Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS20050340A - Indoli korisni u lečenju oboljenja koja su povezana sa androgen- receptorima - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS20050340A - Indoli korisni u lečenju oboljenja koja su povezana sa androgen- receptorima - Google Patents

Indoli korisni u lečenju oboljenja koja su povezana sa androgen- receptorima

Info

Publication number
RS20050340A
RS20050340A YUP-2005/0340A YUP20050340A RS20050340A RS 20050340 A RS20050340 A RS 20050340A YU P20050340 A YUP20050340 A YU P20050340A RS 20050340 A RS20050340 A RS 20050340A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
pyridin
nitro
alkoxy
nitrophenyl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0340A
Other languages
English (en)
Inventor
Pedro Harold Hermkens
Herman Thijs Stock
Neeltje Miranda Teerhuis
Johannes Petrus Maria Lommerse
Jaap Van Der Louw
Original Assignee
N.V.Organon,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by N.V.Organon, filed Critical N.V.Organon,
Publication of RS20050340A publication Critical patent/RS20050340A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak obezbedjune ne-steroidna jedinjenja sa afinitetom za receptor androgena korisna za lečenja povezana sa androgen-receptorom, koja imaju strukturu prema formuli (I), gde X, S, SO ili SO2; R1 je 5- ili 6-člana monciklična, hetero- ili homociklična, zasićena ili nezasićena prstenasta struktura koja je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, (1C-4C)fluoroalkila, nitro, (1C-4C)alkila, (1C-4C)alkoksi ili (1C-4C)fluoroalkoksi; R2 je 2-nitrofenil, 2-cijanofenil, 2-hidroksimetil-fenil, piridin-2-il, piridin-2-il-N-oksid, 2-benzamid, metil estar 2-benzoeve kiseline ili 2-metoksifenil; R3 je H, halogen ili (1C-4C)alkil; R4 je H, OH, (1C-4C)alkoksi, ili halogen; R4 je H, OH, (1C-4C)alkoksi, NH2, CN, halogen, (1C-4C)fluoroalkil, NO2, hidroksi(1C-4C)alkil, CO2H, CO2(1C-6C)alkil, ili R5 je NHR6, gde je R6 (1C-6C)acil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, S(O)2(1C-4C)alkilom, ili S(O)2aril po izboru supstituisan sa (1C-4C)alkilom ili jednim ili više halogena, ili R5 je C(O)N(R8R9), gde je svaki od R8 i R9 nezavisno H, (3C-6C)cikloalkil, ili CH2R10, gde je R10 H, (1C-5C)alkil, (1C-5C)alkenil, hidroksi (1C-3C)alkil, (1C-4C)alkilestar karboksi(1C-4C)alkil, (1C-3C)alkoksi, (1C-3C)alkil, (mono- ili di(1C-4C)alkil)aminometil, (mono- ili di(1C-4C)alkil)aminokarbonil, ili 3-, 4-, 5-, ili 6-člani monociklični, homo- ili heterociklični, aromatični ili nearomatični prsten, ili R8 i R9 grade zajedno sa N heterociklični 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni prsten po izboru supstituisan sa (1C-4C)alkil; ili njegova so ili hidratni oblik.

Description

INDOLIKORISNI U LEČENJU OBOLJENJA KOJA SU POVEZANA SA
ANDROGEN-RECEPTORIMA
Pronalazak se odnosi na derivate indola, njihovo dobijanje i njihovo korišćenje za lečenje stanja, poremećaja i oboljenja povezanih sa androgen receptorima i druga lečenja koja su povezana sa androgenom.
Jedinjenja koja imaju androgensku aktivnost su korisna u lečenju mušlaraca sa niskim endogenim nivoom circulacije androgenih hormona ili muškaraca sa potisnutim androgenim efektima. Takva lečenja se prepisuju starijim muškarcima, hipogodonalnim muškarcima ili muškarcima tretiranim progestagenima za mušku kontracepciju. Osim toga, potentni androgeni potiskuju spermatogenezu i mogu biti korišćeni kao muška kontraceptivna sredstva.
Zbog toga je važno da se dobiju jedinjenja sa visokim afinitetom za receptore androgena. Ne-steroidna jedinjenja sa velikim afinititetom za receptore androgena su naročito korisna pošto ona mogu da imaju različite karakteristike distribucije u tkivu nego steroidni androgeni i pravim izborom substituenata mogu biti napravljena tako da budu manje ili više selektivna za određena tkiva. Na primer, dejstvo u mozgu je obično sprečeno kad je jedinjenje jako hidrofilno ili nosi jonski naboj.
Ovaj pronalazak obezbeđuje ne-steroidna jedinjenja sa afinitetom za receptore androgena. Ova jedinjjenja su potencijalno korisna za lečenje poremećaja koji su povezani sa androgen-receptorima ili poremećaja koji se mogu lečiti androgenima. Jedinjenja ovog pronalaska imaju strukturu prema formuli I:
gde
XjeS, SO ili S02;
R<1>je 5- ili 6-člani monociklična, hetero- ili homociklična, zasićena ili nezasićena prstenasta struktura koja je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, (lC-4C)fluoroalkila, nitro, (1C-4C)alkila, (1C-4C) alkoksi ili (lC-4C)fluoroalkoksi.
R2 je 2-nitrofenil, 2-cijanofenil, 2-hidroksimetil-fenil, piridin-2-il, piridin-2-il-N-oksid, 2-benzamid, metil estar 2-benzoeve kiseline ili 2-metoksifenil;
R3 je H, halogen ili (lC-4C)alkil;
R4 je H, OH, (lC-4C)alkoksi, ili halogen;
R<5>je H, OH, (lC-4C)alkoksi, NH2, CN, halogen, (lC-4C)fluoroalkil, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02H, C02(lC-6C)alkil, ili R<5>je NHR<6>, gde je R<6>(lC-6C)acil koji je po izboru supstiotuisan sa jednim ili više halogena, S(0)2(lC-4C)alkilom, ili S(0)2aril po izboru supstituisan sa (lC-4C)alkilom ili jednim ili više halogena, ili R<5>je C(0)N(R<8>,R<9>), gde je svaki odR8 iR9 nezavisno H, (3C-6C)cikloalkil, ili CH2R<10>, gdeje R10 H, (lC-5C)alkil, (lC-5C)alkenil, hidroksi(lC-3C)alkil, (lC-4C)alkilestar karboksi(lC-4C)alkila, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminometil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminokarbonil, ili 3-, 4-, 5-, ili 6-člani monociklični, homo- ili hetericiklični, aromatični ili nearomatični prsten, ili R<8>i R<9>grade zajedno sa N heterociklični 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni prsten po izboru supstituisan sa (lC-4C)alkil;
ili njegova so ili hidratni oblik.
U jednom pristupu R<1>je 5- ili 6-člani monociklična, hetero- ili homociklična , zasićena ili nezasićena prstenasta struktura koja je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, CF3, nitro, metoksi, trifluorometoksi ili metil; R2 je 2-nitrofenil, 2-cijanofenil, 2-hidroksimetil-fenil, piridin-2-il, piridin-2-il-N-oksid, 2-benzamid, metil estar 2-benzoeve kiseline ili 2-metoksifenil; R<3>je H, halogen ili (lC-2C)alkil; R4 je H ili F.
U drugom pristupu, R5 je H, OH, (lC-4C)alkoksi, CN, halogen, (1C-4C)fluoroalkil, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02(lC-6C)alkil, ili R5 je NHR<6>, gdeje R<6>(lC-6C)acil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, S(0)2(1C-4C)alkilom, ili S(0)2aril po izboru supstituisan sa (lC-4C)alkilom ili jednim ili više halogena, ili R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje svaki odR<8>i R<9>nezavisno H, (3C-6C)cikloalkil, ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (lC-5C)alkil, (lC-5C)alkenil, hidroksi(lC-3C)alkil, (lC-4C)alkilestar karboksi(lC-4C)alkila, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminometil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminokarbonil, ili 3-, 4-, 5-, ili 6-člani monociklični, homo- ili hetericiklični, aromatični ili nearomatični prsten, ili R<8>i R<9>grade zajedno sa N heterociklični 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni prsten po izboru supstituisan sa (lC-4C)alkil.
U sledećem pristupu R3 je halogen; R4 je H; R5 je H, OH, (lC-4C)alkoksi, CN, F, Cl, CF3, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02(lC-6C)alkil, ili R<5>je NHR<6>, gdeje R<6>(lC-3C)acil koji je po izboru supstiotuisan sa jednim ili više halogena, ili R<5>je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje svaki od R<8>i R<9>nezavisno H, (3C-5C)cikloalkil, ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (lC-5C)alkil, (lC-5C)alkenil, hidroksi(lC-3C)alkil, (lC-2C)alkilestar karboksi(lC-2C)alkila, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)-aminometil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminokarbonil, (3C-5C)cikloalkil ili 5-člani heterociklični prsten
U jednom drugom pristupu, X je S ili S02, R2 je 2-nitrofenil, 2-hidroksimetil-fenil, 2-benzamid, 2-metoksifenil, 2-cijano-fenil ili piridin 2-il; R3 je H ili F; R5 je H, OH, (lC-2C)alkoksi, CN, F, Cl, CF3, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02(lC-4C)alkil, ili R5 je NHR<6>, gdeje R<6>formil, acetil fluoroacetil, difluoroacetil, ili trifluoroacetil, ili R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gdejeR<8>H, i R<9>je H, ciklopropil, ili R<9>jeCH2R<lu>, gdeje R<10>H, (lC-2C)alkil, hidroksi(lC-2C)alkil, metoksi(lC-2C)alkil, ciklopropil.
U jednom drugom pristupu, X je S, R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, pirimidin-5-il, pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 3-trifluorofenil, 3-cijanofenil, ili 3-nitrofenil; R2 je 2-nitrofenil, 2-hidroksimetil-fenil, 2-metoksifenil, 2-cijanofenil ili piridin-2-il; R3 je H; R5 je OH, (lC-2C)alkoksi, CN, CF3, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02(lC-4C)alkil, ili NHR<6>, gdeje R<6>formil, acetil, fluoroacetil, difluoroacetil, ili trifluoroacetil.
U jednom drugom pristupu, R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, pirimidin-5-il, pirimidin-4-il, ili pirazin-2-il, R2 je 2-nitrofenil ili 2-hidroksimetil-fenil, R5 je OH, (lC-2C)alkoksi, CN, hidroksi(lC-4C)alkil, ili NHR<6>, gdeje R<6>formil, acetil, fluoroacetil, difluoroacetil, ili trifluoroacetil.
U drugom pristupu, R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, pirimidin-5-il, ili pirimidin-4-il, R2 je 2-nitrofenil, R5 je OH, (lC-2C)alkoksi, CN, ili NHR<6>, gde je R<6>formil, acetil, fluoroacetil, difluoroacetil, ili trifluoroacetil.
U specifičnom prisrupu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja 6-metoksi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-pirimidin-5-ilmetil-l//-indol, 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 - piridin-2-ilmetil- l/f-indol-6-karbonitril, 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil-l//-indol-6-karbonitril-hidrohlorid, 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-pirimidin-5-ilmetil-l//- indol-6-karbonitril, 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-pirimidin-4-ilmetil-l//-indol-6-karbonitril, A^-[l-(3,5-difluorobenzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//-indol-6-il]-2-fluoroacetamid, i A^-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l -pirimidin-5-ilmetilli/-indol-6-il]-formamid.
U sledećem pristupu X je S; R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, 3-fluorofenil, 3-cijanofenil, ili 3-nitrofenil; R2 je 2-nitrofenil, 2-hidroksimetil-fenil, 2-metoksifcnil, 2-cijanofenil ili piridin-2-il; R3 je H; R<5>je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje R<8>H, i R9 je H, ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (lC-2C)alkil, hidroksi(lC-2C)alkil, ili metoksi(lC-2C)alkil.
U još jednom pristupu, R 1 je3,5-difluorofenil, piridin-2-il, ili piridin-3-il; R 2je 2-nitrofenil ili 2-hidroksimetil-fenil; R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gde je R<8>H, i R<9>je CH2R<10>, gdeje R10H,(lC-2C)alkil.
U specifičnom pristupu ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje metilamid 1-(3,5-difluorobenzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//-indol-6-karboksilne kiseline.
U sledećem pristupu X je S; R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, 3-fluorofenil, 3-cijanofenil, ili 3-nitrofenil; R2 je 2-nitrofenil, 2-hidroksimetil-fenil, 2-metoksifenil, 2-cijanofenil ili piridin-2-il; R3 je H; R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje svaki od R<8>i R<9>nezavisno H ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (lC-5C)alkil, (lC-5C)alkenil, hidroksi(lC-3C)alkil, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil, ili (mono- ili di(lC-4C)alkil)-aminometil
U još jednom pristupu, R 1 je3,5-difluorofenil, pindin-2-il, ili piridin-3-il; R 2 je 2-nitrofenil, ili 2-hidroksimetil-fenil; R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gde svaki od R<8>i R9 je H, ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (lC-5C)alkil, hidroksi(lC-3C)alkil, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil.
U specifičnom pristupu ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje dimetilamid 1-(3,5-difluorobenzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l/f-indol-6-karboksilne kiseline.
