RS20050484A

RS20050484A - Lek, u obliku praha za inhalaciju, koji sadrži so tiotropijuma i salmeterolksinafoat

Info

Publication number: RS20050484A
Application number: YUP-2005/0484A
Authority: RS
Inventors: Hagen Graebner; Heimel Mareke Hartig; Peter Sieger; Rainer Soyka; Michael Trunk; Michael Walz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-04
Publication date: 2007-11-15
Also published as: AU2003288226A1; AU2003288226B2; KR20050086930A; CN1728988A; ECSP055855A; PL376231A1; CA2510779A1; BR0317443A; ITMI20032473A1; UA83813C2; HRP20050570A2; MXPA05006519A; EP1581198A1; EA010588B1; NZ541303A; WO2004058233A1; JP2006516135A; CN1728988B; DE10351663A1; EA200500902A1

Abstract

Pronalazak se odnosi na preparate u obliku praha za inhaliranje, koji sadrže so tiotropijuma i salmeterolksinafoat, na postupak za njihovo pripremanje kao i na njihovu primenu za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a (chronic obstructive pulmonary disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća) i astme.

Description

LEK, U OBLIKU PRAHA ZA INHALACIJU,

'' KOJI SADRŽI SO TIOTROPIJUMA i SALMETEROLKSINAFOAT

Pronalazak se odnosi na preparate u obliku praha za inhaliranje koje sadrže so tiotropijuma i salmeterolksinafoat, na postupak za njihovo pripremanje kao i na njihovu upotrebu za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća) i astme.

Osnovni podaci o pronalasku

Tiotropijumbromid je poznat na osnovu evropske patentne prijave, EP 418 716 Al i ima sledeću hemijsku strukturu:

Tiotropijumbromid, kao i druge soli tiotropijuma, predstavlja veoma delotvoran antiholinergik, sa dugotrajnim dejstvom, koji se može upotrebiti za terapiju oboljenja disajnih puteva, naročito COPD-a (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća) i astme. Pod tiotropijumom se podrazumeva slobodan amonijumski katjon.

Betamimetik salmeterol je takođe poznat na osnovu stanja tehnike. On je, na primer, pogodan za primenu u terapiji astme.

U WO 00/69468 prikazane su lekovite kombinacije, betamimetika sa dugotrajnim dejstvom, sa antiholinergicima sa dugotrajnim dejstvom, za koje je karakteristično sinergetsko dejstvo oba sastojka leka. Jedna od specifičnih lekovitih kombinacija koje su prikazane u WO 00/69468 jeste kombinacija tiotropijumbromida sa salmeterolksi-nafoatom.

Primena delotvornih supstanci, salmeterola i tiotropijuma, vrši se inhalativnim putem. Pritom, mogu da se upotrebe pogodni inhalacioni prahovi.

Pogodan način pripremanja prethodno pomenutih preparata, koji se mogu upotrebiti za inhalativnu primenu neke lekovite supstance, zasniva se na različitim parametrima koji su povezani sa svojstvima same lekovite supstance. Bez ograničavanja na to, primeri ovih parametara su, stabilnost delovanja polaznog materijala pod različitim uslovima sredine, stabilnost za vreme pripremanja farmaceutske formulacije, kao i stabilnost u konačnom sastavu lekovitog preparata. Za pripremanje prethodno pomenutih lekovitih preparata, lekovita supstanca bi trebalo da je čista koliko je to moguće, a njena stabilnost pri dugotrajnom lagerovanju mora da bude obezbeđena pod različitim uslovima lagerovanja. To je obavezno potrebno, da bi se sprečilo da se koriste lekoviti preparati u kojima se, pored stvarno delotvorne supstance nalaze, na primer, i prozvodi njenog razlaganja. U takvom nekom slučaju mogao bi u kapsuli, sadržaj delotvorne supstance da budu niži od onoga koji je označen.

Dalji kritičan faktor je ravnomerna raspodela leka u formulaciji, naročito kada je potrebna niska doza leka. To je od značaja naročito tada kada treba da se koristi mešavina delotvornih supstanci. Dalji značajan aspekt, pri inhalativnoj primeni delotvorne supstance koja se koristi u obliku praha, uslovljen je okolnošću da samo čestice jedne određene veličine prilikom inhalacije dospevaju u pluća. Veličina takvih čestica koje dospevaju u pluća (udeo koji može da se inhalira) nalazi se u submikron-skom opsegu. Da bi se dobila delotvorna supstanca odgovarajuće veličine čestica takođe je potrebno mlevenje (tzv. mikronizovanje). Pošto se kao prateća pojava mlevenja (tzv. mikronizovanja), i pored oštrih uslova koji se postavljaju za izvođenje procesa, što je moguće više mora sprečiti razgrađivanje lekovite delotvorne supstance, bezuslovnu potrebu predstavlja velika stabilnost delotvorne supstance u toku procesa mlevenja. Samo dovoljno velika stabilnost delotvorne supstance, u toku procesa mlevenja, omogućuje pripremanje homogene formulacije leka, koja sadrži tačno određenu količinu delotvorne supstance, koja se unosi na način koji je uvek reproduktivan.

Dalja problematika, koja može da se pojavi prilikom procesa mlevenja, radi pripremanja željene lekovite formulacije, jeste opterećivanje površine kristala energijom koja se dovodi tokom tog procesa. To može pod tim uslovima da dovede do polimorfnih promena, do prelaska u amorfno stanje ili do promene kristalne rešetke. Pošto za farmaceutski kvalitet neke lekovite formulacije mora da bude obezbeđena stalno ista kristalna morfologija delotvorne supstance, zbog toga se takođe postavljaju povećani zahtevi u pogledu stabilnost i svojstava kristalne delotvorne supstance.

Pored prethodno navedenih zahteva, generalno treba uzimati u obzir, da svaka promena stanja neke lekovite čvrste supstance, koja može da poboljša njenu fizičku i hemijsku stabilnost, u odnosu na manje stabilne oblike iste lekovite supstance, predstavlja značajnu prednost.

Zadatak ovog pronalaska je pripremanje lekovite formulacije koja sadrži so tiotropijuma i salmeterolksinafoat, u kojoj obe delotvorne supstance zadovoljavaju prethodno pomenute zahteve. Posebno, dalji zadatak ovog pronalaska je pripremanje lekovite formulacije koja sadrži so tiotropijuma i salmeterolksinafoat, za koju je karakteristična što je moguće veća stabilnost obeju delotvornih supstanci u formulaciji.

Delotvorne supstance, tiotropijum i salmeterol, ispoljavaju posebno visoku efikasnost. Kod delotvornih supstanci koje ispoljavaju posebno visoku efikasnost, potrebne su za pojedinačnu dozu, radi postizanja terapeutski željenog efekta, samo male količine delotvorne supstance. U takvim slučajevima je potrebno, pri pripremanju inhalacionog praha, da se delotvorna supstanca razblaži sa pogodnim pomoćnim sredstvima (supstancama). S obzirom na veliki udeo pomoćnog sredstva, izbor pomoćnog sredstva odlučujuće utiče na svojstva inhalacionog praha. Pri izboru pomoćnog sredstva naročito značajnu ulogu ima veličina njegovih čestica (zrna). Što je pomoćno sredsto finije, to je po pravilu lošija njegova tečljivost. Ustvari, dobra tečljivost je preduslov za veliku tačnost doziranja prilikom punjenja i odvajanja pojedinačnih doza preparata, kao i prilikom pripremanja kapsula (inhaleta) za inhalaciju praha, ili doziranja jednog pojedi-načnog udisaja koji vrši pacijent prilikom primene inhalatora sa više doza. Osim toga, veličina čestica pomoćnog sredstva je od velikog značaja za ponašanje (praha) pri pražnjenju kapsula u inhalatoru, prilikom upotrebe. Dalje se pokazalo, da veličina čestica pomoćnog sredstva ima značajan uticaj na udeo delotvorne supstance u inhalacionom prahu, koji može inhaliranjem da se unese (iskoristi). Pod udelom delotvorne supstance koji može da se unese inhaliranjem, odn. udelom koji može da se inhalira, podrazumevaju se čestice inhalacionog praha koje, prilikom inhaliranja, udahnuti vazduh prenosi duboko u razgranate delove pluća. Veličine čestica koje su za to neophodne leže između 1 i 10\ im,prvenstevno ispod 6 |j.m.

Zadatak pronalaska je pripremanje inhalacionog praha koji sadrži so tiotropijuma i salmeterolksinafoat, koji uz dobru tačnost doziranja (koja se odnosi na unetu količinu delotvorne supstance i mešavine praha, po jednoj kapsuli, prilikom pripremanja, kao i na količinu delotvorne supstance, po kapsuli, koja se prilikom procesa inhaliranja izdvaja i dopire do pluća), i malu promenljivost u šarži, omogućuje primenu delotvorne supstance sa velikim mogućim inhaliranim udelom. Dalji zadatak ovog pronalaska je pripremanje inhalacionog praha, koji sadrži so tiotropijuma i salmeterolksinafoata, koji obezbeđuje prilikom primene dobro ponašanje pri pražnjenju kapsule, koje bi trebalo da se postigne, npr. sa inhalatorom, kao što je onaj, na primer, opisan u WO 94/28958, kod pacijenta, ili in vitro, preko impaktora ili impingera.

