RS20060315A

RS20060315A - N-(fenil(2-pirolidinil)metil)benzamid i n-(2-azepanil)fenil metil/benzamid derivati, njihovo dobijanje i terapeutska primena

Info

Publication number: RS20060315A
Application number: YUP-2006/0315A
Authority: RS
Inventors: Gihad Dargazanli; Genevieve Estenne-Bouhtou; Florence Medaisko; Nathalie Rakotoarisoa
Original assignee: Sanofi-Aventis,
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2008-11-28
Also published as: IL174934A; DE602004006891D1; CN1882534A; US20060223802A1; DK1680400T3; RU2006116890A; ES2286689T3; RU2386614C2; NZ547167A; EP1680400B1; ZA200603862B; DE602004006891T2; MA28098A1; AU2004281218A1; PT1680400E; CY1106827T1; CA2542727A1; IL174934A0; HRP20070307T3; FR2861070B1

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja opšte formule (I) gde: n predstavlja broj 1 ili 3; R1predstavlja atom vodonika, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, fenilalkil, alkenil, alkinil grupu; X predstavlja ili H ili jedan ili više supstituenata odabranih od halogen atoma I triflurmetil, alkil i alkoksi grupa; i R3 predstavlja H ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetil, alkil, cikloalkil, alkoksi, fenil, cijano, acetil, benzoil, tioalkil, alkilsulfonil, karboksi ili alkoksikarbonil grupe, ili grupe opšte formule NR3R4 li S02R3R4 ili CONR3R4 gde R3 i R4 svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil zajedno sa azotovim atomom koji je zajednički formira pirolidin, piperidin ili morfolin prsten,gde rečena jedinjenja mogu biti u obliku baze, kisele adicione soli, hidrata ili solvata. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu ovih jedinjenja u terapeutske svrhe .

Description

N- [Fenil(2-pirolidinil)metil]benzamidi

N- [(2-azepanil)fenilmetil]benzamidderivati, njihovo

dobijanje i terapeutska primena

Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (I)

gde

n predstavlja broj 1 ili 3,

Ripredstavlja ili atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C7) alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, (C3-C7) cikloalkil grupu, (C3-C7) cikloalkil (C1-C3) alkil grupu, fenil (Ci-C3)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve metoksi grupe, (C2-C4) alkenil grupu, ili (C2-C4)alkinil grupu;

X predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetil ili linearnih ili razgranatih (C1-C6)alkil i (Ci-Cć) alkoksi grupa;

R2predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetila, linearnih ili razgranatih (Ci-C6)alkil i (C]-Cb)alkoksi, (C3-C7) cikloalkil, fenil, cijano, acetil, benzoil, SCi-Cfi) alkil, (Ci-C6) alkilsulfonil, karboksil i (Ci-C6) alkoksikarbonil grupa, ili grupu opšte formule NR3R4ili S02NR3R4ili CONR3R4gde R3i R4svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearni ili razgranati (Ci-C6)alkil ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili R3i R4formiraju, sa atomom azota koji im je zajednički, pirolidin, piperidin ili morfolin prsten.

Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti u formi treo ((15,2S)1( IR, 2R))ili eritro ((1S,2R)i( 1R, 2S))racemata ili u obliku enantiomera, mogu biti u obliku slobodne baze ili kiselih adicionih soli.

Jedinjenja strukture slične onoj kod jedinjenja iz ovog pronalaska su opisana u patentu US-5 254 569 kao analgetici, diuretici, antikonvulsivi, anestetici, sedativi i cerebrozaštitni agensi, putem delovanja mehanizma na receptore opijata. Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju posebno aktivnost kao specifični inhibitori prenosilaca glicina glitl i/ili glit2.

Jedinjenja opšte formule (I) gde R1je različito od atoma vodonika mogu se dobiti putem postupka prikazanog u Šemi 1 niže.

Kuplovanje diamina opšte formule (II), treo ili eritro relativne konfiguracije ili kao smeše, gde Rii X su definisani kao prethodno (sa Rxkoje nije atom vodonika), se odvija sa aktiviranom kiselinom ili kiselim hloridom opšte formule (TTI) gde Y predstavlja elektrofilnu grupu kao što je atom halogena i R2je kao što je definisano prethodno, se odvija prema metodama poznatim ljudima iz struke.

Čist eritro ili treo oblik jedinjenja opšte formule (I) može se dobiti prema bilo kom metodu poznatom ljudima iz struke, na primer odvajanjem tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC).

Za n=l sa Rirazličitim od atoma vodonika i X kao što je definisano prethodno, diamin opšte formule (II), treo ili eritro relativne konfiguracije ili kao šmeša, može se dobiti putem postupaka ilustrovanih u Šemi 2 put A.

Keton IV gde P predstavlja Boe može se redukovati do eritro/treo alkohola (X), odnos ova dva zavisi od prirode upotrebijenog hidrida, prema metodu opisanom uJ. Chem. Soc. Chem. Commun.,1986, 412-413. Zaštitna grupa se zatim ukloni standardnim metodama u smeši dihlormetan i trifluorsirćetne kiseline. Tako se dobija amino alkohol (XI), na kojem se vrši A7-alkilovanje uz upotrebu halogenovanih derivata formule RiZ i baze kao što je kalijum karbonat kako bi se dobio funkcionalni amino alkohol opšte formule (XII).

Na kraju, pod standardnim Mitsunobu uslovima, prema metodu opisanom uBuli. Soc. Chim. Belg.(106), 1997, 77-84 u prisustvu hidrazidne kiseline i trifenilfosfina, dobija se diamin opšte formule (II). Za n=l sa Ri=CH3i X kao što je definisano prethodno, diamin opšte formule (II), treo ili eritro rekativne konfiguracije ili kao smeša, može se takođe dobiti na način B i B' iz Šeme 2 i prema Šemi 3.