U onim slučajevima gde jedinjenje pronalaska sadrži funkciju baznog amina, jedinjenje može da se koristi kao slobodna baza ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je hidrohlorid, acetat, oksalat, tartarat, citrat, fosfat, maleat ili fumarat.
Jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje kao što je gore definisano, njegova so, njegov hidrat ili njegov prolek.
Nazivi korišćeni u ovom opisu imaju sledeće značenje:
alkil je razgranata ili nerazgranata alkil grupa, na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, terc-butil, heksil i slično;
fuoroalkil je alkil grupa supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
cikloalkil je ciklizovana nerazgranata alkil grupa, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i slično;
alkenil je razgranata ili nerazgranata alkenil grupa, kao stoje etenil, 2-butenil, itd.;
alkoksi je je razgranata ili nerazgranata alkoksi grupa, na primer metiloksi, etiloksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, sek-butiloksi, terc-butiloksi i slično;
fuoroalkoksi je alkoksi grupa supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
aril je mono- ili policiklični homo- ili heterociklični prstenasti sistem, kao što je fenil, naftil ili piridil; monociklični prsten sa 6 atoma je prioritetan za korišćenje;
acil je (supstituent-)karbonilna grupa, kao što je aroil ili alkanoil;
aroil je arilkarbonil kao što je benzoil grupa;
alkanoil označava formil ili alkilkarbonil grupu kao što je formil, acetil ili propanoil;
karboksi je -COOH supstituent, koji čini jedinjenje organskom kiselinom;
karboksilat je so karboksil supstituenta.
Prefiksi (1C-4C), (2C-4C) itd. imaju uobičajeno značenje da ograniče značenje indiciranih grupa na one sa 1 do 4, 2 do 4 idt. ugljenikovih atoma;
halogen se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
Afinitet receptora androgena i efikasnost jedinjenja prema pronalasku čine ih pogodnim za upotrebu u lečenju stanja, poremećaja povezanih sa androgen-receptorima koja mogu biti lečena androgenima, i u dijagnostičkim postupcima koje su fokusirane na količinu i/ili lokaciju receptora androgena u različitim tkivima. Za svrhe ovog poslednjeg može biti prioritetno da se načine labelirane varijante jedinjenja prema pronalasku. Tipični tretmani koji se odnose na receptore androgena su oni za mušku kontracepciju i terapiju zamene muških ili ženskih hormona. Stoga se pronalazak takođe proteže na postupak za lečenje insuficijencije androgena, administrirani em ljudima ili životinjama uškog ili ženskog roda efektivne količine bilo kog jedinjenja ovog pronalaska. Predmet pronalaska takođe leži u korišćenju bilo kog od njegovih jedinjenja za pripremu leka za lečenje insuficijencije androgena. U kontekstu pronalaska, izraz "insuficijencija androgena" podrazumeva da se odnosi na sve vrste oboljenja, poremećaja i simptoma u kojima žene ili muškarci pate od suviše niskog nivoa testosterona, kao što je kod hipogodonalnih ljudi ili dečaka. Posebno, androgena insuficijencija koja će biti lečena jedinjenjem pronalaska je redukcija nivoa testosterona koja se javlja kod muškaraca kao posledica starosti Oedinjenje pronalaska se tada koristi za terapiju zamene muških hormona), ili kad je on izložen muškoj kontracepciji. U kontekstu muške kontracepcije, jedinjenje pronalaska naročito služi da neutrališe efekat režima muške kontracepcije u kome je sterilitant kao što je progestagen ili LHRH (luteinizacijski hormon otpuštajući hormon) administriran redovno, na primer svakog dana, ili je korišćen kao jedina muška kontraceptivna supstanca.
Prema tome, predmet pronalaska obezbeđuje bilo koje od jedinjenja ovog pronalaska za korišćenje u terapiji..
Ovaj pronalazak dalje obuhvata farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom pristupu ovog pronalaska, farmaceutski preparat je za lečenje poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od poremećaja povezanih sa androgen- receptorima, poremećaja povezanih sa androgenom i insuficijencije androgena.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje korišćenje jedinjenja pronalaska za proizvodnju lekova za lečenje poremećaja povezanih sa androgen- receptorima, poremećaja povezanih sa androgenom i insuficijencije androgena.
Ovaj pronalazak dalje predviđa postupak za lečenje poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od poremećaja povezanih sa androgen- receptorima, poremećaja povezanih sa androgenom i insuficijencije androgena koji sadrži administraciju subjektu kome je to potrebno farmaceutski aktivne količine jedinjenja prema pronalasku.
Jedinjenja pronalaska mogu dalje da budu korisna za lečenje osteoporoze, kao i drugih poremećaja kostiju, zarastanje preloma kostiju, sarkopenije, slabosti, starenja kože, muškog hipogonadizma, ženske seksualne disfunkcije, postmenopauznih simptoma, ateroskleroze, aplastične anemije, atrofije mišića, lipodostrofije, redukovane jačine i funkcije mišića, nuzpojava themoterapije, sindroma hroničnog umora,benigne hiperplazije prostate (BHP), kaheksije, hroničnog kataboličkog stanja, kognitivnog impairment, muške kontracepcije, i drugog.
Jedinjenja pronalaska mogu biti administrirana zajedno sa estrogenima, progestogenom i drugim androgenima.
Jedinjenja pronalaska mogu biti načinjena raznim postupak ama koje su generalno poznate u tehnici organske hernije. Mogu se koristiti specifičniji putevi sinteze koji su ilustrovani u sledećim šemama i primerima. U šemama i primerima su korišćene sledeće skraćenice:
DMF = dimetilformamid
mCPBA = meta hloro perbenzoeva kiselina
THF = tetrahidrofuran
TBTU = 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat DIPEA = diizopropiletilamin
EDCI = (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
NMM = N-metilmorfolin
SPE — ekstrakcija čvrste faze
RP-SPE = reverzno fazna- ekstrakcija čvrste faze
DMSO = dimetilsulfoksid
DCM = dihlorometan
DHT = 5a-dihidrotestosteron
NMP = l-metil-2-pirolidinon
DMS = dimetilsulfid
Sto se tiče nomenklature sledeća trivijalna imena su međusobno zamenjivana 1*2
pri korišćenju za supstituente R i R :
itd.
U svakoj od Sema I - VII značenje simbola odgovara definicijama koje su date u ranijem tekstu.
Supstituisana jedinjenja koja imaju strukturu 3 su dobijena u dva stupnja iz ispravno supstituisanih indola strukture 1, putem dva različita načina. U prvom od njih, ispravno supstituisan indol strukture 1 je N-alkilovan halidom tipa R<1>CH2Y, gde je Y halogen, mezilat ili tozilat, sa NaH ili CS2CO3kao baze u DMF ili NMP na 0°C do sobne temperature, da bi se dobilo jedinjenje strukture 2. Struktura 2 je tada sulfanizovana na C-3 položaju indolovog prstena reakcijom sa sulfenil hloridom u ili CH2CI2ili u dieti etru na sobnoj temperaturi, da bi se dobila struktura 3. U drugom postupku, dva stupnja prvog postupka su zamenjena; ispravno supstituisani indol strukture 1 je prvo sulfanizovan na 3-C položaju indola da bi se dobila struktura 4, što je praćeno N-alkilacijom sa R'CH2Y da bi se dobila struktura 3 (Šema I).
Sulfoksidi koji imaju strukturu 5 mogu biti dobijeni oksidacijom odgovarajućeg sulfida (Struktura 3) reakcijom sa na pr. 0.9 ekvivalenata mCPBA. Sulfoni strukture 6 mogu bitit dobijeni oksidacijom odgovarajućeg sulfida (Struktura 3) reakcijom sa na pr. 3 ekvivalenata mCPBA (Sema II). Šema III opisuje sintezu jedinjenja koji imaju strukturu 3, u kojoj R<2>grupa je fenilni prsten supstituisan na položaju 2 sa bilo kojim od C02Me (Struktura 7), CH2OH (Struktura 8), C02H (Struktura 9), CONHMe (Struktura 10), CONH2(Struktura 11) ili CN (Struktura 12).
U prvom stupnju supstituisani indol strukture 6 je sulfaniliran na položaju 3 sa 2-(karboksimetil)-fenilsulfenil hloridom, koji je dobijen iz metiltiosalicilata i hlora u gasnom stanju , da bi se dobilo jedinjenje strukture 7. Redukcija metil estarske grupe jedinjenja strukture 7 sa LiAlH4dala je odgovarajuća hidroksimetil jedinjenja strukture 8. Saponifikacija metilestarske grupe jedinjenja sutrukture 7 sa litijum hidroksidom dala je odgovarajuće jedinjenje karboksilne kiseline strukture 9. Karboksilna grupa kiseline jedinjenja strukture 9 može biti pretvorena u odgovarajući karboksamid reakcijom sa aminom, TBTU i DIPEA na sobnoj temperaturi. Ovim postupkom dobijena je struktura 10 kad je kao amin korišćen metilamin, a struktura 11 je dobijena kad je kao amin korišćen NH3. Dehidratacijom benzamid skupine strukture 11 sa Tf^O i trietilaminom u CH2CI2dobijeno je odgovarajuće benzonitril jedinjenje koje ima strukturu 12 (Šema III). Šema IV opisuje sintezu jedinjenja strukture 3, u kojoj je indolni prsten supstituisan na položaju 6 sa bilo kojim od C02Me (Struktura 13), C02H (Struktura 14), CONRV (Struktura 15), CONH2(Struktura 16) ili CN (Struktura 17). Saponifikacijom metilestarske grupe strukture 13 sa litijum hidroksidom dobijena je odgovarajuća karboksilna kiselina koja ima strukturu 14. Karboksilna grupa kiseline jedinjenja strukture 14 može biti pretvorena u odgovarajući karboksamid reakcijom sa aminom ili aminskom soli, u prisusrvu EDCI i HOBt u smeši NMM i DMF ili u prisustvu TBTU i DIPEA u CH2C12na sobnoj temperaturi. Dehidratacijom benzamid skupine strukture 16 sa Tf^O i trietilaminom u CH2CI2dobijeno je odgovarajuće benzonitril jedinjenje koje ima strukturu 17 (Šema IV).
Šema V opisuje sintezu jedinjenja strukture 22 koja sadrže funkcionalnu grupu aciliranog amina na položaju 6 indolovog prstena. Ova jedinjenja mogu biti sintetizovana od 6-nitro indola strukture 18 u 4 stupnja. U prvom stupnju indol strukture 18 je alkilovan na atomu azota reakcijom sa halidom tipa R'CH2Y, u kojoj je Y halogen, mezilat ili tozilat, sa NaH kao bazom da bi se dobilo jedinjenje strukture 19. U drugom stupnju, nitro grupa strukture 19 je redukovana do amina sa SnCl2da bi se dobila struktura 20. Daljom acilacijom aminske grupe sa hloridom kiseline tipa ZCOC1 dala je strukturu 21, koja je tada sulfanilirana na položaju 3 indolovog prstena reakcijom sa sulfenil hloridom u CH2CI2ili Et20 kao rastvaraču, na sobnoj temperaturi, da bi se dobilo jedinjenje strukture 22. Direktna sulfanilacija jedinjenja strukture 20 sa sulfenil hloridom dala je jedinjenje strukture 23.
U Šemi VI opisano je kako metil estar strukture 24 može biti cepan sa na primer BF3, DMS u THF na sobnoj temperaturi do hidroksi jedinjenja strukture 25. Šema VII opisuje sintezu jedinjenja koja sadrže bilo funkcionalnu grupu aciliranog amina (Struktura 28) ili funkcionalnost sulfonamida (struktura 29) na položaju 6 indolovog prstena. Ova jedinjenja mogu biti dobijena od 6-nitro indola u strukturi 18 u 6 stupnjeva. U prvom stupnju indol strukture 18 je alkilovan na N-l reakcijom halida tipa R'CEhV, u kojoj je Y halogen, mezilat ili tozilat, sa NaH ili CS2CO3kao bazom u bilo NMP ili DMF da bi se dobilo jedinjenje strukture 19. U drugom stupnju, nitro grupa strukture 19 je redukovana do amina sa Fe i NH4CI u smeši etanola i vode da bi se dobila struktura 20. Dalja acilacija aminske grupe sa di-terc-butil dikarbonatom dala je strukturu 26, koja je tada sulfanilirana na položaju 3 indolovog prstena reakcijom sa sulfenil hloridom u CH2CI2ili Et20 da bi se dobilo jedinjenje strukture 27. Tada je amidna funkcionalna grupa na položaju 6 indola cepana sa trifluorosirćetnom kiselinom ili HCOOH da bi se dobili amini strukture 23. Ovi amini mogu biti pretvoreni u amide koji imaju strukturu 28 reakcijom bilo sa trietilaminom ili hloridom kiseline u CH2CI2(postupak a) ili kiselinom, TBTU i DIPEA u CH2C12(postupak b). Sulfonamidi strukture 29 mogu biti dobijeni reakcijom amina strukture 23 sa sulfonil hloridima (postupak c).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže ne-steroidna jedinjenja prema pronalasku pomešana sa farmaceutski prihvatljivim pomoćim sredstvima, kao što je opisano u standardnoj referenci Gennaroet al, Remmington: The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, vidi naročito Part 5: Pharmaceutical Manufacturing). Pogodna pomoćna sredstva su ičinjena dostupnim u na primer, Handbook of Pharmaceutical Ekcipients (2<nd>Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller; American Pharmaceutical Association; Washington, The Pharmaceutical Press; London, 1994). Smeša jedinjenja prema pronalasku i farmaceutski prihvatljivog pomoćnog stedstva može biti sabijena u čvrste dozne jedinice, kao što su pilule, tablete, ili stavljena u kapsule ili supozitorije. Pomoću farmaceutski pogodnih tečnosti jedinjenja takođe mogu biti primenjena kao preparati za injekcije ili u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, ili kao sprej, na primer, nazalni sprej. Za pravljenje doznih jedinica, na primer, tableta, predviđeno je korišćenje konvencionalnih aditiva kao što su punila, boje, polimerna veziva i slično. U opštem slučaju može biti korišćen bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv koji ne interferira sa funkcijom aktivnog jedinjenja. Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti uključena u implant, vaginalni prsten, flaster, gel, i bilo koji drugi preparat za odloženo dejstvo.
