RS20050582A - Cijano antranilamidni insekticidi - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak daje jedinjenja Formule (I), njegove N-okside i odgovarajuće soli gde je R1 Me, Cl, Br ili F; R2 je F, Cl, Br, C1-C4 haloalkil ili d-C4 haloalkoksi; R3F, Cl ili Br; R4 je H ili C1-C4 alkil, C3-C4 alkenil, C3-C4 alkinil, C3-C5 cikloalkinil, ili C4-C6 cikloalkilalkil, od kojih svaki može biti supstitusan jednim supstituentom odabranom iz grupe koje se sastoji od halogena, CN, SMe, S(O)Me, S(O)2Me i OMe; R5 je H ili Me; R6 H ili Me R6 je H, F ili Cl; i R7 je H, F ili Cl. Takođe obuhvaćene su metode za kontrolu bezkičmenih parazita podrazumevajući direktni kontakt bezkičmenih parazita ili njihove okoline sa biološki efektivnom količinom jedinjenja Formule (I), njegovih N-oxide ili odgovarajućih soli jedinjenja (npr., kao što je ovde opisano jedinjenje). Ovaj pronalazak se takođe odnosi na preparate za kontrolu bezkičmenih parazita koji sadrže biološki efektivnu količinu jedinjenja Formule (I), njegove N-okside ili odgovarajuću so jedinjenja i najzad jednu dodatnu komponentnu odabranu iz grupe koja se sastoji od surfaktanta, čvrstog diluenta I tečnog diluenta.

Description

NASLOV

/?f??-/)?/)?/

CIJANO AlJTRAMLAMEDNIINSEKTICIDI 4 . <fy-/ S

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na određene antranilamide, njihove iV-okside, soli i preparate pogodne za agronomsku i neagronomsku primenu, uključujući i dole nabrojane primene, i metode njihove primene za kontrolu bezkičmenih parazita kako u agronomskoj tako i u neagronomskoj oblasti.

OSNOVA PRONALASKA<;>

Kontrola bezkičmenih parazita je veoma važna za postizanje visokih prinosa kultura. Štete koju nanose bezkičmeni paraziti uskladištenim i kulturama u razvoju, može značajno uticati na smanjenje produktivnosti i tako prouzrokovati povećanje troškova kod potrošača. Kontrola bezkičmenih parazita u šumama, usevima u staklenicima, ukrasnom bilju, lekovitom bilju, uskladištenoj hrani i vlaknastim proizvodima, stajama, ostavama, i zdravlju ljudi i životinja je takođe važna. Mnogi proizvodi za ovu namenu su komercijalno dostupni, ali ostaje potreba za novim jedinjenjima koja su efikasnija, jeftinija, manje toksična, bezbednija za okolinu ili deluju na drugačiji način.

WO 01/070671 obuhvata derivate JV-acil antranilne kiseline Formule 1 kao

artropodicide

gde,inter alia,A i B nezavisno mogu biti O ili S; J može biti supstituisani fenil prsten, 5- ili 6-očlani heteroaromatični prsten, nafthil prstenast sistem ili aromatični 8-, 9- ili 10-očlani fuzionisan heterobiciklični prstenast sistem; R' i R<3>nezavisno mogu biti H ili mogu biti supstituisani CrC6 alkil; R2 je H ili CrC6alkil; svaki R<4>nezavisno može biti H, CrC6alki<*>, CrC6 haloalkil, halogen ili CN; i nje I do 4.

SADRŽAJ PRONALASKA

Ovaj pronalazak predstavlja jedinjenja Formule 1, njihove jV-okside ili njihove soli

gde

R'jeMe, Cl, Br ili F;

R<2>je F, Cl, Br, C,-C4 haloalkil ili C,-C4 haloalkoksi;

R3je F, Cl ili Br;

R4 je H; d-C4alkil, C3-C4alkenil, C3-C4alkinil, C3-C5cikloalkil, ili C4-C6

cikloalkil alkil, svaki može biti supstituisan sa jednim supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, CN, SMe, S(0)Me, S(0)2Me, i OMe;

R<5>je Hili Me;

R<6>je H, Fili Cl; i

R<7>je H, Fili Cl.

Ovaj pronalazak se odnosi takođe na preparate za kontrolu bezkičmenih parazita

koji sadrže biološki efektivnu količinu jedinjenja Formule 1 i najmanje jednu dodatnu komponentu odabranu iz grupe koju čine surfaktant, čvrsti diluent i tečni diluent i može biti efektivna količina najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog jedinjenja ili agensa.

Pronalazak se takođe odnosi i na metodu kontrole bezkičmenih parazita delovanjem na bezkičmene parazite ili njihova staništa sa biološki efektivnom količinom jedinjenja Formule 1 (npr., u obliku preparata ovde opisanog). Pronalazak se takođe odnosi na metodu kontrole bezkičmenih parazita uklučujući delovanje na bezkičmene parazite ili njihova staništa sa biološki efektivnom količinom preparata koji sadrži biološki efektivnu količinu jedinjenja Formule 1 i najmanje jednu dodatnu komponentu odabranu iz grupe koju čine surfaktant, čvrsti diluent i tečni diluent i može biti efektivna količina najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog jedinjenja iii agensa.

Ovaj pronalazak takođe predstavlja preparat u spreju koji sadrži jedinjenje Formule 1 i potisni gas, i takođe preparat klopku, koji sadrži jedinjenje Formule Ijednu ili više hranljivih materija, može imati mamac, i može imati sredstvo za sušenje. Ovaj pronalazak predstavlja takođe sredstvo za kontrolu bezkičmenih parazita uključujući takozvanu klopku i kućište prilagođeno za smeštaj klopke, gde kućište ima najmanje jedan otvor takve veličine da omogućava prolaz bezkičmenih parazita kroz otvor tako da dopušta prolaz bezkičmenih parazita do mamca sa lokacije van kućišta i gde je takođe kućište prilagođeno za postavljanje na ili bilzu mesta potencijalne ili uočene aktivnosti bezkičmenih parazita.

POJEDINOSTI PRONALASKA

U gornjem izlaganju, termin "alkil", upotrebljen sam ili u izvedenim recima kao što su "alkiltio" ili "haloalkil" označava ravan-lanac ili rečvast alkil, kao što su, metil, etil,n-propil,/-propil, ili različiti butil izomeri. Termin "halogen", sam ili u izvedenim recima kao što su "haloalkoksi", obuhvata fluor, hlor, brom ili jod Pored toga, kadfa se koristi u izvedenim recima kao što su "haloalkil", ili "haloalkoksi", bočni alkil ili alkoksi može biti delimično ili potpuno supstituisan atomima halogena koji mogu biti isti ili različiti. Primeri za "haloalkil" obuhvataju F3C, CICH2, CF3CH2i CF3CC12. Primeri za "haloalkoksi" obuhvataju CF30, HCF20, GClsCHtO, HCFzCr^CH^O i CF3CH20.

Poznavalac ove oblasti će uvažavati činjenicu da ne mogu svi hetero koji sadrže azot formirati N-okside pošto azot zahteva prisustvo slobodnog para za oksidaciju u oksid; Poznavalac ove oblasti će prepoznati one heterocikle koji sadrže azot koji mogu formirati N-okside. Poznavalac ove oblasti će takođe prepoznati da tectijarni amini mog** formirati iV-okside. Metode sinteze za dobijanje N-oksida heterocikla i tectijarnih amina su dobro pznate poznavaocu ove oblasti uključujući oksidaciju heterocikla i tercijarnih amina sa peroksi kiselinama kao što su persirćetna1m-chloroperbenzojeva kiselina (MCPBA), vodonik peroksid, alkil hidroperoksidi kao što su f-butil hidroperoksid, natrijum perborat. i dioksirani kao što je dimetidioksiran. Ove metode dobijanja N-oksida su detaljno opisane i prikazane u literaturi, vidi na primer: T. L. Gilchrist uComprehensive Organic Synthesis,vol. 7, pp 748-7505S. V. Ley, Ed.,Pergamon Press; M. Tisler i B. Stanovnik uComprehensive Heterocyclic Chemistrv,vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton i A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett i B. R. T. KeeneuAdvances in Heterocyclic Chemistrv,vol.43,pp 149-161. A. R. Katritzkv, Ed., Academic Press; M. Tisler i B. Stanovnik uAdvances in Heterocvclic Chemistry,vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzkv i A. J. Boulton, Eds., Academic Press; i G. W. H. Cheeseman i E. S. G.fVevstiuku Ad\ >ances in Heterocvclic Chemistry,vol.22,pp 390-392, A. R. Katritzkv 1 A. J. Boulton, Eds.. Academic Press.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u obliku jednog ili više stereoizomera. Različiti stereoizomeri uključuju enantiomere, diastereomere, atropizomere i geometrijske izomere.

Poznavalac ove oblasti će uvažiti da jedan stereoizomer može biti aktivniji i/ili može iskazati bolji efekat kada se obogati drugim stereoizomerom (stereoizomerima) ili kada je odvojen od drugog (drugih) stereoizomera. Pored toga, poznavalac ove oblasti zna kako da razdvoji, obogati, i/ili da posebno dobije navedene stereoizomere. Prema tome, predočeni pronalazak obuhvata supstance odabrane među jedinjenj ima Formule 1,N-oksidima i njihovim solima. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti predstavljena kao smeše stereoizomera, pojedinačni stereoizomeri, ili kao optički aktivne forme.

Soli jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju kisele-adirane soli sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su bromovodonična, hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, sirćetna, buterna, fumarna, mlečna, maleinska, malonska, oksalna, propionska, salicilna, vinska, 4-toluenesulfonska ili valerijanska kiselina. U preparatima i metodama ovog pronalaska, soli jedinjenja ovog pronalaska su prikladnije za ovde opisanu agronomsku i/ili ne-agronomsku primenu.

Od značaja su jedinjenja Formule 1 gde

R4 je H ili CrC4alkil koji može biti supstituisan sa jednim supstituentom odabranim iz

grupe koju čine CN, SMe ili OMe; R5 je H ili Me; R6 je H; i R<7>jeH.

Jedinjenja koja imaju prednost sa stanovišta cene, jednostavnosti sinteze i/ili biološke efikasnosti

su:

Prednost 1. Jedinjenja Formule 1 gde

Rl je Me ili Cl;

R2 je Cl, Br, CF3, OCF2H, OCF3ili OCH2CF3; i

R4 je H, Me, Et,/-Pr,f-Bu,CH2CN, CH(Me)CH2SMe ili C(Me)2CH2SMe.

Prednost 2. Jedinjenja iz Prednosti 1 gde

R2jeCl, Br, CF3 ili OCH2CF3;

R4je H, Me, Et ili /-Pr; i

R<5>jeH.

Od značaja su jedinjenja Prednost 1 i Prednost 2 gde R6 je H; i R7 je H.

Preparati iz ovog pronalaska koji imaju prednost su oni, koji sadrže gore navedena jedinjenja koja imaju prednost. Prednost imaju metode primene koje uključuju jedinjenja sa prednosti gore navedenom.

Jedinjenja Formule 1 mogu se dobiti pomoću jedne ili više sledećih metoda i variacija kao što je opisano u Šemama 1- 20. DefinicijezaR<1>,R<2>,R<3>,R<4>, iR<5>ujedinjenjima donje Formule 1-24 su kao stoje gore definisano u Sadržaju pronalaska osim ako nije navedeno drugačije.

Jedinjenja Formule 1 mogu se dobiti reakcijom benzoksazinona Formule 2 sa aminom Formule HNR<4>R<5>kao stoje podvučeno u Šemi 1. Ova reakcija se može izvoditi direktno ili u različitim prikladnim rastvaračima uključujući tetrahidrofuran, dietil etar, dioksan, toluen, dihlorometan ili hloroform na optimalnim temperaturama u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača. Opšta reakcija benzoksazinona sa aminima za dobijanje antranilamida je dobro dokumentovana u hemijskoj literaturi. Za uvid u herniju benzoksazinona vidi Jakobsen et al.,Biorganic andMedicinal Chemistry2000, 5,2095-2103 i tamo citirane reference. Takođe vidi G. M. Coppola,J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36,563-588.

Jedinjenja Formule 1 se takođe mogu dobiti iz haloantranilnih diamida Formule 3 (gde je X halogen, prvenstveno jod ili brom) metodom kuplovanja prikazanom u Šemi 2. Reakcija jedinjenja Formule 3 sa metal cijanidom (npr. bakar cijanid, cink cijanid, ili kalijum cijanid), može se izvoditi sa ili bez prikladnog paladijum katalizatora [npr. tetrakis(trifenilfosfm)paiadijum(0) ili dihlorobis(rrifenilfosfin) paladijum(n)] i može se izvoditi sa ili bez metal halogenida (npr. bakar jodid, cink jodid, ili kalijum jodid) u prikladnom rastvaraču kao što je acetonitril, /YiV-dimetilformarnid ili/V-metilpirolidinon, na temperaturama koje se kreću od sobne do temperature refluksa rastvarača, kada se dobijaju jedinjenja Formule 1. Prikladan rastvarač takođe može biti tetrahidrofuran ili dioksan kada se koristi paladijum katalizator u reakciji kuplovanja.

Cijanobenzoksazinoni Formule 2 mogu se dobiti metodom istaknutom u

Šemi 3. Reakcija halobenzoksazinona Formule 4 (gde X je halogen, prvenstveno jod ili brom) sa metal cijanidom primenom iste metode kuplovanja kao što je gore opisano u Šemi 2 (može se izvoditi sa ili bez paladijum katalizatora i može biti sa ili bez prisustva metal halogenida daje jedinjenjeFormule 2.

Cijanobenoksazinoni Formule 2 mogu se takođe dobiti metodom detaljno prikazanom u Šemi 4 preko kuplovanja pirazol karboksilne kiseline Formule 5 sa cijanoantranilnom kiselinom Formule 6. Ova reakcija uključuje sekvencijalnu adiciju metansulfonil hlorida u prisustvu terercijernog amina kao stoje trietilamin ili piridin na pirazol karboksilne kiseline Formule 5, potom adiciju cijanoantranilne kiseline Formule 6, zatim drugu adiciju tercijernog amina i metanesulfonil hlorida. Šema 5 prikazuje drugu metodu dobijanja benzoksazinona Formule 2 primenom kouplovanja izatoinskog anhidrida Formule 7 sa hloridom pirazolne kiseline Formule 8. Rastvarači kao stoje piridin ili piridin/acetonitril su pogodni za ovu reakciju. Hloridi kiselina Formule 8 su dostupne iz odgovarajućih kiselina Formule 5 poznatim metodama kao što je hiorinacija sa tionil hloridom ili oks.niil hloridom.

Kao što je prikazano u Šemi 6, haloantranilni diamidi Formule 3 mogu se dobiti reakcijom benzoksazinona Formule 4, gde X je halogen, sa aminom Formule HNR R korišćenjem iste metode kao stoje opisano gore u Šemi 1. Uslovi za ovu reakciju su isti kao kao oni koji su navedeni u Šemi 1.

Kao stoje prikazano u Šemi 7, halobenzoksazinoni Formule 4 (gde Xje halogen) se mogu dobiti putem direktnog kuplovanja piridilpirazolne karboksilne kiseline Formule 5 sa haloanthranilnom kiselinom Formule 9 (gde Xje halogen) istom metodom kao stoje gore opisano u Semi 4. Ova reakcija uključuje sekvencijalnu adiciju metanesulfonil hlorida u prisustvu tercijernog amina kao što je trietilamin ili piridin na pirazol karboksilnu kiselinu Formule 5, potom adiciju haloantranilne kiseline Formule9,potom drugu adiciju tercijernog amina i metanesulfonil hlorida. Ova metoda uopšteno daje dobar prinos benzoksazinona.

Kao što je prikazano u Šemi 8, halobenzoksazinon Formule 4 može takođe da se dobije putem kuplovanja isatoiskog anhidride Formule 10 (gde X je halogen) sa hloridom pirazolne kiseline Formule 8 istim metodom kao stoje gore opisana u Šemi 5.

Cijanoantranilne kiseline Formule 6 mogu se dobiti iz haloantranilne kiseline Formule 9 kao što je predstavljeno u Šemi 9. Reakcija haloanthranilne kiseline Formule 9 (gde X je halogen) sa metal cijanidom primenom iste procedure kouplovanja opisane u Šemi 2 (može biti sa ili bez paladijum katalizatora i može biti sa ili bez prisustva halogenida metala) daje jedinjenje Formule 6.

Kao stoje prikazano u Šemi 10, cijanoizatoinski anhidrid Formule 7 može se dobiti iz cijanoantranilne kiseline Formule 6 reakcijom sa fozgenom (ili fosgene ekvivalentom kao što je trifosgen) ili alkil hloroformatom (npr. methil hloroformatom) u prikladnom rastvaraču kao što je toluen ili tetrahidrofuran.

Kako je pokazano u Šemi 11, haloantranilna kiselina Formule 9 može se dobiti direktno halogenacijom nesupstituisane anthranilne kiseline Formule 11 sa jV-hlorosukcinimidom (NCS), 7V-bromosukcimidom(NBS) ili Af-jodosukcinimidom (NIS) odnosno u rastvaračima kao stoje A^-dimetilformamid (DMF) da bi se dobila odgovarajuća halogen-supstituisana kiselina Formule 9.

