RS20060297A - Premešteni pentanoli, postupak za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, postupak njihove proizvodnje i njihovu upotrebu kao anti-inflamatornih sredstava.

Description

PREMEŠTENIPENTANOLI, POSTUPAK ZA NJIHOVU PROIZVODNJU

I NJIHOVA UPOTREBA KAO ANTI-INFLAMATORNIH SREDSTAVA

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, postupak njihove proizvodnje i njihovu upotrebu kao anti-inflamatornih sredstava.

Stanje tehnike

Iz stanja tehnike u DE 100 38 639 i VVO02/10143, poznata su anti-inflamatorna sredstva sledeće opšte formule

pri čemu Ar radikal obuhvata ftalide, tioftalide, benzoksazinone ili ftalazinone. U eksperimentu, ova jedinjenja pokaziju disocijaciju dejstva između anti-inflamatornih i neželjenih metabolitičkih dejstava i superiorna su u odnosu na prethodno opisane nesteroidne glukokortikoide ili prikazuju bar jednako dobro dejstvo.

Selektivnost jedinjenje iz stanja tehnike upoređena sa drugim steroidnim receptorima ipak i dalje zahteva.

Stoga je predmet ovog pronalaska da se učine dostupnim jedinjenja čija je selektivnost poboljšana upoređeno sa drugim steroidnim receptorima.

Ovaj se postiže jedinjenjima prema zahtevima.

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja opšte formule I

u kojoj

R<1>znači opciono supstituisani fenil radikal,

R<2>znači monociklični, ili biciklični, aromatiučni, delimično aromatični ili ne-aromatični prstenasti sistem, koji opciono sadrži 1-3 atoma azota, 1-2-atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i opciono je na jednom ili više mesta sa radikalom koji je odabran od grupe karboni, halogen, hidroksi, ili (C1-C5)-alkil, koji opciono može biti supstituisana sa 1-3 hidroksi grupa, 1-3 (C1-C5)alkoksi grupa i/ili 1-3 COOR<6>grupa, (CrC5)alkoksi, (C1-C5)-alkiltio, (CrC^-perfluoroalkil, cijano, nitro ili dva supstituenta zajedno formiraju grupu koja je odabrano do grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, -(CH2)n+?-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1-, i -NH-N=CH-,

Pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su povezani za direktno susedni prsten od atoma ugljenika,

NR<4>R<5>,

pri čemu R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,

COOR<6>,

pri čemu R<6>znači vodonik ili C^-Cs-alki! grupa,

(CO)NR<7>R<8>,

pri čemu R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik ili C^Cs-alkil grupa,

ili (d-Cs-alkilen^O^COHCrC^alkil grupa,

R<3>znači opciono delimično ili potpuno fluorovani C^Ca-alkil grupa,

i isprekidana linija znači dvogubu vezu između atoma a i b ili dvogubu vezu između atoma b i c ili samo jednogu vezu između atoma a i b, kao i između b i c, kao i njihove racemate ili odvojeno prisutne stereoizomere, i opciono njihove fiziološki kompatibilne soli.

Stereoizomeri opšte formule I, u kojoj

R<1>znači opciono supstituisani fenil radikal,

R<2>znači monociklični ili biciklični aromatični, delimično aromatični ili ne-aromatični prstenasti sistem, koji opciono sadrži 1-3 atoma azota, 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i opciono je supstituisan najednom ili više mesta sa radikalom koji je odabran od grupe karbonil, halogen, hidroksi, (CrC5)-alkil, koji opciono može da bude supstituisan sa 1-3 hidroksi grupa, 1-3 (C1-C5)alkoksi grupa, i/ili 1-3 COOR6 grupa,

(C1-C5)alkoksi, (C1-C5)-alkiltio, (CrC5)-perfluoroalkil, cijano, nitro, ili

NR<4>R<5>,

pri čemu R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, d-Cs-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,

COOR<6>,

pri čemu R<6>znači vodonik ili C1-C5-alkil grupa,

(CO)NR<7>R<8>,

pri čemu R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik ili CrC5-alkil grupa,

ili (C1-C5-alkilen)-0-(CO)-(C1-C5)alkil grupa,

R<3>znači Ci-C3-alkil grupa ili delimično ili potpuno fluorovana Cr C3-alkil grupa,

i isprekidana linija znači dvogubu vezu između atoma a i b ili dvogubu vezu između atoma b i c ili samo jednogu vezu između atoma a i b, kao i između b i c, kao i njihove racemate ili odvojeno prisutne stereoizomere, i opciono njihove fiziološki kompatibilne soli,

su sledeći predmet pronalaska.

Jedinjenja opšte formule I, u kojima je fenil radikal R<1>supstituisan sa denim ili više radikala od grupe CrC5-alkil, CrC5-alkoksi, CrCs-alkiltio, CrCs-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N^-Ca-alkvI)-

(CH2)n+i, or-NH-N=CH-,

pri čemu je n = 1 ili 2, i krajni atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su povezani za direktno susedni prsten od atoma ugljenika, ili NR4R5,

pri čemu R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrC5-alkil ili (COKVCs-alkil,

su sledeći predmet pronalaska. C-|-C5-Alkil, Ci-C5-alkoksi, hidroksi i halogen su pretpostavljeni.

Pretpostavljemi predmeti pronalaska su jedinjenja koja kao R<1>sadrže di-ili tri-supstituisani fenil radikal.

Pretpostavljeni supstituenti za grupu R<1>su alkanoil grupa, C-i-C5-alkil, d-C5-alkoksi, hidroksi, halogen, cijano, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, i -(CH2)n+2-; posebno pretpostavljeni supstituenti za grupu R<1>su alkanoil grupa, CrC5-alkil, CrC5-alkoksi, hidroksi, halogen i cijano.

Sa alkanoilom, se podrazumeva radikal (CrC5)alkil-(CO)-.

Predmet su ovog pronalaska jedinjenja opšte formule I, u kojima R<2>znači monociklični ili biciklični, aromatični ili delimično aromatični heterociklični prstenasti sistem, posebno biciklični prstenasti sistem.

Sa definicijom monocikčini ili biciklični aromatični, delimično aromatični ili ne-aromatični prstenasti sistem koji opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, aromatični prstenasti sistemi su biciklični prstenasti sistemi koji sadrže samo jedan aromatični prsten koji sadrži alifatične prstenaste sisteme koji mogu da sadrže 1-7 heteroatoma ili uopšte ne sadrži heteroatome.

Jedinjenja opšte formule I, u kojima R2 znači opciono supstituisani ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa koja je povezana putem bilo koje pozicije, posebno ukoliko su ovi heterociklični sistemi supstituisani, su pretpostavljeni predmet pronalaska ukoliko su supstituisani sa 0 do 3 istih ili različitih radikala od grupe d-Cs-alkil, hidroksi, karbonil ili halogen, i posebno su pretpostavljeni predmet pronalaska ukoliko su supstituisani sa metilom, hlorom ili fluorom.

Sledeći su predmet pronalaska jedinjenja opšte formule I, u kojima R<2>znači ftalidil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7-ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa koja je povezana putem bilo koje pozicije.

Predmet su pronalaska jedinjenja formule I koja za R<2>nose kumarinil ili izokumarinil radikal, posebno izokumarinil radikal, koji opciono može biti supstituisan sa 0 do 3 istih ili različitih radikala od grupe CrCa-alkil, hidroksi, karbonil ili halogen, posebno sa metilom, hlorom ili fluorom, posebno jedinjenje iz Primera 9.

R<2>može biti supstituisan na jednom ili više mesta sa radikalom od grupe karbonil, halogen, hidroksi, (CrC5)-alkil, (C1-C5)alkoksi, (CrC5)-alkiltio, (CrC5)-perfluoroalkil, cijano, nitro, NR<4>R<5>,COOR<6>, (CO)NR<7>R<8>ili (CrC5-alkilen)-0-(CO)-(C1„C5)alkil grupa, pretpostavljeno od grupe CrC3-alkil, d-C^alkoksi, hidroksi, halogen, ili karbonil; pretpostavljeno sa metilom, hlorom ili fluorom. Supstituenti mogu biti isti ili različiti.

Supstituent karbonil za grupu R<2>se ima definisati na taj način da je karbonil atom ugljenika atom ugljenika u prstenu, za koji je atom kiseonika dvogubo vezan.

Predmet su ovog pronalaska jedinjenja opšte formule I, u kojima je radikal R<2>supstituisan'ni sa čim, ili sa jednim ili nekoliko od istih ili različitih radikala od grupe CrC3-alkil, CrC^alkoksi, hidroksi, halogen, ili karbonil, pretpostavljeno ni sa čim ili sa jednim ili nekoliko od istih ili različitih radikala od grupe CrC3-alkil, hidroksi, karbonil ili halogne, posebno sa jednim ili više od istih ili različitih radikala od grupe metil, hlor ili fluor, posebno sa metilom, hlorom ili fluorom.

Atom azota u indazolu, hinolonu, izohinolonu i ftalazinu radikala R<2>iz opšteg zahteva 1 može takođe biti alkilovan sa Ci-Cs-alkil grupom.

Sledeći su predmet pronalaska jedinjenja opšte formule I, u kojima R<2>znači monociklični 5- ili 6-člani heterociklični prstenasti sistem koji je povezan putem bilo koje pozicije, kao što je, n.pr., furan ili tiofen.

Sledeći su predmet jedinjenja opšte formule I, u kojima R<2>znači opciono supstituisan fenil prsten ili naftil prsten.

Pogodni su kao supstituenti, isti koji su već otkriveni za slučaj da R<1>znači fenil.

Sa delimično aromatičnim prstenastim sistemom, biciklični sistemi znače da sadrže aromatični prsten i ne-aromatični prsten, kao što su, n.pr., benzoksazinoni ili dihidroindolon.

Pretpostavljeni predmet pronalaska su jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R<3>znači trifluorometil ili pentafluoroetil, su posebni predmet pronalaska. Jedinjenja opšte formule I, u kojima R<1>znači fenil grupa, koja je opciono supstituisana sa 0-3 istih ili različitih supstituenata, odabranih od grupe karbonil, CrCs-alkoksi, hidroksi, i halogen, posebno karbonil, metoksi, hidroksi, fluor, hlor, ili brom, R<2>znači dihidroizoindolonil, izohinolonil, hinazolinil, indazolil, kumarinil, izokumarinil, posebno dihidroizoindolonil, izohinolonil, hinazolinil, indazolil, izokumarinil, ftalazinil, hinolonil grupa, koja može biti opciono supstituisana sa 0-2 supstituenata koji su odabrani od grupe karbonil, CrC3-alkil i halogen, posebno metil i fluor, i R<3>znači CF3ili C2F5, posebno CF3.

Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule I za proizvodnju farmaceutskih sredstava za lečenje inflamatornih bolesti. d-Cs-alkvI grupe mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste i stoje za metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, terc-butil ili n-pentil grupa, ili 2,2-dimetilpropil, 2-metilbutil ili 3-metilbutil grupa. Metil ili etil grupa je pretpostavljena. Mogu biti opciono supstituisane sa 1-3 hidroksi, 1-3 CrC5-alkoksi i/ili 1-3 COOR<6>grupama. Pretpostavljene su hidroksi grupe.

COOR<6>može biti slobodna kiselina ili C,-C5-alkilestar, pri čemu je alkil radikal definisan kao što je to već gore otkriveno.

CrC5-alkoksi grupe u R<1>i R<2>mogu biti sa lancem u normalnom nizu uli račvaste i stoje za metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, terc-butoksi ili n-pentoksi, 2,2-dimetilpropoksi, 2-metilbutoksi ili 3-metilbutoksi grupa. Pretpostavljena je metoksi ili etoksi grupa. C-i-Cs-alkiltio grupe mogu biti sa lancem u normalnom nizu uli račvaste i stoje za metiltio, etiltio, n-propiltio, izo-propiltio, n-butiltio, izo-butiltio, terc-butiltio ili n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio ili 3-metilbutiltio grupa. Pretpostavljena je metiltio ili etiltio grupa.

Za delimično ili potpuno fluorovanu CrCs-alkil grupu, razmatraju se sledeće delimično ili potpuno fluorovane grupe: fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, 1,1-difluoroetil, 1,2-difluoroetil, 1,1,1-trifluoroetil, tetrafluoroetil, i pentafluoroetil. Od potonjih, pretpostavljena je trifluorometil ili pentafluoroetil grupa.

Označeni halogen atom ili halogen znači atom fluora, hlora, broma ili joda. Pretpostavljeni je atom fluora, hlora ili broma.

NR4R5 grupa može da znači, na primer, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3, ili N(C02CH3)2.

Dvoguba veza u opštoj formuli I mogu biti između atoma a i b ili između atoma b i c.

Takođe, jedinjenja koja niti imaju dvogubu vezu između atoma a i b niti između atoma b i c su predmeti pronalaska.

Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu biti prisutna kao stereoizomeri zbog prisustva asimetričnih centara. Predmeti pronalaska su svi mogući diastereomeri, i kao racemati i u enantiomerno-čistom obliku.

Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti prisutna u obliku soli sa fiziološki kompatibilnim anjonima, na primer u obliku hlorhidrata, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, fumarata, tartrata, benzoata, mezilata, citrata ili sukcinata.

Jedinjenja mogu biti proizvedena postupkom koji je dole opisan.

Jedinjenja koja su opisana u tekstu prijave se proizvode reakcijom korespondirajućih imina sa Lujzovim kiselinama, posebno u reakciji boron tribromidom u organskom rastvaraču, pretpostavljeno u polarnom rastvaraču, na primer dihlorometanu i potonjim konvencionalnim prečišćavanjem. Reakcija se obavlja u temperaturnom rasponu od -70°C do +30°C (pretpostavljeno -30°C do +30°C). Imini se povratno formiraju sa korespondirajućim aldehidima koji se podvrgavaju reakciji sa željenim aminima na konvencionalni način. Ovo se dešava reakcijom titanata ili reakcijom u kiselom medijumu ili pod otprilike neutralnim uslovima (na primer THF/alkohol), ili mešanjem na sobnoj temperaturi ili ključanjem u vodenom separatoru.

Ukoliko su jedinjenje prema pronalasku prisutna u racemskim smešama, ona mogu biti odvojena u čistim, optički aktivnim oblicima prema postupcima separacije racemata koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Na primer, racemske smeše mogu biti odvojene hromatografijom na ravnomerno optički aktivnom nosačkom materijalu (CHIRALPAK AD<®>) u čiste izomere. Takođe je moguće esterif i kovati slobodnu hidroksi grupu u racemskom jedinjenju opšte formule I sa optički aktivnom kiselinom i da odvoje diastereoizomeme estre koji se dobijaju frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom, i da saponifikuje odvojene estre u svakom slučaju do optički čistih izomera. Kao optički aktivna kiselina, na primer, može se upotrebiti bademova kiselina, kamfor sulfokiselina ili vinska kiselina.

Vezivanje supstanci za glukokortikoid receptor (GR) i druge steroidne hormon-receptore ( mineralni kortikoiđ receptor (MR), progesteron receptore (PR) i androgen receptore (AR)) se ispituje uz pomoć rekombinantno proizvedenih receptora. Citosol preparati Sf9 ćelija, koji se inficiraju sa rekombinantnim bakulovirusima koji kodiraju GR, se upotrebjavaju za testove vezivanja. U poređenju sa referentnom supstancom [<3>H]-deksametazonom, supstance pokazuju visoki do veoma visoki afinitet za GR. Tako, IC50(GR) = 64 nM se meri za jedinjenje iz Primera 3.

Sa GR-posredovana inhibicija transkripcije citokina, molekuli adhezije, enzimi i drugi pro-inflamatorni faktori se uzimaju kao esencijalni, molekularni mehanizam za anti-inflamatomo dejstvo glukokortikoida. Ova inhibicija je proizvedena interakcijom GR sa drugim transkripcionim faktorima, n.pr., AP-1 i NF-kapa-B (radi pregleda, videti Cato, A.C.B., i VVade, E., BioEssavs 18, 371-378, 1996).

Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku inhibiraju sekreciju citokina IL-8, pokrenutu lipopolisaharidom (LPS), u humanoj monocit ćelijskoj linili THP-1. Koncentracija citokina se utvrđuje u površinskom sloju sredstvima komercijalno dostupnih ELISA pribora. Jedinjenje Primera 3 pokazuje inhibiciju IC50(IL8) = 25 nmol.

Anti-inflamatorno dejstvo jedinjenja opšte formule I se testira u životinjskom eksperimentu testovima u krotonskim uljem izazvane inflamacije kod pacova i miševa (J. Exp. Med. (1995),182,99-108). Na ovom kraju, krotonsko ulje u etanolskom rastvoru se primenjuje mesno na životinjskim ušima. Test supstance se takođe nanose mesno ili sistemski u isto vreme ili dva sata pre krotonskog ulja. Nakon 16-24 sata, težina uha se meri kao aršin za inflamatorni edem, aktivnost peroksidaze kao aršin za invaziju granulocita, i aktivnost elastaze kao aršin z ainvaziju neutrofilnih granulocita. U ovom testu, stereoizomeri opšte formule I inhibiraju tri gore pomenuta parametra inflamacije i nakon mesnog nanošenja i nakon sistemskog davanja.

Jedno od nejčešćih nepoželjnih dejstava glukokortikoidne terapije je takozavani "steroidni dijabetis" [uporedi, Hatz, H. J., Clucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichtlinen [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacologv and Therapv Guidelines], VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998J. Razlog za ovo je stimulacija glukoneogeneze u jetri izazivanjem enzima odgovornih u ovom pogledu i sa slobodnim amino kiselinama, koje se proizvode iz degradacije proteina (katabolitičko dejstvo glukokortikoida). Klučni enzim katabolitičkog metabolizma u jetri je tirozinamino transferaza (TAT). Aktivnost ovog enzima može se utvrditi iz homogenata jetre fotometrijom i predstavlja dobro merenje neželjenih metabolitičkih dejstava glukokortikoida. Da se izmeri TAT indukcija, životinje se ubiju 8 sati nakon što su date test supstance, ukljanjaju se jetre, i TAT aktivnost se meri u homogenatu. U ovom testu, pri dozama u kojima imaju anti-inflamatorno dejstvo, stereoizomeri opšte formule I izazivaju mali ili uopšte ne izazivaju tirozinamino transferazu.

Usled njihovog anti-inflamatornog dejstva, i, dodatno tome, anti-alergijskog, imunosupresivnog i antiproliferativnog dejstva, stereoizomeri opšte formule I prema pronalasku mogu biti upotrebljeni kao lekovi za lečenje ili profilaksu sledećih patoloških stanja kod sisara i ljudi: U ovom slučaju, pojam "BOLEST" stoji za sledeće indikacije: (i) Bolesti pluća koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Hronične, opstruktivne bolesti pluća bilo kog porekla, primarno bronhijalna astma

- Bronhitis različitih porekla

- Svi oblici restriktivnih bolesti pluća, primarno alergijski alveolitis, - Svi oblici pulmonalnog edema, primarno toksični pulmonalni edem

- Sarkoidoze i granulomatoze, posebno Boeck-ova bolest

(ii) Reumatične bolesti/autoimune bolesti/bolesti zglobova koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici reumatskih bolesti, posebno reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, polymyalgia rheumatica

- Reaktivni artritis

- Inflamatome bolesti mekog-tkiva drugih porekla

- Artritični simptomi u slučaju bolesti degenerativnih zglobova

(artroze)

- Traumatični artritidi

- Kolagenoze bilo kog porekla, n.pr., sistemski lupus ervthematodes, sklerodermija, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjorgren-ov sindrom, Still-ov sindrom, Felty-jev sindrom (iii) Alergije koje su praćena inflamatornim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici alergijskih reakcija, n.pr., Quincke-ov edem, visoka temperatura, ujedi insekta, alergijske reakcije na farmaceutska sredstva, derivati krvi, kontrast medijum, itd., anafilaktički šok, urticaria, kontaktni dermatitis

(iv) Vaskularne inflamacije (vaskulitidi)

- Panarteritis nodosa, temporalni arteritis, ervthema nodosum (v) Dermatološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Atopični dermatitis (primarno kod dece)

- Psorijaza

- Pitvriasis rubra pilaris

- Ervthematous bolesti, izazvane različitim uzrocima, n.pr., zračenjem, hemikalijama, opekotinama, itd.

