RS50047B - Novi aromatični amidi, njihov postupak dobijanja i primena kao lekova - Google Patents

Description

OBLAST TEHNIKE

Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.

TEHNIČKI PROBLEM

Ovaj pronalazak se odnosi na nove aromatične amide, postupak dobijanja i nihovu upotrebu kao lekova.

OPIS REŠENJA TEHNIČKOG PROBLEMA

Predmet pronalaska ju jedinjenja formule (I):

u kojoj:

- Y je atom kiseonika, ili N-Nalkiili NOalk2radikal gde alkti alk2, predstavljaju alkil radikal koji sadrži do 12 atoma ugljenika po izboru isprekidan sa 1 ili više atoma kiseonika, sumpora Ili azota po izboru supstituisanih sa 1 ili više atoma halogena, sa aril radikalom po izboru supstituisanim sa jednim ili više atoma halogena, sa heterocikličnim radikalom, sa jednim ili više

radikala

gde Ra i Rb isti ili različiti jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, po izboru supstituisan alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika, ili Ra i Rb formiraju zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni u heterocikl koji dodatno može da sadrži drugi heteroatom izabran od kiseonika, sumpora ili azota. - X je atom vodonika, hidroksil radikal, linearan, razgranat ili cikličan alkil, alkenil ili alkinil radikal po izboru prekinut sa jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili azota, koji sadrži do 12 atoma ugljenika, po izboru supstituisanih sa jedan ili više atoma halogena, sa heterocikličnim radikalom, jednim ili sa više esterifikovanih OH, ON, N02, gde Ra i Rb, isti ili različiti predstavljaju atom vodonika, alkil radikal sa do 8 atoma ugljenika, ili Ra i Rb sa atomom azota za koji su oni vezani formiraju heterocikl koji po izboru sadrži drugi heteroatom odabran od azota, sumpora ili kiseonika, ili X je alkoksi radikal ili

radikal, gde Re predstavlja alkil radikal sa do 8 atoma ugljenika, po izboru supstituisan sa jednim ili više prethodno zanačenih supstituenata

ili X predstavlja NRcRd radikal gde Rc i Rd isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili alkil radikal sa do 12 atoma ugljenika, po izboru supstituisana sa jednim ili više prethodno naznačenih supstituenata, ili Rc i Rd sa atomom azota na koji su vezani formiraju heterocikl koji po izboru sadrži drugi heteroatom odabran od azota, sumpora ili kiseonika,

- Z je atom vodonika ili halogena ili slobodan, eterifikovan ili esterifikovan OH radikal,

- R2je atom vodonika ili halogena,

- R3je atom vodonika, alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika ili atom halogena,

- R je atom vodonika ili alkil radikal koji sadrži do 4 atoma ugljenika,

-Rije atom vodonika, linearan, razgranat ili cikličan alkil, alkenil ili alkinil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika, po izboru supstituisan sa jedan ili više atoma halogena, C=Nradikal, aril radikal koji sadrži do 14 atoma ugljenika,

- R5je atom vodonika, O-alkil radikal koji sadrži do 4 atoma ugljenika,

- ili R6predstavlja alkil ili CH2-0-alkil radikal, gde alkil predstavlja alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika,

- R7je atom vodonika ili alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika,

- ili R6i R7sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži do 8 atoma ugljenika, kao i soli jedinjenja formule (I), kada jedinjenja formule (I) imaju baznu funkciju.

Kao primeri soli mogu se takode navesti soli dobijene sa sledećim kiselinama: sirćetnom, propionskom, trifluorsirćetnom, meleinskom, vinskom, metansulfonskom, benzensulfonskom, paratoluensulfonskom, hlorovodoničnom, bromovodoničnom, jodovodoničnom, sumpornom, fosfornom i posebno stearinskom, etilsukcinskom ili laurilsulfonskom kiselinom.

U definiciji supstituenata:

- alkil, alkenil ili alkinil radikal je poželjno metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terbutil, decil ili dodecil, vinil, alil, etinil, propinil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil,

radikal

- halogen je poželjno fluor ili hlor, ili brom,

- aril radikal je poželjno fenil radikal,

- heterociklični radikal je poželjno pirolil, pirolidinil, piridil, pirazinil, pirimidil, piperidinil, piperazinil, hinuklidinil, oksazolil, izoksazolil, morfolinil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, triazolil, tiazolil, azetidinil, aziridinil radikal.

Poseban predmet pronalaska u jedinjenja formule (I) gde Y predstavlja atom kiseonika, ona u kojima Y predstavlja NO-alkil radikal gde alkil radikal sadrži do 4 atoma ugljenika, na primer ona u kojima Y je NOC2H5radikal.

U poželjna jedinjenja pronalaska mogu se navesti jedinjenja formule (I) gde X predstavljaalkil radikal sa do 4 atoma ugljenika, posebno CH3radikal ili ona jedinjenja gde X predstavlja NH2radikal, ili takođe ona gde X predstavlja U poželjna jedinjnenja pronalaska, mogu se pomenuti jedinjenja formule (I), gde R1 predrtavlja

ona jedinjenja u kojima R je atom vodonika, ili takođe ona u kojima R3predstavlja metil radikal, ili ona u kojima Z je atom vodonika, ili takođe ona u kojima R2 je atom vodonika, ili ona u kojima R5 je OC3radikal ili takođe ona u kojima R6, predstavlja metil radikal, ili ona u kojima R7je metil radikal, ona u kojima R7je etil radikal, ona u kojima R6i R7sa ugljenikom koji 1H nosi formiraju ciklopentil radikal.

Od poželjnih jedinjenja pronalaska mogu se navesti jedinjenja čije dobijanje je dato u daljem tekstu u eksperimentalnom delu, a naročito jedinjenja iz 1, 2, 3,4, 5 i 9.

Proizvodi opšte formule (I) poseduju vrlo dobru antibiotsku aktivnost na gram pozitivne bakterije poput stafilokoka, streptokoka, pneumokoka, enetrokoka, listeria, anaeroba.

Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dakle koristiti kao lekovi za lečenje infekcija osetljivih na mikrobe, posebno stafilokokama, poput stafilokoknih septikemija, malignih stafilokoka lica ili kože, piodermita, septičnih ili zagnojenih rana, čireva, antraksa, flegmona, erizipela {crveni vetar) i akni, infekcije stafilokokama poput prvobitne ili post- influentne akutne angine, bronho-pneumonie, pulmonarno gnojenje, infekcije streptokokama poput aktune angine, otitis, sinusitis, skarlatine (šarlaha), infekcije pnemukokokama poput pneumonije, bronhitisa i difterije. Proizvodi predmetnog pronalaska su takođe aktivni na infekcije izazvane mikrobima kao što je Haemophilus influenzae.

Shodno tome, predmet pronalaske su jedinjenja formule (I) kao lekovi.

Detaljnije, predmet pronalaska su prethodno naznačena jedinjenja kao poželjna jedinjenja, kao lekovi.

Predmet pronalaska su takođe farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedan od gore definisanih lekova kao aktivni sastojak.

Ove kompozicije se mogu administrirati bukalno, rektalno, parenteralno ili lokalno kao topikalna aplikacija na kožu i sluzokožu, ali poželjni način administracije je bukalno ili injektiranjem.

Mogu biti čvrste ili tečne i date u farmaceutskim oblicima koji se uobičajeno koriste u humanoj medicini, kao na primer, obične tablete ili tablete obložene šećerom, želatinozne kapsule, granule, supozitorije, preparati za injketiranje, pomade, kremovi, gelovi; dobijaju se prema uobičajenim postupcima. Aktivan sastojak ili sasstoci se mogu inkorporirati sa eksipijensima koji se obično koriste u ovim farmaceutskim kompozicijama, kao što je talk, gumi arabika, laktoza, škrob, magnezijum stearat, kakao puter, vodeni ili nevodeni nosači, masne supstance životinjskog ili biljnog porekla, parafinski derivati, glikoli, različiti okvašivači, srestva za dispergovanje ili emulgovanje, konzervansi.

Ovi preparati takođe mogu da budu u obliku praha za neposredno rastvaranje u podesnom nosaču, na primer u apirogenoj sterilnoj vodi.

Doza koja se administrira se menja prema bolesti koja se tretira, pacijentu, načinu administracije i razmatranom proizvodu. Ona može da iznosi, na primer, između 50 mg i 3000 mg za odraslog čoveka, administrirana oralno ili injekcijom.

Pronalazak takođe ima za predmet postupak dobijanja jedinjenja formule (I), karakterisan time što jedinjenje formule (II):

gde radikaliR<2>,R3,Z,R<5>,R<6>iR<7>zadržavaju svoja prethodna značenja, OW je zaštićena hidroksilna grupa, a W je alkil ili Oalkil radikal koji sadrži do 4 atoma ugljenika, podvrgnuto

dejstvu agensa podesnog za uvođenje

radikala

ili nizu operacija podesnih za uvođenje

radikala

gde R iR,zadržavaju svoje prethodno značenje,

dejstvu agensa podesnog za oslobađanje hidroksil radikala iz OW radikala,

po iizboru dejstvu agensa podesnog da zameni W sa X radikalom različitim od alkila ili Oalkila,

po iizboru dejstvu agensa podesnog za uvođenje Y radikala različitog od kiseonika,

po izboru dejstvu agensa za prevođenje u so.

Proizvodi formule (II) korišćeni na početku postupka pronalaska su novi proizvodi, dobijanje ođređeih proizvoda formule (II) dato je dalje u eksperimentalnom delu.

Drugi proizvodi formule (II) mogu da budu sintetizovani analogno postupcima opisanim u eksperimentalnom delu.

Detaljnije, predmet pronalaska su jedinjenja formule (II) čije je dobijanje dato u eksperimentalnom delu.

U poželjnoj realizaciji:

Uvođenje

radikala

obavlja se u više faza, prvo dejstvom supstituisanog ili nesupstituisanog fenilhloroformata, zatim dejstvom jedinjenja formule R,ONHR

gde Rii R zadržavaju svoje ranije značenje,

grupa OH je blokirana u obliku tetrahidropirana,

oslobađanje hidrolizeizvodi se hidrolizom kiseliome, na primer sa dejstvom paratoleun sulfonske kiseline,

po izboru konverzija W' radikala u X radikal i konverzija Y radikala izvodi se prema klasičnim postupcima. Za Y radikal, karakteristično je dejstvo amina.

Predmet pronalaska je takođ postupak karakterisan time što se proizvod formule (II) dobija sa dejstvom jedinjenja formule (III)

gde R5, R6i R7zadržavaju svoje prethodno značenje, na jedinjenje formule (IV)

gde R2, R3i Z zadržavaju svoje ranije značenje, pa zatim agens za blokiranje slobodnog hidroksilnog radikala.

Sledeća jedinjenja formule (III) su nova i takođe su predmet ovog pronalaska, i to:

Sledeći primeri ilustruju pronalazak ne ograničavajući ga.

Pobijanje 1:7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-ii)-alfa-L-likso- heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-1 -benzopiran-3-etil karboksilat

Faza A: 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil)oksi]-8-metil-2-okso-4-(fenilmetoksi)-2H-1 -benzopiran-3-etil karboksilat

U atmosferi argona, snažno se meša rastvor koji sadrži 80 g 7-hidroksi-8-metil-2~okso-7-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-3-etil karboksilata u 1200 ml metilen hlorida. Na 0°C doda se 52.07 g 6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-L-likso-heksopiranoze i 71.22 g trifenil-fosfina.

