DE2213044A1 - Racemisches und optisch aktives l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tertbutylamino-2-propanol und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Racemisches und optisch aktives l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tertbutylamino-2-propanol und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
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Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES 806 DACHAU bei MÖNCHEN
PATENTANWALT . AM^HeTdEWEG 2
• P
B es c h r e i b u η g
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEOlT VEGYESZETI GYAR R.
Budapest, Ungarn betreffend
Racemisch.es und optisch aktives 1-(2,5>-->Dichlorphenoxy)-5-tert. butylamino-2-
-propanol und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung der-
selben
Die Erfindung betrifft racemisches und optisch aktives 1-(2j5-Dichlorpheno3cy)-3-tert.butylamino-2-propanol einschließlich
ihrer Salze sowie ihre Verwendung, insbesondere als ß-adrenergblockierende beziehungsweise antiarrhythmische
Mittel, und ein Verfahren zur Herstellung.derselben.
209840/1206
Aus dem Schrifttum (J. Med. Chem. 1_2_,t 638 [i969j ) sind racemisches
1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-n-propylamino~2-»propanol
und racemisch.es 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2~
-propanol bekannt. Diese haben jedoch nur eine verhältnismäßig schwache biologische Wirkung.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß racemisches und optisch aktives 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3~tert.butylamino-2-propanol
sowie ihre Salze überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind racemisches und optisch aktives
1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-2-propanol und
ihre Salze.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe
enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.
Die linksdrehenden und die racemischen erfindungsgemäßen
Verbindungen weisen nämlich eine starke ß-*adrenergblockierende
Wirkung auf und sind deshalb zur Vorbeugung gegen beziehungsweise Behandlung von Angina pectoris, Kranzarterien- und Kranzgefäßkrankheiten,
Tachykardie beziehungsweise übermäßiger Herzfunktion und Phäochromocytoma vorteilhaft anwendbar, während
das rechtsdrehende Isomer als antiarrhythmisches Mittel bei Kammerflimmern beziehungsweise ventrikularem Fibrillieren
und Kammertachykardie beziehungsweise ventrikularer Taehykardie
angewandt werden kann.
Nach den pharmakologischen Untersuchungen der Anmelderin
sind das (±)- beziehungsweise (-)-1-(2l5-Dichlorphenoxy)-3i-
-tert.butylamirio-2-propanol spezifische ß-adrenerghemmende Mit-
209840/1205
tel. In Bezug auf die Hemmung der durch Adrenalin verursachten
Lypolyse ist ihre Wirkung 7-mal beziehungsweise 9-mal so stark
wie die der zur Zeit auf diesem Gebiet allgemein verwendeten Verbindung 1-(c<-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2~propanolhydrochlorid
[Propranolol, Inderal; L. S. Goodman und A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Fourth Edition,
The MacMillan Company, New York, 1970, Seite 565] '. Bezüglich'
der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie ist das Racemat beziehungsweise sind die beiden Enantiomere 3,8-mal
beziehungsweise 7-mal so wirksam wie das 1-(o(-Haphthyloxy)-
^-isopropylamino^-propanolhydrochlorid. Da die akute Toxitität
und die die Bronchuserweiterung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen des 1-(^-ITaphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorides
praktisch übereinstimmen, sind diese Verbindungen in einem breiteren therapeutischen Bereich
anwendbar. Ihre Anwendung ist vor allem bei mit Atemstörungen verbundenen Herzkrankheiten vorteilhaft.
Diese vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
2098A0/120S
Verbindung
Hemmung der Wir-i Hemmung der Bron-
Akute Toxizität
intravenöser (i .v. ) iienalin bei Hun-
kung von Isopropylnorad-
LD
50 in
mg/kg (Maus)
■Wert chuserweiterung
pAo bei Katzen
pAo bei Katzen
Die Ouabain-IDie durch.
