RS20050458A - Derivati tetrahidrohinolina - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate tetrahidrohinolina opšte formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su: R1 i R2 su H, Me; R3 je (2-6C)-heterocikloalkil (1-4C)alkil, (2-5)heteroaril(1-4C)alkil, (6C)aril-(1-4C)alkil, (1-4C) (di)alkilaminokarbonilamino(2-4C) alkil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino(2-4C)alkil, R5-(2-4C)alkil ili R5-karbonil(1-4C)alkil; R4 je (2-5C)heteroaril, (6C)-aril, (3-8C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil ili (1-6C)alkil; R5 je (di)(1-4C)alkil-amino, (1-4C)alkoksi, amino, hidroksi, (6C)arilamino, (di)(3-4C)alkenilamino, (2-5C)heteroaril(1-4C) alkilamino, (6C)aril(1-4C)alkilamino, (di)[(1-4C)alkoksi(2-4C)alkil]amino, (di)[(1-4C)alkilamino(2-4C)alkil]amino, (di)[amino(2-4C)alkil]amino ili (di)[hidroksi(2-4C)alkilamino(2-4C)alkil]amino. Ovaj pronalazak odnosi se takođe na farmaceutske preparate koji sadrže pomenute derivate i na upotrebu tih derivata za regulisanje plodnosti.

Description

DERIVATI TETRAHIDROHINOLINA

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima modulatorsku aktivnosti prema receptoru FSH, određenije derivat tetrahidrohinolina, na farmaceutski preparat koji sadrži isto, kao i na upotrebu pomenutog jedinjenja u medicinskoj terapiji.

Gonadotropini imaju značajne uloge u raznovrsnim telesnim funkcijama, uključujući metabolizam, regulaciju temperature i reproduktivni proces. Gonadotropini deluju na specifične vrste gonadalnih ćelija, koje iniciraju diferencijaciju između jajnjika i testisa, i steroidogenezu. Na primer, hipofizni gonadotropin FSH (od engl. follicle stimulating hormon, tj. hormon koji stimuliše folikule) igra glavnu ulogu u stimilisanju razvoja i sazrevanju folikula, dok LH (hormon luteinizacije) izaziva ovulaciju (Sharp, R.M.Clin. Endocrinol.1990, 33, 787-807; Dorrinigton i Armstrong,Recent Prog. Homn. Res.,1979, 35, 301-342.) Danas se FSH primenjuje klinički, u kombinaciji sa LH ili hCG, za stimulaciju jajnika, tj. hiperstimulaciju jajnika kod oplođavanjain vitro(IVF) i izazivanja ovulacije kod neplodnih, anovularnih žena (Insler, V.,Int. J. Fertility,1988, 33, 85-97; Navot i Rosenvvaks,J. Vitro. Fert. Embryo Transfer,1988, 5, 3-13), kao i kod hipogonadizma muškaraca i neplodnosti muškaraca.

Gonadoropin FSH se oslobađa sa prednjeg dela hipofize, pod uticajem hormona i estrogena za oslobađanje gonadotropina, i iz placente, tokom trudnoće. Kod žena FSH deluje na jajnike, pomažući razvoj folukula, i glavni je hormon za regulisanje lučenja estrogena. Kod mušakraca, FSH je odgovoran za intengritet semenovoda i deluje na Sertoli-jeve ćelije za podršku stvaranja oplodnih ćelija. Prečišćeni FSH se koristi klinički za tretiranje neplodnosti kod žena i nekih vrsta mana u spermatogenezi kod muškaraca. Gonadotropini koji su predodređeni za terapeutske svrhe mogu se izolovati iz humanog urina kao izvora, i niske su čistoće (Morse, et al.,Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology,1988,17, 143). Alternativno, mogu se dobiti i kao rekombinantni genadotropini. Rekombinantni humani FSH je komercijalno dostupan, i koristi se u veštačkoj reprodukciji (Olijve et al.,Mol. Hum. Reprod.,1996, 2, 371; Devroev et al.,Lancet,1992, 339, 1170).

Dejstva hormona FSH su posredovana preko specifičnog receptora membrane plazme, koji je član velike familije receptora kuplovanih sa G-proteinom. Ovi receptori se sastoje od jednog polipeptida sa nekoliko transmembranskih domena i u stanju su da uzajamno reaguju sa GS proteinom, dovodeći, npr. do aktivacije adenilat ciklaze.

Receptor FSH je visoko specifičan cilj u pocesu rasta folikula jajnika i isključivo se izlučuje u jajnicima. Blokiranjem ovog receptora ili inhibiranjem signalizacije koja se normalno indukuje posle aktivacije receptora posredovane sa FSH, poremetiće se razvoj folikula, a time ovulacija i plodnost. Prema tome, antagonisti FSH niske molarne mase, mogli bi formirati osnovu za nove kontraceptive. Takav antagonist FSH bi dovodio do smanjenog razvoja folikula (ne i ovulacije) uz još uvek dovoljno stvaranje estrogena da se izbegnu štetni efekti, npr. na koštanu masu. S druge strane, jedinjenja koja stimulišu aktivniost receptora FSH mogu služiti za imitiranje gonadotropnog efekta prirodnog liganda. Ovaj pronalazak opisuje dobijanje analoga hormona niske molame mase, koji imaju selektivnu modulatornu aktivnost na receptor FSH. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti ili kao (delimični) agonisti ili (delimični) antagonisti receptora FSH.

Dakle, pronađeno je da sledeća klasa tetrahidrohinolinskih jedinjenja formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ima modulatornu aktivnost na FSH:

gde su:

R1 i R2 su H, Me; R<3>je (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(1^C)alkil, (6C)aril-(1- 4C)alkil, (1 ^C)(di)alkilaminokarbonilamino(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino(2-4C)alkil, R5-(2-4C)alkil ili R<5->karbonil(1-4C)alkil; R<4>je (2-5C)heteroaril, (6C)aril, (3-8C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil ili (1-6C)alkil; R<5>je (di)(1-4C)alkilamino, (1-4C)alkoksi, amino, hidroksi, (6C)arilamino, (di)(3-4C)alkenilamino, (2-5C)heteroaril(1 -4C)alkilamino, (6C)aril(1 -4C)-alkilamino, (di)[(1-4C)alkoksi(2-4C)alkil]amino, (di)[(1-4C)alkilamino(2-4C)-alkiljamino, (di)[amino(2-4C)alkil]amino ili (di)[hidroksi(2-4C)alkil]amino.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom modulišu funkciju receptora FSH i mogu se koristiti u iste kliničke svrhe kao prirodni FSH, ako se ponašaju kao agonisti, sa prednošću da poseduju izmenjena svojstva stabilnosti i da se mogu različito ordinirati. Ukoliko blokiraju receptor FSH, ona se mogu koristiti npr. kao kontraceptivno sredstvo.

Dakle, modulatori receptora FSH iz ovog pronalaska se mogu koristiti za tretiranje neplodnosti, za kontracepciju i za tretman poremećaja zavisnih od hormona, kao što su kancer dojke, kancer prostate i endometrioza.

Namera je da nazivi koji slede imaju niže označena značenja, onako kako se ista koriste u ovoj prijavi i patentnim zahtevima.

Naziv (1-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava račvastu ili ne-račvastu alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil i terc-butil.

Naziv (2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava račvastu ili ne-račvastu alkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, na primer, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil i terc-butil.

Naziv (1-6C)alkil, kako se ovde koristi, označava račvastu ili ne-račvastu alkil grupu koja ima 1-6 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil i terc-butil i heksil. Poželjne su (1-5C)alkil grupe, a (1-4C)alkil su najpoželjnije.

Naziv (di)(1^C)alkilamino, kako se ovde koristi, označava amino grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa alkil grupama, od kojih svaka sadrži 1-4 atoma ugljenika i ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv (di)(1-4C)alkenilamino, kako se ovde koristi, označava amino grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa alkenil grupama, od kojih svaka sadrži 2-4 atoma ugljenika, kao što su alil i 2-butenil, i ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv (3-8C)cikloalkil, kako se ovde koristi, označava cikloalkil grupu koja ima 3-8 atoma ugljenika, a to su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Poželjne su (3-6C)cikloalkil grupe.

Naziv (2-6C)heterocikloalkil označava heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, poželjno 3-5 atoma ugljenika, i najmanje jedan heteroatom, koji se bira između N, O i/ili S, koja može biti spojena preko heteroatima, ukoliko je to izvodivo, ili preko atoma ugljenika. Poželjni heteroatomi su N i O. Heterocikloalkil grupa može biti supstituisana saa metil ili etil grupom na atomu ugljenika, ili na heteroatomu, ako je to izvodljivo. Najpoželjnije heterocikloalkil grupe su piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirolidinil i 1 -metil-2-piperidinil.

Naziv (1-4C)alkoksi, kako se ovde koristi, označava alkoksi grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, a alkil ostatak ima isto značenje koje je ranije definisano. Poželjne su (1 -2C)alkoksi grupe.

Naziv (6C)arii, kako se ovde koristi, označava fenil grupu, koja opciono može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hidroksi, amino, jodo, bromo, hloro, fluoro, nitro, trifluorometil, cijano, fenil, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1 -4C)(di)alkilamino, a alkil, alkoksi i (di)alkilamino ostaci imaju isto značenje kao što je ranije definisano; na primer, fenil, 3,5-dibromofenil, 4-bifenil, 3,5-dihlorofenil, 3-bromo-6-metilamino-fenil, 3-hloro-2,6-dimetoksifenil i 3,5-dimetirfenil.

Naziv (2-5C)heteroaril označava supstituisanu ili nesupstituisanu aromatičnu grupu koja ima 2-5 atoma ugljenika, a sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između N, O i/ili S, kao što su imidazol, piridil, pirimidil, tienil ili furil. Supstituenti na heteroaril grupi mogu se birati iz grupe supstituenata koji su navedeni za (6C)aril grupu. Heteroaril grupa može biti spojena preko atoma ugljenika ili heteroatoma, ako je to izvodljivo. Poželjne heteroaril grupe su tienil, furil i piridil.

