （4—メトキシ—2—ピリジル） 一 2, 4—ジォキソブタン 酸ェチルエステル （4. 94 g) と 3 _クロ口一 6—ヒドラジノピリダジン
(2. 84 g) を用いて、 参考例 139 A法の 1) と同様の方法で 1一 （6—ク ロロ— 3 _ピリダジニル) —5— （4ーメトキシ— 2—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル （2. 02 g, 29 %) を固体として得た。
一 NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 41— 1. 44 (3H, m) , 3. 88 (3Η, s) , 4. 43-4. 49 (2H， m) , 6. 75 (1 H, dd, J = 5. 9, 2. 4Hz) , 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 19 (1H, s) ， 7. 66-7. 68 (lH， m) ， 8. 07 (1 H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 19 ( 1 H, d, J = 5. 9Hz) .
E I -MSm/z : 359 (M+) .
2) 標題化合物
上記 1— (6—クロ口— 3—ピリダジニル） —5— (4—メトキシー 2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル （2. 01 g) のメタノール (40ml) とテトラヒドロフラン （40ml) 混合溶液に、 室温で 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 （14ml) を加え 1時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去 し得られた残渣に水を加えクロ口ホルムで洗浄し、 水層に酢酸 (20ml) とメ タノ一ルークロロホルム （1対 5) 混合溶媒を加え分液し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をメタノール
(14ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温でナトリウムメトキシド （0. 332 g) を加え 3時間攪拌後、 2時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に酢酸
(10ml) と水とメタノール—クロ口ホルム （1対 10) 混合溶媒を加え分液 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し標題 化合物 （0. 626 g, 34%) を固体として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 3. 87 (3Η, s) , 4. 03 (3H， s) , 6. 87 - 6. 89 ( 1 H, m) , 7. 40-7. 45 (3H, m) , 7. 92 (1H， d, J = 9. 3Hz) , 8. 12 (1H, d, J = 5. 9Hz) , 13. 09 (1H, b r s) .
E I一 MSm/z : 327 (M+) .
[参考例 159] 1 - (6—メトキシー 3 _ピリジル） 一5— (ピロール一 2— ィル） ピラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000198_0001
ナトリウムエトキシド （1. 63g) のエタノール （20ml) 溶液に、 氷冷 下シユウ酸ジェチル （3. 10ml) と 1一 [1— (フエニルスルホニル） ピロ —ルー 2—ィル] — 1—エタノン （2. 49 g) を加え室温で 5時間攪拌した。 この反応液に、 参考例 1の 5—ヒドラジノー 2—メトキシピリジン塩酸塩 (2. 52 g) とエタノール （20ml) を加え 14時間半加熱還流した。 空冷後、 反 応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加え分液し、 さらに水層を酢酸ェチルで再度抽出した。 有機層を合わせ無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ
一 （酢酸ェチルーへキサン） で精製し 1一 （6—メ トキシー 3—ピリジル） —5— [1— (フエニルスルホニル) ピロール— 2—ィ ル] ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル （3. 28 g, 72%) を油状 物として得た。 こ ©ェチルエステル体 (3. 28 g) のエタノール (22ml) 溶液に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (22ml) を加え室温で 2日間攪拌し た。 反応液に 1規定塩酸水溶液を加え生じた固体を濾取し標題化合物 （1. 40 g, 68%) を固体として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 3. 94 (3Η, s ) , 5. 49-5. 51 (1Η, m) , 5. 98— 6. 00 ( 1 H, m) , 6. 87 -6. 89 (lH， m) , 6. 98 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 0. 5Hz) ,
7. 08 (1H, s) , 7. 80 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) ，
8. 25 (1H, dd, J = 2. 7, 0. 5Hz) ， 11. 39 ( 1 H, b r s) .
ES I -MSm/z : 285 (M + H) +.
[参考例 160] 1 - (6—メトキシ _ 3 _ピリダジニル) 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾール— 3—カルボン酸
参考例 139の B法) の 3) で得た 1一 (6—メトキシ一 3 _ピリダジニル) -5- (2—ピリジル） ピラゾール _ 3 _カルボン酸メチルエステル （2. 20 g) のメタノール （30ml) とテトラヒドロフラン （30ml) 混合溶液に、 室温で 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (15ml) を加え 2. 5時間攪拌した。 反応液に氷冷下、 1規定塩酸水溶液 （15ml) とクロ口ホルム一メタノール
(10対1) 混合溶媒を加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に i s o—プロピルェ一テルを加え析 出個体を濾取し標題化合物 （1. 42 g, 47. 6%) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO_d6) <5 ： 4. 04 (3H, s ) , 7. 32 - 7. 35 (1 Η, m) ， 7. 41 ( 1 H, s) , 7. 49 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 80- 7. 82 (1H, m) , 7. 87-7. 91 (lH， m) , 7. 99 (1H, d, J = 9. 3Hz) ， 8. 35-8. 36 (1H, m) .
LC-MSm/z : 298 (M + H) +.
[参考例 161] 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— （1—メチルピロ 一ルー 2—ィル） ピラゾールー 3—力ルボン酸
Figure imgf000200_0001
- 78°C冷却下、 1 - ( 1—メチルピロ一ルー 2 _ィル) 一 1一エタノン (1. 19m 1 ) のテトラヒドロフラン （1 Om 1 ) 溶液に、 1. 0M—リチウ ム ビス （トリメチルシリル） アミドのテトラヒドロフラン溶液 （10. 4m 1) を加え 35分間攪拌した。 この反応液に、 シユウ酸ジェチル （2. 05m 1) を加え徐々に室温に戻し、 室温で 2時間半攪拌した。 この反応液に、 トリエ チルァミン (1. 64ml) 、 参考例 1の 5 _ヒドラジノー 2—メトキシピリジ ン塩酸塩 （2. 52 g) 及びエタノール （50ml) を加え 2日半加熱還流し た。 さらに、 この反応液に酢酸 （5ml) を加え 3日間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加え分液し、 さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲ
Figure imgf000200_0002
(酢酸ェチル—へキサン） で精製し 1一 （6—メト キシー 3—ピリジル） 一 5_ (1 _メチルピロ一ルー 2—ィル） ピラゾール一3 一力ルボン酸ェチルエステル （2. 70 g, 82%) を油状物として得た。 この ェチルエステル体 (2. 70 g) のエタノール （20ml) 溶液に、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 （21ml) を加え、 室温で 26時間攪拌した。 反応液に 1 規定塩酸水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、 さらに水層を酢酸ェチルで再度抽出 した。 有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下 留去し標題化合物 （2. 57 g, 定量） をアモルファス固体として得た。 これ以 上精製せずに次の反応に供した。
[実施例 1] 1ー [5— （4一クロ口フエニル） 一1— (6—メトキシ— 3—ピ リジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000201_0001
1) 標題化合物
参考例 4の 5— (4—クロ口フエニル） 一 1一 （6—メトキシー 3—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 237 g) の N, N—ジメチルホルムァ ミド （5. 0ml ) 溶液に、 室温で 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （0. 1 10 g) , 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) - 3—ェチルカルボジィミド塩 酸塩 （0. 303 g) , トリェチルァミン （0. 255ml) ， および N—メチ ルピペラジン （0. 240ml) を添加し、 21時間攪拌した。 反応液に水と酢 酸ェチルを加えて分液した。 さらに、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わ せて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧 留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタ ノール） で精製して標題化合物 （0. 261 g， 88%) を得た。
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 33 (3Η, s ) , 2. 40 一 2. 60 (4H, m) ， 3. 84 (2H, b r) , 3. 94 (3H， s) ， 4. 11 (2H, b r) , 6. 74 (1H, d- 1 i k e, J = 8. 7Hz) , 6. 91 ( 1 H, s) , 7. 17 (2H, d- l i k e, J = 8. 8Hz) , 7. 3 1 (2H, d-1 i k e, J = 8. 8Hz) , 7. 49 (1H, dd， J =8. 7, 2. 7Hz) ， 8. 09 ( 1 H, d- 1 i k e, J = 2. 7Hz) . MS (ES I) m/z : 412 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
標題化合物 （0. 26 l g) のクロ口ホルム （1. 0ml) 溶液に、 1M—塩 酸—エタノール溶液 （0. 635ml) を加えて攪拌した。 反応液にジェチルェ 一テルとペンタンを加えて析出した固体を濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄後乾 燥して標題化合物の塩酸塩 （0. 223 g, 75%) を得た。
Ή一 NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 2. 79 (3Η, s) ， 3. 00 - 3. 7 0 ( 6 H, m) , 3. 88 (3Η, s ) , 4. 60 (1H, b r) , 4. 95 (1H, b r) , 6. 92 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 05 (1H， s) , 7. 32 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 47 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 9Hz) ,
8. 21 (1H, d, J = 2. 9Hz) , 10. 60 (1H, b r) .
MS (ES I ) m/z : 412 (M + H) +.
[実施例 2] 1— [5— (4一ェチルフエニル) —1— (6—メトキシ— 3—ピ リジル） ピラゾール _ 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000202_0001
1) 標題化合物
参考例 6の 5— (4—ェチルフエニル） 一 1一 （6—メトキシー 3—ピリジ ル） ピラゾールー 3 _カルボン酸 （0. 2 6 9 g) と N—メチルピペラジン (0. 275m l) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 294 g, 87%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 1. 23 (3Η, t, 1 =7. 8 Hz) , 2. 32 (3H, s) , 2. 40 -2. 60 (4H， m) , 2. 64
(2H, q, J = 7. 8 Hz) , 3. 84 (2H, b r) , 3. 93 (3H, s) , 4. 12 (2H, b r) , 6. 72 (1H, d, J = 8. 7Hz) ， 6. 88 (1H, s) , 7. 10-7. 20 (4H, m) ， 7. 49 ( 1 H, dd， J = 8. 7, 2. 4Hz) , 8. 13 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 406 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 294 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 276 g， 81 %) を固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 1 7 (3Η, t , J = 7. 6Hz) , 2. 60 (2 Η, q, J = 7. 6Hz) , 2. 79 (3Η, s) , 3. 00 - 3. 75 (6H， m) , 3. 88 (3Η， s) , 4. 65 (1 Η, b r) ， 5. 00 ( 1 Η, b r) ， 6. (1 H, d， J = 9. 1 Η ζ) , 6. 97 (1Η, s) , 7. 17-7. (4H， m) , 7. 70 (1 Η, d d， J = 9. 1， 2. 7Hz) , 8. (1 Η, d, J = 2. 7 Η ζ) .
LC-MSm/z : 406 (Μ + Η) +.
元素分析： C23H27N502， 1. OHC 1 · 1. 5Η,〇として
理論値： C， 58. 90 ; H, 6. 66 ; C 1 , 7. 56 ; N 4. 93 実測値： C, 58. 65 ； H, 6. 51 ； C 1 , 7. 63 ； N 4. 84
[実施例 3] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （3—メチルフ ェニル） ピラゾールー 3—カルボエル:！ 一 4
Figure imgf000204_0001
1) 標題化合物
参考例 8の 1一 (6—メ卜キシ一 3 _ピリジル) 一 5— （3—メチルフエ二 ル) ピラゾ一ルー 3_カルボン酸 （0. 353 g) と N—メチルピペラジン
(0. 380ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 471 g, 定量的） を油状物として得た。
Ή— NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 31 ( 3 Η, s) ， 2. 33
(3H, s) ， 2. 40 - 2. 60 (4H, m) , 3. 84 (2H, b r) ,
3. 94 (3Η， s) ， 4. 12 (2Η， b r) , 6. 71 (1Η， d, J = 8. 8Hz) ， 6. 88 (1Η， s) , 6. 97 ( 1 Η, d- 1 i k e, J =
7. 3Hz) , 7. 08-7. 25 (3H, m) , 7. 48 ( 1 H, dd, J =
8. 8， 2. 6 Hz) , 8. 12 ( 1 H, d, 1 = 2. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 47 l g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 356 g， 70%) を固体として得た。
— NMR (400MHz, DMSO - d6) δ 2. 28 (3H， s) , 2. 79 (3Η, s) , 2. 95— 3. 70 (6Η, m) , 3. 7 (3Η， s) ,
4. 60 (1Η, b r) , 4. 99 ( 1 Η， b r) , 6. 90 (1Η， d, J = 8. 7Ηζ) ， 6. 95 - 7. 03 (2Η, m) , 7. 17-7. 30 (3Η， m) , 7. 68 (1Η， dd， J = 8. 7, 2. ΟΗζ) , 8. 19 ( 1 Η, d, J = 2. 0Hz) ， 10. 79 ( 1 H， b r) .
LC-MSm/z : 392 (M + H) +·
[実施例 4] 1一 [1— (6—メトキシ—3 _ピリジル） 一 5—
ェニル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000205_0001
1) 標題化合物
参考例 10の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 5— (2—メチルフエ二 ル） ピラゾールー 3—カルボン酸 （0. 307 g) と N—メチルビペラジン
(0. 330ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 335 g, 86 %) を油状物として得た。
Ή— NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 2. 04 (3H， s) , 2. 34
(3H， s) ， 2. 50 (4H， m) ， 3. 85 (2H， b r) ， 3. 89 (3 H, s) , 4. 17 (2H, b r) , 6. 64 ( 1 H， d, J = 9. 1Hz) , 6. 83 (1H， s) , 7. 15-7. 35 (5H, m) , 7. 42 (1H， d d, J = 9. 1, 2. 7Hz) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) . MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 335 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 30 g, 81%) を固体として得た。
Ή— NMR (400MHz, DMSO - d6) δ 2. 04 (3Η, s) , 2. 80 (3Η, s) , 3. 00 - 3. 80 (6H， m) , 3. 82 (3H, s) ， 4. 60 (1H, b r) ， 5. 02 ( 1 H， b r) ， 6. 83 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 6. 90 (1H， s) , 7. 18-7. 40 (4H, m) ， 7. 62 (1H, dd, J = 9. 0, 2. 7Hz) ， 8. 07 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
[実施例 5] 1- [5- (3—フルオロフェニル） — 1一 （6—メトキシ _ 3 _ ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] —4ーメチルピペラジン
Figure imgf000206_0001
1) 標題化合物
参考例 12の 5— (3—フルオロフェニル) — 1一 (6—メトキシー 3—ピリ ジル） ピラゾ一ル— 3 _カルボン酸 （0. 302 g) と N—メチルピペラジン
(0. 320m l) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 314 g, 83%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 31 (3Η, s) , 2. 40 -2. 60 (4H, m) ， 3. 82 (2H， b r) ， 3. 93 (3H， s) ， 4. 09 (2H, b r) , 6. 72 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 90
(1H, s) , 6. 90-7. 10 (3H, m) , 7. 25 - 7. 35 ( 1 H, m) ， 7. 47 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 08 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I ) m/z : 396 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩 上記標題化合物 （0. 314g) を用いて、 実施例 1の 2) の方法により標題 化合物の塩酸塩 （0. 282 g, 79%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 2. 79 (3Η, s) ， 3. 00 - 3. 75 (6H， m) , 3. 88 (3Η， s ) , 4. 60 ( 1 Η, b r) ， 4. 95 (lH' b r) ， 6. 92 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 05-7. 13 (lH， m) ， 7. 09 (1H, s) , 7. 18-7. 30 (2 H, m) , 7. 39 - 7. 50 (lH， m) ， 「に 72 (1H, dd， J-8. 8, 2. 7Hz) , 8. 22 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) ， 10. 50 (1 H, b r) .
LC-MSm/z : 396 (M + H) +·
元素分析： C21H22FN502 · 1. OHC 1 - 1. 0H2Oとして
理論値： C, 56. 06 ; H, 5. 60 ; C 1 , 7. 88 ; F, 4. 22 ; N， 15. 57.
実測値： C， 55. 97 ； H, 5. 60 ； C 1 , 8. 01 ; F, 4. 20 ; N, 15. 36.
[実施例 6] 4- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾ 一ルー 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000207_0001
参考例 41の 1_ (6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾール 一 3—力ルボン酸 （0. 155 g) とモルホリン （0. 137ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 126 g， 66%) を固体 として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) <5 ： 3. 65— 4. 05 ( 6 H, m) , 3. 94 (3H， s) , 4. 10-4. 30 (2H, m) , 6. 72 (1 H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 95 ( 1 H, s) , 7. 15-7. 40 (5 H, m) , 7. 47 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 12 (1 H, d， J = 2. 7Hz) .
MS (FAB) m/z ： 365 (M + H) +·
[実施例 7] 1- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） _5—フエニルピラゾ 一ルー 3—力ルポニル] 一 3， 4ージメチルピペラジン
Figure imgf000208_0001
1) 標題化合物
参考例 41の 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル) _ 5—フエニルピラゾール 一 3—カルボン酸 （0. 241 g) と参考例 84の 1， 2—ジメチルピペラジン トリフルォロ酢酸塩 （0. 838 g) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法に より標題化合物 （0. 268 g, 84%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 09と 1. 15 (3Η, e a c h d, e a c h J = 6. 1Hz) , 2. 10- 2. 40 (1. 5 H， m) , 2. 33 (3H, s) , 2. 70 - 2. 95 (2H， m) , 3. 08- 3. 20 (1H, m) , 3. 45 - 3. 60 (0. 5H， m) ， 3. 93 (3 H, s) , 4. 45-4. 85 (2H, m) , 6. 71 (1H， d, J = 8. 8 Hz) , 6. 91 ( 1 H, s) , 7. 20 - 7. 60 (6H， m) ， 8. 12 (1H, s) .
LC-MSra/z : 392 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 268 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 173 g， 54%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ： 1. 15— 1. 45 (3Η， m) , 2. 0-4. 0 (5Η, m) ， 2. 79 (3Η, s) , 3. 86 (3H, s) , 4. 60 (1 H, b r) , 4. 95 (1H， b r) , 6. 89 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 00 (1H， s) , 7. 20 - 7. 45 (5H, m) ， 7. 68 (1H, dd， J = 8. 7, 2. 5Hz) , 8. 18 (1H, d, J = 2. 5Hz) .
LC-MSm/z : 392 (M + H) +.
[実施例 8 ] 1― [4—メチルー 5 _フエニル— 1— ( 3—ピリジル) ピラゾー ル— 3一カルボニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000209_0001
1) 標題化合物
参考例 54の 4ーメチルー 5—フエニル— 1一 ( 3 _ピリジル) ピラゾールー 3 _カルボン酸 （0. 752 g) と N—メチルピペラジン （0. 90ml) を用 いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 596 g， 61%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 18 (3Η, s) , 2. 34 (3H， s) , 2. 45 - 2. 59 (4H, m) ， 3. 87 (4H, b r ) , 7. 15-7. 30 (3H， m) , 7. 35- 7. 43 (3H, m) ， 7. 51 - . 57 (1H， m) ， 8. 47 (1H， dd， 1 = 4. 7Hz, J = 1. 5 Hz) , 8. 49 (1H, d, 1 = 2. 2Hz) .
MS (ES I) m/z : 362 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 596 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 565 g, 84%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 2. 1 1 (3Η, s) ， 2. 82 (3H, s) ， 3. 00 - 3. 65 (6H， m) , 4. 55-4. 80 (2 H, m) , 7. 2 1 - 7. 32 (2H, m) ， 7. 40 - 7. 50 (3H, m) ， 7. 63 - 7. 70 (1H, m) , 8. 48 (1H, d， 1 = 2. 4H z) , 8. 52 (1H, d- 1 i k e, J
=4. 8Hz) , 10. 45 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z : 362 (M + H) +.
[実施例 9] 1一 [4—メチルー 1, 5—ジフエニルピラゾール—3—カルボ二 ル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000210_0001
1) 標題化合物
参考例 56の 4—メチルー 1, 5—ジフエニルピラゾールー 3—カルポン酸 (0. 70 g) と N—メチルピペラジン （0. 840ml) を用いて、 実施例 1 の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 818 g， 90%) を油状物として 得た
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 2 (3H, s) ， 2. 34
(3H， s) , 2. 45 -2. 60 (4H, m) 80- 3. 96 (4H, m) , 7. 10-7. 50 ( 10 H, m) .
MS (ES I) m/z : 361 (M + H) +·
2) 標題化合物の塩酸塩 .
上記標題化合物 (0. 818 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 685 g， 56%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 OMHz, DMSO - d6) δ ： 2. 10 (3Η, s) , 2. 81 (3 H, s- l i k e) , 3. 00— 3. 65 (6H, m) , 4. 55— 4. 80 (2H, m) ， 7. 16-7. 30 (4H， m) , 7. 30— 7. 50
(6H， m) , 10. 57 (1 H, b r) .
MS (E S I ) m/z : 361 (M + H) +.
元素分析： C22H24N4〇 · 1. 1HC 1 · 1. 0H2〇として
理論値： C, 63. 13 ; H， 6. 53 ; C 1 , 9. 32 ; N, 13. 38. 実測値： C， 63. 32 ; H, 6. 42 ; C 1 , 9. 11 ; N， 13. 45.
[実施例 10] 1— [4—フルオロー 1， 5—ジフエニルピラゾールー 3 _カル ポニル] _ 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000211_0001
1) 標題化合物
参考例 59の 4—フルォロ 5ージフエニルピラゾール— 3—カルボン酸 (0. 169 g) と N- (0. 20ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 124g, 49%) を油状物とし て得た。 ■ Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 08 - 2. 1 8 (2Η， m) ， 2. 24 (3H, s) , 2. 32 -2. 43 (2H, m) ， 3. 30 -
3. 45 (2H, m) ， 3. 68- 3. 82 (2H, m) , 7. 32-7. 68 (8H， m) , 7. 93 (2H, d- 1 i ke, J = 7. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 365 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 124g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物 （0. 108 g， 79%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 2. 80 (3H， s) ， 2. 80 - 3. 65 (6H, m) , 4. 08 -4. 22 ( 1 Η, m) , 4. 40 -
4. 55 (·1Η, m) , 7. 35 - 7. 60 (8H, m) ， 7. 86 (2H, d, 1=7. 4Hz) ， 11. 09 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 365 (M + H) +.
[実施例 11] 4— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3一力ルポニル] _ 1 , 1—ジォキソチオモルホリン
Figure imgf000212_0001
参考例 41の 1_ (6—メトキシー 3 _ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール 一 3—力ルボン酸 （0. 250 g) とチオモルホリン一 1, 1ージォキシド (0. 126 g) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 (0. 185 g, 51 %) を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz , CDC 13) d ： 3. 1 7 - 3. 2 1 (4H, m) , 3. 96 (3H, s) , 4. 29 (2H, m) , 4. 66 (2H, m) ,
6. 74 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 02 ( 1 H， s) ， 7. 22—
7. 39 (5H, m) , 7. 42- 7. 45 (lH， m) ， 8. 12 (1H， d， J-2. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 412 (M+) .
[実施例 12 ] 1 - [5- (4 _フルオロフェニル) ― 1 - (6—メトキシー 3 一ピリジル) ピラゾ一ルー 3 _力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000213_0001
1) 標題化合物
参考例 135の 5— (4一フルオロフェニル) - 1 - (6—メトキシ一 3—ピ リジル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル (2. 1 g) のメタノール (20ml) 溶液に、 0°Cで ΙΜ—τΚ酸ィ匕ナトリウム水溶液 （15. 4 ml) を 加え、 室温で 4. 5時間撹拌した。 再び 0°Cに冷却し、 反応液に濃塩酸をゆつく り加えて PH3とし、 さらにクロ口ホルムを加えて生じた固形物を溶解後、 溶媒 を減圧留去して得た残渣に水とクロ口ホルム—メタノール （9対 1) 混合溶媒を 加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （5 Oml) および塩化メチレン （30ml) 混合溶媒に溶解し、 室温で N_メチル ピぺラジン （1. 37ml) 、 トリェチルァミン （3. 4ml) 、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル （1. 66 g) および 1— (3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3 _ェチルカルポジイミド塩酸塩 (2. 36 g) を加えた。 室温で 62時 間撹拌した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液とクロ口ホルムを加えて 分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 溶媒を減圧留去して得た残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム—メタノール） で精製して標題化合物 (2. 421 g, 99. 5%) を 得た。
^-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) ， 2. 49 (4H， d t， J = 14. 0, 4. 9Hz) , 3. 84 (2H, b r s) , 3. 94 (3H, s) , 4. 12 (2H, b r s) ， 6. 74 (1H, d， J =8. 8Hz) ， 6. 89 (1H， s) , 7. 04 (2H， t, J = 8. 8H z) , 7. 22 (2H, dd， J = 8. 8, 5. 1Hz) ， 7. 48 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 9Hz) , 8. 10 ( 1 H， d, J = 2. 9Hz) . MS (E I) m/z ： 395 (M+) .
2) 標題化合物の塩酸塩
1 - [5- (4一フルオロフェニル) — 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル) ピラゾールー 3 _力ルポニル] _ 4ーメチルピペラジン （1. 12 g) をジェチ ルエーテル (10ml) に溶解し、 アルゴン気流下に室温で 1M—塩酸ーェタノ ール溶液 （8. 5ml) を加えた。 同温度にて 4時間撹拌した後、 反応液にエタ ノールを加えた後、 溶媒を減圧留去して得た残渣にエーテルおよびへキサンを加 え、 析出した固体を洗浄後濾過した。 濾取した固体をエタノールから再結晶し標 題化合物 （715mg, 57%) を固体として得た。
MS (E I) m/z ： 395 (M+) .
元素分析： C21H22FN5〇2 · 1. OHC 1 · 0. 5H2〇として
理論値： C, 57. 21 ； H, 5. 49 ； N, 15. 88 ; F, 4. 31 ； C 1 , 8. 04.
実測値：（：， 57. 28 ； Η, 5. 37 ； Ν， 16. 22 ； F, 4. 19 ； C 1， 8. 06. [実施例 13] 4- [5- (4一フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシー 3 一ピリジル） ピラゾール _ 3 _力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000215_0001
参考例 136の 5— （4—フルオロフェニル） 一 1_ (6—メトキシ一 3—ピ リジル） ピラゾール—3—カルボン酸 （0. 368 g) とモルホリン （0. 31 0ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 38 6 g, 86%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 70 - 3. 90 (6Η, m) ， 3. 93 (3H， s) , 4. 18 (2Η, b r) , 6. 74 (1Η, d, J = 8. 8Hz) , 6. 94 (1H, s) ， 7. 04 (2H, t- 1 i ke, J =8. 6Hz) ， 7. 18-7. 29 (2H， m) ， 7. 49 ( 1 H, d d, J =8. 6， 2. 2Hz) , 8. 10 ( 1 H, d, J-2. 2Hz) .
[実施例 14] 1一 [1- (6—メトキシ—3—ピリジル） 一 5_フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] 一 4 _ベンジルー 3—メヂルピペラジン
Figure imgf000215_0002
参考例 41の 1一 （6—メトキシ一 3—ピリジル） 一5—フエニルピラゾール 一 3—カルポン酸 （0. 290 g) と参考例 85の 2) の 1一ベンジル— 2—メ 'ォロ酢酸塩 （0. 609 g) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 462 g, 定量的） を油状物として得 た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 16と 1. 22 (3Η, e a c h d, e a c h J == 6. 1Hz) , 2. 00 -4. 60 (9H， m) ， 3. 89と 3. 9 1 (3H, e a c h s) , 6. 6 5 - 6. 74 (1H， m) , 6. 92と 6. 93 (1H， e a c h s) , 7. 15-7. 55 (1 1 H， m) ， 8. 08と 8. 14 (1 H, e ac h d, e a c h 1 = 2. 5H z) . MS (FAB) m/z : 468 (M + H) +.
[実施例 1 5] 1— [1_ (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾール _ 3—力ルポニル] 一 3—メチルピペラジン
Figure imgf000216_0001
1) 標題化合物
実施例 14の 1一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一5—フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] 一 4一べンジルー 3—メチルピペラジン (0. 459 g) のエタノール （10ml) 溶液に、 室温で 1M—塩酸一エタノール （0. 9 80ml) と、 10%パラジウム一炭素 （123mg) を加え、 水素雰囲気下で 5. 5時間攪拌した。 窒素置換し、 1M—水酸化ナトリウム水溶液で中和し （p H8) 、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧留去して得た残渣に水とクロ口ホルムを 加えて分液した。 さらに、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して 得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム一メ夕ノール） で精製して標題化合物 （0. 250 g, 67%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 51 (0. 5Η, t- 1 i k e, J = 11. 0Hz) , 2. 80 - 3. 30 (4. 5H, m) , 3. 93 (3 H, s) , 4. 59-4. 87 (2H, m) ， 6. 71 ( 1 H, d, J = 8. 7 Hz) , 6. 90 (1H， s) ， 7. 20 - 7. 60 (6H, m) , 8. 12
(1H， s- 1 i ke) .
MS (ES I) mZz : 378 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記化合物 （0. 250 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法により標 題化合物の塩酸塩 （0. 201 g， 68%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 20— 1. 34 (3Η, b r) ， 3. 00 - 3. 75 (5 H, m) ， 4. 40 -4. 53 (1H, m) , 4. 70 -4. 90 (1H, m) , 6. 91 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 01 (1H, s) , 7. 25 -7. 45 (5H, m) , 7. 70 (1H， d d， J = 8. 8, 3. 0Hz) , 8. 18 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 9. 10— 9. 50 (2H, b r) .
MS (ES I) m/z : 378 (M + H) +.
元素分析： C21H23N5〇2 · 1. 2Η20 · 1. 5HC 1として
理論値： C, 56. 27 ; H， 6. 12 ； C 1 , 9. 49 ; Ν， 15. 62. 実測値： C， 56. 12 ; H, 6. 00 ; C 1 , 9. 84 ; N， 15. 45. [実施例 16] 1- [1- (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一5—フエ二ルピラ ゾール—3—力ルポニル] ピぺラジン
Figure imgf000218_0001
1) 1 - [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾールー 3 —力ルポニル] ピぺラジン一 4一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
参考例 41の 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルビラゾール 一 3—力ルボン酸 （0. 407 g) とピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チルエステルとを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により 1— [1一 （6— メトキシ— 3—ピリジル) 一 5—フエニルピラゾールー 3—カルボニル] ピペラ ジン一 4_カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 772 g, 定量的） を油 状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) , 3. 53 (4H, b r) , 3. 79 (2Η, b r) , 3. 94 (3H， s) , 4. 10 (2H, b r) ， 6. 72 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 94 (1H， s) , 7. 20 - 7. 40 (5H, m) , 7. 47 ( 1 H, dd, J = 8. 8，
2. 7Hz) , 8. 12 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 464 (M + H) +·
2) 標題化合物
上記 1一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） — 5—フエニルピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン一 4一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （0. 639 g) の塩化メチレン （15ml) 溶液に、 室温でトリフルォロ酢酸 (2. 4ml) を添加し、 0. 7時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去して得た残渣にク ロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 さらに、 水層を クロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製して標題化合物 （0. 44 6 g， 89%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") <5 ： 2. 9 0— 3. 0 2 (4H, m) ， 3. 80 (2H, b r ) , 3. 94 (3 H, s ) , 4. 07 (2Η, b r) , 6. 72 (1H， d- 1 i k e, J = 8. 7Hz) , 6. 90 ( 1 H, s) , 7. 20- 7. 38 (5H， m) ， 7. 48 (1H， dd， J = 8. 7, 2. 2Hz) , 8. 12 (1 H, d- l i k e, 1 = 2. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 364 (M + H) +.
