PL143077B2 - Method of obtaining novel n2-substituted derivatives of 2h-3-acyl-4-hydroxy-5,7-dimethylpyrido-/3,2-e-1,2-thiazine 1,1 dioxide - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N2-podstawionych pochodnych 1,1-ditlenku 2H-3-acylo-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo/3.2-e/-l,2-tiazyny o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza podstawnik metylowy lub fenylowy, natomiast R' grupe alkilowa, alkiloarylowa, alkilokarboksylowa, alkiloestrowa, alkiloamidowa, alkenowa lub alkoksykarbonylowa. Zwiazki wytwarzane sposobem wg wynalazku wykazuja dostepnosc biologiczna oraz aktywnosc przeciwbólowa zblizona do petydyny.Wedlugwynalazku sposób wytwarzania nowych N2-podstawionych pochodnych 1,1-ditlenku 2H-3-acylo-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny o wzorze ogólnym przedstawio¬ nym na rysunku, w którym R oznacza podstawnik metylowy lub fenylowy, zas R' grupe alkilowa, alkiloarylowa, alkilokarboksylowa, alkiloestrowa, alkiloamidowa, alkenowa lub alkoksykarbony¬ lowa polega na kondensacji 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo/benzoilo/-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo- /3.2-e/-l,2-tiazyny z odpowiednia do rodzaju R* chlorowcopochodna, to jest jodkiem metylu, bromkiem alilu lub benzylu, bromooctanem etylu, kwasem chlorooctowym, 2-/chloroacetylo- aminoApirydyna, chloromrówczanem metylu lub l-/r-metylo-4'-piperazyno/-3*-chloropropa- nem. Reakcje prowadzi sie w roztworze alkoholowym w obecnosci alkoholanu lub w roztworze wodnym w obecnosci weglanu.Z badan farmakologicznych prowadzonych na myszach i szczurach wynika, ze otrzymane sposobem wg wynalazku zwiazki wchlaniaja sie po podaniu dootrzewowym i doustnym. Toksy¬ cznosc ostra tych polaczen po podaniu dootrzewnym waha sie od 639 do 2500 mg/kg, natomiast po podaniu doustnym od 1078 do 2500 mg/kg. W tescie zwanym Writhing syndrom test badane polaczenia po zastosowaniu w dawkach 0.1,0.4 i 0.025 LD50 wykazaly aktywnosc przeciwbólowa silniejsza "od pyralginy, a zblizona do petydyny.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w osmiu przykladach wykonania.Przyklad I. Do roztworu metanolanu sodowego, uzyskanego przez rozpuszczenie 0,46g sodu w 70 cm3 bezwodnego metanolu, wprowadza sie przy mieszaniu 2,68 g (0.01 mola) 1,1-ditlenku 2H-3-acetyk4^ydrctoy-5J-def^ i 4 cm3 jodku ¦etyk.2 143 077 Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakwaszeniu kwasem octowym (1,5 cm3) mieszanine zageszcza sie. Pozostalosc miesza sie z chloroformem, przesacza z weglem aktywnym, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje. Surowy produkt oczyszcza sie przez krystali¬ zacje z etanolu i otrzymuje 1,7 g (60% wydajnosci teoretycznej) 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo-4- hydroksy-2,5,7-trimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny, o temperaturze topnienia 430-432K.Przyklad II. Do roztworu etanolanu sodowego, uzyskanego przez rozpuszczenie 0,46g sodu w 70 cm3 bezwodnego etanolu, wprowadza sie przy mieszaniu 2,68 g (0,01 mola) 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l ,2-tiazyny i 3.42 g (0,02 mola) bromku ben¬ zylu. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny lub ogrzewa w temperaturze 323-333 K w ciagu 1 godziny. Po zakwaszeniu kwasem octowym (1,5 cm3) mieszanine zageszcza sie. Pozostalosc miesza sie z chloroformem, przesacza z weglem aktywnym, po czym rozpuszczal¬ nik oddestylowuje. Surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z octanu etylu i otrzymuje 2,5 g (70% wydajnosci teoretycznej) 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo-2-benzylo-4-hydroksy-5,7-dimetylo- pirydo-/3.2-e/-l,2 -tiazyny o temperaturze topnienia 471-473 K.Przyklad III. Do roztworu etanolanu sodowego, uzyskanego przez rozpuszczenie 0,46g sodu w 70 cm3 bezwodnego etanolu, wporowadza sie przy mieszaniu 2,68 g /0,01 mola/ 1,1- ditlenku 2H-3-acetylo-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny i 2,42g /0,02 mola/ bromku allilu. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny lub ogrzewa w temperaturze 323-333 K w ciagu 2 godzin. Po zakwaszeniu kwasem octowym /l ,5 cm3/ mieszanine zageszcza sie. Pozostalosc miesza sie z chloroformem, przesacza z weglem aktywnym, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje. Surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z metanolu i otrzymuje 1,85 g /60% wydajnosci teoretycznej/ 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo-2-allilo-4-hydroksy- 5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny o temperaturze topnienia 426-429K.Przyklad IV. Do roztworu etanolanu sodowego otrzymanego przez rozpuszczenie 0,46 sodu w 70 cm3 bezwodnego etanolu dodaje sie, przy mieszaniu, 2,68 g /0,01 mola) 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny i 3,41 g /0,02 mola/ 2-/chloro- acetyloamino/-pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 323-333 K w ciagu 5 godzin. Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc miesza z chloroformem i przesacza z weglem aktywnym. Filtratzageszcza sie i uzyskany osad oczyszcza przez krystalizacje z metanolu. Otrzymuje sie 2,5 g /62% wydajnosci teoretycznej/ 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo-4- hydroksy-2-/2'-pirydylokarbomoilometylo/ -5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny o tempera¬ turze topnienia 406-408 K.PrzykladV. Do roztworu 2,68g /0,01 mola) 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo-4-hydroksy-5,7- dimetylopirydo :-/3.2-e/-l,2-tiazyny w 80cm3 2% wodnego roztworu Na2CC3 dodaje sie przy mieszaniu 0,8 cm3 chloromrówczanu metylu. Mieszanie kontynuuje sie przez 2 godziny w tempera¬ turze pokojowej, po czym roztwór zakwasza kwasem octowym. Wydzielony osad odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje z octanu etylu. Uzyskuje sie 1,6 g /65% wydajnosci teoretycznej/ 1,1-ditlenku 2H-3-acetylo-4-hydroksy-2-metoksykarbonylo-5,7-dimetylopirydo -/3.2-e/-1,2- tiazyny o temperaturze topnienia 457-459 K.Przyklad VI. Do roztworu etanolanu sodowego, uzyskanego przez rozpuszczenie 0,69g sodu w 70 cm3 bezwodnego etanolu, wprowadza sie przy mieszaniu 3,3 g /0,01 mola/ 1,1-ditlenku 2H-3-benzoilo-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny i 1,88g /0,02 mola/ kwasu chlorooctowego. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 323-333 K w ciagu 10 godzin. Po ochlo¬ dzeniu wydzielony osad odsacza sie, rozpuszcza w wodzie i roztwór przesacza z weglem aktywnym.Filtrat zakwasza sie kwasem solnym, wytracajac surowy produkt, który odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje z benzenu. Uzyskuje sie 2,3 g /60% wydajnosci teoretycznej/ 1,1-ditlenku 2H-3-benzoilo-4-hydroksy-2-karboksymetylo-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny o tempera¬ turze topnienia 499-501 K.Przyklad VII. Do roztworu etanolanu sodowego, otrzymanego przez rozpuszczenie 0,46 g sodu w 70 cm3 