RS20050972A - Postupak za dobijanje enatiomerno čistog mirtazapina - Google Patents
Postupak za dobijanje enatiomerno čistog mirtazapinaInfo
- Publication number
- RS20050972A RS20050972A YUP-2005/0972A YUP20050972A RS20050972A RS 20050972 A RS20050972 A RS 20050972A YU P20050972 A YUP20050972 A YU P20050972A RS 20050972 A RS20050972 A RS 20050972A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- acid
- combination
- compound
- solvent
- mirtazapine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje enantiomerno čistog mirtazapina, pri čemu ovaj postupak obuhvata korak zatvaranja prstena u jedinjenju formule (II) gde je X, odlazeća grupa, a korak obuhvata reakciju sa kiselinom, pri čemu je mirtazapin u enantiomernom višku dobijen zatvaranjem prstena jedinjenja formule (II) u enantiomernom višku, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom u odsustvu rastvarača ili sa odgovarajućom kombinacijom kiseline i organskog rastvarača.
Description
POSTUPAK ZA DOBIJANJE ENATIOMERNO ČISTOG MIRTAZAPINA
Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje enantiomerno čistog mirtazapina koji obuhvata zatvaranje prstena pomoću kiseline.
Mirtazapin 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-2 -metil-pirazino[2,1 -a]pirido[2,3 -c] [2] benzazepin j e tetraciklično jedinjenje formule I:
Jedinjenje je hiralna i racemska smeša koja nalazi široku primenu kao lek za lečenje depresije. Takođe su objavljene i druge primene za mirtazin npr., WO 99/25356 i WO 01/58453 opisuju primenu za lečenje poremećaja spavanja i apneje. Ispitivanja bioloških efekata enaniomera mirtazapina (npr., O'Connor and Leonard, Neuropharamacologv, 1986, vol. 25, pp. 267-270; Koovman et al., 1994, vol. 33, pp. 501-507; de Boer et al., Neuropharmacologv, 1988, vol. 27, pp. 399-408; Gower et al., 1988, vol. 291, pp.185-201) odnose se na primenu jedinjenj a u svojim čistim enentiomernim oblicima, što otvara potrebu za efikasnom proizvodnjom velikih količina enaqntiomerno čistog mirtazapina. Predmetni pronalazak omogućava poboljšanje postupka proizvodnje.
U tehnici su poznati su različiti postupci za proizvodnju (dobijanje) mirtazapina. US 4062848 opisuje varijacije u četvrtoj fazi sintetičke sheme prema kojoj se sinteza mirtazapina može izvesti polazeći od 2-supstituisanog nikonitrila. Dalje modifikacije u različitim fazama ovog načina dobijanja su opisane u WO 00/62782, WO 01/23345 i ES 6,376,668.
Dobijanje enantiomerno čistog mirtazapina je obrađno u US 4062848, WO 00/62782 i Selditz et al., 1998 (J. Chromatographv, 1998, vol 803, pp 169-177). Prema postupku opisanom u US 4062848, enantiomerno čist mirtazapin je dobijen frakcionom kristalizacijom dijastereoizmernih soli dobijenih reakcijom racemskog mirtazapina sa enantiomerno čistim dibenzoilvinskom kiselinom u etanolu, praćeno regeneracijom slobodne baze reakcijom sa vodenim rastvorom amonijaka. Drugi postupci dobijanja čistog mirtazapina rekristalizacijom sitovog mirtazapina su opisani u WO 00/62782. Selditz et al. opisuje hromatografski metod razdvajanja enantiomera. U ovim metodama do razdvajanja dolazi na kraju sintentičkog puta što dovodi do stvaranjka racemske smeše miratazapina. Shodno tome, sledi daje ukupan prinos svakog dobijenog enantiomerno čistog jcdienjanja relativno mali i nikad ne može biti veći od 50%. Bilo bi korisno imati više ekonomičnih postupaka u kojima se enantiomerno čist mirtazapin može dobiti u bolje prinosu.
