RS20060009A - Oralni oblik za doziranje sakvinavir mezilata - Google Patents

Abstract

Daje se čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sakvinavir mezilata koji se sastoji od mikronizovanog sakvinavir mezilata u iznosu od 250 mg do 800 mg, računato na slobodnu bazu, i farmaceutski prihvatljive vezivo, dezintegrant i nosač, rastvorne u vodi. Daje se čvrst jedinični oblik za doziranje sakvinavir mezilata koji sadrži od 60% do 80% mikronizovanog sakvinavir mezilata, na bazi mezilatne soli, 4% do 8% veziva, rastvornog u vodi, dezintegrant i nosač, gde je svaki od ovih procenata u odnosu na masu jezgra.

Description

ORALNI OBLIK ZA DOZIRANJE SAKVINAVIR MEZILATA

Sakvinavir mezilat je jedan od nekoliko inhibitora proteaze koji ograničava umnožavanje virusa i poboljšava imuno funkciju kod pojedinaca inficiranih sa HIV. Sakvinavir mezilat je komercijalno dostupan kao kapsula od 200 mg (računato na slobodnu bazu sakvinavira). Prodaje ga Hoffmann-LaRoche, Inc. se pod imenom Invirase<®>, a indikovan je za upotrebu u kombinaciji sa analogom anti-retrovirusnog nukleozida, u tretmanu uznapredovale infekcije humanim virusom imunodeficitarnosti (HIV) kod odabranih pacijenata.

Sakvinavir mezilat je beo do beličast kristalni prah sa molekulskom težinom 766,96. Molekulska težina slobodne baze je 679,86. Lek je veoma hidrofoban. Kapsula od 200 mg Invirase<®>(sakvinar mezilat) ima nisku oralnu bioupotrebljivost, za koju se smatra da je posledica njegove nepotpune absorpcije i ekstenzivnog prvog prolaza kroz metabolizam. ["Phvsicican's Desk Reference", 57. izdanje (2003)]. Sakvinavir mezilat ima vrlo nisku rastvorljivost u vodi (tj. 2,2 mg/ml_ u vodi, 0,08 mg/mL u simuliranom želudačnom fluidu, a praktično je nerastvoran u simuliranom intestinalnom fluidu, na 25°C). Pored toga, ovaj lek pokazuje karakteristike pH-zavisne rastvorljivosti, tako da ima ograničenu rastvorljivost u simuliranom želudačnom fluidu, dok je praktično nerastvoran u simuliranom intestinalnom fluidu. Apsolutna bioupotrebljivost je prosečno 4% (CV 73%, opseg. 1-9%) kod 8 zdravih volontera, koji su primili jednu dozu od 600 mg (3* kapsula od 200mg) sakvinavira, nakon jakog masnog doručka. AUC i Cmax(n=6) za sakvinavir, 24 h posle ordiniranja visoko-kaloričnog obroka, bili su u prošeku dva puta viši, nego posle nisko-kaloričnog obroka. Ovaj efekat hrane, pokazano je da opstojava do 2 h. Da bi se pokušale minimalizovati varijabilnost među subjektima i efekt hrane na sekvinavir mezilat, koji su opaženi kod ljudi, poželjan bi bio čvrst oralni oblik za doziranje koji ima uniforman i brz profil rastvaranja sakvinavir mezilata.

Smanjivanje veličine čestica je jedan od načina da se minimalizuje varijabilnost među subjektima i poboljša bioupotrebljivost. Mikronizacija predstavlja pristup koji se koristi za smanjivanje veličine čestica. Međutim, nakon mikronizacije, sekvinavir mezilat ima tendenciju aglomerizacije, čime se smanjuje površina njegovih primarnih čestica u kontaktu se medijumom za rastvaranje. Mikronizovani sekvinavir mezilat pokazuje usporenu brzinu rastvaranja.

