RS20110586A1 - Farmaceutska kompozicija na bazi lekovitog bilja za primenu u humanoj i veterinarskoj medicini - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju na bazi ekstrakata/pulvisa/etarskih ulja biljaka: jevrejske brade (Usnea barbata), i/ili herbe origana (Origanum heracleoticum), i/ili herbe šarplaninskog čaja (Sideritis scardica), i/ili herbe planinskog čubra (Satureja montana) i preparate u obliku oribleta, rastvora, gela i spreja, koji se koriste za primenu kod zapaljenja sluznica usne duplje i ždrela, u preventivne i terapijske svrhe u humanoj i veterinarskoj medicini.

Description

FARMACEUTSKA KOMPOZICIJANABAZI LEKOVITOG BILJA ZA PRIMENU

UHUMANOJ I VETERINARSKOJ MEDICINI

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak pripada oblasti farmaceutskih kompozicija i preparata (fitopreparata), odnosno medicinskih preparata u obliku oribleta (komprimovanih lozengi), rastvora i gelova na bazi pulverizovanih biljnih droga, ekstrakata i etarskih ulja izUsnea barbata- lišajbrada,Origanum heracleoticum- rraavm' acili začinski origano,Sideritisscardrca-šarplaninski čaj,Satureja montana- plmmskičubar, za primenu kod zapaljenja sluznica usne duplje i ždrela, u preventivne i terapijske svrhe i na postupak za njihovo dobijanje.

Prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata (MKP) pripada klasama: A 61K (9/06, 9/08,9/66,9/10,9/12,36/20); A 61P 31/00.

Tehnički problem

Tehnički problem koji se rešava ovim pronalaskom je dobijanje farmaceutske kompozicije odabirom u određenom sastavu antimikrobno najaktivnijih pulverizovanih biljnih droga (nadzemni delovi - herbeUsnea barbata, Origanum heracleoticum, Sideritis scardicaiSatureja montana),kao i njihovih izolata u obliku ekstrakata i etarskih ulja, njihovo inkorporiranje u odgovarajuće farmaceutske oblike (oriblete, rastvore, gelove), čime se na najbolji način, sinergističkim delovanjem aktivnih materija iz napred navedenih biljnih vrsta, postiže efikasna i jednostavna primena kod zapaljenja sluznica usne duplje i ždrela sa potvrđenim antimikrobnim delovanjem na uzročnike ovih procesa.

Stanje tehnike

Prema dosadašnjim saznanjima sveobuhvatnih naučnih istraživanja, biljne lekovite i aromatične sirovine sadrže složene komlekse biološki aktivnih jedinjenja (polifenoli, flavonoidi, tanini, etarsko ulje, sluzi i dr.) koja poseduju različita farmakološka delovanja i poseduju realna terapijska svojstva. U savremenom trendu "povratka prirodi i prirodnim resursima" postaje sve aktuelnija primena lekovitog i aromatičnog bilja kao sirovine u farmaceutskoj (biljni lekovi), kozmetičkoj (medicinska kozmetika) i prehrambenoj industriji (dijetetski proizvodi, funkcionalna hrana).

Racionalna fitoterapija zasnovana na naučnim osnovama odnosno na primeni kvalitetnih, definisanih, efikasnih i bezbednih biljnih preparata, zauzima sve značajnije mesto u savremenoj farmakoterapiji. Biljni preparati kao prirodni proizvodi, dobijaju sve veći značaj u profilaksi i kao pomoć u terapiji i prednost u odnosu na sintetske preparate koji sve više ispoljavaju neželjene efekte.

Naučno je potvrđeno da brojne biljne lekovite i aromatične sirovine sadrže biološki aktivne materije sa antiinflamatornim, antibakterijskim, adstringentnim i sličnim delovanjem koja mogu efikasno ublažiti ili otkloniti brojne tegobe nastalih usled različitih infekcija praćenih promenama na sluzokoži grla i usne duplje. Ovi biljni sastojci kao nosioci efekta određenog fitopreparata, ispoljavaju pozitivno delovanje na mestu upale: antibiotsko, antimikrobno, antivirusno, emolijentno, antiinflamatorno, adstringentno i olakšavaju tegobe. Na tržištu je prisutan određen broj sintetskih i prirodnih preparata namenjenih za otklanjanje tegoba kod upale sluznice usne duplje i ždrela. Sintetski proizvodi (npr. Hexoral rastvor), često u dužoj primeni mogu pokazati nepovoljna sporedna dejstva ili nedovoljnu efikasnost.

Savremena medicina se susreće sa problemom nemogućnosti efikasnog tretmana bakterijskih i gljivičnih infekcija kod ljudi, uključujući i infekcije usne duplje i grla pre svega zbog problema rezistencije bakterija i gljivica na sintetske antibiotike i antimikotike.

Iako se danas na tržištu lekova u svetu na raspolaganju nalazi preko 200 vrsta antibiotika i hemioterapeutika uključujući 50 vrsta penicilina, 70 vrsta cefalosporina i 20 vrsta hinolona, problem multirezistencije bakterija na antibiotike je na vrhuncu aktuelnosti. Tokom 2001. godine samo u SAD je proizvedeno 24,6 miliona kilograma antibiotika za upotrebu u stočarskoj proizvodnji i veterini i približno 3 miliona kilograma za upotrebu kod ljudi. Ovako obimna proizvodnja i potrošnja antibiotika dovela je do pogoršanja problema rezistencije bakterija i pojave sojeva patogenih bakterija koji su rezistentni na gotovo sve antibiotike. Takvi, multirezistentni sojevi svakodnevno se umnožavaju i naseljavaju farme, bolnice i druge ekološke naše i širom sveta dovode do teških infekcija kod životinja i ljudi sa smrtnim ishodom. Sa druge strane, farmaceutska industrija u poslednjih 20 godina nije prozvela nijedan novi takozvani „blockbuster" antibiotik širokog spektra delovanja koji bi bio namenjen za široku upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini. Postoji nekoliko razloga za krizu u proizvodnji novih klasa antibiotika. Najpre, nisu otkrivene nove supstancije koje imaju visoku selektivnu toksičnost i stoga se, uprkos dobrom antibakterijskom delovanju, mnogi novi antibakterijski lekovi ne mogu upotrebiti u kliničkoj praksi jer deluju toksično na ćelije domaćina. Zatim, pretklinička i klinička ispitivanja novih antibiotika traju nekoliko godina, pa čak i decenija, veoma su skupa i neizvesna pa se postavlja pitanje isplativosti proizvodnje novih antibiotika. I na posletku, da bi se novi antibiotik plasirao na tržište potrebno je pokrenuti ogromnu višegodišnju marketinšku kampanju kako bi novi preparat došao do potrošača. Stoga su u poslednjih deset godina u svetu sve aktuelnija ispitivanja antibakterijskog delovanja neantibiotskih supstancija uključujući i biljne ekstrakte, a u cilju pronalaženja novih sredstava u borbi protiv infekcija izazvanih multirezistentnim sojevima bakterija.

