RS107604A - Postupak za dobijanje derivata hinolina - Google Patents
Postupak za dobijanje derivata hinolinaInfo
- Publication number
- RS107604A RS107604A YUP-1076/04A YUP107604A RS107604A RS 107604 A RS107604 A RS 107604A YU P107604 A YUP107604 A YU P107604A RS 107604 A RS107604 A RS 107604A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methyl
- solvent
- quinoline
- heptane
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) reakcijom derivata estra hinolin-3-karboksilne kiseline formule A sa derivatom anilina formule B u rastvaraču odbranom od alkana i cikloalkana sa pravim ili razgranatim lancem, ili njihove smeše, sa tačkom ključanja izmedju 80 i 200°C.
Description
Postupak za dobijanje derivata hinolina
Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju derivata hinolina. Detaljnije, ovaj pronalazak se odnosi na poboljšan i pojednostavljen postupak za proizbodnju derivata hinolin-3-karboksiamida.
Stanje tehnike
U S:A, D.Pat. Br. 4,738,971 tražena je zaštita za neke derivate N-aril-1,2-dihidro-4-supstituisanih-l-alkil-2okso-hinolin-3-karboksamida kao pojačivača imuniteta posredstvom ćelije. Ovaj patent opisuje četiri postupka za dobijanje jedinjenja. Prema postupku koji je nabliži ovom pronalasku, jedinjenja su dobijena reakcijom karboksilne kiseline ili njenog derivata sa aminom ili reaktivnim derivatom amina u prisustvu piridina ili hinolina kao inertnog rastvarača. S.A.D Patent. Br. 5,912,349 opisuje poboljšane postupke za dobijenje jednog od ovih jedinjenja, roquinimex (Merck lndex 12<th>. Ed., No. 8418; Linomide®, LS2616, N-fenil-N-metil-1,2-dihidro-4-hidroksi-l-metil—okso-hinolin-3-karboksamid). U pomenutom patentu, reakcija između anhidrida N-metilizatinske kiseline i N-metil-N-fenil-a-karbometoksiacetamid daje trženo jedinjenje. U.S. Patenti Br. 6,077,851, 6,133,285 i 6,121,287 opisuju dobijanje derivata hinolin-3-karboksamida. Derivati se mogu dobiti na različite načine, na primer, reakcijom derivata estra hinolin-3-karboksilne kiseline sa anilinom u odgovarajućem rastvaraču, kao što je toluen, ksilen i slično. U dati primerima, u slučaju kad je kao rastvarač korišćen toluen, prinos je < 80%.
Reakcija u prethodnom stanju tehnike:
prikazuje reakciju N-acilacije izvedenu sa derivatom estra hinolin-3-karboksilne kiseline za koju je nađeno da je ravnotežna reakcija, gde tačka ravnoteže neočekivano leži daleko na levoj strani. Kao ilustrativni primer dato je zagrevanje derivata hinolin-3-karboksamida (jedinjenje C), na primer, gde je R5= hlor i R6= H, R = etil i R'=R" = vodonik, je u zatopljenom sudu na 100°C sa jednim ekvivalentom toluena kao rastvaračem. Do gotovo potpune transformacije u odgovarajući metil estar (jedinjenje A) dolazi za manje od 30 minuta.
Hemijska stabilnost željenog jedinjenja je takva da do degradacije dolazi pod uslovima reakcije.
Degradacija derivata hinolin-3-karboksamida.