Na 0°C uvede se 54.78 ml diizopropil azokarboksilata. Posle 1 sata reakcije na temperaturi ambijenta, doda se opet 34 g trifenil fosfina i 25.6 ml diizopropil azokarboksilata. Mešanje se nastavlja 16 sati na temperaturi ambijenta, nakon čega se upari na polovinu zapremine, suspenzija se profiltrira, eluiranjem sa smešom toluen/izopropil alkohol (95-5). Kada proizvod počne da prolazi, eluianje se nastavlja sa smešom u 6% izopropil alkoholu. Posle saponrfikacije u u 700 ml smeše heksan/etil acetat (4-1), dobija se 64.4 g traženog proizvoda koji se koristi takav u sledećoj fazi.

Faza B: 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-3-0-(trietilsilil)-alfa-L-likso-heksopiranozil)oksi]-8-metil-2-okso-4-(fenilmetoksi)-2H-1-benzopiran-3-etil karboksilat

U atmosferi argona na temperaturi ambijenta snažno se meša 50 g rastvora iz faze A u 500 ml metilen hlorida. Doda se 42 ml diizopropilamina i 9.66 g imidazola. Rastvor se meša 15 minuta ili se ohladi na 0°C, u kapima se doda se tokom 30 minuta, 20.64 ml trietilhlorsilana i snažno meša još 2 sata na 0°C. Reakcioni medijum se doda u molami rastvor natrijum dihidrogenofosfata. Ekstrahuje se u metilen hloridu, zatim osuši i uspari do suva. Sakupljeno je 66.27 g proizvoda koji je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorida u 0.75% acetonu. Kada je proizvod praktično izolovan, eluiranje se nastavlja rastvorom metilen hlorida u 1% acetonu. Posle saponifikacije u smeši heksan/etil acetat (9-1) dobija se 41.04 g traženog proizvoda.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm)0.73 (q, 6H), 1.04 (t, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.74 (d, J=1 Hz, 1H pokretni), 3.28 (d, 1H, J=9), 3.53 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 3.5 i 9 Hz), 4.43 (q, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J=2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.43 (m, 5H), 7.63 (d, 1H, J = 9 Hz).

Faza C:7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-0-(trietilsilil-L-likso-heksopiranozil)oksi]-8-metil-2-okso-(fenilmetoksi)-2H-1-benzo<p>iran-3-etilkarbpksilat

U atmosferi argona na temperaturi ambijenta snažno se meša rastvor koji sadrži 40.9 g proizvoda iz prethodne faze u 400 ml metilen hloridu. Doda se nekoliko kapi paratoluen sulfonske kiseline, pa zatim 11.54 ml dihidropirana. Mešanje je nastavljeno još 2 sata na temperaturi ambijenta. Dodato je 6 g natrijum bikarbonata. Suspenzija se meša još 15 minuta, pa zatim razblaži sa 1000 ml smeše heksanetil acetat (2-1) i sipa se u vodu. Reakciona smeša se odekantuje, organska faza osuši na natrijum sulfatu i upari do suva. Dobija se 54.67 g proizvoda koji je prečišćen eluiranjem sa smešom heksan/etil acetat (4-1). Tako se dobija 36.83 g proizvoda. FazaD:7-[[6<lezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-<p>iran-2-i!)-3-0-(trietilsilil> alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-1 -benzopiran-3-etil karboksilat

Hidrogenizuje se 18 g proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi, u rastvoru u 360 ml tetrahidrofurana u prisustvu 0.240 g paladijuma na uglju, pa se zatim profiltrira. Katalizator se ispere sa malo tetrahidrofurana. Ispari se 100 ml rastvarača i dobija se rastvor koji se kao takav koristi u sledećoj fazi.

Faza E: 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-il>-alfa-L-likso-Heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-3-etil karboksilat

Rastvor koji sadrži 15.31 g proizvoda iz prethosne faze u 250 ml tetrahidrofurana se ohladi na 0°C u atmosferi argona. U kapima se doda 31 ml tetrabutilamonijum fluorida (1M u THF-u). Reakcioni medijum se razblaži sa 400 ml smeše heksan/etil acetata (1-2). Doda se 300 ml rastvora na 10% natrijum hidrogensulfata i odekantuje, osuši i ispari do suva. Dobijen sirov proizvod rastvor se u 20 ml etil etra. Ohladi se na -10°C i uz snažno mešanje se doda 80 ml pentana.Ovako dobijena suspenzija ase meša na -20°C, zatim profiltrira na -16°C. Dobijeni proizvod se ispere pentanom i osuši. Dobija se 9.4 g traženog proizvoda.

Dobiianje2:3-acetil-7-ff6-dezoksi-5-C-metil-4-Q-metil-2-Q-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-alfa-L- likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on Faza A: 4-(difenilmetoksi)-8-metil-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il>2H-l-benzopiran-2-on 55 g 4-hidroksi-8-metil-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2H-l-benzopiran-2-on je dodato u 250ml anhidrovanog dimetilformamida zagrejanog na 40°C, i u kapima se doda rastvor od 58.3 g difenildiazometana u 250 ml dimetil formamida. Dodavanje je ivedeno tokom 3 sata uz održavanje temperature na 40°C.

Ponovo se doda više porcija 3 g difenildiazometana i snažno meša 1 sat na 40°C.

Reakcioni medijum se doda u 2 1 sumpornog etra. Organski ratsvor se ispere vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, rastvorom sode (natrijum karbonata) (0.1 M), vodi i rastvorom soli i zatim upari do suva. Ostatak je snažno mešan u smeši izopropil etar-heksana (1-2). Nerastorni deo je odvojen i osušen. Dobija se 20.5 g traženog proizvoda.

CCM CH2CI2-AcOEt (95-5). Rf = 0.4.

Faza B: 4-(difenilmetoksi)-7-hidroksi-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on

U rastvor koji sadrži smešu od 20 g proizvoda iz faze A, 100 ml dihlorometana i 100 ml metanola doda se 35 ml 0.9 M rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu,. Smeša se meša 2 sata na temperaturi ambijenta i upare rastvarači. Ostatku je dodat apsolutni etanol, ohlađen na 0°C. Nerastvorni deo se odvoji i i ispere ledenim alkoholom, pa zatim sumpornim etrom. Regenerisano je 15.53 g proizvoda koji doda u etar, odvoji i osuši. Dobija se 14.54 g traženog proizvoda.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm) 2.31 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J= Hz), 7.75 (d, 1H.J Hz), 6.99 do 7.10 (m, H), 7.30 do 7.42 (m, H).

Faza C:7-[(dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-(difenilmetoksi)-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on

Smeša 91.13 g proizvoda iz faze B, 58.6 g 6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-L-likso-heksopiranosa i 80 g trifenilfosfina u 900 ml dihlorometana se ohladi na 0°C. U kapima se doda 60 ml diizopropilazodikarboksilata. Meša se snažno 1 sat na temperaturi ambijenta.

Dodato je 34 g trifenilfosfina i 25 ml diizopropilazodikarboksilata. Mešanje je nastavljeno 1sat na temperaturi ambijenta. Dodato je 34 g trifenilfosfina i 25 ml diizopropilazodikarboksilata i mešanje nastavljen još 12 sati na temperaturi ambijenta. Koncentruje se pod sniženim pritiskom. Hromatografiše se eluiranjem sa smešom toluen/izopropi alkohola (95-5). Posle sjedinjavanja frakcija i uparavanja rastvarača, posle rekristalizacije u izopropil etru dobiojeno je 86.83 g traženog proizvoda.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm) 1.13 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 3.38 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.60 (s, 3H),4.24(m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.64 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.35 (s,1H), 7.18 (d, 1H),7.81 (d, 1H),7.39 (m, 10 H).

Faza D: 7-[[dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-3-0-(trietilsilil)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-(difenilmetoksi)-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on

U rastvor koji sadrži 80 g proizvoda iz prethodne faze i 600 ml dihlorometana ohlađen na 0°C dodato je 26.6 g imidazola i 70.15 ml diizopropiletilamina,. U kapima je dodato 33.5ml trietilsilil hlorida. Snažno mešanje je nastavljeno 1 sat na temperaturi ambijenta, zatim ispran vodenim rastvorom natrijum dihidro-genofosfata (1 M), u vodi i sa rastvorom soli, osuši magnezijum sulfatom, profiltrira i koncentruje. Dobijeno je 97.58 g proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom dihlorometan acetona (od 0.8 do 1 %). Dobija se 46.5 g proizvoda.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3-d6, ppm).

0.60 (q, H, J= Hz), 0.74 (q, H, J = Hz), 0.97 (t, H, J= Hz), 1.00 (t, H, J= Hz), 1.10 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.24 (2, 2H), 2.74 (s, 1H), 4.31 (d, 1H, J= Hz), 3.54 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H, J Hz), 5.50 (s, 1H), 5.64 (d, 1H, J= Hz), 6.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = Hz), 7.81 (d, 1H, J Hz), 7.40 (m).

Faza E:7-[[dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-0-(trietilailil)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-(difenilmetoksi)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on

U rastvor koji sadrži 67 g proizvoda iz prethodne faze i 11 dihloro metana dodato je 19 ml dihidropirana i 400 mg paratoluen sulfonske kiseline (PTSA). Mešanje je nastavljeno 40 minuta na temperaturi ambijenta, dodat je 300 mg APTS. Posle 30 minuta, dodato je 100mg PTSA, zatim još 100 mg PTSA. Mešanje je nastavljeno još 20 minuta, zatim je uvođen f ino sprašen natrijum hidrogenokarbonat. Mešanje je nastavljeno još 10 minuta, reakcioni medijum je razblažen smešom heksan/etil acetata (1-2), ispran vodom i rastvorom soli, osušen, profiltriran i rastvarači upareni. Dobijen proizvod je hromatografisan eluiranjem sa smešom heptan/etil acetata (4-1). Dobijeno je 77.9 g traženog proizvoda.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm).

0.64 (q, H, J= Hz), 0.73 (q, H, J= Hz), 0.95 do 1.32 ( H), 2.25 (s, H), 2.27 (s, H), 3.30 (d, H, J Hz), 3.4 (d, H, J Hz), 3.50 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.53 (s, H), 3.54 (s, H0, 4.04 do 4.15, 4.36 (dd, H, J= Hz), 4.94 (1), 4.96 (1), 5.50 (si, H), 5.65 (si), 6.37 (s, 1H), 7.15 (d, H, J= Hz), 7.19 (d, H, J= Hz), 7.81 (m, 1H), 7.30 do 7.44, 1.47 do 2.00.

Faza F:7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-0-trimetilsilil)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on 15 g proizvoda iz prethodne faze u 150 ml apsolutnog etanola se hidrogenizuje u prisustvu paladijuma na ugljeniku (2 g, 10%),. Profiltrira se katalizator i rastvarači upare do suva. Dobija se 14.4 g proizvoda.

Faza G: 3-acetil-7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-0-(trietilsilil)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on

U rastvor koji sadrži 14.37 g proizvoda iz prethodne faze i 150 ml dihlorometana, dodato je 6.52 g dimetilaminopiridina. U kapima je dodat 2.72 ml anhidrida sirćetne kiseline. Mešanje se nastavlja na temperaturi ambijenta pod argonom tokom 1 sata, zatim razblaži sa 200 ml dihlorometana, ispere vodenim rastvorom natrijum dihidro-genenofosfata, osuši na magnezijum sulfatu, profiltrira i koncentruje. Dobijeno je 14.9 g traženog proizvoda.