XX Ϊ
arrhythmie
den
äHerzmus-
ke !kraft
hemmende Dosis
in
mg/kg
(Katze)
(Katze)
Adrenalin hervorgerufene Lypolyse zu 50%
hemmende Dosis
in Mol
1-(<X-ITaphtyloxy)-3-
-isopropylamino-2- j
-propanolhydro- !
chlorid £PrcpranoiolJ |
35,0 j
2,5
7,7 .χ 10
-10
(±)-1-(2,5-Dichlor- j : ohenoxy)-3-tert.bu- ·
j ^ )
j tyIan:ino-2-propanol-
hydrochlorid
34,7
2,4
8,96
0,66
1,05 χ 10
-10
— 5 —
- 5 -
Fortsetzung der Tabelle
| ■Verbindung | Akute Toxizltät intravenö ser (i,.v,.) 1LD50-WeTt in mg/kg (Maus) |
Hemmung der Yi/'ir- kung von Iso— propylnorad- renalin bei Hun den |
Pulsx | Hemmung der Bron-; chus erwe i turung j "5ΓΤΓ P-A2 bei .,Katzen I : |
Die .Ouabain- ;arrliyth.mie hemmende Do- ..ais in mg/kg '(Eatze) |
Die durch Adrenalin hervorge rufene Lypo- I Iyse zu ,50% ; hemmende Do- ; „sis i in ; .■Mol : |
|
| 32,0 | Herzmus-; kelkraft |
16,3 | 7., 16 , | o,,-37 ; | a,5 χ iö~in i | ||
| «S3, | X-:),_-n,.^('2,y5-:i)ic-hlo.a?- 1 *p->ien-0xy,)—;3~*eTt .bu- . 1£ylamittO~2--<propsnol·- ^hydrachlorid |
3^,0 | 8-,,1 | 8.J-B2 | 0?,.35 ■ | 2,5 x '1.0""^0, j | |
| ■ j S |
■^VO-i-X^^-Dichlor- ; ;pixen 0:257. )~'3-t e rt. bu- "!tyi.a:ErinO--B---propanol- ; riijrdTactLli or.'id |
3,0 |
82130*4
x ist das Maß der durch eine Dosis von Θ,25 mg/feg verursachten
Hemmung = Verhältnis der Reaktionsgrößen des Kontrolltieres und des Versuchstieres 30 Minuten nach'
Verabreichung der Dosis
ist der negative Logarithmus der eine doppelte Hemmung hervorrufenden Dosis (in Mol/kg).
Die LDr-^.-Werte wurden nach J. T. Litchfield und P. YJilcoxon
5
(J. Pharn. Exp. Ther. %, 99 [.1948J) be stimmt und die Hemmung der Wirkung des Isopropylnoradrenalines wurde nach R. D. Rqpson und H. R. Kaplan (J. Pharm. Exp? Ther. 175, 157 [197OJ) ermittelt. Die Hemmung der Bronchuserweiterung wurde nach 0. Arunlakshana und H. 0. Schild (Brit. J. Pharm. ^4, 48 [1959J und D. T. Burden und M. W. Parkes (Brit. J. Pharm. 41., 122 £1971]) bestimmt. Das Aufheben der durch Ouabain verursachtes, Herzarrhythmie wurde nach C. Raper und J. Wale (Eur. J. Phar.macol. 4, 1 Li968]) ermittelt und die Hemmung der Lypolyse wurde nach J. J. Lech und Mitarbeitern (Molecular Pharmacol. 2} 5Q1 [1966]) untersucht.
(J. Pharn. Exp. Ther. %, 99 [.1948J) be stimmt und die Hemmung der Wirkung des Isopropylnoradrenalines wurde nach R. D. Rqpson und H. R. Kaplan (J. Pharm. Exp? Ther. 175, 157 [197OJ) ermittelt. Die Hemmung der Bronchuserweiterung wurde nach 0. Arunlakshana und H. 0. Schild (Brit. J. Pharm. ^4, 48 [1959J und D. T. Burden und M. W. Parkes (Brit. J. Pharm. 41., 122 £1971]) bestimmt. Das Aufheben der durch Ouabain verursachtes, Herzarrhythmie wurde nach C. Raper und J. Wale (Eur. J. Phar.macol. 4, 1 Li968]) ermittelt und die Hemmung der Lypolyse wurde nach J. J. Lech und Mitarbeitern (Molecular Pharmacol. 2} 5Q1 [1966]) untersucht.
