RS20050941A

RS20050941A - GALENSKI OBLIK FLUPIRTINA ZA UBRIZGAVANjE

Info

Publication number: RS20050941A
Application number: YUP-2005/0941A
Authority: RS
Inventors: Michael Pieroth; Norbert Stang; Rudy Thoma; Henning Blume
Original assignee: Awd.Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date: 2003-06-20
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2007-09-21
Also published as: TW200509984A; AR044831A1; EP1638532A1; US20060252804A1; UA84155C2; ATE553085T1; KR20060025182A; PT1987819E; EP1987819B1; ES2388088T3; WO2004112754A1; EA200600070A1; CN1838943A; DE10327674A1; JP4617303B2; PL1638532T3; PL1987819T3; ES2322999T3; EP1638532B1; JP2007506660A

Abstract

Pronalazak se odnosi na liofilizat koji sadrži flupirtin, njegovu upotrebu za dobijanje farmaceutskog jedinjenja koje se može davati parentalnim putem, postupak za proizvodnju pomenutog farmaceutskog jedinjenja koje sadrži flupirtin a koje je pogodno za parentalnu primenu, postupak za proizvodnju liofilizata koji sadrži flupirtin i farmaceutskog jedinjenja koje sadrži flupirtin koja se dobijaju pomoću njih.

Description

GALENSKIOBLIKFLUPIRTINA ZA UBRIZGAVANJE

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na liofilizat koji sadrži flupirtin, na upotrebu liofilizata za proizvodnju farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje, na postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje koja sadrži flupirtin, na postupak za proizvodnju liofilizata koji sadrži flupirtin, kao i na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži flupirtin, a koja se proizvodi iz liofilizata.

Flupirtin (Katadolon®; 2-amino-3-karbetoksiamino-6- (4-fluorobenzilamino) piridin = 2-amino-3-etoksikarbonil-amino-6- (p-fluorobenzilamino) piridin) je neopioidni analgetik centralnog dejstva. Flupirtin, posebno u obliku svoje soli maleične kiseline, se već duži niz godina uspešno koristi za terapiju npr. neuralgija, bolova koji prate degenerativna oboljenja zglobova, glavobolja i postoperativnog bola. Prema DE 41 22 166 Al, flupirtin se takodje može upotrebiti i kao sredstvo za kontrolu poremećaja ili patoloških simptoma koji su zasnovani na mišićnoj napetosti ili su posledica takve mišićne napetosti. De 43 27 516 zatim opisuje upotrebu flupirtina u tretmanu cerebralne ishemije i neurodegenerativnih bolesti. DE 195 41 405 Al otkriva upotrebu flupirtina u profilaksi i terapiji poremećaja povezanih sa oštećenjem sistema ćelija hematopoeze. DE 100 48 969 Al dalje opisuje upotrebu flupirtina u tretmanu tinitusa. Priprema flupirtina i njegovih fiziološki kompatibilnih soli je opisana u DE 17 95 858 C2, DE 31 33 519 C2 i DE 34 16 609 Al.

Flupirtin se uglavnom daje oralno. Stoga, DE 93 21 574 Ul opisuje, na primer, farmaceutske formulacije u obliku tableta, granula ili peleta koji sadrže flupirtin-maleat kao aktivni sastojak. DE 43 19 649 Al opisuje čvrste forme koji sadrže flupirtin i koje se doziraju oralno, sa kontrolisanim oslobadjanjem aktivnog sastojka.

Medjutim, s obzirom na dobre analgetičke efekte flupirtina, poželjno je da se flupirtin daje parenteralno da bi se postigao brz lokalni ili sistemski efekat. Prepreka ovome je, medjutim, činjenica da su flupirtin i njegove fiziološki aktivne soli vrlo slabo rastvorljive u vodenim rastvorima, kao i u mnogim organskim rastvaračima koji se mogu fiziološki tolerisati.

DE 34 16 609 Al opisuje farmaceutske formulacije u obliku rastvora flupirtin - glukonata za ubrizgavanje, pripremljene sa odgovarajućim rastvaračima. Upotrebljeni rastvarač je konkretno mešavina polietilen-glikola i vode ili mešavina glukofurola i vode. Medjutim, opisani rastvori za ubrizgavanje imaju odredjene ozbiljne nedostatke. Tj., rastvori flupirtin glukonata pripremljeni u mešavini polietilen-glikol/voda ili glukofurol/voda su ekstremno hipertonični i stoga pogodni samo za intramuskularnu upotrebu. S obzirom na relativno nizak pH od 3,2 do 3,6 i na upotrebljene ekscipijente, kao što su natrijum disulfit i propilen-glikol, iritacija na mestu administracije je takodje uobičajena pojava. Dodatno, opisani rastvori flupirtin-glukonata imaju neodgovarajuću fizičku stabilnost, s obzirom da su stabilni samo u okviru veoma ograničenog perioda vremena i, nakon samo nekoliko nedelja, pojavljuje se precipitacija koja direktno ograničava rok upotrebe finalnog proizvoda. Dodatno, ispostavilo se da fizička stabilnost rastvora flupirtina zavisi u velikoj meri od temperature skladištenja. S obzirom na to da se proces precipitacije pojavljuje znatno ranije na nižim temperaturama, neophodno je održavati minimalnu temperaturu od 20°C tokom skladištenja rastvora flupirtina da bi se poboljšala stabilnost pri skladištenju. U idealnom slučaju, ampule koje sadrže ovakve rastvore za ubrizgavanje bi trebalo da budu skladištene na temperaturi od 25 do 30°C, ali ovo jedva daje moguće u praksi.