Faza H: 3-acetil-7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on 27 ml rastvora 1M tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je u kapima na 0°C dodato u rastvor koji sadrži 15.2 ml proizvoda iz prethodne faze u 250 ml THF. Rastvor se meša pod argonom tokom 48 sati na temperaturi ambijenta. Medijum se razblaži sa smešom etil acetat/heksana, ispere sa vodom i rastvorom soli, zatim osuši profiltrira i koncentruje do suva. Dobija se 13 g proizvoda koji je sprašen u pentanu, supernatatn je eltminisan i prcedura ponovi više puta. Proizvod se čuva na temperaturi do +4°C, usitni u prisustvu pentana, nerastvorni deo profiltrira, ispere i osuši. Dobijeno je 6.99 g traženog proizvoda.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3-d6, ppm)

1.09 (2, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.50 do 1.90 (m, 8), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.28 (d, 1H, J= Hz), 3.33 (d, 1H, J= Hz), 3.63 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (m), 3.97 (m), 4.07 (m), 4.20 do 4.30 ( , 2H), 4.59 (m, H), 4.82 (m, H), 5.63 (bs, H), 5.85 (si, H),7.20(d, 1H, J= Hz), 7.88 (m, H).

Primer 1: 3'estar 7-((6-dezoksi-5-C-metil-alfa-likso-heksopiranozil)oksi)-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-l1-benzopiran-karboksamidn (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

Faza A: 3-(4-nitrofenilkarbonat) etil 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-3-etil karboksilat 4 g proizvoda iz dobijanja 1 je rastvoreno u 80 ml metilen hlorida, u struji argona. Dodato je 2.15 g dimetilaminopiridina i na 0°C, 2 g 4-nitro fenilhloroformata. Mešano je 1 sat na 0°C. Metilen hlorid je uparen i dobijen je traženi proizvod.

Faza B: etil 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-3-0-[[2-propiniloksi]aminojka^

(tetrahidro-2H-piran-2-il)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi'-4-hidroksi-8-metil^ benzopiran-3-etil karboksilat

1.215 g O-propargilhidroksilamin hlorohidrata je rastvoreno u 40 ml dimetilformamida. Na 0°C, dodato je 0.392 g natrijum hidrida (na 50% ulja) i smeša meša 1 sat na ovoj temperaturi. Na 0°C u ovu suspenziju dodato je 4 ml rastvora proizvoda dobijenog u

prethodnoj fazi u dimetilformamidu i 940 mg dimetilaminopiridina. Mešanje je nastavljeno 1 sat na 0°C, zatim je smeša razblažena sa smešom heksan/etil acetata (1-2). Organski rastvor je ispran sa 400 ml 10% rastvora natrijum hidrogensulfata, osuši natrijum sulfatom

1 upari se do suva. Dobijeno je 7.87 g sirovog traženog proizvoda.

Faza C: 3'-estar 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksamid (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline 2 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 50 ml tetrahidrofurana. Dobijeni rastvor se zasiti amonijum hidroksidom na 0°C tokom 10 minuta i meša 48 sati na temperaturi ambijenta., zatim razblaži sa 100 mi smeše heksan/etil acetata (1-1). Organski rastvor je ispran sa 100 ml 1M rastvora natrijum dihidrogenofosfata, zatim je osušen na magnezijum sulfatu i uparen do suva. Dobijeno je 2 g traženog proizvoda.

Faza D. 3'estar 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksamid (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

Stavi se rastvor u 20 ml metanola 2 g proizvoda iz prethodne faze i 200 mg p-toluen-sulfonske kiseline. Meša se tokom 1 sata. Razblaži se sa 100 ml smeše heksan/etil acetata (1-1). Ispere se sa zasićenim rastvorom natrijum dihidrogenofosfata, suši se i dovede do suva. Dobija se 1.6 g proizvoda koji se prečišćava u eluantu sa smešom metilen hlorid/metanola 8%. Zgušnjava se sa smešom etil etar/pentana. Dobija se 0.574 g traženog proizvoda.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 1.04 (2, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.52 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.59 (si, 1H), 5.77 (d, 1H pokretni), 7.22 (d, IHz), 7.83 (d, 1H), 8.71 (m) i 8.96 (m) (2H pokretni).

Primer 2: 3'estar 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-N-(2-(4-morfolinil)etii)-2-okso-2H-l-benzopiran-3 -karboksamid (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

Faza A: 3'estar 7-t[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-N-(2-(4-morfolinil)etil)-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksamid (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

7.5 ml od 2-(4-morfolino)etilamina je uvedeno u rastvor koji sadrži 1 g proizvoda iz faze B primera 1 u 4 ml tetrahidrofurana. Smeša se meša 24 sata na temperaturi ambijenta, zatim razblaži sa 100 ml heksan/etil acetat/tetrahidrofurana (1-4-1), ispere zasićenim rastvorom natrijum natrijudihidrogenofosfata, osuši na magneizjum sulfatu i upari do suva. Dobija se 1 g traženog proizvoda.

Faza B: 3'estar 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-mettl-N-(2-(4-morfolinil)etil)-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksamida (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

0.97 mmol proizvoda iz prethodne faze se rastvori u 10 ml metanola. Doda se 100 mg p-toluensulfonske kiseline. Meša se 1 sat na temperaturi ambijenta. Doda se još 80 mg p-toluensulfonske kiseline. Meša 3 sata, zatim razblaži sa 50 ml smeše heksan/etil acetat (1-3), ispere sa 75 ml rastvora 1M natrijum dihidrogenofosfata, osuši na magnezijum sulfatu i upari do suva. Proizvod je prečišćen hromografiijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid/metanol (91-9). Dobijeni proizvod je dodat u smešu etil etar/pentan. Dobija se 0.150 g traženog proizvoda.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 1.03 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (maskiran, 4H), 2.57 (t, 2H), 3.45 (s, 3H) od 3.40 do 3.69 (m, 4H), 4.13 (m, 1H), 4.47 (d, 2H, J=2.5 Hz), 5.20 (dd, 1H, J = 3 i 10 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.45 (t, 1H pokretni), 10.72 (m, 1H pokretni).

Primer 3: 3'estar 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil)oksi)-4-hidroksi-3-(l-metoksiiniino]etil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbarninske kiseline

Faza A: 7-[[6-dezoksi-5-C-metiM-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-2-il)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-3-(l-(metoksiimino)etil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2

Rastvor koji sadrži 1.2 g proizvoda iz dobijanja 2 je zagrevan na 40°C u prisustvu 0.597 g kalijum acetata i 0.407 mg hlorihidrat O-metilhidroksilamina,. Reakcioni medijum je snažno mešan 1.5 sat na 40°C, zatim razblaži smešom etil acetat/heksana (4-1), ispere sa 150 ml rastvora natrijum hidrogenofosfata, ispere vodom, osuši, profiltrira i upari do suva.

FazaB: 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-3-(1-(metoksiimino)etil)-8-metil-2H-benzopiran-2-on 3-(4-nitrofenilkarbonat)

U rastvoru koji sadrži 1.28 mmol proizvoda iz prethodne faze i 12 ml dihlorometana dodato je 0.390 g dimetilaminopiridina. Dodato je zatim 0.319 g 4-nitrofenil hlorofromata. Reakciona smeša se meša 30 minuta na 0°C. Upari se metil hlorid.a dobijeni proizvod, osuši. Tako se dobija 1.218 mmol traženog proizvoda.

Faza C: 3'estar 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-2-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)alfa-L-likso-heksopiranozil]oksi]-4-hidroksi-3-(1-metoksiimino)etil)-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

0.240 g natrijum hidrida (na 55% mineralnog ulja) je dodato u rastvor 0.655 g od hlorhidrata od O-propargiihidroksilamina u 6 ml dimetilformamida ohlađen na 0°C. Meša se 30 minuta na 0°C i sipa se u rastvor koji sadrži 1.218 mmol proizvoda iz prethodne faze i 6 ml DMF u prisustvu 0.150 g dimetilaminopiridina. Posle 1 sata na 0°C, reakciona smeša je dodata u smešu 20%, etil acetat/heksana, zatim ispere sa 10%, rastvorom natrijum hidrogenosulfata, vodom i rastvorom soli. Rastvarači se osuše i upar do suva. Dobije se 0.865 g traženog proizvoda.

Faza D: 3'estar 7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil)oksi)-4-hidroksi-3-(1-metoksiimino]etil]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona(2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

U rastvor koji sadrži 1.218 mmol proizvoda iz prethoden faze i 12 ml etanola, doda se 150 mg PTSA. Smeša se meša 1 sat na temperaturi ambijenta, zatim razblaži smešom etil acetat/heksana (1-1) i ispere sa 1M vodenim rastvorom natrijum dihidrogenofosfata pa zatim rastvorom soli. Organska faza se osuši na magnezijum sulfatu. Rastvarači se upare do suva. Dobijeni proizvod se hromatografiše eluiranjem sa smešom dihlorometan/aceton (85-15), i dobijeno je 0.394 g koji se opet rastvori u etru i staloži dodatko pentana. Nerastvorni deo se izouje filtriracijom i suši se pod sniženim pritiskom. Tako se dobija 0.380 g traženog proizvoda.

Primer 4:3'estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil)oksi]-3-[1 -

(etoksiimino)etil]-4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

Prema prethodno datom postupku dobijen je traženi proizvod.

NMR CDCI3ppm

1.17(s)-1.38(s): 2CH3Gem; 1.38 (t): CH3CH20; 1.61(s): 4 moblina, 2.25 (s)-2.53(s):

2.57(t): J=2.5h-CC-; 2.64(bS) OH-CH; 3.54 (s): OCH3; 3.61(d): J=9.5H4 rex; 4.23 (q) neznatno nedovoljan CH3-CH2-0; 4.43(bs): H2eq; 4.57(d): 2H OCH2-C CH; 5.46(dd): J=2.5 i 9.5 H3 ox; 5.61(d): J=2.5H1 eq; 7.12(d): H'6; 7.77 (d): H'5; pokretljiv H's 7.78: 14.15 i 15.11

Apsropcije duž spektruma 2.05 (aceton), 4.13, 4.75-4.60-15.67.

Primer 5: 8-hidroksi-7-[4-hidroksi-3-(l-metoksiimino)etil]-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-7-il]-10-metoksi-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.)]-(2-propi ni loksi )-karbamat

Dobijanje ovog proizvoda i upotrebljenih polaznih proizvoda mogu se prikazati kao:

Pobijanje 3: [8R-(8.alfa., 9.alfa, 10.beta))-10-metoksi-6-oksaspiro [4.5] dekan-7,8,9-triol

Faza A: [4S-[4.alfa., 5.alfa.(S<*>)]]-2,2-dimetil-5-((1-hidroksiciklopentil)metoksimetil)-1,3-dioksolan-4-metanol

20 ml rastvora dibromobutana (106 ml dibromobutana u 200 ml THF) dodato je u smešu koja sadrži 43 magnezijuma, 100 ml THF i jedan kristal joda. Reakciona smeša se izloži ultrazvuku, dodato je 1.71 THF-a. Dodat je ostatak dibromovanog rastvora. Snažno se

meša još 2 sata 30minuta. Rastvor koji sadrži 80.37 g delta-laktona 2-0-metil-3,4-0-(1-metiletiliden)-L-arabinonske kiseline i 11 THF-a je dodat na 17°C. Mešanje je nastavljeno još 5 sati na temperaturi ambijenta. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, doda se ratsvor

zasićen u amonijum hloridu, zatim odekantuje, ukloni organska faza i ekstrahuje sa rastvorom etil acetata sa 20% heptanom. Reakciona smeša je isprana, osušena uparena do suva. Dobija se 111.85 g traženog proizvoda.