Prilikom odabira biljnih lekovitih sirovina za izradu fitopreparata sa povoljnim delovanjem na bakterije kod zapaljenja sluznica usne duplje i ždrela, korišćeni su dosadašnji naučni i empirijski podaci o biološkim, odnosno terapijskim svojstvima biljnih aktivnih sastojaka kao i rezultati praktične primene. Antiseptično dejstvo lekovitog i aromatičnog bilja potiče od kompleksa biološki aktivnih materija kao što su sastojci etarskih ulja, polifenolna jedinjenja, sluz, minerali, enzimi i dr. Sinergističko delovanje svih sastojaka naše originalne kompozicije, obuhvata pozitivan uticaj na normalnu funkciju sluzokože usne duplje i grla, i ima izraženi antiseptični efekat kod upala i bolova u grlu, promuklosti, laringitisa, faringitisa, tonzilitisa i dr.

U preparatima za lokalnu primenu podloga ili vehikulum nije inertni nosač lekovite supstance. Sastav i fizičko-hemijske karakteristike podloge ili vehikuluma utiču na biološku raspoloživost aktivne supstance i njen terapijski efekat. Za primenu kod zapaljenja sluznica usne duplje i ždrela fizičko-hemijske svojstva podloge/nosača moraju biti prilagođene osobenostima mesta aplikacije. Podloga mora biti kompatibilna sa lekovitom supstancom, stabilna i da obezbeđuje stabilnost lekovite supstance, pogodne pH vrednosti, ne srne da izaziva iritaciju i/ili senzibilizaciju, potrebno je da se lako aplikuje, dobro prijanja na kožu i sluzokožu i da, po mogućstvu, doprinese produženom delovanju aktivnih principa na mestu primene.

Mikrobiološka i antiinflamatorna aktivnost biljnih drogaUsnea barbata, Origanim heracleoticum, Satureja montana, Sideritis scardicajepoznata.

1. Usnea barbataL., Parmeliaceae, lišaj brada

Lišajevi su važni izvori biološki aktivnih komponenata. Lišaj bradaU. barbataraste na stablu i granama različitih drvenastih biljaka, posebno na četinarima. Ovaj lišaj čine dve vrste organizama, gljive i alge, koje žive u simbiotskoj zajednici. Rasprostranjen je u severnoj hemisferi Evrope, Azije i Amerike.U. barbataje, navodno, koristio još Hipokrat za lečenje mokraćnih tegoba. Lišaj kao i njegova aktivna komponenta, usninska kiselina, tradicionalno se koristi u Kini i drugim delovima sveta, u medicinske i kozmetičke svrhe, kao i u homeopatiji. Ispoljavaju signifikantno antimikrobno, antivirusno, antiproliferativno, antiinflamatorno, antipiretično i analgetično delovanje. Prema PDR najvažniji sastojci su kiseline (usninska kiselina) i sluzi. Komisija £ navodi da se lišajevi, a među njima iU. barbata,koriste kod inflamacija usta i ždrela.

2. Origanum heracleoticumL.,Lamiaceae, mravinac ili origano

Origano je zeljasta višegodišnja biljka, u donjem delu odrvenela, u gornjem metličasto račvasta. Listovi su eliptičnojajasti, po obodu sitno testerasti, sa obe strane istačkani. Cvetovi su beli, sakupljeni u cvasti. Varijabilna je vrsta.

Rasprostranjen je u centralnom i istočnom Mediteranu, po osunčanom, kamenitom terenu mediteranskog i submediteranskom pojasu. Uspečno se gaji. Kao droga - lekoviti deo, koristi seOrigani heracleotici herba.Sadrži do 3% etarskog ulja, flavonoide. Postoje više hemotipova (karvakrolski - do 60% karvakrola i do 20% timola, timolski - sadržaj je obrnut i drugo). Deluje antimikrobno. Koristi se za lečenje organa za disanje (kašalj, bronhitis), organa za varenje i urinamog trakta. Veoma popularna začinska biljka.

Poznata je primena druge vrste rodaOriganium, Origanum vulgareL. kao antimikrobnog i antifungalnog agensa gde je nosilac aktivnosti etarsko ulje zahvaljujući pre svega prisustvu fenola (timola 11.6 i kavrakrola 3.5%). Ovo etarsko ulje inhibira rast (u konc. manjim od 2%)Candida albicans, Aspergilus niger, Acinetobacter baumanii, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Bacillus subtillus.Ova biljka pokazuje antioksidativne efekte.

3. Sideritis scardicaGriseb., Lamiaceae, šarplaninski čaj

Šarplaninski čaj je višegodišnja aromatična, visokoplaninska, zeljasta biljka ili polužbun. Stabljika je četvorouglasta, uspravna, visoka od 30-50 cm. Boja listova kao i čitave biljke je srebrnastozelena. Cela biljka ima prijatan balzamično-aromatičan miris. Čašični listići su svetlozelene boje, a krunica je dvousnata, limun žuto obojena. Nastanjuje suva i kamenita, isključivo krečnjačka staništa. Radprostranjena je u Grčkoj, Bugarskoj i Makedoniji i čini endemičnu biljku Balkanskog poluostrva. U Srbiji je poznata samo jedna vrstaSideritis montanaL. Kao droga koristi se nadzemni deo biljke u cvetuSideritis herba.Sadrži etarsko ulje do 0,6%, tanine, gorke materije, polifenole, mineralne materije i td. Šarplaninski čaj se od davnina koristi u narodnoj medicini zemalja južne Evrope. U Grčkoj, naročito u zimskom periodu, uobičajeno je konzumiranje infuza ili dekokta ovog planinskog čaja. Koristi se kod prehlada, oboljenja disajnih puteva, anemija, gastritisa. Veoma je cenjen za uživanje, zbog prijatnog mirisa i boje napitka.