Die. racemische Form von 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butyl
amino-2-propanol ist in der Therapie als Tablette oder Injektionslösung
verwendbar. Die Tabletten enthalten zweckmäßigerweise jeweils 10 mg des Wirkstoffes, während die Injektionslqsungen
vorzugsweise όeweils 1 mg des. Wirkstoffes in 2 cm^
Lösung enthalten. Die Enantiomere von 1-(2,5-Bichlorphenqxy)r3-
-tert.butylamino-2-propanol sind in ähnlicher Weise anwendbar,
jedoch mit dem Unterschied, daß in diesem Fall bei beiden Anwendungsformen
der Wirkstoffgehalt nur die Hälfte des beim Racemat betragen soll. Von den Tabletten können täglich 5 bis
Stück und yon den Injektionslösungen täglich 1 bis 2
verabreicht werden.
r 7 -
Nach der Erfindung ist auch, ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß . . .'"·■"
a) -1-(2>5-Dichlorphenoxy)-2,3~epoxypropan mit
tert.-But.ylamin umgesetzt wird oder
b) '1-(2,5-I'ichlorphenoxy)-3-chlpr-2-propanol
mit tert.Butylamin umgesetzt wird oder
c) das iTatriumsalz von 2,5-Diehlorphenol mit einem
i-Halogen-^-tert.butylaiiiino-^-propanol umgesetzt
wird oder
d) 2,5-Dichlorphenol mit 1,2-Epoxy-3-tert.butylaminopropan
umgesetzt wird und/oder
e) das mit (-)*- oder (+)-I)iben&oylweinsäure
gebildete diastereomere Salzpaar des (±)- -1-(2,5-3ichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-2-
-propanoles in einem niederen Alkohol über 4-O0C einer fraktionierten Kristallisation unterworfen
v.Tird oder
f) 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan oder
1-(2,5-Diclilorphenoxy)-3~-chlor-2-propanol mit
Ammoniak in 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3~amino-2-
-propanol überfülirt wird, dessen mit (-')- oder (+)-Dibenzoyitartramid gebildetes diastereomeres
Salzpaar einer fraktionierten Kristallisation unterworfen wird und dann die so hergestellten (-)- und 0-)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-;!—amino-2~propanol
mit einem tert.Buty!halogenid am Stickstoffatom alkyliert
2098A0/1205
worden
und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise die Base aus ihrem Salz freigesetzt
wird, vorgesehen.
Das bei den Ausführungsformen a) und f) des erfindungsgemäßen
Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan
ist zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 2,5-Dichlorphenol mit Epichlorhydrin in einem
wäßrigen alkalischen Medium erhalten worden.
Das bei den Ausführungsformen b) und f) des erfindungsgemäßen
Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol
ist zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 2,5-Dichiorphenol mit Epichlorhydrin in einem
wasserfreien Medium oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base erhalten worden.
Die Umsetzungen der Ausführungsformen a), b), c) und d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zweckmäßigerweise in
einem äthanolischen Medium durchgeführt. Bei der Ausführungsform c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als 1-Halogen-
-3-tert.butylamino-2-propanol vorzugsweise 1-Ch.lor-3-tert.butylamino-2-propanol
beziehungsweise 1-Brom-3-tert.butylamino- -2-propanol verwendet.
Zur Herstellung der Enantiomere des 1-(2,5-Dichlorphenoxy)- -3-tert.butylamino-2-propanoles und ihrer Salze wird also entweder
das nach einer der Ausführungsformen a), b), c) beziehungsweise d) erhaltene Racenat gespalten oder es wird die
Spaltung in die optischen Isomere bei einem Zwischenprodukt
durchgeführt.
Die fraktionierte Kristallisation des bei der Ausführungsform e) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit (-)- oder
209840/1205
C+)-Dibenzoylweinsäure gebildeten diastereomeren Salzpaares
des (±)-1-(2j5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-2-—propanoles
muß bei einer Temperatur über 40 0 durchgeführt werden, da dieses Salzpaar überraschenderweise nur über 400G
stabil ist. Bei einer niedrigeren Temperatur bildet sich nämlich das Salz der racemischen Verbindung, das durch
Kristallisation nicht zu einem diastereoisomeren Salzpaar getrennt werden kann. Beispiele für niedere Alkohole, in welchen
die fraktionierte Kristallisation durchgeführt werden kann, sind Methanol und Äthanol. Das gewünschte Enantiomer
wird vorzugsweise als Hydrochlorid gewonnen und durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt.