Pošto naročito so tiotropijuma, ali takođe i salmeterolksinafoat, već i u veoma malim dozama ispoljavaju veliku terapeutsku efikasnost, postavljaju se dalji zahtevi za velikom tačnošću doziranja inhalacionog praha koji se unosi, koji sadrži obe ponenute delotvorne supstance. S obziroma na malu koncentraciju delotvorne supstance, u inhalacionom prahu, koja je potrebna za postizanje terapeutskog efekta, u velikoj meri moraju da budu obezbeđeni, homogenost mešavine prahova i malo odstupanje u disperzionom ponašanju, između kapsule sa prahom i šarže za kapsule sa prahom. Homogenost mešavine prahova, kao i male varijacije u svojstvima dispergovanja, odlučujuće doprinose, da je izdvajanje udela delotvorne supstance, koji može da se inhalira, reproduktivno sa stalno jednakim količinama, čime se postiže što je moguće manja varijabilnost.

Prema tome, dalji zadatak ovog pronalaska je pripremanje inhalacionog praha koji sadr-ži so tiotropijuma i salmeterolksinafoat, za koji je u velikoj meri karakteristična homogenost i ujednačena disperznost. Dalji cilj ovog pronalaska je usmeren na pripremanje inhalacionog praha koji će omogućavati korišćenje udela delotvorne supstance, koji može da se inhalira, sa što je moguće manjom varijabilnošću.

Iako nije jedina (isključiva), ipak, naročito prilikom primene inhalacionih prahova pomoću kapsula koje sadrže prah, značajnu ulogu igra postupak pražnjenja rezervoara sa prahom (prostor iz kojega se izdvaja inhalacioni prah koji sadrži delotvornu supstancu, za inhalativnu primenu). Ako se formulacija praha, iz rezervoara sa prahom, izdvaja (oslobađa) u maloj količini, samo zbog malog, odn. lošeg ponašanja pri pražnje-nju, u rezervoaru za prah (npr. kapsuli) zaostaju znatne količine inhalacionog praha, koji ima delotvorno dejstvo, pa pacijenti ne mogu da ih terapeutski iskoriste. Posledica toga je, da doziranje količine delotvorne supstance u mešavini prahova mora da se poveća, da bi izdvojena količina delotvorne supstance, za postizanje terapeutski željenog efekta, bila dovoljno velika.

Zbog toga je dalji zadatak ovog pronalaska, da da postupak za pripremanje inhalacinog praha, koji sadrži so tiotropijuma i salmeterolksinafoat, za koji je još karakteristično da se vrlo dobro ponaša prilikom pražnjenja (kapsule).

Detaljan opis pronalaska

Neočekivano je otkriveno da se na početku navedeni zadatak, rešava pomoću dalje opisanog preparata u obliku praha, na osnovu pronalaska, za inhalaciju (inhalacioni prah), koji sadrži so tiotropijuma 1 i salmeterolksinafoat 2.

U okviru ovog pronalaska, pod solima tiotropijuma 1 podrazumevaju se soli koje obra-zuje farmakološki delotvoran katjon tiotropijuma 1\ U okviru ove patentne prijave upotreba oznakeVeksplicitno se odnosi na tiotropijum katjon.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, sadrže tiotropijumVi salmeterolksinafoat 2, za koji je karakteristična tačka topljenja oko 124 °C, u smeši sa fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvom.

Prethodno pomenuta tačka topljenja određena je pomoću DSC metode (Differential Scanning Calorimetrv), sa uređajem Mettler DSC 820, a proračun je izvršen pomoću Mettler Softvvare-Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini zagrevanja od 10 K/min.

Prvenstveno, salmeterolksinafoat 2, koji odgovara za primenu u inhalacionim prahovima, na osnovu pronalaska, u rendgenogramu praha pokazuje, između ostalih, sledeće karakteristične vrednosti, d = 21,5 A; 8,41 A; 5,14 A; 4,35 A; 4,01 A i 3,63 A. Detaljniji podaci o određivanju ovih podataka, karakterističnih za rendgenogram praha, mogu se naći u eksperimentalnom delu ovog pronalaska. Dijagram rendgenograma praha salmeterolksinafoata koji na osnovu pronalaska prvenstveno odgovara za korišćenje, prikazan je na slici 1.

Salmeterolksinafoat 2, koji je naročito povoljan za upotrebu u inhalacionim prahovima, na osnovu pronalaska, ima nasipnu zapreminu > 0,134g/cm<3>, povoljno je > 0,14 g/cm<3>, a naročito je povoljno > 0,145 g/cm<3>.

Pritom se nasipna zapremina određuje prema test-metodi Evropske farmakopeje 4

(2002): "apparent densitv after settling"/ "densitv of settled product", identičnoj sa "tapped densitv", merena u gramima po mililitru, odn. kao "Carr packed bulk densitv", prema ASTM-Norm-i (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Characteri-sation by Carr Indices), merena u gramima po cm<3>. Pritom, nasipna zapremina je mera za zapreminu koja obuhvata čvrste, isitnjene materijale, posle njihovog nasipanja, pod određenim uslovima (uz lupkanje uzorka).

Posebno svojstvo salmeterolksinafoata, za koji su karakteristični prethodno navedeni parametri, odnosi se, kako na polazni materijal dobijen postupkom mikronziranja, tako i na upotrebu mikronizata ove supstance, sa gornjim fizičkim svojstvima, u okviru pripremanja inhalacionog praha. Prethodno navedeni parametri su naročito karakteristični, kako za proizvod dobijen mikronizovanjem, tako isto i za salmeterolksinafoat upotreblj en za mikronizovanje.

U inhalacionim prahovima, na osnovu pronalaska, prethodno opisan salmeterolksinafoat 2, prisutan je prvenstveno u količini od 0,002 do 15%.

Na osnovu pronalaska, prednost imaju inhalacioni prahovi koji sadrže, 0,01 do 10% 2. Naročito povoljni inhalacioni prahovi sadrže 2, u količini od 0,05 do 5%, povoljno je 0,1 do 3%, naročito je povoljno 0,125 do 2%, a još povoljnije je 0,25 do 2%.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, povoljno je dalje da sadrže 0,001 do 5% tiotropijumaY_.Na osnovu pronalaska, povoljni su inhalacioni prahovi koji sadrže 0,01 do 3% tiotropijumaV_.Naročito povoljni inhalacioni prahovi sadrže tiotropijumVu količini od 0,02 do 2,5%, povoljno je 0,03 do 2,5%, a naročito je povoljno 0,04 do 2%.

Pod tiotropijumom 1_ se podrazumeva slobodan amonijum-katjon. Ako se u okviru ovog pronalaska koristi oznaka1,to se odnosi na tiotropijum u kombinaciji sa nekim odgovarajućim suprotnim jonom. Kao suprotni jon (anjon) u obzir dolaze prvenstveno, hlorid, bromid, jodid, metansulfonat ili para-toluolsulfonat. Od ovih anjona prednost ima bromid. Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi prvenstveno na inhalacioni prah koji sadrži, između 0,0012 do 6%, prvenstveno 0,012 do 3,6% tiotropijumbromida 1. Na osnovu pronalaska, od posebne važnosti su inhalacioni prahovi koji sadrže, oko 0,024 do 3%, povoljno je 0,036 do 3%, a naročito je povoljno 0,048 do 2,4% tiotropijumbromida 1.

Tiotropijumbromid koji se prvenstveno nalazi u inhalacionim prahovima, na osnovu pronalaska, može prilikom kristalizacije da uključi (u svoju strukturu) molekule rastvarača. Za pripremanje, na osnovu pronalaska, inhalacionog praha koji sadrži tiotropijum, prvenst-veno se unosi hidrat tiotropijumbromida. Pritom, posebnu prednost ima upotreba kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, prema WO 0/30928. Za ovaj kristalni tiotro-pijumbromid-monohidrat karakterističan je endotermni maksimum na 230 + 5 °C, odre-đen termijskom analizom pomoću DSC, pri brzini zagrevanja od lOK/min. Dalje je za njega karakteristično, da se u IR-spektru, između ostalih talasnih brojeva, javljaju trake na 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm"<1>. Najzad, ovaj kristalni tiotropijum-bromid-monohidrat ima, kako je određeno rendgenskom strukturnom analizom mono-kristala, prostu monokliničnu ćeliju sledećih dimenzija: a = 18.0774 A, b= 11.9711 A, c = 9.9321 A, 0 = 102.691°, V = 2096.96 A<3>.

Prema tome, ovaj pronalazak se prvenstveno odnosi na inhalacione prahove koji sadrže između 0,00125 do 6,25%, povoljno je 0,0125 do 3,75% kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata. Na osnovu pronalaska od posebnog značaja su inhalacioni prahovi koji sadrže, oko 0,025 do 3,125%, povoljno je oko 0,0375 do 3,125%, a naročito je povoljno oko 0,05 do 2,5% tiotropijumbromid-monohidrata.

U okviru ovog pronalaska navedeni procentalni podaci se odnose na masene procente, ukoliko ništa suprotno posebno nije naglašeno.