4. Satureja montanaL., Lamiaceae, planinski čubar

Planinski čubar je granat višegodišnji polugrum, 10-40 cm visok, sa snažnim korenom, krivim stablom i uspravnim tupo četvrtastim do gotovo okruglim odrvenelim granama. Listovi su linearnolancetasti, naspramni, kožasti i sjajni. Cela biljka prijatno miriše. Cvetovi su dugački 7-12 mm, sa drškom, po 3-5 složeni u dihazije na zajedničkoj dršci u pazuhu gornjih listova stabla, svi zajedno grade dugačke, na jednu stranu neznatno okrenute metlice. Čašica je izduženo-levkasta ili zvonasta, skoro gola ili maljava. Krunica je bela, ružičasta ili ljubičasta. Oraščići su jajasti, svetlomrki sa finim tačkicama. Stanište - livade i kamenjari u mediteranskom, a posebno u submediteranskom području. Nalazište - jugozapadna Srbija, dolina Lima i Belog Rzava, Rugovska klisura. Opšta rasprostranjenost - Alžir, Portugalija, Španija, južna Francuska, severni i srednji deo Italije, Balkansko poluostrvo, Ukrajna, južna Rusija do Kavkaza. Kao lekoviti deo biljke koristi se nadzemni deo biljke u cvetu,Saturejae montanae herba.Sastojci - sadrži do 2% etarskog ulja (postoje tri hemotipa i to karvakrolni, timolni i linalolni, a najcenjeniji je karvakrolni), triterpeni, derivati cimetne kiseline, flavonoidi. Upotrebljava se kao antiseptik, stomahik i karminativ.

Za ublažavanje upale mokraćnih kanala, organa za disanje i varenje, a spolja za lečenje raznih

upala kože i sluzokože. Dosta se koristi kao začin, kao dodatak jelima od mesa i ribe. U narodu a pogotovo u predelima bogatim ovom biljnom vrstom, veoma je popularna i pridaje joj se velika lekovitost, pa je čak zovu i "muški čaj".

Biljne droge mogu biti u preparatima različitih oblika.

Suštinski, oriblete se razlikuju od konvencionalnih tableta u njihovim organoleptičkim i ne-dezintegrišućim svojstvima i sporijem rastvaranju. Propratne osobine u vidu prijatnog ukusa, boje, glatkoće i osećaja u ustima tokom produženog rastvaranjana jeziku, kao i razmatranja održavanja tablete u ustima, pri istovremenom gutanju njene rastvorene komponente, predstavljaju neuobičajene forrnulacione zahteve u odnosu na tablete namenjene za gutanje ili žvakanje. Bilo koja od metoda za dobijanje tableta, kao što su kao što su vlažna granulacija, suva granulacija, ili direktna kompresija, se može koristiti u proizvodnji komprimovanih lozengi. Međutim, pošto tablete treba da se rastvore veoma sporo, bez raspadanja, vlažna granulacija je preporučljiva, jer generalno pruža bolju kontrolu. Kroz razumno korišćenje vezivnih sredstava za vlažnu granulaciju, koja usporavaju rastvaranje lozenge, moguće je osmisliti formulaciju koja ima odgovarajuću brzinu rastvaranja. Formulisanje lozengi koje se sporo rastvaraju, glatkoća kao i dobar osećaj u ustima, zahtevaju pažljiv izbor pomoćnih materija i odgovarajućeg procesa proizvodnje. Nekoliko važnih aspekata proizvodnje lozengi su od ključnog značaja za sve željene performanse gotovog proizvoda. One uključuju osiguranje odgovarajuće veličine čestica i njihove distribucije, održavanje odgovarajućeg sadržaj vlage, i postizanje odgovarajuće čvrstine tableta. Formulacioni faktori koji su prvenstveno odgovorni za za kontrolu rastvaranja, čvrstinu tablete i dobar osećaj u ustima su prisustvo sredstva za vezivanje (koje usporava rastvaranje i daje čvrstinu) i odsustvo sredstva za raspadanje. Takođe, upotreba korigenasa ukusa i mirisa je veoma važna pri formulaciji ovih farmaceutskih oblika. Vlažna granulacija, kao metoda izbora za izradu komprimovanih lozengi obuhvata sledeće faze:

- mlevenje lekovitih i pomoćnih materija

- mešanje usitnjenih praškova

- pripremu rastvora u kome je rastvoreno sredstvo za vezivanje

- mešanje rastvora vezivnog sredstva sa smešom praškova da se formira vlažna masa

-krupno prosejavanje vlažne mase kroz sito

- sušenje granulata

- prosejavanje suvih granula kroz nešto finije sito nego što je upotrebljeno za vlažno prosejavanje

- mešanje prosejanih granula sa lubrikansima

- komprimovanje u tablete

- Tabletiranje kao složen fizički proces predstavlja zgušnjavanje rastresitog materijala do stvaranja čvrstog tela-tablete. Ovaj proces se može podeliti u nekoliko stadijuma (Shotton, Hersev, 1970). U prvom stadijumu pod dejstvom spoljašnje sile dolazi do zgušnjavanja materijala na račun pomeranja čestica u odnosu jedne na drugu i popunjavanja praznina. Uložena energija u ovom stadijumu se troši na savladavanje unutrašnjeg (međučestičnog) i spoljašnjeg trenja (između čestica i zidova kalupa). Komprimovanjem rastresitog materijala pod dejstvom primenjene sile formira se

tableta u kojoj čestice mogu biti povezane različitim tipovima veza, tj. brojnim silama koje su odgovorne za međusobno držanje čestica u agregatima. Većina supstanci u obliku praška nema dovoljno dobru protočnost i kompresibilnost neophodnu za dobijanje kvalitetnog doziranog oblika bez prethodne obrade, odnosno granulacije. Dodatkom neke tečnosti za granulaciju ili rastvora vezivne materije (adhezivne, lepljive) smeši praška i prevođenjem u granulat, eliminišu se pomenute teškoće. Prilikom izbora postupka izrade tableta, zbog veće čvrstina i stabilnosti proizvoda, u okviru našeg tehničkog rešenja prednost je data vlažnoj granulaciji u

odnosu na direktnu kompresiju mešavine praškova.