Kao što je pokazano u Šemi 12, haloizatoinski anhidridi Formule 10 mogu se dobiti iz haloantranilnih kiselina Formule 9 reakcijom sa fozgenom (ili fozgen ekvuivalentom kao što je trifozgen) ili alkil hloroformatom, npr. metil hloroformatom, u prikladnom rastvaraču kao što je toluen ili tetrahidrofuran.

Piridilpirazoi karboksilne kiseline Formula 5 mogu se dobiti metodom istaknutom u Šemi 13. Reakcija pirazola 12 sa 2-halopiridinom Formule 13 u prisustvu prikladne baze kao stoje kalijum karbonat u rastvaraču kao što je iV,iV-drmetilformamid ili acetonitril daje dobar prinos 1-piridilpirazola 14 dobre specifičnosti za željenu regio-hemiju. Metalacija 14 sa litijum diizopropilamidom (LDA) praćena gašenjem litijumove soli sa ugljen dioksidom daje pirazol karboksilnu kiselinu Formule 5.

Polazni pirazoli 12 gde R2 je CF3, Cl ili Br su poznata jeinjenja. Pirazole 12 gde R2 je CF3 mogu da se dobiju procedurama iz literature( J. Fluorine Chern.1991, 53(1), 61-70). Pirazoli 12 gde R2 je Cl ili Br mogu takođe da se dobiju procedurama iz literature (H. Reimlinger i A. Van Overstraeten,Chem. Ber. 1966, 99( 10),3350-7). Korisna alternativna metoda za dobijanje 12 gde R2 je Cl ili Br je prikazana na Šemi 14. Metalacija sulfamoil pirazola 15 sa «-butillitijumom praćena direktnom halogenacijom anjona ili sa heksahloroetanom (kada R2 jeste Cl) ili 1,2-dibromo-tetrahloroetanom (kada R2 jeste Br) daje halogenovane derivate 16 (gde R2 je Cl ili Br). Uklanjanje sulfamoil grupe sa trifluorsirćetnom kiselinom (TFA) na sobnoj temperaturi se odvija u potpunosti i daje dobar prinos pirazola 12 gde R2 je odgovarajući Cl ili Br.

Kao alternativa metodi prikazanoj u Šemi 13, pirazol karboksilne kiseline Formule 5 gde R'je CF3mogu se takođe dobiti metodom prikazanom u Šemi 15. Reakcija jedinjenja Formule 17 (gde Rx je CrC4 alkil) sa odgovarajućom bazom u prikladnom organskom rastvaraču daje ciklizovan proizvod Formule 18 posle neutralizacije kiselinom kao što je sirćetna kiselina.

dimsil natrijum (CH3S(0)CH2-Na<+>), alkalni metal (kao stoje litijum, natrijum ili kalijum) karbonati ili hidroksidi, tetraalkil (kao što je metil, etil ili butil) amonijum fluoridi ili hidroksidi, ili 2-rerc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-perhidro-l,3,2-diazafosfonin. Prikladni organski rastvarač može biti, na primer ali ne i jedino, aceton, acetonitril, tetrahidrofuran, dihlorometan, dimetilsulfoksid, ilijV.jV-dimetilformamid.Ciklizaciona reakcija se obično izvodi u temperaturnom opsegu od oko 0 do 120 °C. Uticaji rastvarača, baze, temperature i dodatnog vremena su svi u međusobnoj zavisnosti, i izbor reakcionih uslova je vađan za smanjenje nastajanja biprodukata. Poželjna baza je tetrabutilamonijum fluorid.

Dehidracija jadinjenja Formule 18 da bi se dobilo jedinjenje Formule 19, praćena hidrolizom karboksilnih estarskih funkcionalnih grupa do karboksilnih kiselina, daje jedinjenje Formule 5. Dehidracija je upotpunjena delovanjem katalitičkih količina prikladne kiseline. Ova katalitička kiselina može biti, na primer ali ne jedino, sumporna kiselina. Reakcija se uopšteno sprovodi uz korišćenje organskog rastvarača. Upućen u ovu oblast će uvažiti da, dehidracione reakctije mogu da se izvode u širokom izboru rastvarača, npr. sirćetnoj kiselini, u temperaturnom opsegu uopšteno između oko 0 i 200 °C, poželjnije između oko 0 i 100 °C. Karboksilni estri Formule 19 mogu se prevesti u karboksilne kiseline Formule 5 brojnim metodama uključujući nukleofilno cepanje u bezvodnoj sredini hidrolitičkim metodama koje podrazumevaju korišćenje ili kiselina ili baza (vidi T. VV. Greene i P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Svnthesis,2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224—269 za uvid u metide). Za metodu iz Šeme 15, bazno-katalizovane hidrolitičke metode imaju prednost. Prikladne baze obuhvataju hidrokside alkalnih metala (kao što je litijum, natrijum ili kalijum). Na primer. estar može biti rastvoren u mežavini vode i alkohola kao što je etanol. Pod treatmanom sa natrijum hidroksidom ili kalijum hidroksidom, estar je saponifikovan da bi se dobila natrijumova ili kalijumova so karboksilne kiseline.

Zakiseljavanje sa jakom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, daje karboksilnu kiselinu Formule 5.

Jedinjenja Formule 17 gde R2 je CF3može se dobiti metodom prikazanom u Šemi 16. Tretiranje hidrazinskog jedinjenja Formule 20 sa ketonom Formule CH3COR<2>u rastvaraču kao stoje voda, metanol ili sireetna kiselina daje hidrazone Formule 21.

gde R2 je CF3i R8 je CrC4 alkil

Upućen u ovu oblast će znati da ova reakcija može zahtevati katalizator uz fakultativnu kiselinu i može takođe zahtevati povišene tamperature zavisno od modela molekularne supstitucije hidrazona Formule 21. Reakcija hidrazona Formule 21 sa alkil hlorooksalatom u prikladnom organskom rastvaraču kao što je, na primer ali ne jedino, dihlorometan ili tetrahidrofuran u prisustvu neutralizatora kiseline kao što je trietilamin dobija se jedinjenje Formule 17 . Reakcija se obično odvija na temperaturama između oko 0 i 100 °C. Hidrazinska jedinjenja Formule 20 mogu se dobiti standardnim metodama, kao što je reakcijom odgovarajućeg halopiridina Formule 13 sa hidrazinom.

Kao alternative metodi prikazanoj na Šemi 13, pirazol karboksilne kiseline Formule 5 gde R2 je Cl ili Br mogu se dobiti metodom prikazanom na Šemi 17. Oksidacija jedinjenja Formule 22, fakultativno u prisustvu kiseline, daje jedinjenje Formule 19, gde R2 je Cl ili Br. Hidroliza karboksilne estarske funkcionalne grupe u karboksilnu kiselinu daje jedinjenje Formule 5.

gde RsjeCrC4 alkil

Oksidacioni agens za konvertovanjejedinjenja Formule 22 ujedinjenje Formule 19 može biti hidrogen peroksid, organski peroksidi, kalijum persulfat, natrijum persulfat,

amonjium persulfat, kalijum monopersulfat (npr., Oxone®) ili kalijum permanganat. Da bi konverzija bila potpuna, najmanje jedan ekvuivalent oksidacionog agensa treba upotrebiti prema jedinjenju Formule 22, a poželjnije je između oko jednog do dva ekvuivalenta. Ova oksidacija se tipično izvodi u prisustvu rastvarača. Rastvarač može biti etar, kao stoje

tetrahidrofuran, p-dioksan i slični, organski estar, kao stoje etil acetat, dimetil karbonat i slični, ili polarni aprotonski organski kao što je /v^A<f->dimetilformamid, acetonitril i slični. Kiseline prikladne za upotrebu u oksidacionoj fazi obuhvataju neorganske kiseline, kao što je sumporna kiselina, fosforna kiselina i slične, i organske kiseline, kao stoje sirćetna kiselina, benzojeva kiselina i slične. Jedan do pet ekvuivalenata kiseline može da se upotrebi. Najpoželjniji oksidans je kalijum persulfat i prednost ima izvođenje oksidacije u prisustvu sumporne kiseline. Reakcija se može izvoditi mešanjem jedinjenja Formule 22 u željenom rastvaraču i kiseline, ako se koristi. Oksidans tada može da se doda u pogodnoj količini. Reakciona temperatura tipično varira od tako niske kao što je oko 0 °C do tačke ključanja rastvarača da bi se postiglo razumno reakciono vreme do zavržetka reakcije. Metode prikladne za prevođenje estra Formule 19 u karboksilnu kiselinu Formule 5 su već opisane za Semu 15.

Jedinjenja Formule 22, gde R2 je halogen i Rs je C1-C4alkil, mogu se dobiti iz odgovarajućih jedinjenja Formule 23 kao što je prikazano u Šemi 18.

gdeRsjeCrC4 alkil

Tretiranje jedinjenja Formule 23 sa halogenirajućim reagensom, obično u prisustvu rastvarača, daje odgovarajuće halogeno jedinjenje Formule 22. Halogenirajući reagensi koji mogu biti korišćeni obuhvataju fosfor oksihalide, fosfor trihalide, fosfor pentahalide, tionil hloride, dihalotrialkilfosforane, dihalodifenilfosforane, oksalil hlorid i fozgen. Prednost imaju fosfor oksihalidi i fosfor pentahalidi. Da bi se postigla potpuna konverzija, treba upotrebiti najmanje 0.33 ekvuivalenta fosfor oksihalida prema jedinjenju Formule 23, najbolje između oko 0.33 i 1.2 ekvuivalenata. Da bi se postigla potpuna konverzija, treba upotrebiti najmanje 0.20 ekvuivalenta fosfor pentahalida prema jedinjenju Formule 23, a najbolje između okot 0.20 i 1.0 ekvuivalenta. Tipični rastvarači za ovu halogenaciju obuhvataju halogenovane alkane, ako stoje dihlorometan, hloroform, hlorobutan i slični, aromatične rastvarače, kao stoje benzen, ksilen, hlorobenzen i slični, etre, kao stoje tetrahidrofuran,/7-dioksan, dietil etar, i slični, i polarne aprotonske rastvarače kao što su acetonitril, A^jV-đimetilformamid, i slični. Fakultativno, mogu se dodati organske baze, kao što je trietilamin, piridin, A^iV-dimetilanilin ili slične. Dodavanje katalizatora, kao što jeN, N-dimetilformamid, je takođe opcija. Prednost ima proces u kome je rastvarač acetonitril i baza nije prisutna. Obično, se ne upotrebljavaju niti baza niti katalizator kada se koristi rasvarač acetonitril. Prednost ima proces koji se izvodi mešanjem jedinjenja Formule 23 u acetonitrilu. Halogenirajući reagens se zatim dodaje tokom pogodnog vremenskog perioda, i smesa se potom drži na željenoj temperaturi dok se reakcija ne završi. Reakciona temperatura je obično između 20 °C i tačke ključanja acetonitrila, i reakciono vreme je obično kraće od 2 sata. Reakciona smesa se zatim neutralše neorgaqnskom bazom, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid i slične, ili organskom bazom, kao što je natrijum acetat. Željeni proizvod Formule 22 može biti izolovan metodama poznatim upućenima u ovu oblast, uključujući kristalizaciju, ekstrakciju i destilaciju.

Alternativno, jedinjenja Formule 22 gde R2 je Br ili Cl mogu da se dobiju tretiranjem odgovarajućih jedinjenja Formule 22 gde R2 je drugačiji halogen (npr.,

Cl za pravljenje 22 gde R<2>je Br) ili sulfonatna grupa kao čto je p-toluensulfonat, benzensulfonat i metanesulfonat sa bromovodonikom ili hlorovodonikom, respektivno.

Ovom metodom je R<2>halogen ili sulfonat supstituent na jedinjenju Formule 22 zamenjen sa Br ili Cl iz bromovodonika ili hlorovodonika, respektivno. Reakcija se izvodi u prikladnom rastvaraču kao što je dibromometan, dihlorornetan, sirćetna kiselina, etil acetat ili acetonitril. Reakcija se može izvoditi na ili blizu atmosferskog pritiska ili iznad atmosferskog pritiska u komori pod pritiskom. Hdogenirajući reagens može se dodavati u obliku gasa reakcionoj smesi koja jedinjenje Formule 23 i rastvarač. Kadaje R u polaznom jedinjenju Formule 22 halogen kao što je Cl, reakcija se izvodi na takav način da se raspršivanjem ili drugim pogodnim načinom uklanja vodonik halid nastao tokom reakcije. Alternativno, reagens koji generiše halogen može biti prvo rastvoren u inertnom rastvaraču u kom je dobro rastvoran (kao što je sirćetna kiselina) pre nego što dođe u kontakt sajedinjenjem Formule 23 bilo čistim ili u rastvoru. Reakcija se moše izvoditi između oko 0 i 100 °C, najčešće blizu ambijenalne temperature (npr., oko 10 do 40 °C), i najpogoclnije između oko 20 i 30 °C. Adicija katalizatora Levvis-ove kiseline (kao što je alurninum tribromid za dobijanje Formule 22 gde R2 je Br) može olakšati reakciju. Proizvod Formule 22 se izoluje uobičajeriim metodama poznatim upućenima u ovu oblast, uključujući ekstrakciju, destilaciju i kristalizaciju.

Polazna jedinjenja Formule 22 gde R2 je sulfonatna grupa mogu se dobiti iz odgovarajućih jedinjenja Formule 23 standardnim metodama kao stoje tretman sa sulfonil hloridom (npr.^-toluenesulfonil hlorid) i baze kao što je tercijarni amin (npr., m^tilamin) u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorornetan.

Kao alternativa metodi prikazanoj u Šemi 13, pirazol karboksilne kiseline Formule 5 gde R je haloalkoksi mogu se takođe dobiti metodom prikazanom u Šemi 19. Jedinjenje Formule 23 je oksidisano do jedinjenja Formule 24. Reakcioni uslovi za ovu oksidaciju su kao što je opisano za konverziju jedinjenja Formule 22 ujedinjenje Formule X9 u Šemi 17.

gde R2 je haloalkoksi i R8 je CrC4 alkil

Intermedijer Formule 24 je zatim alkilovan da bi se dobilo jedinjenje Formule 19 (gde R2 je haloalkoksi) reakcijom sa odgovarajućim haloalkilirajućim agensom kao što je haloalkil halid ili sulfonat. Reakcija se izvodi u prisustvu najmanje jednog ekvuivalenta baze. Prikladne baze obuhvataju neorganske baze, kao što su karbonati, hidroksidi alkalnih metala (kao što su litijum, natrijum ili kalijum) i hidridi ili organske baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilarnin i l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcija se obično izvodi u rastvaraču, koji može podrazumevati alkohole, kao što je metanol i etanol, halogenovane alkane, kao što je dihlorometane, aromatične rastvaraše, kao što je benzen, toluen i hlorobenzen, etre, kao što je tetrahidrofuran, i polarne aprotonske rastvarače, kao što su acetonitril,/^A^dimetilformamid, i slični. Alkoholi i polarni aprotonski rastvarači imaju prednost u upotrabi sa neorganskim bazama. Kalijum karbonat kao baza iN, N-dimetilformamid ili acetonitril kao rastvarač imaju prednost. Reakcija se obično izvodi između 0 i 150 °C, najčešće između ambijentalne temperature i 100 °C. Ester Formule 24 može zatim biti preveden u karboksilnu kiselinu Formule 5 već opisanim metodama za prevođenje jedinjenja Formule 19 ujedinjenje Formule 5 u Šemi 15.

Jedinjenja Formule 23 mogu se dobiti iz jedinjenja Formule 20 kao što je navedeno u Šemi 20. U ovoj metodi, hidrazinsko jedinjenje Formule 20 je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem Formule 25 (može se koristiti fumarat estar ili maleat estar ili njihova smesa) u tprisustvu baze i rastvarača.

Baza korišćena u Šemi 20 je tipična metal alkoksid so, kao što je natrijum metoksid, kalijum metoksid, natrijum etokside, kalijum etokside, kalijum terc-butokside, lithiumterc-butokside, i slične, ivlogu se koristiti polarni protonski i polarni aprotonski organski rastvarači, kao što su alkoholi, acetonitril, tetrahidrofuran, A^iV-dimetil-formamid, dimetil sulfoksid i slični. Prednost imaju rastvarači alkoholi kao stoje metanol i etanol. Posebno je poželjno da aljjkohol bude isti onaj koji daje fumarat ili maleat estar i alkoksid baze. Reakcija se tipično izvodi mešanjem jedinjenja Formula 20 i baze u rastvaraču. Smesa može biti zagrevana ili hlađena do željene temperature i postepeno dodaje jedinjenje Formule 25. Uobičajene reakcione temperature su između 0 °C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi. Reakcija može biti izvedena pod pritiskom većim od atmosferskog da bi se povisila tačka ključanja rastvarača. Uopšte poželjne temperature su između oko 30 i 90 °C. Reakcija može potom biti zakišeljena dodavanjem organske kiseline, kao što je sirćetna kiselina i slične, ili neorganske kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i slične. Željeni proizvod Formule 23 može biti izolovana metodama poznatim upućenima u ovu oblast, kao što je kristalizacijom, ekstrakciom ili destilacijom.