Tehnički problem na kome se ova patentna prijava bazira je stoga obezbedjivanje sredstava i postupaka za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje sadrže flupirtin, pogodnih za parenteralno davanje i koje nemaju poznate nedostatke parenteralnih farmaceutskih kompozicija, odnosno konkretno ne izazivaju sporedne efekte kao što je iritacija prilikom administracije i, dodatno, fizički su i hemijski stabilne tokom dovoljno dugog perioda vremena.

Ovaj pronalazak rešava tehnički problem na kome se bazira putem obezbedjivanja liofilizata koji sadrži aktivni sastojak flupirtin u obliku baze ili u obliku fiziološki pogodne soli i koja može biti upotrebljena za proizvodnju farmaceutske kompozicije za parenteralnu administraciju.

Iznenadjujuće je pronadjeno prema ovom pronalasku da se nedostaci i problemi poznati u ovoj oblasti, a koji su povezani sa rukovanjem i skladištenjem rastvora flupirtina za ubrizgavanje, mogu potpuno eliminisati kroz upotrebu liofilizata flupirtina prema ovom pronalasku za proizvodnju tečnih formulacija za parenteralnu upotrebu. Stoga, rekonstitucija liofilizata flupirtina prema ovom pronalasku ima za prednost da vodi veoma čistim rastvorima flupirtina koji su stabilni nekoliko časova i ne pokazuju precipitaciju, dok, kod konvencionalnih rastvora za ubrizgavanje, flupirtin precipitira odmah nakon rastvaranja. Zahvaljujući svojoj stabilnosti, rastvori flupirtina proizvedeni korišćenjem liofilizata flupirtina iz ovog pronalaska mogu stoga biti upotrebljeni na odličan način za parenteralno davanje, posebno kao rastvori za ubrizgavanje ili infuziju.

Dalja iznenadjujuća prednost liofilizata flupirtina iz ovog pronalaska je da se za proizvodnju tečnih doznih jedinica može upotrebiti čist vodeni rastvor. Dok samo sistemi rastvarača sa visokim sadržajem organskih rastvarača kao što je propilen-glikol, ali ne i čisti vodeni rastvarači, mogu biti upotrebljeni za proizvodnju uobičajenih rastvora flupirtina za ubrizgavanje, liofilizati flupirtina iz ovog pronalaska su izvanredno rastvorljivi u vodenoj sredini, tako da nema potrebe za bilo kakvim organskim rastvaračem ili supstancom za rastvaranje, da bi se flupirtin rastvorio. Liofilizati flupirtina iz ovog pronalaska imaju dodatnu prednost da je pri rastvaranju liofilizata zagrevanje nepotrebno, zato što se liofilizati flupirtina iz ovog pronalaska rastvaraju veoma brzo čak i na sobnoj temperaturi.

Dalja prednost je da liofilizati iz ovog pronalaska mogu biti rekonstituisani i/ili razblaženi po želji.

Stoga, liofilizati flupirtina iz ovog pronalaska mogu se koristiti jednako kako za proizvodnju rastvora za intramuskularne ili intravenske injekcije, tako i za proizvodnju rastvora za infuziju. U vezi sa ovim je takodje moguće korišćenje rekonstituisanih vodenih rastvora zajedno sa uobičajenim rastvorima za infuziju. Ovaj oblik korišćenja ima za prednost konkretno za one pacijente kod kojih je neophodan sistemski tretman bola zajedno sa drugim terapeutskim postupcima. S obzirom da se liofilizati iz ovog pronalaska rastvaraju veoma brzo, liofilizati iz ovog pronalaska mogu se rekonstituisati neposredno pre upotrebe.

U vezi sa ovim pronalaskom, 'liofilizat' podrazumeva materijal koji se dobija sušenjem u duboko smrznutom stanju pod visokim vakuumom putem zamrzavanja rastvarača, koji isparava u smrznutom stanju. Materijal osušen na temperaturama ispod 0°C dobijen na ovaj način je veoma porozan i zadržava svoju originalnu zapreminu. Metaboličke funkcije, enzimske funkcije i/ili biološka aktivnost materijala opadaju nakon liofilizacije.

U vezi sa ovim pronalaskom, 'farmaceutska kompozicija' ili 'medikament' podrazumeva mešavinu koja se koristi u dijagnostičke, terapeutske i/ili preventivne svrhe, tj. one koje unapredjuju ili vraćaju zdravlje čovečjem ili telu životinje, i koja uključuju bar jedan prirodni ili sintetski aktivni sastojak koji izaziva terapijski efekat.

