RS101304A - Indolni, azaindolni i srodni heterociklični 4-alkenil piperidinski amidi - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju lekovita i bioafektujuća svojstva, njihove farmaceutske smeše i metod korišćenja. Preciznije, ovaj pronalazak se bavi novim piperidinskim 4-alkenil derivatima koji poseduju jedinstvenu antivirusnu aktivnost. Još preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna za lečenje HIV-a i AIDS-a. Jedinjenja pronalaska su opšte Formule I: (I) gde: Z je; Q je odabrano iz grupe koja sadrži: ; -W- je.

Description

UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE

Ova prijava zahteva prioritet na osnovu U. S. Provisional Application Serial Number 60/383,509 podnete 28. maja 2002.

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju lekovita i bioafektujuća svojstva, njihove farmaceutske smeše i postupak upotrebe. Preciznije, ovaj pronalazak se bavi novim piperidinskim 4-alkenil derivatima koji poseduju jedinstvenu antivirusnu aktivnost. Još preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna za lečenje HlV-a i AIDS-a.

STANJE TEHNIKE

Infekcija HIV-om-1{ human immimodeficiency virus- 1,virus-1 humane imunodeficijencije), sa procenjena 42 miliona njime zaraženih ljudi širom sveta krajem 2002. godine, i dalje predstavlja ozbiljan medicinski problem. Broj slučajeva HlV-a i AIDS-a{ acquired immunodeficiencv syndrome,sindrom stečene imunodeficijencije) rapidno raste. U 2002. saopšteno je~5.0 miliona novih slučajeva, a 3.1 milion ljudi je umrlo od AIDS-a. Trenutno postojeći lekovi za lečenje HlV-a obuhvataju devet nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze( reverse transcriptase,RT) ili odobrenih kombinacija u jednoj piluli (zidovudin ili AZT (ili Retrovir<®>), didanozin (ili Videx(8)), stavudin (ili Zerit<®>), lamivudin (ili 3TC ili Epivir<®>), zalcitabin (ili DDC ili Hivid<®>), abakavir sukcinat (ili Ziagen<®>), Tenofovir dizoproksil fumaratna so (ili Viread<®>), Combivir<®>(sadrži -3TC plus AZT), Trizivir<®>(sadrži abakavir, lamivudin, i zidovudin); tri nenukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze: nevirapin (ili Viramune<®>), delaviridin (ili Rescriptor<®>) i efavirenz (ili Sustiva<®>), i sedam peptidomimetičkih inhibitora proteaze ili odobrenih formulacija: sakvinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, i Kaletra<®>(lopinavir i Ritonavir). Svaki od ovih lekova može samo prolazno da zaustavi replikaciju virusa ako se koristi sam. Međutim, kada se koriste u kombinaciji, ovi lekovi imaju izražene efekte na viremiju i progresiju bolesti. U stvari, nedavno je dokumentovano značajno smanjenje stope smrtnosti među pacijentima obolelim od AIDS-a kao posledica rasprostranjene primene kombinacione terapije. Ipak, uprkos ovim impresivnim rezultatima, kod 30-50% pacijenata terapija kombinacijom lekova na kraju izneverava. Nedovoljna jačina leka, nekomplijansa, ograničeno prodiranje u tkivo i ograničenja specifična za lek unutar određenih tipova ćelija (na pr. većina nukleozidnih analoga ne može biti fosforilisana u mirujućim ćelijama) mogu biti odgovorni za nepotpunu supresiju senzitivnih virusa. Pored toga, visoka stopa replikacije i brzi promet HIV-a-1 u kombinaciji sa čestom inkorporacijom mutacija, dovode do pojave varijanti koje su rezistentne na lek, a lečenje izneverava i kada su prisutne suboptimalne koncentracije leka (Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes: Morris-Jones et al.; Schinazi et al.; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al.; (Ref. 6-14). Prema tome, da bi se obezbedilo više opcija lečenja. potrebna su nova antivirusna sredstva koja pokazuju distinktne obrasce rezistentnosti i pogodnu farmakokinetiku kao i profile bezbednosti.

Među lekovima protiv HIV-a-1 koji su trenutno na tržištu, dominiraju nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze i peptidomimetički inhibitori proteaze. Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze( non- nucleoside reverse transcriplase inhibilors,NNRTIs) odnedavno dobijaju sve važniju ulogu u lečenju HlV-infekcija (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). U literaturi je opisano bar 30 različitih klasa NNRT1 (de Clercq, Ref. 16), a nekoliko NNRTIs je procenjivano u kliničkim ispitivanjima. Dipiridodiazepinon (nevirapin). benzoksazinon (efavirenz) i bis(heteroaril)piperazinski derivati (delaviridin) odobreni su za kliničku upotrebu. Međutim, najveći problem u razvoju i primeni NNRTIs je sklonost ka nastajanju linija rezistentnih na lek, i u kulturi ćelija i kod lečenih individua, naročito kod onih koji su podvrgnuti monoterapiji. Kao posledica toga javlja se značajno interesovanje za identifikovanjem NNRTIs koji su manje skloni razvijanju rezistencije (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). Nedavno se pojavio pregled Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for the treatmcnt of HIV infection (Buckheit, referenca 99). Pojavio se i revijski članak koji pokriva i NRT1 i NNRTIs (De Clercq, referenca 100). Objavljen je pregled trenutnog stanja lekova za HIV (De Clercq, referenca 101).

Nekoliko derivata indola, uključujući indol-3-sulfone, piperazino indole, pirazino indole, i derivate 5H-indolo[3,2-b][l,5]benzotiazepina, saopšteni su kao inhibitori reverzne transkriptaze HIV-a-1 (Greenlee et al., Ref. 1: VViliiams et al., Ref. 2; Romero et al., Ref. 3; Font et al., Ref. 17; Romero et al., Ref. 18; Young et al., Ref. 19; Genin et al., Ref. 20; Silvestri et al., Ref. 21). Indolni 2-karboksamidi takođe su opisani kao inhibitori adhezije ćelija i HIV infekcije (Boschelli et al., US 5,424,329, Ref. 4). 3-supstituisani indolni prirodni proizvodi (Semicochliodinol A i B, didemetilasterihinon i izokohliodinol) otkriveni su kao inhibitori proteaze HIV-a-1. (Fredenhagen et al., Ref. 22).

Ranije su opisani strukturno slični derivati azaindolnih amida (Kato et al., Ref. 23; Levacheret al., Ref. 24; Dompe Spa, VVO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, VVO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Međutim, ove strukture se razlikuju od ovde zahtevanih po tome što su azaindol mono-amidni, a ne asimetrični azaindol piperidin 4-alenilni derivati, i ne pominje se korišćenje ovih jedinjenja za lečenje virusnih infekcija, posebno HlV-a. Derivati koji sadrže indol i azaindol piperazin opisani su u tri različite PST i predmet su patentnih prijava (reference 93-95, 106). Ta jedinjenja opisuju oksoacetil supstituisane piperazinske amide. Ni jedna od ovih prijava ne otkriva piperidin-alkenil jedinjenja kao što su ona opisana u ovom pronalasku. Izbor grupe prikačene za oksoacetilni deo kritičan je za aktivnost jedinjenja i samo neke grupe obezbeđuju jedinjenja koja ispoljavaju korisne nivoe antivirusnog dejstva i imaju osobine leka.

PCT prijava WO 97/24350 opisuje tahikinske antagoniste od kojih su neki slični po strukturi veoma malom delu struktura u ovoj prijavi:

Ova jedinjenja su izvan okvira zahteva za ovaj pronalazak.

Ništa u ovim referencama ne treba tumačiti kao otkriće ili sugestiju novih jedinjenja ovog pronalaska i njihovu primenu za inhibiranje HlV-infekcija.

NAVEDENE REFERENCE

Patentni dokumenti

1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U. S.

Patent 5,124,327. 2. Williams, T. M.; Ciccarone, T., M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W, J.; Balani, S. K.; Goldman, M. E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcritase. European Patent 530907. 3. Romero, D. L.; Thomas, R. C. Preparation of substituted indoles as anti-AlDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181. 4. Boschelli. D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U. S. Patent 5,424,329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F; Hughes, L.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherolck, M. H.; Tom, W.

C. Substututed l//-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U. S. Patent 5,023,265.

Druge publikacije

6. Larder, B. A.; Kemp, S. D. Multiple mutations in the H1V-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT).Science, 1989, 246,1155-1158. 7. Gulick, R. M. Current antiretroviral therapy: An overvievv.Ouality of Life

Research, 1997, 6, A1\- A1A.

8. Kuritzkes, D. R. HIV resistance to current therapies.Antiviral Therapv,1997,2(Supplement 3), 61-67. 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J. Antiretroviral therapies in HIV-1infection. Expert Opinion on Investigational Drugs,1997, ć>(8) 1049-1061. 10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance.International Antiviral News,1997, 5, 129-142. 11. Vacca, J. P.; Condra, J. H.; Clinically effective HIV-1 protease inhibitors.Drug Discoveiy Today,1997,2,261-272.

12. Flexner, D. HlV-protease inhibitors.Drug Therapv, 1998, 338,1281-1292.

13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness../.Biomed. Sci. 1999, 6, 298-305.14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey.Prog. Drug. Res. 1998,57,1-31. 15. Pedersen, O. S.; Pedersen, E. B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NN RT Iboom. Antiviral Chem. Chemother.. 1999, 70,285-314.16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapv of HIV-1infection. Antiviral Research,1998,38,153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL.Farmaco,1999,54,26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, .1..1.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J. J.; Sarobe, B. and Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-6]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase.Eur. J. Med.

Chem.. 1995, 30, 963-971.18. Romero, D. L.; Morge, R. A.; Genin, M. J.; Biles, C; Busso, M.; Resnick, L.; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. C. and Tarpley, W. G. Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-l H-indol-2-il)-carbonyl]-4-[3-[ 1 -methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine monomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate.J. Med. Chem., 1993, 36,1505-1508. 19. Young, S. D.; Amblard, M. C; Britcher, S..; Grey, V. E.; Tran, L. O.; Lumma, W. C; Huff, J. R.; Schleif, W. A.; Emini, E. E.; O'Brien, J. A.; Pettibone, D. J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase.Bioorg. Med. Chem. Lelt.,1995, 5, 491-496. 20. Genin, M. J.; Poel, T..1.; Yagi, Y.; Biles, C; Althaus, L.; Keiser, B..1.; Kopta, L. A.; Friis, J. M.; Reusser, F.; Adams, W. J.; Olmsted, R. A.; Voorman, R. L.; Thomas, R. C. and Romero, D. L. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stabi 1 ity of novel substituted pyridineanalogs../. Med. Chem.. 1996, 39, 5267-5275.21. Silvestri, R.; Artico, M.; Brubo, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M. E.; Pani, A.; De Montis, A. and La Colla, P. Synthesis and biological evaluationof 5H-indolo[3,2-Z?][l,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother..1998, 9,139-148. 22. Fredenhagen, A.; Pctcrsen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, .1.; Mett, H. and Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungusClvysosporium nerdarium.

Antibiotics, 1997, 50, 395-401.23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3(Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives.Chem. Pharm. Buli.,1995,43,1351-1357. 24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, .).; Dupas, G.: Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and nonchiral pyrrolo [2,3-6] pvridine derivatives.Tetrahedron, 1991, 47, 429-440.25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V. G.; Lapkin, I. I. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles vvith diethyl oxalate and thereactivity of ethoxalylindoles. Khim. Getevotsikl Soedin..1987, 1206-1209. 26. Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-h<y>droxy-7-azaindolines. Khim. Getevotsikl. Soedin.,1987, 100-106. 27. (a) Desai, M.; Watthey, J. W. H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines.Org. Prep. Proced. Int.1976,8,85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, .1. R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide.Org. Prep. Proced. Int.,1996,28,470-474. (c) Rossen, K..; Weissman, S. A.; Sager, .1.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Asvmmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Svnthesis of (.S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir.Tetrahedron Leti. 1995, 36, 6419-6422.(d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meamvell, N. A. Benzovlation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric SecondaryDiamines.J. Org. Chem., 1999, 64,7661-7662. 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-l,2,3-benzotriazin-4(3//)-one (DEPBT): A ne\v coupling reagent vvith remarkable resistance to racemization.Organic. Lett..1999, 1, 91-93.29. Harada, N.; Kavvaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashivama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines.Chem. Pharm. Buli.,1997, 45, 134-137. 30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Synthesis of 4-amino-l//-pyrrolo[2.3-6]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and l//-pyrrolo[2,3-ž]pyridin-4-ol (l,7-Dideazahypoxanthine).J. Org.

Chem., 1980, 45, 4045-4048.31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of theC-substituentsalphato the heteronitrogen atom of furo[2,3-6]-,-[ 3. 2- b]-, -[2.3-c]-and -[3,2-c]pyridine../. Het. Chem.. 1997, 34, 901-907.32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of\ H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine via its N-oxide.Synthesis,1992,661-663. 33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopvridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-/>]pyridine 7-oxide (1).J. Het. Chem.,1976,13, 1197-1200. 34. Antonini, L.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Svnthesis of 4-amino-l-(3-D-ribifuranosyl-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridine (1-Deazatubercidin)as a potential antitumor agent../. Med. Chem.,1982,25, 1258-1261. 35. (a) Regnouf De Vains, .1. B.; Papet, A. L., Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines../.Het. Chem.,1994,31,1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Svnthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline l-oxides. Part II,Heterocyc! es, 1993, 36, 1005-10016.(c) Profft, V. E.; Rolle, VV. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins.J. Prakt. Chem.,1960,283(11), 22-34. 36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P.; Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-6]pyridine system.Synlh. Comm., 1992, 22, 2349-2355.37. (a) VValser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R. I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and dervatives../.Med. Chem.,1976, 19,1378-1381. (b)

Barker, G.; Ellis, G. P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-substituted chromones../.Chem. Soc,1970, 2230-2233.38. Ayyangar, N. R.; Lahoti, R. J.; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole.Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631.37. Mahadevan, I.; Rasmusscn, M. Ambident heterocvclic reactivity: The alkvlation of pvrrolopvridines (azaindoles, diazaindenes).Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352.40. Chen, B. K.; Saksela, K..; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiencv type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines vvith recombinant luciferase-encoding viruses.J. Virol.,1994,68,654-660. 41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A." The Practice of Peptide Svnthesis"2<nd>Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994.

42. Albericio, F.et a!.../. Org. Chem.1998,63,9678.

43. Knorr, R.et al., Tetrahedron Leti.1989,30,1927.

44. (a) Jaszay Z. M.et al., Synth. Commun., 1998, 28, 2761i tamo navedene reference; (b) Bemasconi, S.et al., Synihesis,1980, 385.45. (a) Jaszay Z. M.et al., Synthesis,1989,745 i tamo navedene reference; (b) Nicolaou, K. C.et al. Angew. Chem. Int. Ed.1999, 38,1669.

46. Ooi, T.et al., Synlett.1999,729.

47. Ford, R. E.et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538.

48. (a) Yeung, K.-S.et al,Bristol-Myers Squibb Unpublished Results. (b) Wang. W.et al. Tetrahedron Lett.1999,40,2501.

49. Brook, M. A.et al, Svnthesis,1983, 201.

50. Yamazaki, N.et al, Tetrahedron Lett.1972, 5047.

51. Barry A Bunin "The Combinatorial Index" 1998 Academic Press, San Diego/London p. 78-82. 52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2<nd>Ed.. 1999. John Wiley and Sons Nevv York.

53. M. D. Mullicanet al, J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.

54. Protective groups in organic svnthesis 3rded. / Theodora W. Greene and Peter G. M. VVuts, Nevv York : Wiley, 1999. 55. Katritzky, Alan R., Lagowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry Nevv York : Academic Press, 1968. 56. Paquette, Leo A. Principles of modem heterocyclic chemistry New York : Benjamin. 57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles VV. Comprehensive heterocyclic chemistrv: the structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds. lst ed. Oxford (Oxfordshire); Nevv York : Pergamon Press, 1984. 8 v. 58. Katritzky, Alan R. Handbook of heterocyclic lst ed. Oxford (Oxfordshire); Nevv York : Pergamon Press, 1985. 59. Davies, David I Aromatic Heterocyclic Oxford ; Nevv York : Oxford University Press, 1991. 60. Ellis, G. P. Svnthesis of fused Chichester (Sussex) ; Nevv York : Wiley, cl 987-cl992. Chemistry of heterocyclic compounds ; v. 47. 61. Joule, J. A. Mills, K.., Smith, G. F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed. London; Nevv York Chapman & Hali, 1995. 62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles, W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistrv II : a revievv of the literature 1982-1995. 63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocvclic compounds lst ed. Oxford; Nevv York: Pergamon, 1996, 1 1 v. in 12 : ili.; 28 cm. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Sicgfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications. Stuttgart; Nevv York: G. Thieme, 1995. 65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole Svnthesis London; San Diego: Academic Press, 1997. 66. Advances in heterocyclic chemistry. Publikovano: Nevv York, Academic Pres, od 1963 do danas. 67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3rd ed. Harlovv, Essex: Longman, 1997, 414 p. : ili.; 24 cm. 68. Farina, Vittorio; Roth, Gregorv P. Recent advances in the Stille reaction;Adv. Met.-Org. Chem.1996, 5,1-53. 69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, VVilliam J, The Stille reaction; Org. React. (N.Y.) (1997), 50,1-652.

70. Stille, J. K.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.

71. Norio Mivaura and Akiro SuzukiChem. Rev. 1995, 95, 2457.

72. Home, D. A.Heterocvcles1994,39,139.

73. Kamitori, Y.et al, Heterocvcles,1994,37 (1), 153.

74. Shavvali, J.Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.

75. a) Kende, A. S.et al., Org. Photochem. Synth.1972,1,92. b) Hankes, L. V.;Biochem Prep. 1966, 11, 63.c)Svnth. Meth. 22, 837.

76. Hultonet al, Synth. Comimm.1979,9,789.

77. Pattanavak, B. K.et al, Indian J. Chem. 1978, 16,1030.

78. Chemische Berichte1902, 35,1545.

79. Chemische BerichteIbid1911, 44, 493.

80. Moubarak, I., Vessiere, R.Synthesis1980,Vol. 1, 52-53.

81.Ind. J. Chem .1973,77,1260.

82. Roomiet al. Can. J. Chem. 1970, 48,1689.

83. Sorrel, T. N../Org. Chem. 1994, 59,1589.

84. Nitz, T. J.et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.

85. Bovvden, K.et al,./. Chem. Soc.1946,953.

86. Nitz, T. J.et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.

87.Scholkopf et al, Angew. Int. Ed. Engl 1971, 10(5), 333.

88. (a) Behun, J. D.; Levine, R../.Org. Chem.1961,26,3379. (b) Rossen, K.; VVeissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante. R. P.; Reider, P. J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Svnthesis of (5)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir.Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422.(c) Jenneskens, L. VV.; Mahy, .).; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, L.; Lugtenburg, J.Reci Trav. Chim. Pavs- Bas1995,114, 97.89. VVang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines.J. Org. Chem. 1999, 64, 7661-7662.90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites, N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide.Org. Prep. Proced. Int.1996,28,470-474. (b) VVang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines../.Org. Chem.in press. 91. Masuzavva, K.; Kitagavva, M.; Uchida, H.Buli Chem. Soc. Jpn.1967,40,244-245. 92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K.Tetrahedron Lett.1993,34,1351-1354. 93. Blair, VVade, S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy, P.; VVallace, Ovven B.; VVang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yueng, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives US patent 6,469,006. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. PCT Int. Appl. (PCT/US00/14359), WO 0076521 Al, podneto 24. maja 2000, objavljeno 21. decembra 2000. 94. VVang. Tao; Walace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Antiviral azaindole derivatives. U. S. patent 6476034 i VVang, Tao; VValace, Ovven B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Preparation of antiviral azaindole derivatives. PCT Int. Appl. (PCT/US01/02009), WO 0162255 Al, podneto 19. januara 2001, objavljeno 30. avgusta 2001. 95. VValace, Ovven B.; VVang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C; Meanvvell, Nicholas A.; Qui, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhivvei. Composition and antiviral activitv of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. U. S. Patent Application Serial Number 10/027,612, podneta 19. decembra 2001, koja je delimični nastavak Appl. U. S. Serial Number 09/888,686 podnete 25. juna 2001 (odgovara PCT Int. Appl. (PCT/LS01/20300), VVO 0204440 A1, podneto 26. juna 2001, objavljeno 17. januara 2002. 96..1. L. Marco, S. T. Ingate, and P. M. ChinchonTetrahedron 1999, 55, 7625-7644.

97. C. Thomas, F. Orecher, and P. GmeinerSynthesis1998,1491.

98. M. P. Pavia, S..1. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershendon, and D. VV. Miskell 99. Buckheit, Robert VV., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs2001,10( 8),1423-1442.

100. Balzarini, .1.; De Clercq, E. Antiretroviral Therapv2001,31-62.

101. E. De ClercqJournal ofC/ inical Virolog}', 2001, 22, 73-89.

102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit.Curr. Org. Chem.(2001)5(5), 471-506.

103. T. W. von Geldernet al, J. Med. Chem. 1996, 39, 968.

104. M. Abdaouiet al. Tetrahedron 2000, 56,2427.

105. VV. J. Spillaneet al,./. Chem. Soc. Perkin Trans.1,1982, 3,677.

106. VVang, Tao; VValace, Ovven, B.; Zhang, Zhongxing; Meamvell, Nicholas A.; Kadovv, John F. Yin, Zhivvei. Composition and Antiviral Activity of Substituted Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives. U. S. Patent Application Serial Number 10/214,982, podneta 7. avgusta 2002, delom nastavak prijave U. S. Serial Number 10/038,306, podnete 2. januara 2002 (odgovara PCT Int. Appl. (PCT/US02/00455), WO 02/062423 A1, podneto 2. januara 2002, objavljeno 15. avgusta 2002.

SAŽETAK PRONALASKA

Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja Fomule I, njihove farmaceutske formulacije, i njihovu upotrebu kod pacijenata koji pate ili su podložni virusu kakav je HIV. Jedinjenja Formule I, koja uključuju netoksične farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihove hidrate, imaju formulu i značenje kako je dole opisano. Svaki vid određenog aspekta pronalaska proizlazi iz prethodnog vida, ukoliko nije drugačije navedeno

KRATAKOPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja Fomule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji su efikasna antivirusna sredstva, tačnije inhibitori HlV-a.

Prvi vid pronalaska predstavljaju jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,

Q je odabrano iz grupe koja se sastoji od:

-W-je R<1>, R<2>, R<J>, R<4>, i R<3>, su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro, COOR<8>,XR<9>, i B; m je 1 ili 2; R6 je O ili ne postoji; R<7>je(CH2)nR<10>;n je 0-6; R<10>je odabrano iz grupe koja sadržiH,(Ci_6)alkil, -C(0)-(Ci_6)alkil, C(0)-fenil i CONR"R<12>; R11 i R<12>su svaki nezavisno H, (Ci_6)alkil ili fenil; -- predstavlja vezu ugljenik-ugljenik ili ne postoji;

D je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, (Ci.6)alkinil, (C^cikloalkil, halogen, cijano, -CONR<32>R<33>, -S02R<32>, COR<32>, COOR<8>, tetrahidrofuril, pirolidinil, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (C|_6)alkil, (Ci^)alkinil, fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil;

A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe K; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil. pirazinil, piridazinil, pirimidinil, furanil, tienil, benzotienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, imidazolil, benzoimidazolil, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, tetrazinil, triazinil i triazolil; uz uslov da kada je m 1 i A je benzoimidazolil. 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, ili 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, D ne bude -H;

R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R19,R20,R21, R<22>, su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži H i (Ci_6)alkil; gde je (Ci_6)alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, amino, OH, CN ili N02;

B je odabrano iz grupe koja sadrži (Ci.6)alkil, (C3.6)cikloalkil, -C(0)NR<2j>R<24>, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (Ci_6)alkil, fenil i heteroaril nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do tri ista ili različita supstituenta odabrana iz F; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, furanil, tienil, benzotienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, benzooksazolil, izoksazolil, imidazolil, benzoimidazolil, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, tetrazinil, triazinil i triazolil;

F je odabrano iz grupe koja sadrži (Ci.6)alkil, (C3_6)cikloalkil cijano, fenil, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, (C,.6)alkoksi, halogen, benzil, -NR<25>C(0)- (C,.6)alkil, -NR26R27, morfolino, nitro, -S(C,_6)alkil, -SPh, NR<25>S(0)2-R26, piperazinil, N-Me piperazinil, C(0)H, (CH2)nCOOR<28>i -CONR<29>R<30>; gde su pomenuti (C,.6)alkil, heteroaril, ili fenil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednom do tri metil grupe; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil; heteroaliciklik je odabran iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, N-metil piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin i morfolin;

G je odabrano iz grupe koja sadrži (Ci.6)alkil, (Cs^cikloalkil cijano, trimetiIsiHl, fenil, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, (Ci_6)alkoksi, halogen, benzil, -NR<2>~<s>C(0)-(Ci_6)alkil, - NR<26>R<27>, -C(0)NR<26>R<27>, morfolino, nitro, -S(C,_6)alkil, -SPh, NR<25>S(0)2-R<26>, piperazinil, N-Me piperazinil, (CH2)nCOOR<28>i -CONR<29>R<30>; gde su pomenuti (C,.6)alkil, heteroaril, ili fenil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednom do tri metil grupe; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil; heteroaliciklik je odabran iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, N-metil piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin i morfolin: K je odabrano iz grupe koja sadrži (C|..-?)alkil, hidroksi, (Ci_3)alkoksi, halogen, i -NR<26>R<27>; gde je pomenuti (Ci_6)alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena;

R<s>.R<9>i R<28>su odabrani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci-ć)alkil;

X je odabrano iz grupe koja sadrži NR<jl>, O i S;

R<2j>, R<24>,R23, R<26>, R<2>7,R29,Rj0,Rjlsu neuavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (C|.6)alkoksi, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (Ci.6)alkil, fenil, i heteroaril nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednom do tri iste ili različite grupe J; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil;

J je odabrano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, fenil, heteroaril, hidroksi, (Ci.6)alkoksi, halogen, benzil, -NR<32>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<32>R<33>, morfolino, nitro, -S(C,.6)alkil, -SPh, NR<32>S(0)2-R<33>, piperazinil, N-Me piperazinil, (CH2)nCOOR<28>i -CONR<32>R<33>; gdesu pomenuti (Ci_6)alkil, heteroaril ili fenil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena, amino ili metil grupom; hetroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil; i

R'-i R" su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci.6)alkil; gde je pomenuti (C]_6)alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, metil ili CF3grupom.

Poželjan vid ovog pronalaska predstavljaju jedinjenja Formule I, gde:

Zje

R<1>je vodonik;

-- predstavlja vezu ugljenik-ugljenik; i

R6 ne postoji.

Poželjniji vid pronalaska predstavljaju jedinjenja Formule I gde:

R7 je vodonik; i

R<l5>,R,<6>,R,<7>,R<i8>,R'<9>,R20,R21,R2<2>, su svaki nezavisno H ili metil uz uslov da maksimalno jedan od R<13>- R<22>bude metil.

Poželjniji vid su jedinjenja formule I gde: Q je član odabran iz grupe (A) i (B) koje sadrže:

(A)

obezbeđujući da su R° i R<J>svaki nezavisno vodonik, metoksi ili halogen; i

(B)

obezbeđujući da R<2>bude vodonik, metoksi ili halogen.

Još jedan poželjan vid predstavljaju jedinjenja formule 1 gde:

Q je član odabran iz grupa (A), (B) i (C) koje sadrže:

(A)

obezbeđujući da R2 bude vodonik, metoksi ili halogen;

R\je vodonik;

(B)

obezbeđujući da su R<7>i R<J>vodonik; i

(C)

obezbeđujući da R<2>bude vodonik, metoksi ili halogen; i

R<J>i R<4>su vodonik.

Sledeći poželjni vid predmetnog pronalaska su jedinjenja formule 1 gde:

D je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (C|.6)alkinil, (C3.6)cikloalkil, halogen, cijano, -CONR32R33, -S02R<32>, COR<32>, COOR<8>, tetrahidrofuril, pirolidinil, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (Ci.6)alkil, (C|_6)alkinil, fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G; heteroaril je (1) petočlani prsten odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, i triazolil, ili (2) šestočlani prsten odabran iz grupe koja sadrži piridinil, pirazinil, piridazinil i pirimidinil; i

A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim fluorom, hidroksi, metil, ili amino; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, furanil i tienil.

Sledeći vid predmetnog pronalaska je postupak za lečenje sisara inficiranih virusom, specijalno kada je pomenuti virus HIV, koji uključuje primenu kod pomenutog sisara antivirusno efikasne količine jedinjenja Formule I, i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata ili razblaživača; po slobodnom izboru jedinjenje Formule 1 može da se primeni u kombinaciji sa antivirusno efikasnom količinom sredstva za lečenje AIDS-a odabranog iz grupe koja sadrži (a) AIDS-antivirusno sredstvo; (b) antiinfektivno sredstvo; (c) imunomodulator; (d) inhibitore ulaska HlV-a.

Sledeći vid predmetnog pronalaska je farmaceutska smeša koja sadrži antivirusno efikasnu količinu jedinjenja Formule I i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata, razblaživača i po slobodnom izboru je u kombinaciji sa antivirusno efikasnom količinom sredstva za lečenje AIDS-A odabranim iz grupe koja sadrži (a) AIDS-antivirusno sredstvo; (b) antiinfektivno sredstvo; (c) imunomodulator; (d) inhibitore ulaska HlV-a.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Pošto jedinjenja predmetnog pronalaska mogu posedovati asimetrične centre, predmetni pronalazak uključuje, pored njihovih mešavina, pojedinačne dijastereoizomerne i enantiomerne forme jedinjenja Formule I.

DEFINICIJE

Pojam "Ci_6alki 1" kako se koristi ovde i u zahtevima, (ukoliko nije drugačije specifikovano) označava alkil grupe linearnog ili granatog lanca, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, amil, heksil i slično.

"Halogen" se odnosi na hlor, brom, jod ili fluor.

"AriT'grupa odnosi se na sve ugljenične monociklične ili fuzionisano-prstenaste policiklične grupe (tj. sa prstenovima koji dele susedne parove ugljenikovih atoma) sa potpuno konjugovanim pi-elektronskim sistemom. Primeri aril grupa, bez ograničenja, su fenil, naftalenil i antracenil. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada je supstituisana, supstituentne grupe su poželjno jedna ili više odabranih između: alki 1, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, O-karbamil, N-karbamil, C-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalometil, ureido, amino i -NRXR\ gde su Rx i R<y>nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, cikloalkil, aril, karbonil, C-karboksi, sulfonil, trihalometil, i, kombinovano, peto- ili šestočlani heteroaliciklični prsten.

Kako se ovde koristi, "heteroaril" grupa se odnosi na monociklične ili fuzionisano-prstenaste (tj. sa prstenovima koji dele susedne parove ugljenikovih atoma) grupe koje u prstenu (prstenovima) imaju jedan ili više atoma odabranih iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor, i dodatno, imaju kompletno konjugovani sistem pi elektrona. Ukoliko nije drugačije naznačeno, heteroaril grupa može biti prikačena na ugljenikov ili azotov atom unutar heteroaril grupe. Treba napomenuti da pojam heteroaril treba obuhvati N-oksid matičnog heteroarila ako je takav N-oksid hemijski moguć prema onome što je poznato u struci. Primeri heteroaril grupa su, bez ograničenja, furil, tienil, benzotienil, tiazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirolil, piranil, tetrahidropiranil, pirazolil, piridil, pirimidinil, hinolinil, izohinolinil, purinil, karbazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, pirazinil, diazinil, pirazin, triaziniltriazin, tetrazinil, i tetrazolil. Kada su supstituisane, supstituentne grupe su poželjno jedna ili više odabranih između: alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tioalkoksi, tiohidroksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, O-karbamil, N-karbamil, C-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalometil, ureido, amino i -NR<x>R<y>, gde su R<x>i Ry kako je defiisano gore.

Kako se ovde koristi, "heteroaliciklik" grupa odnosi se na monocikličnu ili fuzionisano-prstenastu grupu koja u prstenu (prstenovima) ima jedan ili više atoma odabranih iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor. Prstenovi se biraju između onih koji obezbeđuju stabilne aranžmane veza i nije namera sastaviti sistem koji ne bi opstao. Prstenovi mogu takođe imati jednu ili više dvogubih veza. Međutim, prstenovi nemaju kompletno konjugovani pi-elektronski sistem. Primeri heteroalicikličnih grupa su, bez ograničenja, azetidinil, piperidil, piperazinil, imidazolinil. tiazolidinil, 3-pirolidin-l-il, morfolinil, tiomorfolinil i tetrahidropiranil. Kada su supstituisane supstituentne grupe su poželjno jedna ili više odabranih između alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonil, silil, guanil, guanidino, ureido, fosfonil, amino i -NR<x>R<y>, gde su R<x>i R<N>kako je defiisano gore.

"Alkil" grupa odnosi se na zasićeni alifatični ugljovodonik, uključujući grupe linearnih i granatih lanaca. Poželjno, alkil grupa ima 1 do 20 ugljenikovih atoma (kada god se ovde govori o numeričkom opsegu, na pr. "1-20" znači da grupa, u ovom slučaju alkil grupa sadrži 1 ugljenikov atom, 2 ugljenikova atoma, 3 ugljenikova atoma itd. do i uključujući 20 ugljenikovih atoma). Poželjnije, to je alkil srednje veličine sa 1 do 10 ugljenikovih atoma. Najpoželjnije, to je niži alkil sa 1 do 4 ugljenikova atoma. Alkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada je supstituisana, supstituentne grupe su poželjno jedna ili više pojedinačno odabranih između sledećih: trihaloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halo, nitro,

karbonil, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonil i kombinovano, peto- ili šestočlani heteroaliciklični prsten.

"Cikloalkil" grupa se odnosi na potpuno ugljenične monociklične ili fuzionisano-prstenaste (tj. prstenovi koji dele susedne parove ugljenikovih atoma) grupe gde jedan ili više prstenova nemaju kompletno konjugovan pi-elektronski sistem. Primeri cikloalkil grupa su, bez ograničenja, ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksadien, cikloheptan, cikloheptatrien i adamantan. Cikloalkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisna. Kada je supstituisana, supstituentne grupe su poželjno jedna ili više pojedinačno odabranih izmeđ: alkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halo, nitro, karbonil, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksi, 0-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalo-metansulfonamido, trihalometansulfonil, silil, guanil, guanidino, ureido, fosfonil, amino i -NR<x>R<y>, gde su RN i R<y>kako je defiisano gore.

"Alkenil" grupa odnosi se na alkil grupu, kako je ovde definisano, koja sadrži bar dva ugl jenikova atoma i bar jednu dvogubu ugljenik-ugljenik vezu.

"Alkinil" grupa odnosi se na alkil grupu, kako je ovde definisano, koja sadrži bar dva ugljenikova atoma i bar jednu trogubu ugljenik-ugljenik vezu.

"Hidroksi" grupa odnosi se na -OH grupu.

"Alkoksi" grupa odnosi se na -O-alkil i -O-cikloalkil grupu kako je ovde definisano.

"Ariloksi" grupa odnosi se na O-aril i O-heteroaril grupu, kako je ovde definisano.

"Heteroariloksi" grupa odnosi se na heteroaril-O- grupu sa heteroarilom kako je ovde definisano.

"Heteroalicikloksi" grupa odnosi se na heteroaliciklik-O- grupu sa heteroariciklikom kako je ovde definisano.

"Tiohidroksi" grupa se odnosi na -SH grupu.

"Tioalkoksi" grupa odnosi se na S-alkil i -S-cikloalkil grupu kako je ovde definisano.

"Tioariloksi" grupa odnosi se na -S-aril i -S-heteroaril grupu, kako je ovde definisano.

"Tioheteroariloksi" grupa odnosi se na heteroaril-S- grupu sa heteroarilom kako je ovde definisano.

"Tioheteroalicikloksi" grupa odnosi se na heteroaliciklik-S- grupu sa heteroaliciklikom kako je ovde definisano.

"Karbonil"" grupa odnosi se na -C(=0)-R" grupu, gde je R" odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika u prstenu) i heteroaliciklik (vezan preko ugljenika u prstenu), kako je svaki ovde definisan.

"Aldehid" grupa odnosi se na karbonil grupu gde je R" vodonik.

"Tiokarbonil" grupa odnosi se na -C(=S)-R" grupu, sa R" kako je ovde definisano.

"Keto" grupa odnosi se na -CC(=0)C- grupu gde ugljenik na jednoj ili obe strane C=0 može biti alkilni, cikloalkilni, arilni ili ugljenik heteroaril ili heteroaliciklik grupe.

"Trihalometankarbonil" grupa odnosi se na Z;?CC(=0)- grupu gde je pomenuto Z halogen.

"C-karboksi" grupa odnosi se na -C(=0)0-R" grupe, sa R" kako je ovde definisano.

"O-karboksi" grupa odnosi se na R"C(-0)0- grupu, sa R" kako je ovde definisano.

"Karbonsko-kiselinska" grupa odnosi se na C-karboksi grupu u kojoj je R" vodonik.

"Trihalometil" grupa odnosi se na -CZ3grupu gde je Z halogena grupa kako je ovde definisano.