Za odrasle pacijente se preporučuje doza Invirase<®>, u kombinaciji sa analogom nukleozida, od 3x200 mg u kapsulama, tri puta na dan, 2 do 4 h nakon uzimanja hrane. Kada se radi o ovom režimu doziranja, saradnja pacijenta je od stvarne važnosti. Uspeh tretmana bi se mogao poboljšati kada bi se unapredilo bolje adheriranje, na primer, smanjivanjem broja jediničnih doza koje se moraju uzimati tokom dana. Oblik jedinične doze, koji bi sadržao veću količinu sakvinavira, bio bi na taj način od koristi. Međutim, problem aglomeracije leka, pogoršava povećavanje sadržaja mikronizovanog sakvinavir mezilata kao leka.

Ovaj pronalazak daje čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sakvinavir mezilata, koji sadrži od oko 60% do oko 80% mikronizovanog sakvinavir mezilata, na bazi mezilatne soli, od oko 4% do oko 8% farmaceutski prihvatljivog veziva, rastvomog u vodi, farmaceutski prihvatljiv dezintegrant i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu svaki procent je u odnosu na masu jezgra farmaceutskog oblika za doziranje (oko 60% do oko 80% mikronizovanog sakvinavir mezilata odgovara količini od oko 200 mg do 800 mg sakvinavir mezilata, računato na slobodnu bazu sakvinavira).

U poželjnoj realizaciji sakvinavir mezilat čini od oko 70% do 75% mase jezgra čvstog jediničnog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje.

Ovaj pronalazak daje čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sakvinavir mezilata, koji sadrži mikronizovani sakvinavir mezilat u iznosu od oko 250 mg do 800 mg, računato na slobodnu bazu, farmaceutski prihvatljivo vezivo, farmaceutski prihvatljiv dezintegrant i farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvoran u vodi.

Kratak opis crteža:

Slika 1 predstavlja profile rastvaranja formulacije tablete, kao oblika za doziranje, iz ovog pronalaska, Primer 1 (500 mg kao slobodna baza), koji ukazuju na reproduktibilnost od šarže do šarže.

Slika 2 predstavlja profile rastvaranja postojeće formulacije na tržišu, kapsule kao oblika za doziranje, Primer 2 (200 mg, kao slobodna baza), ukazujući na varijabilnost od šarže do šarže.

Slika 3 predstavlja profile rastvaranja formulacije tablete, kao oblika za doziranje, iz ovog pronalaska (Primer 1), u poređenju sa postojećom formulacijom kapsule na tržištu, kao oblikom za doziranje (Primer 2), sa dozom od 1000 mg sakvinavira kao slobodne baze.

Slika 4 predstavlja profile rastvaranja formulacije kaspule, kao oblika za doziranje, iz ovog pronalaska (Primer 3), u poređenju sa postojećom formulacijom kapsule na tržištu, kao oblikom za doziranje (Primer 2), sa dozom od 1000 mg sakvinavira kao slobodne baze.

Slika 5 predstavlja profile rastvaranja formulacije tablete, kao oblika za doziranje, iz ovog pronalaska, Primer 1 (500 mg, kao slobodna baza sakvinavira), koji pokazuju brz i reproduktibilan profil rastvaranja, bez obzira na primenjenu silu komprimovanja.

Slika 6 predstavlja profile rastvaranja formulacije tablete, kao oblika za doziranje iz ovog pronalaska (Primer 1), u predenju sa konvencionalnom formulacijom

tablete (Primer 4), pri dozi od 1000 mg sakvinavira kao slobodne baze.

Slika 7 predstavlja profile rastvaranja formulacije tablete, kao oblika za doziranje iz ovog pronalaska, Primer 1 (500 mg kao slobodna baza) koji pokazuju brz i reproduktibilan profil rastvaranja, bez obzira na završnu tačku granulacije.

Farmaceutski oblik za doziranje mikronizovanog sakvinavir mezilata, u skladu sa ovim pronalaskom, daje brz i visoko redproduktibilan profil rastvaranja. Oblik za doziranje sakvinavir mezilata iz ovog pronalaska, može se koristiti za tretiranje pojedinaca inficiranih sa HIV. Podrazumeva se zajedničko ordiniranje sa drugim anti-virusnim lekom, na primer, ritonavir-om.