Prema načinu B, keton (IV) gde X je definisano kao prethodno, reaguje sa benzilhidroksiaminom hidro-hloridom u refluktujućem piridinu kako bi se dobila smeša oksima (V) koja se deprotektuje u triflorsirćetnoj kiselini da bi se dobio slobodni amin

(VI) .

Metilovanje pirolidina se odvija uobičajeno u refluktujućem formaldehidu i mravljoj kiselini kako bi se dobilo jedinjenje (VII). Na kraju, hidrogenovanje ovog jedinjenja, katalizovano sa paladijumom na ugljenu, u alkoholnom rastvaraču u prisustvu vodenog rastvora hlorovodonične kiseline dovodi do diamina opšte formule (II).

Prema načinu B', keton opšte formule (IV) gde P predstavlja C02Et i X je definisano kao prethodno reaguje sa benzilhidroksiaminom u refluktujućem etanolu kako bi se dobila smeša oksima (VIII), na kojima se vrši hidrogenizacija katalizovana sa paladijumom na ugljenu u alkoholnom rastvaraču u prisustvu vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, gde se dobija karbamat opšte formule (IX). Redukcijom karbamata opšte formule (IX) sa litijum aluminijum hidridom u refluktujućem rastvaraču kao što je etar daje diamin opšte formule (II).

Prema Šemi 3, amino alkohol (XIII) se prevodi u azid (XIV) pod standardnim Mitsunobu uslovima, prema metodu opisanom uJ. Org. Chem.,(64), 1999, 6106-6111. Redukcija azid karbamata (XIV) sa litijum aluminijum hidridom u refluktujućem rastvaraču kao što je tetrahidrofuran daje smešu diamina opšte formule (II).

Diamin opšte formule (II) treo ili eritro relativne konfiguracije gde Rije različito od atoma vodonika i n = 3 može se dobiti putem procesa ilustrovanih u Šemi 4 niže.

oc-Liti j umovan j e azepana opšte formule (XVI) gde Boe predstavlja 1,1-dimetiletoksikarbonil grupu, se vrši sa sec-butillitijumom u prisustvu TMEDA( N, N, N', N'-tetrametiletilendiamina) u etarskom rastvaraču kao što je dietil etar na -78°C, kako bi dobijeni litijum amin reagovaoin situsa benzaldehidom opšte formule (XVII) prema metodu opisanom uJ. Org. Chem.,(58), 5, 1993, 1109-1117. Smeša alkohola opšte formule (XVIII) eritro konfiguracije i cikličnog karbamata opšte formule (XIX) treo konfiguracije može se tako dobiti.

Karbamat opšte formule (XVIII) eritro konfiguracije može se redukovati do eritro AJ-metilamino alkohola opšte formule (XXII) putem delovanja mešovitog hidrida kao što je litijum aluminijum hidrida, u etarskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa. Eritro alkohol opšte formule (XXII) se zatim prevodi u eritro intermedijer opšte formule (II) gde Ripredstavlja metil grupu, u dva koraka: alkoholna funkcija se prvo prevede u elektrofilnu grupu, na primer metansulfonat grupu, putem delovanja mezil hlorida, u hlorovanom rastvaraču kao što je trietilamin, između 0°C i sobne temperature, i elektrofilna grupa zatim reaguje sa tečnim amonijakom na -50°C, u alkoholu kao što je etanol, u zatvorenom medijumu kao što je autoklav, između -50°C i sobne temperature.

Karbamat opšte formule (XVIII) eritro konfiguracije može se deprotektovati korišćenjem jake baze kao što je vodeni rastvor kalijum hidroksida, u alkoholu kao što je metanol, kako bi se dobio odgovarajući amino alkohol opšte formule (XX) . Pod istim hidrolitičkim uslovima, treo ciklični karbamat opšte formule (XIX) daje treo amino alkohol opšte formule (XX).

Af-alkilovan j e se zatim odvija uz korišćenje halogenovanih derivata formule RiZ, gde Rxje kao što je prethodno definisano, ali različito bd atoma vodonika, i Z predstavlja atom halogena, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u polarnom rastvaraču kao što jeN,W-dimetilformamid,na temperaturi između sobne temperature i 100°C, kako bi se dobio alkilovani derivat opšte formule (XXI). Ovaj derivat se zatim tretira kao što je opisano s obzirom na alkohol opšte formule (XXII).

Jedinjenja opšte formule (I) gde Ripredstavlja vodonikov atom mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (I) gde Ripredstavlja ili opcionalno supstituisanu fenilmetil, deprotekcijom azota iz piperidinskog prstena, na primer sa oksidacionim agensom kao što je Lewis-ova kiselina na primer boron tribromid ili putem hidrolize, ili jednu alkenil grupu, poželjno je da to bude alil, praćeno deprotekcijom sa Pd° kompleksom kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I) gde Ripredstavlja atom vodonika.

Uz to, hiralna jedinjenja opšte formule (I) mogu se takođe dobiti ili odvajanjem racemskih jedinjenja putem tečne hromatografije visoke performanse (HPLC) na hiralnoj koloni, ili počevši od hiralnog amina dobijenog razdvajanjem racemskih amina opšte formule (II) upotrebom hiralne kiseline, kao što je tartarna kiselina, kampforsulfonska kiselina, dibenzoiltartarna kiselina ili N-acetilleucin, putem frakcione i preferencijalne rekristalizacije diastereoizomernih soli u rastvaraču alkoholnog tipa, ili putem hiralne sinteze prema načinu B' ili A počevši od hiralnog ketona opšte formule (IV) iz Šeme 2, ili alternativno počevši od hiralnog alkohola opšte formule (XIII) iz Šeme 3.

Racemski keton opšte formule (IV) može se dobiti prema metodu opisanom uTetrahedron Lett.,(38) (5), 1997, 783-786;Tetrahedron,(59), 2003, 1083-1094. U hiralnum serijama, keton opšte formule (IV) ili hiralni alkoholi opšte formule (X) i (XIII) mogu se dobiti prema metodama opisanim u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 03/004 468 and inJ. Chem. Soc. Perkins Trans I,1987, 1465-1471. Perhidroazepin opšte formule (XVI) može se dobiti prema metodu opisanom uJ. Org. Chem.,(58), 5, 1993, 1109-1117.

