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DE19841985A1 - Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate - Google Patents
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DE19841985A1 - Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate - Google Patents

Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate

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DE19841985A1
DE19841985A1 DE19841985A DE19841985A DE19841985A1 DE 19841985 A1 DE19841985 A1 DE 19841985A1 DE 19841985 A DE19841985 A DE 19841985A DE 19841985 A DE19841985 A DE 19841985A DE 19841985 A1 DE19841985 A1 DE 19841985A1
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Karl-Heinz Thierauch
Dieter Seidelmann
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Abstract

Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 in der DOLLAR F2 n und m die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft Dialkylsulfonsäure und Dialkylcarbonsäure substituierte Alkene mit VEGF-Rezeptor-Blocker-Eigenschaften und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Diabetische Retinopathie und Neovaskulares Glaukom sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen. Ein Inhibitor mit VEGF-Rezeptor-Blocker-Eigenschaften kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor- Vaskularisierung, verwendet werden.
Es ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.
In der WO 94/21679 sind vaskulare endotheliale Zellwachstumsfaktor(VEGF)- Inhibitoren beschrieben, die natürlichen Ursprungs sind oder rekombinant hergestellte lösliche Formen darstellen. Es wird ferner beschrieben, daß die löslichen Formen des Rezeptors an den Wachstumsfaktor mit hoher Affinität binden und nicht zu Signaltransduktionen führen. Derartige lösliche Formen des Rezeptors binden VEGF und inhibieren seine Funktion.
Nachteilig an den bekannten Inhibitoren ist, daß diese aus hochmolekularen Peptiden bestehen, deren Isolierung bzw. Herstellung, Charakterisierung und Reinigung mit großem Arbeitsaufwand verbunden ist. Ferner lassen sich derartige hochmolekulare Verbindungen in der Regel nicht ohne Probleme zu Medikamenten formulieren und anschließend als Medikament applizieren. Ferner ist die Haltbarkeit derartiger Präparate geringer als bei niedermolekularen Verbindungen.
Aus der DE 29 09 190 sind Monomethincyanine bekannt, die als photographisches Aufzeichnungsmaterial Verwendung finden. Über eine Anwendung derartiger Verbindungen in der Medizin wird nichts beschrieben.
Aus der japanischen Patentanmeldung JP 97227378 sind Verbindungen bekannt, die als Mittel zur Behandlung von Krebs und Tumoren eingesetzt werden können. Über deren Wirkung als VEGF-Rezeptorblocker ist nichts beschrieben.
Es wäre deshalb wünschenswert, neue und gut wirksame Verbindungen mit VEGF-Rezeptor-Blocker-Eigenschaften bereitzustellen, die zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen eingesetzt werden können.
Es wurde nun gefunden, daß Dialkylsulfonsäure und Dialkylcarbonsäure substituierte Alkene der allgemeinen Formel I
in der
A und B gleichzeitig oder unabhängig voneinander jeweils eine der Gruppen
R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder die Gruppe
R2 C1-C6-Alkylsulfonsäure oder C1-C6-Alkylcarbonsäure,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkoxy oder Phenyl,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen oder C1-C6-Alkoxy,
Z = N, O, S oder die Gruppe
R7 und R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen,
R9 C1-C6-Alkyl,
für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, die isoliert oder konjugiert sein kann
und
n und m unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen n und m = 0 sind und für Wasserstoff steht,
bedeuten, eine VEGF-Rezeptor-Blocker-Eigenschaft aufweisen.
Der Begriff "Alkyl" bedeutet, daß die Kohlenstoffkette geradlinig ist oder verzweigt sein kann.
Der Begriff "Alkenyl" bedeutet, daß die Kohlenstoffkette ein- oder mehrfach durch Doppelbindungen unterbrochen sein kann.
Der Begriff "Alkinyl" bedeutet, daß die Kohlenstoffkette ein- oder mehrfach durch Dreifachbindungen unterbrochen sein kann.
Anstelle der freien Basen lassen sich auch deren Hydrogensalze mit anorganischen oder organischenSäuren wie z. B. Hydrohalogenide, Hydrogensulfate, p-Toluolsulfonate, Perfluorbutyrate etc. verwenden. Anstelle der freien Sulfonsäuren lassen sich auch deren Alkali- oder Erdalkalisalze, wie Li, Na, K, Rb, Cs, Ca und Mg oder Ammoniumsalze, einschließlich primärer und sekundärer organischer Basen verwenden.
