NO851336L - Fremgangsmaate for fremstilling av estere av cefalosporin-derivater. - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Etter isoleringen av et aktivt antibiotikum fra muggen Cephalosporium acremonium og identifisering av den kjemiske struktur i dets kjerne, 7-aminocefalosporansyre, er en mang-foldighet av cefalosporiner blitt syntetisert. Som penicillinene, skyldes defalosporinenes antibakterielle aktivitet tilstedeværelsen av 3-laktam-ringen. Noen cefalosporiner viser et bredt spekter av antibakteriell aktivitet, inkludert aktivitet mot organismer, særlig stafylokokker, som er resistente mot penicilliner. Mye av det bredere aktivitetsområdet som disse cefalosporinene viser, i forhold til penicillinene, kan tilskrives deres motstand overfor et stort antall 3-laktamaser som inaktiverer penicilliner.

Både penicilliner og cefalosporiner kan administreres parenteralt. Imidlertid kan noen penicilliner, særlig fenoksy-penicillin, indanylkarbenicillin blant andre, også administreres oralt. Imidlertid, i sammenligning kan både noen få cefalosporiner administreres oralt. Dessuten, til tross for betraktelige an-strengelser med hensyn på å finne sidekjeder som vil tilføre cefalosporinene evne til å bli absorbert oralt, f.eks. ved analogi med penicillinene, viser bare D-(-)-arylglycil- eller dihydrofenylglycyl-substituerte cefalosporiner signifikant oral absorpsjon. Chemistry and Biology of 3-lactam Antibiotics, 1:391 (Robert B. Morin og Marvin Gorman, eds., 1982). Faktisk

har det vært formodet at syntesen av et cefalosporin med både bredspektret antimikrobiell aktivitet og evnen til å bli absorbert oralt, vil være tilfeldig. Id. på 397.

"Prodrug"-begrepet har vært benyttet for både penicilliner og cefalosporiner; d.v.s. administrering av en inaktiv substans, såsom en ester, som metaboliseres av legemet til en aktiv komponent; f.eks. den fri syre. For penicilliner har det blitt syntetisert flere estere som metaboliseres til aktive antibiotika. Blant slike estere er pivaloyoksymetyl-, metoksymetyl- og indanyl. Imidlertid har begrepet "prodrug" ikke vært så vellykket med cefalosporiner. Chemistry and Biology of B-lactam Antibiotics, 1:404. Dessuten antas det med hensyn til cefalosporiner i særdeleshet, at hvorvidt en ester vil gjøre

et gitt cefalosporin oralt absorberbart, ikke kan forutsies. Drugs of Today, 19:499-538 (1983). Det har vært antatt at et generelt problem som er uløselig knyttet til alle cefalosporinestere, kan være den store tilbøyelighet hos disse derivatene til å gi opphav til en blanding av A 2 - og A 3-isomere in vivo, ettersom A 2-isomerene er inaktive. Id. på 528.

I europeisk patentanmeldelse nr. 81304416.1, er problemet som er nevnt ovenfor når det gjelder å oppnå et oralt aktivt, bredspektret cefalosporin, beskrevet. Som anført der, har det vært vanskelig å syntetisere et cefalosporin med bredspektret virkning som (i) kan forestres til en "prodrug" og (ii) be-holder sin virkning ved metabolisme. Særlig omtaler denne an-meldelse at visse 7-aminotiazolalkoksy-imino-acetamido-cefalosporiner enten danner oralt inaktive estere eller estere med redusert aktivitetsspekter. I særdeleshet omtaler anmeldelsen at slike cefalosporiner som har et tiadiazol-tiometyl i 3-posisjon, ikke er vist å danne estere som er effektive som "prodrugs".

Beskrivelse av oppfinnelsen

Denne oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av nye cefalosporinestere som kan beskrives ved føl-gende formler:

Formel A

hvori R1er valgt fra gruppen som består av hydrogen og Cj-Cg-alkyl og R2er valgt fra gruppen som består av C|-Cg-alkyl, aryl, (f.eks. fenyl), adamantyl og -0R3, hvor R3er valgt fra gruppen som består av C-j-C^-alkyl;

Formel B

hvori R4er et cyklisk system såsom ftalidyl; og

Formel C

hvori R5er valgt fra gruppen som består av metoksy, decyloksy og metyltio.

Formel A-forbindelser kan fremstilles i samsvar med det følgende Prinsippskjerna I.