Ovaj pronalazak daje čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sakvinavir mezilata, koji se sastoji od mikronizovanog sakvinavir mezilata u iznosu od oko 200 mg do oko 800 mg, poželjno od 200 do 700 mg, poželjnije od 250 do 700 mg, a još poželjnije 500 mg, računato na slobodnu bazu sakvinavira.

Čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sakvinavir mezilata sadrži još farmaceutski prihvatljivi nosač, poželjno rastvoran u vodi, a koji čini od oko 3% do oko 10%, poželjno od oko 4% do 6 mas% jezgra. Nosač, rastvoran u vodi, poželjno je da ima veličinu čestica od oko 30 um do 200 pm. Poželjan nosač, rastvoran u vodi, je laktoza monohidrat, koja ima veličinu čestica od oko 100 pm do oko 150 pm.

Farmaceutski prihvatljivo vezivo, rastvorno u vodi, čini od oko 4% do 8%, poželjno od oko 4% do 6% mase jezgra. Poželjno vezivo, rastvorno u vodi, je polivinilpirolidon. Pogodni su polivinilpirolidoni koji se prodaju pod trgovačkim nazovm Povidone, kao što je Povidone K30.

Farmaceutski prihvatljiv dezintegrant je prisutan sa od oko 3% do 10%, poželjno od oko 4% do 8% mase jezgra. Poželjni farmaceutski prihvatljivi dezintegranti se biraju između natrijum-kroskarameloze i crospovidone-a.

Priprema se granulat od sakvinavir mezilata, nosača, veziva i najmanje jednog dela dezintegranta. Ovaj granulat sadrži različite veličine čestica aglomerata sakvinavir mezilata, nosača, veziva i dezintegranta, a dobijeni prah slobodno teče, sa pogodnšću kompaktiranja i svojstvima vlaženja. Ako je jedinični oblik za doziranje tableta, ova tableta se priprema delom od ovih aglomerata. Kada se ova tableta izloži gastrointestinalnim fluidima, ona se dezintegriše i oslobađa mikronizovani sakvinavir mezilat za brzo rastvaranje.

Posle pripremanja granulata može se dodati mikrokristalna celuloza (MCC), kao dodatna granulaciona komponenta, da se poboljša mehanička čvrstina proizvedenih tableta. MCC je obično prisutna sa od oko 5 do 20%, poželjno od oko 5% do 15% od mase jezgra.

Može se dodati lubrikant, kao što je magnezijum-stearat, kao dodatna granulaciona komponenta, u iznosu od oko 0,5 do 1,2 % mase jezgra.

Ovaj pronalazak takođe daje postupak za dobijanje čvrstog jediničog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje sakvinavir mezilata. Ovaj postupak se sastoji od mikrogranulata leka sa dezintegrantom, hidrofilnim vezivom, i nosačem. Ovako proizvedeni oblik za doziranje zadržava sakvinavir mezilat u kristalnom obliku.

Formulacija iz ovog pronalaska, u obliku za doziranje bilo tablete ili kapsule, pokazuje relativno brži i mnogo reproduktibilniji profil rastvaranja, u poređenju sa profilom formulacije kapsule koja je trenutno na tržištu. Pored toga, oralni oblik za doziranje, koji je ovde opisan, obezbeđuje brz i visoko reproduktibilan profil rastvaranja, nezavisno od sile komprimovanja i završne tačke granulacije. Oblik za doziranje iz ovog pronalaska pogodno je da ima masu od oko 400 mg do oko 1,5 g.

Čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje iz ovog pronalaska sadrži jezgro i deo u kome je sadržano jezgro. Jezgro se sastoji od sakvinavir mezilata, veziva, dezintegranta i nosača, u skladu sa ovim pronalaskom. Opciono, jezgro sadrži i jedan ili više farmaceutskih dodataka, na primer, latkozu monohidrat. Poželjno je da jezgro čini smeša granulata i dodataka dodatih granulatu ("dodatni-granulat"). Deo u kome je sadržano jezgro može biti, na primer, film za oblaganje tablete, ili kapsula, ili obloga kaplete.