Ilustrativan primer jedinjenja je prethodno dat. Degradacioni proizvod (jedinjenje F)je dekarboksilovana hinolin-3-karboksilna kiselina (jedinjenje E). Jedinjenje (E) je dobijeno reakcijom između derivata hinolin-3-karboksamida i vode. Neizbežno je da mala količinae vode postoji u reakcionoj smeši. Mala količina vode je uvek prisutna u polaznom materijalu i u rastvaraču i može takođe da uđe u reakcionu smešu u toku reakcije. Kada se koristi, na primer, toluen, željeni proizvod je rastvoren i sklon reakciji sa vodom. Hinolin-3-karboksilna kiselina je takođe obrazovana u reakciji derivata hinolin-3karboksamida i vode, podleže reakciji dekraboksilacije pri čemu se dobija dekarboksilovani proizvod (jedinjenje F. Hinolin-3-karboksilna kiselina nije prisutna u sirovom proizvodu u količini koja se može detektovati. Estar hinolin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje A) takođe podleže sličnoj rakciji sa vodom, ali daleko sporije.
Opis pronalaska
Glavni cilj ovog pronalaska je da obezbedi poboljšan postupak za proizvodnju derivata hinolin-3-karboksamida koji po prirodi svog farmakološkog profila, su visoko reaktivni i sa malo sporednih efekata, i smatraju se važnim u lečenju boljenja nastala kao rezultat patoloških inflamacija i autoimuniteta i lečenje brojnih malignih tumora. Detaljnije, ovaj pronalazak se uvelikom odnosi na voma pojednostavljen postupak za proizvodnju derivata hinolin-3-karboksamida od anilina, rekacijom N-acilacije izvedenom sa derivatom estra hinolin-3-karboksilne kiseline kako bi se poboljšao prinos i hemijska čistoća željenog proizvoda.
Neočekivano je nađeno da jedinjenja opšte formule (1)
R je dabrano od metil, etil, «-propil, /zo-propil, «-butil, /zobutil, j-ec-butil i alil;
R5 je izbrano od metila, «-propila, /zo-propila, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, fluora, hlora, broma,trifluormetila i OCHxFy;
gde je x = 0-2
y = 1-3 pod uslovom daje
Rćje vodonik; ili
R5i R6uzeti zajedno su metilendioksi;
R' je odabrano od vodonika, metila, metoksi, fluora, hlora, broma, trifluormetila i OCHxFy; gde je x = 0-2,
y = 1 -3 pod uslovom da
R" je odabrano od vodonika, fluora i hlora pod uslovom daje R" odabrano između fluora i hlora samo kada je R' odabrano između fluora i hlora;
Prema postupku koji obuhvata reakciju derivata estra hinolin-3-karboksilne kiseline formule A sa derivatom anilina formule B
u rastvaraču odabranom od linearnih ili razgranatih alkana u cikloalkana ili njihovih smeša sa tačkom topljenja između 80° i 200°C su proizvedeni na poboljšan i pojednostavljen način.
Prema preferentnom pristupu, rastvarač je «-heptan, w-oktan ili njihova smeša.
U sledećem pristupu, rastvarač jecis,/r<ms-dekahidronaftalen (Decalin ®).
Postupak prema ovom pronalasku koji je posebno preferentan je dobijanje N-etil-N-fenil-5-hloro-l ,2-dihidro-4-hidroksi-l-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida koristeći kao rastvarač,/7-heptan; za dobijanje N-metil-N-(4-trifluormetil-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1 -metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida koristeći kao rastvarač smešu/7-heptana in-oktana; za dobijenje N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4-hidroksi-1 -metil-2-okso-hino!in-3-karboksamida korišćen je kao rastvaračcis,/ram-dekahidronaftalen.
Sto se tiče upotrebe toluena, ksilena i sličnih rastvarača, nečekivano je nađeno da se značajno može poboljšati prinos i profil nečistoća željenog jedinjenja. Korišćenjem rastvarača gde je željeni proizvod rastvora čak i na temperaturi refluksovanja, kombinovanjem sa uklanjanjem alkohola, prinos željenog proizvoda je skoro 100% sa veoma niskim nivoom nečistoća u željenom proizvodu. Taloženje željenog proizvoda još više povećava brzinu reakcije i sprečava degradaciju, tj. time se izbegava reakcija traženog jedinjenja i vode. Rastvarač i za poboljšanje postupaka su alkani i cikloalkani sa pravim ili razgratim lancem ili njihove smeše sa tačkom topljenja između 80 i 200°C. Primenom sniženog pritiska može se izbeći formiranje alkohola.