Primeri koji slede ilustruju dobijanje mnogih jedinjenja iz ovog pronalaska. Elementarna mikroanaliza, IR i NMR spektri i HPLC na hiralnoj koloni potvrđuju strukture i enantiomernu čistoću dobijenih jedinjenja.

Brojevi dati u zagradama u naslovu primera odgovaraju onima u prvoj koloni u tabeli koja je data kasnije.

U imenima jedinjenja, povlaka "-" čini deo reči, a donja crta "_" služi samo za navođenje prelaska u drugi red; trebalo bi je precrtati ukoliko se oznaka za prelazak u novi red ne nalazi na svom mestu i ne bi je trebalo zamenjivati ni sa povlakom niti sa praznim mestom.

Primer 1 (Jedinjenje 1)

Treo-2-hlor-A/-[ (l-metil-2-pirolidinil) f enilmetil ] - 3-trifluormetilbenzamid hidrohlorid 1:1

1.1. terc-Butil 2-[[ (benziloksi)imino](fenil)meti 1]-1-pirolidinkarboksilat

8.8 g (31.36 mmol) terc-butil 2-benzoilpirolidin-l-karboksilata i 5.6 g (35.15 mmol) of benzilhidroksiamin hidrohlorida rastvorenog u 100 ml apsolutnog etanola i 35 ml IM natrijum hidroksida se uvede u balon sa okruglim dnom od 1000 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, i smeša se reflutuje u trajanju od 16 sati.

Nakon uparavanja reakcionog medijuma do suva pod smanjenim pritiskom, ostatak se razblaži sa vodom i dihlormetanom i vodena faza se odvoji, ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom etil acetata i cikloheksana.

Dobija se 8 grama proizvoda u obliku ulja.

1.2. Fenil(2-pirolidinil)metanon O-benziloksim 8 g (20 mmol) of terc-butil 2-[[(benzoiloksi)imino]-(fenil)metil]-1-pirolidinkarboksilata rastvorenog u 400 ml smeše 30% trifluorsirćetne kiseline u dihlormetanu uvede se u balon sa okruglim dnom od 500 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, i smeša se meša u trajanju od 4 sata na sobnoj temperaturi.

Nakon uparavanja reakcione smeše do suva pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti sa tečnim amonijakom i dihlormetanom, i vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetana i metanola.

Dobija se 4 g proizvoda.

1.3. (l-Metil-2-pirolidinil)(fenil)metanon O-benziloksim

1.2 g (4.28 mmol) fenil(2-pirolidinil)metanon O-benziloksima u 4 ml smeše (1/1) mravlje kiseline i vodenog rastvora 37% formaldehida se uvede u okrugli balon od 50 ml opremljen sa magnetnom mešalicom i smeša se refluktuje u trajanju od 16 sati.

Nakon uparavanja reakcionog medijuma do suva pod smanjenim pritiskom, ostatak se razblaži sa vodenim amonijakom i dihlormetanom i vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetana i metanola.

Dobija se 1.05 g proizvoda.

1.4. [(1-Metil-2-pirolidinil)fenil]metilamin 1.05 g (3.56 mmol) (l-metil-2-pirolidinil)(fenil)-metanon O-benziloksima rastvorenog u smeši od 20 ml etanola i 10 ml 1N hlorvodonične kiseline u prisustvu spatula-tip 10% paladijuma na ugljenu smesti se u Parr-ov balon u atmosferi azota. Reagensi se stave pod atmosferu vodonika i meša se u trajanju od 8 sati.

Nakon filtriranja katalizatora i uparavanja filtrata pod smanjenim pritiskom, ostatak se razblaži sa vodenim rastvorom amonijak i dihlormetanom i vodena faza se odvoji, ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, 0.54 g tako dobijenog proizvoda u obliku ulja se bez daljeg prečišćavanja koristi u sledećem koraku.

1.5. Treo-2-hlor-N- [(l-metil-2-metilpirolidinil)-fenilmetil]-3-trifluorometilbenzamid hidrohlorid

1: 1

0.54 g (2.84 mmol) [(l-metil-2-pirolidinil)fenil]-metilamin i 0.41 g kalijum karbonata rastvorenog u 7 ml dihlormetana na 0°C stavi se u balon sa okruglim dnom od 100 ml u atmosferi azota. Rastvor od 0.72 g (2.97 mmol) 2-hlor-3-trifluormetilbenzoil hlorida rastvorenog u 3 ml dihlormetana se doda i smeša se ostavi u trajanju od 16 sati na sobnoj temperaturi.

Reakciona smeša se razblaži sa vodom i dihlormetanom i vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetan i metanol.

Tako se dobija 110 mg treo-2-hlor-N-[(l-metil-2-pirolidinil)fenilmetil]-3-trifluormetilbenzamida.

Ovaj proizvod se rastvori u nekoliko ml 2-propanola, doda se 6 ml 0. 1N rastvora hlorvodonika u 2-propanolu ismeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se smanjila zapremina rastvarača. Nakon usitnjavanja, dobija se 0.10 g hidrohlorida u obliku čvrste supstance.

Tačka topljenja: 96-110°C.

Primer 2 (Jedinjenje 2)

Treo-4-amino-3,5-dihlor-N-[{1-metil-2-pirolidinil)-fenilmetil]benzamid hidrohlorid 1:1

0.975 g (4.73 mmol) 4-amino-3,5-dihlorbenzenske kiseline, 0.639 g (4.73 mmol) hidroksibenzotriazola i 0.906 g (4.73 mmol) 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-karbodiimid hidrohlorida rastvorenog u 50 ml dihlormetanu se uvede u balon sa okruglim dnom od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom. Smeša se ostavi na sobno]temperaturi 30 minuta, doda se 0.9 g (4.73 mmol) of [ (1-metil-2-pirolidinil)feniljmetil]amina rastvorenog u 20 ml dihlormetanu i smeša se ostavi na sobnoj temperaturi preko noći.