U vodi rastvorljivi polimeri se često koriste kao vezivna sredstva. Polimeri iz grupe polivinilpirolidona se primenjuju za izradu rastvora za granulaciju prahova, granula i tableta, koji se izrađuju postupkom vlažne granulacije (Buhler, 1993). Poznato je da PVP K-25 kao sredstvo za vezivanje daje tvrđe granule boljih protočnih osobina i manje friabilnosti od ostalih, danas najčešće korišćenih veziva (derivati celuloze, želatina, škrobna pasta) (Chowhan, 1980). Zahvaljujući svojoj hemijskoj strukturi ima sposobnost da gradi hemijske komplekse sa brojnim supstancama, uključujući farmakološki aktivne supstance. Ovako dobijeni kompleksi uglavnom

obezbeđuju brže rastvaranje lekovite supstance i daleko su stabilniji od nje same. Dva

osnovna tipa vezivanja igraju značajnu ulogu u kompleksiranju ligand molekule za

PVP: vodonično vezivanje i hidrofobno vezivanje van der Waals-ovim vezama. Ove druge, hidrofobne veze su relativno slabe i reverzibilne i stoga se molekule lekovite supstance lako disperguju iz kompleksa u kontaktu sa medijumom za rastvaranje (Plaizier-Vercammen, De Neve, 1982). Navedeno ide u prilog izboru Povidona kao veziva za vezivanje jer obezbeđuje dobijanje granulata željenog granulometrijskog

sastava, sa malim udelom sitnih čestica, koji se lako komprimuje.

Kao rastvarač u procesu vlažne granulacije korišćena je prečišćena voda, koja prodiranjem između izmešanih praškova stvara tečne mostove, povećavajući na taj način njihovu kohezivnost. Njena velika primena može se objasniti ekonomskim, ali

i ekološkim razlozima.

Proces raspadanja tableta dobijenih komprimovanjem aktivne supstance i pomoćnih materija obično je podstaknut dodavanjem male količine sredstva za raspadanje. Ispitivanja su vršena sa različitim supstancama (škrob, natrijum-skrobglikolat, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza-natrijum), ali je utvrđeno da se najbolji efekat postiže sa mikrokristalnom celulozom koja je inkorporirana

ekstragranularno.

U sastav tableta namenjenih terapiji mukoze grla najčešće ulaze korigensi ukusa. U okviru našeg tehničkog rešenja odabrana je aroma pepermint, pre svega zbog svog karakterističnog mirisa i ukusa, koji maskira ponekad neprijatan ukus aktivnih supstanci, a istovremeno „ublažava" slatkoću tablete koja je posledica

velike količine šećera koji ulaze u sastav formulacije.

Magnezijum-stearat, primenjen kao lubrikans, smanjuje tendenciju lepljenja za klipove i obezbeđuje bolje proticanje tabletne mase u toku procesa tabletiranja, a pri tom ne utiče na pramenu čvrstine tableta (Patel i sar., 2007).

Šesta evropska farmakopeja (Ph Eur 6.0) u Monografiji Preparata za oralnu sluzokožu, navodi, između ostalih, Preparate za grgljanje kao i Rastvore za ispiranje usta.

Preparati za grgljanje su vodeni rastvori, namenjeni za grgljanje, koji se koriste u cilju postizanja lokalnog efekta. Ne treba da se gutaju. Mogu biti gotovi rastvori ili koncentrovani rastvori koji se pre upotrebe razblažiti.

Rastvori za ispiranje usta su vodeni rastvori namenjeni za primenu na sluzokožu usne duplje. Ne treba da se gutaju. Mogu biti gotovi rastvori ili koncentrovani rastvori koji se pre upotrebe razblažiti.

Za izradu rastvora potrebno je poznavati rastvorljivost lekovite supstance u rastvaraču koji je namenjen za njeno rastvaranje. Rastvorljivost lekovite supstance u izabranom rastvaraču može se povećati dodatkom posrednika za rastvaranje. Kao posrednici za rastvaranje koriste se: solubilizatori, hidrotropna sredstva ili korastvarači. Rastvori se izrađuju rastvaranjem odmerenih lekovitih supstanci i drugih supstanci (pomoćnih materija) u propisanoj količini rastvarača (ili smeše rastvarača), uz mešanje. Ukoliko se supstanca teže rastvara, prvo se odmeri veća količina rastvarača, a zatim odmerena količina lekovite supstance, koja se uz mešanje rastvori, i na kraju dopuni do propisane mase rastvaračem. Brzina rastvaranja teže rastvorne lekovite supstance može se povećati predhodnim usitnjavanjem i, po potrebi, intentzivnijim mešanjem u toku rastvaranja. Rastvori koji se nanose na sluzokožu obavezno se filtriraju.

Geli za oralnu sluzokožu opisani su u šestoj evropskoj farmakopeji (Ph Eur 6.0) u okviru Polučvrstih preparata za oralnu sluzokožu u monografiji Preparati za oralnu sluzokožu. Polučvrsti preparati za primenu na sluzokožu odgovaraju zahtevima datim u monografiji Polučvrsti preparati za primenu na koži.

Za izradu gela potrebni su sredstvo za geliranje, tečna faza i, po potrebi, ostali sastojci. Kao sredstva za geliranje koriste se brojne materije prirodnog, polusintetskog i sintetskog porekla. Najčešće su u upotrebi derivati celuloze (Metil celuloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza), kabroksivinil polimer, ali i škrob, želatina, alginati, polivinilpirolidon, poloksameri i dr. Tečna faza gela je najčešće voda ili smeše vode i etanola ili vode i izopropranola. U sastav tečne faze često ulaze i humektansi (glicerol, sorbitol, propilenglikol) koji sprečavaju isušivanje gela i predstavljaju plastifikatore filma.

Geli su pogodan medijum za razvoj mikroorganizama, zbog visokog sardžaja vode, te ih treba konzervisati.

Izrada hidrogela je uglavnom jednostavna, samo je potrebno izabrati odgovarajući način izrade i adekvatnu opremu.

Lekovita supstanca/e, u skladu sa svojim fizičko-hemijskim osobinama, može da se:

- rastvori u delu ili celokupnoj količini tečne faze, ili

- suspenduje u pripremljenu gel podlogu.