Prinsippskjerna I

Med hensyn til Prinsippskjema I ovenfor, omsettes cefalosporinforbindelsen (i), 7$-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksi-minoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4- . karboksylsyre (beskrevet i U.S. patent nr. 4.399.132 som det hen-vises til) med et passende alkyleringsmiddel (ii) i nærvær av en syreakseptor, såsom et tertiært amin, slik at det dannes den ønskede forbindelse hvori og R2er som definert ovenfor. Alternativt kan natriumsaltet av (i) benyttes i fremgangsmåten vist i Prinsippskjerna I.

Som vist i det følgende Prinsippskjerna II, kan bruken

av brom- eller klor-derivater av alkyleringsmidlet (ii) resul-tere i en blanding av A 2 - og A 3-cefalosporiner (iii) og (iv). Behandling av denne blandingen med m-klorperbenzoesyre gir bare

A 3-sulfoksydet (v) som lett overføres til det ønskede endepro-dukt med Formel A ved reaksjon med fosfortriklorid eller andre reduksjonsmidler.

Prinsippskjerna II

Formel A-forbindelser kan også fremtilles i samsvar med det følgende Prinsippskjerna III.

Prinsippskjerna III

når R =trityl, må det fjernes ved å bruke 80% maursyre.

Med hensyn til Prinsippskjerna III ovenfor, er aminogruppen på cefalosporinforbindelsen (vi) eventuelt beskyttet med en passende beskyttende gruppe, f.eks. t-butyloksykarbonyl, ved å bruke di-t-butyldikarbonat fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., for å danne cefalosporinforbindelsen (vii) som deretter omsettes med et passende alkyleringsmiddel (ii) i nærvær av en syreakseptor, såsom et tertiært amin, for å danne cefalosporin forbindelsen (viii). Den aminbeskyttende gruppen som eventuelt er brukt, fjernes deretter for å danne cefalosporin-forbindelse (ix) som deretter omsettes med forbindelse (x) i nærvær av di-cykloheksylkarbodiimid når R, er hydrogen og 1-hydroksybenzotriazol (eller EEDQ når R^er trityl) og danner cefalosporin med Formel A. Forbindelse (ix) kan også syntetiseres direkte fra forbindelse (vi) ved å bruke det rette alkyleringsmiddel i nærvær av en syreakseptor såsom et tertiært amin.

Amingruppen på forbindelse (x) kan eventuelt beskyttes, f.eks. med trityl, kloracetyl eller formyl, når den omsettes med cefalosporinforbindelse (ix), i hvilket fall en slik beskyttende gruppe ville bli fjernet og gi forbindelser med Formel A. Alternativt kan aminogruppen på cefalosporin (vi) også beskyttes, om ønsket, med en trityl- eller 2-metoksy-karbony1-1-metylviny1-gruppe.

Forbindelser med Formel B og Formel C kan lett syntetiseres ut fra de foregående synteseskjemaer ved å bruke en-dringer som er beskrevet i eksemplene som er gitt her neden-for.

73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre er et sterkt, tredje generasjons cefalosporin som administreres parenteralt. Ved å benytte fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse, kan slike cefalosporiner forestres til en "prodrug" som kan administreres oralt. Som "prodrugs" viser forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, signifikant oral in vivo-aktivitet i varmblodige dyr, og forholdet subkutan/oral dose er for de fleste forbindelser innen det kommersielt aksep-table området rundt 4,o. Således, i tillegg til å gi et bredspektret oralt cefalosporin som effektivt kan benyttes i behandling av infeksjoner uten sykehusinnleggelse, tillater for-bindelsen fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse også

at pasienten blir behandlet for en infeksjon både innenfor og utenfor sykehuset med det samme antibiotikum. Orale preparater er også i høy grad foretrukket i pediatrisk bruk.

For å fastslå "prodrug"-aktiviteten til, for eksempel pivaloyoksymetylesteren av 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre, ble denne samt den ikke-forestrede kar boksylsyre og cefaclor (som kontroll) administrert enkeltvis i subkutan dose og enkeltvis i oral dose til adskilte grupper av Charles River CD-1-mus, som hver veide rundt 20g, og disse mus var blitt infisert intraperitonealt med en dødelig dose Escherichia coli nr. 311. De mediane effektive doser (ED^q) i mg/kg ble utledet fra de samlede data fra tre separate under-søkelser (inkludert to undersøkelser for å finne området) . Resultatene av disse undersøkelser finnes i Tabell I. Andre representative forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble undersøkt på samme måte mot en dødelig infeksjon av Klebsiella pneumoniae hos mus. Charles River CD-1-mus, som hver veier rundt 20g, ble intraperitonealt infisert med en dødelig dose Klebsiella pneumoniae. De mediane effektive doser (ED,_ ^) i mg/kg ble utledet fra de samlede data fra tre separate undersøkelser (inkludert to tester for å finne området). Kontrollen, 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksi-minoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre, gir et grunnlag for sammenligning. Alle forbindelser ble administrert i enkel subkutan dose og enkel oral dose. Resultatene av disse undersøkelser finnes i Tabell II.