[実施例 17] 1- [1 - (6—メトキシ—3_ピリジル) 一 5—フエ二ルピラ ゾール一 3一カルボニル] 一 4一イソプロピルピぺラジン
Figure imgf000219_0001
1) 標題化合物
実施例 16の 1_ [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン （0. 446 g) の N， N—ジメチルホル ムアミド （7. 5ml) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （0. 505 g) , 臭化ィ ソプロピル （0. 30ml) を添加し、 60°Cで 16時間攪拌した。 空冷後、 反 応液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 さらに、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム—メタノール） で精製して標題化合物 (0. 283 g, 57%) を油状. 物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 06 (6H, d， J = 6. 5 Hz) , 2. 50-2. 81 (5H， m) , 3. 83 (2H， b r) ， 3. 93 (3H， s) , 4. 10 (2H, b r) , 6. 7 1 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 6. 90 (1H, s) ， 7. 19-7. 38 ( 5 H, m) , 7. 47 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z) .
MS (ES I) m/z : 406 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 283 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物 （0. 226 g， 73%) を固体として得た。
lH— NMR (400MHz , DMSO—d6) δ ： 1. 26 (6Η, d, J =
6. 4Hz) , 2 . 9 5一 3 . 60 (6H, m) , 3 . 67 (1H ， b r ) ，
3. 86 (3H, s) 4. 63 (1 H, b r) , 5 . 03 (1H ， b r) ，
6. 89 (1H, d, J =8 . 8Hz) , 7. 00 ( 1H, s) , 7. 25-
7. 43 (5H, m) 7. 68 (1 H, d d, J = 8. 8 ， 2. 7Hz) ,
8. 17 (1H, d, J =2. . 7Hz) , 10. 49 (1H, b r)
MS (ES I) m/z : 406 (M + H) +·
[実施例 18] 1— [5— (4—べンジルォキシフエニル） 一 1一 （6—メトキ シー 3—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] _ 4—メチルピペラジン
Figure imgf000221_0001
参考例 14の 5— （4一べンジルォキシフエニル） —1— (6—メトキシー 3 —ピリジル） ピラゾ一ル— 3—力ルボン酸 （0. 926 g); とN—メチルビペラ ジン （0. 765ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化 合物 （0. 802 g， 72%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 42 -2. 60 (4Η, m) , 3. 84 (2H, b r) ， 3. 94 (3H, s) , 4. 12 (2H, b r) , 6. 72 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 6. 84 ( 1 H, s) , 6. 93 (2H, d- 1 i k e, J = 8. 7Hz) , 7. 15 (2H, d- 1 i ke， J = 8. 7Hz) , 7. 30— 7. 45 (5H， m) , 7. 48 (1H, dd, J = 9. 0, 2. 7Hz) , 8. 13 (1H, d， J = 2. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 484 (M + H) +.
[実施例 19] 1— [5— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1_ (6—メトキシー 5—ピリジル） ピラゾ一ル— 3—カルボニル] —4—メチルピペラジン
Figure imgf000222_0001
1) 標題化合物
実施例 18の 1一 [5— (4 _ベンジルォキシフエニル) — 1— (6—メ卜キ シー 3—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] —4ーメチルピペラジン (0. 802 g) のエタノール （15m 1 ) 溶液に、 10%パラジウム一炭素 (0. 466 g) , 1M—塩酸一エタノール （1· 65ml) を添加し、 室温で 水素雰囲気下 24時間攪拌した。 反応終了後、 窒素置換し、 反応液を水酸化ナト リウム水溶液で中和し、 不溶物を濾別後、 濾物をメタノールで洗浄した。 濾液を 減圧留去して得た残澄に水とクロ口ホルムを加えて分液した。 さらに、 水層をク ロロホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製して標題化合物 （0. 493 g， 69%) を泡状物質として得た。
— NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 34 (3Η, s) , 2. 45 -2. 60 (4H， m) , 3. 85 (2Η, b r) , 3. 94 (3H， s) ， 4. 13 (2H, b r) , 6. 71 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 6. 77 (2H， d， J - 8. 8Hz) ， 6. 80 ( 1 H， s) , 7. 05 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 47 (2H, d d, J = 8. 8， 2. 2Hz) , 8. 1 2 (1H， d, J = 2. 2Hz) .
MS (ES I) m/z ： 394 (M + H) +. 2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 (0. 493 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 436 g, 72%) を固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMS〇_d6) δ ： 2. 77 (3H， s- 1 i k e) , 3. 00 - 3. 70 (6H， m) , 3. 86 (3H， s) , 4. 60 (1 H， b r) ， 4. 97 (1H， b r) , 6. 75 (2H, d- 1 i k e, J = 6. 6Hz) , 6. 86 ( 1 H, s) ， 6. 89 (1H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 66 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 16 (1H, d， J = 2. 7Hz) , 9. 85 (1H, b r) , 10. 85 ( 1 H, b r) . MS (ES I) m/z : 394 (M + H) +.
[実施例 20] 1— [1 - (6—メトキシー 3_ピリジル） —5—フエ二ルピラ ゾールー 3一力ルポニル] 一 4ーメチルー 3—ォキソピペラジン
Figure imgf000223_0001
参考例 41の 1一 （6—メトキシ一 3—ピリジル） 一5—フエニルピラゾール 一 3—力ルボン酸 （0. 695 g) の塩化メチレン （15ml) 溶液に、 室温で 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （0. 341 g) , 1 - (3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—チルカルポジイミド塩酸塩 （0. 971 g) , 卜リエチルァ ミン （1. 61ml) , および参考例 91の N—メチルピペラジン _ 2—オント リフルォロ酢酸塩 （ 1. 06 g) を加えて 26時間攪拌した。 反応液を 1 M—塩 酸水溶液で酸性 （PH4) として、 水とクロ口ホルムを加えて分液した。 さら に、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一アセトン） で精製して標題化合物
(0. 707 g, 79%) を固体として得た。
LH-NMR (40 OMH z , CDC ") d ： 3. 40 - 3. 60 (2 H, m) ， 3. 94 (3H, s) , 4. 04 (1H, b r) ， 4. 25-4. 50
(2H, m) ， 4. 83 (1H， s ) , 6. 73 ( 1 H, d， J = 8. 7H z) ， 7. 18-7. 40 (5H， m) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
[実施例 21] 4— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） _5—フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] — 1， 2， 6—トリメチルピペラジン
Figure imgf000224_0001
1) 標題化合物
参考例 41の 1一 （6—メトキシー 3 _ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール —3—カルボン酸 （0. 337 g) と参考例 89の 1， 2, 6—トリメチルピぺ ラジントリフルォロ酢酸塩 （1. 178 g) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様 の方法により標題化合物 （0. 351 g， 76%) を油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 09 (3Η, d, J = 6. 1 Hz) ， 1. 16 (3H, d, J = 6. 1Hz) ， 2. 20- 2. 30 (2H， m) ， 2. 28 (3H, s) , 2. 65 ( 1 H, t - 1 i k e, J = 13. 2H z) , 3. 03 (1H， t- l i k e, J = 13. 2Hz) ， 3. 92 (3H, s) ， 4. 51 -4. 61 (1H, m) , 4. 68 -4. 79 (1H, m) ， 6. 69 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 17 -
7. 36 (5H, m) , 7. 43 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 1 0 (1H， d， J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 406 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 335 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 277 g, 71%) を固体として得た。
Ή— NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 1. 30— 1. 45 (6Η, b r) , 3. 86 (3Η, s) , 4. 62 (1H, b r) , 4. 97 (1H, b r) , 6. 90 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 00 (1H, s) , 7. 2 5— 7. 5 0 (5H, m) , 7. 69 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 7H z) , 8. 18 (1H， d, 1 = 2. 7Hz) , 10. 6 1 ( 1 H, b r) . MS (ES I) m/z : 406 (M + H) +.
[実施例 22] 4- [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル） _ 5—フエ二ルピラ ゾール _ 3 _力ルポニル] -2, 6—ジメチルピペラジン
Figure imgf000225_0001
参考例 41の 1 _ (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 5—フエニルピラゾ一 一 3—力ルボン酸 （0. 278 g) と 2， 6—ジメチルピペラジン （0. 21 g) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （0. 312 g, 4%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 08 (3H, d, J = 6. Hz) , 1. 14 (3H, d， J = 6. 4Hz) , 2. 40 (1H, t - 1 i k e, J = 9. 0 H z ) , 2. 76 ( 1 H, t- l i k e, J = 10. 7Hz) , 2. 85 - 3. 02 (2H， m) , 3. 93 (3H, s) , 4. 67 ( 1 H， d- 1 i ke, 1 = 12. 6Hz) , 4. 76 (1H， d- l i k e, J - 12. 6Hz) , 6. 71 (1 H, d， J = 8. 7Hz) , 6. 89 (1H, s) , 7. 20 - 7. 37 (5H, m) , 7. 46 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 5 Hz) ， 8. 12 (1H， d， J = 2. 5Hz) .
LC-MSm/z : 392 (M + H) +.
[実施例 23] 1- [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— （2—ピリジ ル) ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルー 3—ォキソピペラジン
Figure imgf000226_0001
参考例 33の 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— （2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 171 g) と参考例 91の N—メチルピペラジ ンー 2—オントリフルォロ酢酸 （0. 251 g) とを用いて、 実施例 20と同様 の方法により標題化合物 （0. 213 g, 94%) を泡状物質として得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 3. 02 (3H， s) , 3. 47
(2H， b r) , 3. 95 (3H, s) , 4. 04 ( 1 H, b r) ， 4. 42
(2H， s- l i k e) , 4. 84 (1H, s- l i k e) , 6. 76 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 5-7. 28 (2H， m) , 7. 37-7. 48
(1H, m) , 7. 55 - 7. 75 (2H, m) , 8. 05-8. 17 ( 1 H, m) , 8. 5 1 (1H, d, J =4. lHz) . MS (FAB) m/z : 393 (M + H) +.
元素分析： C2。H2。N603 ' 1. 5H20として
理論値： C, 57. 27 ; H， 5. 53 ; N, 20. 04.
実測値： C， 57. 03 ; H, 5. 06 ; N， 19. 66.
[実施例 24] 4- [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） -5- (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルポニル] — 1， 2， 6—トリメチルピペラジン
Figure imgf000227_0001
1) 標題化合物
参考例 33の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） ピ ラゾール— 3—カルボン酸 （0. 197 g) と参考例 89の 1， 2, 6—トリメ チルピペラジントリフルォロ酢酸 (0. 477 g) とを用いて、 実施例 20と同 様の方法により標題化合物 （0. 272 g， 定量的） を泡状物質として得た。 Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 10 (3Η, d， J = 6. 1 Hz) , 1. 18 (3Η, d, J = 6. 1Hz) , 2. 15-2. 30 (2H, m) ， 2. 29 (3H， s) , 2. 69 (1 H, d d, J = 13. 0， 11. 2 Hz) , 3. 06 (1H, dd， J =l 3. 0, 11. 2Hz) , 3. 95 (3 H, s) , 4. 55-4. 74 (2H, m) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 11 (1 H, s) , 7. 21-7. 27 (1H, m) ， 7. 43
(1H， d， J = 7. 8Hz) , 7. 57 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 2. 7H z) , 7. 63 - 7. 75 (1 H， m) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) , 8. 51 (1H, b r d, J =4. 4Hz) . MS (S E I ) m/z : 407 (M + H) +·
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 272 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 222 g， 67%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO—d6) <5 ： 1. 33 (3H, b r ) , 1. 39 (3H， b r) , 2. 80 (3H, d, J =4. 4Hz) , 2. 80— 3. 80 (4H, m) ， 3. 87 (3H， s) , 4. 64 (1H, b r) , 4. 94 (1 H, b r) ， 6. 88 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 26 (1 H， s) ， 7. 33 - 7. 40 (1H, m) ， 7. 67 - 7. 75 (2H, m) , 7. 88 (1 H, d t, J = 7. 8， 1. 9Hz) , 8. 20 (1H, d, 3=2. 7Hz) , 8. 44 ( 1 H, d- 1 i k e, J =4 9Ηζ) , 1 0. 23 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 407 (M + H) +.
[実施例 25] 1- [1- (6—メトキシ _ 3—ピリジル) 一 5—フエ二ルピラ ゾール _ 3—力ルポニル] 一 4一フエニルピペラジン
Figure imgf000228_0001
参考例 41の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 5—フエニルピラゾール —3—力ルボン酸 （0. 296 g) と N—フエニルピペラジン （0. 305m 1) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （0. 372 g， 8 5%) を泡状物質として得た。
Ή-NMR (400 MH z , CDC 13) δ 3. 20 - 3. 3 5 (4Η， m) , 3. 94 (3H, s) , 3. 99 (2H, b r) , 4. '30 (2H, b r) ， 6. 72 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 82— 7. 00 (4H, m) , 7. 20- 7. 37 (7H, m) , 7. 48 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 13 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 440 (M + H) +.
[実施例 26] 1- [1- (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾール— 3—力ルポニル] 一 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン
Figure imgf000229_0001
参考例 41の 1一 （6—メトキシ— 3 _ピリジル） _ 5—フエニルピラゾール — 3—カルボン酸 （0. 299 g) と N_ (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン
(0. 27 5m l ) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物
(0. 393 g, 90%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 6 0 - 3. 7 0 (4Η, m) , 3. 90 - 3. 95 (2H， m) ， 3. 93 (3H, s) , 4. 24 (2 Η, b r) , 6. 62- 6. 73 (3Η, m) ， 6. 94 ( 1 Η, s) , 7. 2 0— 7. 37 (5Η, m) , 7. 43 - 7. 52 (2Η, m) , 8. 1 1 (1 Η, dd, 1 = 2. 7， 0. 8Hz) , 8. 16-8. 23 ( 1 Η, m) . MS (FAB) m/z : 441 (M + H)
[実施例 27 ] 1 - [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 5— （4ーメトキ シー 2—ピリジル） ピラゾール— 3—カルボニル] _ 4—メチルピペラジン
Figure imgf000230_0001
参考例 19の 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一5— (4—メトキシー 2 —ピリジル） ピラゾールー 3—カルボン酸 （0. 171 g) と N—メチルピペラ ジン （0. 0639ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題 化合物 （0. 140 g, 65%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) ， 2. 44 一 2. 52 (4H, m) ， 3. 83 (3H, s) , 3. 85 (2H, m) , 3. 95 (3H， s) , 4. 09 (2Η, m) , 6. 74— 6. 77 (2H, m) , 6. 95 (1H, d, J = 2. 8Hz) ， 7. 09 ( 1 H, s) , 7. 59 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8Hz) , 8. 12 ( 1 H， d, J = 2. 8H z) ， 8. 32 (1H, d, J = 6. 0Hz) .
MS (E I) m/z : 408 (M+) .
[実施例 28] 4- [1一 （6—メトキシ一 3_ピリジル） 一 5— (4—メトキ シー 2—ピリジル） ピラゾ一ル— 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000231_0001
参考例 19の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— (4—メトキシ— 2 一ピリジル) ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸 (0. 171 g) とモルホリン (0. 0 502m l ) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 132 g, 62%) を固体として得た。
LH-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 3. 7 3 - 3. 7 5 ( 2 H, m) , 3. 81-3. 84 (4Η, m) , 3. 84 (3H, s) ， 3. 95 (3 H, s) , 4. 14 (2H, m) , 6. 74-6. 78 (2H， m) ， 6. 96
(1H, d, 1 = 2. 4Hz) , 7. 13 ( 1 H, s) , 7. 57- 7. 60
(1H， m) , 8. 12 (1H, d, J = 2. 8Hz) , 8. 32 (1H, d， J = 6. 0Hz) .
MS (FAB) m/z : 396 (M + H) +.
元素分析： C2。H21N504' 0. 5H20として
理論値： C : 59. 40%, H： 5. 48%, N： 17. 32%.
実測値： C : 59. 64%, H： 5. 31%, N： 17. 1 9%.
[実施例 29] 1- [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_ (2—ピリジ ル） ピラゾール—3—力ルポニル] —4—ェチルピペラジン
Figure imgf000232_0001
1) 標題化合物
参考例 33の 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） _ 5— （2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—カルボン酸 （0. 20 g).と N—ェチルビペラジン （0. 094 2ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 26 5 g, 定量的） を油状物として得た。
lH - NMR (40 0MHz， CDC 13) δ ： 1. 0 9 - 1. 1 3 ( 3 Η, m) , 2. 43 - 2. 55 (6H， m) ， 3. 86 (2H, m) ， 3. 95 (3 H， s) , 4. 10 (2H, m) , 6. 75 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 12 (1H, s) ， 7， 22 - 7. 25 (lH， m) , 7. 41 (1H， d， J = 7. 6Hz) ， 7. 57 - 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 68-7. 73 (1H, m) , 8. 1 1 (1H, d, J = 2. 8Hz) , 8. 51 ( 1 H, d, J =4. 8Hz) .
MS CE I) m/z ： 392 (M+) .
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 249 g) のジェチルェ一テル （10m l) 溶液に、 0°Cで 1規定塩酸—エタノール （1. 27ml) を滴下し、 10分間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 乾燥することにより、 標題化合 物の塩酸塩 （0· 257 g, 81%) を固体として得た。
Ή— NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ： (1. 04— 1. 1 1 (3/ 4H， m, f o r O. 25 E t OH) ) , 1. 26 - 1. 29 (3H, m) , 3. 0 6 - 3. 7 2 ( 8 H， m, (2/4H, m, f o r 0. 2 5 E t O H) ) ， 3. 8 9 (3H， s ) , 4. 60 ( 1 H, m) , 4. 9 9 ( 1 H, m) ， 6. 89 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 27 (1H， s) , 7. 3 7-7. 40 (1H, m) , 7. 69 - 7. 73 (2H, m) , 7. 88— 7. 92 (1H, m) ， 8. 21 ( 1 H, d, J = 2. 8Hz) , 8. 48 (1H， d, J =4. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 392 (M+) .
[実施例 30] 1— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルポニル] —3, 4—ジメチルピペラジン
Figure imgf000233_0001
1) 標題化合物
参考例 33の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリジル） ピ ラゾールー 3 _カルボン酸 （0. 20 g) と参考例 84の 1, 2—ジメチルピぺ ラジントリフルォロ酢酸塩 （0. 254 g) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様 の方法により標題化合物 （0. 234 g, 88%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz , CDC 13) δ 1. 0 7— 1. 1 7 (3Η, m) , 2. 20 (2H, m) , 2. 33 (3Η, s) ， 2. 71-3. 52 (3 Η, m) ， 3. 95 (3Η, s) , 4. 50— 4. 76 (2H, m) , 6. 76 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 12 ( 1 H， m) , 7. 23- 7. 27 (1H, m) ， 7. 40-7. 44 (1H, m) , 7. 56-7. 61 (1H, m) ， 7. 69 - 7. 73 (lH， m) , 8. 12 (1H, m) , 8. 52 (1 H， d, 1=4. 8Hz) .
MS (E I) m/z ： 392 (M+) . 2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 223 g) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法に より標題化合物の塩酸塩 （0. 192 g, 67%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ： 1. 04—1. 11 ( (3/ 2H， m， f o r O. 5 E t OH) ) , 1. 23-1. 39 (3H, m) , 2. 73 - 3. 89 (5H, m, (2/2H, f o r 0. 5 E t OH) ) ， 3. 89
(3H， s) , 4. 58-4. 62 (1H, m) ， 4. 90— 5. 00 ( 1 H, m) , 6. 89 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 27 ( 1 H, s) ， 7. 3 7 - 7. 40 (1H, m) , 7. 69- 7. 74 (2H, m) , 7. 88— 7. 92 (1H, m) , 8. 21 ( 1 H, d, J = 2. 8Hz) ， 8. 48 ( 1 H, d， J = 4. 8Hz) .
MS (E I) m/z ： 392 (M+) .
[実施例 31] 1- [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （6—メトキ シ— 2—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000234_0001
1) 標題化合物
参考例 25の 1_ (6—メトキシ一 3 _ピリジル) -5- (6—メトキシ— 2 一ピリジル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸 （0. 180 g) と N—メチルピペラ ジン （0. 0673ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題 化合物 （0. 217 g, 96%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ 2. 33 (3Η, s) ， 2. 46 -2. 52 (4H， m) ， 3. 43 (3H， s) ， 3. 85 (2H, m) , 3. 95 (3H， s) ， 4. 12 (2H, m) , 6. 63- 6. 66 (1H, m) ,
6. 76 - 6. 78 (1H, m) , 7. 10-7. 12 (1H, m) , 7. 14 (1H， s) , 7. 56 - 7. 59 (2H， m) ， 8. 16-8. 17 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 408 (M+) .
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 (0. 209 g) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法に より標題化合物の塩酸塩 （0. 185 g, 78%) を固体として得た。
lH— NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 2. 95 (3Η， s) , 3. 30 一 3. 60 (8Η, m) , 3. 38 (3H， s) ， 3. 95 (3H， s) , 6. 71 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 6. 88 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ，
7. 25 (1H， s) ， 7. 29 - 7. 30 (lH， m) , 7. 68— 7. 72 (2H， m) , 8. 16 ( 1 H, d， J = 2. 8Hz) .
MS (E I ) m/z : 408 (M+) .
元素分析： C21H24N603 · HC 1 · H20として
理論値： C： 54. 49%, H： 5. 88%, N： 18. 15%, C I 7.
66%.
実測値： C : 54. 46%, H： 5. 94%, N： 18. 01%, C 1 7.
75%.
[実施例 32] 4- [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） —5— （6—メトキ シー 2—ピリジル) ピラゾールー 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000235_0001
参考例 25の 1_ (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一5— （6—メトキシー 2 一ピリジル） ピラゾ—ル—3—カルボン酸 （0. 180 g) とモルホリン （0. 0529m l ) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 176 g, 80%) を固体として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 43 (3H， s) , 3. 73 —3. 82 (6H, m) , 3. 95 (3H, s) ， 4. 17 (2H， m) ， 6. 64- 6. 66 (lH， m) ， 6. 76— 6. 78 (lH， m) ， 7. 10 - 7. 13 (lH， m) , 7. 17 ( 1 H, s) , 7. 55 - 7. 60 (2H， m) , 8. 16-8. 17 (1H, m) .
MS (E I) m/z ： 395 (M+) .
[実施例 33 ] 1 - [1 - (6—メトキシー 3 _ピリジル） -5- (6—メチル —2—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] _ 4—メチルビペラジン
Figure imgf000236_0001
参考例 30の 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （6—メチルー 2— ピリジル） ピラゾ—ルー 3—カルボン酸 （0. 162 g) と N—メチルピペラジ ン （0. 0637ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化 合物 （0. 148 g， 72%) を固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 41 (3H， s) ， 2. 43 -2. 52 (4H， m) , 3. 85 (2H, m) , 3. 95 (3H， s) , 4. 08 (2H, m) ， 6. 75 ( 1 H， d, J = 8. 8H z) ， 7. 09 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 11 ( 1 H, s) , 7. 1 9 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 56 - 7. 62 (2H, m) ， 8. 12 (1H, d, 1 = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 392 (M+) .
[実施例 34] 4— [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— （6—メチル 一 2—ピリジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000237_0001
参考例 30の 1— (6—メトキシ一 3 _ピリジル） 一5— （6—メチルー 2— ピリジル） ピラゾ—ルー 3_カルボン酸 （0. 162 g) とモルホリン （0. 0 50ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 1 56 g, 78%) を固体として得た。
lH - NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 40 (3Η, s) , 3. 72 — 3. 82 (6Η, m) , 3. 95 (3H, s) ， 4. 14 ( 2 H, m) , 6. 74-6. 77 (lH， m) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 1 4 (1H, s) ， 7. 19 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 56-7. 61 (2H, m) , 8. 1 1-8. 12 ( 1 H， m) .
MS (E I) m/z : 379 (M+) .
元素分析： C2。H21N503 · 0. 25H20として
理論値： C : 62. 57%, H： 5. 64%, N： 18. 24%.
実測値： C : 62. 61 %, H： 5. 53%, N： 17. 98%.
[実施例 35] 1- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000238_0001
1) 標題化合物
参考例 33の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 164 g) と N—メチルピペラジン （0. 06 75ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 1 32 g, 63%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 33 (3H， s) , 2. 45 -2. 53 (4H, m) , 3. 85 (2H, m) , 3. 95 (3H， s) ， 4. 09 (2H， m) , 6. 76 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 12 (1H， s) ， 7. 22 - 7. 27 (1 H, m) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 59 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 8Hz) , 7. 69-7. 73 (1H, m) , 8. 12 (1H, d, J =2. 8Hz) ， 8. 52 (1H, d, J =4. 4Hz) .
MS (E I) m/z ： 378 (M+) .
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 24 l g) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法に より標題化合物 （0. 135 g, 45%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO - d6) d ： (1. 06— 1. 11 (3/ 4H， m, f o r 0. 25 E t OH) ) , 2. 79 - 2. 80 (3 H， m) ,
06 - 3. 66 ( 6 H， m, (2/4H, m, f o r 0.
) , 3. 89 (3H， s) , 4. 60-4. 63 ( 1 H, m) 5. 00 (1H, m) ， 6. 89 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 27 (1 H, s) ， 7. 36 - 7. 40 (lH， m) ， 7. 69 - 7. 74 (2 H, m) ， 7. 88 - 7. 92 ( 1 H, m) , 8. 21 (1H， d, J = 2. 8H z) , 8. 47 (1H， d， J =4. 4Hz) .
MS (E I) m/z ： 378 (M+) .
[実施例 36] 4— [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） _5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000239_0001
参考例 33の 1一 (6—メトキシー 3 _ピリジル) —5— （2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 164g) とモルホリン （0. 053ml) と を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 171 g， 8 3%) を固体として得た。 ·
'H-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 3. 74— 3. 83 (6 Η, m) , 3. 95 (3H， s) ， 4. 15 (2H， m) , 6. 75-6. 77 (1 H, m) ， 7. 16 (1H， s) , 7. 22-7. 27 (lH， m) , 7. 41 -7. 43 (lH， m) , 7. 57 - 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 69-7. 7 3 (1H, m) , 8. 1 1-8. 12 (1H, m) ， 8. 51— 8. 53 (1 H, m) .
MS (E I) m/z ： 365 (M+) .
[実施例 37] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （4一メチル フエニル） ピラゾール— 3—力ルポニル] —4ーメチルピペラジン
Figure imgf000240_0001
1) 標題化合物
参考例 36の 1一 （6—メトキシ一 3—ピリジル） 一5— （4—メチルフエ二 ル） ピラゾ一ル— 3—力ルボン酸 （0. 70 g) と N—メチルピペラジン （0. 276ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （0. 912 g, 定量的） をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) ， 2. 35 (3H， s) , 2. 46-2. 52 (4H, m) ， 3. 85 (2H， m) , 3. 95 (3H， s) , 4. 13 (2H, m) , 6. 71-6. 74 ( 1 H, m) ,
6. 88 (1H, s) , 7. 11— 7. 16 (4H， m) ， 7. 48-7. 50 (1H, m) , 8. 13 (1H, d， J = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z ： 391 (M+) .
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 (0. 493 g) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法に より標題化合物の塩酸塩 （0. 425 g, 75%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 2. 35 (3H， s) , 2. 95 (3H, s) , 3. 39 (8H， m) ， 3. 93 (3H, s) ， 6. 81-6. 84 (1H, m) , 6. 95 (1H， s) ， 7. 15-7. 25 (4H, m) ,
7. 61-7. 64 (1H, m) , 8. 08— 8. 09 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 391 (M+) .
[実施例 38] 1— [5— （2—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシー 3 —ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000241_0001
1) 標題化合物
参考例 39の 5— (2—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシー 3—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 1 95 g) と N—メチルピペラジン
(0. 076ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 238 g, 97%) を油状物として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, C D C 13) d ： 2. 34 (3H, s) , 2. 47 -2. 52 (4H, m) , 3. 85 (2Η, m) , 3. 92 (3H， s) , 4. 13 (2H, m) , 6. 70— 6. 73 ( 1 H, m) , 6. 95 (1H, s) , 7. 03-7. 41 (4H, m) , 7. 51-7. 54 (lH， m) , 8. 06
(1H, m) .
MS (E I) m/z ： 395 (M+) .
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （0. 224g) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法に より標題化合物の塩酸塩 （0. 125 g, 5 1%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 2. 96 (3H， s) , 3. 41
(8H, m) , 3. 91 (3.H, s) , 6. 80-6. 82 ( 1 H, m) , 7. 03 (1H， s) ， 7. 12-7. 51 (4H, m) , 7. 63— 7. 65 (1 H, m) ， 8. 06 (1H, m) .
MS (E I) m/z ： 395 (M+) . [実施例 39] 1— [1— （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_フエ二ルピラ ゾ一ル— 3—力ルポニル] 一 2— （2—アミノエチル） ピぺリジン塩酸塩
Figure imgf000242_0001
参考例 81の 1一 [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_フエ二ルピラ ゾール _ 3—力ルポニル] 一 2— （2—アジドエチル） ピぺリジン （179m g) のメタノール （5ml) 溶液に、 1M—塩酸水溶液 （415 1) および 1 0%パラジウム一炭素 （50%we t， 36mg) を加えて水素雰囲気下、 室温 で 10時間攪拌した。 触媒を濾去後、 濾液溶媒を減圧留去して得た残渣を水に溶 解し、 凍結乾燥することにより標題化合物 （172mg， 89%) を固体として 得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) [ 2個の異性体混合物として] <5 : 1. 31-1. 85 (7H, b r m) ， 2. 14— 2. 32 (1H, b r m) ， 2. 64 - 2. 92 (2. 5 H, b r m) , 3. 10- 3. 24
(0. 5H, b r m) , 3. 91 (3H， s) , 4. 41-4. 53 (1H， b r m) , 4. 75-4. 85 (1H, b r m) , 6. 85-6. 93 (2 H, m) , 7. 25 - 7. 32 (2H, m) , 7. 35 - 7. 42 (3 H, m) ， 7. 64-7. 74 (1H, b r m) ， 7. 80— 8. 00 (3H, b r) , 8. 12と 8. 18 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 406 (M + H) +.
[実施例 40] 1— [1一 （6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾ一ル—3—力ルポニル] 一 2_ (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン
Figure imgf000243_0001
1) 標題化合物
参考例 92の 2— (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （172mg) の塩化メチレン （3ml) 溶液にトリ フルォロ酢酸 （1ml) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去 して得た残渣を塩化メチレン （10ml) に溶解し、 これに参考例 41の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) - 5—フエ二ルビラゾールー 3一力ルボン酸 (198mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （90mg) 、 トリェチル ァミン （467 1) 、 および 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） _3—ェチ ルカルポジイミド塩酸塩 （192mg) を加えて室温で 15時間攪拌した。 溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去 して得た残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノー ル） で精製して標題化合物 （l O Omg, 34%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) [ 2個の異性体混合物として] δ : 1. 50— 1. 85 (6Η, m) , 1. 95— 2. 43 ( 10 H, m) , 2. 7 9-2. 92 (0. 5Η, m) ， 3. 15— 3. 28 (0. 5H， m) ， 3. 9 3 (3H， s) , 4. 53-4. 74 ( 1 H, b r) , 4. 81-5. 04 (1 H, b r) , 6. 71 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 84 ( 1 H, s) , 7. 15- 7. 39 (5H, m) , 7. 49 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 7 Hz) , 8. 1 1 (1H, d, 1 = 2. 7Hz) .