Pogodni nosači sa kojima preparati mogu biti administrirani obuhvataju laktozu, škrob, derivate celuloze i slično, ili njihove smeše korišćene u pogodnoj količini.
Dozni iznos ovog jedinjenja će bitit normalnog reda veličine za farmaceutski aktivna jedinjenja, na primer, reda od 0.001 do 50 mg/kg telesne težine primaoca po administraciji. Primalac može biti ljudsko biće ili životinja kojima je potrebno lečenje povezano sa receptorima androgena ili lečenje androgenima.
Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima.
Primeri
Primer 1
l- 3, 5- Difluorobenzil)- 6- metoksi- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- li:/- indol ( Jedinjenje
63, Struktura 3, Šeme I, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil R<2>= 2- nitrofenilR<3>= R<4>= H.
R<5>= OMe)
Opštipostupak 1: N-alkilacija (ne)zasićenog indola strukture 1 da bi se dibio N-alkilirani indol strukture 2, što je praćeno 3-sulfanilacijom da bi se dobili supstituisani indoli strukture 3 (Šema I).
(a) 3, 5- Difluorobenzil)- 6- metoksi- l//- indol ( Struktura 2, Seme I, gde je R<1>-
3. 5- difluorofenil R<3>= R<4>= H, R<5>= OMe)
U atmosferi azota, hlađenom (0°C) rastvoru 6-metoksiindola (863 mg, 5.86 mmola) u DMF (40 ml) dodan je NaH (60% u ulju; 281 mg, 7.03 mmola) u malim delovima tokom perioda od 3 minuta. Dobij ena zelena suspenzija je mešana na 0°C tokom 10 min. Tada je dodan 3,5.difluorobenzil bromid (0.91 ml, 7.03 mmola). Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i zatim na sobnoj temperaturi još 21 sat. Smeši je dodan etil acetat (50 ml) i smeša isprana sa 3% vodenim rastvorom lemunske kiseline (3x50 ml) i slanom vodom (50 ml). Organska faza je sušena (MgS04) i koncentrovana u vakumu da bi se dobilo zeleno ulje (1.43 g). Sirovi proizvod je prečišćen preko silika SPE kartridže (etil acetat/heptan 1:9) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (1.23 g, prinos = 77%).
LCMS: 4.01 min (96.3%, MH<+>= 274); TLC (etil acetat/heptan 1:4): Rf = 0.46;<]>H NMR (CDC13): 8 3.80 (s, 3H, OCH3), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.51 (dd, IH, JI = 3.5 Hz, J2 = 0.8 Hz), 6.57-6.60 (m, 2H), 6.65 (d, IH, J = 3.1 Hz), 6.66-6.72 (m, IH), 6.81 (dd, IH, JI = 8.6 Hz, J2 = 3.1 Hz), 7.01 (d, IH, J = 3.5 Hz), 7.53 (d, IH, J = 8.6 Hz).
(b) 3, 5- Difluorobenzil)- 6- metoksi- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- 1 //- indol
( Jedinjenje 63 Struktura 3, iz Šeme I, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil, R<2>= 2- nitrofenil,
R3=R4 = H, R5 = OMe)
Rastvoru l-3,5-Difluorobenzil)-6-metoksi-l/f-indola (900 mg, 3.29 mmola) u dieti etru (20 ml) dodana je u kapima na sobnoj temperaturi suspenzija 2-nitrobenzensulfenil hlorida (627 mg, 3.31 mmola) u dieti etru (10 ml) tokom perioda od 2 min. Posle mešanjana sobnoj temperaturi tokom 1 sata etil acetat (50 ml) je dodan i smeša isprana zasićenim rastvorom NaHC03(2x50 ml) i slanom vodom . Organska faza je sušena (MgS04) i koncentrisana u vakumu da bi se dobilo narandžasto-crveno ulje (1.54 g). Sirovi proizvod je kristalisan iz smeše toluen/aceton da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto-crvena čvrsta supstanca (900 mg, prinos = 64%).
LCMS: 4.25 min (100%, MH<+>= 427); HPLC: 4.86 min (98.7 %);<!>H NMR (CDC13): 5 3.82 (s, 3H, OCH3), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.72-6.79 (m, IH), 6.75 (d, IH, JI = 2.7 Hz), 6.85 (dd, IH, JI = 8.2 Hz), J2 = 2.7 Hz), 6.98 (dd, IH, JI = 6.7 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.16-7.20 (m, IH), 7.26-7.30 (m, IH), 7.34 (s, IH), 7.39 (d, IH, J = 8.2 Hz), 8.27 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.6 Hz).
Prema Opštem postupku 1 pripremljena su sledeća jedinjenja:
a) LCMS postupak od 7 min je korišćen, osim ako nije drugačije naznačeno. b) LCMS postupak od 10 min je korišćen. c) M+Cl. nd nije detektovan. d) =
[M-S(PhN02)]H<+>
Primer 2
Metil estar l-(' 3, 5- Difluorobenzil)- 3-( 2- nitrofenilsulfanil)- l/ 7- indol 6-
karboksilne kiseline (" Jedinjenje 31, Struktura 3, iz Šeme I, gde je R<1>= 3. 5-difluorofenil. R<2>= 2- nitrofenil R<3>= R<4>= H, R<5>= CO?Me)
(a) Metil estar l//- indol- 6- karboksilne kiseline ( Struktura 1, iz Šeme I, gde je R<3>=
R4 = H, R5 = COzMe)
Rastvoru l//-indol-6-karboksilne kiseline (1.500 g, 9.31 mmola) u metanolu (50 ml) dodana je koncentrovana H2SO4(50 ul, 10.24 mmola). Smeša je mešana preko noći na temperaturi refluksa. Smeša je tada neutralisana do pH vrednosti 7 dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHC03i smeša ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Sakupljeni organski slojevi su sušeni u prisustvu Na2SC>4 i koncentrovani u vakumu da bi se dobio žuti prah. Proizvod je rekristalisan iz smeše heptan/etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto/zeleni kristali (688 mg, prinos = 53%).
'H NMR (CDCI3): 5 3.94 (s, 3H, CH3OCO), 6.60 (m, IH), 7.37 (t, IH, J = 4.7 Hz), 7.66 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.82 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz), 8.18 (s, IH), 8.73 (s, IH, NH).
(b) Metil estar l-( 3, 5- Difluorobenzil)- l//- indol- 6- karboksilne kiseline
( Struktura 2, iz Šeme I, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil R<3>= R<4>= H, R<5>= CCbMe)
U atmosferi azota, rastvoru metil estra lH-indol-karboksilne kiseline (367 mg, 2.09 mmola) u DMF (10 ml) dodanje NaH (60% u ulju, 101 mg, 2.52 mmola) na sobnoj temperaturi). Posle mešanja tokom 15 min dodanje l-bromometil-3,5-difluro-benzen (325 ul, 2.51 mmola) i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcija je zakaljena 3% vodenim rastvorom limunsle kiseline (10 ml) i dodan etil acetat (30 ml). Smeša je isprana sa 3% vodenim rastvorom limunske kiseline (3x20 ml) i rastvorom soli (20 ml). Organska faza je sušena (MgS04) i koncentrovana u vakumu da bi se dobilo bledo žuto ulje (7.02 mg). Sirovi proizvod je prečišćen preko 20 g silika SPE kartridža (etil acetat/heptan 1:9) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje, koje je polako kristalisalo pri stajanju (530 mg, prinos = 84%).
LCMS: 4.08 min (99%, MH<+>= 302);^ NMR (CDC13): 8 3.92 (s, 3H, C02CH3), 5.37 (s, 2H, NCH2Ar), 6.54-6.60 (m, 2H), 6.64 (d, IH, JI = 3.1 Hz), 6.67-6.74 (m, IH), 7.27 (d, IH, J = 3.1 Hz), 7.68 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.83 (d, IH, JI = 8.6 Hz), 8.01 (s, IH).
(c) Metil estar l-( 3, 5- Difluorobenzil)- 3-( 2. nitrofenilsulfanil)- l//- indol- 6-
karboksilne kiseline ( Jedinjenje31,Struktura3,iz Šeme I, gde je R<1>= 3. 5-difluorofenil R<2>= 2- nitrofenilR<3>= R<4>= H. R<s>= COzMe)
Rastvoru metil estra l-(3,5-Difluorobenzil)-l//-indol-6-karboksilne kiseline (330 mg, 1.10 mmola) u dihlorometanu (30 ml) na sobnoj temperaturi dodanje rastvor 2-nitrobenzensulfenil hlorida (210 mg. 1.11 mmola) u dihlorometanu (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Reakciona smeša je tada koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen preko 20 g silika SPE kartridža (etil acetat/heptan 1:5 do 1:2), da bise dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (392 mg, prinos = 78%).
HPLC: 4.60 min (97.8%);<!>H NMR (CDC13): 8 3.93 (s, 3H, CO2OCH3), 5.45 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, IH), 6.88 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.18 7.23 (m, IH), 7.26-7.30 (m, IH), 7.57 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.58 (s, IH), 7.89 (dd, IH, JI = 7.8 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.12 s, IH), 8.28 (dd, IH, JI = 7.8 Hz, J2 = 1.2 Hz).
Primer3
l-( 3, 5- Difluorobenzil)- 3-( 2- nitrofenilsulfanil)- l//- indol- 6- karboksilna kiselina
( Jedinjenje 30, Struktura14,iz SemeIV,gde je R = 3. 5- difluorofenil R = 2-nitrofenilR<3>=R<4>= H)
Rastvoru metil estra l-(3,5-Difluorobenzil)-3-(2-nitrofenilsulfanil)-l//-indol-6-karboksilne kiseline (150 mg, 0.33 mmola) u dioksanu (20 ml) i vodi (15 ml) dodan je LiOH.H^O (83.1 mg, 2.0 mmola) u 5 ml vode.Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Smeša je tada zakišeljena do pH vrednosti 4 dodatkom 15% vodenog rastvora HC1 i smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Sakupljeni organski slojevi su sušeni u prisustvu Na2S04i koncentrovani u vakumu da bi se dobio žuti prah. Proizvod je rekristalisan iz smeše heptan/etil acetat, da bise dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto/narandžasti kristali (129.3 mg, prinos = 89%).
'H NMR (DMSO): 5 5.62 (s, 2H, CII2Ar), 6.85 (dd, IH, JI = 8.6 Hz, J2 = br), 7.05 (m, 2H, br), 7.20 (m, IH, br), 7.32-7.38 (m, IH), 7.40 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.44-7.50 (m, IH), 7.68 (dd, JI = 8.6 Hz, J2 = br), 7.97 (s, IH, COOH), 8.20 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.28 (d, IH, J = 8.2).
Primer 4
Metilamid l-( 3, 5- Difluorobenzil)- 3-( 2. nitro- fenilsulfanil)- l//- indol- 6-
karboksilne kiseline ( Jedinjenje 47.Struktura 15, iz Šeme IV, gde je R<1>= 3. 5-difluorofenil, R<2>= 2- nitrofenil,R<3>=R4 = R<8>= H, R<9>= Me)
Opšti postupak2: amidacija 6-karboksil indola strukture 14 da bi se dobili 6-karboksiamidindoli strukure 15 (Šema IV).
U atmosferi azota, rastvoru l-(3,5-Difluorobenzil)-3-(2-nitrofenilsulsfanil)-l//-indol-6-karboksilne kiseline (25.1 mg, 57.0 umola) u suvom DMF (10 ml) dodan je NMM (1 ml), HOBt (9.60 mg, 62.7 umola), EDCL (12.1 mg, 62.7 umola) i metilamonijum hlorid ( 19.2 mg, 285 umola). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i tada sipana u ledenu vodu. Dobijeni talog je filtriran i ostatak ispran viškom vode praćeno sa malo heptana. Proizvod je sušen u vakumu na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstancaa (15.2 mg, prinos = 60%).
LCMS: 4.31 min (100%, MH<+>= 454); ]H NMR (DMSO): 5 2.80 (d, 3H, J = 4.3, CH3NHCO), 5.63 (s, 2H, CH^Ar), 6.86 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.33-7.37 (m, IH), 7.41 (d, IH, 8.6 Hz), 7.46-7.50 (m, IH), 7.64 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.0), 8.15 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.27 (dd, IH, JI = 8.6 Hz, J2 = 1.0 Hz), 8.40 (m, IH, MeNHCO).