Prema postupku opisanom u US 4062848 mirtazapin se može dobiti kao rezultat zatvaranja prstena jedinjenj a formule (II)
gde X predstavlja odlazeću grupu, esterifikovanu ili eterifikovanu hidroksilnu grupu ili halogen koristeći različite reagense za zatvaranje prstena. Primeri ovakvih reagenasa su kiseline, kao na primer sumporna kiselina, koncentrovana hlorovodonična kiselina, pikrinska kiselina, trifluorsirćetna kiselina, fosforna kiselina, polifosforna kiselina (PPA), fosforoksihlorid, fosfortrioksid, fosforpentoksid i Levvis-ove kiseline kao što je aluminijum hlorid, ferihlorid, cink hlorid, kalajhlorid, titanijum hlorid, bortrifluorid, antimonpentahlorid i
cirkonijum tetrahlorid. U US 4062848 dobijanje mirtazapina je opisano zatvaranjem prstena dodatkom koncentrovane sumporne kiseline. U WO 00/62782 naznačeno je daje najpreferentnija upotreba koncentrovane sumporne kiseline. U US 4062848 naznačeno je da se čisti enantiomeri mirtazapina mogu dobiti sintetički, primenom enantiomerno čistih polaznih materijala za poslednji korak zatvaranja prstena. Međutim, postupak opisan u WO 00/62782 sa koncentrovanom sumpornom kiselinom ne zadržava optičku čistoću. Čini se da ovi reakcioni uslovi omogućavaju prekomernu racemizaciju.
Neočekivano je nađeno da za sintezu enantiomerno čistog mirtazapina, zatvaranjem prstena enantiomerno čistog jedinjenj a formule (II), može se sačuvati stereohemijski integritet polaznih materijala pažljivim odabirom prethodno pomenutih reagenasa za zatvaranje prstena.
Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak koji obuhvata korak zatvaranja prstena jedinjenj a formule (II), gde je X, odlazeća grupa, pri čemu dati korak obuhvata reakciju u kojoj je formian mirtazapin u enantiomernom višku, zatvaranjem prstena u jedinjenj u formule (II) u enantiomernom višku, dodatkom odgovarajuće kiseline u odsustvu rastvarača ili druge pogodne kombinacije kiseline i organskog rastvarača. Alkohol formule II je preferentno korišten kao kristalna so ili solvat kao što je oksalatna so (S) ili (R) l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazin. Po potrebi je u reakcionu smešu dodata dijatomejska zemlja da bi se sprečilo stvaranje grudvica.
Izraz mirtazapin je ovde korišćen u svom generičkom zančenju koji se obično koristi za hemijska jedinjenj a kao osnova i u zavisnosti od konteksta, na njihove soli i solvate i sa prefiksima (R) ili (S) i/ili (+) ili (-) na enantiomere jedinjenj a. (S) konfiguracija izaziva pozitivnu optičku rotaciju u uobičajenim rastvaračima.
Izraz enantiomcrni višak ujedinjenju se odnosi na razliku između količine svakog od enantiomera prisutnog u smeši, u odnosu na ukupnu količinu jedinjenja u smeši, izražen u procentima. Na primer, u lOg smeše koja sadrži 9g mirtazapina (90%), od kojih je 4g , (R)-mirtazapin i 5g je (D)-mirtazapin, enantiomerni višak (S)-enantiomera iznosi oko 11%. U skraćenom obliku izraz mirtazapin ili jedinjenje u enantiomernim viškom odnosi se na smešu koja sadrži mirtazapin ili jedinjenje u enantiomernom višku.
Pronalazak obezbeđuje enantiomerno čist mirtazapin ukoliko je korišćen enantiomerno čist polazni materijal i efekat zatvaranja prstena dodatkom odgovarajuće kiseline u odsustvu rastvarača ili odgovarajućom kombinacijom kiseline i oraganskog rastvarača.
Enantiomerno čisto jedinjenje je ono koje sadrži manje od 20% drugog enantiomera, što je enantiomerni višak od 60%. U zavisnosti od specifičnih uslova postupka, takođe se može dobiti enantiomerno čisto jedinjenje ima manje od 10% drugog enantiomera ili manje od 1% drugog enantiomera. Prinosi izolovanog enantiomerno čistog mirtazapina obično nisu manji od 50%, ali su dobijeni i prinosi ne manji od 70%.