Primena leka, na osnovu pronalaska, koji sadrži kombinacije 1 i 2, obično se izvodi tako da se tiotropijumY_i salmeterolksinafoat 2 nalaze zajedno, zajedno davanje, u dozi od 5 do 5000 u-g, povoljno je od 10 do 2000fig, naročito je povoljno od 15 do 1000 (J.g, još je povoljnije od 20 do 500 yig, a prema pronalasku, prvenstevno od 25 do 250 u-g, povoljno je od 30 do 125 u.g, a naročito je povoljno 40 do 70 u.g.

Na primer, a da se time opseg pronalaska ne ograničava, kombinacije 1 i 2, na osnovu pronalaska, mogu da sadrže toliku količinu tiotropijumaVi salmeterolksinafoata 2, da se pri jednom davanju primeni, na primer: 4,5u.g1/i 25u.g 2, 4, 5\ igV_i 30^g 2, 4,5ug F i 35ug 2, 4,5u.gri 40u.g 2, 4,5|^gVi 43,5ug 2, 4,5ugVi 50u.g 2, 4,5u.gVi 60u.g 2, 4,5ugVi 70^g 2, 4,5ugVi 80u.g 2, 4,5ugVi 90|ug 2, 4,5^gVi 100p.g 2, 4,5ugVi 1 lO^ig 2, lO^g r i 25ug 2, lOugVi 30ug 2, lOugVi 35ug 2, 10ngVi 40ug 2, 10u.g r i 50u£2, lO^ig r i 60u-g2,lOugVi 70ug 2, 10fj.g r i 80ug 2, 10u-gVi 90u-g 2, 10u£Vi lOOug 2, lOugVi HOug 2, 18ugVi 25ug 2, 18ugVi 30|ag 2, 18ugri

35ug 2, 18ug r i 40u.g 2, 18jag r i 50ug 2, 18ug T i 60ug 2, 18ug r i 70ug 2, 18ug H

i 80ug 2, 18(o.g 1/ i 90ug 2,18ug r i lOOug 2, 18u-gVi llOjag2, 36u-gVi25ug2,36ug r i 30ng 2, 36^gVi 35ug 2, 36ug r i 40ug 2, 36ug V i 50ug 2, 36ugVi 60ug2,36ug r i70fig2, 36figVi 80jxg2,36ugVi 90ug2,36ugVi 100(xg2, 36u-gVi 110ug2.

Kada se, na osnovu pronalaska, kao jedna povoljna kombinacija 1 i 2, primeni ona u kojoj se kao so 1 koristi bromid, onda prethodnim količinama delotvornih supstanciY_i 2, navedenim kao primer, primenjenim zajedno davanje, odgovaraju sledeće količine 1 i 2, primenjene zajedno davanje: 5,4ug 1 i 25|ig 2, 5,4p.g 1 i 30u.g 2, 5,4jag 1 i 35^g 2, 5,4u.gl i 40ug 2, 5,4ug 1 i 50ng 2, 5,4ug 1 i 60ug 2, 5,4ug 1 i 70u-g 2, 5,4ug 1 i 80u-g 2, 5,4u-g 1 i 90ug 2, 5,4^ig 1 i lOOug 2, 5,4|ig 1 i 110u.g 2, 12ug 1 i 25ug 2, 12^g 1 i 30u-g 2, 12ug 1 i 35ug 2, 12^g 1 i 40ug 2, 12ug 1 i 50u.g 2, 12u-g 1 i 60u£ 2, 12|ig 1 i 70u.g 2, 12^<g>li80fig2, 12^gli90ug2, 12ug 1 i lOOug 2, 12ug 1 i 1 lOug 2, 21,7u-g 1 i 25ug 2, 21,7^g 1 i 30^g 2, 21,7|ag I i 35ug 2, 21,7p.g 1 i 40^g 2, 21,7ug 1 i 50ug 2, 21,7ug 1 i 60^ig 2, 21,7ug 1 i 70jag 2, 21,7^g 1 i 80ug 2, 21,7|ag 1 i 90ug 2, 21,7ug 1 i lOO^g 2, 21,7u-g 1 i 1 lOug 2, 43,3^g I i 25(ag 2, 43,3u-g 1 i 30^g 2, 43,3 ug 1 i 35u-g 2, 43,3u-g I i 40ug 2, 43,3^g 1 i 50u.g 2, 43,3u.g I i 60ug 2, 43,3^g I i 70Mg 2, 43,3|ag 1 i 80ug 2, 43,3|ag 1 i 90u-g 2, 43,3ug 1 i lOOug 2, 43,3^g li llOjag 2.

Kada se, na osnovu pronalaska, kao jedna od povoljnih kombinacija 1 i 2, primeni ona u kojoj se kao so 1 koristi kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, onda prethodnim količinama delotvornih supstanci 1 i 2, navedenim kao primer, primenjenim za jedno davanje, odgovaraju sledeće količine 1 i 2, primenjene zajedno davanje: 5,6u.g 1 i 25u-g 2, 5,6ug 1 i 30ug 2, 5,6(ig 1 i 35jag 2, 5,6ug 1 i 40ug 2, 5,6jag 1 i 50ug 2, 5,6p.g 1 i 60ug 2, 5,6jag 1 i 70u.g 2, 5,6^ 1 i 80ug 2, 5,6ug 1 i 90u-g 2, 5,6fig 1 i 100u.g 2, 5,6u.g 1 i HO^g 2, 12,5ug 1 i 25ug 2, 12,5u.g 1 i 30u-g 2, 12,5|ag 1 i 35^g 2, 12,5ugl i 40ug 2, 12,5u-g 1 i 50^g 2, 12,5|ig 1 i 60ug 2, 12,5jag 1 i 70ug 2, 12,5u-g 1 i 80ug 2, 12,5ug 1 i 90ug 2, 12,5ug 1 i 100(ig 2, 12,5ug 1 i 110u-g 2, 22,5ug 1 i 25u-g 2, 22,5ug 1 i 30u.g 2, 22,5ug 1 i 35|ug 2, 22,5^g 1 i 40ug 2, 22,5ug 1 i 50|ug 2, 22,5ug 1 i 60ug 2, 22,5u.g 1 i 70|ig 2, 22,5^g 1 i 80u£ 2, 22,5u-g 1 i 90ug 2, 22,5^g 1 i lOOu-g 2, 22,5u.g 1 i 110u.g 2, 45ug 1 i 25ug 2, 45ug 1 i 30ug 2, 45ug 1 i 35ug 2, 45u-g 1 i 40u.g 2, 45u-g 1 i 50ug 2, 45ug 1 i 60u-g 2, 45^g 1 i 70u-g 2, 45ug 1 i 80ug 2, 45ug 1 i 90^g 2, 45u-g 1 i lOOug 2, 45fj.g 1 i 110u-g2.

Kao fiziološki neškodljiva pomoćna sredstva, koja mogu da se upotrebe, u okviru pripremanja lekova, na osnovu pronalaska, za korišćenje u inhalacionom prahu, primera radi navode se monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza, trehaloza), oligo- i polisaharidi (npr, dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit) ili takođe soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat). Za upotrebu prvenstveno odgovaraju mono- ili disaharidi, pri čemu prednost ima upotreba laktoze ili glukoze, naročito, ali ne i isključivo, u obliku njihovih hidrata. Kao naročito povoljna, prema suštini pronalaska, za upotrebu kao pomoćnog sredstva odgovara laktoza, a kao izuzetno povoljan je laktoza-monohidrat.

Naročito povoljna je upotreba pomoćnih sredstava koja imaju srednju veličinu čestica od 10 do 50 um. Pritom se pod srednjom veličinom čestica, u ovde upotrebljenom znače-nju, podrazumeva 50%-na vrednost zapreminske raspodele, izmerena pomoću laserskog difraktometra, prema metodi suvog dispergovanja. U inhalacionim prahovima koji su posebno povoljni, za pomoćno sredstvo je karakteristično da srednja veličina čestica iznosi od 12 do 35 um, a naročito je povoljno od 13 do 30 u.m.

Naročito je povoljna upotreba pomoćnih sredstava čiji je 10%-ni udeo fine frakcije od 0,5 do 6 um. Pritom se pod 10%-nim udelom fine frakcije, u ovde upotrebljenom značenju, podrazumeva 10%-na vrednost zapreminske raspodele, izmerena laserskim difraktometrom. Drugim rečima, prema značenju na osnovu ovog pronalaska, 10%-na vrednost udela finih čestica je ispod 10% količine čestica (u odnosu na zapreminsku raspodelu). Dalje su naročito povoljni takvi inhalacioni prahovi, u kojima 10%-ni udeo finih frakcija iznosi oko 1 do 4 (im, prvenstevno oko 1,5 do 3 p.m.

Na osnovu pronalaska, prednost dalje imaju takvi inhalacioni prahovi u kojima pomoćno sredstvo ima specifičnu površinu između 0,2 i 1,5 m<2>/g, prvenstveno između 0,3 i 1,0 m<2>/g.

Za formulacije praha, na osnovu pronalaska, prvenstevno se koriste pomoćna sredstva veće kristalnosti. Ova kristalnost može da se proceni na osnovu slobodne entalpije (entalpija rastvaranja) koja se oslobađa prilikom rastvaranja. U slučaju monohidrata laktoze, koja je na osnovu pronalaska naročito pogodna za unošenje kao odgovarajuće pomoćno sredstvo, prvenstveno se koristi laktoza za koju je karakteristična entalpija rastvaranja od > 45 J/g, povoljno je > 50 J/g, a naročito je povoljno > 52 J/g.