Uočeno je da neki reagensi i gore opisani reakcioni uslovi za dobijanje jedinjenja Formule 1 mogu biti nekompatibilni sa određenim funkcionalnim grupama prisutnim u intermedijerim. U ovim instancama, ugradnja protekcionih/deprotekcionih sekvuenci ili funkcionalnih grupa interkonverzije u sinteze će pomoći u dobijanju željenih produkata. Korišćenje i izbor zaštitnih grupa biće poverena upućenom u hemijske sinteze (vidi, na primer, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Svnthesis,2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Upućen u ovu oblast će uočiti da, u nekim slučajevima, posle uvođenja datog reagensa kao što je predstavljeno u svakoj pojedinačnoj šemi, može biti potrebno izvođenje dodatnih rutinskih sintetskih postupaka koji nisu u potpunosti opisani da bi se kompletirala sinteza jedinjenja Formule 1. Upućen u ovu oblast će takođe uočiti da može biti neophodno izvođenje kombinovanih postupaka prikazanih u gornjim šemama sa drugačijon svrhom u odnosu na onu koju podrazumeva određena predstavljena sekvuenca za dobijanje jedinjenja Formule 1.

Bez dalje elaboracije, verovatno je da upućen u ovu oblast može primeniti predočeni pronalazak u potpunosti korišćenjem predhodnih opisa. Primeri koji slede, tako, zamišljeni su da budu samo ilustrativni, i svakako ne ograničavajući u predstavljanju na bilo koji način. Postupci u sledećim Primerima ilustruju proceduru za svaki postupak u ukupnoj sintetskoj transformaciji, i polazni materijal za svaki postupak ne mora bezuslovno biti dobijen određenim preparativnim procesom čija procedura je opisana u drugim Primerima ili Postupcima. Procenti su težinski, osim za hromatografske smese rastvarača ili tamo gde je drugačije označeno. Delovi i procenti za hromatografske smese rastvarača su volumski osim ako nije drugačije naznačeno. 'H NMR spektri su predstavljeni u ppm izvedeni iz tetrametilsilana; "s" znači singlet, "d" znači doublet, "t" znači triplet, "q" znači kvartet, "m" znači multiplet, "dd" znači doublet doubleta, "dt" znači doublet tripleta, i "br s" znači opšti singlet.

PRIMER 1

Dobiianiel-( 3- hloro- 2- piridinil)- Af- r4- ciiano- 2- metil- 6-( aminokarbonil) fenil-3-( trifluorometil)- lr/- pirazol- 5- karboksamid

Postupak A: Pobijanje 2- amino- 3- metil- 5- iodobenzojeve kiseline

Rastvoru 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline (Aldrich, 5 g, 33 mmol)uN, N-dimetilformamidu (30 mL) dodat je iV-jodosukcinimid (7.8 g, 34.7 mmol), i reakciona smeša je mešana u uljanom kupatilu na 75 °C preko noći. Uklonjeno je grejanje i reakciona smesa je potom polako izlivena u ledenu vodu (100 mL) da bi precipitirala svetio siva čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je Filtrirana i i četiri puta isprana vodom i potom stavljena u pećnicu sa vakumom na 70 °C da se preko noći osuši. Željeni intermedijer je izolovan u obliku svetio sive čvrste supstance (8.8 g).

<*>H NMR (DMSO-ć/6): 8 7.86 (d,IH), 7.44 (d,IH), 2.08 (s,3H).

Postupak B: Pobijanje 3- hloro- 2- r3- tfrifluorometil)- l//- pirazol- l- inpiridina

Smesi2,3-dihloropiridina (99.0g,0.67 mol) i 3-(trifluorometil)-pirazola (83 g, 0.61 mol) u suvom Tv^/V-dimetilformamidu (300 mL) dodat je kalijumkarbonat (166.0 g,1.2 mol) i reakciona smesa je potom zagrevana do 110-125 °C tokom 48 sati. Reakciona smesa je ohlađena do 100 °C i filterirana kroz Celite® diatomaceozni filter da bi se uklonila čvrsta supstanca./V,A^-Dimetilformamide i višak dihloropiridina su uklonjeni destilacijom na atmosferskom pritisku. Pestilacija proizvoda na redukovanom prritisku (b.p. 139-141 °C, 7 mm) dala je 113.4 g željenog intermedijera u obliku bistrog žutog ulja. 1 HNMR (CPCI3): 5 8.45 (d,IH), 8.15 (s, IH), 7.93 (d,IH), 7.36 (t.lH), 6.78 (s,IH).

Postupak C: Pobijanje l-( 3- hloro- 2- p/ r/ dinilV3-( lTifluorometilVLf7- pirazol-

5- karboksilnekiseline

Rastvoru 3-hloro-2-[3-(trifIuorometil)-Lr7-piralzol-l-il]piridina (npr. piralzolski proizvod iz Postupka B) (105.0 g, 425 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (700 mL) na -75 °C dodat je pomoću kanile a-30 °C rastvor litijum diizopropilamida (425 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (300 mL). Puboko crveni rastvor je mešan 15 minuta, posle kog vremena je provođen ugljen diokside na -63 °C dok rastvor nije postao bledo žut i postojala je egzothermija. Reakciona smesa je mešana dodatnih 20 minuta i potom gašena vodom(20 mL). Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, i reakciona smesa podeljena između etra i 0.5 N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Vodeni ekstrakti su isprani etrom (3x), filtrirani kroz Celite® diatomaceozni filter da bi se uklonili ostatci čvrste supstance, i potom zakišeljeni do pH od oko 4, tačke na kojoj je nastalo narandžasto ulje. Vodena smesa je snažno mešana i dodato je još kiseline da bi se pH spustio do 2.5-3. narandžasto ulje se pretvorilo u granule čvrste supstance, koja je filtrirana, isprana naizmenično vodom i 1 N hlorovodoničnom kiselinom, i osušena pod vakumom na 50 °C da bi se dobilo 130 g naslovljenog proizvoda kao beličasta čvrste supstance. Proizvod iz postupka ponovljenog po istoj proceduri se topio na 175-176 °C.

'H NMR (PMSO-d6): 8 7.61 (s,lH), 7.76 (dd,lH), 8.31 (d,lH), 8.60 (d,lH).

Postupak P: Pobijanje 2- f 1 -( 3 - hloro- 2- piridinil)- 3 - firifluorometil)- li/- piralzol- 5-

il1- 6- iodo- 8- metil- 4//- 3. 1 - benzoksazin- 4- ona

Rastvoru metanesulfonil hlorida (2.91 mL, 37.74 mmol)u acetonitrilu (50 mL) dodata je u kapima smesa l-(3-hloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-I//-p/ra/zol-5-karboksilne kiseline (npr. the karboksilno kiselinski proizvod Postupka C) (10.0 g, 34.31 mmol) i trietilamina (4.78 mL, 34.31 mmol) u acetonitrilu (50 mL) na -5 °C. Reakciona temperature je potom održavana na 0 °C tokom sukcesivnog dodavanja reagensa. Posle mešanja tokom 20 minuta, dodata je 2-amino-3-metil-5-jodobenzojeva kiselina (npr. proizvod iz Postupka A) (9.51 g, 34.31 mmol) i mešanjeje nastavljeno tokom sledećih 10 minuta. Rastvor trietilamina (9.56 mL, 68.62 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je potom dodat u kapima, i reakciona smesa je mešana 30 minuta, što je praćeno dodavanjem metanesulfonil hlorida (2.91 mL, 37.74 mmol). Reakciona smesa je potom ugrejana do sobne temperature i mešana 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i preostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 8.53 g naslovljenog jedinjenja u obliku žute čvrste supstance.

'H NMR (CDC13): 5 8.59 (dd,lH), 8.35 (d,lH), 7.97 (dd,lH), 7.86 (d,lH), 7.49 (m,2H), 1.79 (s,3H).

Postupak E: Pobijanje 2- ri- f3- hloro- 2- piridinilV3-( trifluorornetil')- l. i/- pira2ol- 5-i 11 - 6- ci iano- 8- meti 1 - 4H - 3 , 1 - benzoksazin- 4- ona

Rastvoru 2-[l-(3-hloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-l/7-pirazol-5-il]-6-jodo-8-metil-4/7-3,l-benzoksazin-4-ona (npr. benzoksazinonski proizvod iz Postupka D) (500 mg, 0.94 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) postepeno su dodati bakar(I) jodid (180 mg, 0.094 mmol), tetrakis(trifenifosfin)paladijum(0) (5.4 mg, 0.047 mmol) i bakar(l) cijanid (420 mg, 4.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle grejanja reakcione smese pod refluksom preko noći, dodato je još bakar(I) cijanida (420 mg, 4.7 mmol), bakar(I) jodida (107 mg, 0.56 mmol) i tetrakis(trifenifosfin)paladijuma(0) (325 mg, 0.28 mmol) i refluks je nastavljen još 1 sat. Reakciona smesa je postala obojena, i na toj tački je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Reakciona smesa je tada razblažena etil acetatom (20 mL) i filterirana kroz Celite®, zatim isprana tri puta 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (lx20mL) ijednom sa slanom vodom (lx20mL). Organski ekstrakt je osušen (MgS04,) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 410 mg naslovljenog jedinjenja sirove žute čvrste supstance.

<!>H NMR (CPClj): 5 8.55 (dd,lH), 8.33 (s,lH), 7.95 (dd,lH), 7.82 (d,lH), 7.45 (m,lH), 7.16 (s,lH), 1.77(s,3H).

Postupak F: Pobijanje l-( 3- hloro- 2- ptridinil)- 7V-[ 4- ciiano- 2- metil- 6-( aminokarbonil) fenin-3-( trifluorometil)- lr/- pirazol- 5- karboksamida

Rastvoru 2-[l-(3-hloro-2-pjridiniI)-3(trifluorometil)-l/Y-pirazol-5-il]-6-cijano-8-metil-4//-3,l-benzoksazin-4-ona (npr. cijanobenzoksazinonskom proizvodu iz Postupka E)

(200 mg, 0.46 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je u kapima amonijum hidroksid (0.5 mL, 12.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je potom mešana pet minuta, na kojoj tački je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Rastvarač tetrahidrofuran je uparen pod redukovanim pritiskom, i rezidualna čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 620 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja iz predočenog pronalaska, u obliku čvrste supstance koja se topi na 200-202 °C.

'H NMR (CPC13): 5 10.65 (s,lH), 8.43 (dd,lH), 7.9 (dd,lH), 7.67 (s,lH), 7.63 (s,lH), 7.45 (m,lH), 7.25 (s,lH), 6.21 (bs,lH), 5.75 (bs,lH), 2.26 (s,3H).

PRIMER 2

Pobijanje l-( 3- hloro- 2- piridinil')- A^-[ 4- cijano- 2- metil- 6-

r( metilanuno) karbonil] fenil]- 3-( trifl

Postupak A: Pobijanje l-( 3- hloro- 2- piridinil- Ar- f4- jodo- 2- metil- 6-

r( metilamino) karbonil] fenil]- 3-( trifluorometiD- 1 jV- pirazol-5- karboksamida

Rastvoru 2-[l<3-hloro-2-piridmyl)-3-(trifluorometil)-liy-pirazol-5-il]-6-jodo-8-rnetil-4/7-3 ,l-benzoksazin-4-ona (npr. the benzoxazinonski proizvod iz Primera 1, Postupak D)

(500 mg, 0.94 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodat je u kapima metilarriin (2.0 M rastvor u THF, 1.4 mL, 2.8 mmol) i reakciona smesa je mešana tokom 3 sata, kada je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Rastvarač tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom i preostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 400 mg naslovljenog jedinjenja u obliku žute čvrste supstance.

'H NMR (CPC13): 5 10.25 (s,lH), 8.45 (dd,lH), 7.85 (dd,lH), 7.55 (s,lH), 7.50 (s,ffl), 7.46 (s,lH), 7.40 (m,lH), 6.15 (d,lH), 2.93 (d,3H), 2.12 (s,3H).

Postupak B: Pobijanje l-( 3- hloro- 2- piridinil)- Af- r4- cvano- 2- metil- 6-

r( metilamino) karbonil1fenir|- 3-( trifluorometil)- l/ 7- pirazol-

5- karboksamida

Rastvoru l-(3-hloro-2-piridinil)-A'-[4-jodo-2-metil-6-[(metilamino)karbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-Lr7-pirazole-5-karboksamida(npr. diamidni proizvod iz Postupka A) (410 mg, 0.72 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) dodat je pstepeno bakarfl) jodid (24 mg, 0.126 mmol), tetrakis(trifenifosfin)paladijum(0) (70 mg, 0.060 mmol) i bakar® cijanid (640 mg, 7.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je grejana pod refluksom tokom 4.5 sata. Tankoslojna hromatografija na silika gelu je potvrdila okončanje reakcije. Reakciona smesa je potom razblažena etil acetatom (20 mL) i filtrirana kroz Celite®, zatim isprana tri puta 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata ijednom sa slanom vodom. Organski ekstrakt je osušen (MgS04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom i zaostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 114 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja predočenog pronalaska, u obliku bele čvrste supstance, koja se topi na 214-216 °C.

'H NMR (CDCI3): 5 10.70 (s,lH), 8.46 (dd,lH), 7.87 (dd,lH), 7.57 (s,2H), 7.45 (m,lH), 7.31 (s,IH), 6.35 (d.lH), 2.98 (d,3H), 2.24 (s,3H).

PRIMER 3

Pobijanje 3- hlorrj- l-( 34iloro- 2- r>^

[ fae1ilamino') karboniI1fenill- 1 -#- pii^ ol- 5- karboksamida

Postupak A: r^ bijanjeS- Moro- N- A^ di^^

Rastvoru ^nlmietUsulfamoUpirazola (188.0 g, 1.07 mol) u suvom tetrahidrofuranu (1500 mL) na -78 °C dodat je u kapima rastvor 2.5 M «-butil-litijuma (472 mL, 1.18 mol) u heksanu dok je temperature odr\avana ispod -65 °C. Po okon;anju dodavanja reakciona smesa je ostavljena na -78 °C dodatnih 45 minuta, posle kog vremena je u kapima dodat rastvor heksahloroetana (279 g, 1.18 mol) u tetrahidrofuranu (120 mL). Reakciona smesa je ostavljena jedan sat na -78 °C, ugrejana do -20 °C i potom gašena vodom (1 L). Reakciona smesa ekstrahovana sa metilen hloridom (4 x 500 mL); organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani. Čvrst proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem metilen hlorida kao eluenta da bi se dobilo 160 g proizvod, naslovljeno jedinjenje, u obliku žutog ulja.

'HNMR(CDC13): 5 7.61 (s,lH), 6.33 (s,lH), 3.07 (d,6H).

Postupak B: Pobijanje 3- hloropirazola

Trifiuorosircetnoj kiselini (290 mL) je dodat u kapima 3-Uorcn7V;/Y-dimetil-l /T-pirazol-l-sulfonamid (npr. hloropirazolski proizvod iz Postupka A) (160 g), i reakciona je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podignut pomoću heksana, nerastvorne čvrste čestice su otklonjene filtriranjem, i heksan je koncentrovan da bi se dobio čvrst proizvod kao ulja. Čvrst priozvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem etar/heksan (40:60) kao eluent da bi se dobilo 64.44 g naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja.

'H NMR (CPCI3): 5 6.39 (s,lH), 7.66 (s,lff), 9.6 (br s,lH).

Postupak C: DObijanje 3 - hloro- 2-( 3- hloro- l r7- pirazol- l- u) piridina

Smesi 2,3-dihloropiridina (92.60 g, 0.629 mol) i 3-hloropirazola (npr. proizvod iz Postupka B) (64.44 g, 0.629 mol) u 7YW"-<limem^brmamidu (400 mL) dodat je kalijum karbonat (147.78 g, 1.06 mol), i reakciona smesa je potom grejana dolOO °C tokom 36 sati. Reakciona smesa,je ohlajena do sobne temperature i polako izlivena u ledenu vodu. Precipitirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom.Čvrsti kolač na fiiteru je podignut etil acetatom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan. Čvrsta supstanca je hromatografisana na silika gelu korišćenjem 20% etil acetat/heksana kao eluenta da bi se dobilo 39.75 g naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.

'H NMR (CPCI3): § 6.43 (s,lH), 7.26 (m,lH), 7.90 (d,lH), 8.09 (s,lH), 8.41 (d,lH).

Postupak D: Pobijanje 3- hloro- l-( 3- hloro- 2- piridini1iVlJ:/- pirazol- 5- lcarboksilne

kiseline

Rastvoru 3-hloro-2-(3-hloro-lr/-pirazol-l-il)piridina (npr. pirazolskog proizvoda iy Postupka C) (39.75 g, 186 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (400 mL) na -78 °C je dodat u kapima rastvor 2.0 M litijum diizopropilamida (93 mL, 186 mmol) u tetrahidrofuranu. Ugljen dioksid je provođen kroz ćilibarni rastvor tokom 14 minuta, posle kog vremena je rastvor postao svetio smeđe žut. Reakciona smesa je bazifikovana sa 1 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana etrom (2x500 mL). Vodeni ekstrakti su zakišeljeni sa 6 N< hlorovodoničnom kiselinom stoje praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom (3x500 mL). Etil acetatni ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo 42.96 g naslovljenog proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance. Proizvod iz drugog procesa sprovedenog istom procedurom topio se na 198-199 °C.

'H NMR(DMSO-</6): 5 6.99 (s,lH), 7.45 (m,lH), 7.93 (d,lH), 8.51 (d,lH).