- Bulozne dermatoze

- Bolesti grupe slične lišaju,

- Pruritis (n.pr., alergijskog porekla)

- Seborrheal eczema

- Rosacea

- Pemphigus vulgaris

- Ervthema exudativum multiforme

- Balanitis

- Vulvitis

- Gubitak kose kao alopecija areata

- Pokožni T-ćelijski limfom

(vi) Bolesti bubrega koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Nefrotični sindrom

- Svi nefritidi

(vii) Bolesti jetre koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Akutna dekompozicija ćelije jetre

- Akutni hepatitis različitih porekla, n.pr., viralnog, toksičnog, izazvanog farmaceutskom sredstvom - Hronični agresivni hepatitis i/ili hronični sa prekidima hepatitis (viii) Gastrointestinalne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)

- Colitis ulcerosa

- Gastritis

- Reflux esophagitis

- Ulcerativni kolitis drugih porekla, n.pr., urođena psiloza

(ix) Proktološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim postupcima:

- Analni ekcem

- Fisure

- Hemoroidi

- Idiopatski proktitis

(x) Bolesti oka koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Alergijski keratitis, uveitis, iritis

- Konjuktivitis

- Blefaritis

- Optički neuritis

- Chorioiditis

- Simpatetička oftalmija

(xi) Bolesti uho-grlo-nos oblasti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Alergijski rinitis, visoka groznica

- Otitis externa, n.pr., izazvana kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.

- Otitis media

(xii) Neurološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Cerabralni edem, primarni tumorom-izazvani cerebralni edem

- Multipla skleroza

- Akutni encefalomijelitis

- Meningitis

- Različiti oblici konvulzija, n.pr., infantilni drhtavi spazm

(xiii) Bolesti krvi koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Stečena hemolitička anemija

- Idiopatska trombocitopenija

(xiv) Tumorne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Akutna limfatična leukemija

- Maligni limfom

- Limfogranulomatoze

- Limfosarkom

- Ekstenzivne metastaze, uglavnom u kancerima dojke, bronhija i prostate

(xv) Endokrine bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Endokrina orbitopatija

- Tireotoksična kriza

- De Quervain-ov tiroiditis

- Hashimoto-ov tiroiditis

- Basedow-ova bolest

(xvi) Transplanti organa i tkiva, bolest presad-spram-domaćina

(xvii) Ozbiljna stanja šoka, n.pr., anafilaktički šok, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS)

(xviii) Terapija supstitucije kod:

-'Urođena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni adrenogenitalni sindrom - Stečena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., Addison-ova bolest, autoimuni adrenalitis, meta-infektivni tumori, metastaze, itd. - Urođena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni ipopituitarizam - Stečena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., meta-infektivni tumori, itd. (xix) Povraćanje koje je praćeno inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - n.pr., u kombinaciji sa 5-HT3 antagonistom u citostatičkim-agensom-izazvanim povraćanju

(xx) Bolovi inflamatornog porekla, n.pr., lumbago.

Šta više, stereoizomeri opšte formule I prema pronalasku mogu biti upotrebljeni za lečenje i profilaksu dodatnih patoloških stanja koja nisu gore pomenuta, za koje se sada upotrebljavaju sintetički glukokortikoidi (videti u ovom pogledu Hatz, H. J., Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichlinien, VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Sve prethodno pomenute indikacije (i) do (xx) su opisane detaljnije kod Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.

Za terapeutska dejstva gore pomenutih patoloških stanja, odgovarajuće doze variraju i zavise od, na primer, aktivne snage jedinjenja opšte formule I, domaćina, tipa davanja, i tipa i ozbiljnosti stanja koje se ima lečiti, kao i upotrebe profilaktičkog sredstva ili terapeutskog sredstva.

Dodatno tome, pronalazak obezbeđuje:

(i) Upotrebu jednog od jedinjenja/izomera opšte formule I prema pronalasku ili njihovoj smeši za proizvodnju leka za lečenje BOLESTI; (ii) Postupak za lečnje BOLESTI, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje količine jedinjenja prema pronalasku, pri čemu količina potiskuje bolest, i pri čemu je količina datog jedinjenja pacijentu koji traži takav lek; (iii) Farmaceutski sastav za lečenje BOLESTI, pri čemu navedeno lečenje obuhvata jedno od jedinjenja prema pronalasku ili

njihovu smešu i bar jedan od farmaceutskih adjuvanata i/ili tečnih nosača.

Generalno, zadovoljavajući rezultati mogu se očekivati kod životinja kada dnevne doze obuhvataju raspon od 1 jig do 100.000 ug jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine. U slučaju većeg sisara, na primer čoveka, preporučena dnevna doze leži u rasponu od 1 ?g do 100.000 u.g po kg telesne težine. Pretpostavljena je doza od 10 do 30.000 ug po kg telesne težine, i poželjnija je doza od 10 do 10.000 \ ig po kg telesne težine. Na primer, ova doza se odgovarajuće daje nekoliko puta na dan.

Za lečenja akutnog šoka (n.pr., anafilaktičkog šoka), individualne doze

koje mogu biti date su značajno preko gore pomenutih doza.

Formulacija farmaceutskih preparata koji se zasnivaju na novim jedinjenjima se obavlja na način poznat u nauci putem aktivnog sastojka koji se procesuira sa tečnim nosačim, puniocima, supstancama koje utiču na dekompoziciju, vezivnim sredstvima, sredstvima za davanje vlage, mazivima, absorbentima, razređivačima, korektivima ukusa, sredstvima za davanje boje, itd., koji se uobičajeno upotrebljavaju u galenskim sredstvima, i konvertuju u željeni oblik davanja. U ovom slučaju,

referenca je učinjena prema Remingtons's Pharmaceutical Science, 15<th>— Edition, Mack Publishing Companv, East Pennsilvania (1980).

Za oralno davanje, pogodne su posebno tablete, obložene tablete,

kapsule, pilule, pudere, granulate, pastile, suspenzije, emulzije ili rastvori.

Za parenteralno davanje, mogući su preparati za ubrizgavanje i infuziju.

Za intra-artikularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti korespondirajuće pripremljene kristalne suspenzije.

Za intramuskularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije za ubrizgavanje i odgovarajući depo preparata.

Za rektalno davanje, nova jedinjenja mogu se upotrebiti u obliku supozitorija, kapsula, rastvora (n.pr., u obliku enema) i masti kako za sistemsko tako i za lokalno lečenje.

Za pulmonalno davanje novih jedinjenja, potonja mogu biti upotrebjena u obliku aerosola ili inhalanata.

Za lokalno davanje u oči, vanjske kanale uha, srednje uho, nazalne šupljine, i paranazalne sinuse, nova jedinjenja mogu biti upotrebjena kao kapi, masti i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim preparatima.

Za mesno davanje, moguće su formulacije u gelovima, mastima, masnim mastima, kremama, pastama, puderima, mleku i tinkturama. Doziranje jedinjenja opšte formule I treba da bude 0,01%-20% u ovim preparatima da se postigne dovoljno farmakološko dejstvo.

Pronalazak takođe obuhvata jedinjenja opšte formule I prema pronalasku kao terapeutski aktivne sastojke.

Dodatno tome, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku su deo pronalaska kao terapeutski aktivni sastojci zajedno sa farmaceutski kompatibilnim i prihvatljivim adjuvantima i tečnim nosačima.

Pronalazak takođe obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži jedno od farmaceutski aktivnih jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljive adjuvante i tečne nosače.

Eksperimenti

Primer 1

( rac.) 4-{[ 1-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)-pent- 4- en- 1 - il1amino)- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on

4- Amino- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on

2-Metil-5-fluoro-3-nitrobenzojeva kiselina

116 mL sumporne kiseline se uvodi i smeša u porcijama na-15°C sa 14,70 g (95,37 mmol) 5-fluoro-2-metilbenzojeve kiseline. Smeša kiseline za nitriranje (4,79 mL pušljive azothekiseline i 21,8 mL koncentrovane

sumporne kiseline) se doda ukapanjem ovoj smeši, specifično na -15 do -10°C tokom perioda od 90 minuta. Nakon još tri sati mešanja, reakciona smeša se sipa u ledenu vodu i meša energično oko pola sata. Nataloženi kristalizat se odvaja sukcijom, opere neutralno sa vodom i osuši. Prinos je 8,56 g (45,1%) smeše različitih regioizomera i nuz-produkata. Ova smeša se tako upotrebljava u sledećem koraku (esterifikacija) i prečisti se u ovom koraku.

Metil estar 2-Metil-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline

8,56 g (42,99 mmol) 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 76 mL N,N-dimetilformamida i smeša sa 9,15 g (64,48 mmol) metiljodida i 8,91 g (64,48 mmol) kalijumkarbonata. Nakon 65 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se doda ledenoj vodi i ekstrakuje nekoliko

puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (natrijumsulfat), desikant se odvaja sukcijom, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ponovljena hromatografija na silka gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan) daje prinos željenog jedinjenja, specifično prinos od 25,9% (2,37 g).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2.60 (3H), 3.96 (3H), 7.61 (1H), 7.77 (1H).

Metil estar2-(Bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline

2,37 g (11,12 mmol) metil estra 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 35 mL ugljentetrahlorida, i smeša se sa 2,24 g (12,24 mmol) N-bromosukcinimida i 5,4 mg benzoil peroksida. Nakon četiri dana refluksovanja, i nakon hlađenja, sukcinimid se izdvaja sukcijom (filter od fiberglasa), i onda se filtrat centrifugira do suvog stanja. Hromatografija na Flashmasteru daje prinos od 2,47 g (75,9%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 4.01 (3H), 5.13 (2H), 7.72 (1H), 7.87 (1H).

Metil estar 2-(Azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline

2,47 g (8,46 mmol) metil estra 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline se smeša sa 8,3 mL N,N-dimetilformamida i 5,5 mL vode. Nakon što se doda 0,82 g (12,66 mmol) natrijum azida, šarža se meša preko noći. Reakciona smeša se doda vodi i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i sa

slanim rastvorom. Nakon što se osuše na natrijumsulfatu, filtriraju se, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Hromatografija na Flashmaster-u daje prinos od 2,06 g (95,8%) željenog azida.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 4.00 (3H), 4.90 (2H), 7.73 (1H), 7.87 (1H).

4-Amino-6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1-on

1,86 g (7,32 mmol) metil estra 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 46 mL etanola i 3,4 mL glacijalne sirćetne kiseline, i meša se sa 256,6 mg Pd/C. Nakon mešanje preko noći na sobnoj temperaturi, katalizator se odvaja sukcijom sa filterom od fiberglasa, i filtrat se isparava do suvog stanja. Ostatak, 1,18 mg (97,5%) željenog jedinjenja, se onda upotrebljava u sirovom obliku.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 4.10 (2H), 5.75 (2H), 6.46-6.57 (2H), 8.50 (1H).