Za inhalacione prahove na osnovu pronalaska, karakteristična je, prema zadatku koji je postavljen na osnovu ovog pronalaska, velika homogenost, u pogledu tačnosti pojedina-čnog doziranja. Ona se nalazi u opsegu od < 8%, povoljno je < 6%, a naročito je povoljno < 4%.

U datom slučaju, može da bude od pomoći, da se kao prethodno navedena pomoćna sredstva upotrebe smeše pomoćnih sredstava, koje se sastoje od smeše grubljeg pomoćnog sredstva, srednje veličine čestica od 17 do 50 um, povoljno je od 20 do 40 (im, a naročito je povoljno od 25 do 35 (im, i finijeg pomoćnog sredstva, srednje veličine čestica od 1 do 8 um, povoljno je od 2 do 7 (im, a naročito je povoljno od 3 do 6 (im. I ovde se takođe, pod srednjom veličinom čestica podrazumeva 50%-na vrednost zapreminske raspodele izmerena laserskom difrakcijom, prema metodi suve disperzije. Ako se koriste prethodno pomenute smeše pomoćnog sredstva, 10%-ni udeo finih čestica, u grubljoj komponenti pomoćnog sredstva nalazi se oko 2 do 5 (im, prvenstveno oko 3 do 4 (im, a i finijoj komponenti pomoćnog sredstva oko 0,5 do 1,5 (im.

Prednost imaju inhalacioni prahovi u kojima udeo finijeg pomoćnog sredstva u celokup-noj formulaciji iznosi 2 do 10%, povoljno je 3 do 7%, a naročito je povoljno 4 do 6%. Kada se u okviru ovog pronalaska pominje smeša pomoćnog sredstva, pritom se uvek podrazumeva smeša koja je dobijena mešanjem prethodno tačno definisanih komponenata. Prema tome se, na primer, kao smeša pomoćnog sredstva od grubljih i finijih udela pomoćnog sredstva, podrazumevaju samo takve smeše koje su dobijene mešanjem grublje komponente pomoćnog sredstva sa finijom komponentom pomoćnog sredstva. Grublji i finiji udeli pomoćnog sredstva mogu da se sastoje od hemijski istih ili hemijski različitih supsatnci, koje su prethodno već pomenute kao pomoćna sredstva, pri čemu je prednost da se grublji udeo pomoćnog sredstva i finiji udeo pomoćnog sredstva sastoje od istog hemijskog jedinjenja. Ako se, na primer, kao pomoćno sredstvo koristi laktoza-monohidrat, u slučaju specifičnog dodatka frakcije pomoćnog sredstva, sa prethodno navedenom manjom srednjom veličinom čestica, prvenstevno takođe odgovara upotreba laktoza-monohidrata.

Za pripremanje leka, na osnovu pronalaska, neophodno je da se prvo pripremi salmeterolksinafoat 2, u obliku koji zadovoljava prethodne specifikacije za supstancu 2. Za to se, na osnovu pronalaska, postupa prvenstveno na sledeći način.

Slobodna baza salmeterola, koja je poznata na osnovu stanja tehnike, unosi se, zajedno sa 1-hidroksi-naftalenskom kiselinom, u smešu rastvarača koju čine neki alkohol i neki etar. Na 1 mol unetog salmeterola unosi se najmanje 1 mol 1-hidroksi-2-naftalenske kiseline, povoljno je 1 do 1,1 mol 1-hidroksi-2- naftalenske kiseline, a naročito je povoljno 1 mol l-hidroksi-2-naftalenske kiseline. Kao alkohol, na osnovu pronalaska u obzir dolazi alkohol sa kratkim lancem, povoljno je etanol, n-propanol ili izo-propanol, a naročito je povoljan etanol. Kao etar, na osnovu pronalaska se naročito povoljno upotrebljava dietiletar, metiletiletar, tetrahidrofuran, dioksan ili terc.-butilmetiletar, pri čemu je, na osnovu pronalaska, naročito povoljan butilmetiletar. Odnos alkohola prema etru (molski odnos), na osnovu pronalaska, povoljno je da leži u opsegu od oko 1:2 do 2:1, naročito je povoljno u opsegu od oko 1:1,5 do 1,5:1. Naročito povoljan je odnos alkohola prema etru od 1:1.

Razume se, da se ukupna količina rastvarača određuje prema veličini šarže. Na 1 mol unete baze salmeterola prvenstevno se unosi oko 5 do 20 litara, a naročito je povoljno oko 7 do 15 litara rastvarača. Naročito je povoljno unošenje, na 1 mol unetog salmeterola, oko 9 do 12 litara rastvarača, pri čemu u pomenutom rastvaraču obe komponente, alkohol i etar, mogu da budu u prethodno navedenim zapreminskim odnosima. Dobijena suspenzija se posle dodavanja svih prethodno navedenih komponenata zagreva uz mešanje, na temperaturi od > 40 °C, povoljno je na > 50 °C, a naročito je povoljno na temperaturi od oko 55-56 °C. Zagrevanje treba da se izvodi toliko dugo dok se ne stvori bistar rastvor. Rastvor se zatim profiltrira, a filter se, u datom slučaju, ispere sa malom količinom (na 1 mol unetog salmeterola oko 1 do 1,5 litar) prethodno navedenog rastvarača. Zatim se dobijeni filtrat rashladi na temperaturu od oko 30 do 40 °C, prvenstveno oko 35-38 °C, pa se na toj temperaturi meša sve dok ne otpočne kristalizacija salmeterolksinafoata.

U datom slučaju, u toj fazi od pomoći može da bude dodavanje salmeterolksinafoata, kao pelcera kristalizacije. Pošto kristalizacija započne, suspenzija se uz mešanje i dalje hladi, prvenstevno na temperaturu od oko -10 °C do oko 10 °C, a naročito je povoljno na temperaturu od oko 0 °C do oko 5 °C. Posle oko 20 do 60 minuta kristalizacija je potpuna pa se dobijeni proizvod odvaja preko pogodnog filtra i, u datom slučaju, pere sa alkoholom i/ili etrom.

Tako dobijeni salmeterolksinafoat odgovara prethodno navedenoj specifikaciji, koja je karakteristična za inhalacione prahove, na osnovu pronalaska.

Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacioni prah koji pored tiotropijumaV_sadrži i salmeterolksinafoat 2, koji se može dobiti prema prethodno opisanom postupku.

Posle odmeravanja polaznih materijala vrši se pripremanje inhalacionih prahova, od pomoćnog sredstva i od delotvorne supstance, primenom postupaka poznatih na osnovu stanja tehnike. Ovde se može, na primer, ukazati na publikaciju WO 02/30390. Inhalacioni prahovi na osnovu pronalaska, mogu se prema tome dobiti, na primer, prema sledeće opisanim postupcima. U sledeće opisanim postupcima, pomenute komponente se unose u masenim delovima, kao što je bilo opisano u prethodno opisanim preparatima inhalacionih prahova.

Prvo se u pogodnu posudu za mešanje unose pomoćno sredstvo i so tiotropijuma 1. Upotrebljena delotvorna supstanca 1 ima srednju veličinu čestica od 0,5 do 10 |im, povoljno je od 1 do 6 um, a naročito je povoljno od 2 do 5 u.m. Dodavanje delotvorne supstance 1 i pomoćnog sredstva, prvenstveno se vrši preko sita ili granulatora sa sitom, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a izuzetno je povoljno 0,3 do 0,6 mm. U posudu za mešanje, prvo se unosi pomoćno sredstvo a zatim delotvorna supstanca. Prvenstveno, u ovom postupku mešanja obe komponente se unose u porcijama. Naročito je povoljno naizmenično unošenje, prosejavanjem u slojevima, obeju komponenata. Još za vreme dodavanja pomoćnog sredstva i delotvorne supstance 1 može se vršiti mešanje obeju komponenata, pomoćnog sredstva i supstance 1. Prvenstveno, mešanje se ipak vrši tek posle unošenja oba sastojka, prosejavanjem u slojevima.

Ako se kao pomoćno sredstvo koristi smeša pomoćnih sredstava, koja se sastoji od grubljeg pomoćnog sredstva, srednje veličine čestica od 17 do 50 um, naročito je povoljno od 20 do 35 |im, i finijeg pomoćnog sredstva, srednje veličine čestica od 1 do 8 (im, povoljno je od 2 do 7 u.m, a naročito povoljno od 3 do 6 u.m, onda se prvo vrši pripremanje smeše pomoćnih sredstava, naizmeničnim prosejavanjem, u slojevima, obeju komponenata pomoćnog sredstva i na kraju mešanjem.