Postupak E: Pobijanje 2- f3- hloro- l-( 3- hloro- 2- piridinin- lif- pirazol- 5- ill- 6- iodo-8- metil- 4//- 3, 1 - benzoksazin- 4- ona

Rastvoru metanesulfonil hlorida (0.63 mL, 8.13 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodata u kapima smesa 3-hloro-l-(3-hloro-2-piridinil)-l/f-pirazol-5-karboksilne kiseline (npr. karboksilnog kiselinskog proizvoda iz Postupka P) (2.0 g, 7.75 mmol) i trietilamina (1.08 ml, 7.75 mmol) u acetonitrilu (5 mL) at 0 °C. Reakciona smesa je potom mešana tokom 15 minuta na 0 °C. Zatim, je dodata 2-amino-3-metil-5-jodobenzojeva kiselina (npr. proizvod iz Primera 1, Postupak A) (2.14 g, 7.75 mmol), i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 minuta. Rastvor trietilamina (2.17 mL, 15.15 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je potom dodat u kapima dok je temperature održavana ispod 5 °C. Reakciona smesa je mešana 40 minuta na 0 °C, i zatim je dodat metanesulfonil hlorid (0.63 mL, 8.13 mmol). Reakciona smesa je zatim ugrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smesa je tada razblažena vodom (50 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (3x50 mL). Ujedinjeni eti acetatni ekstrakti su isprani sukcesivno sa 10% vodenim natrijum bikarbonatom (1 x20 mL) 1 slanom vodom (1x20 mL), osušeni (MgS04,) i koncentrovani da bi se dobilo 3.18 g naslovljenog proizvoda u obliku sirove žute čvrste supstance.

'HNMR(CPC13): 5 8.55 (dd,IH), 8.33 (s,IH), 7.95 (dd,lH), 7.82 (d,lH), 7.45 (m,lH), 7.16 (s,lH),1.77(s,3H).

Postupak F: _ Pobijanje 2- r3- hloro- l-( 3- hloro- 2- piridjnil)- l/ 7- pirazol- 5- il]- 6-

cijano- 8- metil- 4tf- 3, l- benzoksa zin- 4- ona

Rastvoru 2-[3-hloro-l-(3-hloro-2-piridinil)-l/Y-pirazol-5-il]-6-jodo-8-metil-4//-3,l - benzoksazin-4-ona (npr. benzoksazinonskog proizvoda iz Postupka E) (600 mg, 1.2 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodat je bakar(l) jodid (137 mg, 0.72 mmol), tetrakis(trifenifosfin)paladijum(0) (416 mg, 0.36 mmol) i bakar© cijanid (860 mg, 9.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je zatim grejana pod refluksom preko noći. Reakciona smesa je dobila crnu boju, i u toj tački tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila je okončanje reakcije. Reakciona smesa je razblažena ethil acetatom (20 mL) i fillrirana kroz Celite®, i zatim tri puta isprana 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i jednom sa slanom vodom. Organski ekstrakt je osušen (MgSO*) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 397 mg naslovljenog jedinjenja sirove žzte čvrste supstance.

<l>H NMR (CDC13): 5 8.50 (q,lH), 8.22 (d,lH), 7.90 (dd,lH), 7.67 (d,lH), 7.45 (m,lH), 7.15 (s,lH),1.79(s,3H).

Postupak G: Pobijanje 3- MorcHl-( 3- Moro- 2- pMdinnVA^-[ 4- ciiano- 2- metil- 6-( meularrrmo) karbonn] fe^

Rastvora 2-[3-Woro-l-(3-Moro-2-pMdM^ 3,1 -benzoksazin-4-ona (npr. cijanobenzoksazinonski proizvod iz Postupka F) (100 mg, 0.25 mmol) u tetraludrofiiranu (5 mL) dodat je u kapima metilarnin (2.0 M rastvor u THF, 0.5 mL, 1.0 mmol) i reakciona smesa je mešana 5 minuta, i na toj tački je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Rastvarač tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom, i zaostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, jedinjenje iz predočenog pronalaska, u obliku bele čvrste supstance (52 mg), koja se raspala u aparatu za topljenje iznad 140 °C.

'H NMR (CPCI3): 5 10.55 (s,lH), 8.45 (dd,lH), 7.85 (dd,lH), 7.55 (d,2H), 7.40 (m,lH), 6.97 (d,lH), 6.30 (d,lH), 2.98 (d,3H), 2.24 (d,3H).

PRIMER 4

Pobijanje 3- Moro- l-( 3- Morc>- 2- pMdiml)^

(" aminokarbonil) fenill- L¥- pirazol- 5- karboksamida

Rastvoru 2-[3-Uoro-l-(3-Uoro-2-piridinil)-l/^-pirazol-5-il]-6-cy^ benzoksazin-4-ona (npr. cijano-benzoksazinonski proizvod iz Primera 3, Postupak F) (100 mg, 0.25 mmol) u tetraWcuT>furanu (5 mL) dodat je u kapima amonijum hidroksid (0.5 mL, 12.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je potom mešana pet minuta, i na toj tački je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Rastvarač tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom, i zaostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 55 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja iz predočenog pronalaska, u obliku bele čvrste supstance koja se raspada u aparaturi za topljenje iznad 255 °C.

'H NMR (CPCI3): 510.50 (s,lH), 8.45 (dd,JH), 7.85 (ddslH), 7.66 (d,lH), 7.61 (s,lH), 7.41 (m.lH), 6.95 (s,lH), 6.25 (bs,lH), 5.75 (bs,lH), 2.52 (s,3H).

PRIMER 5

Pobijanje 3- bromo- l-(' 3-hlo ro- 2- piridinils)- Ar-[ 4- ciiano- 2- metil- 6-[( metilamino) karbonil1fenil1- l. i/- pirazol- 5- karboksamida

Postupak A: Pobijanje 3- bromo- Ar, Ar- dimetil- Ir7- pirazol- l- sulfonamida

Rastvoru A^-dimetilsulfamoilpirazoIa (44.0 g, 0.251 mol) u suvom tetrahidrofuranu (500 mL) na -78 °C dodat je u kapima rastvor n-butillitijum (2.5 M u heksanu, 105.5 mL, 0.264 mol) dok je temperatura ispod -60 °C. Pebeo čvrsti sloj se formirao tokom adicije. Po završetku adicije reakciona smesa je ostavljena dodatnih 15 minuta, posle kog vremena je dodat u kapima rastvor 1,2-dibromo-tetrahloroetana (90 g, 0.276 mol) u tetrahidrofuranu (150 mL) dok je temperature održavana ispod-70 °C. Reakciona smesa je postala bistro narandžasta; mešanjeje nastavljeno tokom dodatnih 15 minuta. Uklonjeno je kupatilo na - 78 °C i reakcija je gašena vodom (600 mL). Reakciona smesa je ekstrahovana sa metilen hloridom (4x), i organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani. Čvrst priozvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika, gelu korišćenjem metilen hlorid-heksana (50:50) kao eluenta da bi se dobilo 57.04 g naslovljenog jedinjenja u obliku bistrog bezbojnog ulja.

'H NMR (CPC13): 5 3.07 (d,6H), 6.44 (m,IH), 7.62 (m,lH).

Postupak B:_ Pobijanje 3- bromopirazola

Trifluorosirćetnoj kiselini (70 mL) polako je dodat 3-bromo-yV,./V-dimetil-l//- pirazol-l-sulfonamid (npr. bromopirazolski proizvod iz Postupka A) (57.04 g). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minutas i potom koncentrovana pod

sniženim pritiskom. Ostatak je podignut pomoću heksana, nerastvorni čvrsti deo je uklonjen filtriranjem, i heksan je uparen da bi se dobio sirov proizvod u obliku ulja. Sirov proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem ethil acetat/dihlorometan (10:90) kao eluenta da bi se dobilo ulje. Ulje je podignuto pomoću dihlorometana, neutralizovano

vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovano sa metilen hloridom (3x), osušeno preko magnezijum sulfata i koncentrovano da bi se dobilo 25.9 g naslovljenog proizvoda u obliku bele čvrste supstance, t.t. 61-64 °C.

'H NMR (CPCI3): 5 6.37 (d,lH), 7.59 (d,IH), 12.4 (br s,IH).

Postupak C: _Dobijanje 2-( 3- bromo- l//- pirazol- l- in- 3- hloropiridina

Smesi 2,3-dihloropiridina (27.4 g, 185 mmol) i 3-bromopirazola (npr. proizvod izPostupka B) (25.4 g,176 mmol) u suvom A'.vV-dimetilformamida (88 mL) dodat je kalijum karbonat (48:6 g, 352 mmol), i reakciona smesa je grejana do 125 °C tokom 18 sati. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature i izlivena u ledenu vodu (800 mL). Formirao se precipitate. Precipitirana čvrsta supstanca je mešana tokom 1.5 h, filterirana i isprana vodom (2x100 mL). Čvrsti kolač na filteru je podignut pomoću metelen hlorida i ispiran postupno vodom, IN hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanom vodom. Organski ekstrakti su osušeni preko magnesium sulfata i koncentrovani da bi se dobilo 39.9 g ružičaste čvrste supstance. Sirova čvrsta supstenca je suspendovana u heksanu i snžno mešana tokom 1 sata Čvrsti deo je filtriran, ispran heksanom i osušen da bi se dobio naslovljeni proizvod u obliku beličastog praha (30.4 g) čistoće određene kao > 94 % pomoću NMR.Ovaj material je korišćen bez daljeg prečišćavanja u Postupku D.

'H NMR (CDC13): 5 6.52 (s,lH), 7.30 (dd,lH), 7.92 (d,lH), 8.05 (s,lH), 8.43 (d,lH).

Postupak D: Pobijanje 3- bromo- l-( 3- hloro- 2- pMdMVl//- prrazol- 5- karr^

kiseline

Rastvoru 2-(3-bromo-17^<p>irazol-l-il)-3-Uoropiridina (npr. pirazolskog

proizvoda iz Postupka C) (30.4 g, 118 mmol) u suvom tetraMdrofuranu (250 mL) na -76 °C dodat je u kapima htijum diizopropilamid (118 mmol) in tetraMdrofuranu u količini tolikoj da se održi temperatura ispod -71 °C. Reakciona smesa je mešana tokom 15 minuta na -76 °C, i ugljen dioksid je potom provođenlO minuta, prouzrokojući zagrevanje do -57 °C. Reakciona smesa je ugrejana do -20 °C i gašena vodom. Reakciona smesa je koncentrovana i podignuta vodom (1 L) i etrom (500 mL), i potom je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 N, 20 mL). Vodeni ekstrakti su isprani etrom i zakišeljeni hlorovodoničnom kiselinom, fecipitirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena da bi se dobilo 27.7 g naslovljeni proizvod u obliku žuto-smeđe čvrste supstance. Proizvod drugog izvođenja postupka po istoj proceduri topio se na 200-201 °C.

'H NMR (PMSO-</6): 5 7.25 (s,lH), 7.68 (ddJH), 8.24 (d,lH), 8.56 (d,lH).

Postupak E: Pobijanje 2-[ 3- bromo- l-( 3- Moro- 2- piridini^

8- metil- 4/- f- 3, 1 - benzoksazin- 4- ona

Rastvoru metanesulfonil hlorida (0.54 ml, 6.94 mmol) u acetonitrilu (15 mL) dodata je u kapima smesa 3-bromo-l-(3-Moro-2-pMdinil)-l/<y->pkazol-5-karboksilne kiseline (npr. karboksilno kiselinski proizvod iz Postupka P) (2.0 g,6. 6mmol) i trietilamina (0.92 ml,6. 6mmol) u acetonitrilu (5 mL) na 0 °C. Reakciona smesa je potom mešana 15 minuta na 0 °C. Zatim, je dodata 2-amino-3-metil-5-jodobenzojeva kiselina (npr. proizvod iz Primera 1, Postupak A) (1.8 g, 6.6 mmol), i mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 5 minuta. Potom je dodat u kapima rastvor trietilamina (1.85 mL, 13.2 mmol) u acetonitrilu (5 mL) was then dok je temperatura održavana ispod 5 °C. Reakciona smesa je mešana tokom 40 minuta na 0 °C, i zatim je dodat metanesulfonil hlorid (0.54 ml, 6.94 mmol). Reakciona smesa je potom zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smesa je tada razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3x50 mL). Ujedinjeni etil acetatni ekstrakti su sukcesivno ispirani 10% vodenim natrijum bikarbonatom (1x20 mL) i slanom vodom (1 x20 mL), osušeni (MgS04) i koncentrovani da bi se dobilo 2.24 g naslovljenog proizvoda u obliku sirove žute čvrste supstance.

'HNMR (CPCb): 5 8.55 (dd,lH), 8.33 (d,lH), 7.95 (dd,lH), 7.85 (s,lH), 7.45 (m,lH), 7.25

Postupak F: Pobijanje 2- r3- bromo- l-( 3- hloro- 2- piridinilV lr7- pirazol- 5- in - 6-

cijano- 8- metil- 4//- 3. 1- benzoksazin- 4- ona

Rastvoru 2-[3-bromo-l<3-hloro-2-piridinil)-lif-pirazol-5-il]-6-jodo-8-rnetil-4//-3,l-benzoksazin-4-ona (npr. benzoksazinonskog proizvoda iz Postupka E) (600 mg, 1.1 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) postepeno su dodati bakar(I) jodid (126 mg, 0.66 mmol), tetrakis(trifenifosfine)paladijum(0) (382 mg, 0.33 mmol) i bakar(l) cijanid (800 mg, 8.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je grejana preko noći pod refluksom. Reakciona smesa se obojila crno, na kojoj tački je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Reakciona smesa je razblažena etil acetatom (20 mL) i filtrirana kroz Celite®, što je praćeno ispiranjem tri puta sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata ijednom sa slanom vodom. Organski ekstrakt je osušen (MgS04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 440 mg naslovljenog jedinjenja u obliku sirove žute čvrste supstance.

'H NMR (CDC13): 5 8.55 (m,lH), 8.31 (d,lH), 7.96 (dd,lH), 7.73 (s,lH), 7.51 (m,lH), 7.31 (s,lH), 1.86 (s,3H).

Postupak G: Pobijanje 3- bromo- l-( 3- hloro- 2- piridinil)- jV- r4- cijano- 2- metil- 6-f( metilamino) karbonil] fenil1 - l//- pirazol- 5- karboksamida

Rastvoru 2-[3-bromo-l-(3-hloro-2-piridmil)-l/f-pirazol-5-il]-6-cijano-8-metil-4//-3,l-benzoksazin-4-ona (npr. the cijanobenzoksazinonski proizvod iž Postupka F) (100 mg, 0.22 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je u kapima metilamin (2.0 M rastvor u TUF, 0.5 mL, 1.0 mmol) i reakciona smesa je mešana tokom 5 minuta, u kojoj tački je hromaetgrafija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Rastvarač tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom, i preostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, jedinjenje iz predočenog pronalaska, u obliku bele čvrste supstance(41 mg), koja se raspala u aparaturama za topljenje iznad 180 °C.

'HNMR(CPC13): 510.55 (s,lH), 8.45 (dd,lH), 7.85 (dd,lH), 7.57 (s,2H), 7.37 (m,lH),

7.05 (s,JH), 6.30 (d,lH), 2.98 (d,3H), 2.24 (s3H).

PRIMER 6

Pobijanje 3- bromo- l-( 3- hloro- 2- piridinil)- iV"- r4- ciiano- 2- metil- 6-( aminokarbonillphenil]- - Lff- pirazol- S- karboksamida

Rastvoru 2-[3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-l//-pirazol-5-il]-6-cijano-8-metil-4//-3,l-benzoksazin-4-ona (npr. cijanobenzoksazinonski proizvod iz Primera 5, Postupak F) (100 mg, 0.22 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je u kapima amonijum hidroksid (0.5 mL, 12.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je potom meiana tokom pet minuta, u kojoj tački je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Rastvarač tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom, i preostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, jedinjenje iz predočenog pronalaska, u obliku bele čvrste supstance (36 nig), tačke topljenja iznad above 255 °C.

'HNMR(CDC13): 5 10.52 (s, IH), 8.45 (dd, IH), 7.85 (dd, IH), 7.65(s,lH), 7.60 (s,lH), 7.40 (m,lH), 7.05 (s,lH), 6.20 (bs,lH), 5.75 (bs,lH), 2.25 (s,3H).

PRIMER 7

Pobijanje 3- hloro- 1 - G- hloro- 2- piridinili)- A^- f2- hloro- 4- ciianio- 6-[( metilaminolkarboninfenin- lA^- pirazol- S- karboksamida

Postupak A: Pobijanje 2- amino- 3- hloro- 5- iodobenzojeve kiseline

Rastvoru 2-amino-3-hlorobenzojeve kiseline (Aldrich, 5 g, 29.1 mmol) uN, N-dimetilformamida (30 mL) dodat je TV-jodosukcinimide (5.8 g, 26 mmol) i reakciona smesa je grejana na 60 °C preko noći. Grejanje je uklonjeno i rekciona smesa je potom polako izlivena u led-vodu (100 mL) da bi precipitirala svetio smeđa čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom četiri puta i ptom stavljena u pećnicu pod vakumom na 70 °C da se suši preko noći. Željeni intermedijer je izolovan u obliku svetio smeđe čvrste supstance (7.2 g).

'H NMR (PMSO-d):5 7.96 (d,lH), 7.76 (t,lH).

Postupak B: Pobijanje 8- hloro- 2- r3- hloro- l-( 3- hloro- 2- pIridinil)- lj:/'- pirazol-5 - i 1] - 6- jodo- 4r7- 3. 1 - benzoksazin- 4- ona

Ratvoru metanesulfonil hlorida (0.31 mL, 4.07 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodata je u kapima amesa 3-hloro-l-(3-hloro-2-piridinili)-l/i'-pirazol-5-karboksilne kiseline (npre. karboksilno kiselinski proizvod iz Primera 3, Postupak P) (1.0 g, 3.87 mmol) i trietilamina (0.54 mL, 3.87 mmol) u acetonitrilu (5 mL) naO °C. Reakciona smesa je potom mešana 15 minuta na 0 °C. Zatim je dodata 2-amino-3-hloro-5-jodobenzojeva kiseline (npr. proizvod iz Postupka A) (1.15 g, 3.87 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 5 minuta. Rastvor trietilamina (1.08 mL, 7.74 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je dodat u kapima dok je temperature održavana ispod 5 °C.Reakciona smesa je mešana 40 minuta na 0 °C, i potom je dodat metanesulfonil hlorid (0.31 mL, 4.07 mmol). Reakciona smesa je potom ugrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smesa je zatim razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3x50 mL). Ujedinjeni etil acetatni ekstrakti su isprani sukcesivno 10% vodenim natrijum bikarbonatom (1x20 mL) 1 slanom vodom (1x20 mL), osušeni (MgS04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Preostala svrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 575 mg naslovljenog jedinjenja u obliku sirove žute čvrste supstance.

'HNMR(CPCl3):5 8.55 (q, IH), 8.39 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.94 (dd, IH), 7.45 (m, IH), 7.19 (s,IH).

Postupak C: Pobijanje 8- hloro- 2-[ 3- hloro- l-( 3- hloro- 2- piridinili)- lr/- pirazol-5ail1- 6- ciianio- 4//- 3, l- benzoksazin- 4- ona

Rastvoru 8-hloro-2-[3-hloro-l-(3-hloro-2-piridinili)-l/-/-pirazol-5-il]-6-jodo-4//-3,l-benzoksazin-4-ona (npr. benzoksazinonski proizvod iz Postupka B) (575 mg, 1.1 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodati su postepeno bakar(I) jodide (840 mg, 0.44 mmol), tetrakis(trifenifhosfine)paladijum(0) (255 mg, 0.22 mmol) i bakar(l) cijanid (500 mg, 5.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je zatim grejana pod refluksom preko noći. Reakciona smesa je postala crno obojena, u kojoj tački je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Reakciona smesa je razblažena etil acetatom (20 mL) i filtrirana kroz Celite®, što je praćeno ispiranjem tri puta 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i jednom sa slanom vodom. Organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 375 mg naslovljenog jedinjenja u obliku sirove žute supstance.

'HNMR(CDC13): 5 8.55 (q, IH), 8.36 (d, IH), 7.95 (m, 2H), 7.5 (m, IH).

Postupak D: Pobijanje 3- hloro- l-( 3- hloro- 2- piridinil)- yV-(" 2- chloro- 4- ciiano- 6-f( metilamino) karbonil] fenill- l//- pirazol- 5- karboksamida

Rastvoru 8-hloro-2-[3-hloro-l-(3-hloro-2-piridinil)-l//-pirazol-5-il]-6-cijano-4//- 3,l-benzoksazin-4-ona (npr. cijanobenzoksazinonski proizvod iz Postupka C) (187 mg, 0.446 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je u kapima metilamin (2.0 M rastvor u THF, 0.5 mL, 1.0 rnmol) i reakciona smesa je mešana tokom 5 minuta, u kjoj tački je tankoslojna hromatografija na silika gelu potvrdila okončanje reakcije. Rastvarač tetrahidrofuran je uparen pod redukovanim pritiskom, i zaostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 49 mg naslovljenog jedinjenja, jedinjenja iz predočenog pronalaska, u obliku belog praha koji se topio na 197-200 °C.

'H NMR(CDCb): 5 10.05 (bsJH), 8.45 (q,lH), 7.85 (dd,IH), 7.70 (d,lH), 7.59 (d,lH), 7.38 (m,lH), 7.02 (s,lH), 6.35 (d,lH), 2.94 (d,3H).

Ovde opisanim prcedurama zajedno sa poznatim metodama u ovoj oblasti, mogu se dobiti jedinjenja iz Table 1. Skraćenice koriščene u Tabelama predstavljaju sledeće:/označava tercijarni,5označava sekundarni,noznačava normalan, i označava izo, Me označava metil, Et označava etil, Pr označava propil, /-Pr označava izopropil, Bu označava butil i CN je cijano.

Formulaciia/ Primena

Jedinjenja iz ovog pronalaska će biti krišćena kao što su formulisana ili kao preparati prikladni za agronomsku ili neagronomsku upotrebu sa nosačem, koji sadrže bar jedan tečni diluent, čvrsti diluent ili surfaktant. Formulacije ili sastojci preparata su odabrani tako da budu u skladu sa fizičkim osobinama aktivnog ingredijenta, načinom primene i faktorima okoline kao što su vrsta zemlje, vlažnost i' temperatura. Prikladne formulacije uključuju kao što su rastvori (uključujući concentrate koji se mogu emulgovati), suspenzije, emulzije (uključujući mikroemulzije i/ili suspoemulzije) i slčno, što kao opcija može biti očvrsnuto u obliku gela. Prikladne formulacije dalje uključuju čvrste materije kao što su fini preškovi, praškovi, granule, pelete, tablete, filmovi, j slično što može biti dispergovano u vodi ("kvasivo") ili je rastvomo u vodi. Aktivni sastojak može biti (mikro)inkapsuliran i dalje formira suspenziju ili čvrstu formulaciju; alternativno čitava formulacija aktivnog ingredijenta može biti inkapsulirana (ili "obložena"). Inkapsuliranje može kontrolisati ili odložiti odpuštanje aktivnog sastojka. Sprej formulacije mogu biti razvijene sa odgovarajućim medijumomikorišćene kao sprej u zapreminama od oko jednog do nekoliko stotina litara po hektaru. Preparati velike snage se prvenstveno koriste kao intermedijeri za dalju formulaciju.

Formulacije će tipično sadržavati efektivne količine aktivnog sastojka, diluent%surfaktant u okviru sledećih aproksimativnih opsega koji se protežu do 100 težinskih percnta.

Tipični čvrsti diluenti su opisani u Watkins, et al.,Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers,2nd Ed., Borland Books, Caldwell, New Jersey. Tipični tečni diluenti su opisani u Marsden,Solvents Guide,2nd Ed., Interscience, New York, 1950.McCutcheon ' s Detergents and Emulsifiers Annual,Allured Publ. Corp., Ridgev/ood, New Jersey, kao i Sisely and Wood,Encyclopedia of Surface Active Agents,Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964, lista surfaktanata i preporučene primene. Sve formulacije mogu sadržavai minorne količine aditiva za redukovanje pene, grudvanja, korozije, razvoja mikroorganizama i slično, ili sredstva sa zgušnjavanje radi povećanja viskoziteta.

Surfaktanti obuhvataju, na primer, polietoksilne alkohole, polietoksilne alkilfenole, polietoksilne sorbitan ester masnih kiselina, dialkil sulfosukcinate, alkil sulfate, alkilbenzen sulfonate, organosilikone, //../V-dialkiltaurate, lignin sulfonate, naftalen sulfonat formaldehide kondenzate, polikarboksilate, i polioksiethlen/polioksipropilen blok kopolimere. Čvrsti diluenti obuhvataju, na primer, gline kao što su bentonit, montmorilonit, atapulgit i kaolin, škrob, šećer, silika, talk, diatomejska zemlja, urea, kalcijum karbonat, natrijum karbonat i bikarbonat, i natrijum sulfat. Tečni diluenti obuhvataju, na primer, vodu,N, N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, iV-alkilpirolidon, etilen glikol, polipropilen glikol, parafini, alkilbenzeni, alkilnaftaleni, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, seme lana, rung, susam, kukuruz, kikiriki, seme pamuka, soja, uljana repica i kokos, estri masnih kiselina, ketoni kao stoje cikloheksanon, 2-heptanon, izoforon i 4-hidroksi-4-metil-2-pentanon. i alkoholi kao što su metanol, cikloheksanol, dekanol i tetrahidrofurfuril alkohol.

Rastvori, uključujući emulzibilne koncentrate, mogu biti pripremljeni jednostavnim mešanjem ingredijenata. Fini prahovi i praškovi mogu se pripremiti blendiranjem i,obično, mlevenjem u mlinu sa čekićem ili mlin na tečni pogon. Suspenzije se obično pripremaju vlažnim mlevenjem; vidi, na primer, U.S. 3,060,084. Granule i pelete mogu biti pripremljene raspršivanjem aktivnog materijala po pripremljenim granuliranim nosačima ili aglomeracionim tehnikama. Vidi Brovvning, "Agglomeration",Chemical Engineering,December 4,1967, pp 147-48,Perrv' s Chemical

Engineer' s Hi book,4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, strane 8-57 i naredne, i PCT Publication WO 91/13546. Pelete mogu biti pripremljene kao stoje opisano u U.S. 4,172,714. Granule disperzibilne u void i rastvorne u vodi mogu biti pripremljene kao što je rečeno u U.S. 4,144,050, U.S. 3,920,442 i DE 3,246,493. Tablete mogu biti pripremljene kao što je rečeno u U.S. 5,180,587, U.S. 5,232,701 i U.S. 5,208,030. Čvrsti preparati mogu biti pripremljeni kao stoje rečeno u GB 2,095,558 i U.S. 3,299,566.

Za dodatne informacije koje se odnose na na veštinu formulisanja, vidi T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" uPesticide Chemistrj and Bioscience, The Food- Environment Challenge,T. Brooks i T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistrv, The Royal Society of Chemistrv, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Vidi takođe U.S. 3,235,361, Col. 6, line 16 through Col. 7, line 19 i Examples 10-41; U.S. 3,309,192, Col. 5, line 43 through Col. 7, line 62 i Examples 8,12,15, 39, 41, 52, 53, 58,132, 138-140, 162-164,166,167 i 169-182; U.S. 2,891,855, Col. 3, line 66 through Col. 5, line 17 i Examples 1-4; Klingman,Weed Control as a Science,John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96; i Hance et al.,Weed Control Hi book,8th Ed., Blackvvell Scientific Publications, Oxford, 1989.

U sledećim Primerima, svi procenti su težinski i sve formulacije su pripremljene na konvencionalne načine. Broj jedinjenja se odnosi na jedinjenja u Indeks Tabli A.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se odlikuju povoljnim metaboličkim i/ili učinkom na ostatak useva i ispoljavaju aktivnost kontrole spektra agronomskih i ne-agronomskih bezkičmenih parazita. Jedinjenja iz ovog pronalaska su okarakterisana sa povoljnim primenom na list i ili sistemski na usevsku biljku useva ispoljavajući translociranu zaštitu lišća drugih delova biljke koji nisu u direktnom kontaktu sa insekticidnim preparatom koji sadrži predočena jedinjenja. (U ovom kontekstu izraz "kontrola beskičmenih parazita" označava inhibiciju razvoj beskičmenih parazita (uključujući mortalitet) što prouzrokuje značajnu redukciju prihrane ili drugih povreda ili oštećenja prouzrokovanih parazitima; odnosni izrazi su analogno definisani.) Kao što je protumačeno u ovde iznetom, termin "bezkičmeni pareziti" obuhvata artropode, gastropode i nematode, parazite koji imaju ekonomski značaj. Termin "artropoda" obuhvata insekte, grinje, pauke, škorpione, gusenice, stonoge, odvratne bube i symphyla. Termin "gastropoda" obuhvata puževe, puževi golaći i ostali Stylommatophora. Termin "nematoda" obuhvata sve helminte, kao što su: gliste, Dirofilaria immitis, i phvtophagous nematodes (Nematoda), metilj (Trematoda), Acanthocephala, i pantljičara (Cestoda). Upu'eni u ovu oblast će primetiti da nisu sva jedinjenja podjednako efikasna protiv svih parazita. Jedinjenja iz ovog pronalaska iskazuju aktivnost prema ekonomski važnim agronomskim i neagronomskim parazitima. Termin "agronomski" se odnosi na proizvodnju useva na njivi kao što su prehrambeni i vlaknasti i obuhvata i rast žitnih useva (npr., pženica, ovas, ječam, raž, pirinač, kukuruz), soja, povrtarske kulture (npr., salata, kupus, paradaiz, pasulj), krompir, sladak krompir, grožđe, pamuk, i voće na drvetu (e.g., jabučasto voće, koštunjavo voće i citrus voće). Termin "neagronomski" odnosi se na druge hortikulture (npr., šume, staklenike, lekovito bilje ili dekorativno bilje koje ne raste u polju), žbunje (komercijalno, za golf, rezidencijalno, rekreacionalno, itd.), proizvode od drveta, zdravlje stanovništva (ljudsko) i životinja, kućne i komercijalne strukture, ostave, i primenu na uskladižtene proizvode ili žtetočine. Iz razloga ekonomskog značajti kontrole bezkičmenih parazita, zaštita