Odlazeća grupa je reaktivna funkcionalna grupa na molekulu koja podleže istiskivanju iz molekula kada dolazi do stvaranja nove veze, kao što je poznato u tehnici. Detaljnije, odlazeća grupa X može biti hidroksilna grupa, njihov aktiviran estar, kao što je karboksilan, sulfonat ili fosfonat ili halogen. Grupe sa ovom funkcijom su poznate u tehnici i lista se može dalje proširiti konsultovanjem priručnika iz organske hernije koji su na raspolaganju.
Odgovarajuća kiselina za postupak predmetnog pronalaska je definisana tako da bude specifična kiselina ili kombinacija kiselina/rastvarač kao što je navedeno u daljem tekstu ili kiselina ili kombinacija kiselina/rastvarač koja nije navedena u daljem tekstu, ali koja je dobijena izvođenjem testa stabilnosti kiseline. Test je izvesti zatvaranje prstena dodatkom kiseline, i to date kiseline i polaznog materijala, odnosno jedinjenja II kao što je prethodno definisano ili njegove soli ili solvata, prethodno određene čistoće i određivanja enantiomernog viška dobijenog mirtazapina, posle reakcije. Kvantitativni stepen gubitka enantiomerne čistoće se može odrediti jednostavnim izračunavanjem i može se izraziti kao razlika između enantiomernog viška polaznog materijala pre reakcije i enantiomernog viška proizvoda mirtazapina posle reakcije. Ukoliko je gubitak manji od 40%, kiselina ili kombainacija kiselina/rastvarač je odgovarajuća kiselina ili kombinacija kiselina/rastvarač. Stroži kriterijum za odgovarajuću kiselinu ili kombinaciju kiselina/rastvarač se može primeniti odabiranjem onih koje izazivaju manji gubitak od broja između 0% i 40%, kao što je 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0.5%, i 0.3%. Prema tome, aspekt pronalaska je da obezbedi postupak za odabir kiseline ili kombinacije kiselina/rastvarač pogodne za sterospecifično zatvaranje prstena dajući enantiomerno čist mirtazapin. Postupak obuhvata reakciju zatvaranje prstena enantiomerno čistog jedinjenj a prema fromuli II, ili njegove soli ili solvata, sa značenjem za X, kao što je ranije definisano sa odabranom kiselinom ili odabranom kombinacijom kiselina/rastvarač i određivanje gubitka enantiomernog viška reakcijom i identifikovanjem kiseline ili kombinacije kiselina/rastvarač, kao odgovarajuće, ukoliko je gubitak manji od 40%. Po potrebi, stroži kriterijum, kao što je prethodno navedeno, može se primeniti za kiselinu ili kombinacije kiselina/rastvarač koje više odgovaraju.
Odgovarajuća kiselina koja se koristi u odsustvu rastvarača može biti protična kiselina ili derivat protične kiseline kao što je anhidrid protične kiseline. Koncentrovana sumprona kiselina, postupak za dobijanje racemskog mirtazapina prema izboru iz prethodnog stanja tehnike ili aluminij um trihlorid , nisu pogodni.
Za zatvaranje prstena primenjujući odgovarajuću kiselinu u odsustvu rastvarača, posebno je preferentna polifosforna kiselina ili fosfor pentaoksid. Preporučuje sc primena polifosforne kiseline ili fosfornog pentoksida u fosfornoj kiselini, u malom višku u odnosu na polazni alkohol definisan kao jedinjenje II. Reakcija će dati bolji prinos i bolje zadržavanje enantiomernog viška ukoliko je odnos (t/t) polifosforne kiseline u odnosu na alkohol (težina baze jedinjenja II), manji od 10 prema 1 (t/t) ili bolje 5 prema 1, a još bolje 2.5 prema 1. Kada je polifosforna kiselina uvedena u količinama pentoksida i fosforne kiseline (moguće u težinskom odnosu (t/t) pentoskida i fosforne kiseline od 1:1 do 1:9), težine fosfor pentoksida i fosforne kiseline su dodate da bi se izrazila ukupna količina polifosforne kiseline.
Odgovarajuća kombinacija kiseline i organskog rastvarača može biti kombinacija protične kiseline ili derivata protične kiseline kao što je anhidrid protične kiseline ili mineralna kiselina ili polarni koordinacioni rastvarač kao što je etanol ili viši alkoholi, DMF, DMA ili N-metilpirolidinon. Preferentnija je primena kombinacija derivata protične kiseline i N-metilpirolidinona ili DMF-a. Fosforna kiselina i N-metilpirolidinon ili DMF su posebno preferentni.