MS (ES I ) m/z : 434 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （l O Omg) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （109mg， 93%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS〇_d6) 6 ： [2個の異性体混合物とし て] 1. 32— 1. 80 (6H， m) ， 1. 86— 2. 01 (1H, b r) , 2. 22- 2. 40 (1 Η, b r m) , 2. 63-2. 81 (0. 5H， b r m) ， 2. 67と 2. 70 (6H, b r s) , 2. 86— 3. 01 (1H， b r m) , 3. 0 3 - 3. 1 6 (1H, b r m) ， 3. 1 8 - 3. 29
(0. 5H， b r) ， 3. 87 (3H， s) ， 4. 40-4. 57 (1H, b r m) ， 4. 7 3 -4. 82 ( 1 H, b r) ， 6. 8 5— 6. 94 (2H， m) , 7. 25 - 7. 33 (2H, m) , 7. 35— 7. 42 (3H， b r) ， 7. 62 - 7. 78 (1 H, b r m) , 10. 08 - 10. 47 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 434 (M + H) +.
[実施例 41] 1 - [1， 4—ジヒドロ _ 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) インデノ [1, 2-c] ピラゾ一ルー 3—カルボニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000244_0001
参考例 61の 1, 4ージヒドロ _ 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） インデ ノ [1, 2— c] ピラゾールー 3—力ルボン酸 （307mg) と N—メチルピぺ ラジン （166 z l) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物
(28 lmg, 72%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 44 -2. 56 (4Η， b r m) ， 3. 82 (2Η， s) , 3. 80— 3. 90
(2Η， b r) , 4. 03 (3Η, s) , 4. 19-4. 29 (2Η， b r) ，
6. 93 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 24— 7. 32 (2H， m) ,
7. 37-7. 42 (1H, m) , 7. 53- 7. 58 ( 1 H, m) , 7. 91 (1H， dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 53 ( 1 H， d, J = 2. 7H z) .
MS (ES I) m/z : 390 (M + H) +.
[実施例 42] 1— [4， 5—ジヒドロ _1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） ベンゾ [g] インダゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000245_0001
1) 標題化合物
参考例 72の 4 , 5ージヒドロ一 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル) ベンゾ [g] インダゾ一ルー 3—カルボン酸 ·（24 lmg) と N—メチルピペラジン (125 1) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （281 mg, 93%) を固体として得た。
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （278mg) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （259mg， 83%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO d6) δ ： 2. 79 (3H， s) , 2. 8 1 -2. 90 (2Η， m) , 2. 92— 3. 00 (2Η， m) ， 3. 00 - 3. 68 (6Η, b r m) , 3. 96 (3H, s) ， 4. 53— 4. 68 (1 H, b r) , 4. 77-4. 9 1 (1H， b r) , 6. 74 ( 1 H, d, J =
7. 8Hz) ， 7. 04 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 10 ( 1 H， d d, 1 =7. 8, 7. 6Hz) ， 7. 23 (1H， dd, J = 7. 6, 7. 3H z) , 7. 38 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 92 ( 1 H, d d, J =
8. 8, 2. 7Hz) , 8. 41 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 10. 81 - 1 1. 01 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 404 (M + H) +·
元素分析： C23H25N5〇2 · HC 1 · 0. 5H20として
理論値： C, 61. 53 ; H, 6. 06 ; N， 15. 60 ; C 1 , 7. 90. 実測値： C， 61. 70 ; H， 6. 06 ; N， 15. 57 ； C 1 , 8. 06. [実施例 43] 1— [1， 4—ジヒドロ— 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） クロメノ [4, 3_c] ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000246_0001
参考例 74の 1, 4—ジヒドロ一 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） クロメ ノ [4, 3_c] ピラゾールー 3—カルボン酸 （194mg) と N—メチルピぺ ラジン （100 x l) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 (187mg, 76%) を結晶として得た。 Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 32 (3H, s) , 3. 42 -3. 54 (4H， m) , 3. 76 - 3. 85 (2H, b r) , 4. 03 (3 H, s) , 4. 19-4. 29 (2H, b r) , 5. 51 (2H, s) , 6. 7 2-6. 80 (2H, m) , 6. 89 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 00 (1H， d-1 i k e, J = 7. 8Hz) ， 7. 12-7. 20 (1H， m) , 7. 68 (1H， dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 33 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 406 (M + H) +.
元素分析： C22H23N503として
理論値： C， 65. 17 ； H, 5. 72 ； N, 17. 27.
実測値： C, 65. 02 ; H, 5. 64 ; N， 17. 19.
[実施例 44] 1一 [1, 4ージヒドロー 1_ (6—メトキシー 3—ピリジル） —4—ォキソインデノ [1， 2— c] ピラゾールー 3—カルボニル] —4ーメチ
Figure imgf000247_0001
参考例 70の 1, 4—ジヒドロー 1一 (6—メトキ— 3—ピリジル) 一 4—ォ キソインデノ [1, 2— c] ピラゾールー 3—力ルボン酸 （16mg) と N—メ チルピペラジン (11 ^ 1) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化 合物 （12mg， 60%) を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 34 (3Η, s) ， 2. 41 -2. 60 (4H, b r m) , 3. 69- 3. 93 (4H, b r m) , 4. 04 (3H， s) , 6. 94 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 11-7. 2 0 (lH， m) , 7. 31 -7. 40 (2H, m) , 7. 60— 7. 68 ( 1 H, m) , 7. 92 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 50 (1 H, d， J = 2. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 404 (M + H) +.
[実施例 45] 1— [1， 4—ジヒドロ _1一 （6—メチル—3—ピリジル） ィ ンデノ [1, 2— c] ピラゾールー 3 _力ルポニル] 一 4—メチルビペラジン
Figure imgf000248_0001
参考例 64の 1， 4—ジヒドロ 1_ (6—メチル— 3—ピリジル） インデノ [1， 2— c] ピラゾール一 3—力ルボン酸 （145mg) と N—メチルピペラ ジン （66 / 1) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （10 8mg, 57%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 34 (3Η, s) , 2. 43 -2. 60 (4Η, m) ， 2. 69 (3H, s) ， 3. 83 (2H, s) ， 3. 78- 3. 93 (2H, b r) ， 4. 18-4. 30 (2H, b r) ， 7. 23 -7. 34 (2H, m) , 7. 37 (1H， d, J = 8. 0Hz) ， 7. 46 (1H， dd, J = 6. 3， 1. 7Hz) ， 7. 57 ( 1 H, d, J = 6. 3H z) ， 7. 94 (1H， dd, J = 8. 0, 2. 4Hz) , 8. 91 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz) . MS (ES I) m/z : 374 (M + H) +.
元素分析： C22H23N50 · 0. 25H20として
理論値： C, 69. 9 1 ; H, 6. 27 ; N, 18. 53.
実測値： C， 69. 79 ; H, 6. 10 ; N, 18. 24.
[実施例 46] 1— [1，4—ジヒドロー 1— (6—ェチル— 3—ピリジル)ィンデ ノ [ 1， 2— c]ピラゾールー 3—力ルポニル]一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000249_0001
参考例 68の 1, 4ージヒドロ 1— (6 _ェチル— 3—ピリジル） インデノ [1， 2-c] ピラゾールー 3—力ルボン酸 （152mg) と N—メチルピペラ ジン （66 x l) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （16 3mg, 84%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 40 (3H, t , J = 7. 5 Hz) , 2. 34 (3Η， s) ， 2. 42 - 2. 58 (4Η, m) , 2. 96 (2Η, q, J = 7. 0Hz) , 3. 84 (2Η, s ) , 3. 78— 3. 93 (2Η, b r) , 4. 17-4. 30 (2Η, b r) , 7. 25 - 7. 35 (2 H, m) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 47 (1H， d d, J =6. 3, 1. 9Hz) ， 7. 57 ( 1 H, d， J = 6. 3Hz) , 7. 96 (1H, dd， J = 8. 3， 2. 4Hz) , 8. 94 ( 1 H, d， 1 = 2. 4H z) .
MS (ES I) m/z : 388 (M + H) +. 元素分析： C23H25N50として
理論値： C, 71. 29 ; H, 6. 50 ; N, 18. 07.
実測値： C, 71. 06 ; H, 6. 49 ; N, 17. 73.
[実施例 47] 4— [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （4一メチル チォ一 2—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン一 1一力ルボン 酸 t e r t—プチルエステル
Figure imgf000250_0001
参考例 118の 1一 (6—メトキシ一3—ピリジル) 一 5— （4ーメチルチオ —2—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 305 g) とピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 180 g) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 (0. 379 g, 84%) を固体として 得た。
一 NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 48 (9Η, s) ， 2. 44 (3H， s) ， 3. 51-3. 52 (4H， m) , 3. 79 (2H， m) ， 3. 95 (3H, s) , 4. 08 (2H, m) ， 6. 76 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 02-7. 04 (lH， m) ， 7. 13 ( 1 H, s) , 7. 22 (1 H， d, J = 1. 6 H z ) ， 7. 59 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 8 H z) ， 8. 12 (1H， d, J = 2. 4Hz) ， 8. 27 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz) .
MS (E I) m/z ： 510 (M+) · [実施例 48] 4- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— （4—メチル スルホ二ルー 2 _ピリジル） ピラゾール一 3—カルボニル] ピぺラジン一 1—力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000251_0001
実施例 47の 4一 [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （4一メチル チォ— 2—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] ピぺラジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチルエステル （0. 366 g) の塩ィ匕メチレン （7. 3ml) 溶 液に、 0°Cで 3—クロ口過安息香酸 （0. 260 g) を加え、 20分間攪拌後、 室温で 2時間攪拌攪拌した。 さらに、 0°Cで 3—クロ口過安息香酸 （0. 124 g) を加え、 2時間攪拌した。 反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液 （10m 1) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加えて攪拌した。 反応 液に水とクロ口ホルムを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 ろ過後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム一メタノール） で精製して標題化合物 （0. 38 7 g, 9 9 %) をアモルファスとして得た。
Ή一 NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 48 (9H， s) , 3. 08 (3H， s) ， 3. 53 - 3. 54 (4H， m) ， 3. 80 (2H， m) ， 3. 97 (3H， s) , 4. 09 (2H, m) , 6. 80 (1H, d, J = 8. 8H z) , 7. 3 1 (1 H, s) , 7. 60 - 7. 63 ( 1 H, m) , 7. 70— 7. 72 (1H, m) , 7. 94 (1H, d, J = 0. 8Hz) , 8. 10 (1 H， d, 1 = 2. 4Hz) , 8. 75— 8. 77 ( 1 H, m) .
MS (E I) m/z ： 542 (M+) .
[実施例 49] 1- [5— （4一エトキシ— 2—ピリジル） 一 1— (6—メトキ シ— 3—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] —4ーメチルピペラジン
Figure imgf000252_0001
1) 4- [5- (4ーェトキシー 2—ピリジル) _ 1一 (6—メトキシ一 3—ピ リジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン— 1一力ルボン酸 t e r t— ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、 実施例 48の 4一 [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） -5- (4—メチルスルホニルー 2—ピリジル） ピラゾール _ 3—カルボニル] ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （0. 189 g) のテト ラヒドロフラン （3. 8ml) 溶液に、 室温でナトリムエトキシド （28. 4m g) を加え、 1時間攪拌後、 80°Cで 90分間攪拌した。 さらに、 ナトリウムェ トキシド （85. 2mg) を加えて、 80°Cで 2時間 20分間攪拌した。 空冷 後、 反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチルークロロホルム） で精製し 4— [5- (4一エトキシー 2 一ピリジル） — 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボ二 ル] ピぺラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 139 g, 7 9%) を固体として得た。
•H-NMR (40 OMH z , CD C 13) 6 : 1. 41 - 1. 44 (3H, m) , 1. 48 (9H, s) , 3. 51-3. 53 (4Η, m) , 3. 79 (2 H, m) , 3. 95 (3H, s) , 4. 03-4. 13 (4H, m) , 6. 73 - 6. 77 (2H, m) ， 6. 94 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 1 0 (1H, s) ， 7. 26-7. 2.7 ( 1 H, m) ， 7. 58 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 2. 8Hz) , 8. 12 ( 1 H, d, 1 = 2. 8Hz) ， 8. 30 (1 H, d, J = 5. 6Hz) .
MS (E I) m/z : 508 (M+) .
2) 標題化合物
上記 4_ [5— （4—エトキシ _2—ピリジル） 一 1— (6—メトキシー 3— ピリジル） ピラゾ一ルー 3一力ルポニル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t 一ブチルエステル （0. 135 g) の塩化メチレン （2. 7ml) 溶液に、 室温 にてトリフルォロ酢酸 (1. ml) を加えて、 30分間攪拌した。 溶媒を減圧 留去して得た残渣をエタノール （2. 7ml) に溶解し、 35%ホルマリン水溶 液 （0. 114g) 、 酢酸 （0. 076ml) およびシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム （50. Omg) を加えた。 室温で 100分間攪拌後、 さらにシァノ水素化 ホウ素ナトリウム （33. 3mg) を追加し、 50分間攪拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液とクロロホルムを加えて分液した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 ろ別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製して得た残澄をシリ 力ゲル薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール) で精製して標題化 合物 （86. 9mg, 78%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 1. 4 1 - 1. 44 (3H, m) , 2. 33 (3H， s) ， 2. 44-2. 52 (4H, m) , 3. 85 (2 H, m) ， 3. 95 (3H, s) , 4. 03-4. 08 (4H， m) ， 6. 72 一 6. 76 (2H, m) , 6. 94 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 7. 07 (1H， s) , 7. 57-7. 61 (1H, m) , 8. 12-8. 13 (1H, m) , 8. 30 (1H， d, J = 6. 0Hz) .
MS (E I) m/z : 422 (M+) .
[実施例 50] 4— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） -5- [4一 （ピロ リジン一 1一ィル) 一 2—ピリジル] ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン
- 1一力ルポン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000254_0001
実施例 48の 4— [1— (6—メトキシ— 3_ピリジル） 一 5— （4—メチル スルホニル— 2—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン一 1—力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 186 g) のピロリジン （3. 7m
1) 溶液を 100°Cで 17時間攪拌した。 空冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加 えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留 去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムーメタノ ール） で精製して標題化合物 （0. 176 g, 96%) を固体として得た。 Ή一 NMR (400 MHz, CDC ") (5 : 1. 48 (9H, s) ， 1. 84 一 2. 07 (4H, m) ， 2. 05 (3H, s) ， 3. 25-3. 51 (8H， m) ， 3. 79 (2H, m) , 3. 94 (3H, s) , 4. 07 (2H, m) ,
6. 31 -6. 33 (1H， m) , 6. 53 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz) , 6. 73 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 05 (1H, s) ， 7. 60 (1 H， d d， J = 8. 8， 2. 8 H z) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J = 6. OH z) , 8. 16 (1H, d, J = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z ： 533 (M+) .
[実施例 51] 1— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_ [4- (ピロ リジン^ 1一ィル） 一 2—ピリジル] ピラゾール _ 3 _力ルポニル] —4—メチ ルピペラジン
Figure imgf000255_0001
参考例 50の 1一 [1一 （6—メトキシー 3 _ピリジル） 一 5— [4— （ピロ リジン— 1一ィル） —2—ピリジル] ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン —4—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （0. 167 g) を用いて、 実施例 49の 2) と同様の方法により標題化合物 （70. lmg, 50%) を固体とし て得た。
'H-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ 1. 1 9— 2. 0 5 (4Η, m) , 2. 33 (3H, s) ， 2. 45 - 2. 50 (4H, m) , 3. 25— 3. 28 (4Η, m) , 3. 84 (2H, m) , 3. 93 (3H, s) ， 4. 0 8 (2H， m) ， 6. 31 (1H, d d, J = 6. 0， 2. 8Hz) , 6. 5.3 (1H， d, 1 = 2. 4Hz) , 6： 72 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 02 (1H, s) ， 7. 59 - 7. 62 (1 H， m) , 8. 09 ( 1 H, d， J =6. 0Hz) , 8. 16 (1H， d, J = 2. 8Hz) .
MS (E I ) m/z : 447 (M+) .
元素分析： C24H29N702 - 0. 25 H20として
理論値： C : 63. 77 %, H： 6. 58%, N： 21. 69%.
実測値： C : 63. 93 %, H： 6. 67%, N： 21. 31%.
[実施例 52] 1 - [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） ー5—フエ ゾールー 3—力ルポニル] ピぺリジン— 2—ィル酢酸ェチルエステル
Figure imgf000256_0001
参考例 41の 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾール —3—力ルボン酸 （221mg) と参考例 93のピペリジン一 2—ィル酢酸ェチ ルエステル （154mg) とを用いて、 実施例 20と同様の方法にで標題化合物
(33 lmg, 98%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) [ 2個の異性体混合物として] δ 1. 19と 1. 26 (e a c h 0. 5 X 3H, e a c h t , e a c h J =7. 0Hz) ， 1. 48- 1. 85 (6H, b r m) , 2. 6 -2. 95
(2 . 5H , m) , 3. 15-3. 29 (0. 5H， m) , 3. 93 (3H, s) ， 4. 01 -4. 19 (2H, b r ) , 4. 62 -4. 7 5 (1H， b r) ， 5. 32-5. 41 (1H, b r) , 6 • 70 (1H, d, J = 8. 8H z) ， 6. 84と 6. 87 (e a c h 0. 5 X 1 H, e a c h b r s) , 7. 18-7. 28 (2H, m) ， 7. 30-7. 37 (3H, m) ，
7. 45- 7. 57 (1H, b r m) , 8 · 1 1 (1H, d， J = 2. 7 H Z) .
MS (ES I) m/z : 449 (M + H) +. '
[実施例 53] 1— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5_フエ二ルピラ ゾ一ル'一 3—力ルポニル] ピペリジン一 2—ィル酢酸
Figure imgf000257_0001
参考例 52の 1一 [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 5 _フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] ピペリジン— 2—ィル酢酸ェチルエステル （330m g) のメタノール （4ml) 溶液に 1M—水酸化ナトリウム水溶液 （1. 84m 1) を加えて室温 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得た残澄に水と酢酸エヂ ルを加えて分液した。 水層を 1M—塩酸水溶液 （2ml) で酸性とした後、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （31 lmg, 98%) をァモ ルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 5 : 1. 48— 1. 90 (6H, b r m) , 2. 67 - 3. 00 (2. 5 Η, b r m) ， 3. 12— 3. 28 (0. 5H, b r) ， 3. 92 (3H, s) , 4. 65— 4. 82 ( 1 H, b r) , 5. 23-5. 43 ( 1 H, b r) , 6. 70 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) ， 6. 90 (1H, b r s) ， 7. 19— 7. 28 (2H, m) , 7. 3 0— 7. 38 (3H， m) , 7. 48 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7H z) , 8. 13 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 421 (M + H) +. 元素分析： C23H24N404' 0. 5H20として
理論値： C, 64. 32 ； H, 5. 87 ； N, 13. 05.
実測値： C, 64. 1 1 ; H， 5. 90 ; N， 12. 75.
[実施例 54] 1— [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3 _カルボニル] 一 4—イソプロピルピぺラジン
Figure imgf000258_0001
1) 標題化合物
参考例 33の 1— (6—メトキシ— 3_ピリジル） 一 5— (2—ピリジル） ピ ラゾールー 3_カルボン酸 （222mg) と参考例 95の 1一イソプロピルピぺ ラジン塩酸塩 (18 lmg) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化 合物 （251mg， 82%) をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 06 (6H， d, J = 6. 6 Hz) , 2. 56 (2H, t, J =4. 9 H z ) , 2. 6 1 (2H, t， J = 4. 9Hz) ， 2. 73 (1H, s e p t e t, J = 6. 6Hz) , 3. 83
(2H, t, 1 = 4. 9Hz) ， 3. 95 (3H， s) , 4. 07 (2H, t, 1=4. 9Hz) , 6. 71 (1H, d d, J = 8. 8， 0. 7Hz) , 7. 1 1 (1 H, s ) ， 7. 2 3 ( 1 H, d d d， 1 = 7. 8， 4. 9, 1. 2 H z) , 7. 41 (1H, ddd， J = 7. 8， 1. 2, 1. 0Hz) , 7. 59
(1H, dd, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 7. 70 (1H， ddd, J = 7. 8， 7. 8， 1. 2Hz) ， 8. 1 2 ( 1 H, d d, J = 2. 7， 0. 7 H z) ， 8. 5 1 (1H, d dd, J =4. 9, 1. 7, 1. 0Hz) . MS (ES I) m/z : 407 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （25 1mg) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （235mg, 73%) を結晶として得た。
lH_NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 30 (6H， d， J =
6. 6Hz) , 3. 0 1 - 3. 20 (2H, b r) , 3. 33— 3. 56 (4 H， b r m) , 3. 69— 3. 74 ( 1 H, b r m) ， 3. 89 (3H， s) ， 4. 60-4. 73 (1H， b r m) ， 5. 03— 5. 1 7 (1H, b r m) ， 6. 88 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 27 (1H, s) ，
7. 35-7. 41 (1H, m) , 7. 64— 7. 74 (2H, m) , 7. 85 一 7. 94 (1 H, m) , 8. 20 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 47
(1H， dd， J =4. 9, 0. 7Hz) , 10. 84 - 1 1. 04 (1H, b r) .
MS (ES I) mZz : 407 (M + H) +.
元素分析： C22H26N5〇2 · 2HC 1 · 2H20として
理論値： C， 51. 27 ； H, 6. 26 ; N， 1 6. 30 ; C 1 , 1 3. 7 6.
実測値： C, 5 1. 30 ; H， 6. 1 8 ； N, 1 5. 97 ； C 1 , 13. 3 6.
[実施例 55 ] 1 - [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル) -5- (2—ピリジ ル） ピラゾ一ル— 3—カルボニル] -4-
Figure imgf000260_0001
参考例 33の 1— (6—メトキシー 3 _ピリジル） 一5— （2—ピリジル） ピ ラゾ一ルー 3—力ルポン酸 （222mg) と参考例 99の N—シクロプロピルピ ペラジン塩酸塩 (179mg) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題 化合物 （253mg, 83%) を結晶として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 0. 4 1— 0. 5 1 (4H, m) ， 1. 60 - 1. 69 (lH， m) , 2. 66 (2H， t， J =4. 9H z) ， 2. 71 (2H, t, J = 4. 9Hz) ， 3. 79 (2H, b r t, J =4. 9Hz) , 3. 95 (3H, s) , 4. 02 (2H， b r t, J=4. 9Hz) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 1 ( 1 H, s) , 7. 23 (1H， dd d， J = 7. 8, 4. 9, 1. 2Hz) , 7. 41 (1 H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 59 ( 1 H, d d， J - 8. 8, 2. 7H z) , 7. 71 (1H， ddd, J = 7. 8, 7. 8, 1. 7Hz) , 8. 12 (1H, d， J = 2. 7Hz) ， 8. 52 ( 1 H, ddd, J =4. 9， 1. 7, 1. 0Hz) .
MS (ES I) m/z : 404 (M + H) +.
元素分析： C22H24N6〇2として
理論値： C， 65. 33 ; H， 5. 98 ; N, 20. 78.
実測値： C， 64. 97 ; H, 5. 92 ; N, 20. 53.
[実施例 56] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] 一 2— (2—ヒドロキシェチル） ピぺリジン
Figure imgf000261_0001
参考例 41の 1一 （6—メトキシ— 3 _ピリジル） 一5—フエ二ルピラゾ一ル — 3—カルボン酸 (148mg) と 2— (ピペリジン一 2—ィル) エタノール
(78mg) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （82m g， 39%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) [ 2個の異性体混合物として] δ : 1. 53 - 1. 80 (5Η, m) , 1. 84- 1. 95 (0. 5H, b r) , 2. 04-2. 13 (0. 5H， m) , 2. 25- 2. 36 (0. 5 H, m) ,
2. 74-2. 85 (0. 5H, m) , 2. 98-3. 08 (0. 5H， m) ,
3. 43- 3. 53 (0. 5H, m) , 3. 57-3. 79 (2H, m) ， 3. 92と 3. 94 (e a a h 3H, e a ch s) ， 4. 00-4. 09 (0. 5H, m) , 4. 62 -4. 78 ( 1 H, m) , 4. 88 - 5. 04 ( 1 H, m) , 5. 10-5. 17 (0. 5 H, m) , 6. 71と 6. 75 (e ach 0. 5 X 1 H, e a c h d, e a c h J = 8. 8Hz) ， 6. 88と 6. 96 (e a c h 0. 5 X 1 H, e a c h s) , 7. 18- 7. 27 (2 H， m) , 7. 29 -7. 38 (3H, m) , 7. 47と 7. 51 (e ach
0. 5 X 1 H, e a c dd， e a c h J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 04と 8. 1 3 (e a c h 0. 5 X 1 H, e a c h d， e a c h J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 407 (M + H) +.
元素分析： C23H26N4〇3 · 0. 5H20として 理論値： C， 66. 49 ; H， 6. 55 ; , 13. 48.
実測値： C, 66. 68 ; H， 6. 53 ； N, 13. 31.
[実施例 57] 1— [1— （6—メトキシ— 3_ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾール— 3—力ルポニル] ピペリジン
Figure imgf000262_0001
参考例 41の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール —3—力ルボン酸 （148mg) とピペリジン （59 1) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （137mg， 75%) を結晶として得た。 ^-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 56— 1. 75 (6 H, b r m) ， 3. 71-3. 78 (2H, b r) ， 3. 89— 3. 97 (2H, b r) ， 3. 93 (3H, s) , 6. 71 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 6. 8 4 (1 H, s) , 7. 21 -7. 27 (2H， m) ， 7. 30 - 7. 37 (3 H， m) , 7. 48 (1 H, dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 11 (1 H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 363 (M + H) +.
元素分析： C21H22N4〇2として
理論値： C, 69. 59 ； H, 6. 12 ; N, 15. 46.
実測値： C, 69. 43 ； H, 6. 09 ； N, 15. 20.
[実施例 58] 1— [5— (4ーメトキシフエニル) - 1 - (6—メトキシー 3 —ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4-
Figure imgf000263_0001
参考例 45の 5— （4ーメトキシフエ二ル） 一 1— (6—メトキシー 3—ピリ ジル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸 （244mg) と N—メチルピペラジン （1 25^ 1) とを用いて， 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （237m g, 77%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 2. 33 (3H, s) , 2. 42 -2. 54 (4H, m) , 3. 78— 3. 88 (2Η, b r) , 3. 81 (3 H, s) , 3. 94 (3H, s) ， 4. 07—4. 17 (2H, b r) , 6. 7 1 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 84 ( 1 H, s) , 6. 85 (2H, d - l i ke, J = 8. 8Hz) ， 7. 15 (2H， d- l i ke, J = 8. 8H z) , 7. 48 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 12 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 408 (M + H) +.
元素分析： C22H25N503として
理論値： C, 64. 85 ； H, 6. 18 ; N, 17. 19.
実測値： C, 64. 66 ； H, 6. 20 ; N, 17. 06.
[実施例 59 ] 1 - [5 - (3—メトキシフエ二ル) 一 1 - (6—メトキシ _3 一ピリジル） ピラゾールー 3 _力ルポニル] 一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000264_0001
1) 標題化合物
参考例 47の 5— （3—メトキシフエ二ル） 一 1一 （6—メトキシ一 3—ピリ ジル） ピラゾール— 3—力ルボン酸 (244mg) と N—メチルビペラジン (1 25 1) とを用いて， 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （243m g, 79%) を油状物として得た。
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法により標題化合物の 塩酸塩 （253mg, 92%) を結晶として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 2. 79 (3Η, s) , 2. 98 - 3. 73 (6Η， b r m) , 3. 70 (3Η， s) ， 3. 88 (3Η, s ) , 4. 53 -4. 70 ( 1 Η, b r) ， 4. 92 - 5. 08 (1Η， b r) , 6. 80 (1Η, d, J = 7. 5Hz) , 6. 85 - 6. 98 (3H， m) , 7. 02 (1H， s) , 7. 23 -7. 32 (1H, m) , 7. 70 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 7 H z ) , 8. 19 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z) , 10. 78 - 10. 94 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 408 (M + H) +.
元素分析： C22H25N503 · HC 1 ' H2〇として
理論値： C， 57. 20 ; H, 6. 11 ; N， 15. 16 ; C 1 , 7. 67. 実測値： C, 57. 12 ; H, 6. 09 ; N, 15. 08 ; C 1 , 7. 74 [実施例 60] 1— [5- (2—メトキシフエ二ル） — 1— (6—メトキシー 3 —ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000265_0001
参考例 49の 5— (2—メトキシフエ二ル) 一 1 - (6—メトキシ _3_ピリ ジル） ピラゾール一 3—カルポニル (244mg) と N—メチルピペラジン (1 25 ^ 1) とを用いて， 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （263m g, 84%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 43 — 2. 56 (4H, b r) ， 3. 48 (3H, s) ， 3. 78 - 3. 92 (2 H， b r) , 3. 90 (3H, s) , 4. 11-4. 22 (2H, b r) ， 6. 67 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 82 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 6. 86 (1H， s) ， 6. 95 - 7. 03 (lH， m) ， 7. 27-7. 32
(1H, m) ， 7. 34-7. 40 ( 1 H, m) , 7. 48 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 06 (1 H, d， J = 2. 7H z) .
MS (ES I) m/z : 408 (M + H) +.
[実施例 61] 1— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— (4—トリフ ルォロメチルフエニル） ピラゾールー 3 _力ルポニル] _ 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000266_0001
参考例 51の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— (4—トリフルォロ メチルフエニル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （272mg) と N—メチルピぺ ラジン （125 l) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物
(272mg, 8 1%) を結晶として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 (3H， s) , 2. 42 —2. 57 (4Η， m) , 3. 79— 3. 91 (2Η, b r) , 3. 95 (3 Η, s) , 4. 07-4. 18 (2Η， b r) , 6. 76 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 6. 98 (1 Η, s) , 7. 36 (2Η, d， J = 8. ΟΗζ) ，
7. 49 (1Η， dd， J -=8. 8, 2. 4Ηζ) , 7. 60 (2Η, d， J
8. 0Hz) , 8. 09 (1Η, d, 1 = 2. 4Ηζ) .
MS (ES I) m/z : 446 (Μ + Η) +.
元素分析： C22H22F3N5〇2として
理論値： C, 59. 32 ； H, 4. 98 ; N, 15. 72 ； F, 12. 80. 実測値： C， 58. 95 ； H, 4. 93 ； N, 15. 71 ； F, 12. 57. [実施例 62] 1 - [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5—フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000267_0001
1) 標題化合物
参考例 41の 1一 (6—メトキシ一 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾール 一 3—力ルボン酸 (7. 38 g) と N—メチルピペラジン (3. 32ml) とを 用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 (6. 23 g, 66%) を油 状物として得た。
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 (6. 23 g) のメタノール （200ml) 溶液に、 1M—塩 酸水溶液 （17ml) を加えて攪拌した。 溶媒を減圧留去して得た残渣にェタノ ールを加えて再び減圧留去した。 得られた残渣をエタノ一ルージェチルェ一テル から結晶化し、 濾取して標題化合物の塩酸塩 (5. 04g， 72%) を結晶とし て得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) <5 ： 2. 80 (3H, s) , 3. 00- 3. 73 (6H, b r m) ， 3. 88 (3H， s) , 4. 53— 4. 7 2 (1H， b r) ， 4. 94-5. 10 (1H„ b r) , 6. 89 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 00 (1H， s) , 7. 25 - 7. 32 (2H, m) , 7. 36- 7. 43 (3H, m) , 7. 68 (1H， dd， J = 8. 8, 2. 6 Hz) , 8. 18 (1H, d, J = 2. 6Hz) ， 10. 71 - 10. 87 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 378 (M + H) +.