Naziv (2-6C)heterocikloalkil(1^C)alkil, kako se ovde koristi, označava heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, povezanu sa alkil grupom, koja ima 1-4 atoma ugljenika, a heterocikloalkil grupa i alkil grupa imaju ista značenja koja su definisana ranije.

Naziv (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino, kako se ovde koristi, označava heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, povezanu sa karbonil ostatkom karbonil grupe, a heterocikloalkil grupa ima isto značenje kao što je definisano ranije.

Naziv (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino(2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava heterocikloalkilkarbonilamino grupu u kojoj heterocikloalkil ostatak sadrži 2-6 atoma ugljenika, povezanu preko amino grupe sa alkil grupom koja ima 2-4 atoma ugljenika, a heterocikloalkilkarbonilamino grupa i alkil grupa imaju ista značenja koja su definisana ranije.

Naziv (di)(1-4C)alkilaminokarbonil, kako se ovde koristi, označava (di)alkilamino grupu alkil grupe ili grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, povezanu preko amino grupe sa karbonil grupom, a (di)alkilamino grupa ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv (di)(1-4C)alkilaminokarbonilamino, kako se ovde koristi, označava (di)alkilamino grupu, alkil grupe ili grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, povezana preko amino grupe sa karbonil ostatkom karbonilamino grupe, dajući tako funkcionalnost uree, a (di)alkilamino grupa ima isto značenje kao što je definisano ranije.

Naziv (di)(1-4C)alkilaminokarbonilamino(2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava (di)alkilaminokarbonilamino grupu, alkil grupe ili grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, povezanu preko amino grupe sa alkil grupom koja ima 2-4 atoma ugljenika, a (di)alkilaminokarbonilamino grupa i alkil grupa imaju ista značenja koja su definisana ranije.

Naziv (2-5C)heteroaril(1-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava heteroaril grupu koja ima 2-5 atoma ugljenika, povezanu sa alkil grupom koja ima 1-4 atoma ugljenika, a heteroaril grupa i alkil grupa imaju ista značenja koja su definisana ranije.

Naziv (6c)aril(1-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava fenil grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe supstituenata navedene za (6C)aril grupu, povezanu sa alkil grupom koja ima 1-4 atoma ugljenika, a aril grupa i alkil grupa imaju ista značenja koja su definisana ranije.

Naziv (6C)arilamino, kako se ovde koristi, označava fenil grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata, koji se biraju iz grupe supstituenata navedenih za (6C)aril grupu, povezanu preko amino grupe, a aril grupa ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv (6C)aril(1-4C)alkilamino, kako se ovde koristi, označava fenil grupu, supstituisanu sa jednim ili više supstituenata, koji se biraju iz grupe supstituenata navedenih za (6C)aril grupu, povezanu sa alkil ostatkom alkilamino grupe koja ima 1-4 atoma ugljenika, a aril grupa i alkilamino grupa imaju ista značenja koja su definisana ranije.

Naziv (2-5)heteroaril(1-4C)alkilamino, kako se ovde koristi, označava heteroaril grupu, koja ima 2-5 atoma ugljenika, supstituisanu sa jednim ili više supstituenata iz grupe supstituenata navednih za (6C)aril grupu, povezanu sa alkil ostatkom alkilamino grupe koja ima 1 -4 atoma ugljenika, a heteroaril grupa i alkilamino grupa imaju ista značenja koja su definisana ranije.

Naziv (1-4C)alkoksi(2-4)alkil, kako se ovde koristi, označava alkoksi grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, povezanu sa alkil grupom koja ima 2-4 atoma ugljenika, a alkoksi grupa i alkil grupa imaju ista značenja koja su definisana ranije.

Naziv (di)[(1-4C)alkoksi(2-4C)alkil]amino, kako se ovde koristi, označava amino grupu monosupstituisanu ili disupstituisanu sa (1-4C)alkoksi(2-4C)alkil grupama. Grupa (1-4C)alkoksi(2-4C)alkil je alkoksi grupa koja ima 1-4 atoma ugljenika povezana sa alkil grupom, koja ima 2-4 atoma ugljenika, koja ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv (1-4C)alkilamino(2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava alkilamino grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, povezanu preko amino grupe sa alkil grupom koja ima 2-4 atoma ugljenika, a alkil ostatak ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv, (di)[(1-4C)alkilamino(2-4C)alkil]amino, kako se ovde koristi, označava amino grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa (1-4C)alkilamino(2^C)alkil grupama. Grupa (1-4C)alkilamino(2-4C)alkil je alkilamino grupa koja ima 1-4 atoma ugljenika, povezana preko amino grupe sa alkil grupom koja ima 2-4 atoma ugljenika, i ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv amino(2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava aminoalkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, a alkil ostatak ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv (di)[amino(2-4C)alkil]amino, kako se ovde koristi, označava amino grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa aminoalkil grupama koje imaju 2-4 atoma ugljenika, a imaju isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv hidroksi, kako se ovde koristi, označava hidroksialkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika alkil ostatka, koji ima isto značenje koje je deinisano ranije. Naziv (di)[hidroksi(2-4C)alkil]amino, kako se ovde koristi, označava amino grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa hidroksialkil grupama, koje imaju 2-4 atoma ugljenika i imaju isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv R<5->(2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava R<5>grupu povezanu sa alkil ostatkom koji ima 2-4 atoma ugljenika, a ima isto značenje koje je definisano ranije.

Naziv R<5->karbonil-(1-4C)alkil, kako se ove koristi, označava R<5>grupu povezanu sa karbonil ostatkom karbonilalkil grupe, gde alkil ostatak ima 1-4 atoma ugljenika i isto značenje koje je defnisano ranije.

Naziv farmaceutski prihvatljiva so predstavlja one soli koje su, unutar obima medicinskog rasuđivanja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima humanih bića i nižih životinja, bez štetne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i sa odgovarajućim, razumnim odnosom korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Mogu se dobiti tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja iz ovog pronalaska, ili odvojeno, reakcijom prisutne funkcije slobodne baze sa pogodnom mineralnom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina, ili sa organskom kiselinom, kao što su na primer, askorbinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, fumarna kiselina, glikolna kiselina, ćilibarna kiselina, propionska kiselina, sirćetna kiselina, metansulfonska kiselina i slično. Ukoliko je prisutna, kiselinska funkcija može reagovati sa organskom ili mineralnom bazom, kao što su natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid ili litijum-hidroksid.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I, definisana gore.

U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde R<1>iR<2>predstavljaju Me.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule I, gde R<3>predstavlja (2-6C)heterocikloalkil(1 -4C)alkil, (2-5C)heteroaril(1 -4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino(2^C)alkil, R<5->(2^C)alkil, R<5->karbonil(1-4C)alkil.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom I, gde R<3>predstavlja (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(1-4C)alkil, R<5->(2-4C)alkil i R<5->karbonil(1-4C)alkil.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom I, gde R<3>predstavlja (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(1-4C)alkil ili R<5->(2^C)alkil.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom I, gde R3 predstavlja (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil.

U skladu sa sledećom realizacijom ovog pronalaska, heterocikloalkil grupa u heterocikloalkil(1-4C)alkilu u R<3>, u skladu sa formulom I, sadrži 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, a heteroaril grupa u heteroaril(1-4C)alkilu u R<3>sadrži 3, 4 ili 5 atoma ugljenika.

U sledećoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom I, gde R<4>predstavlja (6C)aril.

U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I gde R<5>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, amino, (di)(3-4C)alkenilamino, (2-5C)heteroaril-(1 -4C)alkilamino, (6C)aril(1 -4C)alkilamino, (di)[(1 -4C)alkoksi(2-4C)alkil]amino, (di)[(1^C)alkilamino(2-4C)alkil]amino, (di)[amino(2-4C)alkil]amino i (di)[hidroksi-(2-4C)alkil]amino.

U sledećem aspektu ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I gde R<5>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, (2-5C)heteroaril(1^C)alkilamino, (di)[(MC)alkoksi(2-4C)-alkil]amino, (di)[(1-4C)alkilamino(2-4C)alkil]amino, (di)[amino(2-4C)alkil]amino ili (di)[hidroksi(2-4C)alkil]amino.

U sledećem aspektu ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I gde R<5>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, amino, (di)(3-4C)alkenilamino, (2-5C)heteroaril(1-4C)alkilamino, (6C)aril(1-4C)alkilamino.

U sledećem aspektu ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I gde R<5>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino ili amino.

U još jednom aspektu ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I gde R<5>predstavlja (di)(1 -4C)alkilamino.

Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja u kojima su kombinovane sve specifične definicije grupa R<1>do R<5>, kako su definisane gore u jedinjenju formule I.

Pogodni postupci za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska su skicirani niže.

Jedinjenja iz ovog pronalaska sa formulom l-a mogu se dobiti polazeći od dobro dokumentovane Skraup-ove reakcije. Obavljanje ove reakcije na 1,4-fenilendiaminu (II), zaštićenom sa /V-terc-butoksikarbonil (A/-Boc), daje derivat 1,2-dihidrohinolina lll-a.

Ciklokondenzacije, srodne Skraup-ovoj, mogu se naći u luteraturi. A. Knoevenagel,Chem. Ber.,1921, 54, 1726; R.L Atkins i D.E. Bliss,J. Org. Chem.,1978, 43, 1975; J.V.Johnson, B.S. Rauckman, D.P. Baccanari i B. Roth,J. Med. Chem.,1989, 32, 1942; W.C. Lin, S-T., Huang i S.T.Lin,J. Chin. Chem. Soc,1996, 43, 497; J.P. Edvvards, S.J.VVest, K.B. Marschke, D.E. Mais, M.M. Gottardis i T.K. Jones,J. Med. Chem.,1998, 41, 303.

