RS100004A - 1-tia-3-aza-dibenzoazuleni kao inhibitori stvaranja faktora tumorske nekroze i međuproizvodi za njihovo pripremanje - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 1-tia-3-aza-dibenzoazulena, na njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate, na postupke i intermedijere za njihovo pripremanje kao i na njihove antiinflamatorne efekte, naročito na inhibiciju stvaranja faktora-α tumorkse nekroze (TNF-α) i na inhibiciju stvaranja interleukina-1 (IL-1), kao i na njihovo analgetsko dejstvo.

Description

l-TIA-3-AZA-DIBENZOAZULENI KAO INHIBITORI STVARANJA FAKTORA TUMORSKE NEKROZE i INTERMEDIJERI ZA NJIHOVO PRIPREMANJE

Tehnička oblast

Ovaj pronalazak odnosi se na derivate l-tia-3-aza-dibenzoazulena, na njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate, na postupke i intermedijere za njihovo pripremanje kao i na njihove antiinflamatorne efekte, naročito na inhibiciju stvaranja faktora-a tumorske nekroze (TNF-a) i na inhibiciju stvaranja interleukina-1 (IL-1), kao i na njihovo analgetsko dejstvo.

Stanje tehnike

Neki derivati 1,3-diaza-dibenzoazulena, i njihove soli, poznati su kao nova klasa jedinjenja koja imaju antiinflamatorno dejstvo (US 3,711,489, US 4,198,421 i CA 967,573). Iz klase 1-tia-dibenzoazulena, u literaturi su opisani derivati supstituisani u 2-položaju, sa metil, metil-keton, nitro grupom, ili derivati sa karboksilnom grupom (Cagniant PG,C. R. Hebd. Scecmces Acad. Sci.1976,255:683-686) i derivati 1-tia-dibenzoazulena koji sadrže alkiloksi supstituente u 2-položaju (WO 01-878990), koji takođe imaju jako antiinflamatorno dejstvo.

Na osnovu znanja autora ovog pronalaska i dostupnih literaturnih podataka, dobro su poznati derivati l,8-ditia-3-aza-dibenzoazulena koji u 2-položaju imaju amino grupu (Kovtunenko et al.,Ukr. Khim. Zh.,1983,43:975- 978), dok su sada po prvi put pripremljeni i opisani drugi derivati, a posebno oni koji u 2-položaju sadrže alkil ili neke druge grupe, koji su alkil derivati, i intermedijeri za njihovo pripremanje. Nije bilo poznato ni da dibenzoauleni iz klase tiazola imaju antiinflamatorno dejstvo (inhibitori stvaranja TNF-a, inhibitori stvaranja IL-1) i/ili analgetsko dejstvo.

TNF-a je definisan kao serumski faktor izazvan od strane endotoksina, koji uzrokuje tumorske nekrozein vitroiin vivo(Carsvvell EA et al.,Proc. Nali. Acad. Sci. U. S. A.,1975,72:3666-3670). Pored antitumorskog dejstva, TNF-a poseduje takođe i brojna druga biološka dejstva važna za homeostazu nekog organizma i u patofiziološkim uslovima. Glavni izvori TNF-a jesu monociti-makrofazi, T-limfociti i mastociti.

Otkriće da anti-TNF-a antitela (cA2) imaju ulogu u lečenju pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) (Elliott M et al.,Lancet,1994,344:\ 105-1110)dovelo je do povećanog interesovanja za iznalaženje novih inhibitora stvaranja TNF-a, kao mogućih efikasnih lekova za RA. Reumatoidni artritis je autoimuno hronično zapaljensko oboljene za koje su karakteristične ireverzibilne patološke promene na zglobovima. Osim za RA, antagonisti TNF-a mogu takođe da budu korišćeni u brojnim patološkim stanjima i oboljenjima kao što su, spondilitis, osteoartritis, giht i druga artritisna stanja, sepsa, septični šok, sindrom toksičnog šoka, atopičan dermafitis, kontaktni dermatitis, psorijaza, glomerulonefritis, lupus eritematozus, skleroderma, astma, kaheksija, hronično opstruktivno oboljenje pluća, kongestivno kardijalno usporenje, insulinska rezistencija, fibroza pluća, multipla skleroza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, virusne infekcije i SIDA (AIDS).

Neki od dokaza koji ukazuju na biološki značaj TNF-a, dobijeni su uin vivoeksperimentima sa miševima, u kojima su inaktivirani geni miševa za TNF-a ili njegov receptor. Takve životinje su rezistentne na artritis izazvan kolagenom (Mori L t al.,J. Immunol,1996,757:3178-3182) i na šok izazvan endotoksinom (Pfeffer K et al.;Cell1993,7J:457-467). U eksperimentima na životinjama, kada je TNF-a nivo podizan, javljao je se inflamatorni poliartritis sličan RA (Georgopoulos S et al.,J. Inflamm.,1996, 46:86-97;Keffer J et&L, EMBOJ.,1991,70:4025-4031)i njegova klinička slika je bila ublažavana inhibitorima stvaranja TNF-a. Lečenje takvih inflamatornih i patoloških stanja obično se sastoji u primeni ne-steroidnih antiinflamatornih lekova, a u ozbiljnijim slučajevima, daju se soli zlata, D-penicilin-amin ili metotreksat. Pomenuti lekovi deluju simptomatički, ali oni ne zaustavljaju patološki proces. Novi pristupi u terapiji reumatoidnog artritisa zasnivaju se na lekovima kao što su, tenidap, leflunomid, ciklosporin, FK-506 i na biomolekulskom neutralisanju TNF-a dejstva. Danas se komercijalno može dobiti etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), fuzioni protein rastvornog TNF-a receptora, i infliksimab (infliximab, Remicade, Centocor), himerno monoklonalno humano i mišje antitclo. Osim u RA terapiji, etanercept i infliksimab su takođe registrovani i za terapiju Kronove bolesti( Exp. Opin. Invest. Drugs,2000,9:103).

U optimalnoj RA terapiji, pored inhibicije TNF-a sekrecije, takođe je veoma važna inhibicija stvaranja IL-1, pošto je IL-1 važan citokin za ćelijsku regulaciju i imunsku regulaciju, kao i za patofiziološka stanja, kao što je inflamacija (Dinarello CA et al.,Rev. Infect. Disease,1984,6:5]).Dobro poznate biološke aktivnosti za IL-1 jesu: aktiviranje T-ćelija, izazivanje povišene temperature, stimulacija sekrecije prostaglan-dina ili kolagenaze, hemotaksija neutrofila i smanjenje nivoa gvožđa u plazmi (Dinarello CA,J. Clinical Immunology,1985,5:287). Dva receprora za koja IL-1 može da se vezuje dobro su poznata: IL-1RI i IL-1RII. IL-1RI prenosi signal intraćelijski, dok IL-1RII, iako se nalazi na površini ćelije, ne prenosi signal u unutrašnjost ćelije. Pošto IL-1RII vezuje IL-1, isto kao i IL-1RI, on može da deluje kao negativni regulator IL-1 dejstva. Osim tog mehanizma, regulisanja prenošenja signala, jedan drugi prirodni antagonist receptora IL-1 (IL-lra) prisutan je u ćelijama. Ovaj protein se vezuje za IL-IRI ali ne utiče na njegovu stimulaciju. Sposobnost IL-lra u zaustavljanju prenošenja signala koje stimuliše IL-1 nije velika, i njegova koncentracija treba daje 500 puta veća od koncentracije IL-1, da bi se postigao prekid u prenošenju signala. Rekombinantni humani IL-lra (Amgen) ispitan je klinički (Bresnihan B et al.,Arthrit. Rheum.,1996,39:73)i dobijeni rezultati pokazuju izvesno poboljšanje kliničke slike kod pacijenata za

RA

u odnosu na placebo. Ovi rezultati ukazuju na značaj inhibicije delovanja IL-1, u lečenju oboljenja kao RA, gde je stvaranje IL-1 poremećeno. Pošto postoji sinergetsko dejstvo TNF-a i IL-1, dvojni inhibitori za TNF-a i IL-1 mogu biti upotrebljeni za lečenje stanja i oboljenja povezanih sa povećanim stvaranjem TNF-a i IL-1.

Rešenje tehničkog problema

Ovaj se pronalazak odnosi na l-tia-3-aza-dibenzoazulene, formule I

u kojoj

X može biti CH2, ili neki hetero-atom kao O, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>pri čemu

Ra jeste vodonik ili zaštitna grupa;

Y i Z, nezavisno jedan od drugoga, označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za neki dostupan atom ugljenika, a mogu biti halogen, C|-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halogeno-Ci-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil, jV-(Ci-C4-alkil)-amino, Af-di-(Ci-C4)-alkil)-amino, tiol, Ci-C4-alkiltio, sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ct-C4-alkilsulfinil, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil,

cijano, nitro grupa;

R<1>može biti vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-C7-alkil ili C2-C7-alkenil, C2-C7-alkinil grupa, u datom slučaju, supstituisana aril ili heteroaril grupa i neki

hetero-prsten, hidroksi, hidroksi-C2-C7-alkenil, hidroksi-C2-C7-alkinil, C1-C7-alkoksi, tiol, tio-C2-C7-alkenil, tio-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkiltio, amino-C2-C7-alkenil, amino-C2-C7-alkinil, amino-Ci-C7-alkoksi, Ci-C7-alkanoil, aroil, okso-Ci-Cvalkil, Ci-C7-alkanoiloksi, karboksi grupa, u datom slučaju, supstituisana (Ci-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil), karbamoil, iV-(Ci-C7-alkil)-karbamoil,Ar,^-di-(Ci-C7-alkil)-karbamoil,cijano, cijano-Ci-C7-alkil, sulfonil, Ci-Cvalkilsulfonil, sulfinil, Ci-C7-alkilsulfinil, nitro grupa,

ili neki supstituent, formule II

u kojoj

R2 i R<J>, jednovremeno ili nezavisno jedan od drugoga, mogu biti vodonik,

C1-C4-alk.il. aril grupa, ili zajedno sa N, označavaju, u datom slučaju,

supstituisani hetero-prsten ili heteroaril grupu;

m označava ceo broj, od 1 do 3;

n označava ceo broj, od 0 do 3;

Qi i Oj? označavaju, nezavisno jedan od drugoga, kiseonik, sumpor ili grupe:

u kojima supstituenti

yii yi, nezavisno jedan od drugoga, mogu da budu vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-C4-alkil ili aril grupa, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-alkanoil, tiol, Ci-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, cijano, nitro grupa, ili zajedno obrazuju karbonil ili imino grupu;

kao i na njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate.