Nakon hidrolizovanja sa vodom i razblaživanja sa dihlormetanom, vodena faza se odvoji, ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetana i metanola.

Dobija se 0.19 g uljastog proizvoda.

Ovaj proizvod se rastvori u nekoliko ml 2-propanola, doda se 20 ml 0.1N rastvora hlorvodonika u 2-propanolu 1 smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se smanjila zapremina rastvarača. Nakon usitnjavanja dobija se 0.19 g hidrohlorida u obliku čvrste supstance.

Tačka topljenja: 155-162°C.

Primer 3 (Jedinjenje 3)

Treo-TV- [ (l-alil-2-pirolidinil) fenilmetil] -2-hlor-3-trifluorometilbenzamid 1:1

3.1. terc-Butil eritro-2-[hidroksi(fenilmetil]-1-pirolidinkarboksilat

3 g (10.89 mmol) terc-butil 2-benzoil-l-pirolidin-karboksilata rastvorenog u 110 ml tetrahidrofuranu na -70°C stavi se u balon sa okruglim dnom od 250 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, pod atmosferom azota. Doda se u kapima 29 ml (43.58 mmol) 1.5M rastvora diizobutilaluminijum hidrida u toluenu. Smeša se ostavi 2 sata na -70°C i temperatura se ostavi da poraste na -20°C. Smeša se zatim hidrolizuje pažljivo sa 50 ml metanola. Nakon uparavanja reakcione smeše pod smanjenim pritiskom, ostatak se razblaži sa 1N hlorvodoničnom kiselinom i dihlormetanom i vodena faza se odvoji, ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobija se 2.8 g smeše koja se uglavnom sastoji od terc-butil eritro-2-[hidroksi(fenilmetil)-1-pirolidinkarboksilat diastereoizomera, koji se kao sirovi proizvod koristi u sledećem koraku.

3.2. Eritro-fenil(2-pirolidinil)metanol trifluoroacetat 5 g (21.99 mmol) terc-butil eritro-2-[hidroksi-(fenilmetil)-1-pirolidinkarboksilat rastvoren u smeši od 75 ml dihlormetana i 30 ml trifluorsirćetne kiseline se stavi u balon sa okruglim dnom od 250 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, i smeša se meša. Ostavi se na sobnoj temperaturi još 2 sata.

Ova reakciona smeša se upari pod smanjenim pritiskom. Dobija se 5 g smeše koja sadrži eritro-fenil ( 2 -pirolidinil ) metanol trifluoracetat, koji se u sirovom stanju koristi u sledećem koraku.

3.3. Eritro-(1-ali1-2-pirolidinil)fenil)metanol 5 g (17.16 mmol) eritro-fenil(2-pirolidinil)metanol trifluoroacetata, 5.9 g (43 mmol) kalijum karbonata i 1.8 ml (20.6 mmol) alil bromida rastvorenog u 50 ml acetonitrila stavi se u balon sa okruglim dnom od 250 ml opremljen sa magnetnom mešalicom i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati.

Tako se dobija 1.1 g smeše koja sadrži eritro-(1-alil-2-pirolidinil)fenil)metanol.

3.4. Eritro-[(l-alil-2-pirolidinil)fenil]metil]amin. 1.1 g (5.06 mmol) eritro-1-(alil-2-pirolidinil)-fenil)metanola i 1.6 g (6.07 mmol) trifenilfosfina rastvorenog u 15 ml tetrahidrofuranu se uvede u trogrli

balon od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, u atmosferi azota. Doda se 6 ml IM rastvora hidrazinske kiseline u benzenu (6 mmol) . Rastvor od 1.09 ml (0.56 mmol) diizopropilkarbodiimida u 10 ml tetrahidrofurana se doda u kapima u ovaj rastvor. Smeša se zagreva na 40°C u trajanju od 16 sati, 1.3 g (5.06 mmol) trifenilfosfina se zatim doda, smeša se meša u trajanju od 30 minuta, 0.6 ml vode se zatim doda i nastavi se sa mešanjem još 6 sati.

Dobijena smeša se hidrolizuje sa 1N hlorvodoničnom kiselinom i razblaži se sa hlorformom. Vodena faza se zabazi sa vodenim rastvorom amonijaka i ekstrahuje nekoliko puta sa hlorformom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobija se 1 g ulja oranž boje, koje sadrži treo-[(l-alil-2-pirolidinil)fenil]metil]amin, koji se koristi u sirovom stanju, bez daljeg prečišćavanja, u sledećem koraku.

3.5. Treo-N- [ (l-alil-2-pirolidinil) fenilmetil]-2-hlor-3-trifluorometilbenzamid

Prema postupku opisanom u Primeru 1.5, počevši od 1 g (4.62 mmol) treo-[(1-alil-2- pirolidinil)fenil]metil]amina, 1.13 g (4.62 mmol) 2-hlor-3-trifluormetilbenzoil hlorida i 0.64 g (4.62 mmol) kalijum karbonata, dobija se 20 mg ulja koje kristališe.

Tačka topljenja: 117-123°C.

Primer 4 (Jedinjenje 4)

3- (Aminosulfonil) -4-hlor-A/- [ ( S) - [ ( 2S) -1-metil-2-pirolidinil](fenil)metil]benzamid hidrohlorid 1:1

4.1. Etil 2-[(benziloksi)imino]fenilmetil-l-pirolidin-karboksilat

1.36 g (5.5 mmol) etil 2-benzoil-1-pirolidinkarboksilat rastvoren u 30 ml etanola se unese u balon sa okruglim dnom od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, 1.75 g

(10.96 mmol) benzilhidroksilamin hidrohlorida se doda u smešu i refluktuje se u trajanju od 12 sati. Nakon uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se preuzme sa etil acetatom i organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1.95 g žutog ulja, koje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom etilacetata i cikloheksana.