Primeri
Bez daljeg ulaženja u detalje, smatra se da prosečan stručnjak, iz prethodnog opisa, može da u potpunosti izvede postupak ovog pronalaska. Detaljno opisani primeri koji slede, opisuju način dobijanja (pripremanja) različitih jedinjenja i/ili izvođenje različitih postupaka pronalaska i smatraju se da samo ilustruju i ni na koji način ne ograničavaju ovaj pronalazak.
Primer 1
Metil estar l, 2- dihidro- 4- hidroksi- 5- hloro- l- metil- 2- okso- hinolin- 3- karboksilne kiseline
2-amino-6-hlorbenzojeva kiselina (30g) je suspendovana u 1,4-dioksanu (225ml) i dodat je etil hlorformat (75ml). Smeša je zagrevana uz refluksovanje lh, zatim ohlađena do 50°C i dodat
je acetil hlorid (75ml). Smeša je mešanaa 10 sati, posle čega je staloženi proizvod profiltriran i ispran toluenom. Sušenjem u vakuumu dobijen je anhidrid 5-hlorizatinske kiseline (33g, 97%). Anhidrid 5-hlorizatinske kiseline (30grama) je rastvoren u dimetilacetamidu (300ml) i ohlađen do 5°C u struji azota. U porcijama je dodat natrijum hidrid (5.8g, 70%), pa je dodat metil iodid 811.5ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati i izložena vakuumu (40
mbar) u trajanju od 1 sata kako bi se uklonio višak metil iodida. Dodat je natrijum hidrid (5.8g, 70%), pa zatim dimetilmalonat (20ml) i smeša je zagrejana na 85°C. Posle 3 sata na 85°C, smeša je ohlađena i razblažena hladnom vodom (2.4 litra). Proizvod je staložen dodatkom 5M HC1 (aq) do pH= 1.5-2. Filtriracijom taloga i rekristalisanjem iz metanola dobijeno je traženo jedinjenje (29g, prinos 70%).
Na isti načinje dobijen etil estar od odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 2
N- etil- N- fenil- 5- hloro- l , 2- dihidro- 4- hidroksi- l- metl- 2- okso- hinolin- 3- karboksamid
Metil estar 5-hloro-l,2-dihidro-4-hidroksi-l-metil-2-okso-hinolin-3-karboksilne kiseline (3.0g), N-etilanilin (2 ekv. 2.88ml) i heptan (60ml) su zagrevani i uparljive susptance, uglavnom heptan i obrazovani metanol (32ml) su destilovani tokom 6 sati i 35 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature kristalna suspenzija je profiltrirana i kristali su isprani heptanom i osušeni u vakuumu, pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (3.94g, 98%) u vidu beličastih kristala.
Primer 3
N- etil- N- fenil- 5- hloro- l, 2- dihidro- 4- hidroksi- l- metl- 2- okso- hinolin- 3- karboksamid
( reakcija u toluenu, nije deo pronalaska)
Metil estar 5-hloro-l,2-dihidro-4-hidroksi-l-metil-2-okso-hinolin-3-karboksilne kiseline (3.0g), N-etilanilin (2 ekv. 2.88ml) i heptan (60ml) su zagrevani i uparljive susptance, uglavnom heptan i obrazovani metanol (32ml) destilovani su tokom 6 sati i 35 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature i taloženja proizvoda dodatkom heptana (40ml) i kristali su profiltrirani i isprani heptanom, pa zatim osušeni u vakuumu, pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (3.58g, 90%) u vidu beličastih kristala.
Sirovi proizvodi su analizirani HPLC-om i referentnim jedinjenjem, videti Tablicu 1. Detektovana su samo dva sporedna proizvoda. Površina pika(%) manja od 0.02% nije obuhvaćena.