"Trihalometansulfonil" grupa odnosi se na Z3CS(=0)2- grupe sa Z kako je gore definisano.

"Trihalometansulfonamido" grupa odnosi se na Z3CS(=0)2NR<X->grupu sa Z i R<x>kako je ovde definisano.

"Sulfinil" grupa odnosi se na -S(=0)-R" grupu, sa R" kako je ovde definisano i, dodatno, samo kao veza; tj. -S(O)-.

"Sulfonil" grupa odnosi se na -S(=0)2R" grupu sa R" kako je ovde definisano i, dodatno, samo kao veza; tj. -S(0)2-.

"S-sulfonamido" grupa odnosi se na na -S(=0)2NR<x>R<y>, sa R<x>i R<y>kako je ovde definisano.

"N-sulfonamido" grupa odnosi se na R"S(=0)2NRX- grupu sa Rxkako je ovde definisano.

"O-karbamil" grupa odnosi se na -OC(=0)NR<x>R<y>kako je ovde definisano.

"N-karbamil" grupa odnosi se na R<x>OC(=0)NR<y>grupu, sa R<x>i R<y>kako je ovde definisano.

"O-tioakarbamil" grupa odnosi se na -OC(=S)NR<x>R<y>grupu sa R<x>i R} kako je ovde definisano.

"N-tiokarbamil" grupa odnosi se na R<x>OC(=S)NR<y->grupu sa R<x>i R-N kako je ovde definisano.

"Amino" grupa odnosi se na -NHigrupu.

"C-amido" grupa odnosi se na -C(=0)NR<x>R<y>grupu sa R<x>i R<y>kako je ovde definisano.

"C-tioamido" grupa odnosi se na -C(=S)NR<x>R<y>grupu sa R<x>i R<v>kako je ovde definisano.

"N-amido" grupa odnosi se na R<x>C(=0)NR<y>grupu, sa R<x>i R<y>kako je ovde definisano.

"Ureido" grupa odnosi se na -NR<x>C(=0)NR<v>R<y2>grupu sa R<x>i Ry kako je ovde definisano i R<y2>definisano isto kao R<x>i R<y>.

"Guanidino" grupa odnosi se na -R<x>NC(=N)NR<y>R<y2>grupu sa R<x>, Ry i R<y2>kako je ovde definisano.

"Guanil" grupa odnosi se na R<x>R<y>NC(=N)- grupu, sa R<x>i R<y>kako je ovde definisano.

"Cijano" grupa odnosi se na -CN grupu.

"Silil" grupa odnosi se na -Si(R")3, sa R" kako je ovde definisano.

"Fosforni" grupa odnosi se na P(=0)(OR<x>)2sa R<x>kako je ovde definisano.

"Hidrazino" grupa odnosi se na -NR<x>NR<y>R<y>"grupu sa R\ R<y>i R<y2>kako je ovde definisano.

Svake dve susedne R grupe mogu da se kombinuju da bi formirale dodatni arilni, cikloalkilni, heteroarilni ili heterociklični prsten fuzionisan sa prstenom koji inicijalno nosi ove R grupe.

Poznato je u struci da atomi azota u heteroarilnim sistemima mogu "učestvovati u dvogubim vezama heteroarilnog prstena" i ovo se odnosi na forme dvogubih veza u dve tautomerne strukture koje uključuju petočlane prstenaste heteroarilne grupe. Ovo određuje da li azoti mogu biti supstituisani, što će razumeti stručnjaci u oblasti hernije. Otkriće i zahtevi predmetnog pronalaska bazirani su na poznatim opštim principima formiranja hemijskih veza. Razume se da zahtevi ne obuhvataju strukture koje su poznate kao nestabilne ili koje, na osnovu podataka iz literature, ne mogu postojati.

Fiziološki prihvatljive soli i prolekovi ovde otkrivenih jedinjenja, u okvirima su ovog pronalaska. Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" kako se koristi ovde i u zahtevima uključuje netoksične bazne adicione soli. Pogodne soli uključuju one koje su izvedene iz organskih i neorganskih kiselina kao što su, bez ograničenja, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, sulfinska kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, sorbinska kiselina, akonitna kiselina, salicilna kiselina, ftalinska kiselina, i slično. Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" kako se ovde koristi, takođe uključuje soli kiselinskih grupa, kao što su karboksilat, sa kontrajonima kao amonijum, soli alkalnih metala, naročito natrijuma ili kalijuma, soli zemnoalkalnih metala, naročito kalcijuma ili magnezijuma, i soli sa pogodnim organskim bazama kao što su niži alkilamini (metilamin, etilamin, cikloheksilamin, i slično) ili sa supstituisanim nižim alkilaminima (na pr. hidroksil-supstituisani alkilamini kao dietanolamin, trietanolamin ili tris(hidroksimetil)-aminometan), ili sa bazama kao piperidin ili morfolin.

U postupku predmetnog pronalaska, pojam "antivirusno efikasna količina" označava ukupnu količinu svake aktivne komponente postupka koja je dovoljna da pokaže značajnu korist kod pacijenta, tj. zalečivanje akutnih stanja koje se karakteriše inhibicijom HlV-infekcije. Kada se primeni na pojedinačni aktivni sastojak, primenjen sam, pojam se odnosi samo na taj sastojak. Kada se primeni na kombinaciju, pojam se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultuju terapijskim efektom, bez obzira da li se primenjuju u kombinaciji, serijski ili simultano. Pojam "lečiti, lečenje, način lečenja" kako se koristi ovde i u zahtevima označava prevenciju ili poboljšanje oboljenja udruženih sa HlV-infekcijom.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kombinacije jedinjenja sa jednim ili više sredstava korisnih u lečenju AIDS-a. Na primer, jedinjenja pronalaska se mogu efikasno primeniti, bilo u periodima pre izlaganja i/ili posle izlaganja, u kombinaciji sa efikasnim količinama AIDS-antivirusnih sredstava, imunomodulatora, antiinfektivnih sredstava, ili vakcina, kao što su ona u sledećoj tabeli.

Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa još jednom klasom sredstava za lečenje AIDS-a koja se nazivaju inhibitori ulaska HlV-a. Primeri ovih inhibitora ulaska HlV-a su diskutovani u DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24 (12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, 29. oktobar 1999; i DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, maj 2000, pp. 183-194.

Treba razumeti da se kombinacije jedinjenja ovog pronalaska sa AIDS-antivirusnim sredstvima, imunomodulatorima, antiinfektivnim sredstvima, inhibitorima ulaska HlV-a ili vakcinama ne ograničavaju na navedene u gornjoj Tabeli, već u principu uključuje svaku kombinaciju sa svakom farmaceutskom smešom korisnom za lečenje AIDS-a.

Poželjne kombinacije predstavljaju simultana ili alternativna lečenja jedinjenjima predmetnog pronalaska i inhibitorom proteaze HlV-a i/ili nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze HlV-a. Po slobodnom izboru četvrta komponenta u kombinaciji je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HlV-a, kao AZT, 3TC, ddC ili ddl. Poželjni inhibitor proteaze HlV-a je indinavir, koji je sulfatna so N-(2(R)-hidroksi-l-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(l-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil)-pentanamid etanolata, i sintetiše se prema U. S. 5,413,999. Indinavir se obično primenjuje u dozi od 800 mg tri puta dnevno. Drugi poželjni inhibitori proteaze su nelfinavir i ritonavir. Sledeći poželjni inhibitori proteaze HlV-a je sakvinavir koji se primenjuje u dozi od 600-1200 mg tid. Poželjni nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HlV-a uključuju efavirenz. Pripremanje ddC, ddl i AZT takođe je opisano u EPO 0,484,071. Ove kombinacije mogu da imaju neočekivane efekte na ograničavanje širenja i stepen Hl V-infekcije. Poželjne kombinacije uključuju one sa sledećim (1) indinavir sa efavirenzom, i, po slobodnom izboru AZT, i/ili 3TC i/ili ddl i/ili ddC; (2) indinavir, i bilo koji od AZT i/ili ddl i/ili ddC i/ili 3TC, preciznije, indinavir i AZT i 3TC; (3) stavudin i 3TC i/ili zidovudin; (4) zidovudin i lamivudin i 141VV94 i 1592U89; (5) zidovudin i lamivudin.

U takvim kombinacijama jedinjenje predmetnog pronalaska i druga aktivna sredstva mogu da se primene zasebno ili združeno. Pored toga, jedan element može da se primeni pre, istovremeno ili posle primene drugog sredstva (sredstava).

Skraćenice

U opisu pronalaska i primerima korišćene su sledeće skraćenice od kojih je najveći broj uobičajenih i dobro poznatih stručnjacima. Neke od skraćenica koje se ovde koriste su sledeće:

Postupci sinteze i anti-HIV-l aktivnosti analoga koji sadrže 4-alkenil piperidinske amide dati su dole.

Pripremanje jedinjenja pronalaska:

Opis koraka D:Kako je pokazano na Šemi A, intermedijar H-W (gde W odgovara zahtevu 1 i H je vodonik) može da se kupluje sa kiselinom QC(0)C(0)OH (koja može da se prikaže i kao Z-OH) uz korišćenje standardnih kuplujućih reagenasa za formiranje amidnih ili peptidnih veza. Najčešće se koristi kombinacija EDAC i trietilamina u tetrahidrofuranu ili BOPC1 i diizopropil etil amin u hloroformu ali mogu da se koriste i DEPBT, ili druga kuplujuća sredstva kao PyBOP. U još jednom korisnom uslovu kuplovanja koristi se HATU (L. A. Carpino et al., .1. Chem. Soc. Chem. Comm. 1994, 201-203; A. Virgilio et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581). Opšti postupak za korišćenje ovog reagensa je: kiselina (1 eq) i H-W-A ili so HC1 (2 eq) u DMF meša se na rt između lh i 2 dana. HATU (2 eq) se doda odjednom, a zatim DMAP (3 eq). Reakcija se meša na rt 2-15 h (napredovanje reakcije se prati standardnim postupcima tj. TLC, LC/MS). Mešavina se filtrira kroz filter papir da se sakupi čvrsta supstanca. Filtrat se koncentruje i doda se voda. Mešavina se ponovo filtrira i čvrsta supstanca se ispere vodom. Čvrsta supstanca se kombinuje i ispere vodom. Stručnjacima u oblasti organske hernije poznati su mnogi reagensi za kuplovanja amidnih veza i gotovo svi su primenljivi za stvaranje kuplovanih amidnih produkata.

Kako je gore pomenuto, DEPBT (3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3//)-on) i A'.A'-diizopropiletilamin, poznat kao Hunig-ova baza, drugi su efikasan metod za formiranje amidne veze (korak D) i daju jedinjenja iz Zahteva I. DEPBT se ili nabavlja od Adrich-a ili se priprema prema postupku iz Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, MOrganic Leti.,1999,1, 91-93.Tipično, koristi se inertni solvent kao DMF ili THF ali takođe mogu da se upotrebe i drugi aprotički solventi.

Reakcije formiranja amidnih veza mogu da se odvijaju korišćenjem poželjnih gore opisanih uslova, i EDC-uslova, opisanih dole, drugih uslova za kuplovanje opisanih u ovoj prijavi, ili alternativno primenom uslova ili kuplujućih sredstava za stvaranje amidnih veza opisanih kasnije u ovoj aplikaciji za formiranje supstituenata R2-R5. Neki specifični nelimitirajući primeri dati su u ovoj prijavi.

Alternativno, kiselina može da se konvertuje u metil estar korišćenjem diazometana u THF/etru u višku. Metil estar u suvom THF može da reaguje sa litijum amidom intermedijara H-W. Litijum amid H-W-a, Li-W formira se reakcijom intermedijara 1 sa litijum-bistrimetilsililamidom u THF, 30 min u ledenom vodenom kupatilu. Natrijum ili kalijum amidi mogu da se formiraju na sličan način i da se koriste ukoliko se želi dodatna reaktivnost. Mogu da se koriste i dugi estri kao etil, fenil ili pentafluorofenil i formirali bi se prema standardnoj metodologiji. Šema Al prikazuje opštu reakciju kuplovanja uz korišćenje BOP-C1 kuplujućeg postupka dok Šema A2 prikazuje specifičnu reakciju, koja tipizira reakcije kuplovanja korišćene za spravljanje jedinjenja formule I ili njihovih prekursora.

Kako je pokazano na Šemama B i C, jedinjenja formule I, takođe mogu da se dobiju iz reakcije amina. H-W sa halidom kiseline QC(0)C(0)-C1 (takođe prikazan kao Z-Cl) tipično u prisustvu tercijarne aminske baze kako bi se obezbedilo željeno jedinjenje pronalaska. Takve reakcije obično otpočinju na temperaturi od oko 2°C i ostavljaju se da se zagreju na sobnu temperaturu, ali ako je potrebno mogu da se koriste i niže temperature ili čak zagrevanje. Reakcija QC(0)C(0)-CI (Z-Cl) sa odgovarajućim H-VV-A u prisustvu tercijarnog amina (3-10 eq) kao što je trietilamin ordiizopropiletilamin u anhidrovanom aprotičkom solventu kao što su dihlorometan, dihloroetan, dietil etar, dioksan, THF, acetonitril, DMF ili slično, na temperaturama u opsegu od 0°C do refluksa. Najpoželjniji su dihlorometan, dihloroetan, ili THF. Reakcija može da se prati pomoću LC/MS.

Kiseline QC(0)C(0)-OH (Z-OH) mogu da se konvertuju u hloride kiselina QC(0)C(0)-C1 (Z-Cl) korišćenjem oksalil hlorida u solventu kao benzen ili tionil hlorid, samom ili sa katalitičkom količinom DMF. Zavisno od supstrata, mogu da se koriste temperature između 0°C i refluksa.

Postupci kuplovanja piperazinskih amida sa oksoacetilnim derivatima opisani su u referencama Blair-a, Wang-a, Wallace-a ili VVang-a, 93-95 i 106, respektivno. Cela otkrića u U. S. Patent 6,469,006 dodeljenom 22. oktobra 2002; U. S. Patent 6,476,034 dodeljenom 5. novembra 2002; U. S. Patent Application Serial Number 10/027,612, podnetoj 19. decembra 2001, koja je delom nastavak U. S. Serial Number 09/888,686 podnete 25. juna 2001 (odgovara PCT VVO 02/04440, objavljenom 17. januara 2002); i U. S. Patent Aplication Serial Number 10/214,982 podnetoj 7. avgusta 2002, koja je delom nastavak U. S. Serial Number 10/038,306 podnete 2. januara 2002 (odgovara PCT VVO 02/62423 objavljenom 15. avgusta 2002) su ovde obuhvaćene referencom. Postupci upotrebljeni za kuplovanje indol ili azaindol oksosirćetnih kiselina za piperazinske amide u ovim referencama mogu da se koriste analogno za formiranje jedinjenja ovog pronalaska osim što se piperidinski alkeni koriste umesto piperazinskih benzamida.

Opšte šeme:

Šema D opisuje koristan postupak za pripremanje jedinjenja opisanih sa H-W gde je W kako je definisano u opisu i zahtevima pronalaska. Tipično, ova metodologija se najbolje pokazuje kada je D grupa koja snižava PKA vodonika na susednim metilenskim ostacima. Na primer cijano, sulfonil, amido i slično kako je specifikovano u zahtevima. Poželjni bi bili aril ili heteroaril ostaci kako je opisano u zahtevu 1. A takođe mogu biti druge grupe opisane u zahtevu 1. Mogu da se koriste alkoksidne baze Cl do C4 alkohola, ali druge baze kao litijum, natrijum, ili kalijum dialkil amidi ili odgovarajući bistrimetilsislil amidi takođe mogu da se iskoriste.

Priprema intermedijara:

Kako je pokazano na Šemi E, dodavanje organometalnog reagensa ketonu može dati intermedijarni tercijarni alkoksid koji podleže protonaciji i kiselinski katalisanoj eliminaciji da se formira željena dvoguba veza. Ovo mogu da ispune mnogi organometalni reagensi, ali u mnogim slučajevima može biti potreban ekstra ekvivalent (bar dva totala) za kompenzovanje deprotekcije aminskog azota.

Standardni uslovi olefinacije kao Wittig-ovi, Horner Emmons-ovi, Petersen-ovi ili zasnovani na arsenu mogu da se koriste za konvertovanje ketona u željene proizvode. Neki opšti pregledi ovih postupaka i uputstva za korišćenje nalaze se u sledećim referencama: VVadsvvorth, W. S., Jr., in "Organe Reactions", Dauben, W. G., Ed., Wiley, Nevv York, 1977, 25, 73. McMurrv, J. E., Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405. Cushman, M., et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807. Kada je Z=trifenil fosfin, butil litijum ili LDA mogu da se koriste za generisanje fosfor ilida u THF i zatim ilid reaguje sa ketonom dajući željeni proizvod. Reagensi bazirani na fosfinatu ili fosfin oksidu mogu da se koriste sa sličnim bazama ili sa natrijum ili kalijum metoksidom ili etoksidom u odgovarajućim alkoholnim solventima.

Kako je pokazano na šemi H, supstituisani azaindoli koji sadrže hlorid, bromid, jodid, triflat ili fosfonat podležu reakcijama kuplovanja sa boronatom (reakcije Suzuki-jevog tipa) ili stananom da se dobiju supstituisani azaindoli. Stanani i boronati se pripremaju prema standardnim postupcima iz literature, ili kako je opisano u eksperimentalnom odeljku ove prijave. Vinil bromidi, hloridi, triflati, ili fosfonati mogu da podlegnu kuplovanju posredovanom metalom da se dobiju jedinjenja formule W-H. Kuplovanja po Stille-u ili Suzuki-ju su naročito korisna. Reference su detaljno razmotrene i najbolji uslovi za ove vrste metalom posredovanog kuplovanja opisani su kasnije u ovoj prijavi, gde je diskusija kombinovana sa opisom kako se ovi tipovi reakcija mogu takođe koristiti za funkcionalizaciju indola i azaindola.

Kada je Ar benzen, polazni materijali su komercijalno dostupni

Alternativno, jedinjenja W-H mogu da se pripreme olefinskim metatezisom uz korišćenje visoko aktivnog rodijumskog katalizatora. Metilenski polazni materijal može da se pripremi putem jednostavne VVittig-ove metilenacije prekursorskog ketona koji se priprema prema postupcima iz literature. Olefinski metatezis se poželjno sprovodi uz korišćenje 1% imadazoiliden rutenijum benzilidenskog katalizatora opisanog u sledećoj referenci. Reakcija se sprovodi počevši na niskim temperaturama (-40°C) ili slično. Polazni metilenski materijal se meša sa viškom olefina (5 do 100 ekvivalenata) i reakcija se zagreva do~40°C.Svnthesis of Symmetrical Trisubstituted Olefins by Cross Mctathcsis.Chatterjeee, Arnab K.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H.; Organic Letters ACS ASAP.

Dole su navedene dodatne reference koje pokazuju dodatne uslove i supstrate koji mogu da se koriste sa ovim katalizatorima.

Functional group diversity by ruthenium-catalvzed olefin cross-metathesis.Toste. F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H. The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Pure and Applied Chemistrv

(2000), 74(1), 7-10. AVersatile Precursor for the Svnthesis of Nevv Ruthenium Olefin Metathesis Catalysts.Sanford, Melanie S.; Love. Jennifer A.; Grubbs, Robert H.. Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318.Olefin metathesis vvith l,l-difluoroethylene.Trnka, Tina, M.; Day, Michael, VV.; Grubbs, Robert H.. Arnold and Mabel Beckman Lab. of Chemical Synthesis, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40 (18), 3441-3444.

Šema K pokazuje sekvencu u kojoj se piperidon konvertuje u monofunkcionalizovani olefin putem VVittig-ove olefinacije. Brominacija i dehidrobrominacija daje prilagodljivi vinil bromidni intermedijar. Ovaj intermedijar se kupluje za QC(0)C(0)OH kiselinu sa BOPC1 da se dobije jedinjenje formule I. Ovaj intermedijar se zatim funkcionalizuje, putem paladijumom posredovanog kuplovanja za boronate ili stanane. Uslovi za ova kuplovanja opisani su u ovoj prijavi.

Šema L pokazuje specifične primere opšte Šeme K od kojih su neki opisani u eksperimentalnom odeljku. Šema M pokazuje kako protektovani vinil bromid može da se konvertuje u karbonsku kiselinu putem litijum-bromidne razmene i reakcije sa ugljendioksidom. Kako je opisano u ovoj i inkorporisanim prijavama, karbonske kiseline su odlični prekursori mnogih heterocikla ili amida. Preostali deo Šeme M pokazuje konverziju u funkcionalizovane oksadiazole. Druge hemijske reakcije opisane u ovoj prijavi prikazuju druge postupke za konvertovanje kiselina u grupe drugih jedinjenja pronalaska. Šema N prikazuje specifičniji primer Šeme M. Šema P opisuje postupke funkcionalizovanja vinil bromida da bi se uvela grupe D (ili A). Prikazani su modifikovano Stille-ovo kuplovanje i kuplovanje posredovano cinkom. Detalji ovih transformacija diskutovani su kasnije u odeljku o metalnim kuplovanjima. Šema Q prikazuje neke specifične primere Šeme P. Šema R opisuje postupke funkcionalizovanja vinil bromida za uvođenje grupa D (ili A). Prikazani su modifikovano Stille-ovo kuplovanje, kuplovanje posredovano cinkom ili Suzuki-jevo boronsko-kiselinsko kuplovanje. Pokazan je postupak za konvertovanje vinil bromida u vinil jodid. Ako vinil bromid ne podlegne efikasnoj reakciji, može da se pripremi reaktivniji jodid kao bolji partner. Detalji ovih transformacija biće diskutovani kasnije u odeljku o metalnim kuplovanjima. Šema S daje specifične primere Šeme R. Šema T pokazuje postupke za konvertovanje vinil bromida u funkcionalizovanije grupe D (ili A). Ključni aldehidni intermedijar se generiše od vinil bromida i može da se koristi za stvaranje heteroarila kao stoje oksazol. putem reakcije sa Tosmic-om. Šema U pokazuje kako hidrazid (generisan od kiseline) može da se koristi za pripremanje oksadiazola sa različitim supstituentima. Šema V daje specifičnije primere Šeme U. Šema VV pokazuje neke druge postupke za uvođenje D (ili A). Šema X prikazuje određeni primer gde se funkcionalizovani heteroaril ili u ovom slučaju aril kupluju i zatim se odvija dalja funkcionalizacija (u ovom slučaju redukcija estra u alkohol). Šema Y prikazuje specifičnije primere Šeme X.

Procedure za spravljanje Q(C=0)m-OH ili Q(C=0)m-X (kako je definisano u formuli I opisa pronalaska i šemama A-C, gore) opisane su ovde i u istim referencama koje su citirane za reakcije kuplovanja (Blair, VVang, NVallace, ili Wang reference 93-95 i 106 respektivno) Dodatni opšti postupci za konstruisanje supstituisanog azaindola Q i Y Formule I i intermedijara korisnih za njihovu sintezu opisani su na sledećim Šemama. Sledeće Šeme obezbeđuju specifične primere metodologije koja može da se koristi za pripremanje Q ili Q(CO)m-OH ili derivata u kojima je kiselina konvertovana u halid kiseline ili estar.

KorakA na Šemama la-le opisuje sintezu azaindolnih ili indolnih intermedijara, 2a-2e putem dobro poznate Bartoli-jeve reakcije u kojoj vinil-magnezijumbromid reaguje sa arilnom ili heteroarilnom nitro grupom, kao u la-le, da bi se formirao petočlani prsten koji sadrži azot, kako je pokazano. Neke od referenci o detaljima odvijanja transformacije su: Bartoli et al., a)Tetrahedron Lett.1989,30,2129. b)J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 11991,2757. c)J. Chem. Soc. Perkin. Trans. II1991,657. d) Svnthesis (1999), 1594. e) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meamvell, Nicholas A.; Kadovv, John F.; VVang, Tao. "A General Method for the Preparation of 4- and6-Azaindoles". Journal of Organic Chemistiy2002,67 ( 7),2345-2347 VVO0262423 15. avgust, 2002 "Preparation and antiviral activitv for HIV-1 of substituted azaindoleoxoacetylpiperazines" VVang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanvvell, Nicholas A.; Kadovv, John F.; Yin, Zhivvei.

U poželjnoj proceduri, rastvor vinil-magnezijum bromida u THF (tipično 1.0 M ali može da bude 0.25-3.0 M) dodaje se u kapima u rastvor nitro-piridina u THF na -78°C u inertnoj atmosferi azota ili argona. Pošto se završi dodavanje, ostavi se da se temperatura reakcije podigne na -20°C i zatim se, pre gašenja 20% aq rastvorom amonijum-hlorida, meša približno 12 h. Reakcija se ekstrahuje etil-acetatom i zatim se dovrši na tipičan način korišćenjem sredstva za isušivanje kao što je anhidrovani magnezijum sulfat ili natrijum sulfat. Proizvodi se obično prečišćavaju korišćenjem hromatografije na silika gelu. Najbolji rezultati se obično dobijaju korišćenjem sveže pripremljenog vinil-magnezijum bromida. U nekim slučajevima, vinil-magnezijum hlorid može da zameni vinil-magnezijum bromid. U nekim slučajevima, modifikovane procedure mogu dati povećan prinos. Ponekad može da se koristi inverzna adiciona procedura (rastvor nitro-piridina se dodaje u vinil-Grignard-ov rastvor). Povremeno, solventi kao dimetoksi etan ili dioksan mogu da se pokažu kao korisni. Postupak u kome se nitro jedinjenje u THF dodaje u 1 M rastvor vinil-magnezijum bromida u THF na -40°C, može da se pokaže korisnim. Posle dovršetka reakcije TLC-om reakcija se gasi sat. vodenim rastvorom amonijum hlorida i prečišćavanje se vrši standardnim postupcima. Referenca za ovaj alternativni postupak nalazi se u M. C. Pirrung, M. VVedel, and Y. Zhaoetal.Syn Lett 2002, 143-145.

Supstituisani azaindoli mogu da se pripreme prema postupcima koji su opisani u literaturi ili mogu da se nabave iz komercijalnih izvora. Postoje mnogi postupci za sintetisanje intermedijara 2a-2d i specifični primeri su suviše brojni da bi se makar i naveli. Metodologija za pripremanje mnogih jedinjenja od interesa opisana je u referencama Blair, VVang, VVallace, and Wang, reference 93-95 i 103 respektivno. Publikovan je revijski rad o sintezi 7-azaindola (Merour et al., referenca 102). Alternativne sinteze azaindola i opšti postupci za sintetisanje intermedijara 2 uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su opisani u sledećim referencama (a-k dole): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N.;Khim.-Farm. Zh. 1994, 28( 7),30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said.Pak. J. Pharmacol.1986,2( 2),43-6; d) Bisagni,E. Jerusalem Svmp. Ouantum Chem. Biochem.1972,4,439-45; e) Yakhontov, L. N.Usp. Khim. 1968, 37( 7),1258-87; f) VVillette, R. E.Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105;g) Mahadevan, I; Rasmussen, M.Tetrahedron 1993, 49( 33), 7337-52: h) Mahadevan, L; Rasmussen, M../.Heterocycl. Chem.1992,29( 2),359-367; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H../.Org. Chem.1999,64( 26),9430-9443; j) Spivey, A. C; Fekner, T.; Adams, H.Tetrahedron Lett1998,39( 48),8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) 1991,Vol. 52,pg. 235-236 i tamo navedene reference. Druge reference kasnije u ovoj prijavi. Polazni indolni intermedijari formule 2e (Šema le) poznati su ili se lako pripremaju prema postupcima iz literature kao što su oni opisani u Gribble, G. (Reference 24 i 99), Bartoli et al., (Ref. 36), referenca 37, ili u knjizi Richard A. Sundberg u referenci 40. Drugi postupci za pripremanje indolnih intermedijara uključuju: Leimgrubcr-Batchovu sintezu indola (referenca 93); Fishcr-ovu sintezu indola (reference 94 i 95); protokol za 2,3-rearanžman, koji je razvio Gassman (referenca 96); pretapanje pirola (referenca 97); ciklizacije posredovane kalajem (referenca 98); i Larock-ova ciklizacija 2-alkinil anilina posredovana paladijumom. Poznati su mnogi drugi postupci sinteze indola i uobičajeno spretni hemičari mogu lako odrediti uslove za pripremanje indola koji mogu da se koriste za pripremanje jedinjenja Formule I.

KorakB. Intermedijar 3a-e može da se pripremi reakcijom intermedijara 2 sa viškom CICOCOOMe u prisustvu AICI3(aluminijum hlorid) (Svcheva et al., Ref. 26, Svcheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Dalji opisi tačnih procedura za odvijanje ove reakcije nalaze se u: a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; VVong, Henry; Zhu, Juliang; Meanvvell, Nicholas A.; Kadovv, John F.; VVang, Tao. "An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3".J Org. Chem.2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao VVang et al. US Patent 6,476,034 B2 "Antiviral Azaindole derivatives" objavljenom 5. novembra 2002; c) W. Blair et al. PC T patentna prijava WO 00/76521 AI objavljena 21. decembra 2000; d) O. VVallace et al., PCT prijava WO 02/04440 Al objavljena 17. januara 2002 Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines.Khim. Geterotsikl. Soedin..1987,100-106). Tipično, koristi se inertni solvent kao CH2CI2ali primenu mogu naći i drugi, kao THF, Et20, DCE, dioksan, benzen ili toluen, sami ili u mešavini. Drugi oksalatni estri kao etil ili benzil mono-estri oksalne kiseline takođe mogu biti zadovoljavajući za jedan ili drugi gore pokazani postupak. Lipofilniji estri olakšavaju izolaciju tokom vodenih ekstrakcija. Fenolni ili supstistuisani fenolni (kao pentafluorofenol) estri omogućavaju direktno kuplovanje H-VV-A u Koraku D bez aktivacije. Levvis-ovi kiseli katalizatori, kao kalaj tetrahlorid, titanijum IV hlorid, i aluminijum hlorid upotrebljavaju se u Koraku B, najpoželjniji je aluminijum hlorid. Alternativno, azaindol se tretira Grignard-ovim reagensom kao MeMgl (metil-magnezijum jodid), metil-magnezijum bromid ili etil-magnezijum bromid i cink-halidom kao ZnCh (cink hlorid) ili cink bromidom, praćeno adicijom oksalil-hloridnog monoestra, kao što je CICOCOOMe (metil hlorooksoacetat) ili drugim estrom kao gore, da se dobije azaindol glioksilni estar (Shadrina et al., Ref. 25). Koriste se estri oksalne kiseline kao metiloksalat, etil oksalat, ili kao gore. Za ovu sekvencu mogu da se koriste aprotički solventi kao CH2CI2, Et20, benzen, toluen, DCE ili slično, sami ili u kombinaciji. Pored oksalil-hloridnog monoestara, i sam oksalil-hlorid može da reaguje sa azaindolom i zatim dalje da reaguje sa pogodnim aminom, kao što je H-VV-A.

KorakC. Hidroliza metil estra (intermedijari 3a-3e, Šeme la-le) daje kalijumovu so intermedijara 4, koji se kupluje sa alkenil piperidinima H-VV-A kako je pokazano u Koraku D na Šemama la-le. Neki tipični uslovi koriste metanolski ili etanolski natrijum-hidroksid, praćeno pažljivim acidifikovanjem vodenom hlorovodoničnom kiselinom različitog molariteta ali poželjna je 1 M HC1. Acidifikovanje se ne koristi u mnogo slučajeva, kako je gore opisano za poželjne uslove. Litijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid takođe mogu da se koriste, a alkoholima mogu da se dodaju različite količine vode. Propanoli ili butanoli takođe mogu da se koriste kao solventi. Može da se koristi temperatura povišena do tačke ključanja solvenata ukoliko temperatura okoline nije dovoljna. Alternativno, hidroliza može da se sprovodi u nepolarnom solventu kao CH2CI2ili THF u prisustvu Triton-a B. Mogu da se koriste temperature od -78°C do tačke ključanja solventa ali je poželjna temperatura od -10°C. Drugi uslovi za hidrolizu estara navedeni su u referenci 41 i ova referenca i mnogi od uslova za hidrolizu estara dobro su poznati prosečno obučenim hemičarima.

Alternativni postupci za korak B i C:

Imidazolijum hloroaluminat:

Ustanovili smo da je jonska tečnost 1-alkil-3-alkilimidazolijum hloroaluminat obično koristan u promovisanju Friedel-Crafts-ovog tipa acilacije indola i azaindola. Jonska tečnost nastaje mešanjem l-alkil-3-alkilimidazolijum hlorida sa aluminijum-hloridom na sobnoj temperaturi uz snažno mešanje. Poželjan je molarni odnos 1:2 ili 1:3 1 -alki 1-3-alkilimidazolijum hlorida prema aluminijum-hloridu. Jedan posebno koristan imidazolijum hloroaluminat za acilaciju azaindola sa metil ili etil hlorooksoacetatom je 1 -eti 1-3-metilimidazolijum hloroaluminat. Reakcija se tipično odvija na temperaturi okoline i može se izolovati azaindolglioksilni estar. Pogodnije, ustanovili smo da glioksil estar može da se hidrolizujein situna temperaturi okoline uz produženo vrcme reakcije (tipično preko noći) da bi se dobila odgovarajuća glioksilna kiselina (intermedijari 4a-4e) za formiranje amida (Šema 2).

Reprezentativna eksperimentalna procedura je sledeća: l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (2 ekviv.; nabavlja se od TCI; mereno pod strujom azota) meša se u flakonu sa okruglim dnom (balonu) sušenom u sušnici, na r. t. i u atmosferi azota, i dodaje se aluminijum-hlorid (6 ekviv.; anhidrovani prah pakovan u atmosferi argona u ampule, poželjno nabavljen od Aldrich-a; mereno pod strujom azota). Mešavina se snažno meša da se formira tečnost, kojoj se zatim dodaje azaindol (1 ekviv.) i meša se dok ne nastane homogena mešavina. Reakcionoj smeši se zatim u kapima dodaje etil ili metil hlorooksoacetat (2 ekviv.) i zatim se meša na r. t. 16 h. Posle tog vremena smeša se ohladi u ledenom vodenom kupatilu i reakcija se gasi pažljivim dodavanjem vode u višku. Precipitati se filtriraju, isperu vodom i suše pod visokim vakuumom da se dobije azaindolglioksilna kiselina. Za neke primere, može biti potrebno 3 ekvivalenta 1-eti 1-3-metilimidazolijum-hlorida i hlorooksoacetata. Opširnije reference sa dodatnim primerima nalaze se u: Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong.Friedel-Crafts acj lation of indoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room

temperature.Tetrahedron Letters(2002),43( 33),5793-5795.

Srodne reference: (1) VVelton, T.Chem. Rev.1999,99,2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D.Chem. Commun.1996, 2753;(3) Saleh, R. Y. VVO 0015594.

Korak D.Opisan je gore.

Treba zapaziti da su u mnogim slučajevima reakcije opisane samo za jednu poziciju intermedijara, kao što je pozicija R<3>, na primer. Treba razumeti da takve reakcije mogu da se koriste i za druge pozicije, na pr. R<2->R<4>, različitih intermedijara. Uslovi reakcije i postupci dati u specifičnim primerima široko su primenljivi na jedinjenja sa drugim supstitucijama i drugim transformacijama u ovoj prijavi. Šeme 1 i 2 prikazuju opšte reakcione šeme uzimanja pogodno supstituisanih Q (indoli i azaindoli) i njihovo konvertovanje u jedinjenja Formule I. Pošto su ove šeme veoma uopštene, druge permutacije kao prenošenje jednog ili više prekursora supstituenata R2 do R<3>kroz reakcionu šemu i zatim konvertovanje ujedinjenje Formule I u poslednjem koraku takođe su postupci koje razmatra ovaj pronalazak. Neograničavajući primeri takvih strategija slede u narednim šemama.

Reakcije formiranja amidne veze opisane u koraku D šema la-le mogu da se odvijaju uz korišćenje specijalizovanih ovde opisanih uslova ili alternativno primenom uslova ili kuplujućih sredstava za formiranje amidnih veza opisanih u VVallace, referenca 95. Neki specifični neograničavajući primeri dati su u ovoj prijavi.

Dodatni postupci za sintetisanje, modifikovanje i prikačinjanje grupa nalaze se u referencama 93-95 i 103 ili su opisani dole.