Farmaceutska kompozicija može uključivati dodatke koji se u ovoj oblasti specijalizacije koriste, na primer stabilizatore, pomoćna proizvodna sredstva, sredstva za oslobadjanje, emulgatore, detergente, antioksidante, punioce ili druge supstance koje se koriste u proizvodnji farmaceutskih kompozicija, posebno one za proizvodnju tečnih doznih jedinica.

U poželjnom obliku pronalaska, farmaceutska kompozicija koja se proizvodi prema ovom pronalasku je tečna farmaceutska kompozicija za parenteralno davanje.

'Oblik za doziranje ili farmaceutska kompozicija za parenteralno davanje' podrazumeva sterilnu farmacutsku kompoziciju koja se primenjuje na način da se izbegne gastrointestinalni trakt. Prednosti parenteralnog davanja, posebno u poredjenju sa oralnom primenom, su posebno u mogućnosti brzog delovanja, tako da

se izbegavaju sporedni efekti kao što su, na primer, povraćanje ili iritacija gastrointestinalnog trakta, s obzirom da aktivni sastojci ne podležu gastrointestinalnoj inaktivaciji, te je takodje moguće primeniti aktivne sastojke koji se generalno neadekvatno absorbuju iz gastrointestinalnog trakta, da se nivo primenjenog aktivnog sastojka u krvi može unapred izračunati, i da se izbegava tzv. 'first pass' efekat.

Farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje su, konkretno, rastvori za ubrizgavanje i za infuziju. 'Injekcije' ili 'rastvori za ubrizgavanje' su preparacije sa malom zapreminom, posebno izmedju 1 i 20 ml, koje se daju u obliku rastvora, suspenzija ili emulzija. Sa 'infuzijom' ili 'rastvorom za infuziju' , daju se zapremine veće od 100 ml. Najuobičajeniji načini parenteralne primene su intravenska (i.v.), intramuskularna (i.m.) i subkutana (s.k.) administracija. Intravenska administracija omogućava brzu isporuku i primenu aktivnih sastojaka koji iritiraju tkiva kod drugih načina primene. Kod inramuskularnih i subkutanih injekcija neophodno je uzeti u obzir izohidriju i izotoničnost, zbog moguće pojave lokalnih znakova netolerancije.

Pronalazak stoga omogućava da farmaceutska kompozicija za parenteralno davanje koja se proizvodi iz liofilizata iz ovog pronalaska, bude rastvor za ubrizgavanje ili rastvor za infuziju.

Pronalazak omogućava da flupirtin u liofilizatu iz ovog pronalska bude u obliku baze ili u obliku fiziološki prihvatljive soli, gde, u poželjnom obliku pronalaska, liofilizati iz ovog pronalaska sadrže najmanje 100 mg flupirtina, i gde je ova navedena količina zasnovana na flupirtinu u baznom obliku.

'Fiziološki prihvatljive soli' flupirtina konkretno podrazumevaju soli flupirtina u obliku kiselih aditivnih soli i sa terapeutskim indeksom koji se karakteriše dovoljno velikim rastojanjem izmedju krivih osetljivosti soli flupirtina za terapeutski i za letalni efekat.

Primeri pogodnih kiselina za pripremu fiziološki pogodnih soli flupirtina uključuju hidrohalogene kiseline, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu, perhlornu kiselinu, organske mono-, di- ili trikarboksilne kiseline alifatične, aliciklične, aromatične ili heterociklične serije, i sulfonske kiseline. Najpoželjniji primeri pogodnih kiselina su mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, fumarna, hidroksimaleinska kiselina, pirogroždjana, fenilsirćetna, benzoeva, p-aminosalicilna, embonska, metansulfonska, etansulfonska, hidroksietansulfonska, halobenzensulfonska, toluensulfonska, naftalensulfonska kiselina, sulfanilna kiselina i hlorovodonična kiselina. Posebno poželjna kiselina prema ovom pronalasku za pripremu fiziološki pogodne soli flupirtina je glukonska kiselina.

U poželjnom obliku prema ovom pronalasku, fiziološki pogodna so flupirtina je stoga formijat, acetat, propionat, sukcinat, glikolat, laktat, malat, tartarat, citrat, maleat, fumarat, piruvat, fenilacetat, benzoat, embonat, metansulfonat, etansulfonat, hidroksietansulfonat, etilensulfonat, halobenzonsulfonat, toluensulfonat, naftalensulfonat, aminobenzensulfonat ili hlorid flupirtina. U posebno poželjnom obliku ovog pronalaska, fiziološki pogodna so flupirtina je flupirtin glukonat.

Pronalazak dalje obezbedjuje da liofilizat flupirtina sadrži kiseli sastojak fiziološki pogodne soli flupirtina u količini od 60 mg do 650 mg, bolje od 200 mg do 400 mg, zasnovano na 100 mg flupirtina.

U najpoželjnijem obliku ovog pronalaska, liofilizat flupirtina prema pronalasku dodatno sadrži bar jedan punilac. 'Punilac' podrazumeva sredstvo koje pomaže stvaranje porozne pogače sa vrlo velikom unutrašnjom površinom tokom i/ili nakon liofilizovanja materijala. U poželjnom obliku, liofilizat flupirtina prema ovom pronalasku sadrži manitol, saharozu ili glicion kao punioce. Pronalazak omogućava konkretno da sadržaj punioca u liofilizatu flupirtina iz ovog pronalaska bude u količini od 10 mg do 1000 mg, bolje od 30 mg do 300 mg, zasnovano na 100 mg flupirtina.