Naziv "halogeno", "hal" ili "halogen" odnosi se na atom halogena koji može biti fluor, hlor, brom ili jod.

Naziv "alkil" odnosi se na alkil grupe koje označavaju alkane od kojih su radikali izvedeni, a ti radikali mogu biti sa pravim nizom, razgranati ili ciklični, ili kombinacija sa pravim nizom i cikličnog, i razgranatog i cikličnog. Alkili sa pravim nizom ili razgranati, koji imaju prednost, jesu npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, se&.-butil ifcrc.-butil. Ciklični alkili, koji imaju prednost, jesu npr. ciklopentil ili cikloheksil.

Naziv "halogenoalkil" odnosi se na alkil grupe koje moraju biti supstituisane sa bar jednim atomom halogena. Najčešći halogenoalkili jesu, npr. hlorometil, dihlorometil, trifluorometil ili 1,2-dihloropropil.

Naziv "alkenil" odnosi se na alkenil grupe koje označavaju ugljovodonične radikale koji mogu biti sa pravim nizom, razgranati ili ciklični, ili kombinacija sa pravim nizom i cikličnog, ili razgranatog i cikličnog, ali koji imaju bar jednu duplu vezu ugljenik--ugljenik. Najčešći alkenili su etenil, propenil, butenil ili cikloheksenil.

Naziv "alkinil" odnosi se na alkinil grupe koje označavaju ugljovodonične radikale koji mogu biti sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrže bar jednu, a najviše dve triple veze ugljenik-ugljenik. Najčešći alkinili jesu, npr. etinil, propinil ili butinil.

Naziv "alkoksi" odnosi se na alkoksi grupu sa pravim ili razgranatim lancem. Primeri takvih grupa su, metoksi, etoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili metilprop-2-oksi.

Naziv "aril" odnosi se na grupe koje označavaju neki aromatski prsten, npr. fenil, kao i na kondenzovane aromatske prstenove. Aril sadrži jedan prsten sa najmanje 6 atoma ugljenika, ili dva prstena sa ukupno 10 atoma ugljenika, a sa naizmeničnim (rezonantnim) duplim vezama između dva atoma ugljenika. Najčešće korišćeni arili su, npr. fenil ili naftil. U principu, aril grupe mogu biti vezane za ostatak molekula preko bilo kojeg dostupnog atoma ugljenika, putem direktne veze, ili putem Ci-C4-alkenil grupe, kao što je metilen ili etilen.

Naziv "heteroaril" odnosi se na grupe koje označavaju aromatske ili delimično aromatske grupe, monocikličnog ili bicikličnog prstena, koji sadrže 4 do 12 atoma, i bar jedan od njih je hetero-atom, kao O, S ili N, a dostupan atom azota ili ugljenika je mesto vezivanja grupe za ostatak molekula, bilo preko direktne veze, ili preko prethodno definisane Ci-C4-alkilen grupe. Primeri ovog tipa su, tiofenil, pirolil, imidazolil, piridinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazinil, hinolinil ili triazinil.

Naziv "heterocikl" (hetero-prsten) odnosi se na peto- ili šesto-člani prsten, potpuno zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih grupa koje sadrže, bar jedan hetero--atom, kao O, S ili N, a dostupan atom azota ili ugljenika je mesto vezivanja grupe za ostatak molekula, bilo preko direktne veze, ili preko prethodno definisane C|-C4-alkilen grupe.

Najčešći primeri su, morfolinil, piperidil, piperazinil, pirolidinil, pirazinil ili imidazolil.

Naziv "alkanoil" grupa odnosi se na pravolinijske lance acil grupe, kao formil, acetil ili propanoil.

Naziv "aroil" grupa odnosi se na aromatske acil grupe, kao benzoil.

Oznaka "u datom slučaju, supstituisani alkil" odnosi se na alkil grupe koje, u datom slučaju, mogu biti dodatno supstituisane sa jednim, dva, tri, ili sa više supstituenata. Takvi supstituenti mogu biti, atom halogena (prvenstveno fluor ili hlor), hidroksi, Ci-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), tiol, Ci-C4-alkiltio, (prvenstveno metiltio ili etiltio), amino, A<L>(Ci-C4-alkil)-amino (prvenstveno jV-metilamino ili A^-etilamino), A^,A<f->di-(Ci-C4)-alkil)-amino (prvenstveno dimetilamino ili dietilamino), sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil (prvenstevno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil (prvenstveno metilsulfinil).

Oznaka "u datom slučaju, supstituisani alkenil" odnosi se na alkenil grupe koje, u datom slučaju, mogu biti dodatno supstituisane sa jednim, dva ili tri atoma halogena. Takvi supstituenti mogu biti, npr. 2-hloroetenil, 1,2-dihloroetenil ili 2-bromo-propen-l-il.

Oznaka "u datom slučaju, supstituisani aril, heteroaril ili heterocikl" odnosi se na aril, heteroaril ili heterociklične grupe koje, u datom slučaju, mogu biti dodatno supstituisane sa jednim ili dva supstituenta. Takvi supstituenti mogu biti, atom halogena (prvenstveno hlor ili fluor), Ci-C4-alkil (prvenstveno metil, etil ili izopropil), cijano, nitro, hidroksi, C)-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), tiol, C(-C4-alkiltio, (prvenstveno metiltio ili etiltio), amino, V-(Ci-C4-alkil)-amino (prvenstveno A^-metilamino ili jV-etilamino), A^,A/-di-(Ci-C4)-alkil)-amino (prvenstveno A^,A^-dimetilamino ili A^.A^-dietilamino), sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil (prvenstevno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil (prvenstveno metilsulfinil).

Kada X označava NR<a>, a R<a>označava zaštitnu grupu, onda se R<a>odnosi na grupe kao, alkil (prvenstevno metil ili etil), alkanoil (prvenstevno acetil), alkoksikarbonil (prvenstevno metoksikarbonil ili terc.-butoksikarbonil), arilmetoksikarbonil (prvenstveno benziloksikarbonil), aroil (prvenstveno benzoil), arilalkil (prvenstveno benzil) alkilsilil (prvenstveno trimetilsilil) ili alkilsililalkoksialkil (prvenstveno trimetilsililetoksimetil).

Kada R<2>i R<J>, zajedno sa N, označavaju heteroaril ili heterocikl, to znači da heteroarili ili heterocikli imaju bar jedan atom ugljenika zamenjen sa atomom azota, preko kojeg su grupe vezane za ostatak molekula. Primeri takvih grupa su, morfolin-4-il, piperidin-1-il, pirolidin-l-il, imidazol-l-il ili piperazin-l-il.

Oznaka "farmaceutski pogodna so" odnosi se na soli jedinjenja formule I i obuhvata, npr. soli sa Ci-C4-alkilhalogenidima (prvenstveno metilbromid, metilhlorid) (kvaterner-ne amonijum soli), sa neorganskim kiselinama (hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna ili sumporna kiselina) ili sa organskim kiselinama (vinska, sirćetna, maleinska, mlečna, fumarna, benzoeva, ćilibarna, metansulfonska ili p-toluensulfonska kiselina).

Neka jedinjenja formule I mogu da obrazuju soli sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama, i ona su takođe uključena u ovaj pronalazak.

Solvate (najčešće hidrati) koje mogu da obrazuju jedinjenja formule I, ili njihove soli, takođe su predmet ovog pronalaska.

U zavisnosti od prirode pojedinih supstituenata, jedinjenja formule I mogu da imaju geometrijske izomere, i jedan ili više hiralnih centara, tako da ona mogu da postoje kao enantiomeri ili dijastereoizomeri. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na takve izomere i njihove smeše, uključujući racemate.

Ovaj pronalazak odnosi se takođe na sve moguće tautomerne oblike pojedinačnih jedinjenja formule I.

Dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na pripremanje jedinjenja formuleI,prema postupku koji sačinjavaju:

a) ciklizovanjc ct-bromoketona, formule III:

sa jedinjenjima formule IV: b) za jedinjenja formule I, u kojoj Oj označava -O-,

reakcija alkohola formule V:

sa jedinjenjem formule VI: u kojoj R<4>označava grupu koja se odvaja; c) za jedinjenje formule I, u kojoj Ojoznačava -O-, -NH-, -S- ili- C=C-,reakcija jedinjenja formule Va:

u kojoj L označava grupu koja se odvaja,

sa jedinjenjima formule Via:

d) za jedinjenja formuleI,u kojoj Qioznačava hetero-atom -O-, -NH- ili -S-, reakcija jedinjenja formule Vb:

sa jedinjenjima formule VI, u kojoj R<4>označava grupu koja se odvaja;

e) za jedinjenja formule I, u kojoj Ojoznačava -C=C-,

reakcija jedinjenja formule Va, u kojoj Ojoznačava karbonil grupu, sa

fosfornim ilidima.

Postupci pripremanja:

a) Ciklizovanje a-bromoketona, formule III i tioamida formule IV, izvodi se prema postupku objavljenom za pripremanje analognih jedinjenja (Teitei,Aust. J.

Chem.,1980, JJ:605-611). Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao stoje npr. etanol, propanol, izopropanol, Af-dimetilformamid, vV,./V-dimetilacetamid, toluen ili ksilen, na povišenoj temperaturi (prvenstveno od 50 °C do 150 °C). Stvoreni tetraciklični proizvodi mogu se izolovati pomoću hromatografije na koloni, ili prekristalisavanjem iz pogodnog rastvarača.