Povećana brzina reakcije u heptanu je očigledna. U sirovom proizvodu ostalo je v iše neitranformisanog estra u sirovom proizvodu kada se kao rastvarač koristi toluen u odnosu na heptan. Razlika u brzini može biti čak i veća nego što je naznačeno u Tablici 1 Jer se reakcija u toluenu odvija na višoj temperaturi nego odgovarajuća reakcija u heptanu (toluen ima t.k. 110-112°C,a heptan ima t.k. 98°C). Činjenica daje estar je rastvorniji u alkenima nego proizvod, pozitivno utiče na ravnotežu i favorizuje obrazovanje proizvoda.
Manji je prinos (90%) sirovog proizvoda kada je korišćen toluen nego heptan (98%). Ovo se može pripisati većoj rastvorljivosti proizvoda i estra u toluenu nego u heptanu. Stvaran prinos kada se koristi heptan je blizu 100%. Dekarboksilovana hinolin karboksilna kiselina (toluen 0.54% i heptan 0.03%, vidi Tablicu 1) je rezultat reakcije između vode i željenog proizvoda.
Claims (7)
1. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I)
R je dabrano od metil, etil, «-propil, z'zo-propil, «-butil, /zo-butil,^ec-butil i alil;
R5 je izbrano od metila, «-propila, z'zo-propila, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio, «-propiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, fluora, hlora, broma,trifluormetila i OCHKFy;
gde je x = 0-2
y = 1-3 pod uslovom daje x+y-3;
Rćje vodonik; ili
R5i R6uzeti zajedno su metilendioksi; R' je odabrano od vodonika, metila, metoksi, fluora, hlora, broma, trifluormetila i OCHNFy;
gde je x = 0-2,
y = 1 -3 pod uslovom da
R" je odabrano od vodonika, fluora i hlora pod uslovom daje R" odabrano između fluora i hlora samo kada je R' odabrano između fluora i hlora;
reakcijom derivata estra hinolin-3-karboksilne kiseline formule A sa derivatom anilina formule B
u rastvaraču odabranom od linearnih ili razgranatih alkana u cikloalkana ili njihovih smeša sa tačkom topljenja između 80° i 200°C.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, stoje rastvarač n-heptan, n-oktan ili njihova smeša.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je rastvaračcis,/ra?w-dekahidronaftalen (Decalin ®).
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je za dobijanje N-etil-N-fenil-5-hIoro-l,2-dihidro-4-hidroksi-l-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida kao rastvarač korišćenn-heptan.
5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je za dobijanje N-metil-N-(4-trifluormetil-fenil)-l ,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-2-okso4iinolin-3-karboksamida kao rastvarač korišćena smesa «-heptana i /7-oktana.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je za dobijanje N-etil-N-fenil-5-hIoro-l,2-dihidro-4-hidroksi-l-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida kao rastvarač korišćencis,/rom-dekahidronaftalen (Decalin ®).