Prema Opštem postupku 2 dobijena su sledeća jedinjenja
Primer 5
Amid l- f3, 5- Dilfuorobenzil)- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l/ f- indol- 6- karboksilne
kiseline ( Jedinjenje 33, Struktura 16, iz Šeme IV, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil, R<2>=
2- nitrofenilR<3>= R<4>= H)
Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Opštem postupku 2, korišćenjem 51.1 mg (116 mmola) karboksilne kiseline, 19.5 mg (128 umola) HOBt, 24.6 mg (128 umola) EDCI i 31.1 mg (581 umola) amonijum hlorida. Željeno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (9. mg, 18%).
LCMS: 4.16 min (100%, MH<+>= 440); 'H NMR (DMSO): 5 5.46 (s, 2H, CHzAr), 6.65 (m, 2H), 6.77 (m, IH), 6.88 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz), 7.21 (m, IH), 7.51 (dd, IH, JI = 7.8 Hz, J2 = 1.0 Hz), 7.57 (d, IH, J = 7.7 Hz)), 7.58 (s, IH), 8.05 (s, IH), 8.29 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz).
Primer6
6- Metoksi- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l- piridin- 2- ilmetil- l//- indol ( Jedinjenje 9,
Struktura 3, iz Šeme I, gde jeR<1>=2-<p>iridilR<z>= 2- nitrofenilR3 = R<4>= H.R<5>=
OMe)
Opšti postupak3: 3-sulfanilacija (ne)supstituisanog indola strukture 1 da bi se dobili supstitiusani indoli strukture 4, što je praćeno indol-TV-alkilacijom da bi se dobili N-alkilovani indoli strukture3 (Šema I).
(a) 6- Metoksi- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l//- indol ( Struktura 4, iz Šeme I, gde je
R<2>= 2- nitrofenilR<l>= R3 = R<4>= H, R<5>= OMe).
Rastvoru 6-metoksiindola (1.5 g, 10.2 mmola u Et20 (100 ml) u kapima je dodan rastvor 2-nitrobenzensulfenil hlorida (1.93 g, 10.2 mmola) u 50 ml Et20, tokom perioda od 4 min. Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj zemperaturi tokom 1 h. Rastvarač je isparen i sitovi proizvod prečišćen u silika gel koloni (heptan/etilacetat 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.054 g, prinos = 97%).
HLPC: 3.72 min čistoća 96.7%, TLC (heptan/etil acetat 1:1): Rf = 0.6
'H NMR (CDC13): 5 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.84 (dd, IH, JI = 7.8 Hz, J2 = 3.13 Hz), 6.97 (m, 2H), 7.16 (t, IH, JI = 7.8 Hz), 7.25 (t, IH, J = 7.8 Hz)), 7.36 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, IH J = 2.0 Hz), 8.26 (d, IH, JI = 7.8 Hz), 8.45 (s, IH, NH)
(b) . 6- Metoksi- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l- piridin- 2- ilmetil- l//- indol
( Jedinjenje 9, Struktura 3, iz Šeme I, gde je R<1>= 2- piridil, R<2>= 2- nitrofenil R<3>= R<4>=
H. R<5>= OMe))
Rastvoru 6-Metoksi-3-2(nitro-fenilsulfanil)-l//-indola (1.5 g, 5 mmola) u DMF (150 ml) dodanje u malim delovima NaH (60% u ulju, 500 mg, 12.5 mmola), tokom perioda od 4 min. Dobijeni tamni rastvor je mešan tokom 5 min. na sobnoj temperaturi. Tada je dodan 2-pikolil hlorid hidrohlorid (984 mg, 6 mmola) u malim delovima, tokom perioda od 2 min. Za vreme mešanja na sobnoj temperaturi (2h) boja rastvora se neznatno promenila od tamne prema žutoj. Dodanje etil acetat (100 ml) i smeša isprana sa 2% vodenim rastvorom limunske kiseline (2x100 ml) i vodom(100 ml). Organska faza je sušena (MgS04) i rastvarač je isparen. Sirovi proizvod je prečišćen kristalizacijom (etil acetat/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.437 g, prinos = 74%).
HLPC: 10.3 min čistoća 99.6%, TLC (heptan/etil acetat 1:1): Rf = 0.3;
'H NMR (CDC13): 8 3.80 (s, 3H, OCH3), 5.47 (s 2H, NCH2), 6.82 (m, 2H), 6.88 (d,lH,J = 7.8 Hz), 7.01 (dd, IH, JI =7.8 Hz,J2 = 1.6 Hz), 7.15 = 7.19 (m, IH), 7.25 (m, 2H), 7.37 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.60 7.64 (m, 1H)„ 8.26 (dd, IH, JI = 7.8 Hz, J2 = 1.6 Hz)), 8.63 (d, IH, J = 5.88 Hz).
Prema Opštem postupku 3 dobijena su sledeća jedinjenja:
Primer 71 -( 3, 5 - Difluorobenzil)- 6- metoksi- 3-( piridin- 2- ilsulfanil)- 1 if- indol ( Jedinienie65Struktura 3.iz Šeme I, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil. R<2>= 2- piridil. R<3>= R<4>= H.
R<5>= OMe)
U atmosferi azota, kroz ohlađeni rastvor (-10°C) 2-mercaptopiridina (25 mg, 0.22 mmola) u CCI4(2 ml) provođenje gasoviti Cl2tokom perioda od 1 minuta. Rastvarač je isparen i dodan u kapima rastvor l-(3,5-dilfuorobenzil)-6-metoksi-l//- indola (25 mg, 0.09 mmola) u Et20 (2ml). Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod prečišćen preparativnom LCMS da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.77 mg, prinos = 23%).
LCMS: 3.95 min (100%, MH<+>383) TLC (heptan/etil acetat 1:1): Rf = 0.6.
'H NMR (CDCI3): 8 2.23 (s, IH, NH), 3.82 (s IH, OCH3), 6.65 (m, 2H), 6.73 (d,lH, J = 2.7 Hz), 6.73-6.78 (m, IH), 6.80 (d, IH, JI = 7.8 Hz), 6.87, (dd, IH, JI = 7.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 7.00 (ddd, IH, JI = 9.8 Hz, J2 = 4.7 Hz, J3 = 0.8 Hz) 7.35 (s, IH), 7.42 (ddd, IH, J = J2 = 7.8 Hz, J3 = 1.6 Hz), 7.50 (d, IH, 8.6 Hz), 8.46 (d, IH, JI =4.7 Hz).
Primer 8
| 2- ri-( 3. 5- Difluorobenzil)- 6- metoksi- li/- indol- 3- ilsulfanin- fenil}- metanol
( Jedinjenje 16 Struktura 8. iz ŠemeIII,gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil, R<3>= R<4>= H, R<5>
= OMe)
a) Metil estar 2- ri-( 3, 5- difluorobenzil)- 6- metoksi- l//- indol- 3- ilsulfanil1-benzoeve kiseline ( Jedinjenje 19 Struktura 7, iz SV eme III, gde je R 1 = 3. 5-difluorofenil, R3 = R<4>= H, R<5>= OMe) Gasoviti hlor je propuštan kroz CCU (5 ml) na -10°C tokom 3 min. Tada je dodan rastvor metiltiosalicilata (9 u], 0.66 mmola) u CC14(2 ml). Smeša je mešana na -10°C tokom 5 min i tada na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je tada koncentrovana i ponovo rastvorena u CH2CI2(5 ml). Ovom rastvoru u kapima je dodan rastvor l-(3,5-difluorobenzil)-6-metoksi 1//-indola (121 mg, 0.443 mmola) u CH2CI2(3 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan 1:9) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (161 mg, prinos 83%).
LCMS: 4.72 min (MH<+>= 440); 'H NMR (CDC13): 8 3.82 (s 3H, ArOCH3), 3.99 (s, 3H, CO2CH3), 5.30 (s, 2H, CH2Ar), 6.62-6.69 (m, 2H), 6.71-6.77 (m, 2H), 6.83 (dd,lH, JI = 8.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.87, (dd, IH, JI =. 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.06-7.11 (m, 1H),7.15-7.20 (m, IH), 7.30 (s, IH), 7.44 (d, IH, J = 8.6 Hz), 8.02 (dd, IH, JI =8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz).
b) { 2- ri-( 3, 5- Difluorobenzil)- 6- metoksi- l//- indol- 3- ilsulfamll- fenil}- metanol
( Jedinjenje 16 Struktura 8, iz Šeme III, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil R<3>=R<4>=H.R<5>
= OMe)
U atmosferi azota, rastvoru metil estra 2-[l-(3,5-difluorobenzil)-6-metoksi-l//-indol-3-ilsulfanil]-benzoeve kiseline (13.5 mg, 0.031 mmola) u THF (2 ml) dodan je L1AIH4(1.0 M u THF, 0.040 ml, 0.040 mmola). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Tada je dodan etil acetat (25 ml) i smeša isprana sa 3% vodenim rastvorom limunske kiseline (2x25 ml) i rastvorom soli (25 ml). Organska faza je sušena (MgS04) i koncentrovana da bi se dobilo bezbojno ulje (15 mg). Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (5.6 mg, 44% prinosa).
LCMS: 4.47 min (95.6%, MH<+>= 412);<]>H NMR (CDC13): 8 3.49 (s, IH, OH), 3.81 (s 3H, OCH3), 4.92 (s, 2H, CH2OH), 5.28 (s, 2H, CH2Ar), 6.62-6.66 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.83 (dd,lH, JI = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.89, (dd, IH, JI =. 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.02-7.07 (m, IH), 7.08-7.13 (m, IH), 7.29 (s, IH), 7.38 (dd, IH, J = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.44 (d, IH, JI = 8.8 Hz).
Primer 9
2- ri-( 3, 5- DifluorobenzilV6- metoksi- l/ f- indol- 3- ilsulfanill- benzamid
( Jedinjenje 18 Struktura 11, iz Šeme III, gde ie R<1>= 3. 5- difluorofenil. R<3>= R<4>= H,
R<5>= OMe)
a) 2- ri-( 3, 5- Difluorobenzil)- 6- metoksi- l/ f- indol- 3- ilsulfanin- benzoeva
kiselina ( Struktura 9.iz Šeme III, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil. R<3>=R<4>= H.R<5>=
OMe)
Rastvoru metil estra 2-[l-(3,5-Difluorobenzil)-6-metoksi-l//-indol-3-ilsulfanil]-benzoeve kiseline (97 mg, 0.221 mmola) u THF (10 ml) dodanje rastvor LiOH.H20 (71 mg, 1.69 mmol) u vodi (10 ml). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h i zatim na 60°C tokom 24 h i tada zakišeljena sa 3% vodenim rastvorom limunske kiseline. Dodanje etil acetat (50 ml) i smeša isprana sa 3% vodenim rastvorom limunske kiseline (2x50 ml) i rastvorom soli (50 ml). Organska faza je sušena (MgS04) i koncentrovana da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (104 mg). Sirovi proizvod je rekristalisan iz smeše etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti prah (49 mg, prinos 52%).
LCMS: 4.37 min (MH<+>= 426); *H NMR (CDC13): 8 3.77 (s 3H, OCH3), 5.51 (s, 2H, CH2Ar), 6.69 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.76 (dd,lH, JI = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.98-7.04, (m, 2H), 7.11-7.15 (m, IH), 7.16 7.25 (m, 4H), 7.83 (s, IH), 7.92 (dd, IH, JI = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz).
Opšti postupak 4: Reakcij amina sa karboksilnom kiselinom strukture 9, sa TBTU i DIPEA, da bi se dobili amidi strukture 3, u kojoj je R2 = fenil-2-karboksamid, što je prikazano primerima jedinjenja strukture 10 i 11 (Šema III).
b) 241-( 3, 5- Difluorobenzil)- 6- metoksi- li/- indol- 3- ilsulfanill- benzamid
( Jedinjenje 18 Struktura11,iz ŠemeIII,gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil R<3>= R<4>= H.
R<5>= OMe)
Kroz rastvor 2-[ 1 -(3,5-Difluorobenzil)-6-metoksi-l/f-indol-3-ilsulfanil]-benzoeve kiseline (36 mg, 0.085 mmola), TBTU (28 mg, 0.087 mmola) i DD?EA (30 ul, 0.172 mmola) u DMF (1 ml) provođenje gasoviti NH3tokom 10 min. Smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Tada je dodan 3% vodeni rastvor limunske kiseline (0.4 ml) i sirova reakciona smeša prečišćena preko RP-SPE kartridža ( 2g apsorbenta; 25% vodenog metanola do 100% metanola) da bi se dobila bela čvrsta materija (34 mg). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje, koje očvršćava pri stajanju (31 mg, prinos 86%).
LCMS: 4.20 min (MH<+>= 425);<*>H NMR (CDCI3): 5 3.81 (s 3H, OCH3), 5.39 (s, 2H, CH2Ar), 6.05 (s, br, IH, NH), 6.28 (s, br, IH, NH), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.70-6.72 (m, 2H), 6.73-6,77 (m, IH), 6.83 (dd,lH, JI = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 6.92, (dd, IH, JI =. 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.31 (s, IH), 7.45 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.60 (dd, IH, JI = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz).