Dalji poželjni oblik ovog pronalaska omogućava da liofilizat flupirtina iz ovog pronalaska dodatno sadrži bar jedan antioksidans. 'Antioksidans' podrazumeva ekscipijente sposobne da inhibiraju, odlože ili suzbiju oksidaciju supstance, pogotovo aktivnog sastojka. Antioksidansi mogu biti hvatači slobodnih radikala, lako oksidirajuće supstance ili sinergenti. Intermedijeri slobodnih radikala često nastaju prilikom oksidacije organskih jedinjenja. Ekscipijenti sa sternim smetnjama kod fenolnih grupa mogu lako prebaciti vodonične radikale na ovakve intermedijere, na taj način formirajući stabilnije molekule. Ovim se prekida lančana reakcija oksidacije. Hvatači slobodnih radikala se upotrebljavaju posebno u nevodenim, lipofilnim sistemima. Naprotiv, lakooksidirajuće supstance se većinom upotrebljavaju u vodenim sistemima, koristeći činjenicu da svaka supstanca koju je potrebno zaštititi ima odredjeni električni oksidacioni potencijal. Antioksidans koji se upotrebljava u ovom slučaju ima značajno niži potencijal oksidacije nego supstanca koju je potrebno zaštititi. U prisustvu kiseonika, antioksidans se onda lakše oksiduje nego supstanca koju je potrebno zaštititi. U isto vreme, lakooksidujući ekscipijent deluje kao donor protona i, shodno tome, ima stabilizujući uticaj. Jedna od farmaceutski upotrebljivih supstanci ove vrste je, konkretno, askorbinska kiselina sa standardnim oksidacionim potencijalom od -0,04 V. Bisulfiti i sulfiti imaju standardni oksidacioni potencijal od +0,12 V. Sinergisti čine grupu ekscipijenata koji pomažu dejstvo antioksidanasa bilo putem regeneracije već oksidovanih molekula ekscipijenata, kompleksovanjem tragova teških metala, razlaganjem peroksida kao intermedijera oksidacije ili stvaranjem pH koji inhibira oksidaciju.

U poželjnom obliku pronalaska, liofilizat iz ovog pronalaska sadrži natrijum-bisulfit ili askorbinsku kiselinu kao antioksidanse. Pronalazak omogućava da antioksidans bude prisutan u liofilizatu flupirtina iz ovog pronalaska u količini od 0,5 mg do 10 mg, posebno poželjno u količini od 2 mg do 5 mg, zasnovano na 100 mg flupirtina.

Dalji poželjni oblik pronalaska obezbedjuje da liofilizat flupirtina iz ovog pronalaska dodatno sadrži bar jedan deterdžent. U vezi sa ovim pronalaskom, 'deterdžent' podrazumeva organsku površinski aktivnu supstancu koja može imati anjonsku, katjonsku, strukturu amfolita ili nejonsku strukturu. Pod deterdžentima se takodje podrazumevaju surfaktanti. U farmaciji, kafjonski surfaktanti se većinom upotrebljavaju kao konzervansi ili dezinficijensi. Surfaktanti mogu takodje biti upotrebljeni kao V/O ili O/V emulgatori, kao sredstva za vlaženje, rastvarači, stabilizatori pene ili kao antipenušavci. Izbor detergenta za konkretne zadatke zavisi i od hemijskog sastava hidrofilnih i lipofilnih grupa jedinjenja koje se upotrebljava kao detergent, s obzirom da one odredjuju afinitet prema prisutnim fazama, i od HLB vrednosti, kao i od tačaka topljenja ili očvršćavanja i od viskoznosti.

U poželjnom obliku, liofilizat iz ovog pronalaska sadrži polivinilpirolidon kao detergent. Polivinilpirolidoni su proizvodi polimerizacije vinilpirolidona. Serija frakcija sa različitom veličinom molekula ili pak različitom dužinom molekulskog lanca je komercijalno dostupna. Značajna osobina polivinilpriolidona je dobra rastvorljivost i u vodi i u polarnim organskim rastvaračima kao što su alkoholi, glikoli i si. Pronalazak posebno obezbedjuje da detergent, konkretno polivinilpirolidon, bude prisutan u liofilizatu flupirtina iz ovog pronalaska u količini od 10 mg do 50 mg, zasnovano na 100 mg flupirtina.