Gore pomenuta reakcija se tipično vodi na povišenoj temperaturi, u acetonu ili mezitiloksidu, u prisustvu joda ili protonske kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, p-toluensulfonska kiselina i/ili jodovodonik u vodi. Alternativno, jedinjenje formule lll-a može se dobiti reagovanjem jedinjenja formule II sa acetonom, u prisustvu MgS04, 4-terc-butilkatehola i joda (L.G. Hamann, R.l. Higuchi, L. Zhi, J.P. Edvvards i X.-N. Wang,J. Med. Chem.,1998, 41, 623). U još jednoj proceduri, ova reakcija se može obaviti u acetonu, koristeći lantanid-triflate (npr. skandijum-triflat) kao katalizator. U tom slučaju, reakcija se može voditi na sobnoj temperaturi, ili na povišenoj temperaturi, korišćenjem konvencionalnog zagrevanja ili mikrotalasnog zračenja (M.E. Theoclitou i L.A. Robinson,Tetrahedron Lett,2002, 43, 3907).

Jedinjenje formule Nl-b se može dobiti iz/V-Boc-1,4-feniiendiarnina ii, reakcijom sa metilvinilketonom. Srodne ciklizacije su opisane u United States Patent 2,686,182 (Badische Anilin & Soda-Fabrik-Aktiengesellschaft).

Naknadno 1-/v'-acetiiovanje jedinjenja formule ii!-a-b može se obaviti korišćenjem standardnih uslova. U tipičnom eksperimentu, jedinjenja formule lll-a-b se zagrevaju pod refluksom u anhidridu sirćetne kiseline, Hi reaguju u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, toluen ili piridin, sa acetilhloridom, u pnsustvu baze. Kao što je/V,/<R>v'-diizopropiietiian")in, tnetilamin ili natnjuiii-hidnd. dajući derivate 1 -A/-acetil-4-metrI-1,2-dihidrohinolina, formule IV-a-b.

Standardno cepanje zaštitne grupe Boe, pod uslovima koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike, daje derivate 6-amino-1,2-dihidrohinolina formule V-a-b. Ova reakcija se tipično vodi u dihlorometanu, u prisustvu trifluorosirćetne kiseline.

Naknadno 6-A/-acilovanje jedinjenja formule V-a-b može se obaviti korišćenjem standardnih uslova, što daje jedinjenja opšte formule Vl-a-b, gde je R<4>definisano ranije. Na primer, jedinjenja formule V-a-b, u rastvaraču, kao što su dihlorometan, tetrahidrofuran ili toluen, reaguju sa acil halidom (R<4->C(0)-Cl) ili anhidridom kiseline (R<4->C(0)-0-C(0)-R<4>), u prisustvu baze, kao što suN, N-diizopropiletilamin, trietilamin, piridin ili natrijum-hidrid, dajući derivate 6-/V-acilovanog-4-metil-1,2-dihidrohinolina, formule Vl-a-b. Alternativno, acilovanje jedinjenja opšte formule V-a-b, koje treba da da jedinjenja opšte formule Vl-a-b, može se obaviti takođe reakcijom sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom (R<4->CO2H), u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što su O-(benzotriazoM-il)-N,/V,W',W'-tetrametiuronijum tetrafluoroborat (TBTU), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,/V,/V',/V'-tetrametiuronijum heksafluorofosfat (HATU) ili bromotripirolidin-fosfonijum heksafluorofosfat (PvBrOP), i tercijarna baza, npr.N, N-diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što je /V,/V-dimetilformamid ili dihlorometan, na temperaturi okoline ili na povišenoj temperaturi.

Uvođenje zahtevane supstituisane fenil grupe u položaj 4 dihidrohinolinskog skeleta, može se obaviti preko Friedel-Crafts-ovog alkilovanja anizola sa jedinjenjima opšte strukture Vl-a-b, dajući jedinjenja opšte strukture Vll-a-b. Tipično, ova reakcija se vodi na povišenoj temperaturi, ili u anizolu, ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču, kao što je heptan ili heksan, sa anizolom kao reagensom, uz katalizu Levvis-ovom kiselinom (npr. AICI3, AIBr3, FeCI3ili SnCI4). Friedel-Crafts-ova alkilovanja sa 2,2,4-trimetil-1,2-dihidrohinolinima, opisana su u literaturi: B.A. Lugovik, L.G. Yudin i A.N. Kost,Dokl. Akad. Nauk SSSR,1966, 170, 340; B.A. Lugovik, L.G. Yudin, S.M. Vinogradova i A.N. Kost,Khim. Geterotsikl. Soedin.,1971, 7, 795.

Alternativno, /V-Boc-1,4-fenilendiamin II može reagovati sa 2-(4-metoksifenil)-propenom i formaldehidom, u acetonitrilu, na temperaturi okoline ili na povišenoj temperaturi, a zatim 1-/V-acetilovanjem, kao što je ranije opisano, dajući jedinjenje Vll-b, u kome je R<4>=O-terc-Bu.Srodne ciklizacije su opisane u literaturi: J.M. Mellor i G.D. Merriman,Tetrahedron,1995, 51, 6115. Cepanjem zaštitne grupe Boe i naknadnim acilovanjem 6-amino funkcije sa acilhalidom (R<4->C(O)-CI), kao što je ranije opisano, dovodi do jedinjenja opšte strukture Vll-b, u kojoj jeR4 opisano ranije.

Cepanje aromatičnog metiletra u jedinjenjima opšte formule Vll-a-b daje 4-(4-hidroksifenil) supstituisane derivate tetrahidrohinolina opšte formule Vlll-a-b, stižući do funkcionalizacije slobodne OH grupe.

Reakcije demetilovanja aromatičnih metiletara su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike. U tipičnom eksperimentu, demetilovanje se postiže reakcijom jedinjenja formule Vll-a-b sa BBr3, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, na niskoj temperaturi do temperature okoline, dajući demetilovana jedinjenja opšte formule Vll-a-b. Alternativo, demetilovanje se može obaviti reakcijom jedinjenja formule Vll-a-b sa kompleksom BF3Me2S, na temperaturi okoline.

Selektivno O-alkilovanje jedinjenja opšte formule Vlll-a-b sa funkcionalizovanim alkilhalidima opšte formule IX-a, vodi stvaranju jedinjenja opšte formule l-a-b. Reakcije alkilovanja aromatičnih hidroksilnih grupa su dobro poznate u stanju tehnike. Tipično, rastvor jedinjenja opšte formule Vlll-a-b u pogodnom rastvaraču, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dihlorometan, acetonitril, aceton ili A/,A/-dimetilformamid, tretira se sa bazom (npr. A/,A/-diizopropilamin, trietilamin, K2C03, Cs2C03ili NaOH) i odgovarajućim reagensom za alkilovanje, opšte formule IX-a, npr. benzil-bromidom, 3-(dimetilamino)-propilhloridom, 4-(2-hloroetil)-morfolinom, 2-pikolilhloridom ili 2-hloroacetamidom. Alternativno, alkilovanje se može obaviti poznatim alkilovanjem tipa Mitsunobu. U tom slučaju, rastvor jedinjenja opšte formule Vlll-a-b u pogodnom rastvaraču, kao što su 1,4-dioksan, terahidrofuran ili dihlorometan, se tretira sa (vezanim za smolu) trifenilfosfinom, dietil- ili di-terc-butilazodikarboksilatom i funkcionalizovanim alkoholom opšte formule IX-b. U principu, oba postupka alkilovanja se mogu koristiti za sve R<3>grupe, ali može da se zahteva strategija pogodne zaštitne grupe, ukoliko R<3>sadrži nukleofilnu grupu, kao što je sekundarni amin ili hidroksilna grupa. Izbor zaštitne grupe i uslovi deprotekcije su trivijalan problem za one koji su verzirani u stanje tehnike.

Sledeća procedura za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska polazi od alkilovanja jedinjenja opšte formule Vlll-a-b sa estrima opšte formule X. Ova reakcija alkilovanja se tipično vodi u prisustvu baze, kao što jeN, N-diizopropiletilamin ili natrijum-hidrid, u pogodnom rastvaraču, kao što suN, N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, na temperaturi okoline ili na višoj temperaturi. Estarska funkcija u dobijenim jedinjenja opšte formule Xl-a-b, gde je A = Me ili Et, može se zatim selektivno redukovati pod kontrolisanim uslovima, dajući jedinjenja opšte formule Xlll-a-b, koristeći odgovarajuće redukciono sredstvo, kao što je litijum-aluminijum-hidrid, na niskoj temperaturi, ili natrijum-borohidrid u inertnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran. Slobodna hidroksilna grupa u jedinjenjima opšte formule Xlll-a-b može posle toga da reaguje sa 4-toluensulfonilhloridom (Ts-CI) ili metansulfonilhloridom (Ms-CI), u inerntom rastvaraču, kao što su 1,4-dioksan, /V,/V-dimetilformamid ili THF, u prisustvu pogodne baze, kao što su trietilamin ili piridin, generišući tako pogodnu odlazeću grupu (jedinjenja opšte formule XIV-a-b; LG = Ts ili Ms, respektivno). Nukleofilna supstitucija sa odgovarajućim nukleofilom (amin ili alkoksid), pod uslovima koji su poznati verziranima u stanje tehnike, dovodi zatim do jedinjenja opšte formule I-a-b, u kojima je R<3>=R<5->(2-4C)alkil, a R5 je definisano ranije.

Konverzija jedinjenja opšte formule Xl-a-b, u kojima je A = terc-Bu, u karboksilne kiseline opšte formule Xll-a-b, može se izvesti deprotekcijom funkcijeterc-butilestra. U tipičnom eksperimentu, terc-butilestar opšte formule Xl-a-b (A =terc-Bu)se rastvori u dihlorometanu, pa tretira jakom kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina. Dobijene karboksilne kiseline opšte formule Xll-a-b, mogu se zatim kondenzovati u odgovarajući alkohol ili amin, u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što su 0-(benzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- /V,/V,/V',/V-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili bromotripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PvBrOP), i tercijarne baze, npr. /V,/V-diizopropiletilamina, u rastvaraču kao što je /V,/v-dimetilformamid ili dihlorometan, na temperaturi okoline ili na višoj temperaturi, dajući jedinjenja opšte formule l-a-b, u kojima je R<3>= R5-karbonil(1 - 4C)alkil, a R<5>je definisano ranije.

Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska, koja mogu da budu u obliku slobodne baze, mogu se izolovati iz reakcione smeše u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljiva so se može dobiti takođe tretiranjem slobodne baze formule I sa organskom ili neorganskom kiselinom, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, metansulfonska kiselina, fumama kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina i askorbinska kiselina.

Jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju najmanje jedan hiralni atom ugljenika, pa se stoga mogu dobiti kao čisti enantiomeri, ili kao smeše enantiomera, ili kao smeše dijastereomera. Postupci za dobijanje čistih enantiomera su dobro poznati u stanju tehnike, npr. kristalizacijom soli dobijenih iz optički aktivnih kiselina i racemske smeše, ili hromatografijom, uz korišćenje hiralnih kolona. Za dijastereomere, mogu se koristiti kolone sa direktnom fazom ili sa reversnom fazom.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu formirati hidrate ili solvate. Onima koji su verzirani u stanje tehnike poznato je da naelektrisana jedinjenja formiraju hidratisane vrste, kada se liofilizuju sa vodom, ili formiraju solvatizovane vrste kada se koncentrišu u rastvoru sa odgovarajućim organskim rastvaračem. Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju hidrate ili solvate navedenih jedinjenja.

Za izbor aktivnih jedinjenja testiranje sa 10"<5>M može dati za rezultat aktivnost koja je za više od 20% veća od maksimalne aktivnosti, kada se kao referentna supstanca koristi FSH. Sledeći kriterijum može biti vrednost EC50, koja mora biti

<10"5M, poželjno <10"7M.

Verzirani stručnjak shvata da poželjne vrednosti EC50zavise od jedinjenja koje se testira. Na primer, jedinjenje koje se testira sa EC50, koja je manja od 10"5 M, obično se smatra kandidatom za izbor leka. Poželjno je da je ova vrednost niža od 10"<7>M. Međutim, jedinjenje koje ima i višu vrednosti EC50, ali je selektivno prema određenom receptoru, može biti još bolji kandidat.

Postupci određivanja vezivanja za receptor, u testovima određivanja biološke aktivnostiin vitroiin vivoza gonadotropine, dobro su poznati. Obično, izlučeni receptor se dovodi u kontakt sa jedinjenjem koje treba da se testira, pa se meri vezivanje ili stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora.

Da bi se merio funkcionalni odgovor, izolovana DNK koja kodira gen receptora FSH, poželjno humanog receptora, izlučuje se u pogodnoj ćeliji domaćina. Ova ćelija može biti ćelija jajnika kineskog hrčka, ali pogodne su i druge ćelije. Poželjno je da su ćelije poreklom od sisara (Jia et al.,Mol. Endocrin.,1991, 5, 759-776).

Postupci za konstruisanje sojeva ćelija koje izlučuju rekombinantni FSH, dobro su poznati u stanju tehnike (Sambrook et al., "Molecular Cloning: a Laboratorv Manual", Cold Spring Harbor Laboratora Press, Cold Spring Harbor, poslednje izdanje). Izlučivanje receptora se postiže izlučivanjem DNK koja kodira željeni protein. Tehnike mutageneze usmerene na mesto, ligacije dodatnih sekvenacia, PCR i konstrukcija pogodnih sistema za izlučivanje, dobro su poznati u stanju tehnike. Delovi ili celokupna DNK koja kodira željeni protein, mogu se konstruisati sintetski, koristeći standardne tehnike na čvrstoj fazi, poželjno koje uključuju restrikciona mesta radi lakoće ligacije. Pogodni kontrolni elementi za transkripciju i translaciju obuhvaćene sekvecije za kodiranje mogu dati sekvencije koje kodiraju DNK. Kao što je dobro poznato, danas su dostupni sistemi za izlučivanje koji su kompatibilni sa vrlo raznolikim domaćinima, uključujući prokariotske domaćine, kao što su bakterije, i eukariotske domaćine, kao što su kvasci, ćelije biljaka, ćelije insekata, ćelije sisara, ćelije ptica i slično.

Ćelije koje izlučuju receptor dovode se zatim u kontakt sa testiranim jedinjenjem da bi se opazilo vezivanje, ili stimulacija, ili inhibicija funkcionalnog odgovora.

Alternativno, izolovane ćelijske membrane u kontaktu sa izlučenim receptorom mogu se koristiti kao mera za vezivanje jedinjenja.

Za merenje vezivanja mogu se koristiti radioaktivno obeležena ili fluorescentno obeležena jedinjenja. Takođe, mogu se obavljati testovi kompetitivnog vezivanja. Sledeći test obuhvata ispitivanje jedinjenja koja su agonisti receptora FSH, preko određivanja stimulacije receptora posredovane akumulacijom cAMP. Dakle, takva metoda obuhvata izlučivanje receptora na površini ćelije domaćina, pa izlaganje te ćelije testiranom jedinjenju. Sadržaj cAMP može biti snižen ili povišen, zavisno od inhibitorskog ili stimulacionog efekta testiranog jedinjenja na vezivanje receptora.

Ispitivanje antagonista receptora FSH obuhvata inkubaciju ćelija koje izlučuju FSH u koncentracionom opsegu testiranog jedinjenja, u prisustvu fiksirane, sub-maksimalno efikasne koncentracije FSH (tj. koncentracija FSH koja izaziva približno 80% od maksimalne stimulacije akumulacije cAMP u odsustvu testiranog jedinjenja). Iz krivih koncentracija-efekt, vrednosti IC50i procent inhibicije akumulacije cAMP, izazvan sa FSH, može se odrediti za svako testirano jedinjenje. Kao referentno jedinjenje može se koristiti humani rekombinantni FSH. U alternativi, mogu se takođe obavljati kompetitivni testovi.

Pored direktnih merenja, npr. sadržaja cAMP u izlučenim ćelijama, mogu se koristiti! sojevi ćelija, koji su pored transficiranja sa receptorom koji kodira DNK, takođe transficirani i sa drugom DNK koja kodira reporter-gen, čije izlučivanje odgovara sadržaju cAMP. Ovi reporter-geni mogu da se indukuju sa cAMP, ili se mogu konstruisati tako da su povezani sa novim elementima odgovora cAMP. Obično, izlučivanje reporter-gena može da se kontroliše bilo kojim elementom odgovora koji reaguje na izmene sadržaja cAMP. Pogodni reporter-geni su, npr. geni koji kodiraju p-galaktozidazu, alkalnu fosfatazu, luciferazu svitca i zeleni fluorescentni protein. Principi ovih transaktivacionih testova su dobro poznati u stanju tehnike, i opisani su, npr. u Stratovva, Ch., Himmler, A. i Czemilofskv, A.P.,Curr. Opin. Biotechnol.,1995, 6, 574.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži derivat tetrahidrohinolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji ima opštu formulu I, u smeši sa farmaceutski prihvatljivm pomoćnim sredstvima i opciono, drugim terapeutskim agensima. Ova pomoćna sredstva moraju biti "prihvatljiva" u smislu da su kompatibilna sa drugim sastojcima preparata i da nisu štetna po njihovog primaoca.

Preparati su npr. oni koji su pogodni za oralno, sublingvalno, subkutano, intravenozno, intramuskularno, lokalno ili rektalno ordiniranje i slično, svi u oblicima jedinične doze za ordiniranje.

Za oralno ordiniranje aktivni sastojak može biti prisutan kao diskretne jedinke, kao što su tablete, kapsule, prahovi, granulati, rastvori, suspenzije i slično.

Za parenteralno ordiniranja farmaceutski preparat iz ovog pronalaska može da se daje u sudu sa jediničnom dozom ili u sudu sa višestrukom dozom, npr. tečnosti za injekcije u predodređenim količinama, na primer u zatopljenim fiolama i ampulama, a može i da se skladišti u stanju osušenom smrzavanjem (liofilizovan) koje zahteva samo da se pred upotrebu doda sterilni tečni nosač, npr. voda.

Aktivni agens, pomešan sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima, npr. kao što je opisano u standardnoj referenci, Gennaro, A.R. et al., "Remington: The Science and Practice of Pharmacv" (20. izdanje, Lippincot Vvllliams & VVilkins, 2000, videti posebno 5. deo: Farmaceutska proizvodnja), može se komprimovati u čvrste jedinice za doziranje, kao što su pilule, tablete ili da se preradi u kapsule ili supozitorije. Uz pomoć farmaceutski prihvatljivih tečnosti aktivni agens se može upotrebiti kao fluidni preparat, npr. kao preparat za injekcije, u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, ili kao sprej, npr. nazalni sprej.

Za pravljenje čvrstih jediničnih doza, podrazumeva se upotreba konvencionalnih aditiva, kao što su punioci, koloranti, polimema veziva i slično. Obično, može se upotrebiti bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv, koji ne interferira sa funkcijom aktivnih jedinjenja. Pogodni nosači, sa kojima aktivni agens iz ovog pronalaska može da se ordinira kao čvrst preparat, su laktoza, škrob, derivati celuloze i slično, ili njihove smeše, kada se upotrebe u pogodnim količinama. Za parenteralno ordiniranje mogu se koristiti suspenzije u vodi, izotonični slani rastvori i sterilni injektibilni rastvori, koji sadrže farmaceutski prihvatljive agense za dispergovanje i/ili agense za kvašenje, kao što su propilenglikol ili butilenglikol.

Ovaj pronalazak još obuhvata i farmaceutski preparat, kao što je definisan ranije, u kombinaciji sa materijalom za pakovanje, pogodnim za pomenuti preparat, a pomenuti materijal za pakovanje sadrži uputstva za upotrebu, kao što je ranije opisana.

Derivati tetrahidrohinolina iz ovog pronalaska mogu se ordinirati takođe i u obliku farmaceutskih naprava za implantiranje, koje sadrže jezgro aktivnog materijala, obloženo membranom koja reguliše oslobađanje. Ovakvi implantati se primenjuju subkutano ili lokalno, a oslobađaće aktivni sastojak približno konstantnom brzinom, tokom relativno dužih perioda vremena, na primer, od nedelju do godine dana. Postupci sa dobijanje implantabilnih farmaceutskih naprava, poznati su u stanju tehnike, na primer, kao što je opisano u European Patent 0,303,306 (AKZO Nobel N.V.).