(od oštećenja ili povrede prouzrokovane bezkićmenim parazitima) agronomskih kultura pamuka, kukuruza, soje, pirinča, povrtarskih kultura, krompira, slatkog krompira, grožđa i voća koje rađa na drvetu kontrolom bezkičmenih parazita je najvažniji deo pronalaska. Agronomski ili neagronomski paraziti obuhvataju larve iz roda Lepidoptera, kao što su pamučni moljci, crvi rane, gusenice, i heliotini iz familije Noctuidae (npr., pamučni moljac( SpodopterafugiperdaJ. E. Smith), repni moljac( Spodoptera exiguaHubner), crni crv rane( Agrotis ipsilonHumagel), kupusna larva( Trichoplusia niHiibner), crv pupoljka duvana( Heliothis virescensFabricius)); vrtušica, crv oraha, gubar, šišarkin crv, kupusov crv i lepidoptera iz familije Pvralidae (npr., Evropski kukuruzni vrtušica( Osirinia nubilalisHubner), centralni pomorandžin crv( Amyelois transitellaWalker), gubar korena kukuruza( Crambus caliginosellusClemens), gubar busena( Herpetogramma licarsisalisWalker)); uvrtači listova, crvi pupoljka, crvi semena, i crvi voća iz familije Tortricidae (npr., moljac polu zrele jabuke( CydiapomonellaLinnaeus), moljac zrna grožđa( Endopiza viteanaClemens), moljac orijentalnog voća( Grapholita molestaBusck)); i mnoge druge ekonomski značajne lepidoptere (npr., moljac sa šarom u obliku dijamanta na leđima( Plutella xylostellaLinnaeus), ružičasti pamučni( Pectinophora gossypiellaSaunders), ciganski moljac( Lymantria disparLinnaeus)); lutke i odrasle jedinke iz roda Blattodea uključujući i bubašvabe iz familija Blattellidae i Blattidae (npr., orijentalna bubašvaba( Blatta orientalisLinnaeus), Azijska bubašvaba( Blatella asahinaiMizukubo), Nemačka bubašvaba( Blattella germanicaLinnaeus), bubašvaba sa smeđom linijom( Supella longipalpaFabricius), Američka bubašvaba( Peiiplaneta americanaLinnaeus), smeđa bubašvaba( Periplaneta brvnneaBurmeister), Madeira bubašvaba( Leucophaea maderaeFabricius)); larve koje se hrane lišćem i odrasle jedinke iz roda Coleoptera uključujući kukce iz familija Anthribidae, Bruchidae, i Curculionidae (npr., loptasti kukac( Anthonomus grandisBoheman), pirinčani vodeni kukac( Lissorhoptrus oryzophilusKuschel), kukac žitarica( Sitophilus granariusLinnaeus), kukac pirinča( Sitophilus oryzaeLinnaeus)); buva kukci, kukci krastavca, korenovi crvi, kukci lišća, kukci krompira, i bušači lišća iz familije Chrysomelidae (npr., kukac krompira iz Kolorada( Leptinotarsa decemlineataSav), zapadni crv korenak- akuruza( Diabrotica virgifera virgiferaLeConte)); gudelji i drugi kukci iz familije Scaribaeidae (npr., Japanski kukac( PopilliajaponicaNevvman) i Evropski gudelj( Rhizotrogns majalisRazoumovvskv)); kukci tepiha iz familije Dermestidae; Agriotes lineatus iz familije Elateridae; kukci kore drveta iz familije Scolvtidae i kukci cveća iz familije Tenebrionidae. Pored ovih agronomski i neagronomski paraziti obuhvataju: odrasle jedinke I larve drugih Dermaptera uključujući uholaže iz familije Forficiilidae (npr, Evropska uholaža( Forficula auricalariaLinnaeus), crna uholaža( Chelisoches morioFabricius)); odrasle jedinke i čaure drugih Hemiptera i Homoptera kao što su, biljna stenica iz familije Miridae, cvrčci iz familije Cicadidae, listni skakavci (e.g.Empomcaspp.) iz familije Cicadellidae, biljni skasavci iz familija Fulgoroidae i Delphacidae, skakavci drveća izfamilije Membracidae, buve iz familije Psvllidae, bele muve iz familije Alevrodidae, listen vaši iz familije Aphididae, filokserija iz familije Phylloxeridae, brašnjave bube iz familije Pseudococcidae, gusenice iz familija Coccidae, Diaspididae i Margarodidae, bube sa trakom iz familije Tingidae, štapićaste bube iz familije Pentatomidae, krpelji (e.g.,Blissusspp.) i druge semene bube iz familije Lvgaeidae, pljuckave bube iz familije Cercopidae smeđe bundevine bube iz familije Coreidae, i crvene bube i one koje flekaju pamuk iz familije Pyrrhocoridae. Takoše su uključeni kao agronomski i ne-agronomski paraziti odeasle jedinke i larve iz roda Acari (vašis) kao što su paukove vaši i crvene vaši iz familije Tetranychidae (e.g., Evropske crvene vaši( Panonychus ulmiKoch),"paukove vaši sa dve tačke( Tetranychus urticaeKoch), McDaniel vaši{ Tetranychus mcdanieliMcGregor)), pljosnate vaši iz familije Tenuipalpidae (npr., limunove pljosnate vaši(Brevi<p>al<p>us lewisiMcGregor)), vaši rđe i pupoljka iz familije Eriophyidae i drugie vaši koje se hrane lišćem i vašiju značajnih za zdravlje ljudi i životinja, npr. Vaši prašine iz familije Epidermoptidae, folikularne vaši iz familije Demodicidae, vaši zrna iz familije Glycyphagidae, krpelji iz roda Ixodidae (e.g., jelenov krpelj( Ixodes scapularisSay), Australijski paralysis krpelj{hodes holocvclusNeumann), Američki krpelj pasa( Dermacentor variabilisSay), Ione star krpelj( Amblyomma americanumLinnaeus) i vaške šuge i vaši koje izazivaju svrab iz familija Psoroptidae, Pyemotidae, and Sarcoptidae; odrasle i nezrele iz roda Orthoptera uključujući skakavce, sa kratkim i dugačkim antenama (npr., migrirajući skakavci (e.g.,Melanoplus sanguinipesFabricius,M. differentialisThomas), Američki skakavci (e.g.,Schistocerca americanaDrury), pustinjski skakavci kratkih antena( Schistocerca gregariaForskal), migrirajući skakavci kratkih antena( Locusta migratoriaLinnaeus), skakavci kratkih antenna iz žbunja( Zonocerusspp.), kučni skakavci dugih antena( Acheta domesticusLinnaeus), pegavi skakavci dugih antena( Gryllotalpaspp.)); odrasle i nezrele forme drugih Diptera uključujući bušaće lišća, mušice, voćne muve (Tephritidae), Meromyza (e.g.,Oscinella jritLinnaeus) zemljane larve, kućne muve (e.g.,Musca domesticaLinnaeus), manje kućne muve (npr.,Fannia canicularisLinnaeus,F. femoralisStein), stajske muve (e.g.,Stomoxys calcitransLinnaeus), razne muve (e.g.,Chrysomyaspp.,Phormiaspp.), i druge muskoidne muve paraziti, kućne muve (e.g.,Tabanusspp.), konjske mušice (e.g.,Gastrophilusspp.,Oestrusspp.), stočne bube (e.g.,Hypoderma spp.), jelenovemuve (e.g.,Chrysopsspp.), krpelji (e.g.,Melophagus ovinusLinnaeus) i druge Brahicera, komarči (e.g.,Aedesspp.,Anophelesspp.,Culexspp.), crne muve (e.g.,Prosimuliumspp.jSimitliunispp.), mušice, peščane muve, mušice pečurki, i druge Nematocera; odrasle i nerazvijene forme Thysanoptera uključujući vaši crnog luka( Thrips tabaciLindeman), cvetni vaši( Frankliniellaspp.), i druge thrips koji se hrane lišćem; insekte parasite drugih Hymenoptera uklučujući mrave (npr., crveni tesarski mrav( Camponotus ferrugineusFabricius), crni tesarski mrav( Camponotus pennsylvanicusDe Geer), Paraoh mrav/ Monomorium pharaonisLinnaeus), mali vatreni mrav( JVasmannia auropunctataRoger), vatreni mrav( Solenopsis geminataFabricius), crveni uvezeni vatreni mrav( Solenopsis invictaBuren), Argentinski mrav( Iridomyrmex humilisMayr), ludi mrav( Paratrechina longicornisLatreille), mrav pločnika( Tetramorium caespitum

Linnaeus), mrav kukruznih polja( Lasius alienusForster), kućni mrav( Tapinoma sessileSay)), pčele (including carpenter bees), stršljeni, žute, ose, i muve( Neodiprionspp.;Cephusspp.); insekti paraziti iz roda Isoptera uključujući istočnjačke podzemne termite( Reticulitermes flavipesKollar), zapadne podzemne termite( Reticulitermes hesperusBanks), Formozanske podzemne termite( Coptotermes formosanusShiraM), Zapadno Indijske termite suvog drveta( Incisitermes immigransSnyder) i druge termite od ekonomskog značaja; insekte parasite iz roda Thysanura kao što je silverfish( Lepisma saccharinaLinnaeus) i firebrat( Thermobia domesticaPackard); insekti paraziti iz roda Mallophaga i uključujući vaši glave( Pediculus humanus capitisDe Geer), telesne vaši( Pediculus humanus humanusLinnaeus), telesne vaši kokoške( Menacanthus stramineusNitszch), vaši koje napadaju kučiće( Trichodectes canisDe Geer), vaši malja( Goniocotes gallinaeDe Geer), telesne vaši ovaca{ Bovicola ovisSchrank), vaši goveda kratkog nosa( Haematopinus eurystenmsNitzsch), vaši goveda dugog nosa( Linognathus vituliLinnaeus) i druge vaši koje parazitski isisavaju ili žvaću I napadaju ljude I živoinje; insekti paraziti iz roda Siphonoptera uključujući orijentalnu pacovsku buvu( Xenopsylla cheopisRothschild), mačiju buvu( Ctenocephalides felisBouche), pseću buvu{ Ctenocephalides canisCurtis), kokošiju buvu( Ceratophyllus gallinaeSchrank), buvu koja se čvrsto drži( Echidnophaga gallinaceaWestwood), humanu buvu{ Pulex irritansLinnaeus) i druge buve koje napadaju sisare i ptice. Dodatni pokriveni bezkičmeni paraziti obuhvataju: pauke iz roda Araneae kao što je smeđi pustinjski pauk{ Loxosceles reclvsaGertsch & Mulaik) i pauk crna udovica( Latrodectus mactansFabricius), i gusenice iz roda Scutigeromorpha kao što je kućna gusenica( Scutigera coleoptrataLinnaeus). Jedinjenja predočenog pronalaska takođe iskazuju aktivnost na članove Klasa Nematoda, Cestoda, Trematoda, and Acanthocephala uključujući ekonomski značajne članove rodova Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida, i Enoplida kao što su ali ne samo ekonomski značajni agrikulturni paraziti (npr. nematode korenovog sistema genusaMeloidogyne,lezione nematode genusaPratylenchus,nematode korena panja genusaTrichodorus,etc.) i životinjski i humani paraziti koji utiču na zdravlje (npr. sve ekonomski važni moljci, trakasti crvi, i okrugli crvi, kao što jeStrongylus vulgariskod konja,Toxocara caniskod pasa,Haemonchus contortuskod ovaca,Dirofilaria immitisLeidy kod pasa,Anoplocephala perfoliatakod konja,Fasciola hepaticaLinnaeus in ruminants, etc).

Jedinjenja ovog pronalaska pokazuju svojevrsnu aktivnost protiv parazita iz roda Lepidoptera (e.g.,Alabama argillaceaHiibner (crv lista pamuka),Archips argyrospilaVValker (uvrtač lista na drvetu voća),A. rosanaLinnaeus (Evropski uvrtač lista) i drugiArchipsspecies,Chilo suppressalisWalker (bušač stable pirinča),Cnaphalocrosis medinalisGuenee (uvrtač lista pirinča),Crambus caliginosellusClemens (crv koren kukuruza),Crambus teterrellusZincken (bluegrass \vebworm),CvdiapomonellaLinnaeus (codling moth),Earias insulanaBoisduval (spinv bollvvorm),Earias vittellaFabricius (spotted bollvvorm),HelicoverpaarmigeraHiibner (Američki loptasti crv),Helicoverpa zeaBoddie (kukuruzni leptir),Heliothis virescensFabricius (duvanski loptasti crv),Herpetogramma licarsisalisWalker (travnate larve),Lobesia botranaDenis & Schiffermiiller (moljac zrna grožđa.),Pectinophora gossypiellaSaunders (ružičast loptasti crv),Phyllocnistis citrellaStainton (bušač lista limuna),Pieris brassicaeLinnaeus (veliki beli leptir),Pieris rapaeLinnaeus (mali beli leptir),Plutella xylostellaLinnaeus (dijammantsko crni moljac),Spodoptera exiguaHiibner (pamučni moljac),Spodoptera lituraFabricius (duvanska larva moljaca, pamučna gusenica),Spodoptera frugiperdaJ. E. Smith (pamučni moljac),Trichoplusia niHtibner (kupusov gusenice) iTuta absolutaMevrick (bušač lista paradaiza)). Jedinjenja ovog pronalaska takođe imaju komercijalno značajnu aktivnost na članove roda Homoptera uključujući:Acyrthisiphon pisumHarris (sitne vaši),Aphis craccivoraKoch (kravlje sitne vaši),Aphis fabaeScopoli (vaši crnog pasulja),Aphis gossypiiGlover (vaši pamuka, vaši dinje),Aphis potniDe Geer (vaši jabuke),Aphis spiraecolaPatch (vaši izdanka),Aulacorthum solaniKaltenbach (vaši purpurnog naprstka),ChaetosiphonfragaefoliiCockerell (vaši jagode),Diuraphis noxiaKurdjumov/Mordvilko (Ruske pšenične vaši),Dysaphis plantagineaPaasermi (vaši crvene jabuke),Eriosoma lanigerumHausmann (vaši vunaste jabuke),Hyalopterus pruniGeoffrov (vaši slatke šljive),Lipaphis erysimiKaltenbach (vaši slačice),Metopolophium dirrhoduniWalker (vaši žitarica),Macrosipum euphorbiaeThomas (vaši krompira),Myzus persicaeSulzer (breskva-kronpir vaši, vaši zelene breskve),Nasonovia ribisnigriMoslev (vaši salate),Pemphigusspp. (korenove vaši i grickajuće vaši),Rhopalosiphum maidisFitch (vaši lista kukuruza),Rhopalosiphum padiLinnaeus (ptičije trešnje-ovsa vaši),Schizaphis graminumRondani (zelenbuba),Sitobion avenaeFabricius (Engleske vaši žita),TJierioaphis maculataBuckton (tačkaste alfalfa vaši),Toxoptera aurantiiBoyer de Fonscolombe (crne citrus vaši), iToxoptera citricidaKirkaldy (smeđe citrus vaši);Adelgesspp. (adelgids);Phylloxera devastatrixPergande (fyloksera indijskog oraha);Bemisia tabaciGennadius (bela duvanska mušica, bela mušica slatkog krompira),Bemisia argentifoliiBellovvs & Perring (bela mušica srebrnog lista),Dialeurodes citriAshmead (bela mušica citrusa) andTrialeurodes vaporariorumWestwood (bela mušica staklenika);Empoasca fabaeHarris (skakavac krompirovog lista),Laodelphax striatelhsFallen (mali smeđi biljni skakavac),,Macrolestes quadrilineatusForbes (skakavac lista lepe kate),Nephotettix cinticepsUhler (zeleni listni skakavac),Nephotettix nigropictusStal (pirinčani listni skskavac),Nilapan' ata lugensStal (smeđi biljni skakavac),Peregrimis maidisAshmead (kukuruzni biljni skakavac),SogatellafurciferaHorvath (beli planthopper),Sogatodes orizicolaMuir (pirinčane vaši),TyphlocybapomariaMcAtee beli skakavac lista jabuke,Eryihroneouraspp. (skakavac lista vinove loze);Magiddada septendecimLinnaeus (cvrčak);Icerya purchasiMaskell,QuadraspidiotusperniciosusComstock (San Jose scale);Planococcus citriRisso (citrus mealybug);Pseudococcusspp. (other mealybug complex);CacopsytlapyricolaFoerster (kruškova vašaka),Trioza diospvriAshmead. Ova jedinjenja takođe imaju dejstvo na članove roda Hemiptera uključujući:Acrosternum hilareSay (bubu zelenog štapa),Anasa tristisDe Geer,Blissus leucopteTus leucopterusSay,Corythuca gossypiiFabricius (buba pamučnog vlakna),Cyrtopeltis modestaDistant (buba paradaiza),Dysdercus suturellusHerrich-Schaffer,Euchistus servvsSay (smeđa smrdibuba),Euchistus variolariusPalisot de Beauvois (smrdibuba sa tačkom),Gfaptosthetusspp. (kompleks korenskih buba),Leptoglossus corculusSay,Lygus limolarisPalisot de Beauvois (izbledela biljna buba),Nezar- a viridulaLinnaeus (južna zelena smrdibuba),OebaluspugnaxFabricius (pirinčana smrdibuba),Oncopeltus fasciatusDallas (velika buba mlečnog korova),Pseudatomoscelis seriatusReuter (pamukova buva skakavac). Drugi rodovi insekata kontrolisanih jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuje Thysanoptera (e.g.,Frankliniella occidentalisPergande (zapadni cvetni crv),Scirthocrvs citriMoulton (citrus crv),Sericocrvs variabilisBeach (sojin crv), andTJirips tabaciLindeman (lukov crv); i rod Coieoptera (e.g.,Leptinotarsa decemlineataSay (Colorado krompirova mušica),Epilachna varivestisMulsant (Meksička pasuljova mušica) i Agriotes lineatusroda Agriotes, AihousiliLimonius).

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti pomešana sa jednom ili više drugih biološki aktivnih jedinjenja ili agensa uključujući insekticide, fungicide, nematocide, baktericide, akaricide, regulatore rasta kao što su stimulatori korena, hemosterilante, semiohemikalije, repelente, atraktante, feromone, stimulatore hranjenja, druga biološki aktivna jedinjenja ili entomopatogene bakterije, viruse ili gljive da bi napravili multi-komponentne pesticide dajući čak širi spektar agronomske i ne-agronomske primene. Tako predočeni pronalazak , odnosi se takođe na preparate koji sadrže biološku efektivnu količinu jedinjenja Formule 1 i efektivnu količinu najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog jedinjenja ili agensa i može dalje sadržavati najmanje jedan surfaktant, čvrsti diluent ili tečni diluent. Primeri takvih biološki aktivnih jedinjenja ili agensa sa kojima jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana su: insekticidi kao što su abamektin, acefat, acetamiprid, acetoprole, amidoflumet (S-1955), avermektin, azadiraktin, azinfos-metil, bifenthrin, bifenazati, bistrifluroni buprofezin, karbofuran, hlorfenapir, hlorfluazuron, hlorpirifos, hlorpirifos-metil, hromafenozid, clothiamdin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalohrin, lambda-cihalotrin, cipermerin, ciromazine, deltametrin, diafentiuron, diazinon. diflubenzuron, dimetoat, dinotefuran, diofenolan, emamektin, endosulfan, esfenvalerat, etiprole, fenotikarb, fenoksikarb, fenpropatrin, fenvalerat, fipronil, flonikamid, flucitrinat, tau-fluvalinat, flufenerim (UR.-50701), flufenoksuron, gamma-halotrin, halofenozid, heksaflumuron, imidakloprid, indoksakarb, izofenfos, lufenuron, malation, metaldehide, metamidofos, metidation, metomil, metopren, metoksihlor, metoksifenozide, metoflutrin, monokrotofos, metoksifenozid, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oksamil, paration, paration-metil, permetrin, forat. fosalon, fosmet, fosfamidon, pirimikarb, profenofos, proflutrin, protrifenbut, pimetrozin, piridalil.

piriproksifen, rotenon, S1812 (Valent) spinosad, spiromesifen (BSN2060), sulprofos, tebufenozid, teflubenzuroa, teflutrin, terbufos, tetrahlorvinfos, tiacloprid, tiametoksam, tiodikarb, tiosultap-natijum, tolfenpirad, tralometrin, trihlorfon i triflumuron; fungicidi kao što acibenzolar, S-metil, azoksistrobin, benalazi-M, bentiavalikarb, benomil, blasticidin-S, Bordeaux mikstura (tribazni bakar sulfat), boskalid, bromukonazol, butiobat, karpropamid, kaptafol, kaptan, karbendazim, hloroneb, hlorotalonil, klotrimazol, bakar oksihlorid, soli bakra, cimoksanil, ciazofamid, ciflufenamid, ciprokonazol, ciprodinil, diklocimet, diklomezin, dikloran, difenokonazol, dimetomorf, dimoksistrobin, dinikonazol, dinikonazol-M, dodin, edifenfos, epoksikonazol, etaboksam, famoksadon, fenarimol, fenbukonazol, fenheksamid, fenoksanil, fenpiklonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentin acetat, fentin hidroksid, fluazinam, fludioksonil, flumorf, fluoksastrobin, flukvinkonazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminum, foralaksil, furametapir, guazatin, heksakonazol, himeksazol, imazalil, imibenkonazol, iminoktadine, ipkonazol, iprobenfos, iprodion,lprovalikarb, izokonazol, izoprotiolan, kasugamicin, kresoksim-metil, mankozeb, maneb, mefenoksam, mepanapirim, mepronil, metalaksil, metkonazol,

metorninostrobin/fenornmostrobin, metrafenon, mikonazol, miklobutanil, neo-asozin (feri metanarsonate), nuarimol, orizastrobin, oksadiksil, okspokonazol, penkonazol, pencikuron, pikobenzamid, pikoksistrobin, probenazol, prohloraz, propamokarb, propikonazol, prokvinazid, protiokonazol, piraklostrobin, pirimetanil, pirifenoks, pirokvilon, kvinoksifen, siltiofam, simekonazol, sipkonazol, spiroksamin, sumpor, tebukonazol, tetrakonazol, tiadinil, thiabendazol, tifluzamid, tiofanat-metil, tiram, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triarimoi, triciklazol, trifloksistrobin, triflumizol, triforine, tritikonazol, unikonazol, validamicin, vinklozolin i zoksamid; nematocidi kao što su aldikarb, oksamil i fenaraifos; baktericidi kao što je streptomicin; akaricidi kao što su amitraz, hinometionat, hlorobenzilat, ciheksatin, dikofol, dienohlor, etoksazol, fenazakvin, fenbutatin oksid, fenpropatrin, fenpiroksimat, heksitiazoks, propargit, piridaben i tebufenpirad; i biološki agensi kao što suBacillus thuringiemisuključujući ssp.aizawaiikurstaid, Bacillus thuringiensisdelta endotoksin, baculovirus, i entomopatogene bakterije, virusi i gljive. Jedinjenja ovog pronalaska i njihovi preparati mogu biti be pnmcnjeni na genetski transformisane biljke radi expresije proteina toksičnih za bezkilmene parazite (kao što je Bacillus thuringiensis toksin). Efekat exogeno primenjenih jedinjenja ovog pronalaska za kontrolu bezkičmenih perazita može biti sinergistički sa expresijom toksičnih proteina.