Sakvinavir mezilat, koji se koristi u ovom pronalasku, je mikronizovan do čestica male veličine. Mikronizovani sakvinavir mezilat je tipično sakvinavir mezilat koji ima čestiće u opsegu od oko 1 do oko 20 pm. Prilikom pripremanja čvrstog jediničnog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje, mikronizovani sakvinavir mezilat, računato na bazi mezilatne soli, koristi se u takvoj količini da čini oko 60% do oko 80% mase jezgra. Ovo odgovara količini mikronizovanog sakvinavir mezilata , računatog na slobodnu bazu sakvinavira, od oko 200 mg do oko 800 mg.

Farmacutski prihvatljivi dodaci, koji se mogu opciono koristiti u ovom pronalasku su vrste dodataka koje se razlikuju od navedenih. Tako, na primer, procenat veziva i dezintegranta u jezgru, ostaje kao što je naznačeno. Farmaceutski prihvatljivi dodaci koji se mogu opciono koristiti, su mikrokristalnaceluloza i lubrikanti.

Lubrikanti su, na primer, magnezijum-stearat i talk. Poželjan je magnezijum-stearat. Lubrikant se može koristiti kao dodatni satojak granulata jezgra. Poželjno je da je lubrikant prisutan sa od 0,5% do 1,2 % mase jezgra.

Dodatak koji se dodaje mlevenom, suvom granulatu, može se birati iz grupe lubrikanata, dezintegranata i razblaživača. Farmaceutski dodatak može biti, na primer, mikrokristalnaceluloza, kukuruzni škrob, magnezijum-stearat itd. Za dobijanje tableta, čvrsti oblici za doziranje se mogu oblikovati u čvrst jedinični oralni oblik za doziranje, pomoću granulacije, mlevenja, mešanja, podmazivanja, komprimovanja (tabletiranja) i tipično, oblaganja filmom iz vode.

Farmaceutski oblik za doziranje iz ovog pronalaska dobija se mikrogranulacijom mikroizovanog sakvinavir mezilata sa dezintegrantom, hidrofilnim vezivom, i nosačem, pa mlevenjem. Poželjno je da se granulat pomeša sa lubrikantom, tabletira i obloži filmom iz vodenog rastvora. Za vreme procesa mikro-granulacije, mikronizovani sakvinavir mezilat se de-aglomeriše i ovlaži hidrofilnim nosačem i vezivom, čime se površina primarnih čestica u kontaktu sa medijumom za rastvaranje dovodi do maksimuma.

Daje se postupak za dobijanje čvrstog jediničnog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje mikronizovanog sakvinavir mezilata, koji se sastoji od raspršavanja rastvora veziva rastvorenog u vodi, po smeši od oko 200 mg do oko 800 mg mikronizovanog sakvinavir mezilata, računato na slobodnu bazu, farmaceutski prihvatljivog dezintegranta i farmaceutski prihvatljivog nosača, rastvornog u vodi, kako bi se dobio uniforman granulat iz ovog pronalaska. Poželjno je da nosač predstavlja laktoza monohidrat, a dezintegrant natrijum-kroskarameloza.

Poželjno je da se pomešaju deo dezintegranta, već uključenog u granulat, i preostali deo dezinegranta, koji se dodaje kao dodatna komponenta granulata. Odnos dezintegranta u granulatu prema dezintegrantu, koji je dodatak granulatu, je od oko 3:1 do oko 1:1. Poželjno je da ovaj odnos bude od oko 2,5;1 do oko 1,5:1. Poželjnije je da ovaj odnos bude oko 2:1.

Poželjno je da se mikrokristalnaceluloza dodaje kao dodatna komponenta granulata i da se meša sa granulatom radi poboljšanja mehaničke čvrstine dobijenih tableta. Mikrokristalnaceluloza je prisutna sa od oko 5% do oko 20% mase jezgra, poželjno od oko 5% do oko 15%.

Poželjno je da se lubrikant, kao što je magnezijum-stearat, dodaje spolja po granulatu, da bi se obezbedilo adekvatno podmazivanje kalupa za tabletiranje tokom komprimovanja. Lubrikant je prisutan sa od oko 0,5% do oko 1,2% od mase jezgra.