Ovaj pronalazak se slično odnosi na upotrebu liofilizata koji sadrži flupirtin iz ovog pronalaska za proizvodnju farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu. Pronalazak obezbedjuje, u svetlu toga, upotrebu liofilizata za proizvodnju farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje rastvaranjem liofilizata u vodenoj sredini i/ili u organskom rastvaraču, pri čemu nastaje farmaceutska kompozicija za parenteralnu upotrebu. Pronalazak naročito obezbedjuje rastvaranje liofilizata na sobnoj temperaturi u ove svrhe. Najpoželjnija vodena sredina prema ovom pronalasku je voda, pogotovo voda za injekcije. Drugi oblik pronalaska omogućava upotrebu odgovarajućeg puferskog rastvora kao vodene sredine. Dalji oblik obezbedjuje da liofilizat bude rastvoren u mešavini voda/rastvarač u cilju proizvodnje parenteralne farmaceutske kompozicije.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje koja sadrži flupirtin, gde se liofilizat koji sadrži flupirtin iz ovog pronalaska rastvara u vodenoj sredini i/ili u organskom rastvaraču, pri čemu se dobija tečna farmaceutska kompozicija spremna za upotrebu.

Najbolje je da se liofilizat flupirtina iz ovog pronalaska rastvara na sobnoj temperaturi. U posebno poželjnom obliku, liofilizat flupirtina iz ovog pronalaska se rastvara u vodi, posebno u vodi za injekcije. Liofilizat flupirtina može, štaviše, da se rastvori u rastvoru pufera ili u mešavini voda/rastvarač.

Izotoničnost finalnog rastvora može se podesiti preko zapremine vodene sredine koja se koristi za rastvaranje. Pre administracije parenteralne farmaceutske kompozicije koju treba pripremiti, može se odlučiti na koji način će liofilizat biti rekonstituisan i da li je moguće razblažiti rastvor tamo gde je potrebno.. Stoga je jednako moguće pripremiti intramuskularnu ili intravensku injekciju od liofilizata iz ovog pronalaska. Rekonstituisana vodena preparacija može se takodje koristiti i kao dodatak

uobičajenim rastvorima za infuziju.

Pronalazak stoga obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju za parenteralno davanje koja se proizvodi postupkom iz ovog pronalaska kao rastvor za ubrizgavanje. Ako će rastvor koji treba da se proizvede za ubrizgavanje biti dat intravenozno, pronalazak obezbedjuje liofilizat iz ovog pronalaska koji u najpoželjnijem slučaju sadrži 100 mg flupirtina, koji je potrebno rastvoriti u 3 do 20 ml, najbolje u 9 do 15 ml, vode za injekcije, puferskog rastvora ili mešavine voda/rastvarač. Dalji poželjan oblik pronalaska obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju za parenteralno davanje u obliku rastvora za infuziju.

Ovaj se pronalazak takodje odnosi na postupak za proizvodnju liofilizata koji sadrži flupirtin iz ovog pronalaska, koji se sastoji od a) pripreme rastvora flupirtina dodavanjem baze flupirtina u vodenu sredinu i njegovog rastvaran)a u njoj, i b) sušenja na temperaturama ispod 0°C rezultujućeg rastvora flupirtina

Pronalazak stoga omogućava da se flupirtin u početnoj fazi rastvori u obliku baze u

vodenoj sredini u prvom koraku.

Pronalazak stoga obezbedjuje flupirtin koji se prvo rastvara u obliku baze u prvoj fazi reakcije u vodenoj sredini. Ukoliko se dobija liofilizat koji sadrži flupirtin, on isključivo obuhvata flupiritinsku bazu, koja se po mogućstvu rastvara u vodi, naročito onoj koja se koristi za ubrizgavanje. Ukoliko pomenuti liofilizat obuhvata fiziološki prihvatljivu so flupirtina, flupirtinska baza se rastvara u vodenom rastvoru odgovarajuće kiseline, gde je kiselina odabrana iz grupe koju čine glukonska, mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, fumarna, hidroksimaleinska kiselina, pirogroždjana, fenilsirćetna, benzoeva, p-aminosalicilna, embonska, metansulfonska, etansulfonska, halobenzensulfonska, toluensulfonska, naftalensulfonske kiseline, sulfanilne kiselina i hlorovodonična kiselina. Prema jednom poželjnom izvodjenju datog pronalska, dobijeni liofilizat može da sadrži flupirtin glukonat. Liofilizat koji obuhvata flupirtin glukonat se stoga dobija rastvaranjem flupirtinske baze u rastvoru glukonske kiseline.

Prema jednom poželjnom izvodjenju pronalaska, vodena sredina, kao što je voda ili rastvor kiseline, koji se koristi za rastvaranje flupirtinske baze, zagreva se na temperaturi iznad sobne temperature, i čuva se na toj temperaturi, pre dodatka flupirtinske baze. Odmah posle zagrevanja dodaje se flupirtin u zagrejanu vodenu sredina i rastvara se u njemu. Prema poželjnom izvodjenju, vodeni sredina se zagreva do temperature od 30°C do 90°C, najabolje do 70°C. Pronalazak dalje opisuje da se dodavanje flupirtina uz mešanje vrši po mogućstvu u zagrejanom vodenom rastvoru. Rastvor se nakon toga meša sve dok se flupirtin potpuno ne rastvori.