Dobija se 1.56 g proizvoda.

4.2. Etil ( S)-2-[(5)-amino(fenil)metil]-1-pirolidin-karboksilat i etil [fenil(2-pirolidinil)-metil]karbamat

1.56 g (4.43 mmol) etil [ (benzoiloksi)imino]fenilmetil-1-pirolidinkarboksilata se uvede u 40 ml etanola i 8 ml 1N hlorvodonične kiseline u Parr-ov balon od 250 ml, doda se 0.15 g 10% paladijuma na ugljenu i smeša se smesti pod atmosferu vodonika u trajanju od 7 sati.

Nakon filtriranja katalizatora i uparavanja filtrata pod smanjenim pritiskom, ostatak se razblaži sa vodenim rastvorom amonijak i dihlormetanom i vodena faza se odvoji, ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobija se 1 g smeše koja sadrži etil( S)- 2-[( S)-amino(fenil)metil]-1-pirolidinkarboksilat i etil [ fenil(2-pirolidinil)metil]karbamat, koja se koristi u sirovom obliku u sledećem koraku.

4.3. [(5) -[(2S)-(1-Meti1-2-pirolidinil)]fenilmetil]amin 1 g (4 mmol) smeše koja sadrži etil( S)-2 -[( S)-amino-(fenil)metil]-1-pirolidinkarboksilat i etil [fenil(2-pirolidinil)metil]karbamat rastvoren u 20 ml anhidrovanog etra na 0°C se uvede u balon sa okruglim dnom od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, u

atmosferi azota. 0.8 g (21 mmol) litijum aluminijum hidrida se doda u porcijama i smeša se refluktuje u trajanju od 5 sati.

Nakon hlađenja, smeša se uzastopno tretira sa 0.8 ml vode, 0.8 ml 15% natrijum hidroksida i 2.4 ml vode.

Nakon filtriranja kroz Celite®, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak (0.7 g) se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetan, metanol i vodeni rastvor amonijak. Dobija se 0.12 g proizvoda u obliku žutog ulja.

4.4.3-(Aminosulfonil)-4-hlor-N-[( S)-[(2S)-l-metil-2-

pirolidinil](fenil)metil]benzamid hidrohlorid 1:1 Prema postupku opisanom u Primeru 2, počevši od 0.12 g (0.63 mmol) of [(S)-[(2S)-(l-metil-2-pirolidinil)]fenilmetil]amina, 0.12 g (0.63 mmol) l-[3-(dimetilamino)propi1]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida, 0.085 g (0.63 mmol) hidroksibenzotriazola i 0.14 g (0.63 mmol) 4-hlor-3-sulfonilbenzenske kiseline, nakon obrade I prečišćavanja hromatografi]om na koloni silika gela sa gradijentom dihlormetan i metanol, dobija se 0.12 g 3-(aminosulfonil)-4-hlor-N-[( S)-[(2S)-l-metil-2-pirolidinil] (fenil)metil]benzamida.

Ovaj proizvod se rastvori u nekoliko ml 2-propanola, doda se 20 ml 0 . 1N rastvora hlorvodonika u 2-propanolu i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se smanjila zapremina rastvarača. Nakon usitnjavanja, dobija se 0.09 g hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja: 165-170°C.

Primer 5 (Jedinjenje 5)

Eritro-4-amino-3-hlor-N-[l-metil-2-pirolidinil]-(fenil)metil]-5-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1 5.1. Etil eritro-[azido(fenil)metil]-1-pirolidin-karboksilat

2.9 g (11.6 mmol) etil treo-[hidroksi(fenil)metil]-1-pirolidinkarboksilat rastvoren u 150 ml tetrahidrofuranu na 0°C stavi se u okrugli balom od 500 ml opremljen sa magnetnom mešalicom u atmosferi argona. Doda se 4.57 g (17.4 mmol) trifenilfosfina i 35 mmol rastvora hidrazidne kiseline u toluenu. U kapima se doda 2.74 ml (17.4 mmol) etil azidodikarboksilata i smeša se meša u trajanju od 24 sata.

Doda se 1N natrijum hidroksid i smeša se preuzme sa etil acetatom. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Dobija se 10 g of ostataka koji se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent cikloheksan i etil acetat. Tako se dobija 1.17 g etil eritro-[azido(fenil)metil]-1-pirolidinkarboksilata.

5.2. Eritro-[(l-metil-2-pirolidinil)fenil]metil]amin 0.8 g (21.32 mmol) litijum aluminijum hidrida se stavi u 25 ml tetrahidrofurana u trogrli balon od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, u atmosferi argona, doda se rastvor 1.17 g (4.26 mmol) etil eritro-[azido(fenil)metil]-1-pirolidinkarboksilata u 10 ml tetrahidrofurana i smeša se zagreva na 70°C u trajanju od 2 sata .

Nakon hlađenja, smeša se uzastopno tretira sa 0. 8 ml vode, 0.8 ml 15% natrijum hidroksida i 2.4 ml vode.

Nakon filtriranja kroz Celite®, filtrat se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu sa smešom dihlormetan, metanol I vodeni rastvor amonijaka.

Tako se dobija 0.16 g eritro-[(l-metil-2-pirolidinil)fenil]metil]amina i 0.15 g [metilfenil(2-pirolidinil)metil]amina.

5.3. Eritro-4-amino-3-hlor-N- [1-metil-2-pirolidinil]-(fenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamid

hidrohlorid 1:1

Prema postupku opisanom u Primeru 2, počevši od 0.073 g (0.38 mmol) eritro-(l-metil-2-pirolidinil)]fenil)metil]amina, 0.074 g (0.38 mmol) of 1- [3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida, 0.052 g (0.38 mmol) hidroksibenzotriazola i 0.092 g (0.63 mmol) 4-amino-3-hlor-5-trifluorometilbenzenske kiseline, i nakon tretiranja i prečišćavanja hromatografijom na silika gelu sa gradijentom dihlormetan i metanol, dobija se 0.089 g of eritro-4-amino-3-hlor-W- [l-metil-2-pirolidinil](fenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida.