Kombinacije kiselina/rastvarač fosfor pentoksida ili polifosforne kiseline ili sumporne kiseline i ksilena; fosfor pentoksida ili polifosforne kiseline i hlorbenzena; fosforpentoksida ili polifosforne kiseline i toluena, i sumporne kiseline i dihlormetana nisu odgovarajuće.
Dok se reakcija zatvaranja prstena odvija na sobnoj temperaturi, reakcija se može izvesti i uz zagrevanje. Shodno tome, sledeći aspekt pronalaska je zatvaranje prstena prema postupcima predmetnog pronalaska uz dodatno zagrevanje.
Jedinjenje formule (II) se može pripremiti prema sintetičkom putu prikazanom u Shemi I koji je opisan u US 4062848.
Jedinjenje (V) se može dobiti reakcijom jedinjenj a (IV) sa hloronikotinitrilom (III) u organskom rastvaraču, tako stoje tetrahidrofuran ili dimetilformamid i u prisustvu ekvivalenta baze kao što je kalijum fluorid. Jedinjenje (VI) se može pripremiti hidrolizom jedinjenj a (V) dodatkom vodenog rastvora baze kao što je kalijum hidroksid u alkoholu, kao što je etanol, običnu uz refluksovanje. U WO 00/62782, opisano je da se molarni odnos upotrebljene baze korišćene da bi se izvela hidroliza, može smanjiti od 25 mola baze (kao što je dato u postupku US patentna 4062848) do oko 12 mola baze. Konačno, jedinjenje (II) se može dobiti redukcijom jedinjenj a (VI) ponovnim korišćenjem metalnog hidrida, kao stoje litijum aluminij um hidrid u organskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Konverzija alkoholne funkcionalne grupe u druge odlazeće grupe kao što su karboksilatni i sulfonatni estri i u halogene, može se jednostavlno izvesti prema metodama poznatim u tehnici.
Dobijanje enantioomerno čistog jedinjenj a (II), može se postići prema metodama poznatim u tehnici. Na primer, metodama asmetrične sinteze tj. Sintezama sa hiralnom indukcijom, frakcionom kristalizacijom dijastereoizomernih soli dobijenih reakcijom sa hiralnom kiselinom ili hromatografskim razdvajanjem na hiralnom medijumu normalno- ili reverezno-fazanim hromatografskim metodama. Ove metode su na primer opisane u 'Chiralitv in Industry' (izdali A.N. Collins, G.N. Sheldrake i J. Crosby, 1992; John Wiley).
Pronalazak takođe obuhvata enantiomerno čist mirtazapin dobijen prema metodi predmetnog pronalaska i njegove farmaceutske preparate za primenu u lečenju. Ovi preparati mogu da sadrže terapeutski efikasnu količinu enantiomerno čistog mirtazapina u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i eksipijensima, koji su dobro poznati u tehnici.
Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima:
Primer la
Pobijanje [ Sl- mirtazapina
(S)-l-(3-hidroksimetil-2-piridiI)-4-metil-2-fenilpiperazin (0.23g, 1.03 mmol) je rastvoren u N-metilpirolidinonu (lOml). Dobijeni rastvor je dodat u kapima u rastvor fosforne kiseline (1.46g) u N-metilpirolidonu (5ml) uz mešanje na 81°C. Reakciona smešaje mešana 72h na 100°C. Zatim je razblažena rastvorom natrijum hidroksida i dietiletra. Organski sloj je odvojen i dva puta ispran vodom. Dodat je magnezijum sulfat, uklonjen filtracijom i filtrat je uparen.
Dobijeno je traženo jedinjenje (0.19g, 68%) u vidu uljanog proizvoda. Enantiomerni višak (e.e) proizvoda iznosi 99. 2%.
Primer 2
Pobijanje ( S)- mirtazapina
(S)-l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazin (0.30g, 1.0587 mmol) je rastvoren u 18.75 ml dimetilformamida. Dodat je u rastvor 0.75g dijatomejske zemlje i 1.5g polifosforne kiseline. Reakciona smeša je mešanajedan dan na 100°C. Zatim je razblažen natrijum hidroksidom i ekstrahovan dietiletrom. Organski sloj je dva puta ispran vodom, zatim osušen magnezijum sulfatom, profiltriran i filtrat uparen. Dobijeno jedinjenje (0.19g, 68%) je dobijeno kao uljani proizvod. E.e. proizvoda iznosi 99.2%.