Pronalazak dalje opisuje da se rastvor flupirtina dobijen na ovakav način nakon toga filtrira. Za ovu svrhu, naročito je poželjno da se koristi filter sa porama veličine 0.2\ xm.Rastvor koji sadrži filtrirani flupirtin se nakon toga uvodi u bočice za postupak sušenja na temperaturama ispod 0°C, koje se nakon toga snabdevaju sa stoperima (zapušačima). Rastvor flupirtina se smrzava čuvanjem pomenutih bočica na temperaturi od -45°C.

Postupak sušenja na temperaturama ispod 0°C opisan u pronalasku, sastoji se glavnog postupka sušenja i naknadnog postupka sušenja Prema jednom poželjnom izvodjenju datog pronalaska, glavni postupak sušenja odigrava se na temperaturama izmedju - 37°C do -23°C pod pritiskom od 10 do 100 mbar. Prema poželjnom izvodjenju, postupak naknadnog sušenja se odigrava na temperaturi od 27oC i na pritisku od 0.0001 mbar. Po završenom postupku sušenja na temperaturi ispod 0°C, sušnica se tretira sa N2. Sterilni poklopac na bočicama koje sadrže liofilizat flupirtina se nakon toga ostavljaju u atmosferi azota.

Dati pronalazak se se na sličan način odnosi na farmaceutsku kompoziciju za parentalnu primenu koja se može pripremiti iz liofilizata koji sadrži flupirtin.

Dati pronalazak će biti detaljnije opisan na osnovu sledećih primera.

Primer 1: Proizvodnja liofilizata koji sadrži flupirtin

7.81 g d-laktona glukonske kiseline rastvara se u 70 ml vode I nakon toga se zagreva na 70°C. Tokom mešanja na ovoj temperaturi dodaje se 3.33 g flupiritina do potpunog rastvaranja u rastvoru. Smeša koja se na ovaj način dobija se filtrira kroz filter čije su pore veličine 0.2 um. Nakon filtriranja, rastvor se razdeljuje u bočice koje se koriste za postupak sušenja na temperaturama ispod 0°C koje se snabdevaju odgovarajućim stoperima (zapušaćima) za pomenuti postupak. Sadržaj bočica se zamrzava čuvanjem na -45°C. Glavni postupak sušenja u okviru celokupnog postupka sušenja na temperaturama ispod 0°C odigrava se na temperaturama izmedju -37°C do -23°C na pritisku od 100 do 10 mbara. Postupak naknadnog sušenja se nakon toga odigrava na 27°C i pritisku od 0.0001 mbara. Nakon sušenja, sušnica se tretira sa N2. Bočice se nakon toga zatvaraju u atmosferi azota.

Primer 2: Proizvodnja liofilizata koji sadrži flupirtin

7.81 g d-laktona glukonske kiseline rastvara se u 70 ml vode i nakon toga se zagreva na 70°C. Na ovoj temperaturi dodaje se 4.0 g manitola i 3.33 g flupiritina a mešanje se vrši do potpunog rastvaranja ovih jedinjenja u rastvoru. Smeša koja se na ovaj

način dobija se filtrira kroz filter čije su pore veličine 0.2 u.m. Nakon filtriranja, rastvor se razdeljuje u bočice koje se koriste za postupak sušenja na temperaturama ispod 0°C a koje se zatim snabdevaju odgovarajućim stoperima (zapušačima) za pomenuti postupak. Sadržaj bočica se zamrzava čuvanjem na -45°C. Glavni postupak sušenja u okviru celokupnog postupka sušenja na temperaturama ispod 0°C odigrava se na temperaturama izmedju -37°C do -23°C na pritisku od 100 do 10 mbara. Postupak naknadnog sušenja se nakon toga odigrava na 27°C i pritisku od 0.0001 mbara. Nakon sušenja, sušnica se tretira sa N2. Bočice se nakon toga zatvaraju u atmosferi azota.

Primer 3: Proizvodnja liofilizata koji sadrži flupirtin

7.81 g d-laktona glukonske kiseline rastvara se u 70 ml vode i nakon toga se zagreva na 70°C. Na ovoj temperaturi dodaje se uz mešanje 7.5 g saharoze, 0.4 g polivinilpirolidona (MW približno 11500; kolidon PFI7; BASF) i 3.33 g flupiritina . Rastvor se meša sve dok se dodate supstance nisu potpuno izmešale. Smeša koja se na ovaj način dobija se filtrira kroz filter čije su pore veličine 0.2 |xm. Nakon filtriranja, rastvor se razdeljuje u bočice koje se koriste za postupak sušenja na temperaturama ispod 0°C a koje se zatim snabdevaju odgovarajućim stoperima (zapušačima) za pomenuti postupak. Sadržaj bočica se zamrzava čuvanjem na -45°C. Glavni postupak sušenja u okviru celokupnog postupka sušenja na temperaturama ispod 0°C odigrava se na temperaturama izmedju -37°C do -23°C na pritisku od 100 do 10 mbara. Postupak naknadnog sušenja se nakon toga odigrava na 27°C i pritisku od 0.0001 mbara. Nakon sušenja, sušnica se tretira sa N2. Bočice se nakon toga zatvaraju u atmosferi azota.

Primer 4: Kompozicija flupirtina iz liofilizata

Jedna bočica sadrži:

100.00 mg flupirtina

257.85 mg glukonske kiseline

300.00 mg manitola.