Šema 3 prikazuje specifičnije primere transformacija prethodno opisanih na Šemi A. Intermedijari 9-13 pripremaju se prema postupcima koji su opisani za intermedijare lc-5c na Šemi lc. Šema 4 je još jedan vid transformacija opisanih na Šemama la-le i 3. Konverzija fenola u hlorid (Korak S, Šema 4) može da se obavi prema procedurama opisanim u Reimann, E.; VVichmann, P.; Hoefner, G.Sci. Pharm.1996,64( 3),637-646; i Katritzky, A. R.; Rachvval, S.; Smith, T. P.; Steel, P.J. He1erocycl. Chem.1995,32( 3),979-984. Korak T Šeme 4 može da se obavi kako je opisano za Korak A Šeme 1. Bromo-intermedijar može da se konvertuje u alkoksi, hloro, ili fluoro intermedijar kako je opisano u Koraku U Šeme 4. Kada je Korak U konverzija bromida u alkoksi derivate, konverzija može da se obavi reakcijom bromida sa viškom, na primer, natrijum metoksida ili kalijum metoksida u metanolu sa solima bakra, kao bakar I bromid, bakar I jodid, i bakar 1 cijanid. Reakcija može da se odvija na temperaturama između ambijentalne i 175°C ali najprikladnije će biti oko 115°C ili 100°C. Reakcija može da se odvija u sudu pod pritiskom ili zaplombiranoj epruveti da bi se sprečio izlazak isparljivih supstanci kao što je metanol. Alternativno, reakcija može da se odvija u solventu kao toluen ili ksilen, i metanol se pusti da parcijalno ispari iz reakcionog suda zagrevanjem i onda postizanjem refluksa dodavanjem kondenzatora. Poželjni uslovi u tipičnim laboratorijskim razmerama koriste 3 eq natrijum metoksida u metanolu, CuBr kao katalizator reakcije (0.2 do 3 ekvivalenta, poželjno 1 eq ili manje) i temperatura reakcije je 115°C. Reakcija se odvija u hermetički

zatvorenoj epruveti ili hennetički zatvorenom reakcionom sudu. Bakrom katalisana reakcija istiskivanja aril-halida metoksidom opisana je detaljno u H. L. Aalten et al.1989,Tetrahedron 45( 17)pp5565 do 5578 i ovi uslovi opisani ovde upotrebljeni su u ovoj prijavi sa azaindolima. Konverzija bromida u alkoksi derivate takođe može da se obavi prema proceduri opisanoj u Palucki, M.; VVolfe, J. P.; Buchvvald, S. L.J. Am. Chem. Soc.1997,119( 14),3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.Org. Prep. Proc. Int.1997,29( 3),300-303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.J. Org Chem.1994,59( 18),5414-5418. Konverzija bromida u fluoro derivat (Korak U, Šema 4) može da se obavi prema Antipin, I. S.; Vigalok, A. 1.; Konovalov, A. 1.Zh. Org. Khim. 1991, 27( 7),1577-1577; i Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.Synlett.1992,4,345-346. Konverzija bromida u hloro derivat (Korak U, Šema 5) može da se obavi prema postupcima koji su opisani u Gilbert, E. J.; Van Vranken, D.L.,/. Am. Chem. Soc.1996,118( 23),5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.Tetrahdron Lett.1996,37( 37), 6695-6698;i O'Connor, K. J.; Burrovvs, C. J.J. Org. Chem. 1991, 56( 3),1344-1346. Koraci V, W, i X Šeme 4 odvijaju se prema postupcima koji su prethodno opisani za Korake B, C, i D Šeme la-le, respektivno. Koraci Šeme 4 mogu da se odvijaju različitim redom kako je pokazano na Šemi 5 i Šemi 6.

Šema 7 prikazuje stenografski postupak za predstavljanje reakcija u Šemama la-le i opšte Q. Treba razumeti, u svrhu Šeme 7 i daljih Šema, da se lb koristi da se sintetišu 2b-5b, lc daje 2c-5c i ld daje 2d-5d itd. Supstituenti Rxpredstavljaju za azaindole R2-R4i za indole R2-Rs. U formulama na sledećim šemama, može biti prikazan jedan od supstituenata, ali podrazumeva se da svaka formula može da predstavlja pogodan opšti azaindol ili indol sa ciljem da se prijava održi sažetom.

Alternativni postupak za sprovođenje sekvence prikazane u koracima B-D (pokazano na Šemi 9) uključuje tretiranje azaindola, kao što je 16, dobijenog procedurom opisanom u literaturi ili iz komercijalnih izvora, sa MeMgl iZnCU,praćeno adicijom C1COCOC1 (oksalil hlorid) u THF ili Et20 da se dobije mešavina glioksil-hlorid azaindola, 17a, i acil-hlorid azaindola, 17b. Dobijena mešavina glioksil-hlorid azaindola i acil-hlorid azaindola se zatim kupluje sa H-VV-A u baznim uslovima da se dobiju produkti koraka D kao mešavina jedinjenja, 18a i 18b, gde jedna ili dve karbonilne grupe povezuju azaindol i grupu VV. Separacija hromatografskim postupcima koji su dobro poznati u struci daje čiste 18a i 18b. Ova sekvenca je sumirana na Šemi 9, dole.

Šema 10 pokazuje pripremu indolnog intermedijara 7a, acilaciju 7a etil-oksalil hloridom da se dobije intermedijar 8a, što je praćeno hidrolizom estra da se dobije intermedijar 9a, i formiranjem amida da se dobije intermedijar 10a.

Alternativno, acilacija indolnog intermedijara, kao što je 7a', može da se obavi direktno oksalil-hloridom, što je praćeno kuplovanjem posredovanim bazom, sa H-W-A da se dobije intermedijar Formule 10a' kako je pokazano na Šemi 5.

Drugi postupci za uvođenje aldehidne grupe da se formuiraju intermedijari formule 11 uključuju prelaznim metalom katalisane reakcije karbonilacije pogodnih bromo, trifluorometan sulfonati(il), ili stanani(il) indola. Alternativno aldehidi mogu da se uvedu reakcijom indolil anjona ili indolil Grignard-ovih reagenasa sa formaldehidom i zatim oksidisanjem sa MnChili TPAP/NMO ili drugim pogodnim oksidantima da bi se dobio intermedijar 11.

Neki specifični primeri opštih postupaka za pripremanje funkcionalizovanih azaindola ili za interkonvertovanje funkcionaliteta na azaindolima ili indolima koji bi bili korisni za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska prikazani su u sledećim odeljcima, radi ilustracije. Treba razumeti da ovaj pronalazak pokriva supstituisane 4, 5, 6, i 7 azaindole, takođe i indole, tako da dole pokazana metodologija može biti primenljiva na sve iz gornje serije dok će druga, prikazana dole, biti specifična zajedno ili više. Tipičan praktičar će moći da utvrdi ovu razliku ako ona nije specifično naznačena. Namera je da mnogi postupci budu primenljivi na sve serije, naročito uvođenja funkcionalne grupe ili interkonverzije. Na primer, generalna strategija za obezbeđivanje daljeg funkcionaliteta ovog pronalaska je pozicionirati ili uvesti halid kao što je bromo, hloro, ili jodo, aldehid, cijano, ili karboksi grupu na azaindol i zatim konvertovati taj funkcionalitet u željena jedinjenja. Preciznije, od posebnog je interesa konverzija u supstituisane heteroarilne, arilne, i amidne grupe na prstenu.

Opšti putevi za funkcionalizaciju azaindolnili prstenova prikazani su na Šemama 7A, 8 i 9. Kako je pokazano na šemi 7A, azaindol, 17, može da se oksidiše u odgovarajući N-oksidni derivat, 18, korišćenjem mCPBA (meta-hloroperbenzoeva kiselina) u acetonu ili DMF (eq. 1, Harada et al., Ref. 29 i Antonini et al., Ref. 34). N-oksid, 18, može da se konvertuje u različite supstituisane azaindolne derivate korišćenjem dobro dokumentovanih reagenasa kao fosfor-oksihlorid (POCI3) (eq.2, Schneller et al., Ref. 30), tetrametilamonijum fluorid (Me4NF) (eq. 3), Grignard-ovih reagenasa RMgX (R=alkil ili aril, X=C1, Br, ili I) (eq. 4, Shiotani et al., Ref. 31), trimetilsilil-cijanida (TMSCN) (eq. 5, Minakata et al., Ref. 32) ili Ac^O (eq. 6, Klemm et al., Ref. 33). Pod takvim uslovima, hlor (u 19), fluor (u 20), nitril (u 22), alkil (u 21), aromatična (u 21) ili hidroksil grupa (u 24) može da se uvede u piridinski prsten. Nitracija azaindol A-oksida rezultuje uvođenjem nitro grupe u azaindolni prsten, kako je pokazano na Šemi 8 (eq. 7, Antonini et al., Ref. 34). Nitro grupa može potom da se istisne različitim nukleofilnim agensima kao što su OR, NR'R<2>ili SR. na hemijski dobro poznat način (eq. 8, Regnouf De Vains et al., Ref. 35(a), Miura et al., Ref. 35(b), Profft et al., Ref. 35(c)). Dobijeni N-oksidi, 26, lako se redukuju u odgovarajući azaindol, 27, uz korišćenje fosfor-trihlorida (PCI3) (eq. 9, Antonini et al., Ref.

34 i Nesi et al., Ref. 36). Slično, nitro-supstituisani A^-oksid, 25, može da se redukuje u azaindol, 28, uz korišćenje fosfor-trihlorida (eq. 10). Nitro grupa jedinjenja 28 može da se redukuje ili u hidroksilamin (NHOH), kao u 29 (eq. 11, VValser et al., Ref. 37(a) i Barker et al., Ref. 37(b)) ili amino (NH2) grupu, kao u 30, (eq. 12, Nesi et al., Ref. 36 i Ayyangar et al., Ref. 38), pažljivim odabiranjem različitih redukujućih uslova.

Alkilacija atoma azota na poziciji 1 azaindolnih derivata može da se postigne korišćenjem NaH kao baze, DMF kao solventa i alkil halida ili sulfonata kao alkilirajućeg sredstva, prema proceduri koja je opisana u literaturi (Mahudevan et al., Ref. 39) (Šema 9).

U opštim putevima supstituisanja azaindolnog prstena, opisano gore, svaki proces može da se primeni više puta i dopustive su kombinacije ovih procesa sa ciljem dobijanja azaindola sa inkorporisanim miltiplim supstituentima. Primenjivanje ovakvih procesa obezbeđuje dodatna jedinjenja Formule I.

Sinteza 4-aminoazaindola koji su korisni kao prekursori za 4, 5, i/ili 7-supstituisane azaindole, prikazana je na Šemi 10A, gore.

Sinteza 3,5-dinitro-4-metilpiridina, 32, opisana je u sledeće dve reference Achremovv'icz et al.: Achremovvicz, Lucjan.Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw,1982,23,3-128; Achremovvicz, Lucjan.Svnthesis1975,10,653-4. U prvom koraku Šeme 10A, reakcija sa dimetilformamid-dimetil acetalom u inertnom solventu ili bez solventa, pod uslovima za formiranje Batcho-Leimgruber-ovih prekursora daje ciklizacioni prekursor, 33, kako je pokazano. Iako je predviđeno da se korak odvija kako je pokazano, piridin može pre reakcije da se oksidiše u N-oksid, korišćenjem perkiseline kao MCPBA ili potentnijeg oksidanta kao meta-trifluorometil ili meta-nitroperoksi benzoeve kiseline. U drugom koraku Šeme 10A, redukcija nitro grupe korišćenjem na primer hidrogenacije preko Pd/C katalizatora u solventu kao MeOH, EtOH, ili EtOAc daje ciklizirani proizvod, 34. Alternativno redukcija može da se izvrši korišćenjem kalaj dihlorida i HC1, hidrogenacijom preko Raney-ovog nikla ili drugog katalizatora ili korišćenjem drugih postupaka za nitro redukciju kako je opisano na drugim mestima u ovoj prijavi. Opšti postupak za pripremanje indola i azaindola pronalaska koristi Leim-Gruber Batcho-vu reakcionu sekvencu kako je pokazano na šemi dole:

Amino-indol, 34, sada može da se konvertuje u jedinjenja Formule I putem, na primer, diazotizacije amino grupe i zatim konverzije diazonijum soli u fluorid. hlorid ili alkoksi grupu. Vidcti diskusiju o ovakvim konverzijama u opisima za Šeme 17 i 18. Konverzija amino ostatka u željeni funkcionalitet može zatim biti praćen instalacijom oksoacetopiperazinskog ostatka standardnim postupkom opisanim gore. 5 ili 7-supstitucija azaindola može da nastane od formiranja N-oksida na poziciji 6 i zatim konvertovanja u hloro uz uslove kao što su POCI3u hloroformu, sirćetni anhidrid praćen POCI3u DMF, ili alternativno TsCl u DMF. Upućivanja na literaturu u vezi sa ovim i drugim uslovima data su u nekim od kasnijih Šema u ovoj prijavi. Sinteza 4-bromo-7-hidroksi ili protektovanog hidroksi-4-azaindola opisana je dole pošto je to koristan prekursor za 4 i/ili 7-supstituisane 6-aza-indole.

Sinteza 5-bromo-2-hidroksi-4-metiI-3-nitro-piridina, 35, može da se obavi kako je opisano u sledećim referencama: Betageri, R.; Beaulieu, P. L.; Llinas-Brunet, M.; Ferland, J. M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R. PCT Int. Appl. VVO 9931066, 1999. Intermedijar 36 se priprema od 35 prema postupku opisanom za Korak 1 Šeme 10A. PG je opcionalna hidroksi-protektivna grupa kao trialilsilil, metil, benzil ili slično. Intermedijar 37 se zatim priprema od 36 selektivnom redukcijom nitro grupe u prisustvu bromida i subsekventnom ciklizacijom kako je opisano u drugom koraku Šeme 10A. Fe(OH)2u DMF sa katalitičkim tetrabutilamonijum bromidom može takođe da se upotrebi za redukciju nitro grupe. Bromid zatim može da se konvertuje u leguru korišćenjem uslova upotrebljenih u koraku U šeme 4. Jedinjenja se zatim konvertuju u jedinjenja Formule I, kao gore. Protektivna grupa na poziciji C-7 može da se ukloni sa TMSI, hidrogenacijom ili u slučaju alila standardnim paladijumskim deprotekcionim uslovima, sa ciljem stvaranja slobodnog C-7 hidroksi jedinjenja koje takođe može da se prikaže kao svoj piridonski tautomer. Kako je opisano ranije POBr3ili POCI3mogu da se koriste za konvertovanje hidroksi intermedijara u C-7 bromo ili hloro intermedijar, respektivno.

Korak E.Šema 14 prikazuje nitraciju azaindola, 41, (R.2=II). Brojni uslovi za nitraciju azaindola mogu biti efikasni i opisani su u literaturi. Može da se koristi N2O5u nitrometanu, praćeno vodenim natrijum bisulfitom, prema postupku Bakke, J. M.; Ranes, E.Svnthesis1997, 3, 281-283. Azotna kiselina u sirćetnoj može takođe biti upotrebljena, kako je opisano u Kimura, H.; Yotsuya. S.: Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.Chem. Pharm. Buli. 1995, 43( 10)1696-1700. Sumporna kiselina praćena azotnom kiselinom može da se upotrebi, kao u: Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.Helv. Chim. Acta 1976, 59,1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11974,1751 opisuju korišćenje na titanijumu zasnovanog reagensnog sistema za nitraciju. Drugi uslovi za nitraciju azaindola mogu da se nađu u sledećim referencama: Lever, O. VV. .).; VVerblood, H. M.; Russell, R. K.Synth. Comm. 1993, 23( 9), 1315-1320;VVozniak, M.; Van Der Plas, H.C. J. Heterocycl. Chem.1978,75,731.

Korak F

Kako je poakazano gore na Šemi 15, Korak F, supstituisani azaindoli koji sadrže hlorid, bromid, jodid, triflat, ili fosfonat, podležu reakcijama kuplovanja sa boronatom (reakcije tipa Suzuki) ili stananom (kuplovanje tipa Stille) da se dobiju supstituisani indoli ili azaindoli. Ovaj tip kuplovanja kako je pomenuto ranije može takođe da se koristi za funkcionalizovanje vinil halida, triflata ili fosfonata za dodavanje grupa D ili A ili prekursora. Stanani i boronati se pripremaju prema standardnim procedurama iz literature ili kako je opisano u eksperimentalnom odeljku ove prijave. Supstituisani indoli, azaindoli ili alkeni mogu da se podvrgnu kuplovanju posredovanom metalom da se dobiju jedinjenja Formule I gde je R4aril, heteroaril ili heteroaliciklik na primer. Indolni ili azaindolni intermedijari (halogeni, triflati, fosfonati) mogu da se podvrgnu kuplovanju Stille-tipa sa heteroarilstananima kao što je pokazano na Šemi 15 ili sa odgovarajućim vinilnim reagensima kako je opisano ranije na Šemama. Uslovi ove reakcije su dobro poznati u struci i slede tri reference kao primer. a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction;Adv. Met.- Org. Chem.1996,5,1-53.. b) Farina, V.; Krishnamurthv, V.; Scott, W. J. The Stille reaction;Org. React.(N. Y.) 1997,50,1-652. i c) Stille, J. K.Angew. Chem. Ini. Ed. Engl.1986,25,508-524. Druge reference za opšte uslove kuplovanja takođe su u referenci Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons Nevv York. Sve ove reference daju na raspolaganje stručnjacima brojne uslove, pored specifičnih primera datih u Šemi 15 i u specifičnim vidovima. Treba shvatiti da indol stanan može da se kupluje i za heterociklični ili aril halid ili triflat da nastanu jedinjenja Formule I. Suzuki-jevo kuplovanje (Norio Mivaura and Akiro SuzukiChem. Rev.1995,95,2457) između triflata, bromo ili hloro azaindolnih intermedijara i pogodnog boronata mogu takođe da se upotrebe, a neki specifični primeri nalaze se u ovoj prijavi. Paladijumom katalisana kuplovanja stanana i boronata i halo azaindolnih ili indolnih intermedijara ili vinil halida ili vinil triflata ili sličnog vinil supstrata takođe su izvodljiva i ekstenzivno su korišćena u ovom pronalasku. Poželjni postupci za kuplovanje hloro ili bromo azaindola ili vinil halida i stanana koriste dioksan, stoihiometrijsku količinu ili višak kalajnog reagensa (do 5 ekvivalenata), 0.1 do 1 eq tetrakis trifenil fosfin paladijuma (0) u dioksanu zagrevanog 5 do 15 h na 1 10 do 120°C. Mogu da se upotrebe i drugi solventi kao DMF, THF, toluen, ili benzen. Još jedna korisna procedura za kuplovanje halo indola ili azaindola sa pogodnim tributil heteroaril ili drugim stananom koristi obično blagi višak (1.1 eqs) ali i do nekoliko ekvivalenata stanana, 0.1 ek. Cul, 0.1 ekvivalent tetrakis trifenil fosfin paladijuma (0) koji su svi obično rastvoreni u suvom DMF (približno 5 mmol halida na 25 ml DMF ali ova koncentracija može biti redukovana za spore reakcije ili povećana ukoliko je ishod rastvorljivost). Reakcija se obično zagreva na temperaturi od oko 90°C i obično se odvija u hermetički zatvorenom reakcionom sudu ili epruveti. Kada se reakcija završi, obično se ostavi da se ohladi, filtrira kroz metansulfon-kiselinske SCX kertridže sa MeOH da se ukloni trifenil fosfin oksid i zatim se prečišćava standardnim postupcima kristalizacije ili hromatografije. Primeri korišćenja ovih uslova prikazani su na Šemi Z, dole.

Alternativno, kuplovanje Stille-ovog tipa između stanana (-1.1 eqs) i vinil, heteroaril, ili aril halida može bolje da se odvija uz korišćenje (0.05 do 0.1 eq) bvPd2(dba)3kao katalizatora i tri-2-furilfosfina (-0.25 eq) kao dodatog Uganda. Reakcija se obično zagreva u THF ili dioksanu na temperaturi između 70 i 90°C. Poželjne procedure za Suzuki-jevo kuplovanje hloro azaindola i boronata koriste 1:1 DMF:voda kao solvent, 2 ekvivalenta kalij um-karbonata kao bazu, stoihiometrijsku količinu ili višak bornog reagensa (do 5 ekvivalenata), 0.1 do 1 eq paladijum (0) tetrakis trifenil fosfina zagrevanog 5 do 15 h 110 do 120°C. Ponekad se upotrebljava manje vode. Sledeći koristan uslov za kuplovanje heteroaril ili aril-boronske kiseline sa stoihiometrijskom količinom vinil-halida ili triflata koristi DME kao solvent (-.33 mmol halida na 3 ml DME), -4 eq 2M natrijum-karbonata, i 0.05 eq Pd2dba3zagrevanog u plombiranoj epruveti ili sudu na 90°C, -16 h. Vremena reakcija variraju u zavisnosti od supstrata. Sledeći koristan postupak za kuplovanje uključuje korišćenje kuplovanja aril, heteroaril, ili vinil cink-bromida ili hlorida kuplovanog sa vinil, aril, ili heteroaril halidom uz korišćenje tetrakis trifenil fosfin paladijuma(O) zagrevanog u THF. Detaljni primeri procedura za pripremanje cinčanih reagenasa od halida preko litijum-bromidne razmene i zatim transmetalacija i reakcioni uslovi, nalaze se u eksperimentalnom odeljku. Ukoliko standardni uslovi iznevere, mogu da se upotrebe novi specijalizovani katalizatori i uslovi. Diskusije o detaljima, uslovima i alternativama za odvijanje kuplovanja posredovanih metalima opisanih gore, takođe mogu da se nađu u knjizi Organometallics in Organic Svnthesis; A Manual; 2002, 2nd Ed. M. Schlosser editor, John Wiley and Sons, West Sussex, England, ISBN 0 471 98416 7.

Neke reference (i tamo navedene reference) koje opisuju katalizatore koji su korisni za kuplovanje sa aril i heteroaril hloridima su: Littke, A. F.; Dai, C; Fu,G.C../. Am. Chem. Soc.2000,122( 17).4020-4028; Varma R. S.; Naicker, K. P.Tetrahedron Lett,1999,40( 3), 439-442;Wallow, T. I.: Novak, B. M.J. Org. Chem.1994,59( 17),5034-7; Buchvvald, S.; Old, D. W.; VVolfe, .1. P.; Palucki, M.; Kamikavva, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J. PCT Int. Appl. VVO 0002887 2000; VVolfe, J. P.; Buchvvald, S. L.Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38( 23), 3415;VVolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchvvald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121( 41),9550-9561; VVolfe, .1. P.; Buchvvald, S.L. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38( 16), 2413-2416;Bracher, F.; Hildebrand, D.Liebigs Ann. Chem.1992,12,1315-1319; i Bracher, F.; Hildebrand, D.Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.

Alternativno, boronat ili stanan mogu da se formiraju na azaindolu po postupcima poznatim u struci i kuplovanjem obavljenim reverzno sa aril ili heteroaril-baziranim halogenima ili triflatima.

Znana boronatna ili stananska sredstva mogu da se dobave iz komercijalnih izvora ili da se pripreme prema sledećim objavljenim dokumentima. Dodatni primeri za pripremanje kalajnih reagenasa ili boronatnih reagenasa nalaze se u eksperimentalnom odeljku, i referencama 93-95 i 106.

Novi stananski agensi mogu da se pripreme prema jednom od sledećih puteva.

Boronatni reagensi se pripremaju kako je opisano u referenci 71. Reakcija litijumskog ili Grignard-ovog reagensa sa trialkil-boratima daje boronate. Alternativno, paladijumom katalizovana kuplovanja alkoksi dibornih ili alkil dibornih reagenasa sa aril ili heteroaril-halidima može da obezbedi borne reagense za korišćenje u kuplovanjima Suzuki-jevog tipa. Neki primeri uslova za kuplovanje halida sa (MeO)BB(OMe)2koriste PdCl?(dppf), KOAc, DMSO, na 80°C dok se reakcija ne dovrši posle čega sledi TLC ili HPLC analiza.

Srodni primeri dati su u eksperimentalnom odeljku koji sledi kasnije.

Postupci za direktnu adiciju aril ili heteroaril organometalnih reagenasa na alfa hloro azot-sadržavajuće heterocikle ili N-okside azot-sadržavajućih heterocikla poznati su i primenljivi na azaindole. Neki primeri su Shiotani etal., J. Helerocycl\ c Chem. 1997, 34( 3),901-907; Formigue etal., J. Org. Chem. 1991, 56( 16), 4858-4864.

Kako je pokazano na Šemama 12 i 13, mešavina halo-indolnog ili halo-azaindolnog intermedijara, 1-2 ekvivalenta bakarnog praha, poželjno 1 ekvivalent za 4-F,6-azaindolnu seriju i 2 ekvivalenta za 4-metoksi,6-azaindolnu seriju; 1-2 ekvivalenta kalijum karbonata, poželjno jedan ekvivalent za 4-F,6-azaindolnu seriju i 2 ekvivalenta za 4-metoksi,6-azaindolnu seriju; i 2-30 ekvivalenata odgovarajućeg heterocikličnog reagensa, poželjnolO ekvivalenata; zagreva se na 135-160°C, 4 do 9 sati, poželjno 5 sati na 160°C za 4-F.6-azaindolnu seriju i poželjno 7 sati na 135°C za 4-metoksi,6-azaindolnu seriju. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz filter papir. Filtrat se razblaži metanolom i prečisti preparativnom HPLC ili na silika gelu. U mnogim slučajevima hromatografija nije neophodna, proizvod može da se dobije kristalizacijom iz metanola.

Alternativno, instalisanje amina ili N-vezanih heteroarila može da se izvrši zagrevanjem 1 do 40 ekvivalenata pogodnog amina i ekvivalenta pogodnog azaindol hlorida, bromida ili jodida, sa bakarnom bronzom (od 0.1 do 10 ekvivalenata, poželjno oko 2 ekvivalenta) i od 1 do 10 ekvivalenata fino sprašenog kalijum-hidroksida (poželjno oko 2 ekvivalenta). Temperature od 120°C do 200°C mogu da se koriste, obično je poželjno 140-160°C. Za isparljive polazne materijale može da se koristi hermetički zatvoreni reaktor. Najčešće se koristi reakcija u kojoj je izmešteni halogen na poziciji 7 6-aza ili 4-azaindola ali postupak može da funkcioniše i na 5-azaseriji ili kada je halogen na različitoj poziciji (moguće pozicije 4-7). Kako je gore pokazano, reakcija može da se primeni na azaindole nesupstituisane na poziciji 3 ili intermedijare koji sadrže dikarbonil ili intaktni dikarbonil piperidin alken.

Pripremanje ključnog aldehidnog intermedijara, 43, korišćenjem postupka adaptiranog prema Gilmore et al.,Synlett1992, 79-80 pokazano je na Šemi 16, gore. Aldehidni supstituent je prikazan samo na poziciji Pm, da bi bilo jasnije, i to ne treba da se smatra kao ograničavanje metodologije. Bromidni ili jodidni intermedijar se konvertuje u aldehidni intermedijar, 43, metal-halogen razmenom i zatim reakcijom sa dimetilformamidom u pogodnom aprotičkom solventu. Tipične baze koje se koriste uključuju ali se ne ograničavaju na alkil-litijumske baze kao n-butil litijum, sec-butil litijum ili tert-butil litijum ili metal kao što je litijum. Poželjni aprotički solvent je THF. Tipično, transmetalacija se inicira na -78°C. Reakcija može da se pusti da se zagreje da bi se transmetalacija odvijala do kraja zavisno od reaktiviteta bromidnog intermedijara. Reakcija se zatim ponovo ohladi na -78°C i ostavi se da reaguje sa dimetilformamidom (puštanje da se reakcija zagreje može biti potrebno za njen dovršetak) da se dobije aldehid koji se razvija do jedinjenja Formule I. Drugi postupci za uvođenje aldehidne grupe za formiranje intermedijara formule 43 uključuju prelaznim metalima katalisane karbonilacione reakcije pogodnih bromo, trifluorometan sulfonil, ili stanil azaindola. Alternativno, aldehidi mogu da se uvedu reakcijom indolil anjona ili indolil Grignard-ovih reagenasa sa formaldehidom i zatim oksidisanjem sa Mn02ili TPAP/NMO ili drugim pogodnim oksidantima da se dobije intermedijar 43.

Metodologija opisana u Fukuda et al.Tetrahedron1999,55,9151 i M. lwao et al.Heterocycles1992,34( 5),1031, obezbeđuje postupke za pripremanje indola sa supstituentima na poziciji 7. Reference Fukuda obezbeđuju postupke za funkcionalizovanje pozicije C-7 indola protektovanjem indolnog azota sa 2,2-dietil-propanoil grupom i zatim deprotonisanjem pozicije 7 sa sec/Buli u TMEDA da se dobije anjon. Ovaj anjon može da se gasi sa DMF, formaldehidom, ili ugljen-dioksidom dajući aldehid, benzil alkohol, ili karbonsku kiselinu, respektivno i protektivna grupa se uklanja vodenim t-butoksidom. Slične transformacije mogu da se ostvare konvertovanjem indola u indolin, litijacijom na C-7 i zatim reoksidacijom u indol kako je opisano u referenci lwao, gore. Oksidacioni nivo svakog od ovih produkata može da se podesi postupcima koji su dobro poznati u struci posto je interkonverzija alkoholnih, aldehidnih i kiselinskih grupa dobro izučena. Isto tako, jasno je da cijano grupa može lako da se konvertuje u aldehid. Redukujuće sredstvo kao DIBALH u heksanu kao što je korišćeno u Weyerstahl, P.; Schlicht, V.Liebigs Ann/ RecL. 1997, 1, 175-177ili alternativno kateholalan u THF kako je korišćeno u Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kvvon, O. O.; Kim, J. M.Synlett. 1996, 2,165-166 lako će ostvariti ovu konverziju da bi se obezbedili intermedijari kao što je 44 (Šema 16). Postupci za sintetisanje nitrila pokazani su kasnije u ovoj prijavi. Takođe je jasno da protektovana alkoholna, aldehidna ili kiselinskaa grupa mogu biti prisutne u polaznom azaindolu i pronositi se kroz korake sinteze do jedinjenja Formule I u protektovanoj formi dok se ne konvertuju u željeni supstituent na Rido R4. Na primer, benzil alkohol može biti protektovan kao benzil etar ili silil etar ili druga alkoholna protektivna grupa; aldehid može da se nosi kao acetal, i kiselina može biti protektovana kao estar ili orto estar dok ne bude poželjno da se deprotektuje, što se sprovodi prema postupcima iz literature.

Korak GKorak 1 Šeme 17 pokazuje redukciju nitro grupe na 45 u amino grupu u 46. Iako je pokazana na poziciji 4 azaindola, hemijska reakcija je primenljiva na druge nitro izomere. Procedura opisana u Ciurla, H.; Puszco, A.Khim Getevotsikl Soedin1996,10,1366-1371 koristi hidrazin Raney-ov nikl za redukovanje nitro grupe u amin. Robinson, R. P.; Donahue, O. K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D../.Hetevocvc. Chem.1996,33( 2), 287-293opisuje upotrebu hidrogenacije i Raney-ovog nikla za redukciju nitro grupe u amin. Slični uslovi su opisani u Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.J. Heterocycl. Chem.1994,31( 1),73-75 za istu transformaciju. Sledeće dve reference opisuju neke na trimetilsislil sumporu ili hloridu bazirane reagense koji mogu da se koriste za redukciju nitro grupe u amin. Hwu, J. R.; VVong, F. F.; Shiao,M. J. Org. Chem. 1992, 57( 19). 5254-5255; Shiao, M..1.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; H\vu, .!. R.J. Ovg Chem.1993,

58( 17), 4742-4744.

Korak 2 Šeme 17 opisuje opšte postupke za konverziju amino grupa na azaindolima u druge funkcionalitete. Šema 18 takođe prikazuje transformacije amino azaindola u različite intermedijare i jedinjenja Formule I.

Amino grupa na bilo kojoj poziciji azaindola, kao 46 (Šema 17), može da se konvertuje u hidroksi grupu korišćenjem natrijum nitrita, sumporne kiseline, i vode prema postupku Klemm, L. H.; Zell,R. J. He1erocycl. Chem.1968,5,773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C; Porter, H.K. J. Am. Chem. Soc.1954,76, 2357opisuju kako hidroksi grupa može da se alkiliše pod standardnim uslovima ili Mitsonobu-ovim uslovima da se formiraju etri. Amino grupa može da se konvertuje direktno u metoksi grupu diazotizacijom (natrijum-nitrit i kiselina) i zarobljavanjem metanolom.

Amino grupa azaindola, kao što je 46, može da se konvertuje u fluoro prema postupku Sanchez-a korišćenjem HPF6, NaNCbi vode prema postupku opisanom u Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.J. Helerocyci. Chem. 1993, 30( 4), 855-859.Drugi postupci korisni za konverziju amino grupe u fluoro opisani su u Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.Tetrahedron Lett. 1993, 34( 18), 2937-2940i Sanchez, .1. P.; Rogovvski, J. W.

./.Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Amino grupa azaindola, 46, može takođe da se konvertuje u hlorid putem diazotizacije i izmeštanja hloridom kako je opisano u Ciurla, H.; Puszko, A.Khim Geterotsikl Soedin1996,10,1366-1371 ili postupcima u Raveglia, F. F.; Giardina, G. A.: Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.J. Heterocvcl. Chem.1997,34( 2),557-559 ili postupcima u Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egavva, H.; Mishimura, H../.Med. Chem.1984,27( 3),292; ili kao u Lee, T. C.; Salemnick, G.J. Org.

Chem. 1975, 24, 3608.

Amino grupa azaindola, 46, može takođe da se konvertuje u bromid preko diazotizacije i izmeštanja bromidom kako je opisano u Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.J. Heterocycl. Chem.1997,34( 2),557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.Synthesis1974, 293; i Abramovitch, R. A.; Saha, M.Can../. Chem. 1966, 44,1765.

Pripremanje 4-amino 4-azaindola i 7-metil-4-azaindola opisali su Mahadevan, I.; Rasmussen, M. ,/.Heterocycl. Chem.1992,29( 2),359-67. Amino grupa 4-amino 4-azaindola može da se konvertuje u halogene, hidroksi, protektovanu hidroksi, triflat, kao što je opisano gore na Šemama 17-18 za 4-amino jedinjenja ili drugim postupcima poznatim u struci. Protektovanje indolnog azota 7-metil-4-azaindola putem acetilacije ili na drugi način praćeno oksidacijom 7-metil grupe kalijum pemanganatom ili hromnom kiselinom daje 7-kiselina/4-N-oksid. Redukcija N-oksida, kako je dole opisano, daje intermedijar od koga se uvode različiti supstituenti na poziciji R4. Alternativno, matični 4-azaindol koji se priprema kako je opisano u Mahadevan, 1.; Rasmussen, M..7.Heterocycl. Chem. 1992, 29( 2), 359-67može biti derivatizovan na azotu da se dobije l-(2,2-dietilbutanoil)azaindol u koji onda može da se uvede litijum korišćenjem TMEDA/sec BuLi kako je opisano u Fukuda et al.Tetrahedron1999,55,9151-9162; praćeno konverzijom litio-vrste u 7-karbonsku kiselinu ili 7-halogcn kako je opisano. Hidroliza N-amida uz korišćenje vodenog tert-butoksida u THF-u regeneriše slobodni NH indol koji sada može da se konveruje ujedinjenja Formule 1. Hernija koja se koristi da finkcionalizuje poziciju 7 može da se primeni i na 5 i 6 indolnu seriju.

Šema 19 pokazuje pripremanje 7-hloro-4-azaindola, 50, koji može da se konvertuje ujedinjenja Formule I prethodno opisanom hernijom, naročito gore opisanom paladijumom katalizovanom metodologijom kuplovanja zasnovanom na boru i aluminijumu. Hloro-nitro

indol, 49, komercijalno je dostupan ili može da se pripremi od 48 prema postupku Delarge, J.; Lapiere, C. L.Pharm. Acta Helv. 1975, 50( 6),188-91. Šema 20, dole. pokazuje još jedan put sinteze supstituisanih azaindola. 3-aminopirol, 51, reaguje dajući pirolopiridinon, 52, koji se zatim redukuje dajući hidroksi-azaindol, 53. Opisani pirolo[2,3-b]piridini pripremaju se prema postupku Britten, A. Z.; Griffiths, G. VV. G.Chem. Ind.(London) 193, 6, 278. Hidroksi azaindol, 53, može tada da se konvertuje u triflat i da dalje reaguje dajući jedinjanja Formule I.

Sledeće reference opisuju sintezu 7-halo ili 7-karbonske kiseline, ili 7-amido derivata 5-azaindolina koji mogu da se upotrebe za konstruisanje jedinjenja Formule I. Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.Khim. GeterolsikJ. Soedin.1983,/,58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.Khim. Getevotsikl. Soedin. 1982, 3,356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N.Khim. Getevotsikl. Soedin.1981,12, 1648-53; Spivey, A. C; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H../.Org.Chem. 1999, 64( 26), 9430-9443;Spivey, A. C; Fekner, T.; Adams, H.Tetrahedron Lett.1998,39( 48),8919-8922. Postupci opisani u Spivey et al. (prethodne dve reference) za pripremanje l-metil-7-bromo-4-azaindolina mogu da se koriste za pripremanje l-benzil-7-bromo-4-azaindolina, 54, pokazano dole na Šemi 21. Ovo može da se koristi u Stille-ovim ili Suzuki-jevim kuplovanjima da se dobije 55, koji se deprotektuje i dehidrogeniše dajući 56. Drugi korisni azaindolni intermedijari, kao cijano derivati, 57 i 58, i aldehidni derivati,

59 i 60, mogu dalje da se razvijaju ujedinjenja Formule 1.

Alternativno, 7-funkcionalizovani 5-azaindolni derivati mogu da se dobiju funkcionalizacijom uz korišćenje metodologije T. Fukuda et al.,Tetrahedron1995,55,9151 i M. Iwao et al.Helerocycles1992,34( 5),1031 opisane gore za 4 ili 6 azaindole. Pozicije 4 ili 6 5-azaindola mogu da se funkcionalizuju korišćenjem azaindol N-oksida.

Konverzija indola u indoline dobro je poznata u struci i može da se sprovodi kako je pokazano ili postupcima opisanim u Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T.Chem. Pharm. Buli. 1987, 35( 8), 3146-54;M. hvao et al.Heterocyc! es1992,34( 5),1031; i Akagi, M.; Ozaki, K.Heteroeycles 1987, 26( 1), 61-4.