Polazna jedinjenja za ovu reakciju već su poznata ili se pripremaju pomoću postupaka opisanih za pripremanje analognih jedinjenja: za a-bromoketone, formuleIII,npr. u US 3,711,489 ili US 4,198,421, ili, za tioamide, formuleIV,npr. u Kavtunenko V.A. et al.,Ukr. Khim. Zh.,1983,49:915- 91%.Tako dobijena jedinjenja mogu da se prečiste, izoluju i da se izvrši njihovo karakterisanje, ili mogu, bez izolovanja, da se upotrebe za dalju reakciju ciklizovanja. b) Jedinjenja formule I mogu, na osnovu ovog postupka, da se pripreme reakcijom alkohola, formule V, i jedinjenja formuleVI,gde R<4>označava grupu koja se odvaja, koja može biti atom halogena (najčešće brom, jod ili hlor) ili sulfoniloksi grupa (najčešće trifluorometilsulfoniloksi ili/?-toluensulfoniloksi grupa). Reakcija kondenzovanja može da se izvodi prema postupcima objavljenim za pripremanje analognih jedinjenja (Menozzi G et al.,J. Heterocyclic Chem.,1997, J4:963-968ili WO 01/87890). Reakcija se izvodi na temperaturi od 20 °C do 100 °C, u toku 1 do 24 sata, u dvofaznom sistemu (prvenstevno sa 50% NaOH/toluenom), u prisustvu katalizatora za fazni transfer (prvenstveno benzil-trietilamonijum-hlorid, benzil-trietilamonijum-bromid, cetil-trimetilbromid). Posle tretiranja reakcione smeše, stvoreni proizvodi se izoluju prekristalisavanjem ili hromatografijom na koloni sa silikagelom.

Polazna jedinjenja, alkoholi formule V, mogu da se pripreme od jedinjenja formuleI,u kojoj R<1>označava pogodnu funkcionalnu grupu. Tako, alkoholi formule V mogu da se dobiju redukcijom alkanoil grupe (npr. formil) ili alkiloksikarbonil grupe (npr. metiloksikarbonil ili etiloksikarbonil), upotrebom hidrida metala, kao što je litijum--aluminijum-hidrid ili natrijum-borohidrid. Dalje, alkoholi formuleIVmogu da se pripreme hidrolizom odgovarajućih estara (u alkalnim ili kiselim medijumima). Polazna jedinjenja formuleVIveć su poznata ili se pripremaju prema postupcima objavljenim za pripremanje analognih jedinjenja.

c) Jedinjenja formule I mogu da se pripreme prema ovom postupku, reakcijom jedinjenja formule Va, u kojoj L označava grupu koja se odvaja, kao što je ranije

definisano za R<4>, i jedinjenja formuleVia,u kojoj Qioznačava kiseonik, azot, sumpor ili -C=C-. Najpovoljnije reakcije kondenzovanja su reakcije nukleofilne supstitucije na zasićenom atomu ugljenika, kao što je objavljeno u literaturi.

Polazna jedinjenja formule Va (najčešće halogenidi), mogu da se dobiju halogeno-vanjem (npr. bromovanjem ili hlorovanjem) jedinjenja formule V sa uobičajenim sredstvima za halogenovanje (npr. bromovodonična kiselina, PBr3, SOCI2ili PCI5), prema postupcima objavljenim u literaturi. Dobijena jedinjenja mogu da se izoluju, ili mogu da se upotrebe bez izolovanja, kao pogodni intermedijeri za pripremanje jedinjenja formule I.

Polazna jedinjenja formuleViaveć su poznata ili se pripremaju prema postupcima objavljenim za pripremanje analognih jedinjenja.

d) Jedinjenja formuleI,u kojoj Ojoznačava -O-, -NH- ili -S-, mogu da se dobiju kondenzovanjem jedinjenja formuleVbi jedinjenja formuleVI,u kojoj R<4>označava

grupu koja se odvaja, kao što je prethodno definisano. Reakcija može da se izvodi prema reakcionim uslovima navedenim za postupak b), ili pod uslovima reakcija nukleofilne supstitucije, objavljenim u literaturi. Polazni alkoholi, amini ili tioli, mogu da se dobiju reakcijom vode, amonijaka ili hidrogen-sulfida, sa jedinjenjima Va, prema postupcima objavljenim u literaturi.

e) Alkoholi strukture V mogu da budu oksidisani u odgovarajuća jedinjenja formule Vb, u kojoj Ojoznačava karbonil, koji dalje, putem reakcije sa odgovarajućim

ilidnim reagensima, daje jedinjenje sa produženim lancem, uz stvaranje alkenilnog supstituenta, sa karbonilnim ili estarskim grupama, kao što je objavljeno u HR patentnoj prijavi No. 20000310.

Osim gorenavedenih reakcija, jedinjenja formule I mogu da se pripreme transformisanjem drugih jedinjenja formuleI,i podrazumeva se da ovaj pronalazak takođe obuhvata takva jedinjenja i postupke. Poseban primer promene funkcionalne grupe, jeste reakcija aldchidne grupe sa odabranim ilidima fosfora, koja dovodi do produžavanja lanca i stvaranja alkenilnog supstituenta sa karbonilnim ili estarskim grupama, kao što je objavljeno u HR patentnoj prijavi No. 20000310. Ove reakcije se izvode u rastvaračima, kao što su benzen, toluen ili heksan, na povišenoj temperaturi (najčešće na temperaturi ključanja).

Pri reakciji jedinjenja formule Va, sa 1-alkinom, u alkalnoj sredini (kao što je natrijum--amid u amonijaku), dobijaju se jedinjenja formuleI,u kojoj Qijeste- C=C-.Reakcioni uslovi tog postupka objavljeni su u literaturi. Pod sličnim reakcionim uslovima (nukleofilna supstitucija), mogu se pripremiti različiti etarski, tioetarski ili aminski derivati.

Formilovanje jedinjenja formuleI,putem postupka kao što je npr. Filsmajerovo (Vilsmeier) acilovanje, ili reakcija «-BuLi i A^N-dimetilformamida, predstavlja dalji opšti primer transformacije. Reakcioni uslovi ovih procesa dobro su poznati na osnovu literature.

Hidrolizom jedinjenja formuleI,koja sadrže nitrilne, amidne ili estarske grupe, mogu se pripremiti jedinjenja sa karboksilnom grupom, koja su pogodni intermedijeri za pripremanje drugih jedinjenja sa novim funkcionalnim grupama, kao što su npr. estri, amidi, halogenidi, anhidridi, alkoholi ili amini.

Reakcije oksidacije ili redukcije predstavljaju dalju mogućnost za promenu supstituenata u jedinjenjima formule I. Najčešće korišćena oksidaciona sredstva su peroksidi (vodonik-peroksid, w-hloroperbenzoeva kiselina ili benzoil peroksid) ili permanganatni, hromatni ili perhloratni jonovi. Tako npr., prilikom oksidacije alkoholne grupe, piridinil-dihromatom ili piridinil-hlorohromatom, stvara se aldchidna grupa koja može da bude pretvorena u karboksilnu grupu putem dalje oksidacije. Pri oksidaciji jedinjenja formuleI,u kojoj R<1>označava alkil grupu, pomoću olovo-tetra-acetata, u sirćetnoj kiselini ili sa A^-bromosukcinimidom, uz upotrebu katalitičke količine benzoil-peroksida, dobija se odgovarajući karbonilni derivat.

Selektivnom oksidacijom alkiltio grupe mogu se pripremiti alkilsulfinil ili alkilsulfonil grupe.

Redukcijom jedinjenja koja sadrže nitro grupu moguće je pripremanje amino jedinjenja. Reakcija se izvodi pod uslovima uobičajenim za katalitičko hidrogenovanje ili elektrohemijski. Pri katalitičkom hidrogenovanju, uz primenu paladijuma na ugljeniku, alkenil supstituenti mogu biti prevedeni u alkil grupe, ili nitril grupa može biti prevedena u aminoalkil grupu.

Različiti supstituenti aromatske strukture, mogu biti uvedeni u jedinjenja formuleI,standardnim supstitucionim reakcijama ili uobičajenim razmenama pojedinačnih funkcionalnih grupa. Primeri takvih reakcija su aromatske supstitucije, alkilovanja, halogenovanje, hidroksilovanje, kao i oksidacija ili redukcija supstituenata. Iz literature su poznati reagensi i reakcioni uslovi. Tako npr. pri aromatskoj supstituciji, nitro grupa se uvodi u prisustvu koncentrovane azotne kiseline i sumporne kiseline. Prilikom upotrebe acil halogenida ili alkil halogenida, moguće je uvođenje acil grupe ili alkil grupe. Reakcija se izvodi u prisustvu

Luisovih kiselina, kao što su aluminijum- ili gvožđe-trihlorid, pod uslovima Fridel-Kraftsove reakcije. Pri redukciji nitro grupa dobija se amino grupa, koja se reakcijom diazotovanja prevodi u pogodnu polaznu (startnu) grupu, koja može biti zamenjena jednom od sledećih grupa: H, CN, OH, Hal.

Da bi se sprečila nepoželjna interakcija u hemijskim reakcijama često je neophodno zaštiti izvesne grupe, kao što su npr. hidroksi, amino, tio ili karboksi. Za to se može upotrebiti veliki broj zaštitnih grupa [Grccn TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 1999], a njihov izbor, upotreba i uklanjanje jesu uobičajeni postupci u hemijskoj sintezi.

Pogodna zaštita za amino ili alkilamino grupe jesu grupe, kao što su npr. alkanoil (acetil), alkoksikarboil (metoksikarbonil, etoksikarbonil ili terc.-butoksikarbonil); arilmetoksikarbonil (benziloksikarbonil), aroil (benzoil) ili alkilsilil (trimetilsilil ili trimetilsililetoksimetil) grupe. Uslovi za uklanjanje zaštitne grupe zavise od izbora i karakteristika te grupe. Tako, npr. acil grupe, kao alkanoil, alkoksikarbonil ili aroil, mogu biti eliminisane hidrolizom, u prisustvu baze (natrijum- ili kalijum-hidroksid),terc. -butoksikarbonilili alkilsilil (trimetilsilil) mogu biti eliminisane tretiranjem sa pogodnom kiselinom (hlorovodonična, sumporna, fosforna ili trifluorosirćetna kiselina), dok arilmetoksikarbonil grupa (benziloksikarbonil) može biti eliminisana hidrogenovanjem, uz upotrebu katalizatora, kao paladijum na ugljeniku.