Primer 3
Pobijanje ( S)- mirtazapina
(S)-l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazin (0.50g, 1.76 mmol) je rastvoren u N-metilpirolidonu (7.5ml) i zahrejan do 100°C. U ovu smešu dodata je dijatomejska zemlja (0.62g) i fosfor pentoksid (1.26g). Posle 66 sati, reakcija je završena. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je zatim rastvor profofiltriran. pH je podešeno na 14 dodatkom 4N rastvora natrijum hidroksida. Vodeni rastvor je ekstrahovan dietiletrom. Organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i uparen. Ovako je dobijeno traženo jedinjenje (0.24g, 51%) u e.e. od 99.7%.
Primer4
Pobijanje ( S)- pirtazapina
U [S]-l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazin (0.5g, 1.77 mmol) dodata je polifosforna kiselina (9.6g). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u toku 20 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (6.5ml) i pH je podešeno na 8 dodatkom 4N rastvora natrijum hidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen. Dobijeno je traženo jedinjenje (0.29g, 62%) u e.e. od 76%.
Primer 5
U [S]-l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazin (l.Og, 3.53 mmol) je dodata polifosforna kiselina (2g). Reakciona smeša je zagrevana na 130°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (6.5ml) i pH je podešeno na 8 dodatkom 4N rastvora natrijum hidroksida. Vodeni sloj jc ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, soušen iznad magnezijum sulfata i uparen. Dobijeno je traženo jedinjenje (0.7 lg, 76%) u e.e. od 98%.
Primer 6
Rastvor [S]-l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (l.Og, 3.53 mmol) u dihlormetanu je dodat u polifosfornu kiselinu dobijenu od 85% fosforne kiseline (2.8g) i fosforpentoksida (1.3g). Reakciona smešaje zagrevana na 130°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (6.5ml) i pH je podešeno na 8 dodatkom 4N rastvora natrijum hidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, soušen iznad magnezijum sulfata i uparen. Dobijeno je traženo jedinjenje (0.79g, 84%) u e.e. od 83%.
Primer7
U polifosfornu kiselinu (20 grama) je dodata so (S)-l-(3-hidroksimetil-2-piridiI)-4-metil-2-fenilpiperazin oksalne kiseline (13.2g, 35.3mmol). Reakciona smešaje mešana 18 sati na 130°C. U reakcionu smešu je dodata voda (220ml), etil acetat (220ml) i 33% rastvor natrijum hidroksida (65ml). Vodeni sloj je odvojen i dva puta esktrahovan etil acetatom (220ml). Kombinovane organske frakcije su triputa isprane vodom (220ml) i uparene. Dobijeno je 7.9g (S)-mirtazapina (84%) u e.e. od 99.2%.
Primer 8
U polifosfornu kiselinu (4 grama) dodata je so so (S)-l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazin oksalne kiseline (1.32g, 3.53mmol). Reakciona smešaje mešana 18 sati na 130°C. U reakcionu smešu je dodata voda (22 ml), etil acetat (22ml) i 33% rastvor natrijum hidroksida (6.5 ml). Vodeni sloj je odvojen i dva puta esktrahovan etil acetatom (22ml). Kombinovane organske frakcije su triputa isprane vodom (22ml), osušene sa MgS04i uparene. Dobijeno je 0.79g (S)-mirtazapina (84%) u e.e. od 83%.
Primer 9
Pobijanje ( S)- mirtazapina
U sumpornu kiselinu (30.36ml) na temperaturi od 48°C, dodat je rastvor (S)-l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (15.18g, 51.05 mmol) u etanolu (30ml). Posle jedne noći dodato je još sumporne kiseline (30ml). Posle 4 sata , reakcija je završena. Dodata je voda (195ml), pa zatim rastvor natrijum hidroksida (8.3M) do stvaranja taloga. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum hidroksida, zatim rastorom natrijum hlorida, soušen sa magnezijum sulfatom i uparen. Pobijeno je traženo jedinjenje (7.97g, 59%) sa e.e. od 62%.