Primer 5: Kompozicija flupirtina iz liofilizata

Jedna bočica sadrži:

100.00 mg flupirtina

257.85 mg g glukonske kiseline

225.00 mg saharoze

12.00 mg polivinilpirolidona (Kolidon 17 PF, BASF).

Primer 6: Kompozicija flupirtina iz liofilizata:

100.00 mg flupirtina

257.85 mg glukonske kiseline

120.00 m g manitola

4.50 mg natrijum bisulfita.

Primer 7: Kompozicija flupirtina iz liofilizata

Jedna bočica sadrži:

100.00 mg flupirtina

257.85 mg glukonske kiseline

207.00 mg manitola

Primer 8: Proizvodnja tečne farmaceutske kompozicije

3 ml vode za ubrizgavanje se dodaje u bočicu liofilizata koja je opisana u primeru 7. Nakon povremenog mešanja, nakon 1 min dobija se bistar rastvor. Rastvor je u značajnoj meri hipertoničan na 980 mosmol/kg.

Primer 9: Proizvodnja tečne farmaceutske kompozicije

9 ml vode za ubrizgavanje se dodaje u bočicu liofilizata koja je opisana u primeru 7. Nakon povremenog mućkanja, nakon 1 min dobija se bistar rastvor. Rastvor je u značajnoj meri hipertoničan na 980 mosmol/kg

Claims

1. Liofilizat koji kao aktivni sastojak obuhvata flupirtin u obliku baze ili kao fiziološki prihvatljivu so koja se može upotrebiti za proizvodnju farmaceutske kompozicije za parentalnu primenu.

2. Liofilizat prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što sadrži najmanje 100 mg flupirtina.

3. Liofilizat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je fiziološki prihvatljiva kisela so flupirtina.

4. Liofilizat prema patentnom zahtevu 3, nazačen time, gde je kisela komponenta soli odabrana iz grupe koju čine glukonska, mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, fumarna, hidroksimaleinska kiselina, pirogroždjana, fenilsirćetna, benzoeva, p-aminosalicilna, embonska, metansulfonska, etansulfonska, halobenzensulfonska, toluensulfonska, naftalensulfonska, sulfanilna i hlorovodonična kiselina.

5. Liofilizat prema patentnom zahtevu 3 ili 4, naznačen time, što je kisela komponenta soli prisutna u količini od oko 60 mg do 650 mg, na 100 mg flupirtina.

6. Liofilizat prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što je kisela komponenta soli prisutna u količini od oko 200 mg do 400 mg, na 100 mg flupirtina.

7. Liofilizat prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, naznačen time što dodatno obuhvata barem jedan punioc.

8. Liofilizat prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što punilac može da bude manitol, saharoza ili glicin.

9. Liofilizat prema patentnom zahtevu 7 ili 8, naznačen time, što je punilac prisutan u količini od oko 10 mg do 1000 mg, na 100 mg flupirtina.

10. Liofilizat prema patentnom zahtevu 9, naznačen time, što je punilac prisutan u količini od oko 30 mg do 300 mg, na 100 mg flupirtina.

11. Liofilizat prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što dodatno obuhvata najmanje jedan antioksidant.

12. Liofilizat prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što antioksidant može da bude natrij um bisulfit ili askorbinska kiselina.

13. Liofilizat prema patentnom zahtevu 11 ili 12, naznačen time, što je antioksidant prisutan u količini od 0.5 mg do 10 mg, na 100 mg flupirtina.

14. Liofilizat prema patentnom zahtevu 13, naznačen time, što je antioksidant prisutan u količini od 2 mg do 5 mg, na 100 mg flupirtina.

15. Liofilizat prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, naznačen time, što dodatno obuhvata deterdžent.

16. Liofilizat prema patentnom zahtevu 15, naznačen time, što deterdžent može da bude polivinilpirolidon.

17. Liofilizat prema patentnom zahtevu 15 ili 16, naznačen time, što je deterdžent prisutan u količini od 10 mg do 150 mg, na 100 mg flupirtina.

18. Liofilizat prema patentnom zahtevu 17, naznačen time što je deterdžent prisutan u količini od 10 mg do 50 mg, na 100 mg flupirtina.

19. Liofilizat prema patentnim zahtevima 1 do 18, naznačen time što se farmaceutska kompozicija za parentalnu primenu nalazi u obliku rastvora za ubrizgavanje ili rastvora za infuziju.

20. Upotreba liofilizata koja sadrži flupirtin prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za parentalnu primenu.

21. Upotreba prema patentnom zahtevu 20, gde je liofilizat rastvoren u vodenoj sredini i/ili organskom rastvaraču, i gde se dobija farmaceutska kompozicija za parentalnu primenu.