Opšta referenca za ove agrikulturne protektante jeThe PestiadManual, 12th

Edition,C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrev, U.K., 2009.

Najpoželjniji sastojci i akaricidi za mešanje zajedinjenjima ovog pronalaska uključuju piretroide kao što su acetamiprid, cipermetrin, cihalotrin, ciflutrin, beta-cifluthin, esfenvalerat, fenvalerat i tralometrin; karbamati kao što su fenotikarb, metomil, oksamil i tiodikarb; neonikotinoidi kao što su klotianidin, imidakloprid i tiakloprid; blokatori neuroloških natrijumovih kanala kao što je indoksakarb; insekticidni makrociklični laktoni kao što su spinosad, abamektin, avermektin i emamektin; antagonisti y-aminobuterne kiseline (GABA) kao što su endosulfan, etiprole i fipronil; insecticidne uree kao što su flufenoksuron i triflumuron; imitacije juven i Inih hoomona kao što su diofenolan i piriproksifen; pimetrozine; i amitraz. Najpoželjniji biološki agensi za mešanje sa jedinjenjima ovog pronalaska uključujuBacillus thuringiensisiBacillus thuringiensisdelta endotoksin kao i prirodne oblike i genetski modifikovane virusne insekticide uključujući pripadnike familije Baculoviridae kao i entomophagous gljive.

Najpoželjnije smese uključuju smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa cihalotrinom;

smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa beta-ciflutrinom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa esfenvaleratom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa metomilom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa imidaklopridom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa tiaklopridom;

smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa indoksakarbom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa abamektinom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa endosulfanom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa etiprolom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa fipronilom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa flufenoksuronom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa piriproksifenom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa pimetrozinom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska sa amitrazom; smesu jedinjenja iz ovog pronalaska saBacillus thuringiensis aizawaiiliBacillus thuringiensis kurstaki,i smesu jedinjenja iz ovog pronalaska saBacillus thuringiensisdelta endotoksinom.

U određenim instancama, kombinacije sa drugim jedinjenjima ili agensima za kontrolu bezkičmenih parazita koja imaju isti spektar ali deluju na drugačiji način biće posebno u prednosti kada je u pitanju razvoj rezistencije. Tako, preparati iz predočenog pronalaska mogu dalje sadržavati biološki efektivne količine najmanje jednog dodatnog jedinjenja ili agensa za kontrolu bezkičmenih parazia koje ima isti spektar kontrole ali drugačiji način delovanja. Stupanje u kontakt genetski modifikovane biljke sposobne za ekspresiju zaštitnog jedinjenja (npr., proteina) ili lokusoa biljke sa biološki efektivnom količinom jedinjenja iz ovog pronalaska može takođe obezbeđiti širi spektar zaštite biljke i imati prednost u odnosu na dostizanje rezistencije.

Bezkičmeni paraziti se kontrolišu agronomskom i neagronomskom applikacijama primenom jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska, u efektivnim količinama, na životnu sredinu parazita uključujući agronomske i /ili neagronomske napadnute lokuse, oblasti koje treba zaštititi, ili direktno na biljke koje treba kontrolisati. Tako, predočeni pronalazak dalje obuhvata i metode za kontrolu invertebrata u agronomskim i /ili neagronomskim aplikacijama, uključujući dolaženje u dodir invertebrata ili njihove Životne sredine sa biološki efektivnom količinom jedne ili više jedinjenja ovog pronalaska, ili sa preparatom koji sadrži najmanje jedno takvo jedinjenje ili preparat koji sadrži najmanje jedno takvo jedinjenje i efektivnu količinu najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog jedinjenja ili agensa. Primeri prikladnih preparata koji sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska i efektivnu količini najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog jedinjenja ili agensa uključuje granulirane preparate gde je dodatno biološki aktivno jedinjenje prisutno u istoj granuli kao jedinjenje iz ovog pronalaska ili u granulama odvojenim od onih sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.

Najpoželjniji metod ostvarivanja kontakta je raspršivanjem. Alternativno, preparat u granulama koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska može biti primenjeno na lišće biljaka ili zemljište. Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe efikasno raspoređuju po biljci apsorocijom dovodeći biljku u kontakt sa preparatom koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska primenjenim kao sredstvo za zalivanje zemljišta u tečnom obliku, formulacija granulata u zemljištu, lekovitim boks tretmenom ili dupokim postavljanjem transplantata. Jedinjenja su efikasna i površinskom primenom prepareta koji sadrži jedinjenjenje iz ovog pronalaska na ugroženi lokus. Drugi načini ostvarivanja kontakta obuhvataju nanošenje jedinjenja ili preparata iz ovog pronalaska direktno i kao rezidualni sprej, vazdušni sprej, gel, obloge semena,

microinkapsulacije, sistemskom apsorpcijom, mamci, ušne pločice, loptice, magle, dimovi, aerosoli, prašine i mnogi drugi oblici. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti impregnirana u materijale za fabrikovanje sredstav a za kontrilu bezkičmenih parazita (npr.

Mreža za insekte).

Jedinjenje iz ovog pronalaska može biti inkorporirano u preparat mamac koji će

konzumirati bezkičmeni paraziti ili će biti upotrebljeni u sredstvima kao što su zamke, stanice sa mamcima, i slično. Takvi preparati mamci mogu biti u obliku granula koje sadrže (a) aktivni ingredijent, recimo jedinjenje Formule 1, N-oksid, ili njegovu so, (bjoš jednu hranljivu materiju, (c) opcionalno atraktant, i (d) opcionalno jedan ili više humektanata. Među pomenutim granulama preparati mamci koji sadrže između oko 0.001-5% aktivnog ingredijenta; oko 40-99% hranljivog materijala i/ili atraktant; i opcionalno oko 0.05-10% humektanata; efikasni su u kontroli zemljišnih bezkičmenih parazita u vrlo niskoj primenjenoj dozi, prvenstveno u dozama aktivnog ingredijenta koje su letalne unite ingestijom pre nego direktnim kontaktom. Pomenimo i neke hrnljive materijale koji će funkcionisati i kao izvor hrane i kao atraktanti. Hranlj ivi materijali obuhvataju ugljenehidrate, proteine i lipide. Primer hranljivog materijala su biljna brašna, šećer, škrobovi, životinjske masti, biljna ulja, ekstrakti kvasca i čvrsti mlečni proizvodi. Primeri atraktanata su mirisi i arome, kao što su ekstrakti voća ili biljaka, perfemi, ili druge životinjske ili biljne komponente, feromoni ili drugi agensi za koje se zna da ciljno deluju na bezkičmene parazite. Primeri humektanata, npr. agensi koji zadržavaju vlagu, su glikoli i drugi polioli, glicerin i sorbitol. Pomenimo i preparat mamac (! metodu koja koristi takav mamac preparat) korišćen za kontrolu bezkičmenih parazita uključujući individualno ili u kombinacijama mrave, termite, i bubašvabe. Sredstvo za kontrolu bezkičmenih parazita

Može sadržavati predočeni preparat mamac i kućište adaptirano da primi preparat mamac, gde kućište ima najmanje jedan otvor takve veličine da dozvoljava bezkičmenim parazitima da prođu kroz otvor tako da bezkičmeni paraziti mogu da dođu do preparata mamca sa mesta van kućišta, i gde je kućište dalje adaptirano da bi bilo smešteno na ili blizu mesta potencijalne ili poznate aktivnosti bezkičmenih parazita.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti primenjena u njihovom izvornom stanju, ali najčešće biće primenjena formulacija koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa odgovarajućim nosačima, diluentima, i surfaktantima i moguče u kombinaciji sa hranom zavisno od namene i upotrebe. Najpoželjniji način primene uključuje raspršivanje vodenih disperzija ili rastvora jedinjenja u rafiniranom ulju. Kombinacije sa sprej uljima, sprej uljanim koncentratima, štapićima za raznošenje, dodatcima, drugim rasvaračima, i sinergistima kao stoje piperonil butoksid često pojačavaju efikasnost jedinjenja. Za neagronomske primene takvi sprejevi mogu biti naneti iz sprej kontejnera kao što je limenka, boca ili drugi kontejner, bilo sa pumpom ili oslobađanjem iz kontejnera pod pritiskom, npr. limenka aerosol spreja pod pritiskom. Takvi sprej preparati mogu imati različite forme, na primer, sprejevi, izmaglice, pene, dimovi ili magle. Takav sprej preparat tako dalje može sadržavati potisne gasove, agense za stvaranje pene, itd. Od slučaja do slučaja. Od značaja je sprej preparat koji sadrži jedinjenje ili preparat iz predočenog pronalaska i potisni gas. Reprezentativni potisni gasovi obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, metan, etan, propan, iozpropan, butan, izobutan, buten, pentan, iozpentan, neopentan, penten, hidrofluorokarboni, hlorofluorokarboni, dimetil etar, i smese gore navedenih. Od značaja je sprej preparat (i metod primene takvog spreja preparata raspršenog iz sprej kontejnera) korišćen za kontrolu bezkičmenih parazita uključujući pojedinačno ili u kombinaciji, crne muve, stajske muve, jelenove muve, konjske muve, ose, žute žakete, stršljeni, krpelji, pauci, mravi, komarči, i slično.

Stepen primene za adekvatnu kontrolu (npr. "biološki efektivna količina") u mnogom zavisi od takvih faktorakao što je species invertebrate koja treba da bude kontrolisana, životni ciklus parazita, životno doba, njegova veličina, lokacija, doba godine, usev ili životinja domaćin , ponašanje prilikom ishrane, ponašanje prilikom parenja, ambijentalna vlaga, temperatura, i slično. Pod normalnim okolnostima, primena količina od oko 0.01 do 2 kg aktivnog sastojka po hektaru je dovoljno za kontrolu parazita u agronomskim ekosistemima, ali tako malo kao što je 0.0061 kg/hektar može biti dovoljno ili tako mnogo kao 8 kg/hectare može-biti potrebno. Za neagronomske primene, efektivne upotrebljene količine su od oko 1.0 to 50 mg/po kvadratnom metru ali tako malo kao što je 0.1 mg/kvadratni metar može biti dovoljno ili toliko koliko je 150 mg/square metermože biti potrebno. Upoznat sa ovom oblasti može lako da odredi biološki efektivnu količinu neophodnu za kontrolu bezkičmenili parazita na željenom nivou.

TESTOVI koji slede prikazuju efikasnost kontrole jedinjenjima iz ovog pronalaska na određene parazite. "Efikasnost kontrole" predstavlja inhibiciju razvoja bezkičmenih parazita (uključujući mortalitet) koja prouzrokuje signifikantnu redukciju hranjenja. Zaštita kontrolom parazita koju daju jedinjenja svakako^iije ograničena, na ove vrste. Vidi Indeks Tabele A, B i C2aopje jedinjenja Sledeće skraćenice su korišćene u Indeks Tabelama označavajući kako sledi:i jeizo,t jetercijarni, Me je metil, Et je etil, Pr je propil, /-Pr je izopropiL c-Pr je ciklopropil, Bu je butil, i CN je cijano. Skraćenica "Ex." ozačava "Primer" i prati je broj koi određuje primer u kome je dobijeno jedinjenje.

BIOLOŠKI PRIMERI IZ PRONALASKA

TEST A

Za razmatranje kontrole moljca dijamantskih leđa( Plutetta xylostelld)jedinica za testiranje se sastojala od malog otvorenog kontejnera sa 12—14-dana-starim Raphanus sativus. To je napunjeno sa 10-15 neonatalnih larvi na komadu insekta hranjenog korišćenjem semplera za srž da bi se odklonile naslage sa pokrivača očvrslog insekta hrane na kome rastu mnoge larve i prenet je plag koji sadrži larve i hranu u test jedinicu. Larve su prešle na test biljku kao izvor hrane a hranljivi plag se osušio.

Test Jedinjenja su formulisana korišćenjem rastvora koj sadrži 10% acetona, 90% vode i 300 ppm X-77® Spreader Lo-Foam Formula ne-jonski surfaktant koji sadrži alkilarilpolooksietolen, slobodne masne kiseline, glikole i izopropanol (Loveland Industries, Inc. Greelev, Colorado, USA). Formulisana jedinjenja su primenjena u količini 1 mL tečnosti kroz SUJ2 atomizer brizgaiicu 1/8 U komercijalnog tela (Spraving Svstems Co. Wheaton, Illinois, USA) pozicionirane 1.27 cm (0.5 inches) iznad vrha svake test jedinice. Sva eksperimentalna jedinjenja u ovim testovima su raspršivana na 50 ppm u tri ponavljanja. Posle raspršivanja formulisanog test jedinjenja, svaka test je ostavljena da se osuši tokom 1 sata i potom je crna, pregledana čaša postavljena na vrh. Test jedinice su držane 6 dana u komori za rast na 25 °C i 70% relativne vlažnosti. Oštećenje biljke ishranom je potom vizualno procenjen prema količini pojedenog lišća.

Od testiranih jedinjenja sledeća su obezbedile vrlo dobru do odličnu zaštitu lišća biljke (20% ili manje oštećenja hranjenjem): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12, 13,14,15,16, 17,18, 19, 203 21, 22, 23 , 24, 25,26, 2752 8, 29, 30, 31, 32,33 , 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 63, 64, 65, 66,67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,88, 89, 90,91,92, 94, 95,96,97, 98,99, 100, 101,102, 103, 106, 108,109, 110, 1 11 i 1 12.

TEST B

Za razmatranje kontrole crvaSpodoptera frugiperdatest jedinica se sastojala od malog otvorenog kontejnera sa 4-5-dana-starom biljkom kukuruza (žutog) u unutrašnjosti. To je napunjeno (korišćenjem semplera za srž) sa 10-15 1-odnevnih larvi na komadu insekta hrane.

Test jedinjenja su formulisana i raspršena 50 ppm kao što je opisano u Testu A. Nanošenje je ponovljeno tri puta. Posle raspršivanja, test jedinice su smeštene u komoru za rast i potom vizualno ocenjene kao što je opisano u Testu A.

Od testiranih jedinjenja, sledeća su obezbedila zaštitu biljke na odličnom nivou (20% ih manje oštećenja ishranom): 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,20, 21,22,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46, 47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,63,64,65,66,61, 68,70,73,74,76,78,88,91,92,94, 95,96,98,99,100,101,102,103,106,109, 110,111 i 112.

TEST C

Za razmatranje kontrole lisne vaši zelene breskve( Myzus persicae)kroz kontakt i/ili na sistemski način, test jedinica se sastojala od malog otvorenog kontejnera sal2-15-dana starom Raphanus sativus u unutrašnjosti. To je napunjeno postavljanjem na lišće test biljke 30-40 vašiju na komadu lista isečenog sa kulturne biljke (metod sečenja lista). Larvae su prešle na test biljku kao što je komad lista osušio. Posle pimjenja^emljište u test jedinici je pokriveno slojem peska.