元素分析： C21H23N5〇2 · HC 1 · 0. 5H20として 理論値： C, 59. 64 ; H, 5. 96 ; N, 16. 56 ; C 1 ,
実測値： C, 59. 60 ; H， 6. 17 ; N, 16. 43 ; C 1 ,
[実施例 63] 1- [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フ
ゾールー 3一チォカルポニル] —4—メチルピペラジン
Figure imgf000268_0001
実施例 62の 1一 [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） _ 5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—カルボニル] —4ーメチルピペラジン (173mg) のトルエン
(10ml) 溶液に、 2, 4—ビス （4—メトキシフエニル） — 1, 3， 2, 4 ージチアジホスフエタン一2, 4 _ジスリフイド （口一ソン試薬， 222mg) を加えて 14時間加熱還流した。 反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層クロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム—メタノール） で精製して標題化合物 （6 1m g, 33%) をアモルファスとして得た。
一 NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 37 (3Η, s) , 2. 50 -2. 71 (4H， m) ， 3. 93 (3H, s) ， 4. 09— 4. 20 (2H， b r) , 4. 42-4. 55 (2H， b r) , 6. 70 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 6. 90 (1H， s) ， 7. 22 - 7. 28 (2H, m) , 7. 30 - 7. 39 (3H， m) ， 7. 47 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 10 (1 H, d, 1 = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z ： 394 (M + H) +. [実施例 64] 4- [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステ ル
Figure imgf000269_0001
参考例 41の 1一 (6—メトキシー 3 _ピリジル) —5—フエニルピラゾール 3—カルボン酸 （295mg) 、 ピぺラジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル (186mg) 、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール (135mg) ， およびトリェチルァミン （488 1) の塩ィヒメチレン （5ml) 溶液に、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—チルカルポジイミド塩酸塩 （288m g) を加えて、 室温で 13時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水 と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た固体を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶して標題化合物 （225mg) を結晶として得た。 さらに、 濾液 溶媒を減圧留去して得た残、渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィ一 （へキサン— 酢酸ェチル） で精製して、 さらに標題化合物 （154mg) を得た。 先に得られ た結晶と合わせて 379mg (81%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) ， 3. 48 一 3. 57 (4H, b r) , 3. 75- 3. 82 (2Η, b r) , 3. 94 (3 H, s) ， 4. 06-4. 14 (2H, b r) , 6. 72 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 93 (1H, s) , 7. 21-7. 27 (2H, m) , 7. 31 -7. 38 (3H, m) ， 7. 47 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 12 (1H， d， 1 = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 464 (M + H) +.
[実施例 65] 1— [1一 （6—メトキシ一 3—ピリジル） _ 5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3 _力ルポニル] ピぺラジン塩酸塩
Figure imgf000270_0001
参考例 64の 4— [1— (6—メトキシ—3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾール— 3—力ルポニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステ ル （332mg) の塩化メチレン （2ml) 溶液に、 ァニソ一ル （0. 4ml) およびトリフルォロ酢酸 (1. 6ml) を加えて室温で 30分間攪拌した。 反応 溶媒を減圧留去して得た残渣に水とジェチルエーテルを加えて分液した。 水層に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで 4回. 抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減 圧留去して得た残渣をジェチルエーテルと少量のメタノール混合溶媒に溶解し、 これに 1M—塩酸一エタノール （0. 78ml) を加えて析出した結晶を濾取 し、 メタノ一ルージェチルエーテルから再結晶して標題化合物 (229mg, 7 6%) を得た。
Ή— NMR (400 MHz, DMS〇—d6) <5 ： 3. 12-3. 23 (4H, b r) , 3. 83 - 3. 94 (2Η, b r) , 3. 87 (3H， s) ， 4. 23 一 4. 33 (2H， b r) , 6. 89 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 99 (1H， s) ， 7. 26 - 7. 32 (2H， m) ， 7. 36 - 7. 42 (3H, m) , 7. 68 (1H, d d, J = &. 8， 2. 4Hz) , 8. 17 (1H， d， 1 = 2. 4Hz) ， 9. 26 - 9. 40 (2H, b r) .
MS (ES I) m/z : 364 (M + H) +.
元素分析： C2。H21N5〇2 · HC 1 · H20として
理論値： C， 57. 48 ; H， 5. 79 ; N, 16. 76 ; C 1 , 8. 48. 実測値： C， 57. 1 1 ; H, 5. 70 ; N, 16. 58 ; C 1 , 8. 81.
[実施例 66] 4— [5— （4一フルオロフェニル） — 1— (6—メトキシー 3 一ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000271_0001
参考例 136の 5— (4一フルオロフェニル) - 1 - (6—メトキシ— 3—ピ リジル） ピラゾールー 3—力ルポン酸 （313mg) 、 ピぺリジン一 1一力ルポ ン酸 t e r t—ブチルエステル （186mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ —ル （135mg) および卜リエチルァミン （488 1) の塩化メチレン （5 ml) 溶液に、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （288mg) を加えて室温で 13時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して 得た残渣に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 さらに、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た固 体を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して標題化合物 （241mg) を得た。 さ らに、 濾液の溶媒を減圧留去して得た残渣をシリ力ゲル薄層クロマ卜グラフィー (へキサン一酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （170mg) を結晶として得 た。 先に得られた結晶と合わせて 41 lmg (85%) を得た。
Ή一 NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 48 (9Η, s) ， 3. 48 -3. 57 (4H, b r) ， 3. 74-3. 82 (2H, b r) , 3. 95 (3 H, s) , 4. 07-4. 13 (2Η, b r) , 6. 74 ( 1 Η, d， J = 8. 8Hz) , 6. 92 (1Η， s) , 7. 00— 7. 08 (2Η, m) , 7. 18 -7. 25 (2Η, m) ， 7. 47 (1Η, d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 09 (1H, d, 1 = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 482 (M + H) +·
元素分析： C25H28FN5〇4 · 0. 5H20として
理論値： C， 61. 21 ; H, 5. 96 ; N, 14. 28 ; F, 3. 87. 実測値： C， 6 1. 41 ; H, 5. 76 ; N, 14. 18 ; F, 3. 95.
[実施例 67] 1— [5— （4一フルオロフェニル） —1— (6—メトキシ— 3 一ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] ピぺラジン塩酸塩
Figure imgf000272_0001
実施例 66の 4一 [5 - (4—フルオロフェニル） 一 1— (6—メトキシー 3 一ピリジル) ピラゾ一ルー 3—カルボニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （363mg) を用いて、 実施例 65と同様の方法により標 題化合物 （278mg， 81 %) を結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO_d6) δ ： 3. 10-3. 22 (4Η, b r) , 3. 82- 3. 96 (2H, b r) ， 3. 88 (3H， s) , 4. 2 2-4. 32 (2H, b r) ， 6. 90 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 0 0 (1H， s) ， 7. 20 - 7. 28 (2H, m) , 7. 31— 7. 40 (2 H, m) , 7. 69 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 19 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 9. 30 - 9. 43 (2H, b r) .
MS (ES I) m/z : 382 (M + H) +·
[実施例 68] 1- [1- (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] —4ーメ
Figure imgf000273_0001
1) 標題化合物 .
参考例 41の 1一 （6—メトキシ _ 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール —3—カルボン酸 （200mg) と参考例 97の N— （2—メトキシェチル） ピ ペラジン塩酸塩 （175mg) とを用いて， 実施例 1の 1) の方法と同様にし て、 標題化合物 （285mg， 定量的） を得た。
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （285mg) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （255mg, 82%) を固体として得た。
一 NMR (400 MHz, DMS 0-d6) <5 ： 3. 13 (2H, b r ) , 3. 30 - 3. 32 (2H, b r) ， 3. 33 (3H， s) , 3. 56 (3H, b r) , 3. 72 - 3. 73 (3H, m) , 4. 58 (1H， b r) , 4. 99 (1 H, b r) ， 6. 90 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 00 (1H, s) , 7. 29-7. 31 (2H, m) , 7. 39- 7. 41 (3H, m) , 7. 70 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 20 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) , 10. 85 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 422 (M + H)
元素分析： C23H27N503 · HC 1として
理論値： C, 60. 45 ; H， 6. 18 ; N， 15. 33 ; C 1 , 7. 76. 実測値： （：， 60. 15 ; Η, 6. 14 ; Ν, 15. 01 ； C 1 , 7. 63.
[実施例 69] 1- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_フエ二ルピラ ゾールー 3 _力ルポ二ル] —4- "
Figure imgf000274_0001
参考例 41の 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル) —5—フエ二ルビラゾール 一 3_カルポン酸 （20 Omg) と参考例 99の N—シクロプロピルピぺラジン 塩酸塩 （16 Omg) を用いて， 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(18 Omg, 66%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO_d6) δ ： 0, 34- 0. 36 (2Η， m) , 0. 41 -0. 44 (2H, m) , 1. 64- 1. 67 (1H, m) ，
2. 58 (4H, b r) ， 3. 61 (2H， b r) , 3. 87 (3H， s) ,
3. 89 (2H, b r) , 6. 90 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 92 (1H, s) , 7. 28- 7. 32 (2H, m) , 7. 37 - 7. 40 (3H， m) , 7. 70 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 2Hz) ， 8. 14 (1H, d, J = 2. 2Hz) . MS (E I) m/z : 403 (M+) .
元素分析： C23H25N502として
理論値： C， 68. 47 ; H， 6. 25 N, 17. 36.
実測値： C, 68. 45 ； H, 6. 29 N, 17. 23.
[実施例 70] 1— [1- (6—メトキシ- 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] 一 3 -
Figure imgf000275_0001
1) 標題化合物
参考例 41の 1 _ (6—メトキシ一 3—ピリジル） —5—フエ二ルビラゾール 一 3一力ルボン酸 (15 Omg) と参考例 102のァゼチジン一 3—イリレジメチ ルァミン塩酸塩 (106mg) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により 標題化合物 （185mg, 95%) を得た。
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （185mg) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法にて 標題化合物の塩酸塩 （155mg， 74%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6) <5 ： 2. 75 (6H, s) , 3. 88 (3H， s ) , 4. 14 ( 1 Η, b r ) , 4. 24-4. 33 (2Η, m) , 4. 70-4. 81 (2H， m) ， 6. 90 (1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 04 (1H, s) , 7. 29 - 7. 32 (2H， m) ， 7. 38—
7. 41 (3H, m) , 7. 67 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 9Hz) ,
8. 22 (1H, d， J = 2. 9Hz) , 11. 47 ( 1 H, b r) . MS (E I) m/z : 377 (M+) .
元素分析： C23H27N5〇3 · HC 1 · Η20として
理論値： C， 58. 40 ; H， 6. 07 ; N， 16. 21 ; C 1 , 8. 21. 実測値： C， 58. 08 ; H, 6. 02 ; N, 15. 97 ; C 1 , 8. 23.
[実施例 71] 1— [1- (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] — 3—メトキシァゼチジン
Figure imgf000276_0001
参考例 41の 1— (6—メトキシー 3 _ピリジル) 一 5—フエ二ルビラゾール —3—力ルボン酸 （150mg) と参考例 107の 3—メトキシァゼチジン塩酸 塩 （75. 6mg) とを用いて， 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(14 Omg, 76%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 37 (3Η, s) , 3. 95
(3H， s) ， 4. 08-4. 11 ( 1 H， m) ， 4. 25-4. 31 ( 1 H, m) , 4. 36-4. 40 (1H, m) ， 4. 46— 4. 50 (1H, m) , 4. 78 -4. 82 (1 H, m) , 6. 71 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) ， 6. 92 (1H, s) , 7. 22-7. 24 (2H， m) , 7. 32-7. 35
(3H， m) , 7. 46 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 9Hz) , 8. 15
(1H, d， J = 2. 9Hz) .
LC-MSm/z : 365 (M + H) +.
元素分析： C2。H2QN4〇3' 0. 2520として
理論値： C, 65. 12 ; H, 5. 60 ; N, 15. 19. 実測値： C， 65. 12 ；. H, 5. 44 ; N， 1 5. 13.
[実施例 72] 1- [1- (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] ― 3—ヒドロキシァゼチジン
Figure imgf000277_0001
参考例 41の 1 _ (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール —3—カルボン酸 （150mg) と参考例 108の 3—ヒドロキシァゼチジン塩 酸塩 （67. Omg) とを用いて， 実施例 1の 1) の同様の方法により標題化合 物 （135mg， 76%) を固体として得た。 ，
'H-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 3. 94 (3Η, s) , 4. 07 -4. 12 (1H, m) , 4. 45— 4. 50 (2Η, m) , 4. 73 (1H, b r) , 4. 86-4. 90 (1H, m) , 6. 70 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 01 (1H, s) , 7. 20 - 7. 23 (2H, m) , 7. 30— 7. 37 (3H, m) ， 7. 46 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 8Hz) ， 8. 12 (1H， d, 1 = 2. 8Hz) .
LC一 MSm/z : 35 1 (M + H) +.
元素分析： C19H18N4〇3 · 0. 25H20として
理論値： C, 64. 31 ; H， 5. 25 ; N, 1 5. 79.
実測値： C， 64. 19 ; H, 5. 15 ; N, 1 5. 60.
[実施例 73] 1 _ [1— （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾール—3—力ルポニル] 一 4 -
Figure imgf000278_0001
1) 標題化合物
参考例 41の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール —3—力ルボン酸 （200mg) と参考例 110の 4—シクロブチルピペラジン 塩酸塩 (173mg) とを用いて， 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合 物 （283mg， 定量的） を得た。
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （283mg) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （254mg, 83%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMS〇—d6) δ ： 1. 69— 1. 79 (2Η, m) ， 2. 17 (2H， b r) ， 2. 37 (2H, b r) ， 2. 91 (2H, b r) ， 3. 35 - 3. 37 (3H, m) , 3. 66— 3. 73 (2H， m) ， 3. 88 (3H, s) ， 4. 62 (1H, b r d, J = 13. 4Hz) , 5. 03 (1H, b r d， J = 13. 4Hz) , 6. 91 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 02 (1H， s) ， 7. 29— 7. 32 (2H， m) , 7. 39 - 7. 41 (3H, m) , 7. 70 ( 1 H， dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 19 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 10. 46 ( 1 H, b r) .
LC-MSm/z : 418 (M + H) +.
元素分析： C24H27N5〇2 · HC 1 · 0. 25H20として
理論値： C, 62. 87 ; H, 6. 27 ; N, 15. 28 ; C I, 7. 73. 実測値： C， 63. 05 ; H， 6. 25 ; N, 15. 05 ; C I, 7. 69. [実施例 74] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル） —5—フエニル ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] _ 4ーメチルビペラジン
Figure imgf000279_0001
参考例 43の 1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル) 一 5 _フエニルピラゾ 一ルー 3—力ルポン酸 （15 Omg) と N—メチルピペラジン （0. 068m 1) とを用いて， 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物 （150mg， 78%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS〇_d6) δ 2. 21 (3H， s) , 2.
35 - 2. 38 (4H， m) , 3. 66 (2H, b r s) ， 3. 89 (2H, b r s) , 4. 02 (3H， s) , 6. 96 (1H, s) , 7. 29— 7. 3
1 (2H, m) , 7. 37 - 7. 39 (3H, m) ， 7. 48 (1H, d， J =
9. 3Hz) , 7. 99 (1H, d, J = 9. 3Hz) .
LC-MSm/z : 379 (M + H) +.
元素分析： C2。H22N6〇2 · 0. 25H20として
理論値： C, 62. 73 ; H， 5. 92 ; N, 21. 95.
実測値： C, 62. 69 ; H, 5. 81 ; N， 21. 66.
[実施例 75] 1 - [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] 一 4—ェチルピペラジン塩酸塩
Figure imgf000280_0001
参考例 41の 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルビラゾール _ 3_カルボン酸 （10 Omg) と N—ェチルピペラジン （52 1) とを用い て、 実施例 1の 1) と同様の方法により 1— [1一 （6—メトキシ— 3—ピリジ ル） — 5 _フエニルピラゾールー 3 _力ルポニル] —4—ェチルピペラジンを 得、 これを用いて実施例 29の 2) と同様の方法により標題化合物 （111m g， 76%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 27 (3H， t , J = 7. 1Hz) , 3. 05 (2H, b r m) , 3. 13 (2H, b r m) ， 3. 33 (3H， s) ， 3. 33 (1H, b r m) ， 3. 54 (2H, b r m) , 3. 71 (1H， b r m) , 3. 88 (3H, s) , 4. 60 (1H， d, J = 12. 5Hz) ， 5. 03 (1H, J = 13. 5Hz) ， 6. 90 (1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 01 ( 1 H, s) ， 7. 27— 7. 31 (2 H， m) , 7. 38-7. 41 (3H, m) , 7. 70 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 19 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 11. 13 (1 H, b r s) .
LC-MSm/z : 392 (M + H)
元素分析： C22H25N602 · HC 1 · 0. 75H20として
理論値： C， 59. 86 ; H, 6. 28 ; N, 15. 87 ; C 1 , 8. 03. 実測値： C, 59. 89 ; H， 6. 20 ; N， 15. 81 ; C 1 , 8. 08.
[実施例 76] 1— [5— (4—フルオロフェニル) — 1— (6—メトキシー 3 —ピリジル） ピラゾール—3—カルボニル] 一 4—ェチルビペラジン塩酸塩
Figure imgf000281_0001
参考例 136の 5— (4—フルオロフェニル） ー 1一 （6—メトキシー 3—ピ リジル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸 （15 Omg) と N—ェチルピペラジン 7 3 ^ 1) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により 1— [5— （4—フル オロフェニル） 一1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） ピラゾール一3—カルボ ニル] 一 4—ェチルピペラジンを得、 これを用いて実施例 29の 2) と同様の方 法により標題化合物 （96mg, 45%) を固体として得た。
Ή— NMR (400MHz, DMS〇_d6) δ 1. 26 (3 H, t , J = 7. 1Hz) , 3. 04 (2H, b r m) ， 3. 12 (2H, b r m) ， 3. 33 (3H, s) , 3. 33 ( 1 H, b r m) , 3. 53 (2H, b r m) , 3. 71 (1H, b r m) , 3. 88 (3H, s) , 4. 60 (1H， b r m) , 5. 00 (1H， b r m) , 6. 91 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 02 (1H, s) , 7. 25 (2H, t, J = 8. 8Hz) ， 7. 3 4 - 7. 37 (2 H, m) , 7. 70 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 7 H z) ， 8. 21 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) , 1 1. 10 (1H, b r s) .
LC-MSm/z : 410 (M + H) +.
元素分析： C22H24FN5〇2 · HC 1 · 0. 5H20として
理論値： C， 58. 08 ; H， 5. 76 ; N, 15. 39 ; F， 4. 18 ; C 1 , 7. 79.
実測値： C, 57. 90 ; H， 5. 82 ; N, 15. 12 ; F, 4. 07 ; C 1， 7. 64.
[実施例 77] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 3—ジメチルァミノメチルァゼチジン
Figure imgf000282_0001
参考例 41の 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール —3—カルボン酸 （6 Omg) と参考例 112の 3—ジメチルアミノメチルァゼ チジン塩酸塩 (4 Omg) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題 化合物 （17mg, 22%) を固体として得た。
Ή一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 23 (6Η, s) , 2. 52 (1H, dd, J = 12. 2, 6. 8Hz) ， 2. 60 ( 1 H， d d, J = 1 2. 2, 8. 3Hz) , 2. 86 ( 1 H, m) , 3. 85 (1H, dd, J = 1 0. 3, 5. 6Hz) , 3. 94 (3H, s) ， 4. 28-4. 33 (2H, m) , 4. 74 (1H, t, J = 8. 3Hz) ， 6. 71 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 01 (1H, s) ， 7. 21-7. 25 (2H， m) , 7. 32 -7. 35 (3H, m) , 7. 46 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 12 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
元素分析： C2。H22NS〇2 · 0. 5H20として
理論値： C, 65. 98 ; H， 6. 54 ; N, 17. 48.
実測値： C， 65. 92 ; H， 6. 36 ; N, 17· 37.
[実施例 78] N— [1— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フエ二 ルピラゾ一ルー 3 _力ルポニル] ァゼチジン一 3—ィル] 一 N—メチルカルバミ ド酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000283_0001
参考例 41の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5 _フエニルピラゾール 一 3—力ルボン酸 （30 Omg) とァゼチジン— 3—ィルー N—メチルカルバミ ド酸 t e r t—ブチルエステル （25 Omg) とを用いて、 実施例 1の 1 ) と同 様の方法により標題化合物 （453mg， 96%) をアモルファスとして得た。 Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 47 (9H， s) ， 1. 56
(9H, s) , 2. 95 (3Η， s) , 3. 95 (3Η， s) , 4. 24 ( 1 Η, m) ， 4. 41 (1Η, m) , 4. 64 (1Η， m) ， 4. 84 (1Η， m) ， 6. 72 (1Η， d， J = 8. 8Ηζ) ， 7. 03 ( 1 Η, s) ， 7. 2 2-7. 24 (2Η, m) ， 7. 33 - 7. 35 (3Η, ra) , 7. 46 (1 Η, dd， J = 8. 8, 2. 5 Η ζ ) , 8. 1 3 ( 1 Η， d, J = 2. 7 Η ζ) .
MS (ES I) m/z : 464 (Μ + Η) +.
[実施例 79] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） ー5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] — 3-
Figure imgf000284_0001
上記実施例 78の N— [1一 [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フ ェニルピラゾ一ルー 3—力ルポニル] ァゼチジン— 3—ィル] 一 N—メチルカル バミド酸 t e r t—ブチルエステル （45 Omg) を用いて、 実施例 49の 2) と同様の方法により標題化合物 （255mg, 72%) を固体として得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 51 (3Η, s) , 3. 66
(lH， m) ， 3. 92 (lH， m) , 3. 95 (3H， s) ， 4. 32 (1 H, dd， J = 10. 6, 4. 9Hz) , 4. 39 ( 1 H, dd， J = 10. 6, 7. 4Hz) , 4. 79 ( 1 H， dd, J = 9. 5, 7. 3Hz) , 6. 7 1 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 02 ( 1 H， s) , 7. 21-7. 25
(2H, m) , 7. 32-7. 35 (3H， m) , 7. 45 (1H, dd, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 14 (1H， d， J = 2. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 364 (M + H) +.
[実施例 80 ] 4- [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) - 5 - (2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] ピぺラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—プチ ルエステル
Figure imgf000284_0002
参考例 33の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリジル) ピ ラゾールー 3 _カルボン酸 （0. 252 g) とピペラジン一 1 _カルボン酸 t e r t—プチルエステル （0. 311 g) とを用いて、 実施例 20と同様の方法に より標題化合物 （0. 407 g, 定量的） をアモルファスとして得た。
Ή-NM (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 8 (9Η, s) , 3. 52 (4H， b r) , 3. 79 (2H, b r) , 3. 94 (3H, s) , 4. 08 (2H， b r) , 6. 75 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 15 (1H， s) ， 7. 20 - 7. 30 (1 H， m) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 7. 58 (1H, dd, J = 8. 7, 2. 6Hz) , 7. 71 ( 1 H， d t， J = 7. 8, 1. 5Hz) , 8. 12 ( 1 H， d, J = 2. 6Hz) ， 8. 45- 8. 55 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 465 (M + H) +.
[実施例 81] 4— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_ (2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] ピぺラジン
Figure imgf000285_0001
1) 標題化合物
実施例 80の 4一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—カルボニル] ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r tーブチ ルエステル （0. 396 g) を用いて、 実施例 49の 2) と同様の方法により標 題化合物 （0. 28 l g, 91%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 85 - 3. 02 (4Η, m) , 3. 79 (2H, b r) , 3. 94 (3H, s) , 4. 03 (2H， b r) ， 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 11 ( 1 H， s) , 7. 2 0-7. 30 (1H, m) ， 7. 40 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 59 (1H， d d, J = 7. 8， 2. 7Hz) ， 7. 70 (1H, d t， J = 7. 8, 1. 7Hz) , 8. 11 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 45-8. 5 5 (1H, m) .
LC-MSm/z : 365 (M + H) +.
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 (0. 281 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法によ り標題化合物の塩酸塩 （0. 237 g， 69%) を固体として得た。
iH— NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ： 3. 1 8 (4Η, b r) , 3. 88 (3H， s) , 3. 89 (2H, b r) , 4. 25 (2H, b r) ，
6. 88 (1H， d， J = 9. 1 Hz) , 7. 26 ( 1 H， s) , 7. 32 -
7. 40 (lH， m) ， 7. 65 - 7. 75 (2H， m) , 7. 86 (1H， d t, J = 7. 8, 2. 5Hz) , 8. 19 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 42- 8. 50 (1H, m) , 9. 25 (2H， b r) .
LC-MSm/z : 365 (M + H) +.
[実施例 82 ] 4- [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) -5- (2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3 _力ルポニル] - 2ーォキソピペラジン
Figure imgf000286_0001
参考例 33の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) —5— ( 2—ピリジル) ピ ラゾ一ルー 3—力ルボン酸 （0. 248 g) とピペラジン一 2_オン （0. 12 9 g) を用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （0. 210 g， 6 6%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 3. 45 - 3. 60 (2 Η, m) , 3. 96 (3H， s) , 4. 03 (1H， b r) ， 4. 35 (2H， b r) , 4. 88 (1H, b r) ， 6. 25-6. 40 (1H， b r) ， 6. 72 一 6. 80 (1H, b r) ， 7. 15-7. 30 (2H, m) , 7. 37-7. 75 (3H, m) ， 8. 05-8. 16 (1H, b r) ， 8. 51 (1H， d， J = 4. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 379 (M + H) +.
元素分析： C19H18N603 ' 0. 3H2〇として
理論値： C, 59. 46 ; H, 4. 88 ; N, 21. 90.
実測値： C, 59. 35 ； H, 4. 71 ； N, 21. 57.
[実施例 83] 1— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリジ ピラゾール—3—力ルポニル] 一 3, 5—ジメチルビペラジン
Figure imgf000287_0001
参考例 33の 1一 (6—メトキシ一 3—ピリジル) —5— （2—ピリジル） ピ ラゾール— 3—カルボン酸 （0. 150 g) と 2， 6—ジメチルピペラジン （9 1. 4mg) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （0. 14 2 g, 72%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) d 1. 05 (3H, d， J = 6. 1 Hz) ， 1. 14 (3H, d, J = 6. 1Hz) , 2. 40 ( 1 H， t- 1 i k e , J = 1 2. 7Hz) , 2. 76 ( 1 H, t - 1 i k e, J = 1 2. 7 H z) ， 2. 85- 3. 00 (2H, m) , 3. 95 (3H， s) , 4. 67 (2 H, d- 1 i k e, J = 8. 8Hz) , 7. 09 ( 1 H, s) , 7. 20-7. 30 (1H, m) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 57 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 7. 70 ( 1 H, d t, J = 8. 1, 2. 0 Hz) , 8. 11 (1H, d, 1 = 2. 7Hz) , 8. 49— 8. 55 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 393 (M + H) +.
[実施例 84] 1— [1 - (6—メトキシー 3_ピリジル） -5- (2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] _ 3—ジメチルアミノアゼチジン
Figure imgf000288_0001
参考例 33の 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5_ (2—ピリジル） ピ ラゾ一ルー 3 _カルボン酸 （0. 216 g) と参考例 102の 3—ジメチルアミ ノアゼチジン塩酸塩 （0. 252 g) とを用いて、 実施例 20と同様の方法によ り標題化合物 （0. 248 g, 90%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 2 1 (6Η, s) , 3. 05 一 3. 25 (1H, m) , 3. 96 (3H, s) , 4. 00— 4. 10 (1Η, m) ， 4. 1 7 -4. 28 (lH， m) ， 4. 35-4. 47 (lH， m) ， 4. 60 -4. 72 (1H， m) , 6. 74 ( 1 H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 17-7. 30 (2H, m) , 7. 44 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 7. 50- 7. 60 (1H, m) , 7. 67 - 7. 78 (1H, m) , 8. 1 5
(1H， d, J = 2. 5Hz) ， 8. 50 ( 1 H, b r d, J = 3. 5H z) .
MS (ES I) mZz : 379 (M + H) +· 元素分析」 ： C2。H22N602: として
理論値： C， 63. 48 ; H, 5. 86 ; N, 22. 21.
実測値： C， 63. 34 ； H, 5. 84 ； N, 22. 31.
[実施例 85] 1— [5— （4—フルオロフェニル） —1— (6—メトキシー 3 一ピリジル） ピラゾールー 3 _力ルポニル] ピぺリジン— 4一力ルボン酸ェチル エステル
Figure imgf000289_0001
参考例 136の 5— (4—フルオロフェニル) _ 1一 (6—メトキシ一 3—ピ リジル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸 （0. 2 g) とイソ二ペコチン酸ェチルェ ステル （0. l g) とを用いて， 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （2 62mg, 90%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 27 (3Η, t , J = 7. 3 Hz) , 1. 75- 1. 90 (2Η, m) ， 1. 90— 2. 10 (2Η, m) , 2. 58- 2. 66 (1H, m) , 2. 98— 3. 10 (lH， m) , 3. 32 一 3. 43 (1H, m) , 3. 95 ( 3 H, s) ， 4. 16 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 52-4. 60 (1H, m) ， 4. 70-4. 80 ( 1 H, m) , 6. 73 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 6. 87 ( 1 H, s) , 7. 0 2 - 7. 26 (2 H, m) , 7. 48 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 7 H z) ， 8. 09 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
MS (E I) m/z : 452 (M+) .
[実施例 86] 1— [5— (4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシー 3 一ピリジル) ピラゾールー 3—カルボニル] ピぺリジン— 4一力ルボン酸
Figure imgf000290_0001
実施例 85の 1一 [5— (4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシ— 3 一ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺリジン一 4—カルボン酸ェチル エステル （262mg) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （1 7 Omg, 69%) をアモルファス状として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) 6 : 1. 7 7 - 1. 94 (2H, m) , 2. 00-2. 16 (2H， m) , 2. 65— 2. 75 (lH， m) ， 3. 05-3. 15 (1H, m) ， 3. 35— 3. 45 (1H, m) ， 3. 95 (3H, s) ， 4. 55-4. 60 ( 1 H, m) , 4. 72— 4. 76 (1H， m) , 6. 74 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 0 2 -7. 07 (2H, m) , 7. 1 9 -7. 24 (2H， m) ， 7. 48 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 1 1 ( 1 H， d, J = 2. 4H z) .
MS (E I) m/z : 424 (M+) .
元素分析： C22H21FN404 · 0. 75H20として
理論値： C， 60. 36 ; H， 5. 18 ; N, 12. 80.
実測値： C, 60. 24 ; H, 5. 01 ; N， 12. 47.