Faza B: (3'aS-(3'a.alfa., 7'.alfa, 7'a.beta.))-7'-metoksi-dihidro-spiro(ciklopentan-1,6-[6H]-1,3-dioksolo[4,5-c]oiran-4'-(3aH)-on

221 g piridin sumportrioksida (PyS03) je dodat u rastvor koji sadrži 111 g proizvoda dobijenog u fazi A i smeša 1 litra metilen hlorida, 1 litra DMSO, 0.607 1 trietilamina. Snažno se meša 2 sata na temperaturi ambijenta. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor natrijum kiselog fosfata, ekstrahuje smešom etil acetata, heptana (1-1), osuši, profiltrira i upari do suva. Dobija se 57.7 g traženog proizvoda.

Faza C: [8R-(8.alfa., 9.alfa, 10.beta)]-10-metoksi-6-oksaspiro[4.5]dekan-7,8,9-triol.

157 ml rastvora 1.5 M dibutilaluminijum hidrida u toluenu je dodato, u rastvor koji sadrži 56 g proizvoda iz prethodne faze i 300 ml THF, na -5°C. Smeša se meša 1 sat na -3°C. Dodat je 11 rastvora 1 M natrijum i kalijum tartarata. Mešanje je nastavljeno još 15 minuta na temperaturi ambijenta. Reakcioni medijum je ekstrahovan sa smešom etil acetat-heptana 1-1, ispere vodom, rasvtvorom soli, osuši i upari do suva. Dobijeni ostatak je mešan na 70°C u prisustvu 150 ml 0.1 N rastvora sumporne kiseline i 150 ml vode u trajanju od 2.5 sata. Ohladi se na temperaturu ambijenta, dodat je barijum karbonat, i meša još 1 sat na temperaturi ambijenta. Profiltrira se, i upari do suva. Dobija se 49 g traženog proizvoda

Primer5: 8-hidroksi-7-[4-hidroksi-3-[1-metoksiimino)etil]-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-7-il]-10-metoksi-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.)]-(2-propiniloksi)-karbamat

Faza A: [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.)]-7-[(8,9-dihidroksi-10-metoksi-6-oksaspiro[4.5]dekan-7-il)oksi]-4-(difenilmetoksi)-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on

45.30 g diizopropilazodikarboksilata (DIAD)je ukapima na 0°C dodat u smešu 49 g proizvoda iz dobijanja 3,73 g proizvoda iz faze B iz dobijanja 2 i to 4-(difenilmetoksi)-7-hidroksi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-ona i 59 g trifenil fosfina. Meša se na temperaturi ambijenta, 1.5 sat. 1 ekvivalent trifenil fosfina i DIAD su dodati na 0°C. Rastvarači se upare, doda etar i dobije traženi proizvod.

Faza B: [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.)]-4-(difenilmetoksi)-7-f[8-hidroksi-10-metoksi-9-[(trietilsilil)oksi]-6-oksasiro[4.5]dekan-7-il)-8-metil-2H-1-benzopira

15.21 g imidazola, 40 ml diizopropilamina i 18.75 g trietilsilan hlorida na 0°C je dodato u rastvor koji sadrži 48 g proizvoda iz prethodne faze i 400 ml metilen hlorida. Meša se 1 sat na 0°C, ispere 1 M rastvorom natrijum kiselog fosfata i ispere vodom i osuši. Dobijeni proizvod se hromatografiše na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid/aceton 99-1, zatim sa smešom toluen/tertbutilmetiletra. Dobija se 28.37 g traženog proizvoda.

Faza C: [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.)]-4-(difenilmetoksi)-7-[[10-metoksi-8-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-9-[(trietilsilil)oksi]-6-oksaspiro[4.5]dekan-7-il)oksi]-8-metil-2H-1 -benzopi ran-2-on

7.57 ml 3.4-dihidropirana i 400 mg paratoluen sulfonske kiseline je dodato u rastvor koji sadrži 28.1 g proizvoda iz prethodne faze i 250 ml dihlorometana. Smeša se meša 1 sat na temperaturi ambijenta. Doda se natrijum bikarbonat i meša još 20 minuta na temperaturi ambijenta, zatim spere vodom, osuše organske faze na natrijum sulfatu. Dobijeni proizvod je hromatografisan na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan/etil acetat 4.1. Dobija se 16.81 g traženog proizvoda.

Faza D:[7R-(7.alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-4-(hidroksi-7-[[10-metoksi-8-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-9-[(trietilsilil)oksi]-6-oksaspiro[4.5]dekan-7-il)oksi]-8-metiI-2H-1-benzopiran-2-on

Rastvor 16.19 g proizvoda iz prethodne faze, 150 ml THF-a, u prisustvu 810 mg paladijuma na ugljeniku je me[ano u atmosferi vodonika, zatim profilitriran i dobijeno je 15.1 g traženog proizvoda.

Faza E: [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.)]-3-acetil-4-hidroksi-7-((10-metoksi-8-[[tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-9-((trieti^ 2H-1 -benzopiran-2-on 2.28 m! ahidrida sirćetne kiseline je dodato u smešu koja sadrži 13.8 g proizvoda iz prethodne faze i 150 ml metilen hlorida i 5.94 g dimetilaminopiridina (DMAP). Meša se 1 sat na temperaturi ambijenta. Reakcioni m edijum se tretira molarnim rastvorom natrijum kiselog fosfata, ekstrahuje metilen hloridom, ispere vodom i suši. Dobija se 16.21 g traženog proizvoda koji se takav koristi u sledećij fazi.

Faza F: [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta.,10.alfa.)]-3-acetil-4-hidroksi-7-[[9-hidroksi-10-metoksi-8-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-6-oksaspiro[4.5]dekan-7-il)oksi]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on

1.5 ekvivalent 1M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u THF-u je na 0°C dodat u rastvor koji sadrži proizvod iz prethodne faze i 200 ml THF. Reakciona smeša se semeša 15 sati. na temperaturi ambijenta . Reakciona smeša se sipa u smešu heptan-etil acetat 30-70, zatim ispere vodom, profiltrira i osuši. Dobija se proizvod koji se kao takav koristi u sledećoj fazi.

Faza G: [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.)]-4-hidroksi-7-[[9-hidroksi-10-metoksi-8-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-6-oksaspiro[4.5]dekan-7-il)oksi]-3-[1-(metoksiimino)etil]-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on

4.6 g kalijum acetata i 3.12 g O-metilhidroksilamin hlorohidrata je dodato u rastvor koji sadrži 18.69 mmol proizvoda iz prethodne faze i 100 ml etanola. Meša se 1.5 sat na temperaturi ambijenta. Reakcioni medijum se sipa u 1M rastvor natrijum kiselog fosfata, ekstrahuje sa smešom heptan/etil acetat 30-70, ispere vodom, osuši i upari do suva. Dobijeni proizvod se hromatografiše sa smešom heptan-etil acetat (1:1). Dobija se 6.54 g traženog proizvoda.

Faza H: 8-hidroksi-7-F4-hidroksi 3[1-(metoksiimino)etil]-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-7-il)-10-metoksi-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il [7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.)]-(2-propiniloksi)-karbamat

1) 3.70 g DMAP i 3.05 g para-nitrobenzen hloroformiata je na 0°C dodato u ratstvor koji sadrži 6.37 g proizvoda iz prethodne faze i 70 ml dihlorometana.Meša se 1 sat na 0°C. 2) 2.3 g natrijum hidrida je dodato na 0°C u rastvor koji sadrži 6.26 g hlorhidrat propargilhidroksilamina i 50 ml DMF. Meša se 1 sat na 0°C. Rastvor (1) je koncentrovan do suva. Dobijen ostatak je rastvoren u 50 ml DMF. Dodato je 1.42 g DMAP. Rastvor (2) je na 0°C dodat u ovako dobijen rastvor. Meša se 1 sat na 0°C. Reakcioni medijum je tretiran natrijum kiselim fosfatom, isperan vodom, osuši i koncentruje do suva. Ovako dobijen ostatak se u rastvor u 100 ml metanola. Dodato je 2.1 g PTSA i meša se na temperaturi ambijenta. Dobijeni proiyvod se hromatografiše eluiranjem sa toluenom a zatim sa smešom toluen-izopropil etar 92-8. Dobijeni proivvod se disperguje u ultrazvuku u semši izopropil etar-pentan. Dobijen je traženi proizvod.

Pobijanje 4

Faza A

20.4 g 2-0-metil-3,4-0-(1-metiIetileden)L-arabinioze je rastvoreno u atmosferi argona u 200 ml tetrahidrofurana. 200 ml rastvora alilmagnezijum bromida 2 IVI u tetrahidrofuranu je dodato na 0°C, pod argonom ,. Rastvor je mešan 1 sat na 0°C. Reakcioni medijum je

ohlađen na -15°C i razblažen sa 100 ml heptana. Za neutralizaciju viška magnezijuma, u kapim aje dodato 300 ml 10% vodenog rastvora natrijum hidrogenosulfata.Organska faza je izdvojena, a vodena faza je ekstrahovana smešom heptan 1/etil acetata 2. Organske faze su kombinovane, osušene na magnezijum sulfatu i uparene do suva. Dobija se 22.96 g traženog proizvoda. Prinos: 94%.

Faza B:

22.96 g proizvoda iz prethodne faze je rastvoreno u 175 ml dimetilformamida u atmosferi argona. Dodato je 14.88 g imidazola, zatim u kapima 23.31 ml difenilterbutilsilil hlorida na 0°C pod argonom. Rastvor je mešan 30 minuta na 0°C. Reakcioni meidjum je razblažen sa 400 ml smeše heptan l/etil acetata 2. Organska faza je isprana sa dva puta sa 200 ml 1 molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenofosfata, sušena na magnezijum sulfatu i uparena do suvs. Dobija se 45 g proizvoda smole koja je prečišćena hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan 4/etil acetata 1. Dobija se: 39.5 g traženog proizvoda. Prinos: 85%.

Faza C:

25.1 g piridinium hlorohromata je suspendovano u 200 ml metilen hlorida. Zatim je dodato 53.8 g molekulskog sita od 4A. 39.5 g proizvoda iz prethodne faze je odjednom uvedeno u rastvor u 100 ml metilen hlorida. Meša se 3 sata. Suspenzija je profiltrirana, pa zatim eluirana smešom metilen hlorid 3% metanol. Filtrat je uparen do suva. Dobijeni ostatak (35 g) je profiltriran na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan 4/etil acetata 1. Dobija se 32.9 g traženog proizvoda.

Prinos: 87%.

Faza D:

32.5 g proizvoda iz prethodne faze je rastvoreno u 250 ml tetrahidrofurana. U kapima pod argonom, na -5°C, dodato 60 ml rastvora metil magnezijum bromida u etru (3M). Meša se 1 sat na temperaturi ambijenta. Na 0°C, neutralizovan se višak magnezijuma dodatkom 10% vodenog rastvora natrijum hidrogenosulfata. Dodto je 200 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 200 ml vodenog rastvora natrijum dihidrogenofosfata (M), sušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijeni proizvod je dodat u 200 ml pentan/etar. Dobijeno je 16.9 g traženog proizvoda. Prinos: 64%.

Faza E:

16.9 proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 150 ml tetrahidrofurana. Pod argonom, na 0°C, u kapima je dodato , 68 molarnog rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu. meša se 30 minuta na temperaturi ambijenta. Doda se 200 ml smeše heptan 1/ etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 200 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid 95/metanol 5. Dobija se 10.1 g traženog proizvoda.

Faza F:

10.15 g proizvoda iz prethodne faze je rastvoreno u 103 ml metilen hlorida. Pod argonom, na temperaturi ambijenta, dodato je 55 ml trietilamina i 103 ml dimetilsulfoksida čuvanom na molekulskom situ. Rastvor je ohlađen na oko 5°C u ledenom kupatilu, u porcijama je dodato 19.77 g piridin sumpor-trioksida pri čemu temperatura nije prešla 15°C. Meša se 1 sat. Reakcioni medijum je dodat u 1 litar molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenofosfata, vodena faza je ekstrahovana dva puta sa smešom heptan 1/etil acetata 2. Organska faza je isprana vodom, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Sirov proizvod kristališe i dodat je u pentan. Dobijeno je 6.8 g traženog proizvoda. Prinos: 68%.