Primer10
2- ri-( 3, 5- Difluorobenzil)- 6- metoksi- l//- indol- 3- ilsulfanill- A^- metil- benzamid
( Jedinjenje 17 Struktura 10, iz ŠemeIII,gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil, R<3>= R<4>= H.
R<5>= OMe)
Premaopštem postupku4 jedinjenje 17 je sintetizovano od metilamina. LCMS: 4.07 min (MH<+>= 439).
Primer 11
2- r 1 -( 3, 5 - Difluorobenzil)- 6- metoksi- 1 //- indol- 3 - ilsulfanill - benzonitril
( Jedinjenje 20 Struktura 12, iz Šeme III, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil R3 = R<4>= H,
R<5>= OMe)
Hlađenom (0°C) rastvoru 2-[l-(3,5-Difluorobenzil)-6-metoksi-l//-indol-3-ilsulfanil]-benzamida (8 mg, 0.019 mmola) i Et3N (10 ul, 0.072 mmola) u CH2C12(1.5 ml) dodanje Tf2(6 ul, 0.036 mmola). Smeša je mešana na 0°C tokom 2 h i zatim na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Dodana je voda (25 ml) i smeša je ekstrahovana sa CH2C12(2x25 ml). Sakupljene organske faze su sušene (Na2S04) i koncentrovane da bi dale braon ulje (25 mg). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan 1.2 ) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo ružičasto ulje, (3 mg, prinos: 39%).
LCMS: 4.57 min (MH<+>= 407); 'H NMR (CDC13): 5 3.82 (s 3H, OCH3), 5.30 (s, 2H, CH2Ar), 6.62-6.67 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, IH), 6.74-6,78 (m, IH), 6.86 (dd,lH, JI = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 6.91, (dd, IH, JI =. 8.4 Hz), 7.11-7.15 (m, IH), 7.26 7.30 (m, IH), 7.37 (s, 1H),7.46 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.57-7.60 (m, IH).
Primer 12
l-( 3, 5- Dilfuoro- benzil)- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil- l//- indol- 6- karbonitril
( Jedinjenje 26 Struktura 17, iz Šeme IV, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil, R<2>= 2-nitrofenil,R<3>=R<4>= H)
Hlađenoj (0°C) suspenziji amida l-(3,5-Difluorobenzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//-indol-6-karboksilne kiseline (15 mg, 0.034 mmola) i Et3N (10 ul, 0.072 mmola) u CH2C12(1.5 ml) dodanje Tf2(13 jxl, 0.077 mmola). Smeša je mešana na 0°C tokom 2 h i zatim na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Dodana je voda (25 ml) i smeša je ekstrahovana sa CH2C12(2x25 ml). Sakupljene organske faze su sušene (Na2S04) i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (13 mg, prinos: 91%).
LCMS: 4.55 min (MH+ = nije primetljivo);<*>H NMR (CDC13): 8 5.42 (s, 2H, CH2Ar), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, IH), 7.28 7.33 (m, IH), 7.44 (dd, IH, J = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz), 7.62 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, IH), 8.29 (dd, IH, JI =8.4 Hz, J2= 1.6 Hz).
Primer 13
l-( 3, 5- Difluoro- benzil)- 6- metoksi- 3-( 2- nitro- benzensulfinil- l/ f- indol
( Jedinjenje 64 Struktura 5, iz Šeme II, gde je R<1>= 3, 5- difluorofenil, R<2>= 2- nitrofenil,
R<3>= R<4>= H, R<5>= OMe)
Rastvoru l-(3,5-Difluorobenzil)-6-metoksi3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//-indola (40 mg, 0.09 mmola) u CH2C12(4 ml) dodana je meta-hloroperbenzoeva kiselina (14.5, 0.08 mmola). Rastvore je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je isparen i sirovi proizvod prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.3 mg, prinos = 34%>).
HLPC : 4.13 min, čistoća 100%. TLC (heptan/eti acetat 1:1) Rf = 0.4; *H NMR (CDCI3): 8 3.66 (s 3H, OCH3), 5.12 (s, 2H), 6.57 (m, 3H), 6.75 (m, 2H), 7.47 (d,lH, JI = 7.8 Hz), 7.52 (s, IH), 7.66-7.70 (m, IH), 8.28-8.32 (m, IH), 8.23 (dd, IH, JI =. 7.8 Hz, J2 = 1.9 Hz), 8.80 (dd, IH, J = 7.8 Hz, J2 = 3.1 Hz).
Primer 14
l-( 3, 5- Difluoro- benzil)- 6- metoksi- 3- f2- nitro- benzensulfonilVlii/- indol
( Jedinjenje 62 Struktura 6, iz Šeme II, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil, R<2>= 2- nitrofenil,
R<3>- R<4>= H, R<5>= OMe)
Rastvoru l-(3,5-difluorobenzil)-6-metoksi3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//-indola (40 mg, 0.09 mmola) u CH2CI2(4 ml) dodana je meta-hloroperbenzoeva kiselina (46.5 mg, 0.27 mmola). Rastvore je mešan na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Rastvarač je isparen i sirovi proizvod prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.5 mg, prinos = 34%).
HLPC : 4.38 min, čistoća 100%. TLC (heptan/eti acetat 1:1) Rf = 0.6; 'H NMR (CDCI3): 5 3.71 (s 3H, OCH3), 5.25 (s, 2H), 6.58 (d, IH, J = 3.1), 6.62 (m, IH), 6.07-6.11 (m, IH), 6.88 (d,lH, JI = 7.8 Hz, J2 = 3.1 Hz), 7.63 (m, 4H), 7.72 (d, IH, JI =. 7.8 Hz), 7.83 (s, IH), 8.37 (dd, IH, J = 7.8 Hz, J2 = 1.9 Hz).
Primer 14
6- Metoksi- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil- l- piridin- 2- ilmetil- l//- indol
monohidrohlorid ( Jedinjenje 10)
Kroz rastvor 6-metoksi-3-(2-nitro-fenilsulfanil-l-piridin-2-ilmetil-l//-indola u metilen hloridu provođen je HCl-gas dok organska so nije kristalisala. Jedinjenje iz naslova je izolovano filtriranjem.
LCMS: 4.04 min (MH<+>= 392); 'H NMR (DMSO): 5 3.78 (s 3H, OCH3), 5.78 (s, 2H, NCH2), 6.77 (dd, IH, J = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 6.93 (dd,lH, JI = 7.8 Hz, J2 = 0.8 Hz), 7.22, (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, IH, J = 2.0 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, IH), 7.59 (t, IH, JI = 7.0 Hz), 7.96 (s, IH), 8.08 (t, IH J = 7.0 Hz), 8.27 (dd, IH, JI = 7.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.74 (d, IH, J = 6.7 Hz).
Primer 16
l-( 3, 5- Pifluoro- benzil)- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil')- l iZ- indol- 6- ilamin ( Jedinjenje
57 Struktura 23, iz Šeme V.gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil, R<2>= 2- nitrofenil, R<3>= R<4>=
H
a) l-( 3, 5- Dilfuoro- benzil)- 6- nitro- li/- indol ( Struktura 19, iz Šeme V, gde je
R' = 3. 5- difluorofenil, R<3>= R<4>= H
Rastvoru 6-nitroindola (162 mg, 1.0 mmola) u DMF (4 ml) dpdan je NaH (60% disperzija u ulju; 80 mg, 2.0 mmola). Dobijeni tamni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 min. Dodanje 3,5-difluorobenzil bromid (129 ul, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći, sipana u zakišeljenu vodu i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Sakupljeni organski slojevi su sušeni iznad Na2S04i koncentrovani u vakumu.
Proizvod je prečišćen u Si02 koloni (heptan etil acetat 9:1) da bi se dovilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (270 mg, prinos = 94%).
LCMS: 5.54 min (100%,MY<t>= 289); 'H NMR (CDC13): 5 5.40 (s, 2H, CHzAr), 6.58 (m, 2H), 6.71 (d, IH, J = 3.5 Hz), 6.75 (m, IH), 7.26 (s, IH), 7.41 (d, IH, J = 3.5 Hz), 7.71 (d, IH, J = 8.3 Hz), 8.05 (dd, IH, JI = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz), 8.21 (d, IH, J = 2.0 Hz).
b) l-( f3, 5- DifluOro- benzil)- li/- indol- 6- ilamin ( Struktura 20, iz Šeme V, gde je
R<1>= 3. 5- difluorofenil R<3>= R<4>= H
Rastvoru l-(3,5-difluoro-benzil)-6-nitro-l//-indola (144 mg, 0.5 mmola) u etanolu (20 ml) dodana je 37% hlorovodonična kiselina (80 ul) i SnCl2.2H20 (600 mg). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 40 h i tada koncentrovana u vakumu. Ostatak je sipan u etil acetat i dodan koncentrovani rastvor NaHC03. Dvoslojni fazni sistem je filtriran preko dekalita da bi se uklonile soli kalaja i ovaj filtrat dva puta ekstrahovan etil acetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni iznad Na2S04i koncentrovani u vakumu. Proizvod je prečišćen preko Si02kolone (heptan/etil acetat 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (89 mg, prinos = 69%).
LCMS: 3.20 min (97.7%, MH<+>= 259); *H NMR (CDC13): 8 5.12 (s, 2H, CLbAr), 6.52 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J = 3.5 Hz), 6.63 (m, IH), 7.97 (dd, IH, JI = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz ), 7.13 (d, IH, J = 3.5 Hz), 7.17 (d, IH, J = 2.0 Hz), 7.55 (d, IH, J = 8.3 Hz).
c) l-( 3, 5- Difluoro- benzil)- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l//- indol- 6- ilamin
( Jedinjenje 57 Struktura 23, iz Šeme V, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil R<2>= 2-nitrofenilR<3>=R<4>= H
Rastvoru l-(3,5-difluoro-benzil)-l/7-indol-6-ilamina (25 mg, 0.1 mmola) u DCM (4 ml) dodanje 2-nitrobenzensulfenil hlorid. Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je tada koncentrovana u vakumu i prečišćena preko Si02kolone (heptan/etil acetat 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (11.6 mg, prinos = 28%).
LCMS: 5.11 min (100%, MH+ = 412); *H NMR (CDCI3): 8 5.22 (s, 2H, CtbAr), 6.56 (m, 2H), 6.65 (m, IH), 6.84 (dd, IH, J = 8.2 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.00 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.2 Hz ), 7.19 (m, IH), 7.30(d, IH, J= 1.2 Hz), 7.31 (s, IH), 7.37 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.49 (m, IH), 8.27 (dd, IH, JI = 8.2 Hz, J2 = 1.2 Hz).
Primer 17
N- ri-( 3, 5- Dilfuoro- benzil)- 3-( 2- nitro- fenilsul^^
vi ^
( Jedinjenje 58 Struktura 22, iz Seme V, gde je R = 3. 5- difluorofenil, R =2-nitrofenilR<3>=R<4>= H, Z = Metil)
Opšti postupak5: Reakcija anhidrida kiseline sa 6-aminoindolom strukture 20 da bi se dobilo jedinjenje strukrure 21, praćeno sulfanilacijom položaja 3 indola da bi se dobilo jedinjenje strukture 22 (Šema 5).
a) A^ l-( 3, 5- Dilfuoro- benzil)- l//- indol- 6- ill- acetamid ( Struktura 21, iz Šeme
V, gde jeR<1>=3. 5- difluorofenil R<3>= R<4>= H, Z = Metil)
Rastvoru l-(3,5-difluorobenzil)-l//-indol-6-ilamina (25 mg, 0.1 mmola) u DCM (4 ml) dodanje piridin (25 ul) i anhidrid sirćetne kiseline(9.8 ul, 0.11 mmola) i mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 10 ml vode i neutralisana sa NaHCC>3, pa ekstrahvana dva puta sa DCM. Sakupljeni organski slojevi su sušeni iznad Na2S04i koncentrovani u vakumu da bi dali sirovo jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (23.3 mg, prinos = 84%). Prooizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
LCMS: 4.10 min (97.4%, MH<+>= 301); 'H NMR (CDC13): 8 2.18 (s, 3H, CH3CON), 5.28, (s, 2H CH2Ar), 6.53 (d, III, J = 3.1), 6.58 (m, 2H), 6.68 (m, IH), 6.87 (dd, IH, JI = 8.3 Hz, J2 = 1.6 Hz ), 7.07 (d, IH, J = 3.1 Hz), 7.55 (d, IH, J - 8.3 Hz), 7.90 (s, IH).
b) A^- ri-( 3, 5- Difluoro- benzil)- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l//- indol- 6- ill-
acetamid ( Jedinjenje 58 Struktura 22 iz Šeme V, gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil, R<2>= 2-nitrofenil. R<3>= R<4>= H. Z = Metil)
Rastvoru 7V-[l-(3,5-Dilfuoro-benzil)-l//-indol-6-il]-acetamida (23.3 mg, 0.08 mmola) u dietil etru (4 ml) dodanje 2-nitrobenzensulfenil hlorid (14.7 mg, 0.09 mmola). Dobijeni žuti rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je tada koncentrovana u vakumu i prečišćena preko Si02kolone (heptan/etil acetat 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (35.0 mg, prinos = 96%).