Bei der Ausführungsform f) des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Überführung des 1-(2,5-Dichlorphenoxy)- -2,3-epoxypropanes beziehungsweise 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-
-3-chlor-2-propanoles in 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-
-2-propanol zweckmäßigerweise mit Hilfe von wäßrigem oder
äthanolischem Ammoniak durchgeführt. Die fraktionierte Kristallisation des mit (-)- oder (+)- Dibenzoyltartramid gebildeten
diastereomeren Salzpaares wird vorzugsweise in einem äthanolischen Medium durchgeführt. Die Alkylierung des erhaltenen
optisch aktiven 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2- -propanoles mit einem tert.Buty!halogenid wird zweckmäßigerweise
durch Erhitzen zum Sieden in einem äthanolischen Medium durchgeführt.
So wird je nach dem pH-Wert des Mediums das optisch aktive
1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-2-propanol be ziehungsweise
sein entsprechendes Salz, das auch in ein anderes in der Therapie anwendbares wasserlösliches Salz überführt v/erden kann, erhalten. Zur Salzbildung geeignete Säuren
sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äthansulfonsäure, V/einsäure,
Mandelsäure, Salicylsäure und Ascorbinsäure. Zu therapeutischen Zwecken ist die Anv/endung des Hydro chlorides am vorteilhaftesten.
- 10 -
2ÖS840/12ÖS
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele naher erläutert.
Es wurde eine Lösung von 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlorphenol,
8,08 g (0,202 Mol) Natriumhydroxyd und 16 cnr (0,202 Mol) Epichlorhydrin in 400 cm^ Wasser 5 Stunden lang
auf 400C gehalten und dann mit 3 x 100 cnr Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinigten Chloroformphasen wurden mit 2 χ 80 cnr Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgetrieben. Die so erhaltenen 33,1 g 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan
ά
wurden in 200 cnr wasserfreiem Alkohol gelöst und dann mit 30 cnr tert.Butylamin 8 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand, dessen Gewicht
wurden in 200 cnr wasserfreiem Alkohol gelöst und dann mit 30 cnr tert.Butylamin 8 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand, dessen Gewicht
7.
43,6 g Betrug, wurde in 120 cnr wasserfreiem Alkohol unter Er-
7.
hitzen zum Sieden gelöst und mit 50 cm äthanolischer Salzsäure
versetzt. Das ausgeschiedene 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-
~tert.butylamino-2-propanolhydrochlorid wurde abfiltriert.
Nach dem Trocknen wog es 35 j 5 g; Schmelzpunkt: 2iO bis 212°C.
Die Base wurde in der Weise freigesetzt, daß das Hydrochlorid
3 5
in 700 cnr Wasser gelöst und die Lösung mit 160 cnr einer
10%-igen Natriumbicarbonatlösung versetzt wurde. Das Produkt
wog 31,3 g; Schmelzpunkt: 82 bis 83°C.
Es wurde eine Lösung von 3,26 g (0,02. Mol) 2,5-Dichlorphenol
in 5,7 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin mit 0,04 cnr5
Pyridin versetzt und dann 10 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abtreiben des überschüssigen Epichlorhydrines
unter Vakuum wurden die erhaltenen 4,82 g ro-
- 11 -
209840/1205
hes 1—(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor—2—propanol in 10 cur
wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 3 cnr tert.Butylamin
versetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 "beschrieben verfahren
.
Es wurde eine Lösung von 18,5 g (O,1 Mol) des Natriumsalzes
von 2,5-Dichlorphenol und 17 g (0,1 Mol) 1-Chlor-3- -tert.butylamino-2-propanol in 100 cm wasserfreiem Äthanol
10 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Das während der Reaktion ausgeschiedene natriumchlorid wurde abfiltriert
und dann wurde die Lösung mit 30 cnr äthanolischer Salzsäure versetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 verfahren.
Es wurden 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Bichlorphenol mit einer
Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 1 000 cnr
Äthanol vermischt, 31,2 g (0,24 Mol) 1,2-Epoxy-3-tert.butylaminopropan
zugesetzt und die Lösung wurde 4 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad gehalten, mit äthanolischer
Salzsäure angesäuert und dann unter Takuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Natriumchlorides
mehrmals aus V/asser umkristallisiert und im übrigen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren.