Hodrosolubilne lekovite supstance se mogu rastvoriri u delu ili ukupnoj količini teine faze. Povećanje rastvorljivosti lipofilnih lekovitih susptanci se može postići upotrebom solubilizatora. Kada se radi o izuzeno hidrofobnim supstancama, preporučuje se upotreba sredstava za kvašenje. Gel podloga dobija se dispergovanjem sredstva za geliranje u tečnoj fazi.

Izolovanje etarskih ulja iz osušenih i usitnjenih nadzemnih delova biljaka obavlja se destilacijom pomoću vodene pare u aparatu po Klevendžeru.

Prirodnim putem osušeni nadzemni delovi biljnih droga usitnjavaju se mlinu i prosejavaju kroz laboratorijsko sito (veličina otvora sita 0.15 do 0.3 mm).

Na tržištu je prisutan i značajan broj preparata na bazi sirovina/aktivnog principa prirodnog porekla (ekstrakti i etarska ulja lekovitog bilja) ali bez tačno definisanog antimikrobnog potencijala.

GRANOBIL, (Grandel, Nemačka) pastile indikovane za bakterijske infekcije usta i grla sa koncentracijom ekstraktaUsnea barbata- tod 1.7% koje se doziraju 3 do 4 puta dnevno po 1-2 pastile.

FITOSEPT (Zdravlje, Aktavis, Srbija) oriblete (lozenge) koncipirane su na bazi natrijum usninata kao antimikrobnog agensa. Za odrasle sadrže 0,1 mg natrijum usninata sa 2 odnosno 3 mg mentola, dok su za decu formulisane sa 0,05 mg natrijum usninata.

Pastile ISLA sadrže 80mg vodenog ekstrakta islandskog lišaja( Cetraria islandica)i nalaze se na tržištu u tri varijante: sa šećerom (saharoza) - ISLA<®->MOOS, sa etarskim uljem nane, sorbitolom i aspartamom ISLA<®->MINT i u varijanti sa vitaminom C, sorbitolom i acesulfamom - ISLA<®->CASSIS.

TISAL'oribletesadrže suvi ekstrakt cveta lipe.

SALVI PANTEN<*>oriblete formulisane su sa suvim ekstraktom žalfije, vitaminom C i pantenolom. ;PROTEKT BELI SLEZ<*>oriblete sadrže suvi ekstrakt korena belog sleza.

EKO SEPT® oriblete sadrže etarsko ulje žalfije i etarsko ulje pitome nane.

Od dostupne patentne literature navode se sledeći relevantni dokumenti:

Patent RS 49778 B pod nazivom "Farmaceutski dezinfekcioni preparat na bazi Na-usninata i lekovitog bilja i postupak za njihovo dobijanje" Štiti preparate na bazi farmaceutske sirovine Na-usninata i lekovitog bilja žalfije ili timijana ili morača ili mentola.

U EP 0256 566 pod nazivom „Korišćenje usninske kiseline ili njenih derivata u lečenju zubnog karijesa" usninska kiselina ili njeni derivati se mogu formulisati u paste za zube, prašak za zube, pripravke za higijenu veštačkih proteza, žvakaćih guma, pasta za korenske kanale i premaza za karijes. U EP 0256 566 se, dakle, navode formulacije za lečenje zubnog karijesa, dok se u predmetnom pronalasku predmet zaštite farmaceutski preparat na bazi ekstraktaUsnea barbata- e,namenjen za primenu kod zapaljenja sluznice usne duplje i ždrela sa antimikrobnim delovanjem.

Prijava WO 00 03612 pod nazivom „Antimikrobne kompozicije" navodi antimikrobne aditive za povećanje roka trajanja i stabilizacije u mikrobnim procesima koji se odnose, između ostalog, na farmaceutske i kozmetičke proizvode i namirnice. U predmetnom pronalasku predmet zaštite farmaceutski preparat na bazi ekstraktaUsnea barbata- s,a ne usninska kiselina. Takođe, ekstraktaUsnea barbata- eu predmetnom pronalasku predstavlja aktivni princip,a ne aditiv.

Prema DE 23 54 517 pod nazivom „Kozmetički proizvodi" predmet zaštite je kozmetički proizvod za dermatološku primenu na bazi (+)-usninske kiseline, dok se predmetnom pronalasku cilj zaštite farmaceutski preparat druge namene koji sadrži ekstraktUsnea barbata- e,a ne (+)-usninsku kiselinu.

Iz dostupne patentne i nepatentne literature nije poznata kompozicija, preparati niti postupci za dobijanje farmaceutskih preparata, prema našem pronalasku, na bazi pulverizovanih biljnih droga, ekstrakata i etarskih ulja( Usnea barbata- li& ajbrada,Origanum heracleoticum- mr& vin& cili začinski origano,Sideritis scardica- iarplanmskičaj,Saturejamo/itona-planinskičubar) za primenu u terapijske svrhe u tretmanu lakih i srednje teških bakterijskih i gnjivičnih infekcija sluzokože usne duplje i grla.

Opis reienja tehničkog problema sa primerima izvođenja

Suštinu pronalaska čini kompozicija najefikasnijih biljnih sirovina, tehnologija izrade ekstrakta, formulacija i tehnologija fitopreparata na bazi pulverizovanih droga, biljnih ekstrakata i etarskih ulja za primenu kod zapaljenja sluznica usne duplje i ždrela. Pri tome, i primena ove farmaceutske kompozicije u fitopreparatima različititog farmaceutskog oblika (oriblete, rastvor, sprej i gel)) takođe obezbeđuje efikasno delovanje svih komponenti i najbolji efekat.

Pronalazak prikazuje farmaceutske kompozicije, tehnologiju izrade biljnih ekstrakata, formulacije i tehnologiju izrade oribleta, gela i rastvora koji daju najbolje rezultate u pogledu delovanja. Primenljivost ove kompozicije, zasnovana je na naučno potvrđenim biološkim svojstvima aktivnih komponenata. Tehničko rešenje se odnosi i na novu kompoziciju biljnih ekstrakata koji su izrađeni postupkom natkritične ekstrakcije. Iako su lekovita svojstva aktivnih principa sastavnih komponenata pojedinačno velikim delom poznata iz tradicionalne primene a u novije vreme i naučno potvrđena, predložena biljna kompozicija je nova i originalna. Osnovnom ekstraktu usnee se dodaju ekstrakti origana, šarplaninskog čaja i planinskog čubara.