[実施例 87] 1— [5— （4一フルオロフェニル） — 1一 （6—メトキシ— 3 -ピリジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] ピペリジン一 3—力ルボン酸ェチル エステル C02Et
MeO 参考例 136の 5— （4一フルオロフェニル） 一 1— (6—メトキシ一 3—ピ リジル） ピラゾ一ル— 3—カルボン酸 （0. 2 g) と二ペコチン酸ェチルエステ ル （0. l g) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （280 mg, 97%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 0 MH z , CDC 13) δ 1. 2 1 - 1. 3 0 ( 3 Η, m) , 2. 1 3-2. 20 (lH， m) ， 2. 56 - 2. 75 (1H, m) , 2. 94- 3. 1 0 ( 1 H, m) , 3. 2 1 - 3. 3 0 (0. 5 X 1 H , m) ， 3. 42 - 3. 5 0 (0. 5 X lH， m) , 3. 94 (3H, s) ， 4. 1 0 -4. 2 0 (2H, m) , 4. 47 - 4. 5 5 (0. 5 X 1 H, m) , 4. 6 7 -4. 7 5 (0. 5 X 1 H, m) , 4. 80 -4. 9 3 (1 H， m) ， 6. 73 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 87 (1H， s) ， 7. 05 (2H， t , J = 8. 8Hz) , 7. 20— 7. 27 (2H, m) ， 7. 47 - 7. 55 (lH， m> , 8. 10 (1H, d, J = 2. 7Hz) . MS (E I) m/z : 452 (M+) .
[実施例 88] 1— [5— （4一フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシー 3 一ピリジル） ピラゾ一ルー 3 _力ルポニル] ピペリジン— 3—カルボン酸
Figure imgf000292_0001
実施例 87の 1一 [5— (4—フルオロフェニル） — 1一 （6—メトキシ— 3 -ピリジル） ピラゾールー 3一力ルポニル] ピペリジン一 3一力ルボン酸ェチル エステル （280mg) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （1 5 Omg, 57 %) をアモルファス状として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 3. 94 (3H, s) ， 6. 73 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 88 ( 1 H， s) ， 7. 01— 7. 07 (2H, m) , 7. 20-7. 26 (2H, m) , 7. 48 ( 1 H, d d, J =
8. 8, 2. 9Hz) , 8. 11 ( 1 H, d， J = 2. 9Hz) .
MS (E I) m/z : 424 (M+) .
元素分析： C22H21FN404 · 0. 75H2〇として
理論値： C， 60. 36 ; H, 5. 18 ; N， 12. 80.
実測値： C, 60. 49 ; H， 5. 04 ; N, 12. 47.
[実施例 89] 1一 [5 - (4_フルオロフェニル) ― 1一 (6—メトキシー 3 一ピリジル) ピラゾールー 3一力ルポニル] ピペリジン— 2一力ルボン酸ェチル エステル
Figure imgf000293_0001
参考例 136の 5— （4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシ一 3—ピ リジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 2 g) と二ペコリチン酸ェチルエス テリレ （0. l g) とを用いて， 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （27 Omg, 93%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz ， CDC 13) 6 ： 1 . 24 (0. 5 X 3H, t ， J
=7. 1Hz) , 1. 30 (0. 5 X 3H， t ， 1 = 7. 1Hz) , 2. 26
-2. 40 (1Η, m) ， 2. 95-3. 0 5 (0. 5 X 1 H, m) , 3 . 3
2-3. 40 (0. 5 X 1 H， m) , 3. 9 4 (0. 5 X 3H, s) , 3 . 9
5 (0. 5 X 3H, s) ， 4. 19-4. 2 8 (2H, m) ， 4. 67- 4.
73 (0. 5 X 1 H, m) ， . 80-4. 8 5 (0. 5 X 1 H, m) , 5.
51 (0. 5 X 1H， d， J =4. 6Hz) 5. 81 (0. 5 X 1H, d,
J =4. 6Hz) , 6. 7 1 (0. 5 X 1 H d, J = 7. 1 Hz) , 6 . 7
2 (0. 5 X 1H, d， J =7. 1Hz) ， 6 . 89 (0. 5 X 1 H, s) ,
6. 92 (0. 5 X 1H, s) ， 7. 00- 7 . 07 (2H, m) ， 7. 17
-7. 2 1 (2H, m) , 7. 44 (0. 5 X 1 H, d d， J = 8. 8, 2.
7Hz) , 7. 50 (0. 5 X 1 H, d d, J =8. 8， 2. 7Hz) , 8.
05 (0. 5 X 1H， d, J = 2. 7Hz) ， 8. 10 (0. 5 X 1H, d,
J = 2. 7Hz) .
MS (E I) m/z ： 45 2 (M+) . [実施例 90] 1— [5- (4一フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシー 3 一ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] ピぺリジン— 2—力ルボン酸
Figure imgf000294_0001
実施例 89の 1— [5— （4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシ— 3 一ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺリジン— 2—力ルボン酸ェチル エステル （270mg) を用いて、 参考例 4と同様の方法により標題化合物 （1 3 Omg, 51%) をアモルファス状として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ 3. 95 (3Η, s) ， 4. 67 -4. 92 (lH， m) , 5. 47 - 5. 65 (1H, m) ， 6. 73— 6. 7 5 (1H, m) , 6. 91 -7. 24 (5H， m) , 7. 42 - 7. 53 (1 H, m) , 8. 08-8. 11 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 424 (M+) .
元素分析： C22H21FN404 · H20として
理論値： C， 59. 74 ; H， 5. 24 ; N, 12. 67.
実測値： C, 59. 85 ; H, 5. 00 ; N， 12. 26.
[実施例 91] 1一 [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] 一 2—ヒドロキシメチルピペリジン
Figure imgf000295_0001
参考例 41の 1一 (6—メトキシー 3 _ピリジル) —5—フエ二ルピラゾ一ル 一 3—力ルポン酸 （300mg) と 2—ヒドロキシメチルピペリジン （234m g) とを用いて， 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （220mg, 4 8%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MH z , CDC 13) δ 1. 5 5— 1. 9 0 ( 6 Η, m) ， 3. 93 (0. 5 X 3H, s， an d 0. 5 X 3 H, s) ， 6. 72
(1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 92 ( 1 H, b r s) ， 7. 31— 7. 36 (3H， m) ， 7. 46 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 0 9 (1H, b r s) .
MS (FAB) m/z : 393 (M + H) +.
[実施例 92] 1- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 2—ヒドロキシメチルピペリジン
Figure imgf000295_0002
参考例 33の 1_ (6—メトキシ _ 3 _ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—力ルポニル (30 Omg) と 2—ヒドロキシメチルピペリジン (234mg) とを用いて， 実施例 20と同様の方法により標題化合物 （250
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 ： 1. 52 - 1. 88 (6 H, m) , 3. 95 (3H, s) , 6. 75 (1Η, dd， J 8. 8, 0. 7H z) ， 7. 12 (1H, b r s) ， 7. 22 -7. 26 ( 1 H, m) , 7. 4 2 (1H， d， J =8. 1Hz) , 7. 57 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 7 Hz) , 7. 69 -7. 73 (1H, m) ， 8. 09 (1H, b r s) , 8. 51-8. 53 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 394 (M + H) +.
[実施例 93] 1— [1— (6—メトキシ—3_ピリジル） 一 5_フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] ピぺリジン一 2—カルポン酸アミド
Figure imgf000296_0001
参考例 41の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾール —3—カルボン酸 （300mg) と参考例 131のピペリジン一 2 _カルボン酸 アミド （131mg) とを用いて， 実施例 20と同様の方法により標題化合物
(27 Omg, 58%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 50— 1. 95 ( 6 H, m) ， 2. 30 - 2. 47 (1 H, m) ， 2. 80 - 2. 91 (0. 5 X 1 H， m) , 3. 1 5 - 3. 28 (0. 5 X 1 H, m) , 3. 94 ( 3 H, s) ， 4. 68 -4. 88 (2H, m) , 5. 30— 5. 65 (2 H, m) ， 6. 40 (0. 5 X 1 H, b r s) , 6. 70 - 6. 74 ( 1 H, m) , 6. 9 3 ( 1 H, d, J = 14H z ) , 8. 09 (0. 5 X 1 H， s) , 8. 13 (0. 5 X 1H, b r s) .
MS (E I) m/z : 405 (M+) .
[実施例 94] 1- [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエ ゾールー 3—力ルポニル] ピペリジン一 2一力ルボン酸メチルアミド
Figure imgf000297_0001
参考例 41の 1一 (6—メトキシー 3 _ピリジル) 一 5—フエニルピラゾール 一 3—カルボン酸 （300mg) と参考例 132のピペリジン一 2—カルボン酸 メチルアミド （145mg) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題化 合物 (15 Omg, 32%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 50— 1. 95 ( 6 H, m) ， 2. 33 - 2. 48 (lH， m) ， 2. 83 (0. 5 X 3 H, s) ,
2. 84 (0. 5 X 3H, s) , 3. 10— 3. 20 (0. 5 X 1 H, m) ，
3. 94 (3H, s) ， 4. 60-4. 82 (1H, m) ， 5. 30— 5. 40 (1H， m) , 6. 42 (0. 5 X 1 H, b r s) ， 6. 72 (1H， d,
J = 8. 8Hz) ， 6. 92 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 06 (0. 5
X 1H, b r s) , 8. 14 (0. 5X 1 H, b r s) .
MS (E I) m/z : 419 (M+) ·
元素分析： C23H25N503 ' 0. 3CHC 13として
理論値： C, 61. 46 ; H, 5. 60 ; N, 15. 38.
実測値： C, 61. 06 ; H, 5. 68 ； N, 15. 08. [実施例 95] 1— [1— （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエ二 ゾ一ル— 3—力ルポニル] ピぺリジン一 2—力ルポン酸ジメチルアミド
Figure imgf000298_0001
参考例 41の 1一 （6—メトキシー 3 _ピリジル） _ 5—フエニルピラゾール —3—カルボン酸 （30 Omg) 'と参考例 133のピペリジン _ 2—カルボン酸 ジメチルアミド （159mg) とを用いて、 実施例 20と同様の方法により標題 化合物 （194mg, 42%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) (5 : 1. 52— 2. 1 5 (7 H, m) , 2. 98 (3Η, s) , 3. 12 (3H， s) , 3. 55 - 3. 70 (1 H, m) , 3. 94 (3H, s) , 4. 70-4. 85 (1H, m) ， 6. 72
(1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 20-7. 40
(4H， m) , 7. 49 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 10— 8. 13 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 433 (M+) .
元素分析： C24H27N503 · 0. 75H20として
理論値： C， 64. 48 ； H, 6. 43 ； N, 15. 67.
実測値： C， 64. 11 ; H, 6. 09 ; N， 15. 58.
[実施例 96] 1— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5— (4—メチル チォ— 2—ピリジル) ピラゾール—3—力ルポニル] ピぺリジン
Figure imgf000299_0001
参考例 118の 1_ (6—メトキシー 3 _ピリジル） —5— （4ーメチルチオ — 2—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸 （0. 80 g) とピペリジン
(0. 254ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法により標題化合物
(0. 870 g, 91%) を固体として得た。
—匪 R (400 MHz , CDC 13) 6 : 1. 64— 1. 6 9 ( 6 H, m) , 2. 44 (3H, s) , 3. 75— 3. 76 (2H， m) ， 3. 89— 3. 92 (2Η, m) , 3. 95 (3H, s) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 02-7. 04 ( 1 H, m) , 7. 05 (1H， s) , 7. 22
(1H, d, J = 1. 6Hz) , 7. 59 - 7. 62 (1 H， m) , 8. 12
(1H， d， J = 2. 4Hz) , 8. 27 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) . MS (E I) m/z : 409 (M+) .
[実施例 97 ] 1一 [5- (4一メタンスルホ二ルー 2—ピリジル） - 1 - (6 ーメトキシ— 3—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺリジン
Figure imgf000299_0002
実施例 96の 1一 [1一 （6—メトキシー 3_ピリジル） 一 5— （4一メチル チォー 2—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺリジン （0. 869 g) と 3—クロ口過安息香酸 (1. 10 g) とを用いて、 実施例 48と同様の方 法により標題化合物 （0. 935 g， 定量的） を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 64- 1. 70 (6 Η, m) ， 3. 08 (3H, s) ， 3. 76 (2H, m) , 3. 92 (2H, m) , 3. 96 (3Η, s) , 6. 80 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 22 (1 H， s) , 7. 63 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 8Hz) , 7. 69-7. 71 (1H, m) , 7. 92- 7. 93 (1H, m) , 8. 10 (1H, d, J =2. 8Hz) ， 8. 76 (1H, d， J = 5. 2Hz) .
MS (E I) m/z : 441 (M+) .
元素分析： C21H23N504S · 0. 25H20として
理論値： C : 56. 55 %, H： 5. 31%, N： 15. 70%, S ： 7. 1 9%.
実測値： C : 56. 73%, H： 5. 05%, N： 15. 68%, S ： 7. 3 0%.
[実施例 98] 1— [5— （4ーシァノー 2 _ピリジル） 一 1— (6—メトキシ 一 3—ピリジル） ピラゾ一ルー 3 _力ルポニル] ピぺリジン
Figure imgf000300_0001
実施例 97の 1一 [5— (4—メタンスルホ二ルー 2—ピリジル） 一 1— (6 —メトキシー 3 _ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺリジン （0. 6 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （12ml) 溶液に、 室温でシアン化力 リウム （97. 3mg) を加え、 120°Cで 37時間攪拌後、 さらにシアン化力 リウム （97. 3mg) を加えて、 さらに 120°Cで 4時間攪拌した。 空冷後、 反応液に飽和食塩水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 ろ別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム一酢酸ェチル） で精製して標題化合物 （0. 441 g, 84%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 0MHz, CDC 13) δ 1. 6 3— 1. 70 ( 6 Η, m) , 3. 75 (2H， m) ， 3. 91 (2H， m) ， 3. 97 (3H, s) ，
6. 79 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 17 ( 1 H, s) , 7. 43—
7. 45 (1H, m) , 7. 58— 7. 6 1 (1H, m) ， 7. 65 ( 1 H; m) , 8. 10 (1H, d， 1 = 2. 4Hz) ， 8. 66 - 8. 68 (1 H， m) .
MS (E I) m/z : 388 (M+) .
[実施例 99] 2- [1 - (6—メトキシ一 3—ピリジル） —3— （ピペリジン 一 1一力ルポニル) ピラゾールー 5—ィル] イソニコチン酸
Figure imgf000301_0001
実施例 98の 1_ [5— （4ーシァノー 2—ピリジル） — 1— (6—メトキシ —3—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] ピぺリジン （0. 418 g) の メタノール （8. 4ml) 、 およびテトラヒドロフラン （8. 4ml) 混合溶液 に、 室温で 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5. 38ml) を加えて、 80°Cで 7時間攪拌した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加えて分液した。 水層を 1規定塩酸水溶液で中和 （PH6) し、 クロ口ホルムを加えて分液した。 水層を さらにクロロホルムで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 濾別後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （0. 239 g， 52%) を固体と して得た。
'H-NM (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 73 (6H， m) ， 3. 84 (2H, m) , 3. 95 (3H, s) ， 4. 04-4. 06 (2H, m) , 6. 75 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 39 (1H, s) ， 7. 58-7. 6 1 (1H, m) , 7. 80- 7. 82 (1H, m) , 8. 14 (1H, d, J = 2. 4Hz) ， 8. 26 ( 1 H, m) , 8. 58 (1 H, d, J =4. 8H z) .
MS (E I) m/z : 407 (M+) .
[実施例 100] 2- [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) - 3 - (ピベリジ ンー 1一力ルポニル） ピラゾールー 5—ィル] イソニコチン酸アミド
Figure imgf000302_0001
実施例 99の 2— [1一 （6—メトキシー 3_ピリジル） _3_ (ピペリジン —1—力ルポニル） ピラゾールー 5—ィル] イソニコチン酸 （0. 120 g) と 28%アンモニア水 （53. 7mg) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法 により標題化合物 （52. Omg, 42%) を固体として得た。 Ή-NM (400MHz, DMSO - d6) δ 1. 57 - 1. 66 (6H, m) , 3. 63 (2H， m) , 3. 86 (2H, m) , 3. 89 (3H， s) ,
6. 87 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 25 ( 1 H, s) , 7. 69 -
7. 72 (2H, m) ， 7. 78 ( 1 H, s) ， 8. 15— 8. 17 (2H, m) , 8. 29 - 8. 30 ( 1 H, m) , 8. 56 ( 1 H, d, J =4. 8H z) . MS (E I) m/z : 406 (M" .
[実施例 101] N_ [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フエニルピ ラゾ一ルー 3一ィル] メチルー 2—ォキソピロリジン
Figure imgf000303_0001
2—ピロリジノン （55mg) のテトラヒドロフラン （5ml) 溶液に、 室温 にて 60%水素化ナトリウム （26mg) を加えて 30分間攬拌した。 反応液に N, N—ジメチルホルムアミド （2ml) を加えて 30分間攪拌した。 反応液に 参考例 76の [1一 （6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール 一 3—ィル] メチル =メタンスルホナート （195mg) のテトラヒドロフラン (3ml) 溶液を加えて室温で 16時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得た残渣 に水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノール） で精製して標題化合物 （1 4 Omg, 74%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 2. 04 (2H, t t, J = 7. 8， 7. 1Hz) , 2. 45 (2H, t, J-7. 8Hz) ， 3. 48 (2H, t， 1 = 7. 1Hz) , 3. 93 (3H, s) ， 4. 56 (2H, s) , 6. 4 4 (1H， s) , 6. 72 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 17-7. 23
(2H， m) , 7. 28-7. 34 (3H, m) , 7. 51 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 07 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z ： 349 (M + H) +.
[実施例 102] 3—メチル _ 1— [1 _ (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5 —フエ二ルビラゾ一ルー 3—ィル] メチルー 2—ォキソイミダゾリジン
Figure imgf000304_0001
1ーメチルイミダゾリジン _ 2 _オン (7 lmg) と参考例 76の [1 - (6 ーメトキシー 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾ一ルー 3—ィル] メチル =メ タンスルホナート （214mg) とを用いて、 実施例 101と同様の方法により 標題化合物 （167mg, 77%) を結晶として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 2. 83 (3H， s) ， 3. 26 —3. 41 (4H， m) , 3. 92 (3H, s) ， 4. 47 (2H, s) ， 6. 48 (1H, s) ， 6. 71 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 17-7. 2 3 (2H, m) , 7. 27 - 7. 33 (3H， m) , 7. 51 (1H, dd， J =8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 06 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) mZz : 364 (M + H) +.
元素分析: C2。H21N502として
理論値： C, 66. 10 ; H, 5. 82 ; N, 19. 27.
実測値： C， 65. 76 ； H, 5. 80 ; N， 18. 97. [実施例 103] 1— [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） _5_フエニルピ ラゾールー 3 _ィル] メチル—2, 5—ジォキソピロリジン
Figure imgf000305_0001
参考例 76の [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾー ルー 3—ィル] メチル =メタンスルホナート （194mg) とコハク酸イミド
(53mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) 溶液に、 室温で炭酸力 リウム （373mg) を加えて 60°Cで 16時間攪拌した。 空冷後、 反応液に水 と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層ク 口マトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製して標題化合物 （151 mg, 75%) を結晶として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 2. 77 (4H, s) , 3. 91 (3H， s) , 4. 81 (2Η， s) ， 6. 44 ( 1 Η， s) ， 6. 69 (1
H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 14-7. 22 (2H, m) , 7. 27-7.
33 (3H, m) ， 7. 50 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 0
3 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) mZz : 363 (M + H) +.
元素分析： C2。H18N4〇3 · 0. 5H20として
理論値： C， 64. 68 ； H, 5. 16 ； N, 15. 09.
実測値： C， 64. 74 ； H, 4. 96 ； N, 14. 85.
[実施例 104] 1— [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） 一5—フエニルピ
Figure imgf000306_0001
参考例 41の 1_ (6—メトキシー 3 _ピリジル） —5—フエ二ルビラゾ一ル 一 3—力ルボン酸 (74mg) と参考例 121の (2, 2—ジメチルァゼチジン 一 3—ィル） ジメチルァミン塩酸塩 （50mg) とを用いて、 実施例 1の 1) と 同様の方法により標題化合物 （48mg， 47%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 1. 67 (3H, s) , 1. 70
(3H, s) , 2. 14 (6H， s) , 2. 69 ( 1 Η, dd， J = 7. 9, 1 5. 4Hz) ， 3. 94 (3Η， s) , 4. 21 ( 1 Η， d d, J = 7. 6， 1 0. 0Hz) , 4. 60 (1H， dd， J = 7. 8, 10. 0Hz) , 6. 71
(1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 00 ( 1 H, s) , 7. 20-7. 23
(2H， m) ， 7. 31-7. 34 (3H, m) , 7. 42 ( 1 H, d d, J = 2. 7, 8. 8Hz) , 8. 17 ( 1 H, d, J -2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 406 (M + H) +·
元素分析： C23H27N5〇2 · 0. 25H20として
理論値： C, 67. 38 ; H, 6. 76 ; N, 17. 08.
実測値： C， 67. 27 ； H, 6. 67 ； , 17. 03.
[実施例 105] 7- [1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) —5—フエニルピ ラゾールー 3—力ルポニル] —4, 7—ジァザスピロ [2. 5] オクタン
Figure imgf000307_0001
参考例 41の 1— (6—メトキシー 3 _ピリジル） —5—フエニルピラゾール 3—力ルボン酸 （240mg) と参考例 122の 4， 7—ジァザスピロ [2. 5] オクタン塩酸塩 （150mg) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法に より標題化合物 （224mg， 71%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS〇一 d6) δ ： 0. 48 (2Η, m) ， 0. 53 (2H, m) , 2. 82 (2Η, t, J = 5. 1Hz) , 3. 12 (2H, s) , 3. 42- 3. 55 (2H, m) , 3. 94 (3H, s) ， 6. 87 (2 H， m) , 7. 29 - 7. 32 (2 H, m) , 7. 38 - 7. 40 (3 H， m) , 7. 65 (1H, m) , 8. 12 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 390 (M + H) +.
元素分析： C22H23N502として
理論値： C， 67. 85 ； H, 5. 95 ; N， 17. 98.
実測値： C， 67. 62 ; H， 5. 96 ; N, 17. 94.
[実施例 106] 4—メチル _7— [1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5 —フエニルピラゾール一 3 _力ルポニル] 一 4， 7—ジァザスピロ [2. 5] ォ ク夕ン塩酸塩
Figure imgf000308_0001
■HCI 実施例 105の 7— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル) _ 5 _フエニルピ ラゾールー 3—カルボニル] 一 4， 7—ジァザスピロ [2. 5] オクタン （12 Omg) のメタノール （4ml) 溶液に室温でシァノ水素化ホウ素ナトリウム
(78mg) と 37 %ホルムアルデヒド水溶液 （ 26 1 ) を加えて 41. 5時 間攪拌した。 さらに、 反応液にシァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム （78mg) と 3 7%ホルムアルデヒド水溶液 （26^ 1) を加えて 4時間攪拌した。 溶媒を減圧 留去して得た残渣に酢酸ェチルと水を加えて分液した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(クロ口ホルム一メタノール） で精製して 4ーメチルー 7_ [1— （6—メトキ シ— 3—ピリジル） - 5—フエニルピラゾ一ルー 3—カルボニル] 一 4， 7—ジ ァザスピロ [2. 5] オクタンを得た。 これをジェチルェ一テル (4ml) に溶 解し、 0°Cで 1規定塩酸—エタノール溶液 （372 1) を加えて 10分間攪拌 した。 溶媒を減圧留去して得た残渣をジェチルエーテル一へキサンで結晶化して 標題化合物 （l O lmg, 74%) を固体として得た。
Ή— NMR (400MHz, DMSO—d6) δ ： 0. 94 (2Η, m) , 1. 24 (2Η, m) ， 2. 85 (3H， b r s) ， 3. 25— 3. 40 (4H, m) , 3. 88 (3H, s) , 4. 06 (2H, m) , 6. 88 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) , 6. 96 (1H, s) , 7. 29 (2H, m) , 7. 38 (3 H, m) , 7. 67 (1H, d d, J = 9. 0, 2. 5Hz) , 8. 14 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 404 (M + H) +.
元素分析： C23H25N502 · HC 1 · 0. 25H20として
理論値： C, 62. 16 ; H， 6. 01 ; N， 15. 76 ; C 1 , 7. 98. 実測値： C, 62. 17 ; H, 5. 90 ; N， 15. 79 ; C 1 , 7. 98.
[実施例 107] 1- [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— （2—ピリ ジル） ピラゾ一ルー 3 _力ルポニル] 一 4一ァセチルビペラジン
Figure imgf000309_0001
実施例 81の 4一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3 _力ルポニル] ピぺラジン塩酸塩 （0. 185 g) の塩化メ チレン （5. 0ml) 溶液に、 0°Cでトリエチルァミン （0. 205ml) , お よび塩化ァセチル （0. 0447ml) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液に水とクロ口ホルムを加えて分液した。 水層をさらにクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム一メタノール） で精製して標題化合物 （0. 147 g， 87%) をァモ ルファスとして得た。
lH— NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 13 (3Η, b r) ， 3. 5 6. (2H, b r ) , 3. 65 - 3. 90 (2H, b r ) , 3. 95 (3H, s) , 4. 06 -4. 25 (2H, m) ， 6. 76 ( 1 H, d， J = 8. 6H z) , 7. 13-7. 20 (2H， m) , 7. 42 ( 1 H, b r) , 7.
(1H, b r) ， 7. 71 ( 1 H, t-1 i ke, J = 7. 8Hz) ， 8.
(1H， b r) , 8. 51 ( 1 H， d, J =4. 1 Hz) .
LC-MSm/z : 407 (M + H) +.
[実施例 108] 1— [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） _5— (2- ジル） ピラゾ一ル— 3—力ルポニル] 一 5 _ォキソ一 1， 4 _ジァゼパン
Figure imgf000310_0001
参考例 33の 1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 5— ( 2 _ピリジル) ピ ラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 223 g) と参考例 120のへキサハイドロー 1H— 1， 4—ジァゼピン— 5—オン塩酸塩 （0. 227 g) とを用いて、 実施 例 20と同様の方法により標題化合物 （0. 223 g, 76%) を固体として得 た。
'H-NMR (400 MH z , CDC ") δ ： 2. 70 - 2. 85 (2 Η, m) ， 3. 39— 3. 49 (2H, m) , 3. 87—4. 02 (2H, m) , 3. 94 (3H， s) ， 4. 16-4. 25 (2H， m) ， 6. 76 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 17 (1H， s) , 7. 44 ( 1 H， d， J = 7. 8 Hz) , 7. 48 (1H, b r) ， 7. 58 (1H， b r) , 7. 65 - 7. 76 (lH， m) ， 8. 11 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 51 (1 H, b r d, J = 3. 0Hz) .
LC-MS m/z ： 393 (M + H) +.
元素分析： C2DHMNs03として
理論値： C, 61. 22 ； H, 5. 14 ; N， 21. 42. 実測値： C, 61·. 01 ； H, 5. 05 ； N， 21. 23.
[実施例 109] 1— [1一 （6—メトキシー 3_ピリジル） _ 5_ (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] —4ーメチルー 5—ォキソ一 1, 4ージァ ゼパン
Figure imgf000311_0001
実施例 108の 1一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— (2—ピリ ジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] — 5—ォキソ— 1, 4一ジァゼパン （0. 253 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （5. 0ml) 溶液に、 0°Cで水素 化ナトリウム （ペンタンにて洗浄し、 乾燥、 20. 4mg) を加えて 15分間攪 拌した。 反応液に沃化メチル （0. 0602ml) を加えて、 室温で 14時間攪 拌した。 反応液に水とクロ口ホルム—メタノール （5%) を加えて分液した。 さ らに水層をクロ口ホルム一メタノール (5%) で抽出し、 有機層を合わせて飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して 得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノ一ル） で精製して標題化合物 （0. 23 l g, 88%) をアモルファスとして得た。 Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 8 1 (2Η, b r) , 3. 0 0-3. 14 (3H， m) , 3. 51-3. 70 (2H， m) ， 3. 90— 4. 05 (2H， m) , 3. 95 (3H， s) , 4. 10-4. 27 (2H, m) ,
6. 76 (1H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 1 5 ( 1 H, b r d, J = 1 0. 0Hz) , 7. 22 - 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 45 (1H， b r) ,
7. 57 (1H, b r) ， 7. 71 ( 1 H, b r t, 1=7. 6Hz) , 8. 10 (1H， b r) ， 8. 53 (1H, b r) . LC-MSm/z : 407 (M + H) +·
[実施例 110] 1— [1— (6—クロロー 3—ピリジル)
ゾールー 3—カルボニル] 一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000312_0001
参考例 124の 1一 [1一 （6—クロ口— 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—カルボニル] 一 1—コハク酸イミド (3. 20 g) のクロ口ホルム
(30ml) 溶液に、 室温にて N—メチルピペラジン （1. 80ml) を加え 2 時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加えて分液した。 有機層を水、 1規 定水酸化ナトリウム水溶液、 及び水で順次洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濾別後、 減圧留去して得た固体をェ一テル一へキサンより再結晶して標題 化合物 （2. 60 g, 80%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 34 (3Η, s) , 2. 46 -2. 52 (4Η, m) , 3. 83— 3. 86 (2H, m) , 4. 07-4. 1 2 (2H, m) ， 6. 92 (1H， s) , 7. 22-7. 41 (6H, m) , 7. 58 ( 1 H, d d， J = 9, 3Hz) ， 8. 35 ( 1 H, d, J = 3H z) . 元素分析値： C2。H2。C 1 N50として
理論値： C， 62. 91 %； H, 5. 28 %； N, 18. 34%.
実測値： C, 62. 67 %； H, 5. 22%； N, 18. 29%.
[実施例 111] 1一 [1— (6—エトキシ— 3—ピリジル） —5—フエニルピ ラゾ一ル— 3—力ルポニル] _ 4—メチルピペラジン塩酸塩
Figure imgf000313_0001
参考例 126の 1一 [1一 （6—クロ口一 3—ピリジル） 一5—フエ二ルピラ ゾール— 3—力ルポニル] 一 1—コハク酸イミド (232mg) と N—メチルビ ペラジン （0. 14ml) とを用いて、 実施例 110と同様の方法により 1一
[1— (6—エトキシ— 3—ピリジル） —5—フエニルピラゾールー 3—力ルポ ニル] _ 4ーメチルピペラジンを得、 これをエタノールに溶解し、 1規定塩酸水 溶液 （0. 07ml) 加えて攪拌した。 溶媒を減圧留去して得た固体をエーテル 一へキサンより再結晶して標題化合物 （25mg, 16%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) d ： 1. 40 (3H, t， J = 7H z) , 2. 82 (3H， s) , 2. 80 - 3. 05 (2H, m) , 3. 45— 3. 80 (m, 3H) , 3. 98— 4. 15 (lH， m) ， 4. 36 (2H, q, J = 7Hz) , 4. 75-4. 99 ( 1 H， m) , 5. 23— 5. 52 (1 H， m) , 6. 70 (1H, d, J = 9Hz) ， 6. 99 (1H, s) ， 7. 2 1 -7. 43 (6H， m) , 8. 08 ( 1 H， d, J = 3Hz) , 13. 49 (1H, b r s) .
元素分析値： C22H26C 1 N502 · 0. 25H20として
理論値： C， 61. 11 % ; H, 6. 18 % ; N, 16. 20%.
実測値： C， 61. 10 %； H, 6. 15 %； N, 16. 02%.