4-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluoro

Rastvor 3 g etil estra 2-hidroksi-4-metilen-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline u 22 mL 3-hloroanizola se smeša na sobnoj temperaturi u porcijama sa aluminijumhloridom. Nakon 48 sati mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se smeša sa 2N hlorovodonične kiseline i heksanom, i meša se još jedan sat. Nakon pranja sa 2N hlorovodonične kiseline i vodom, višak 3-hloroanizola se izdvaja destilacijom u vakuumu. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (mobilni rastvarač: heksan/etilacetat). Dobija se 2.85 g smeše etil estra 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline i regioizomernog jedinjenja etil estar4-(2-hloro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meti-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline kao žuto ulje. Ova smeša supstanci se smeša u 90 mL etra na 0°C sa 445 mg litijum aluminijum hidrida i meša se 12 sati. Šarža se doda zasićenom rastvoru natrijumbikarbonata i filtrira se kroz dijatomejsku zemlju. Faze se odvajaju, vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Opere se sa vodom i slanim rastvorom, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakumu. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač heksan/etilacetat), 1,87 g željenog jedinjenja 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol kao prva frakcija, i 160 mg regioizomernog jedinjenja 4-(2-hloro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol kao druga frakcija se dobijaju kao bezbojna ulja.

Prva frakcija: 1H-NMR(300 MHz, CDCI3), 5= 1.41 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.24 (d, 1H), 2.51 (d, 1H), 2.84 (bs, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.88 (d, 1H),

6.92 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H)

Druga frakcija: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), 8 = 1.52 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.18 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.93 (bs, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)

4-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluo

854,6 mg (6,733 mmol) oksalilhlorida u 14,5 mL dihlorometana se uvodi u zagrejanu bocu. Na -70°C, doda se ukapanjem 1,05 mL DMSO, rastvoren u 3 mL dihlorometana, i šarža se meša još pet minuta. Onda se doda ukapanjem, 2 g (6,12 mmol) 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-

metil-2-trifluorometil-pentan-1-ola, rastvorenog u šest mililitara dihlorometana. Nakon 20 minuta mešanja, šarža se pažljivo smeša sa 4,24 mL (30,61 mmol) trietilamina, specifično u temperaturnom rasponu između -70 i -60°C. Nakon pet minuta mešanja na -70°C, reakcionoj smeši se dopusti da polako dostigne sobnu temperaturu. Doda se 25 mL vode, i šarža se meša još jedan sat na sobnoj temperaturi. Nakon faze odvajanja, vodena faza se mućka jedanput sa 100 mL dihlorometana. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa 1% sumpornom kiselino, 5% rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Prema konvencionalnim postupcima, dobija se 1,92 g (96,9%) željenog aldehida, koji se inkorporiše u sirovom obliku u sledeći korak.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.37 (3H), 1.45 (3H), 2.22 (1H), 3.35 (1H), 3.59 (1H), 3.90 (3H), 6.80-6.92 (2H), 7.04 (1H), 9.02 (1H).

4-{[ 4-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluorometil) pentiliden] amino} 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on

250 mg (0,769 mmol) rac-4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se meša četiri dana na sobnoj temperaturi sa 127,9 mg (0,769 mmol) 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1-ona u 1,12 mL glacijalne sirćetne kiseline. Smeša se smeša tri puta sa toluenom i isparava do suvog stanja u rotacionom isparivaču. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan). Izoluje se 236,7 mg (65%) željenog jedinjenja.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1.38 (3H), 1.53 (3H), 2.21 (1H), 3.40 (1H), 3.90 (3H), 4.30 (2H), 4.54 (1H), 6.22 (1H), 6.70 (1H), 6.78 (1H), 6.89 (1H), 7.04 (1H), 7.45 (1H), 7.49 (1H).

4-{[ 1-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pent- 4-en- 1- il] amino}- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on)

145 mg (0,307 mmol) 4-{[4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1 -ona se smeša na -30°C sa 6,1 mL 1 M rastvora BBr3u dihlorometanu i meša se jdan i po sat na -20°C. Reakciona smeša se smeša kap po kap na -20°C sa sazćenim rastvorom natrijumbikarbonata sve dok se ne postigne pH 8. Nakon smešanja sa etilacetatom, hladno kupatilo se uklanja i meša se 15 minuta. Nakon ekstraktcije sa etilacetatom (dva puta), kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i osuše (natrij um sulfat). Nakon što se desikant ukloni filtriranjem i nakon što se rastvarač izdvoji centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač metanol/dihlorometan). Izoluje se 25 mg (17,2%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.78 (3H), 2.22 (1H), 2.48 (1H), 4.02 (3H), 4.22-4.43 (2H), 4.67 (1H), 4.82 (1H), 5.25 (1H), 6.31 (1H), 6.71 (1H), 6.99 (1H), 7.10 (1H), 7.52 (1H).

Primer 2

4-{[ 1-( 5- Hloro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pent- 4-en- 1 - il1amino)- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on

4-{[ 4-( 5- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluorometil) pentiliden] amino} 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on

250 mg (0,769 mmol) rac-4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se meša četiri dana na sobnoj temperaturi sa 127,9 mg (0,769 mmol) 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1-ona u 1,12 mL glacijalne sirćetne kiseline. Smeša se smeša tri puta sa toluenom i koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču sve dok se ne postigne suvo stanje. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan). Izoluje se 244,8 mg (67,2%) željenog jedinjenja.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1.38 (3H), 1.53 (3H), 2.20 (1H), 3.49 (1H), 3.89 (3H), 4.38 (2H), 4.60 (1H), 6.26 (1H), 6.68-6.80 (2H), 6.95 (1H), 7.02 (1H), 7.39-7.48 (2H).

4-{[ 1-( 5- Hloro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( triflu

en- 1- il] amino}- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on

140 mg (0,296 mmol) 4-{[4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1 -on se smeša sa 2,96 mL 1 M rastvora BBr3u dihlorometanu i meša se 20 sati na sobnoj temperaturi. Nakon rada koji je opisan u Primeru 1, ostatak se hromatografiše uz pomoć Flashmaster-a (mobilni rastvarač metanol/dihlorometan). Izoluje se71 mg (52,3%) željenog jedinjenja.

1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.78 (3H), 2.25 (1H), 2.59 (1H), 4.42-4.45 (2H), 4.69 (1H), 4.82 (1H), 5.22 (1H), 6.47 (1H), 6.73 (1H), 6.87 (1H), 7.13 (1H), 7.48 (1H).

Primer 3

5-{[ 1-( 5- Bromo- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pent- 4-en- 1 - il1amino}- izohinolin- 1 ( 2H)- on

5- Amino- izohinolin- 1( 2H)- on

5-Nitroizokumarin

16,4 g (84,03 mmol) metil estra 2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline koji je opisan u Primeru 1 se smeša sa 26,8 g (225,1 mmol) N,N-dimetilformamid dimetilacetala u 85 mL dimetilformamida 12 sati na 130°C. Rastvarač se izvlači u rotacionom isparivaču, ostatak se uvodi u metil terc-butil etar, i opere se tri puta sa vodom. Nakon pranja sa zasićenim NaCI rastvorom, organska faza se osuši. Nakon što se desikant izdvoji filtriranjem i nakon što se rastvarač izdvoji centrifugiranjem, preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan). Izoluje se 8,73 g (54,5%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.68 (1H), 8.49 (1H), 8.65 (1H).

5-Nitroizohinolin-1(2H)-on

2.51 g (13,13 mmol) 5-nitroizokumarina se doda u 100 mL etanola. Amonijak se pritiskom natera u autoklav. Proizvod se taloži i izdvaja se sukcijom. Izoluje se1,98 g (79,7%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 6.97 (1H), 7.45 (1H), 7.65 (1H), 8.43 (1H), 8.57 (1H), 11.5 (1H).

5-Aminoizohinolin-1 (2H)-on

268,3 mg (1,51 mmol) 5-nitroizohinolin-1(2H)-ona se doda sa 367,5 mg amonijumhlorida i 2,6 mL vode u 14 mL etanola i 5,4 mL tetrahidrofurana. Nakon dodavanja 1,23 g zink praška u porcijama (zagrevanje do 30 do 35°C), meša se dva sata. Reakciona smešpa se izdvaja sukcijom kroz filter od fiberglasa i ponovo opere sa etilacetatom. Nakon što se filtrat opere sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska faza se suši na uobičajeni način. Izdvajanje filtriranjem desikanta i izdvajanje centrifugiranjem rastvarača daje prinos od 196,5 mg (88,1%) željenog amina.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 5.6 (2H), 6.68 (1H), 6.87.45 (1H), 7.00 (1H), 7.17 (1H), 7.39 (1H), 11.7 (1H).

5-{[ 4-( 5- Bromo- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom

pentiliden] amino}- izohinolin- 1( 2H)- on

400 mg (1,297 mmol) rac-4-(5-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanala se meša u 1,57 mL glacijalne sirćetne kiseline sa 173,5 mg (1,083 mmol) 5-aminoizohinolin-1(2H)-ona šest dana na sobnoj

temperaturi. Smeša se smeša tri puta sa toluenom i isparava do suvog stanja u rotacionom isparivaču. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan). Izoluje se 195 mg (35,2%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.38 (3H), 1.53 (3H); 2.29 (1H),

3.50 (1H), 3.83 (1H),4.83 (1H); 6.50-6.62 (2H), 6.75 (1H), 7.04 (1H), 7.16 (1H), 7.19-7.30 (1H), 7.31-7.43 (2H), 8.32 (1H), 10.83 (1H).

5-{[ 1-( 5- Bromo- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluom

en- 1- il] amino}- izohinolin- 1( 2H)- on

195 mg (0,381 mmol) 5-{[4-(5-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-izohinolin-1(2H)-ona se smešpa sa 3,8 mL 1 M rastvora BBr3u dihlorometanu i meša 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se doda ledu, dovodi do pH 8 sa rastvorom natrijumbikarbonata i dalje se radi kao što je opisano u Primeru 1. Zajedno sa ostatkom iz još jedne šarže, u kojoj se upotrebljava 145 mg (0,283 mmol) rac-5-{[E/Z)-[4-(5-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-izohinolin-1 (2H)-ona, ostatak se hromatografiše uz pomoć Flashmaster-a (amin faza; mobilni rastvarač — dihlorometan/metanol). Izoluje se 45,1 mg (13,64%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.80 (3H), 2.39 (1H), 2.60 (1H),

4.68 (1H), 4.82 (1H), 5.22 (1H), 6.63-6.89 (3H), 7.12-7.30 (3H), 7.50 (1H), 7.60 (1H).