Soli jedinjnja formule I mogu da se priprme prema opšte poznatim postupcima, kao što je npr. reakcija jedinjenja formule I sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, npr. etrima (dietietar) ili alkoholima (etanol, propanol ili izopropanol).

Dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na upotrebu ovih jedinjenja u terapiji inflamatornih oboljenja ili stanja, naročito svih oboljenja i stanja izazvanih prekomernim stvaranjem TNF-a ili IL-1.

Inhibitori stvaranja citokina ili inflamacionih medijatora, koji su predmet ovog pronalaska, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, mogu biti upotrebljeni za proizvodnju lekova za tretman i profilaksu bilo kojeg patološkog stanja ili oboljenja izazvanog preteranim, neregulisanim stvaranjem citokina ili inflamatornih medijatora, a takvi lekovi bi trebalo da sadrže efikasnu dozu pomenutih inhibitora. Još određenije, ovaj pronalazak se odnosi na efikasnu dozu TNF-a inhibitora, koja može da se odredi uobičajenim postupcima.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži efikasnu netoksičnu dozu ovih (predmetnih) jedinjenja kao i farmaceutski prihvatljive nosače ili rastvarače.

Pripremanje farmaceutskih formulacija može da obuhvata, pripremanje smeše, granulisanje, tabletiranje i rastvaranje sastojaka. Hemijski nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Čvrsti nosači mogu biti, laktoza, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, magnezijum-stearat, masne kiseline itd.. Tečni nosači mogu biti, sirupi, ulja, kao što je maslinovo, suncokretno ili sojino ulje, voda itd.. Slično tome, nosač može takođe da sadrži komponentu koja produžava oslobađanje aktivne komponente, kao što je npr. gliceril monostearat ili gliceril distearat. Mogu da se koriste različiti oblici hemijskih formulacija. Tako, ako se koristi čvrst nosač, ti oblici mogu biti tablete kapsule od čvrstog želatina, prah ili granule, koje u kapsulama mogu da se daju per os. Količina čvrstog nosača može da varira, ali je uglavnom od 25 mg do lg. Ako se koristi tečan nosač, formulacija može biti u obliku, sirupa, emulzije, kapsula od mekog želatina, sterilnih tečnosti koje mogu da se injektiraju, kao što su ampule ili nevodene tečne suspenzije.

Jedinjenja na osnovu ovog pronalaska mogu da se primenjuju per os, parenteralno, lokalno, intranazalno, intrarektalno i intravaginalno. Pritom, parenteralni put označava, intravenske, intramuskularne i supkutane primene. Odgovarajuće formulacije ovih jedinjenja mogu da se koriste u profilaksi kao i u tretmanu inflamatornih oboljenja izazvanih preteranim, neregulisanim stvaranjem citokina ili inflamatornih medijatora, prvenstveno TNF-a. To su, npr. reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i druga artritisna patološka stanja i oboljenja, ekscemi, psorijaza i druga inflamatorna stanja kože, inflamatoma oboljenja očiju, Kronova bolest, ulcerativni kolitis i astma.

Inhibitorsko delovanje ovih jedinjenja, na stvaranje TNF-a i IL-1, određivano je sledećimin vitroiin vivoeksperimentima: Određivanje sekrecije TNF-a i IL-1 u mononuklearnim ćelijama humane periferne krvi,in vitro

Mononuklearne ćelije humane periferne krvi (PBMC) pripremane su od heparinizirane cele krvi posle odvajanja PBMC na Ficoll-Paque™Plus (Amersham-Pharmacia). Radi određivanja nivoa TNF-a, 3.5-5 x IO<4>ćelija je kultivisano u ukupnoj zapremini od 200 ul, tokom 18 do 24 sati, na mikrotitar pločama sa ravnim dnom (96 bunarića, Falcon), u RPMI 1640 medijumu, u koji je dodavano, 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Biovvhittaker), prethodno inaktiviranog na 54 °C/30 min, 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina i 20 mM HEPES-a (GIBCO). Ćelije su inkubirane na 37 °C u atmosferi sa 5% CO2i pri 90% vlažnosti. Za negativnu kontrolu ćelije su kultivisane samo u medijumu (NC), pri čemu je u pozitivnoj kontroli sekrecija TNF-a izazivana dodavanjem 1 ng/ml lipopolisaharida (LPS,E. coliserotip 0111 :B4, SIGMA) (PC). Efekat testiranih supstanci na sekreciju TNF-a ispitivanje posle njegovog dodavanja u kulture ćelija stimulisane sa LPS (TS). Nivo TNF-a određivanje u supernatantu prema ELISA proceduri, na osnovu uputstava proizvođača (R&D Svstems). Osetljivost testa bila je < 3 pg/ml TNF-a. Nivo IL-1 određivanje ogledom, pod istim uslovima, sa istim brojem ćelija i istom koncentracijom stimulusa, prema ELISA proceduri (R&D Svstems). Procenat inhibicije stvaranja TNF-a ili IL-1 izračunavanje prema jednačini:

% inhibicije = [1- (TS-NC)/(PC-NC)]<*>100.

Vrednost IC50definisana je kao koncentracija supstance pri kojoj je inhibirano 50% stvaranja TNF-a.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju IC50sa 20 uM ili sa manjim koncentracijama.

Određivanje sekrecijeTNF-a iIL-1 u mišjim peritonalnim makrofazima,in vitro

Radi dobijanja peritonalnih makrofaga, mužjacima miševa soja Balb/C, od 8 do 12 nedelja, davana je i.p. injekcija sa 300 ug zimosana (zymosan, SIGMA) rastvorenog u fosfatnom puferu (PBS), u ukupnoj zapremini od 0.1 ml/mišu. Posle 24 sata miševi su eutanazirani, prema Laboratory Animal Welfare Act. Peritonalna šupljina je ispirana sa sterilnim fiziološkim rastvorom (5 ml). Dobijeni peritonalni makrofazi su dvaput ispirani sa sterilnim fiziološkim rastvorom, i posle centrifugiranja (350 x g/10 min) resuspendovani su u RPMI 1640, u koji je dodat 10% FBS. Radi određivanja sekrecije TNF-a, 5 x IO<4>ćelija je kultivisano u ukupnoj zapremini od 200 uf, tokom 18 do 24 sati, na mikrotitar pločama sa ravnim dnom (96 bunarića, Falcon), u RPMI 1640 medijumu, u koji je dodavano, 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Biovvhittaker), inaktiviranog toplotom, 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina, 20 mM HEPES-a i 50 u.M 2-merkaptoetanola (sve od GIBCO-a). Ćelije su inkubirane na 37 °C u atmosferi sa 5% CO2i pri 90% vlažnosti. Za negativnu kontrolu ćelije su kultivisane samo u medijumu (NC), pri čemu je u pozitivnoj kontroli sekrecija TNF-a izazivana dodavanjem 10 ng/ml lipopolisaharida (LPS,E. coliserotip 011LB4, SIGMA) (PC). Efekat testiranih supstanci na sekreciju TNF-a ispitivan je posle njihovog dodavanja u kulture ćelija stimulisane sa LPS (TS). Nivo TNF-a određivan je u supernatantu prema ELISA proceduri, specifičnoj za TNF-a ili IL-1 (R&D Svstems, Biosource). Procenat inhibicije stvaranja TNF-a ili IL-1 izračunavanje prema jednačini:

% inhibicije = [1- (TS-NC)/(PC-NC)]<*>100.

Vrednost IC50definisana je kao koncentracija supstance pri kojoj je inhibirano 50% stvaranja TNF-a.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju IC50sa 10 uM ili sa manjim koncentracijama.

In vivomodel na miševima, preterane sekrecije TNF-a ili IL-1 izazvane LPS-om

Sekrecija TNF-a ili IL-1, na miševima je izazivana prema već objavljenom postupku (Badger AM et al.,J. Pharmac. Env. Therap.,1996, 279:1453-1461). Korišćeni su mužjaci miševa Balb/C soja, stari 8 do 12 nedelja, u grupama od po 6 do 10 životinja. Životinje su tretirane p.o., ili samo sa rastvaračem (u negativnim i u pozitivnim kontrolama), ili sa rastvorima supstanci, 30 minuta pre i.p. tretmana sa LPS-om( S. coliserotip 011LB4, Sigma), sa dozom od 1-25 ug/životinji. Posle 2 sata životinje su eutanazirane pomoću i.p. injekcije Roumpun-a (Baver) i Ketanest-a (Park-Davis). Uzorak krvi svake životinje je stavljan u epruvetu (Vacutainer tube, Becton Dickinson), pa je plazma odvajana prema uputstvima proizvođača. Nivo TNF-a u plazmi određivan je prema ELISA proceduri (Biosource, R&D Svstems) na osnovu uputstava proizvođača. Osetljivost testa bila je < 3 pg/ml TNF-a.

Nivo IL-1 određivan je prema ELISA proceduri (R&D Svstems). Procenat inhibicije stvaranja TNF-a ili IL-1 izračunavanje prema jednačini:

% inhibicije = [1- (TS-NC)/(PC-NC)]<*>100.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju 30%-nu ili veću inhibiciju stvaranja TNF-a, pri dozi od 10 mg/kg.