[実施例 112] 1— [1— (6—イソプロピルォキシ _ 3—ピリジル） —5— フェニルピラゾール一 3—力ルポニル] _ 4ーメチルビペラジン塩酸塩
Figure imgf000314_0001
参考例 128の 1一 [1— (6—クロ口一 3—ピリジル） 一5—フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] _1ーコハク酸イミド （1. l l g) の塩化メチレン
(20ml) 溶液に、 室温下 N—メチルビペラジン （0. 64ml) を加えて一 晚攪拌した。 反応液にクロ口ホルムと水を加えて分液した。 有機層を水、 1規定
7酸化ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム—メタノール） で精製して 1一 [1一 （6—イソプロピルォキシ 一 3—ピリジル) 一 5 _フエニルピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4—メチルビ ペラジンを得た。 これをエタノールに溶解し 1規定塩酸水溶液 （2. 9ml) 加 えて攪拌した。 溶媒を減圧留去して得た固体をエーテル一エタノールより再結晶 して標題化合物 （25 g, 16%) を得た。
— NMR (400MHz , CDC ") δ ： 1. 35 (6H， d, J = 6H z) ， 2. 85 (3H， s) , 2. 80— 3. 05 (2H, m) , 3. 50— 3. 78 (m， 3H) , 4. 00— 4. 15 ( 1 H, m) ， 4. 85-4. 95 (lH， m) , 5. 29 ( 1 H, s e p, J = 6Hz) , 5. 35— 5. 45 (1H, m) , 6. 65 (1H， d， J = 9Hz) ， 6. 99 ( 1 H， s) , 7. 22-7. 42 (6H， m) ， 8. 07 (1H, d， J = 3Hz) , 13. 43 (1H, b r s) .
元素分析値： C23H28C 1 N502 · 0. 25H20として
理論値： C, 61. 88% ; H, 6. 43 % ; N, 15. 69%. 実測値： C, 61. 98 %； H, 6. 40 %； N, 15. 62%.
[実施例 113] 1— [1- (6—メチルアミノー 3—ピリジル） _5—フエ二 ルピラゾールー 3—力ルポニル] —4—メチルビペラジン
ヽ
Figure imgf000315_0001
H 実施例 110の 1一 [1 - (2—クロ口一 5—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] —4—メチルピペラジン (30 Omg) の N, N—ジ メチルホルムアミド (1. 5ml) 溶液に、 40%メチルァミン一メタノール溶 液 （0. 6ml) を加え、 封管中 85 °Cで 3日間加熱攪拌した。 空冷後、 反応液 に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （30ml) と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層は水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾別後、 減圧留去して得た残渣をジメチルスルホキシド （1 m 1 ) に溶解し分取逆相高速液体クロマトグラフィー （溶出溶液：水—ァセトニ トリル） で精製し、 エーテル—へキサンから結晶化して標題化合物 （11. 7m g， 4%) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 47 一 2. 51 (4H, m) , 2. 93 (3H, d， J = 5Hz) , 3. 83— 3. 86 (2Η, m) , 4. 09-4. 14 (2H， m) , 4. 70 (1Η, q, J = 5Hz) , 6. 33 (1H， d, J = 9Hz) , 6. 89 ( 1 H, s) , 7. 25 - 7. 34 (6H, m) , 8. 05 ( 1 H， d, J = 3Hz) .
元素分析値： C21H24N6〇 · 0. 25H20として 理論値： （：， 66. 21 %； H, 6. 48 %； N, 22. 06 %.
実測値： C, 66. 21 %； H, 6. 39% ; N, 21. 86%.
[実施例 114] 1— [1- (6—シクロプロピルアミノー 3—ピリジル） 一 5 —フエ二ルピラゾール一 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000316_0001
実施例 110の 1— [1— (2—クロ口 _ 5—ピリジル） 一 5—フエ二ルピラ ゾール _ 3—力ルポニル ] 一 4ーメチルピペラジン (20 Omg) のジォキサン
(1. 0ml) 溶液に、 シクロプロピルアミン （1. Qml) を加えて、 封管中 100°Cで 3日間加熱攪拌した。 空冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液 した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾別後、 減圧留去して得た残渣をジメチルスルホキシド
(lml) に溶解し、 分取逆相高速液体クロマトグラフィ一 （溶出溶液：水—ァ セトニトリル） で精製して標題化合物 （19. 6mg， 9%) を油状物として得 た。
MS (ES I) m/z ： 403 (M + H) +.
[実施例 115] 1— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5—フエ二ルビ ラゾールー 3 _力ルポニル] 一 2， 2, 4一トリメチルピペラジン
Figure imgf000317_0001
参考例 130の 1, 3, 3 _トリメチルーピペラジン一 2, 5—ジオン （16 2mg) のテトラヒドロフラン (2ml) 溶液に、 1. 0M—ポランーテトラヒ ドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 （3ml) を加えて 14時間加熱還流 した。 空冷後、 溶媒を減圧留去して得た残渣に 1規定塩酸水溶液 （4ml) を加 えて、 100°Cに 30分間加熱した。 空冷後、 反応液に、 テトラヒドロフラン
(3ml) 及びエタノールで洗浄した陰イオン交換樹脂 （アンバーライト， 3. 29 g) を加えて、 室温で 8時間攪拌した。 反応液を濾過し溶媒を減圧留去して 1， 3, 3—トリメチルピペラジンと 1—フルォレニルメチルピペリジンの混合 物 （71. Omg) を油状物として得た。 この混合物と参考例 129の 1— [1 - (6—メトキシ _ 3 _ピリジル) 5—フエニルピラゾールー 3 _力ルポキシ] —1—コハク酸イミド （66. 4mg) を塩ィ匕メチレン （2ml) に溶解し、 ジ
Figure imgf000317_0002
( 185 1 ) を加えて、 室温で 48時間攪拌した。 反応液を lmlまで減圧濃縮し、 分取高速液体クロマトグラフィー （ァセトニト リル一水 （0. 1%ギ酸添加， 12_50%v/v) ) で精製して標題化合物
(11. 8mg， 15%) を油状物として得た。
MS (FAB) m/z : 406 (M + H) +.
[実施例 116] 4— [1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5 _フエニルピ ラゾールー 3—力ルポニル] 一 1， 2, 6—トリメチルビペラジン
実施例 22の 4— [1 - (6—メトキシ一 3—ピリジル) 一 5_フエ二ルピラ ゾールー 3—力ルポニル] 一 2， 6—ジメチルピペラジン (29. 7mg) のェ 夕ノール （2. 0ml) 溶液に、 室温で 35%ホルマリン水溶液 （0. 0325 ml) 、 酢酸 （0. 0217ml) , 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （9. 2mg) を添加し、 1. 5時間攪拌した。 反応液に 0°Cで炭酸水素ナトリウム水 溶液とクロ口ホルムを加えて分液した。 さらに、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を乾燥して標題化合物 （40mg， 定量的） を 得た。
LC-MSm/z : 406 (M + H) +.
[実施例 117] 1一 [1一 （5—メトキシ— 2—ピリジル） 一 5—フエニルピ ラゾールー 3—カルボニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000318_0001
参考例 137の 1 _ (5—メトキシー 2—ピリジル) - 5 _フエニルピラゾー ルー 3—力ルボン酸 （15 Omg) と N—メチルピペラジン （0. 068ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （130mg、 68%) を 固体として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO—d6) <5 ： 2. 20 (3H， s ) ，
2. 35 (4H, b r) , 3. 65 (2Η, b r) ， 3. 87 (3H, s) ,
3. 92 (2Η, b r) , 6. 91 (1Η， s) , 7. 21— 7. 23 (2Η， m) ， 7. 33 - 7. 35 (3 H， m) , 7. 60 - 7. 63 (2Η, m) , 8. 08 - 8. 09 (1Η， m) .
L C-MSm/z : 378 (M + H) +.
元素分析： C21H23N502として 理論値： C， 66. 77 ； Ή, 6. 15 ; Ν, 18. 63.
実測値： C， 66. 83 ; H， 6. 14 ; N， 18. 55.
[実施例 118] (2 S) 一 1一 [1- (5—メトシキー 2—ピリジル） 一 5— フエニルピラゾールー 3—力ルポニル] ピロリジン— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000319_0001
参考例 137の 1— (5—メトキシ一 2—ピリジル） 一5—フエニルピラゾー ルー 3—カルボン酸 （25 Omg) と L—プロリンアミド （116mg) を用い て、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （270mg、 81%) を固体と して得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 99 - 2. 46 (4H， m) , 3. 87 (3H, s) , 4. 1 3 ( 1 H, m) , 4. 88 ( 1 H， b r) , 5. 35 (1H, s) , 7. 04 (1H, s) , 7. 23- 7. 48 (7 11， ]11) ， 7. 96と8. 08 (111, 6 & 011 s) .
FAB— MSm/z : 392 (M + H) +.
[実施例 119] 1一 [1 - (5—メトシキ— 2—ピリジル） _5—フエニルピ ラゾールー 3一力ルポニル] ピペリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000319_0002
参考例 137の 1_ (5—メトキシー 2—ピリジル） 一 5 _フエ二ルビラゾ一 ルー 3—力ルボン酸 （25 Omg) と参考例 131のピペリジン _ 2—カルポキ サミド （119mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （2 29mg, 66%) を固体として得た。
— NMR (40 OMH z , CDC 1 a) δ ： 1 . 62一 1. , 91 (6 H, m) , 2. 28-2. 40 (1H, m) ， 2 . 81一 3. 21 (1H, m) ,
3. 88 (3H, s) , 4. 71-4. 80 (1H, m) , 5. 37 (1H， b r s) , 5. 46 (1H， b r s ) , , 6. 39 (1H, s) ， 6. 91 (1
H, d, J = 26. 4Hz) , 7. 22 -7. 33 (6H, m) , 8. 06 (1
H, d， J = 9. 8Hz) .
E I — MSm/z : 405 (M+) .
[実施例 120] 1 - [1一 (5—メトキシー 2—ピリジル) —5— （2—ピリ ジル） ピラゾ一ル— 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000320_0001
ΜΘΟ
1) 標題化合物
参考例 138の 1一 (5—メトキシー 2—ピリジル) - 5 - ( 2—ピリジル) ピラゾ一ルー 3—カルボン酸 （300mg) と N—メチルビペラジン （0. 24 7ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （264mg， 69%) を油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 31 (3Η, s) ， 2. 4 2-2. 51 (4H, m) , 3. 84 (2H, m) , 3. 86 (3H, s) , 4. 08 (2H, m) , 7. 06 ( 1 H, s) ， 7. 17— 7. 21 ( 1 H, m) ， 7. 32 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 9Hz) 7. 40-7. 42 (1H， m) ， 7. 55 (1H, d， J = 8. 8Hz) 7. 66-7. 70 (1H， m) , 7. 93 (1H， d， J = 2. 9Hz) 8. 44-8. 46 (1H， m) .
E I -MSm/z : 378 (M+) .
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （254mg) を実施例 29の 2) と同様の方法で標題化合物 の塩酸塩 （187mg， 64%) を固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO_d6) δ 2. 78 (3Η， m) , 3. 10-3. 67 (4Η， m) ， 3. 86 (3Η, s) ， 4. 60— 5. 32 (4H， m) ， 7. 18 (1H, s) , 7. 34-7. 37 (1H, m) , 7. 55 - 7. 60 (2H, m) , 7. 66— 7. 68 (1 H, m) ， 7. 84 - 7. 88 (1H, m) , 7. 97 (1H， d, J = 2. 9Hz) , 8. 43 (1 H, d， J -4. 9Hz) , 11. 08 ( 1 H， b r s) .
E I -MSm/z ： 378 (M+) .
[実施例 121] 4- [1- (6—メトキシ _ 3—ピリダジニル） 一 5— (2- ピリジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000321_0001
参考例 139の 1一 (6—メトキシー 3—ピリダジニル) 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾール— 3—カルボン酸 （10 Omg) とモルホリン （0. 035m 1) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （85mg, 69%) を固体として得た。 XH-NMR (400MHz, DMS〇—d6) δ ： 3. 62 (2H, b r) , 3. 66 (4H, b r s ) , 3. 96 (2 H, b r ) , 4. 03 (3H, s) ， 7. 27 (1H, s) , 7. 32- 7. 36 (lH， m) ， 7. 47 (1 H, d, J = 9. 3Hz) ， 7. 79 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 89
(1H， d t, J = 7. 8, 1. 5Hz) ， 7. 99 ( 1 H, d, J = 9. 3H z) ， 8. 37 (1H, d， J = 4. 0Hz) .
LC-MSm/z : 367 (M + H) +.
元素分析： C18H18N603 · 0. 5H20として
理論値： C, 58. 29 ; H, 5. 03 ; N, 22 66.
実測値： C, 58. 59 ； H, 4. 89 ; N, 22 57.
[実施例 122] 1 - [1 - (6—メトキシー 3—ピリダジニル) -5- (2— ピリジル） ピラゾールー 3 _力ルポニル] ピぺリジン
Figure imgf000322_0001
参考例 139の 1一 (6—メトキシー 3—ピリダジニル） - 5 - (2—ピリジ ル） ピラゾール— 3—力ルボン酸 （l O Omg) とピペリジン （0. 040m 1) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （87mg， 71%) を固体として得た。
XH-NMR (400 MHz, DMSO d6) (5 : 1. 55 (4H, b r) , 1. 65 (2H， b r) , 3. 64 (2H， b r) , 3. 80 (2H, b r) ， 4. 03 (3H， s) , 7. 21 ( 1 H, s) ， 7. 32 - 7. 35 (1 H， m) , 7. 47 (1H, d， 1 = 9. 2Hz) ， 7. 77 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 88 (1H， d t , J = 7. 8, 1. 5Hz) ， 7. 97 (1 H, d， J = 9. 2Hz) ， 8. 37 (1H, d， J = 4. 1Hz) .
LC-MSm/z : 365 (M + H) +.
元素分析： C19H2。N6〇2として
理論値： C, 62. 62 ； H, 5. 53 ； N, 23. 06.
実測値： C， 62. 46 ； H, 5. 43 ; N， 23. 01.
[実施例 123] 4- [1- (6—メトキシ— 3—ピリダジニル） 一 5—フエ二 ルピラゾールー 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000323_0001
参考例 43の 1一 （6—メトキシー 3—ピリタジニル） 一 5—フエ二ルビラゾ 一ルー 3—カルボン酸 （20 Omg) とモルホリン （0. 071ml) を用い て、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （170mg， 69%) を固体と して得た。
iH— NMR (40 OMHz, DMSO— d6) d ： 3. 63 (2Η, b r) , 3. 67 (4H, b r s) , 3. 96 (2H， b r ) , 4. 03 (3H, s) , 7. 00 (1H, s) ， 7. 29-7. 31 (3H， m) , 7. 36 - 7. 39 (2H, m) , 7. 49 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) ， 7. 99 (1 H, d， J = 9. 2Hz) .
LC-MSm/z : 366 (M + H) +.
[実施例 124] 1— [1- (6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5— （2— ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] —4一メチル— 3—ォキソピペラジン
Figure imgf000324_0001
参考例 139の 1— (6—メトキシー 3—ピリタジニル) 一 5— (2—ピリジ ル） ピラゾール— 3—力ルボン酸 （9 Omg) と参考例 157の N—メチルピぺ ラジン—2—オン塩酸塩 （57mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で 標題化合物 （54mg, 43%) を固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 03 (3Η, s) , 3. 4 7 (2Η, t, J = 5. 8Hz) ， 4. 07 (1H, m) ， 4. 1 1と 4. 13
(3H, e a c h s) , 4. 40と 4. 44 (2 H, e a c h b rm) ， 4. 87 (1H， b r s) , 7. 14-7. 24 (3H， m) , 7. 59 (1 H, d, 1=7. 8Hz) , 7. 70と 7. 86 ( 1 H, e a c h d， J = 9. 0Hz) ， 7. 75 (1H, t d， J = 7. 8， 1. 7Hz) , 8. 40
(1H, s) .
ES I -MSm/z : 394 (M + H) +.
[実施例 125] 1- [1— (6—メトキシ— 3—ピリダジニル） _5—フエ二 ルビラゾールー 3一カルボニル] 一 4—メチルー 3ーォキソピペラジン
Figure imgf000324_0002
参考例 43の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） 一 5—フエニルピラゾ —ル _ 3 _カルボン酸 (15 lmg) と参考例 91の N—メチルビペラジン一 2 一オントリフルォロ酢酸塩 （128mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方 法で標題化合物 （125mg， 63%) を固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO - d6) δ ： 2. 89 (3 Η, s ) ， 3. 43 (2H, b r s) ， 3. 9 1 ( 1 H, b r ) , 4. 03 (3H, s) , 4. 21 (2H, b r s) , 4. 62 (1H, b r) , 7. 04 (1 H， s) , 7. 31-7. 52 (5H, m) ， 7. 50 (1H, d, J = 9. 3 Hz) , 7. 96— 8. 04 (1H， m)
LC-MSm/z : 393 (M + H) +.
[実施例 126] (2 S) 一 1— [1- (6—メトキシ— 3—ピリダジニル) - 5—フエニルピラゾールー 3—カルボニル] _ 2—ヒドロキシメチルピロリジン
Figure imgf000325_0001
参考例 43の 1_ [1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5—フエニル ピラゾールー 3—カルボン酸 （237mg) の N, N—ジメチルホルムアミド
(4ml) 溶液に、 ジフエニルホスホリルアジド （0. 19ml) 、 トリェチル ァミン （0. 245ml) 、 および （S) — 2—ピロリジンメタノール （0. 1 18ml) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え 分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム—メタノール） で精製し、 標題化合物 （0. 16 6 g， 47%) を固体として得た。
XH-NMR (400 MHz, CD C 13) δ 1. 6 0 - 2. 20 (4Η, m) ， 3. 55 -4. 60 (5H, m) , 4. 12 (3H, s) ， 4. 83— 4. 98 (1H， m) , 7. 03 (1H, s) , 7. 08 (1H， d， J = 9. 2Hz) , 7. 25- 7. 42 (5H， m) ， 7. 61 ( 1 H, d, J = 9. 2 Hz) .
ES I - MSmZz ： 380 (M + H) +.
[実施例 127] 1- [1- (6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5—フエ二 ルピラゾールー 3—力ルポニル] ピペリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000326_0001
参考例 43の 1— (6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5—フエニルピラゾ 一ルー 3—カルボン酸 （151mg) と参考例 131のピペリジン _ 2—力ルポ キサミド （154mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物
(213mg, 65%) を固体として得た。
XH-NMR (40 ΟΜΗζ, CD C 13) δ ： 1. 50— 1. 87 (6 Η, m) ， 2. 30-2. 43 (1Η, m) , 2. 83 - 2. 92 (1/2 x 1H, m) , 3. 15-3. 26 (1/2 1H, m) , 4. 13 (3H， s) , 4. 70-4. 78 (1H, m) , 5. 34—5. 50 ( 1 H, ra) , 5. 52 (1 /2 x 1 H, b s) ， 6. 36 (1/2 x 1 H, b s) , 7. 05-7. 12 (2H， m) , 7. 26 - 7. 38 (5H， m) , 7. 50 (1/2 x 1 H， d, J = 9. 3Hz) ， 7. 63 (1/2 1 H, d, J = 9. 3Hz) . ES I -MSm/z : 407 (M + H) +·
元素分析： C21H22N6〇3として
理論値： C， 62. 06 ; H， 5. 46 ; N， 20. 68. 実測値： C, 62. 16 ; H, 5. 52 ； N, 20. 59.
[実施例 128] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5— (2- ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピロリジン
Figure imgf000327_0001
参考例 139の 1— (6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5_ (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—カルボン酸 （25 Omg) とピロリジン （0. 084m 1) を用いて、 実施例 1の 1 ) と同様の方法で標題化合物 （226mg, 7 7%) を固体として得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) 6 ： 1. 85 (2H, q, J = 6. 59Hz) , 1. 91 (2H, q, J = 6. 59Hz) ， 3. 53 (2H, t, J = 6. 59Hz) , 3. 88 (2H, t, J = 6. 59Hz) , 4. 03 (3H, s) , 7. 30 (1H, s) , 7. 33 ( 1 H, d t, J = 4. 27, 1. 59Hz) ， 7. 47 ( 1 H, d, J = 9. 28Hz) , 7. 79 (1H, d, J = 7. 81 Hz) , 7. 89 ( 1 H, d t， J = 7. 81, 1. 59H z) , 7. 99 (1H， d， J = 9. 28Hz) , 8. 37 ( 1 H, d, J = 4. 27 H z ) .
FAB-MSm/z : 351 (M + H) +.
元素分析： C18H18N602として
理論値： C, 61. 70 ； H, 5. 18 ; N, 23. 99.
実測値： C， 61. 42 ； H, 5. 01 ； N, 23. 87.
[実施例 129] 4— [1— （6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5_ (2— ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] - 1, 4—ォキサゼパン
Figure imgf000328_0001
参考例 139の 1_ (6—メトキシ— 3—ピリタジニル） 一 5— (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （250mg) と参考例 149の 1， 4ーォキ サゼパン塩酸塩 (363mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化 合物 （77. 5mg, 25%) を固体として得た。
一匪 R (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 01 - 2. 1 1 (2Η， m) , 3. 79-3. 91 (6H， m) ， 4. 05-4. 15 (2H， m) ， 4. 11 (3H, s) , 7. 13 (1/2 x 1H, s) ， 7. 14 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 14 (1/2 x 1 H, s) , 7. 20— 7. 24 (1 H, m) , 7. 59 (1 H, d, J = 7. 8Hz) 7 73-7 78 (1 H, m) , 7. 79 (1 H, d, J = 9. 3Hz) 8 40-8 43 (1 H, m) .
ES I -MSm/z : 381 (M + H) +.
[実施例 130] 1— [1- (6—メトキシー 3—ピリダジニル） _5— （2— ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4—メトキシピペリジン
Figure imgf000328_0002
参考例 139の 1— (6—メトキシ— 3—ピリダジニル) —5— (2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸 （250mg) と参考例 151の 4ーメトキシ ピぺリジントリフルォロ酢酸塩 （386mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様 の方法で標題化合物 （130mg, 39%) を固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 65— 1. 72 (2Η, m) ， 1. 90 - 1. 95 (2H, m) , 3. 38 (3H， s) , 3. 48— 3. 57 (lH， m) ， 3. 69— 3. 74 (1H, m) ， 4. 11 (3H， s) , 4, 22-4. 24 (1H, m) ， 7. 07 ( 1 H, s) , 7. 13 (1 H， d， J = 9. 2Hz) ， 7. 21 -7. 24 ( 1 H, m) , 7. 71 (1 H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 72 - 7. 83 (2H, m) ， 8. 41-8. 42 (1H, m) .
E I -MSm/z : 394 (M+) .
元素分析： C19H2。N603として
理論値： C, 60. 90 ; H， 5. 62 ; N, 21. 31.
実測値： C, 60. 72 ； H, 5. 38 ; N， 21. 15.
[実施例 131] 1— [1— (6—メトキシ— 3—ピリダジニル） -5- (2- ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 2—メチルへキサヒドロピリダジン
Figure imgf000329_0001
参考例 139の 1— ( 6—メトキシー 3—ピリダジニル) 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （251mg) と参考例 150の 1一メチルへ キサヒドロピリダジン （143mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で 標題化合物 （16. 5mg, 5%) をアモルファスとして得た。 -NMR (40 OMH z , CDC ") <5 ： 1. 3 5— 1. 48 (1 H, m) ， 1 . 65 - 2. 0 5 (3H, m) , 2. 75 (3H， s) ， 2 . 85 -
2. 95 (1H, m) , 3. 1 0- 3. 23 ( 1 H， m) ， 4. 07 (3H， s) ， 4. . 42-4. 60 (1H, m) , 7. 07 (1H, s) ， 7. 12 (1
H， d, J = 9. 3Hz) , 7. 1 7-7. 25 ( 1 H, m) , 7. 52 (1
H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 72 (1 H, d t , J = 7. 8, 1. 9H z) ， 8, - 03 (1H, d， J = 9. 3Hz) ， 8. 46 ( 1 H， d, J =4.
7Hz) .
ES I -MSm/z : 380 (M + H) +.
[実施例 132] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル） —5— (2— ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000330_0001
参考例 139の 1_ (6—メトキシー 3—ピリダジニル） —5— （2—ピリジ ル） ピラゾール—3—力ルボン酸 （238mg) と N—メチルピペラジン （12 2mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （215mg, 7 1 %) を個体として得た。 1 H— NMR (400MHz， CDC 13) δ 2. 33 (3H， s) , 2. 40-2. 57 (4H, m) , 3. 81— 3. 92 (2 H, m) , 4. 03-4. 1 1 (2H， m) ， 4. 1 1 (3H, s) ， 7. 10 (1H， s) , 7. 13 (1 H, d, J = 9. 3Hz) ， 7. 22 ( 1 H， d d, J = 7. 8， 4. 9Hz) , 7. 58 ( 1 H， d, 1=7. 8Hz) , 7. 75 (1H, d t， J = 7. 8, 1. 7Hz) , 7. 80 ( 1 H， d， J = 9. 3Hz) , 8. 41 (1H, d, J =4. 9Hz) . ES I -MSm/z ： 380 (M + H) +.
元素分析： C19H21N702として
理論値： C, 60. 15 ; H, 5. 58 ； N, 25. 84.
実測値： C, 59. 95 ; H， 5. 40 ; N， 25. 71.
[実施例 133] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5— (2- ピリジル） ピラゾールー 3 _力ルポニル] ピぺラジン
Figure imgf000331_0001
1) 1一 [1 - ( 6—メトキシ— 3—ピリダジニル) -5- (2—ピリジル） ピ ラゾール— 3一力ルポニル] ピぺラジン一 4一力ルボン酸 t e r t一ブチルエス テル
参考例 139の 1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル） _5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3 _カルボン酸 （237mg) と N_ t e r t—ブトキシカル ポニルピペラジン （223mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で 1— [1— (6—メトキシー 3 _ピリダジニル） 一 5— （2—ピリジル） ピラゾ一ル - 3一力ルポニル] ピペラジン— 4—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル (3 49mg, 94%) を個体として得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 48 (9H, s) , 1. 5 6 (6H， s) , 3. 48 - 3. 57 (4H, m) , 3. 77 - 3. 82 (2 H， m) ， 4. 03-4. 09 (2H, m) , 4. 12 (3H， s) , 7. 13 (1H, s) ， 7. 14 (1H, d, J = 9. 0Hz) ， 7. 22 ( 1 H, d d d, J = 7. 8， 4. 9, 1. 1Hz) ， 7. 59 ( 1 H, d t， J = 7. 8， 1. 1Hz) , 7. 75 (1H, d t, J = 7. 8, 1. 8Hz) ， 7. 77 (1H, d， J二 9. 0Hz) , 8. 41 (1 H, d d d， J =4. 9, 1. 8， 1. 1Hz) .
ES I一 MSm/z : 466 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 1一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリダジニル） _5— （2—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] ピぺラジン— 4一力ルボン酸 t e r tーブチルェ ステル （349mg) を用いて実施例 16の 2) と同様の方法で標題化合物 （2 42mg, 88%) を固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 86 - 3. 06 (4Η, m) , 3. 76 - 3. 88 (2H, m) , 4. 00 -4. 08 (2H, m) , 4. 1 1 (3H， s) , 7. 10 (1H, s) ， 7. 13 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 22 (1 H, d d, 1 = 7. 8， 4. 9Hz) ， 7. 58 (1 H， d， J = 7. 8Hz) , 7. 7 5 ( 1 H， d t， 1 = 7. 8, 1. 3H z) , 7. 79 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 38— 8 45 (1H, m) .
ES I -MS m/z : 366 (M + H) +.
[実施例 134] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5— (2 ピリジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] 一 3—才キソピペリジン
Figure imgf000332_0001
1) ピぺリジン— 3—オン塩酸塩
3ーォキソピペリジン一 1一力ルポン酸 t e r t一ブチルエステル （400m g) の塩化メチレン （5ml) 溶液に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （3ml) を 加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去することによりピぺリジン 一 3—オン塩酸塩を得た。
XH-NMR (400MHz, CD3〇D) <5 ： 1. 85 (2H, m) , 3. 0 4 (2H, m) ， 3. 66 (2H, b r) , 4. 88 (2H, b r) .
2) 標題化合物
参考例 139の 1— (6—メトキシ— 3—ピリダジニル） —5— (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （400mg) と上記ピぺリジン一 3—オン塩 酸塩 （272mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （53 mg, 10%) を個体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 13 (2Η, b r) , 2. 58 (2H, t, J = 6. 47Hz) ， 3. 97 ( 1 H， b r) , 4. 12 (3 H， b r) , 4. 23 (1H， b r) , 4. 39 (1H, b r) , 4. 74 (1 H， b r) , 7. 15 (2H, m) , 7. 22 (1H, m) , 7. 59 ( 1 H, d， J = 7. 81Hz) , 7. 79 (2H， m) , 8. 41 (1H, d, J = 3. 91Hz) .
FAB-MSm/z : 379 (M + H) +.
[実施例 135] 1— [1_ (6—メトキシー 3—ピリダジニル） -5- (4一 メトキシ— 2—ピリジル） ピラゾ一ル— 3—力ルポニル] _ 4ーメチルピペラジ ン
Figure imgf000333_0001
Figure imgf000333_0002
参考例 158の 1— (6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5— （4ーメトキ シー 2—ピリジル） ピラゾール— 3—カルボン酸 （300mg) と N—メチルピ ペラジン （0. 244ml.) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合 物 （226mg， 60%) を個体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) (5 ： 2. 32 (3H, s) , 2. 4 2-2. 51 (4H， m) , 3. 83 - 3. 92 (2H, m) , 3. 86 (3 H， s) , 4. 06-4. 14 ( 2 H, m) , 4. 10 (3H, s) ， 6. 73
(1H， dd， J = 5. 9, 2. 4Hz) , 7. 06 ( 1 H, s) , 7. 10 - 7. 12 (2H， m) , 7. 76— 7. 79 ( 1 H, m) , 8. 20 (1H, d, J = 5. 9Hz) .
E I -MSm/z : 409 (M+) .
元素分析： C20H23N7O3 · 0. 25H20として
理論値： C, 58. 03 ; H， 5. 72 ; N, 23. 69.
実測値： C, 58. 07 ; H, 5. 64 ; N， 23. 47.
[実施例 136] 4—シクロプロピル一 1_ [1— (6—メトキシ— 3—ピリダ ジニル） 一 5— （2—ピリジル） ピラゾ一ル— 3—力ルポニル] ピぺラジン
Figure imgf000334_0001
参考例 139の 1一 （6—メトキシー 3—ピリダジニル） 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾール— 3_カルポン酸 （25 Omg) と参考例 99の N—シクロプロ ピルピぺラジン塩酸塩 （284mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で 標題化合物 （271mg， 79%) を個体として得た。 XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) «5 ： 0. 41 -0. 50 (4H, m) , 1. 61- 1. 67 (1H, m) , 2. 63. -2. 72 (4H; , m) ，
3. 79 (2H, t, J =4. 9Hz) ， 3. 99 (2H, t ， J = 4. 9H z) , 4. 10 (3H, s) , 7. 08 (1H, s) , 7. 11 -7. 13 (1
H, m) , 7. 19— 7. 23 ( 1 H, ra) ， . 56- 7. 58 (1H, m) ， 7. 71-7. 81 (2H, m) : ， 8. 39 - -8. 41 (1H， m) .
E I -MSm/z ： 405 (M+) .
元素分析： C21H23N702 · 0. 25H20として
理論値： C, 61. 51 ； H, 5. 78 ； N, 23. 92.
実測値： C， 61. 51 ； H, 5. 54 ； N, 23. 94.