Primer 4

( rac.) 4-{[ 1-( 5- Fluoro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)-pent- 4- en- 1- il| amino)- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on i

( rac.) 4-{[ 1-( 5- Fluoro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)-pent- 3- en- 1- il1amino}- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on

4-( 5- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluo

6,55 g (21,11 mmol) rac-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)-pentan-1-ola (Ime) (WO 00/32584) se rastvori u 224 mL dihlorometana i smeša na sobnoj temperaturi sa 74 mL suvog dimetil sulfoksida i 10,68 g (105,55 mmol) trietilamina. Na 15 do 18°C, doda se u porcijama 10,08 g (63,33 mmol) S03/piridin kompleksa tokom 40 minuta. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, doda se 84 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida. Pojavljuje se blago zagrevanje. Nakon 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, ekstrakuje se dva puta sa 300 mL dietil etra svaki put. Organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom i osuše (natrijumsulfat). Nakon što se rastvarač izdvoji filtriranjem i nakon što se rastvarač izbaci centrifugiranjem, preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan). Izoluje se 5,85 g (90%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1.40 (3H), 1.46 (3H), 2.22 (1H), 3.38 (1H), 3.59 (1H), 3.86 (1H), 6.70-6.80 (1H), 6.82-6.97 (2H), 9.05 (1H).

4-{[ 4-( 5- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)-pentiliden] amino} 2, 3- dihidroizoindol- 1- on

400 mg (1,297 mmol) 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanala se meša sa 192,1 mg (1,297 mmol) 4-amino-2,3-dihidroizoindol-1 -ona u 1,89 mL glacijalne sirćetne kiseline tokom četiri dana na sobnoj temperaturi. Smeša se smeša tri puta sa toluenom i isparava do suvog stanja u rotacionom isparivaču. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan). Izoluje se 429,7 mg (75,5%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.37 (3H), 1.52 (3H), 2.22 (1H), 3. 42 (1H), 3.84 (3H), 4.37 (2H), 4.68 (1H), 6.53-6.68 (3H), 6.72-6.95 (2H), 7.37 (1H), 7.49 (1H), 7.75 (1H).

4-{[ 1-( 5- Fluoro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom

en- 1- il] amino}- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on

420 mg (0,958 mmol) jedinjenja 4-{[4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}2,3-dihidroizoindol-1-on koje opisano u prethodnom paragrafu se smeša sa 9,6 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu i meša se tri četvrt sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša kap po kap na -30°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata sve dok se ne postigne pH 8. Nakon razblaživanja sa etilacetatom, uklanja se hladno kupatilo, i meša se energično 15 minuta. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, organske faze se operu sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Nakon natrijumsulfata je suv i nakon što se rastvarač izdvoji

centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u (silika gel, Fleš NH2) (mobilni rastvarač dihlorometan/metanol). Izoluje se 37,8 mg (9,3%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.82 (3H), 2.38 (1H), 2.55 (1H), 4.28-4.50 (2H), 4.69 (1H), 4.81 (1H), 5.20 (1H), 6.70-6.87 (3H), 7.06-7.17 (2H), 7.22 (1H).

Dodatno, izoluje se12,8 mg regioizomernog jedinjenja 4-{[1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pent-3-en-1-il]amino}-2,3-dihidroizoindol-1-on.

Tačka topljenja: 195-197°C

Primer 5

( rac.) 4-{[ 1-( 5- Fluoro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)-pent- 4- en- 1 - il] amino}- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on

4-{[ 4-( 5- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil) pentiliden] amino} 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on

380 mg (0,832 mmol) rac-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanala koji je opisan u Primeru 4 reaguje u 1,89 mL glacijalne sirćetne kiseline sa 215,4 mg (1,297 mmol) 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1-ona koji je opisan u Primeru 1, i meša se 4 dana na sobnoj temperaturi. Pošto je početni materijal još uvek prisutan prema TLC, reakciona smeša se smeša sa toluenom i ključa 20 sati u vodenom separatom. Toluen se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se

hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan). Izoluje se 383,4 mg (64,7%) željenog imina.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6= 1.37 (3H), 1.53 (3H), 2.20 (1H), 3.47 (1H), 3.88 (3H), 4.32 (2H), 4.57 (1H), 6.22 (1H), 6.63-6.88 (4H), 7.42 (1H), 7.48 (1H).

4-{[ 1-( 5- Fluoro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pent- 4-en- 1 - il] amino}- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on

380 mg (0,832 mmol) 4-{[4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1-ona se smeša na sobnoj temperaturi sa 8,3 mL 1 M rastvora BBr3u.dihlrometanu i meša jedan sat na temperaturi ledenog kupatila. Rađenje šarže se obavlja kao što je opisano u Primeru 4. Nakon što se sirovi proizvod hromatografiše na Flashmasteru (amin faza; mobilni rastvarač metano./dihlorometan), dobija se 22,2 mg (6,03%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.80 (3H), 2.30 (1H), 2.55 (1H), 4.22-4.48 (2H), 4.68 (1H), 4.81 (1H), 5.17 (1H), 6.49 (1H), 6.72 (1H), 6.75-6.90 (2H), 7.17 (1H).

Primer 6

2-{ 4- Hloro- alfa-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- metoksibenzil)- 1, 1, 1-trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol i

2-{ 4- Hloro- alfa-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- metoksibenzil}- 1, 1, 1-trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

5- Amino- 2- metihinazoline

12,7 g (mmol) 2-metil-5-nitro-3H-hinazolin-4-ona (M. T. Bogert, V. J. ChambersJ. Org. Chem.1905, 649-658)i 37,5 g of fosfor pentahlorida se refluksuje u 75 mL fosforilhlorida tokom 20 sati. Nakon hlađenja, sipa se u zasićeni NaHC03rastvor i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši, i rastvarač se uklanja. Dobija se 14 g 4-hloro-2-metil-5-nitrohinazolina, od kojih su 4,5 g (20,2 mmol) rastvoreni u 225 mL etilacetata i 22,5 mL trietilamina. Doda se 2 g of paladijuma na uglju, i meša se četiri sata pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku dok se hladi sa ledom. Katalizator se uklanja iz rastvora sredstvima filtrirenja preko Celita, pri čemu se ponovo opere sa 200 mL etanola i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografiše na silika gelu sa etilacetat-etanolom (0-10%), dobija se 530 mg proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 9.40 (s, 1H).

1, 1, 1rTrifluoro- 4-( 4- hloro- 2- metoksifenil)- 2-[( E/ Z)-( 2- metil^

il) iminometil]- 4- metil- pentan- 2- ol

325 mg (1,00 mmol) rac-4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se rastvori sa 200 mg (1,25 mmol) 5-amino-2-metilhinazolina u 5 mL toluena, i doda se na sobnoj temperaturi 0,74 mL (2,50 mmol) titan tetraizopropilata. Smeša se meša 3 sata na 105°C. Nakon hlađenja, smeša se doda vodi, meša nekoliko minuta, izdvaja sukcijom na dijatomejskoj zemlji, ponovo opere sa etilacetatom, i faze se odvajaju. Vodena faza se ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i

kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaCI rastvorom i osuše sa natrijumsulfatom. Rastvarač se uklanja u rotacionom isparivaču, i sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu I (eluant: heksan/etilacetat 4:1). Izoluje se 130 mg (28%) željenog jedinjenja.

( rac.) 2-{ 4- Hloro- alfa-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 2- metoksibenzil}- 1, 1, 1-trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol:130 mg (0,28 mmol) 1,1,1,-trifluoro-4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-[(2-metil-hinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ola se uvodi u 5 mL dihlorometana, i doda se ukapanjem 5,6 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu na-70°C. Dopušta se da se postigne -10°C tokom 15 sati, onda se doda 5 mL zasićenog NaHC03rastvora, faze se odvajaju, vodena faza se ekstrakuje se dihlorometanom, kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaHC03rastvorom i zasićenim NaCL rastvorom i osuše sa natrijumsulfatom. Nakon što se rastvarač ukloni u rotacionom isparivaču, sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (eluant: dihlorometan/metanol 98:2). Dobija se 80 mg (62%) željenog proizvoda kao žuti čvrsti oblik.

Tačka topljenja: 193°C.

Šta više, kao malo više polarni nuz-proizvod, dobija se 7 mg dvogubo-vezanog-izomernog jedinjenja 2-{4-hloro-alfa-[(2-metilhinazolin-5-il)amino]-2-metoksibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol.

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.35 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.24 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J =2/8 Hz, 1H),

6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz. 1H), 7.60 (dd, J = 8/8 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H).

Primer 7

( rac.) 2-{ 4- Hloro- alfa-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-

metoksibenzil)- 1, 1, 1 - trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol i

( rac.) 2-{ 4- Hloro- alfa-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 2-

metoksibenzil)- 1, 1, 1 - trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

5- Amino- 8- fluoro- 2- metilhinazolin

Rastvor 2,4 g (18,6 mmol) 2,5-difluoroanilina u 11 mL vode i 1,6 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline (37%) koji je na 50°C se doda rastvoru 3,35 g (20,25 mmol) hloralhidrata i 21q,27 g (149,7 mmol) natrijum sulfata u 72 mL vode, koji se meša unapred 1 sat na ovoj temperaturi. Meša se narednih 30 minuta na sobnoj temperaturi, i nakon što se doda 4,09 g (58,9 mmol) hidroksi amonijum hlorida u 19 mL vode, zagreva se 45 minuta do 125°C i održava na ovoj temperaturi 5 minuta. Nakon hlađenja i nakon još jednog sata, nataloženi svetio mrki talog se izdvaja filtriranjem, opere sa vodom i osuši. Dobija se kao intermedijarni proizvod 3,0 g (15,0 mmol) hidroksilamina, koji se rastvori u porcijama u 15 mL koncentrovane sumporne kiseline na 60°C. Nakon što je dodavanje obavljeno, zagreva se 2 sata do 80°C i 4 sata do 90°C. Dopušta se da se ohladi, i rastvor se sipa na 100 g leda. Ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom, osuši na natrijumsulfatu i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografiše na silika gelu sa heksan-etilacetatom (0-45%), dobija se 1,2 g (7,1 mmol) 4,7-difluoroizatina. Doda se izatinu ukapanjem 1,8 mL 30% rastvora vodonik peroksida u 30 mL 1 molarnog rastvora natrijumhidroksida tokom 10 minuta. Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, ohladi se do 0°C, i doda se 5 mL 4 molarne hlorovodonične kiseline i razblaži se sa 50 mL vode. Ekstrakuje se sa etilacetatom, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem, i tako se dobije kvantitativno 1,27 g 3,6-difluoroantranilne kiseline, koja reaguje bez daljeg prečišćavanja.