De aktive forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med et fordøyelig, spiselig bærestoff, eller de kan innkapsles i harde eller myke gelatin-kapsel-skall, eller de kan presses til tabletter, eller de kan blandes i mat. Til oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser blandes med fyllstoffer og brukes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater og lignende. Slike sammensetninger og preparater bør inneholde minst rundt 0,1% aktiv forbindelse. Pro-senten av aktive forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, i terapeutiske preparater, kan selvfølgelig varieres og kan hensiktsmessig være mellom rundt 2% til rundt 60% av preparatets vekt. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk nyttige preparater er slik at en egnet dosering kan bli oppnådd.

Tablettene, pastillene, kapslene og lignende kan også inneholde følgende: et bindemiddel såsom tragantgummi, gummi arabicum, maisstivelse eller gelatin; eksipienser såsom dikal-siumfosfat; et sprengmiddel såsom maisstivelse, alginsyre og lignende; et smøremiddel såsom magnesiumstearat; og et søt-ningsmiddel såsom sukrose, laktose eller sakkarin kan tilsettes, eller et smaksstoff såsom peppermynte, vintergrønnolje- eller kirsebærsmak. Når typen enhetsdose er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til materialer av typen ovenfor, et flytende bærestoff såsom en fet olje. Forskjellige andre materialer kan være tilstede som overtrekk eller for å på annen måte endre den fysiske form av doseringsenheten. For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler dekkes med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive for-bindelsen, sukrose som søtningsmiddel, metyl- og propyl-parabener som konserveringsmidler, et fargestoff og smaksstoff er såsom kirsebær- eller appelsinsmak. Selvfølgelig må ethvert materiale som brukes til å fremstille en hvilken som helst form for enhetsdose, være farmasøytisk rent, tilnærmet ikke-toksisk i de mengder som benyttes og ikke-reaktivt overfor esterne fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse .

Oppfinnelsen vil bli beskrevet i større detalj i for-

bindelse med de følgende spesifike eksempler.

Eksempel 1

Pivaloyoksymetyl 7 8-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksi-minoacetamido]-3- [(1,2, 3-1iadiazol-5-y 1 )•-tiometyl ]cef-3-em-4-karboksylat

Fremgangsmåte A

En blanding av 513 mg av 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z) - 2- metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3- em-4-karboksylsyre, 0,43 ml klormetylpivalat og 0,50 g kalium-jodid i en blanding av rundt 5 ml aceton og rundt 2 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur (d.v.s. mellom rundt 15°C til rundt 25°C) i omtrent 5 minutter. En oppløsning av 0,14 ml trietylamin i rundt 2 ml aceton ble tilsatt dråpevis i løpet av rundt én time, og blandingen ble rørt i cirka en halv time til. Omtrent 30 ml etylacetat ble tilsatt og denne blandingen ble ekstrahert etter tur med 1N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etylacetat-oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og dampet inn til en glassaktig substans. Dette "glasset" ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på silikagel, med bruk av etylacetat,

og ga det ønskede produkt som et beige fast stoff, IR 1780 cm<-1>(8-laktamkarbonyl).

Fremgangsmåte B

44 3 mg av pivaloyloksymetyl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl] cef-3-em-4-karboksylat-1-oksyd og 0,24 ml fosfortriklorid ble løst opp i omkring 80 ml metylenklorid og rørt ved romtemperatur i omtrent 5 timer. Denne oppløsningen ble ekstrahert med omkring 100 ml mettet vandig natriumbikarbonat, etterfulgt av to 100 ml ekstraksjoner med saltoppløsning. Det organiske laget ble tørret over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i omkring 25 ml etylacetat og filtrert gjen-nom en pute av vannholdig magnesiumsilikat. Filtratet ble dampet inn og ga det ønskede produkt.