bezwodnego etanolu, wprowadza sie przy mieszaniu 3,3 g /0,01 mola/ 1,1-ditlenku 2H-3-benzoilo-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny i 3,02g /0,02 mola/ bromo- octanu etylu. Roztwór miesza sie w temperaturze 323-333 K w ciagu 2 godzin. Po zakwaszeniu143 077 3 kwasem octowym /l,5cm / mieszanine zageszcza sie. Pozostalosc miesza sie z chloroformem, przesacza z weglem aktywnym, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje. Surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z metanolu uzyskujac 2,3 g /55% wydajnosci teoretycznej/ 1,1-ditlenku 2H-3-benzoilo -4-hydroksy-2-etoksykarbonylometylo-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny o temperaturze topnienia 472-474 K.Przyklad VIII. Do roztworu etanolanu sodowego, otrzymanego przez rozpuszczenie 0,23 g sodu w 60 cm3 bezwodnego etanolu, dodaje sie przy mieszaniu 3,3 g /0,01 mola/ 1,1-ditlenku 2H-3-benzoilo-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny i l,76g /0,01 mola/ 1-/1*- metylo-4'-piperazyno/-3-chloropropanu. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu, przy mieszaniu, w ciagu 5 godzin. Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc miesza z chloroformem i przesacza z weglem aktywnym. Filtrat zageszcza sie, a smolista pozostalosc rozpuszcza w etanolu i roztwór zakwasza nadmiarem etanolu wysyconego chlorowodorem.Wydzielony w formie dichlorowodorku produkt saczy sie i oczyszcza przez krystalizacje z etanolu.Uzyskuje sie 2,2 g /40% wydajnosci teoretycznej/ dichlorowodorku 1,1-ditlenku 2H-3-benzoilo-4- hydroksy-2-/r-metylo -4'-piperazynopropylo/-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-l,2-tiazyny, o tempe¬ raturze topnienia 529-531 K.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N2-podstawionych pochodnych 1,1-ditlenku 2H-3-acylo-4- hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-1,2-tiazyny o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza podstawnik metylowy lub fenylowy, natomiast R' grupe alkilowa, alkiloary- lowa, alkilokarboksylowa, alkiloestrowa, alkiloamidowa, alkenowa lub alkoksykarbonylowa, znamienny tym, ze 1,1-ditlenek 2H-3-acetylo/benzoilo/-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/- 1,2-tiazyny kondensuje sie z chlorowcopochodna, taka jak jodek metylu, bromek allilu, bromek benzylu, bromooctan etylu, kwas chlorooctowy, 2-/chloroacetyloamino/-pirydyna, chloromró- wczan metylu lub l-/l'-metylo-4'-piperazyno/-3-chkropropan, przy czym reakcje prowadzi sie w roztworze alkoholowym w obecnosci alkoholanu lub w roztworze wodnym w obecnosci weglanu.CH3 OH PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N2-podstawionych pochodnych 1,1-ditlenku 2H-3-acylo-4- hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.2-e/-1,2-tiazyny o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza podstawnik metylowy lub fenylowy, natomiast R' grupe alkilowa, alkiloary- lowa, alkilokarboksylowa, alkiloestrowa, alkiloamidowa, alkenowa lub alkoksykarbonylowa, znamienny tym, ze 1,1-ditlenek 2H-3-acetylo/benzoilo/-4-hydroksy-5,7-dimetylopirydo-/3.
2. 2-e/- 1. ,2-tiazyny kondensuje sie z chlorowcopochodna, taka jak jodek metylu, bromek allilu, bromek benzylu, bromooctan etylu, kwas chlorooctowy, 2. -/chloroacetyloamino/-pirydyna, chloromró- wczan metylu lub l-/l'-metylo-4'-piperazyno/- 3. -chkropropan, przy czym reakcje prowadzi sie w roztworze alkoholowym w obecnosci alkoholanu lub w roztworze wodnym w obecnosci weglanu. CH3 OH PL