Anstelle der freien Carbonsäuren lassen sich auch Halogene wie F-, Cl-, Br- und J- verwenden.
Bevorzugte Kationen sind z. B. Na+, K+, HN+(C2H5)3, N+(C2H5)4,
Der Begriff Halogen steht für Fluor (F), Chlor (Cl), Brom (Br) und Iod (I).
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A und B gleichzeitig oder unabhängig voneinander jeweils eine der Gruppen
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder die Gruppe
R2 C1-C4-Alkylsulfonsäure oder C1-C4-Alkylcarbonsäure,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Phenyl,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Brom, C1-C4-Alkyl oder Methoxy
Z = N, O, S oder die Gruppe
R7, R8 und Methyl oder Ethyl,
für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, die isoliert oder konjugiert sein kann
und
n und m unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen n und m = 0 sind und für Wasserstoff steht, bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1-R9, A, B, Z und die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und n und m unabhängig voneinander für 0 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und für Wasserstoff stehen, als pharmazeutischen Wirkstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen als pharmazeutische Wirkstoffe zur Anwendung und können alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält, zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Lösungen und Trägern appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine, als Gemisch oder als Zusammensetzung gemeinsam mit pharmazeutisch geeigneten Lösungen und Trägern enteral, parenteral, intravenös, subkutan, oral oder transdermal appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Zusammensetzungen und Gemische können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen wie Psoriasis, Rheumatoider Arthritis, Hämangioma, Angiofibroma, Diabetischer Retinopathie und Neovaskularem Glaukom und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese, VEGF-bedingter Gefäßpermeabilisierung, Ödemen, Schlaganfall und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Wachstums von Tumoren und Metastasen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Zusammensetzungen und Gemische, können auch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen mit angiogenem Hintergrund wie Endometriose, Adenomyosis, Dysfunktionale Blutung des Uterus, Choriocarcinoma, Ektopische Schwangerschaft und Erkrankungen des Ovars verwendet werden.
Die pharmazeutischen Wirkstoffe in ihrer Zusammensetzung bzw. ihren Gemischen sowie deren Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Geeignete Zusammensetzungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei alle für eine Formulierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Pharmazie verwendbaren Lösungen, Träger und Zusatzstoffe zum Einsatz kommen können (Remington's Pharmaceutical Science, 15th Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania, 1980).
Für den therapeutischen Einsatz kommen verschiedene Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Frage. So hängt die applizierbare Dosis von der jeweiligen Verbindung, dem Individuum, der Applikationsart (enteral, parenteral, intravenös, subkutan, oral, transdermal) und von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.
Das nachfolgende Beispiel erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne diese auf dieses Beispiel einzuschränken.
Beispiel 1
750 mg 2-Methyl-1-(3-sulfopropyl)naphtho(1,2-D)thiazoliumbetain werden mit 0,93 ml Triethoxyorthopropionat in 5 ml p.A. Pyridin versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rühren auf 135°C Ölbadtemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen dunkelgrünen Kristalle abgesaugt und mit wenig Pyridin nachgewaschen. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 33,8%
2,2'-Di(3-sulfopropyl)-8-ethyl-3,4,3',4'-dibenzothiacarbocyanin-ethyl- pyridiniumsalz.
Schmelzpunkt: 201-202°C.
In analoger und nach literaturbekannter (Brooker and White, JACS 57, 547, (1935 und 57, 2480 (19935)) Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen die erfindungsgemäße Anwendung der Verbindungen ohne diese auf die Beispiele einzuschränken.
Anwendungsbeispiel 1 Hemmung der 125VEGF-Bindung an sVEGFR II Beschichten der Mikrotiterplatten
Man schüttelt Mikrotiterplatten mit 50 µl einer VEGFR II-Lösung (0,4 µg/ml), die durch Infektion mit Baculoviren aus Überständen von SF-9-Zellen gewonnen wurden. Danach wird weitere 30 min durch Zugabe von 4% BSA-Lösung in PBS-Puffer blockiert. Die Lösung wird entfernt und die Kavitäten werden mit 0,1% BSA in PBS-Puffer gewaschen.