Za izradu fitopreparata sa izolatimaUsnea barbat, Origanum heracleoticum, Sideritis scardica, Satureja montana,pripremljeni su ekstrakti, izolovana etarska ulja, pulverizovan biljni materijal, koji su poslužili za formulaciju i izradu odgovarajućih fitopreparata.

U izradi fitopreparata prema pronalasku koriste se:

-ekstraktiUsneae barbataedobijeni postupkom natkritične ekstrakcije:

a)Komercijalni ekstrakt lišajaUsnea barbataproizvođača ,,Flavex" (Nemačka) dobijen postupkom natkritične ekstrakcije ugljenik(IV)-oksidom i dodatno prečišćen radi

koncentrisanja usninske kiseline u opsegu 80-90% mas.

b) Ekstrakt lišajaUsnea barbatasakupljenog na teritoriji Makedonije dobijen postupkom natkritične ekstrakcije ugljenik (IV)-oksidom (u daljem tekstu ekstrakt prema

pronalasku). Ekstrakcija natkritičnim ugljenik (IV)-oksidom izvršena je na laboratorijskom postrojenju za natkritičnu ekstrakciju Autoclave Engjneers SCE Screening Svstem na temperaturi od 40°C i pritisku od 30 MPa. Ostvaren prinos je iznosio 0,6%.

CjiHKa 2. HPLC xpoMaTorpaMUsneae barbatae extractumAo6HjeH nocrvnicoMHancpHTHHHe eKCTpaiumje ca YB cneicrpoM HAeHTHipHKOBaHeycHHHCKe KHcejnoia -suvi ekstraktii/ili pulvisi i/ilietarska ulja biljakaSideritis scardicae, Saturejae montanae i Origani heracleoticidobijeni kontinuiranom ekstrakcijom u aparaturi po Soihlet-u i/ili usitnjavanjem biljnog materijala propisanim postupcima za usitnjavanje drogai/Hihidrodestilacijom.ELpHHOCHeKCTpaKmije3a noje^imeApore oa 6,7%3aS. montana,npeKO 15,3%3aO. heracleoticum p/ o16,7%3aS. scardica.Hemijska karakterizacija upotrebljenih ekstrakata prema pronalasku je prikazana u tabeli 1, na slici 2. Izolovanje etarskih ulja iz osušenih i usitnjenih nadzemnih delova biljakaOriganum heracleoticum, Sideritis scardicaiSatureja montana,sprovedeno je destilacijom pomoću vodene pare u aparatu po Klevendžeru. Nakon izvršene destilacije, rastvori etarskih ulja su sjedinjeni, smeša osušena preko bezvodnog natrijum-sulfata. Sveže izolovana etarska ulja su čuvana u frižideru. Prirodnim putem osušeni nadzemni deloviUsnea barbatai nadzemni delovi u cvetu biljakaOriganum heracleoticum, Sideritis scardicaiSatureja montanasu usitnjeni u mlinu i prosejani kroz laboratorijsko sito (veličina otvora sita 0.15 do 0.3 mm). Pulvisi su čuvani u dobro zatvorenim staklenim posudama na hladnom mestu, zaštićeno od svetlosti.

Farmaceutski oblici, prema pronalasku, obuhvataju oriblete, rastvore, gelovei

sprej.

Oriblete, prema pronalasku, mogu da sadrže:

a) pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u

opsegu 0,10-0,50 %, herbe šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,10-0,70% i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke da bi se dobio odgovarajući farmaceutski oblik

b) pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u

opsegu 0,10-0,50 % i uobičajene farmaceutske dodatke da bi se dobio odgovarajući farmaceutski oblik

c) pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u

opsegu 0,10-0,50 % i herbe šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,10-0,70% i uobičajene farmaceutske dodatke da bi se dobio odgovarajući farmaceutski oblik

d) pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u

opsegu 0,10-0,50 % i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke da bi se dobio odgovarajući farmaceutski oblik

Gelovi,prema pronalasku, mogu da sadrže:

a) pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u

opsegu 0,10-0,50 %, šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70%

i herbe planinskog čubra{ Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

b) pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade{ Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, i herbe origana( Origanum heracleoticum)u

opsegu 0,10-0,50 % i uobičajene farmaceutske dodatke.

c) pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u

opsegu 0,10-0,50 %, šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i uobičajene farmaceutske dodatke.

d) pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u

opsegu 0,10-0,50 % i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

Rastvori, prema pronalasku, mogu da sadrže

a) biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %,

šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

b) biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, i herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 % i

uobičajene farmaceutske dodatke.

c) biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %,

šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i uobičajene farmaceutske dodatke.

d) biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 % i

herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

Sprejevi, prema pronalasku, mogudasadrže

a) biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade{ Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %,

šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

b) biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, i herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 % i

uobičajene farmaceutske dodatke.

c) biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %,

šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i uobičajene farmaceutske dodatke.

d) biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 % i

herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

Pronalazak će dalje biti prikazan kroz sledece primere koji ne ograničavaju

pronalazak.

Primer 1.

Đobiianie ekstrakta lišaja postupkom natkritične ekstrakcije

Lišaj se samelje i proseje. Frakcija uhvaćena između sita od 0,2 i 0,6 mm se kortisti za ekstrakcije. 30 grama samlevenog i prosejanog lišaja se smesti u ekstraktor zapremine 150 cm<3>. Nakon dostizanja radnih uslova (pritiska i temperature), uspostavlja se kontinualni protok natkritičnog fluida (0,5 kg/h). Supstance rastvorene u natkritičnom fluidu se sakupljaju u separatom usled smanjenja pritiska. Ekstrakcija traje do iscrpljenja sirovine. Specifična potrošnja natkritičnog ugljenik (IV)-oksida iznosi 24 grama ugljenik (IV)-oksida po gramu lišaja.