Tačna doza i režim ordiniranja aktivnog sastojka, ili njegovog farmaceutskog preparata, neophodno će zavisiti od terapeutskog efekta koji se želi postići (tretman neplodnosti; kontracepcija) i može da varira sa određenim jedinjenjem, putem ordiniranja i starošću i stanjem osobe kojoj se taj medikament ordinira.

Obično, parenteralno ordiniranje zahteva niže doze nego drugi postupci ordiniranja, koji više zavise od absorpcije. Međutim, doza za humana bića poželjno je da sadrži 0,0001-25 mg po kg telesne mase. Željena doza se može davati kao jedna doza ili kao višestruka subdoza, ordinirana u odgovarajućim intervalima tokom dana, ili u slučaju žena kao primaoca, dozama koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima tokom dana, za vreme menstrualnog ciklusa. Doza, kao i režim ordiniranja, mogu se razlikovati za ženske i muške primaoce.

Dakle, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se koristiti u terapiji.

Sledeći aspekt ovog pronalaska se oslanja na upotrebu derivata jedinjenja tetrahidrohinona koje ima opštu formulu I, u proizvodnji medikamenta koji treba da se koristi za tretman poremećaja koji su osetljivi na puteve posredovane FSH receptorom. Dakle, pacijentima, kojima je to potrebno, mogu se ordinirati pogodne količine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se zasniva na upotrebi derivata jedinjenja tetrahidrohinolina, koja imaju opštu formulu I, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za kontrolisanje plodnosti.

U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se oslanja na upotrebu derivata jedinjenja tetrahidrohinolina koja imaju opštu formulu I, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za tretman plodnosti.

U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se oslanja na upotrebu derivata jedinjenja tetrahidrohinolina koja imaju opštu formulu I, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za sprečavanje plodnosti.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se takođe koristiti za tretman poremećaja zavisnih od hormona, kao što su kancer dojke, kancer prostate i endometrioza.

Ovaj pronalazak ilustruju sledeći primeri.

Primeri

Opšte napomene

U primerima se koriste sledeće skraćenice: DMA = A/,/V-dimetilanilin; DIPEA = /V,/v-diizopropiletilamin; TFA = trifluorosirćetna kiselina; DtBAD =di-fe/c-butilazodikarboksilat; HATU = 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/-tetrametil-uronijum heksafluorofosfat; Fmoc = 9-fluorenilmetoksikarbonil; Fmoc-CI = 9-fluorenilmetoksikarbonilhlorid; DMF = A/,A/-dimetilformamid; DMAP = 4-dimetil-aminopiridin; THF = tetrahidrofuran.

Imena konačnih proizvoda opisanih u primerima, generisana su korišćenjem programa Beilstein Autonom program (verzija: 2.02.119).

Ukoliko se drugačije ne ukaže, svi krajnji proizvodi iz primera niže su liofilizovani iz smeša voda/1,4-dioksan ili smeša voda/acetonitril. Ukoliko se jedinjenje dobija kao HCI- ili TFA-so, respektivne kiseline se dodaju u odgovarajućim količinama smeši rastvarača, pre liofilizacije.

Sledeće HPLC metode su korišćene za određvanje retencionih vremena: Metoda 1: Kolona: 5 pm Luna C-18(2) 150^4,6 mm; protok: 1 mL/min; detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40°C; rastvarač A: CH3CN/H20 = 1/9( V/ V) ;rastvarač B: CH3CN; rastvarač C: 0,1 M trifluorosirćetna kiselina u vodi; gradijent: rastvarač A/B/C = 65/30/5 do 10/85/5( V/ V/ V)za 30,0 min, zatim konstantan sledećih 10,00 min, pri A/B/C = 10/85/5( V/ V/ V).

Metoda 2: Identična Metodi 1, izuzev upotrebljenog gradijenta; Gradijent: rastvarač A/B/C = 75/20/5 do 15/80/5( V/ V/ V)tokom 30 min, a zatim konstantan tokom sledećih 10,00 min, pri A/B/C = 15/80/5( V/ V/ V).

Metoda 3: Kolona: 3 pm Luna C-18(2) 100^2 mm; protok: 0,25 mL/min; detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40°C; rastvarač A: H20; rastvarač B: CH3CN; eastvarač C: 50 mM fosfatni pufer, pH 2,1; gradijent: rastvarač A/B/C = 70/20/10 do 10/80/10( V/ V/ V)za 20,0 min, zatimkonstantan sledećih 10,00 min pri A/B/C =

10/80/10 ( V/ V/ V).

Metoda 4: Identična Metodi 3, izuzev upotrebljenog gradijenta; Gradijent: rastvarač A/B/C = 65/30/5 do 10/85/5( V/ VA/)tokom 20,00 min, a zatim konstantan tokom sledećih 10,00 min, pri A/B/C = 10/85/5( V/ V/ V).

Metoda 5: Identična Metodi 3, izuzev upotrebljenog gradijenta; Gradijent: rastvarač A/B = 75/25 do 0/100( VA/)tokom 20,00 min, a zatim konstantan tokom sledećih 10,00 min, pri A/B = 0/100( VA/).

Metoda 6: Identična Metodi 1, izuzev upotrebljenog gradijenta; Gradijent: rastvarač A/B/C = 35/60/5 do 10/85/5( V/ VA/)tokom 30,00 min, a zatim konstantan tokom sledećih 10,00 min, pri A/B/C = 10/85/5( VA// V).

Za prečišćavanja preparativnom HPLC korišćene su sledeće metode:

Metoda A: kolona = Luna C-18. Gradient: 0,1% trifluorosirćetna kiselina u H2O/CH3CN (9/1, M/)/CH3CN = 80/20 do 0/100( VA/),za 30-45 min, zavisno od lakoće razdvajanja. Detekcija: 210 nm. Sakupe se odgovarajuće frakcije pa (delimično) koncentrišu pod vakuumom.

Metoda B: kolona = Luna C-18. Gradient: H20/CH3CN (9/1, v/V)/CH3CN = 80/20 do 0/100VA/),za 30-45 min, zavisno od lakoće razdvajanja. Detekcija: 210 nm.

Primer 1

bifenil- 4- karboksilna kiselina { 1 - acetil- 4-[ 4-( 2- dimetilamino- etoksi)- fenil1-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il>- amid

( a ) ( 2 . 2A - trimetil - 1 . 2<lihidrvhinolin - 6 - il )- kamaminska kiselina tenc - butilestar

Smeša /V-Boc-1,4-fenilendiamina (75 g), MgS04(216 g), 4-fe/c-butilkatehola (1,8 g) i joda (4,7 g) u anhidrovanom acetonu (600 mL) zagreva se pod refluksom 20 h. Zatim se MgSCMukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na malom sloju silikagela, koristeći kao eluent heptan/etilacetat,8/2 ( V/ V),što daje proizvod kao mrko ulje.

Prinos: 41 g.

( b ) ( 1 - acetil - 2 . 2A - trimetil - 1 . 2<lihidrohinolin - 6Hl )- karbam kiselina

ierc - butilestar

Rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 1a (41 g) u piridinu (200 ml_) i CH2CI2(200 ml_) ohladi se na 0°C. U kapima se dodaje acetilhlorid (21 ml_) u CH2CI2(50 ml_). Po završetku dodavanja smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se etilacetat (2 L) i voda (2 L), odvoji organski sloj, osuši i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se dobija kristalizacijom iz etilacetata.

Prinos: 23 g.

( c ) 1 - acetil - 6 - amino - 2 . 2A - thmetil - 1 . 2 - dihidnphinolin

Jedinjenje opisano u Primeru 1b (15 g) se 2 h meša u smeši CH2CI2i TFA (9/1(V/V),300 ml_). Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pH podesi na pH 7, korišćenjem 2M NaOH u vodi. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli, osuši i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavnja.

Prinos: 10,4 g.

( d ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina ( 1 - acetil - 2 . 2A - trimetil -

1 . 2 - dihidrohinolin - 6 - il )- amid

Rastvoru jedinjenja opisanog u primeru 1c (10 g) i DIPEA (40 ml_) u CH2CI2(100 mL) doda se 4-bifenilkarbonilhlorid (9,8 g), a dobijena smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se voda, odvoji organski sloj, osuši i koncentriše pod vakuumom. Proizvod kristališe iz etilacetata.

Prinos: 15 g.

( e ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina f1 - acetil - 4 -( 4 - metoksifenil )- 2 . 2A - thmetil - 1 . 2 . 3A -

tetrahidrohinolin - 6 - ill - amid

Uz mešanje dodaje se aluminijum-trihlorid (9,7 g) smeši jedinjenja opisanog u Primeru 1d (10,0 g) u anhidrovanom anizolu (50 ml_), pa se dobijena smeša 18 h meša na 35°C. Posle toga doda se voda na 0°C, a dobijena smeša ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši i delimično koncentriše, pa se ta smeša 18 h čuva na 0°C. Nastali talog se sakupi filtriranjem, pa suši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje.

Prinos: 7,9 g.

( f ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina f1 - acetil - 4 -( 4 - hidroksifenil )- 2 . 2 . 4 - trimetil -

1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - ill - amid

Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 1e (7,9 g) u CH2CI2(200 ml_), na 0°C, doda se rastvor bor-tribromida (5 mL) u ChbCfe(50 ml_), pa se smeša 4 h drži na 0°C. Pažljivo se dodaje voda (oko 500 mL) uz snažno mešanje reakcione smeše. Odvoji se organski sloj, osuši i koncentriše pod vakuumom. Kristalizacija iz etilacetata daje naslovljeno jedinjenje.

Prinos: 6,1 g.

( g ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina { 1 - acetil - 4 -[ 4 -( 2 - dimetilamino - etoksi )- fenill -

2 . 2 . 4 - thmetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - il )- amid

Opšta procedura A: Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 1f (70 mg) u DMF (2 mL) dodaju se Cs2C03(200 mg) i 2-dimetilamino-etilhlorid hidrohlorid (17 mg). Dobijena smeša se preko noći meša, a posle toga dodaju voda i etilacetat. Odvoji se organski sloj, osuši i koncentriše pod vakuumom. Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A) i liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 18 mg (TFA so); MS-ESI: [M+Hf = 576,6; HPLC: Rt= 14,96 min (Metoda 3).