U jednoj realizaciji ovog pronalaska, tablete se dobijaju kao što sledi:

a) Pomeša se mikronizovani sakvinavir mezilat, u iznosu od oko 200 mg do oko 800 mg, (računato na slobodnu bazu) po jediničnom obliku za

doziranje, sa hidrofilnim nosačem i dezintegrantom, u granualtoru sa visokim smicanjem.

b) Raspršuje se ili lagano dodaje rastvor veziva u vodi, po smeši prahova iz koraka (a), uz mešanje, dok se ne dostigne optimalna završna tačka

granulacije.

c) Usitnjava se vlažni granulat iz koraka (b) u uniformni granulat.

d) Suši se vlažni granulat iz koraka (c), u sušnici sa prinudnom cirkulacijom vazduha, podešenom na 40°-50°C, ili u sušnici sa

fluidizacionom kolonom, sa temperaturom ulaznog vazduha 50°-60°C, sve dok sadržaj vlage u granulatu ne bude u opsegu 1,5-2 %.

e) Melje se granulat iz koraka (d).

f) Meša se mleveni granulat iz koraka (e) sa drugim pogodnim razblaživačima za tablete, kao što su mikrokristalnaceluloza i

dezintegrant.

g) Podmaže se smeša iz koraka (f) sa pogodnim lubrikantom, kao što je magnezijum-stearat.

h) Komprimuje se konačna smeša iz koraka (g) u presi za tabletiranje.

i) Oblože se tablete iz koraka (h) filmom iz vode.

Primeri

U primerima koji slede, optimalna završna tačka gamulacije se određuje vizuelnom inspekcijom, kao tačka u kojoj se u granulatu više ne može detektovati pramena u veličini čestica.

Primer 1

/. dobiianie iezaara

A. Mikronizovani sakvinavir mezilat, laktoza monohidrat i deo natrijum-kroskarameloze (približno 66,7% od ukupne količine natrijum-kroskarameloze) mešaju se 5 min u granulatoru sa visokim smicanjem, koristeći malu brzinu impelera i malu brzinu agitatora.

B. Pripremanje 20 mas% rastvora Povidone K30: U sud od nerđajućeg čelika lagano se dodaje Povidone K30 u prečišćenu vodu (160

mg/tableta), pa se meša koristeći propelersku mešalicu. Sa mešanjem

se nstavlja sve dok se Povidone K30 potpuno ne rastvori.

C. (1) Mešavina prahova iz Koraka A se granulira raspršavanjem 20 mas% rastvora Povidone K30 iz Koraka B, po mešavini prahova u granulatoru sa visokim smicanjem, uz kontinualno mešanje u trajanju 8-10 min, koristeći malu brzinu impelera, i malu brzinu agitatora.

(2) Po mešavini praha iz Koraka C(1) rasprši se dodatna prečišćena

voda (približno 180 mg/tableta), uz kontinualno mešanje u trajanju 8-10 min, koristeći malu brzinu impelera i malu brzinu agitatora. Obavi se dodatno mešenje granulata da bi se postigla optimalna završna tačka granulacije. Uz malu brzinu impelera i malu brzinu agitatora isprazni se

vlažan granulat u sud obložen polietilenom.

D. Vlažan granulat se usitnjava, propušanjem kroz mlin Co-mil, opremljen mrežom sa okruglim otvorima od 19,05 mm (750Q), pri 1350 o/min, ili kroz rotaciono sito Frewitt, opremljeno mrežom sa otvorima od 10 mm,

pri 1000-2000 o/min.

E. Usitnjen vlažni granulat iz Koraka D se suši u sušnici sa fluidizacionom kolonom, gde je ulazna temperatura vazduha podešena na 65°±10°C, sve dok sadržaj vlage granulata ne bude manji od 1,8%, što se određuje gubitkom mase pri sušenju, upotrebom aparata Omnimark

Moisture Analvzer, podešenog na 90'C.