3,6-difluoroantranilna kiselihna se zagreva u 8 mL anhidrida sirćetne kiseline 45 minuta do 100°C. Nakon hlađenja, sirćetna kiselina koja se proizvede i višak anhidrida sirćetne kiseline se uklanjaju azeotropično sa toluenom u vakuumu. Ostatak se smeša sa 40 mL 25% rastvora amonijaka dok se hladi sa ledom, i meša se 72 sata. Razblaži se sa vodom i zakiseli sa sirćetnom kiselinom. Ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom, osuši na natrijumsulfatu i koncentriše isparavanjem. Tako dobijenih 1,03 g (5,25 mmol) 5,8-difluoro-2-metil-3H-hinazolin-4-ona i 6 g fosfor pentahlorida se zagreva u 20 mL fosforilhlorida tokom 12 sati do 125°C. Nakon hlađenja, sipa se u zasićeni NaHC03rastvor i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši, i rastvarač se ukloni. Dobija se kvantitativno 1,7 g 4-hloro-5,8-difluoro-2=-metilhinazolina, koji je rastvoren u 60 mL etilacetata i 5 mL trietilamina. Doda se 600 mg paladijuma na uglju, i mućka se 2 sata (480 mL absorbcije vodonika) pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku. Katalizator se uklanja iz rastvora sredstvima filtriranja na Celitu, pri čemu se ponovo opere sa 100 mL etanola i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silka gelu sa heksan-etilacetat-etanolom (0-40%), dobija se 550 mg 5,8-difluoro-2-metilhinazolina. Doda 890 mg (13,7

mmol) natrijum azida u 240 mg (1,3 mmol) 5,8-difluoro-2-metilhinazolina, 300 mg (1,13 mmol) 18-kruna-6 u 10 mL DMF, i smeša se zagreva 8 sati do 125°C. Rastvarač se uklanja u vakuumu i hromatografiše na silika gelu sa etilacetatom, i dobija se 52 mg proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).

( rac) 1, 1, 1rTrifluoro- 4-( 4- hloro- 2- rnetoksifenil)- 2-[( 8- fluoro- 2- metil- hinazol-5- il) iminometil]- 4- metil- pentan- 2- ol

2,40 g (7,39 mmol) rac-4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se rastvori sa 1,30 g (7,34 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina u 30 mL toluena, i doda se na sobnoj temperaturi 3,10 mL (14,7 mmol) titan tetraetilata. Smeša se meša 3 sata na 105°C. Nakon hlađenja, smeša se doda vodi, meša nekoliko minuta, vadi sukcijom na dijatomejskoj zemlji, ponovo opere sa etilacetatom i vodom, i faze se odvajaju. Vodena faza se ekstrakuje nekoliko puta se etilacetatom, i kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaCI rastvorom i osuše sa natrijumsulfatom. Rastvarač se ukloni u rotacionom isparivaču, i sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (eluant heksan/etilacetat 4:1). Izoluje se 3,20 g (90%) željenog jedinjenja.

( rac.) 2-{ 4- Hloro- alfa-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 2-

metoksibenzil}- 1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol

3,1 g (6,4 mmol) (rac) 1,1,1 ,-trifluoro-4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-hinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ola se uvodi u 50 mL dihlorometana i doda se ukapanjem 128 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu na -75°C. Dopušta se da dostigne -20°C tokom 2,5 sata. Onda se reakciona smeša dod u 300 mL zasićenog NaHC03rastvora, meša se još 15 minuta, faze se odvajaju, vodena faza se ekstrakuje sa hidlorometanom, kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaHC03 rastvorom i zasićenim NaCI rastvorom i osuše sa natrijum sulfatom. Nakon što se rastvarač ukloni u rotacionom isparivaču, sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (eluant: heksan/etilacetat 3:1 do 1:1). Onda se prečisti ponovo sredstvima HPLC. Dobija se kao žuti čvrsti oblik 650 mg (26%) željenog proizvoda

Tačka topljenja: 110°C.

Šta više, dvogubo-vezano-izomerno jedinjenje( rac.)2-{4-hloro-alfa-[(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)amino]-2-metoksibenzil}-1,1,1 -trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol može se izolovati kao blago polarni nuzproizvod.

Tačka topljenjat: 118°C

Glavni proizvod se odvaja u svoje enantiomere: 1. Chiralpak AD 20u, Hex/EtOH 95/5, 2. Luna C18, CH3CN/H20 50/50.

MS (ESI): 484/486 (M+1), 516/518 (M+1+MeOH);

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.74 (s, 3H), 2.31 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.14

(dd, J = 3/8 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7 22-7.28 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).

(-)-Enantiomer: Tačka topljenja: 72-73°C; HPLC: Rt= 8.4 min

(Chiralpak 10u, 250x4.6 mm, Hex/EtOH 5%)

(+)-Enantiomer: Tačka topljenja: 70-71 °C; HPLC: Rt = 11.9 min

(Chiralpak 10u, 250x4.6 mm, Hex/EtOH 5%)

Primer 8

2-{ 4- Bromo- alfa- f( 1H- indazol- 4- il) amino1- 2- metoksibenzil}- 1, 1, 1- trifluoro- 4-

metilpent- 4- en- 2- ol

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1.79 (3H), 2.28 (1H), 2.52 (1H), 4.00 (3H), 4.68 (1H),4.81 (1H), 5.39 (1H), 5.98 (1H), 6.74 (1H), 7.00-7.12 (2H), 7.19 (1H), 7.45 (1H), 8.12 (1H)

i

2-{ 4- Bromo- alfa-[( 1H- indazol- 4- il) amino1- 2- metoksibenzil)- 1, 1, 1- trifluoro- 4-

metilpent- 3- en- 2- ol ( SL 4753- 3)

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): cS=1.39 (3H), 1.61 (3H), 3.98 (3H), 5.25 (1H), 5.39 (1H), 5.91 (1H), 6.75 (1H), 6.69-7.10 (2H), 7.10 (1H), 7.42 (1H), 8.13 (1H)

Primer 9

5-( n-( 4- Hloro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pent- 3-en- 1- il1amino)- izokumarin

5-{([ 4-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil) pentiliden] amino}- izokumarin

200 mg (0,616 mmol) 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se smeša sa 99,3 mg (0,616 mmol) 5-aminoizokumarina (proizveden redukcijom 5-nitroizokumarina, opisano u Primeru 3, sa cink i amonijum hloridom u EtOH, tetrahidrofuranom, vodom) u 0,9 mL glacijalne sirćetne kiseline, i meša se četiri dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izvlači tri puta sa toluenom, i preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač etilacetat/heksan). Izoluje se 279,4 mg (96,9%) željenog imina.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.37 (3H), 1.58 (3H), 2.23 (1H), 2.42 (1H), 3.87 (3H), 4.64 (1H), 6.50 (1H), 6.10-6.19 (2H), 6.22 (1H), 7.03 (1H), 7.33 (1H), 7.35-7.46 (2H), 8.20 (1H)

5-{[ 1-( 4- Hloro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom

en- 1- il] amino}- izokumarin

270 mg (0,577 mmol) gore opisanog imina se smeša sa 5,7 mL 1 M rastvora BBr3u dihlorometanu i meša se dva i po sata na sobnoj temperaturi. Nakon uobičajenog rada, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u (NH2kolona, mobilni rastvarač metanol/dihlorometan). Izoluje se 38,6 mg željenog jedinjenja.

Tačka topljenja: 103-107°C

Primer 10

2-{ 4- Fluoro- alfa-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- metoksibenzil)- 1, 1, 1-trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol i 2-{ 4- fluoro- alfa-[( 2- metilhinazolin- 5-

il) amino1- 2- metoksibenzil}- 1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

Analogno Primeru 6, 340 mg (1,1 mmol) 4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 211 mg (1,32 mmol) 5-amino-2-metilhinazolina (opisan u Primeru 6) reaguju sa 0,46 mL (2,2 mmol) titan tetraetilat da se formira imin. Nakon analognog premeštanja sa boron tribromidom i potonjom hromatografijom na silika gelu sa heksan-etilacetatom (0-50 %), dobija se 156 mg smeše koja sadrži 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilhinazolin-5-il)amino]-2-metoksibenzil}-1,1,1 -trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol i 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilhinazolin-5-il)amino]-2-metoksibenzil}-1,1,1 -trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol. Separacija se obavlja sredstvima preparativne hromatografije tankog sloja na silika gelu (dihlorometan/2-propanol 5%) i daje prinos 51 mg glavne komponente i 9 mg minorne komponente.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) glavne komponente: 5 = 1.74 (s, 3H), 2.33 (d, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.60-6.71 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 9.39 (s, 1H).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) minorne komponente : 5 = 1.45 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.54-6.64 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 9.46 (s, 1H).

Primer11

2-{ 4- Fluoro- alfa-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- metoksibenzil}- 1, 1, 1-trifluoro- 4- metilpentan- 2- ol 17 mg (0,04 mmol) (rac.) 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilhinazolin-5-il)amino]-2-metoksibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ola se mućka u 2 mL metanola, 2 mL etilacetata i 0,05 mL trietilamina sa 20 mg paladijuma na uglju (10%) 5 sati pod atomosferom vodonika. Reakciona smeša se smeša sa 200 mg aktiviranog mangandioksida i filtrira kroz Celit nakon 10 minuta. Koncentriše se isparavanjem, i dobija se 3 mg željenog proizvoda nakon preparativne hromatografije tankog sloja na silika gelu (cikloheksan/ethilacetat 50%).

<1>H-NMR (300 MHz CDCI3); 6 = 0.83 (d, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.78 (m, • 1H), 2.85 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.25 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.63-6.72 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 9.40 (s, 1H).

Primer 12

2-{ 4- Hloro- 5- fluoro- alfa- f( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- metoksibenzil}-1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol

Analogno Primeru 6, 200 mg (0,58 mmol) 4-(4-hloro-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi^-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 111 mg (0,70 mmol) 5-amino-2-metilhinazolina reaguju sa 0,24 mL (1,16 mmol) titan tetraetilata da se formira imin. Nakon analognog premeštanja sa boron tribromidom i potonje hromatografije na silika gelu (dihlorometan/metanol 5%), dobija se 34 mg jedinjenja iz naslova.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 1.45 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.54-6.64 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 9.46 (s, 1H).