Es wurde eine Lösung von 9*70 g (-)-Dibenzoylweinsäure-'
monohydrat und 7*45 g 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butyl-
7.
aniino-2-propanol in 50 cnr wasserfreiem Alkohol bei 45 bis
2Ö9840/120S
_12- 2213CM4
50°G über Nacht stehengelassen. Das ausgeschiedene ld-Salz
wog 6,67 g· Schmelzpunkt: (165) - 166 - 167°C (unter Zersetzung); DCL = -57»1 (1/o-ige alkoholische Lösung). Nach dem
Umkristallisieren aus 50 cnr Alkohol wurden 3,41 g optisch reines
Salz erhalten. Schmelzpunkt: (168) - 169 - 17O0G (unter
Zersetzung); Qln = -5^»1° (1%-ige alkoholische Lösung). Das
Produkt wurde in 15 cm Alkohol gelöst und mit 3 cnr salzsaurem
Alkohol versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden
■7.
a"bfiltriert und dann aus 10 cnr Wasser 2-mal umkristallisiert.
a"bfiltriert und dann aus 10 cnr Wasser 2-mal umkristallisiert.
So wurden 1,20 g (+)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylamino-
-2-propanolhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt: 211 bis 2120C.
1) = +3,90° (1%-ige wäßrige Lösung).
Aus der Mutterlauge des ld-Salzes wurden 9»^5 S H-SaIz,
das nach dem Umkristallisieren aus Äther 7»02 g wog, erhalten.
Schmelzpunkt: (150) - 152 - 153°G (unter Zersetzung); DO-n = -64,3° (1%-ige äthanolische Lösung). Das Produkt wurde
in 20 cnr Alkohol gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene racemische Salz wurde abfiltriert
und dann wurde die Mutterlauge unter Vakuum zur Tockene eingedampft und der Rückstand mit Äther abgenutscht. Gewicht:
5,25 g; Schmelzpunkt; (155) - 156 - 1570C (unter Zersetzung);
j}(L = -66,1° (1%-ige äthanolische Lösung). Das Produkt
wurde in Äthanol gelöst und mit 5 cm^ salzsaurem Äthanol
versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und
aus 20 cnr Wasser 2-mal umkristallisiert. So wurden 2,10 g
(-)-1-(2,5-Dichlorpheno3cy)-3-tert.butylamino-2-propanolhydrochlorid
erhalten. Schmelzpunkt: 211 bis 2120C; CoC]1J = -3,93° (1%-ige wäßrige Lösung).
Es wurde eine Lösung von 16,3 S (0,1 Mol) 2,5-Dichlorphenol,
4,04 g Natriurahydroxyd und 8 cur Epichlorhydrin in
200 cnr 7/asser 5 Stunden lang auf 40 C gehalten, und dann
- 13 -
20984Ö/120S
7.
mit 3 x 50 cur Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten
Chloroformphasen -wurden mit 2 χ 40 cur Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgetrieben. Die so erhaltenen 17»3 g 1-(2,5-
-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan wurden in 200 cnr Äthanol gelöst,mit
200 cnr einer 25%-igen wäßrigen Ammoniaklösung versetzt und 4 bis 5 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde unter Erhitzen zum Sieden in 200 cnr 2 η Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Knochenkohle
geklärt und dann abgekühlt. So wurden 12,22 g 1- -(2,5-Dichlcrphenoxy)-3-amino-2-propanolhydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 222 bis 223°C erhalten. Das Produkt wurde in 500 cnr heißem Wasser gelöst und es wurde mit 70 cm 10%-iger
Natriumbicarbonatlösung die Base gefällt. Das Produkt wog 9t32 g; Schmelzpunkt: 129 bis 1300C (unter Zersetzung).
Es wurde eine.Lösung von 2,36 g 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-
~3-amino-2-propanol und 3»57 g (-)-Dibenzoyltartramid in
7.
30 cnr wasserfreiem Alkohol über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. So wurden 2,60 g 11-Salz erhalten. Schmelzpunkt:
169 "bis 170°C (unter Zersetzung); 0Od - -89>1° (1%-ige Lösung
in Dimethylformamid). Dieses Produkt wurde in 25 cnr Äthanol
heiß gelöst und mit 4 cnr einer alkoholischen Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wurden 1,10 g (-)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanolhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 2280C erhalten. Das Produkt wurde aus 10 cnr Wasser
2-mal umkristallisiert. Gewicht: 0,92 g; Schmelzpunkt:
227 bis 228°C; DOr, = "6,77° (1%-ige wäßrige Lösung): Die
χ 7.