F. Osušeni granulat iz Koraka E se melje u mlinu Co-mil, koji je opremljen mrežom sa okruglim otvorima od 1,27 mm (#050G), pri 4500 o/min, ili u mlinu čekićaru Frewitt, koji je opremljen mrežom sa okruglim

otvorima od 2,0 mm, sa noževima okrenutim unapred, pri 3170 o/min.

G. Mleveni granulat iz Koraka F, Avicel PH 101 i ostatak natrijum-kroskarameloze (približno 33,3% od ukupne natrijum-kroskarameloze)

mešaju se 10 min u PK Blenderu ili ekvivalentnom aparatu.

H. Ukloni se približno 50% granulata iz PK Blender-a u Koraku G.

I. Doda se magnezijum-stearat (prosejan kroz sito od nerđajućeg čelika od #30 meš) u PK Blender iz Koraka H. Uklonjeni granulat iz Koraka H vrati se nazad u PK Blender i meša još 5 min.

J. Granulat iz Koraka I se komprimuje, koristeći sledeću specifikaciju:

//. Nanošenje obloge filma

A. Dobijanje suspenzije filma za oblaganje

U sudu od nerđajućeg čelika disperguju se Triacetin i Aquacoat ECD-30, u pečišćenoj vodi, koristeći propelersku mešalicu i 45 min mešanja.

U ovu disperziju se doda smeša prahova hidroksipropilmetilceluloze 2910 (6 cps), talka, titanijum-dioksida, žutog oksida gvožđa i crvenog oksida gvožđa, pa se sve lagano meša da se izbegne zahvatanje mehurića vazduha. Sa mešanjem se nastavi još 60 min, sve dok se ne dobije uniformna suspenzija.

B. Nanošenje obloge filma

Jezgra iz Koraka J u Odeljku I (Dobijanje jezgara) stave se u perforirani bubanj za oblaganje. Ulazna temperatura se lagano povisi na 60°C±10°C, da se jezgra zagreju, uz tumbanje, sve dok izlazna temperatura ne dostigne 40°±5°C.

Pri ulaznoj temperaturi od 60°±10°C poveća se brzina bubnja da bi se obezbedila dovoljna rotacija jezgara unutar bubnja. Suspenzija filma za oblaganje iz Odeljka IIA gore, se raspršuje po jezgrima, uz kontinualno mešanje, koristeći sistem za raspršavanje pomoću vazduha. Temperatura proizvoda se održava na 45±5°C. Suva osnova se obloži sa 20 mg filma (opseg 17-23 mg) po svakoj tableti. Ulazna temperatura se snizi na 50°±5°C, a brzina bubnja na 4±2 o/min. Sušenje obloženih tableta se nastavi još 2-4 min.

Ulazna temperatura vazduha se smanji na 40<o>±5°C, a obložene tablete se suše tumbanjem sve dok sadržaj vlage na tableti, određen preko gubitka mase pri sušenju, ne bude manji od 2,0%, što se određuje pomoću aparata Omnimark Moisture Analvzer, podešenog na 90°C. Isključi se zagrevanje, a tablete ohlade na sobnu temperaturu, uz povremeno tumbanje.

Primer 2

A. Mikronizovani sakvinavir mezilat, anhidrovana laktoza, mikrokristalna celuloza i deo natrijum-skrobglikolata (56,25% od ukupne količine natrijum-skrobglikolata) mešaju se u granulatoru sa visokim smicanjem. B. Doda se rastvor Povidone K30 ovoj smeši prahova u granulatoru sa visokim smicanjem (Korak A), pa se sve kontinualno meša da se smeša prahova granulira. C. Doda se još prečišćene vode u smešu prahova iz Koraka B, koja se kontinualno meša, dok se ne dođe do optimalne završne tačke granulacije. Vlažan granulat se isprazni u sud obložen polietilenom.

D. Vlažan granulat iz Koraka C se usitnjava mlevenjem.

E. Usitnjen granulat iz Koraka D se suši u sušnici sa fluidizacionom kolonom, u kojoj je ulazna temperatura vazduha podešena na 65°±0°C, sve dok sadržaj vlage ne bude manji od 1,8%, što se određuje gubitkom pri sušenju, koristeći aparat Omnimark Moisture Analyzer, podešen na 90°C.