Ovaj proizvod se rastvori u nekoliko ml 2-propanola, doda se 20 ml 0.1N rastvora hlorvodonika u 2-propanolu i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se smanjila zapremina rastvarača. Nakon usitnjavanja, na kraju se dobija 0.07 g hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja: 130-140°C.

Primer 6 (Jedinjenje 6)

3- (Aminosulfonil) -4-hlor-A7- [(£)-[ (2S) -1-metil-2- pirolidinil](fenil)metil]benzamid hidrohlorid 1:1

Koristeći metod sinteze iz Primera 5, počevši od hiralnog treo amino alkohola etil ( 2S)-2-[2-( S)-hidroksi(fenil)metil]-1-pirolidinkarboksilat, dobija se 0.12 g3-(aminosulfonil)-4-hlor-A7- [ ( R)-[ (2S)-l-metil-2-pirolidinil](fenil)metil]benzamid hidrohlorida 1:1 is obtained.

Tačka topljenja: 190-192°C.

Primer 7 (Jedinjenje 7)

Eritro-2-hlor-AJ- [ ( R)-[( 2S) -l-metil-2-azepanil ] -

(fenil)metil]-3-(trifluorometil)benzamid hidrohlorid 1:1

7.1. terc-Butil 2-[hidroksi(fenil)metil]-1-azepan-karboksilat 5 g (25.09 mmol) terc-butil 1-azepankarboksilata i 3.8 ml (25.09 mmol) tetrametilendiamina rastvorenog u 30 ml anhidrovanog etra na -75°C, stavi se u trogrli balon od 250 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, u atmosferi argona. Doda se u kapima 21 ml (27.60 mmol) 1. 3M sec-butillitijuma u cikloheksanu. Temperatura se podigne na -50°C u trajanju od 3 sata (rastvor A).

3.8 ml (37.63 mmol) benzaldehida u 10 ml anhidrovanog etra (rastvor B) stavi se u okrugli balon od 250 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, u atmosferi argona. Oba rastvora se ohlade na -75°C i rastvor A se uvede u rastvor B uz kontrolisanje temperature. Posle toga smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature I meša se preko noći.

Nakon hidrolize sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa etil acetatom. Nakon ispiranja kombinovanih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja pod smanjenim pritiskom, ostatak (10 g) se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom etil acetata i cikloheksana. 2 g terc-butil 2-[hidroksi(fenil)metil]-1-azepankarboksilata se tako dobije.

7.2. (1-Meti1-2-azepanil)fenil)metanol 1.2 g (32.74 mmol) litijum aluminijum hidrid se suspenduje u 10 ml tetrahidrofurana u dvogrlom balonu od 100 ml opremljenog sa magnetnom mešalicom i na koji je priključen kondenzator u atmosferi azota. Doda se u kapima rastvor od 2 g (6.55 mmol) terc-butil 2-[hidroksi(fenil)metil]-1-azepankarboksilata u 10 ml

tetrahidrofurana i smeša se refluktuje 5 sati.

Nakon hlađenja, 5.5 ml 0.IM rastvora kalijum natrijum tartarata se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći.

Nakon filtriranja nerastvornog ostatka pod smanjenim pritiskom i ispiranja sa tetrahidrofuranom, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1.36 g ulja, koje se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormethan, metanol i vodeni rastvor amonijaka.

Dobija se 0.95 g (l-metil-2-azepanil)fenil)metanola.

7.3. [(l-Metil-2-azepanil)fenil]metil]amin

0.95 g (4.33 mmol) (l-metil-2-azepanil)fenil)metanola i 0.6 ml (4.33 mmol) trietilamina rastvorenog u 20 ml dihlormetana na 0°C stavi se u okrugli balon od 100 ml u atmosferi ayota, opremljen sa magnetnom mešalicom. Doda se 0.34 ml mezil hlorida i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata.

Nakon uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se preuzme sa 20 ml eLanola i sipa se u rastvor tečnog amonijaka u autoklavu na -50°C. Autoklav se tzatvori i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 sati.

Reakciona smeša se razblaži sa vodom i dihlormetanom. Vodena faza se razblaži sa vodom i dihlormetanom. Vodene faze se ekstrahuju 3 puta sa dihlormetanom. Nakon ispiranja kombinovanih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobija se 1.7 g [(l-metil-2-azepanil)fenil]metil]amina u obliku ulja, koje se u sirovom obliku koristi u sledećem koraku.

7.4. Eritro-2-hlor-AJ- (l-metil-2-azepanil) (fenil) metil ] -

3-(trifluorometil)benzamid hidrohlorid 1:1

Prema postupku opisanom u Primeru 2, počevši od 1.7 g (7.79 mmol) [(l-metil-2-azepanil)fenil]metil]amina, 1.49 g (7.79 mmol) 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida, 1.05 g (7.79 mmol) hidroksibenzotriazola i 1.74 g (7.79 mmol) 2-hlor-3-trifluorobenzenske kiseline, i nakon tretmana i prečišćavanja hromatografijom na silika gelu, dobija se 0.8 g eritro-2-hlor-N-(l-metil-2-azepanil)(fenil)metil]-3-(trifluorometil)benzamida.

Ovaj proizvod se rastvori u nekoliko ml 2-propanola, doda se 20 ml 0.1N rastvora hlorvodonika u 2-propanolu i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se smanjila zapremina rastvarača. Nakon usitnjavanja, dobija se 0.48 g hidrohlorida u obliku čvrste supstance.

Tačka topljenja: 124-126°C.