Pripremanje azaindolnih oksoacetila ili oksopiperidina sa karbonskim kiselinama može da se sprovede od nitrilnih, aldehidnih ili anjonskih prekursora hidrolizom, oksidacijom ili zarobljavanjem sa CO2, respektivno. Kako je pokazano na Šemi 22, Korak 1, ili šemi dole korak a 12, jedan postupak za formiranje nitrilnog intermedijara, 62, je cijanidnim potiskivanjem halida u azaindolnom prstenu. Cijanidni reagens koji se koristi može da bude natrijum-cijanid, ili poželjnije bakar ili cink cijanid. Reakcije mogu da se odvijaju u brojnim solventima koji su dobro poznati u struci. Na primer DMF se koristi u slučaju bakar cijanida. Dodatne procedure korisne za izvođenje koraka 1 Šeme 24 su u Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y../.Helerocycl. Chem.1995,32( 5), 1517-1519,gde se opisuju postupci za bakar cijanid; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.Khim Getevotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075koji koristi kalijum cijanid; i Prager, R. H.; Tsopelas, C; Heisler, T.Aust../. Chem.1991,44( 2),277-285 koji koristi bakar cijanid u prisustvu MeOS(0)2F. Hlorid ili poželjnije bromid na azaindolu može da se potisne natrijum cijanidom u dioksanu prema postupku koji je opisan uSynlett.1998,3,243-244. Alternativno, nikl dibromid, cink, i trifenil fosfin mogu da se koriste da aktiviraju aromatične i heteroaril hloride za istiskivanje putem kalijum cijanida u THF ili drugom pogodnom solventu prema postupcima opisanim u Eur. Pat. Appl. 831083, 1998.

Konverzija cijano intermedijara, 62, u karbonsko kiselinski intermedijar, 63, prikazana je u koraku 2, Šema 22 ili u koraku a 12, Šema 23. Mnogi postupci za konverziju nitrila u kiseline dobro su poznati u struci i mogu biti upotrebljeni. Pogodni uslovi za korak 2 Šeme 22 ili konverziju intermedijara 65 u intermedijar 66 dole, upotrebljavaju kalijum hidroksid, vodu, i vodeni alkohol, kao etanol. Tipično reakcija mora da se zagreva na temperaturama refluksa, jedan do 100 h. Drugi postupci za hidrolizu uključuju one opisane u: Shiotani, S.; Taniguchi, K../.Heterocvcl. Chem.1997,34( 29),493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G-J.Tetrahedron1994,50( 8),2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.Heterocycles1994,38( 2),391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.J. Heterocycl. Chem.1992,29( 6),1465-1467.

Kiselinski intemedijar, 66, (Šema 23), može zatim da se esterifikuje korišćenjem uslova dobro poznatih u struci. Na primer, reakcija kiseline sa diazometanom u inertnom solventu kao etar, dioksan ili THF dala bi metil estar. Intermedijar 67 može tada da se konvertuje u intermedijar 68 prema postupku opisanom u Šemi 2. Intermedijar 68 može zatim da se hidrolizuje dajući intermedijar 69.

Kako je pokazano na Šemi 24, korak al3 još jedno pripremanje indoloksoacetilalkenilpiperidin 7-karbonskih kiselina, 69, obavlja se oksidacijom odgovarajućeg 7-karboksaldehida, 70. Brojni oksidanti pogodni su za konverziju aldehida u kiselinu i mnogi od njih su opisani u standardnim tekstovima organske hernije kao Larock, Richard, C, Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations 2nd ed. Nevv York : Wiley-VCH, 1999. Jedan poželjan metod je korišćenje srebro-nitrata ili srebro-oksida u solventu kao što je vodeni ili anhidrovani metanol na temperaturi od~25°C ili na tako visokoj kao što je temperatura refluksa. Reakcija se tipično odvija jedan do 48 h i tipično se prati TLC ili LC/MS dok ne dođe do kompletne konverzije produkta u polazni materijal. Alternativno, mogu da se koriste KMnC>4 ili C1O3/H2SO4. Šema 25 daje specifičan primer oksidacije aldehidnog intermedijara, 70a, da se dobije karbonsko-kiselinski intermedijar, 69a.

Alterntivno, intermedijar 69 može da se pripremi nitrilnim postupkom sinteze koji se odvija po alternativnom redu kako je pokazano na Šemi 26. Korak nitrilne hidrolize može da se odloži i nitril sprovodi kroz sintezu da se obezbedi nitril koji koji će biti hidrolizovan da bi dao slobodnu kiselinu, 69, kao gore.

KorakH Direktna konverzija nitrila, kao što je 72, u amide, na pr. 73, pokazana na Šemi 27, Korak H, može da se izvrši uz korišćenje uslova koji su opisani u Shiotani, S.; Taniguchi, K../.HeterocycI. Chem.1996,33( 4),1051-1056 (opisuje korišćenje aq. sumporne kiseline); Memoli, K. A.Tetrahedron Leti, 1996, 37( 21), 3617-3618;Adolfsson, H.; VVaemmark, K.; Moberg, C../.Org. Chem.1994,59 ( 8),2004-2009; i El Hadri, A.; Leclerc,G. J. Heterocycl. Chem. 1993, 30( 3), 631-635.

Korak IzaNH2

Shiotani, S.; Taniguchi, K../.HeterocycI. Chem.1997,34( 2), 493-499;Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G-J.Tetrahedron1994,50( 8),2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.Heterocycles1994,38( 2),391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.J. Heterocycl Chem. 1992, 29( 6),1465-1467.

Korak J

Sledeća Šema (28A) pokazuje primer za pripremanje 4-fluoro-7-supstituisanih azaindola od poznatih polaznih materijala. Reference za Bartoli-jevu sintezu indola pomenute su ranije. Uslovi za transformaciju u nitrile, kiseline, aldehide, heterocikle i amide takođe su već opisani u ovoj prijavi.

Koraci a 16, a 17, i a 18 obuhvataju reakcije i uslove za formiranje 1°, 2° i 3° amidne veze kako je pokazano na Šemama 28 i 29 koji daju jedinjenja kao što su ona sa Formulom 73.

Reakcioni uslovi za formiranje amidnih veza obuhvataju sve reagense koji generišu reaktivni intermedijar za aktivaciju karbonske kiseline za formiranje amida, na primer (ali ne ograničavajući se na) acil halid, od karbodiimida, acil iminijum soli, simetričnih anhidrida, mešanih anhidrida (uključujući fosfonske/fosfinske mešane anhidride), aktivnih estara (uključujući silil estar, metil estar i tioestar), acil karbonata, acil azida, acil sulfonata i aciloksi .V-fosfonijum soli. Reakcija indol-karbonskih kiselina sa aminima da se formiraju amidi može biti posredovana standardnim uslovima za formiranje amidnih veza opisanim u struci. Neki primeri formiranja amidnih veza navedeni su u referencama 41-53 ali ovaj spisak nije ograničavajući. Neki primenljivi reagensi za kuplovanje karbonskih kiselina za amine su EDC, diizopropilkarbodiimid ili drugi karbodiimidi, PyBop (benzotriazolili-oksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat), 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetra-metil uronijum heksafluorofosfat (HBTU). Naročito koristan metod za reakcije 7-karbonskih kiselina do amida je korišćenje karbonil imidazola kao kuplujućeg sredstva kako je opisano u referenci 53. Temperatura ove reakcije može biti niža nego u navedenoj referenci, od 80°C (ili moguće i niže) do 150°C ili više. Specifičnije primene prikazane su na Šemi 30.

Naredna četiri opšta postupka daju detaljniji opis za pripremanje indolkarboamida i ovi postupci se upotrebljavaju za sintezu jedinjenja Formule I.

Postupak 1:

U smešu kiselinskog intermedijara, kao što je 75, (1 ekviv.), pogodnog amina (4 ekviv.) i DMAP .1 tp 1 eq rastvorenog CH2CI2(lml) doda se EDC (1 eq). Dobijena smeša treba da se mućka na rt~12 h, a zatim cvaporišein vacuo.Rezidua se rastvori u MeOH, i podvrgne preparativnoj reverzno-faznoj HPLC purifikaciji.

Postupak 2:

U smešu pogodnog amina (4 ekviv) i HOBT (16 mg, 0.12 mmol) u THF (0.5 ml) doda se kiselinski intermedijar, kao što je 74, i NMM~1 eq, praćeno EDC-om. Reakciona smeša se mućka na rt 12 h. Isparljive komponente evaporišuin vacuo;rezidua se rastvori u MeOH i podvrgne preparativnom reverzno-faznom HPLC prečišćavanju.

Postupak 3:

U smešu kiselinskog intermedijara, kao što je 74, amina (4 ekviv.) i DEPBT (pripremljeno prema Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C; Todd, R.; Goodman, M.Organic Letters1999, /, 91); u DMF doda se TEA. Dobijena mešavina se mućka na rt 12 h; a zatim se razblaži sa MeOH i prečisti preparativnom reverzno-faznom HPLC.

Postupak 4:

Smeša kiselinskog intermedijara, kao što je 74, i 1,1-karbonildiimidazola u anhidrovanom THF zagreva se na refluksu u atmosferi azota. Posle 2.5 h doda se amin i nastavi se sa zagrevanjem. Posle dodatnog perioda od 3-20 h na refluksu, reakciona smeša se ohladi i koncentrujein vacuo.Rezidua se prečiti hromatografijom na silika gelu dajući jedinjenje Formule I.

Pored toga, karbonska kiselina može da se konvertuje u hlorid kiseline korišćenjem reagenasa kao tionil-hlorid (sam ili u inertnom solventu) ili oksalil-hlorida u solventu kao što je benzen, toluen, THF, ili CH2CI2. Amidi mogu alternativno da se formiraju reakcijom hlorida kiseline sa viškom amonijaka, primarnog ili sekundarnog amina u inertnom solventu kao što je benzen, toluen, THF, ili CH2CI2ili sa stoihiometrijskim količinama amina u prisustvu tercijarnog amina kao što je trietilamin ili baze kao piridin ili 2,6-lutidin. Alternativno, hlorid kiseline može da reaguje sa aminom u baznim uslovima (obično natrijum ili kalijum hidroksid) u mešavini solvenata koja sadrži vodu i moguće, kosolventu koji se sa njom meša kao dioksan ili THF. Šema 25B prikazuje tipično pripremanje hlorida kiseline i derivatizaciju do amida Formule I. Dodatno, karbonska kiselina može da se konvertuje u estar, poželjno metil ili etil estar i zatim reaguje sa aminom. Estar može da se formira reakcijom sa diazometanom ili alternativno trimetilsilil diazometanom uz korišćenje standardnih uslova koji su dobro pozanti u struci. Reference i postupci za korišćenje ovih ili drugih reakcija za formiranje estara mogu da se nađu u referenci 52 ili 54.

Dodatne reference za formiranje amida od kiselina su: Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.J. Med. Chem.1996,39( 24),4692-4703; Hong, F.; Pang, Y-P.; Cusack, B.; Richelson,E. J Chem. Soc. Perkin Trans11997,14, 2083-2088;Langry, K. C.Org. Prep. Proc. Int.1994,26( 4),429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. VV.; Busso, M.; Tan, C-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; etal. J Med.

Chem.1994,37( 7),999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.

Indian J. Chem. Sect. B 1994, 33( 7), 679-682.

U struci je dobro poznato da heterocikli mogu biti pripremljeni od aldehida, karbonskih kiselina, estara karbonskih kiselina, amida karbonskih kiselina, halida karbonskih kiselina, ili cijano ostatka ili prikačeni za drugi ugljenik supstituisan bromidom ili drugom odlazećom grupom kao triflat, mezilat, hlorid, jodid, ili fosfonat. Postupci za pripremanje takvih intermedijara od intermedijara tipiziranih karbonsko-kiselinskim intermedijarom, 69, bromo-intermedijarom, 76, ili aldehidnim inetrmedijarom, 70, opisanim gore, dobro su poznati tipično stručnim hemičarima. Postupci ili tipovi heterocikla koji mogu da se konstruišu opisani su u hemijskoj literaturi. Neke reprezentativne reference za nalaženje takvih heterocikla i njihovo konstruisanje uključeni su u referencama 55 do 67 ali ne treba da budu shvaćene kao ograničenja. Međutim, ispitivanje ovih referenci pokazuje da postoje mnogi različiti postupci za sintezu raznoliko supstituisanih heterocikla i stručnjaku je očigledno da se mogu primeniti za pripremanje jedinjenja Formule I. Dobro obučeni hemičari sada mogu lako, brzo i rutinski naći mnoge reakcije za pripremanje heterocikla, amida, oksima ili drugih supstituenata od gore pomenutih polaznih materijala tražeći reakcije ili postupke pripreme korišćenjem uobičajene elktronske baze podataka kao Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer, ili Reaccs (MDS). Reakcioni uslovi identifikovani takvim pretraživanjem mogu da se upotrebe uz korišćenje supstrata opisanih u ovoj prijavi, za proizvodnju svih jedinjenja predviđenih i obuhvaćenih ovim pronalaskom. U slučaju amida, komercijalno dostupni amini mogu da se koriste u sintezi. Alternativno, gore pomenuti programi za pretraživanje mogu da se koriste za pronalaženje literature o pripremanju poznatih amina ili postupcima za sintezu novih amina. Ove postupke zatim sprovode tipično obučeni stručnjaci da bi se dobila jedinjenja Formule I koja se koriste kao antivirusna sredstva.

Kako je pokazano dole na Šemi 32, korak al 3, pogodni supstituisani azaindoli, kao bromoazaindolni intermedijar, 76, mogu podleći kuplovanju posredovanom metalom, sa aril grupama, heterociklima, ili vinil-stananima da se dobiju jedinjenja Formule 1 gde je R5aril, heteroaril, ili heteroaliciklik na primer. Bromoazaindolni intermedijari, 76, (ili azaindolni triflati ili jodidi) mogu da se podvrgnu kuplovanju Stille-ovog tipa sa heteroarilstananima kako je pokazano na Šemi 32, korak a 13. Uslovi za ovu reakciju su dobro poznati u struci i reference 68-70, kao i referenca 52, daju brojne uslove uz specifične primere date na Šemi 14 i u specifičnim vidovima. Može se videti da indol-stanani mogu takođe da se kupluju za hctcrociklični ili aril halid ili triflat da bi se konstruisala jedinjenja Formule I. Suzuki-jevo kuplovanje (referenca 71) između bromo intermedijara, 76, i pogodnog boronata, takođe može da se koristi, i neki specifični primeri sadržani su u ovoj prijavi.

Kako je pokazano na Šemi 34, korak al4, aldehidni intermedijari, 70, mogu da se koriste za generisanje brojnih jedinjenja Formule I. Aldehidna grupa može biti prekursor za bilo koje supstituente Rido R$ali je zbog pojednostavljenja prikazana transformacija za R5. Aldehidni intermedijar, 70, može da reaguje da se inkorporiše u prsten kao što je opisano u zahtevima ili da se konvertuje u acikličnu grupu. Aldehid, 70, može da reaguje sa reagensom baziranim na Tosmic-u da bi se generisali oksazoli (reference 42 i 43 na primer). Aldehid, 70, može da reaguje sa Tosmic-reagensom i zatim aminom dajući imidazole kao u referenci 72 ili, aldehidni intermedijar, 70, može da reaguje sa hidroksilaminom da bi dao oksim koji je jedinjenje Formule I kako je dole opisano. Oksidacija oksima sa NBS, t-butilhipohloritom ili drugim poznatim reagensima daće N-oksid koji reaguje sa alkinima ili 3 alkoksi vinil estrima dajući izokasazole sa varirajućim supstitucijama. Reakcija aldehidnog intermedijara, 70, sa poznatim reagensom, 77 (referenca 70) pokazanim dole, pod baznim uslovima daje 4-aminotritil-oksazole.

Uklanjanje tritil grupe daje 4-amino oksazole koji mogu biti supstituisani reakcijama acilacije, reduktivne alkilacije ili alkilacije ili reakcijama formiranja heterocikla. Tritil može biti zamenjen po želji alternativnom protektivnom grupom kao što je monometoksi tritil, CBZ, benzil ili pogodna silil grupa.

Referenca 73 pokazuje pripremanje oksazola koji sadrže trifluorometilni deo, i tamo opisani uslovi demonstriraju sintezu oksazola sa fluorinisanim metil grupama dodatim na njih.

Aldehid može reagovati sa metalnim ili Grignard-ovim reagensom (alkil, aril ili heteroaril) da nastanu sekundarni alkoholi. Ovi bi bili efikasni ili bi mogli biti oksidisani do ketona, sa TPAP ili Mn02ili PCC na primer, obezbeđujući ketone Formule 1 koji se mogu koristiti za lečenje ili reagovati sa metalnim reagensima dajući tercijarne alkohole ili alternativno konvertovati se u oksime reakcijom sa hidroksilamin hidrohloridima u etanolskim rastvaračima. Alternativno, aldehid može biti konvertovan u benzil amine putem reduktivne aminacije. Primer formiranja oksazola putem Tosmic-reagensa pokazano je dole na Šemi 35. Ista reakcija može da funkcioniše sa aldehidima na drugim pozicijama i takođe u 5 i 6 azaindolnoj seriji.

Šema 36 pokazuje, u koraku al5, cijano intermedijar, kao što je 62, koji može direktno da se konvertuje ujedinjenje Formule I putem formiranja heterocikla ili reakcijom sa organometalnim reagensima. Šema 37 prikazuje postupak za acilisanjc cijanoindolnog intermedijara formule 65 sa oksalil hloridom koji daje hlorid kiseline, 79, koji zatim može da se kupluje sa pogodnim aminom u prisustvu baze dajući 80.

Nitrilni intermedijar, 80, može biti konvertovan u tetrazol formule 81, koji može zatim da se alkiliše sa trimetilsilildiazometanom da bi dao jedinjenje formule 82 (Šema 38).

Alkilacija tetrazola sa alkil halidima izvodi se pre acilacije azaindola kako je pokazano na Šemi 39. Intermedijar 65 može da se konvertuje u tetrazol, 83, koji može da se alkiliše dajući 84. Intermedijar 84 zatim može da se aciliše i hidrolizuje da bi dao 85 koji može da se izloži uslovima za formiranje amida da bi se dobio 86. Grupe dodate na tetrazol mogu biti prilično raznovrsne a da i dalje pokazuju impresivnu potentnost. Šema 40 pokazuje da oksadiazol, kao 88, može da se pripremi adicijom hidroksilamina na nitril, 80, praćeno zatvaranjem prstena intermedijara 87 fozgenom. Alkilacija oksadiazola, 88, sa trimetilsilildiazometanom daće jedinjenje formule 89.

7-cijanoindol, kao što je 80, može efikasno da se konvertuje u imidatni estar pod konvencionalnim Pinner-ovim uslovima uz korišćenje 1,4-dioksana kao solventa. Imidatni estar može da reaguje sa azotnim, kiseoničkim i sumpornim nukleofilima dajući C-7 supstituisane indole, na primer: imidazolini, benzimidazoli, azabenzimidazoli, oksazolini, oksadiazoli, tiazolini, triazoli, pirimidini i amidini, itd. Na primer, imidat može da reaguje

sa acetil hidrazidom uz zagrevanje u neparticipirajućem solventu kao što je dioksan, THF ili benzen na primer (u nekim slučajevima može biti potrebno dodavanje vodene baze ili vodene baze u alkoholnom rastvaraču da bi se ostvarila finalna dehidrativna ciklizacija) da se formira metil triazin. Mogu da se koriste drugi hidrazini. Triazini mogu takođe da budu uvedeni kuplovanjem stanil triazina sa 4,5,6,ili 7-bromo ili hloro azaindolima. U Primerima dat je primer formiranja mnogih od ovih heterocikla.

Reference:

(1) Das, B. P.; Boykin, D.W.,7. Med. Chem. 1977, 20,531.

(2) Czarnv, A.; VVilson, W. D.; Boykin, D. W.J. He1erocyclic Chem. 1996, 33,1393. (3) Francesconi, I.; VVilson, VV. D.; Tanious, F. A.; Hali, J. E.; Bender, B. C; Tidvvell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. VV.J. Med. Chem.1999, 42, 2260. Šema 41 pokazuje adiciju hidroksilamina ili hidroksilamin sirćetne kiseline na aldehidni intermedijar, 90, koja može dati oksime Formule 91.

Kiselina može biti prekursor za supstituente R, do R5kada zauzima odgovarajuću poziciju na pr. R5kako je prikazano na Šemi 42.

Kiselinski intermedijar, kao stoje 69, može da se koristi kao mnogostrani prekursor za generisanje brojnih supstituisanih jedinjenja. Kiselina može biti konvertovana u hidrazonil bromid i zatim pirazol prema referenci 74. Jedan metod opšte sinteze heterocikla bio bi konvertovati kiselinu u alfa bromo keton (ref. 75) konverzijom u hlorid kiseline uz korišćenje standardnih postupaka, reakcijom sa diazometanom, i konačno reakcijom sa HBr. Alfa bromo keton može da se koristi za pripremanje mnogih različitih jedinjenja Formule 1 jer može biti konvertovan u mnoge heterocikle ili druga jedinjenja Formule I. Alfa amino ketoni mogu da se pripreme istiskivanjem bromida aminima. Alternativno, alfa bromo keton može da se upotrebi za pripremanje heterocikla koji ne mogu da se dobiju direktno od aldehida ili kiselina. Na primer, korišćenje uslova Hulton-a iz reference 76 da reaguju sa alfa bromo ketonom daće oksazole. Reakcija alfa bromo ketona sa ureom prema postupcima iz reference 77 daće 2-amino oksazole. Alfa bromoketon takođe može da se koristi za stvaranje furana korišćenjem beta keto estara (ref. 78-80) ili drugih postupaka, pirola (od beta dikarbonila kao u referenci 81 ili Hantsch-ovih postupaka (ref. 82) primera tiazola, izoksazola i imidazola (ref. 83) uz korišćenje postupaka iz literature. Kuplovanje ranije pomenutog hlorida kiseline sa N-metil-O-metil hidroksil aminom daće "Weinreb-ov amid" koji može da se upotrebi da reaguje sa alkil litijumima ili Grignard-ovim reagensima da nastanu ketoni. Reakcija VVeinreb-ovog anjona sa dianjonom hidroksilamina stvoriće izoksazole (ref 84). Reakcija sa acetilenskim litijumom ili drugim karbanjonom stvoriće alkinil indol ketone. Reakcija ovog alkinilnog intermedijara sa diazometanom ili drugim diazo jedinjenjima daće pirazole (ref. 85). Reakcija sa azidom ili hidroksil aminom daće heterocikle posle eliminisanja vode. Nitril oksidi će reagovati sa alkinil ketonom dajući izoksazole (ref. 86). Reakcija inicijalne kiseline za dobijanje kiselinskog hlorida na primer oksalil hlorida ili tionil hlorida ili trifenil fosfin / karbon tetrahlorida obezbeđuje korisne intermedijare kako je napomenuto gore. Reakcija hlorida kiseline sa alfa estar-supstituisanim izocijanidom i bazom daće 2-supstituisane oksazole (ref. 87). Ovi mogu da se konvertuju u amine, alkohole, ili halide, uz korišćenje standardnih redukcija ili rearanžmana Hoffman/Curtius-tipa.

Šema 43 opisuje alternativnu herniju za uvođenje oksoacetil alkenilpiperidinskog dela na poziciju 3 azaindola. Korak A'" na Šemi 43 prikazuje reakciju sa formaldehidom i dimetilaminom uz korišćenje uslova navedenih u Frvdman, B.; Despuy, M. E.; Rapoport, .1.

./.Am Chem. Soc. 1965, 87, 3530,koja će dati pokazano dimetilamino jedinjenje.

Korak B'" pokazuje istiskivanje kalijum-cijanidom koje daje cijano deivat prema postupku opisanom u Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.Chem. Pharm. Buli.1997,45( 5),932-935 ili u Kavvase, M.; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.Chem. Pharm. Buli.1990,38( 11),2939-2946. Ista transformacija može da se sprovede uz korišćenje TMSCN i tetrabutilamonijum fluoridnog izvora kao u hvao, Ivi.; Motoi, O.Tetrahedron Lett.1995,36( 33),5929-5932. Natrijum cijanid takođe može da se koristi.

Korak C" Šeme 43 prikazuje hidrolizu nitrila natrijum hidroksidom i metanolom koja će dati kiselinu putem postupaka opisanih u lwao, M.; Motoi, O.Tetrahedron Lett.1995,36( 33),5929-5932, na primer. Drugi uslovi bazne hidrolize u kojima se koriste NaOH ili KOH opisani su u Thesing, J. et al.,Chem. Ber. 1955, 88,1295 i Geissman, T. A.; Armen,A../. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916.Korišćenje nitrilaznog enzima za postizanje iste transformacije opisali su Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G../.Heterocycl. Chem. 1992, 29, 93.i može se primeniti.

Korak D'" Šeme 43 pokazuje alfa hidroksilaciju koja može da se ostvari postupcima opisanim u Hanessian, S.; VVang, VV.; Gai, Y.Tetrahedron Lett. 1996, 37( 42),7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A.B../. Am. Chem. Soc.1993,115( 22),10400-10401 (KN(TMS)2i zatim kamforsulfoniloksaziridin ili drugi oksaziridin); i Daviš, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.J. Org. Chem. 1992, 57( 24), 6387-6389.

Korak E'" Šeme 43 pokazuje postupke za oksidaciju alfa hidroksi estra u keton koja može da se ostvari prema postupcima opisanim u Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, .1.Synth. Comm.1995,25( 14),2051-2059. Poželjan postupak za korak E'" je onaj opisan u Ma, Z.; Bobbitt, J. M../.Org. Chem. 1991, 56( 21),6110-6114 koji koristi 4-(NH-Ac)-TEMPO u rastvaraču kao što je CFLCL u prisustvu para toluensulfonske kiseline. Postupak opisan u Corson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.Org. Synth.1941,/, 241za oksidaciju alfa hidroksi estra u keton koristi KMnCUkao oksidant. Drugi postupci za oksidaciju alfa hidroksi estra u keton uključuju opisane u Hunaeus,; Zincke.Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree..4/77. Chem. 1913, 50, 391;i Claisen,Ber. Dtsch. Chem. Ges.1877,10,846.

Korak F'" Šeme 43 prikazuje reakcije kuplovanja koje mogu da se odvijaju kako je ranije opisano u prijavi i prema poželjnom postupku koji je opisan u Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y-PL; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M.Organic Lett.1999,7,91-93 i upotrebljava 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(377)-on (DEPBT; ); novo sredstvo za kuplovanje koje pokazuje izvanrednu rezistenciju na racemizaciju. Šema 44 prikazuje pripremanje jedinjenja Formule I kuplovanjem HWC(0)A za kiselinu kako je opisano u Koraku F'" Šeme 43, praćeno hidroksilacijom kao u Koraku D'" Šeme 43 i oksidacijom kako je opisano u Koraku E'" Šeme 43.

Šema 45 prikazuje postupak za pripremanje koji može da se koristi za dobijanje amido jedinjenja Formule I. Korak G' predstavlja hidrolizu estra, praćenu formiranjem amida (Korak F<T>kako je opisano u Koraku F'" Šeme 43). Korak I' Šeme 45 prikazuje pripremanje N-oksida koje može da se obavi prema postupcima opisanim u Suzuki, H.; hvata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.;

Murakami, Y.Tetrahedron 1997, 53( 5),1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.Chem. Pharm. Buli.1991,39( 8),2170-2172.; i Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.Chem. Pharm. Buli. 1981, 29, 390.Cijanisanje N-oksida pokazano u Koraku J' Šeme 45 može da se obavi prema Suzuki, H.; hvata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.Tetrahedron 1997, 53( 5), 1593-1606; i Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.Chem. Pharm. Buli.1991,39( 8),2170-2172. Hidroliza nitrila u kiselinu prikazana je u Koraku K' Šeme 45 prema postupku Shiotani, S.; Taniguchi, K.J. Heterocycl. Chem.1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K. A.Tetrahedron Lett, 1996, 37( 21), 3617-3618;Adolfsson, H.; VVaemmark, K.; Moberg, C../.Org. Chem.1994,59( 8),2004-2009; i El Hadri, A.; Leclerc, G../.Heterocycl. Chem.1993,30( 3),631-635. Korak L' Šeme 45 prikazuje postupak koji može da se koristi za pripremanje amido jedinjenja Formule 1 od cijano derivata što može da se obavi prema postupku opisanom u Shiotani, S.; Taniguchi, K../.Heterocycl. Chem.1997,34( 2), 493-499;Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G-J.Tetrahedron 1994, 50( 8),2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.Heterocycles1994,38( 2),391-397; i Macor, J. E.: Post, R.; Rvan, K..7.Heterocycl. Chem.1992,29( 6),1465-1467. Korak M' Šeme 45 prikazuje postupak koji bi mogao da se koristi za pripremanje amido jedinjenja Formule 1 od kiselinskih derivata što može da se obavi prema postupcima opisanim u Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C..7.Med. Chem.1996,39( 24),4692-4703; Hong, F.; Pang, Y-P.; Cusack, B.; Richelson, E../.Chem. Soc. Perkin. Trans 11997,14,2083-2088; Langrv, K. C.Org. Prep. Proced. Int.1994,26( 4),429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M. et al.J. Med. Chem.1994,37( 7),999-1014 i Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya,A. lndian..7. Chem.Sect. B,1994, 33( 7), 679-682.

Šema 46 pokazuje postupak koji može da se koristi za sintezu derivata azaindol sirćetne kiseline. Protektovanje amino grupe može da se sprovede tretmanom sa di-tert-butildikarbonatom da se uvede t-butoksikarbonil (BOC) grupa. Uvođenje oksalatnog ostatka može zatim da se izvrši kako je pokazano u Koraku A Šeme 46 prema procedurama opisanim u Hevvavvasam, P.; Meamvell, N. A.Tetrahedron Lett. 1994, 35( 40), 7303-7306(korišćenjem t-Buli, ili s-buli, THF); ili Stanettv, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.J. Org. Chem.1992,57( 25),6833-6837 (uz korišćenje t-Buli). Tako formirani intermedijar zatim može da se ciklizira u formu azaindola kako je pokazano u Koraku B Šeme 46 prema postupcima opisanim u Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.Tetrahedron1996,52( 21),7329-7344 (uz korišćenje TiCl3, Zn, DME); ili Fuerstner, A.; Hupperts, A. ,/.Am. Chem. Soc.1995,117( 16),4468-4475 (uz korišćenje Zn, viška Tms-Cl, TiCl3(cat), MeCN). Šema 49 daje drugi put ka azaindolnim intermedijarima koji mogu dalje da se razviju da bi dali jedinjenja Formule 1, kao što su prikazani amido derivati. Koraci G" i H" Šeme 49 mogu da se sprovedu prema postupcima opisanim u Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.Chem. Lett,1983,859; i Itoh, N.Chem. Pharm. Buli.1962,10,55. Razvijanje intermedijara u amido jedinjenje Formule 1 može da se postigne kako je prethodno opisano za Korake l'-M' Šeme 45. Šema 50 pokazuje pripremanje derivata azaindol oksalne kiseline. Polazni materijali na Šemi 50 mogu da se pripreme premaTetrahedron Leti. 1995, 36, 2389-2392.Koraci A', B', C i D' Šeme 50 mogu da se obave prema postupcima opisanim u Jones, R. A.; Pastor, .1.; Siro, J.; Voro, T. N.Tetrahedron 1997, 53( 2), 479-486;i Singh, S. K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.Heterocvcles1997,44( 1),379-391. Korak E' Šeme 50 može da se sprovede prema postupcima opisanim u Suzuki, H.; hvata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.Tetrahedron1997,53( 5),1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.Chem. Pharm. Buli. 1991, 39( 8), 2170-2172;Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, .1. M../. Org. Chem. 1989, 54, 2170;Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; VVatanabe, T.; Aoki, C. et al.Heterocycles1987,26,875; i Hagen, T. J.; Cook, J. M.Tetrahedron Leti.1988,29( 20),2421. Korak F' Šeme 50 pokazuje konverziju fenola u fluoro, hloro ili bromo derivat. Konverzija fenola u fluoro derivat može da se obavi prema procedurama opisanim u Christe, K. O.; Pavlath, A. E../.Org. Chem.1965,30,3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.Chem. Lett.1976, 857;Christe, K. O.; Pavlath, A. E..7.Org. Chem. 1966, 31,559. Konverzija fenola u hloro derivat može da se sprovede prema procedurama opisanim u VVright, S. W.Org. Prep. Proc. Int.1997,29( 1),128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.;

Guenther, R.Dyes Pigm.1991,16( 2), 1 19-136;Bay, E, Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.J. Org. Chem.1990,55,3415; Hoffmann, H. et al.Chem. Ber.1962,95,523; i Vanallan, J. A.; Revnolds, G. A../.Org. Chem. 1963, 28, 1022.Konverzija fenola u bromo derivat može da se sprovede prema procedurama opisanim u Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D. J.Org. Prep. Pruc. Int.1994,26( 4),439-444; Judice, J. K.; Kiepert, S. J.; Cram, D. J.J. Chem. Soc. Chem Commim. 1993, 7 7, 1323-1325;Schaeffer, J. P.; Higgins,J. J. Org. Chem. 1967, 32,1607; Wiley, G. A.; Hershkovvitz, R. L.; Rein, R. M.; Chung, B. C..7.Am. Chem. Soc.1964,86,964; i Tayaka, H.; Akotagavva, S.; Noyori, R.Org. Syn. 1988, 67, 20. Šema 51 opisuje postupke za pripremanje derivata azaindol sirćetne kiseline istim načinima koji se upotrebljavaju za pripremanje derivata azaindol oksalne kiseline kako je pokazano i opisano na Šemi 50 gore. Polazni materijal koji se upotrebljava na Šemi 51 može da se pripremi prema./.Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801.Koraci A", B", C", D" i F." Šeme 51 mogu da se sprovedu na isti način kao stoje prethodno opisano za Korake A', B', C, D' i E' Šeme 50.

Šema Z dole pokazuje da alkini mogu da se uvedu da formiraju supstituent D, putem kuplovanja posredovanog metalom za vinil halid, ili triflat. Obično se koristi halid u višku (2.5 ekv.) ali mogu da se koriste i stoihiometrijske količine ili veći višak. Poželjni

uslovi koriste oko .05 do 0.1 eq paladijumskog katalizatora (PdCl2(PhCN)2i oko dvostruki ekvivalent Cul u odnosu na katalizator (.1 do 0.2 ekv.). Reakcija se zagreva nekoliko sati na temperaturi od oko 60°C u aminu kao što je piperidin. Alternative za odvijanje ove reakcije uključuju Castro-Stephens-ove uslove u kojima se primarni amin kao na primer butilamin koristi sa Cul, paladijumskim (O) katalizatorom kao tetrakis trifenilfosfin paladijum (O) u inertnom solventu kaoTHF ili dioksan. Šema ZA daje odredjenije primere Šeme Z.

Šema ZB dole pokazuje primer kako alkin korišćen za konstruisanje D može da se funkcionalizuje najpre deprotonacijom sa pogodnom bazom kao LDA u THF na niskoj temperaturi i zatim reakcijom sa pogodnim elektrofilom. Ugljen dioksid u primeru

pokazanom dole obezbeđuje kiselost ali alkil halidi, alkil cijanoformati, ili izocijanati mogu da se koriste da obezbede alkil supstituciju, estre, ili amide, respektivno.

Šema ZB1 pokazuje odredjenije primere Šeme ZB. Šema ZC pokazuje opštu šemu sinteze C vezanih triazola jedinjenja formule I. Šema ZD prikazuje suženiju verziju Šeme ZC čiji je smisao davanje primera a ne ograničavanje. U obe Šeme ZD i ZC, R prikazuje supstituente kako je opisano u zahtevima pronalaska koje uobičajeno obučen hemičar može da koristi u reakcionoj sekvenci. Jednostavni alkili i slično mogu na primer dobro da funkcionišu. Šema ZE prikazuje postupak za pripremanje C-triazol supstituisanih indola i azaindola koji zatim mogu da se kupluju za HWA uz upotrebu standardne metodologije.

R prikazuje supstituciju kako je opisano zahtevima pronalaska.

Šema ZF daje odredjenije primere Šeme ZE za ilustraciju.

Jedinjenja Formule 1 gde je R6 O pripremaju se od jedinjenja I gde je R6 ništa, mešanjem ovih sa 1 do 30 ekvivalenata peroksi sirćetne kiseline na pr. meta hloro-peroksibenzoeva kiselina, trifluoroacetil peroksibenzoeva kiselina, fluoroacetil peroksibenzoeva kiselina, ili meta nitro peroksi benzoeva kiselina u inertnom solventu kao etil acetat, dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform, THF, ili dioksan. Temperature su obično ambijentalne, ali za osetljive supstrate mogu da se koriste niže, ili u nekim slučajevima blago povišene temperature, do 50°C, da bi se poboljšala stopa odvijanja reakcije. Primenu može takođe da nađe peroksi sirćetna kiselina generisana in situ od sirćetne kiseline i vodonik peroksida. Jedinjenja u kojima R<7>nije H mogu da se pripreme od jedinjenja ili intermedijara gde je R H, putem standardne metodologije koja je dobro poznata organskim hemičarima tj. alkilacijom sa alkil halidima, acilacijom sa kiselinskim hloridima ili anhidridima, reakcijom sa alkil hloroformatima ili sa izocijanatima ili C1C(0)NR"r'<2>. U nekim slučajevima može biti bolje da se ne dodaje baza nego samo solvent kao dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform, THF, dioksan, piridin ili DMF. U drugim slučajevima alkil aminska baza kao trietilamin ili diizopropil etilamin u solventu kao dihlorometan. 1,2-dihloroetan, hloroform, THF, ili dioksan mogu da obezbede najbolju reakciju. U nekim slučajevima dodavanje DMAP gornjim reakcijama može da bude od koristi. U drugim slučajevima, deprotonacija indolnog NH natrijum hidridom, kalijum hidridom, ili litijum bistrimetilsili acetamidom u THF, dioksanu ili DMF može biti potrebna pre dodavanja željenog reagensa za stvaranje R7.