Analgetska aktivnost u probi grčenja usled bola

U ovom ogledu bol je izazivan injekcijom nekog iritanta, najčešće sitćetne kiseline, u peritonalnu šupljinu miša. Životinje reaguju karakterističnim grčenjima usled bola, prema kojima je i ogled dobio ime (Collier HOJ et al.,Pharmac. Chemother.,1968,52:295-310; Fukavva K et al.,J. Pharmacol. Meth.,1980,4:251-259; Schvveizer A et al.,Agents Actions,1988,25:29-31). Ogled je podesan za određivanje analgetske aktivnosti jedinjenja. Postupak: korišćeni su mužjaci Balb/C miševa (Charles River, Italija), stari 8 do 12 nedelja. Kontrolna grupa je dobijala metilcelulozu p.o., 30 minuta pre i.p. davanja sirćetne kiseline, u koncentraciji od 0.6%, dok su test-grupe dobijale standardnu supstancu (acetilsirćetna kiselina) ili test-supstance, u metilcelulozi p.o., 30 minuta pre i.p. davanja 0.6% sirćetne kiseline (zapremina 0.1 ml/10 g). Miševi su pojedinačno postavljani ispod staklenih levkova, pa je broj grčenja registrovan tokom 20 minuta za svaku životinju. Procenat inhibiranja grčenja izračunavanje prema jednačini: % inhibicije = (srednja vrednost broja grčenja u kontrolnoj grupi - broj grčenja u test-grupi)/broj grčenja u kontrolnoj grupi<*>100.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju analgetsku aktivnost kao acetilsalicilna kiselina, ili bolju.

In vivomodel šoka kod miševa izazvanog LPS-om

Korišćeni su mužjaci Balb/C miševa (Charles River, Italija), stari 8 do 12 nedelja. LPS, izolovan izSerratie marcessans(Sigma, L-6136), razblaživan je u sterilnom fiziološkom rastvoru. Prva injekcija LPS-a davana je intradermalno, sa dozom od 4 ug/mišu. Posle 18 do 24 sata, LPS je davan i.v. sa dozom od 90-200 ug/mišu. Kontrolna grupa je dobijala dve LPS injekcije kao što je gore navedeno. Test-grupe su dobijale supstance p.o., sat i po pre svakog davanja LPS-a. Preživeli su registrovani posle 24 sata.

Aktivne su supstance sa kojima je broj preživelih, pri dozi od 30 mg/kg, iznosio 40% ili više.

Jedinjenja iz primera (19 i 20) ispoljavaju aktivnost u bar dve vrste obavljenih ogleda, iako ti rezultati predstavljaju samo biološku aktivnost jedinjenja i ne bi trebalo da ograničavaju pronalazak na bilo koji način.

Postupci pripremanja, sa primerima

Ovaj pronalazak je ilustrovan sledećim primerima koji ga ni na koji način ne ograničavaju.

Primer 1

2- fenil- 6- trilfuorometil- 1, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h]^ zulen(1; tabela 1)

Rastvor1 l- bromo- 7- trifliiorometil- l lH- dibenzo[ b, f\ tiepin- l- ona(0.3 mmol) i tiobenzamida (0.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml), zagrevan je 6 sati na temperaturi od 80 °C. Ratsvarač je otparen pri sniženom pritisku, do suvog ostatka, pa je sirovi proizvod prečišćen ekstrakcijom na čvrstoj fazi (kolona RP-C18, sa reverznom fazom).

Prema gornjem postupku, reakcijom/ l- bromo- 7- trifluorometil- l JH- dibenzo[ b, f] tiepin-1- onai odgovarajućeg tioamida, dobijeni su odgovarajući azuleni (tabela 1, jedinjenja 2- 33).

Primer 2

2- piridin- 4- il- 6- lrifluorometil- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ t, b] azulen(34; tabela 2)

Rastvor1 l- bromo- 7- trifliiorometil- ll¥{- dibenzo[ b, f\ oksepin- 10- ona(0.4 mmol) i piridinijumbromid perbromida (0.45 mmol), u toluenu (5 ml), mešan je 4 sata, na sobnoj temperaturi. Zatim je u reakcionu smešu dodat K2CO3(50 mg). Reakciona smeša je mešana još 10 minuta pa je profiltrirana. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom, do suvog ostatka. U dobijenill- bromo- 7- trifluorometil- llH- dibenzo[ b, f]- oksepin- 10-ondodat je tioizonikotinamid (0.5 mmol) rastvoren u N,N-dimetil-formamidu (4 ml). Reakciona smeša je 6 sati grejana na 80 °C. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom do čvrstog ostatka pa je sirov proizvod prečišćen ekstrakcijom na čvrstoj fazi (kolona RP-C18 sa reverznom fazom).

Prema gornjem postupku, reakcijom tioizonikotinamida i odgovarajućeg bromoketona, dobijeni su odgovarajući azuleni (tabela 2, jedinjenja 35-49).

U svim primerima datim u tabeli 2, Z = H.

Primer 3

8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden(50; tabela 3)

U rastvor fosfor(V)-sulfida (6.54 mmol) u formamidu (102 mmol; 4.08 ml) dodat je rastvor11- bromo- 1 lll- dibenzo[ b, f] oksepin- l0- ona(4.60 mmol), u toluenu (8.2 ml). Reakciona smeša je 4 sata zagrevana uz mešanje i refluksovanje. Zatim je reakciona smeša neutralisana sa 10% natrijum-hidroksidom pa ekstrahovana sa hloroformom. Posle hromatografskog prečišćavanja na koloni sa silikagelom izdvojen je kristalni proizvod.

Na osnovu gornjeg postupka, polazeći od jedinjenja:1 l- bromo- 8- fluoro- l lH- dibenzo[ b, f] oksepin- l0- ona;

i 1 - bromo- 8- hloro- 1 lH- dibenzo[ b, f] oksepin- l0- ona;

11- bromo- 1 lH- dibenzo[ b, f] tiepin- l 0- ona

pripremljena su sledeća jedinjenja:

5- fluoro- 8- oksa-]- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azitlen;

5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;

l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, b] azulen,

(tabela Sjedinjenja 51-53).

Primer 4

5- fliioro- 2- metil- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen(54; tabela 3)

U rastvor1 l- bromo- 8- fluoro- llW- dibenzo[ b, f\ oksepin- l0- ona(2.34 mmol), u suvom N,N-dimetilformamidu (12 ml), dodat je tioacetamid (2.8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana, uz mešanje, 3 sata na 90 °C. Zatim je rastvarač otparen pod sniženim pritiskom a zaostali uljasti proizvod je rastvoren u

etilacetatu i vodi. Posle ekstrakcije, organski slojevi su oprani sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCCh, vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je kristalni proizvod.

Prema gornjem postupku, polazeći od jedinjenja:1 l- bromo- 8- hloro- l lH- dibenzo[ b, f\ oksepin- l 0- ona;

I l- bromo- 7- hlor o- l lH- dibenzo[ b, f] tiepin- 10- ona;

I l- bromo- 7- trifluorometil- l lH- dibenzo[ b, f\ tiepin- l 0- ona;

7, 1 l- dibromo- 1 lH- dibenzo[ b, f] tiepin- I 0- ona;

8, 11- dibromo- l lH- dibenzo[ b, f] tiepin- l0- ona;

II - bromo- 8- hloro- l lH- dibenzo[ b, f\ tiepin- l0- ona;

11- bromo- 1 lH- dibenzo[ b, f] tiepin- l 0- ona;

11- bromo- 1 l¥L- dibenzo[ b, f] oksepin- l 0- ona

pripremljeni su:5- hloro- 2- metil- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden;

6- hloro- 2- metil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;

2- metil- 6- triJIiiorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q, h.] azulen;

6- bromo- 2- metil- 1, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;

5- bromo- 2- metil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;

5- hloro- 2- metil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, b] azulen;

2- metil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;

2- metil- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen,

(tabela 3, jedinjenja55-62).

Primer 5

( 6- hloro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il)- acetonitril(63; tabela 3)

U rastvor11- bromo- 1'- hloro- llH- dibenzo[ b, f] tiepin- J0- ona(3.75 mmol), u apsolutnom etanolu (19 ml), dodat je 2-cijanotioacetamid (5.63 mmol). Reakciona smeša je 8 sati zagrevana, uz mešanje i refluksovanje. Zatim je rastvarač otparen pod sniženim pritiskom a zaostali suvi proizvod je rastvoren u etilacctatu i vodi. Posle ekstrakcije, organski slojevi su oprani sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCOj, vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je kristalni proizvod.

Primer 6

EtUestar 6- trifluorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziilen- 2- karbohilne kiseline (70;

tabela 3)

U rastvor1 l- bromo- 7- trifluorometil- llH- dibenzo[ b, f] tiepin- l0- ona(1.37 mmol), u suvom N,N-dimetilformamidu (7 ml), dodat je tiooksamat (1.5 mmol). Reakciona smeša je 3 sata zagrevana na 80 °C, uz mešanje i refluksovanje. Zatim je rastvarač otparen pod sniženim pritiskom a zaostali uljasti proizvod je rastvoren u etilacetatu i vodi. Posle ekstrakcije, organski slojevi su oprani sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCCb, vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom natrij um-hlorida. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je kristalni proizvod.

Prema gornjem postupku, polazeći od

1 l- bromo- 8- fluoro- l IH- dibenzo[ b, f\ tiepin- l 0- ona

pripremljen je

etilestar 5- fluoro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karboksilne kiseline(71;

tabela 3).

Primer 7

8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid(64: tabela 3)

U rastvor jedinjenja 50 (1.99 mmol), u suvom tetrahidrofuranu (5 ml), ohlađenom na -78 °C, dodat je «-BuLi (5.77 mmol). Posle 15 minuta u reakcionu smešu je dodat N,N-dimetilformamid (4.98 mmol; 0.38 ml). Reakciona smeša je 1 sat mešana na sobnoj temperaturi, zatim je dodata voda, pa je ekstrahovano sa etilacetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom, a preostali suvi ostatak je prečišćen hromatografijom, na koloni silikagela.

Prema gornjem postupku, polazeći od jedinjenja51-53,pripremljeni su aldehidi:5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- karbaldehid;

5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid;

l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid;

(jedinjenja 65-67: tabela 3).

Primer 8

Etilestar ( 6- hloro- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il)- sirćetne kiseline (69;

tabela 3)

U rastvor jedinjenja63(0.53 mmol), u etanolu (2 ml), uz mešanje je dokapana koncentrovana sumporna kiselina (0.5 ml). Reakciona smeša je zagrevana 4 sata, uz refluks, ohlađena je na sobnu temperaturu, pa izlivena u vodu (5 ml). Reakciona smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom, pri čemu je preostao uljasti proizvod.