Posle dobijanja prethodno opisane smeše praha koja sadrži delotvornu supstancu1,na isti način se dodaje salmeterolksinafoat 2. Pritom i supstanca 2, takođe je srednje veličine čestica od 0,5 do 10 um, povoljno je od 1 do 6 pm, a naročito je povoljno od 2 do 5 um. Dodavanje komponente 2 i smeše prahova koja sadrži komponentu 1, vrši se prvenstveno preko sita ili granulacionog sita, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a izuzetno je povoljno 0,3 do 0,6 mm. Prvenstveno se kao prva nanosi smeša prahova koja sadrži komponentu 1, pa zatim se u posudu za mešanje unosi supstanca 2. U tom postupku mešanja povoljno je da se obe komponente dodaju u porcijama. Naročito je povoljno da se obe komponente unose naizmeničnim prosejavanjem po slojevima. Proces mešanja smeše prahova koja sadrži komponentu 1_ sa delotvornom supstancom 2, može da se vrši još za vreme dodavanja obeju komponenata. Razume se da mešanje prvenstveno počinje tek onda kada su oba sastojka prosejavanjem naneta u slojevima.

Prema jednom alternativnom rešenju, na osnovu pronalaska, inhalacioni prahovi prema pronalasku mogu takođe da se dobiju i tako, što se analogno prethodno opisanom načinu rada, prvo dodaje smeša prahova koja se sastoji od pomoćnog sredstva i supstance 2, u koju se zatim dodaje komponenta 1, na način koji je prethodno opisan.

Prema jednom drugom alternativnom rešenju, na osnovu pronalaska, inhalacioni prahovi prema pronalasku mogu takođe da se dobiju i tako, što se prvo unosi porcija pomoćnog sredstva, zatim prva porcija 1 ili prva porcija 2, zatim se opet prosejavanjem unosi porcija pomoćnog sredstva, pa zatim prva porcija druge delotvorne komponente 1 ili 2. Takav redosled dodavanja komponenata, pomoćnog sredstva, supstanci 1 i 2, ponavlja se sve dotle dok se ne dodadu svi sastojci, u željenim količinama. I ovde je takođe naročito povoljno naizmenično unošenje, prosejavanjem u slojevima, sve tri komponente. Proces mešanja može da otpočne već za vreme dodavanja sve tri komponente. Razume se da mešanje prvenstveno počinje tek onda kada su sva tri sastojka prosejavanjem naneta u slojevima.

Ukoliko se delotvorne supstance 1 i 2, koje se koriste u gore opisanom postupku, već prilikom svojeg hemijskog pripremanja ne dobijaju u kristalnom obliku, sa prethodno navedenim veličinama čestica, one se mogu mlevenjem prevesti u čestice čija veličina zadovoljava prethodno navedene parametre

(tzv. mikronizovanje). Odgovarajući postupci mikronizranja poznati su na osnovu stanja tehnike.

Ako se kao delotvorna supstanca 1, na osnovu pronalaska, koristi naročito pogodan kristalan tiotropijumbromid-monohidrat, koji je prikazan u WO 02/30928, za mikroni-ziranje takve kristalne modifikacije delotvorne supstance l kao efikasan se može pokazati naročito sledeći način rada. Za izvođenje tog procesa mogu da se upotrebe uobičajeni mlinovi. Pritom se mikronizovanje izvodi prvenstveno u odsustvu vlage, posebno je povoljno uz dodatak odgovarajućeg inertnog gasa, kao na primer azota. Za tu primenu su se kao posebno pogodni pokazali mlinovi sa udarom vazdušnog mlaza, u kojima se sitnjenje materijala vrši međusobnim sudaranjem čestica, kao i udaranjem čestica na zidove posude mlina. Na osnovu pronalaska, prvenstveno je moguće da se kao gas pomoću kojeg se melje upotrebi azot. Materijal koji se melje pokreće se gasom pomoću kojeg se vrši mlevenje pod specifičnim pritiscima (pritisak mlevenja). U okviru ovog pronalaska, pritisak gasa pomoću kojeg se melje obično se podešava na vrednost između oko 2 i oko 8 bara, prvenstveno između oko 3 i oko 7 bara, a naročito je povoljno između oko 3,5 i oko 6,5 bara. Unošenje materijala za mlevenje u mlin sa udarom vazdušnog mlaza vrši se pomoću gasa za uvođenje, pod specifičnim pritiscima (pritisak uvođenja materijala). U okviru ovog pronalaska, pritisak uvođenja se održava između oko 2 i oko 8 bara, prvenstveno između oko 3 i oko 7 bara, a naročito je povoljno između oko 3,5 i oko 6 bara. Kao gas za uvođenje koristi se prvenstveno takođe inertan gas, naročito je povoljno da se takođe upotrebi azot. Dovođenje materijala za mlevenje (kristalni tiotropijumbromid-monohidrat 1) može pritom da se vrši brzinom od oko 5-35 g/min, prvenstveno sa oko 10-30 g/min.

Na primer, ali bez ograničavanja predmeta pronalaska na to, kao jedan mogući oblik rešenja za mlin sa udarom vazdušnog mlaza, zadovoljava sledeći uređaj: 2-Zoll Microniser, sa prstenom za mlevenje od 0,8 mm, Firme Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Upotrebom ovog uređaja, proces mlevenja se izvodi prvenstveno sa sledećim parametrima mlevenja: pritisak mlevenja: oko 4,5-6,5 bar; pritisak uvođenja materijala: oko 4,5-6,5 bar; dovođenje materijala za mlevenje: oko 17-21 g/min.

Tako dobijeni samleveni materijal se zatim dalje obrađuje, pod dalje navedenim specifičnim uslovima. Pritom se mikronizat drži na temperaturi od 15-40 °C, prvenstveno 20-35 °C, a naročito je povoljno na 25-30 °C, pod relativnom vlažnošću (r. vi.) od najmanje 40%. Prvenstveno, vlaga se podešava na vrednost od 50-95% r. vi., povoljno je na 60-90% r.vl., a naročito je povoljno na 70-80 % r. vi.

Pod relativnom vlažnošću se podrazumeva, količnik parcijalnog pritiska vodene pare i pritiska pare vode, na posmatranoj temperaturi.

Prvenstveno, na osnovu prethodno opisanog procesa mlevenja, mikronizat koji se dobija, zadržava se pod gore navedenim prostornim uslovima, najmanje 6 sati. Prvenstveno, mikronizat se ustvari izlaže navedenim prostornim uslovima, tokom oko 12 do oko 48 sati, prvenstveno oko 18 do oko 36 sati, a naročito je povoljno oko 20 do oko 28 sati.

Mikronizat tiotropijumbromida 1, koji se dobija na osnovu prethodno navedenog načina rada, ima veličinu čestica od između 1,0 pm i 3,5 pm, povoljno je između 1,1 pm i 3,3 pm, a naročito je povoljno između 1,2 pm i 3,0 um, a Q(5.g) veće od 60%, povoljno je veće od 70%, a naročito je povoljno veće od 80%. Pritom, karakterističan (parametarski) broj Q(5,8) označava količinu čestica, koja se nalazi ispod 5,8 pm, u odnosu na zapremin-sku rapodelu pojedinačnih čestica. U okviru ovog pronalaska, veličine čestica su određivane pomoću laserske difrakcije (Frauenhofer-ova difrakcija). Detaljniji podaci o tome nalaze se u eksperimentalnom opisu pronalaska.

Takođe, za mikronizat tiotropijuma, na osnovu pronalaska, koji se dobija prema gornjem postupku, karakteristične su vrednosti specifične površine, u opsegu između 2m<2>/g i 5 m<2>/g, naročito vrednosti između 2,5 m<2>/g i 4,5 m<2>/g, a izuzetnosu povoljne, između 3,0 m<2>/g i 4,0 m<2>/g.

Jedan naročito povoljan aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacione prahove, na osnovu pronalaska, za koje je karakteristično da kao komponentu 1 sadrže prethodno opisani mikronizat tiotropijumbromid-monohidrata.

Za mikronizovanje salmeterolksinafoata 2, koji odgovara za upotrebu, na osnovu pronalaska, naročito je pogodan sledeći način rada. Pritom, za izvođenje procesa odgovaraju uobičajeni mlinovi. Pritom se mikronizovanje izvodi prvenstveno uz otsustvo vlage, naročito je povoljno uz upotrebu odgovarajućeg inertnog gasa, kao na primer azota. Za tu primenu su se kao posebno pogodni pokazali mlinovi sa udarom vazdušnog mlaza, u kojima se sitnjenje materijala vrši međusobnim sudaranjem čestica, kao i udaranjem čestica na zidove posude mlina. Na osnovu pronalaska, prvenstveno je moguće da se kao gas pomoću kojeg se melje upotrebi azot. Materijal koji se melje pokreće se gasom pomoću kojeg se vrši mlevenje pod specifičnim pritiscima (pritisak mlevenja). U okviru ovog pronalaska, pritisak gasa pomoću kojeg se melje obično se podešava na vrednost između oko 2 i oko 12 bara, prvenstveno između oko 5 i oko 10 bara, a naročito je povoljno između oko 5 i oko 8,5 bara. Unošenje materijala za mlevenje u mlin sa udarom vazdušnog mlaza vrši se pomoću gasa za uvođenje, pod specifičnim pritiscima (pritisak uvođenja materijala). U okviru ovog pronalaska, pritisak uvođenja se održava između oko 2 i oko 12 bara, prvenstveno između oko 5,5 i oko 10,5 bara, a naročito je povoljno između oko 5,5 i oko 9 bara. Kao gas za uvođenje koristi se prvenstveno takođe inertan gas, naročito je povoljno da se takođe upotrebi azot. Dovođenje materijala za mlevenje (kristalni salmeterolksinafoat) može pritom da se vrši brzinom od oko 5-100 g/min, prvenstveno sa oko 10-60 g/min.