Primer 13

2-{ 4- Fluoro- alfa-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- metoksibenzil}-1, 1, 1 - trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

5- Amino- 7- fluoro- 2- metihinazolin

17 g (70,5 mmol) 3,6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehida (L. Florvall, I. Fagervall, L.-G- Larsson, S. B. Ross,Eur. J. Med. Chem.34 (1999)137- 151),9,2 g acetamidin hlorhidrata, 13,4 g kalijumkarbonata i 10,4 g molekularnog sita (4A) se zajedno doda u 70 mL butironitrila. Zagreva se do 145°C dok se meša energično 17 sati, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon što se ostatak hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetat (0-70%), dobija se 4,5 g 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina. 1 g (3,82 mmol) 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina se rastvori u 74 mL toluena i ohladi do -70°C. Tokom 30 minuta, 9,5 mL (11,4 mmol) 1,2 M rastvora diizobutil aluminijum hidrida u toluenu se doda ukapanjem. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do -40°C, i meša se 4 sata na -40°C. Doda se polako voda, i meša se 30 minuta sve dok se ne formira talog, koji se uklanja sredstvima filtriranja kroz Celit. Faze se odvajaju, operu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuše na natrijumsulfatu. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat (0-100%), dobija se 64 mg proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); ft = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).

0,25 mL titan tetraetilata se doda u 150 mg (0,48 mmol) 4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i 85 mg (0,48 mmol) 5-amino-7-fluoro-2-metilhinazolina u 8 mLtoluena, i smeša se zagreva do 100°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i

nastavlja se energično mešanje. Suspenzija se filtrira kroz Celit, i ponovo se temeljno opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvoje, i ekstrakuje se ponovo etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Tako se dobije u sirovom obliku 220 mg 4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-1-(7-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilimino)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ola koji se uvodi u 8 mL dihlorometana, i hladi se do -70°C. Doda se ukapanjem 3 ml (3 mmol) 1 M rastvora titan tetrahlorida u dihlorometanu tokom 10 minuta, i dopušta se da se zagreje za 4 sata do sobne temperature. Rastvor se sipa u zasićeni rastvor natrijumbikarbonata i energično meša 5 minuta. Ekstrakuje se sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (dihlorometan/metanol 10%), dobija se 25 mg željenog proizvoda.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 1.53 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 4.94 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).

Primer14

2-{ 6- Fluoro- alfa-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 2- hidroksibenzil)-1, 1, 1 - trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol

Analogno Primeru 6, 200 mg (0,65 mmol) 4-(6-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 141 mg (0,80 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina (proizvodnja opisana u Primeru 7) reaguju sa 0,33 mL (1,58 mmol) titan tetraetilata da se formira imin. Nakon analognog premeštanja sa boron tribromidom i potonje hromatografiše na silika gelu (heksan/aceton 50%), dobija se 28 mg jedinjenja iz naslova.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 1.80 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.85 (s, 3H), 4.66 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.60-6.74 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 9.43 (s, 1H).

Primer 15

2- { 4- Fluoro- alfa-[( 2- metilftalazin- 1- on- 5- il) amino1- 2- hidroksibenzil}- 1, 1, 1-trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol i 2-{ 4- fluoro- alfa-[( 2- metilftalazin- 1 - on- 5-

il) amino1- 2- hidroksibenzil}- 1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

3- Bromo- 4- nitro- ftalid

5,37 g 4-nitroftalida (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50), 8,04 gN-bromosukcinimida i 196 mg benzoil peroksida se zagrevaju u 80 mL benzotrifluorida pod refluksom i uz izlaganje svetlosti sve dok se reakcija ne obavi. Doda se vodi, ekstrakuje sa dihlorometanom, opere nekoliko

puta sa vodom, osuši, i rastvarač se ukloni u vakuumu. Dobija se u čvrstom obliku 7,24 g 3-bromo-4-nitro-ftalida.

1H-NMR (CDCI3), 5 (ppm) = 7.26 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)

5- Nitro- ftalazin- 1 - on

18,25 g hidrazin sulfata i 14,88 g natrijumkarbonata se mešpa u 300 mL

DMF na 100°C 1 sat. Onda se doda 7,24 g 3-bromo-4-nitro-ftalida u 100 mL DMF, i meša se narednih 4 sata na 100°C. Doda se vodi, ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Osuši se, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon rekristalizacija iz etilacetata, dobija se u čvrstom obliku 2,35 g 5-nitro-ftalazin-1-ona.

<1>H-NMR (DMSO), 5 (ppm) = 8.05 (t, 1H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 13.13 (bs, 1H)

2- Meti- 5- nitro- ftalazin- 1- on

1,6 g 5-nitro-ftalazin-1-ona i 2,31 g kalijumkarbonata se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi u 60 mL DMF. Doda se 1,1 mL metiljodida, i meša se preko noći. Doda se vodi, ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Osuši se, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se u žutom čvrstom obliku 1,57 g 2-meti-5-nitro-ftalazin-1 -ona.

<1>H-NMR (DMSO), 6 (ppm) = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)

5- Amino- 2- metilftalazin- 1 - on

1,57 g 2-meti-5-nitroftalazin-1-ona i 130 mg paladijuma na aktiviranom uglju se suspenduje u 45 mL etilacetata i hidrogenizuje sa vodonikom pod normalnim pritiskom. Filtrira se kroz dijatomejsku zemlju, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se u žutom čvrstom obliku 1,26 g 5-amino-2-metilftalazin-1-ona.

<1>H-NMR (CDCI3), S (ppm) = 3.81 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.16(s, 1H)

2-{ 4- Fluoro- alfa-[( 2- metilftalazin- 1- on- 5- il) amino]- 2- hidroksibenzil}- 1, 1, 1-trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol i 2-{ 4- fluoro- alfa-[( 2- metilftalazin- 1- on- 5-

il) amino]- 2- hidroksibenzil}- 1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

Analogno Primeru 6, 1,0 g 4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 560 mg 5-amino-2-metilftalazin-1-ona reaguju sa 3,8 mL titan tetraetilata da se formira imin. Nakon analognog premeštanja sa boron tribromidom i potonje HPLC hromatografije, dobija se 110 mg 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-1 -on-5-il)amino]-2-hidroksibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ola kao glavno jedinjenje i 38 mg 2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroksibenzil}-1,1,1 -trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ola kao sekundarno jedinjenje.

Glavno jedinjenje:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1.79 (s, 3H), 2.32 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.36-7.55 (m, 3H), 8.52 (s, 1H)

Sekundarno jedinjenje:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1.47 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 8.54 (s, 1H).

Primeri 16 i 17

(-)- 2-{ 4- Fluoro- alfa- f( 2- metilftalazin- 1- on- 5- il) amino1- 2- hidroksibenzil}-1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol i (+)- 2-{ 4- fluoro- alfa- f( 2- metilftalazin- 1-

on- 5- il) amino1- 2- hidroksibehzil}- 1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

Odvajanje (+/-)-2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroksibenzil}-1,1,1 -trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ola

Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosačkom materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanolom (93 : 7, vvv). Tako se dobijaju

(-)-enantiomer: MS (El): M+ = 451, [a]n -169.8° (c = 1.0, CHCI3)

i

(+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 451, [a]n -146.3° (c = 1.0, CHCI3)

Primer 18

2-{ 4- Bromo- alfa-[( hinolin- 2- on- 5- il) amino1- 2- hidroksibenzil}- 1, 1, 1 - trifluoro-4- metilpent- 4- en- 2- ol i 2-{ 4- bromo- alfa-[( hinolin- 2- on- 5- il) amino]- 2-

hidroksibenzilj- 1, 1, 1 - trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

5- Aminohinolin- 2( 1H)- on

4,5 g 5-nitrohinolin-2(1H)-ona (Chem. Pharm. Buli. (1981), 29, pp. 651-56) se hidrogenizuje u 200 mL etilacetata i 500 mL metanola u prisustvu 45 mg paladijuma na aktiviranom uglju kao katalizatora pod normalnim pritiskom sa vodonikom dok se reakcija ne obavi. Katalizator se uklanja kroz dijatomejsku zemlju, i reakcioni rastvor se koncentriše isparavanjem u vakuumu. Dobija se u žutom čvrstom obliku 3,8 g jedinjenja iz naslova.

<1>H-NMR (DMSO): 5 = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.39 (bs, 1H)

Analogno Prmeru 6, 800 mg 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 348 mg 5-amino-hinolin-2-ona reaguje sa 2,5 mL titan tetraetilata da formira imin. Nakon analognog premeštanja sa boron tribromidom i potonje hromatografije na silka gelu, dobija se 53 mg 2-{4-bromo-alfa-[(hinolin-2-on-5-il)amino]-2-hidroksibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ola (frakcija A) i 54 mg 2-{4-bromo-alfa-[(hinolin-2-on-5-il)amino]-2-hidroksibenzil}-1,1,1 -trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ola (frakcija B).

Frakcija A:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.78 (s, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.59 (d, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.21 (d, 1H).

Frakcija B: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1.46 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 5.32 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).

Primer 19

4- Hloro- 5- fluoro- 3- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- metoksi- g-( 2-

metil- 2- propenil)- a- ( trifluorometil) benzen etanol

Analogno Primeru 6, 200 mg (0,58 mmol) 4-(4-hloro-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 123 mg (0,70 mmol) 5-amino-7-fluoro-2-metilhinazolina reaguje sa 0,24 mL (1,16 mmol) titan tetraetilat da se formira imin. Nakon analognog premeštanja sa boron tribromidom i potonje hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 33%), dobija se 51 mg jedinjenja iz naslova.

1H-NMR(CDCI3); 6= 1.78 (s, 3H), 2.26 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.77 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.66 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 9.55 (s, 1H).