LCMS: 4.26 min (98.6%, MH<+>= 454); 'H NMR (DMSO): 8 2.03(s, 3H, CH3CON), 5.51, (s, 2H CH2Ar), 6.89 (dd, IH, JI = 8.3 Hz, J2 = 1.2 Hz), 6.95 (m, 2H),7.17(dd, IH, JI =8.3 Hz, J2 = 2.0Hz ), 7.19 (m, IH), 7.27 (d, IH, J = 8.3 Hz), 7.34 (m, IH), 7.49 (m, IH), 7.97 (d, IH, J = 1.2 Hz), 8.02 (s, IH), 8.27 (dd, IH, JI = 8.3 Hz, J2 = 1.2 Hz).
Primer 18
Ar41- t3, 5- Difluoro- benzil)- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l//- indol- 6- ill- 2. 2. 2-trifluoro- acetamid tJedinjenje 59 Struktura 22 iz Šeme V, gde je R<1>= 3. 5-difluorofenil. R<2>= 2- nitrofenil, R<3>= R<4>= H, Z = trifluorometil)
Prema Opštem postupku 5, stupanj a): jV-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-l///-indol-6-il]-2,2,2-trifluoro-acetamid je pripremljen koristeći l-(3,5-Difluoro-benzil)-l//-indol-6-ilamin (17.7 mg, 69 umola), piridin (17 ul) i anhidrid trifluorosirćetne kiseline (9.68 ul, 70 umola). Jedinjenje je prečišćeno preko Si02kolone (heptan/etil acetat 9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10.9 mg, prinos = 61%).
LCMS 4.41 min (82.1%, MH<+>= 355)
Prema Opštem postupku 5, stupanj b): A^-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l/f-indol-6-il]-2,2,2-trifluoro-acetamid je dobijen upotrebom A^-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//-indol-6-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida (10.9 mg. 31 umol) i 2-nitronenzensulfenil hlorida (5.7 mg, 37 umola). Jedinjenje je prečišćeno preko HPLC kolone (MeCN/H20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (10.2 mg, prinos = 65%).
LCMS: 4.65 min (89.0%, MH<+>= 508);<*>H NMR (DMSO): 5 5.56, (s, 2H CH2Ar), 6.87 (dd, IH, JI = 8.3 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.01 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.35 (m, IH), 7.37 (dd, IH, JI = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz ), 7.39 (d, IH, J = 8.3 Hz), 7.49 (m, IH), _ 7.50 (d, IH, J = 2.0 Hz), 8.15 (s, IH), 8.28 (dd, IH, JI = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz).
Primer 19
Jedinjenje 97: A^-[ l-( 3, 5- Difluoro- benzil)- 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- li:/- indol- 6-
ill- 2- fluoro- acetamid ( Struktura 28 iz ŠemeVII.gde je R<1>= 3. 5- difluorofenil. R<2>= 2-nitrofenil, R3 = R<4>= H, Z = monofluorometil) a) l-( 3, 5- dilfuorobenzil)- 6- nitro- lH- indol, struktura 19 iz Šeme VII, gde je R* =3, 5-difluorofenil, R<2=>R<3>=R<4=>H.
U rastvor 6-nitro-l//-indola (19.5g, 120mmol) u NMP-u (500ml) na 0°C dodanje cezijum karbonat (3.91g, 120mmol). Posle mešanja od 30 minuta na 0°C dodanje 3,5-difluorobenzilbromid (30.Og 144mmol) i smeša je ostavljena da se ugreje na sobnoj temperaturi i meša 18 sati. Smeša je sipana u zasićen vodeni amonijum hlorid (1L) i ekstrahovana je etil acetatom (2x500ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20 (2x500ml) i rastvorom soli (500ml) i osušeni (Na2SC>4) i koncentrovani, tako daje dobijeno traženo jedinenje (65g, čvrsti ostatak žute boje), koje je dalje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
b) l-( 3, 5- difluorobenzil)- li/- indol- 6- ilamin, struktura20 iz Šeme VII, gdeje
R' =3. 5- difluorofenil. R<2>=R<3=>R<4=>H.
EtOH 96% (1 1) je dodan u l-(3,5-difluoro-benzil)-6-nitro-l//-indol i smeša mešana na 60°C dok sav materijal nije rastvoren. Dodana je 37% HC1 (37 ml) pa zatim kalaj(II) hlorid dihidrat (268 g, 1.19 mola) i mešanje nastavljeno na 60 °C tokom 18 h. Pošto je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dodanje etil acetat (800 ml) i smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(1 1) i filtriran preko infuzorijske zemlje. Slojevi su razdvojeni i organski sloj ispran vodom (2 x 500 ml) i rastvorom soli (500 ml), osušen (Na2S04) i koncentrovan, tako daje dobijeno traženo jedinjenje (54g, braon ulje/čvrsti ostatak), koji je dalje korišćen bez dodatnog prečišćavanja. c) rerc- butil estar ri-( 3, 5- difluorobenzil)- l//- indol- 6- ill- karbaminske kiseline, struktura 26 iz ŠemeVII,gde je R' =3, 5- difluorofenil, R2=R3=R<4>=H. l-(3,5-difluorobenzil)- l//-indol-6-ilamin je rastvoren u NMP (1 1) i dodanje tretilamin (34 ml, 242 mmola) pa zatim di-terc-butil dikarbonat (53 g, 242 mmola) i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO*3 (1.5 1) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 750 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (1 1) i rastvorom soli (1 1), sušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (heptan/etil acetat 4:1), tako daje dobijeno traženo jedinenje (39 g, 109 mmola 91% (tri stupnja), bela čvrsta supstanca). d) 7erc- butil estar [ l-( 3, 5- difluorobenzil)- 3- 2-( nitro- fenilsulfanil)- l/ f- indol- 6- il]-karbaminske kiseline, struktura 27 iz Šeme VII, gde je R<1>= 3, 5- difluorofenil, R<2>= 2-nitrofenil, R3 = R4 = H.
Rastvoru terc-butil estra [l-(3,5-difluorobenzil)- l#-indol-6-il]-karbaminske kiseline (39 g, 109 mmola) u dietiletru (750 ml) dodanje 2.nitrobenzensulfenil hlorid (20.4 g, 109 mmola) i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(1 1) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (400 ml) i rastvorom soli (400 ml), sušeni i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje (56 g, žuta čvrsta supstanca) koje je dalje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
e) l-( 3, 5- difluorobenzil)- 3- 2-( nitro- fenilsulfanil)- l//- indol- 6- ilamin, struktura 23 iz
Šeme VII, gde je R<1>= 3, 5- difluorofenil,R<2>=2- nitrofenil, R3 = R4 = H.
Terc-butil estar [l-(3,5-difluorobenzil)-3-2-(nitro-fenilsulfanil)- l//-indol-6-il]-karbaminske kiseline je rastvoren u CH2CI2(1 1) i u atmosferi azota na sobnoj temperaturi dodana u kapima trifluorosirćetna kiselina (48 ml, 624 mmola). Posle mešanja od jednog sata dodanje drugi deo triflurosirćetne kiseline (48 ml, 624 ml) ireakciona smeša mešana još jedan sat. Smeša je razblažena sa CH2C12(500 ml) i vodom (1 1) pa je zatim dodan rastvor 3N NaOH dok pH smeše nije bio 11-12. Slojevi su razdvojeni i organski sloj ispran vodom (500 ml) i rastvorom soli (500 ml), osušen (Na2SO"4) i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (heptan/etil acetat 1:1), tako daje dobijeno traženo jedinenje (28 g, 68 mmola 63% (dva stupnja), crvena/braon čvrsta supstanca).
Opšti postupak 6: Reakcija hlorida kiseline (postupak a), karboksilne kiseline (postupak b) ili sulfonil hlorida (postupak c) sa 6-aminoindolom koji ima strukturu 23 da bi sedobila jedinjenja strukture 28 i 29 (Šema VII)
Postupak a, b i c mogu biti izvedeni korišćenjem iste procedure koja je niže opisana za postupak a.
Rastvoru l-(3,5-difluorobenzil)-3-2-(nitro-fenilsulfanil)- l#-indol-6-ilamina (300 mg, 0.73 mmola) u CH2C12(7 ml) dodanje na 0°C trietilamin (0.12 ml, 0.87
mmola ). Zatim je dodan monofluoroacetil hlorid (50 ul, 0.73 mmola) i smeša mešana tokom 18 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena korišćenjem brze hromatografije na koloni (CH2Cl2/MeOH 99:1) da bi se dobilo jedinjenje 97 (317 mg, 0.67 mmola, 92% žute čvrste supstance)
'H NMR (DMSO): 5 4.82, (s, IH), 5.03 (s, IH), 5.52 (s, 2H), 6.89 (dd, IH, JI = 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.20 (tt, IH, JI = 9.5 Hz, J2 = 3.0 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, IH), 7.46-7.51 (m, IH), 7.98 (s, IH), 8.08 (s, IH), 8.27 (dd, IH, JI = 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz), 10.15 (s, IH).
PremaOpštem postupku6 dobijena su sledeća jedinjenja:
Primer 20
PremaOpštem postupku3 dobijena su sledeća jedinjenja:
Jedini enj e 61 1 -( 3, 5 - Difluoro- benzil)- 3 -( 2- nitro- fenilsulfanil)- 1 i/- indol- 6- ol struktura
25, iz Šeme VI, gde je R<1>= 3, 5- difluorofenil. R<2>= 2- nitrofenilR<3>= R<4>= H, R<5>=
OH.
Rastvoru jedinjenja 63 (240 mg, 0.56 mmola) u CH2CI2(10 ml) dodanje na 0°C kompleks bor trifiuorida-metil sulfida (2.37 ml, 22.5 mmola). Posle mešanja tokom 2 h na 0°C ostavljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature i mešanje nastavljeno još 4 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (20 ml) i posle dodavanja etil acetata (10 ml) slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(20 ml) i rastvorom soli (20 ml) i sušeni iznad Na2S04. Koncentrovanjem je dobijen sirovi proizvod koje je prečišćen brzom hromatografijom (heptan/etil acetat 3:2) da bi se dobilo jedinjenje 61 kao žuto ulje (87 mg, 0.21 mmola, 38%).
<]>H NMR ( CDCI3) 8 4.75 (2, IH), 5.29 (s, 2H), 4.66 (m, lH).6.72-6.79 (m, 3H), 6.98 (dd, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.17-7.21 (m, IH), 7.27-7.31 (m, IH), 7.35-7.37 (m, 3H), 8.27 (dd, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz).
Primer 22
Jedinjenje 109: Dimetilamid 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l- piridin- 2- ilmetil- l//- indol- 6-
karboksilne kiseline, struktura 15, iz Šeme IV, gde je R<1>= 2- piridil, R<2>= 2- nitrofenil,
R3=R4 = H, R8 = R9 =Me.
a) Metil estar l- piridin- 2- ilmetil- l//- indol- 6- karboksilne kiseline
U atmosferi azota, rastvoru metil estra l//-indol-6-karboksilne kiseline ( za
sintezu vidi primer 2a, 2.47 g, 14.1 mmola) i NMP (140 ml) dodanje Cs2C03(10.1 mg, 31 mmol) na 0°C. Posle mešanja tokom 15 min dodanje 2-pikolil hlorid hidrohlorid (2.77 g, 16.9 mmol) i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodanje etil acetat i smeša isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2x150 ml) i rastvorom soli (200 ml). Organska faza je sušena (Na2S04) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (etil
acetat/heptan 1: 3) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje, koje je polako kristalisalo pri stajanju (2.72 g, 10.2 mmola, 72%).
b) Metil estar 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l- piridin- 2- ilmetil- l//- indol- 6-
karboksilne kiseline, struktura 13 iz Seme IV, gde je R = 2- piridil, R = 2- nitrofenil,
R3 = R4 = H.
Rastvoru metil estra l-piridin-2-ilmetil-l//-indol-6-karboksilne kiseline (2.72 g, 10.2 mmola) u dihlorometanu (75 ml) na sobnoj temperaturi dodanje rastvor 2-nitrobenzensulfenil hlorida (1.93 g, 10.2 mmola) u dihlorometanu (75 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan 1: 5 do 1:2) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (3.21 g, 7.65 mmola, 75%). c) 3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- l- piridin- 2- ilmetil- l//- indol- 6- karboksilna kiselina,
struktura 14 iz Šeme IV, gde jeR<1>=2- piridil, R<2>= 2- nitrofenil, R3 = R<4>= H.
Suspenziji metil estra 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-piridin-2-ilmetil-l//-indol-6-karboksilne kiseline (3.0 g, 6.58 mmola) u dioksanu (65 ml) dodanje rastvor LiOH.IJ.2O (1.66 g, 39.6 mmola) u vodi (65 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Smeša je tada zakišeljena do pH 6 dodatkom 15%vodenog rastvora HC1 i smeša ekstrahovana etil acetatom. Sakupljeni organski slojevi su sušeni iznad Na2S04i koncentrovani da bi dali žuti prah. Proizvod je rekristalisan iz smeše heptan/etil acetat da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto/narndžasti kristali (2.47 g, 6.09 mmola, 93%).
Opšti postupak7: amidacija 6-karboksil indola strukture 14 da bi se doobili 6-karboksiamidindoli strukture 15 (Šema IV).