Jedan posebno povoljan aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacione prahove na osnovu pronalaska, za koje je karakterističan sadržaj salmeterolksinafoata 2, koji je dobijen prema prethodno opisanom postupku mikronizovanja.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a i/ili astme.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da se primene, na primer, pomoću inhalatora koji doziraju pojedinačnu dozu iz rezervoara pomoću merne komore (npr. pomoću US 4 570 630 A), ili pomoću drugih aparata (npr. prema DE 36 25 685 A). Prvenstveno, inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, pune se ustvari u kapsule (tzv. inhalete), koje odgovaraju upotrebi u inhalatorima, kao na primer, opisanom u WO 94/28958.

Naročito povoljno, kapsule koje sadrže inhalacioni prah prema pronalasku koriste se u inhalatoru, kao što je prikazan na slici 2.

Za taj inhalator, karakteristično da ga sačinjavaju, kućište 1, koje ima dva prozora 2; pregradna ploča 3, u kojoj se nalaze otvori za ulaz vazduha i sito 5, pričvršćeno pomoću kućišta za sito 4; inhalaciona komora 6, pričvršćena za pregradnu ploču 3, na kojoj se nalazi, preko opruge 8, pokretan pritiskač 9, na kojem su dve zašiljene igle 7; usisnik 12 koji može da se okreće oko osovine 10, zajedno sa kućištem 1, pregradnom pločom 3 i poklopcem 11; kao i otvor 13, za prolaz vazduha, koji služi za podešavanje otpora strujanja.

Ovaj pronalazak se odnosi još i na upotrebu inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a i/ili astme, za koju je karakteristično da se koristi prethodno opisani inhalator, prikazan na slici 2.

Za primenu inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, pomoću kapsula koje sadrže prah, naročito pogodno je korišćenje takvih kapsula koje su od materijala odabranog iz grupe sintetičkih plastičnih masa, naročito je povoljno odabranih iz grupe koju čine, polietileni, polikarbonati, poliestri, polipropileni i polietilentereftalati. Kao sintetički plastični materijali naročito su pogodni, polietileni, polikarbonati ili polietilentereftalati. Ako se koristi polietilen, kao jedan, na osnovu pronalaska, od naročito pogodnih materijala za kapsule, prvenstveno odgovara polietilen sa gustinom između 900 i 1000 kg/m<3>, povoljno je 940-980 kg/m<3>, a naročito je povoljno oko 960-970 kg/m<3>(polietilen velike gustine).

Sintetički plastični materijali, koji odgovaraju ovom pronalasku, mogu na više načina da se obrade pomoću proizvodnih postupaka na osnovu stanja tehnike. Naročito pogodna, za potrebe pronalaska, jeste tehnika brizganja rastopa, ali bez upotrebe sredstava koja olakšavaju vađenje iz kalupa. Takav proizvodni postupak je potpuno definisan i za njega je karakteristična veoma dobra reproduktivnost.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno pomenute kapsule koje sadrže prethodno pomenuti inhalacioni prah, na osnovu pronalaska. Ove kapsule mogu da sadrže, oko 1 do 20 mg, povoljno je oko 3 do 15 mg, a naročito je povoljno oko 4 do 12 mg inhalacionog praha. Formulacije, na osnovu pronalaska, koje imaju prednost sadrže 4 do 6 mg inhalacionog praha. Prema pronalasku, od istog takvog značaja su inhalacione kapsule koje u formulacijama, na osnovu pronalaska, sadrže količinu od 8 do 12 mg, a naročito je povoljno 9 do 11 mg.

Dalje se ovaj pronalazak odnosi na inhalacioni komplet (kit) koji sadrži jednu ili više, prethodno opisanih kapsula, za koje je karakteristično da sadrže inhalacioni prah, na osnovu pronalaska, zajedno sa inhalatorom prema slici 2.

Ovaj pronalazak se još odnosi na upotrebu prethodno pomenutih kapsula, za koje je karakteristično da sadrže inhalacioni prah, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a i/ili astme.

Pripremanje napunjenih kapsula, koje sadrže inhalacioni prah na osnovu pronalaska, vrši se prema postupcima poznatim, na osnovu stanja tehnike, za punjenje praznih kapsula sa inhalacionim prahovima na osnovu pronalaska.

Sledeći primeri služe za podrobnije objašnjenje ovog pronalaska, a sa njima se ustvari opseg pronalaska ne ograničava na sledeća rešenja, data primera radi.

Polazni materijali

I) Pomoćna sredstva:

laj

U sledećim primerima od 1 do 24, kao pomoćno sredstvo koristi se laktoza-monohidrat. Na primer, on može da se nabavi od firme Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL, pod proizvođačkom oznakomLactochem Extra Fine Powder.Ovaj kvalitet laktoze ispunja-va uslove specifikacije, na osnovu pronalaska, za veličinu čestica i specifičnu površinu. Pored toga, ovaj kvalitet laktoze zadovoljava prethodno navedene vrednosti za entalpiju rastvaranja laktoze, na osnovu pronalaska. Primera radi, u sledećim primerima korišće-ne su šarže laktoze, koje imaju sledeće specifikacije:

a) : srednja veličina čestica: 17,9 pm; 10%-ni udeo fine frakcije: 2,3 pm; specifična površina: 0,61 m<2>/g; ili b) : srednja veličina čestica: 18,5 pm; 10%-ni udeo fine frakcije: 2,2 pm; specifična površina: 0,83m<2>/g; c) : srednja veličina čestica: 21,6 pm; 10%-ni udeo fine frakcije: 2,5 pm; specifična površina: 0,59 m<2>/g; d) : srednja veličina čestica: 16,0 pm; 10%-ni udeo fine frakcije: 2,0 pm; specifična površina: 0,79 m<2>/g.

Ibj

U sledećim primerima, 25 do 36, kao grublje pomoćno sredstvo korišćena je laktoza-monohidrat (200M). Ona, na primer, može da se nabavi od firme DMV International 5460 Veghel/NL, pod proizvodnom oznakom Pharmatose 200M. Za ovu laktozu je karakteristična srednja veličina čestica od oko 30 do 35 pm. Upotrebljene šarže laktoze 200M imale su, na primer, srednju veličinu čestica od 31 pm, sa 10%-nim udelom fine frakcije od 3,2 pm, ili takođe i srednju veličinu čestica od 34 pm, sa 10%-nim udelom fine frakcije od 3,5 pm.

U sledećim primerima, 25 do 36, kao finije pomoćno sredstvo korišćena je laktoza-monohidrat, srednje veličine čestica od 3-4 pm. Ona može da se dobije putem uobičaje-nog postupka (mikronizovanje), od komercijalno dostupnog laktoza-monohid-rata, na primer, od prethodno pomenute laktoze 200M. Korišćene šarže mikronizovane laktoze imale su, na primer, srednju veličinu čestica od 3,7 pm, sa 10%-nim udelom fine frakcije od 1,1 pm, ili takođe i srednju veličinu čestica od 3,2 pm, sa 10%-nim udelom fine frakcije od 1,0 pm.

II) Pripremanje salmeterolksinafoata, na osnovu pronalaska:

U 260 ml aps.etanola i 260 ml terc.-butilmetiletra, suspendovano je 20 g salmeterol baze i 9,1 g l-hidroksi-2-naftalenske kiseline. Suspenzija je zagrejana na 55-56 °C, pa je mešana sve dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvor je odfiltriran, a filter je ispran sa 30 ml aps. etanola i 30 ml terc.-butilmetiletra. Filtrat je ohlađen na 38 °C, pa je pelcovan sa nekoliko kristala salmeterolksinafoata. Rastvor je 1 h mešan na 34-37 °C, pri čemu je kristalizacija započeta. Suspenzija je ohlađena na 1-3 °C, pa je na toj temperaturi meša-no ca. 30 min. Talog je odsisan preko nuča, pa je opran sa 20 ml etanola i 120 ml terc.-butilmetiletra. Čvrsta supstanca je osušena na 45 °C, u struji azota. Prinos: 26 g (89,5%).

Tako pripremljen kristalni salmeterolksinafoat ima nasipnu zapreminu od 0,27 g/cm<3>.

III) Mikronizovanje salmeterolksinafoata:

Salmeterolksinafoat, dobijen prema prethodno opisanom postupku, mikronizovan je u mlinu sa udarom vazdušnog mlaza, Typ MC JETMILL 50, firma Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a/c, 6828-Balerna, Švajcarska. Pri upotrebi azota, kao gasa za mlevenje, rađeno je, na primer, sa sledećim parametrima mlevenja:

pritisak mlevenja 7,5 bar, pritisak dopremanja materijala 8,0 bar.

Brzina dovođenja kristalnog salmeterolksinafoata (odn. brzina proticanja), 40 g/min.

Nasipna zapremina tako dobijenog mikronizovanog salmeterolksinafoata bila je 0,19<g>/cm3.

IV) Mikronizovanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata:

Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, koji se dobija prema WO 02/30928, mikroni-zuje se pomoću mikronizera (mlina) sa vazdušnim mlazem, Typ 2-Zoll Microniser, sa otvorom prstena za mlevenje od 0,8 mm, firme Sturtevant Inc. 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Prilikom upotrebe azota, kao gasa za sitnjenje (mlevenje), radi se, na primer, sa sledećim parametrima sitnjenja (mlevenja): pritisak mlevenja: 5,5 bar; pritisak dopremanja materijala: 5,5 bar;

dopremanje (kristalnog monohidrata), odn. brzina proticanja: 19 g/min.

Dobijeni isitnjeni materijal se zatim u višerednim tavama, u sloju debljine oko 1 cm, a u toku 24-24,5 sata, izlaže sledećim (klimatskim) uslovima:

temperatura: 25-30 °C; relativna vlažnost: 70-80%.

Metode za merenje:

I) Rendgenska strukturna analiza salmeterolksinafoata:

Merni uređaj i podešavanja:

Rendgenogram praha, u okviru ovog pronalaska, sniman je sa BRUKER D8 ADVAN-CED-difraktometrom, opremljenim sa detektorom osetljivim prema mestu (=OED) i Cu-anodom, kao izvorom rendgenskog zračenja (CuKa-zračenje, X =1.5418 A, 40 kV, 40 mA).

Na slici 1 prikazan je dobijeni rendgenogram praha, salmeterolksinafota na osnovu pronalaska. Sledeća tabela 1 prikazuje podatke dobijene tom spektroskopskom analizom:

U prethodnoj tabeli vrednost "20 [°]" označava ugao skretanja (difrakcije), u stepenima, a vrednost "d[A]", određeno rastojanje u rešetki, u A.

II) Određivanje veličine čestica mikronizovanog tiotropijum-monohidrata:

Merni uređaj i podešavanja:

Rad sa uređajem obavljanje prema uputstvu proizvođača.

Merni uređaj: laserski difrakcioni spektrometar (HELOS), Svmpatec (određivanje veličine čestica na osnovu Fraunhoferove

difrakcije)

disperziona jedinica: uređaj za suvo dispergovanje RODOS,

sa usisnim levkom Svmpatec

količina uzorka: 200 mg ± 150 mg

dovođenje uzorka: vibracioni kanal, Vibri, Fa. Svmpatec frekvenca vibr. kanala: povećava se do 100%

dovođenje uzorka traje: 15 do 25 s (u slučaju rada sa 200 mg)

fokusno rastojanje: 100 mm (opseg merenja: 0,9 -175 pm)

vreme merenja/čekanja: ca. 15 s (u slučaju rada sa 200 mg)

trajanje ciklusa: 20 ms

start/stop, na: 1 % na kanalu 28

gas za dispergovanje: vazduh pod pritiskom

pritisak: 3 bar

potpritisak: maksimalan

način izračunavanja: HRLD

Pripremanje uzorka/ do vođenje proizvoda:

Na listu kartona odmeri se ca. 200 mg supstance koja se ispituje. Sa drugim listom kartona razbiju se svi veći aglomerati. Zatim se prah pospe u prvoj polovini vibracionog kanala (počevši od ca. 1 cm od spoljašnje ivice).

Pošto otpočne merenje, frekvenca vibracionog kanala se tako menja da se dovođenje probe odigrava što je moguće kontinualnije. Međutim, količina proizvoda ne srne ipak da bude suviše velika kako bi se postiglo dovoljno dispergovanje.

III) Određivanje veličine čestica laktoze:

Merni uređaj i podešavanja:

Rad sa uređajem obavljanje prema uputstvu proizvođača.

difrakcije)

disperziona jedinica: uređaj za suvo dispergovanje RODOS,

sa usisnim levkom Svmpatec

količina uzorka: 200 mg + 100 mg

dovođenje uzorka: vibracioni kanal, tip Vibri, Svmpatec frekvenca vibr. kanala: povećava se do 100%

fokusno rastojanje: 200 mm (opseg merenja: 1,8 - 350 u.m)

vreme merenja/čekanja: ca. 10 s (u slučaju rada sa 200 mg)

trajanje ciklusa: 10 ms

start/stop, na: 1% na kanalu 28

gas za dispergovanje: vazduh pod pritiskom

pritisak: 3 bar

potpritisak: maksimalan

način izračunavanja: HRLD

Pripremanje uzorka/ do vođenje proizvoda:

Na listu kartona odmeri se ca. 200 mg supstance koja se ispituje. Sa drugim listom kartona razbiju se svi veći aglomerati. Prah se prenese u vibracioni kanal. Podesi se rastojanje od 1.2 do 1.4 mm između vibracionog kanala i levka. Pošto otpočne merenje, podešavanje amplitude vibracionog kanala se što je moguće kontinualnije povećava ka 100% na kraju merenja.

IV) Određivanje specifične površine mikronizovanog tiotropijumbromid-mikronizata (BET-metoda; 1-tačka)

Princip rada:

Određivanje specifične površine izvodi se tako što se uzorak praha izlaže atmosferi azot/helijum, pri različitim pritiscima. Hlađenjem uzorka dolazi do kondenzovanja molekula azota na površini čestica. Količina kondenzovanog azota određuje se na osnovu promene termičke provodljivosti smeše azot/helijum, a površina uzorka na osnovu površine koju zauzima (adsorbovan) azot. Na osnovu tih vrednosti i odmerene mase uzorka izračunava se specifična površina.

Merni uređaj i podešavanja:

merni uređaj: Monosorb, proizvođač Quantachrome uređaj za sušenje: Monotektor, proizvođač Quantachrome gas za merenje i sušenje: azot (5.0) / helijum (4.6) 70/30, proizv. Messer Griesheim adsorbat: 30% azota u helijumu

sredstvo za hlađenje: tečan azot

merna ćelija: sa kapilarnom cevi, proizv. W. Pabisch GmbH & Co.KG kalibracioni špric: 1000 ul, proizv. Precision Sampling Corp.

analitička vaga: R 160 P, proizvođač Sartorius

Izračunavanje specifične površine:

Merni uređaj pokazuje izmerene vrednosti u [m<2>], pa su one prema odmerenoj masi (suva masa) preračunate u [cm<2>/gl:

V)Određivanjetoplote rastvaranja laktoze (entalpija rastvaranja) Ec: Određivanje entalpije rastvaranja vršeno je pomoću kalorimetra za rastvor2225 Precision Solution Calorimeter,firme Thermometric.

Toplota rastvaranja je izračunavana na osnovu promene temperature, do koje dolazi za vreme procesa rastvaranja, i na osnovu izračunate sistemski uslovljene promene temperature, na osnovu bazne linije. Pre i posle lomljenja ampule, uvek je vršeno električno kalibrisanje pomoću ugrađenog toplotnog otpora, tačno poznate provodljivosti. Pritom je sistemu saopštavana neka poznata količina toplote, u toku tačno određenog vremenskog perioda, pa je ostvarivan temperaturni skok.

Uređaj i podešavanja:

kalorimetar za rastvor: 2225 Precision Solution Calorimeter, firme Thermometric reakciona ćelija: 100 ml

otpor termistora: 30,0 kQ (na 25 °C)

brzina mešalice: 500 o/min

termostat: termostat, 2277 Thermal Activitv Monitor TAM,

firme Thermometric

temperatura: 25 °C + 0.0001 °C (u toku 24 h)

merna ampula: ampula koja se razbija 1 ml, firme Thermometric dihtung: silikonski zapušač i pčelinji vosak, firme Thermometric odvaga: 40 do 50 mg

rastvarač: voda, hemijski čista

zapremina rastvarača: 100 ml

temperatura kupatila: 25 °C

oslobađanje toplote: veliko

startna temperatura: -40 mK (± 10 mK) temperature-offset interface: 2280-002 TAM accessorv interface 50 Hz,

firme Thermometric

softver: SolCal V 1.1 za WINDOWS

izračunavanje: automatsko izračunavanje sa Meniipunkt CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT. (dinamika bazne linije; kalibrisanje posle lomljenja ampule).

Električno kalibrisanje:

Električno kalibrisanje je vršeno za vreme merenja, jedanput pre i jedanput posle lomljenja ampule. Za izračunavanje je uzimano kalibrisanje posle lomljenja ampule.

Pripremanje formulacija sa prahom, na osnovu pronalaska:

I) Aparature

Za pripremanje inhalacionih prahova mogu, na primer, da se koriste sledeće mašine i uređaji: Posuda za mešanje, odn. mešač praha: Turbulamischer 2L, Typ 2C; proizv. Willy A.

Bachofen AG, CH-4500 Basel

Ručno sito: širina okca 0,135 mm

Punjenje praznih inhalacionih kapsula sa inhalacionim prahom, koji sadrži tiotropijum, može da se vrši ručno ili mašinski. Sledeći uređaji mogu da se upotrebe.

Mašina za punjenje kapsula:

MG2, Typ G100, proizvođač MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italija

Primer 1:

Mešavina praha:

Za pripremanje mešavine praha uzeto je 295,43 g pomoćnog sredstva, 0,61 g mikronizovanog tiotropijumbromid-monohidrata i 3,96 g mikronizovanog salmeterolksinafoata. U 300 g tako pripremljenog inhalacionog praha udeli delotvorne supstance iznose, 0,2%V i1,32% 2.