Verbindung wurde in 50 cnr Wasser gelöst und mit 5 cnr
einer 10%-igen Natriumbicarbonatlösung versetzt, worauf sich
0,80 g Base ausschied. Schmelzpunkt: 130 bis 132°C (unter
Zersetzung); DO·η = -2,02° (1%-ige Lösung in Dimethylformamid).
- 14 -
209840/1205
Die Mutterlauge des 11-Salzes wurde unter Vakuum zur Trocke-'
ne eingedampft und der Rückstand wurde aiis 20 cm^ Äthanol
kristallisiert, wobei sich weiteres 0,23 g 11-Salz ausschied.
Nach dem Abfiltrieren des letzteren, Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther wurden
2,30 g ld-Salz erhalten; Schmelzpunkt: 156 bis 157°C (unter
Zersetzung); E0Ot4 = -81,5° (1%-ige Lösung in Dimethylformamid).
Das Produkt wurde in 10 cur Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 3 cnr alkoholischer Salzsäure versetzt. So wurde 0,80 g
(+)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanolhydrochlorid mit
einem Schmelzpunkt von 226 bis 228°C erhalten. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus 8 cnr Wasser wog das Produkt 0,64 g.
Schmelzpunkt: 227 Ms 228°C; föL « +6,42° (1%-ige wäßrige Lösung).
Das letztere Produkt wurde in 32 enr 7/asser gelöst und
dann wurde mit 3»5 cm5 einer 10%-igen Katriumbicarbonatlösung
die Base gefällt. So wurde 0,52 g Base erhalten. Schmelzpunkt: 130 bis 132°G (unter Zersetzung); [^ =.+2,01° (1%-ige Lösung
in Dimethylformamid).
Es wurde eine Lösung von 2,36 g (0,010 IJoI) (-)-1-(2,5-
-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanol und 3 enr (0,026 Mol)
tert.Butylbromid in 100 cnr Äthanol 20 Stunden lang auf einem
siedenden Wasserbad erhitzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, die Mutterlauge wurde unter Vakuum zur
Trockene eingedampft und der Bückstand wurde aus Wasser 2-mal umkristallisiert. Das erhaltene Hydrobromid wurde in 50 cur
Wasser gelöst und die Base wurde mit einer 10%-igen Hatriumbicarbonatlösung
gefällt. Danach wurde die Base in Äthanol gelöst und durch Versetzen mit salzsaurem Alkohol zu (-)-1-(2,5-
-Dichlorphenoxy)-3-tert.butylanino-2-propanolhydrochlorid umgesetzt.
Schmelzpunkt: 211 bis 2120Cj^l1J= -3,90°.
(1%-ige wäßrige Lösung).
Patentansprüche
209840/1205
Claims (1)
- Patentansprüchemit tert.Butylamin umsetzt oderb) 1 -( 2,5-Dichlorphenoxy ) ^-chlor^-propanol mit tert.Butylamin umsetzt oder -c) das Uatriumsalz von 2,5-Dichlorphenol mit einem 1-Halogen-3-tert.butylamino-2-propanol umsetzt oderd) 2,5-Dichlorphenol mit 1,2-Epoxy-3-tert.butylaminopropan umsetzt und/odere) das mit (-)- oder (+)-Dibenzoylweinsäure gebildete diastereonere Salzpaar des (i)- -1 -(2,5-jOichlorphenoxy ) -3-tert. butylamino- -2-propanoles in einem niederen Alkohol über 4O°C einer fraktionierten Kristallisation unterwirft oderf) 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan oder 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol mit Ammoniak in 1-(2,5~Dichlorphenoxy)- -3-amino-2-propanol überführt, dessen mit- 16 -209840/12Q5(-)- oder (+)-Dibenzoyltartramid gebildetes diastereomeres Salzpaar einer fraktionierten Kristallisation unterwirft und dann die so hergestellten (-)- und (+)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)~3-amino-2-propanol mit einem tert.Buty!halogenid am Stickstoffatom alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise die Base aus ihrem Salz freisetzt.209840/1205
Applications Claiming Priority (2)
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| HUGO001156 | 1971-03-17 | ||
| HUGO001156 | 1971-03-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |