RS20050883A - Q-alkil makrolidni i azalidni derivti i regioselektivni postupak za njihovo dobijanje - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nove 11-O-alkil makrolide i azalide i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate i njihove farmaceutske kompozicije. Pronalazak se takodje odnosi na postupak za dobijanje 11-O-alkil makrolida i azalida uz pomoć regioselektivne 11-O-alkilacije makrolida i azalida koji imaju vicinalni diolni sistem, korišćenjem diazoalkana u prisustvu tranzicionih-metalnih halida ili borne kiseline kao katalizatora. U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na korišćenje 11-O-alkil makrolida i azalida kao antibakterijskih agenasa ili intermedijera za sinteze drugih antibakterijskih agenasa.

Description

O-ALKIL MAKROLIDNIIAZALIDNI DERIVATI IREGIOSELEKTIVNI POSTUPAK

ZA NJIHOVO DOBUANJE

OBLAST TEHNIKE

U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za regioselektivnu0-alkilaciju makrolida i azalida koji je primenljiv za proizvodnju u velikim količinama. Specifično, pronalazak se odnosi na regioselektivnu 11-Oalkilaciju makrolida i azalida koji imaju vicinalni diolni sistem, korišćenjem diazoalkana u prisustvu tranzicionih-metalnih halida ili borne kiseline kao katalizatora. U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na ll-Oalkil makrolide i azalide dobijene prema gore pomenutom postupku, njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate i njihovo korišćenje kao antibakterijskih agenasa ili intermedijera za sinteze drugih antibakterijskih agenasa.

STANJE TEHNIKE

Nekolio O-alkil derivata makrolidnih i azalidnih antibiotika je opisano u

literaturi. Medju njima ćknetil derivati eritromicina (klaritromicin) (US Patent Br. 4,331,803) i azitromicin (US Patent Br. 5,250,518) imaju značajnu biološku aktivnost. Postupak za dobijanje Oalkil derivata makrolida i azalida se obično odvija u više koraka. Zbog toga što makrolidna i azalidna jedinjenja poseduju nekoliko hidroksilnih grupa, ranije je bilo teško selektivno alkilovati jednu hidroksilnu grupu u prisustvu drugih nezaštićenih hidroksilnih ili amino grupa (videti na pr. J. Antibiot 46 (1993) 647, 1239; J. Antibiot. 43 (1990) 286). U cilju izvodjenja selektivne Oalkilacije makrolida i azalida, korišćenje različitih zaštitnih grupa je opisano u literaturi (videti na pr. J. Antibiot. 45 (1992) 527, J. Antibiot. 37 (1984) 187, J. Antibiot 46 (1993) 1163, US Patent

Br. 5,872,229; 5,719,272 i 5,929,219). Specifično, multistepena selektivna sinteza 12-Ometil azitromicina je opisana u WO 99/20639. Medjutim, selektivna supstitucija na 11-Opoziciji sa alkil grupom nije mogla lako da se postigne uz pomoć ranijih metoda iz oblasti i bila je praćena sporednim reakcijama, sporednim proizvodima i niskim prinosima.

Generalno, klasični metod za Ometilaciju makrolida i azalida se odvija uz

pomoć inicijalne zaštite reaktivnih mesta na dezozaminu, obično kao 2'-OCbz-3'NMeCbz. Tako zaštićeni derivat se zatim Ometiluje u dipolarnom aprotičnom rastvaraču (na pr. DMSO/THF ili DMF) korišćenjem baze (na pr. KOH ili NaH) i metil jodida. Uklanjanjem Cbz-a i Ešviler-Klarkovom (Eschwiler-Clarke) metilacijom 3'-azota završava se sekvenca. Treba napomenuti da ovde postoji četiri hidroksila koji se mogu metilovati (4", 6,11 i 12) i smeše različitih mono-, di- i tri -Ometilovanih derivata se obično dobijaju.

Pored toga, ranija istraživanja u oblasti su pokazala da (Bioorg. Med. Chem. Lett, 8 (1998) 549) se relativna reaktivnost hidroksilnih grupa u uslovima reakcije klasičneO-metilacije odvija sledećim redom: za 8a-azalide 4"-OH > 12-OH » 11-OH, za 9a-azalide 11-OH > 12-OH > 4"-OH. Važno je napomenuti da se, pod čak najenergičnijim uslovima reakcije, Ometilacija 8a- i 9a-azalidinske 6-OH grupe ne javlja. To je u suprotnosti sa0-metilacijom eritromicina u čijem se sistemu 6-OH lako metiluje pod uslovima koji su veoma slični ovima Q. Antibiotics 43 (1990) 286). Medjutim, u svim slučajevima, smeše različitih mono- i di- i tri -Ometilovanih derivata se generalno dobijaju. Relativni stepen metilacije hidroksila verovatno zavisi od finih detalja konformacije i nije predvidljiv uz pomoć kursorne inspekcije strukture.

Sa druge strane, znatno ili delimično regioselektivna, ali ne u potpunosti, regioselektivna metilacija različitih monosaharida i nukleozida sa diazometanom u prisustvu tranzicionih-metalnih halida ili borne kiseline je opisana u literaturi, [Carb. Res. 316 (1990) 187; Helv. Chim. Acta 79 (1996) 2114 - 2136; Chem. Pharm. Buli., 18

(1970) 677; Carb. Res., 911981) 31], ali nije bilo moguće predvideti mesto metilacije. Pored toga, nema dostupnih izveštaja o regioselektivnoj ćtelkilaciji 11-hidroksilne grupe makrolida i azalida sa diazoalkanom u prisustvu tranzicionih-metalnih halida ili borne kiseline.

U vezi sa tim navedenim zapažanjima, ekskluzivno (potpuno) regioselektivna 11-Ometilacija uz pomoć postupka iz ovog pronalaska je jedinstvena i nije očevidna.

KRATAK OPIS PRONALASKA

U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za regioselektivnu 0-alkilaciju makrolida i azalida, za dobiajnje ll-0alkil jedinjenja sa formulom (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.

u kojoj

A je dobijen iz, bilo 14-o članog makrolida ili 15-o članog azalida, i

R<1>je C1-C4 alkil grupa, gde postupak obuhvata,

reakciju makrolida ili azalida koji ima vicinalne hidroksile sa formulom (II)

sa diazoalkanom sa formulom (III):

u kojoj

R<2>je vodonik ili C1-C3 alkil grupa

u prisustvu katalizatora tranziciono metalnog halida ili borne kiseline, poželjno je H3BO3, HCI4 ili SnCl2, u pogodnom inertnom organskom rastvaraču.

Poželjno je da 14- i 15-o člani makrolidi i azalidi koji reaguju u postupku prema ovom pronalasku imaju formulu (IV)

u kojoj

A je bivalentni radikal odabran od -C(O)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(R<n>)-CH2-, -CHrN(R<n>)-, -CH(NR<n>R<12>)-i -C(=N-OR<1>3)-;

R<1>je kladinozil sa formulom (V), OH ili zajedno sa R<2>formira keto grupu obezbedjujući da kada R<1>zajedno sa R<2>formira keto grupu R<4>nije H;

R<2>je H ili zajedno sa R<1>formira keto grupu; R<3>je dezozaminil sa formulom (VI) ili hidroksil;

R4 je vodonik, Ci.4alkil ili C^ealkenil, opciono supstituisan sa 9 do lO-o članim spojenim bicikličnim heteroarilom;

R<5>je vodonik ili fluor;

R<6>je hidroksil, -NH2ili zajedno sa R<7>formira keto grupu ili =NR<10>;

R<7>je vodonik, -NH2ili zajedno sa R<6>formira keto grupu ili =NR<10>;

R8 je H ili karbobenzoksi grupa;

R9 je H, CH3ili karbobenzoksi grupa;

R<10>je vodonik ili C^alkil;

R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik, C^alkil, aril, heteroaril, heterociklil, sulfoalkil, sulfoaril, sulfoheterociklil ili -C(0)R<10>, gde alkil, aril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa do tri grupe nezavisno odabrane od R<14>;

R<13>je vodonik, -Ci.galkil, -C2-6alkenil, -(CH2)aaril, -(CH2)aheterociklil, ili -(CH^OCCH^bOR10;

R<14>je halogen, cijano, nitro, hidroksil, C^galkil, C^alkoksi ili ariloksi, C^alkitio ili aritio, -NH2, -NH(Ci.6alkil) ili -NtC^alkiO^i

a i b su svaki nezavisno celi brojevi od 1 do 4.

Postupak može biti korišćen za dobijanje 11-Oalkil makrolida, uključujući, ali bez ograničenja, 11-O-alkil derivate klaritromicina(].Antibiot. 43 (1990) 544-549) i roksitromicina Q. Antibiot 39 (1986) 660). Postupak iz ovog pronalaska se takodje može koristiti za dobijanje ll-0alkil azalida uključujući, ali bez ograničenja, ll-#alkil derivate azitromicina (T. Chem. Research (S) (1988) 152, J. Chem. Research (M) (1988) 1239), 2'-(9,3<W>dikarbobenzoksi-azitromicin Q. Antibiotics 45 (1992) 527), 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin Q. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881), 3-dekladinozil-5-dedezozaminil-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin( J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1

(1986) 1881 -1890), 8a-aza-8a-homoeritromicin (Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (1993) 287).

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na 11 -(9-alkil azalide sa formulom (Vila):

u kojoj

Y je azot i Z je bivalentni radikal -CH2- ili Y je -C(0)- i Z je azot;

R<1>je OH ili kladenozil sa formulom (V);

gde R6 je hidroksil;

R<7>je vodonik;

R2 je hidroksil, ili dezozaminil sa formulom ( Vili) :

R<3>je vodonik ili CH3grupa; i R4je CrC4alkil grupa; ili neki 11-Oalkil makrolid sa formulom (Vllb)

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate i na njihovo korišćenje kao antibakterijskih agenasa ili intermedijera za sinteze drugih antibakterijskih agenasa.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kako je ovde korišćeno, sledeći termini su definisani kao što sledi:

Termin "regioselektivan" se odnosi na reakcije u kojima jedan pravac formiranja veze ili njene eliminacije se javlja preferencijalno u odnosu na sve druge moguće alternative; reakcije se nazivaju potpuno (100 %) regioselektivnim ako je selektivnost potpuna ili znatno regioselektivnim (najmanje oko 75 molarnih %) ili delimično (najmanje oko 50 molarnih %), ako je proizvod reakcije na specifičnom mestu dominantan u odnosu na proizvode reakcija na drugim mestima.

Termin "alkil" kako je ovde korišćen kao grupa ili deo grupe se odnosi na ravan ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži odredjen broj ugljenikovih atoma. Na primer, C^galkil označava ravan ili razgranati alkil koji sadrži najmanje 1 i najviše 6, ugljenikovih atoma. Primeri za "alkil" kako je ovde korišćen uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, izobutil, izopropil, t-butil i heksil.

Termin "alkenil" kako je ovde korišćen kao grupa ili deo grupe se odnosi na ravan ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži odredjen broj ugljenikovih atoma i koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu. Na primer, termin "C2-6alkenil" označava ravan ili razgranat alkenil koji sadrži najmanje 2 i najviše 6 ugljenikovih atoma i koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu. Primeri za "alkenil", kako su ovde korišćeni uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil, 3-metilbut-2-enil, 3-heksenil i l,l-dimetilbut-2-enil.

Termin "alkoksi" kako je ovde korišćen se odnosi na ravan ili razgranat lanac alkoksi grupe koja sadrži odredjen broj ugljenikovh atoma. Na primer, Ci^alkoksi označava ravan ili razgranat alkoksi koji sadrži najmanje 1 i najviše 6, ugljenikovih atoma. Primeri za "alkoksi" kako su ovde korišćeni uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi, 2-metilprop-l-oksi, 2-metilprop-2-oksi, pentoksi i heksiloksi. Ci^alkoksi grupa je poželjna, na primer metoksi, etoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili 2-metilprop-2-oksi.

Termin "aril" kako je ovde korišćen se odnosi na aromatični karbociklični deo koa što je fenil, bifenil ili naftil.

Termin "heteroaril" kako je ovde korišćen se, ukoliko nije drugačije definisano, odnosi na aromatični heterocikl sa od 5 do 10 članova, koji ima najmanje jedan hetero atom odabran od azota, kiseonika i sumpora, i koji sadrži najmanje 1 ugljenikov atom, uključujući oba, mono i biciklični prstenov sistem. Primeri za heteroarilne prstenove uključuju, ali nisu ograničeni na, furanil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, kinolinil, izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotienil, benzoksazolil, 1,3-benzodioksazolil, indolil, benzotiazolil, furilpiridin, oksazolopiridil i benzotiofenil.

Termin "9 do lO-o člani spojeni biciklični heteroaril" kako je ovde korišćen, kao grupa ili deo grupe, se odnosi na hinolinil, izohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotienil, benzoksazolil, 1,3-benzodioksazolil, indolil, benzotiazolil, furilpiridin, oksazolopiridil ili benzotiofenil.

Termin "heterociklil" kako je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije definisano, se odnosi na monociklični ili biciklični tro- do deset-o člani zasićeni ili ne-aromatični, nezasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od kiseonika, azota i sumpora. Poželjno je da heterociklilni prsten ima pet ili šest prstenovih atoma. Primeri za heterociklil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidil, piperazinil, morfolino, tetrahidropiranil i tiomorfolino.

Termin "halogen" se odnosi na atome fluora, hlora, broma ili joda.

Termin "niži alkohol" se odnosi na alkohole koji imaju izmedju jedan i šest ugljenika, uključujući, ali ne ograničavajući se na, metanol, etanol, propanol i izopropanol.

Termin "aprotični rastvarač" se odnosi na rastvarač koji je relativno inertan za protonsku aktivnost, odnosno, ne deluje kao donor protona; primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, ugljovodonike kao što je heksan i toluen; halogenovane ugljovodonike kao što je metilen hlorid, etilen hlorid i hloroform; etre kao što je dietiletar i diizopropiletar; acetonitril; amine kao što je A^AMimetilformamid, A^A^dimeitlacetamid i piridin; i niže alifatične ketone, kao što je aceton i dimetil sulfoksid.

Termin "protični rastvarač" se odnosi na rastvarač koji pokazuje visok stepen protonske aktivnosti, odnosno, koji je donor protona; primeri za protične rastvarače uključuju, ali nisu ograničeni na niže alkohole, kao što je metanol, etanol, propanol, i izopropanol.

Pogodne "farmaceutski prihvatljive soli" su formirane od neorganskih ili organskih kiselina koje formiraju netoksične soli i primeri su hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, vodonik fosfat, acetat, trifluoroacetat, izonikotinat, salicilat, pantotenat, maleat, malat, fumarat, laktat, tartrat, bitartrat, askorbat, citrat, format, glukonat, sukcinat, piruvat, oksalat, oksaloacetat, trifluoroacetat, saharat, benzoat, alkil ili aril sulfonati (na pr., metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat ili p-toluensulfonat), pamoat (odnosno, l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3naftoat)) i izotionat.

Obično, farmaceutski prihvatljive soli mogu se lako dobiti korišćenjem željenih kiselina ili baza kao podesnim. Soli mogu precipitirati iz rastvora i mogu se sakupiti uz pomoć filtracije ili se mogu dobiti uparavanjem rastvarača. Na primer, vodeni rastvor kiseline kao što je hlorovodonična kiselina se može dodati u vodenu suspenziju jedinjenja sa formulom (I) i dobijena smeša se uparavati do suva (liofilizovati) kako bi se dobila so sa dodatkom kiseline u obliku čvrste supstance. Alternativno, jedinjenje sa formulom (I) se može rastvoriti u pogodnom rastvaraču, na primer alkoholu kao što je izopropanol, i može se dodati kiselina u isti rastvarač ili drugi pogodan rastvarač. Dobijena so sa dodatkom kiseline se može zatim precipitirati direktno ili dodavanjem manje polarnog rastvarača kao što je diizopropil etar ili heksan, i izolovati uz pomoć filtracije.

Onaj koji ima iskustva u oblasti organske hernije će oceniti da mnoga organska jedinjenja i njihove soli mogu formirati komplekse sa rastvaračima u kojima su ona reagovala ili iz kojih ona precipitiraju ili kristališu. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Na primer, kompleks sa vodom je poznat kao "hidrat" a kompleks sa etanolom je poznat kao "etanolat". Solvati jedinjenja ovog pronalaska ili njihove soli su u okviru polja ovog pronalaska.

U jednom aspektu ovog pronalaska, makrolidni i azalidni derivati sa formulom (II) se rastvaraju u nekom inertnom organskom rastvaraču. U pogodne rastvarače su uključeni, ali bez ograničavanja, protični i aprotični rastvarači, poželjno je da su niži alkoholi, acetonitril, aceton, A^dimetilformamid, A^dimetilacetamid, piridin, dihlormetan, etil-acetat, dimetil sulfoksid, ili etri, i najpoželjnije je da su aceton, etanol, acetonitril ili A^dimetilformamid.

U rastvorene makrolide ili azalide dodaje se katalizator u molarnom odnosu od oko 1:0.05 do oko 1:4, poželjno je od 1:0.25 do oko 1:2.

Poželjno je daje katalizator borna kiselina ili tranzicioni-metalni halid,

najpoželjnije je borna kiselina ili TiCl4ili SnCl2. U reakcionu smešu dodaje se diazoalkan dobijen prema metodama koje su opisane u J. Org. Chem. 45 (1980) 5377 - 5378 ili Org. Synth. Coll. Vol. 2 (1943) 165. Dobijena smeša se meša na temperaturi od oko -20 °C do oko refluksne temperature rastvarača, poželjno je od oko 0 °C do oko 40 °C, i najpoželjnije je od oko 15 °C do oko 30 °C. Smeša se meša u toku perioda od oko 30 minuta do oko 8 sati, poželjno je od oko 1 sat do oko 6 sati.

Izolacija korišćenjem standardnih metoda (ekstrakcija, precipitacija ili slično) dovodi do željenih 11-0-alkil makrolidnih ili azalidnih derivata sa potpunom (100 %) regioselektivnom čistoćom.

Jedinjenja prema pronalasku pokazuju širok spektar antimikrobne

aktivnosti, posebno antibakterijsku aktivnost, protiv širokog spektra kliničkih patogenih mikroorganizama. Korišćenjem standardnog testa mikrotitarskog serijskog razblaživanja u bujonu, nadjeno je da jedinjenja iz pronalaska pokazuju koristan nivo aktivnosti protiv širokog spektra patogenih mikroorganizama.

Posebno, jedinjenja iz pronalaska mogu biti aktivna protiv sojevaStaphylococcus

aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus

pyogenes,iliHaemophilus influenzae.Jedinjenja iz ovog pronalaska

pokazuju bolju aktivnost protiv inducibilno( S. pyogenes B0543)i efluksno( S. pyogenesB0545) rezistentih sojeva u odnosu na polazna jedinjenja. (Tabela 1.)

Jedinjenja sa formulom (Vila) i (Vllb) se mogu primeniti oralno ili parenteralno u konvencionalnim doznim oblicima kao što su tablete, kapsule, puderi, troheje, suve smeše, masti, suspenzije ili rastvori dobijeni prema konvencionalnoj farmaceutskoj praksi.

Jedinjenja sa formulom (Vila) i (Vllb) se mogu primeniti u dozama od oko 1 mg/kg do oko 1000 mg/kg telesne težine dnevno. Poželjan dozni opseg je od oko 5 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne težine dnevno.

Postupak iz ovog pronalaska će se bolje razumeti kada se poveže sa sledećim primerima, koji su dati kao ilustracija i ne ograničavaju se na polje pronalaska kao što je definisano u priloženim zahtevima.

EKSPERIMENTALNI DEO:

Polazna jedinjenja su dobijena prema publikovanim metodama čiji je opis ovde inkorporisan referencama.

DOBIJANJE DIAZOMETANA

MetodA

Diazometan je dobijen prema metodi i sa aparaturom koji su opisani u J. Org. Chem. 45

(1980) 5377 - 5378, polazeći odA%ietil-A<%>itrozo-/>toluensulfonamida (Diazald) i kalijum hidroksida. Rastvor sa Diazaldom u dietiletru je dodat u kapima u rastvor sa KOH u vodi i etanolu. Žuti kondenzat diazometana je kontinualno uvodjen u reakcionu smešu.

Metod B

Diazometan je dobijen prema metodi koja je opisana u Org. Synth. Coll. Vol. 2 (1943) 165, polazeći od A^metik/V-nitrozouree koja je dodavana u porcijama u smešu sa 40 % vodenim rastvorom KOH i dietil ili diizopropil-etrom na 0 °C uz jako mešanje. Faze su razdvojene i gornji organski sloj koji sadrži diazometan je korišćen za metilaciju.

PRIMER 1.

11- O- METIL- AZITROMICIN

Metod I

Azitromicin (75 g, 0.1 mol) i borna kiselina (3,1 g, 0.05 mol) su rastvoreni u apsolutnom etanolu (300 mL) i žuti kondenzat diazometana (cea 0.27 mol) koji je dobijen u Metodi A je kontinualno dodavan u reakcionu smešu u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Nekoliko kapi sirćetne kiseline je dodato za uklanjanje diazometana u višku. Etar je uklonjen pod sniženim pritiskom nakon čega sledi uparavanje etanola do zapremine od 200 mL. Proizvod je precipitiran uz pomoć dodavanja 400 mL vode. Sirovi proizvod je osušen u vakuumskoj sušnici u toku 12 sati na 40 °C. Prinos je 87 %. Proizvod je kristalizovan iz smeše etanol/voda kako bi se dobio 11-Ometil-azitromicin, čistoće od 100 % (LC-MS analiza) i sa prinosom od 73 %.

ES-MS: m/z 763.2 (M+H), 605.3 (M+H-kladinoza)

<*>H NMR (500 MHz, CDC13): 5 (ppm) 3.59 (s, 3H, 11-OMe), 3.42 (d, IH, 11-H), 3.25 (dd, 1H,2'-H),3.03(t, 1H,4"-H) ;<13>C NMR (125 MHz, CDC13): 5 (ppm) 85.0 (11-C), 78.2 (4"-C), 70.9 (2'-C) 62.1 (11-OMe) ;Metod II ;Azitromicin (1.012 g, 1.35 mmol) i borna kiselina (0.0885 g, 1.43 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (20 mL) i mešani na ST u toku 1 sata. Rastvor sa diazometanom u dietiletru koji je dobijen prema Metodi B (cea 6 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na ST u toku 2 sata. Smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03(50 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.702 g, prinos 68 %). ;Jedinjenje iz Primera 1 je dobijeno na isti način kao što je opisano u Primeru 1, Metod II, uz korišćenje drugih rastvarača i katalizatora što je prikazano u Tabeli 2. Kvantitativne analize finalnih smeša su izvedene uz pomoć korišćenja LC-MS metode. ;PRIMER 2 ;ll- O- METI^'- aS^- DIKARBOBENZOKSI- AZITROMICIN ;2'-0,3VV-Dikarbobenzoksi-Azitromicin (]. Antibiotics 45 (1992) 527-534) (0.204 g, 0.203 mmol) i TiCl4(0,040 g, 0.210 mmol) je rastvoren u DMF (5 mL) i mešan na ST u toku 1 sata. Rastvor sa diazometanom u dietiletru iz Metode B (cea 4 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na ST u toku 6 sati. Smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03(50 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04 1 koncentrovan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. ;ES-MS: m/z 1017.3 (M+H), 859.4 (M+H-kladinoza) ;PRIMER 3 ;ll- aMETILr9- DEOKSO- 9A- AZA- 9A- HOMOERrrROMICIN 9-Deokso-9a-aza-9a-homoeritromicinQ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881 -1890) ;(1.00 g, 1.36 mmol) i H3B03(0.084 g, 1.36 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (20 mL) i mešani na ST u toku 1 sata. Rastvor sa diazometanom u dietiletru koji je dobijen prema Metodi B (cea 6 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na ST u toku 2 sata. Smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03(50 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.813 g, prinos 80 %). ;ES-MS: m/z 749.6 (M+H), 591.5 (M+H-kladinoza) ;m NMR (500 MHz, CDC13): 5 (ppm) 3.56 (s, 3H, 11-OMe), 3.43 (d, IH, 11-H), 3.30 (dd, IH, 2'-H),3.03(t,lH, 4"-H) ;<13>C NMR (125 MHz, CDC13): 5 (ppm) 84.3 (11-C), 78.1 (4"-C), 70.9 (2'-C) 62.4 (11-OMe) ;PRIMER 4 ;ll- CMETIL3- DEKIJM) INOZIL- 5- DEDEZO ;HOMOERITROMICIN ;3-Dekladinozil-5-dedezozaminil-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicinQ.Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881 -1890) (0.201 g, 0.48 mmol) i H3B03(0.040 g, 0.64 mmol) su rastvoreni u etanolu (20 mL) i mešani na ST u toku 1 sata. Rastvor sa diazometanom u dietiletru koji je dobijen prema Metodi B (cea 3 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na ST u toku 4 sata. Smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03(20 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 20 mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,106 g, prinos 51 %). ;ES-MS: m/z 434.3 (M+H) ;<*>H NMR (500 MHz, DMSO): 8 (ppm) 4.64 (d, IH, 3-OH), 3.68 (d, IH, 5-OH), 3.48 (s, 3H, 11-OMe), 3.42 (t, IH, 3-H), 3.31 (IH, 5-H), 3.18 (d, IH, 6-OH), 3.14 (d, IH, 11-H)

<13>C NMR(125 MHz, DMSO): 8 (ppm) 85.6 (11-C), 83.1 (5-C), 79.7 (3-C), 73.3 (6-C) 61.4

(11-OMe)

PRIMER 5

ll- Q- METIL- 8A- AZA- 8A- HOMOERITROMICIN

8a-Aza-8a-homoeritromicin (Bioorg. Med. Chem. Lett 3 (1993) 1287) (1.00 g, 1.34 mmol) i H3BO3(0.084 g, 1.36 mmol) su rastvoreni u acetonu (10 mL) i mešani na ST u toku 1 sata. Rastvor sa diazometanom u dietiletru koji je dobijen prema Metodi B (cea 6 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na ST u toku 4 sata. Smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03(50 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.740 g, prinos 71 %).

ES-MS: m/z 763.3 (M+H), 605.3 (M+H-kladinoza)

m NMR (500 MHz, CDC13): 8 (ppm) 3.48 (s, 3H, 11-OMe), 3.27 (dd, IH, 2'-H), 3.17 (d, IH, 11-H), 3.06(t, IH, 4"-H)

<I3>C NMR(125 MHz, CDC13): 8 (ppm) 79.5 (11-C), 77.5 (4"-C), 70.0 (2'-C) 59.9 (11-OMe)

PRIMER 6

ll- O- METIL- ROKSITROMICLN

Roksitromicin( J. Antibiot 39(1986) 660) (1.00 g, 1.20 mmol) i H3B03

(0.042 g, 0.68 mmol) su rastvoreni u acetonu (10 mL) i mešani na ST u toku 1 sata. Rastvor sa diazometanom u dietiletru koji je dobijen prema Metodi B

(cea 6 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na ST u toku 4 sata.

Smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03(50 mL) i

ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04, i koncentrovan kako bi se dobila smeša naslovljenog i polaznih jedinjenja (70 % : 30 %

LC-MS).

ES-MS: m/z 851.3 (M+H)

<!>H NMR (500 MHz, CDC13): 8 (ppm) 3.63 (s, 3H, 11-OMe), 3.53 (d, IH, 11-H), 3.33 (IH, 2'-H),3.03 (IH, 4"-H)

<13>C NMR (125 MHz, CDC13): 8 (ppm) 79.8 (11-C), 77.9 (4"-C), 70.9 (2'-C) 62.1 (11-OMe)

PRIMER 7

11 -O-METIL-KLARITROMICIN

Klaritromicin Q. Antibiot. 43 (1990) 544 - 549) (1.00 g, 1.34 mmol) i SnCl22H20 (0.307 g, 1.36 mmol) su rastvoreni u DMF (10 mL) i mešani na ST u toku 1 sata. Rastvor sa diazometanom u dietiletru koji je dobijen prema Metodi B (cea 6 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na ST u toku 4 sata. Smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03(50 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan kako bi se dobila smeša naslovljenog i polaznih jedinjenja (24 % : 73 % LC-MS).

ES-MS: m/z 762,4 (M+H) 604,3 (M+H-kladinoza)

PRIMER 8

ll- ć>METII^ 3- DEKIJVDIN0ZIL- 5- DEZ0ZAMINILr9- DE0KS0- 9A- AZA- 9A-HOMOERITROMICIN A

Polazeći od 3-dekladinozil-5-dezozaminil-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A Q. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881 -1890) naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema postupku koji je opisan u Primeru 4.

PRIMER 9

ll- OMETII^ 3- DEKIJ\ DINOZII^ 5- DEZOZAMINIL- 8A- AZA- 8A-HOMOERITROMICIN A

a) Polazeći od 8a-aza-8a-homoeritromicina A (Bioorg. Med. Chem. Lett 3 (1993) 1287) dobijen je 3-dekladinozil-5-dezozaminil-8a-aza-8a-homoeritromicin prema

postupku koji je opisan u Primeru 4 Medjunarodne Patentne Prijave WO 99/51616. b) Polazeći od jedinjenja koje je dobijeno u Koraku a) naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema postupku koji je opisan u Primeru 4.

PRIMER 10

ll- qMETII^ 3- DEICLADLNOZIL- 5- DEDEZOZAMINIL- 8A- AZA- 8A-HOMOERITROMICIN A

a) Polazeći od jedinjenja koje je dobijeno u Primeru 9, Korak a) dezozamin je razdvojen prema postupku koji je publikovan u J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1

(1986) 1881 -1890 za jedinjenje 13. b) Polazeći od jedinjenja koje je dobijeno u Koraku a) naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema postupku koji je opisan u Primeru 4.

PRIMER 11

6. 11- DI- aMETIL- 8A- AZA- 8A- HOMOERITROMICINA

Polazeći od 6-Ometil-8a-aza-8a-homoertromicinaA (WO 99/51616, Primer 3) naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema postupku koji je opisan u Primeru 4.

PRIMER 12

6Jl- DI-( 9METII^ 3- DEKIADINQZII^ 5- DEZOZAMINIL- 8A- AZA- 8A-HOMOERITROMICLN A

Polazeći od 3-dekladinozil-6-ć>4netil-8a-aza-8a-homoertromicina A (WO 99/51616, Primer 5) naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema postupku koji je opisan u Primeru 4.

PRIMER 13

6. 11 - DI- OMETII^ 3- DEKIJVDINOZII^ 5- DEDEZOZAMLNIL- 8A- AZA- 8A-HOMOERITROMICLN A

a) Polazeći od 3-dekladinozil-6-Ometil-8a-aza-8a-homoertromicina A

(WO 99/51616, Primer 5) dezozamin je razdvojen prema postupku koji je

publikovan u J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881 -1890 za jedinjenje 13. b) Polazeći od jedinjenja koje je dobijeno u Koraku a) naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema postupku koji je opisan u Primeru 4.

PRIMER 14

HLOROVODONIĆNE SOLI ll- O- METIL- AZITROMICLNA

ll-<9-Metil-azitromicin iz Primera 1 (1.0 g, 1.31 mmol) je rastvoren u i-PrOH

(20 ml) i nekoliko kapi dihlormetana i zatim je dodata HC1 (5M rastvor u i-PrOH, 2.05 ekv.). Hlorovodonične soli su izolovane uz pomoć precipitacije sa (i-Pr)20 dajući 0.85 g naslovljenog jedinjenja.

Claims (13)

1. Postupak za regioselektivnu Oalkilaciju makrolida i azalida za dobijanje11- 0- alkil jedinjenja sa formulom (I), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, gde A je dobijeno od, bilo 14-o članog makrolida ili 15-o članog azalida i R<1>je C1-C4 alkil grupa, koji obuhvata: reakciju makrolida ili azalida koji ima vicinalni hidroksilni sistem sa formulom (II) sa diazoalkanom sa formulom (III): gde R<2>je vodonik ili C1-C3 alkil grupa, u prisustvu tranzicionog-metalnog halida kao katalizatora ili borne kiseline kao katalizatora, u inertnom organskom rastvaraču.