Preko ručnog sita sa okcima, od 0,135 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje ca. 40-45 g pomoćnog sredstva. Zatim su naizmenično, prosejavanjem u slojevima, unošeni, tiotropijumbromid-monohidrat 1, u porcijama od ca. 90-110 mg, i pomoćno sredstvo, u porcijama od oko 40-50 g. Dodavanje pomoćnog sredstva i delotvorne supstance 1 vršeno je u 7, odn. 6 slojeva.

Zatim su sastojci, uneti prosejavanjem, mešani (mešanje: 900 o/min). Finalna smeša je još dvaput prosejavana kroz ručno sito, pa je zatim opet mešana (mešanje: 900 o/min).

Zatim je preko ručnog sita, sa okcima od 0,315 mm, u pogodnu posudu za mešanje prvo unošeno ca. 40-45 g smeše praha, koja se dobija prema gornjem načinu rada, koja sadrži delotvornu supstancu 1. Zatim su naizmenično, prosejavanjem u slojevima, unošeni salmeterolksinafoat 2, u porcijama od ca. 650-670 mg, i mešavina praha, koja sadrži delotvornu supstancu 1, u porcijama od oko 40-45 g. Dodavanje mešavine praha, koja sadrži delotvornu supstancu 1, i delotvorne supstance 2, vršeno je u 7, odn. 6 slojeva. Zatim su sastojci uneti prosejavanjem mešani (mešanje: 900 o/min). Finalna smeša je još dvaput propuštena kroz ručno sito pa je na kraju opet mešana (mešanje: 900 o/min).

Prema načinu rada opisanom za primer 1, mogu se dobiti sledeći inhalacioni prahovi, od kojih se posle punjenja odgovarajućih kapsula od sintetičkog plastičnog materijala dobijaju sledeće inhalacione kapsule:

Primer 2:

Primer 3:

Primer 4:

Primer 5:

Primer 6:

Primer 7:

Primer 8:

Primer 9:

Primer 10:

Primer11:

Primer 12:

Primer13:

Mešavina praha:

Za pripremanje mešavine praha uzeto je 295,43 g pomoćnog sredstva, 0,61 g mikronizovanog tiotropijumbromid-monohidrata i 3,96 g mikronizovanog salmeterolksinafoata. U 300 g tako pripremljenog inhalacionog praha udeli delotvorne supstance iznose, 0,2%VI1,32% 2.

Preko ručnog sita sa okcima, od 0,135 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje ca. 20-23 g pomoćnog sredstva. Zatim su naizmenično, prosejavanjem u slojevima, unošeni, tiotropijumbromid-monohidrat1,u porcijama od ca. 90-110 mg, pomoćno sredstvo, u porcijama od oko 20-23 g i salmeterolksinafoat 2, u porcijama od ca. 650-670 mg. Ovaj način rada je ponovljen 6 puta. Zatim je dodavana poslednja porcija pomoćnog sredstva od oko 20-23 g.

Zatim su sastojci, uneti prosejavanjem (po 6 slojeva 1 i 2, kao i 13 slojeva pomoćnog sredstva) mešani (mešanje: 900 o/min). Finalna smeša je još dvaput prosejavana kroz ručno sito, pa je zatim opet mešana (mešanje: 900 o/min).

Prema načinu rada opisanom u primeru 13, mogu se dobiti takvi inhalacioni prahovi, od kojih se posle punjenja odgovarajućih kapsula od sintetičkog plastičnog materijala dobijaju sledeće inhalacione kapsule:

Primer 14:

Primer 15:

Primer 16:

Primer 17:

Primer 18:

Primer 19:

Primer 20:

Primer 21:

Primer22:

Primer23:

Primer 24:

Primer25:

Mešavina praha:

Kao pomoćno sredstvo upotrebljena je smeša od 280,43 g laktoza-monohidrata, pomenutog pod tačkom lb, sa 15 g mikronizovanog laktoza-monohidrata, srednje veliči-ne čestica od oko 3-4 pm, pomenutog pod tačkom lb.

U tako pripremljenoj formulaciji leka udeo frakcije pomoćnog sredstva sa manjom srednjom veličinom čestica iznosio je 5%.

Preko ručnog sita sa okcima, od 0,135 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje ca. 29-33 g grubljeg pomoćnog sredstva. Zatim je naizmenično, prosejavanjem u slojevima, uneto ca. 1,5-2 g finijeg pomoćnog sredstva. Ovaj postupak je ponovljen 8 puta. Zatim je izvršeno dodavanje poslednje porcije od 29-33 g grubljeg pomoćnog sredstva. Zatim su sastojci uneti prosejavanjem (9 slojeva pomoćnog sredstva sa grubljom srednjom veličinom čestica i 8 slojeva mikronizovanog pomoćnog sredstva) izmešani (mešanje: 900 o/min).

Zatim je tako dobijena smeša pomoćnog sredstva upotrebljena za pripremanje finalne mešavine, na način prema primeru 13. Zatim su sastojci uneti prosejavenjem (po 6 slojeva 1 i 2, kao i 13 slojeva smeše pomoćnog sredstva) izmešani (mešanje: 900 o/min). Finalna mešavina je još dvaput prosejana kroz ručno sito pa onda opet izmešana (mešanje: 900 o/min).

Prema načinu rada opisanom u primeru 25, mogu se dobiti takvi inhalacioni prahovi, od kojih se posle punjenja odgovarajućih kapsula od sintetičkog plastičnog materijala dobijaju sledeće inhalacione kapsule. U sledećim primerima, oznaka laktoza-monohidrat (3-4 um), korišćena je za mikronizovanu laktozu, a oznaka laktoza-monohidrat za grublju laktozu:

Primer 26:

Primer27:

Primer 28:

Primer 29:

Primer 30:

Primer 31:

Primer 32:

Primer 33:

Primer 34:

Primer 35:

Primer 36:

Claims

1) Inhalacioni prah, koji sadrži tiotropijumVi salmeterolksinafoat 2, za koji je karakteristična tačka topljenja od oko 124 °C, u smeši sa fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvom.

2) Inhalacioni prah, prema zahtevu 1, naznačen time, što je tiotropijumY_u kombinaciji sa suprotnim jonom, izabranim iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid, metansulfonat i para-tolulsulfonat.

3) Inhalacioni prah, prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu salmeterolksinafoat 2, koji je pogodan za korišćenje, u rendgenogramu praha sadrži, između ostalih, karakteristične vrednosti d = 21,5 A; 8,41 A; 5,14 A; 4,35 A; 4,01 A i 3,63 A.

4) Inhalacioni prah, prema zahtevu 1, 2 ili 3, pri čemu salmeterolksinafoat 2, koji je pogodan za korišćenje, ima nasipnu zapreminu od > 0,134 g/cm<3>, prvenstveno od > 0,14 g/cm3.

5) Inhalacioni prah, prema nekom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je salmeterolksinafoat 2 prisutan u količini od 0,002 do 15%.

6) Inhalacioni prah, prema nekom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što je tiotropijumY_prisutan u količini od 0,001 do 5%.

7) Inhalacioni prah, prema nekom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što su tiotropijumVi salmeterolksinafoat 2 zajedno prisutni u dozi od 5 do 5000 u.g.

8) Inhalacioni prah, prema nekom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je fiziolo-ški neškodljivo pomoćno sredstvo izabrano iz grupe koju čine, monosaharidi, disaharidi, oligo- i polisaharidi, polialkoholi ili takođe i soli.

9) Inhalacioni prah, prema nekom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što je fiziološki neškodljivo pomoćno sredstvo odabrano iz grupe koju čine glukoza, arabinoza, laktoza, saharoza, maltoza i trehaloza, u datom slučaju, u obliku svojih hidrata.

10) Upotreba inhalacionog praha, prema nekom od zahteva 1 do 9, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva.

11) Kapsula koja sadrži inhalacioni prah, prema nekom od zahteva 1 do 10.

12) Kapsula, prema zahtevu 11, naznačena time, što sadrži 1 do 20 mg, prvenstveno oko 3 do 15 mg inhalacionog praha.

13) Kapsula, prema zahtevu 12, naznačena time, što sadrži 4 do 6 mg inhalacionog praha.

14) Kapsula, prema zahtevu 12, naznačena time, što sadrži 8 do 12 mg inhalacionog praha.

15) Inhalacioni komplet (kit) koji čine, kapsula, prema nekom od zahteva 11 do 14, i inhalator, koji može da se upotrebi za korišćenje (aplikaciju) inhalacionog praha iz kapsula koje sadrže prah.

16) Inhalacioni pribor, prema zahtevu 15, naznačen time, što je za inhalator karakteristično da ga sačinjavaju, kućište 1, koje ima dva prozora 2; pregradna ploča 3, u kojoj se nalaze otvori za ulaz vazduha i sito 5, pričvršćeno pomoću kućišta za sito 4; inhalaciona komora 6, pričvršćena za pregradnu ploču 3, na kojoj se nalazi, preko opruge 8, pokretan pritiskač 9, na kojem su dve zašiljene igle 7; usisnik 12 koji može da se okreće oko osovine 10, zajedno sa kućištem 1, pregradnom pločom 3 i poklopcem 11; kao i otvor 13, za prolaz vazduha, koji služi za podešavanje otpora strujanja.