Primer 10
Pat radi poređenja sa neodgovarajućom kombinacijom kiselina-rastvarač.
Pobijanje ( S)- mirtazapina
Koncentrovana sumprona kiselina (2.2ml) je dodata u (S)-l-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazin (0.29g, 1.03mmol). Podat je dihlormetan radi stvaranja bistrog rastvora. Pihlormetan je uparen pod sniženim pritiskom na 40°C. Reakciona smeša je mešana 48°C. Posle 4 sata reakcija je azvršena. Dodavanje rastvor natrijum hidroksida (4N) dok nije dobijena emulzija. Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom. Dietil etar je ispran vodom, osušen magnezijum sulfatom i uparen. Ovako je dobijeno traženo jedinjenje (0.17g, 62%) uz e.e. od 36%.
Claims (10)
1. Postupak za dobijanje enatiomerno čistog mirtazapina, gde postupak obuhvata korak zatvaranja prstena jedinjenj a formule (II)
pri čemu je X, odlazeća grupa, dati korak obuhvata reakciju sa kiselinom, naznačen time, što je mirtazapin u enenantiomernom višku formiran zatvaranjem prstena jedinjenj a formule (II) u enantiomernom višku, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom u odsustvu rastvarača ili sa odgovarajućom kombinacijom kiseline i organskog rastvarača.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što do zatvaranje prstena dolazi dodatkom odgovarajuće kiseline u odsustvu rastvarača.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je kiselina protična kiselina ili derivat protične kiseline.
4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što je kiselina, polifosforna kiselina ili fosfor pentoksid u fosfornoj kiselini.
5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što je odnos zapremina fosforne kiseilne i jedinjenja formule II, manji od 5 prema 1.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se zatvaranje prstena odvija dodatkom odgovarajuće kombinacije kiseline i organskog rastvarača.
7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je odgovarajuća kombinacija kiseline i organskog rastvarača , protična kiselina ili derivat protične kiseline u kombainciji sa polarnim koordinacionim rastvaračem
8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je odgovarajuća kombinacija kiseline i organskog rastvarača, mineralna kiselina u kombinaciji sa polarnim koordinacionim rastvaračem.
9. Postupak prema azhtevu 7, naznačen time, što je odgovarajuća kombinacija kiseline i organskog rastvarača, polifosforna kiselina u kombinaciji sa N-metilpirolidinonom ili DMF-om.
10. Postupak za odabir kombinacije kiseline i organskog rastvarača pogodne za reakciju stereospecifičnog zatvaranja prstena enantiomerno čistog jedinjenj a formule II i definicije za X iz zahteva 1, dajući enantiomerno čist mirtazapin, koji se sastoji od testiranja reakcije, tretiranjem enantiomerno čistog jedinjenj a odgovarajućom kombinacijom kiselina/rastvarač i određivanja gubitka enantiomernog viška reakcijom sa kiselinom ili kombinacijom kiselina/rastvarač, kao odgovarajući, ukoliko je gubitak manji od 40%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03102095 | 2003-07-10 | ||
| PCT/EP2004/051357 WO2005005410A1 (en) | 2003-07-10 | 2004-07-05 | A method for the preparation of enantiomerically pure mirtazapine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20050972A true RS20050972A (sr) | 2008-06-05 |
Family
ID=34042934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-2005/0972A RS20050972A (sr) | 2003-07-10 | 2004-07-05 | Postupak za dobijanje enatiomerno čistog mirtazapina |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8058436B2 (sr) |
| EP (1) | EP1656365B1 (sr) |
| JP (1) | JP4668184B2 (sr) |
| KR (1) | KR20060056315A (sr) |
| CN (1) | CN100558722C (sr) |
| AR (1) | AR046494A1 (sr) |
| AT (1) | ATE433965T1 (sr) |
| AU (1) | AU2004255874B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0412447A (sr) |
| CA (1) | CA2531165C (sr) |
| CO (1) | CO5640123A2 (sr) |
| CY (1) | CY1109327T1 (sr) |
| DE (1) | DE602004021605D1 (sr) |
| DK (1) | DK1656365T3 (sr) |