[実施例 137] 4- [1- (6—メトキシ— 3 _ピリダジニル） 一 5— （2— ピリジル） ピラゾールー 3 _力ルポニル] _ 1， 1ージォキソチオモルホリン
Figure imgf000335_0001
一 （2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸 （25 Omg) とチオモルホリン— 1, 1ージ ォキシド （136mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 (235mg, 72%) を個体として得た。
-NMR (400MHz, DMSO - d6) δ ： 3. 28 (4H, b r) ,
4. 03 (3Η， s) , 4. 07 (2Η, b r) ， 4. 35 (2H, b r) ，
7. 32 (1H， s) , 7. 34 ( 1 H, dd， J = 7. 8 1， 4. 88H z) , 7. 47 (1H， d， J = 9. 28Hz) , 7. 77 (1H, d， J =
7. 81Hz) , 7. 89 (1H, d t, J = 7. 81, 1. 59Hz) , 7. 99 (1 H, d, J = 9. 28Hz) , 8. 37 ( 1 H, d， J -4. 88H z) .
FAB-MSm/z : 415 (M + H) +.
[実施例 138] 4— [1— (6—メトキシー 3—ピリダジニル） —5— (2— ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] チオモルホリン
Figure imgf000336_0001
参考例 139の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） —5— （2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—カルボン酸 （200mg) とチオモルホリン （0. 081 ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （236mg， 9 2%) を個体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 74 (4H， b r) ， 4. 07 (2H， m) ， 4. 11 (3H, s) , 4. 27 (2H， b r) ， 7. 09 (1H, s) , 7. 14 (1H, d, J = 9. 16Hz) , 7. 23 ( 1 H, d d d, J = 7. 57， 4. 88, 1. l OHz) , 7. 58 (1 H, d， J = 7. 81Hz) , 7. 74 ( 1 H, dd, J = 7. 57, 1. 71Hz) ， 7. 78 (1H， d, J = 9. 16Hz) ， 8. 41 ( 1 H, d, J =4. 88H z) .
FAB-MSm/z : 383 (M + H) +.
[実施例 139] 1- [1- (6—メトキシー 3—ピリダジニル） —5— (2— ピリジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] 一 4， 4ージフルォロピペリジン
Figure imgf000337_0001
参考例 139の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） —5— （2—ピリジ ル） ピラゾ一ル一 3—力ルボン酸 （500mg) と参考例 152の 4， 4ージフ ルォロピペリジン塩酸塩 (398mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法 で標題化合物 （574mg, 85%) を個体として得た。
^-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 07 (4H， m) ， 3. 9
2 (2H, m) ， 4. 1 1 (3H; , s) , 4. 17 (2Η, m) , 7. , 12-
7. 15 (2H, m) , 7. . 20 -7. 23 (1H， m) , 7. 58 (1Η， d, J = 7. 8Hz) , 7, . 72 -7. 77 (2Η， m) , 8. 40 (1Η, d, J =4. 6Hz) .
E I一 MSm/z : 400 (M+) •
[実施例 140] 1— [1 - - (6- -メ卜キシー •3—ピリダジ:ニル) - 5一 （2— ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] _3, 3—ジフルォロピペリジン
Figure imgf000337_0002
参考例 139の 1_ (6—メトキシー 3—ピリダジニル） _5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—カルボン酸 （400mg) と参考例 153の 3， 3—ジフ ルォロピペリジン塩酸塩 （233mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法 で標題化合物 （403mg, 74%) を個体として得た。 XH-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 88 (2H, m) , 2. 1 2-2. 09 (2H， m) , 3. 79 ( 1 H, m) , 4. 06 (1H， m) ， 4. 11 (3H, s) ， 4. 30-4. 36 (1H, m) ， 7. 14— 7. 26
(3H, m) ， 7. 60-7. 61 (1H, m) , 7. 73- 7. 84 (2H, m) , 8. 41 (1H, d, J = 3. 9Hz) .
E I -MSm/z : 400 (M+) .
[実施例 141] 1 - [1一 （6—メトキシー 3 _ピリダジニル） _5_ (2- ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4—フルォロピペリジン
Figure imgf000338_0001
参考例 139の 1_ (6—メトキシー 3—ピリダジニル） _5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—カルポン酸 （400mg) と参考例 154の 4一フルォロ ピぺリジン塩酸塩 (207mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題 化合物 （403mg， 74%) を個体として得た。
XH — NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 91 - 2. 0 1 (4H, m) , 3. 69-3. 72 (1H， m) , 3. 92 -4. 21 (3H, m) ,
4. 1 1 (3H， s) ， 4 . 86-4. 99 (1H, , m) ， 7. , 10 (1H, s) , 7. 14 (1H, d , J = 9. 3Hz) ， 7. . 20 -7. , 24 (1H, m) ， 7. 57-7. 59 (1H， m) ， 7. 73 -7. 80 (2H, m) ,
8. 40-8. 42 (1H, ( m) .
FAB— MSmZz : 383 (M + H) +. 元素分析： C19H19FN6〇2として
理論値： C, 59. 68 ; H, 5. 01 ; N, 21. 98 ； F, 4. 97. 実測値： C， 59. 65 ； H, 4. 96 ； N, 22. 04 ； F, 4. 91.
[実施例 142] 1— [1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） 一 5— （4— ジメチルァミノフエニル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジ ン
Figure imgf000339_0001
参考例 140の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） _5— （4一ジメチ ルァミノフエニル） ピラゾ一ル一 3—力ルボン酸 （203mg) と N—メチルピ ペラジン （0. 067ml) を用いて、 実施例 20と同様の方法で標題化合物
(20 Omg, 76%) をアモルファスとして得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 (3H， s) , 2. 4 3-2. 54 (4H, m) , 2. 96 (6H， s) , 3. 82 - 3. 88 (2 H, m) , 4. 06-4. 12 (2H, m) , 4. 15 (3H, s) , 6. 64
(2H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 81 ( 1 H, s) , 7. 02 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 16 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 47 ( 1 H， d, J = 9. 3Hz) .
ES I -MSm/z : 422 (M + H) +.
元素分析： C22H27N702 · 0. 75H20として
理論値： C， 60. 74 ; H, 6. 60 ; N, 22. 54.
実測値： C, 60. 62 ; H, 6. 68 ； N, 22. 54. [実施例 143] 1- [5- (5—クロロー 2—ピリジル） 一 1一 （6—メトキ シ— 3—ピリダジニル） ピラゾールー 3—力ルポニル] —4—メチル—3—ォキ ソピペラジン
Figure imgf000340_0001
参考例 141の 5— (5—クロロー 2_ピリジル) 一 1— (6—メトキシ— 3 一ピリダジニル） ピラゾールー 3 _カルボン酸 （483mg) と参考例 157の N—メチルピペラジン _ 2—オン塩酸塩 (44 Omg) を用いて、 実施例 20と 同様の方法で標題化合物 （45mg, 7%) を個体として得た。
一 NMR (400 MHz, CDC 1 3) ： 3. 01 (3H， s) ， 3. 4 5 (3H, m) , 4. 04 (1H, b r) ， 4. 11 (3H， b r) , 4. 36 (1H, b r) ， 4. 84 ( 1 H, s) ， 7. 15 ( 1 H, d, J = 9. 03H z) , 7. 16 (1H, s) ， 7. 53 ( 1 H, d， J = 8. 30Hz) ， 7. 71 (1. 5H, d d, J = 8. 30, 2. 20Hz) , 7. 85 (0. 5H， d， J = 9. 03Hz) ， 8. 34 (1H， s) .
FAB-MSm/z : 428 (M + H) +.
[実施例 144] 1 - [1一 （5—メトキシ一 2—ピラジニル） 一 5— （2—ピ リジル） ピラゾ一ル— 3—力ルポニル] 一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000341_0001
参考例 142の 1— (5—メトキシー 2—ピラジニル） - 5 - (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3 _カルボン酸 （320mg) と N—メチルピペラジン （0. 179ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （251m g, 61%) を個体として得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 32 (3Η, s) , 2. 4 4-2. 52 (4H, m) , 3. 85 (2Η， m) ， 4. 01 (3Η， s) , 4. 10 (2Η, m) ， 7. 12 (1Η， s) ， 7. 22-7. 19 ( 1 H， m) , 7. 52 - 7. 54 (lH， m) ， 7. 70 - 7. 75 (lH， m) , 7. 91 (1H, d， J = 1. 0Hz) , 8. 40— 8. 41 (2H, m) . E I -MSm/z : 379 (M+) .
[実施例 145] 1 - [1 - (5—メトキシー 2 _ピラジニル) —5— （2—ピ リジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4—メチルー 3—ォキソピペラジン
Figure imgf000341_0002
参考例 142の 1一 (5—メトキシー 2—ピラジニル） - 5 - (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （329mg) と参考例 157の N—メチルピ ペラジン一 2—オン塩酸塩 （333mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方 法で標題化合物 （287mg， 64%) を個体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 02 (3Η, s) ， 3. 4 7 (2H， m) ， 4. 01-4. 03 (4H， m) ， 4. 44 (2H, m) ， 4. 87 (lH， m) , 7. 16-7. 23 (2H， m) ， 7. 52-7. 54 ( 1 H, m) ， 7. 73 ( 1 H, m) , 7. 92 ( 1 H， d, J = 8. 8H z) , 8. 44- 8. 38 (2H， m) .
FAB— MSm/z : 394 (M + H) +.
元素分析： C19H19N703として
理論値： C， 56. 71 ; H， 5. 01 ； , 24. 36.
実測値： C， 56. 77 ； H, 5. 16 ； N, 24. 40.
[実施例 146] 1- [1一 （6—メチル—3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000342_0001
参考例 143の 1一 （6—メチル—3—ピリジル） _5— （2—ピリジル） ピ ラゾール— 3 _カルボン酸ェチルエステル (245mg) のテトラヒドロフラン
(2ml) とエタノール （0. 5ml) 、 及び水 (lml) 混合溶液に、 室温で 水酸ィヒリチウム一水和物 （40. lmg) を加え 1時間攪拌した。 反応液に 1規 定塩酸水溶液 （0. 191ml) を加え、 反応溶媒を減圧下留去し、 1一 （6— メチルー 3—ピリジル) —5— （2—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポン酸リ チウム塩を得た。 得られたリチウム塩の N, N—ジメチルホルムアミド （4. 0 ml) 溶液に、 室温で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （153mg) , 1— ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （238m g) , および N—メチルピペラジン （0. 265ml) を加え 3日間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルム一メタノール （15対1) 溶媒を加え分液し、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し標 題化合物 （66. 5mg, 25%) をアモルファスとして得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 4 5-2. 55 (4Η， m) ， 2. 59 (3Η， s) ， 3. 85 (2H， b r) ， 4. 09 (2H, b r) , 7. 12 (1H, s) , 7. 19 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 21-7. 27 ( 1 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d 1 i k e， J = 7. 8Hz) , 7. 62 (1H， d d, J = 8. 3， 2. 7Hz) , 7. 72 (1H, t 1 i ke, J = 7. 8Hz) ， 8. 40 (1H， d, J = 2. 7Hz) , 8. 47 - 8. 53 ( 1 H, m) .
ES I— MSm/z : 362 (M + H) +.
[実施例 147] 1- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— （3—ピリ ダジニル） ピラゾールー 3—力ルポニル] —4ーメチルピペラジン塩酸塩
Figure imgf000343_0001
参考例 144の 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_ (3—ピリダジニ ル） ピラゾールー 3—カルボン酸リチウム塩 （16 Omg) と N—メチルピペラ ジン （0. 088ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で 1— [1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) ー5— ( 3—ピリダジニル) ピラゾールー 3— 力ルポニル] 一 4ーメチルビペラジンを得、 この化合物を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法で標題化合物 （123mg， 50%) を個体として得た。 — NMR (400MHz, DMSO - d6) (5 : 2. 8 1 (3H， s) , 3. 01— 3. 78 (6H， m) ， 3. 90 (3Η， s) ， 4. 57-4. 70 (1Η, b r m) , 4. 93 - 5. 07 (1 H, b r m) , 6. 90 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 45 ( 1 H, s) ， 7. 75— 7. 84 (2 H, m) ， 7. 98- 8. 03 (lH， m) , 8. 25 (1H， d, 1 = 2. 7 Hz) , 9. 17-9. 21 (lH， m) , 1 1. 07 - 11. 2 2 ( 1 H, b r) .
ES I -MSm/z : 380 (M + H) +.
[実施例 148] 1— [1- (6—メトキシ _3—ピリジル） 一 5— （2—ピラ ジニル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000344_0001
1) 4- (2—ピラジニル) -2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル
1— (2—ピラジニル） 一 1—エタノン （1. 2 2 g) とシユウ酸ジェチル (2. 05ml) を用いて、 参考例 71と同様の方法で 4— (2—ピラジニル） —2， 4一ォキソブタン酸ェチルエステル （1. 83 g、 82%) を個体として 得た。 精製することなく次の反応に供した。
2) 1一 (6—メトキシ—3—ピリジル) 一 5— (2—ピラジニル) ピラゾール 一 3—カルボン酸ェチルエステル
上記 4一 （2—ピラジニル） 一 2， 4—ォキソブタン酸ェチルエステル （1. 58 g) と参考例 1の 5—ヒドラジノー 2—メトキシピリジン塩酸塩 （1. 50 g) を用いて、 参考例 138の 2) と同様の方法で 1_ (6—メトキシー 3—ピ 一 5— （2—ピラジニル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル (1. 05 g, 45%) を固体として得た。
3) 1 - (6—メトキシー 3 _ピリジル） _5— （2—ピラジニル） ピラゾール —3—力ルボン酸
上記 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） _5— (2—ピラジニル) ピラゾー ル— 3—力ルボン酸ェチルエステル （1. 05 g) を用いて、 参考例 137の 7) と同様の方法で 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピラジ二 ル） ピラゾールー 3— Λルボン酸 （0. 883 g， 92%) を固体として得た。
4) 標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一5— （2—ピラジニル） ピラゾー ルー 3 _カルボン酸 （0. 232 g) と N—メチルピペラジン （0. 156m 1) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （145mg， 4 8%) を固体として得た。
W— NMR (400 MHz, CDC 13) (5 ： 2. 33 ( 3 H, s) , 2. 4 5-2. 53 (4H， m) , 3. 84— 3. 87 (2H, m) ， 3. 97 (3 H, s) , 4. 09-4. 12 (2H， m) , 6. 79 ( 1 H, d, J 8. 8 Hz) , 7. 26 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 7. 60 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 47 (1 H, d d, J = 2. 4， 1. 7Hz) , 8. 5 1 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) ， 8. 73 (1H， d， J = 1. 5Hz) .
ES I -MSm/z : 380 (M + H) +.
元素分析： C19H21N702として
理論値： C， 60. 15 ; H, 5. 58 ; N, 25. 83.
実測値： C, 60. 00 ; H， 5. 52 ; N, 25. 57.
[実施例 149] (2 S) 一 1一 [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] 一 2—ジメチルアミノメチルピ 口リジン
Figure imgf000346_0001
1) (2 S) 一 2—ジメチルァミノメチルピロリジン
一 78 冷却下、 （2S) — 2_ピロリジンメタノール （0. 498ml) と トリェチルァミン （1. 39ml) の塩化メチレン （30ml) 溶液に、 塩化ス ルフリル （0. 409ml) の塩化メチレン （30ml) 溶液を 10分間で滴下 後、 徐々に室温に戻し 20時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液と塩化メチ レンを加え分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 濾別後、 減圧下留去し得られた残渣に 2. 0M—ジメチルァミンのテトラヒ ドロフラン溶液 （25ml) を加え、 封管中外温 100°Cで 14時間半攪拌し た。 空冷後、 トリフルォロ酢酸 （1滴） を加え、 さらに封管中外温 100°Cで 2 1時間攪拌した。 空冷後、 溶媒を常圧下で溜去し得られた残渣に 2規定水酸化ナ トリゥム水溶液 （50ml) を加え 100 °Cで 15時間攪拌した。 空冷後、 ジェ チルエーテルを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を常圧下で溜去し （2 S) — 2—ジメチルァミノメチルピロリジンを得た。
2) 標題化合物
上記 (2 S) 一 2—ジメチルァミノメチルピロリジンと参考例 33の 1一 (6 ーメトキシ— 3—ピリジル） 一5— (2—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボン 酸 （23 lmg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （116 mg, 5. 1%) を固体として得た。 ^-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 2. 03— 2. 11 (2H， m) , 2. 27 - 2. 37 (1 H, m) ， 2. 48— 2. 55 (1 H, m) ,
2. 87 - 3. 08 (7H， m) , 3. 48 (1H, d， J = 12. 3Hz) ，
3, 96-4. 04 (4H, m) , 4. 11-4. 17 (lH， m) , 4. 60 -4. 65 (1H, m) ， 6. 76 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 21
(1H, s) , 7. 24-7. 27 (1H, m) , 7. 42 ( 1 H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 58 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 7. 72
(1H, d d, J = 7. 7, 7. 6, 1. 7Hz) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz) ， 8. 52 (1H, d， J =4. 2Hz) .
ES I -MSm/z : 407 (M + H) +.
[実施例 150] 1— [1— (6—メトキシ— 3_ピリジル） —5— (2—ピリ ジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 3ージメチルァミノピロリジン
Figure imgf000347_0001
参考例 33の 1 _ (6—メトキシ一3 _ピリジル) -5- (2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—力ルボン酸 （23 1mg) と 3—ジメチルァミノピロリジン
(0. 148ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （25 Omg, 80%) を個体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 77 - 1. 95 ( 1 H, m) ， 2. 11-2. 21 ( 1 H, m) , 2. 29 (3H， s') ， 2. 32 (3 H, s ) ， 2. 69 - 2. 84 ( 1 H, m) , 3. 43 (1/2 X 1 H, d d, J = l l. 7, 9. 0Hz) , 3. 59 - 3. 72 (1H, m) , 3. 88 —3. 97 (1H, m) ， 3. 96 (3 H, s ) , 4. 05 ( 1/2 X 1 H, d d, J = 2. 0, 6. 8Hz) , 4. 27-4. 39 (1H, m) , 6. 7 5 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 21-7. 25 (2H, m) , 7. 46
(1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 56— 7. 60 (1 H, m) , 7. 69- 7. 74 ( 1 H, m) , 8. 12-8. 14 ( 1 H, m) , 8. 52— 8. 49
(1H, m) .
ES I— MSmZz : 393 (M + H) +.
[実施例 151] 1— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— （2—ピリ ジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] 一 2—メチルー 3—ォキソピラゾリジン
Figure imgf000348_0001
1) 1一 [1一 （6—メトキシー 3_ピリジル） 一5— (2—ピリジル） ピラゾ 一ルー 3—力ルポニル] _ 3—ォキソピラゾリジン
参考例 33の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— （2—ピリジル） ピ ラゾ一ルー 3—力ルボン酸 （231mg) と 3—ォキソピラゾリジン塩酸塩 （1 15mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で 1一 [1— (6—メトキシ —3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] - 3 - ォキソピラゾリジン （141mg， 48%) を固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO - d6) δ 2. 70 (2Η, t， J = 8. 4Hz) , 3. 89 (3H， s) , 4. 48 (2H, b r s) , 6. 89 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 33 ( 1 H， s) ， 7. 37 ( 1 H, d d， J = 7. 6， 4. 9Hz) , 7. 71 -7. 75 (2H, m) ， 7. 89 (1H, d dd, J二 7. 8, 7. 8, 1. 2Hz) , 8. 19 (1H, d, J =2. 7Hz) , 8. 47 (1H， d， 1=4. 6Hz) , 1 1. 35 ( 1 H， b r s ) .
ES I -MSm/z : 365 (M + H) +.
2) 標題化合物
上記 1— [1— (6—メトキシ—3_ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） ピラ ゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 3—ォキソピラゾリジン (0. 542 g) の N, N —ジメチルホルムアミド （5ml) 溶液に室温で 60%水素化ナトリウム （14 2. 4mg) を加え 15分間攪拌後、 ヨウ化メチル （0. 828ml) を加え 1 0日間攪拌した。 反応液に炭酸カリウム （0. 614g) とヨウ化メチル （0. 276ml) を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 空冷後、 反応液に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 濾別後、 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチルーへキサン） で精製し標題化合物 （89. 8mg, 15%) を 固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 93 (2Η, t， J = 9. 6Hz) , 3. 94 (3H， s ) ， 3. 96 (3H， s) ， 4. 28 (2H, t, J = 9. 5Hz) , 6. 7 5 (1H, dd, J = 8. 8, 0. 7Hz) , 7. 21 -7. 24 (1H， m) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 42 (1H, s) ， 7. 6 5- 7. 71 (2H, m) , 8. 1 1 (1H， d, J = 2. 7Hz) , 8. 55 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) .
ES I -MSm/z ： 379 (M + H) +.
[実施例 152] 1— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエニルピ ラゾール— 3—力ルポニル] —4ーメチルピペラジン— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000350_0001
1) 4一 t e r t _ブトキシカルポ二ルー 1一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリ ジル） 一 5—フエ二ルビラゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン— 2—カルボン 酸ェチルエステル
参考例 41の 1 _ (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 5—フエ二ルビラゾール 一 3—力ルボン酸 （54 Omg) と参考例 147の 4— t e r t—ブトキシカル ポニルピペラジン一 2—カルボン酸ェチルエステル (50 Omg) を用いて、 実 施例 20と同様の方法で 4— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 1一 [1— (6— メトキシ— 3 _ピリジル) - 5 _フエニルピラゾール— 3—カルボニル] ピペラ ジン— 2—カルポン酸ェチルエステル (992mg， 95%) をアモルファスと して得た。
iH— NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 23 (1/2 X 3H, t， J = 7. 1Hz) ， 1. 3 1 (1/2 X 3H, t， J = 7. 1 Hz) , 1. 4 7 (9H， s) , 3. 94 (1/2 X 3H, s) ， 3. 95 (1/2 X 3H, s ) ， 6. 6 9 - 6. 74 ( 1 H, m) , 6. 72 (1/2 X 1 H， s ) , 6. 74 (1Z2 X 1H, s) , 7. 22— 7. 50 (6H, m) , 8. 08 (1/2 X 1H, d, 1 = 2. 7Hz) ， 8. 13 (1/2 X 1H, d, J = 2. 7Hz) .
FAB-MSm/z : 536 (M + H) +.
2) 1 - [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5 _フエニルピラゾールー 3 一カルボニル] 一 4—メチルピペラジン一 2一力ルボン酸ェチルエステル 上記 4_ t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1— [1— (6—メトキシ— 3—ピ リジル） _ 5 _フエニルピラゾールー 3—力ルポニル] ピぺラジン一 2—力ルポ ン酸ェチルエステル （992mg) とトリフルォロ酢酸 (2ml) を用いて、 実 施例 16の 2) と同様の方法で 1一 [1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） —5 —フエニルピラゾール— 3—力ルポニル] ピぺラジン一 2—力ルポン酸ェチルェ ステルとし、 この化合物の塩ィ匕メチレン （27ml) 溶液に 37%ホルマリン水 溶液 （0. 36ml) とトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1. 4g) を 加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し乾 燥することにより 1_ [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5 _フエニルピ ラゾールー 3一カルボニル] _ 4—メチルピペラジン— 2一力ルボン酸ェチルェ ステル （702mg, 84%) をアモルファスとして得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1· 23 (1/2 X 3Η, t , J = 7. 1Hz) ， 1. 30 (1/2 X 3H, t , J = 7. 1Hz) , 2. 0 6 - 2. 1 9 ( 1 H, m) , 2. 30 1 (1/2 X 3 H, s ) , 2. 304 (1/2 X 3H, s) , 2. 76 - 2. 90 ( 1 H， m) , 3. 27 -3. 6 8 (2H, m) , 3. 94 (1/2 X 3H, s) , 3. 94 (1/2 X 3 H， s ) , 4. 20 -4. 33 (2H, m) ， 4. 58 ( 1 2 X 1 H， d, J = 1 3. 4Hz) ， 4. 95 (1/2 X 1H, d, J = 13. 4Hz) , 5. 3 8 - 5. 39 ( 1/2 X 1 H, m) , 5. 8 5— 5. 8 6 (1/2 X 1 H, m) ， 6. 72 (1H, t , J = 8. 3Hz) , 6. 96 (1/2 X 1H, s ) , 6. 99 (1/2 X 1 H, s ) ， 7. 2 2— 7, 5 1 (6 H, m) , 8. 07 (1/2 X 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 14 (1/2 X 1 H, d， J = 2. 7Hz) .
E I一 MSm/z : 449 (M+) .
3) 標題化合物 上記 1一 [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5—フエニルピラゾール一 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン一 2—力ルボン酸ェチルエステル （7 02mg) のテトラヒドロフラン （33ml) と水 （7ml) 溶液に水酸化リチ ゥム一水和物 （66mg) を加え、 室温で 41時間攪拌した。 反応液に濃塩酸を 加え中和後、 塩化メチレンを加え分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去しカルボン酸体を得た。 得られたカルボン酸 体， 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （422mg) , 1—ェチル _3— (3 ージメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （600mg) ， 及び 28% アンモニア水 （1. 0ml) の塩化メチレン （10ml) 溶液に、 室温でトリエ チルァミン （0. 5ml) を加え 1日間攪拌した。 反応液に水を加え分液し、 有 機層を無水硫酸マグレシゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し、 得られ た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン一メタノール） で精 製し、 標題化合物 （430mg, 65%) をアモルファスとして得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 10— 2. 20 (2Η, m) ， 2. 33 (3H， s) ， 2. 75 - 2. 93 (1H, m) , 3. 15- 3. 60 (2H, m) , 3. 94 (3H, s) ， 4. 65— 5. 00 ( 1 H, m) ， 6. 70 - 6. 75 ( 1 H， m) , 6. 98— 7, 01 (1H, m) , 7. 22- 7. 27 (2H， m) , 7. 33— 7. 38 (3H， m) ， 7. 33 - 7. 47 (1H, m) ， 8. 08 (1/2 X 1H, b r s) , 8. 14
(1Z2HX 1 H, b r s) .
FAB-MSm/z : 421 (M + H) +.
[実施例 153] (3 S) -4- [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) — 5— (2—ピリジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] モルホリン一 3—力ルポキサミ F
Figure imgf000353_0001
1) (3S) — 4一 [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） _5— （2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルポニル] モルホリンー 3一力ルボン酸メチルエステル 参考例 33の 1 _ (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一5— ( 2—ピリジル) ピ ラゾールー 3—カルボン酸 （250mg) と参考例 148のモルホリン—3—力 ルボン酸メチルエステル （19 Omg) を用いて、 実施例 20と同様の方法で (3 S) -4- [1— (6—メトキシー 3 _ピリジル) -5- (2—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] モルホリン— 3—力ルボン酸メチルエステル (3 87mg, 定量的） をアモルファスとして得た。
XH-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 57— 4. 02 (5Η, m) , 3. 76 (3H, s) , 3. 96 (3H, s) , 4. 45 ( 1 H, d, J = 12. 09Hz) , 5. 00 (0. 5H， m) , 5. 25 (0. 2 H, s) ， 5. 89 (0. 3H, s) , 6. 74 ( 1 H， d, J = 8. 79Hz) , 7. 2 3 (1 H, d, J =4. 52Hz) , 7. 27 ( 1 H, d， J ^ 3. 78H z) , 7. 46 (1H， m) , 7. 59 (1H， dd， J = 8. 79, 2. 69 Hz) ， 7. 79 (1H， m) ， 8. 13 ( 1 H, dd， J = 5. 13， 2. 6 9Hz) ， 8. 50 (1H， d, J =4. 88Hz) .
E I -MSm/z : 424 (M + H) +.
2) (3 S) 一 4一 [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジ ル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] モルホリン一 3—カルボン酸
上記 （3 S) -4- [1- (6—メトキシ一 3—ピリジル） - 5 - (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] モルホリン一 3—カルボン酸メチルエステ ル （387mg) のテトラヒド nフラン （5ml) 溶液に、 氷冷下 1規定水酸化 ナトリウム水溶液 （3ml) を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に 1規定 塩酸水溶液 （3. 5ml) とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し （3 S) -4- [1- (6—メ トキシー 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] モルホリン一 3_カルボン酸 （338mg， 90%) をアモルファスとして得 た。
ー NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 57 - 3. 80 (3Η, m) ， 3. 76 (3H, s) , 4. 45 (1H, d, J = 12. 09Hz) ,
4. 93 (0. 5H， m) , 5. 25 (0. 2H, s) , 5. 79 (0. 3H， s) ， 6. 76 (lH， m) ， 7. 24— 7. 78 (5H, m) , 8. 13 (1
H, m) , 8. 50 (1H, m) .
E I -MSm/z : 410 (M + H) +.
3) 標題化合物
上記 （3S) -4- [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] モルホリン一 3 _カルボン酸 (338m g) と塩化アンモニゥム （221mg) とを用いて、 実施例 20と同様の方法で 標題化合物 （58mg， 17%) をアモルファスとして得た。
iH— NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 3. 23 (0. 5 H, m) ,
3. 65 (2. 5H， m) , 3. 91 ( 1 H, m) ， 3. 95 (3H, s) ，
4. 61 (1. 5H, m) , 4. 96 (0. 5H， m) ， 5. 17 (0. 5H, b r) ， 5. 46 (1. 5H, b r) , 6. 27 (0. 5 H, b r) , 6. 76
(1. 5H, b r) , 7. 26 (2H, m) , 7. 42 (1H, m) , 7. 55 (1H， m) ， 7. 73 ( 1 H， m) ， 8. 09 ( 1 H, m) , 853 ( 1 H, m) . FAB-MSm/z : 409 (M + H) +.
[実施例 154] 1— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] — 3—メチルー 4一ォキソイミダゾリジン
Figure imgf000355_0001
1) 1一 [1一 （6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリジル） ピラゾ 一ルー 3—力ルポニル] 一 4—ォキソイミダゾリジン
参考例 33の 1一 (6—メトキシー 3 _ピリジル) —5— （2—ピリジル） ピ ラゾール— 3—力ルポニル （23 lmg) と 4一イミダゾリノン （80. 5 m g) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で 1— [1— (6—メトキシ— 3— ピリジル） —5— (2—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 4—ォキソ イミダゾリジン （200mg, 70%) を固体として得た。
2) 標題化合物
上記 1一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） ビラ ゾールー 3—力ルポニル] —4一ォキソイミダゾリジン （200mg) とヨウ化 メチル （0. 052ml) を用いて、 参考例 152の 1) と同様の方法で標題化 合物 （14 lmg, 68%) を固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 98 ( 1 H, s) , 3. 0 2 (2H, s) , 3. 97 (2H, s) , 3. 98 ( 1 H, s) ， 4. 29 (2 /3H, s) , 4. 71 (4/3H, s) , 5. 09 (4/3 H, s) , 5. 4 5 (2/3H, s) , 6. 76 - 6. 80 ( 1 H, m) , 7. 24-7. 27 (1H, m) ， 7. 32 (2/3H, s) ， 7. 33 (1/3H, s) ， 7. 4 3-7. 48 (1H, m) , 7. 55 (1/3 H, d d, J = 8. 9, 2. 8H z) , 7. 62 (2/3H, dd, J = 8. 9, 2. 8Hz) , 7. 71-7. 76 (1H, m) ， 8. 08 (2/3H, d, 1 = 2. 7Hz) , 8. 19 (1 Z3H， d, J = 2. 4Hz) , 8. 50 -8. 54 ( 1 H, m) .