Faza G:

5.3 g proizvoda iz prethodne faze je rastvoreno u 30 ml tetrahidrofurana. Pod argonom, na -6°C, dodato je 13.85 ml DIBAL-a. Posle 1 sata 30 minuta mešanja na 0°C, reakcija je završena. Reakcioni medijum je dodat u 100 ml 1 M rastvora natrijum kalijum tartrata; vodena faza je ekstrahovana smešom heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 150 ml 10%, vodenog rastvora natrijum hidrogenosulfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijeno je 5.5 g traženog proizvoda. Prinos: Kvantitativan Faza H:

5.5 g proizvoda iz prethodne faze je meulgovano u 32 ml 0.05 N rastvora sumporne kiseline. Posle 1 sata 30 minuta zagrevanja na 70°C, reakcija je završena. Reakcioni medijum je ostavljen da se vrati na temperaturu ambijenta i neutralisan sa 0.6 g barijum karbonata. Suspenzija je mešana jedansat na temperaturi ambijenta (pH=7), zatim je profiltrirana i uparena do suva. Za sušenje proizvoda, izvršene su dve destlacija sa toluenom, zatim se osuši i dobija 4.4 g traženog proizvoda. Prinos: 96%.

Primer 6: 7-[[6-dezoksi-4-0-metil-5-C-(2-propenil)-3-0-[[(2-propinilksi)amino]karbonil]-.beta.-D-gulopiranozil]oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1-[[2-propiniloksi)imino]etil]-2H-1-benzopiran-2-on i

7-[[6-dezoksi-4-0-metil-5-C-(2-propenil)-3-0-[[(2-propinilksi)amino]karbonil]-.beta.-D-gulopiranozil]oksi]-4-hidroksi-3-[1-(metoksiimino)etil]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on

Faza A:

4.4 g proizvoda iz dobijanja 4 u rastvoru je rastvoreno u 100 ml metilen hlorida. Na temperaturi ambijenta, pod argonom, dodato je 7.33 g kumarina (7-hidroksi-3-[(metoksiimino)metil]-8-metil-4-(2-propeniloksi)-2H-1-benzopiran-2-on) dobijen kako je naznačeno u dobijanju 8 u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 9747634 i 6.29 g trifenilfosfina. Suspenzija je ohlađena na 0°C. U kapima je dodato 3.73 ml DEAD.

Suspenzija je mešana 1 sat na temperaturi ambijenta. Dodato je još 6.06 g trifenilfosfina 3.11 ml DEAD na 0°C. Posle 1 sata mešanja na temperaturi ambijenta, dodato je 50 ml pentana za taloženje redukovanog DEAD. Suspenzija je profiltrirana, filtrat je uparen dc suva i prečišćen na silicijum dioksidu sa smešom za eluiranje: toluen sa 3% zatim 6% izopropil alkohola. Dobija se 7.1 g proizvoda. Proizvod je profiltriran na silicijum dioksidi 60 ueluiranjem sa smešom etar/heptana zatim u etru. Dobija se 6.13 g traženog proizvoda.

Faza B: 6 g proizvoda iz prethodne faze se rastvori u 75 mi tetrahidrifurana. Doda se 3.86 g karbonildiimidazola i reakcija je zagrevana 1 sat pod refluksom. Reakcioni medijum je razblažen sa 100 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogensulfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobija se 4.94 g traženog proizvoda.

Faza C:

4.24 g proizvoda iz prethodne faze rastvori se u 120 ml tetrahidrofurana. Doda se 8.44ml diizopropilamina na 0°C, 1.05 g paladijum tetrakistrifeniIfosfina. Meša se 20 minuta na 0°C. Reakcioni medijum je razblažen sa 50 ml smeše heptan /etil acetat 2. Organska faza je isprana 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogensulfata, osušiena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobija se 5.5 g sirovog proizvoda koji je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorida u 2% acetonu. Dobija se 3.1 g traženog proizvoda.

Faza D:

0.65 g proizvoda iz prethodne faze rastvori se u 6.5 ml piridina osušenog na kalijum karbonatu. Na temperaturi ambijenta, doda se 1.5 g propargilhidroksilamin hlorhidrata i 0.149 g litijum perhlorata. Meša se na temperaturi ambijenta 48 sati, zatim razblaži sa smešom heptan 1/etil acetat 2 i organska faza je isprana sa rastvorom natrijum hidrogenosulfata od 10%, sušena na magnezijum sulfatu. Dobija se 1.8 g proizvoda koji se prečišćava sa hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom za eluiranje: metilen hlorid 80/tertbutilmetiletar 20. Dobija se 200 mg 3-izomera traženog proizvoda i 500 mg 2-izomera.

Faza E:

0.5 g izomera u 2 dobijenog u prethodnoj fazi je rastvoren u 10 ml metilen hlorida u atmosferi argona. Doda se 100 ul DBU. Meša se 24 sata na temperaturi ambijenta. Razblaži se u 50 ml smeše heptan 1/etil acetat 3 i organska faza ispere 1 M rastvorom natrijum dihidrogenosulfata, osuši na magnezijum sulfatu i upari do suva. Prethodno dobijen proizvod se rastvori u 5 ml etanola. Na temperaturi ambijenta, doda se 0.72 g metilhidroksilamin hlorhidrata i 0.94 g natrijum acetata. Reakciona sredina je mešana 5 sati na temperaturi ambijenta, zatim razblaži u 50 ml smeše heptan 1/etil acetat 3 i organska faza ispere 1 M rastvorom natrijum dihidrogensulfata, osuši magnezijum sulfatom i uspari do suva. Dobija se 0.45 g sirovog proizvoda koji je prečišćen sa hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem smešom metilen hlorid 80/20 terbutilmetiletar 20. Dobija se 100 mg traženog proizvoda.

Pobijanje 5

Faza A:

20.4 g 2-0-metil-3,4-0(1-metiletiliden)L-arabinoze se rastovori u 250 ml tetrahidrofurana u struji argona. Na 0°C pod argonom, doda se 100 ml 1M rastvora vinilmegnezijum bromida u tetrahidrofuranu, pa zatim 200 ml 1M rastvora magnezijum hlorida u tetrahidrofuranu; 0.34 mola. Rastvor je mešan 1 sat na temperaturi ambijenta. Reakcioni

medijum je ohlađen na -15°C i razblažen sa 100 ml heptana. Za neutralisanje viška magnezijuma, u kapima je dodato 300 ml smeše 20% molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata u tetrahidrofuranu. Soli magnezijuma se talože. Doda se 200ml smeše heptan 1/etil acetat 2 i 150 ml rastvora od 10% natrijum hidrogenosulfata. Organski rastvor se suši magnezijum sulfatom i upari do suva. Dobija se 19.3 g traženog proizvoda. Prinos: 83%.

Faza B:

19.3 g proizvoda iz prethodne faze rasvori se u 150 ml dimetilfomamida. Dodato je 10.8 g imidazola, pa zatim u kapima, na 0°C pod argonom, u toku 30 minuta 23.4 ml difenilterbutilsilil hlorida. Rastvor je mešan 30 minuta na 0°C. Reakcioni medijum je razblažen sa 400 ml smeše heptan 1/ etil acetat 2. Organska faza je je isprana 1 M vodenim rastvorom natrijum dihidrogenfosfata osušenog na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobija se 30.2 g proizvoda smole koja je prečišćena hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan 4: etil acetat 1. Dobija se 30.2 g traženog proizvoda. Prinos: 77%.

Faza C:

19.1 g piridinium hloroformata se rastvori u 250 ml metilen hlorida. Tada se doda 40 g 4A molekularnog sita. U ovu suspenziju odjednom je dodato 28.19 g proizvoda iz prethodne faze rastvorenog u 100 ml metilen hlorida. Posle 4 sata mešanja na temperaturi ambijenta reakcija je završena. Reakcioni medijum je profiltriran. Filtrat se ispari do suva. Dobijeni proizvod se hromatografiše na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan/etil acetat 6-1. Dobija se 10.5 g traženog proizvoda. Prinos: 36%.

Faza D:

10 g proizvoda iz prethodne faze rastvori se u 100 ml tetrahidrofurana. Pod argonom, na -5°C, u kapim se doda 14 ml 3M rastvora metil magnezijum bromida u etru. Meša se 30 minuta na 0°C, neutrališe višak magnezijuma sa 10%. vodenim rastvorom natrijum hidrogensulfata. Doda se 200 ml smeše heptan 1/ etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 200 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Sirov proizvod je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan 4/etil acetat 1. Dobija se 2.16 g traženog proizvoda. Prinos 27%.

Faza E:

2.79 g proizvoda iz prethodne faze rastvori se u 15 ml tetrahidrofurana. Pod argonom, na 0°C, u kapima se doda 11.8ml molarnog rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu. Meša se 1 sat na temperaturi ambijenta. Doda se 200 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 200 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata, sušena na magnezijum sulaftu i uparena do suva. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid i 5% metanola. Dobija se 1.2 g traženog proizvoda. Prinos: 86%.

Faza F:

1.2 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 12.5 ml metilen hlorida. Pod argonom, na temperaturi ambijenta, meša se 6.67 ml trietilamina i 12.5 ml dimetilsulfoksida čuvanog na molekulskom situ. Rastvor je ohlađen na oko 5°C u ledenom kupatilu i u frakcijama je dodato 2.39 g piridin, tako da temperatura ne prelazi 15°C. Posle 1 sata mešanja na temperaturi ambijenta, reakcija je prekinuta. Mešanje nastavljeno 1 sat na temperaturi ambijenta. Reakcioni medijum je sipan u 100 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata, vodena faza je ekstrahovana dva puta sa smešom heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana vodom, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijenom proizvodu je dodat pentan. Dobijeno se 0.75 g traženog proizvoda. Prinos: 59%.

Faza G:

0.73 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 30 ml tetrahidrofurana. Pod argonom, na -6°C, dodato je 2.5 ml rastvora 1.5M DIBAL-a u toluenu. Meša se 1 sat 30 na -6°C. Reakcioni medijum je sipan u 1M rastvor natrijum i kalijum tartrata; vodena faza je ekstrahovana sa smešom heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogensulfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijenom proizvodu je dodat pentan. Dobija se 0.95 g traženog proizvoda. Prinos kvantitativan.

Faza H:

0.9 g proizvoda iz prethodne faze emulgovano je u 5 ml 0.05 N rastvora sumporne kiseline. Posle 1 sata zagrevanja na 70°C, reakcija je prekinuta. Reakcioni medijum je ostavljen da se ohladi do temperature ambijenta, zatim ekstrahovan u pentanu, a vodena faza je neutralisana sa 0.1 g barijum karbonata. Suspenzija je mešana 1 sat na temperaturi ambijenta (pH=7), zatim je profiltrirana i uparena do suva. Da bi se proizvod osušio, izvedene su dve destilacije sa toluenom, zatim rastvaranje u metilen hloridu, rastvor se zatim osuši na magnezijum sulfatu i upari do suva. Dobija se 0.5 g traženog proizvoda. Prinos: 86%.