Tabela 1 niže ilustruje hemijske strukture i tačke topljenja (T.t.) nekih od jedinjenja prema pronalasku. U koloni "so", "-? označava jedinjenje u obliku baze, "HC1" označava hidrohlorid i "tfa" označava trifluoracetat.

Jedinjenje 7 postoji u obliku smeše eritro (7.5) i treo (2.5) . Jedinjenja prema ovom pronalasku, podvrgnuta su seriji farmakoloških testova koji pokazuju njihovo dejstvo kao terapeutskih supstanci.

Studija prenosa glicina u SK-N-MC ćelijama koja

izražava nativni humani prenosilac glytl

Preuzimanje [<14>C]glicina je proučavano u SK-N-MC ćelijama (humane neuroepitelijalne ćelije) koje izražava nativni humani prenosilac glytl tako što se inkorporirana radioaktivnost meri u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja. Ćelije se uzgajaju kao monosloj u trajanju od 48 sati u posudama koje su prethodno tretirane sa 0.02% fibronektinom. Na dan eksperimenta, medijum se uklanja i ćelije se isperu sa Krebs-HEPES puferom ([4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonskom kiselinom] na pH 7.4. Nakon preinkubacije u trajanju od 10 minuta na 37°C u prisustvu ili pufera (kontrolna partija) ili testiranog jedinjenja u različitim koncentracijama ili 10 mM glicina (određivanje nespacifičnog preuzimanja), 10 uM [14C]gl icina (specifične aktivnosti 112 mCi/mmol) se zatim doda. Inkubacija se nastavi u trajanju od 10 minuta na 37°C, i reakcija se prekida ispiranjem dva puta sa pH 7.4 Krebs-HEPES puferom. Radioaktivnost koju su ćelije poprimile se zatim određuje dodavanjem 100 ul tečnog scintilanta i mešanja u trajanju od 1 sata. Brojanje se vrši na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja se izražava kao IC50, što je koncentracija jedinjenja koja smanjuje za 50% specifčno preuzimanje glicina, definisano kao razlika radioaktivnosti inkorporirane u kontrolnoj partiji i u partiji koja je primila 10 mM glicina.

Jedinjenja prema pronalasku koja su najaktivnija, u ovom testu, imaju IC5o od oko 0.001 do 10 uM.

Studija prenosa glicina u homogenatu kičmene mošdine

miša

Uzimanje [<14>C]glicina prenosiocem glyt2 proučavano je u homogenatiu kičmene moždine miša merenjem radioaktivnosti inkorporirane u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja.

Nakon eutanazije životinja (mužjaka 0F1 Iffa Credo miša težine 20 do 25 g na dan eksperimenta), kičmena moždina svake životinje je brzo izvađena, izmerena i sačuvana na ledu. Uzorci cu homogenizovani na pH 7.4 Krebs-HEPES puferu ( [4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetanesumpornoj kiselini], u količini od 25 ml/g tkiva. 50 ul homogenata je preinkubirano u trajanju od 10 minuta na 25 °C u prisustvu pH 7.4 Krebs-HEPES pufera i jedinjenja koje se testira u različitim koncentracijama, ili 10 mM glicina kako bi se odredilo nespecifično uzimanje: [<14>C]glicin (specifične aktivnosti = 112 mCi/mmol) se zatim doda u toku 10 minuta na 25°C do završne koncentracije od 10 uM. Reakcija se prekida vakuum filtracijom i radioaktivnost se određuje uz pomoć čvrstog scintilanta brojanjem na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja je izražena preko IC50, koncentracije sposobne da smanji za 50% specifično preuzimanje glicina, definisano kao razlika radioaktivnosti inkorporirane u kontrolnoj porciji i porciji koja je primila 10 mM glicina.

Jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju najveću aktivnost u ovom testu imaju IC50od oko 0.1 do 10 uM.

Rezultati testova urađeni na jedinjenjima iz ovog pronalaska pokazuju da su ona inhibitori prenosilaca glicina glytl prisutnog u mozgu i glyt2 prisutnog u kičmenoj moždini.

Ovi rezultati takođe ukazuju da jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste za lečenje poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama, posebno šizofrenijom (deficientni oblik ili produktivni oblik) i akutnim ili hroničnim ekstrapiramidalnim simptomima prouzrokovanim neurolepticima, za lečenje različitih oblika anksioznosti, napada panike, fobija, opsesivno kompulsivnim poremećajima, za lečenje različitih oblika depresije, uključujući psihotičnu depresiju, za lečenje poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja ishrane i za lečenje migrene.

Takođe jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu koristiti za lečenje bolnih mišićnih kontrakcija u reumatologiji i u akutnoj spinalnoj patologiji, za lečenje spazmičnih kontrakcija medularnog ili cerebralnog porekla, za lečenje simptoma akutnog ili subakutnog bola niskog ili srednjeg intenziteta, za lečenje jakog i/ili hroničnog bola, neurogenetskog bola i dugotrajnog bola, za lečenje Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim neurodegenerativnog porekla ili prouzrokovanih neurolepticima, za lečenje parcijalno primarne i sekundarno generalizovane epilepsije proste ili složene simptomatike, mešovitih oblika i drugih epileptičkih sindroma kao dodatak drugim antiepileptičkim lekovima ili kao monoterapija za lečenje spavajuće apneje, i za neurozaštitu.

Predmet ovog pronalaska su takođe jedinjenja koja sadrže efektivne doze najmanje jednog jedinjenja prema ovom pronalasku, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i kao smeša, gde je to primereno, sa odgovarajućim ekscipijentom.

Rečeni ekscipijenti su odabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu davanja.

Farmaceutski oblici prema ovom pronalasku mogu tako biti namenjeni oralnoj, sublingvalnoj, subkutanoj, intrarnuskularno j, intravenoznoj, površinskoj, intratrahealnoj, intranazalnoj , transdermalnoj, rektalnoj ili intraokularnoj primeni.