22. Upotreba prema patentnom zahtevu 21, gde se liofilizat rastvara u vodi za pripremanje injekcija.

23. Upotreba prema patentnom zahtevu 21, gde se liofilizat rastvara u rastvoru pufera.

24. Upotreba prema patentnom zahtevu 21, gde se liofilizat rastvara u smeši vode/rastvarača.

25. Upotreba prema bilo kojem od patentnih zahteva od 21 do 24, gde se liofilizat rastvara na sobnoj temepraturi.

26. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja sadrži flupirtin za parentalnu primenu, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 19, gde se liofilizat koji sadrži flupirtin rastvara u vodenoj sredini i/ili organskom rastvaraču, i gde se dobija tečna farmaceutska kompozicija koje je spremna za upotrebu.

27. Postupak prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što se liofilizat rastvara u vodi za pripremanje injekcija.

28. Postupak prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što se liofilizat rastvara u rastvoru pufera.

29. Postupak prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što se liofilizat rastvara rastvara u smeši vode i rastvarača.

30. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 26 do 29, naznačen time što se liofilizat rastvara na sobnoj temperaturi.

31. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 26 do 30, naznačen time što se farmaceutska kompozicija za parentalnu primenu nalazi u obliku rastvora za ubrizgavanje.

32. Postupak prema patentnom zahtevu 31, naznačen time što se rastvor za ubrizgavanje može davati intravenozno.

33. Postupak prema patentnom zahtevu 32, gde se liofilizat rastvara u količini od 3 do 20 ml, najbolje od 9 do 15 ml vode za ubrizgavanje da bi se dobio rastvor za ubrizgavanje koji se može davati intravenozno.

34. Postupak prema patentnom zahtevu 31, naznačen time što se rastvor za ubrizgavanje može davati intramuskularno.

35. Postupak prema patentnom zahtevu 34, gde se liofilizat rastvara u 3 ml vode za ubrizgavanje da bi se dobio rastvor za ubrizgavanje koji se može davati intramuskularno.

36. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 26 do 30, gde farmaceutska kompozicija za parentalnu primenu predstavlja rastvor za infuziju.

37. Postupak za proizvodnju liofilizata koji sadrži flupirtin prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 19, naznačen time što obuhvata, a) dobijanje rastvora flupirtina dodavanjem baze flupirtina u vodenu sredinu i njegovog rastvaranja u njoj b) sušenje na temperaturama ispod 0°C rezultujućeg rastvora flupirtina.

38. Postupak prema patentnom zahtevu 37, naznačen time, što se flupirtinski rastvor priprema u vodi.

39. Postupak prema patentnom zahtevu 37, naznačen time, što se rastvor flupirtina dobija u vodenom rastvoru kiseline.

40. Postupak prema patentnom zahtevu 39, naznačen time, što se rastvor kiseline dobija rastvaranjem kiseline iz grupe koju čine glukonska, mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, fumarna, hidroksimaleinska kiselina, pirogroždjana, fenil sirćetna, benzoeva, p-aminosalicilna, embonska, metansulfonska, etansulfonska, halobenzensulfonska, toluensulfonska, naftalensulfonska, sulfanilna i hlorovodonična kiselina u vodi.

41. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 38 do 40, gde se vodena sredina koja se koristi za rastvaranje flupirtinske baze zagreva do temperature iznad sobne temperature, i gde se nakon toga dodaje flupirtinska baza.

42. Postupak prema patentnom zahtevu 41, naznačen time, što se vodena sredina zagreva na temperaturi izmedju 30°C i 90°C.

43. Postupak prema patentnom zahtevu 42, naznačen time, što se vodena sredina zagreva na 70°C.

44. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 37 do 43, naznačen time, što se dok traje mešanje, flupirtinska baza dodaje u predhodno zagrejanu vodenu sredinu i rastvara se u njoj.

45. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 37 do 44, gde se pripremljeni rastvor flupirtina filtrira pre nego što se suši na temperaturama ispod 0°C.

46. Postupak prema patentnom zahtevu 45, naznačen time, što se za filtraciju koristi filter sa veličinom pora od 0.2 um.

47. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 37 do 46, naznačen time, što se rastvor flupirtina razdeljuje u bočice koje se koriste za postupak sušenja na temperaturama ispod 0°C i koje se kasnije snabdevaju sa odgovarajućim stoperima (zapušačima) za pomenuti postupak.

48. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 37 do 47, naznačen time, što se rastvor flupirtina čuva na temperaturi od -45°C.

49. Postupak za proizvodnju prema bilo kojem od patentnih zahteva 37 do 48, naznačen time , što postupak sušenja na temperaturama ispod 0°C obuhvata glavni proces sušenja kao i postupak naknadnog sušenja.

50. Postupak prema patentnom zahtevu 49, naznačen time, što se glavni proces sušenja odvija na temperaturi od -37°C do -23°C i na pritisku od 10 do 100 mbara.

51. Postupak prema patentnom zahtevu 49 ili 50, naznačen time, što se postupak naknadnog sušenja odigrava na temperaturi od 27°C i na pritisku od 0.0001 mbara.

52. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 37 do 51, naznačen time, što su bočice koje sadrže liofilizat nakon postupka sušenja na temperaturama ispod 0°C zatvorene u atmosferi azota.

53. Tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži flupirtin za parentalnu primenu, naznačena time, što može da se dobije rastvaranjem liofilizata koji sadrži flupirtin prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19.