Primer7:7-[[6-dezoksi-5-C-etenil-4-0-metil-3-0-[[(2-propiniloksi)amino]karbonil]-.beta.-D- guiopiranozil]oksi]-4-hidroksi-3-[ 1 -(metoksiirnino)etil]-8-rnetil-2H-1 -benzopiran-2-on Faza A:

0.5 g proizvoda iz dobijanja 5 rastvoreno je u 17 ml metilen hlorida. Na temperaturi ambijenta, pod argonom, dodato je 0.89 g kumarina dobijenog kako je naznačeno u međunarodnoj patentnoj prijavi VV09747634 i 0.76 g trifenilfosfina. Suspenzija je ohlađena na 0°C, u kapima je dodato 0.45 ml DEAD. Suspenzija je mešana 1 sat na temperaturi ambijenta. Ponovo je dodato 0.63 g trifenilfosfina na 0°C, 0.37 ml DEAD. Dobijen je žut rastvor. P osle 1 sata mešanja na temperaturi ambijenta, doda se 10 ml pentana da se taloži redukovan DEAD. Suspenzija je filtrirana, filtrat je uparen do suva i prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem smešom toluen 97/izopropil alkohola 3 (završava se elucija sa 6%). Dobijeni proizvod u smeši je zatim filtriran na silicijum dioksidu 60 u eluentu sa smešom heptan 1/etra 2 zatim sa etrom. Dobije se 0.55 g kristalne bele supstance. Prinos: 47%.

Faza B:

0.55 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 7 ml tetrahidrofurana. Doda se 0.364g karbonil diimidazola i reakciona smeša je zagrevana 1 sat na refluksu. Reakcioni

medijum je razblažen sa 40 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 50 ml vodenog rastvora 10% natrijum hidrogensulfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobije se 0.5 g traženog proizvoda. Prinos: 88%.

Faza C:

0.5 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 12 ml tetrahidrofurana. Dodato je 0.82 ml diizopropilamina i na 0°C, 0.11 g paladijum tetrakistrifenilfosfina (0.1 ekvivalent). Meša se 20 minuta na 0°C. Reakcioni medijum je razblažen sa 50 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 50 ml 10% vodenog rastvora natrijum hidrogensulfata, sušena na magnezijum sulaftu i uparena do suva. Dobije se 0.58 g sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan 3/etil acetat 1. Dobije se 0.257 g traženog proizvoda. Prinos: 57%.

Faza D:

0.257 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 2.5 ml piridina osušenog na kalijum karbonatu. Dodato je 0.58 g propargilhidroksilamin hlorhidrat i 0.057 g perhlorat litijuma. Na temperaturi ambijenta, Reakcioni medijum je mešan 48 sati na temperaturi ambijenta, zuatim razblaženo sa smešom heptan 1/etil acetata 2 i organska faza je isprana sa 10% rastvorom natrijum hidrogenosulfata, osušena na magnezijum sulfatu. Dobija se 0.28 g traženog proizvoda. Dobijen sirov proizvod je rastvoren u 5 ml etanola, dodato je 0.45 g metilhidroksilamin hlorhidrata i 0.58 g natrijum acetata. Reakcioni medijum je mešan 5 sati na temperaturi ambijenta, zatim razblažen sa smešom heptan 1/etil acetat 2 i organska faza je isprana sa rastvorom natrijum dihidrogenofosfata (1 M), osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobije se 0.3 g sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid 80/etil acetat 19/sirćetna kiselina 1. Dobije se 0.090 g traženog proizvoda. Prinos: 31%.

Pobijanje 6

Faza A:

10.5 g je rastvoreno u 110 ml tetrahidrofurana. Pod argonom na -6°C dodato je 329 ml rastvora cink tetraborohidrida u 0.135 M u etru. Mešano je oko 30 minuta bez ledenog kupatila, reakcija je tada prekinuta. Dodat je rastvor natrijum dihidrogenofosfata (M). Vodena faza je ekstrahovana sa smesom heptan 1/etil acetata 2. Organska faza je sušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobija se 10.5 g traženog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa smesom heptan 4/etil acetat 1. Dobija se 8.75 g traženog proizvoda. Prinos: 83%.

Faza B

8.75 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 100 ml tetrahidrofurana. Pod argonom, na 0°C dodato je 37 ml molarnog rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu. Posle 30 minuta mešanja na 0°C dodato je 200 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 200 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenofosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Sirov proizvod (10.5 g) je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem metilen hlorida sa smešom 20% acetona na slicijumdioksidu. Dobija se 3.6 g traženog proizvoda. Prinos: 78%.

Faza C:

3.57 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 38 ml metilen hlorida. Pod argonom na temperaturi ambijenta dodato je 20.5 ml trietilamina i 38 ml dimetilsulfoksida. Rastvor je ohlađen na oko 5°C i dodato je 7.6 g piridin sumpor trioksida pri čem temperatura nije prešla 15°C. Meša se 2 sata. Reakcioni medijum se dodat u 500 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata, vodena faza je ekstrahovana dva puta sa smešom heptan 1/ etil acetat 2. Organska faza je izprana dva puta sa 500 ml vode, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Sirov proizvod kristališe i dodat mu je pentan. Dobija se 1.92 g traženog proizvoda. Prinos 56%.

Faza D:

1.9 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 10 ml tetrahidrofurana. Pod argonom, na 0°C dodato je 6.66 ml rastvora od 1.5M DIBAL u toluenu. Meša se 1 sat 30 minuta. Reakcioni medijum je dodat u 100 ml 1M rastvora od natrijum kalijum tartrata; vodena faza je ekstrahovana smešom heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 150 ml 10% vodenog rastvora natrijum hidrogenosulfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobije se 1.9 g traženog proizvoda. Prinos: Kvantitativan.

Faza E:

1.95 g proizvoda iz prethodne faze emulogovano je u 11.5 ml 0.05 N rastvora sumporne kiseline, zatim zagrevano 1 h 30 minuta na 70°C i ostavi se da se formira na temperaturi ambijenta. Reakcioni medijum je neutralisan sa 0.3 g barijum karbonata. Suspenzija je mešana 1 sat na temperaturi ambijenta (pH=7), zatim je profiltrirana i uparena do suva. Za sušenje proizvoda, izvedene su dve destilacije sa toluenom. Posle sušenja (preko noći na 40°C u prisustvu P205), dobija se 1.2 g traženog proizvoda. Prinos: Kvantitativan.

Primer 8: 7-[(6-dezoksi-6-C-metil-4-0-metil-3-0-[[(2-propiniloksi)-amino]karbonil]-.alfa.-L-manopiranozil)oksil]-4-hidroksi-8-metil-3[1-[(2-propiniloksi)imino]etil]-2H-1-benzopiran-3-il]-2-on 7-[(6-dezoksi-6-C-metil-4-0-metil-3-0-[[(2-propiniloksi)-amino]karbonil]-.alfa.-L-manopiranozil)oksil-3-[1-(metoksiimino)etil]-8-metil-2H-l-benzopiran-3-il]-2-on Faza A

1.16 g proizvoda iz dobijanja 6 rastvoreno je u 25 ml metilen hlorida. Na temperaturi ambijenta, pod argonom dodato je 2.19 g kumarin 7-hidroksi-3(metoksiimino) metil)-8-metil-4-(2-propeniloksi)-2H-l-benzopiran-2-ona dobijenog kako je naznačeno u međunarodnoj patentnoj prijavi VV09747634 i 1.89 g trifenil fosfina. Suspenzija je ohlađena na 0°C, u kapima je dodato 1.12 ml DEAD. Suspenzija je mešana 1 sat na temperaturi ambijenta. Dodato je još 1.58 g trifenilfosfina i na 0°C 0.93 ml DEAD. Posle 1 sata mešanja na temperaturi ambijenta, dodato je 50 ml pentana za taloženje redukovanog DEAD. Suspenzija je profiltrirana, filtrat je uparen do suva i prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom toluena i 3% izopropil alkohola. Dobija se 0.870 g bele kristalne supstance i 0.850 g smeše koja sadrži tragove redukovanog DEAD. Proizvod je brzo profiltriran na 100 g silicijum dioksida 60 eluiranjem sa etrom. Dobijeno je 0.4 g traženog proizvoda. Ukupna težina: 1.27 g. Prinos: 44%.

Faza B:

1.27 g proizvoda iz prethodne faze u 10 ml tetrahidrofurana. Dodato je 0.85 g karbonildiimidazola i zagreva 1 sat na refluksu. Reakcioni medijum je razblažen sa 50 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je dva puta isprana sa 50 ml 10% vodenog rastvora natrijum hidrogenosulfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobija se 1.41 g traženog proizvoda. Prinos: Kvantitativan.

Faza C:

0.6 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 6.5 ml piridina osušenog na kalijum karbonatu. Na temperaturi ambijenta dodato je 1.5 g propargilhidroksilamin hlorhidrata i 0.149 g litijum perhlorata. Meša se 48 sati na temperaturi ambijenta, zatim razblaži sa smešom heptan 1/etil acetata 2 i organska faza se ispere 10% rastvorom natrijum hidrogenosulfata, osuši na magnezijum sulfatu. Dobije se 1.8 g proizvoda koji se hromatografiše na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid 80/etil acetat 19/sirćetna kiselina 1. Dobija se 186 mg 3-izomera traženog proizvoda , 400 mg 2-izomera. Prinos: 74% otvaranje karbonata čijih je 30% izomera u 3.

Faza D:

0.4 g proizvoda iz prethodne faze (2-izomer) rastvoreno je u 10 ml metilen hlorida. Dodato je 100 ul DBU. Mešanje je nastavljeno 24 sata na temperaturi ambijenta, zatim razblaži sa smešom heptan 1/etil acetat 2 i organska faza je isprana 1M rastvorom natrijum dihidrogenfosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. U balon od 100 ml, 0.4 g prethodno dobijene smeše je rastvoreo u 10 ml etanola. Na temperaturi ambijenta, dodato je 0.59 g metilhidroksilamin hlorohidrata i 0.76 g natrijum acetata. Reakcioni medijum je mešan 5 sati na temperaturi ambijenta. Razblaži se sa smešom

heptan 1/etil acetata 2 i organska faza je isprana sa 1M rastvorom natrijum dihidrogenfosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobija se 0.45 g sirovog proizvoda koji je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid 80/etil acetat 19/sirćetna kiselina 1. Izolovan je samo očekivani 3-izomer. Dobija se 0.140 g traženog proizvoda. Prinos: 37%.

Pobijanje 7

Faza A:

26.8 g proizvoda je rastvoreno pod argonom u 250 ml tetrahidrofurana. Na 0°C pod argonom, u kapima dodato je 400 ml rastvora 1M etilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu. Rastvor je mešan 2 sata na temperaturi ambijenta. Reakcioni medijum je ohlađen na 0°C i razblažen sa 100 ml heptana. Za neutralisanje viška magnezijuma, u kpima je dodato 300 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata. Talože

se soli magnezijuma. Podato je 200 ml smeše heptan 1/etil acetat 2 i 150 ml rastvora od 10% natrijum hidrogensulfata. Organski rastvor se osuši na magnezijum sulfatu i upari do suva. Pobija se 29 g proizvoda koji je hromatografisan na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan 1/etil acetat 4. Pobijeno je 17 g traženog proizvoda. Prinos: 52%.

Faza B:

16.7 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je, pod argonom u 150 ml dimetilformamida. Podato je 10.07 g imidazola, zatim 19.23 ml difenilterbutilstlila na 0°C pod argonom, u kapima tokom 30 minuta.

Rastvor je mešan 1sat 30 minuta na temperaturi ambijenta. Reakcioni medijum je razblažen sa 400 ml smeše heptan 1/etil avcetata 2. Organska faza je isprana sa molarnim vodenim rastvorom natrijum dihidrogenfosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijeno je 38 g proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid i 10% acetona. Dobijeno je 33.23g traženog proizvoda. Prinos: kvantitativan.