7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je za dobijanje N-etiI-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4-hidroksi-l -metil-2-okso4iinolin-3-karboksamida kao rastvarač korišćena smeša «4ieptana i «-oktana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0201778A SE0201778D0 (sv) | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| PCT/SE2003/000780 WO2003106424A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-05-14 | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS107604A true RS107604A (sr) | 2007-02-05 |
| RS51021B RS51021B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=20288148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-1076/04A RS51021B (sr) | 2002-06-12 | 2003-05-14 | Postupak za dobijanje derivata hinolina |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1511732B9 (sr) |
| JP (1) | JP4584709B2 (sr) |
| KR (1) | KR100979216B1 (sr) |
| CN (1) | CN100418950C (sr) |
| AT (1) | ATE348814T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003228195B2 (sr) |
| BR (1) | BR0311674A (sr) |
| CA (1) | CA2487329C (sr) |
| CY (1) | CY1107555T1 (sr) |
| DE (1) | DE60310554T2 (sr) |
| DK (1) | DK1511732T5 (sr) |
| ES (1) | ES2278160T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20050028B1 (sr) |
| IL (1) | IL165155A (sr) |
| IS (1) | IS2975B (sr) |
| ME (1) | ME00435B (sr) |
| MX (1) | MXPA04012276A (sr) |
| NO (1) | NO329162B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ536768A (sr) |
| PL (1) | PL210259B1 (sr) |
| PT (1) | PT1511732E (sr) |
| RS (1) | RS51021B (sr) |
| RU (1) | RU2291861C2 (sr) |
| SE (1) | SE0201778D0 (sr) |
| SI (1) | SI1511732T1 (sr) |
| UA (1) | UA78310C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003106424A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200409430B (sr) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| NZ567088A (en) | 2005-10-19 | 2012-06-29 | Teva Pharma | Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof |
| KR20150065951A (ko) | 2006-06-12 | 2015-06-15 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 안정한 라퀴니모드 제제 |
| CN101578259A (zh) | 2006-11-28 | 2009-11-11 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物 |
| EP2234485B1 (en) | 2007-12-20 | 2013-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| KR20110048571A (ko) | 2008-09-03 | 2011-05-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제 |
| WO2010070449A2 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| DE102009008851A1 (de) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Amw Gmbh | Transdermales System mit Immunmodulator |
| DE102010048788A1 (de) | 2009-02-13 | 2011-05-19 | Amw Gmbh | Transdermales System mit Immunmodulator |
| PL2458992T3 (pl) | 2009-07-30 | 2016-07-29 | Teva Pharma | Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna z użyciem lakwinimodu |
| WO2011019375A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of bdnf-related disorders using laquinimod |
| DE102010026879A1 (de) | 2010-02-11 | 2011-08-11 | AMW GmbH, 83627 | Transdermales System mit Immunmodulator |
| DK2542079T3 (da) | 2010-03-03 | 2014-08-25 | Teva Pharma | Behandling af reumatoid artritis med en kombination af laquinimod og methotrexat |
| SG183512A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-09-27 | Teva Pharma | Treatment of lupus nephritis using laquinimod |
| WO2012006538A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof |
| EP2590653A4 (en) * | 2010-07-09 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 5-CHLORO-4-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-N-PHENYL-1,2-DIHYDROCHINOLINE-3-CARBOXAMIDE, SALT THEREOF AND APPLICATIONS THEREOF |
| SG186430A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-01-30 | Active Biotech Ab | Method for manufacturing of quinoline-3-carboxamides |
| EP2537517A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | Active Biotech AB | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
| CA2851525A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod |
| CN104093310A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
| JP6215238B2 (ja) | 2012-02-16 | 2017-10-18 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用 |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| TW201410244A (zh) | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| CN103626701A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种制备喹啉衍生物的方法 |
| CN103626702A (zh) * | 2012-08-30 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种制备喹啉酮衍生物的方法 |
| EP2916915A4 (en) | 2012-11-07 | 2016-06-22 | Teva Pharma | LAQUINIMOD AMINE SALTS |
| US20160046582A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| WO2015168103A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status |