Primer 9

Metilestar 5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il- sirćetne kiseline (72;

tabela 3)

U rastvor jedinjenja 54 (0.21 mmol), u sirćetnoj kiselini (5 ml), uz mešanje je dodat olovo(IV)-acetat. Reakciona smeša je zagrevana 8 sata, uz refluks. Sirćetna kiselina je uparena pod sniženim pritiskom pa je preostali suvi ostatak rastvoren u vodi i ekstrahovan etilacetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrij um-hlorida, pa upareni pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni silikagela izolovan je kristalni proizvod.

Prema gornjem postupku, polazeći od jedinjenja 55, pripremljen jemetilestar 5- hloro- 8-oksa- 1 - tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il- sirćetne kiseline(73; tabela 3).

U svim primerima datim u tabeli 3, Z = H.

Primer 10

( 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- il)- metanol(74; tabela 4)

U rastvor jedinjenja 64 (0.60 mmol), u metanolu (10 ml), uz mešanje, na sobnoj temperaturi, dodat je NaBH4(0.90 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta. Pošto je celokupna količina aldehida proreagovala, reakciona smeša je neutralisana sirćetnom kiselinom pa je rastvarač otparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni suvi ostatak je rastvoren u vodenom zasićenom rastvoru NaHC03, pa ekstrahovan sa etilacetatom. Organski ekstrakt je opran vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom natrij um-hlorida. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom pa je sirovi proizvod prekristalisan iz smeše etilacetata i heksana.

Prema gornjem postupku, polazeći od aldehida65-67,pripremljeni su alkoholi:( 5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, b] azulen- 2- il)- metanol;

( 5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- il)- metanol;

( l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il)- metanol

(tabela 4, jedinjenja 75-77).

Primer 11

2-( 6- hloro- l, 8- dilia- 3- aza- dibenzu[ e, h] azulen- 2- H)- etanol(78; tabela 4)

U suspenziju L1A1II4, u suvom etru (2 mmol/5 ml suvog etra), dokapan je ctarski rastvor estra 69 (1 mmol/5 ml). Reakciona smeša je 2 sata mešana na sobnoj temperaturi. Pošto je celokupna količina estra proreagovala, višak LaAlfUje razložen dodavanjem dietiletra i vode. Nastali beli talog je odfiltriran, pa je posle sušenja preko anhidrovanog natrijum-sulfata filtrat uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom, na koloni silikagela.

Primer 12

( 6- trifluorometH- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- U)- metanol(79; tabela 4)

U rastvor jedinjenja 70 (0.60 mmol), u metanolu (10 ml), uz mešanje, na sobnoj temperaturi, dodat je NaBR} (0.90 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta. Pošto je celokupna količina estra proreagovala, reakciona smeša je neutralisana sirćetnom kiselinom pa je rastvarač otparen pod sniženim pritiskom. Na dobijeni suvi ostatak je dodat vodeni zasićen rastvor NaHCCh, pa je ekstrahovano sa etilacetatom. Organski ekstrakt je opran vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom natrij um-hlorida. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je prekristalisan iz smeše etilacetata i heksana, pa je dobijen čist proizvod.

Prema gornjem postupku, polazeći od estra 71, pripremljen je

( 5- fluoro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- H)- metanol(80; tabela 4).

Primer 13

( 5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ c, h] azulen- 2- il)- metanol(75; tabela 4)

U rastvor estra 72 (1 mmol), u etanolu (36 ml) dodati su kalijum-hidroksid (2.5 mmol) i voda (4 ml). Reakciona smeša je mešana 1 sat, uz refluks. Postoje celokupna količina estra proreagovala, etanol je otparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni suvi ostatak je rastvoren u vodi, pa je ekstrahovano sa etilacetatom, Organski ekstrakti su oprani sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, vodom, pa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Dobijeni suvi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela.

Prema gornjem postupku, polazeći od estra 73, pripremljen je alkohol( 5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziilen- 2- U)- metanol(76; tabela 4).

U svim primerima datim u tabeli 4, Z = H.

Primer 14

a)dimetU-[ 2-( 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibemo[ Q,\\] azulen- 2- dmetoksi)- etd]- amm

( I;X=0, Y = Z = H, R<1>=( CH}) 2N( CH2) 3OCH2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (14 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (5 ml), dodati su benziltrietilamonijum-hlorid (0.44 mmol) i rastvor alkohola 74 (1 mmol), u toluenu (3 ml). Reakciona smeša je 4 sata zagrevana uz refluks i snažno mešanje. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom, pa ekstrahovana sa dihlormetanom. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je uljasti proizvod.

'H NMR (ppm, CDC13): 2.58 (s, 6H); 2.92-2.95 (t, H); 3.92-3.98 (t, 2H); 4.91 (s, 2H); 7.15-7.90 (m, 8H);

MS( m/ z) :353.3 (MH<+>).

b)dimetd- [ 3-( 8- oksa- 1 - lia- 3- aza- dibenzo[ c, b.'\ azulen- 2- ilmetoksi)- propU]- amin

( I;X=0, Y = Z = H, R' = ( CH3) 2N( CH2) 30CH2)

Reakcijom alkohola 74 (1.5 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (21 mmol) dobijen je uljasti proizvod.

'HNMR (ppm, CDCI3): 2.23 (m, 2H); 2.83-2.85 (d, 6H); 3.15-3.25 (m, 2H); 3.72-3.84 (t, 2H); 4.90 (s, 2H); 7.18-7.91 (m, 8H);

MS( m/ z) :367.3 (MH<+>).

c)3-( 8- oksa- J- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- Hmetoksi)- propilJ- amin

( I; X=0, Y = Z = H, Rl =H2N( CH2) 3OCH2)

Reakcijom alkohola 74 (1.5 mmol) i 3-aminopropilhlorid-hidrohlorida (21 mmol) dobijen je uljasti proizvod.

MS ( m/ z) : 339.1 (MH+).

Primer 15

a)[ 2-( 5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibemo[ Q, h] azulen- 2- Umetoksi)- etil]- dimetdamin ( I; X=0, Y =5- F, Z = H, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (21 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (5 ml), dodati su benziltrietiamonijum-hlorid (0.25 g) i rastvor alkohola 75 (1.5 mmol), u toluenu (5 ml). Reakciona smeša je 3 sata zagrevana uz refluks i snažno mešanje. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom, pa ekstrahovana sa dihlormetanom. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je uljasti proizvod.

'H NMR (ppm, CDCI3): 2.67 (s, 6H); 2.92-30.3 (m, 2H); 4.02-4.10 (m, 2H); 4.91 (s, 2H); 7.02-7.59 (m, 7H);

MS ( m/ z) :371.3 (MH+).

b)[ 3-( 5- fhwro- 8- oksa- l- lia- 3- aza- dibemo[ e, b.] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ- dimetilamin ( I; X = O, Y =5- F, Z = H, R1 = ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2)

Reakcijom alkohola 75 (1.5 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (21 mmol) dobijen je uljasti proizvod.

MS( m/ z) :385.0 (MH<+>).

Primer 16

a)[ 2-( 5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ Q, h.] azulen- 2- Umetoksi)- etU]- dimetdamin

( I; X=0, Y =5- Cl, Z = H, R' = ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (21 mmol), u 50%) natrijum-hidroksidu (5 ml), dodati su benziltrietiamonijum-hlorid (0.25 g) i rastvor alkohola 76 (1.5 mmol), u toluenu (5 ml). Reakciona smeša je 3 sata zagrevana uz refluks i snažno mešanje. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom, pa ekstrahovana sa dihlormetanom. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je uljasti proizvod.

MS( m/ z) :386.9 (MH<+>).

b)[ 3-( 5- hloro- 8- oksa- J- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propHJ- dimetilamin ( I; X= O, Y =5- Cl, Z = H, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2)

Reakcijom alkohola 76 (1.5 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (21 mmol) dobijen je uljasti proizvod.

'H NMR (ppm, CDC13): 1.87-2.00 (m, 2H); 2.32 (s, 6H); 2.39-2.54 (t, 2H); 3.57-3.87 (t, 2H); 4.86 (s, 2H); 7.17-7.88 (m, 7H);

MS ( m/ z) : 401.0 (MH+).

Primer 17

a)[ 2-( l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- etHJ- dimetilamiii

( I;X=S, Y=Z =H, R' = ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (21 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (5 ml), dodati su benziltrietiamonijum-hlorid (0.25 g) i rastvor alkohola 77 (1.5 mmol), u toluenu (3 ml). Reakciona smeša je 3 sata zagrevana uz refluks i snažno mešanje. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom, pa ekstrahovana sa dihlormetanom. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je uljasti proizvod.

MS( m/ z) :369.2 (MH<+>).

b)[ 3-( l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ- dimetUamin

( I; X = S, Y=Z = H, Rl = ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2)

Reakcijom alkohola 77 (1.5 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (21 mmol) dobijen je uljasti proizvod.

'H NMR (ppm, CDC13): 2.27-2.32 (m, 2H); 2.83-2.84 (d, 6H); 3.15-3.25 (t, 2H); 3.83-3.87 (t, 2H); 4.99 (s, 2H); 7.08-7.55 (m, 8H);

MS ( m/ z) :383.1 (MH<+>).

Primer 18

{ 3-[ 2-( 6- hloro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q,\\\ azulen- 2- U)- etoksi]- propU }- dimetdamin

( I; X=S, Y =6- Cl, Z = H, R' = ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2)

6- hloro- 2- vinil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h]- azulen

( I; X = S, Y =6- Cl, Z = H, R1 = ( CH2=CH)

U rastvor 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (14 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (5 ml), dodati su benziltrietiamonijum-hlorid (0.25 g) i rastvor alkohola 78 (1 mmol), u toluenu (2 ml). Reakciona smeša je 3 sata zagrevana uz refluks i snažno mešanje. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom, pa ekstrahovana sa dihlormetanom. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je uljasti proizvod,{ 3-[ 2-( 6- hloro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h]-azulen- 2- H)- etoksi]- propd }- dimetdamin;

MS ( m/ z) : 431.3 (MH+).

i kristalni6- hloro- 2- vinil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h]- azulefi(68; tabela 3).