Primer 2

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil4- f4-( 2- dimetilamino- proDoksi)- fenin-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (70 mg) se alkiluje sa 3-dimetilamino-propilhlorid hidrohloridom (19 mg) i Cs2C03(200 mg) u DMF (2 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 58 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 590,4; HPLC: Rt= 15,36 min (Metoda 3)-

Primer 3

bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 2. 2. 4- trimetiM- f4-( 3- morfolin)- 4- il-

propoksi)- fenin- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (70 mg) se alkiluje sa 3-morfolinopropilhloridom (26 mg) i Cs2C03(200 mg) u DMF (2 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 56 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 631,6; HPLC: Rt= 15,40 min (Metoda 3).

Primer 4

bifeniM- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- f4-( piridin- 2- ilmetoks0-

fenin- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il}- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (100 mg) se alkiluje sa 2-pikolilhlorid hidrohloridom (33 mg) i Cs2C03(325 mg) u DMF (5 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 60 mg (TFA so); MS-ESI: [M+Hf = 596,4; HPLC: Rt= 19,75 min (Metoda 2).

Primer 5

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1- acetil- 2, 2, 4- trimetil- 4- r4-( 1 - metil- piperidin- 3-

ilmetoksi)- fenil1- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (100 mg) se alkiluje sa 3-hlorometil-1-metilpiperidin hidrohloridom (33 mg) i CS2CO3(325 mg) u DMF (5 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 60 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 615,4; HPLC: Rt= 16,70 min (Metoda 2).

Primer 6

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1- acetil- 4- f4-( 2- dietilamino- etoksi)-fenin- 2. 2. 4- tirmetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- ilVamid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (100 mg) se alkiluje sa 2-dietilamino-etilhlorid hidrohloridom (35 mg) i Cs2C03(325 mg) u DMF (5 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 67 mg (TFA so); MS-ESI: [M+Hf = 604,4; HPLC: Rt= 16,38 min (Metoda 2).

Primer 7

bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 2. 2, 4- trimetil- 4- f4-( piridin~ 4- ilmetoksi)-fenil]- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (100 mg) se alkiluje sa 4-pikolilhlorid hidrohloridom (33 mg) i Cs2C03(325 mg) u DMF (5 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 61 mg (TFA so); MS-ESI: [M+Hf = 596,4; HPLC: Rt= 16,64 min (Metoda 2).

Primer 8

morfolin- 4- karboksilna kiselina f3-( 4-! 1 - acetil- 6- r( bifenil- 4- karbonil)- amino1-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 4- il}- fenoksi)- propil]- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (100 mg) se alkiluje sa morfolin-4-karboksilna kiselina (3-hloropropil)amidom (53 mg) i CS2CO3(325 mg) u DMF (5 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode.

Prinos: 95 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 675,6; HPLC: Rt = 18,24 min (Metoda 3).

Primer 9

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 4- r4-( 2- azepan- 1 - il- etoksi)-fenill- 2. 2. 4- tirmetil- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il>- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (100 mg) se alkiluje sa 2-(heksametilenimino)etilhlorid hidrohloridom (42 mg) i Cs2C03(325 mg) u DMF (5 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 60 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 630,6; HPLC: Rt= 17,25 min (Metoda 2)-

Primer 10

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 2, 2. 4- trimetil- 4- f4-( piridin- 3- ilmetoksi)-fenill- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (1,0 g) se alkiluje sa 3-pikolilhlorid hidrohloridom (488 mg) i Cs2C03(3,2 mg) u DMF (10 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 884 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 596,4; HPLC: Rt= 16,55 min (Metoda 3).

Primer 11

bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 4-( 4- karbamoilmetoksi- fenil)-2, 2, 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid

U skladu sa opštom procedurom A, jedinjenje opisano u Primeru 1f (100 mg) se alkiluje sa 2-hloroacetamidom (24 mg) i Cs2C03(325 mg) u DMF (5 mL). Proizvod se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 40 mg; MS-ESI: [M+Hf = 562,6; HPLC: Rt= 21,63 min (Metoda 2).

Primer 12

bifenil- 4- karboksilna kiselina f1- acetil- 4-( 4- alilkarbamoilmetoksi- fenil)-

2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

( a ) ( 4 - f1 - acetil - 6 - f ( bifenil - 4 - kamonil ) aminol - 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 -

tetrahidro - hinolin - 4 - il } fenoksi ) sirćetna kiselina terc - butHestar

Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 1f (2,58 g), te/c-butilbromoacetata (826 pL), K2CO3(2,8 g) i acetona (100 mL) meša se 18 h na 50°C. Talog se ukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući prozvod koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 3,2 g.

( b ) ( 4 -{ 1 - acetil - 6 - Ubifenil - 4 - kamonil ) aminol - 2 . 2A

hinolin - 4 - il )- fenoksi ) sirćetna kiselina

Jedinjenje opisano u Primeru 12a (3,2 g) meša se 3 h u smeši CH2CI2i TFA (9/1( VA/),100 mL). Doa se toluen (100 mL), pa se smeša koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 3,3 g.

( c ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina f1 - acetil - 4 -( 4 - alilkamamoilmetoksi - fenil )- 2 . 2A -

trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - ill - amid

Opšta procedura B: Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 12b (82 mg), alilamina (37 mg) i DIPEA (226 pL) u CH2CI2(5 mL) doda se TBTU (84 mg), na sobnoj temperaturi. Ukoliko se reakcija ne završi posle 18 h, doda se još TBTU i DIPEA. Po završetku reakcije doda se voda, odvoji organski sloj, opere rastvorom soli, osuši i koncentriše pod vakuumom. Jedinjenje se prečišćava preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 48 mg; MS-ESI [M+Hf = 602,4; HPLC: Rt= 18,18 min (Metoda 4).

Primer 13

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 4- r4-( izoDropilkarbamoil- metoks)- fenin-2. 2. 4- trimetil- 1 . 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il}- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira ša izopropilaminom (38 mg), DIPEA (226 pL) i TBTU (84 mg), u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 45 mg; MS-ESI [M+H]<+>= 604,6; HPLC: Rt= 18,63 min (Metoda 4).

Primer 14

bifenil- 4- karboksilna kiselina f 1 - acetil- 4-( 4- dietilkarbamoilmetoksi- fenil)-2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira sa dietilamin hidrohloridom (47 mg), DIPEA (226 pL) i TBTU (84 mg), u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda

A).

Prinos: 51 mg; MS-ESI [M+H]<+>= 618,4; HPLC: Rt = 19,09 min (Metoda 4).

Primer 15

bifenil- 4- karboksilna kiselina H - acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4-( 4-( f( piridin- 4- ilmetil)-karbamoill- metoksiVfenil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira sa 4-pikolilaminom (70 mg), DIPEA (226 pL) i TBTU (84 mg), u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode, koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so. Prinos: 52 mg (TFA so); MS-ESI [M+H]<+>= 653,6; HPLC: Rt=11,31min (Metoda 4).

Primer 16

bifenil- 4- karboksilna kiselina H - acetil- 4-( 4- ff( furan- 2- ilmetin- karbamoin- metoksil-

fenil)- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il1- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira sa 2-furfurilaminom (63 mg), DIPEA (226 uL) i TBTU (84 mg), u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 50 mg; MS-ESI [M+Hf = 642,6; HPLC: Rt= 21,31 min (Metoda 3).

Primer 17

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 4-{ 4-[ r2- metoksi- etilkarbamoin-

metoksi1- fenil)- 2. 2, 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira sa 2-metoksietilaminom (49 mg), DIPEA (226 pL) i TBTU (84 mg), u CH2Cb (5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda

A).

Prinos: 34 mg; MS-ESI [M+Hf = 620,4; HPLC: Rt= 19,70 min (Metoda 3).

Primer 18

bifeniM- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 4- f4-( benzil- karbamoil- metoksi)-fenill- 2. 2. 4- tirmetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- ilV- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira sa benzilaminom (49 mg), DIPEA (226 pL) i TBTU (84 mg), u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 53 mg; MS-ESI [M+Hf = 652,6; HPLC: Rt= 22,26 min (Metoda 3).

Primer 19

bifeniM- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 4-{ 4- r( dimetilamino- etilkarbamoi0-

metoksi1- fenil)- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira sa /V,/V-dimetiletilendiaminom (49 mg), DIPEA (226 pL) i TBTU (84 mg), u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A). Liofilizacija iz smeše HCI u vodi i 1,4-dioksana daje naslovljeno jedinjenje kao HCI-so.

Prinos: 11 mg (HCI so); MS-ESI [M+Hf = 633,4; HPLC: Rt= 13,74 min (Metoda 3).

Primer 20

bifenil- 4- karboksilna kiselina [ 1 - acetil- 2. 2, 4- trimetil- 4-( 4- metilkarbamoifmetoksi-

fenin- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira sa metilamin hidrohloridom (20 mg), DIPEA (226 pL) i TBTU (84 mg), u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda

A).

Prinos: 35 mg; MS-ESI [M+Hf = 576,4; HPLC: Rt= 19,25 min (Metoda 3).

Primer 21

bifenil- 4- karboksilna kiselina 11 - acetil- 2. 2, 4- trimetiM- f4-( 2- morfolin- 4- il- 2- okso-

etoksiMenill- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il>- amid

U skladu sa opštom procedurom B, jedinjenje opisano u Primeru 12b (82 mg) se tretira sa morfolinom (74 mg), DIPEA (226 pL) i TBTU (84 mg), u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 85 mg; MS-ESI [M+Hf = 632,4; HPLC: Rt= 12,48 min (Metoda 3).