Eksempel 2

Pivaloyoksymetyl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksi- minoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-2-em-4-karboksylat og pivaloyloksymetyl 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl] cef- 3- em- 4- karboksylat

En blanding av 0,52 ml klormetylpivalat og 0,38 g natriumbromid i cirka 2 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i cirka én time og deretter filtrert. Filtratet ble tilsatt til en oppløsning av rundt 0,95 g 76-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre og 0,26 ml trietylamin i 25 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i cirka 4,5 timer, deretter ble ca. 100 ml vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med omtrent to 50 ml porsjoner etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, deretter vann og til slutt saltoppløsning, og tørret over magnesiumsulfat. Inndampning av oppløsningsmidlet ga en glassaktig substans som ble triturert med eter og ga et fast stoff. Tynnskiktkromatografi og "nuclear magnetic resonance" viste at produktet var en blanding

2 3 -1

av A - og A -isomerene, IR 1775 cm (6-laktamkarbonyl) .

Eksempel 3

Pivaloyloksymetyl-7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3- em- 4- karboksylat- 1- oksyd

En blanding av 612 mg av en blanding av pivaloyloksy-metylestere av 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksimino-acetamido ]- 3- [ (1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-2-em-4-karboksylat og 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksimino-acetamido ]- 3- [(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat ble løst opp i omtrent 25 ml kloroform og avkjølt i et isbad. En oppløsning av 24 5 mg m-klorperbenzoesyre i omtrent 5 ml kloroform ble tilsatt og blandingen ble rørt i is-badet i flere timer. Omkring 50 ml kloroform ble tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med omtrent to 50 ml porsjoner mettet vandig natriumbikarbonat, etterfulgt av omtrent 50 ml saltoppløsning. Oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i en liten mengde etylacetat og det ønskede produkt ble felt ut ved til--1

setning av heksan, IR 1795 cm (6-laktamkarbonyl).

Eksempel 4

Acetoksymetyl-7 6-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksi-minoacetamido ]-3-[(1, 2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4- karboksylat

Fremgangsmåte A

En blanding av 535 mg av natriumsaltet av 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre og 0,20 ml brommetylacetat i 5 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i cirka 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i omtrent 100 ml vann og ekstrahert med to omtrent 50 ml porsjoner etylacetat. De samlede etylacetat-oppløsninger ble ekstrahert med, etter tur, mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og salt-oppløsning, deretter tørret over magnesiumsulfat. Etylacetatet ble dampet bort og residuet ble triturert til et fast stoff med eter og filtrert for å gi den ønskede ester, IR 1785 cm (B-laktamkarbonyl).

Fremgangsmåte B

Acetoksymetyl-7 6-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat (1,0 g) ble tilsatt til 10 ml 80% vandig maursyre og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann (10 ml)

ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble dampet inn til tørrhet under redusert trykk (badtemperatur 40°) og residuet ble slemmet opp i 25 ml etylacetat og 25 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Etylacetatlaget ble skilt fra og vasket med vann og saltoppløsning og deretter tørret over magnesiumsulfat. Bortdamping av etylacetatet ga den ønskede ester som ble renset ved kromatografering på silikagel med bruk av etylacetat.

Fremgangsmåte C

2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoeddiksyre

(0,40 g), 0,305 g 1-hydroksybenzotriazol og 0,410 g dicyklo-heksylkarbodiimid i 10 ml dimetylformamid ble rørt ved rom-

temperatur i 10 minutter. Til dette ble tilsatt en oppløsning av 0,80 g acetoksymetyl-7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat i 10 ml dimetylformamid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med 75 ml etylacetat og ekstrahert etter tur med 75 ml porsjoner vann, mettet natriumbikar-bonatoppløsning, vann og saltoppløsning. Etylacetatlaget ble tørret over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble slemmet opp i etylacetat og filtrert. Filtratet ble dampet inn til tørrhet og produktet ble renset

ved kromatografering på silikagel med bruk av etylacetat.

Eksempel 5

Acetoksyetyl-7 8-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksi-minoacetamido ] -3- [(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksyla t

En blanding av 535 mg av natriumsaltet av 78-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksimino-acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre og 0,2 ml 1-brometylacetat i cirka 5 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i rundt 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet som beskrevet i Eksempel 4, Fremgangsmåte A, for å gi dén ønskede ester, IR

-1

1785 cm (8-laktamkarbonyl).