Verdrängung
10 µl der erfindungsgemäßen Verbindungen oder nicht markiertes VEGF in PBS/ 0,1% BSA und danach 40 µl 125l-VEGF in PBS/ BSA (ca. 15000 cpm oder 300-600 pM) werden auf die Mikrotiterplatten gegeben. Man inkubiert bei Raumtemperatur unter Schütteln für 60 min. entfernt die Radioaktivität, wäscht innerhalb von 10 Sekunden 3mal mit 0,1% BSA in PBS-Puffer, fügt 100 µl 0,5% SDS-Lösung hinzu und schüttelt 30 min. 80 µl der Lösung werden im γ-Zähler gemessen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I dargestellt.
Anwendungsbeispiel 2 Rezeptor Autophosphorylierung (VEGFR II-ELISA)
1 × 105 PAEC-VEGFr-II/ Well wurden in 6-Well-Platten 72 Stunden lang ohne Mediumwechsel zum Zusammenwachsen kultiviert. Nach 1 Stunde bei 4°C wurden die Zellen für eine weitere Stunde mit und ohne rekombinantem VEGF165 (50 ng/ml) bei 4°C stimuliert, mit PBS-Puffer, enthaltend 0,1 mM Na- Ortho-Vanadat, gewaschen und anschließend in 300 µl/ Well-Lyse-Puffer lysiert. Nach der Zentrifugation bei 13000 rpm für 15 Minuten bei 4°C wurde der klare Überstand in 96-Well-Fluorplatten, beschichtet mit MAb 2-10-1 (500 ng/ Well) überführt. Nach einstündiger Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Platten gewaschen und gebundenes Tyrosin-phosphoryliertes VEGFr-II wurde mit biotinyliertem anti-Phosphotyrosin MAb (PY-20, Transduction Labs) in Kombination mit Peroxidase-Streptavidin und BM-Chemilumineszenz-Substrat gemessen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I dargestellt.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. In der Tabelle I steht µM für die Substratkonzentrationen, die die 125l-VEGF- Bindung am Rezeptor zu 50% hemmen.
Tabelle I

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A und B gleichzeitig oder unabhängig voneinander die Gruppe
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl oder die Gruppe
R2 C1-C4-Alkylsulfonsäure oder C1-C4-Alkylcarbonsäure,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen oder C1-C4-Alkoxy,
Z = N, O, S oder die Gruppe
R7 und R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen,
R9 C1-C4-Alkyl,
für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, die isoliert oder konjugiert sein kann
und
n und m unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen n und m = 0 sind und für Wasserstoff steht,
bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der A und B gleichzeitig oder unabhängig voneinander die Gruppe
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder die Gruppe
R2 C1-C4-Alkylsulfonsäure oder C1-C4-Alkylcarbonsäure,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Phenyl,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Brom, C1-C4-Alkyl oder Methoxy
Z = N, O, S oder die Gruppe
R7, R8 und R9 Methyl oder Ethyl,
für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, die isoliert oder konjugiert sein kann
und
n und m unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen n und m = 0 sind und R1 für Wasserstoff steht,
bedeuten.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nach einem der Ansprüche 1 und 2, als pharmazeutischer Wirkstoff.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1-R9, A, B, Z und die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
n und m unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und für Wasserstoff stehen, als pharmazeutischer Wirkstoff.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1-4, zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Lösungen, Trägern und Zusatzstoffen enthält.
6. Eine enteral, parenteral, intravenös, subkutan, oral oder transdermal applizierbare Zusammensetzung, die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1-4, zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Lösungen, Trägern und Zusatzstoffen enthält.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-4 und deren Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 5 und 6 oder deren Gemische zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psoriasis, Rheumatoider Arthritis, Hämangioma, Angiofibroma, Diabetischer Retinopathie und Neovaskularem Glaukom.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-4 und deren Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 5 und 6 oder deren Gemische zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese, VEGF-bedingter Gefäßpermeabilisierung, Ödemen und Schlaganfall.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-4 und deren Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 5 und 6 oder deren Gemische zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Wachstums von Tumoren und Metastasen.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-4 und deren Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 5 und 6 oder deren Gemische zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen mit angiogenem Hintergrund wie Endometriose, Adenomyosis, Dysfunktionale Blutung des Uterus, Choriocarcinoma, Ektopische Schwangerschaft und Erkrankungen des Ovars.
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