Eksperimentalna hernija

Svi podaci tečne hormatografije (liquid chromatographv, LC) registrovani su na Shimadzu LC-10AS tečnom hromatografu uz korišćenje SPD-10AV UV-Vis detektora uz određivanje maseno spektrometrijskih (MS) podataka korišćenje Micromass Platform za LC u elektrosprej modalitetu.

LC/ MS postupak ( tj. identifikacija jedinjenja)

Kolona A: YMC ODS-A S7 3.0x50 mm kolona

Kolona B: PHX-LUNA C18 4.6x30 mm kolona

Kolona C: XTERRA ms C18 4.6x30 mm kolona

Kolona D: YMC ODS-A C18 4.6x30 mm kolona

Kolona E: YMC ODS-A C18 4.6x33 mm kolona

Kolona F: YMC Cl8 S5 4.6x50 mm kolona

Kolona G: XTERRA C18 S7 3.0x50 mm kolona

Kolona H: YMC C18 S5 4.6x33 mm kolona

Kolona I: YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 mm kolona

Kolona J: XTERRA C-18 S5 4.6x50 mm kolona

Kolona K: YMC ODS-A C18 4.6x33 mm kolona

Kolona L: Xterra MS C18 5uM 4.6x30 mm kolona

Kolona M: XTERRA MS C-18 7u 4.6x50 mm kolona

Gradijent: 100% solvent A / 0% solvent B do 0% solvent A / 100% solvent B

Vreme gradijenta: 2 minuta

Vreme zadržavanja: 1 minut

Stopa protoka: 5 ml/min

Talasna duž detekt.: 220 nm

Solvent A: 10% MeOH / 90% H20 / 0.1% trifluorosirćetna kiselina

Solvent B: 10% H20 / 90% MeOH / 0.1 % trifluorosirćetna kiselina

Jedinjenja prečišćavana preparativnom HPLC razblažena su u metanolu (1.2 ml) i prečišćavana korišćenjem sledećih postupaka na Shimadzu LC-10A automatizovanom HPLC preparativnom sistemu.

HPLC preparativni postupak ( tj. prečišćavanje jedinjenja)

Postupak prečišćavanja: Inicijalni gradijent (40% B, 60% A) menja se do konačnog gradijenta (100% B, 0% A) tokom 20 minuta, zadržava 3 minuta (100% B, 0% A)

Solvent A: 10% MeOH / 90% H20 / 0.1% trifluorosirćetna kiselina

Solvent B: 10% H20 / 90% MeOH / 0.1% trifluorosirćetna kiselina

Kolona: YMC C18 S5 20x 100 mm kolona

talasna dužina detekt: 220 nm

Opšte i egzemplarne procedure izvedene iz analogih oksoacetil piperazidamidnih

prijava

Procedure opisane referencama 93-95 i 106 primenljive su primerne procedure za sintetisanje jedinjenja formule 1 u ovoj prijavi i intermedijara koji se koriste u njihovoj sintezi. Sledeća uputstva su ilustrativna ali nisu ograničavajuća.

Opšti Bartoli-jevi (vinil magnezijum bromid) postupci za pripremanje funkcionalizovanih indola ili azaindola opisani u prijavama mogu da se koriste za pripremanje novih indola ili azaindola od pogodnih nitro aromatika ili heteraromatika, za ovu prijavu. Na primer, u PCT/US02/00455, opšta procedura za pripremanje intermedijara 2a (7-hloro-6-azaindol) od 2-hloro-3-nitro piridina može da se smatra za opštu proceduru koja ilustruje uslove koji mogu da se koriste za pripremanje azaindola za ovu prijavu. Ovo bi trebalo da je očigledno s obzirom da su intermedijari iste klase potrebni za oba pronalaska. Slično, opšta procedura iz iste prijave za pripremanje intermedijara 3a, metil (7-hloro-6-azaindol-3-il) oksoacetata, daje eksperimentalne detalje za sprovođenje Koraka B (Šeme 1-5 u ovoj prijavi). Slično, opšta procedura iz iste prijave za pripremanje intermeijara 4a, (kalijum(7-hloro-6azaindol-3-il)oksoacetata) daje primer opšteg postupka za hidrolizu oksoacetilnih estara (Korak C Šeme 1-5). Opšte procedure za odvijanje istih koraka u indolnoj seriji date su u referencama 93 i 95. Primer pripremanja funkcionalizovanog indola Bartoli-jevom reakcijom dat je u pripremanju intermedijara 1 u PCT/USO1/20300 gde je opisana priprema 4-fluoro-7-bromo-azaindola od 2-fluoro-5-bromonitrobenzena. Subsekventne procedure za pripremanje intermedijara 2 i 3 opisuju postupke za dodavanje alkil oksoacetata i zatim hidrolizu estra da se dobije karboksilatna so i zatim karbonska kiselina posle acidifikacije. Tako je hernija, opisana u inkorporisanim prethodnim prijavama, za pripremanje azaindolnih i indolnih intermedijara očigledno primenljiva pošto su željena jedinjenja ista.

Procedure za sprovođenje kuplovanja indolnih ili azaindolnih oksoacetilnih kiselina za piperazin amide opisane su u referencama 93-95 i 106. One takođe mogu da se koriste kao procedure za pripremanje piperidinskih alkena ovog pronalaska preuzimanjem eksperimentalnih procedura i stavljanjem piperazin alkena na mesto piperazin amida. Ovo je moguće zato što obe grupe imaju slobodni amin sa relativno sličnom aktivnošću i s obzirom da su drugi delovi piperazin benzamida i alkenil piperidina relativno nereaktivni u mnogim uslovima, mogu da se instaliraju istovremeno. Na primer pripremanje intermedijara 4 iz PCT/USO 1/20300 i pripremanje intermedijara 5a iz PCT/US02/00455 opisuju kuplovanja piperazin benzamida ili metil piperazin benzamida za indolnu ili azaindolnu oksosirćetnu kiselinu ili karboksilatnu so respektivno. (Kiselina ili so mogu da se koriste zamenljivo). Iste ove procedure mogu da se koriste direktno za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska stavljanjem željenog piperidin alkena umesto piperazin amida korišćenog u ranijim prijavama.

Jednom prikačeni preko slične amidne veze, piperazin benzamidni i piperidin alkenski ostaci su relativno inertni i tako su reakcioni uslovi korišćeni za funkcionalizovanje indola ili azaindola u prisustvu piperazin benzamida korisni za sprovođenje istih transformacija u prisustvu piperidin alkena. Prema tome postupci transformacija opisani u referencama 93-95 i 106 uključujući eksperimentalne procedure koje opisuju postupke za funkcionalizovanje indolnog ili azaindolnog ostatka u piperazin amidnoj seriji opšte su primenljivi za konstruisanje i funkcionalizovanje piperidin alkena ovog pronalaska. Iste ove prijave opisuju opšte postupke i specifična pripremanja za dobijanje stananskih i boronsko-kiselinskih reagenasa koji se koriste za sintetisanje jedinjenja formule I.

Gde je R X kako je opisano za Semu 7.

Pripremanje Primera 20 iz PCT/USO 1/20300

Primer pokazuje kako procedure funkcionalizovanja oksoacetil piperazin benzamida mogu da se koriste za sprovođenje sličnih transformacija u odgovarajuće piperidin alkene

Opšti postupci i pripremanje odabranih primera

A.Opšti postupak za pripremanje 4- supstituisanih piperidina: Postupak I- A:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom Postupak Primera 1 -Pripremanje intermedijara H-W-a (gde je H vodonik, W odgovara zahtevu 1 i a identifikuje intermedijare)

NaHMDS (3 ml, IM u THF) doda se u rastvor 1-tert-butoksikarbonil-4-piperidona (500 mg) i benzil cijanida (352 mg) u suvom THF (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša neprekidno 12 sati pre nego što se gasi sa MeOH (2 ml).

Posle uklanjanja solvenata u vakuumu, rezidua se dopuni sa 5 ml TFA i dobijena smeša se meša 12 h. Zatim se TFA ukloni pod vakuumom i rezidua se raspodeli između zasićenog NaHC03(20 ml) i EtOAc (10 ml). Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (2x1 Omi). Kombinovani organski sloj se filtrira i koncentruje dajući sirovi produkt intermedijar H-W-a, koji se koristi u daljim reakcijama bez ikakvog prečišćavanja.

Postupak I- B:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom

D=fenil ili heteroaril grupa

A = kako je definisano za jedinjenja Formule I

Postupak Primera 2 -Pripremanje intermedijara H-W-b

PhMgl (3 ml, 3M u THF) doda se u rastvor 4-benzoilpiperidin hidrohlorida (200 mg) u suvom THF (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša neprekidno 12 sati pre gašenja sa MeOH (2 ml).

Posle uklanjanja solvenata u vakuumu, rezidua se dopuni sa 5 ml TFA i dobijena smeša se meša 12 h. Zatim se TFA ukloni pod vakuumom i rezidua se raspodcli između zasićenog NaHCOs(20 ml) i EtOAc (10 ml). Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (2x1 Omi). Kombinovani organski sloj se filtrira i koncentruje dajući sirovi produkt intermedijar H-W-b, koji se koristi u daljim reakcijama bez ikakvog prečišćavanja.

Postupak I- C:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom

Postupak Primera 3 -Pripremanje intermedijara H-W-c

NaHMDS (0.84 ml, IM u THF) doda se u rastvor l-tert-butoksikarbonil-4-piperidona (139 mg) i difenil (a-hlorobenzil)fosfonata (250 mg) u suvom THF (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša neprekidno 12 sati pre nego što se gasi sa MeOH (2 ml).

Posle uklanjanja solvenata u vakuumu, rezidua se dopuni sa 5 ml TFA i dobijena smeša se meša 12 h. Zatim se TFA ukloni pod vakuumom i rezidua se raspodeli između zasićenog NaHC03(20 ml) i EtOAc (10 ml). Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (2x1 Omi). Kombinovani organski sloj se filtrira i koncentruje dajući sirovi produkt intermedijarH-W-c,koji se koristi u daljim reakcijama bez ikakvog prečišćavanja.

Postupak I- D:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom

D = CI, Br. I

A = kako je definisano za jedinjenja Formule I

Postupak Primera 4 -Pripremanje intermedijaraH-W-d

Brom (0.21 ml) i DMAP (535 mg) dodaju se u rastvor l-tert-butoksikarbonil-4-piperidona (1 g) u suvom CH2CI2(50 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša neprekidno 12 sati pre nego što joj se doda MeOH (2 ml).

Posle uklanjanja solvenata u vakuumu, rezidua se dopuni sa 20 ml TFA i dobijena smeša se meša 12 h. Zatim se TFA ukloni pod vakuumom i rezidua se raspodeli između zasićenog NaHC03(50 ml) i EtOAc (20 ml). Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (2x20ml). Kombinovani organski sloj se filtrira i koncentruje dajući reziduu.

Rezidua se rastvori u mešovitom rastvoru THF (20 ml) i trietilamina (5 ml) u hermetički zatvorenoj epruveti. Smeša se zagreje do 110°C, 12 sati. Posle hlađenja, solventi se uklone da se dobije sirovi proizvodH-W-d,koji se koristi u daljim reakcijama bez prečišćavanja.

Postupak I- E:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom putem McMurry-jevih reakcija

Postupak Primera 5 -Pripremanje intermedijaraH-W-003

Titanijum trihlorid (5 g) i DME (60 ml) dodaju se u flakon (250 ml) koji je napunjen azotom. Litijum (0.72 g) se u metanolu radira do sjaja, brzo ispere u petrolej etru, i iseče u male komade direktno u suspenziju koja se meša. Mešavina se refluktuje tri sata.

Crna pasta se zatim ohladi na sobnu temperaturu, i izlože joj se N-Boc-piperidin-4-on (755 mg) i acetofenon (455 mg) rastvoreni u DME (20 ml). Dobijena smeša se refluktuje 16 sati.

Zasićeni rastvor Na2CC>3 (30 ml) i voda (20 ml) dodaju se u reakcionu smešu pošto se ohladila na sobnu temperaturu. Nerastvorljive komponente se isfiltriraju.. Organski i vodeni slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje metilen hloridom (3x50 ml) i kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom, i suše preko MgS04. Uklanjanjem solvenata dobija se rezidua koja se purifikuje hromatografijom na silika-gel koloni dajući željeni proizvod H-W-003 (410 mg).

Postupak I- F:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom putem metatezisa Postupak Primera 6 -Pripremanje intermedijaraH-W-k

Grubb-ov katalizator se doda u rastvor N-Boc-4-metilenpiperidina (100 mg) i 1-fluoro-2-vinilbenzena (123 mg) u metilen hloridu (10 ml). Posle zagrevanja reakcije na 40°C 10 h, TFA (2 ml) se na sobnoj temperaturi izloži rastvoru i dobijena smeša se meša sledećih 10 sati. Solventi se uklone pod vakuumom da bi se dobila rezidua koja može da se prečisti korišćenjem Shimadzu automatizovanog preparativnog HPLC sistema.

Postupak I- G:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom

Postupak Primera- Pripremanje intermedijaraH-W-x

korak a

Rastvor di-tert-butil dikarbonata (80 g) u THF (200 ml) dodaje se u kapima u rastvor 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekana (50 g) i trietilamina (66.8 ml) u THF (500 ml) tokom jednog sata. Pošto se reakcija posle toga meša na sobnoj temperaturi tri sata, solventi se uklone pod vakuumom. Rezidua se rastvori u EtOAc (600 ml) i dobijeni organski rastvor se ispira redom vodom (300 ml), 5% NaHC03(300 ml) i slanom vodom (300 ml). Organski sloj se suši preko MgS04i koncentruje dajući sirovi proizvod (93 g) koji se prenosi u korak b bez prečišćavanja.

korak b

sec-butil-litijum (1.3M u cikloheksanu, 168 ml) dodaje se u kapima u rastvor sirovog proizvoda dobijenog u koraku a i A/MA^'.V'-tetrametiletilendiamina (55.3 ml) u THF (1000 ml) na -78°C tokom dva sata i Mel (43 ml) se doda 4 sata kasnije na toj temperaturi. Reakcija se zagreva do sobne temperature tokom 12 sati i zatim gasi vodom (300 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje etroni (3x500 ml) i kombinovani organski sloj se suši preko MgSC>4 i koncentruje da se dobije rezidua koja se prečišćava hromatografijom na silika-gel koloni dajući željeno jedinjenje (42 g).

korak c

TFA (132 ml) doda se proizvodu (27 g) dobijenom u koraku b, na 0°C, što je praćeno dodavanjem vode (3 ml). Reakciona smeša se zatim zagreva na refluksu 2.5 sati. Pošto se solventi uklone u vakuumu, rezidua se ratsvori u EtOAc (30 ml) i etru (60 ml). Suspenzija se dva sata ostavi u zamrzivaču. Finalna filtracija daje 2-metil-4-piperidon (16.5

g)<->

korak d

Mešavina 2-metil-4-piperidona (16.3 g), NaHC03(9.5 g) i di-tert-butil dikarbonata (17.4 g) u vodi (50 ml) i CHCI3(125 ml) meša se na sobnoj temperaturi šest sati. Zatim se doda 40 ml vode i faze se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CHC13(4x30 ml) i kombinovani organski sloj se suši preko MgS04i koncentruje dajući reziduu koja se prečišćava hromatografijom na silika-gel koloni dajući N-Boc-2-metil-4-piperidon (13.3 g).

korake

Benzil cijanid (2.75 g) i N-Boc-2-metil-4-piperidon (5 g) dodaju se u rastvor KOH (3.52 g) u MeOH (23 ml) i smeša se meša na 65°C, 4.5 sati. Zatim se solventi uklone pod vakuumom da se dobije rezidua koja se rastvori u EtOAc (200 ml). Organski rastvor se ispere vodom i koncentruje dajući reziduu koja se prečišćava hromatografijom na silika-gel koloni da se dobije željeni proizvod (5.5 g).

korak f

U mešani rastvor proizvoda (5.5 g) dobijenog u koraku e u metilen hloridu (40 ml) doda se TFA (17.6 ml) i dobijena smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi 2 sata pre uklanjanja solvenata u vakuumu. Rezidua se raspodeli između EtOAc (50 ml) i vode (50 ml). Pošto se pH podesi na 10, vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3x30 ml). Organski slojevi se kombinuju, isperu vodom i slanom vodom, suše preko MgS04i koncentruju da se dobije željeni proizvod (2.7 g) koji se prenosi u sledeći korak uz prečišćavanje.

Postupak J- H:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom

Postupak Primera 8 -Pripremanje intermedijaraH-W-y

korak a

NaHMDS (IM u THF, 6.4 ml) doda se u rastvor l-benzil-3- metil-4-piperidona (1

g) i benzil trifenilfosfonijum bromida (2.56 g) u THF-u na sobnoj temperaturi i reakcija se zagreva do refluksa, 12 sati. Pošto se mešavina ohladi na sobnu temperaturu, dodaju se

voda (50 ml) i EtOAc (50 ml). Vodeni i organski slojevi se razdvoje i vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3x50 ml). Organski slojevi se kombinuju, suše preko MgS04i koncentruju dajući reziduu koja se prenosi u sledeći korak uz prečišćavanje.

korak b

Rezidua (200 mg) dobijena u prethodnom koraku rastvori se u rastvoru 1-hloroetilhloroformata (1 mi) u metilen hloridu (20 ml) i reakcija se refluktuje 12 sati. Uklanjanje solvenata pod vakuumom daje reziduu.

korak c

Rezidua dobijena u koraku b rastvori se u TFA (2 ml) na sobnoj temperaturi i dobijena mešavina se neprekidno meša 12 sati. Koncentrovanje u vakuumu daje reziduu koja se koristi u daljim reakcijama bez prečišćavanja.

Postupak Primer 9 -Pripremanje intermedijaraH-W-z

korak a

NaHMDS (IM u THF, 6.4 ml) doda se u rastvor l-benzil-3-metil-4-piperidona (1 g) i benzil cijanida (0.68 ml) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 12 sati. Pošto se mešavina ohladi na sobnu temperaturu, dodaju se voda (50 ml) i EtOAc (50 ml). Organski i vodeni slojevi se ekstrahuju sa EtOAc (3x50 ml). Organski slojevi se kombinuju, suše preko MgS04i koncentruju dajući reziduu koja se prenosi u sledeći korak uz prečišćavanje.

korak b

Rezidua (200 mg) dobijena u prethodnom koraku rastvori se u rastvoru 1-hloroetilhloroformata (1 ml) u metilen hloridu (20 ml) i reakcija se refluktuje 12 sati. Uklanjanjem solvenata u vakuumu dobija se rezidua.

korakc

Rezidua dobijena u koraku b rastvori se u TFA (2 ml) na sobnoj temperaturi i dobijena mešavina se neprekidno meša 12 sati. Koncentrovanjem u vakuumu dobija se rezidua koja se koristi u daljim reakcijama bez prečišćavanja.

Postupak I- I:Pripremanje intermedijara sa sledećom substrukturom

Postupak Primera 10 -Pripremanje intermedijaraH-W-004

korak a

Rastvor LDA (2M u THF, 13.8 ml) u THF (20 ml) dodaje se u kapima u rastvor benzil metil sulfona (4.27 g) u THF (25 ml) na -30°C. Reakciona smeša se meša na -30°C 1 sat pre nego što joj se u kapima doda N-Boc-4-piperidon (5 g) u THF (20 ml). Posle jednog i po sata reakcija se gasi sa IN HC1 (28 ml). Rastvor se ekstrahuje etrom (3x100 ml). Kombinovani organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko MgSOzt, koncentruje dajući reziduu koja se koristi u koraku b bez prečišćavanja.

korak b

MsCl (8 ml) dodaje se u ledeno-hladan rastvor rezidue dobijene u koraku a i trietilamina (20 ml) u metilen hloridu (150 ml) tokom 15 minuta. Reakcija se zatim zagreva na refluksu tri sata. Pošto se solventi uklone pod vakuumom, zasićeni rastvor NaHCC>3 (150 ml) se doda i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3x100 ml). Kombinovani organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko MgS04, koncentruje dajući reziduu koja se prečišćava hromatografijom na silika-gel koloni da se dobije željeni proizvod (3.1 g).

korak c

Proizvod dobijen u koraku b (2 g) se rastvori u TFA (10 ml) i mešavina se zagreva na refluksu jedan sat. Pošto se solventi uklone pod vakuumom, doda se zasićeni rastvor NaHC03da se pH podesi na 8. Vodeni sloj se ekstrahuje etrom (3x50 ml). Pošto se pH vodenog rastvora podesi na 10, vodeni sloj se dalje ekstrahuje metilen hloridom (3x50 ml). Kombinovani organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko MgS04, i koncentruje dajući reziduu (1.4 g) koja se u daljim reakcijama koristi bez prečišćavanja.

Karakterizacija intermedijara sa sledećom substrukturom

Hidrohloridna so: Kato, Kaneyoshi; Tearuchi, Jun; Suzuki, Nobuhiro; Takekawa, Shiro. PCT Int. Appl. (2001), VVO 0125228 Al.

B. Opšti postupak za pripremanje finalnih proizvoda sa sledećom substrukturom: Postupak F- A:Pripremanje struktura u zahtevu I od acil-hlorida

IntermedijarH-W-a(160 mg, sirovi) i indol-3-glioksilil hlorid (100 mg) rastvore se u mešovitom rastvoru THF (10 ml) i trietilamina (1 ml). Posle mešanja reakcije 11 sati, solventi se uklone pod vakuumom i rezidua se prečisti uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije jedinjenjeI-a(6.3 mg).

Postupak F- B:Pripremanje struktura iz zahteva I od kiseline

IntermedijarH-W-a(235 mg, sirovi), 7-azaindoI-3-glioksilna kiselina (200 mg, VVang et al., U. S. 6476034 (VVO 01/62255) referenca 94) i EDAC (280 mg) rastvore se u mešovitom rastvoru THF (10 ml) i trietilamina (1 ml). Pošto se reakcija meša 11 sati, solventi se uklone pod vakuumom i rezidua se prečisti uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije jedinjenjeI-b(2.9 mg).

Karakterizacija finalnih jedinjenja formuleI sasledećom formulom

Opšti postupak za pripremanje pirazola

3-supstituisani pirazoli mogu da se pripreme sledećim putevima:

Alkin (1 eq.) rastvori se u 2M rastvoru diazometana (5-10 eq.) u heksanu i dobijena smeša se zagreva na 110-115°C, 12 sati. Posle gašenja reakcije sa MeOH, uklanjanjem solvenata dobija se rezidua koja se koristi u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja.

Metil keton (1 eq.) doda se rastvoru dimetoksi-DMF (5-10 eq.) u DMF-u i dobijena smeša se zagreva na 1 10-115°C, 12 sati. Solventi se zatim uklone pod vakuumom dajući reziduu.

Gornja rezidua se meša sa hidrazinom (5-10 eq.) u etanolu i reakcija se drži na refluksu 12 sati. Uklanjanje solvenata u vakuumu daje reziduu koja se prenosi u sledeće reakcije bez prečišćavanja.

Hidrazin (10.20 eq.) doda se u rastvor alkenona ili alkenala (1 eq) u THF i dobijena smeša se zagreva na 110-115°C, 12 sati. Posle hlađenja smeše na sobnu temperaturu, doda se Ni02-2H90 (5-10 eq.) u reakcionu smešu i reakcija se meša na sobnoj temperaturi sledećih 12 sati. Nerastvorljivi materijali se zatim isfiltriraju i koncentrovanje u vakuumu daje reziduu koja se koristi u daljim reakcijama bez prečišćavanja.

Opšti postupak za unakrsno povezivanje N- azota N- sadrzavajućih heterocikla ( na pr.

triazol, pirazol i imidazol, itd.) sa azaindolnim ili indolnim halidima

Postupak G- A: za N- sadržavajuće heterocikle sa tačkama topljenja nižim ili jednakim

160°C

Indolni ili azaindolni halid (30 mg. 1 eq.), triazol ili pirazol ili imidazol (3-20 eq.), Cu (0.1-1 eq.) i K2CO3(2-5 eq.) kombinuju se u hermetički zatvorenoj epruveti koja je degasifikovana pre zatvaranja. Smeša se zagreva na 160°C, 4-16 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeši se dodaju MeOH (14 ml) i dihlorometan (7 ml). Posle filtracije, filtrat se koncentruje dajući reziduu koja se prečišćava uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije željeno jedinjenje.

Postupak G- B: za N- sadržavajuće heterocikle sa tačkama topljenja nižim ili višim ili

jednakim 160°C

Supstituisani pirazol, imidazol ili triazol (> 3 eq) meša se sa viškom HMDS (> ili = 10 eq.) ili TMS-CI (> ili = 10 eq.). Pošto se rezultujuća smeša zagreva do 140°. 4-16 sati, HMDS ili TMS-CI se ukloni u vakuumu i rezidua se kombinuje sa indolnim ili azaindolnim halidom, pod uslovima opisanim u Postupku G-A da se dobiju željeni produkti.

Primer 25 Pripremanje produkta I- N- 001

Jedinjenje Iy (100 mg), triazol (470 mg), Cu (28 mg), i K2CO3(60 mg) kombinuju se u hermetički zatvorenoj epruveti koja je degasifikovana pre zatvaranja. Smeša se zagreva na 160°C, 6 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, mešavini se dodaju MeOH (30 ml) i dihlorometan (20 ml). Posle filtracije filtrat se koncentruje dajući reziduu koja se prečišćava uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije željeno jedinjenjeI-N-001(18 mg).

Karakterizacija finalnih jedinjenja formule I:

Opšti postupci za unakrsno povezivanje kalajnih ili boronskih sredstava sa azaindolnim

ili indolnim halidima ( WO- 02/ 062423 objavljen 15. avgusta 2003.)

Sva kalajna i boronska sredstva opisana u VVO-02/062423 i prijavama koje su delom njeni nastavci, primenljiva su u konstruisanju Formule I definisane u ovoj prijavi.

Kuplovanje sa kalajnim sredstvima:

U hermetički zatvorenoj epruveti, indolni ili azaindolni halid (20 mg, 1 eq.), stanil-reagens (1-2 eq.) i Pd(Ph3P)4(0.1-1 eq.) kombinuju se u 1.5 ml dioksana. Reakcija se zagreva na 110-170°C. 4-16 sati, (potrebno je znatno manje vremena kad se reakcija odigrava u mikrotalasnom reaktoru). Pošto se smeša ohladi na sobnu temperaturu, sipa se u 5 ml vode. Rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (4x5 ml). Kombinovani ekstrakt se koncentrujein vacuodajući reziduu koja se prečišćava uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije željeno jedinjenje.

Primer 26 Pripremanje produkta I- C- 001

U hermetički zatvorenoj epruveti, jedinjenje Iy (41 mg), tri-butil pirazin (55 mg) i Pd(Ph3P)4(0.3 eq.) kombinuju se u 3 ml dioksana. Reakcija se zagreva na 150°C, 5 sati. Pošto se mešavina ohladi na sobnu temperaturu, sipa se u 5 ml vode. Rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (4x5 ml). Kombinovani ekstrakt se koncentrujein vacuodajući reziduu koja se prečišćava uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije željeno jedinjenje I-C-001 (6 mg).

Kuplovanje sa boronskim kiselinama

U hermetički zatvorenoj epruveti, indolni ili azaindolni halid (20 mg, 1 eq.), boronska kiselina (1-5 eq.), Pd(Ph3P)4(0.1-1 eq.) i K2C03(2-5 eq.) kombinuju se u 1.5 ml DMF ili dioksana sa ili bez 1.5 ml vode. Reakcija se zagreva na 110-170°C, 4-16 sati,

(potrebno je znatno manje vremena kad se reakcija odigrava u mikrotalasnom reaktoru). Pošto se smeša ohladi na sobnu temperaturu, sipa se u 20 ml vode. Rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (4x20 ml). Kombinovani ekstrakt se koncentruje dajući reziduu koja se prečišćava uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije željeni proizvod.

U hermetički zatvorenoj epruveti, jedinjenje Iy (30 mg), 4-metilsulfonilfenil boronska kiselina (42 mg) i Pd(Ph3P)4 (0.3 eq.) kombinuju se u 3 ml dioksana. Reakcija se zagreva na 150°C u mikrotalasnom reaktoru, 20 min. Pošto se smeša ohladi na sobnu temperaturu, sipa se u 20 ml vode. Rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (4x20 ml). Kombinovani ekstrakt se koncentruje dajući reziduu koja se prečišćava uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije željeni proizvodI-C-007(5 mg).

Karakterizacija finalnih jedinjenja formule I

Opšta procedura za hidrolizu CN u amid

Nitrilni derivat (40 mg) rastvori se u 0.1 ml koncentrovane H2SO4i reakcija se zagreva na 40-100°C 1-12 sati. Pošto se mešavina ohladi na sobnu temperaturu, razblaži se vodom, (10 ml) i metanolom (10 ml). Zasićeni rastvor NaHCOa se doda da se pH podesi na 5. Zatim se solventi uklone pod vakuumom dajući reziduu koja se prečišćava uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije željeno jedi<n>jenje.

JedinjenjeIc(40 mg) rastvori se u 0.1 ml koncentrovane H7SO4i reakcija se zagreva na 60°C tri sata. Pošto se mešavina ohladi na sobnu temperaturu, razblaži se vodom, (10 ml) i metanolom (10 ml). Zasićeni rastvor NaHCOs se doda da se pH podesi na 5. Zatim se solventi uklone pod vakuumom dajući reziduu koja se prečišćava uz korišćenje Shimadzu-ovog automatizovanog preparativnog HPLC sistema da se dobije željeno jedinjenjeI-A-001(1.2 mg).

Karakterizacija finalnih jedinjenja formule I

Sinteza dodatnih vinilpiperidinskih intermedijara

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U suspenziju benziltrifenilfosfonijum hlorida (2.24 g, 5.76 mmol) doda se n-BuLi (2.3M u heksanima, 3 ml, 6.9 mmol) na 0°C. Smeša se ostavi da se meša 30 min, posle čega postane tamno crveni rastvor. Ovome se doda N-Boc-4-piperidon (0.748 g, 6.05 mmol) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcija se gasi sa NH4C1 i ekstrahuje sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom (Si02/heksan-EtOAc 4:1) da se dobije proizvod (1.41 g, 90%) u vidu bezbojne tečnosti koja očvršćava stajanjem: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 7.33-7.29 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 3H), 6.35 (s, IH), 3.50 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.45 (t, .1=5.5 Hz, 2H), 2.32 (app t, J=5.3, 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).

Pripremanje tert-butilestra4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske

kiseline:

U rastvor tert-butil estra 4-(l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (30.0 g, 0.11 mol) u CHCI3(300 ml) koji sadrži K2C03(22.5 g, 0.16 mol) doda se rastvor Br2(5.9 ml, 0.16 mol) u CHC13(50 ml) na 0°C, tokom 1 sata. Smeša se ostavi da se meša 1 h na sobnoj temperaturi i zatim se razblaži vodom, slojevi se razdvoje i vodena faza ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu. Rezidua se rastvori u MeOH (300 ml) i rastvor NaOH (75 g, 1.88 mol) u H20 (250 ml) se polako dodaje, što je praćeno sa još 100 ml MeOH, da se održi homogenost. Smeša se zagreva na 40°C, 4 h, i zatim se najveći deo MeOH ukloniin vacuoi mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi se isperu (H2O. slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom (Si02/heksan-EtOAc 4:1) da se dobije proizvod (36.2 g, 94%) u vidu žuto-narandžaste čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 7.39-7.27 (m, 5H), 3.56 (app t, .1=5.9, 5.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.26 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).

Primer 48a

Pripremanje l-[4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-

azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Rastvor tert-butil estra 4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline u 4N HCI-dioksanu (10 ml) meša se na sobnoj temperaturi 2 h. Isparljive supstance se uklonein vacuoi rezidua se rastvori u CHCI3(15 ml). U ovaj rastvor se doda 4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il-oksosirćetna kiselina (0.906 g, 3.37 mmol) i Hiinig-ova baza (2.40 ml, 13.8 mmol). Posle 5 min, doda se BOPC1 (0.950 g, 3.73 mmol) kao čvrsta supstanca i smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakciona smeša se zatim adsorbuje direktno na silika gel i purifikuje fleš hromatografijom (Si02/ EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.101 g, 71 %) u vidu žute čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 12.98 (d, J=14.2 Hz, IH), 8.13 (dd, J=12.4, 3.0 Hz, IH), 7.46-7.28 (m, 6H), 3.97 (d, .1=6.6 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (m, IH), 3.54 (m, IH), 3.45 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).

LCMS: m/e 484, 486 (M+H)<+>.

Primer 49a

Pripremanjel-|4-(l-fenil-l-(tiazoI-2-il)-metilen)-piperidin-l-il|-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Smeša 1 -[4-( 1 -bromo-1 -fenil-metilen)-piperidin-1 -il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona (0.032 g, 0.066 mmol), 2-(tri-n-butilstanil)tiazola (0.025 g, 0.066 mmol) i bistrilfenilfosfinpaladijum dihlorida (0.001 g, 1 mol%) u THF (4 ml) zagreva se na 90°C u hermetički zatvorenoj epruveti, u atmosferi Ar, 15 h. Ohlađena smeša se zatim razblaži sa EtOAc, ispere (IM KF, slana voda), suši (T^SOa) i evaporiše dajući bistro žuto ulje. Purifikacija preparativnom HPLC daje proizvod (0.011 g, 34% u vidu bele čvrste suipstance: 'Hnmr (400 MHz. CDC13) 5 9.38 (d, J=l 1.6 Hz, I H), 7.98 (dd, .1=3.5, 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, .1=3.0 Hz, 0.5H), 7.76 (d, .1=3.1 Hz, 0.511), 7.44-7.19 (m, 7H), 4.02 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (app t, IH), 3.73 (app t, IH), 3.60 (app t, IH), 3.47 (app t, IH), 3.12 (app t, 1H), 3.03 (app t, 1H), 2.41 (app t, 1H), 2.32 (app t, 1H).

LCMS: m/e 489 (M+H)+.

Primer 50

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(piridin-2-il)-metiIen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

U rastvor l-[4-(l -bromo-1 -fenil-metilen)-piperidin-l-ilJ-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l ,2-diona (0.030 g, 0.062 mmol), piridin-3-boronske kiseline (0.011 g, 0.093 mmol) u 4 ml DME doda se 2M natrijum karbonat (0.12 ml, 0.24 mmol) i EtOH (1 ml) i dobijena smeša se degasifikuje strujom mehurića Ar, 10 min. U ovu mešavinu se doda Pd(dppf)2Cl2(0.003 g, 5mol%) i reakciona smeša se zagreva uz mešanje na 90°C, 18 h. Ohlađena smeša se filtrira (C-18 kertridž i 0.45 um filter), rezidua se ispere sa MeOH i filtrat evaporiše. Purifikacija rezidualnog materijala preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova (0.011 g, 37%) u vidu svetio sive čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 9.38 (s, IH), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.00 (d, J=3.0 Hz, IH), 7.46-7.18 (m, 6H), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (q, J=5.1, 5.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (m, 2H).

LCMS: m/e 483 (M+H)<+>.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-karbonska kiselina)-piperidin-l-karbonske kiseline

U rastvor tert-butil estra 4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (6.85 g, 19.4 mmol) u 50 ml suvog THF doda se n-BuLi (1.8M u heksanima, 13.0 ml. 23.4 mmol) na -78°C pod Ar. Smeša se ostavi da se meša 20 min, posle čega se gasoviti C02(prethodno osušen propuštanjem kroz CaCl2tubu za sušenje) u vidu mehurića propušta kroz rastvor 30 min a zatim se doda čvrsti COt u velikom višku. Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 12 h i zatim se gasi saturisanim vodenim IMH4CI i vodena faza se ispere sa EtOAc. pH vodene faze se podesi na oko 2 sa 10% HC1, zatim se ekstrahuje sa EtOAc (x3) i kombinovane organske faze se isperu (H20, slana voda), suše, Na2S04) i evaporišu. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom (Si02/heksan-EtOAc, 4:1) da se dobije proizvod (2.49 g, 40%) u vidu bezbojne tečnosti koja očvršćava stajanjem: 'Hnmr (400 MHz. CDC13) 5 10.54 (brs, IH), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 3.55 (t, J=, 5.8 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.88 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LCMS: m/e 316 (M-H)".

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Smeša tert-buti 1 estra 4-( 1 -fenilmetilen-1 -karbonska kiselina)-piperidin-1 -karbonske kiseline (0.153 g, 0.481 mmol), EDCI (0.113 g, 0.590 mmol), i HOBt ( g, 0.602 mmol) u

DMF (3 ml) meša se 30 min na sobnoj temperaturi i doda se hidrazin hidrat (1.0 ml). Mešanje se nastavlja 12 h, i zatim se mešavina sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi se isperu, (H20x5, slana voda) i suše (Na^SO^. Solvent se ukloniin vacuoi rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije bezbojno ulje (147 mg, 92%).