Pobijanje ekstrakata kontinuiranom ekstrakcijom u aparaturi po Soihlet- u:

Ekstragens: Etanol 70% (v/v)

a) 50 g droge usitniti (0,75) i staviti u dve hilzne (po 20,00 g, tačno odmerena količina) b) Naliti sa 2Vizapremine Soxhlet-a etanolom (70%, v/v), ali tako da hilzna bude natopljena rastvaračem. Ostaviti preko noći. c) Uključiti dovod vode za kondenzator i uključiti grejna tela na 5 dok rastvarač ne proključa, a zatim smanjiti na 3 ili 4. Ekstrahovati do obezbojavanja. d) Nakon ekstrakcije isključiti struju, ostaviti vodu do potpunog hlađenja rastvarača, ekstrakt preneti u čašu, a balon u kome je vršena ekstrakcija isprati etanolom (70%,

v/v) (3 x 10 ml)

e) Odmeriti taru balona od 50 ml i u njemu skcesivno upariti etanolni ekstrakt na vakuum uparivaču f) Balon sa uparenim ekstraktom skoro do suva ostaviti u sušnicu na 30 °C da se ekstrakt suši

g) Odmeriti masu balona sa ekstraktom

Pobiianie etarskih ulia hidrodestilaciiom

200 g biljnog materijala (Sideritis scardica, Satureja montana i Origanum heracleoticum) u aparaturi po Klevendžeru podvrgnuto je hidrodestilaciji pri čemu se dobija 0,01-3,5% etarskih ulja retrospektivno.

Izrada triturata

Suvom ekstraktu lišaja (0,0005 kg proizvođača „Flavex" ili 0,00115 kg ekstrakta domaće proizvodnje) i suvog ekstrakta origana (0,010 kg), postepeno se dodaje, uz mešanje u posudi, glukoza monohidrat (0,300 kg) prema postupku izrade triturata po Ph. Jug. IV.

Vlažna<g>ranulacija

Izrada rastvora Polivinilpirolidona (PVP K-25) sprovodi se u sudu od nerđajućeg čelika tako što se pomenuti polimer (0,3495 kg) pospe po površini vode (0,300 kg) i ostavi da bubri u toku 10 minuta. Zatim se rastvaranja vrši pomoću propelerske mešalice u toku 15 min pri brzini od 700 rpm.

U mešalici sa visokim brzinama smicanja vrši se mešanje praškova: preostale količine glukoze monohidrata (2,110 kg), triturata ekstrakata (0,3105 kg) i saharoze praška (2,4100 kg) u toku 20 minuta pri brzini od 700 rpm.

Pripremljenim, viskoznim, rastvorom tačke 5. 3./1 pokvase se izmešani praškovi iz tačke 5. 3J2 u toku 2 minuta pri brzini od 1000 rpm. Masa se dodamo ovlaži prečišćenom vodom (0,200 kg) u toku 2 minuta pri brzini od 1000 rpm.

Vlažna masa (iz tačke 5. 2./3) se granuliše na rotacionom granulatoru kroz sito veličine 2 mm, a zatim rasporedi na tacne i suši u komornoj sušnici pri zadatoj temperaturi od 50°C (oko 2 sata), dok se ne postigne optimalni sadržaj vlage granulata (1-2%).

Osušeni granulat se proseje na oscilatomom granulatoru kroz sito veličine 0,8 mm.

Izrada mase za tabletiranie

Pre početka izrade mase za tabletiranje, magnezijum-stearat se proseje na vibracionom situ veličine otvora 40 mesh-a. U mešalici se prosejanom granulatu (5,1800 kg) dodaje mikrokristalna celuloza PH 101 (0,2100 kg) i aroma pepermint (0,0600 kg) i masa meša u toku 5 minuta. Na kraju se dodaje magnezijum-stearat (0,0500 kg) i mešanje nastavi još 1 minut.

Tabletiranie

Prethodno pripremljena masa tabletira se na rotacionoj tablet mašini u okrugle tablete (skoro) bele boje, ravnih površina sledećih karakteristika:

Primer 2.

Postupak dobijanja rastvora sa kombinacijom (dva, tri ili četeri) biljna

ekstrakta, odnosno etarskih ulja

Rastvor na bazi ekstrakata i etarskih uljaUsnea barbata- liiajbrada,Origanum heracleoticum- mrsvm' acili začinski origano,Sideritis rcarrf/ca-šarplaninskičaj,Saturejamo/ifa/ia-planinski čubar, za primenu kod zapaljenja sluznica usne duplje i ždrela kao nosiocima lekovitog dejstva. U sastav rastvora ulaze: etanol 20,0-70,0 g, voda 30,0-80,0 g, propilenglikol 40,0-50,0 g i polisorbat 20 2,0 g.

U rastvor (etanol, voda, propilenglikol, polisorbat) dodaju se suvi ekstrakt i meša da se formira homogeni rastvor.

Primer 3.

Postupak dobijanja gela sa kombinacijom (dva, tri ili četeri) biljna ekstrakta,

odnosno etarskih ulja

Polučvrsti preparat, gel dobijen po predloženoj recepturi tj. po predloženoj kompoziciji komponenata (aktivna komponenta i komponente podloge), ispunjava sve zahteve koji su propisani za lokalnu primenu.

Primer 4.

Postupak dobijanja rastvora sa kombinacijom (dva, tri ili četeri) biljna

ekstrakta, odnosno etarskih ulja

Claims (26)

1) Farmaceutska kompozicija na bazi lekovitog bilja, naznačena time, da se sastoji od pulverizovanih droga, biljnih ekstrakata i etarskih ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata),herbe origana( Origanum heracleoticum),i/ili herbe šarplaninskog čaja( Sideritis scardica),i/ili herbe planinskog čubra( Satureja montana)za izradu različitih farmaceutskih oblika

2) Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što sadrži pulverizovane droge/biljne ekstrakte/etarska ulja lišaja jevrejske brade (Usnea barbata) u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana (Origanum heracleoticum) u opsegu 0,10-0,50 %, herbe šarplaninskog čaja (Sideritis scardica) u opsegu 0,10-0,70% i herbe planinskog čubra (Satureja montana) u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke da bi se dobio odgovarajući farmaceutski oblik

3) Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što sadrži pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade (Usnea barbata) u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana (Origanum heracleoticum) u opsegu 0,10-0,50 % i uobičajene farmaceutske dodatke da bi se dobio odgovarajući farmaceutski oblik

4) Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što sadrži pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade (Usnea barbata) u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana (Origanum heracleoticum) u opsegu 0,10-0,50 % i herbe šarplaninskog čaja (Sideritis scardica) u opsegu 0,10-0,70% i uobičajene farmaceutske dodatke da bi se dobio odgovarajući farmaceutski oblik

5) Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što sadrži pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade (Usnea barbata) u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana (Origanum heracleoticum) u opsegu 0,10-0,50 % i herbe planinskog čubra (Satureja montana) u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke da bi se dobio odgovarajući farmaceutski oblik

6) Postupak za dobijanje oribleta prema zahtevu 2, naznačen time, što se rastvor Polivinilpirolidona (PVP K-25) meša sa glukozom, trituratima ekstrakata/biljnih pulvisa i saharoze i vrši njihova granulacija, granulat suši do sadržaja vlage 0.5-5% i ohlađenom granulatu se dodaju etarska ulja (Origanum heracleoticum) u opsegu 0,01-0,50%,šarplaninskog čaja (Sideritis scardica) u opsegu 0,01-0,70% i planinskogčubra (Satureja montana) u opsegu 0,01-0,50% i granulat osuši do sadržaja vlagemax.l0% a zatim se dodaje sredstvo za klizanje u sudu za mešanje i ovakopripremljen granulat se prevodi u oriblete.

7) Postupak za dobijanje oribleta prema zahtevu 3, naznačen time, što se rastvor Polivinilpirolidona (PVP K-25) meša sa glukozom, trituratima ekstrakata/biljnih pulvisa i saharoze i vrši njihova granulacija, granulat suši do sadržaja vlage 0.5-5% i ohlađenom granulatu se dodaju etarska ulja{ Origanum heracleoticum)u opsegu 0,01-0,50 % i granulat osuši do sadržaja vlage max.l0% a zatim se dodaje sredstvo zaklizanje u sudu za mešanje i ovako pripremljen granulat se prevodi u oriblete.

8) Postupak za dobijanje oribleta prema zahtevu 4, naznačen time, što se rastvorPolivinilpirolidona (PVP K-25) meša sa glukozom, trituratima ekstrakata/biljnih pulvisa i saharoze i vrši njihova granulacija, granulat suši do sadržaja vlage 0.5-5% i ohlađenom granulatu se dodaju etarska ulja( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,01-0,50 % i šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i granulat osuši do sadržaja vlage max.l0% a zatim se dodaje sredstvo za klizanje u sudu za mešanje i ovako pripremljen granulat se prevodi u oriblete.

9) Postupak za dobijanje oribleta prema zahtevu 5, naznačen time, što se rastvor Polivinilpirolidona (PVP K-25) meša sa glukozom, trituratima ekstrakata/biljnih pulvisa i saharoze i vrši njihova granulacija, granulat suši do sadržaja vlage 0.5-5% i ohlađenom granulatu se dodaju etarska ulja( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,01-0,50%,i planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,01-0,50% i granulat osušido sadržaja vlage max.l0% a zatim se dodaje sredstvo za klizanje u sudu za mešanje i ovako pripremljen granulat se prevodi u oriblete.

10) Farmaceutski preparat u obliku gela prema zahtevu 2, naznačen time, što sadrži pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %, šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

11) Farmaceutski preparat u obliku gela prema zahtevu 3, naznačen time, što sadrži pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade{ Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03%,i herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu0,10-0,50 % i uobičajene farmaceutske dodatke.

12) Farmaceutski preparat u obliku gela prema zahtevu 4, naznačen time, što sadrži pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %, šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i uobičajene farmaceutske dodatke.

13) Farmaceutski preparat u obliku gela prema zahtevu 5, naznačen time, što sadrži pulverizovane droge/biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03%,herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu0,10-0,50 % i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

14) Farmaceutski preparat u obliku rastvora, prema zahtevu 2, naznačen time, što sadrži biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %, šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

15) Farmaceutski preparat u obliku rastvora prema zahtevu 3, naznačen time, što sadrži biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, i herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 % i uobičajene farmaceutske dodatke.

16) Farmaceutski preparat u obliku rastvora prema zahtevu 4, naznačen time, što sadrži biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %, šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i uobičajene farmaceutske dodatke.

17) Farmaceutski preparat u obliku rastvora prema zahtevu 5, naznačen time, što sadrži biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 % i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

18) Farmaceutski preparat u obliku spreja, prema zahtevu 2, naznačen time, Sto sadrži biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %, šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

19) Farmaceutski preparat u obliku spreja prema zahtevu 3, naznačen time, što sadrži biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, i herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 % i uobičajene farmaceutske dodatke.

20) Farmaceutski preparat u obliku spreja prema zahtevu 4, naznačen time, što sadrži biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 %, šarplaninskog čaja( Sideritis scardica)u opsegu 0,01-0,70% i uobičajene farmaceutske dodatke.

21) Farmaceutski preparat u obliku spreja prema zahtevu 5, naznačen time, Sto sadrži biljne ekstrakate/etarska ulja lišaja jevrejske brade( Usnea barbata)u opsegu 0,001-0,03 %, herbe origana( Origanum heracleoticum)u opsegu 0,10-0,50 % i herbe planinskog čubra( Satureja montana)u opsegu 0,10-0,50% i uobičajene farmaceutske dodatke.

22) Ekstrakt lišaja jevrejske brade (Usnea barbata) naznačen time, što se vrši natkritična ekstrakcija i višekratna kontinuirana ekstrakcija u aparaturi po SOXHLET-u uz korišćenje 70% etanola (v/v) čime se dobijaju ekstrakti (ukupan sadržaj usninske kiseline od 30-95%).

23) Ekstrakt origana sa (Origanum heracleoticum) naznačen time, da sardži 0.01-0.05% etarskog ulja i 0.10-1.0% ukupnih flavonoida

24) Ekstrakt planinskog čubra (Satureja montana) naznačen time, da sadrži 0.01-0.05% etarskog ulja, 0.10-1.0% ukupnih flavonoida i 0.1 -2% ukupnih tanina

25) Ekstrakt šarplaninskog čaja (Sideritis scardica) naznačen time da sadrži 0.01-0.05% etarskog ulja, 0.10-1.0% ukupnih flavonoida i 3-10% ukupnih tanina

26) Farmaceutski preparati prema zahtevima 2-21 za primenu kod zapaljenja sluznica usne duplje i ždrela u humanoj i veterinarskoj medicini