Primer 22

A/ 41- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- r4-( 3- morfolin- 4- il- propoksi)- fenin- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 6- il)- 5- bromo- 2- metilamino- benzamid

( a ) d - acetil - 2 . 2 , 4 - tirmetil - 1 . 2 - dihidro - hinolin - 6 - il )- karbaminska kiselina

9 - fluoren - ilmetilestar

U rastvor jedinjenja opisanog u primeru 1c (17 g) ii DIPEA (40 mL) u CH2CI2(100 mL) doda se FmocCI (25 g), a dobijena smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se etilacetat (oko 200 mL) i voda (150 mL), odvoji organski sloj, osuši i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu,koristeći kao eluent CH2CI2.

Prinos: 16,6 g.

( b) ri - acetil - 4 -( 4 - metoksifenil )- 2 . 2A - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetm ^

6 - ill - karbaminska kiselina 9 - fluorenilmetilestar

Dodaje se uz mešanje aluminijum-trihlorid (24,2 g) u smešu jedinjenja opisanog u Primeru 22a (16,5 g) i anhidrovanog anizola (150 mL), pa se dobijena smeša 18 h meša na 35°C. Posle toga, doda se voda na 0°C, a dobijena smeša ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši i delimično koncentriše pod vakuumom, pa se smeša ostavi 18 h da stoji na 0°C. Nastali talog se sakupi filtriranjem i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje.

Prinos: 10,1 g.

( c ) f1 - acetil - 4 -( 4 - hidnDksifenil )- 2 . 2A - thmetil - 1 . 2 . 3A - tetrahidroh ^

karbaminska kiselina 9 - fluorenilmetilestar

Smeši jedinjenja opisanog u Primeru 22 b (10,1 g) u anhidrovanom CH2CI2(500 mL) u kapima se dodaje bor-tribromid (5,05 mL), a dobijena smeša se 2,5 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se na 0°C tretira ledom ohlađenom vodom, pa se doda CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši i drži 20 h na 4°C. Nastali talog se sakupi filtriranjem i osuši pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 12,5 g.

( d ) 1 - acetil - Q - amino - 22A - thmeti \- 4 -\ 4 -( 3 - monco \ in - 4 -\ l - Droooksi )- fe ^

1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin

Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 22c (1,0 g), CS2CO3(1,8 g), 4-(3-hloropropil)morfolina (33 mg) i DMF (5 mL), meša se 18 h na 60°C. Doda se voda, pa se smeša ekstrahuje sa CH2CI2. Osuši se organski sloj i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent CH2CI2/2% konc. amonijak u MeOH, od 1/0 do 9/1( V/ V).

Prinos: 527 mg.

( e ) H -{ 1 - acetil - 2 . 2 . 4 - thmetil - 4 -\ 4 -( 3 - moriolin - 4 - il - Droooksi )- fenill -

1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - ill - 5 - bromo - 2 - metilamino - benzamid

Opšta procedura C: U rastvor jedinjenja opisanog u Primeru 22 d (132 mg), 5-bromo-2-metilaminobenzoeve kiseline (101 mg) i DIPEA (225 pL) u CH2CI2(3 mL), na sobnoj temperaturi, doda se HATU (166 mg). Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se etilacetat (15 mL) i 2M NaOH u vodi (15 mL). Odvoji se organski sloj, opere sa 2M NaOH u vodi (10 mL) i vodom (15 mL), pa koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 69,8 mg; MS-ESI [M+Hf = 663,4; HPLC: Rt= 14,65 min (Metoda 3).

Primer 23

/ N/ 41- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- r4-( 3- morfolim- 4- il- propoksi)- fenin- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il)- 3. 5- dihloro- 2. 6- dimetoksi- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 22d (132 mg) se aciluje sa 3,5-dihloro-2,6-dimetoksibenzoevom kiselinom (110 mg), DIPEA (255 pL) i HATU (166 mg) u CH2Cl2(3 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 68,3 mg; MS-ESI [M+Hf = 684,3; HPLC: Rt= 13,45 min (Metoda 3).

Primer 24

bifeniM- karboksilna kiselina f 1 - acetiM-( 4- f2- r( furan- 2- ilmetih- amino1- etoksi)-fenin- 2. 2. 4- tirmetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid

( a ) ( 4 -{ 1 - acetil - 6 - f ( bifenil - 4 - kamonil ) aminol - 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 , 2 . 3 . 4 -

tetrahidno - hinolin - 4 - il }- fenoksi ) sirćetna kiselina etilestar

Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 1f (1 g), etilbromoacetata (220 pL), K2C03(850 mg)i acetona (25 mL), meša se 6 h na 50°C. Talog se ukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući proizvod koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 1,2 g.

( b ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina f1 - acetil - 4 - f4 -( 2 - hidroksietoksi ) fenill - 2 . 2 . 4 -

trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin - 6 - il )- amid

Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 24a (1,2 g) u THF (10 mL), na 0°C, pažljivo se dodaje LiAIH4(78 mg), a dobijena smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. U kapima se dodaje etilacetat (50 mL), a zatim voda (50 mL). Odvoji se vodeni sloj, pa ekstrahuje etilacetatom (50 mL), a sjedinjene organske frakcije se operu rastvorom soli. Ovaj organski sloj se osuši i koncentriše pod vakuumom, dajući proizvod koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 1 g.

( c ) metansulfonska kiselina 2 -( 4 -{ 1 - acetil - 6 '[( bifenil - 4 - kart ) onil ) aminoJ -

2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrohinolin - 4 - il } fenoksi ) etilestar

Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 24b (1 g) i DIPEA (1,7 mL) u CH2CI2(15 mL), u kapima se dodaje rastvor metansulfonilhlorida (310 pL) u CH2CI2(5 mL). Posle 2 h doda se voda, odvoji organski sloj, osuši i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent heptan/etilacetat, od 9/1 do 1/1( V/ V).

Prinos: 870 mg.

( d ) bifenil - 4 - karboksilna kiselina f1 - acetil - 4 -( 4 -/ 2 - f ( furan - 2 - ilmetil )- aminol - etoksi )-fenil )- 2 . 2 . 4 - thmetil - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - il ]- amid

Opšta procedura D: Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 24c (87 mg) u CH3CN (5 mL) doda se 2-furfurilamin (107 mG), pa se dobijena smeša 18 h meša na 70°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a proizvod prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući odgovarajuću TFA so.

Prinos: 47 mg (TFA so); MS-ESI [M+H]<+>= 628,6; HPLC: Rt= 11,53 min (Metoda 4).

Primer 25

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1- acetil- 4-( 4- f2-( 2- hidroksi- 1. 1- dimetil- etilamino)-etoksi1- feniiy- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid

U skladu sa procedurom D, tretira se jedinjenje opisano u Primeru 24c (87 mg) sa 2-amino-2-metil-propan-1-olom (100 mg) u CH3CN (5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so.

Prinos: 21 mg (TFA so); MS-ESI [M+H]<+>= 619,8; HPLC: Rt= 10,95 min (Metoda 4).

Primer 26

bifenil- 4- karboksilna kiselina H - acetil- 2. 2. 4- trimetiM-( 4- l2- r( piridin- 3- ilmetil)-aminol- etoksiMenih- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid

U skladu sa procedurom D, tretira se jedinjenje opisano u Primeru 24c (87 mg) sa 3-aminometilpiridinom (119 mg) u CH3CN (5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so.

Prinos: 40 mg (TFA so); MS-ESI [M+H]<+>= 639,4; HPLC: R, = 10,15 min (Metoda 4).

Primer 27

bifenil- 4- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 4- f4- f2-( 2- hidroksi- etilamino)-etoksil- fenil>- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- in- amid

U skladu sa procedurom D, tretira se jedinjenje opisano u Primeru 24c (100 mg) sa etanolaminom (100 mg) u CH3CN (5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so.

Prinos: 50 mg (TFA so); MS-ESI [M+H]<+>= 592,6; HPLC: Rt= 10,32 min (Metoda 1).

Primer 28

bifeniM- karboksilna kiselina ( 1- acetil- 4- l4- f2-( 2- amino- etilaminoV

etoksi1- fenil)- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- il)- amid

U skladu sa procedurom D, tretira se jedinjenje opisano u Primeru 24c (100 mg) sa etilendiaminom (110 mg) u CH3CN (5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so.

Prinos: 45 mg (TFA so); MS-ESI [M+H]<+>= 591,4; HPLC: R, = 7,04 min (Metoda 1)-

Primer 29

bifeniM- karboksilna kiselina ( 1 - acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- r4-( 2- piperazin- 1 - il-

etoksiMenill- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 6- ilVamid

U skladu sa procedurom D, tretira se jedinjenje opisano u Primeru 24c (100 mg) sa piperazinom (140 mg) u CH3CN (5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC (Metoda A), pa liofilizuje iz smeše CH3CN i vode koja sadrži TFA, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so.

Prinos: 95 mg (TFA so); MS-ESI [M+H]<+>= 617,6; HPLC: Rt= 9,54 min (Metoda 1)-

Primer 30

morfolin- 4- karboksilna kiselina ( 3- f4- f1 - acetil- 6-( 3. 5- dihloro- 2. 6- dimetoksi-

benzoilamino)- 2. 2. 4- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- hinolin- 4- il]- fenoksi}- propil)- amid

( a ) morfolin - 4 - karboksilna kiselina ( 3 - f4 - f1 - acetil - 6 - amino - 2 . 2 . 4 - trimetil -

1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 4 - ill - fenoksihDtvDil )- amid

U skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 22d, jedinjenje opisano u Primeru 22c (1,0 g) se alkiluje (uz konstantno uklanjanje zaštitne grupe Fmoc) sa morfolin-4-karboksilna kiselina (3-hloropropil)amidom (448 mg), koristeći Cs2C03(1,8 g) u DMF (5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent CH2Cl2/2% konc. amonijak u MeOH, od 1/0 do 9/1

{ V/ V).

Prinos: 894 mg.

( b ) mođolin - 4 - karboksilna kiselina ( 3 -{ 4 - f1 - acetil - 6 -( 3 . 5 - dihlom - 2 . 6 - dimetoksi -

benzoilamino )- 2 . 2 . 4 - trimetil - 1 . 2 . 3A - tetmhidm - hinol ^

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 30a (228 mg) se aciluje sa 3,5-dihloro-2,6-dimetoksibenzoevom kiselinom (230 mg), DIPEA (558 pL) i HATU (609 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 102 mg; MS-ESI: [M+H]<+>= 727,4; HPLC: Rt= 22,37 min (Metoda 2).