Faza C:

22.57 g piridinium hlorofrmata 0.104 mola suspendovano je u 300 ml metilen hlorida. Zatim je dodato 110 g molekularnog sita 4A. U ovu suspenziju, uvedeno je 33g proizvoda iz prethodne faze rastvorenog u100 ml metilen hlorida. Posle 3 sata mešanja na temperaturi ambijenta, suspenzija je profiltrirana. Filtratje uparen do suva. Dobijeni ostatak {35 g) je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom heptan 4/etil acetat 1. Dobija se 27 g traženog proizvoda. Prinos 83%.

Faza D:

16.5 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 150 ml tetrahidrofurana. Pod argonom, na -5°C u kapima je dodato 17.52 ml rastvora (3M) metilmagneijum bromida u etru. Meša se 1 sat na temperaturi ambijenta. Na 0°C neutrališe se višak magnezijuma dodatkom 1M vodenog rastvora natrijum dihidrogenofosfata. Dodato je 200 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 200 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijenom proizvodu dodat je pentan. Dobijeno je 14.85 g traženog proizvoda. Prinos: 87%.

Faza E:

14.85 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 150 ml tetrahidrofurana. Pod argonom na 0°C u kapima je dodato 33 ml molarnog rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu. Posle 30 minuta mešanja na temperaturi ambijenta, reakcija je

prekinuta. Dodato je 200 ml smeše heptan 1/etil acetata 2. Organska faza je isprana sa 200 ml molarnog vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Sirov proizvod je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorida i 15% acetona zatim sa 30% acetonom. Dobije se 7.85 g traženog proizvoda. Prinos: kvantitativan.

Faza F:

7.85 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 82.5 ml metilen hlorida. Pod argonom na temperaturi ambijenta dodato je 44.5 ml trietilamina i 82.5 ml dimetilsulfoksida čuvanog na molekulskom situ. Rastvor je ohlađen na oko 5°C u ledenom kupatilu i u frakcijama je dodato 15.8 g piridin sumpor trioksida pri čemu temperatura ne prelazi 15°C. Meša se 1 sat. Reakcioni medijum je odat u 1 litar vodenog rastvora molarnog natrijum dihidrogenofosfata, vodena faza je ekstrahovana sa smešom heptan 1/etil

acetata 2. Organska faza je isprana u vodi, sušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijeni proizvod se zgušnjava u pentanu. Dobije se 5.77 g traženog proizvoda. Prinos 80%.

Faza G:

5.46 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 25 ml tetrahidrofurana. Pod argonom na 0°C dodato je 16.7 ml 1.5 M rastvora DIBAL u toluenu. Mešanje je nastavljeno na 0°C jos 1 sat 30 minuta. Reakcioni medijum je dodat u 250 ml 1 M rastvora natrijum kalijum tartratu; vodena faza je ekstrahovana smešom heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 150 ml 10% vodenog rastvora natrijum sulfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijeno je 5.5 g traženog proizvoda. Prinos: kvantitativan.

Faza H:

5.5 g proizvoda iz prethodne faze emulgovano je u 32 ml 0.05 N rastvora sumporne kiseline. Posle 1 sata 30 grejanja na 70°C reakcija je prekinuta. Reakcioni medijum je odstavljen da se ohladi do sobne temperature i neutralisan sa 0.6 g barijum karbonata; suspenzija je mešana 1 sat na temperaturi ambijenta (pH=7), zatim profiltrirana krozfilter papair sa miliporama i uparena do suva. Za sušenje proizvoda, izvedene su dve destilacije u toluenu, pa zatim sušenje na 40°C u prisustvu P2O5, dobijeno je 4.8 g gumenog belog ostatka. Prinos: kvantitativan.

Primer 9

3' -estar 7-[(6-dezoksi-5-C-etil-4-0-metil-. beta. -D-gulopiranoziI)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1-[(2-propiniloksi)imino]etil]-2H-l-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3' -estar 7-[(6-dezoksi-5-C-etil-4-0-metik beta. -D-gulopiranozil)oksi]-4-hidroksi-3-[ 1 - metoksiimino)etil]-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3' -estar 7-[(6-dezoksi-5-C-etil-4-0-metik beta. -D-gulopiranozil)oksi]-3-[1-(etoksiimino)etil]-4-hidroksi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

Faza A:

4.8 g proizvoda iz dobijanja 7 rastvoreno je u 100 ml metilen hlorida. Na temperaturi ambijenta, pod argonom, dodato je 9.98 g kumarina i 7.23 g trifenilfosfina. Suspenzija je ohlađena na 0°C, u kapima je dodato 4.34 ml DEAD. Žućkasta suspenzija je mešana 1 sat na temperaturi ambijenta. Dodato je još 6 g trifenilfosfina i na 0°C, 3.57 ml DEAD.

Dobijen je žut rastvor. Posle 1 sata mešanja na temperaturi ambijenta, dodato je 50 ml pentana radi taloženja redukovanog DEAD. Suspenzija je profiltrirana, filtrat uparen do suva i prečišćen na 1.750 kg silicijum dioksida 60 eluiranjem sa smešom toluena u 3% zatim 6% izopropil alkoholu. Dobijeno je 10 g belih kristsla koji sadrže tragove redukovanog DEAD. Proizvod je brzo profiltriran na silicijum dioksidu 60 eluiranjem sa smešom heptan 1/etil acetat 2 radi eliminisanja redukovanog DEAD, zatim sa smešom metilen hlorid 95/metanol 5 radi dobijanja 7.3 g očekivanog proizvoda. Prinos: 58%.

Faza B:

7.2 g proizvoda iz prethodne faze uvedeno je u 100 ml THF. Doda se 4.41 g diimidazol karbonata i zagreva 1 sat na refluksu. Reakcioni medijum je dodat u 150 ml 10% rastvora hidrogenfosfata i ekstrahuje smešom heksan etil acetata, zatim osuši i dobija 7.1 g traženog proizvoda.

Faza C:

7.1 g proizvoda rastvoreno je u 100 ml tetrahidrofurana. Dodato je 0.7 g paladijuma na ugljeniku i zatim podvgnuto atmosferi vodonika. Posle 3 sata mešanja, reakcija je prekinuta. Reakcioni medijum je profiltriran ifiltratje uparen do suva. Proizvod je rekristalisan u smeši etar/pentan. Dobijeno je 4.75 g traženog proizvoda. Prinos: 95%.

Faza D:

1.5 g proizvoda dobijenog u prethodnoj fazi rastvoreno je u 25 ml metilen hlorida. Dodato je 0.99 g dimetilaminopiridina i pod argonom na 0°C u kapima 0.38 ml anhidrida sirćetne kiseline. Posle 30 minuta mešanja na 0°C, dodato je 95 ul anhidrida sirćetne kiseline i 0.225 g dimetilaminopiridina. Meša se 45 minuta. Reakcioni medijum je razblažen sa 100ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa dva puta sa 150 ml 1M vodenog rastvora natrijum dihidrogenofosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Izoluje se očekivani proizvod. Dobijeno je 1.56 g traženog proizvoda.

Prinos: 93%.

Faza E:

1.5 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 15 ml piridina osušenog na kalijum karbonatu. Na temperaturi ambijenta dodato je 3.6 g propargil-hidroksilamin hlorhidrata i 0.36 g litijum perhlorata. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi ambijenta, zatim razblaži se smešom heptan 1/etil acetata 2 i organska faza je isprana 10% rastvorom natrijum hidrogesulfata, osušena na magnezijum sulfatu.

Dobijeno je 1.8 g traženog proizvoda, 200 mg ovog sirovog proizvoda je prečišćeno na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorid 80/tertbutilmetiletar 20. Dobijeno je 90 mg traženog proizvoda, 3-izomera i 75 mg 2-izomera. Prinos: 77% 55/45 3-izomera.

Faza F:

0.5 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 5 ml etanola. Na temperaturi ambijenta, dodato je 0.85 g metilhidroksilamin hlorhidrata i 0.94 kalijum acetata. Reakcioni medijum je mešan 5 sati na temperaturi ambijenta, razblažen smešom heptan 1/etil acetat 2 i organska faza je isprana sa 11VI rastvorom natrijum dihidrogenfosfata, osušena na manezijum sulfatu i uparena do suva. Dobija se sirov proizvod koji je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorida sa 20% terbutiimetiletrom. Dobija se 0.095 g traženog proizvoda.

Faza G:

Procedura je izvedena kako je naznačeno u fazi F koristeći 0.85 g etil hidroksilamin hlorhidrata. Dobija se 0.103 g očekivanog proizvoda kao 3-izomer.

Primer 10

3' -estar 7-[(6-dezoksi-5-C-etil-4-0-metik beta. -D-gulopiranozil)oksi]-3-[1-(metoksiimino)propil]-4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

Faza A:

0.6 g proizvoda dobijenog kao u fazi C primera 9 rastvoreno je u 15 ml metilen hlorida. Doda se 0.36 g dimetilaminopiridina i pod argonom na 0°C, u kapima, 0.20 g propion anhidrida. Meša se 30 minuta na 0°C, zatim 1 sat na temperaturi ambijenta. Reakcioni medijum je razblažen sa 100 ml smeše heptan 1/etil acetat 2. Organska faza je isprana sa 1M vodenim rastvorom natrijum dihidrogenofosfata, osušena na magnezijum sulfata i uparena do suva. Dobijeno je 0.6 g traženog proizvoda. Prinos: 68%.

Faza B:

0.6 g proizvoda iz prethodne faze rastvoreno je u 6 ml piridina sušenog na kalijumu. Na temperaturi ambijenta, doda se 1.39 g propargilhidroksilamin hlorhidrata i 0.13 g litijum perhlorata. Reakcioni medijum je mešan 48 sati na temperaturi ambijenta. Razblaži se sa smešom heptan 1/etil acetat 2 i organska faza je isprana sa 10% rastvorom natrijum hidrogensulfata, osušena na magnezijum sulfatu.

Dobija se 0.56 g proizvoda koji se rastvoren u 10 ml etanola, doda se 1.07 g metilhidroksilamin hlorhidrata i 1.39 g natrijum acetata.