LCMS: m/e 330 (M-H)\

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-feniImetiIen-l-(N'-formil)karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline

Pripremom kao u prethodnom primeru dobija se jedinjenje iz naslova (52% prinos) u vidu bezbojne pene: 'Hnmr (400 MHz, CD3OD) 5 10.09 (s, IH), 9.95 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 3.46 (br m, 2H), 3.32 (br m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.16 (dd, J=5.3, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).

LCMS: m/e 358 (M-HV.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-feniImetilen-l-(N'-acetilI)karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline

Pripremanjem kao u prethodnom primeru dobija se jedinjenje iz naslova (45%> prinos) u vidu bezbojnog ulja: 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 5 8.19-8.12 (m, IH, br), 7.40-7.21 (m, 5H), 3.93 (s, IH, br), 3.54 (dd, J=5.3, 5.6 Hz, 2H). 3.39 (dd, .1=5.3, 6.1 Hz, 2H), 2.81 (dd, .1=5.3, 6.1 Hz, IH), 2.17 (dd, J=5.3, 6.1 Hz, IH), 2.08 (s, 1H), 2.02, 2.01 (s, 3H), 1.45, 1.44 (s,9H).

LCMS: m/e 372 (M-HV.

Pripremanje tert-butil estra 4-[l-fenilmetilen-l-(l,3,4-oksadiazol-2-iI)]piperidin-l-karbonske kiseline:

Postupak A: U suspenziju tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-(N'-formil)karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.106 g, 0.294 mmol) u CH3CN (2 ml) doda se iPr2NEt (0.30 ml, 1.7 mmol) i PPh3(0.137 g, 0.523 mmol), pa posle 5 min heksaliloroetan (0.162 g, 0.685 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 h i zatim se solvent ukloniin vacuoi rezidua rapodeli sa EtOAc-H20. Organska faza se izdvoji i vodena faza se reekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu (H20, slana voda), suše Na2S04i evaporišu. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.050 g. 50%) u vidu bezbojne čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 8.28 (s, IH), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.59 (dd, J=5.6, 5.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, .1=5.5, 5.9 Hz, 2H), 2.91 (dd, .1=6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.31 (dd, J=5.8, 5.5 Hz. 2H), 1.45 (s, 9H).

LCMS: m/e 342 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-[l-fenilmetilen-l-(5-metiI-l,3,4-oksadiazol-2-il)]piperidin-l-karbonske kiseline:

Postupak B: U rastvor tert-butil estra 4-( 1 -fenilmetilen-1 -karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.056 g, 0.169 mmol) i iPriNEt (0.20 ml, 1.16 mmol) u CH3CN (1 ml) doda se sirćetni anhidrid (0.02 ml, 0.212 mmol) i smeša se ostavi da sc meša na sobnoj temperaturi 1 h. U mešavinu se zatim doda PPha(0.182 g, 0.694 mmol), praćeno heksahloroetanom (0.093 g, 0.394 mmol). Smeša se ostavi da se meša 12 h i zatim se prečišćava kao u Postupku A gore dajući jedinjenje iz naslova (0.040 g, 64%) u vidu bezbojne čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 7.44-7.34 (m, 3H), 7.39-7.23 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 2.85 (br m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 2H).

Pripremanje tert-butil estra 4-|l-fenilmetiIen-l-(5-trifluorometil-l,3,4-oksadiazol-2-

il)]piperidin-l-karbonske kiseline:

Priprema se prema postupku B dajući jedinjenje iz naslova (prinos 77%) u vidu bezbojne čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 7.42-7.37 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.61 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J=5.8 Hz, 2H), 9.42 (s, 9H).

Pripremanje tert-butil estra 4-[l-fenilmetilen-l-(5-etil-l,3,4-oksadiazol-2-il)]piperidin-1-karbonske kiseline:

Priprema se prema postupku B i prečišćava fleš hromatografijom (SiGVEtOAc-heksan, 1:1) dajući jedinjenje iz naslova (prinos 68%) u vidu bezbojne čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 7.43-7.46 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.61 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, .1=5.6, 6.0 Hz, 2H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H). 2.33 (dd, .1=5.5, 6.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (t, .1=7.6 Hz, 3H).

LCMS: m/e 370 (M+H)<+>.

Primer 51

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-

dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Opšti postupak: Rastvor tert-butil estra 4-[l-fenilmetilen-l-(l,3,4-oksadiazol-2-il)]piperidin-l-karbonske kiseline (0.050 g, 0.148 mmol) u suvom CH2CL (1 ml) tretira se sa TFA (0.25 ml). Posle mešanja smeše 1 h, solvent evaporišein vacuoi rezidua se rastvori u CHCI3. U ovu smešu se doda 4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-iloksosirćetna kiselina (0.044 g, 0.163 mmol), iPr2NEt (0.10 ml, 0.57 mmol) i zatim BOPC1 (0.049 g, 0.193 mmol). Smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi 6 h i zatim se solvent ukloniin vacuo.Rezidua se raspodeli sa EtOAc-H20, organska faza se izdvoji i vodena faza se reekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.015 g, 21%) u vidu bezbojne čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 9.96 (br s, IH), 8.32, 8.28 (s, IH), 7.96, 7.93 (s, IH), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 3.99, 3.98 (s, 3H), 3.93-3.90 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, .1=5.8 Hz, IH), 3.64 (dd, J=5.2, 5.9 Hz, IH), 3.47 (dd, J=5.3, 5.8 Hz, IH), 3.09 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J=5.6, 5.8 Hz, 1H). 2.50 (dd, .1=6.1, 5.8 Hz, 2H), 2.41 (dd, .1=5.9, 5.5 Hz, 2H).

LCMS: m/e 474 (M+H)+.

Jedinjenja u Primerima 52-68 pripremaju se prema postupcima koji su analogi onom iz Primera 51.

Primer 52

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Priprema se u vidu bezbojne čvrste supstance (prinos 33%):

'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 10.5 (br s, IH), 7.94, 7.91 (s, IH), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H), 3.96, 3.95 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.72 (dd, J=5.9, 6.0 Hz,

IH), 3.61 (dd, J=5.6, 5.8 Hz, IH), 3.44 (t, .1=5.8 Hz, IH), 3.02 (t, J=5.8 Hz, IH), (dd, J=5.8, 5.6 Hz, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.46, 2.43 (s, 3H), 2.38 (dd, .1=5.6, 5.8 Hz, 1 H). LCMS: m/e 488 (M+H)+.

Primer 53

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-trifluorometil-l,3,4-oksadiazoI-2-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-ctan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku kao svetio žuta čvrsta supstanca (77% prinos): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 9.23 (br s, IH), 8.03, 8.02 (s, IH). 7.47-7.34 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.04, 4.03 (s, 3H), 3.93-3.91 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, .1=5.8, 6.1 Hz, IH), 3.66 (t, J=5.8 Hz, IH), 3.50 (t, J=5.8 Hz, IH), 3.10 (dd, .1=5.6, 6.3 Hz, IH), 3.04 (dd, J=5.6, 6.0 Hz, IH), 2.51 (t, J=6.1 Hz, IH), 2.44 (dd, .1=5.8, 5.6 Hz, IH).

LCMS: m/e 542 (M+H)+.

TABELA 1: Reprezentativni 4,7-dimetoksi-6-azaindolni derivati

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-l-(pirazin-2-il)-metiIen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U rastvor tert-butil estra 4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.352 g, 1.0 mmol) u 4 ml suvog THF na -78°C pod Ar, dodaje se u kapima rastvor n-butililitijuma (1.6M, u heksanima, 0.75 ml, 1.2 mmol). Posle 15 min doda se sveži rastvor ZnCL u 1.2 ml suvog THF u kapima i zatim se ukloni hladno kupatilo i reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. U ovu smešu se zatim doda 2-jodopirazin (0.119 ml, 1.2 mmol) i (PhaP^Pd (0.058 g, 5mol%) i reakcioni sud se zatvori hermetički i zagreva na 90°C, 16 h. Ohlađena smeša se gasi zasićenim vodenim NH4C1 i raspodeli sa EtOAc-voda. Organska faza se ispere (slana voda), suši (Na2S04) i evaporiše dajući tamno braon smolastu supstancu. Fleš hromatografijom ovog materijala [Si02/l-2%MeOH-NH4OH (9:1) u CH2C12]dobija se jedinjenje iz naslova (0.237 g, 68%) kao svetio žuta čvrsta supstanca: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) o" 8.58 (m, IH), 8.42 (d, .1=2.5 Hz, IH), 8.40 (d, .1=1.5 Hz, IH), 7.37-7.16 (m, 5H), 3.51 (m, 4H), 2.44 (app t, 2H), 2.40 (app t, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS: m/e 352 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-l-(tiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Rastvor tert-butil estra 4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.205 g, 0.58 mmol) i 2-(tri-n-butilstanil)tiazola (0.239 g, 0.64 mmol) u 6 ml suvog THF degasifikuje se strujom mehurića Ar, 10 min. U ovaj rastvor se doda (Ph^P^Pd (0.067 g, 10 mol%) i Cul (0.011 g, 10 mol%), i reakcioni sud se hermetički zatvori i zagreva na 90°C, 18 h. Ohlađena smeša se koncentruje i zatim raspodeli sa EtOAc-voda. Organska faza se ispere (slana voda), suši (MgSO^ i evaporiše. Fleš hromatografijom rezidue (Si02/heksan-EtOAc, 3:2) dobija se jedinjenje iz naslova (0.195 g, 94%) u vidu žute čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDCh) 8 7.93-7.84 (m, IH), 7.49-7.25 (m, 6H), 3.61 (app t, 2H), 3.47 (app t, 2H), 2.94 (app t, 2H), 2.28 (app t, 2H), 1.48 (s, 9H).

LCMS: m/e 357 (M+H)4.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-l-jodo-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U rastvor tert-butil estra 4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.742 g, 2.1 1 mmol) u suvom THF (15 ml) na -78°C, dodaje se n-BuLi (1.7 M rastvor u heksanima, 1.6 ml, 2.72 mmol) u kapima tokom oko 5 min. Posle mešanja smeše na -78°C 20 min, doda se čvrsti L (0.729 g, 2.87 mmol) i reakciona smeša se ostavi da se polako zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se zatim gasi zasićenim NH4CI i zasićenim Na2S203, razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc (x3). Kombinovana organska faza se ispere (H20, slana voda), suši (Na2S04) i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova u vidu žuto-narandžaste čvrste supstance (0.800 g) koja se koristi u narednim koracima bez dalje purifikacije. Analitički uzorak se dobija rekristalizacijom iz heksana (5°C) dajući čisti jodid u vidu praha kreni boje: 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 8 7.33-7.30 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.52 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.24 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). LCMS: m/e 385 (M-CH3)4".

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-l-(5-karboksietilpirazol-3-il)-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Smeša tert-butil estra 4-(l-jodo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.094 g, 0.235 mmol), Pd2dba3(0.008 g, 0.0086 mmol), tri-2-furilfosfina (0.014 g, 0.062 mmol) i 3-(tri-n-butilstanil)-5-karboetoksipirazola (0.107 g, 0.249 mmol) u THF (2 ml) zagreva se na 70°C 18 h. Reakcija se zatim raspodeli sa H20-EtOAc, slojevi se razdvoje i vodena faza reekstrahuje sa EtOAc (x2), Kombinovana organska faza se ispere (H20, slana voda), suši (Na2S04) i evaporiše, a rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.054 g, 55%) u vidu svetio žute čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 7.34-7.29 (m, 3H), 7.13-7.1 1 (m, 2H), 6.68 (s, IH), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.52 (dd, .1=5.3, 5.6 Hz, 2H), 3.42 (t, .1=5.6 Hz, 2H), 2.60 (dd, J=5.3, 5.6 Hz, 2H), 2.29 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, .1=7.1 Hz, 3H).

LCMS: m/e 412 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-l-(3,5-difluorofenil)-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U mešavinu tert-butil estra 4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.115 g, 0.33 mmol) i 3,5-difluorofenilboronske kiseline (0.052 g, 0.33 mmol) i

DME (3 ml) doda se 2M natrijum karbonat (0.65 ml, 1.30 mmol). U reakcioni sud se zatim uvodi struja Ar 10 min, doda se Pd2dba3(0.015 g, 0.016 mmol), sud se hermetički zatvori i smeša se zagreva na 90°C, 16 h. Ohlađena smeša se filtrira (0.45 um filter za brizgalicu) i filtrat evaporiše. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.080 g, 64%) u vidu bele čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 7.27 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.64 (m, 3H), 3.45 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).

LCMS: m/e 386 (M+II)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-feniI-l-(3-hidroksimetilfenil)-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U smešu tert-butil estra 4-(l-jodo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.132 g, 0.33 mmol) i 3-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.050 g, 0.33 mmol) u DME ( 3 ml) doda se 2M natrijum karbonat (0.65 ml, 1.30 mmol). U reakcioni sud se uvodi struja Ar, 10 min, doda se Pd2dba3(0.015 g, 0.016 mmol), sud se hermetički zatvori i smeša se zagreva na 90°C, 16 h. Ohlađena smeša se filtrira (0.45 um filter za brizgalicu) i filtrat evaporiše. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.037 g, 71%) u vidu bele čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 7.70-7.26 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.1 1, 7.04 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H).

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-l-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-metilen)-piperidin-1-karbonske kiseline:

U rastvor 2,6-dimetoksipiridina (0.21 1 g, 1.51.mmol) u suvomTHF (7 ml) na -78°C pod Ar dodaje se n-BuLi (1.53M u heksanima, 1.18 ml, 1.81 mmol) u kapima. Posle dodavanja smeša se meša na 10°C 30 min i zatim se ponovo ohladi do -78°C. U ovu smešu se doda rastvor (prethodno fuzionisanin vacuo)cink bromida (0.407 g, 1.81 mmol) u THF (2 ml) i reakciona smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline. Dobijena smeša se kanilom sipa u flakon osušen na plamenu koji sadrži tert-butil estar 4-( 1 -bromo- 1-fenilmetilen)-pieridin-l-karbonske kiseline (0.532 g, 1.51 mmol) i Pd(PPh3)4pod Ar. Sud se hermetički zatvori i smeša se zagreva na 90°C (temperatura uljanog kupatila), 4 h. Ohlađena smeša se zatim gasi saturisanim NH4CI i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se osuši (MgS04), filtrira i koncentruje do suvog. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom (Si02/CH2Cl2-heksan, 7:3) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.295 g, 48%) u vidu žute smolaste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 6 7.19 (m, 6H), 6.24 (d, J=8.1 Hz, IH), 3.89 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 2.32 (br s, 2H), 2.13 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).

LCMS: m/e 411 (M+H)<+>.

Pripremanje tert-butilestra4-(l-fenilmetilen-l-formiI)-piperidin-l-karbonske

kiseline:

U rastvor tert-butil estra 4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (1.078 g, 3.06 mmol) u suvom THF (100 ml) doda se n-BuLi (1.8 M u heksanima, 2.15 ml, 3.87 mmol) na -78°C pod Ar. Smeša se ostavi da se meša 20 min, i zatim se doda anhidrovani DMF (0.36M, 4.65 mmol). Posle 1.5 h mešanja na -78°C hladno kupatilo se ukloni i rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 2 h. Reakciona smeša se zatim gasi zasićenim vodenim NH4C1, slojevi se razdvoje i vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na?S04) i evaporišu. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom (Si02/heksan-EtOAc, 4:1) dajući jedinjenje iz naslova (0.568 g. 62%) u vidu bezbojnog ulja: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 10.29 (s, IH), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 2H), 3.67 (dd, J=5.8, 5.3 Hz, 2H), 3.48 (t, .1=5.8, 2H), 3.01 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 2.33 (t, .1=5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).

LCMS: m/e 300 (M-HV.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-oksazol-5-il)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U rastvor tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-formil)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.060 g, 0.199 mmol) i tozilmetilizocijanida (0.046 g, 0.236 mmol) u MeOH (5 ml) doda se K2CO3 (0.034 g, 0.247 mmol). Reakciona smeša se zagreva na refluksu 3h a zatim ohladi na sobnu temperaturu i gasi zasićenim vodenim NH4CI. Etanol se zatim ukloniin vacuoi vodena smeša se razblaži sa EtOAc. Organska faza se izdvoji i vodena faza reekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu (H2O, slana voda), suše (Na2S04) i solvent uikloniin vacuo.Rezidua se prečisti fleš hromatografijom dajući jedinjenje iz naslova (0.060 g, 89%) u vidu čvrste supstance kreni boje:

'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 7.80 (s, IH), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.65 (s, IH), 3.55 (dd, .1=5.5, 5.1 Hz, 2H), 3.40 (dd, J=5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.22 (dd, .1=5.6,5.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-feniImetilen-l-acetil)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U rastvor tert-butil estra 4-(l-fcnilmetilen-l-formil)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.518 g, 1.471 mmol) u THF (30 ml) na -78°C pod Ar, doda se n-BuLi (1.8M u heksanima, 1.13 ml, 2.034 mmol) i rastvor se ostavi da se meša 20 min. Doda se rastvor ZnCl2(0.211 g, 1.548 mmol) u THF (5 ml) i smeša se ostavi da se meša još 30 min pre nego što se zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se zatim ohladi na 0°C i doda se Pd(PPh3)4(0.085 g, 0.734 mmol), praćeno acetil hloridom (0.21 ml, 2.95 mmol). Rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temparaturu, tokom 16 h i zatim gasi zasićenim vodenim rastvorom NH4C1. Slojevi se razdvoje i vodena faza se dva puta ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu i rezidua se prečisti preparativnom HPLC dajući jedinjenje iz naslova (0.237 g, 51%) u vidu narandžaste tečnosti: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 7.39-7.31 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 3.51 (dd, J=5.8, 5.6 Hz, 211), 3.38 (dd, J=5.9, 5.6 Hz, IH), 2.62 (t, J=5.8 Hz, 211), 2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

LCMS: m/e 316 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-(2'-bromoacetil)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Rastvor tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-acetil)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.074, 0.234 mmol) u THF (2 ml) doda se u rastvor LDA [pripremljen od iPr2NH (0.04 ml, 0.285 mmol) i n-BuLi (1.8M u heksanima, 0.15 ml, 0.270 mmol)] na -78°C i rastvor se meša 30 min pre nego što mu se doda TMSC1 (0.04 ml, 0.326 mmol). Smeša se ostavi da se meša 1 h i zatim se hladno kupatilo ukloni i rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se zatim gasi zasićenim vodenim NH4CI i razblaži sa EtOAc. Organska faza se izdvoji i vodena faza reekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu, i sirovi proizvod (0.093 g) se rastvori u suvom THF (1 ml) i doda se NaHC03. Smeša se ohladi na 0°C i doda se NBS (0.046 g, 0.256 mmol). Posle 2 h rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i doda se zasićeni NaHC03(2 ml). Smeša se zatim ekstrahuje sa Et20 (2x) i kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda) i suše (Na2S04). Solvent se ukloniin vacuoi rezidua prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.045 g, 47%) u vidu narandžaste tečnosti: 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 8 7.41-7.35 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.54 (dd, .1=5.8, 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 2.61 (dd, .1=5.8, 5.6 Hz, 2H), 2.18 (dd, J=6.0, 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s,9H).

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-(2-metiItiazol-4-iI)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U rastvor tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-(2'-bromoacetil)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.045 g, 0.113 mmol) i NaHCO, (0.0104 g, 0.123 mmol) u EtOH (1 ml) doda se tioacetamid (0.009 g, 0.118 mmol) i reakcija se zagreva na refluksu. Posle 2 h rastvor se ohladi na sobnu temperaturu i solvent ukloniin vacuo.Rezidua se rastvori u EtOAc i rastvor se ispere (zasićeni vodeni NaHC03, H20, slana voda), osuši (Na2S04) i solvent se ukloniin vacuo.Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.033 g, 78%) u vidu narandžaste tečnosti: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 9.42 (br s, IH), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.95 (s, IH), 3.54-3.56 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.43 (dd, .1=5.8. 5.6 Hz, 2H), 2.35 (dd, .1=5.8, 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).

LCMS: m/e 371 (M+H)<+>.

Pripreman je tert-butil estra 4-(l-feniImetilen-l-(N'-izobutiril)karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Opšti postupak: U suspenziju tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.280 g, 0.85 mmol) u H20 (5 ml) sa Na2C03(0.085 g, 0.85 mmol) na 0°C doda se izobutiril hlorid (0.089 ml, 0.85 mmol). Posle 48 h na sobnoj temperaturi, doda se još 0.089 ml (0.85 mmol) izobutiril hlorida i nastavi mešanje, 4 h. Smeša se zatim gasi zasićenim NH4C1 i ekstrahuje sa EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu dajući jedinjenje iz naslova (0.163 g, 48%) u vidu bezbojne pene. Ovaj materijal je dovoljno čist da bi se koristio direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja:

LCMS: m/e 400 (M-HV.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-(N'-ciklopropilkarbonil)karboksil-

hidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Priprema se prema opštem postupku gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne pene (prinos 59%):

LCMS: m/e 400 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetiIen-l-(N'-propanoil)karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Priprema se prema opštem postupku gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne pene (prinos 20%):

LCMS: m/e 388 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-(N'-metoksikarbonil)karboksil-hidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Priprema se prema opštem postupku gore. da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne pene (prinos 40%):

LCMS: m/e 388 (M-HV.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-(N'-hidroksimetilkarbonil)-karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Rastvor tert-butil estra 4-( 1 -fenilmetilen-1 -karboksilhidrazid)-piperidin-1 -karbonske kiseline (0.250 g, 0.75 mmol), EDCI (0.202 g, 1.06 mmol) i HOBt (0.143 g, 1.06 mmol) u CH2C12meša se na sobnoj temperaturi 30 min i zatim se doda glikolna kiselina (0.060 g, 0.75 mmol). Rastvor se meša 48 h i zatim se razblaži vodom i slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa CH2C12(x2) i kombinovani organski slojevi se suše (Na2S04). Posle uklanjanja solventain vacuo,rezidua se prečisti fleš hromatografijom (Si02/15% MeOH-CH2C12) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.058 g, 20%) u vidu bezbojne pene:

LCMS: m/e 388 (M-H)".

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-l-(N'-tert-butildimetilsililoksi-metilkarbonil)karboksil-hidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Rastvor tert-butil estra 4-(l-fenilmetilen-1 -(N'-hidroksimetilkarbonil)karboksilhi-drazid)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.058 g, 0.15 mmol) i tert-butildimetilsilil hlorida (TBS-C1) (0.027 g, 0.18 mmol) u DMF (3 ml) tretira se na 0°C imidazolom (0.022 g, 0.33 mmol), smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i mešanje se nastavi 48 h. Reakcija se zatim ulije u vodu i ekstrahuje sa EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi se isperu (H20x3, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom (Si02/heksan-EtOAc, 7:3) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.022 g, 29%):

LCMS: m/e 502 (M-H)\

Pripremanje tert-butil estra 4-[l-fenilmetilen-l-(5-izopropil-l,3,4-oksadiazol-2-

il)|piperidin-l-karbonske kiseline

Postupak A: U suspenziju tert-butil estra 4-( 1-fenilmetilen-1-(N'-izobutiril)karboksilhidrazid)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.163 g, 0.41 mmol) u CH3CN (5 ml) doda se iPr2NEt (0.49 ml, 2.8 mmol) i PPh3(0.435 g, 1.66 mmol), što je posle 5 min praćeno dodavanjem heksahloroetana (0.221 g, 0.93 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 h i zatim se solvent ukloniin vacuoa rezidua raspodeli između EtOAc-FLO. Organska faza se izdvoji i vodena faza reekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu (H2O, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom (Si02/heksan-EtOAc, 1:1) dajući jedinjenje iz naslova (0.077 g, 49%) u vidu bezbojne čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDCL,) 5 7.42-7.35 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.61 (dd, .1=5.5, 6.1 Hz, 2H), 3.46 (dd, .1=5.8, 6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 2.34 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33(d, J=7Hz, 6H).

LCMS: m/e 384 (M+H)<+>.

Pripremanje tert-butil estra 4-[l-fenilmetilen-l-(5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il)]

piperidin-l-karbonske kiseline

Priprema se prema postupku A, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (57%> prinos) u vidu bezbojne čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 5 7.42-7.35 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.60 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2.86 (dd, .1=5.5, 6.1 Hz, 2H), 2.32 (dd, .1=5.5, 6.1 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.12-1.02 (m, 4H).

LCMS: m/e 382 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-[l-fenilmetilen-l-(5-metoksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)] piperidin-l-karbonske kiseline

Priprema se prema postupku A, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (85% prinos) u vidu bezbojne čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 5 7.42-7.35 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.60 (dd, .1=5.5, 6.1 Hz, 2H), 3.45 (dd, J=5.8, 6.1 Hz, 2H), 2.87 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 2.30 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).

LCMS: m/e 372 (M+H)<+>.

Pripremanje tert-butil estra 4-[l-fenilmetiIen-l-(5-tert-butildimetilsililoksimetil-l,3,4-

oksadiazol-2-il)] pipcridin-l-karbonske kiseline

Priprema se prema postupku A, gore i prečišćava fleš hromatografijom (SiGVheksan-EtOAc, 65:35)da se dobije jedinjenje iz naslova (74% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca: 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 5 7.41-7.35 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.8 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, .1=5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

LCMS: m/e 486 (M+H)+.

Pripremanje 4-metoksi-7-(l,2,4-triazoI-l-il)-6-azaindola:

Opšti postupak: Smeša 7-hloro-4-metoksi-6-azaindola (1.029 g, 5.62 mmol), 1,2,4-triazola (11.6 g, 30 ekviv.), bakarne bronze (0.72 g, 11.2 mgatom) i fino sprašenog KOH (0.63 g, 11.2 mmol) zagreva se u hermetički zatvorenoj epruveti na 160°C (temperatura uljanog kupatiila), 18 h. Ohlađena smeša se preuzme u MeOH i dobijena pasta se filtrira kroz jastuče od Celit-a. Filtrat evaporiše, rezidua se preuzme u EtOAc i dobijena suspenzija se filtrira. Ovaj postupak se ponovi i dobijeni rastvor se potom adsorbuje na silika gel i isparljiva sredstva uklonein vacuo.Čvrsta supstanca se nanese na vrh hromatografske kolone od silika gela, koja se ispira sa 10-50% EtOAc-CH2Cl2da se dobije jedinjenje iz naslova (0.697 g, 58%) u vidu beličaste čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 10.23 (s, IH), 9.23 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.59 (s, IH), 7.40 (dd, J=2.2, 3.1, IH), 6.74 (dd, J=2.2, 3.1, IH), 4.06 (s, 3H).

LCMS: m/e216(M+H)+.

Pripremanje4-metoksi-7-(l,2,4-triazol-l-iI)-6-azaindol-3-il-oksosirćetne kiseline:

Opšti postupak: U smešu A1C13(0.665 g, 5.0 mmol) u 4 ml CH2Cl2-MeN02(4:1) doda se 4-metoksi-7-(l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol (0.108 g, 0.50 mmol) u vidu čvrste supstance. U nastali rastvor doda se metil oksalil hlorid (0.185 ml, 2.0 mmol) u kapima i zatim se smeša meša na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša se zatim pažljivo ulije u 20% vodeni rastvor amonijum acetata i doda se EtOAc. Dobijena emulzija se filtrira i rezidua se ispere sa dodatnom količinom EtOAc. Organska faza se ispere (slana voda), suši (Na2S04) i evaporiše, i rezidua se trituriše sa MeOH da se dobije metil estar 4-metoksi-7-(l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il oksosirćetne kiseline (0.069 g, 46%) u vidu žute čvrste supstance. MS m/e 300 (M-H)\ Ovaj materijal (0.069 g, 0.229 mmol) se preuzme u 3 ml MeOH, doda se IM K2CO3(0.9 ml, 0.9 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 h. Rastvor se zatim razblaži sa jednakom količinom vode i koncentrujein vacuo.Dobijeni vodeni rastvor se ohladi na 0°C i acidifikuje do pH 1-2 sa 6N HC1. Ovo daje svetio žuti precipitat koji se filtrira, ispira hladnom 0.1N HC1 i zatim etrom. Vlažna čvrsta supstanca se suspenduje u etru uz sonifikaciju i zatim se filtrira i sušiin vacuodajući jedinjenje iz naslova (0.049 g, 75%) u vidu žutog praha: 'Hnmr (400 MHz, DMSO) 6 12.53 (s, IH), 9.42 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7.91 (s, IH), 3.99 (s, 3H).

LCMS: m/e 286 (M-HV.

Pripremanje 4-metoksi-7-(3-metil-pirazol-l-il)-6-azaindola:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije čvrsta supstanca krem boje (46% prinos): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 8 10.66 (br s, IH), 8.55 (s, IH), 7.57 (s, IH), 7.41 (dd, J=3.2, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, .1=3.2, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LCMS: m/e 229 (M+H)+.

Pripremanje 4-metoksi-7-(3-metil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il-oksosirćetne kiseline:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije čvrsta supstanca krem boje (globalni prinos 25%): 'Hnmr (400 MHz, DMSO) 5 12.33 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.85 (s, IH), 6.47 (s, IH), 3.98 (s, 3H),2.54 (s, 3H).

LCMS: m/e 301 (M+H)<+.>

Pripremanje4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindola:

Priprema se prema opštem postupku, gore, i prečišćava preparativnom HPLC (YMC-Pack C-18, 30x100 mm; 10-90% MeCN-H2O/0.05% NH4OAc) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance krem boje (30% prinos): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 10.26 (br s, IH), 9.27 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.45 (dd, J=2.5, 3.1 Hz, IH), 6.77 (dd, J=3.2, 2.5 Hz, 4.09 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

LCMS: m/e 230 (M+H)+.

Pripremanje 4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-iI)-6-azaindol-3-iI-oksosirćetne kiseline:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance (% prinos): 'Hnmr (400 MHz, DMSO) 8 12.4 (br s, IH), 9.24 (s, IH), 8.28 (d, J=3.5 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 3.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).

LCMS: m/e 302 (M+H)<+>.

Pripremanje 4-metoksi-7-(l,2,3-triazol-l-il)-6-azaindoIa:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (32% prinos): 'Hnmr (400 MHz, CDCL,) 8 10.36 (br s, IH). 8.80 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.48 (br s, 1 H), 6.81 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H).

LCMS: m/e216(M+H)+.

Pripremanje 4-metoksi-7-(l,2,3-triazoI-l-il)-6-azaindol-3-il-oksosirćetne kiseline:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance bež boje (globalni prinos 26%): 1 Hnmr (400 MHz, DMSO) 5 12.75 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.28 (d, .1=3.5 Hz, 1H), 8.07 (s, IH), 7.96 (s, IH), 3.99 (s, 3H).

LCMS: m/e 288 (M+H)+.

Pripremanje 4-metoksi-7-pirazinil-6-azaindola:

Smeša 7-bromo-4-metoksi-6-azaindola (1.160 g. 5.11 mmol) i 2-(tri-n-butilstanil)pirazina (2.07 g, 5.62 mmol) u 25 ml suvog DMF degasifikuje se strujom mehurića Ar, 10 min. U ovaj rastvor doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.590 g, 0.511 mmol) u Cul (0.097 g, 0.511 mmol) i smeša se zagreva u hermetički zatvorenoj epruveti na 90°C, 4 h. Ohlađena smeša se filtrira kroz metansulfonsko-kiselinske SCX kertridže (7x3 g) sa MeOH, da se ukloni trifenilfofin oksid. Filtrat evaporiše i rezidua se trituriše sa MeOH da se dobije jedinjenje iz naslova (0.61 g, 53%) u vidu svetio žute čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.79 (br s, IH), 9.63 (d, J=1.5 Hz, IH), 8.75 (m, IH), 8.64 (d, .1=2.6 Hz, IH), 8.04 (s, IH), 7.56 (dd, .1=3.0, 2.6 Hz, IH). 6.64 (dd, .1=3.0, 2.0 Hz, IH), 4.08 (s, 3H).

LCMS: m/e 227 (M+H)<+>.

Pripremanje 4-metoksi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il-oksosirćetne kiseline:

U mešavinu A1CI3(3.09 g, 23.2 mmol) u 20 ml CH2Cl2-MeN02(4:1) doda se 4-metoksi-7-pirazinil-6-azaindol (0.525 g, 2.32 mmol) kao čvrsta supstanca. U dobijeni rastvor zagasito crvene boje doda se metil oksalil hlorid (0.853 ml, 9.28 mmol) u kapima i zatim se smeša meša na sobnoj temperaturi 1.5 h. Reakciona smeša se zatim pažljivo sipa u hladni 20% vodeni amonijum-acetat i doda se EtOAc. Dobijena emulzija se filtrira i rezidua se ispere dodatnom količinom EtOAc. Organska faza se izdvoji i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovana organska faza se suši (MgS04) i evaporiše dajući metil estar 4-metoksi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il-oksosirćetne kiseline (0.494 g, 68%) u vidu braon čvrste supstance: LCMS m/e 313 (M+H)<+>. Ovaj materijal (0.456 g, 1.46 mmol) se preuzme u 20 ml MeOH, doda se IM K2COs(5.84 ml, 5.84 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvor se zatim razblaži vodom (4 ml) i koncentrujein vacuo.Dobijeni vodeni rastvor se ohladi na 0°C i acidifikuje do pH 1-2 sa 6N HC1. Ovim nastaje jasno žuti precipitat koji se filtrira, ispira hladnom 0.IN HC1 i etrom i sušiin vacuodajući jedinjenje iz naslova (0.309 g, 71%) u vidu žute čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.72 (br s, IH), 9.62 (d, .1=1.5 Hz, IH), 8.78 (m, IH), 8.71 (d, .1=2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.05 (s, 3H). LCMS: m/e 299 (M+H)+.

Primer 70

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(pirazinil)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4-metoksi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Opšti postupak: Rastvor tert-butil estra 4-( 1 -fenil-1 -(pirazin-2-il)-metilen)-piperidin-1 - karbonske kiseline (0.028 g, 0.080 mmol) u suvom CH2CI2(2 ml) tretira se sa TFA (0.40 ml). Posle mešanja smeše 1 h, isparljive supstance evaporišu i rezidua se rastvori u CHCI3(4 ml). U ovu smešu se doda 4-metoksi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il-oksosirćetna kiselina (0.027 g, 0.080 mmol), iPr2NEt (0.14 ml, 0.080 mmol) i zatim BOPC1 (0.020 g, 0.080 mmol). Smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi 1 h i zatim se solvent ukloniin vacuo.Rezidua se particioniše sa EtOAc-H20, organska faza se izdvoji i vodena faza se reekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše (MgS04) i evaporišu. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.014 g, 37%) u vidu žute čvrste supstance: "Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 11.72 (s, br, IH), 9.84 (s, IH), 8.60 (s, 2H), 8.51 (dd, .1=2.5, 1.5 Hz, IH), 8.43 (d, .1=2.5 Hz, IH), 8.38 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, IH), 8.34 (d, .1=1.5 Hz, IH), 8.23 (d, .1=3.1 Hz, IH), 8.16 (d, .1=1.3 Hz, IH), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (dd, .1=5.8, 6.0 Hz, IH), 3.81 (dd, .1=5.8, 6.0 Hz, IH), 3.59 (dd, .1=5.8, 5.3 Hz, IH), 3.55 (dd, .1=5.8, 5.6 Hz, IH), 2.61 (t, J=5.8 Hz, IH), 2.55 (m, 2H), 2.49 (dd, .1=5.8, 5.6 Hz, IH).

LCMS: m/e 532 (M+H)<+>.

Jedinjenja Primera 71-100 pripremaju se prema postupku koji je opisan u Primeru 70.

Primer 71

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(piridin-3-iI)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4-metoksi-7-pirazinil-6-azaindoI-3-iI)-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance bež boje (prinos 42%): 'Hnmr (400 MHz, CDCh) 5 11.72 (s, IH), 9.82 (s, IH), 8.52-8.42 (m, 2H), 8.22 (d, .1=3.0 Hz, IH), 8.16 (s, IH), 7.51-7.45 (m, IH), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.49 (m, 4H).

LCMS: m/e 531 (M+H)<+>.

Primer 72

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-meti!en)-piperidin-l-il|-2-(4-metoksi-7-pirazinil-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance svetio žute boje (prinos 35%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 11.72(s, IH), 9.83 (s, 0.5H), 9.81 (s, 0.5H), 8.59 (d..1=3.1 Hz, IH), 8.23 (dd, .1=5.3, 3.1 Hz, IH), 8.15 (d, J=5.3 Hz, IH), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.11 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.93 (dd, .1=6.1, 5.8 Hz, IH), 3.75 (dd, .1=5.8, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (t, .1=5.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, .1=6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=6.0, 5.8 Hz, IH), 2.47 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H).

LCMS: m/e 536 (M+H)+.