2. Postupak prema zahtevu 1, gde diazoalkan je diazometan.

3. Postupak prema zahtevu 1, gde diazoalkan je diazoetan.

4. Postupak prema zahtevu 1, gde je katalizator bilo TiCl4ili SnCl2.

5. Postupak prema zahtevu 1, gde je katalizator borna kiselina.

6. Postupak prema zahtevu 1, gde je odnos katalizatora prema makrolidu ili azalidu u opsegu od oko 0.05 :1 do oko 4:1.

7. Postupak prema zahtevu 1, gde je inertan organski rastvarač aceton, etanol, acetonitril ili A^dimetilformamid.

8. Postupak za regioselektivnu Oalkilaciju makrolida i azalida, za dobijanje 11-Oalkil jedinjenja sa formulom (I), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, gde: A je dobijeno od, bilo 14-o članog makrolida ili 15-o članog azalida i R<1>je C1-C4 alkil grupa, koji obuhvata: reakciju makrolida ili azalida koji ima vicinalni hidroksilni sistem sa formulom (IV) gde A je bivalentni radikal koji je odabran od -C(O)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(R<n>)-CH2-, -CHs-NCR11)-, -CHCNRUR^-i -C(=N-OR<13>)-; R<1>je kladinozil sa formulom (V), OH ili zajedno sa R<2>formira keto grupu obezbedjujući da kada R<1>zajedno sa R<2>formira keto grupu R<4>nije H; R<2>je H ili zajedno sa R<1>formira keto grupu; R<3>je dezozaminil sa formulom (VI) ili hidroksil; R4 je vodonik, Ci_4alkil, ili C2-6alkenil opciono supstituisan sa 9 do lO-o članim spojenim bicikličnim heteroarilom; R<5>je vodonik ili fluor; R<6>je hidroksil, -NH2, ili zajedno sa R<7>formira keto grupu ili =NR<10>; R7 je vodonik, -NH2, ili zajedno sa R<6>formira keto grupu ili =NR<10>; R8 je H ili karbobenzoksi grupa; R9 je H, CH3ili karbobenzoksi grupa; R10 je vodonik ili C1.6alkil; R11 i R<12>su svaki nezavisno vodonik, O^aMl, aril, heteroaril, heterociklil, sulfoalkil, sulfoaril, sulfoheterociklil ili -C(0)R<10>gde alkil, aril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa do tri grupe koje su nezavisno odabrane od R<14>; R<13>je vodonik, -C^alkil, C2-6alkenil, -(CH2)aaril, -(CH2)aheterociklil, ili -(CH2)aO(CH2)bORiO;R<14>je halogen, cijano, nitro, hidroksil, C^alkil, C^alkoksi ili ariloksi, C^alkitio ili aritio, -NH2, -NH(Ci.6alkil) ili -N(C1.6alkil)2; i a i b su svaki nezavisno celi brojevi od 1 do 4 sa diazoalkanom sa formulom (III) gde R<2>je vodonik ili C1-C3 alkil grupa, u prisustvu tranziciono-metalnih halida kao katalizatora ili borne kiseline kao katalizatora i u inertnom organskom rastvaraču.

9. Jedinjenje koje sadrži 11-Oalkil azalid sa formulom (Vila) gde Yje -NH- i Z je bivalentni radikal -CHr, ili Yje -C(O)- i Z je azot; R<1>je OH ili kladinozil sa formulom (V): gde R<6>je hidroksil; R<7>je vodonik; R2 je hidroksil ili dezozaminil sa formulom (VIII): R<3>je vodonik ili CH3grupa; R je C1-C4 alkil grupa; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.

10. Jedinjenje prema zahtevu 9, gde 11- Oalkil makrolid je 11 -(9-metil-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin; ll-Ometil-3-dekladinozil-5-dezozaminil-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin; ll-0-metil-3-dekladinozil-5-dedezozaminil-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin; 11 -6>-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin; 11 -(9-metil-3-dekladinozil-5-dezozaminil-8a-aza-8a-homoeritromicin; 11 -6>-metil-3-dekladinozil-5-dedezozaminil-8a-aza-8a-homoeritromicin; 6,1 l-di-#metil-8a-aza-8a-homoeirtromicin; 6,1 l-di-0-metil-3-dekladinozil-5-dezozaminil-8a-aza-8a-homoeritromicin; i 6,ll-di-(9-metil-3-dekladinozil-5-dedezozaminil-8a-aza-8a-homoeritromicin.

11. Jedinjenje prema zahtevu 9, gde ll-Oalkil makrolid je 11-Ometil-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin.

12. Jedinjenje prema zahtevu 9, gde 11-Oalkil makrolid je ll-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicin.

13. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 9 i farmaceutski prihvatljivi nosač.