Primer 31

A/- l1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- r4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- fenin- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il>- 3. 5- dibromo- benzamid

( a ) 1 - acetil - 6 - amino - 2 . 2 . 4 - thmetilA - r4 -( 2 - moifolin - 4 - il - etoksi )- fenill -

1 . 2 . 3A - tetrahidrohinolin

Smeša jedinjenja opisanog u Primeru 22c (1,0 g), Cs2C03(1,8 g), /V-(2-hloroetil)-morfolin hidrohlorida (375 mg) i DMF (5 m) meša se 18 h na 60°C. Reakcija ne ide do kraja, pa se doda još Cs2C03i A/-(2-hloroetil)-morfolin hudrohlorida. Po završetku reakcije doda se voda, a smeša ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se osuši i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluentCH2CI2/2%konc. amonijak u MeOH, od 1/0 do 9/1( V/ V).

Prinos: 905 mg.

( b ) N -{ 1 - acetil - 2 . 2A - trimetil - 444 -( 2 - mofrolinA - il - eto ^

1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - il )- 3 . 5 - dibromo - benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (157 mg) se aciluje sa 3,5-dibromobenzoevom kiselinom (150 mg), DIPEA (313 pL) i HATU (204 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 71 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 700,2; HPLC: Rt= 16,12 min (Metoda 2).

Primer 33

/ V- f1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- f4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- fenill- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il)- 3. 5- dimetil- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (200 mg) se aciluje sa 3,5-dimetilbenzoevom kiselinom (103 mg), DIPEA (399 pL) i HATU (260 mg) u CH2CI2(7,5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 57,5 mg (TFA so); MS-ESI: [M+Hf = 570,4; HPLC: Rt= 12,62 min (Metoda 2).

Primer 34

A/-( 1- acetil- 2. 2. 4- trimetiM- f4-( 2- morfolin^- il- etoksi)- fenil1- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- ill- 2. 5- dihloro- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (200 mg) se aciluje sa 2,5-dihlorobenzoevom kiselinom (131 mg), DIPEA (399 pL) i HATU (260 mg) u CH2CI2(7,5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 130 mg (TFA so); MS-ESI: [M+Hf = 610,2; HPLC: Rt= 11,70 min (Metoda 2).

Primer 35

/ V-( 1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- r4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- fenil1- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- ilV- 5- metil- 2- nitro- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (157 mg) se aciluje sa 5-metil-2-nitrobenzoevom kiselinom (97,3 mg), DIPEA (313 pL) i HATU (204 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 80 mg (TFA so); MS-ESI: [M+Hf = 601,4; HPLC: Rt= 9,95 min (Metoda 2).

Primer 36

A/-( 1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- f4-( 2- morfolin^ 4- il- etoksi)- fenil1- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il>- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (157 mg) se aciluje sa benzoevom kiselinom (65,6 mg), DIPEA (313 pL) i HATU (204 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda

A).

Prinos: 59 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 542,4; HPLC: Rt= 9,99 min (Metoda 2).

Primer 37

/ V-( 1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- f4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- fenill- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- ilM- te/ u- butil- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (161 mg) se aciluje sa 4-ferc-butilbenzoevom kiselinom (99 mg), DIPEA (322 pL) i HATU (210 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 80 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 598,2; HPLC: Rt= 15,39 min (Metoda 2).

Primer 38

/ V- l1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- r4-( 2- morfolin^- il- etoksi)- fenill- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il)- 2. 3- dihloro- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (161 mg) se aciluje sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom (106 mg), DIPEA (322 pL) i HATU (210 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 113 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 619,2; HPLC: Rt= 11,42 min (Metoda 2).

Primer 39

A/-( 1- acetil- 2. 2. 4- trimetiM- f4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- fenin- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il)- 4- bromo- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (260 mg) se aciluje sa 4-bromobenzoevom kiselinom (179 mg), DIPEA (517 pL) i HATU (338 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 127 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 620,2; HPLC: Rt= 12,24 min (Metoda 2).

Primer 40

/ V-( 1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- f4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- fenill- 1. 2. 3, 4-tetrahidro- hinolin- 6- il}- 4- metoksi- 3- metil- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (260 mg) se aciluje sa 4-metoksi-3-metilbenzoevom kiselinom (148 mg), DIPEA (517 pL) i HATU (338 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 158 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 586,2; HPLC: R, = 11,49 min (Metoda 2).

Primer 41

/ V- l1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- f4-( 2- morfolin- 4- il- etoksiMenin- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- ilM- dimetilamino- benzamid

U skladu sa opštom procedurom C, jedinjenje opisano u Primeru 31a (260 mg) se aciluje sa 4-dimetilaminobenzoevom kiselinom (147 mg), DIPEA (517 pL) i HATU (338 mg) u CH2CI2(5 mL). Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 95 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]+ = 585,2; HPLC: Rt= 9,53 min (Metoda 2).

Primer 42

/ V- l1- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- r4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- fenill- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il}- 3- trifluorometil- benzamid

Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 31a (260 mg) i piridina (500 pL) u toluenu (4,5 mL) doda se 3-(trifluorometil)benzoilhlorid (185 mg). Doaju se etilacetat (15 mL) i voda (15 mL). Odvoji se organski sloj, opere vodom (15 mL), osuši i koncentrišepod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 200 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 610,2; HPLC: Rt= 13,23 min (Metoda 2).

Primer 43

/ V41- acetil- 2. 2. 4- trimetil- 4- f4-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- fenin- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- hinolin- 6- il>- 3- nitro- benzamid

Rastvoru jedinjenja opisanog u Primeru 31a (260 mg) i piridina (500 pL) u toluenu (4,5 mL) doda se 3-nitrobenzoilhlorid (165 mg). Dodaju se etilacetat (15 mL) i voda (15 mL). Odvoji se organski sloj, opere vodom (15 mL), osuši i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti peparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 167 mg (TFA so); MS-ESI: [M+H]<+>= 587,4; HPLC: Rt= 10,28 min (Metoda 2).

Primer 44

Bioaktivnost CHO- FSHin vitro

Aktivnost jedinjenja prema FSH je testirana na ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO), koje su stabilno transficirane humanim receptorom FSH i ko-transficirane sa elementom/promotorom koji odgovara na cAMP (CRE), usmerenim na izlučivanje reporeter-gena luciferaze svitca. Vezivanje liganda za receptor FSH kuplovan sa Gs dovodi do povećanjaa cAMP, što za uzvrat indukuje povišenu transaktivaciju reporter konstrukta luciferaze. Da bi se testirala antagonistička svojstva rekombinantne FSH, dodaje se koncentracija koja izaziva približno 80% od maksimalne stimulacije akumulacije cAMP u odsustvu testiranog jedinjenja, (rec-hFSH, 10 mjed/mL). Signal luciferaze se kvantnitativno iskazuje korišćenjem brojača luminiscencije. Za testirano jedinjenje izračunaju se vrednosti EC50(koncentracija testiranog jedinjenja koja izaziva polovinu od maksimalne (50%) stimulacije ili smanjenja). U tu svrhu koristi se softverski program GraphPad PRISM, verzija 3,0 GraphPad software Inc., San Diego).

Jedinjenja iz svih Primera su pokazala vrednost EC50(IC50) manju od 10~<5>M, ili u agonističkom ili u antagonističkom testu, ili u oba. Jedinjenja Primera 3, 4, 7, 10-13, 16, 36, 37, 39, 41 i 42 su pokazala EC50(IC50) manju od 10"<7>M, bar u jednom od ovih testova.

Claims (10)

1. Derivat tetrahidrohinolina u skladu sa Formulom I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što su R1 i R2 su H, Me; R<3>je (2-6C)heterocikloalkil(1^C)alkil, (2-5C)heteroaril(1^C)alkil, (6C)aril-(1- 4C)alkil, (1^C)(di)alkilaminokarbonilamino(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino(2-4C)alkil, R<5->(2-4C)alkil ili R<5->karbonil(1-4C)alkil; R<4>je (2-5C)heteroaril, (6C)aril, (3-8C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil ili (1-6C)alkil; R<5>je (di)(1^C)alkilamino, (1-4C)alkoksi, amino, hidroksi, (6C)arilamino, (di)(3-4C)alkenilamino, (2-5C)heteroaril(1 -4C)alkilamino, (6C)aril(1 -4C)-alkilamino, (di)[(1 -4C)alkoksi(2^C)alkil]amino, (di)[(1 -4C)alkilamino(2-4C)-alkiljamino, (di)[amino(2-4C)alkil]amino ili (di)[hidroksi(2-4C)alkil]amino.

2. Derivat prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<3>predstavlja (2-6C)heterocikloalkil(1 -4C)alkil, (2-5C)heteroairl(1 -4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonilamino(2-4C)alkil, R<5->(2-4C)alkil ili R<5->karbonil(1-4C)alkil.

3. Derivat prema Zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što R<5>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino, amino, (di)(3-4C)alkenilamino, (2-5C)heteroaril(1-4C)alkilamino ili (6C)aril(1-4C)-alkilamino.

4. Derivat prema Zahtevima 1 do 3, naznačen time, što R<5>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino ili amino.

5. Derivat prema Zahtevima 1 do 4, naznačen time, što R<5>predstavlja (di)(1-4C)alkilamino.

6. Derivat prema Zahtevima 1 do 5, naznačen time, što R<4>predstavlja (6C)aril.

7. Derivat prema Zahtevima 1 do 6, naznačen time, što R<3>predstavlja (2-6C)heterocikloalkil(1^C)alkil, (2-5C)heteroairl(1 -4C)alkil ili R<5->(2-4C)alkil.

8. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži derivat tetrahidrohinolina prema bilo kom od Zahteva 1 do 7, i farmaceutski pogodna pomoćna sredstva.

9. Upotreba derivata tetrahidrohinolina prema Zahtevima 1 do 7 u terapiji.

10. Upotreba derivata tetrahidrohinolina prema bilo kom od Zahteva 1 do 7, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodnji medikamenta za regulisanje plodnosti.