Eksempel 6

Etoksykarbonyloksy-1-etyl-7 6-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometvl] cef- 3- em- 4- karboksylat

En blanding av 534 mg av natriumsaltet av 78-[2-(2-aminotiazol-4-yl-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre og 0,5 ml 1-jodetyl-etylkarbonat i omtrent 5 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i omtrent 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet som beskrevet i Eksempel 4, Fremgangsmåte A,

for å gi den ønskede ester, IR 1785 cm _ i (8-laktamkarbonyl).

Eksempel 7

Adamantan-1-karbonyloksymetyl-7 8-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat

* En blanding av 504 mg klormetyladamantan-1-karboksylat og 33 mg natriumjodid i omtrent 7 ml aceton ble varmet med til-bakeløp i cirka 0,5 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert ned i en oppløsning av 534 mg av natriumsaltet av 7 8-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre i omtrent 5 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i cirka 0,5 time og behandlet som beskrevet i Eksempel 4, Fremgangsmåte A, for å gi den ønskede forbindelse, IR 1785 cm"<1>(8-laktamkarbonyl). ;<*>Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av L.H. Ulich og R. Adams, J. of Amer. Chem. Soc, 43 ,660 ( 1921 ).

Eksempel 8

Benzoyloksynrety1-7 8-[2-(2-aminotiazol-4-yl)- (Z) - 2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3- em- 4- karboksylat

En blanding av 342 mg klormetylbenzoat og 300 mg natriumjodid i omtrent 7 ml aceton ble varmet med tilbakeløp i cirka 0,5 time, avkjølt til romtemperatur og filtrert ned i en oppløsning av 534 mg av natriumsaltet av 76—[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre i omtrent 5 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 0,5 time og bearbeidet som beskrevet i Eksempel 4, Fremgangsmåte A, for å gi den ønskede forbindelse, IR 1785 cm<-1>(8-laktamkarbonyl).

Eksempel 9

Ftalidyl 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksimino-acetamido ]- 3- [(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat

En blanding av 213 mg 3-bromftalid og 150 mg natriumjodid i omtrent 5 ml aceton ble rørt i omtrent 5 minutter, deretter filtrert ned i en oppløsning av 534 mg av natriumsaltet av 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre i omtrent 5 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 5 minutter og deretter behandlet som beskrevet i Eksempel 2 for å gi den ønskede ester;

IR 1785 cm<-1>(B-laktamkarbonyl).

Eksempel 10

Myristoyloksymetyl 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3- em-4- karboksylat

Til en blanding av 535 mg av natriumsaltet av 78-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre i omtrent 5 ml dimetylformamid ble det tilsatt en oppløsning av jod-metylmyristat fremstilt in situ ved oppvarmning med tilbake-løp av en oppløsning av natriumjodid (300 mg) og klormetyl-myristat (554 mg) i omtrent 7 ml aceton i omtrent 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent

1,5 timer og deretter behandlet som beskrevet i Eksempel 2

for å gi den ønskede forbindelse. NMR antydet at omtrent 15% av den A 2-isomere var tilstede.

Fremstilt ved fremgangsmåten til L.H. Ulich og Roger Adams, J.Am.Chem.Soc., 43,660 (1921).

Eksempel 11

Metoksymetyl 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksi-minoacetamido ]-3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4- karboksylat

En blanding av 535 mg av natriumsaltet av 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre og 0,15 ml klormetyleter i omtrent 5 ml dimetylformamid ble rørt kjølig i omtrent 5 minutter, deretter behandlet som i Eksempel 2 for å gi den ønskede forbindelse, IR 1785 cm -1 (B-laktamkarbonyl).

Eksempel 12

Decyloksymetyl 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksi-minoacetamido ]- 3- [ (1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4- karboksylat

En blanding av 535 mg av natriumsaltet av 7B~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre og 0,3 ml klor- metyldodecyleter i omtrent 5 ml dimetylformamid ble rørt kjølig i omtrent 5 minutter, og deretter behandlet som i Eksempel 2,

-1

for å gi det ønskede produkt IR 1785 cm (8-laktamkarbonyl).

Eksempel 13

Metyltiometyl 78-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-metoksi-minoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-

og - cef- 2- em- karboksylat

En blanding av 534 mg av natriumsaltet av 78-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre og 0,2. ml klor-metylsulfid i omtrent 5 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i omtrent 2 timer og deretter behandlet som beskrevet i Eksempel 2 for å gi en blanding av omtrent 60% av

3 2

A - og omkring 40% av A -isomeren, vist ved NMR.