Jedinični oblici primene mogu biti na primer tablete, gel kapsule, granule, prahovi, oralni ili injektibilni rastvori ili suspenzije, transdermalni flasteri ili supozitori je. Pomade, losioni i kapi za oči mogu se pripremiti za spoljašnju upotrebu.

Rečeni jedinični oblici su napravljeni u dozama koje odgovaraju dnevnim potrebama od 0.01 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, u zavisnosti od galenskog oblika.

Da bi se dobile tablete, farmaceutski nosač, koji može biti, na primer laktoza, mikrokristalna celuloza ili škrob, i neki dodatak, na primer vezivo (polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza, itd.), glidansima, na primer silicijum dioksid i sredstva za bubrenje, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril tribehenat ili natrijum stearil fumarat, se dodaju mikronizovanom ili nemikronizovanom aktivnom principu. Ovlaživači ili surfaktansi kao što je natrijum lauril sulfat mogu se takođe dodati.

Tehnike za dobijanje mogu biti direktno tabletiranje, suva granulacija, mokra granulacija ili vruće topij enj e.

Tablete mogu biti čiste, obložene sa šećerom, na primer obložene saharozom ili obložene sa različitim polimerima ili drugim odgovarajućim materijalima. One se mogu dizajnirati tako da omogućavaju brz, usporen ili odloženo oslobađanje aktivnog principa putem polimernog matriksa specifičnih polimera koji se koriste za oblaganje.

Da bi se dobile gel kapsule, aktivni princip se pomeša sa suvim farmaceutskim nosačem (jednostavno mešanje, suva ili mokra granulacija ili vruće topljenje) ili sa tečnim ili polučvrstim nosačem.

Gel kapsule mogu biti tvrde ili meke, sa ili bez obloge za film, tako da mogu imati brzu, odloženu ili usporenu aktivnost (na primer kod entero oblika).

Farmaceutski oblik u vidu sirupa ili eliksira ili za upotrebu u obliku kapi može da sadrži aktivni princip zajedno sa zaslađivačem, poželjno je da to bude zaslađivač bez kalorija, metilparaben ili propil-paraben kao antiseptik, dodatak ukusu i boje.

U vodi rastvorijivi prahovi i granule mogu da sadrže aktivni princip kao smešu sa disperzantima ili ovlaživačima ili disperzantima kao što je polivinilpirolidon, kao i sa zaslađivačima I dodatcima ukusa.

Za rektalnu upotrebu, koriste se supozitorije napravljene sa vezivima koji se tope na rektalnoj temperaturi, na primer kakao puter ili polietilen glikoli.

Vodene suspenzije, izotonični rastvori ili injektibilni sterilni rastvori koji sadrže farmaceutski prihvatljiv disperzant i/ili ovlaživači, na primer propilen glikol ili butilen glikol, se koriste za parenteralnu upotrebu.

Aktivni princip može takođe biti formulisan u obliku mikrokapsula, opcionalno sa jednim ili više nosilaca ili aditiva, ili alternativno sa polimernim matriksom ili sa ciklodekstrinom (transdermalni flasteri, oblici sa usporenim oslobađanjem).

Farmaceutski oblici koji se koriste površinski prema ovom pronalasku sadrže medijum koji odgovara koži. Oni posebno mogu biti u obliku vodenih, alkoholnih ili vodeno-alkoholnih rastvora, gelova, vodena u ulju ili ulje u vodi emulzija koje imaju oblik krema ili gela, mikroemulzija ili aerosola ili alternativno u obliku vezikularnih disperzija koje sadrže jonski i/ili nejonske lipide. Ovi galenski oblici se dobijaju prema uobičajenim metodam iz ovog polja

Na kraju, farmaceutski oblici prema ovom pronalasku, mogu da sadrže, zajedno sa jedinjenjem opšte formule (I), druge aktivne principe koji mogu biti korisni kod lečenja poremećaja i bolesti koje su prethodno navedene.

Claims

r*OGHAD -1. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I)

gde

n predstavlja broj 1 ili 3

Ripredstavlja ili atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (Ci-C7) alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, (C3-C7)cikloalkil grupu, (C3-C7) cikloalkil (C1-C3) alkil grupu, fenil (Ci~ C3)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve metoksi grupe, (C2-C4) alkenil grupu, (C2-C4)alkinil grupu;

X predstavlja atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trif luormetila i linerne ili razgranate( Ci~ C(,) alkilili (C1-C6) alkoksi grupe,

R2predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetila, linearnih ili razgranatih (Ci-C5) alkil, (C3-C7) cikloalkil, (Ci-Ce) alkoksi, fenil, cijano, acetil, benzoil, (C1-C6)tioalkil, (Ci-C6) alkilsulfonil, karboksil ili (Ci-C6)alkoksikarbonil grupa, ili grupa opšte formule NR3R4ili S02NR3R4ili CONR3R4gde R3i R4svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (Ci-Ce) alkil ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili R3i R4formiraju, sa atomom azota koji im je zajednički, pirolidin, piperidin ili morfolinski prsten, u obliku slobodne baze ili kisele adicione soli, hidrata ili solvata.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je (1S,2S; 1R,2R).
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je (1S,2S) konfiguracije.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je (1R,2R) konfiguracije.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je eritro relativne konfiguracije (1S,2S; 1R, 2S)
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je (1R,2S) konfiguracije.
7 Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je (1S,2R) konfiguracije.
8. Lek, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva od 1 do 5.
9. Farmaceutski oblik karakterističan po tome što se sastoji od jedinjenja prema jednom od zahteva od 1 do 5, kombinovano sa ekscipijentom.
10. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama, različitim oblicima anksioznosti, napadima panike, fobija, opsesivno kompulsivnim poremećajima, različitih oblika depresije, poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja ishrane i migrene.
11. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje kontrakcija, bola, Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim, epilepsije, mešovitih oblika i drugih simptoma epilepcije kao dodatak drugim antiepileptičnim lekovima, ili kao monoterapija i spavajuće apneje i za neurozaštitu.