Primer 19

a)dimetil-[ 2-( 6- trifliiorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h.] azulen- 2- ilme( oksi)- etHJ-amin

( I; X=S, Y =6- CF3, Z = II, R<1>= ( CII3) 2N( CH2) 2OCH2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (12 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (5 ml), dodati su benziltrietiamonijum-hlorid (0.044 mol) i rastvor alkohola 79 (1.1 mmol), u toluenu (4 ml). Reakciona smeša je 3 sata zagrevana uz refluks i snažno mešanje. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom, pa ekstrahovana sa dihlormetanom. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je uljasti proizvod.

MS ( m/ z) :437.1 (MH<+>).

b)dimetH-[ 3-( 6- trifluorometil- l, 8- dilia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- Hmetoksi)-propUJ- amin

( I;X=S, Y =6- CF3, Z = H, R<!>= ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2)

Reakcijom alkohola 79 (0.84 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (0.019 mol) dobijen je uljasti proizvod.

MS ( m/ z) : 451(MH<+>).

Primer 20

a)[ 2-( 5- fluoro- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q, h] azulen- 2- Hmetoksi)- etHJ- dimetUamin

( I; X=S, Y =6-FZ = H, R! = ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (12 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (5 ml), dodati su benziltrietiamonijum-hlorid (0.65 mmol) i rastvor alkohola 80 (1.1 mmol), u toluenu (5 ml). Reakciona smeša je 3 sata zagrevana uz refluks i snažno mešanje. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom, pa ekstrahovana sa dihlormetanom. Posle prečišćavanja hromatografijom, na koloni silikagela, izolovan je uljasti proizvod.

MS ( m/ z) :387.1 (MH<+>).

b)[ 3-( 5- fluoro- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- Hmetoksi)- propil]- dietilamin

( I; X = S, Y =5- F, Z = H, R' = ( CH3) 2N( CII2) 3OCH2)

Reakcijom alkohola 80 (0.84 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (0.19 mmol) dobijen je uljasti proizvod.

MS ( m/ z) : 410.0 (MH+).

Pripremanje polaznih jedinjenja

Pripremanje a-bromoketona

11- bromo- 1 m- dibenzo[ b, f\ oksepin- 10- on ( III; X = O, Y = Z = H)

U rastvor1 lH- dibenzo[ b, f] oksepin- l0- ona(6.8 mmol), u 6 ml sirćetne kiseline, prethodno zagrejan na 55-60 °C, uz mešanje je dokapan rastvor broma (7.5 mmol, 0.382 ml), u 3 ml sirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana 1.5 sat na temperaturi od 60 °C, a zatim je produvana strujom argona, pri čemu je nastao bromovodonik. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je izlivena u vodu, pa ekstrahovana sa dihlormetanom. Dobijeni talog je prekristalisan iz etanola pa su dobijeni kristali odfiltrirani.

Prema gornjem postupku, polazeći od:

8- fluoro- l lli- dibenzo[ b, f\ oksepin- l0- ona;8- hloro- l lH- dibenzo[ b, f\ oksepin- l 0- ona; 1 lH- dibenzo[ b, f\ tiepin- l 0- ona;

7- hloro- l lH- dibenzo[ b,(] tiepin- l 0- ona;

7- trifluorometd- l lH- dibenzo[ b, Qtiepin- l0- ona;

8- fluoro- l lH- dibenzo[ b, f] tiepin- l 0- ona;

8- hloro- l lH- dibenzo[ b, f] tiepin- l 0- ona;

7- bromo- 1 lH- dibenzo[ b, f\ tiepin- l 0- ona;

8- bromo- l lH- dibenzo[ b, f] tiepin- l 0- ona;

7, 8- dihloro- l lH- dibenzo[ b, f] tiepin- l 0- ona;

8- metoksi- l lH- dibenzo[ b, f] tiepin- l0- ona

pripremljena su jedinjenja:

ll- bromo- 8- Jluoro- im- dibenzo[ b, f\ oksepin- 10- on ( III; X = O, Y = 8- F, Z = H) ; 1 l- bromo- 8- hloro- l lU- dibenzo[ b, f] oksepin- 10- on ( III; X=O, Y = 8- Cl, Z = H) ; 11- bromo- 1 lH- dibenzo[ b, f\ tiepin- 10- on ( III; X = S, Y = Z = H) ; 1 l- bromo- 7- hloro- l lH- dibenzo[ b, f] tiepin- 10- on ( III; X = S, Y=7- Cl, Z = H) ; 1 l- bromo- 7- trifluorometil- llH- dibenzo[ b, f] tiepin- 10- on ( III; X = S, Y= 7- CFs, Z = H) ; ll- bromo- 8- lfuoro- im- dibenzo[ b, f] tiepin- 10- on ( III; X = S, Y = 8- F, Z = H) ; ll- bromo- 8- hloro- im- dibenzo[ b, f\ tiepin- 10- on ( III; X=S, Y = 8- Cl, Z = H) ; 7, 11- dibromo- lm- dibenzo[ b, f] tiepin- 10- on ( III; X = S, Y=7- Br, Z=H) ; 8, 11- dibromo- lm- dibenzo[ b, f] tiepin- 10- on ( III; X = S, Y = 8- Br, Z = H) ; 1 l- bromo- 7, 8- dihloro- llH- dibenzo[ b, f] tiepin- 10- on ( III; X = S, Y = 7- Cl i 8- Cl, Z = H) ; ll- bromo- 8- metoksi- llH- dibenzo[ b, f\ tiepin- W- on ( III; X = S, Y = 5- OCH3, Z = H).

Karakteristike dobijenih proizvoda, formule III, prikazane su u tabeli 5.

U svim primerima datim u tabeli 5, Z = H.

Claims (15)

1.Jedinjenje formule I naznačeno time,što X može biti CH2, ili neki hetero-atom kao O, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>pri čemu Ra jeste vodonik ili zaštitna grupa; Y i Z, nezavisno jedan od drugoga, označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za neki dostupan atom ugljenika, a mogu biti halogen, Ci-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halogeno-Ci-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil,N-( C\- d-alkil)-amino, A/,7V-di-(Ci-C4)-alkil)-amino, tiol, Cj-C4-alkiltio, sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro grupa; R<1>može biti vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-Cvalkil ili C2-C7- alkenil, C2-C7-alkinil grupa, u datom slučaju, supstituisana aril ili heteroaril grupa i neki hetero-prsten, hidroksi, hidroksi-C2-C7-alkenil, hidroksi-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkoksi, tiol, tio-C2-C7-alkenil, tio-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkiltio, amino-C2-C7-alkenil, amino-C2-C7-alkinil, amino-Ci-C7-alkoksi, Ci-C7-alkanoil, aroil, okso-Ci-C7-alkil, Ci-C7-alkanoiloksi, karboksi grupa, u datom slučaju, supstituisana (Ci-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil), karbamoil,N-(Ci-C7-alkil)-karbamoil, A</>,A</->di-(Ci-C7-alkil)-karbamoil, cijano, cijano-Ci-C7-alkil, sulfonil, Ci-Cvalkilsulfonil, sulfinil, Ci-C7-alkilsulfinil, nitro grupa, ili neki supstituent, formule II u kojoj R<2>i R<3>, jednovremeno ili nezavisno jedan od drugoga, mogu biti vodonik, Ci-C4-alkil, aril grupa, ili zajedno sa N, označavaju, u datom slučaju, supstituisani hetero-prsten ili heteroaril grupu; m označava ceo broj, od 1 do 3; n označava ceo broj, od 0 do 3; Qi i Ch označavaju, nezavisno jedan od drugoga, kiseonik, sumpor ili grupe: u kojima supstituenti yii y2, nezavisno jedan od drugoga, mogu da budu vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana C)-C4-alkil ili aril grupa, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-alkanoil, tiol, Ci-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, cijano, nitro grupa, ili zajedno obrazuju karbonil ili imino grupu; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.

2. Jedinjenje, prema zahtevu 1,naznačeno time,što Y i Z označavaju H, F, Cl, Br, CF3, OCH3.

3. Jedinjenje, prema zahtevu 2,naznačeno time,što R1 označava H, CH3, CH2CN, CHO, CH=CH2, CH2COOC2H5, COOC2H5, CH2OCOCH3.

4. Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačenotime,što R<1>označava aril, heteroaril.

5. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>označava (CH2)mOH.

6. Jedinjenje, prema zahtevu 5, naznačenotime,što simbol m označava 1 ili 2.

7. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>označava formuluII.

8. Jedinjenje, prema zahtevu 7,naznačeno time,što m označava 1 ili 2, n označava 1 ili 2, Qipredstavlja O, Q2predstavlja CH2, a R<2>iR<3>predstavljaju vodonik i metil.

9. Odabrana jedinjenje, na osnovu zahteva 3:8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden; l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5- hloro- 2- metil- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5- fluoro- 2- metil- 8- oksa- 1 - tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;6- hloro- 2- metil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2- metU- 6- trifluorometH- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;6- bromo- 2- metH- 1, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5- bromo- 2- metH- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ c, h] azulen;5- hloro- 2- metU- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q, h] azulen;2- metH- l , 8- ditia- 3- aza- dibe?izo[ e, h] azulen;2- melil- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen; ( 6- hloro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aztden- 2- il)- acetonitril;8- oksa- 1- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- karbaldehid;5- fliwro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid;5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid; l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q,\\\ aziden- 2- karbaldehid;6- hloro- 2- vinil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, b]- azulen; etilestar ( 6- hloro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il)- sirćetne kiseline; etilestar 6- trifluorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karboksilne kiseline; etilestar 5- fluoro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- karboksilne kiseline; metilestar 5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il- sirćetne kiseline; metilestar 5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il- sirćetne kiseline.