ES I - MSm/z ： 379 (M + H) +.
[実施例 155] (3R) 一 1一 [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一5— (2—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] 一 3—メトキシピロリジン
Figure imgf000356_0001
1) (3R) 一 3—メトキシピロリジン塩酸塩
参考例 155の （3R) — 3—メトキシピロリジン— 1—カルボン酸 t e r t 一ブチルエステル （899mg) に 4規定塩酸—ジォキサン溶液 (10ml) を 加え、 室温で 18時間半攪拌した。 反応液を減圧下留去することにより （3R) 一 3—メトキシピロリジン塩酸塩 （0. 637 g, 定量的） を得た。
2) 標題化合物
上記 （3R) — 3—メトキシピロリジン塩酸塩 （0. 2.0 g) と参考例 33 の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_ (2—ピリジル） ピラゾールー 3 一力ルボン酸 （0. 23 l g) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化 合物 （267mg, 88%) を油状物質として得た。
^-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 1. 9 5 - 2. 1 8 (2Η, m) , 3. 34 (3H， s) ， 3. 37 (3H, s) , 3. 7 1-4. 08 (4 Η, m) , 3. 96 (3Η， s) ， 4. 15-4. 25 (lH， m) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 21-7. 27 (2H, m) ， 7. 44- 7. 48 (lH， m) ， 7. 57-7. 61 (1H, m) ， 7. 69-7. 74
(lH， m) ， 8. 13-8. 15 (lH，'m) ， 8. 50 ( 1 H, d, J = 3. 7Hz) .
ES I -MSm/z : 380 (M + H) +.
元素分析： C20H21N5〇3 · 0. 5H20として
理論値： C, 61. 84 ; H， 5. 71 ; N, 18. 03.
実測値： C, 61. 69 ; H, 5. 60 ; N, 17. 74.
[実施例 156] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_ (4—メチ ルー 2 _ピリジル） ピラゾールー 3—カルボニル] —4ーメチルピペラジン
Figure imgf000357_0001
参考例 145の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （4—メチル _ 2 一ピリジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （25 Omg) と N—メチルピペラジ ン （0. 0983ml) を用いて、 実施例 1の 1 ) と同様の方法で標題化合物
(265mg, 82%) を個体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 (3Η, s) ， 2. 3 6 (3H， s) , 2. 46-2. 51 (4H, m) , 3. 85 (2H, m) , 3. 95 (3H， s) , 4. 09 (2H, m) ， 6. 73 - 6. 75 ( 1 H, m) , 7. 05 - 7. 07 (lH， m) , 7. 08 (1H， s) , 7. 27- 7. 28 (lH， m) , 7. 57-7. 60 (lH， m) , 8. 11 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 36 (1H, d, J =4. 8Hz) .
E I— MSm/z : 392 (M+) .
元素分析： C21H24N602 · 0. 5H20として
理論値： C, 62. 83 ; H, 6. 28 ; N, 20. 93.
実測値： C， 63. 09 ; H， 6. 18 ; N, 20. 67.
[実施例 157] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— (4—メチ ル—2—ピリジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] —4—メチルー 3—才キソピ
Figure imgf000358_0001
参考例 145の 1一 （6—メトキシー3—ピリジル） —5— (4—メチルー 2 —ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸 （25 Omg) と参考例 91の N—メ チルピペラジン一 2—オントリフルォロ酢酸塩 (313mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （204mg， 57%) を個体として得た。 ^-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 2. 37 (3H, s) , 3. 0 3 (3Η， s) , 3. 48 (2H， m) , 3. 96 (3Η， s) , 4. 05 (1 Η， m) ， 4. 44 (2Η, m) ， 4. 85 ( 1 Η, m) ， 6. 76 (1Η, d, J = 8. 0Hz) , 7. 07 (1H, m) ， 7. 16 (1H, m) , 7. 2 7-7. 30 (1H, m) , 7. 56- 7. 62 ( 1 H, m) , 8. 02-8. 14 (1H, m) , 8. 35 (1H， d, J =4. 8Hz) .
E I -MSm/z : 406 (M+) . 元素分析： C21H22N6Os · 0. 5H20として
理論値： C, 60. 71 ; H， 5. 58 ; N, 20. 23.
実測値： （：， 60. 83 ； H, 5. 55 ; N， 20. 19.
[実施例 158] 1— [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_ (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] ピペリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000359_0001
参考例 33の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) -5- (2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—力ルボン酸 (23 lmg) と参考例 131のピペリジン— 2—力 ルポキサミド （150mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合 物 （198mg, 59%) を個体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 49— 1. 88 (5Η, m) ， 2. 36 (1H, d d, J = 30. 0, 13. 6Hz) , 2. 80-2. 87 (1/2 X 1H, m) , 3. 15-3. 22 (1/2 X 1H, m) , 3. 96 (3H， s) ， 4. 70 -4. 79 (1H, m) ， 5. 33— 5. 44 (2 I-I, m) , 6. 37 (1/2 X 1 H, b r s ) , 6. 76 ( 1 H， d d, J =8. 6, 4. 9 H z ) , 7. 12 ( 1/2 X 1 H, b r s) ， 7. 1 5 (1H, d, J = 15. 7Hz) , 7. 24-7. 27 ( 1 H, m) , 7. 42 (1H, dd， J = 12. 0, 7. 8Hz) ， 7. 56 ( 1 H, dd, J = 2 5. 6, 8. 7Hz) , 7. 70 - 7. 75 (lH， m) ， 8. 11 (1H, d， J = 17. 4Hz) ， 8..54 ( 1 H， s) .
E S I -MSm/z : 407 (M + H) +. [実施例 159] 1— [1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— (5—メチ ルー 2—ピリジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] 一 4—メチルー 3—才キソピ ペラジン
Figure imgf000360_0001
参考例 146の 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） _5— （5—メチルー 2 一ピリジル） ピラゾールー 3—カルボン酸 （25 Omg) と参考例 91の N—メ チルピペラジン一 2—オントリフルォロ酢酸塩 (313mg) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （156mg， 46%) を個体として得た。 ^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 34 (3H， s) , 3. 0 2 (3H, s) , 3. 47 (2H, m) , 3. 96 (3H， s) , 4. 04 (1 H, m) , 4. 43 (2H， m) ， 4. 84 (1H, m) , 6. 76 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 15 (1H, m) ， 7. 27 (lH， m) , 7. 5 1 -7. 62 (2H, m) , 8. 08-8. 13 (lH， m) , 8. 35 (1 H, m) .
E I -MSm/z : 406 (M+) .
[実施例 160] 4- [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 1 , 4ーォキサゼパン
Figure imgf000361_0001
参考例 33の 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—力ルボン酸 （25 Omg) と参考例 149の 1, 4—ォキサゼパ ン塩酸塩 （173mg) を用いて、 実施例 20と同様の方法で標題化合物 （21 5mg， 66%) を個体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMS〇一 d6) (5 : 1. 86 (2H, b r) , 3. 70 (6H， m) , 3. 87 (3H， s) , 3. 96 (2H， m) ， 6. 8 7 (1H, d, J = 8. 67Hz) ， 7. 19 ( 1 H, s) , 7. 35 ( 1 H, m) , 7. 68 (2H, m) , 7. 87 (1H， t， 1=7. 81Hz) , 8. 15 (1H, s) , 8. 45 (1H, d, J = 4. 64Hz) .
FAB-MSm/z : 380 (M + H) +.
元素分析： C2。H21N503 · 0. 5H2〇として
理論値： C， 6 1. 84 ； H, 5 71 ; N, 18. 03.
実測値： C， 62. 12 ； H, 5 49 ; N, 17. 89.
[実施例 161] 1 - [1- (6 メトキシ _ 3 _ピリジル） 一5— (4—メト キシー 2 _ピリジル） ピラゾ一ル 3—力ルポニル] —4一メチルホモピペラジ ン
Figure imgf000362_0001
1) 標題化合物
参考例 158の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） _5— （4—メトキシー 2—ピリジル) ピラゾ一ル— 3—カルボン酸 （25 Omg) と N—メチルホモピ ペラジン （0. 105ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合 物 （136mg, 42%) を個体として得た。
^-NMR (40 OMH z , CDC 13) «5 : 1. 99— 2. 07 (2H, m) , 2. 39 (1/2 X 3H, s) ， 2. 41 (1/2 X 3H, s) , 2. 61 -2. 67 (2H, m) , 2. 76 - 2. 77 (2H, m) ， 3. 80— 4. 10 (10H, m) ， 6. 73— 6. 77 (2H, m) , 6. 96— 6. 9 9 (1H, m) , 7. 09 ( 1/2 X 1 H, s) , 7. 1 1 ( 1/2 X 1 H, s ) , 7. 55 - 7. 60 ( 1 H, m) , 8. 13 ( 1 H, d, J = 2. 8H z) , 8. 32- 8. 34 ( 1 H, m) .
E I -MSm/z ： 422 (M+) .
2) 標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 （132mg) を用いて、 実施例 29の 2) と同様の方法で標 題化合物の塩酸塩 （14 Omg, 82%) を固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO_d6) δ ： 2. 14-2. 34 (2 Η, m) ， 2. 78- 2. 80 (3Η, m) ， 3. 18-3. 26 (1. 5H, m) ， 3. 35 - 3. 95 (5 H， m) ， 3. 88 (3H， s) , 4. 06 - 4. 19 (1H, m) ， 4. 50 -4. 54 (0. 5 H, m) , 6. 87 (1 H, dd, J = 8. 9， 3. 5Hz) , 7. 04- 7. 06 (1H， m) , 7. 28- 7. 33 (2H， m) , 7. 70— 7. 72 ( 1 H, m) , 8. 20 (1 H, dd， J = 17. 1, 2. 7Hz) ， 8. 33— 8. 36 (1H, m) . E I -MSm/z : 422 (M+) .
[実施例 162] 1- [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） -5- (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] へキサヒドロピリダジン
Figure imgf000363_0001
参考例 33の 1_ (6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— (2—ピリジル） ピ ラゾールー 3—カルボン酸 （1. 495 g) と参考例 156のへキサヒドロピリ ダジン （0. 629 g) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物
(1. 61 g, 87%) をアモルファスとして得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 60 - 1. 90 (4Η， m) ， 2. 95— 3. 10 (2H, m) , 3. 80-3. 90 (1,3x 1 H， m) ， 3. 95 (2/3x3H, s) , 3. 97 (1/3x3 H, s) ， 4. 2 0-4. 27 (2/3 x 1H, m) ， 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 17 (1H, s) ， 7. 20 - 7. 75 (5H, m) , 8. 12 ( 1 H, b r) ， 8. 5 (1H, b r) .
FAB-MSm/z : 365 (M + H) +.
[実施例 163] 1— [1— (6—メトキシ— 3— リジル） 一 5— (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 2—ァセチルへキサヒドロピリダジン
Figure imgf000364_0001
実施例 162の 1一 [1 - (6—メトキシ _ 3 _ピリジル) -5- (2—ピリ ジル） ピラゾール— 3—力ルポニル] へキサヒドロピリダジン (0. 275 g) の塩化メチレン （6. 0ml) 溶液に、 室温でトリェチルァミン （0. 210m 1 ) と塩化ァセチル （0. 0807ml) 、 および 4ージメチルァミノピリジン (13. 5mg) を加え 20分間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分 液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム一メタノール） で精製し、 標題化合物 (0. 149 g, 59%) をァモ ルファスとして得た。
^-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 1. 65— 1. 90 (3 H, m) ， 2. 13 (3H， s) ， 2. 52 ( 1 H, b r) ， 2. 84-3. 02
(2H, m) , 3. 93 (3H, s) , 4. 60 -4. 85 (7/8 X 2H, m) , 5. 20 - 5. 40 (1/8 X 2 H, m) , 6 76 (1H, d, 8. 8Hz) , 7. 15-7. 80 (5H， m) ， 8 02 (1H, b r 8. 53 (1H, b r) .
E S I一 MSmZz : 407 (M + H) +.
[実施例 164] 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） —5— （2—ピリ ジル） ピラゾールー 3一力ルポニル] へキサヒドロピリダジン— 2—カルポキサ ミド
ΘΟ
Figure imgf000365_0001
実施例 162の 1一 [1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリ ジル） ピラゾールー 3 _力ルポニル] へキサヒドロピリダジン （0. 397 g) の 1, 4一ジォキサン （3ml) 溶液に、 室温でイソシアン酸トリメチルシリル (0. 920ml) を加え外温 110°Cで封管中 4日間攪拌した。 空冷後、 反応 液にメタノールを加えた後、 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液とクロ口ホルム—メタノール （20対1) 混合溶媒を加え分 液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム一メタノール） で精製し、 標題化合物 (0. 122 g, 25%) を固体 として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 60— 1. 90 (4Η， m) , 2. 84-3. 13 (2H， m) ， 3. 93 (3H, s) ， 4. 42 (1 H， d l i ke, J = 12. 4Hz) ， 4. 62-4. 73 (1H, b r) , 5. 51 (2H, b r) ， 6. 73 (1H, d, J = 8. 7Hz) ， 7. 08 (1H, s) ， 7. 20- 7. 26 (1H, m) , 7. 33 ( 1 H, d l i k e， J = 7. 8Hz) , 7. 62 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) ,
7. 65 - 7. 72 (1 H, m) , 8. 06 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) ,
8. 48-8. 54 (1H， m) .
ES I -MSm/z : 408 (M + H) +.
[実施例 165] 1— [1- (6—メトキシ— 3—ピリダジニル） 一 5— （2— ピリジル） ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 4一ホルミルピぺラジン N一〇HO
Figure imgf000366_0001
参考例 139の 1— (6—メトキシ— 3—ピリダジニル） —5— (2—ピリジ ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 246 g) と N—ホルミルピぺラジン (0. 185ml) を用いて、 実施例 20と同様の方法で標題化合物 （0. 24 9 g, 77%) を固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 42 - 3. 55 (2Η, m) ， 3. 61 -3. 72 (2H, m) , 3. 80— 3. 90 (2H， m) ， 4. 10-4. 24 (2H， m) ， 4. 12 (3H, s) , 7. 12-7. 27 (3H, m) ， 7. 59 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 70-7. 81 (2H, m) , 8. 13 (1H, b r) , 8. 40 ( 1 H, d， J =4. 6H
E S I -MSm/z : 394 (M + H) +.
[実施例 166] 1— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 2—ホルミルへキサヒドロピリダジン
Figure imgf000366_0002
実施例 162の 1— [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— (2—ピリ ジル） ピラゾールー 3 力ルポニル] (0. 203 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （4. 0 ml) 溶液に、 0°Cで 4ージメチルァ ミノピリジン （0. 142 g) と無水トリフルォロメタンスルホン酸 （0. 14 0ml) を加え 20分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢 酸ェチルを加え分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム一メタノール） で精製し標題化合物 （65. 5mg, 30%) を固体として得た。
一 NMR (400MHz， CDC 13) δ ： 1. 65 - 2. 00 (4Η, m) ， 2. 86-3. 10 (1H, m) , 3. 94 (3H, s) , 4. 41一 4. 51 (1Η, b r) , 4. 85 (1H, b r) ， 6. 76 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 12-7. 30 (2H, m) , 7. 47 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 52 - 7. 63 (lH， m) ， 7. 67- 7. 76 (1H, m) , 8. 02 (1H， b r) , 8. 34 (1H, b r) , 8. 50-8. 55 (1H, m) .
FAB-MSm/z : 393 (M + H) +.
[実施例 167] 1— [1_ (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （ピロール 一 2—ィル) ピラゾールー 3—力ルポニル] 一 4—メチルビペラジン
Figure imgf000367_0001
参考例 159の 1 _ (6—メトキシ _ 3 _ピリジル) 一 5— (ピロ一ルー 2— ィル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 （222mg) と N—メチルピペラジン (0. 156ml) とを用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （2 18mg， 76%) を固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 33 (3Η, s) , 2. 4 4-2. 52 (4H, m) , 3. 83 - 3. 85 (2 H, m) 3. 99 (3 H, s) ， 4. 1 1 -4. 14 (2H， m) ， 5. 9 1— 5 93 ( 1 H, m) ， 6. 15-6. 17 ( 1 H, m) , 6. 80 ( 1 H， d J = 8. 8H z) , 6. 82-6. 84 (lH， m) ， 6. 93 (1H， s) 7. 57 (1 H， d d， J = 8. 8， 2. 7Hz) ， 8. 26 ( 1 H, d J = 2. 7 H z) , 8. 66 (1H, b r s) .
ES I -MSm/z : 367 (M + H) +.
元素分析： C19H22N602として
理論値： C， 62. 28 ; H， 6. 05 ; N, 22. 94.
実測値： C， 62. 08 ; H, 6. 08 ; N, 22. 73.
[実施例 168] 4- [1- (6—メトキシ— 3 _ピリジル） —5— （ピロール 一 2—ィル） ピラゾールー 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000368_0001
参考例 159の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （ピロ一ルー 2— ィル) ピラゾール—3—力ルポン酸 (222mg) とモルホリン (0. 123m 1 ) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （212mg， 7 6%) を固体として得た。
XH-NMR (400 MH z , CD C 13) 6 : 3. 72 - 3. 75 ( 2 H, m) ， 3. 79 - 3. 83 (4H， m) ， 3. 99 (3H, s ) , 4. 16 4. 19 (2H， m) , 5. 92- 5. 94 ( 1 H, m) , 6. 16-6. 18 (1H, m) ， 6. 81 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 82— 6. 84 (1H, m) , 6. 94 (1 H, s) ， 7. 56 (1H, dd， J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 25 (1H, d, 1 = 2. 4Hz) , 8. 50 ( 1 H， b r S ) .
ES I -MSm/z : 354 (M + H) +.
[実施例 169] 4- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （2—ピラ ジニル） ピラゾールー 3—力ルポニル] モルホリン
Figure imgf000369_0001
実施例 148の 3) の 1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— （2—ピラ ジニル） ピラゾールー 3—力ルボン酸 (195mg) とモルホリン (0. 123 m l) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 （141mg, 5 5%) を固体として得た。
一 NMR (40 OMH z , CDC 13) S 3. 73 - 3. 76 (2 H, m) ， 3. 79 - 3. 86 (4H, m) ， 3. 97 (3H， s) , 4. 1 5- 4. 17 (2H, m) ， 6. 79 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 29 (1 H， s ) , 7. 59 (1 H, d d, J = 8. 9, 2. 8Hz) , 8. 12 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz) , 8. 47 -8. 48 (1H, m) ， 8. 51 (1 H， d, 1 = 2. 4Hz) ， 8. 73 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) .
ES I一 MSm/z : 367 (M + H) +.
[実施例 170] 1- [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） —5— （1—メチ ルピロール一 2—ィル) ピラゾ一ルー 3—力ルポニル] 一 4ーメチルピペラジン
Figure imgf000369_0002
参考例 161の 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— （1一メチルピロ 一ルー 2—ィル） ピラゾール—3—力ルボン酸 （232mg) と N—メチルピぺ ラジン （0. 156ml) を用いて、 実施例 1の 1) と同様の方法で標題化合物 (258mg, 81 %) をあめ状物質として得た。
一 NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 34 (3Η, s) ， 2. 4 7-2. 53 (4H, m) , 3.. 39 (3Η, s) ， 3. 84— 3. 86 (2 H， m) ， 3. 94 (3H, s) ， 4. 13-4. 16 (2H, m) , 6. 07 (1H， dd， J = 3. 7, 1. 7Hz) ， 6. 14 (1 H, dd, J - 3. 7, 2. 9Hz) ， 6. 69— 6. 71 (2H， m) , 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 42 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 13 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
ES I -MSm/z : 381 (M + H) +.
[試験例 1 ] 血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として 1/10容の 3. 13%クェン酸ナトリウムを用いてヒ ト血液を採取し、 180 gで 10分間遠心して多血小板血漿 （PRP) を分離し た。 上層の PR Pを分取後、 下層を 1600 gで 10分間遠心して上層の乏血小 板血漿 (PPP) を分取した。 P R P 200 1に実施例化合物の溶液 1 1を 加えて 37 °Cで 2分間静置後、 コラーゲン 2 1を添加して血小板凝集を誘起し た。 血小板凝集率は P AM— 12 C (S SRエンジニアリング） を用いて測定し た。 P P Pの光透過率を 100 %凝集値とし、 実施例化合物の各濃度における凝 集率を求め、 I C5。値を算出した。 結果を表 1に示す。
[試験例 2] シクロォキシゲナ一ゼ— 1 (COX— 1) およびシクロォキシゲナ ーゼ— 2 (COX-2) 阻害作用
実施例化合物の COX—1および COX— 2阻害活性の測定には、 C a y m a n Chemi c a l C omp a n yの COX阻害薬スクリーニングアツセィ キット （カタログ番号 560101, 560121) を用いた。
測定前に反応緩衝液、 ヘム、 ァラキドン酸、 S'nC l2、 E I A緩衝液、 洗浄 緩衝液、
プロスタグランジン （PG) スクリーニング E I A標準液、 PGスクリーニング アセチルコリンエステラーゼ （Ac hE) 、 トレーサー （発色酵素 HRPコンジ ュゲ一ト） 、 PGスクリーニング E I A抗血清を用意した。
(1) COX— 1または COX— 2による PGF2cnの産生
実施例化合物 （50 2M) および COX— 1または COX— 2を含む反応液を 37°Cで 10分間静置後、 ァラキドン酸 10 β 1を加えて 37°Cで 2分間静置し た。 反応後に 1N—塩酸 50 1を加えて反応を停止した後、 SnC l2溶液 1 00 1を加えて 5分間室
温で静置した。
(2) EL I SAによる PGF2aの定量
マウス抗ゥサギ I gGでコ一ティングした 96穴 (ゥエル） プレートの各ゥェ ルに抗血清 （ゥサギ抗 PGF2a抗体） 50 1を加えた後、 上記の PGF2a産 生反応液を 2000倍に希釈した溶液 50 z l、 Ac hEトレーサー 50 1を 順次加えて室温で 18時間静置した。 洗浄緩衝液で各ゥエルを 5回洗浄して過剰 の Ac hEトレ一サ一を除去後、 エルマン （E 1 1 man) 試薬 200 1を添 加した。 60分間暗室に静置した後、 405 nmで吸光度を測定した。
(3) 実施例化合物の阻害活性の算出
PGスクリーニング E I A標準液を用いて標準曲線を作成し、 上記の吸光度か ら PGF2Q!の産生量を求めた。 実施例化合物 50 Mにおける COX— 1また は COX— 2の阻
害率を算出した。 結果を表 1に示す。
なお、 阻害率の算出においては、 実施例化合物を含まない反応液を用いて得た PGF2
«の産生量を 100%とした。 表 1
Figure imgf000372_0001
ND ： Not Determined
表 1から明らかなように、 本発明の化合物 （I) 及び （I I) 、 それらの塩もし くは溶媒和物、 またはその塩の溶媒和物は、 強力な血小板凝集抑制作用を有し、 かつ C〇 X— 1および C O X— 2阻害作用を示さなかった。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000373_0001
(式中、 A r tは、 1ないし 3個の置換基を有する 5または 6員の芳香族複素環 基を示し、 A r 2は、 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6員 の芳香族複素環基または 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエ二ル基を 示し、 R 1は、 下記一般式 （1 )
Figure imgf000373_0002
(式中、 環状構造 Aは、 上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子を構成原子とすることもある 4ないし 7員の環を示し、 Xは、 カルポニル基、 チォカルポニル基、 または 1もしくは 2 個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基を示し、 R 3は、 環状構 造 Aが、 水素原子、 八ロゲノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力 ルポニル基、 力ルポキシル基、 スルホ基、 低級アルキルスルホニル基、 1もしく は 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 1もしくは 2個の置換基を 有することもあるアミノ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある力ルバ モイル基、 低級ァシル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノス ルホニル基、 ォキソ基、 ヒドロキシィミノカルポニル基、 低級アルコキシィミノ カルポニル基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるァラルキル基、 1もし くは 2個の置換基を有することもある 4ないし 7員の脂環式複素環基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエニル基、 1ないし 3個の置換基を有するこ ともある 5もしくは 6員の芳香族複素環基、 3ないし 6員の置換または非置換ス ピロ型脂環式アルキル基、 及び 4ないし 6員の置換または非置換スピロ型脂環式 複素環基からなる群から選ばれる 1ないし 4個の基を有することを示す。 ） で表 される基を示し、 R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 7酸基、 低級アルコキシ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 1もしくは 2個の 置換基を有することもあるアミノ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあ る力ルバモイル基、 または 1もしくは 2個の置換基を有することもあるァシル基 を示す。 ）
で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
2 . A が 1ないし 3個の置換基を有する 6員の芳香族複素環基であり、 A r 2が 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6員の芳香族複素環 基または 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエニル基であり、 R 1が、 下記一般式 （1 )
Figure imgf000374_0001
(式中、 Xは力ルポニル基または 1もしくは 2個の低級アルキル基で置換される こともあるメチレン基であり、 環状構造 Aおよび R 3は請求項 1に記載のものを 示す。 ） である請求項 1に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
3 . Xが、 カルポニル基である請求項 1または 2に記載の化合物、 その塩、 ま たはそれらの溶媒和物。
4. Xが、 1もしくは 2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン 基である請求項 1または 2に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
5 . A が、 1ないし 3個の置換基を有するピリジル基または 1ないし 3個 の置換基を有するピリダジニル基である請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の化合 物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
6 . A r 2が、 1ないし 3個の置換基を有することもあるピリジル基、 1ない し 3個の置換基を有することもあるピリダジニル基、 1ないし 3個の置換基を有 することもあるピラジニル基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるピロリ ル基または 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエニル基である請求項 1 〜 5のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
7 . A r 2が、 1ないし 3個の置換基を有することもあるピリジル基、 1ない し 3個の置換基を有することもあるピロリル基または 1ないし 3個の置換基を有 することもあるフエニル基である請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物、 そ の塩、 またはそれらの溶媒和物。
8 . 次式
R3
Figure imgf000375_0001
で表される基が、 3—ジメチルアミノアゼチジン— 1ーィル基、 2 , 2—ジメチ ルー 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1ーィル基、 2—ヒドロキシメチルァゼチ ジン一 1ーィル基、 2一力ルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 2一ォキソピロ 基、 2—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2—力ルバモイルビペリジノ基、 2— 一ォキソ一 4ーメチルピペラジノ基、 4ーメチルピペラジノ基、 4ーェチルピぺ 2 , 4ージメチルピペラジノ基、 3 , 4—ジメチルピペラジノ基、 3—シクロプ 口ピル一 4ーメチルピペラジノ基、 3 , 4 , 5—トリメチルピペラジノ基、 2 , 2 , 4ートリメチルピペラジノ基、 3 , 3， 4ートリメチルピペラジノ基、 2— シクロプロパンスピロー 4ーメチルビペラジノ基、 モルホリノ基、 3—力ルバモ ィルモルホリノ基、 1 , 1—ジォキソチオモルホリノ基、 2—メチルへキサヒド 口ピリダジン一 1ーィル基、 3—メチルへキサヒドロピリダジンー 1ーィル基、 3—ォキソ一 4ーメチルホモピペラジノ基、 5—ォキソ一 4ーメチルホモピぺラ ジノ基、 4一メチルホモピペラジノ基、 4一ェチルホモピペラジノ基、 4ーシク 口プロピルホモピペラジノ基、 1 , 4一才キサゼパン一 4ーィル基、 ピペリジノ 基、 4—メトキシピペリジノ基、 チオモルホリノ基、 4， 4ージフルォロピペリ ジノ基、 3 , 3—ジフルォロピペリジノ基、 4一フルォロピペリジノ基、 2—ジ メチルアミノメチルピロリジノ基、 3ージメチルァミノピロリジノ基、 3—メチ ルー 4一ォキソイミダゾリジン— 1ーィル基、 3—メトキシピロリジノ基、 2— ァセチルへキサヒドロピリダジン一 1一ィル基及び 2—力ルバモイルへキサヒド 口ピリダジン— 1一ィル基から選ばれる基である請求項 1〜7のいずれか 1項記 載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
9 . 一般式 （I I )
Figure imgf000376_0001
(式中、 環状構造 Bは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種ない し異種の 1ないし 2個のへテロ原子を含有することもある 5ないし 7員の環を示 し、 環状構造 A r 3は、 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6 員の芳香族複素環または 1ないし 3個の置換基を有することもあるベンゼン環を 示し、 A r 4は、 1ないし 3個の置換基を有することもある 5もしくは 6員の芳 香族複素環基または 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエ二ル基を示 し、 R 4は、 下記一般式 （2 )
Figure imgf000377_0001
(式中、 環状構造 Cは、 上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子を構成原子とすることもある 4ないし 7員の環を示し、 Υは、 カルポニル基、 チォカルボ二ル基、 または 1もしくは 2 個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基を示し、 R 7は、 環状構 造 Cが、 水素原子、 ハロゲノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力 ルポニル基、 力ルポキシル基、 スルホ基、 低級アルキルスルホニル基、 1もしく は 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 1もしくは 2個の置換基を 有することもあるアミノ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある力ルバ モイル基、 低級ァシル基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノス ルホニル基、 ォキソ基、 ヒドロキシィミノカルポニル基、 低級アルコキシィミノ カルポニル基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるァラルキル基、 1もし くは 2個の置換基を有することもある 4ないし 7員の脂環式複素環基、 1ないし 3個の置換基を有することもあるフエニル基、 1ないし 3個の置換基を有するこ ともある 5もしくは 6員の芳香族複素環基、 3ないし 6員の置換または非置換ス ピロ型脂環式アルキル基、 及び 4ないし 6員の置換または非置換スピロ型脂環式 複素環基からなる群から選ばれる 1ないし 4個の基を有することを示す。 ） で表 される基を示し、 1 5及び1 6は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲノ基、 水 酸基、 低級アルコキシ基、 1もしくは 2個の置換基を有することもあるアミノ 基、 1もしくは 2個の置換基を有することもある低級アルキル基、 及びォキソ基 からなる群から選ばれる基を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 またはそれら の溶媒和物。
1 0 . A r 3が 1ないし 3個の置換基を有することもある 6員の芳香族複素環 または 1ないし 3個の置換基を有することもあるベンゼン環であり、 A r l ないし 3個の置換基を有することもある 6員の芳香族複素環基または 1ないし 3 個の置換基を有することもあるフエニル基であり、 R 4が、 下記一般式 （2 )
Figure imgf000378_0001
(式中、 Yは力ルポニル基または 1もしくは 2個の低級アルキル基で置換される こともあるメチレン基であり、 環状構造 Cおよび R 7は請求項 9に記載のものを 示す。 ） である請求項 9に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 1 . Yが、 カルボニル基である請求項 9または 1 0に記載の化合物、 その 塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 2 . Yが、 1もしくは 2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレ ン基である請求項 9または 1 0に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和 物。
1 3 . A r 3が、 1ないし 3個の置換基を有することもあるピリジン環または 1ないし 3個の置換基を有するベンゼン環である請求項 9 ~ 1 2のいずれか 1項 記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 4. 請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれら の溶媒和物を含有する医薬。
15. 請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれら の溶媒和物を含有する虚血性疾患の予防および Zまたは治療剤。
16. 請求項：！〜 13のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれら の溶媒和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
17. 請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれら の溶媒和物の、 医薬製造のための使用。
18. 医薬が、 虚血性疾患を処理するための医薬である請求項 17記載の使 用。
19. 請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれら の溶媒和物の有効量を投与することを含む虚血性疾患の処置方法。
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