F. Suvi granulat iz Koraka E se propusti kroz mlin.

G. Mleveni granulat iz Koraka F se pomeša u blenderu sa delom natrijum-skrobglikolata (43,75% od ukupne količine natrijum-skrobglikolata), talkom i magenzijum-stearatom.

H. Konačna smeša iz Koraka G se puni u kapsule (#0), sa ciljanom masom punjenja od 408 mg, koristeći mašinu za punjenje kapsula.

Primer 3

U koracima A do I koristi se ista procedura koja je specificirana u Primeru 1.

Korak J. Konačna smeša iz Koraka I se puni u kapsule (#0) sa ciljanom masom punjenja od 320 mg, koristeći mašinu sa punjenje kapsula.

Primer 4

U Koracima A do G koristi se ista procedura koja je specificirana u Primeru 2.

Korak H. Granulat iz Koraka G se komprimuje koristeći se sledećom specifikacijom:

Testiranje rastvaranja

Oralni oblici za doziranje, koji sadrže sakvinavir mezilat (Primeri 1 -4), ocenjuju se u pogledu rastvaranja u 900 ml_ citratnog pufera, pH 3,0, uravnoteženog na 37°±0,5°C, koristeći metodu lopatice (USP aparat 2) sa 50 o/min. Uzimaju se alikvoti uzorka u raznim intervalima vremena i analiziraju UV spektrofotometrijom. /

Claims (30)

1. čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sakvinavir mezilata, naznačen time, što sadrži od oko 60% do oko 80% mikronizovanog sakvinavir mezilata, na bazi mezilatne soli, od oko 4% do oko 8% farmaceutski prihvatljivog veziva, rastvomog u vodi, farmaceutski prihvatljiv dezintegrant i farmamceutski prihvatljiv nosač, gde se svaki od ovih procenata odnosi na masu jezgra farmaceutskog oblika za doziranje.

2. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što sakvinavir mezilat čini od oko 70% do oko 75% mase jezgra farmaceutskog oblika za doziranje.

3. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se sakvinavir mezilat u farmaceutskom obliku za doziranje nalazi u iznosu od oko 200 mg do oko 700 mg, računato na slobodnu bazu sakvinavira.

4. Oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 3, naznačen time, što se sakvinavir mezilat u farmaceutskom obliku za doziranje nalazi u iznosu od oko 250 mg do oko 700 mg, računato na slobodnu bazu sakvinavira.

5. Oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 4, naznačen time, što se sakvinavir mezilat u farmaceutskom obliku za doziranje nalazi u iznosu od oko 500 mg, računato na slobodnu bazu sakvinavira.

6. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je farmaceutski prihvatljiv nosač rastvoran u vodi.

7. Oblik za doziranje prema Zahtevu 6, naznačen time, što je farmaceutski prihvatljiv nosač prisutan u iznosu od oko 3% do oko 10% mase jezgra.

8. Oblik za doziranje prema Zahtevima 6 i 7, naznačen time, što farmaceutski prihvatljiv nosač ima veličinu čestica od oko 30 pm do oko 200 pm.

9. Oblik za doziranje prema Zahtevima 6 do 8, naznačen time, što farmaceutski prihvatljiv nosač predstavlja laktoza monohidrat.

10. Oblik za doziranje prema Zahtevu 9, naznačen time, što laktoza monohidrat ima veličinu čestica od oko 100 pm do oko 150 pm.

11. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je farmaceutski prihvatljivo vezivo, rastvorno u vodi, prisutno u iznosu od oko 4% do oko 8% mase jezgra.

12. Oblik za doziranje prema Zahtevu 11, naznačen time, što farmaceutski prihvatljivo vezivo, rastvorno u vodi, predstavlja polivinilpirolidon.

13. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je farmaceutski prihvatljiv dezintegrant prisutan u iznosu od oko 3% do oko 10% od mase jezgra.

14. Oblik za doziranje prema Zahtevu 13, naznačen time, što se dezintegrant bira između natrijum-kroskarameloze i krospovidona.

15. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što sadrži još i mikrokristalnucelulozu.

16. Oblik za doziranje prema Zahtevu 15, naznačen time, što je mikrokristalnaceluloza prisutna u iznosu od oko 5% do oko 20% mase jezgra.

17. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što oblik za doziranje sadrži lubrikant.

18. Oblik za doziranje prema Zahtevu 17, naznačen time, što lubrikant predstavlja magnezijum-stearat.

19. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što se jezgro farmaceutskog oblika za doziranje sastoji od smeše granulata i dodatnog granulata, gde se pomenuti granulat sastoji od mikronizovanog sakvinavir mezilata, veziva, nosača i dezintegranta, a dodatni granulat se sastoji od dezintegranta, gde je odnos dezintegranta u granulatu prema dezintegrantu u dodatnom granulatu od oko 3:1 do oko 1:1.

20. Oblik za doziranje prema Zahtevu 19, naznačen time, što sadrži još lubrikant, koji se nalazi u dodatnom granulatu jezgra.

21. Oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 20, naznačen time, što se bira iz grupe koju čine tableta, kapsula i kapleta.

22. Oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 21, naznačen time, što ima masu od oko 400 mg do oko 1,5 g.

23. Čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sakvinavir mezilata, naznačen time, što sadrži mikronizovani sakvinavir mezilat u iznosu od oko 200 mg do oko 800 mg, računato na slobodnu bazu, farmaceutski prihvatljivo vezivo, rastvorno u vodi, farmaceutski prihvatljiv dezintegrant i farmaceutski prihvatljiv nosač.

24. Čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje prema Zahtevu 23, naznačen time, što se mikronizovani sakvinavir mezilat nalazi u iznosu od oko 250 mg do oko 700 mg.

25. Čvrst jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 24, naznačen time, što je mikronizovani sakvinavir mezilat u kristalnom obliku.

26. Postupak za dobijanje čvrstog jediničnog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje prema Zahtevima 1 do 25, naznačen time, što se sastoji od mikro-granulacije smeše mikronizovanog sakvinavir mezilata, farmaceutski prihvatljivog veziva, rastvomog u vodi, farmaceutski prihvatljivog nosača i farmaceutski prihvatljivog dezintegranta, koja se zatim podvrgava mlevenju.

27. Postupak prema Zahtevu 26, naznačen time, što se sastoji od koraka: a) mešanja mikronizovanog sakvinavir mezilata , u iznosu od oko 200 mg do oko 800 mg (računato na slobodnu bazu) po jediničnom obliku za doziranje, sa hidrofilnim nosačem i dezintegrantom, u granulatoru sa visokim smicanjem, b) raspršivanja ili laganog dodavanja vodenog rastvora veziva u vodi po praškastoj smeši iz koraka (a), uz mešanje, dok se ne dostigne optimalna završna tačka granulacije, c) usitnjavanja vlažnog granulata iz koraka (b) u uniformni granulat, d) sušenja vlžnog granulata iz koraka (c) u sušnici sa prinudnim strujanjem vazduha, podešenim na 40° do 50°C, ili u sušnici sa fluidizacionom kolonom, gde je ulazna temperatura vazduha od 50° do 60°C, sve dok sadržaj vlage u granulatu ne bude u opsegu od 1,5-2%, e) mlevenja suvog granulata iz koraka (d), f) mešanja mlevenog granulata iz koraka (e) sa pogodnim razblaživačem za tablete, g) podmazivanja smeše iz koraka (f), sa pogodnim lubrikantom, h) komprimovanja konačne smeše iz koraka (g) u presi za tabletiranje, i i) oblaganja tablete iz koraka (h) sa filmom iz vodene sredine.

28. Upotreba u terapiji čvrstog jediničnog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje, prema Zahtevima 1 do 27.

29. Upotreba čvrstog jediničnog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje u terapiji bolesti posredovanih sa HIV.

30. Upotreba čvrstog jediničnog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje, prema Zahtevima 1 do 27, za proizvodnju medikamenta za tretman bolesti posredovanih sa HIV.