Primer 73

Pripremanje l-|4-(l-fenil-l-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-iI)-metilen)-piperidin-l-il]-2-[4-metoksi-7-(l,2,3-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 50%): 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 5 11.07 (br s, IH), 8.80 (br s, I), 8.30 (t, .1=3.5 Hz, IH), 7.94 (br s, IH), 7.86 (d, .1=5.6 Hz, IH), 7.41 (m, 3), 7.23 (d, .1=8.1 Hz, IH), 7.20 (d, J=8.1 Hz, IH), 4.1 (3H 2s), 3.96 (t, J=5.6 Hz, IH), 3.78 (t, .1=5.6 Hz, IH), 3.71 (t, .1=5.6 Hz, IH), 3.53 (t, .1=5.6 Hz, IH), 3.09 (t, J=6.1 Hz, IH), 3.05 (t, J=6.1 Hz, IH), 2.52 (t, J=6.1 Hz, IH), 2.50 (s, 1.5H), 2.47 (s, 1.5H), 2.46 (t, J=6.1 Hz, 1H).

LCMS: m/e 525 (M+H)<+>.

Primer 74

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-etil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-[4-metoksi-7-(l,2,3-triazoI-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 38%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 11.07 (m, IH), 8.85 (m, IH), 8.30 (br s, 1), 7.95 (br s, IH), 7.86 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.41 (m, 3), 7.24 (d, .1=6.1 Hz, IH), 7.20 (d, .1=6.1 Hz, IH), 4.13 (s, 1.5H), 4.08 (s, 1.5H), 3.96 (t, .1=5.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, .1=5.6 Hz, 1H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, IH), 3.09 (t, J=6.1 Hz, IH), 3.04 (t, .1=6.1 Hz, IH), 2.81 (q, J=7.58 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.1 Hz, IH), 2.47 (t, J=6.1 Hz, IH), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 1.5H), 1.31 (t, J=7.6 Hz, 1.5H).

LCMS: m/e 539 (M+H)<+.>

Primer 75

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-izopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-ill-2-[4-metoksi-7-(l,2,3-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore. da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 50%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 11.08(m, IH), 8.80 (m, IH), 8.30 (t, .1=3.0 Hz, IH), 7.94 (br s, IH), 7.86 (d, .1=6.1 Hz, IH), 7.41 (m, 3), 7.24 (d, .1=6.1 Hz, IH), 7.20 (d, .1=6.1 Hz, IH), 4.14 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.96 (t, .1=6.1 Hz, IH), 3.78 (t, J=5.6 Hz, IH). 3.71 (t, .1=6.1 Hz, IH), 3.54 (t, J=5.6 Hz, IH), 3.10 (m, IH), 3.08 (t, .1=5.6 Hz, IH), 3.03 (t, .1=6.1 Hz, IH), 2.54 (t, J=6.1 Hz, IH), 2.48 (t, .1=6.1 Hz, IH), 1.35 (d, .1=7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, .1=7.1 Hz, 3H).

LCMS: m/e 553 (M+H)<+>.

Primer 76

Pripremanjel-[4-(l-fenil-l-(5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-[4-metoksi-7-(l,2,3-triazol-l-iI)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 45%): ,Hnmr(400 MHz,CDCl3)5 11.07(m, IH), 8.80 (m, IH), 8.30 (t..1=3.0 Hz, IH), 7.93 (br s, III). 7.86 (d, .1=5.5 Hz, IH), 7.40 (m, 311), 7.22 (d, .1=6.6 Hz, IH), 7.18 (d, J=6.6 I Iz, IH), 4.11 (s, 1.5 Hz), 4.10 (s, 1.5H), 3.95 (t, .1=6.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J=5.5 Hz, IH), 3.53 (t, .1=5.5 Hz, IH), 3.07 (t, .1=56 Hz, IH), 3.02 (t, .1=5.5 Hz, IH), 2.52 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.46 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.08 (m, 1 H), 1.07 (m, 4H).

LCMS: m/e 551 (M+H)<+>.

Primer 77

Pripremanjel-[4-(l-fenil-l-(5-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il|-2-[4-metoksi-7-(l,2,3-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 6%): 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 5 11.08 (m, IH m), 8.74 (m, IH), 8.29 (t, J=3.0 Hz, IH), 7.92 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (d, .1=6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, .1=6.1 Hz, IH), 4.14 (s, 1.5H), 4.09 (s, 1.5H), 3.94 (t, .1=6.1 Hz, IH), 3.76 (t, .1=6.1 Hz, IH), 3.69 (t, J=5.6 Hz, IH), 3.52 (t, .1=5.6 Hz, IH), 3.04 (t, J=6.1 Hz, IH), 2.99 (t, .1=6.1 Hz, IH), 2.46 (t, 6.1 Hz, 1H), 2.40 (t, J=6.1 Hz, 1H).

LCMS: m/e 527 (M+H)+.

Primer 78

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(3-hidroksimetiIfenil)-metilen)-piperidin-l-il]-2-[4-metoksi-7-(l,2,3-triazoI-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 46%): 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 5 11.02 (m, IH), 8.75 (br s, IH), 8.26 (t, .1=3.0 Hz, IH), 7.92 (br s, IH), 7.86 (s, IH), 7.32 (m, 4H), 7.15 (m, 5H), 4.71 (s, IH), 4.66 (s, IH), 4.12 (s, 3H), 3.81 (t, .1=5.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.54 (t, .1=5.5 Hz, 2H), 2.46 (t, .1=5.5 Hz. 2H).

LCMS: m/e 549 (M+H)+.

Primer 79

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-metiI-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-iI]-2-[4-metoksi-7-(l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-iI]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 50%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 10.98 (m, IH), 8.27 (d, .1=3.5 Hz, IH), 8.26 (d, J=3.5Hz, IH), 7.80 (d, J=5.0 Hz, IH), 7.42 (m, 3H), 7.24 (d, .1=8.1 Hz, IH), 7.20 (d, J=8.1 Hz, IH), 4.08 (s, 3H), 3.95 (t, .1=6.1 Hz, IH), 3.77 (t, J=5.5 Hz, IH), 3.70 (t, .1=5.5 Hz, IH), 3.53 (t, .1=5.5 Hz, IH), 3.09 (t, J=6.1 Hz, IH), 3.04 (t, .1=6.1 Hz, IH), 2.52 (t, .1=5.5 Hz, IH), 2.50 (s, 1.5H), 2.46 (s, 1.5H), 2.46 (t, J=5.5 Hz, 1H).

LCMS: m/e 525 (M+H)<+>.

Primer 80

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-

|4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-iI)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 73%): 'Hnmr (400 MHz, CDCL) 5 11.01 (s, 0.5H), 11.00 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.21 (m, IH), 7.74 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.39 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (t, J=6.l Hz, IH), 3.74 (t, .1=6.1 Hz, IH), 3.67 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 3.49 (dd, J=5.6, 6.1 Hz, 111), 3.06 (t,J=6.1 Hz, 111), 3.00 (dd,. 1=5.6, 6.1 Hz, IH), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.511), 2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.42 (m, 1H).

LCMS: m/e 539 (M+H)<+>.

Primer 81

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-izopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il|-2-[4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 54%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 11.02 (s, 0.5H), 11.00 (s, 0.5H), 9.11 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 8.21 (dd, .1=3.0, 5.6 Hz, IH), 7.74 (s, 0.5), 7.73 (s, 0.5H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.92 (t, J=6.1 Hz, IH), 3.75 (dd, J=5.6, 6.1 Hz, IH), 3.66 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 3.49 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 3.08 (m, IH), 3.05 (m. IH), 2.99 (t, J=5.6 Hz, IH), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H),2.50 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 2.44 (t, .1=5.6 Hz, IH), 1.30 (m,6H).

LCMS: m/e 567 (M+H)<+>.

Primer 82

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-|4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 51%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 11.02 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.511), 9.10 (s, 0.511), 9.09 (s, 0.5H), 8.21 (d, J=3.0 Hz, 0.5H), 8.19 (d, J=3.0 Hz, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.72 (s, 0.5H). 7.43-7.29 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 3.74 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.48 (t, J=5.6 Hz, IH), 3.03 (t, J=6.1 Hz, IH), 2.98 (dd, J=5.6, 6.1 Hz, IH), 2.55 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.48 (t, .1=6.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.03 (m, 4H).

LCMS: m/e 565 (M+H)<+>.

Primer 83

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-hidroksi-l,3,4-oksadiazol-2-il)-metiIen)-piperidin-l-il]-2-|4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-ill-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 52%): 'Hnmr (400 MHz, CDCh) 5 11.03 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.23 (d, .1=3.0 Hz, 0.5H), 8.21 (d, .1=3.0 Hz, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.45-7.30 (m, 3H). 7.20-7.14 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (dd, J=5.6, 6.1 Hz, IH), 3.72 (m, IH), 3.64 (m, IH), 3.47 (m. IH), 3.00 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 2.95 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.42 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.36 (t, .1=5.6 Hz, IH), 1,68 (br s IH).

LCMS: m/e 541 (M+H)<+>.

Primer 84

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(3-hidroksimetilfenil)-metilen)-piperidin-l-il|-2-[4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 36%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 10.99 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.20 (d, .1=3.0 Hz, IH), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.03 (m, 9H), 4.67 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (t, .1=5.6 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H).

LCMS: m/e 563 (M+H)<+.>

Primer 85

Pripremanje l-[4-(l-feniI-l-(3,5-difluorofenil)-metilen)-piperidin-1-il]-2-[4-metoksi-7-(3-metiI-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 57%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 11.00 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.21 (m, IH), 7.74 (s, IH), 7.37-7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.73-6.60 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m. 2H).

LCMS: m/e 569 (M+H)<+>.

Primer 86

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(2,5-dimetoksipiridin-3-il)-metilen)-piperidin-l-ill-2-|4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 24%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 10.99 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.19 (dd, J=2.0, 3.5 Hz, IH), 7.74 (d, J=1.5 Hz, IH), 7.31-7.08 (m, 6H), 6.27 (d, .1=8.1 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J=8.1 Hz, 0.5H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 1.5H), 3.90 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s,3H), 2.51 (br s, IH), 2.44 (br s, IH), 2.32 (br s, IH), 2.24 (m, IH).

LCMS: m/e 594 (M+H)+.

Primer 87

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-karboksietil-pirazin-3-iI)-metilen)-piperidin-l-il|-2-[4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il|-etan-l,2-diona:

Priprema se prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance bež boje (prinos 56%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 11.02 (s, 0.5H), 1 1.01 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 9.08 (s, 0.5H), 8.21 (m, IH), 7.74 (s, 0.5). 7.73 (s, 0.5H), 7.41-7.24 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.68 (s, 0.5H), 6.63 (s, 0.5H), 4.36 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, J=6.1 Hz, IH), 3.75 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.60 (t, .1=5.6 Hz, 1H9, 3.50 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 2.55 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.48 (dd, .1=5.6, 6.1 Hz, IH), 2.41 (t, J=5.6 Hz, 1H), 1.60 (br s, 1H), 1.36 (m, 3H).

LCMS: m/e 595 (M+H)+.

TABELA 2: Reprezentativni 4-metoksi-7-supstituisani-6-azaindoIni derivati

Primer 101

Pripremanje {l-[2-(7-hloro-lH-piro!o|3,2-blpiridin-3-il)-2-okso-acetil]-piperidin-4-iliden}-fenil-acetonitrila

U rastvor (7-hloro-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-okso-sirćetne kiseline (1.5 g, 6.7 mmol) i fenilpiperidin-4-iliden acetonitrila (1.3 g, 6.7 mmol) u DMF (50 ml) dodaju se DEPBT (3.15 g, 10.5 mmol) i etil diizopropiletilamin (6.1 ml, 35 mmol) Rastvor se meša 20 h, koncentruje pod vakuumom i raspodeli između 5% Na^COs(aq) (80 ml) i EtOAc (5x100 ml). Kombinovani organski slojevi se suše (MgS04) filtriraju i koncentruju. Rezidua se prečišćava Biotage hromatografijom (SiOi, 30% EtOAc/Hex do 100% EtOAc) i preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg, 0.74 mmol, 11%), u vidu žute čvrste supstance.

'HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.80 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.64 (d, .7=6.4 Hz, 0.5H), 8.61

.7=6.4 Hz, 0.5H), 7.90 (d, .7=6.4 Hz, 0.5 H), 7.87 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 7.49-7.30 (m, 5H), 3.96 (dd, .7=6.1, 5.8 Hz, IH), 3.79 (t, .7=5.8 Hz, IH), 3.77 (dd, .7=6.1, 5.8 Hz, IH), 3.60 (dd, .7=6.1, 5.8 Hz, IH), 2.97 (dd, .7=6.1, 5.8 Hz, IH), 2.88 (dd, .7=6.1, 5.8 Hz, IH), 2.65 (dd, .7=6.1, 5.8 Hz. 1H), 2.56 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H).

LCMS: m/e 405 (M+H)+.

Primer 102

{l-[2-okso-2-(7-pirazin-2-il-lH-pirolo|3,2-b]piridin-3-il)-acetill-piperidin-4-iliden}-fenil-aeetonitril

Smeša jedinjenja iz Primera 101(30 mg, 0.074 mmol), 2-tributilstanil pirazina (82 mg, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4(88 mg, 0.076 mmol) i dioksana (1 ml) u hermetički zatvorenoj epruveti zagreva se na 140°C, 15 h. Reakciona semeša se razblaži sa MeOH, filtrira kroz Celite i koncentruje. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenjeiz naslova(2.6 mg, 0.0058 mmol, 9%) u vidu žutog ulja.

'HNMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.65 (s, 0.5H), 9.64 (s, 0.5H), 8.98 (br s, IH), 8.87 (br s, IH), 8.81 (d, .7=6.1 Hz, 0.5H), 8.78 (d, .7=6.1 Hz, 0.5H), 9.77 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.50 (d, 7=6.1 Hz, 0.5H), 8.47 (d, 7=6.1 Hz, 0.5H), 7.52-7.31 (m, 5H), 3.99 (t, .7=6.1 Hz, IH), 3.83 (t, .7=6.1 Hz, IH), 3.80 (t, 7=6.1 Hz, IH), 3.64 (t, 7=6.1 Hz, IH), 2.99 (t, 7=6.1 Hz, IH), 2.91 (t, 7=6.1 Hz, IH), 2.67 (t, 7=6.1 Hz, IH), 2.59 (t, 7=6.1 -hz, IH).

LCMS: m/e 449 (M+H)+.

Primer 103

{l-|2-(7-oksazol-2-il-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-iI)-2-okso-acetil]-piperidin-4-iliden}-

fenil-acetonitril

Smeša jedinjenja iz Primera101(30 mg, 0.074 mmol), 2-tributi I stan i 1 oksazola (106 mg, 0.30 mmol), Pd(PPh3)4(129 mg, 0112 mmol) i dioksana (1 ml) u hermetički zatvorenoj epruveti zagreva se na 120°C, 15 h. Reakciona semeša se razblaži sa MeOH, filtrira kroz Celite i koncentruje. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (1 1.3 mg, 0.026 mmol, 39%) u vidu žutog ulja.

'HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.80 (d, 7=6.1 I Iz, 0.511), 8.78 (s, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H), 8.77 (d, 7=6.1 Hz, 0.5H), 8.38 (br s, IH), 8.36 (br s, IH), 8.32 (d, 7=5.8 Hz, 0.5H), 8.29 (d, 7=6.1 Hz, 0.5H), 7.73 (br s, 0.5H), 7.72 (br s, 0.5H), 7.50-7.32 (m, 5H), 3.98 (t, 7=6.1 Hz, 1H), 3.83 (dd,7=6.1,5.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, 7=6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.64 (t, 7=5.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, 7=6.1, 5.8 Hz, IH), 2.91 (t, 7=5.8 Hz, IH), 2.66 (dd, 7=6.1, 5.8 Hz, IH), 2.58 (t, 7=5.8 Hz, IH).

LCMS: m/e 438 (M+H)+.

Primer104

{l-|2-okso-2-(7-tiazol-2-il-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-iI)-acetil]-piperidin-4-iliden}-fenil-acetonitril

Smeša iz Primera101(30 mg, 0.074 mmol), 2-tributilstanil tiazola (1 1 1 mg, 0.30 mmol), Pd(PPli3)4(172 mg, 0149 mmol) i dioksana (1 ml) u hermetički zatvorenoj epruveti zagreva se na 120°C, 15 h. Reakciona semeša se razblaži sa MeOH, filtrira kroz Celite i koncentruje. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobijejedinjenjeiz naslova (5.6 mg, 0.012 mmol, 19%) u vidu narandžaste čvrste supstance.

LCMS: m/e 454 (M+H)+.

Primer 105

{l-|2-okso-2-(7-[ 1,2,3] triazol-2-il-lH-pirolo|3,2-b]piridin-3-il)-acetil]-piperidin-4-

ilidenj-fenil-acetonitril

Smeša jedinjenjaizPrimera 101(34 mg, 0.084 mmol), 1,2,3-triazola (0.40 ml, 6.9 mmol), metalnog bakra (5.4 mg, 0.084 mmol), i K2CO3(11.5 mg, 0.083 mmol) u hermetički zatvorenoj epruveti zagreva se na 160°C, 5 h. Reakciona smeša se razblaži sa MeOH (2 ml), filtrira kroz Celite i koncentruje. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (3.1 mg, 0.026 mmol, 39%) u vidu žute čvrste supstance.

'HNMR (500 MHz, CD3OD) 6 8.80-8.67 (m, 3H), 8.45-8.35 (m, 3H), 7.52-7.30 (m, 5H), 3.98(dd, 7=6.1,5.8 Hz, IH), 3.84(dd, 7=6.1,5.5 Hz, IH), 3.80(dd, 7=6.1,5.8 Hz, IH), 3.65 (dd,7=6.1,5.8 Hz, IH), 2.99 (dd,7=6.7,5.2 Hz, IH), 2.92 (dd,7=6.1,5.8 Hz, IH), 2.67 (dd, 7=6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, 7=6.1, 5.5 Hz, 1H).

LCMS: m/e 438 (M+H)+.

Primer 106

(l-{2-[7-(6-amino-pirazin-2-il)-lII-pirolo[3,2-b]piridin-3-il]-2-okso-acetil}-piperidin-4-

iliden)-fenil-acetonitril

Smeša jedinjenja iz primera 101 (35 mg, 0.087 mmol), 5-tri-n-butilstanilpirazin-2-ilaminela (135 mg, 0.35 mmol), Pd(PPh3)4(202 mg, 0.174 mmol) i dioksana (1 ml) u hermetički zatvorenoj epruveti zagreva se mikrotalasima na 160°C, 0.5 h. Reakciona semeša se razblaži sa MeOH, filtrira kroz Celite i koncentruje. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobijejedinjenje iz naslova(9.2 mg, 0.020 mmol, 23%) u vidu narandžaste čvrste supstance.

'HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.80 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.77 (s. 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.72 (d, 7=6.4 Hz, 0.5 H), 8.69 (d, 7=6.4 Hz, 0.5H), 8.45 (d, 7=6.4 Hz, 0.5H), 8.45 (d, 7=6.4 Hz, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 7.50-7.32 (m, 5H), 3.99 (dd, 7=6.1, 5.8 Hz, IH), 3.85 (t, 7=6.1 Hz, IH), 3.80 (dd, 7=6.1, 5.8 Hz, IH), 3.66 (dd, 7=6.1, 5.5 Hz, IH), 2.98 (dd, 7=6.1, 5.8 Hz, IH), 2.93 (t, 7=5.8 Hz, IH), 2.66 (dd, 7=6.1, 5.8 Hz, IH), 2.60 (t, 7=5.8 Hz,

IH).

LCMS: m/e 464 (M+H)+.

Primer 107

l-[4-(bromo-fenil-metilen)-piperidin-l-il]-2-(7-hloro-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-etan-l,2-dion

U rastvor (7-hloro-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-okso-sirćetne kiseline (191 mg, 0.87 mmol), 4-(bromofenilmetilen)-piperidin hidrohloridne soli (245 mg, 0.85 mmol) i diizopropiletilamina (440 mg, 3.4 mmol) u hloroformu (10 ml) doda se BOPC1 (261 mg, 1.02 mmol). Reakcioni rastvor se meša dva dana, tretira dodatnom količinom diizopropiletilamina (440 mg, 3.4 mmol) i BOPCI (130 mg, 0.50 mmol) i meša tri dana. Reakciona smeša se koncentruje, rastvori u MeOH i prečisti preparativnom HPLC da se dobije pokazano jedinjenje iz naslova (293 mg, 0.64 mmol, 75%) u vidu bele čvrste supstance.

'HNMR (500 MHz, CDC13) 8 8.77 (d, .7=5.5 Hz, 0.5H), 8.75.8.72 (m, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 8.71 (s. 0.5H), 7.69-7.61 (m, IH), 7.38-7.20 (m, 5H), 3.80 (t, J=5.5 Hz, IH), 3.67 (br s, 1H), 3.58 (t, .7=5.5 Hz, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.78 (t, .7=5.5 Hz, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.39 (t,

.7=5.5 Hz, IH), 2.32 (br s, IH).

LCMS: m/e 458 (M+H)+.

Primer108

l-(7-hloro-lH-pirolo|3,2-blpiridin-3-il)-2-{4-[(5-metil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-fenilmetilen]-piperidin-l-il}-etan-l,2-dion

tert-butil estar 4-[(5-metil-[ 1,3,4]oksadiazol-2-il)-fenil-metilen]-piperidin-1 - karbonske kiseline (30 mg, 0.085 mmol) meša se sa 4.OM HCI u dioksanu (2.0 ml), 2 h, i zatim koncentruje u vakuumu. Dobijena rezidua, (7-hloro-l H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-okso-sirćetna kiselina (27 mg, 0.12 mmol), i diizopropiletilamin (0.5 ml, 2.9 mmol) rastvore se u hloroformu (2 ml) i tretiraju dodatim BOPC1 (34 mg, 0.13 mmol). Reakcioni rastvor se meša tri dana, koncentruje, rastvori u MeOH i prečisti preparativnom HPLC da se dobije TFA so pokazanog jedinjenja iz naslova (43 mg, 0.075 mmol, 89%) u vidu bcličaste čvrste supstance.

'HNMR (500 MHz, CD3OD) 6 8.78 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.61 (d,J=6. \Hz, 0.5H), 8.59 (d, .7=6.1 Hz, 0.5H), 7.86 (d,7=6.1Hz, 0.5H), 7.84 (d, .7=6.1 Hz, 0.5H), 7.46-7.18 (m, 5H), 3.92 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, IH), 3.79 (t, .7=6.1 Hz, IH), 3.75 (dd, .7=6.1, 5.8 Hz, IH), 3.62 (t, 7=5.8 Hz, IH), 3.03 (dd, .7=6.1, 5.8 Hz, IH), 2.94 (t, .7=5.8 Hz, IH), 2.54 (dd,7=6.1,5.8 Hz, IH), 2.48 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.48-2.42 (m, IH).

LCMS: m/e 462 (M+H)+.

Primer 109

1 -(7-hloro-l H-pirolo|3,2-b]piridin-3-il)-2-{4-[(3,5-difIuoro-fenil)-feniI-metilen]-piperidin-l-il}-etan-l,2-dion

tert-butil estar 4-[(3,5-difluoro-fenil)-fenil-metilen]-piperidin-l-karbonske kiseline (29 mg, 0.074 mmol) meša se sa 4.OM HCI u dioksanu (2.0 ml), 2 h, i zatim koncentruje u vakuumu. Dobijena rezidua, (7-hloro-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-okso-sirćetna kiselina (27 mg, 0.12 mmol), i diizopropiletilamin (0.5 ml, 2.9 mmol) rastvore se u hloroformu (2 ml) i tretiraju dodatim BOPC1 (34 mg, 0.13 mmol). Reakcioni rastvor se meša tri dana,

koncentruje, rastvori u MeOH i prečisti preparativnom HPLC da se dobije TFA sopokazanog jedinjenja iz naslova(37 mg, 0.061 mmol, 83%) u vidu bele čvrste supstance.

'HNMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.71 (s, 0.5H). 8.70 (s, 0.5H), 8.59 (d, .7=6.1 Hz, 0.5H), 8.58 (d, .7=6.1 Hz, 0.5H), 7.80 (d,J=6.1 Hz, 0.5H), 7.79 (d, .7=6.1 Hz, 0.5H), 7.39-7.12 (m, 5H), 6.87-6.71 (m, 3H), 3.81 (p, .7=5.8 Hz, IH), 3.60 (p, .7=5.6 Hz, IH), 2.52 (p, .7=5.8 Hz, IH), 3.41 (p, .7=6.0 Hz, IH).

LCMS: m/e 492 (M+H)+.

A) pušljivaHN03, H2S04; B) POBr3/DMF, 110°C;

C) vinilmagnezijum bromid, THF, -78°C - -20°C

D) AICI3, metiletilimidazolijum hlorid , CICOC02Me

Intermedijar lzz se izoluje kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)+ = 289. Rt = 0.85 min.

Jedinjenje iz naslova se priprema prema opštim postupcima opisanim ranije.

Smeša intermedijara lzz (760 mg, 2.65 mmol), intermedijara 2zz (577 mg, 2.92 mmol), HOBT (811 mg, 5.30 mmol) EDAC (1.0 g, 5.30 mmol) i NMM (1.80 ml, 15.90 mmol) u DMF (5 ml) meša se na sobnoj temperaturi 20 h. Dobijeni rastvor se razblaži etiilacetatom (30 ml), zatim ispere vodom (25 ml x2) i slanom vodom (20 ml). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Rezidua se kristališe u metanolu. Posle filtracije, čvrsta supstanca se suši na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova (385 mg, 31%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 9.41 (bs, IH); 8.27-8.26 (m, IH); 8.12-8.10 (m, IH); 7.44-7.25 (m, 5H); 3.95-2.59 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (m+H)<+>= 469. Rt= 1.52 min.

Primer 110

{l-[2-(4-fluoro-7-[l,2,4]triazol-l-il-lH-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-okso-acetiI]-piperidin-4-iliden}-feniI-acetonitril

Jedinjenje iz naslova priprema se od intermedijara 3zz (300 mg, 0.64 mmol) prema proceduri opisanoj ranije (Cu kuplovanje) uz korišćenje sledećih reagenasa i količina: 1,2,3-triazol (1.3 g, 19.2 mmol); kalijum karbonat (88 mg, 0.64 mmol); bakar (41 mg, 0.64 mmol). Jedinjenje iz naslova se dobija u vidu braon čvrste supstance (78 mg, 27%). 'H NMR (500 MHz, CDC13): 5 11.09 (bs, 1H); 9.28-9.27 (m, 1H); 8.32-8.31 (m, 1H); 8.22 (m, IH); 8.09-8.08 (m, IH); 7.49-7.25 (m, 5H); 3.96-2.61 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (m+H)<+>= 456. Rt = 1.56 min.

Primer 111

(l-{2-[7-(3-amino-pirazol-l-il)-4-fluoro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-3-il]-2-okso-acetil}-

piperidin-4-iliden)-fenil-acetonitril

Jedinjenje iz naslova priprema se od intermedijara 3zz (105 mg, 0.22 mmol) prema opštim postupcima opisanim ranije (Cu-kuplovanje) uz korišćenje sledećih reagenasa i količina: 3-aminopirizol (450 mg, 5.41 mmol); kalijum karbonat (30 mg, 0.22 mmol); bakar (16 mg, 0.25 mmol). Jedinjenje iz naslova se dobija u vidu žute čvrste supstance (13.6 mg, 3.5%). 'H NMR (300 MHz, DMSO): 12.40 (bs, IH); 8.37-8.29 (m, 2H); 8.08-8.02 (m, IH); 7.55-7.35 (m, 5H); 5.93-5.90 (m, IH); 3.85-2.49 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (m+H)+ = 470. Rt= 1.57 min.

Primer 112

Pripremanjel-[4-(l-fenil-l-(2-trimetilsililetin-l-iI)-metilen)-piperidin-l-ill-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Kako je pokazano na Šemi 31, u rastvor l-[4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona (0.094 g, 0.195 mmol), PdCl2(PhCN)2(0.005 g, 0.0117 mmol), i Cul (0.005 g, 0.0252 mmol) u piperidinu (1.5 ml) doda se trimetilsililacetilen (0.070 ml, 0.495 mmol). Smeša se zagreva na 60°C 2 h, i solvent se ukloniin vacuo.Rezidua se razblaži sa EtOAc i H20, organska faza se izdvoji i vodena faza se reekstrahuje sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na2S04) i evaporišu, i rezidua se prečišćava preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance (0.038 g, 39%).

'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 10.32 (s, br, IH), 7.81 (d, J=9.9 Hz, IH), 7.33-7.15 (m, 6H), 3.89 i 3.87 (s, 3H), 3.82 i 3.81 (s, 3H), 3.59 (t, J=6.0, IH), 3.59 (dd, J=5.3, 6.1 Hz, IH), 3.50 (t, J=5.8 Hz, IH), 2.82 (t, .1=5.8 Hz, IH), 2.75 (t, .1=5.8 Hz, IH), 2.43 (t, .1=5.8 Hz, 1H), 2.35 (t, J=5.8 Hz, 1H), 0.12 i 0.06 (s, 9H).

LCMS m/e 502 (M+H)<+>.

Primer 113

Pripremanjel-[4-(l-fenil-l-etinil-metiIen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindoI-3-il)-etan-l,2-diona:

U rastvor l-[4-(l -fenil-1 -(2-trimetilsililetin-l -il)-metilen)-piperidin-l -il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona (0.035 g, 0.0699 mmol) u MeOH (1 ml) doda se K2CO3(0.010 g, 0.0724 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 h. Smeša zatim evaporiše i rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance (0.027 g, 91%).

'HNMR (400 MHz, CDCI3): 5 10.10 (d, .1=5.3 Hz, IH), 7.84 (dd, .1=3.0, 9.1 Hz, IH), 7.35-7.18 (m, 6H), 3.92 i 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (t, .1=5.8 Hz, IH), 3.61 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.52 (dd..1=5.5, 6.1 Hz, 1H), 3.32 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, .1=5.8, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (br s, IH).

LCMS m/e 430 (M+H)<+>.

Primer 114

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(2-izopropiletin-l-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Opšti postupak: Kao stoje pokazano na Šemi 47, u smešu l-[4-(l-bromo-1-fenilmetilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona (0.101 g, 0.208 mmol), PdCl2(PhCN)2(0.004 g, 0.0107 mmol), tri-2-furilfosfina (.0.010 g, 0.045 mmol), Cul (0.004 g, 0.023 mmol) doda se piperidin (2 ml), a zatim izopropilacetilen (0.11 ml, 1.07 mmol). Smeša se zagreva u hermetički zatvorenoj epruveti na 100°C, 3 h, a zatim se solvent ukloniin vacuo.Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (0.212 g, 22%) u vidu svetio žute čvrste supstance: 'HNMR (400 MHz, CDC13): 8 (1:1 smeša rotamera) 8.02 i 7.99 (s, IH), 7.45 i 7.43 (s, IH), 7.37-7.23 (m, 6H), 4.04 i 4.03 (s, 3H), 3.93 i 3.92 (s, 3H), 3.84 (t, J=5.8 Hz, IH), 3.64 (dd, J=5.8. 6.0 Hz, IH), 3.57 (dd, J=5.5, 5.8 Hz, IH), 3.36 (dd, .1=5.3, 6.1 Hz, IH). 2.85 (dd, .1=5.8, 6.1 Hz, IH), 2.78 (t, J=5.6 Hz, IH), 2.49 (t, J=5.8 Hz, IH), 2.73 i 2.67 (pent., J=6.8 Hz, IH), 2.49 (t, .1=5.8 Hz, IH), 2.41 (t, J=5.6 Hz, IH), 1.21 i 1.14 (d, .1=6.8 Hz, 6H). LCMS m/e 472 (M+H)<+>.

Jedinjenja Primera 115-118 pripremaju se prema postupku iz Primera 1 14.

Primer 115

Pripremanjel-[4-(l-fcnil-l-(2-ciklopropiletin-l-il)-mctilen)-pipcridin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Pripremanjem prema opštem postupku dobija se jedinjenje iz naslova (21% prinos) u vidu čvrste supstance: 'HNMR (400 MHz, CDC13): 8 9.17 i 9.16 (s, IH), 8.02 i 8.01 (d, .1=3.3 Hz, IH), 7.46 i 7.43 (s, IH), 7.37-7.20 (m, 5H), 4.05 i 4.03 (s, 3H), 3.93 i 3.92 (s, 3H), 3.83 (dd, .1=5.8, 6.0 Hz, IH), 3.63 (dd, .1=5.5, 6.1 Hz, IH), 3.56 (dd, .1=5.6, 6.0 Hz, IH), 3.35 (dd, .1=5.5, 5.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, .105.8, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (t..1=5.8 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=5.8, 6.0 Hz, 1H), 2.38 (t, .1=5.8 Hz, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.85-0.63 (m, 4H).

LCMS m/e 468 (M+H)+.

Primer 116

Pripremanje l-|4-(l-fenil-l-(2-hidroksimetiletin-l-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Pripremanjem prema opštem postupku dobija se, posle kristalizacije iz MeOH, jedinjenje iz naslova (22% prinos) u vidu čvrste supstance: 'HNMR (400 MHz, CDC13): 5 8.08 i 8.05 (d, .1=3.3 Hz, IH), 8.02 (s, IH), 7.44 (s, IH), 7.39-7.36 (m, IH), 7.33-7.23 (m, 5H), 4.44 i 4.38 (s, 2H), 4.05 i 4.04 (s, 3H), 3.95 i 3.94 (s, 3H), 3.85 (dd, J=5.8, 6.0 Hz, IH), 3.66 (t, .1=5.8 Hz, IH), 3.56 (t, .1=5.8 Hz, IH), 3.38 (dd, .1=5.5, 5.8 Hz, 1H), 2.89 (dd..1=6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, .1=5.8, 6.1 Hz. 1H), 2.50 (t..1=5.8 Hz, IH), 2.41 (t, .1=5.8 Hz, IH).

LCMS m/e 460 (M+H)<+>.

Primer 117

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(2-metoksimetiIetin-l-il)-metilen)-piperidin-l-iI]-2-(4,7-

dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Pripremanjem prema opštem postupku dobija se jedinjenje iz naslova (59% prinos) u vidu čvrste supstance: 'HNMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.19 i 9.14 (br s, IH), 8.02 i 8.01 (d, J=3.3 Hz, IH), 7.46 i 7.44 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 4.28 i 4.22 (s, 1 H), 4.05 i 4.04 (s, 3H), 3.93 i 3.92 (s, 3H), 3.90 (m, IH), 3.85 (dd, .1=5.8, 6.1 Hz, IH), 3.66 (dd, .1=5.8, 6.1 Hz, IH), 3.58 (dd, J=5.8, 5.6 Hz, IH), 3.39 i 3.34 (s, 3H), 2.88 (dd, .1=5.8, 6.1 Hz, IH), 2.81 (dd, .1=5.8, 5.6 Hz, IH), 2.50 (dd, .1=5.8, 6.3 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=5.8, 5.6 Hz, 1H).

LCMS m/c 474 (M+H)<+>.

Primer 118

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(2-feniIetin-l-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-iI)-etan-l,2-diona:

Pripremanjem prema opštem postupku dobija se jedinjenje iz naslova (29% prinos) u vidu čvrste supstance: 'HNMR (400 MHz, CDCI3): 8 9.10 (s, IH), 8.04 i 8.02 (d, .1=3.3 Hz, IH), 7.46-7.27 (m, 1 1H), 4.05 i 4.04 (s, 3H), 3.94 i 3.93 (s, 3H), 3.89 (m, 1 H), 3.69 (t, .1=5.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, .1=5.5, 5.8 Hz, IH), 3.41 (dd, .1=5.1, 6.0 Hz, IH), 2.97 (dd, J=5.8, 6.0 Hz, IH), 2.90 (dd,

.1=5.8, 5.5 Hz, IH), 2.56 (t, J=5.8 Hz, IH), 2.49 (t, J=5.8 Hz, IH).

LCMS m/e 506 (M+H)<+>.

Primer 119

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(2-karboksietin-l-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

U rastvor LDA [pripremljen od iPr2NH (0.15 ml, 1.070 mmol) i n-BuLi (0.52 ml, 0.936 mmol)] u THF (3 ml) na -78°C pod Ar doda se l-[4-(l-fenil-1-etinil-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-dion (0.160 g, 0.373 mmol). Rastvor se meša 30 min i zatim se direktno u flakon doda sprašen suvi led u velikom višku. Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći i zatim se gasi 10% vodenom HCI. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (x3) i kombinovani organski slojevi se isperu (H20, slana voda), suše (Na2S04) i koncentruju. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance (0.026 g, 15%): 'HNMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.15 i 8.12 (s, IH), 7.42-7.26 (m, 6H), 4.04 i 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, IH), 3.69 (dd, J=5.3, 6.3 Hz, IH), 3.59 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.13-3.1 1 (m, IH), 2.97 (dd, .1=5.3, 6.1 Hz, IH), 2.85 (dd, J=5.1, 6.3 Hz, IH), 2.54 (dd, .1=5.5, 6.4 Hz, IH), 2.44 (dd, .1=5.1, 6.3 Hz, IH).

LCMS m/e 474 (M+H)+.