10. Odabrana jedinjenja, na osnovu zahteva 4:2- fenil- 6- trifluorometil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2-( 4- hloro- fenil)- 6- trifluorometil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2- piridin- 3- il- 6- triflitorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, b] azulen;2- piridin- 4- il- 6- trifluorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2- tiofen- 3- il- 6- trifluorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2-( 3- pirol- l- il- fenil)- 6- trifluorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2-( 3- hloro- 4- fluoro- fenil)- 6- trifluorometil- l, 8- ditia- 3- aza^ 2-( 4- terc.- butd- fenU)- 6- trifluorometd- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q,]\] azulen;2- pirazin- 2- il- 6- trifluorometd- l} 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q, h^ azulen^ 6- trifluorometd- 2-( 4- thfluorometU- fenU)- l, 8- ditia- 3- aza- dibemo[ Q, h.\ aziden;2-( 4-[ l , 3] dioksolan2- d- fend)- 6- trifluorometU- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h]-aziden; ( 6- trifluorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il)-( 3, 4, 5- trimetoksi-fenil)- amin; ( 3- metoksi- fenil)-( 6- trifluorometil- J, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il)-amin;2-( 3, 5- dibromo- feml)- 6- trifluorometH- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden;2-( 3- fliioro- 4- metd- fend)- 6- trifliiorometil- l, 8- ditia- 3<iza- dibenzo[ t, h] aziden;2-( 2J- dihidro- bemofitrcm- 5- d)- 6- triflitorometU- l, 8- ditia- 3- aza- diberizo[ e)\\-azulen;2- p- toluH- 6- trilfuorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ c, h.] ozulen;2-( 4-[ l, 2J] tiadiazol- 4- H- feml)- 6- trifluorometd- l, 8- ditia- 3- aza- diberizo[ Q, h.]-azulen;2- izoksazol- 5- H- 6- trifliiorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden;2-( 2- metil- tiazol- 4- n)- 6- trifliiorometH- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2-( 6- metd- piridin- 3- d)- 6- trifluorometU- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2-( 6- metoksi- piridin- 3- il)- 6- trifluorometil- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2-( 3- hloro- 5- trifluorometil- pmdin- 2- il)- 6- trifluoro [ e, h] azulen;2-( 2, 6- dihloro- benzil)- 6- trifIiwrometil- l, 8- di( ia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;6- trifluorometd- 2-( 4Arifluorometd- piridin- 3- d)- l, 8- ditia-azulen;2-( 2, 6- dihloro- 4- tr[ fluorometd- fend)- 6- trifluorometil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo-[ e, h] azulen;2-( 2J- dihloro- fend)- 6- trifluorometU- l, 8- ditia- 3- aza- dibemo[ c)\'\ azulen;6- trifluorometd- 2-( 3- trifluorometU- fenU)- l, 8- ddia- 3- aza- dibemo[ Q,\\'\ azulen;2-( 5- metU- izoksazol- 3- U)- 6- trifluorometil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2-( 2- hloro- fenil)- 6- trifluorometil- l , 8- ditia- 3- aza- dibemo[ e, h] azulen;2-( 2, 6- dihloro- piridin- 4- d)- 6- trifluorometd- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;6- trifliiorometil- 2-( 6- trifIuorometil- piridi>i- 2- il)- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h]-azulen;2-( 2, 4- difluoro- fend)- 6- trifluorometil- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;2- piridin- 4- H- 6- trifluorometil- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5, 6- dihloro- piridin- 4- U- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q,\) i] azulen;2- piridin- 4- il- 8H- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5- metoksi- 2- piirdin- 4- H- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5- / Iuoro- 2- piridin- 4- H- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;7- hloro- 2- piridin- 4- d- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;7- bromo- 2- piridin- 4- il- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;6- hloro- 2- piridin- 4- il- l, 8- dida- 3- aza- dibenzo[ Q,\\\ azulen;5- bromo- 2- piridin- 4- H- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ c, h] azulen;7- hloro- 5- fluoro- 2- piridin- 4- il- l, 8- ddia- 3- aza- dibertzo[ e, h] azuleri;5- metil- 2- piridin- 4- il- J, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, b] azulen;7- metd- 2- piridin- 4- U- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;5- hloro- 2- piridin- 4- U- 1, 8- dida- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;6- metil- 2- piridin- 4- H- 1, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;6- hloru- 5- j7uoro- 2- piridin- 4- il- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen;1 -( 2- piridin- 4- d- l- tia- 3, 8- diaza- dibenzo[ e, h] aziden- 8- H)- etanon.

11. Odabrana jedinjenja, na osnovu zahteva 6:( 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- d)- metanol;( 5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- H)- metanol;( 5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- diberizo[ Q, h] azirfen- 2- il)- metariol;( J, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- d)- metanol;2-( 6- hloro- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2d)- etanol;( 6- triflnorometH- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e,\{\ azulen- 2il)- metanol;( 5- fluoro- l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ Q,\ i\ azulen- 2- d)- metanol.

12. Odabrana jedinjenja, na osnovu zahteva 8:dimetil-[ 2-( 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ Q, h\ azulen- 2- dmetoksi)- etd]- amin;dimetil- f3-( 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilrnetoksi)- propilJ- amin; [ 3-( 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ- amm; [ 2-( 5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ Q, h] azulen- 2- dmetoksi)- etU]- dimetUamin; [ 3-( 5- fluoro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ Q, h] aziden- 2- ilmetoksi)- propU]- dimetUamin; [ 2-( 5- hloro- 8- oksa- l- tia- 3- aza- dibenzo[ Q, h] azulen- 2- ilmetoksi)- etilJ- dimetilamin; [ 3-( 5- hloro- 8- oksa-]- tia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilme( oksi)- propilJ- dime( il-amin; [ 2-( l, 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- etiIJ- dimetilamin; [ 3-( l, 8- dUia- 3- aza- dibenzo[ Q, h] azulen- 2- dmetohi)- propd]- dimedlamin; { 3-[ 2-( 6- hloro- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- H)- etoksiJ- propH }-dimetilamin;dimetil-[ 2-( 6- trifluorometil- l, 8- ddia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azuleri- 2- ilmetoksi)- etilJ-amin; [ 2-( 5- fluoro- l , 8- dUia- 3- aza- dibenzo[ Q, h.~\ azulen- 2- Umetoksi)- proptil]- dimedlamin;dimetil-[ 2-( 5- fluoro- l , 8- ditia- 3- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- Hmetoksi)- etHJ-dimetdamin; [ 3-( 5- fluoro- l , 8- difia- 3- aza- dibenzo[ e, h.] aziden- 2- Hmetoksi)- propilJ- dimetilamin.

13. Postupak za pripremanja jedinjenja formule I u kojo X može biti CH2, ili neki hetero-atom kao 0, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>pri čemu Ra jeste vodonik ili zaštitna grupa; Y i Z, nezavisno jedan od drugoga, označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za neki dostupan atom ugljenika, a mogu biti halogen, C]-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halogeno-Ci-C4-alkil, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil, ^-(Ci-C4-alkil)-amino, N-di-(Ci-C4)-alkil)-amino, tiol, Ci-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro grupa; R<1>može biti vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-C7-alkil ili C2-C7- alkenil, C2-C?-alkinil grupa, u datom slučaju, supstituisana aril ili heteroaril grupa i neki hetero-prsten, hidroksi, hidroksi-C2-C7-alkenil, hidroksi-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkoksi, tiol, tio-C2-C7-alkenil, tio-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkiltio, amino-C2-C7- alkenil, amino-C2-C7-alkinil, amino-Ci-C7-alkoksi, C1-C7-alkanoil, aroil, okso-Ci-C7-alkil, Ci-C7-alkanoiloksi, karboksi grupa, u datom slučaju, supstituisana (Ci-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil), karbamoil, A<?->(Ci-C7-alkil)-karbamoil, 7<V>,A<f->di-(Ci-C7-alkil)-karbamoil, cijano, cijano-Ci-C?-alkil, sulfonil, Ci-C7-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C7-alkilsulfinil, nitro grupa, ili neki supstituent, formule II u kojoj R 2 i R 3, jednovremeno ili nezavisno jedan od drugoga, mogu biti vodonik, Ci-C4-alkil, aril grupa, ili zajedno sa N, označavaju, u datom slučaju, supstituisani hetero-prsten ili heteroaril grupu; m označava ceo broj, od 1 do 3; n označava ceo broj, od 0 do 3; Qi i Q2označavaju, nezavisno jedan od drugoga, kiseonik, sumpor ili grupe: u kojima supstituenti yii >'2, nezavisno jedan od drugoga, mogu da budu vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana C]-C4-alkil ili aril grupa, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-alkanoil, tiol, Ci-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, cijano, nitro grupa, ili zajedno obrazuju karbonil ili imino grupu; kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, naznačen time,što postupak za pripremanje sačinjavaju: a) ciklizacija a-bromoketona, formuleIII: sa jedinjenjima formule IV b) za jedinjenja formule I, u kojoj Qi označava -O-, reakcija alkohola formule V: sa jedinjenjima formule VI: u kojoj R<4>označava grupu koja se odvaja; c) za jedinjenja formuleI,u kojoj Ojoznačava -O-, -NH-, -S- ili -C=C-, reakcija jedinjenja formule Va: u kojoj L označava grupu koja se odvaja, sa jedinjenjima formule Via: d) za jedinjenja formule I, u kojoj Ojoznačava hetero-atom -O-, -NH- ili -S-, reakcija jedinjenja formule Vb: sa jedinjenjima formuleVI,u kojoj R<4>označava grupu koja se odvaja; e) za jedinjenja formuleI,u kojoj Qi označava -C=C- reakcija jedinjenja formule Va, u kojoj Qioznačava karbonil grupu, sa fosfor ilidima.

14. Upotreba jedinjenja formuleI,prema zahtevu 3, kao intermedijera za pripremanje novih dibenzoazulena, klase tiazola, sa antiinflamatornim dcjstvom.

15. Upotreba jedinjenja formuleI,prema zahtevu 7, za lečenje i profilaksu patoloških stanja ili oboljenja izazvanih preteranim neregulisanim stvaranjem citokina ili inflamatornih medijatora, putem davanja netoksične doze pogodnih farmaceutskih preparata, peroralno, parenteralno ili lokalno.