| JP6647287B2 (ja) | 2014-09-23 | 2020-02-14 | アクティブ バイオテック エイビー | 多発性骨髄腫の治療に使用するためのキノリンカルボキサミド |
| MX379401B (es) | 2014-11-19 | 2025-03-11 | Active Biotech Ab | Carboxamidas de quinolina para usarse en el tratamiento de leucemia. |
| AU2021229611A1 (en) | 2020-03-03 | 2022-10-27 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination therapy |
| CN111732540B (zh) * | 2020-07-20 | 2020-11-13 | 湖南速博生物技术有限公司 | 一种罗喹美克的制备方法 |
| BR112023000892A2 (pt) | 2020-07-23 | 2023-02-07 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Inibidor de uma proteína s100 para uso na prevenção ou tratamento de uma neoplasia mieloproliferativa, agente e método para identificar um indivíduo que sofre de uma neoplasia mieloproliferativa, e, métodos para identificar um indivíduo em risco de desenvolver mielofibrose e que se beneficie de um tratamento com um inibidor |
| ES3057099T3 (en) | 2021-01-18 | 2026-02-26 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of myelodysplastic syndrome |
| PL4346773T3 (pl) | 2021-05-25 | 2025-11-03 | Active Biotech Ab | Duża liczba cząstek taskwinimodu i ich zastosowanie |
| AU2022303084A1 (en) | 2021-07-02 | 2024-01-25 | Active Biotech Ab | A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| US6077851A (en) * | 1998-04-27 | 2000-06-20 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9801474D0 (sv) * | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Active Biotech Ab | Quinoline Derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9802550D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
-
2002
- 2002-06-12 SE SE0201778A patent/SE0201778D0/xx unknown
-
2003
- 2003-05-14 KR KR1020047020088A patent/KR100979216B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 RS YUP-1076/04A patent/RS51021B/sr unknown
- 2003-05-14 EP EP03725956A patent/EP1511732B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 PT PT03725956T patent/PT1511732E/pt unknown
- 2003-05-14 JP JP2004513257A patent/JP4584709B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 PL PL373817A patent/PL210259B1/pl unknown
- 2003-05-14 AT AT03725956T patent/ATE348814T1/de active
- 2003-05-14 MX MXPA04012276A patent/MXPA04012276A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 BR BRPI0311674-3A patent/BR0311674A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 CA CA2487329A patent/CA2487329C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 AU AU2003228195A patent/AU2003228195B2/en not_active Expired
- 2003-05-14 NZ NZ536768A patent/NZ536768A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 DK DK03725956T patent/DK1511732T5/da active
- 2003-05-14 WO PCT/SE2003/000780 patent/WO2003106424A1/en not_active Ceased
- 2003-05-14 UA UA20041109639A patent/UA78310C2/xx unknown
- 2003-05-14 HR HRP20050028AA patent/HRP20050028B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 CN CNB038135310A patent/CN100418950C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 ES ES03725956T patent/ES2278160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 ME MEP-2008-656A patent/ME00435B/me unknown
- 2003-05-14 DE DE60310554T patent/DE60310554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 SI SI200330688T patent/SI1511732T1/sl unknown
- 2003-05-14 RU RU2005100054/04A patent/RU2291861C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-11 IL IL165155A patent/IL165155A/en active IP Right Grant
- 2004-11-23 ZA ZA200409430A patent/ZA200409430B/xx unknown
- 2004-11-24 IS IS7550A patent/IS2975B/is unknown
- 2004-12-29 NO NO20045703A patent/NO329162B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-01 CY CY20071100295T patent/CY1107555T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS107604A (sr) | Postupak za dobijanje derivata hinolina | |
| US6875869B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| US7560557B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| JP6269508B2 (ja) | 精製されたアミン化合物の製造方法 | |
| JP2000026425A (ja) | キノロンカルボン酸とナフチリドンカルボン酸及びそのエステルの製造方法 | |
| FI100531B (fi) | Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0742299B2 (ja) | ノルフロキサシン中間体 | |
| KR102727204B1 (ko) | 퀴놀론카르복실 에스테르의 가수분해 방법 | |
| JP2990903B2 (ja) | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 | |
| KR860000782B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CN101611003A (zh) | 制备s-(-)-氨氯地平或其盐的方法以及其中所用的中间体 | |
| KR890002639B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조 방법 | |
| HUT67395A (en) | Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines | |
| WO2004101527A1 (en) | Process for preparing omega-anhydrous gatifloxacin | |
| JPH0474353B2 (sr) | ||
| JP2004244380A (ja) | キノロンカルボン酸の製造中間体および製造方法 |