Eksempel 14

7-[(t-Butyloksykarbonyl)-amino]-3-[(1, 2,3-tiadiazol-5- yl) - tiometyl ] - cef- 3- em- 4- karboksylsyre

En oppløsning av di-t-butyldikarbonat (3,20 ml) i 40 ml dioksan ble tilsatt til en oppløsning av 7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-karboksylsyre (4,0 g) og natriumbikarbonat (2,04 g) i 50 ml vann. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, deretter avkjølt i et isbad og surgjort til pH 2 med 4N saltsyre. Det resulterende bunn-fall bel samlet og tørret og deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble dampet bort under redusert trykk og residuet ble triturert med heksan og ga det ønskede produkt,

-1

IR 1780 cm (8-laktamkarbonyl).

Eksempel 15

Acetoksymetyl 7-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-3-[( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl)- tiometyl3- cef- 3- em- 4- karboksylat

Brommetylacetat (0,10 ml) ble tilsatt til en oppløs-ning av 418 mg 7-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-karboksylsyre og 0,17 ml di-isopropyletylamin i 5 ml dimetylformamid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter behandlet som beskrevet i Eksempel 4, Fremgangsmåte A, for å gi den ønskede forbindelse, IR 1780 cm"<1>(8-laktamkarbonyl).

Eksempel 16

Acetoksymetyl 7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl ]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremgangsmåte A

Acetoksymetyl 7-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-3-[1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat (350 mg) ble tilsatt til 4 ml trifluoreddiksyre og deretter dampet inn under redusert trykk (40°). Residuet ble oppslemmet opp med 25 ml etylacetat og 25 ml mettet bikarbonatoppløsning. Etylacetat-fasen ble skilt fra og vasket med vann og saltoppløsning, deretter tørret over magnesiumsulfat. Inndamping av etylace-tåtet ga tittelforbindelsen, IR 178 0 cm - -| (B-laktamkarbonyl).

Fremgangsmåte B

Brommetylacetat (1,0 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3,30 g 7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre og 1,4 ml trietylamin i 40 ml dimetylformamid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter behandlet som beskrevet i Eksempel 4 for å gi amino-esteren.

Eksempel 17

Acetoksymetyl 76-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3- em- 4- karboksylat

En blanding av 1,07 g 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-(X)-2-metoksiminoeddiksyre, 0,9 75 g acetoksymetyl-7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat og 0,60 g etyl-1,2-dihydro-2-etoksy-1-kinolinkarboksylat i 40 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble dampet inn nesten til tørrhet under redusert trykk og erstattet med etylacetat. Etylacetatoppløs-ningen ble vasket etter tur med 75 ml alikvoter av 0,5N saltsyre, vann, mettet natriumkarbonatoppløsning, vann og salt-oppløsning, og deretter tørret over magnesiumsulfat. Etylacetatet ble dampet bort under redusert trykk og det resulterende produkt ble renset ved kromatografering på silikagel med bruk av etylacetat:heksan (1:1) IR 1785 cm -1 (B-laktamkarbonyl) .

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser som har den følgende formel: N-OCH3 N »2N-kx J-c-c-Nn r ( ] r i ^ N ^ II rH .I I I I 1 0 qj —— ^s/N C-O-R ii 11 0 hvori R er -CHR1 -0-CO-R2 ,-R4 eller -Ct^-R^ , R4 er et acyklisk system såsom ftalidyl, R5 er metoksy, decyloksy eller metyltio, R1 er hydrogen eller C^- C^ alkyl, og R2 er C-|-Cg alkyl, aryl, adamantyl eller -0R3 , der R^ er C-j-Cg alkyl, karakterisert ved A) omsetning av 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksimino-acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre med alkyleringsmiddel X-R hvori R er som definert ovenfor, og X er en avspaltbar gruppe, i nærvær av en syreakseptor, eller B) (a) omsetning av

hvori aminet kan være beskyttet, med alkyleringsmiddel

hvori R og X er som definert ovenfor, i nærvær av en syreakseptor, for å danne

og(b) omsetning av produktet fra trinn (a) med

hvori aminet kan være beskyttet, i nærvær av dicykloheksyl-karbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R er CHR-,-0-CO-R2 , R., er metyl og R2 er -OR^ , der R3 er etyl.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R er -CHR^ -0-CO-R2 , R^ er hydrogen og R2 er adamantyl.