| EC (1) | ECSP066271A (sr) |
| ES (1) | ES2327123T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20051019A2 (sr) |
| IL (1) | IL172549A0 (sr) |
| IS (1) | IS2674B (sr) |
| LT (1) | LT5382B (sr) |
| LV (1) | LV13441B (sr) |
| MX (1) | MXPA06000325A (sr) |
| NO (1) | NO20056175L (sr) |
| NZ (1) | NZ544360A (sr) |
| PE (1) | PE20050323A1 (sr) |
| PL (1) | PL1656365T3 (sr) |
| PT (1) | PT1656365E (sr) |
| RS (1) | RS20050972A (sr) |
| RU (1) | RU2352566C2 (sr) |
| SG (1) | SG144914A1 (sr) |
| SI (1) | SI1656365T1 (sr) |
| TW (1) | TWI335915B (sr) |
| UA (1) | UA83666C2 (sr) |
| WO (1) | WO2005005410A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200600019B (sr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102126982A (zh) * | 2005-09-26 | 2011-07-20 | 住友化学株式会社 | 光学活性的哌嗪化合物的制造方法 |
| JP5080050B2 (ja) * | 2005-09-26 | 2012-11-21 | 住友化学株式会社 | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 |
| TW200808804A (en) * | 2006-05-22 | 2008-02-16 | Organon Nv | Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain |
| TW200815370A (en) * | 2006-06-16 | 2008-04-01 | Organon Nv | Stereoselective synthesis of (S)-1-methyl-3-phenylpiperazine |
| US8273883B2 (en) * | 2007-02-09 | 2012-09-25 | Kaneka Corporation | Method for producing optically active 2-arylpiperazine derivative |
| JP5192707B2 (ja) * | 2007-03-22 | 2013-05-08 | 住友化学株式会社 | ミルタザピンの製造方法 |
| US7994314B2 (en) | 2007-04-11 | 2011-08-09 | N.V. Organon | Method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine |
| CN101679431B (zh) * | 2007-04-11 | 2013-08-14 | Msd欧斯股份有限公司 | 制备四环苯并氮杂卓的对映异构体的方法 |
| KR101485418B1 (ko) * | 2013-05-29 | 2015-01-26 | 주식회사 메디켐코리아 | 고순도 미르타자핀의 제조방법 |
| WO2016138357A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Kindred Biosciences, Inc. | Stimulation of appetite, management of weight loss, and treatment of anorexia in dogs and cats |
| KR102540021B1 (ko) * | 2020-12-02 | 2023-06-07 | (주)유케이케미팜 | 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959470A (en) * | 1972-11-28 | 1976-05-25 | Mikhail Davidovich Mashkovsky | Psychotropic medicinal preparation |
| NL189199C (nl) * | 1975-04-05 | 1993-02-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten. |
| CA2026925A1 (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-06 | Hiroshi Fukumi | Tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use |
| JPH11222407A (ja) * | 1997-11-14 | 1999-08-17 | Sankyo Co Ltd | 新規殺菌剤 |
| JP2001522891A (ja) | 1997-11-14 | 2001-11-20 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 睡眠時無呼吸を治療するためのミルタザピンの使用 |
| US20030069417A1 (en) * | 1999-04-19 | 2003-04-10 | Claude Singer | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
| CA2368815A1 (en) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Claude Singer | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
| US6068695A (en) * | 1999-07-13 | 2000-05-30 | Bayer Corporation | Process for the continuous preparation of quinacridones |
| AU6476300A (en) | 1999-09-30 | 2001-05-10 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a piperazine derivative |
| AU6474200A (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-18 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a pyridinemethanol compound |
| BR0108261A (pt) | 2000-02-11 | 2003-03-05 | Akzo Nobel Nv | Uso de mirtazapina, método de tratamento de um distúrbio do sono em um indivìduo, e, kit para paciente para o tratamento de distúrbios do sono |
| JP2001342188A (ja) * | 2000-03-27 | 2001-12-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合ピラゾール誘導体、その製造法および用途 |
| TW200538100A (en) * | 2004-04-21 | 2005-12-01 | Akzo Nobel Nv | Mirtazapine salts |
-
2004
- 2004-05-07 UA UAA200600274A patent/UA83666C2/ru unknown
- 2004-06-28 TW TW093118845A patent/TWI335915B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 WO PCT/EP2004/051357 patent/WO2005005410A1/en not_active Ceased
- 2004-07-05 BR BRPI0412447-2A patent/BRPI0412447A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 PL PL04741958T patent/PL1656365T3/pl unknown