U atmosferi azota, rastvoru 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-piridin-2-ilmetil-l/7-indol-6-karboksilne kiseline (700 mg, 1.73 mmola) u suvom CH2CI2(70 ml) dodanje DIPEA (0.9 ml, 5.2 mmola), TBTU (840 mg, 2.6 mmola) i dimetilamin hidrohlorid (420 mg, 5.1 mmola). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i tada sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(100 ml). Organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml), sušen (Na2S04) i koncentrovan. Sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/MeOH 95:5) da bi se dobilo jedinjenje 109 (540 mg, 1.25 mmola, 72%, žuta čvrsta supstanca).
'H NMR (CDCI3) 8 2.97 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.90 (dd, IH, JI = 7.6 Hz, J2 = 1.5 Hz), 6.95 (d, IH, J = 7.6 Hz), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.51 (d, IH, J = 7.6 Hz), 7.54(s, IH), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.28 (dd, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz), 8.61 (d, IH, J = 4.6 Hz).
Sledeća jedinjenja su pripremljena korišćenjem opšteg postupka 7:
Primer 23
Jedinjenje 118: Formamid 3-( 2- nitro- fenilsulfaniI)- l- pirimidin- 5- ilmetil- lj[/-
indol- 6- karboksilne kiseline, struktura 28 iz Šeme VII, gdeje R<1>=3,5-pirimidil, R<2>= 2-nitrofenil, R<3>= R<4>=H, Z = H.
a) 6- Nitro- 1 - pirimidin- 5 - ilmetil- 1 //- indol
5-(hidroksiletil) pirimidin (16.2 g, 147 mmola) je rastvoren u 500 ml CH2C12i
ohlađen na -40°C. MsCl (16.0 g, 140 mmola) je dodano na -40°C. Smeša je mešana tokom 1 h, dozvoljavajući pritom da se dostigne -20°C. Rastvor je korišćen kao takav. 6-Nitroindol-l//-indol (35.6 g, 220 mmola) je rastvoren u 750 ml DMF i dodan u delovima NaH (50%, 12 g, 250 mmola) i smeša mešana tokom 1 h. Smeša je ohlađena na -40°C i rastvor mezilata dodan u kapima. Smeša je ostavljena da tokom noći dostigne sobnu temperaturu. Smeša je zakaljena vodom i ekstrahovana etil acetatom
(2x). Sakupljeni organski slojevi su isprani vodom (2x) i rastvotom soli i sušeni iznad Na2S04. Posle koncentrovanja u vakumu materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, heptan/etil acetat (1:1) do (1:4)) pri čemu se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (14 g, 55 mmola 39%). b) l- pirimidin- 5- ilmetil- li/- indol- 6- ilamin. 6-Nitro-l-pirimidin-5-ilmetil-l/f-indol (4.1 g, 16.1 mmola) je rastvoren u 100 ml THF i 100 ml izopropanola. Dodanje Pd/C (2g) i smeša mešana u atmosferi H2 (balon) tokom 2 h. Smeša je filtrirana preko Celita i isprana etil acetatom pri čemu je posle koncentrovanja dobijeno željeno jedinjenje (3.5 g, 15.6 mmola 97%). c) Terc- butil estar l- pirimidin- 5- ilmetil- l//- indol- 6- il- karbaminske kiseline l-pirimidin-5-ilmetil-l#-indol-6-ilamin (5.5 g, 24.6 mmola) je rastvoren u 100 ml NMP i dodani trietilamin (3.5 g, 35 mmola) i di-terc-butil dikarbonat (7.0 g, 32 mmola). Smeša je mešana preko noći, zakaljena sa zasićenim NaHC03i ekstrahovana toluenom (3x). Sakupljeni organski slojevi su isprani vodom (4x) i rastvorom soli i sušeni iznad Na2S04. Koncentrovanjem slojeva dobijeno je jedinjenje iz naslova (3.1 g, 39%>). d) Terc- butil estar [ 3-( 2- Nitro- fenilsulfanil)- l- pirimidin- 5- ilmetil- l//- indol- 6- ill-karbaminske kiseline.
Terc-butil estar (l-pirimidin-5-ilmetil-l//-indol-6-il) karbaminske kiseline (3.1 g, 9.6 mmola) je rastvoren u 150 ml CH2CI2i dodanje 2-nitrobenzen sulfenilhlorid (1.86 g, 9.8 mmola). Smeša je mešana tokom 18 h i zakaljena sa zasićenim NaHC03i ekstrahovana etil acetatom(2x). Sakupljeni organski slojevi su isprani rastvorom soli i sušeni iznad Na2S04. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, heptan/etil acetat (1:1)) što je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (3.8 g, 83%).
e) N- T3-( 2- Nitro- fenilsulfanil)- 1 - pirimidin- 5- ilmetil- 1 //- indol- 6- ill- formamid
Terc-butil estar [3-(2-Nitro-fenilsulfanil)-l-pirimidin-5-ilmetil-l//-indol-6-ilJ-karbaminske kiseline (3.8 g, 8.0 mmola) je rastvoren u 150 ml mravlje kiseline i mešan tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan u vakumu. Dodanje zasićeni NaHC03i smeša ekstrahovana sa CH2CI2(2x). Sakupljeni organski slojevi su isprani rastvorom soli i sušeni iznad Na2SO"4. Rastvor je ostavljen da stoji preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je flitrirana što je dalo smešu jedinjenja 118 i strukture 23 iz Šeme VII, gde je R<1>= 3,5-pirimidil, R<2>= 2-nitrofenil, R<3>= R<4>=H(2.4 g).
Jedinjenje 118: 'H NMR (CDC13+ kap MeOD) 5 5.47 (s, 2H), 6.91 (dd, IH, JI = 8.4
Hz, J2 = 1.1 Hz), 6.99 (dd, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.9 Hz), 7.19-7.23 (m, IH), 7.27-
7.31 (m, IH), 7.33 (s, IH), 7.42 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.49 (s, IH), 8.22 (d, 1H,J = 1.9 Hz), 8.27(dd, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 8.66 (s, 2H), 9.16 (s, IH).
Primer 24
Jedinjenje 119: 3-( 2- nitro- fenilsulfanil- l- piridin- 2- ilmetil- l//- indol- 6-
karbonitril, struktura 3 iz Šeme I, gdeje R<1>=2-piridil, R<2>= 2-nitrofenil, R<3>=R<4>=H,
R<5>= CN.
a) Rastvoru l//-indol-6-karbonitrila (1.00 g, 7.04 mmola) u dietil etru (50 ml) je dodan na sobnoj temperaturi 2-nitrobenzensulfenil hlorid (1.34 g, 7.04 mmola) i
reakciona smeša mešana tokom 18 h. Smeša je koncentrovana i sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan 1:4 do 4:1) da bi se dobio 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//-indol-6-karbonitril (1.62 g, 5.49 mmola, 78%).
b) Rastvoru 3-(2-nitrosulfanil)-l//-indol-6-karbonitrila (200 mg, 0.68 mmola) u DMF (5 ml) dodan je na 0°C CS2CO3(442 mg, 1.36 mmola) i smeša mešama 20
min. Zatim je dodan 2-pikolilhlorid hidroklorid (112 mg, 0.68 mmola) i smeša mešana tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Dodanje zasićeni vodeni rastvor NaHC03i smeša ekstrahovana etil acetatom (2x).). Sakupljeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, sušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje119(223mg, 0.58 mmola, 85%>).
'H NMR (CDCI3) 5 5.54 (s, 2H), 6.86 (dd, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 7.04 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.19-7.23 (m, IH), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H,J = 8.4 Hz, J2= 1.1
Hz), 7.59(d, IH, J = 8.4 Hz), 7.70 (td, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.9 Hz), 7.76 (s, IH), 7.78 (s, IH), 8.29 (dd, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 8.63 (d, IH, J = 3.0 Hz).
Prema opštem postupku 3 dobijena su sledeća jedinjenja:
Primer 25
Jedinienie120:3-( 2- nitro- fenilsulfanil)- 1 - piridin- 2- ilmetil- l//- indol- 6-
karbonitril monohidrohlorid
Rastvoru jedinjenja119(0.093 g) u dioksanu dodana je koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.0225 ml). Smeša je mešana 20 min i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom da bi dala jedinjenje120(0.096 g).
<1>HNMR(MeOD)8 6.01 (s, 2H), 6.98 (dd, IH, JI =7.6 Hz, J2= 1.1 Hz), 7.28-7.32 (m, IH), 7.36-7.41 (m, IH), 7.48 (dd, 1H,J = 7.6 Hz, J2= 1.1 Hz), 7.53(d, 1H,J = 8.4 Hz), 7.60 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.93 (t, IH, J = 6.1 Hz)), 8.08 (s, IH), 8.10 (s, IH), 8.27 (dd, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 8.44 (td, IH, JI = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 8.85 (dd, IH, JI =6.1 Hz, J2= 1.9 Hz).
Aktivnost Receptora Androgena jedinjenja je testirana u transaktivacionoj analizi i analizi vezivanja.
(Anti-) androgena aktivnost test jedinjenja (EC50 i unutrašnja aktivnost) je određena uin vitrobioanalizksi jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO) stabilno transfektovanim humanim expresionim plazmid androgen receptorom i reporter plazmidom u kome je MMTV-promoter vezan za reporter gen luciferaze. Celijska linija CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA je opisana kod Schoonen et al. (2000), Journal of Steroid Biochemistrv and Molecular Biologv 74(4): 213-222. Antiandrogenska aktivnost test jedinjenja je određena inhibicijom transaktivacije preko receptora androgena enzima luciferaze u prisustvu 1 nM DHT (5a-dihidrotestosteron, 17(3-5a-androstan-3-on). Unutrašnja aktivnost antiandrogene aktivnosti je određena u prisustvu referentnog antiandrogena 2-hidroksi-2-metil-7V-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-propionamida (Hidroksiflutamida), i uzeta kao 100%. Za
androgensku aktivnost, maksimalna unutrašnja aktivnost u prisustvu 100 nM DHT je uzeta kao 100%. Rezultati su prikazani u Tablici 4.
Primeđba 1: EC50 skala: +++ < 5 nM; ++ između 5 i 100 nM; + < lOOOnM; ± između 1000 i 10000 nM; - > 10000 nM
Primeđba 2: skala efikasnosti (maksimalna unutrašnja aktivnost tj. unutrašnja aktivnost primećena u prisustvu 100 nM DHT je podešena na 1.00): ++ > 0.80; + između 0.5 i 0.80; ± između 0.20 i 0.50; - < 0.20.
Androgena aktivnost (EC50, potenca , i efikasnost) jedinjenja iz Tablice 5 je određenain vitrobioanalizom jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO) stabilno transfektovanih humanim ekspresionim plazmid androgen receptorom i reporter plazmidom u kome je MMTV-promoter vezan za reporter gen luciferaze. Celijska linija CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA je opisana kod Schoonen et al. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2002. 74: 213-222). Aktivnost receptora androgena jedinjenja određena je u prisustrvu 100 nmol/1 onapristona. Maksimalna efikasnost u prisustvu 100 nmol/1 DHT je uzeta kao 100 %. Potence su izražene kao procenat DHT aktivnosti.
Pimedba 1: skala potence : ++ > 5%; + između 1% i 5%; ± između 0.1% i 1%.
Primeđba 2: skala efikasnosti (maksimalna unutrašnja aktivnost, t.j., unutrašnja aktivnost primećena u prisustvu 100 nM DTH, je uzeta kao 1.00): ++ >_0.80; + između 0.50 i 0.80; ± između 0.20 i 0.50; - < 0.20.
Određvanje kompetitivnog vezivanja za receptor androgena humane citoplazme iz rekombinantnih CHO ćelija je korišćena da se odredi relativna efikasnost vezivanja (RBA) test jedinjenja za receptore androgena koji su prisutni u citosolu pripremljenom od rekombinantne CHO ćelijske linije, CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA.
Jedinjenje 63 i jedinjenje 92 su testirani u ovoj analizi vezivanja i oba jedinjenja su pokazala da imaju reltivni afinitet vezivanja >1% u odnosu na DHT.