Test jedinjenja su formulisana upotrebom rastvora koji se sastoji od 10% acetona, 90% vode i 300 ppm X-77® Spreader Lo-Foam Formula ne-jonskog surfaktanta koji sadrži alkilarilpolioksietilen, slob odne masne kiseline, glikole i izopropanol (Loveland Industries, hie). Formulisana jedinjenja su primenjena u količini 1 mL tečnosti kroz SUJ2 atomizer brizgalicu sa 1/8 JJ komercijalnim telom (Spraving Svstems Co.) postavljenu 1.27 cm (0.5 inches) iznad vrha svake test jedinice. Sva eksperimentalna jedinjenja u ovom prikazu su raspršena na 250 ppm, ponovljeno tri puta Posle raspršivanja formulisanog test jedinjenja, svaka test jedinica je ostavljena da se osuši tokom 1 sata i potom je crna pregledana čaša postavljena na vrh. Test jedinice su držane 6 dana u komori za rast na 19—21 °C and 50-70% relativne vlažnosti. Svaka test jedinica je potom vizualno procenjena u pogledu mortaliteta insekata

Od testiranih jedinjenja, sledeća su rezultirala sa najmanje 80% mortalitetom: 1,2,3,4, 5,6, 7, 8,93 10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,243 25,26,27, -28,29,30,31,

32, 33, 34,35, 363 37, 38, 40,41,43,44,46,47,48,49,50, 51, 52, 53, 55, 56, 63,65,66, 61,

68,69,70,73,74,76,78,88 89,90,91,92,94,95, 96,98,99,100,101,102,103,106,108, 109,110,111 and 112.

TEST D

Za procenu kontrole skakavca krompirovog lista( Empoasca fabaeHarris) kroz kontakt i/ili sistemsko dejstvo, test jedinica se sastojala od malog otvorenog kontejnera sa 5-6 dana starom biljkom Longio pasulja (primarni listovi odsečeni) unutra. Beli pesak je dodat na vrh zemljišta ijedan od primarnih listova je isečen pre primene. Test jedinjenja su formulisana i raspršena na 250 ppm i ponovljeno tri puta kao što je opisano u Testu C. Posle raspršivanja test jedinice su ostavljene da se osuše tokom 1 sata pre nego što su napunjene sa

5 skakavaca krompirovog lista (odrasli staril8 do 21 dan). Crna, pregledana čaša je postavljena na vrh cilindra. Test jedinice su držane 6 dana u komori za rast na 19-21 °C i 50-70% relativne vlažnosti. Svaka test jedinica je potom vizualno pregledana na mortalitet insekata

Od testiranih jedinjenja, sledeća su rezvitirala sa najmanje 80% mortaliteta: 1,3,4,5, 6,. 8,10,12,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,32,33,34,35,37,38,40,

41,43,44,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,63, 66, 61, 68,70,73,76,88,89,90,94,

95,98,99,101,103,106,108,109,110,111 i 112.

TEST E

Za razmatranje kontrole ružičaste vaši pamuka{ Aphis gossypii)tkroz kontakt i/ili sistemskim putem, test jedinic se sastojala od malog kontejnera sa 6-7-dana starim biljkama pamuka unutra Ovo je napunjeno sa 30-40 insekata na komadu lista u skladu sa metodom odsečenog Usta opisanom za Test C, izemljište test jedinice je pokriveno slojem peska

Test jedinjenja su formulisana i raspršena na 250 ppm kao što je opisano za Test D. Nanošenje je ponovljeno tri puta Posle raspršivanja, test jedinice su odložene u komoru za rast i potom vizualno procenjene kao što je opisano za Test D.

Od testiranih jedinjenja, sledeća su rezultirala sa najmanje 80% mortaliteta: 1,2. 3,4,5, 6, 7, 8, 9,10,11, 12,13,14,15,16,17,18,19, 20, 21, 22, 24,25, 26,27,28,29,32,33,34, 35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,46,47,48,49,50,51,52,53,55,56,63,69,71,72,74, 76, 78,79, 81, 84, 88,89,90,91,92,95,96,97,98,99,100,101,102,103,106,108,109, 110,111 i 112.

TEST F

Za razmatranje kontrole bujnog skakavca kukuruza( Peregrirtus maidis)kroz kontakt i /ili sistemskim delovanjem, test jedinica se sastojala od malog otvorenog kontejnera sa 3-4 dana starom biljkom (klas) kukuruza (žutog) unutra Beli pesak je dodat zemljištu pre nanošenja Test jedinjenja su formulisana i raspršena na 250 ppm i ponovljeno tri puta kao što je opisano za Test C. Posle rspršivanja, test jedinice su ostavljene da se osuše tokom 1 sata pre nego što su napunjene sa 10-20 bljnih skakavaca kukuruza (18- do 20-dana starih larvi) posipanjem na pesak sa slanikom. Crna, pregledana čaša je postavljena ne vrh cilindra. Test jedinice su držane 6 dana u komori za rast na 19-21 °C i 50-70% relativne vlažnosti. Svaka test test jedinica je vizualno pregledana na mortalitet insekata

Od testiranih jedinjenja, sledeća su rezultirala sa najmanje 80% mortaliteta: 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8,10,11,12,13, 18, 20,24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 35, 37, 38, 39, 40,41, 43, 45, 46,47,48,49, 50, 51, 53,56, 88, 89, 90, 91,94,95,108 i 109.

TEST G

Za razmatranje kontrole bele mušice srebrnog lista{ Bemisia tabaci),test jedinica se sastojala od 14-21-dan-starihbiljaka pamuka izraslih u Redi-earth® media (Scotts Co.) najmanje dva prava lista napadnuta sa 2-om i 3-om učauranom larvom sa donje strane lišća.

Test jedinjenja su formulisana u ne više od 2 mL acetona i zatim razblažena vodom do 25-30 mL. Formulisana jedinjenja su primenjena korišćenjem brizgalice na vazduh sa ravnom lopaticom (Spraving Svstems 122440) na 10 psi (69 kPa). Biljke su prskane do nestanka povratnog raspršivača. Sva eksperimentalna jedinjenja u ovom prikazu su raspršivana na 250 ppm i ponovljeno tri puta. Posle raspršivanja test jedinjenja, test jedinice su držane 6 dana u komori za rast na 50-60% relativne vlage i temperature od 28 °C po danu i 24 °C noću. Potom je lišće odklonjeno mrtve i žive larve su prebrojane da bi se izračunao procenat mortaliteta.

Od testiranih jedinjenja, sledeća su rezultirala sa najmanje 80% mortaliteta: 2, 3,4, 5, 7, 8, 9, 10, 24, 25, 26,27, 28, 30, 32, 33, 34, 35, 38, 41, 46, 48,49, 51, 52, 53, 66, 67, 70, 73, 88,92 i 98.

TEST H

Za razmatranje kretanja jedinjenja u biljkama i kontrolu vaši zelene breskve( Myzuspersicae)i skakavca lista krompira( Empoascafabae)posle prolaska jedinjenja kroz list i kroz biljku, test jedinica se sastojala od malog otvorenog kontejnera sa 12-15-dana-starom biljkom Raphanus sativus (za test sa vaškom zelene breskve) ili 5-6 dana stara biljka Longio pasulja (za skakavca krompirovog lista).

Test jedinjenja su formulisana korišćenjem rastvora koji sadrži 10% acetona, 90% vode i 600 ppm X-77® Spreader Lo-Foam Formula ne-jonski surfaktant koji sadrži alkilarilpolioksietilen, slobodne masne kiseline, glikole i izopropanol (Loveland Industries, Inc.). Formulisana jedinjenja su primenjena u količini od 20 micro litara pipetom u dva veća fotosintetski aktivna lista. Sva eksperimentalna jedinjenja u ovom prikazu su primenjena na 1000 ppm, i testovi su ponovljeni tri puta. Posle nanošenja test jedinjenja, zemljište svake test jedinice je prekriveno slojem peska i svaka test je ostavljena da se osuši tokom 1 sata i potom je crna, pregledana čaša postavljena na vrh. Test jedinice su držane u komorri za rast na oko 20 °C i 50-70% relativne vlažnosti.

Posle 2 dana, tretirano lišće je prekriveno sa svih strana sa finom plastičnom mrežom, ali sa intaktnom peteljkom i još uvek vezano za biljku da bi se obezbedio normalno vaskulamo kretanje i fotosinteza. Biljke su potom napunjene sa 20-30 vaši (Raphanus sativus) ili 20 listnih skakavaca (pasulj) i držane u komori za rast 8 dodatnih dana. Svaka test jedinica je potom vizualno pregledana na mortalitet insekata, koji su bili u kontaktu i hranili netretiranim biljnim tkivima.

Rezultati mortaliteta vaši zelene breskve (% GPA M) i mortaliteta skakavca lista krompira (% PLH M) su navedeni u Tabeli A.

TEST I

Za razmatranje kretanja jedinjenja u biljkama i kontrole vaši zelene breskve( Myzus persicae)i skakavca krompirovog lista( Empoascafabae)posle kretanja jedinjenja primenjenog na zemljištu kroz provodni sistem od korena do lista, test jedinica se sastojala od malog otvorenog kontejnera sa 12-15-dana-starom biljkom Raphanus sativus (za test sa vaši zelene breskve) ih 5-6-dana-stara biljka Longio pasulja (za test sa skakavcem krompirovog Usta).

Test jedinjenja su formuUsana korišćenjem rastvora koji sadrži 10% acetona, 90% vode i 600 ppm X-77® Spreader Lo-Foam Formula ne-jonski surfaktant koji sadrži alkilarilpoliooksietilen, slobodne masne kiseline, glikole i izopropanol (LoveU Industries, Inc.). FormuUsana jedinjenja su primenjena u količini od 1 mL rastvora pipetom u zemljište na bazu biljke. Sva eksperimentalna jedinjenja u ovom pregledu su primenjena 1000 ppm, i testovi su ponovljeni tri puta Posle nanošenja formuUsana test jedinjenja, svaka test jedinice je ostavljena da se suši 1 h. Zemljište svake test je pokrivmo slojem peska i zatim je crna, pregledana čaša postavljena na vrh. Test jedinice su držane u komori za rast na oko 20 °C i 50-70% relativne vlažnosti.

Posle 2 dana biljke su napunjene sa 20-30 vaški (Raphanus sativus) iU 20 Ustnih skskavaca (pasulj) i držane u komori za rast tokom 5 dodatnih dana. Svaka test jedinica je potom vizualno pregledana na mortalitet insekata, koji su kontaktirali i hranili se netretiranim listovima biljke.

Rezultati mortaUteta vaši zelene breskve (% GPA M) i mortahteta skakavca Usta krompira (% PLH M) su navedeni u Tabeli B.

Claims (14)

1. Patentni zahtev je: 1. Jedinjenje Filimule I, njegov N-oksid ili njihove soli

   gde: R'jeMe,Cl,Br ili F; R2 je F, Cl, Br, CrC4haloalkil ili CrC4 haloalkoksi; R3jeF, CliliBr; R4 je H; C1-C4alkil, C3-C4alkenil, C3-C4alkinil, C3-C5cikloalkil, ili C4-C6cikloalkilalkil, svaki može biti supstituisan sa jednim supstituentom odabranim iz grupe sačinjene od halogena, CN, SMe, S(0)Me, S(0)2Me, i OMe; R5 je H ili Me; R<6>jeH,FiliCl; i R7 je H, F ili Cl.
2. 2. Jedinjenje iz Patentnog zahteva 1 gde R<1>je Me ili Cl, R2 je Cl, Br, CF3, OCF2H, OCF3ili OCH2CF3; i R4 je H Me, Et,/-Pr, r-Bu,CH2CN, CH(Me)CH2SMe ili C(Me)2CH2SMe.
3. 3. Jedinjenje iz Patentnog zahteva 2 gde: R2jeCl, Br,CF3 iliOCH2CF3; R4jeH, Me, Etili/-Pr; i R5je H.
4. 4. Preparat za kontrolu bezkičmenih parazita koja sadrži biološki aktivnu količinu jedinjenja iz Patentnog zahteva 1 i i najmanje jednu dodatnu komponentu odabranu iz grupe sačinjene od surfaktanta, čvrstog diluenta i tečnog diluenta, pomenuti preparat opcionalno dalje sadrži efektivnu količinu najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog jedinjenja ili agensa.
5. 5. Preparat iz Patntnog zahteva 4 gde je najmanje jedno dodatno biološki aktivno jedinjenje ili agens odabrano među insekticidima iz grupe koju čine piretroid, karbamat, neonikotinoid, neurološki blokator natrijumovih kanala, insekticidni makrociklični lakton, antagonist y-aminobuterne kiseline (GABA), insekticidna urea, simulanti juvenilnih hormona, pripadniciBacillus turingiensis, Bacillus turingiensisdelta endotoksin, i prirodni ili genetski modifikovani virusni insekticidi.
6. 6. Preparat iz aPatntnog zahteva 4 gde je najmanje jedna dodatna biološki aktivna supstanca ili agens odabrana iz grupe koju čine abamektin, acefat,

   acetamiprid, acetoprol, amidoflumet (S-1955), avermektin, azadirahtin, azinfos-metil, bifentrin, bifenazat, bistrifluron, buprofezin, karbofuran, hlorfenapir, hlorfluazuron, hlorpirifos, hlorpirifos-metil, hromafenozid, klotianidn, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, lambda-cihalotrin, cipermetrin, ciromazine, deltametrin, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoat, dinotefuran, diofenolan, emamektin, endosulfan, esfenvalerat, etiprol, fenotikarb, fenoksikarb, fenpropatrin, fenvalerat, fipronil, flonikamid, flucitrinat, tau-fluvalinat, flufenerim (UR-50701), flufenoksuron, gama-halotrin, halofenozide, heksaflumuron, imidakloprid, indoksakarb, izofenfos, lufenuron, malation, metaldehid, metamidofos, metidation, metomil, metopren, metoksihlor, metoksifenozid, metoflutrin, monokrotofos, metoksifenozid, novaluron, novifiumuron (XDE-007), oksamil, paration, paration-metil, permetrin, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, pirimikarb, profenofos, proflutrin, protrifenbut, pimetrozine, piridalil, piriproksifen, rotenon, S.I 812 (Valent) spinosad, spiksomesifen (BSN 2060), sulprofos, tebufenozid, teflubenzuron, teflutrin, terbufos, tetrahlorvinfos, tiakloprid, tiametoksam, tiodikarb, tiosultap-snatrijum, tolfenpirad, tralometrin, trihlorfon i triflumuron, aldikarb, fenamifos, amitraz, hinometionat, hlorobenzilat, ciheksatin, dikofol, dienohlor, etoksazole, fenazakvin, fenbutatin oksid, fenpiroksimat, heksitiazoks, propargit, piridaben, tebufenpirad,Bacillus turingiensis aizawai, Bacillus turingiensis kurstaki, Bacillus turingiensisdelta endotoksin, baculovirus, entomopatogene bakterije, entomopatogeni virusi i entomopatogene gljive.
7. 7. Preparat iz Patentnog zahteva 4 gde je najmanje jedna dodatna biološki aktivna supstanca ili agens odabrana iz grupe koju čine acetamiprid,

   cipermetrin, cihalotrin, ciflutrin i beta-ciflutrin, esfenvalerat, fenvalerat, tralometrin, fenotikarb, metomil, oksamil, tiodikarb, klotianidin, imidakloprid, tiakloprid, indoksakarb, spinosad, abamektin, avermektin, emamektin, endosulfan, etiprol, fipronil, flufenoksuron, triflumuron, diofenolan, piriproksifen, pimetrozine, amitraz,Bacillus turingiensis aizcnvai, Bacillus turingiensis kurstaki, Bacillus turingiensisdelta endotoksin i entomofagne gljive.
8. 8. Metoda za kontrolu bezkičmenih parazita pcrirazumevajući kontaktiranj e bezlđčmenih parazita ili njihove životne sredine sa biološki efektivnom količinom jedinjenja iz Patentnog zahteva 1.
9. 9. Metoda za kontrolu bezkičmenih parazita podrazumevajući kontaktiranje bezkičmenih parazita ili njihove životne sredine sa biološki efektivnom količinom jedinjenja iz Patentnog zahteva 4.
10. 10. Metoda iz Patentnog zahteva 8 ih Patentnog zahteva 9 gde je bezkičmeni parazit bubašvaba, mrav ili termit koji je kontaktirao jedinjenje konzumirajući preparat mamac koji sadrži jedinjenje.
11. 11. Metoda iz Patentnog zahteva 8 ili Patentnog zahteva 9 gde je bezkičmeni parazit komarac, crna muva, štalska muva, jelenska muva, konjska muva, osa, žuta osa, stršljen, krpelj, pauk, mrav, ili mušica koji je kontaktirao preko spreja preparat koji sadrži jedinjenje raspršeno iz sprej kontejnera.
12. 12. Sprej preparat, koji sadrži: (a) jedinjenje iz Patentnog zahteva 1; i (b) potisni gas.
13. 13. Preparat mamac, koji sadrži: (a) jedinjenje iz Patentnog zahteva 1; (b) jednu ili više hranljivih materija; (c) opcionalno atraktant; i (d) opcionalno humektant.
14. 14. Sredstvo za kontrolu bezkičmenih parazita, koje sadrži: (a) prepaat mamac iz Patentnog zahteva 13; i

    kućište adaptirano da primi preparat mamac, gde kućište ima najmanje jedan otvor takve veličine da dozvoljava bezkičmenim parazitima da prođu kroz otvor tako da bezkičmeni paraziti mogu da priđu preparatu mamcu sa lokacije van kućišta, i gde je kućište dalje adaptirano da bude postavljeno u ili blizu iokusa potencijalne ili poznate aktivnosti bezkičmenih parazita.