Reakcioni medijum je mešan 5 sati na temperaturi ambijenta. Razblaži se sa smešom heptan 1/etil acetat 2 i organska faza je isprana sa 1M rastvorom natrijum dihidrogenfosfata, osušena na magnezijum sulfatu i uparena do suva. Dobijeno je 0.45 g sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu eluiranjem sa smešom metilen hlorida sa 20% terbutilmetiletrom. Dobijeno je 0.170 g traženog proizvoda. Radi se kao prethodno, takođe su dobijeni proizvodi koji odgovaraju formuli:

Prema prethodnom postupku dobijeni su sledeći proizvodi odgovarajuće formule (I):

Prema prethodno opisanim postupcima dobijeni dobijeni su sledeći proizvodi: 3'-estar3-[1-[[(5-hloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metoksi]imino]etil]-7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metik alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 3-[1 -[(cijanometoksi)imino]etilj-7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-. alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 3-[1-[(2-aminoetoksi)imino]etiI]-7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-. alfa.-L-likso-heksopiranozi l)oksi]-4-hidroksi-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-.alfa.-L-likso- heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3[1-[(2-hidroksietoksi)imino]etil]-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3-estar 7-[(6-dezoksi -5 -C-metil-4-0 -metil-, alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1-[[(3- piperidinil)oksi]imino]etil]-2H-l-benzopiran-2-on (izomerB) (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[(6-dezoksi -5 -C-metil-4-0 -metil-, alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1 -[[(3-piperidinil)oksi]imino]etil]-2H-1 -benzopiran-2-on (izomer A) (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7 -[(6 -dezoksi -5 -C-metil-4-0 -metil-, alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1 -[(1 -metiletoksi)imino]etil]-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3-estar 3-[ 1-[(cikobutiloksi)imino]etil]-7-[(6-dezoksi-5 -C-metil-4-0 -metil-, alfa. -L-likso - heksopiranozil)oksi ] -4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-.alfa.-L-likso heksopiranozii)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1 -(propoksiimino)etil]-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[(6-dezoksi -5 -C-metil-4- O-metik alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1-(2,2,2-trifluoroetoksi)imino]etil]-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7 -[(6 -dezoksi -5 -C-metil-4- O-metil-. alfa. -L-likso -heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1 -[[(pentafluorofenil)metoksi]imino]etil]-2H-1 - benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3-estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-.alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1-[[3-[4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]propoksi]imino]etil]-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-.alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3- [1 -[[2-(1-piperidinil)etoksi]-imino]etil]-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3-estar 7-[(6-dezoksi-5 -C-metil-4- O-metil-. alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1-[[2-(4-morfolinil)etoksi]-imino]etil]-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[(6-dezoksi-5 -C-metil-4- O-metil-. alfa. -L-likso-heksopiranozi l)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1 -(metoksiimino)propil]-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[(6-dezoksi-5 -C-metil-4- O-metil-. alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1 -[(2,2,2-trifluoroetoksi)imino)propil]-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar7-[(6<lezoksi-5-CHTietil-4-0-metil-.alfa.-L-Iikso-heksopiranozi l)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1 -(propoksilimino)propil]-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil 1-4-0-metil-, alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-3-[1-(etoksiimino)propil]-4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-3-0-[[(2-propiniloksi) amino]karbonil]-.alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-3-[1-(etoksimetoksi)imino]etil]-4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-on

7- [[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-3-0-[[(2-propiniloksi) propiniloksi)amino]karbonil].alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1-[[(2-metil-4-tiazolil)metoksi] imino]etil]-2H-1 -benzopiran-2-on

3'-estar 7 -[(6-dezoksi-5 -C- metil -4-0 -metil-, alfa. - L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[l-[[(2-tiazolil)metoksi]imino]etil]-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7 -[(6 -dezoksi- 5 -C- metil -4- O-metil -.alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3 -[1-[[ (3 -furanil)metoksi]imino]etil]-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[( 6-dezoksi-5-C-metil 1-4-0-metil-.alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8- metil-3-[1 -[[(3-tienil)metoksi]imino]etil]-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-.alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-3-[1-[[(2-furanilmetoksi)imino]etil]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3'-estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-.alfa.-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-3-[1 -[[(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)metoksi]imino]etil]-8-metil-2H-1 -benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

3-estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-. alfa. -L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-3-[1-(fenoksiimino)etil]-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi)-karbaminske kiseline

metil [[[1-[7-[[6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-3-0-[[(2-propiniloksi)amino]karooni^ likso-heksopiranozil) oksi]-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-3-il]etilidene]amino]oksi]acetat

Primeri farmaceutskih preparata

Pripremljene su tablete koje sadrže:

Detalji eksipijensa: skorb, talk, magnezijum stearat

Detalji eksipijensa: skorb, talk, magnezijum stearat

Takođe su dobijeni rastvori koji se kogu injektirati polazeći od soli proizvoda.

Farmakološko ispitivanje proizvoda iz pronalaska

A - Postupci razblaživanja u tečnom medijumu

Pripremljena je serija epruveta sa istom količinom sterilnog hranljivog medijuma. U svaku epruvetu dodate su rastuće količine proizvoda, zatim je svaka peruveta zasejana sa sojem bakterija. Posle inkubacije od 24 sata u komori na 37°C, inhibicija rasta je procenjena sa transilumunacijom koja omogućava minimalne inhibitorne koncentracije (M.I.C.) izražene u mikrogramima/cm<3>. In vitro aktivnost MIC u ng/ml.

B - Inhibicija giraze B

Proizvodi su inhibitori giraze B; doza za 50% superspiralizacije( supecoiling)DNK je manja od 5ng/ml.

Claims (26)

1. naznačena time, što Y je atom kiseonika, ili N-Nalktili NOaIk2radikal gde alkii alk2, predstavljaju alkil radikal, koji sadrži do 12 atoma ugljenika po izboru isprekidan sa 1 ili više atoma kiseonika, sumpora ili azota po izboru supstituisanih sa 1 ili više atoma halogena, sa aril radikalom po izboru supstituisanim sa jednim ili više atoma halogena, sa heterocikličnim radikalom, sa jednim ili više radikala gde Ra i Rb isti ili različiti jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, po izboru supstituisan alkil radikal sa do 8 atoma ugljenika, ili Ra i Rb formiraju zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni u heterocikl koji može dodatno da sadrži drugi heteroatom odabran od kiseonika, sumpora ili azota. - X je atom vodonika, hidroksil radikal, linearan, razgranat ili cikličan alkil, alkenil ili alkinil radikal po izboru prekinut sa jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili azota, koji sadrži do 12 atoma ugljenika, po izboru supstituisanih sa jedan ili više atoma halogena, sa heterocikličnim radikalom, jednim ili sa više esterifikovanih OH, C=N, N02, gde Ra i Rb, isti ili različiti predstavljaju atom vodonika, alkil radikal sa do 8 atoma

   ugljenika, ili Ra i Rb sa atomom azota za koji su oni vezani formiraju heterocikl koji po izboru sadrži drugi heteroatom izabran od azota, sumpora ili kiseonika, ili X je alkoksi radikal ili

   radikal, gde Re predstavlja alkil radikal sa do 8 atoma ugljenika, po izboru supstituisan sa jednim ili više prethodno naznčenih supstituenata

   ili X predstavlja NRcRd radikal gde Rc i Rd isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili alkil radikal sa do 12 atoma ugljenika, po izboru supstituisana sa jednim ili više prethodno naznačenih supstituenata, ili Rc i Rd sa atomom azota na koji su vezani formiraju heterocikl koji po izboru sadrži drugi heteroatom odabran od azota, sumpora ili kiseonika, - Z je atom vodonika ili halogena ili slobodan, eterifikovan ili esterifikovan OH radikal, - R2je atom vodonika ili halogena, - R3je atom vodonika, alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika ili atom halogena, - R je atom vodonika ili alkil radikal koji sadrži do 4 atoma ugljenika, - R, je atom vodonika, linearan, razgranat ili cikličan alkil, alkenil ili alkinil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika, po izboru supstituisan sa jedan ili više atoma halogena, CsNradikal, aril radikal sa do 14 atoma ugljenika, - R5je atom vodonika, O-alkii radikal koji sadrži do 4 atoma ugljenika, - Ili R6predstavlja alkil ili CH2-0-a!kil radikal, gde alkil predstavlja alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika, - R7je atom vodonika ili alkil radikal koji sadrži do 8 atoma ugljenika, - ili Rsi R7sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži do 8 atoma ugljenika, kao i soli jedinjenja formule (I), kada jedinjenja formule (I) imaju baznu funkciju.
2. 2. Jedinjenja formule (I) definisana u zahtevu 1, naznačena time, što Y predstavlja atom kiseonika.
3. 3. Jedinjenja formule (I), naznačena time, što Y predstavlja NO-alkil radikal gde alki! radikal sadrži do 4 atoma ugljenika.
4. 4. Jedinjenja formule (!) definisana u zahtevu 3, naznačena time, što Y predstavlja NOC2H5radikal.
5. 5. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što X predstavlja alkil radikal koji sadrži do 4 atoma ugljenika, a posebno CH3radikal.
6. 6. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što X predstavlja NH2radikal.
7. 7. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što X predstavlja

   radikal.
8. 8. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 7, naznačena time što R, predstavlja HOC-CH2 radikal.
9. 9. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što R predstavlja atom vodonika.
10. 10. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 9, naznačena time što R3predstavlja metil radikal.
11. 11. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 10, naznačena time, što Z predstavlja atom vodonika.
12. 12. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 11, naznačena time što R2 je atom vodonika.
13. 13. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 12, naznačena time što R5predstavlja OCH3radikal.
14. 14. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 13, naznačena time što R6predstavlja metil radikal.
15. 15. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 14, naznačena time što R7predstavlja metil radikal.
16. 16. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 14, naznačena time što R7predstavlja etil radikal.
17. 17. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 13, naznačena time što R6i R7sa atomom ugljenika koji ih nosi formiraju ciklopentil radikal.
18. 18. Jedinjenja formule (I) definisana u zahtevu 1, naznačena time, što su:

    3'estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-3-karboksamid (2-propiniloksi) karbaminske kiseline 3'estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L- likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-8-metil-N-{2-(4-morfolinil)etil)-2-okso-2H-1 - benzopiran-3-karboksamid (2-propiniloksi) karbaminske kiseline 3'estar 7-[(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-alfa-L-likso-heksopiranozil)oksi]-4-hidroksi-3-(1-metoksiimino)etil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona (2-propiniloksi) karbaminske kiseline 7- [(6-dezoksi-5-C-metil-4-0-metil-arfa-L-likso-heksopiranozil)oksi]-3-(1-(etoksiimino)etil)-4-hidroksi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona 3'estar(2-propiniloksi) karbaminske kiseline
19. 19. Jedinjenja formule (I), naznačena time što imaju sledeća imena:

    3'estar 7-[(6-dezoksi-5-C-etil-4-0-metil-.beta. -D-gulopiranozil)oksi]-4-hidroksi-3-(l-(metoksiimino)etil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on (2-propiniloksi) karbaminske kiseline 8- hidroksi-7-(4-hidroksi-3-(l-metoksiimino)etil)-8-metil-2-okso-2H-1-benzopiran-7-il)-10-metoksi-6-oksaspiro(4.5)dekan-9-il (7R-(7.alfa., 8.beta., 9.beta., 10.alfa.))-(2-propiniloksi) karbamat
20. 20. Jedinjenja formule (I) definisana u jednom od zahteva 1 do 18 i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao lekovi.
21. 21. Jedinjenja formule (I) definisana u zahtevu 19 i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao lekovi.
22. 22. Farmaceutski preparati, naznačeni time,što kao aktivni sastojak sadrže bar jedan lek definisan u zahtevima 20 ili 21.
23. 23. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) definisanih u jednom od zahteva 1 do 19 naznačen time, što je jedinjenje formule (II):

    u kojoj R2, R3, Z, R5, R6i R7radikali zadržavaju njihova prethodna značenja, OW predstavlja blokiranu hidroksilnu grupu, a W predstavlja alkil ili Oalkil radikal koji sadrži do 4 atoma ugljenika, podvrgnuto - dejstvu agensa podesnog za uvođenje

    radikala

    ili nizu operacija podesnih za uvođenje

    radikala

    gde R i Rizadržavaju svoje prethodno značenje, - dejstvu agensa podesnog za oslobađanje hidroksil radikala iz OW radikala, - po izboru dejstvu agensa podesnog da zameni W sa X radikalom različitim od alkila ili Oalkila, - po izboru dejstvu agensa podesnog za uvođenje Y radikala različitog od kiseonika, - po izboru dejstvu agensa za prevođenje u so.
24. 24. Jedinjenja formule (II), naznačena time, što su dobijena postupkom prema zahtevu 23.
25. 25. Postupak prema zahtevu 23, naznačen time, što se proizvod formule (II) dobija dejstvom jedinjenja formule (III):

    gde R5, R6i R7zadržavaju svoje prethodno značenje, na jedinjenje formule (IV)

    gde R2, R3i Z zadržavaju svoje ranije značenje, pa zatim agens za blokiranje slobodnog hidroksilnog radikala.
26. 26. Jedinjenja formule (III), naznačena time, što su dobijena postupkom prema zahtevu 25:

    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5