Primeri20 i 21

(-)- 4- Hloro- 5- fluoro- r3)-[( 2- metilhinazolin- 5- il) arriinol-( x-( 2- metil- 2- propenil)-2- metoksi- a-( trifluorometil) benzen etanol i (+)- 4- hloro- 5- fluoro- f3.-[( 2-

metilhinazolin- 5- il) amino|-( x-( 2- metil- 2- propenil)- 2- metoksi-( x-( trifluorometil) benzen etanol

(rac)- 4-Hloro-5-fluoro-p-[(2-metilhinazolin-5-il)amino]-a-(2-metil-2-propenil)-2-metoksi-a-(trifluorometil)benzen etanol se čepa sredstvima preparativne hiralne HPLC (Chiralpak AD 20uM) u enantiomerno-čista jedinjenja: (-)-enantiomer: analitička HPLC: Rt= 8.4 min (Chiralpak AD-H 5u, 150x4.6 mm, heksane//žo-propanol 5%, 1 ml/min protok)

(+)-enantiomer. analitička HPLC: Rt = 10.1 min (Chiralpak AD-5u, 150x4.6 mm, heksan//zo-propanol 5%, 1 ml/min protok)

Primer 22

3- Hloro- 2- fiuoro- f3.-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- hidroksi-( x-( 2-

metil- 1 - propenil)- a-( trifluorometil) benzen etanol

312 mg (0,622 mmol) imina 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-{[7-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metil-pentan-2-ol, proizvedenog na uobičajeni način, se smeša sa 6,4 mL boron tribormida (1M u dihlorometanu) i meša dva sata na sobnoj temperaturi. Nakon uobičajenog rada i hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 1,6 mg (0,52%) željenog jedinjenja.

<1>H-NMR (CD3OD): cS=1.33 (3H), 1.62 (3H), 2.79 (3H), 5.09 (1H), 4.92 (1H, leži ispod najviše vodene vrednosti metanola), 6.43 (1H), 6.50-6.70 (2H), 76.95 (1H), 9.49 (1H).

Primeri 23 i 24

(-) 2-{ 4- Hloro- a-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 2- metoksibenzil)-1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol i (+) 2-( 4- hloro- a- f( 8- fluoro- 2-

metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- metoksibenzil)- 1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 3- en-2- ol

Nuzproizvod( rac.)2-{4-hloro-a-[(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)amino]-2-metoksibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol iz Primera 7 se odvaja na svoje enantomere uz pomoć hiralne preparativne HPLC. Kolona: Chiralpak AD 10u (250 x 20 mm); eluant heksan/7% izokartični 2-propanol; protok: 20 ml/min. Analiza: Chiralpak AD 10u (205 x 4.6 mm); eluant heksan/7% izokratični 2-propanol; protok: 1.0 ml/min; 25°C. (-)-Enantiomer dolazu sa vremenom zadržavanja od Rt= 10.35 min; spec. optička rotacija: - 278.3 (c = 0.230; CHCI3). (+)-Enantiomer dolazi sa vremenom zadržavanja od Rt= 15.41 min.

Primeri25 i 26

(-)- 2-{ 4- Fluoro- alfa- f( 2- metilftalazin- 1- on- 5- il) aminol- 2- hidroksibenzil}-1, 1, 1- trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol i (+)- 2-{ 4- fluoro- alfa- f( 2- metilftalazin- 1-

on- 5- il) amino1- 2- hidroksibenzil}- 1, 1, 1 - trifluoro- 4- metilpent- 4- en- 2- ol

Odvajanje (+/-)-2-{4-fluoro-alfa-[(2-metilftalazin-1-on-5-il)amino]-2-hidroksibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ola

Enantiomerna smeša se odvaja hromatografijom na hiralnom nosačkom materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Company) sa heksan/etanol (93 : 7, vvv). Tako se dobijaju

(-)-enantiomer. MS (El): M<+>= 451, [a]o -224.3° (c ■-= 1.0\CHCI3)

i

(+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 451, [cx]d +207.6 (c = 1.0, CHCI3)

Primer 27

2-{ 4- Hloro- alfa-[( ftalazin- 1- on- 5- il) amino1- 2- metoksibenzil}- 1, 1, 1- trifluoro-4- metilpent- 4- en- 2- ol i 2-( 4- hloro- alfa- f( ftalazin- 1- on- 5- il) amino1- 2-

metoksibenzil}- 1, 1, 1 - trifluoro- 4- metilpent- 3- en- 2- ol

5- Amino- ftalazin- 1- on

980 mg 5-nitro-ftalazin-1-ona (Primer 66) i 100 mg paladijuma na aktiviranom uglju se suspenduju u 50 mL etilacetata i 1 mL trietilamina i

hidrogenizuju sa vodonikom pod normalnim pritiskom. Filtrira se kroz dijatomejsku zemlju, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Kao sirovi proizvod, dobija se u čvrstom obliku 830 mg 5-amino-ftalazin-1-ona.

<1>H-NMR (DMSO), 5 (ppm) = 6.26 (bs, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.35 (bs, 1H)

Analogno Primeru 6, 500 mg 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 250 mg 5-amino-ftalazin-1-ona reaguju sa 1,8 mL titan tetraetilata da se formira imin. Nakon analognog premeštanja sa boron tribromidom i potonje hromatografije na silika gelu, dobija se 38 mg 2-{4-hloro-alfa-[(ftalazin-1 -on-5-il)amino]-2-metoksibenzil}-1,1,1 -trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ola (frakcija A) i 47 mg 2-{4-hloro-alfa-[(ftalazin-1-on-5-il)amino]-2-metoksibenzil}-1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ola (frakcija

B).

Frakcija A: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.80 (s, 3H), 2.27 (d, 1H),2.52 (d, 1H),4.04 (s, 3H), 4.67 (s, 1H),4.84 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.55 (s, 1H).

Frakcija B:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.37 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.44-7.62 (m, 3H), 8.57 (s, 1H).

Primer 28

5-{[ 4- Hloro- 5- fluoro- 2- metoksi- g-( 2- metil- 1- propenil)-( x-( trifluorometil) benzen etanol- p- il1amino)- 2- metilftalazin- 1 - on

Analogno Primeru 6, 260 mg (0,76 mmol) 4-(4-hloro-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 160 mg (0,91 mmol) 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona reaguju sa 0,3 mL (1,5 mmol) titan tetraetilata da se formira imin. Nakon analognog premeštanja sa boron tribromidom i potonj hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0-50%), dobija se 70 mg jedinjenja iz naslova.

<1>H-NMR (CDCI3); 6 = 1.64 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.24 (br, 1H), 5.69 (br, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.19 (s, 1H).

Claims (10)

1. Stereoizomeri opšte formule I naznačeni time,što R<1>znači opciono supstituisani fenil radikal, R<2>znači monociklični, ili biciklični, aromatiučni, delimično aromatični ili ne-aromatični prstenasti sistem, koji opciono sadrži 1-3 atoma azota, 1-2-atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i opciono je na jednom ili više mesta sa radikalom koji je odabran od grupe karboni, halogen, hidroksi, ili (CrC5)-alkil, koji opciono može biti supstituisana sa 1-3 hidroksi grupa, 1-3 (CrC5)alkoksi grupa i/ili 1-3 COOR<6>grupa, (C1-C5)alkoksi, (CrC5)-alkiltio, (C1-C5)-perfluoroalkil, cijano, nitro ili dva supstituenta zajedno formiraju grupu koja je odabrano do grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -Nfd-Ca-alkvIMCHz)^-, i -NH-N=CH-, Pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su povezani za direktno susedni prsten od atoma ugljenika, NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, d-C5-alkil ili (COJ-d-d-alkil, COOR<6>, pri čemu R<6>znači vodonik ili d-C5-alkil grupa, (CO)NR<7>R<8>, pri čemu R7 i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik ili d-C5-alkil grupa, ili (C1-C5-alkilen)-0-(CO)-(C1-C5)alkil grupa, R<3>znači opciono delimično ili potpuno fluorovani CrC3-alkil grupa, i isprekidana linija znači dvogubu vezu između atoma a i b ili dvogubu vezu između atoma b i c ili samo jednogu vezu između atoma a i b, kao i između b i c, kao i njihove racemate ili odvojeno prisutne stereoizomere, i opciono njihove fiziološki kompatibilne soli.

2. Stereoizomeri opšte formule I naznačeni time,što R<1>znači opciono supstituisani fenil radikal, R<2>znači monociklični ili biciklični aromatični, delimično aromatični ili ne-aromatični prstenasti sistem, koji opciono sadrži 1-3 atoma azota, 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i opciono je supstituisan najednom ili više mesta sa radikalom koji je odabran od grupe karbonil, halogen, hidroksi, (CrC5)-alkil, koji opciono može da bude supstituisan sa 1-3 hidroksi grupa, 1-3 (CrC5)alkoksi grupa, i/ili 1-3 COOR<6>grupa, (C1-C5)alkoksi, (C^CsJ-alkiltio, (C1-C5)-perfluoroalkil, cijano, nitro, ili NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, C^Cg-alkil ili (COj-C^Cs-alkil, COOR<6>, pri čemu R<6>znači vodonik ili CrCs-alkil grupa, (CO)NR<7>R<8>, pri čemu R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik ili CrC5-alkil grupa, ili (C1-C5-alkilen)-0-(CO)-(C1-C5)alkil grupa, R<3>znači CrC3-alkil grupa ili delimično ili potpuno fluorovana Cr C3-alkil grupa, i isprekidana linija znači dvogubu vezu između atoma a i b ili dvogubu vezu između atoma b i c ili samo jednogu vezu između atoma a i b, kao i između b i c, kao i njihove racemate ili odvojeno prisutne stereoizomere, i opciono njihove fiziološki kompatibilne soli,

3. Stereoizomeri prema zahtevu 1,naznačeni time,što je u njima fenil radikal supstituisan sa jednim ili više radikala od grupe C1-C5-alkil, CrC5-alkoksi, CrC5-alkiltio, C1-C5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, or-NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajni atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su povezani za direktno susedni prsten od atoma ugljenika, ili NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil.

4. Stereoizomeri prema zahtevu 1,naznačeni time,što u njima R<2>znači opciono supstituisani ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7-ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa koja je povezana putem bilo koje pozicije.

5. Jedinjenja prema zahtevu 1,naznačeni time,što u njima R<3>stoji za trifluorometil ili pentafluoroetil radikal.

6. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih sredstava.

7. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih sredstava za lečenje inflamatornih bolesti.

8. Stereoizomeri prema zahtevu 1,naznačeni time,što je u njima ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa R<2>supstituisana sa 0 do 3 istih ili različitih radikala od grupeCi- C3- a\ W\\,hidroksi, karbonil ili halogen.

9. Stereoizomeri prema zahtevu 1,naznačeni time,što je u njima ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa R<2>supstituisana sa metil, hlorom ili fluorom.

10. Postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule I,naznačen time, što imini opšte formule II u kojimaR1, R<2>i R<3>imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1, reaguju sa Lujzovom kiselinom u organskom rastvaraču, i jedinjenja opšte formule I se dobijaju nakon konvencionalnog prečišćavanja.