- 2004-07-05 AU AU2004255874A patent/AU2004255874B2/en not_active Expired
- 2004-07-05 CA CA2531165A patent/CA2531165C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-05 PT PT04741958T patent/PT1656365E/pt unknown
- 2004-07-05 ES ES04741958T patent/ES2327123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 EP EP04741958A patent/EP1656365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 MX MXPA06000325A patent/MXPA06000325A/es active IP Right Grant
- 2004-07-05 RU RU2006103992/04A patent/RU2352566C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 DK DK04741958T patent/DK1656365T3/da active
- 2004-07-05 JP JP2006518216A patent/JP4668184B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 KR KR1020067000511A patent/KR20060056315A/ko not_active Abandoned
- 2004-07-05 AT AT04741958T patent/ATE433965T1/de active
- 2004-07-05 RS YUP-2005/0972A patent/RS20050972A/sr unknown
- 2004-07-05 US US10/564,193 patent/US8058436B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-05 NZ NZ544360A patent/NZ544360A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 DE DE602004021605T patent/DE602004021605D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 HR HR20051019A patent/HRP20051019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-07-05 SG SG200805127-8A patent/SG144914A1/en unknown
- 2004-07-05 CN CNB2004800194891A patent/CN100558722C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 SI SI200431183T patent/SI1656365T1/sl unknown
- 2004-07-07 PE PE2004000653A patent/PE20050323A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-08 AR ARP040102412A patent/AR046494A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-12 LT LT2005107A patent/LT5382B/lt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-13 IL IL172549A patent/IL172549A0/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-15 IS IS8184A patent/IS2674B/is unknown
- 2005-12-23 NO NO20056175A patent/NO20056175L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-03 ZA ZA200600019A patent/ZA200600019B/en unknown
- 2006-01-09 EC EC2006006271A patent/ECSP066271A/es unknown
- 2006-01-10 CO CO06001617A patent/CO5640123A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-10 LV LVP-06-21A patent/LV13441B/en unknown
-
2008
- 2008-07-02 US US12/667,969 patent/US20100179319A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-25 CY CY20091100894T patent/CY1109327T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS20050972A (sr) | Postupak za dobijanje enatiomerno čistog mirtazapina | |
| JPH0576464B2 (sr) | ||
| US5621140A (en) | Resolution of ibuprofen | |
| JP2007513885A (ja) | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 | |
| CN1118782A (zh) | 环己烷衍生物、其制备方法及该化合物治疗疾病的应用 | |
| JPH0859517A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 | |
| JPWO1999045000A1 (ja) | ４−チアゾリルメチル誘導体の製造方法 | |
| MXPA06006522A (es) | Un proceso para la resolucion de nefopam. | |
| AU724816B2 (en) | Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids | |
| EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| HK1086841B (en) | A method for the preparation of enantiomerically pure mirtazapine | |
| JP3552260B2 (ja) | １−アミノ−２−インダノール類の光学分割法 | |
| EP0437566A1 (en) | PHENYLGLYCINE DERIVATIVES. | |
| JPH0710822A (ja) | アミノ酸エステルの光学異性体分離法 | |
| EP0819677A1 (en) | Process for the preparation of optically active compounds | |
| CN116528863A (zh) | 制备高纯度的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶单一异构体的方法 | |
| JPS60224672A (ja) | β−ラクタム誘導体の製造法 | |
| ITMI972257A1 (it) | Processo per la preparazione dell'acido 2-(4-isobutilfenil) propionico | |
| JPH0827156A (ja) | アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JPS6267052A (ja) | （±）−１−（１−ナフチル）エチルアミンの光学分割法 | |
| JPS62175446A (ja) | （±）−１−（１−ナフチル）エチルアミンの光学分割法 | |
| JPH0686413B2 (ja) | オキサロアミノ酸誘導体の製法 | |
| JPH01250339A (ja) | 光学活性なα−イソプロピル−ｐ−クロロフェニル酢酸エステル類及びその製造法 | |
| JPH10212262A (ja) | ２−ベンジルコハク酸化合物の光学分割方法 |