Pripremanje 3-trimetilstanil-5-karboksietilpiridina:

Smeša 3-bromo-5-karboksietilpiridina (0.108 g, 0.469 mmol), heksametilditina (0.088 ml, 0.422 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)pa!adijuma (0.010 g, 0.008 mmol) u suvom

THF (2 ml) degasifikuje se strujom mehurića Ar, 10 min. Reakcioni sud se zatim zatvori hermetički i smeša se zagreva na 80°C (temperatura uljanog kupatila), 16 h. Ohlađena smeša evaporiše do suvog i rezidua se hromatografiše (SiOo/heksan-EtOAc, 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.113 g, 77%) u vidu bistrog žutog ulja:

LCMS: m/e 316 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-l-(5-karboksietilpiridin-3-il)-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

Smeša 3-trimetilstanil-5-karboksietilpiridina (0.298 g, 0.949 mmol) i tert-butil estra 4-(l-bromo-l-fenil-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.334 ml, 0.949 mmol) u suvom THF (5 ml) degasifikuje se strujom mehurića Ar, 10 min. U ovaj sud se zatim doda bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid (0.033 g, 0.047 mmol) i zatim se reakcioni sud hermetički zatvori i smeša se zagreva na 90°C (temperatura uljanog kupatila), 16 h. Ohlađena smeša evaporiše do suvog i rezidua se hromatografiše (Si02/heksan-EtOAc, 7:3) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.294 g, 73%) u vidu bistrog žutog ulja: 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 8 9.07 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (s, 4H), 2.36 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 3H).

LCMS: m/e 423 (M+H)+.

Pripremanje tert-butil estra 4-(l-fenil-l-(5-hidroksimetilpiridin-3-il)-metilen)-piperidin-l-karbonske kiseline:

U rastvor tert-butil estra 4-( 1 -fenil-1 -(5-karboksietilpiridin-3-il)-metilen)-piperidin-1-karbonske kiseline 0.058 g. 0.137 mmol) u suvom THF (2 ml) dodaje se LAH (0.334 ml, 0.949 mmol) u porcijama tokom 10 min. Smeša se meša na sobnoj temperaturi još 30 min i zatim se gasi zasićenim vodenim rastvorom Rochelle-ove soli (5 ml). Dobijena smeša se filtrira i filtrat koncentruje do suvog da se dobije jedinjenje iz naslova (0.046 g, 87% u vidu bistrog braon ulja:

LCMS: m/e 381 (M+H)<+>.

Primer 120

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-hidroksimetilpiridin-3-il)-metilen)-piperidin-l-il|-2-[4-

metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-iI)-6-azaindol-3-ill-etan-l,2-diona:

Priprema se po analogiji sa opštim postupkom iz Primera 70 da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 8%): 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 5 11.00 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.34 (s, IH), 8.21 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.75 (s, IH), 7.43-7.22 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 4H), 1.60 (brs, IH).

LCMS: m/e 564 (M+H)<+>.

Primer 121

Pripremanje l-[4-(l-fenil-l-(5-karboksietilpiridin-3-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-[4-metoksi-7-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il]-etan-l,2-diona:

Priprema se po analogiji sa opštim postupkom iz Primera 70 da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 12%): 'Hnmr (400 MHz, CDC13) S 11.00 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.56 (m, IH), 8.21 (s, IH), 8.01 (m, IH), 7.75 (s, IH), 7.37-7.07 (m, 6H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 4H), 2.55 (s. 3H), 1.38 (t, .1=7.1 Hz, 3H). LCMS: m/e 606 (M+H)+.

Dodatni eksperimentalni postupci

Primer 129a

{l-|2-(4-fluoro-7-[l,2,31triazol-l-il-lH-pirolo|2,3-c|piridin-3-il)-2-okso-acetilI-piperidin-4-iliden}-fenil-acetonitril

Primer 129a priprema se po analogiji sa Primerom 110.

Pripremanje 4-[l-cijano-l-(5-fenil-l,3,4.oksadiazol-2-iI)-metilen]-piperidina:

U smešu N-Boc-4-piperidona (0.200 g, 1.00 mmol) i 2-(cijanometil)-5-fenil-1,3,4-oksadiazola u suvom THF (5 ml), na 5°C pod Ar, doda se rastvor NaHMDS (IM u THF, 1.1 ml, 1.1 mmol) i smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija se gasi sa MeOH (1 ml) i zatim smeša evaporiše do suvog. Rezidua se preuzme u HCl-dioksan (4M, 2 ml) i reakciona smeša se drži na sobnoj temperaturi 20 h pre nego što ponovo evaporiše do suvog. Rezidua se preuzme u EtOAc, ispere (sat. NaHC03x2, slana voda), suši (MgSOa) i evaporiše dajući jedinjenje iz naslova (0.212 g, 80%) u vidu tamno crvene polučvrste supstance, koja se kao takva koristi u sledećem koraku:

LCMS m/e 267 (M+H)+.

TABELA X: Reprezentativni cijanovinilpiperidinski intermedijari:

Primer 122

Pripremanje l-[4-(l-cijano-l-(5-fenil-l,3,4.oksadiazol-2-iI)-metilen)-piperidin-l-il)-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Opšti postupak: U rastvor oksalil hlorida (0.030 ml, 0.34 mmol) u DCM (4 ml), na 5°C pod Ar, doda se DMF (0.02 ml) i mešanje se nastavi na istoj temperaturi 10 min. Mešavina se zatim ohladi na -20°C, doda se u kapima rastvor 4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il-oksosirćetne kiseline (0.060 g, 0.24 mmol) u NMP-DCM (1:2, 1.5 ml) i mešanje se nastavi na -20°C, 1 h. U ovu smešu se doda mešavina 4-[l-cijano-l-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metilen]-piperidina (0.064 g, 0.24 mmol) i Hunig-ove baze (0.080 ml, 0.48 mmol) u DCM (1.5 ml). Ova smeša se meša na 5°C, 1 h, a zatim evaporiše do suvog. Rezidua se prečisti preparativnom HPLC dajući jedinjenje iz naslova (0.037 g, 31%) u vidu čvrste supstance bež boje: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 9.34 (m, IH), 8.02 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (m, IH), 4.04 (s, 3H). 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.99 (m, 2H). LCMS m/e 499 (M+H)+.

Jedinjenja Primera 123-129 pripremaju se prema analogiji sa Primerom 122.

Primer123

Pripremanjel-[4-(l-cijano-l-benzotiazol-2-il-metiIen)-piperidin-l-il|-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Pripremanje se vrši prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (20%o prinos) u vidu čvrste supstance bež boje: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 9.50 (m, IH), 8.02 (m, 2H), 7.87 (m, IH), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). LCMS m/e 488 (M+H)+.

Primer 124

Pripremanjel-|4-(l-cijano-l-tiazol-5-il-metiIen)-piperidin-l-iI]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-iI)-etan-l,2-diona:

Pripremanje se vrši prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (51% prinos) u vidu bele čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 9.56 (br s, IH). 8.79 (s, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 7.96 (m, IH), 7.50 (m, IH), 7.37 (s, 0.5H), 7.36 (s, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.76 (dd, .1=6.1, 5.5 Hz, IH), 3.60 (dd, .1=6.1, 5.5 Hz, IH), 3.50 (dd, .1=6.0, 5.6 Hz, IH), 3.14 (dd, .1=6.1, 6.0 Hz, IH), 3.08 (dd, J=6.1, 5.5 Hz, IH), 2.90 (dd, .1=6.1, 6.0 Hz, IH), 2.84 (dd, J=5.6, 3.9 Hz, IH).

LCMS m/e 438 (M+H)+.

Primer 125

Pripremanje l-[4-(l-cijano-l-(2,3,5-trimetiltien-4-il)-metilen)-piperidin-l-iI]-2-(4,7-

dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Pripremanje se vrši prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (2% prinos) u vidu žute čvrste supstance:

LCMS m/e 479 (M+H)+.

Primer 126

Pripremanje l-[4-(l-cijano-l-tien-3-il-metilen)-piperidin-l-il|-2-(4,7-dimetoksi-6-

azaindoI-3-iI)-etan-l,2-diona:

Pripremanje se vrši prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (7% prinos) u vidu bele čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDCh) 5 9.79 (br s, IH), 8.07 (m, IH), 7.3-7.4 (m 3H), 7.01 (m, IH), 4.19 (s, 1.5H), 4.17 (s, 1.5H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, IH), 3.42 (m, IH), 2.83 (m, 2H), 2.61 (m,2H):

LCMS m/e 437 (M+H)<+>.

Primer 127

Pripremanjel-[4-(l-cijano-l-benzofuran-3-il-metilen)-piperidin-l-ilJ-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Pripremanje se vrši prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (5% prinos) u vidu bele čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDCh) 5 9.09 (br s, IH), 8.01 (m, IH), 7.60 (m, IH), 7.5-7.2 (m, 5H), 4.03 (s, 1.5H), 4.01 (s, 1.5H), 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 3.63 (m, IH), 3.39 (m, IH), 2.91 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).

LCMS m/e 471 (M+H)<+>.

Primer 128

Pripremanje l-[4-(l-cijano-l-benzotien-3-il-metilen)-piperiđin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-iI)-etan-l,2-diona:

Pripremanje se vrši prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (20% prinos) u vidu bele čvrste supstance: 'Hnmr (400 MHz, CDCI3) 8 9.46 (br s, IH), 8.00 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.83 (m, IH), 7.62 (m, IH), 7.36 (m, 5H), 4.05 (s, 1.5H), 4.02 (s, I.5H), 3.90 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 1.5Hz), 3.85 (s, 1.5H), 3.63 (m, 3H), 3.35 (dd, .1=6.1, 5.5Hz, IH), 2.96 (dd, .1=6.1, 5.5 Hz, IH), 2.92 (dd, .1=6.1, 5.5 Hz. IH), 2.42 (dd, .1=6.1, 5.5 Hz, IH). 2.38 (dd, .1=5.6. 5.5 Hz,

IH).

LCMS m/e 487 (M+H)<+>.

Primer 129

Pripremanje l-[4-(l-cijano-l-(4-feniltiazol-2-il)-metilen)-piperidin-l-il]-2-(4,7-dimetoksi-6-azaindol-3-il)-etan-l,2-diona:

Pripremanje se vrši prema opštem postupku, gore, da se dobije jedinjenje iz naslova (15% prinos) u vidu bele čvrste supstance: ' Hnmr (400 MHz, CDC13) 5 9.46 (br s, 1H), 8.0-7.75 (m, 3H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 4.02 (s, 1.5H), 4.01 (s, 1.5H), 3.91 (dd, J=6.0, 6.1 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.85 (m, IH), 3.64 (m, 2H), 3.42 (dd, J=6.0, 5.6 Hz, IH), 3.39 (dd, J=5.6, 5.5 Hz, IH), 2.96 (dd, .1=6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=6.1, 5.6 Hz, 1H).

LCMS m/e 514 (M+H)+.

Biologija

"um" označava mikromolarni;

"ml" označava mililitar;

"ul" označava mikrolitar;

"mg" označava miligram;

Materijali i eksperimentalni postupci korišćeni za dobijanje rezultata saopštenih u Tabelama 1-2 opisani su dole:

Ćelije:

Produkcija virusa - Linija Kidney ćelija humanog embriona, 293T, propagirana je u Dulbecco's Modified Eagle Medium (Invitrogen, Carlsbad, CA) koji sadrži 10%> fetalni goveđi serum (FBS, Sigma, St. Louis, MO).

Infekcija virusom - Linija humanih epitelnih ćelija, HeLa, koje eksprimiraju receptor za HIV-1 CD4, propagirana je u Dulbecco's Modified Eagle Medium (Invitrogen, Carlsbad, CA) koji sadrži 10% fetalni goveđi serum (FBS, Sigma, St. Louis, MO), i dopunjen je sa 0.2 mg/ml Geneticin-a (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Virus- Jednociklični infektivni reporter virus proizveden je kotransfektovanjem humanih embrionskih Kidney 293 ćelija sa HIV-1 "envelope" DNK ekspresionim vektorom i provirusnom cDNK koja sadrži "envelope" delecionu mutaciju i luciferaza.reporter gen insertovan na mesto HIV-1 nef sekvenci (Chen et al., Ref. 41). Transfekcije su izvršene korišćenjem lipofectAMINE PLUS reagensa prema uputstvu proizvođača (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Eksperiment

1. HeLa CD4 ćelije se zaseju na ploče sa 96 rezervoarčića pri gustini ćelija od l.\104 ćelija po rezervoarčiću u 100 ul Dulbecco's Modified Eagle Medium koji sadrži 10% fetalni goveđi serum i inkubiraju se preko noći. 2. Jedinjenje se doda u 2 ul dimetilsulfoksidnog rastvora tako da konačna testna koncentracija bude < 10 uM. 3. 100 ul jednocikličnog infektivnog reporter virusa u Dulbecco's Modified Eagle Medium-u doda se zatim zasejanim ćelijama i jedinjenju pri približnom multiplicitetu infekcije (multiplicity of infection, MOI) od 0.01, što rezultuje finalnom zapreminom od 200 ul po rezervoarčiću. 4. Virusom inficirane ćelije inkubiraju se na 37 stepeni Celzijusoih, u CC^-inkubatoru, i sakupljaju se 72 h posle infekcije. 5. Virusna infekcija se prati merenjem ekspresije luciferaze iz virusne DNK u inficiranim ćelijama korišćenjem kita za testiranje luciferaznog reporeter gena, prema uputstvu proizvođača (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Supernatanti inficiranih ćelija se uklone i doda se 50 ul litičkog pufera po rezervoarčiću. Posle 15 min, doda se po 50 ul sveže rekonstituisanog luciferaznog testnog reagensa po rezervoarčiću. Luciferazna aktivnost se zatim kvantifikuje merenjem luminiscencije uz korišćenje VVallac mikrobeta scincilacionog brojača. 6. Postotak inhibicije za svako jedinjenje se izračunava kvantifikovanjem nivoa ekspresije luciferaze u inficiranim ćelijama u prisustvu svakog jedinjenja kao procenat opažene za inficirane ćelije u odsustvu jedinjenja i oduzimanjem tako određene vrednosti od 100. 7. EC50obezbeđuje metod za poređenje antivirusnog potencijala jedinjenja ovog pronalaska. Efektivna koncentracija za pedesetprocentnu inhibiciju (EC50) izračunava se pomoću Microsoft Excel Xlfit softvera za podešavanje krive. Za svako jedinjenje, krive se izvode iz procenta inhibicije izračunatog pri 10 različitih koncentracija korišćenjem četvoroparametarskog logističkog modela (model 205). EC50podaci za jedinjenja pokazani su u Tabeli 2. Tabela 1 predstavlja ključ za podatke u Tabeli 2.

Rezultati

Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primenjuju oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcione ili infuzione tehnike), inhalacijom spreja, ili rektalno, u doznim jediničnim formulacijama koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i diluente.

Prema tome, u skladu sa predmetnim pronalaskom, dalje se obezbeđuje postupak lečenja i farmaceutska smeša za lečenje virusnih infekcija kao što su HlV-infckcije i AIDS. Lečenje uključuje primenu, kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, farmaceutske smeše koja obuhvata farmaceutski nosač i terapijski efikasnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska.

Farmaceutska smeša može biti u vidu oralno primenljivih suspenzija ili tableta; nazalnih sprejova, sterilnih injektabilnih praparata, na primer u vidu sterilnih injektabiInih vodenih ili uljanih suspenzija ili supozitorija.

Kada se primenjuju oralno, ove smeše se pripremaju u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutskih formulacija i mogu da sadrže mikrokristalin celulozu za povećanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao suspendujuće sredstvo, metilcelulozu kao pojačivača viskoznosti, i sredstva za zaslađivanje/poboljšanje ukusa, poznata u struci. Kao tablete sa trenutnim oslobađanjem ove smeše mogu da sadrže mikrokristalin celulozu, dikalcijum fosfat, škrob, magnezijum stearat i laktozu i/ili druge ekscipijente, povezivače, ekstendere, dezintegrante, diluente i lubrikante, poznate u struci.

Injektabilni rastvori ili suspenzije mogu da se formulišu u skladu sa onim što je poznato u struci uz korišćenje pogodnih netoksičnih diluenata ili solvenata prihvatljivih za parenteralnu primenu kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringer-ov rastvor ili izotonični rastvor natrijum hlorida, ili pogodna dispergujuća ili vlažeća i suspendujuća sredstva, kao što su sterilna, blaga, fiksirana ulja uključujući sintetske mono- ili digliceride i masne kiseline uključujući oleinsku kiselinu.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primene oralno kod ljudi u doznom opsegu od 1 do 100 mg/kg telesne težine u podeljenim dozama. Jedan poželjan dozni opseg je 1 do 10 mg/kg telesne težine oralno u podeljenim dozama. Drugi poželjan dozni opseg je 1 do 20 mg/kg telesne težine u podeljenim dozama. Razume se, međutim, da specifični dozni nivo i učestalost doziranja za svakog posebnog pacijenta mogu varirati i zavisiće od različitih faktora koji uključuju aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva jedinjenja, starost, tclcsnu težinu, opšte stanje zdravlja, pol, način ishrane, način i vreme primene, stopu ekskrecije, kombinaciju sa drugim lekovima, ozbiljnost određenog oboljenja, kao i od domaćina koji je podvrgnut lečenju.

Claims (87)

1. Jedinjenje Formule I, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli; naznačeno time,što Zje Q je odabrano iz grupe koja se sastoji od: -W-je R<1>,R2, R<3>, R<4>, i R<5>, su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro, COOR<8>, XR<9>, i B; m je 1 ili 2; R6 je O ili ne postoji; R<7>je(CH2)nR<10>; nje 0-6; R<10>je odabrano iz grupe koja sadrži H, (C]_6)alkil, -C(0)-(C).6)alkil, C(0)-fenil i CONR<u>R<12>; R11 i R<12>su svaki nezavisno H, (Ci-6)alkil ili fenil; -- predstavlja vezu ugljenik-ugljenik ili ne postoji; D je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, (Ci.6)alkinil, (C3.6) cikloalkil, halogen, cijano, -CONR<32>R<33>, -S02R<32>, COR<32>, COOR<8>, tetrahidrofuril, pirolidinil, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (C|_6)alkil, (Ci_6)alkinil, fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil; A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe K; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, furanil, tienil, benzotienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, imidazolil, benzoimidazolil, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il. oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, tetrazinil, triazinil i triazolil; uz uslov da kada je m 1 i A je benzoimidazolil, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, ili 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, D ne bude -H; R<15>, R<16>, R<17>, R18,R19,R2<0>, R<21,>R<22>, su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži H i (Ci_6)alkil; gde je (Ci_6)alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, amino, OH, CN ili N02; B je odabrano iz grupe koja sadrži (C]_6)alkil, (C3-6)cikloalkil, C(0)NR<2>3R24,fenil i heteroaril; gde su pomenuti (Ci.6)alkil, fenil i heteroaril nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do tri ista ili različita supstituenta odabrana iz F; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, furanil, tienil, benzotienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, benzooksazolil, izoksazolil, imidazolil, benzoimidazolil, lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, tetrazinil, triazinil i triazolil; F je odabrano iz grupe koja sadrži (Ci_6)alkil, (Cs^cikloalkil cijano, fenil, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, (d.6)alkoksi, halogen, benzil, -NR<25>C(0)- (C|_6)alkil, -NR<2>6R27, morfolino, nitro, -S(C]_6)alkil, -SPh, NR<2>~'S(0)2-R<26>, piperazinil, N-Me piperazinil, C(0)H, (CH2)nCOOR<28>i -CONR<29>R30;gde su<p>omenuti (C,_6)alkil, heteroaril, ili fenil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednom do tri metil grupe; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil; heteroaliciklik je odabran iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, N-metil piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin i morfolin; G je odabrano iz grupe koja sadrži (Ci_6)alkil, (C3_6)cikloalkil cijano, trimetilsilil, fenil, heteroaril, heteroaliciklik, hidroksi, (Ci_6)alkoksi, halogen, benzil, -NR<2:>,C(0)-(Ci.6)alkil, - NR<26>R<27>, -C(0)NR<26>R<27>, morfolino, nitro, -S(C,.6)alkil, -SPh, NR<25>S(0)2-R<26>, piperazinil, N-Me piperazinil, (CH2)nCOOR<28>i -CONR<29>R<30>; gde su pomenuti (C,_6)alkil, heteroaril, ili fenil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednom do tri metil grupe; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil; heteroaliciklik je odabran iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, N-metil piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin i morfolin; K je odabrano iz grupe koja sadrži (Ci_3)alkil, hidroksi, (Ci_3)alkoksi, halogen, i -NR"R~;gde je pomenuti (Ci_6)alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena; R<s>.R9i R<28>su odabrani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci_6)alkil; X je odabrano iz grupe koja sadrži NR<jl>, O i S; R2\ R<24>, R<23>, R26,R27,R2<9>, R<J>°, R<jl>su neuavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (Ci_6)alkoksi, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (C|.6)alkil, fenil, i heteroaril nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednom do tri iste ili različite grupe J; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil; J je odabrano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, fenil, heteroaril, hidroksi, (Ci_6)alkoksi, halogen, benzil, -NR<32>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<32>R<33>, morfolino, nitro, -S(C,.6)alkil, -SPh, NR<32>S(0)2-R<33>, piperazinil, N-Me piperazinil, (CH2)nCOOR<28>i -CONR<32>R<33>; gde su pomenuti (C|-6jalkil, heteroaril, ili fenil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena, amino ili metil grupom; hetroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil; i R<J>Z i R<JJ>su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik i (C|_6)alkil; gde je pomenuti (C].6)alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, metil ili CF3grupom.

2. Jedinjenje iz zahteva 1,naznačeno time,što: Z je R1 je vodonik; -- predstavlja vezu ugljenik-ugljenik; i R<6>ne postoji.

3. Jedinjenje iz zahteva 2,naznačeno time,što: R7 je vodonik; i R<b>,R1<6>, R<17>, R18,R19,R20, R<2>', R22, susvaki nezavisno H ili metil uz uslov da maksimalno jedan od R<l3->R<22>bude metil.

4. Jedinjenje iz zahteva 3,naznačeno time,što: Q je član odabran iz grupa (A) i (B) koje sadrže: obezbeđujući da su R1 i R<J>svaki nezavisno vodonik, metoksi ili halogen; i obezbeđujući da R2 bude vodonik, metoksi ili halogen.

5. Jedinjenje iz zahteva 4,naznačeno time,što: Q je član odabran iz grupa (A), (B) i (C) koje sadrže: obezbeđujući da R2 bude vodonik, metoksi ili halogen;R' je vodonik;(B) obezbeđujući da su R<2>i R^ vodonik; i obezbeđujući da R<2>bude vodonik, metoksi ili halogen; i R<J>i R<4>su vodonik.

6. Jedinjenje iz zahteva 4, naznačenotime.što: Qje obezbeđujući daje R2 vodonik, metoksi ili halogen; RJ je vodonik; i A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim fluorom, hidroksi, metil, ili amino; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, furanil i tienil.

7. Jedinjenje iz zahteva 4,naznačeno time,što: Qje R<2>i R<J>su vodonik; i A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim fluorom, hidroksi, metil, ili amino; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, furanil i tienil.

8. Jedinjenje iz zahteva 4,naznačeno time,što: Qje R2 je vodonik, metoksi ili halogen; R<J>i R<4>su vodonik; i A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim fluorom, hidroksi, metil, ili amino; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, furanil i tienil.

9. Jedinjenje iz zahteva 4,naznačeno time,što: Qje R2 je vodonik. metoksi ili halogen; R<J>i R<4>su vodonik; i A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim fluorom, hidroksi, metil, ili amino; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, furanil i tienil.

10. Jedinjenje iz zahteva 3,naznačeno time,što: Bje odabrano iz grupe koja sadrži -C(0)NR2''R24, fenil i heteroaril; gde je pomenuti fenil ili heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

11. Jedinjenje iz zahteva 5,naznačeno time,što: Bje odabrano iz grupe koja sadrži -C(0)NR<2j>R<24>, fenil i heteroaril; gde je pomenuti fenil ili heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

12. Jedinjenje iz zahteva 6,naznačeno time,što: Bje odabrano iz grupe koja sadrži -C(0)NR<2j>R<24>, fenil i heteroaril; gde je pomenuti fenil ili heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

13. Jedinjenje iz zahteva 7, naznačeno time, što: Bje odabrano iz grupe koja sadrži -C(0)NR<2j>R<24>, fenil i heteroaril; gde je pomenuti fenil ili heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

14. Jedinjenje iz zahteva 9, naznačeno time, što: Bje odabrano iz grupe koja sadrži -C(0)NR<2j>R<24>, fenil i heteroaril; gde je pomenuti fenil ili heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

15. Jedinjenje iz zahteva 10, naznačeno time, što: Bje-C(0)NR<2>'R<24>.

16. Jedinjenje iz zahteva 10, naznačeno time, što: Bje heteroaril; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

17. Jedinjenje iz zahteva 11, naznačeno time, što: Bje-C(0)NR23R24.

18. Jedinjenje iz zahteva11, naznačeno time,što: B je heteroaril; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

19. Jedinjenje iz zahteva 12,naznačeno time,što: Bje-C(0)NR23R24.

20. Jedinjenje iz zahteva 12,naznačeno time,što: Bje heteroaril; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

21. Jedinjenje iz zahteva 13,naznačeno time,što: Bje-C(0)NR23R24.

22. Jedinjenje iz zahteva 13,naznačeno time,što: Bje heteroaril; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

23. Jedinjenje iz zahteva 14,naznačeno time,što: Bje-C(0)NR23R24.

24. Jedinjenje iz zahteva 14, naznačeno time, što: Bje heteroaril; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F.

25. Jedinjenje iz zahteva 3, naznačeno time, što: D je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (C|.6)alkinil, (Cs^jcikloalkil, halogen, cijano, -CONR32R33, -S02R<32>, COR<32>, COOR<8>, tetrahidrofuril, pirolidinil, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (C|.6)alkil, (Ci.6)alkinil, fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G; heteroaril je (1) petočlani prsten odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, i triazolil, ili (2) šestočlani prsten odabran iz grupe koja sadrži piridinil, pirazinil, piridazinil i pirimidinil; i A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim fluorom, hidroksi, metil, ili amino; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, furanil i tienil.

26. Jedinjenje iz zahteva 5, naznačeno time, što: D je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, (Cj.6)alkinil, (C3.6)cikloalkil, halogen, cijano, -CONR<32>R<33>, -S02R<32>, COR<32>, COOR<8>, tetrahidrofuril, pirolidinil fenil i heteroaril; gde su pomenuti (C|_6)alkil, (Ci.6)alkinil, fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G; heteroaril je (1) petočlani prsten odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, i triazolil, ili (2) šestočlani prsten odabran iz grupe koja sadrži piridinil, pirazinil, piridazinil i pirimidinil; i A je odabrano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde su pomenuti fenil i heteroaril svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisani sa jednim fluorom, hidroksi, metil, ili amino; i heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži piridinil, furanil i tienil.

27. Jedinjenje iz zahteva 25,naznačeno time,što: Dje (Ci_6)alkil, gde je pomenuti (C|.6)alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

28. Jedinjenje iz zahteva 26,naznačeno time,što: Dje (Ci_6)alkil, gde je pomenuti (C|.6)alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

29. Jedinjenje iz zahteva 25,naznačeno time,što: Dje (Ci_6)alkinil, gde je pomenuti (C].6)alkinil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim iz grupe G.

30. Jedinjenje iz zahteva 26,naznačeno time,što: Dje (C|_6)alkinil, gde je pomenuti (Ci_6)alkinil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim iz grupe G.

31. Jedinjenje iz zahteva 26,naznačeno time,što: Dje (C3_6)cikloalkil.

32. Jedinjenje iz zahteva 26, naznačeno time, što:Dje -CONR32R33.

33. Jedinjenje iz zahteva 26,naznačeno time,što: Dje -S02 R32.

34. Jedinjenje iz zahteva 26,naznačeno time,što: Dje halogen.

35. Jedinjenje iz zahteva 3,naznačeno time,što: Dje fenil gde je pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

36. Jedinjenje iz zahteva 5,naznačeno time,što: Dje fenil gde je pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

37. Jedinjenje iz zahteva 26,naznačeno time,što: Dje fenil gde je pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

38. Jedinjenje iz zahteva 37,naznačeno time,što: Dje fenil gde je pomenuti fenil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita člana odabrana iz grupe G; i A je fenil ili piridil.

39. Jedinjenje iz zahteva 38, naznačeno time, što: Dje 3,5-difluoro fenil.

40. Jedinjenje iz zahteva 38, naznačeno time, što: Dje 3 hidroksimetil fenil.

41. Jedinjenje iz zahteva 38, naznačeno time, što: Dje 3-metil-fenil gde je metil supstituisan jednim heteroarilom; gde je pomenuti heteroaril, po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednom do tri metil grupe; heteroaril je odabran iz grupe koja sadrži furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, i pirimidinil.

42. Jedinjenje iz zahteva 3, naznačeno time, što: D je heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

43. Jedinjenje iz zahteva 26, naznačeno time, što: Dje heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

44. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što: A je fenil ili piridil.

45. Jedinjenje iz zahteva 6, naznačeno time, što: Dje heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

46. Jedinjenje iz zahteva 6, naznačeno time, što: Dje heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G; i A je fenil ili piridil.

47. Jedinjenje iz zahteva 7, naznačeno time, što: Dje heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

48. Jedinjenje iz zahteva 7, naznačeno time, što: A je fenil ili piridil.

49. Jedinjenje iz zahteva 8, naznačeno time, što: Dje heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

50. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što: heteroaril je piridil je heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

51. Jedinjenje iz zahteva 9, naznačeno time, što: Dje heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do tri ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

52. Jedinjenje iz zahteva 9, naznačeno time, što: A je fenil ili piridil.

53. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što: D je oksadiazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

54. Jedinjenje iz zahteva 44, naznačeno time, što: D je oksadiazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

55. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što: Dje oksazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

56. Jedinjenje iz zahteva 44, naznačeno time, što: Dje oksazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

57. Jedinjenje iz zahteva 43,naznačeno time,što: Dje pirazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

58. Jedinjenje iz zahteva 44,naznačeno time,što: Dje pirazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

59. Jedinjenje iz zahteva 6,naznačeno time,što: Dje oksadiazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sa jednom halogen ili metil grupom; A je piridil ili fenil; i Bje heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe F.

60. Jedinjenje iz zahteva 6,naznačeno time,što: Dje oksadiazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sa jednom halogen ili metil grupom; A piridil ili fenil; i B je imidazolil. triazolil, pirazolil, ili tetrazolil, svaki nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe F.

61. Jedinjenje iz zahteva 44.naznačeno time,što: D je oksadiazolil nezavisno po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita člana odabrana iz grupe G.

62. Jedinjenje iz zahteva 5,naznačeno time,što: Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, ( C]- Ce alkil), amino, - NHC(0)-(CrC6alkil), -metoksi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(C,-C6alkil)2.

63. Jedinjenje iz zahteva 6,naznačeno time,što: B je -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, ( C\- C(, alkil), amino, - NHC(0)-(CrC6alkil), -metoksi, -COOH. -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(Ci-C6 alkil)2.

64. Jedinjenje iz zahteva 7,naznačeno time,što: Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, (Cj-C6alkil), amino, - NHC(0)-(C,-C6alkil), -metoksi, -COOH. -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(C,-C6alkil)2.

65. Jedinjenje iz zahteva 9,naznačeno time,što: Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, ( C\- C(, alkil), amino, - NHC(0)-(Ci-C6alkil), -metoksi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(C,-C6 alkil)2.

66. Jedinjenje iz zahteva 5,naznačeno time,što: Bje -C(0)NH2ili -C(0)NHCH3.

67. Jedinjenje iz zahteva 6,naznačeno time,što: Bje -C(0)NH2ili -C(0)NHCH3.

68. Jedinjenje iz zahteva 7,naznačeno time,što: Bje -C(0)NH2ili -C(0)NHCH3.

69. Jedinjenje iz zahteva 9,naznačeno time,što: Bje -C(0)NH2ili -C(0)NHCH3.

70. Jedinjenje iz zahteva 4,naznačeno time,što: B je heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C|-C6alkil, C1-C6 alkoksi, C|-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), - NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<26>R<27>, C(0)NR<29>R30,-tiazolil, pirolil, piperazinil, pirolidinil i N-pirolidonil, -CH2COOH, - CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(C,-C6alkil)2.

71. Jedinjenje iz zahteva 5,naznačeno time,što: B je heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci-C6alkil, Ci-Cćalkoksi, C|-C3tioalkoksi, amino, -C(0)I I, -COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(CrC6alkil), - NHS(0)2-(Ci-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<26>R<27>, C(0)NR<29>R<30>, -tiazolil, pirolil, piperazinil, pirolidinil i N-pirolidonil, -CH2COOH, - CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(C,-C6alkil)2.

72. Jedinjenje iz zahteva 6,naznačeno time,što: B je heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci-Cćalkil, C\- Cs alkoksi, C|-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), - NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR26R<27>, C(0)NR<29>R30, -tiazolil, pirolil, piperazinil, pirolidinil i N-pirolidonil, -CH2COOH, - CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(CrC6alkil)2.

73. Jedinjenje iz zahteva 7,naznačeno time,što: B je heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci-Cćalkil, C\- C(, alkoksi, Cr C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), - NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR26R<27>, C(0)NR<29>R<30>, -tiazolil, pirolil, piperazinil, pirolidinil i N-pirolidonil, -CH2COOH. - CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(C,-C6alkil)2.

74. Jedinjenje iz zahteva 9,naznačeno time,što: B je heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci-Cćalkil, C]- C(, alkoksi, C|-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), - NHS(0)2-(Ci-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<2>6R27, C(0)NR<29>R30,-tiazolil, pirolil, piperazinil, pirolidinil i N-pirolidonil, -CH2COOH, - CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil) i -N(C,-C6alkil),.

75. Jedinjenje iz zahteva 3, naznačenotime,što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži tiazolil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, furil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazinil, triazolil, tetrazolil i piridil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F koja sadrži hidroksi, Ci-Cćalkil, C1-C6alkoksi, C]-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH. -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C(0)NR<29>R<30>, -NR2<6>R27,-CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil), -N(Ci-C6alkil)?, heteroaril, piperazinil, pirolidinil, N-pirolidonil i trifluorometil.

76. Jedinjenje iz zahteva 4, naznačenotime,što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži tiazolil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, furil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazinil, triazolil, tetrazolil i piridil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C1-C6alkil, Ci-C6alkoksi, C]-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(CrC6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C(0)NR<29>R<30>, -NR<26>R<27>, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C,-C(, alkil), -N(C|-C6alkil)2, heteroaril, piperazinil, pirolidinil, N-pirolidonil i trifluorometil.

77. Jedinjenje iz zahteva 5, naznačenotime,što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži tiazolil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, furil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazinil, triazolil, tetrazolil i piridil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C]-C6alkil, C\- C(, alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C(0)NR29R3(), -NR<26>R<27>, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(Cr Cćalkil), -N(C]-C6alkil)2, heteroaril, piperazinil, pirolidinil, N-pirolidonil i trifluorometil.

78. Jedinjenje iz zahteva 6,naznačeno time,što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži tiazolil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, furil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazinil, triazolil, tetrazolil i piridil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C|-C6alkil, C\- C^ alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C(0)NR<2>9R30, -NR<26>R27,-CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C,-C6alkil), -N(Ci-C6alkil)2, heteroaril, piperazinil, pirolidinil, N-pirolidonil i trifluorometil.

79. Jedinjenje iz zahteva 7,naznačeno time,što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži tiazolil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, furil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazinil, triazolil, tetrazolil i piridil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C\- C(, alkil, C1-C6alkoksi, CrC3 tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOCrC6 alkil, -NI IC(0)-(C|-C6 alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-N112, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C(0)NR<29>R<30>, -NR<26>R<27>, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(Cr C(, alkil), -TM(Ci-C6 alkil)?, heteroaril, piperazinil, pirolidinil, N-pirolidonil i trifluorometil.

80. Jedinjenje iz zahteva 9,naznačeno time,što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži tiazolil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, furil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazinil, triazolil, tetrazolil i piridil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C|-C6alkil, C\- Ce alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(C]-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, -C(0)NR<29>R<30>, -NR26R<27>, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH(C,-C(,alkil), -N(Cj-C6alkil)2, heteroaril, piperazinil, pirolidinil, N-pirolidonil i trifluorometil.

81. Jedinjenje iz zahteva 5,naznačeno time,što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži tiazolil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, furil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazinil, triazolil, tetrazolil i piridil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci-Cćalkil, amino, metoksi, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), - COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2i -NR<26>R<27>.

82. Jedinjenje iz zahteva 81,naznačeno time,što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži pirimidinil, pirazinil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i piridil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi,C\- Cealkil, amino, metoksi, -NHC(0)-(CrC6alkil), -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, - C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2i -NR26R27.

83. Jedinjenje iz zahteva 82, naznačeno time, što: Bje heteroaril odabran iz grupe koja sadrži pirazolil, triazolil i tetrazolil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C\- C(, alkil, amino, metoksi, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2i -NR26R27.

84. Jedinjenje iz zahteva 83, naznačeno time, što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži pirazolil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C)-C6alkil, amino, metoksi, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), - COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2i -NR26R27.

85. Jedinjenje iz zahteva 83, naznačeno time, što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži triazolil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C|-C6alkil, amino, metoksi, -NHC(0)-(Ci-Cćalkil), - COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2i -NR<26>R<27>.

86. Jedinjenje iz zahteva 83, naznačeno time, što: B je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži tetrazolil; gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva ista ili različita supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, Ci- Ce alkil, amino, metoksi, -NHC(0)-(C|-C6alkil), - COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2i -NR<26>R<27>.

87. Jedinjenje, naznačeno time, što je odabrano iz Primera 1-121.