Claims (20)

1. Jedinjenje formule gde XjeS, SO ili S02; R<1>je 5- ili 6-člana monociklična, hetero- ili homociklična , zasićena ili nezasićena prstenasta struktura koja je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, (lC-4C)fluoroalkila, nitro, (lC-4C)alkila, (1C-4C) alkoksi ili (lC-4C)fluoroalkoksi. R je 2-nitrofenil, 2-cijanofenil, 2-hidroksimetil-fenil, piridin-2-il, piridin-2-il-N-oksid, 2-benzamid, metil estar 2-benzoeve kiseline ili 2-metoksifenil; R3 je H, halogen ili (lC-4C)alkil; R4 je H, OH, (lC-4C)alkoksi, ili halogen; R<5>je H, OH, (lC-4C)alkoksi, NH2, CN, halogen, (lC-4C)fluoroalkil, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02H, C02(lC-6C)alkil, ili R5 je NHR<6>, gdeje R<6>(lC-6C)acil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, S(0)2(lC-4C)alkilom, ili S(0)2aril po izboru supstituisan sa (1C-4C)alkilom ili jednim ili više halogena, ili R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje svaki od R<8>i R<9>nezavisno H, (3C-6C)cikloalkil, ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (lC-5C)alkil, (lC-5C)alkenil, hidroksi(lC-3C)alkil, (1C-4C)alkilestar karboksi(lC-4C)alkila, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminometil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminokarbonil, ili 3-, 4-, 5-, ili 6-člani monociklični, homo- ili heterociklični, aromatični ili nearomatični prsten, ili R<8>i R<9>grade zajedno sa N heterociklični 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni prsten po izboru supstituisan sa (lC-4C)alkil; ili njegova so ili hidratni oblik.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je 5- ili 6-člani monociklična, hetero- ili homociklična , zasićena ili nezasićena prstenasta struktura koja je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, CF3, nitro, metoksi, trifiuorometoksi ili metil; R<2>je 2-nitrofenil, 2-cijanofenil, 2-hidroksimetil-fenil, piridin-2-il, piridin-2-il-N-oksid, 2-benzamid, metil estar 2-benzoeve kiseline ili 2-metoksifenil; R<3>je H, halogen ili (lC-2C)alkil; R4jeHili F.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što R5 je H, OH, (lC-4C)alkoksi, CN, halogen, (lC-4C)fluoroalkil, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02(lC-6C)alkil, ili R<5>je NHR<6>, gdeje R<6>(lC-6C)acil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, S(0)2(lC-4C)alkilom, ili S(0)2aril po izboru supstituisan sa (1C-4C)alkilom ili jednim ili više halogena, ili R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje svakiodR<8>i R<9>nezavisno H, (3C-6C)cikloalkil, ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (lC-5C)alkil, (lC-5C)alkenil, hidroksi(lC-3C)alkil, (1C-4C)alkilestar karboksi(lC-4C)alkila, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminometil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)-aminokarbonil, ili 3-, 4-, 5-, ili 6-člani monociklični, homo- ili heterociklični, aromatični ili nearomatični prsten, ili R<8>i R<9>grade zajedno sa N heterociklični 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni prsten po izboru supstituisan sa (lC-4C)alkilom.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time što R je H ili halogen; R4 je H; R5 je H, OH, (lC-4C)alkoksi, CN, F, Cl, CF3, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02(lC-6C)alkil, ili R5 je NHR6, gdeje R6 (lC-3C)acil koji je po izboru supstiotuisan sa jednim ili više halogena, ili R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje svaki od R<8>i R<9>nezavisno H, (3C-5C)cikloalkil, ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (lC-5C)alkil, (lC-5C)alkenil, hidroksi(lC-3C)alkil, (1C-2C)alkilestar karboksi(lC-2C)alkila, (lC-3C)a1koksi(lC-3C)alkil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminometil, (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminokarbonil, (3C-5C)cikloalkil ili 5-člani heterociklični prsten
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time što Xje S ili S02, R2 je 2-nitrofenil, 2-hidroksimetil-fenil, 2-benzamid, 2-metoksifenil, 2-cijano-fenil ili piridin 2-il; R<3>jeHiliF; R5 je H, OH, (lC-2C)alkoksi, CN, F, Cl, CF3, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02(lC-4C)alkil, ili R5 je NHR<6>, gdeje R<6>formil, acetil fluoroacetil, difluoroacetil, ili trifluoroacetil, ili R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gdejeR<8>H, i R9 je H, ciklopropil, ili R9 jeCH2R10, gdej<e>R<10><H,>(lC-2C)alkil, hidroksi(lC-2C)alkil, metoksi(lC-2C)alkil, ciklopropil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time što XjeS; Rl je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, pirimidin-5-il, pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 3-trifluorofenil, 3-cijanofenil, ili 3-nitrofenil; R2 je 2-nitrofenil, 2-hidroksimetil-fenil, 2-metoksifenil, 2-cijano-fenil ili piridin 2-il; R<3>jeH; R5 je OH, (lC-2C)alkoksi, CN, CF3, N02, hidroksi(lC-4C)alkil, C02(1C-4C)alkil, ili NHR<6>, gdeje R<6>formil, acetil, fluoroacetil, difluoroacetil, ili trifluoroacetil.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što je R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, pirimidin-5-il, pirimidin-4-il, ili pirazin-2-il, R2 je 2-nitrofenil ili 2-hidroksimetil-fenil, R5 je OH, (lC-2C)alkoksi, CN, hidroksi(lC-4C)alkil, ili NHR<6>, gdeje R<6>formil, acetil, fluoroacetil, difluoroacetil, ili trifluoroacetil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time stoje R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, pirimidin-5-il, ili pirimidin-4-R2 je 2-nitrofenil, R5 je OH, (lC-2C)alkoksi, CN, ili NHR<6>, gdeje R<6>formil, acetil, fluoroacetil, difluoroacetil, ili trifluoroacetil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8 naznačeno time što je izabrano iz grupe koja se sastoji od 6-metoksi-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-pirimidin-5-ilmetil-li/-indol, 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-piridin-2-ilmetil-l//-indol-6-karbonitril, 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-piridin-2-ilmetil-l//-indol-6-karbonitril-hidrohlorid, 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 - pirimidin-5-ilmetil-l//-indol-6-karbonitril, 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-pirimidin-4-ilmetil-l//-indol-6-karbonitril, A'-[l-(3,5-difluorobenzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//- indol-6-il]-2-fluoroacetamid,i 7V-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l-pirimidin-5-ilmetil-l//-indol-6-il]-formamid.
10. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time što XjeS; R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, 3-fluorofenil, 3-cijanofenil, ili 3-nitrofenil; R je 2-nitrofenil, 2-hidroksimetil-fenil, 2-metoksifenil, 2-cijanofenil ili piridin-2-il; R<3>jeH; R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gde R8 je H, i R<9>je H, ili CH2R<10>, gdeje R<10>H, (1C-2C)alkil, hidroksi(lC-2C)alkil, ili metoksi(lC-2C)alkil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time što R<1>je3,5-difluorofenil, piridin-2-il, ili piridin-3-il; R je 2-nitrofenil ili 2-hidroksimetil-fenil; R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gde R8 je H, i R9 je CH2R<10>, gde R10 je H, ili (1C-2C)alkil.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time što je jedinjenje metilamid l-(3,5-difluorobenzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-li/-indol-6-karboksilne kiseline.
13. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time što XjeS; R<1>je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, piridin-3-il, 3-fluorofenil, 3-cijanofenil, ili 3-nitrofenil; R<2>je 2-nitrofenil, 2-hidroksimetil-fenil, 2-metoksifenil, 2-cijanofenil ili piridin-2-il; R<3>jcH; R<5>je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje svaki odR<8>i R<9>nezavisno H ili CH2R<10>, gde je R<10>H, (lC-5C)alkil, (lC-5C)alkenil, hidroksi(lC-3C)alkil, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil, ili (mono- ili di(lC-4C)alkil)aminometil.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 13, naznačeno time što R1 je 3,5-difluorofenil, piridin-2-il, ili piridin-3-il; R2 je 2-nitrofenil, ili 2-hidroksimetil-fenil; R5 je C(0)N(R<8>,R<9>), gdeje svaki odR<8>iR<9>nazvisno H, ili CH2R'°, gdeje R<10>H, (lC-5C)alkil, hidroksi(lC-3C)alkil, (lC-3C)alkoksi(lC-3C)alkil.
15. Jedinjenje prema zahtevu 14 naznačeno time što je dimetilamid 1 -(3,5-difluorobenzil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-l//-indol-6-karboksilne kiseline.
16. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 1 - 15 za korišćenje u tearpiji.
17. Farmaceutski preparat raznačen tile što sadrži jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 - 15 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
18 Farmaceutski preparat prema zahtevu 17 za lečenje poremećaja odabranih iz grupe koja se sastoji od poremećaja vezanih za androgen-receptor, poremećaja vezanih za androgen i nedostatak androgena.
19. Korišćenje jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 - 15 za proizvodnju leka za lečenje poremećaja vezanih za androgen-receptor, poremećaja vezan za androgen i nedostatak androgena.
20. Postupak za lečenje poremećaja odabranih iz grupe koja se sastoji od poremećaja vezanih za androgen-receptor, poremećaja vezanih za androgen i nedostatak androgena, koji sadrži administraciju subjektu kome je to potrebno, farmaceutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-15
YUP-2005/0340A 2002-11-07 2003-11-03 Indoli korisni u lečenju oboljenja koja su povezana sa androgen- receptorima RS20050340A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42457902P 2002-11-07 2002-11-07
EP02079648 2002-11-07
PCT/EP2003/050783 WO2004041782A1 (en) 2002-11-07 2003-11-03 Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050340A true RS20050340A (sr) 2007-06-04

Family

ID=42635437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0340A RS20050340A (sr) 2002-11-07 2003-11-03 Indoli korisni u lečenju oboljenja koja su povezana sa androgen- receptorima

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1585727B1 (sr)
JP (1) JP4643989B2 (sr)
CN (1) CN100391944C (sr)
AT (1) ATE469128T1 (sr)
AU (1) AU2003301853B2 (sr)
BR (1) BR0316020A (sr)
CA (1) CA2504907C (sr)
ES (1) ES2344836T3 (sr)
NZ (1) NZ539657A (sr)
PL (1) PL376728A1 (sr)
RS (1) RS20050340A (sr)
RU (1) RU2328484C2 (sr)
TW (1) TWI310032B (sr)
UA (1) UA79504C2 (sr)
WO (1) WO2004041782A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200602317A (en) * 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
DE102004047272A1 (de) * 2004-09-24 2006-04-06 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
CA2612723A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Eli Lilly And Company Tetrahydrocarbazole derivatives useful as androgen receptor modulators
WO2007073231A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Victor Lvovoch Limonov Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases
DE102006014324B4 (de) 2006-03-23 2009-01-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
SI2656842T1 (sl) 2006-03-27 2016-10-28 The Regents Of The University Of California Modulator androgenih receptorjev za zdravljenje raka prostate in bolezni, povezanih z androgenimi receptorji
JP5275236B2 (ja) * 2006-09-29 2013-08-28 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 置換されたインドール化合物
CA2716320C (en) 2008-02-22 2014-01-28 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
RU2408592C2 (ru) * 2008-12-31 2011-01-10 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" (ЮФУ) Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
AU2011212813B2 (en) 2010-02-04 2014-10-23 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
HUE030072T2 (en) 2010-05-12 2017-04-28 Radius Health Inc Therapeutic prescriptions
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
NZ744456A (en) 2012-09-26 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
ES3055185T3 (en) 2014-03-28 2026-02-10 Univ Duke Treatment of an estrogen receptor positive breast cancer using a selective estrogen receptor modulator
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
MX389702B (es) 2016-06-22 2025-03-20 Ellipses Pharma Ltd Compuestos para usarse en el tratamiento de cancer de mama que expresa el receptor de androgenos (ar+).
JP7481115B2 (ja) 2017-01-05 2024-05-10 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形性形態
CN113861186B (zh) * 2021-09-10 2023-08-25 浙江师范大学 基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及抗前列腺癌药物应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ179580A (en) * 1974-12-30 1978-04-03 Mcneilab Inc 2-or 3-(w-tertiaryaminoalkyl)-thioindoles and the corresponding sulfinyl and sulfonyl analogs
US4059583A (en) * 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
GB9204365D0 (en) * 1992-02-28 1992-04-08 Pfizer Ltd Indoles
RU2337909C2 (ru) * 2002-02-01 2008-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003301853B2 (en) 2010-02-18
AU2003301853A1 (en) 2004-06-07
TW200418793A (en) 2004-10-01
JP4643989B2 (ja) 2011-03-02
UA79504C2 (en) 2007-06-25
WO2004041782A1 (en) 2004-05-21
TWI310032B (en) 2009-05-21
PL376728A1 (pl) 2006-01-09
CN1714078A (zh) 2005-12-28
EP1585727A1 (en) 2005-10-19
JP2006507293A (ja) 2006-03-02
CA2504907C (en) 2011-10-11
ES2344836T3 (es) 2010-09-08
RU2328484C2 (ru) 2008-07-10
NZ539657A (en) 2008-04-30
ATE469128T1 (de) 2010-06-15
RU2005117374A (ru) 2006-01-20
EP1585727B1 (en) 2010-05-26
CA2504907A1 (en) 2004-05-21
CN100391944C (zh) 2008-06-04
BR0316020A (pt) 2005-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050340A (sr) Indoli korisni u lečenju oboljenja koja su povezana sa androgen- receptorima
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
CN101395134B (zh) 17β-羟类固醇脱氢酶5型抑制剂
KR100295128B1 (ko) 인돌로일구아니딘유도체
HU211866A9 (en) Process for producing of acylamino-thiazole derivatives substituted by heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same
EP0673937A1 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
CA2129214A1 (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives
WO2017177838A1 (zh) 取代2,4-(1h,3h) 嘧啶二酮作为parp抑制剂及其应用
JPH07224034A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬理組成物
AU706818B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US8124647B2 (en) Non-steroidal androgens compounds
ES2353309T3 (es) Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa.
EP0920319A1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR20100046064A (ko) 인다졸 아크릴산 아미드 화합물
EP1687293B1 (en) Indazol-3-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
ES2324173T3 (es) Amidas del acido pirrolopiridin-2-carboxilico.
JP2007533707A (ja) 新規アンドロゲン
WO1993013079A1 (en) Antifolate quinazolines
JP2008516976A (ja) 抗増殖活性を有するインダンアミド
HK1078875B (en) Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases
EP1874777A1 (fr) Dérivés de 1 h-pyrimido[4,5-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique