RS50057B - Komopzicije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem - Google Patents

Abstract

Postupak proizvodnje formulacije sa kontrolisanim oslobađanj em koja .sadrži. so oksikodona inkorporisanu u matrici za kontrolisano oslobađanje, naznačen time, što se (a) formiraj u granule koj e sadrže bar jednu vodorastvornu hidroksialkil celulozu i so oksikodona, vlažnom granulacijom sa vodom; (b) mešanju granula koje sadrže hidroksialkil celulozu sa bar jednim C12-C36alifatskim alkoholom; gde pomenuta formulacija sadržr 10 do 160 mg oksikodon hidrohlorida; pomenuta formulacij a sa kontrolisanim oslobađanjem se koristi da prihvatljivo kontroliše bol kod suštinski svih humanih pacijenata, pri ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja 10 do 160 mg oksikodon hidrohlorida u 12-časovnim intervalima. Prijava sadrži još 22 zahteva.

Description

KOMPOZICIJE OKSIKODONA SA KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM

Istraživanja dnevnih doza opijatskih analgetika

potrebnih za suzbijanje bola pokazuju da je potreban osmostruki

opseg dnevnih doza da bi se suzbio bol kod približno 90%

pacijenata. Ovaj izuzetno veliki opseg odgovarajućih doza Čini

da proces titracije zahteva mnogo vremena i velika sredstva, a i

da ostavlja pacijenta bez prihvatljivog suzbijanja bolova u toku

neprihvatljivo dugog vremena.

Kod suzbijanja bolova opi jatskim analgeticma uopsteno

je primećeno i saopSteno da postoje znatne pojedinačne razlike u

reagovanju na jednu datu dozu jednog određenog leka, pa se zatoi

javljaju znatne razlike u pogledu doza opijatskih analgetika potrebnih da se suzbije bol bez neprihvatljivih sporednih delovanja.

To zahteva veliki napor od strane kliCnićkog osoblja kod određiva-

nja odgovarajace dozč kod pojedinačnih pacijenata pomoću dugotraj-

nog procesa titriranja, Sto zahteva pažljivu procenu i terapeut-

skog i sporednog delovanja i podešavanje doziranja u toku perioda

od nekoliko dana, ponekad i dužih, pre no Sto se odredi odgovara—

.juća doz-a<» U 3. izdanju Principa upotrebe analgetika za suzbijanja

akutnih bolova i bolova od raka AmeriCkog dru5ta za proučavanje

bolova (American P^in Societv) kaže se. "da treba znati da optimal-

na doza analgetika mnogo varira od pacijenta do pacijenta. Studije

su pokazale da u svim starosnim grupama postaje ogromne razlike u

dozama opi jata potrebnim za otklanjanje bolova, cak i kod pacijenata koji nisu nikada primali opijate, a imaju identične hirurSke

lezi je.... Ta velika različitost izaziva potrebu da se piSu recep-

ti za analgetike koji ukljuCuju obezbetfivanje dopunskih doza, i

upotrebu intravenoznih preparata i in-Fuzija da bi se obezbedilo

brzo stiSavanje jakih bolova.... Svaki analgetik proverite na od-

govarajući naćin titriranjem doze... pre prelaska na drugi lek."

Zbogtoga bi letenje opijatskim analgeticima koje pri-hvatljivo suzbija bol u okviru znatno užeg opsega dnevnih dozabi-tno poboljšalo efikasnost i kvalitet suzbijanja bola.

Poznato je od ranije da se preparati sa kontrolisanim

ispuštanje« opijatskih analgetika, kao Sto su morfijum, hidromorfijum ili njihove soli, mogu pripremiti u nekoj pogodnoj matrici.

Tako na primer, američki patent br. 4,990,341 (Goldie), vlasništvo

vlasnika ovag pronalaska, opisuje hidromorfijumske preparate, kod

kojih je brzina rastvaranja in vitro oblika doziranja, merenih

tzv. Postupkom pomoću lopatica <USP Paddle Method) pri 100 min"<1>u

900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i 7,2) na 37-C, iz-

među 12,5 i 42,5% (mas.) hidromorfijuma ispuštenog posle 1 Časa,

između 25 i 55% (mas.) ispuštenog posle 2 Časa, između 45i75%

(mas.) ispuštenog posle 4 Časa i između 55 i 857. (mas.) ispuštenog

poslehČasova.

Cilj je prikazanog pronalaska da se ostvari postupak za

bitno poboljSanje efikasnosti i kvaliteta suzbijanja bola.

Drugi je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari preparat opijatskih analgetika koji bitno poboljšava efikasnost i

kvalitet suzbijanja bolova.

Dalji je cilj pronalaska da se ostvari postupakipreparat (i) koji bitno sužavaju približno osmostruki opseg dnevnih

doza potrebnih za suzbijanje bola kod približno 90% pacijenata.

Sledeći je cilj pronalaska da<*>se ostvari postupaki

preparat(i) koji će bitno smanjiti različitost dnevnih doza i zahteva za formulacije potrebnih za suzbijanje bola kod u suStini

svih pacijenata.

Takode je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

postupak za suStinsko skraćivanje vremena i sredstava potrebnih za

ti traci ju pacijenata, koje treba osloboditi bola, u pogledu opijatskih analgetika.

Isto tako je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

kontrolisano ispuštanje opijatskih preparata koji imaju suštinski

manje varijacije od pacijenta do pacijenta u pogledu doze opijat-

akog analgetika potrebne da suzbije bol bez nepri hvat 1jvog sporednog delovanja.

Navedeni i drugi ciljevi ostvareni su prikazanim pronalaskomkoji se odnosi na Čvrsti oblik doziranja sa kontrolisanim

ispuštanjem i sa oralnim uzimanjem, pri čemu taj oblik doziranja

sadrži oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli uje-dnoj matrici, kod koga je brzina rastvaranja oblika doziranja in

vitro merenih tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method)

pri 100 min<-1>u 900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i

7,2) na 37°C, između 12,5 i 42,5% <mas.) oksikodona ispuštenog

posle 1 Časa, između 25 i 56% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 2

Časa, između 45 i 75% (mas.) oksikodona ispuštenog posle4Časa i

između 55 i 85% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 6 Časova, pri

Cemu je brzina ispuštanja in vitro u suStini nezavisna od pH, tako

da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi ostvaren in vivo javlja

između2i 4,5 Časova nakon davanja oblika doziranja.

USP Paddle Method je "Postupak pomoću lopatica" opisan,

na primer, u U.S. Pharmacopoeia XXII (1990).

U ovom opisu izraz "u suStini nezavisna od pH" znaCi da

je razlika, u ma kom datom trenutku, između količine oksikodona

ispuštene pri, na primer, pH 1,6, i količine ispuštene pri nekom

drugom pH, na primer, pH 72 (mereno in vitro koristeći postupak

pomoću lopatica pri 100 min<-*>u900 ml vodenog rastvora pufera),

jednaka 10% (mas.) ili manja. Pri tome je ispuStena koliCina, u

svim slučajevima, srednja vrednost bar triju eksperimenata.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan postupak

za suStinsko smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih da se suzbije

bol kod približno 90% pacijenata, koji obuhvata davanje jednog

preparata oralnog oblika doziranja sa kontrolisanim ispuštanjem

koji sadrži od oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove so-

li, pri Cemu ti preparati obezbeđuju srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 Časova nakon davanja, i

srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml

u srednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14 Časova nakon

ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 Časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak za

bitno smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih za suzbijanje bola

kod, u suStini, svih pacijenata, koji obuhvata davanje jedne for-

mulaclje za čvrsti oralni oblik doziranja sa reguli sanimispušta-njem, kojasadržido oko160mg oksikodona ilinekenjegove soli, pri cemu taj preparat obezbeđujesrednju maksimalnu koncentracijuoksikodonauplazmi odoko240 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 Časova nakon davanja,isrednju minimalnu

koncentraciju u plazmi odoko120 ng/ml u srednjem vremenskom

intervalu od oko 10 do oko 14 Časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj.

svakih 12 Časova) davanjau uslovimastabirisanog stanja.

Prikazani pronalazaksedalje odnosinajedan preparat oksikodonasa kontrolisanimispuštanjem kojisadrži odoko 10dooko 40 mg oksikodonailineke njegove soli,priCemu taj preparat obezbeđuje srednjumaksimalnukoncentracijuoksikodona uplazmiodoko 6 do oko 60 ng/mlusrednjem vremenskom intervalu od oko2do

oko 4,5 Časova nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u

plazmi od oko3dooko 30ng/mlu srednjem vremenskomintervaluodoko 10 do oko14Časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih12

Časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na preparat oksikodona sa regulisanim ispuštanjem, koji sadrži do oko 160 mgoksikodona ili neke njegove soli, priCemutaj preparat obezbeđuje srednju maksimalnukoncentracijuoksikodonauplazmi od oko240ng/mlusrednjem vremenskom intervalu od oko2do oko 4,5 Časova

nakon davanja, i srednju minimalnu koncentracijuuplazmi od oko

120 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14

Časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 Časova) davanjau

uslovima stabilisanogstanja.

Priloženi crtežisuilustracija izvođenja pronalaskai nije imcilj da ograničavajuopseg pronalaska obuhvaćen patentnim

zahtevima.

Slike J do 4sudijagrami kojiprikazujukrive delovanjaufunkciji vremena zarazlikeintenziteta bolaiotklanjanja bolazaprimer17, a

slika 5 je dijagram koji prikazuje srednju koncentraciju u plazmi oksikodonskog preparata pripremljenog u skladu sa ovim pronalaskom i jedan reperni standard za studiju.

Neoćekivanoje otkriveno da oksikodonskipreparatisakontrolisanim ispuštanjem,Cija se zaStita traži ovom prijavom, prihvatljivosuzbijaju bol unutar jednog znatno uiSeg opsega, pri-bližno četverostrukog (10 do 40 mg svakih 12 časova, preko celog

dana), doziranja kod približno 90% pacijenata. To je potpuno su-

protno približno osmostrukom opsegu potrebnom za približno 90% pa-

cijenata za opijatske analgetike u celini.

Primena 12-Casovhih doza od oko 10 do oko 40 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem za suzbijanje bola kod približno

90% pacijenata u odnosu na Siri opseg doziranja kod drugih m/j-ago-

nističkih analgetika, koji su indicirani za umereni do jakog bola,

jedan je primer jedinstvenih karakteristika prikazanog pronalaska.

Takode se podrazumeva da će se i preostalim 10% pacijenata uspeSno

pomoći 12-toCasovnim regulisanim ispuštanjem oksikodona unutar jednog relativno užeg opsega doziranja nego Sto je slućaj kod primene drugih sliCnih analgetika. U suStini svima od preostalih 10%

pacijenata kojima se nije pomoglo dozama oksikodona sa regulisanim

ispuštanjem od 10 dO 40 mg svakih 12 Časova, pomaći će se korišće-

njem doza većih od 40 mg na svakih 12 Časova, sve do 160 mg svakih

12 Časova, koristeći bilo koji broj, ili umnoSke, jaCine preparata, kao Sto su jediniCne doze od 10, 20, 40, 80 i 160 mg ili njihove kombinacije. Nasuprot tome, primena drugih sličnih analgetika

kao Sto je morfijum zahtevala bi Siri opseg doziranja da bi se pomoglo preostalim 10% pacijenata. Tako su, na primer, zapažene dne-

vne doze oralnog ekvivalenta morfijuma u opsegu od 1 do preko 20

g. Slično tome, bili bi potrebni veliki opsezi doziranja za oralni

hi dromorfijum.

Mor-fijum, koji se smatra za prototipski opijatski analgetik, formulisan je u preparate sa 12-časovnim kontrolisanim is-

puštanjem (na primer liS Contin ti) tablete, koje se komercijalno mo-

gu nabavljati kod Purdue Pharma, L.P.). Uprkos činjenici da i oksikodon sa kontrolisanim ispuštanjem i morfijum sa regulisanim is-

puštanjem koji se daju svakodnevno svakih .12 Časova, imaju kvali-

tativno uporedive kliničke farmakokinetiCke karakteristike, oksikodonski preparati prema ovom pronalasku mogu se koristiti u pri-

bližno polovini opsega doziranja u poredenju sa komercijalno dos-

tupnim preparatima morfijuma sa kontrolisanim ispuštanjem (kao 5to

je MS Contin ) da bi se lečilo 907. pacijenata koji imaju osetne

bolove.

Ponovi Jari« studij« doziranja oksikodonskih preparata sa

reguli sanjem ispuštanja koji se daju svakih 12 časova u poređenju

sa oralnim oksikodonom koji se odmah ispuSta i koji se daje svakih 6 časova, pri istoj dnevnoj dozi, daju uporediv obim apsorbovanja,

kao i uporedive maksimalne i minimalne koncentracije- Vreme maksi-

malnih koncentracija javlja se približno 2 do 4,5 Časova nakon

oralnog davanja kod proizvoda sa regulisanim ispuStanjem,upore-

đenju sa proizvodom koji se odmah ispusta. SI iCne ponovljene studije doziranja sa MS Contin -om poređenim sa morfijumom koji se

odmah ispuSta dale su uporedive relativne rezultate kao i kod oksikodonskih preparata sa regulisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku.

Ne postoje neka bitnija odstupanja od paralelnosti krivih doza-reagovanje za oksikodon, bilo u vidu oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, oralnog oksikodona sa trenutnim ispuštanjem bilo parenteralnog oksikodona, u poređenju sa oralnim i parehteralnim opi jatima sa kojima je oksikodon poređen, prikazanom u studijama reagovanja na

doze i ispitivanja relativne analgetiCke jaCine. Beaver i dr.,

"Analgesic Studies of Codeine and Oxycodein i Patients with Can-

cer,II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular

Morphine and Codeine", J. Pharmacol. and E>:p. Ther., Vol. 207, No.

1, str. 101-108, saopStavaju uporedive nagibe krivih doza—reakcija

za parenteralni oksikodon poređen sa parenteralnim morfijumom, kao

i uporedive nagibe krivih doza-reakcija za oralni oksikodon pore-

đen sa parenteralnim oksikodonom.

Pregled studija doza-reakcija i relativna analgetička

ispitivanja m/J—agonist i Cki h opijatskih analgetika, koja obu hvat a ju

oksikodon, morfijum, hidromorfijum, levrofanol, metadon, meperid-

in, heroin, ne ukazuju na neko značajnije odstupanja od paralelnosti kod njihovih odnosa doza-reakcija To je tako poznato, da je

postalo osvni princip za utvrđivanje faktora relativne analgetiCke

jačine i odnosa doza koji se obično koriste kod prebacivanja pacijenta sa jednog nv-'-agonističkog analgetika na drugi, bez obzira

kolika je bila doza prethodnog analgetika. Kada krive doza-reakcija ne bi bile paralelne, faktori konverzije ne bi važili unutar

Širokog opsega doziranja koji se koristi kada se jedan lek zame-

njuje drugim.

Klinički rezultati ostvareni oksikodonskim preparatima

sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, sa opse-

gom doziranja od oko 10 do oko 40 mg svakih 12 časova za prihvatljivo suzbijanje bolova kod približno 90% pacijenata sa umerenim

do jakih bolova, u poređenju ša drugim opijatskim analgeticima ko-

ji zahtevaju približno dvostruko veći opseg doziranja, daju naj-

efikasniji i najhumaniji postupak suzbijanja bolova koji zahteva

ponavljano doziranje. Stručan rad i vreme lekara i bolničarki, kao

i trajanje neprihvatljivog bola koji pacijent mora da trpi u toku

procesa titracije opijatskih analgetika, znatno su smanjeni efika-

snošću oksikodonskih preparatasakontrolisanim ispuštanjem prema

ovom pronalasku.

Dalje je klinički značajno to, Sto doza odoko 80mg

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem, koja se daje svakih 12

časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na primer,

približno 95% pacijenata sa umerenim do jakih bolova. i Sto oko

160 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem, koji se daju svakih 12 časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na

primer, približno svih pacijenata sa umerenim do jakih bolova.

Da bi se dobio oblik doziranja leka sa kontrolisanim

ispuštanjem koji ima bar 12-točasovno terapeutsko dejstvo, uobiča-

jeno je u farmaciji da se načini preparat koji daje maksimalni ni-

vo u plazmi tog leka u intervalu od oko 4 do 8 časova nakon davanja (kod studije pojedinačne doze). Autori ovog pronalaska neoče-

kivano su utvrdili da, u slučaju oksikodona, maksimalni nivou

plazmi u intervalu od 2 do 4,5 časova nakon davanja, oslobađa od

bola najmanje 12 časova, a najneočekivanije, da je smanjenje bola

sa ovim preparatom veće nego sa preparatima koji daju maksimalan

nivo (oksikodona) u plazmi u normalnom periodu do 2 časa posle

davanja.

Sledeća prednost prikazanog preparata, koji ispuSta

oksikodon brzinom koja je u suStini nezavisna od pH, jeste to, Sto

se izbegava izručivanje doze nakon oralnog uzimanja. Drugim reči-

ma, oksikodon se ravnomernoispuStadužceloggastrointesti naInog

t rakta.

Prikazani oblik doziranja može biti, na primer,uvidugi anuJa, *jf#roirt* ili *i naca u kapsuli, iJl u bilo kom pogodnom

čvrstom obliku. Preporučljivo je, međutim da oralni oblik doziranja bude tableta.

Prikazani oralni oblik doziranja preporučljivo sadrži

između 1 i 500 mg, najbolje između 10 i 160mghidrohlorida oksikodona. Alternativno, oblik doziranja može da sadrži molarne ekvi-

valentne količine drugih oksttkodonskih soli ili oksikodonske baze.

Prikazana matrica može biti svaka matrica koja omogu-

ćuje in vitro brzine rastvaranja oksikodonaupotrebnim uskim granicama i koja ispuSta oksikodon nezavisno od pH. Poželjno je da

matrica bude matrica sa kontrolisanim ispuštanjem, mada se mogu

koristiti normalne matrice za ispuštanje koje imaju oblogu koja

kontroliSe ispuštanje leka. Materijali koji su pogodni za uključi-

vanje u jednu matricu sa regulisanim ispuštanjem jesu :

(a) Hidrofilni polimeri, kao Sto su smole, celulozni

etri i materijali izvedeni od proteina. Od tih polimera, celulozni

etri, naročito hidroksialkilcelulozeikarboksialkilceluloze posebno su preporučljivi. Oralna doza može da sadrži između17.i B07.

(mas.) najmanje jednog hidrofilnog ili hidro-Fobnog polimera.

(b) Svarijivi, sa dugim nizom (C-C: , posebno C -C)

supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici, kao Sto su masne

kiseline, masni alkoholi,, glicerilni estri masnih kiselina, mine-

ralna i biljna ulja i voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju taCku topljenja između 25« i 90°C. Od tih ugljovodoničnih materijala dugog niza preporučljivi su masni (ali-Fatski) alkoholi.

Oralni oblik doziranja može da sadrži do 60% (mas.) najmanje jednog svarijivog ugljovodinika sa dugim nizom.

(c) Polialkilenglikoli. Oralni oblik doziranja može da

sadrži do 60% (mas.) bar jednog polialkilenskog glikola.

Jedna posebno pogodna matrica sadrži najmanje jednu u

vodi rastvorijivu hidroksialkilnu celulozu, najmanje jedan C -C

IX 3?

a preporučljivo C—-022p alifatski alkohol i, po želji, bar jedan

polialkilenglikol.

Pomenuta hidroksialkilna celuloza poželjna je jedna hidroksi (C^doC^)alki Ina celuloza, kao Sto je hidroksipropilcelu—

loza, hidroksipropilmetilceluloza i, naročito, hidroksietilcelulo-

za. Količina te hidroksialkile celuloze u prikazanom obliku dozi-

ranja biće određena, pored ostalog, traženom preciznom brzinom is-

puštanja oksikodona. Poželjno je, međutim, da oralni oblik doziranja sadrži između 5% i 25%, naročito između 6,25% i 15% (mas.) te

hidroalkilne celuloze.

Pomenuti alifatski alkohol može biti, na primer, lau-

rilni alkohol, miristilni alkohol ili stearilni alkohol. Kod posebno preporučljivih izvođenja prikazanog oralnog oblika izvođenja,

međutim, taj alifatski alkohol je cetil alkohol ili cetostearilni

alkohol. Količina tog alifatskog alkohola u prikazanom oralnom obliku doziranja biće određena, kao i u prethodnom slučaju, traženom

preciznom brzinom ispuštanja oksikodona. Ona će isto tako zavisiti

od toga da li u oralnom obliku doziranja ima ili nema pomenutog

polialkilenglikola. Ako nema polialkilenglikola, tada oralni oblik

doziranja poželjno sadrži između 20% i 50% (mas.) pomenutog alifatskog alkohola. Akouoralnom obliku doziranja ima polialkilenglikola, tada kombinovana masa tog alifatskog alkohola i polialkilenglikola preporučljivo iznosi između 20% i 50% ukupne doze.

Kod jednog preporučljivog izvođenja, preparat sa kontrolisanim ispuštanjem obuhvata od oko 5 do oko 25% akrilne smole

i od oko S do oko 40% (mas) alifatskog alkohola od ukupnog oblika

doziranja. Jedna posebno preporučljiva smola sadrži Eudragit RS

PM, koji se komercijalno može nabaviti od Rohm Pharma.

Kod prikazanog oblika doziranja, odnos, na primer,

hidroksi alkilne celuloze ili akrilne smole prema alifatskom

alkoholu/pol ialkilenglikolu određujuuznatnoj meri brzinu

ispuštanja oksikodona iz preparata. Odnos hidroalkilne celuloze i

alifatskog alkohola/polialkilenglikola između 1:2 do 1:4 je

preporučljiv, a posebno između 1:3 i 1:4.

Polialkilenglikol može biti, na primer, polipropilen

glikol, ili, Sto je poželjnije, polietilen glikol. Prosečna mole-

kularna masa tog pol i alkilenglikola je poželjno između 1000 i

15000, naročito između 1500 i 12000.

Jedna druga pogodna matrica za kontrolisano ispuštanje

sadržala bi jednu alkilcelulosu (naročito etilcelulozu), jedan Ci2

do C alifatski alkohol i, po želji, jedan polialkilenglikol.

Pored navedenih sastojaka, matrica za kontrolisano is-

puštanje može takođe da sadrži pogodne količine drugih materijala.

na primer, razređivača, maziva, veziva, sredstava xa granu!isanje,

boja, sredstava koja daju ukus ili miris,i dr., koji su uobičajeni

u -farmaciji.

Kao alternativa za matricu za kontrolisano ispuštanje,

prikazana matrica može biti normalna matrica za ispuštanje koja

ima oblogu koja kontroliše ispuštanje leka. Kod jednog posebno

preporučljivog izvođenja ovog vida pronalaska, prikazan oblik doziranja sadrži sferoide obložene jednim tankim slojem, koji sadrže

aktivan sastojak i neki agens za obrazovanje sferoida koji je ne-

rastvorljiv u vodi. Pojam sferoida je poznat u farmaciji i podrazumeva loptaste granule koje imaju preCnik između 0,5 mm i 2,5 mm,

posebno između 0,5 mm i 2 mm.

Agens za obrazovanje sferoida može biti svaki farmace-

utski prihvatljiv materijal koji, zajedno sa aktivnim sastojkom,

može da reaguje tako da obrazuje sferoide. Preporučljiva je mikrokristalna celuloza.

Jedna pogodna mikrokristalna celuloza je, na primer,

materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 (zaštićen naziv, FMC

Corporation). Prema jednom pogodnom vi'du prikazanog pronalaska,

sferoid obložen tankim slojem sadrži između 70% i 99% (mas.), na-

ročita između 80%i95% (mas.), agensa za obrazovanje sferoida,

naroCito mikrokristalne celuloze.

Pored aktivnog sastojka i agensa za obrazovanje sferoida, sferoidi mogu da sadrže i neko vezivo. Pogodna veziva, kao što

su u vodi rastvorijivi polimeri male viskoznosti, poznati su stru-

čnjacima u farmaciji. Preporučljivi su, ipak, hidroksi niže alkil

celuloze rastvorijive u vodi, kao što je hidroksi propil celuloza.

Dodatno (ili alternativno), sferoidi mogu da sadrže i neki polimer

nerastvor1jivuvodi, naroCito neki akrilni kopolimer, kao što je

etil akrilatni kopolimer metakrilne kiseline, ili etil celuloza.

Poželjno je da sferoidi. budu obloženi tankim slojem materijala koji omogućuje ispuštanje oksikodona (ili soli) nekom

kontrolisanom brzinom u medijumu koji sadrži vodu. Ta se obloga

bira tako da se postigne, u kombinate i ji ,sa drugim sastojcima, na-

preci naznačena brzina ispuštanja (između12, 57.i 42,5% (mas.)

posle 1 Časa, itd.).

Prevlaka u vidu sloja obično sadrži materijale koji se

ne rastvaraju u vodi, kao sto su

(a) vosak, bilo sam ili u smeš i sa nekim masnim alkoho-

lom,

(b) selak ili zein,

(c) neka celuloza nerastvorljiva u vodi, naročito etil

celuloza,

(d) neki polimetakrilat, naročito Eudragit .

Poželjno je da ta prevlaka (ili obloga) sadrži smešu

jednog materijala nerastvorljivoguvodi i jednog materijala ras-

tvori jivog u vodi. Odnos materijala nerastvorljivog u vodi i materijala rastvorijivog u vodi određen je, pored drugih Činilaca,

traženom brzinom ispuštanja i karakteristikama rastvorijivosti

izabranih materijala.

Materijal rastvorljiv u vodi može biti, na primer, po-

li vi nilpirolidon ili, što je poželjnije, neka celuloza rastvoriji-

va u vodi, naroCito hidroksipropi lmet i 1 <?eluloza.

Pogodne kombinacije materijala rastvorijivih i materijala nerastvorljivih u vodi za izradu obloge u vidu tankog sloja,

obuhvataju šelak i polivinilpirolidon, ili, što je poželjnije,

etil celulozu i hidroksipropilmeti 1 celulozu.

Da bi se olakšala priprema Čvrstog oblika doziranja, sa

kondtrolisanim ispuštanjem prema ovom pronalasku, ostvaren je,

prema jednom drugom vidu prikazanog pronalaska, postupak za pripremanje Čvrstog oblika doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem

prema prikazanom pronalasku, koji obuhvata ugradnju hidromor-Fona,

ili neke njegove« soli, u matricu za kontrolisano ispuštanje.

Ugradnja u matricu može se ostvariti, na primer,

(a) obrazovanjem granula koje obuhvataju bar jednu hid—

roksialkilnu celulozu rastvorijivu u vodi i oksikodon, ili oksiko-

donsku so,

(b) mešanjem granula koje sadrže hidroksialki1nu celu-

lozu sa najmanje jednim C,„-C ali-Fatskim alkoholom, i

12»<t(c) po želji, komprimovanjem i oblikovanjem granula.

Poželjno je da se granule obrazuju granulisanjem smeše hidroksialkil celuloze i oksikodona vodom. Kod jednog posebno pogodnog izvo-

đenja ovog procesa, količina vode dodane u toku vlažne faze granu—

lacije jednaka je između 1, 5 i 5 puta, naroCito između 1,75 i 3,5

puta mase suvog oksikodon*.

Prikazan čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, može se pripremiti u vidu sferoida obloženih tankim slojem,

(a) meSanjem smeSe koja sadrži oksokodon, ili neku so

oksikodona, i agensa za obrazovanje sferoida, nerastvorljivog u

vodi,

(b) istiskivanjem dobijene meSavine da bi se dobio

ekstrudat,

<c) podvrgavanjem ekstrudata postupku obrazovanja sferoida, sve dok se isti ne obrazuju,i(d) oblaganjem sferoida oblogom u vidu tankog sloja.

Prikazani Čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, kao i postupci za njegovu pripremu biće opisani

samo kao primer.

Sledeći primeri ilustruju razne vidove prikazanog pronalaska. Nije im svrha da ograničavaju zahteve na bilo koji naCin.

PR?MER1

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem, tablete od 3Q mo

izrada pomoću vode

Potrebne količine oksikodon hidrohlorida, laktoze suše-

ne raspršivanjem i Eudragit prenete suumeSalicu odgovarajuće

veliCineimeSane oko 5 minuta. Dok su praškovi mešani, u smešu je

sipano dovoljno vode da bi se proizvela vlažna granulasta masa.

Granule su potom sušene na 60°Cusušilfci sa fluidiziranim

slojem, a zatim propuštene kroz sito br. 8 <prečnik otvora 2,38

mm). Potomsugranule ponovo sušene i propuštene kroz sitobr.12

(preCnik otvora 1,68 mm). Potrebna količina stear i J nog alkohola

rastopljena je na oko 70-70"C,idoksugranule mešane, dodan je

rastopljen stearilni alkohol. Tople granule su vraćeneumeSalicu.

Granulesaoblogom su izvađene iz mešalice i puštene da se ohlade. Potom segranulepropuštajukroz sitobr. 12. Granule

se potom podmazuju meSanjem potrebnih količina talkaimagnezijum

stearataunekoj pogodnoj mešalici. Tabletemase 375mgsekompri-muju u nekoj pogodnoj mašiniza izradutableta.Formula zatablete

iz Primera 1 data je u sleriećoj Tabol i Jt

* Koristi selitoku proizvodnje i u konačnom proizvodu

ostaje samo u tragovima.

Tableteizprimera 1 potom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Đasket Method (Postupak pomoću korpe),

37"C, 100 min"<1>, prvi čas 700 ml želudačnog soka pri pH 1,2, zatim

promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli

2:

PRIMER2

Oksikodon HC1 tablete sa kontrolisanim ispuštanjem od lOmg

organska izrada

Potrebne količine oksikodon hidrohlorida i laktoze su-šene raspršivanjem stavljene su u mešalicu odgovarajuće veličine i mešane oko 6 minuta. Približno 40% potrebnog praška Eudragit RS

PM di spergovario je u etanolu. Dok se praskavi mtt»#jt.i, gt artul i r § ju

se disperzijom, a mesanje se nastavlja sve dok se ne obrazuje vla-

žna granulasta masa. Dodaje se dopunska količina etanola, ako je

potrebno da se dostigne krajnja tačka granulisanja. Granu1at se

prenosi u suši licu sa fluidnim slojem i suši na 30°C, pa se potom

propusti kroz sito br. 12. Preostali Eudragit RS PM se disperguje

u rastvaraču od 90 delova etanola i 10 delova prečišćene vode, pa

se rasprši po granulama u granulatoru/suši 1ici sa fluidiziranim

slojem na 30°C. Granulat se zatim propusti kroz sito br. 12. Potrebna količina stearilnog alkohola se rastopi na oko 60-70"C. Tople granule se vraćaju u mešalicu. U toku mešanja se dodaje rasto-

pljeni stearilni alkohol. Obložene granule se vade iz mešalice i

puštaju da se ohlade. Potom se propuštaju kroz sito br. 12.

Potom se granulat podmazuje mešanjem potrebnih količina

talka i magnezijum stearata u pogodnoj mešalici. Granulat se potom

komprimuje u tablete mase 125 mg u nekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera 2 (10 mg, oksikodon sa

kontrolisanim ispuštanjem) data je u sledećoj Tabeli 3:

Tablete iz primera2potom su ispitivane u pogledu

r astvor 1 j ivost i prema USP Basket: Method (Postupak pomoću korpe),

37-C, 100 min', prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri

pH 1,2, zatim pramena na 900 ml pri pH 7,5. Rerullati su datiu

sledećoj Tabeli 4:

PRIMERI 3- 4

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem, tablete od 10 i 20 ma

izrada pomoću vofae

Eudragit RS 30D i TRiacetin kombinovani su pri prola-

zu kroz sito br. 60 (prečnik otvora 0,25 mm), i lagano mešani oko

5 minuta, ili dok nije dobijena ravnomerna disperzija.

Potom su odgovarajuće količine oksikodon MCI, laktozei

povidona stavljene u posudu jednog granulatora/suSi 1ice sa fluidiziranim slojem, pa je suspenzija raspršena preko praSka na -Fluidi —

ziranom sloju. Nakon rasprSavanja, granulat se propusta kroz sito

br 12 ako je potrebno razbiti grudvice. Suvi granulat se stavlja u

mesalicu.

U međuvremenu se potrebna količina stearilnog alkohola

rastopi na temperaturi od oko 70°C. Rastopljen stearilni alkohol

se unese u granulat uz mešanje. Navošten granulat se prenese u

granulator/suSi1icu sa Fluidnim slojem ili tepsije i pusti da se

ohladi na sobnu temperaturu ili ispod nje. Ohlađeni granulat se

potom propusti kroz sito br. 12- Posle toga se navoSten granulat

stavi u meSalicu i podmazuje potrebnim količinama talka i magnezijum stearata u trajanju od oko3minuta,apotom se granulat kom--

primuje u tablete mase 125 mg na nekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera 3 data je u sledećoj Tabeli5:

Tablete iz primera3pdtom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37°C, 100 min"1, prvi cas700 mlsimuliranog želudačnog soka pri pH 1,2, zatim promena na900ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 6:

Formulazatablete iz Primera 4datajeusledećoj Tabeli7: Tablete iz primera 4 potom su ispitivane u pogledu rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe), 37*C, 100 min<1>, prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5*. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli 8:

PRIMERI 5- 6

U primeru 5, 30 mg tablete oksikodon hidrohlori da sa kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom u Primeru 1.

U primeru 6, 10 mg tablete oksikodon hidrohlori da sa kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom u Pr imeru 2-

Potom su vrSene studije rastvaranja tableta iz primera 5 i 6 za različite pH nivoe, i to pH 1,3, 4,56, 6,88 i 7,5.

Rezultat imudat i u sledećim TabcUamA 9 i 10i

PRIMERI7-12

U primerima 7-12, pripremane su tablete od 4 mgi10

mg oksikodon HC1, a prema -Formulacijama i postupcima prikazanim u

američkom patentu br. 4,970,341 istog vlasnika.

U primeru 7, oksikodon hidrohlorid <10,00 g) vlažno je

garanulisan sa laktoza monohidratom (417,5 g) i hidroksietil celulozom, pa su granule prosejane kroz sito br. 12. Granule su potom sušene u sušalici sa fluidizovanim slojem na 50°C, pa prosejane kroz sito br. 46 (precnik otvora 1,19 mm).

Rastopljen cetosteari 1 ni alkohol (300,0 g) dodan je za-

grejanim granulama koje sadrže oksikodon, pa je sve dobro prumeSa-

no. Srnesa je puštena da se ohladi na vazduhu, ponovo je granulisana i prosejana kroz sito br. 16.

Potom su dodani prečišćeni talk (J5,0 g) i magnezijurn

stearat (7,5 g) i pomešani sa granulama. Granule su potom komprimovane u tablete.

Primer S je pripremljen na isti način kao i Primer 7,

sem Sto formulacija obuhvata 10 mg tablete oksikodon HC1. Formule

za priinere 7 i 8 prikazane su u tabelama 11 i 12.

U primeru 9, pripremljene su 4 mg tablete oksikodona HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem a prema formuli sa puniocem navedenoj u Primeru 2 američkog patenta br, 4,990,341. Postupak izrade je isti kao u napred navedenim primerima 7 i 8. Primer 10 je pripremljen kaoiprimer 9, osim Sto je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formule za Primere 9 i 10 prikazane su u tabelama 13i14.

U primeru 11, oksikodonske 4 mg tablete sa kontrolisanim ispuštanjem bile su pripremljene prema formuli navedenoj u

primeru 3 američkog patenta br. 4,990.341.

Oksikodon hidrohlorid (32,0 g) vlažno je granulisan sa

monohidratom laktoze (240 g), hidrdksietil celulozom (80,0 g) i

kopolimerom metakrilne kiseline (240,0 g Eudragit L-l00-55), pa

su granule prosejane kroz sito br. 12. Granule su potom sušene u

sušilici sa fluidiziranim slojem na 50°C i propuštene kroz sito

br.16.

Toplim granulama koje sadrže oksikodon dodan je rastopljen cetostearilni alkohol (240,0 g), pa je sve dobro pomesano.

SmeSa je pustena da se hladi na vazduhu, ponovo je granulisana i

prosejana kroz sito br. 12. Potom su granule komprimovane u

tablete.

Primer 12 je pripremljen na isti način kao i primer 11,

osim što je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formulacije

za Primere 11 i 12 prikazane su u tabelama, 15 i 16.

Zatim su vršene studije rastvorijivosti na tabletama iz primera 7-12, koristeći USP Basket Method (Postupak pomoću korpe), kako je opisan u U.S. Pharmacopoeia XXII (1990). Brzina je bila 100 min"<1>, medijum je bio simuliran želudaćni sok u toku prvog Ča-sa, a iza njega je sledio simuliran sok iz creva, pri temperaturi od 37°C. Rezultati su dati u tabeli 17.

PRIMERI 13- 16

KliniCke studije

U prdmerima 13-16 vršene su statističke studije kreta-nja leka kroz organizam, koristeći •Formulaciju iz Primera 2 (organska proizvodnja) i 3 (proizvodnja uz pomoć vode).

U primeru 13, vršena je studija sa brzim i laganim da-vanjem leka kod 24 osoba, sa oksi kodonsk i <n tabletama pripremljenim prema primeru 3.

U primeru 14 vršena je studija stabi1 izovanog stanja kod 23 osobe posle 24 časa sa ok si. kodonsk im tabletama pripremljenim prema primeru 2, i poredenim sa 5 mg rastvorom oksikodona sa trenutnim ispuštanjem.

U primeru 15 vršena je studija pojedinaćne doze kod 22 osobe, koristeći oksikodonske tablete pripremljene prema primeru 3, i poređene sa 20 mg oksi kodonsk im rastvorom sa trenutnim i tipu "

s tanjem.

U primeru 16 vršena je studija pojedinačne doze kod 12 osoba, koristeći 3 >: 10 mg oksikodonske tablete pripremljene prema primeru 3, i poredene sa 30 mg rastvora oksikodona sa trenutnim dejstvom.

IR označava rastvor oksikodona sa trenutnim ispuštanjem .

CR označava tablete sa kontrolisanim ispuštanjem.

PRIMER 17

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 17, jedna studija jedinstvene doze, gde ni ispitanici ni istraživači nisu znali ka a«? ispitanika šta prima, odredila je analgetističku efikasnost, prihvatljivost i relativno trajanje delovanja oralnog davanja oksikodona sa kontrolisanim is-puštanjem, od 10, 20 i 30 mg, pripremljenog prema prikazanom pronalasku (CR 0XY>, poredenog sa oksikodonom sa 11 enutnim ispuš-tanjem od 15 mg (IR QXY) , oksikodona sa trenutnim ispuštanjem od 10 mg u kombinaciji sa acetaminofenom od 650 mg (IR QXY/APAP> i placeboa, kod 130 pacijenata sa umerenim ili jakim bolovima posle hirurških zahvata u području trbuha ili ginekoloških. Pacijenti su rangirali njihov intenzitet bola i smanjenje bole!essvaki čas, do 12 časova nakon dobi janja doze leka. Rezultati primene Jekova su prared/tmikoi Isteći tstaudat dne skale za i ntenz i t«t bola i otkla-

njanje bola, kao i početak i trajanje prestanka bolova.

Sve aktivne materije dale su znatno bolje rezultate od

placeboa kod mnogih merenja vrSenih svakih 60 minuta, kao i kod

ukupnih razlika intenziteta bola (SPID) i ukupnog otklanjanja bola

(TOTPAR). Reagovanje na dozu uočeno je kod tri nivoa CD 0XY kod

otklanjanja bola i razlike intenziteta maksimalnog bola <PID), pri

čemu je CR 0XY od 20 mg i 30 mg značajno bolji od doze od 10 mg.

IT 0XY je značajno bolji u odnosu na CR 0XY IO mg u časovima 1 i 2. IR 0XY/APAP je znatno bolji u odnosu na3doze CR 0HY u času 1,

a u odnosu na CR DXY 10 mg u časovima 2 do 5. Vreme početka

delovanja znatno je kraće za grupe lečene pomoću IR 0XY i IR 0XY/

APAP u poređenju sa onima lečenim pomoću3CR 0XY. Funkcija

distribucije za otklanjanje bola pokazala je značajno duže trajanje prestanka bolova za tri doze CR 0XY nego kod IR 0XY i IR 0XY/

APAP. Nisu prijavljena neka ozbiljnija neprijatna iskustva. Rezultati su detaljnije prikazani, u sledećoj tabeli 19.

'M

2tablete Percocet"

Krive delovanjaufunkcijivremena za intenzitet bola, zarazlikeuintenzitetu bolai zaprestanakbola prikazane su naslikama 1-4- CR OXY 10 mg imaojeznačajno (p<0,05) manjepokazatelje intenziteta bolauodnosu na pacijente koji su primali

placebouČasovima 3—11, i manje pokazatelje bolauodnosu na IR

0XV 15 mg i Percocet u Času 10- CR 0XY20mg imao je značajno (p

<0,05) manje pokazatelje intenziteta bolaupoređenju sa paleboom

učasovima2 -11 i značajno(p<0,05)manje pokazatelje

intenziteta bola nego CR 0XY 10 mg, IR 0XY 15 mgiPercocetu

časovima 9—11- CR 0XY 30 mg imao je značajno (p<0,05) manje

pokazatelje bola od placeboaučasovima2-11 imanje pokazateljebolanego CR 0XY 10 mg u časovima2, 3i5, imanjepokazatelje

nego Percocet u času 10.

Kod kategorijskihivizuefVrihanalognih skala(CATi VAS)za pokaztelje otklanjanja -bola po Časovima, CR 0XY10mg

imao je značajno <p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 3-11,iveće pokazatelje otklanjanja bola nego

IR 0XY i Percocet<®>u času 10 <i Percocet<®>učasu 11). CD 0XY20mg

imao je značajno (p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u Časovima 2-12, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

Percocet u časovima 9-12. Pored toga, CR 0XY je imao značajno (p

<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego IR 0XYučasovima

10-12. CR 0XY 30 mg imao je značajno<p<0,05)veće pokazatelje otklanjanja bola nego placebooučasovima2-12i veće pokazatelje nego Percocet u časovima 9-12iIR 0XY 15mg,učasu10.

Svaka od grupaobrađenih lekovimabila jeznačajno <p<0,05) bolja nego placebou odnosu na ukupne razlike intenziteta bola(SPID)i na ukupno otklanjanje bola (TOTPAR).

Trajanje prestanka bola, merenn postupkom po kome paci ■ jenti imaju Stoperice, pokazalo je da CR 0XY 10 mg, 20 mg i 30 mg ima značajno <p<0,05) du2e trajanje delovanja u poređenju sa IR 0XY 15 mg j 2 tablete Percocet'-a. Pored toga, tri preparata sa kontrolisanim ispuštanjem imali su značajno ip<0,05) duža vremena do ponovnog uzimanja leka u poređenju sa Percocet"-om.

Pre ponovnog uzimanja leka, ukupno j« 104 (57"C> pacijenata sopStilo120neprijatbih iskustava. Najčašća su bila pospoa

nost, groznica, nesvestica i glavobolja.

Na osnovu rezultata ove studije, zaključeno je preparati oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku otklanjaju umerene do jakih post-operativnih bolova, na

primer od operacija u području trbuha ili ginekoloških operativnih

zahvata kod žena. Zapaženo je; reagovanje na dozu pri čemu je placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR 0XY posle davanja jedne jedine

doze. Početak delovanja se javljao u toku jednog časa, sa

maksimalnim delovanjem od 2. do 5. časa i trajanjem delovanja od

10 do 12 časova. U situaciji hroničnih bolova, kontinualno davanje

lekova može da produži to delovanje. Glavobolja se može povezati

sa dozama. Prijavljeni su nesvestica i pospanost.

IR 0XY 15 mg ima jedan sredi5ni maksimum delovanja u

poređenju sa oksikodonom sa kontrolisanim ispuštanjem. Trajanje

njegovog delovanja je kraće (6-8 časova). Percocet •»i je sasvim efikasan u pogledu početka delovanja, maksimalnog učinka i bezbedno-

sti. Trajanje delovanja je 6-8 časova.

Zaključak je da je CR 0XY očigledno jedan efikasan

oralni analgetik, sa kasnijim početkom ali dužim trajanjem

delovanja nego i IR 0XY i IR 0XY/APAP.

PRIMER 18

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 18 izvršeno je kontinualno unakrsno ispitivanje kod 21 normalnog ispitanika muškog pola, poredeći

a. CR DXY 10 mg davan svakih 12 časova <ql2h), i

b. Roxicodone oralni rastvor 5 mg (R0X) davan svakih 6

časova <q6h).

Lečenje pod (b) bilo je studijski uporedni standard,

Proseina starost je bila 34 godine, visina 176 cmimasa75kg. U

grupi nisu primećene nikakve neuobičajene karakteristike.

Slika 5 prikazuje prosečnu koncentraciju oksikodona u

plazmi za ove dve formulacije u 12-to časovuim intervalima davanja

lekova. Rezultati su sabrani u tabeli 13 preko srednjih vrednosti,

odnosa srednjih vrednosti i intervala 90"1pouzdanosti.

Pregled tabele .18 pokazuje da, osim jednog izuzetka,nisu nađene značajne razlikei /međuova tivu pr sper ai deri« m izuzetak je srednje t.Tiav za CR OXY od 3,18 Časova koje, prema oče-kivanju za preparat sa kontrolisanim ispuštanjem, značajno prevazilazi ROX srednju vrednost od 1,38 časova. Srednje prostiranje u organizmu na bazi AUC, <ROX = 100%) bilo je 104,4% sa granicama 90% pouzdanosti od 90,9 do 117,9%. Na taj način je udovoljeno FDA specifikaciji od ±20%, tako da rezultati studiju potvrđuju pretpostavku u jednakom rasprostiranju oksikodona.

TABELA 20

PREGLED FARMK0KINETICKIH PARAMETARA ZA OKSIKODON POSLE JEDNE

JEDINE DOZE CR 0HY <10 mg q!2h) I RDXIC0D0NE# ORALNOG

RASTVORA ( 5 ma a6h)

PRIMER 19

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 19 angažovano je dvadeset i četiri normalna, zdrava ispitanika mu£kog pola za dvosmerno ukrSteno ispitivanje za jednu jedinu dozu leka da bi se poredilla koncentracija oksikodona u plazmi nakon davanja dve tablete od 10 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem u odnosu na 20 mg <20 ml od S mg/5ml)rastvora oksikodon hidrohlorida sa trenutnim ispuStanjem <IR). Dvadeset tri ispitanika su dovršila studiju i bili dostupni za analizu.

Koncebtractje oksikodona u plazmi određene su postupkom

visokokvalitetne tečne hromatografije. Aritmetičke srednje

vrednosti C™«*, tm<ix. AUCipoluveka trajanja proračunate iz poje-

dinačnih podataka o koncentraciji u toku vremena oksidona u plazmi

date su u Tabeli 21:

ZaC , tnt'tM, t- ,. , i*<t>t'X'ft}:'?'<p>ostojale su sta-

tistički značajne razlike između CR OXY i IR OXY. Nije bilo

statistički značajnih razlika između ta dva leka u meri

apsorbovanja f AUC (0,36), AUC (0,-w) i . Interval 90% pouzdanosti

bio je za CR OXY u odnosu na IR OXY 89,5/i-l 15,9?, za AUC (0,36) i

92,97.-121,9?'. za AUC (0,^). Na osnovu analize intervala 90".

pouzdanosti, tablete oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem bile

su jednake po meri apsorbovanja (AUC 0,36) oks i ko (Jonskom t ast vor u

sa trenutnim ispuštanjem. Apsorpcija oksikodona sa kontrolisanim

i š»pu§ tar»j#fi! ti.il* J« «pc?rljs oko 1,3 faaa. Nisu uočene

statiskiCki značajne razlike između davanja ova dva leka u pogledu

neprijatnih iskustava, od kojih ni jedno nije smatrano za klinički

neuobičajeno za opijate kod ove vrste studija.

Opisane studije su pokazale značajnu vezu između doze i

reagovanja kada se koriste preparati oksikodona sa kontrolisanim

ispuštanjem prema ovom pronalasku, a u dozama od 10, 20 i 30 m,

koja ne odstupa od paralelizma nagiba krivih doza-reakci ja za MS

Contin u slično projektovanim, pažljivo kontrolisanim, studijama

analgetiCke efikasnosti MS Contin-a, o kojima su izvesti]i Kaiko

R.S., Van Wagoner D., Brown J., i dr., "Control led-Release Or a.1

Morphine (MS Contin Tablets, MSC) in Postoperative Pain"., Pain

Suppl., 5:SI49 1990, koji su poredili 30, 60, 90 i 120 mg MS Contin-a sa 10 mg intramuskularnog morfijuma i placeboa, i Bloom-*

field, i d» ., "Analgesic Efficacy and Potency of Two Oral

Control led-Release Morphine Preparat ions"*, Clinical Pharmacology$ t

Therapeutics (u Štampi), koji su poredili 30 i 90 mg MS Contin-a

sa 30 i 90 mg drugog morfijumskog preparata sa kontrolisanim ispu-

štanjem, Oramorph SR tablete od 30 mg.

Navedene primere ne treba smatrati za isključive. Mnoge

druge varijacije prikazanog pronalaska biće očigledne stručnjacima

iz ove oblasti, i za iste se smatra da su u opsegu priloženih patentnih zahteva.

Claims (23)

1.Postupak proizvodnje formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koja »sadrži so oksikodona inkorporisanu u matrici za kontrolisano oslobađanje,naznačen tima,što se (a) formiraju granule koje sadrže bar jednu vodo-rastvornu hidroksialkil celulozu i so oksikodona, vlažnom granulacijom sa vodom; (b) mešanju granula koje sadrže hidroksialkil celulozu sa bar jednim Ci2-C36alifatskim alkoholom; gde pomenuta formulacija sadrži 10 do 160 mg oksikodon hidrohlorida; pomenuta formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem se koristi da prihvatljivo kontroliše bol kod suštinski svih humanih pacijenata, pri ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja 10 do 160 mg oksikodon hidrohlorida u 12-časovnim intervalima.

2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što pomenuta formulacija sadrži 10 do 40 mg oksikodon hidrohlorida i koristi se da obezbedi prihvatljivu kontrolu bola kod suštinski svih humanih pacijenata pri ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja 10 do 40 mg oksikodon hidrohlorida u 12-časovnim intervalima.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2,naznačen time,što količina dodate vode u toku stupnja vlažne granulacije je između 1.5 i 5 puta, naročito između 1.75 i 3.5 puta, suva težina soli oksikodona.

4.Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3,naznačen time,što se pomenuta formulacija sastoji od efikasne količine materijala za kontrolisano oslobađanje izabranog iz grupe koju čine hidrofilni polimeri, hidrofobni polimeri, digestibilni supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici, koji imaju od 8 do 50 ugljenikovih atoma, polialkilen glikoli, akrilne smole i smeše bilo kojih prethodno pomenutih.

5.Formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem dobijena u postupku prema zahtevima 1 do 4,naznačena,'bina,što pomenuta formulacija obezbeđuje u ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u intervalima od 12 sati, srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 240 ng/ml, 2 sata do 4 sata posle davanja i srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od 3 do 120 ng/ml 10 do 14 sati posle davanja.

6. Formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem dobijena u postupku prema zahtevima 1 do 4,naznačena time,što pomenuta formulacija obezbeđuje u ravnotežnom stanju posle posnovlejnog davanja u 12 časovnim intervalima, srednju maksimalnu koncentraciju oskikodona u plazmi od 6 do 60 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja i srednju minimalnu koncentracije u plazmi od 3 do 30 ng/ml, 10 do 14 sati posle davanja.

7. Dozna formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem dobijena u postupku prema zahtevima 1 do 4,naznačena time,što obezbeđuje in-vitro brzinu rastvaranja, koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) na 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle jednog sata, između 25% i 55% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 45% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati.

8. Formulacija za kontrolisano oslobađanje prema bilo kom od zahteva 5 do 7,naznačena time,što sadrži 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg ili 160 mg oksikodon hidrohlorida.

9. Dozni oblik od 10 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 10 mg soli oksikodona.

10.Dozni oblik od 20 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen 'time,što sadrži 20 mg soli oksikodona.

11.Dozni oblik od 40 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 40 mg soli oksikodona.

12.Dozni oblik od 80 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 80 mg soli oksikodona.

13.Dozni oblik od 160 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 160 mg soli oksikodona.

14.Upotreba formulacije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem dobijene u postupku prema zahtevima 1 do 4 za proizvonju leka, pomenuta formulacija sadrži 10 do 160 mg oksikodon hidrohlorida i pomenuti lek obezbeđuje u ravnotežnom stanju: (a) srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 240 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja; (b) srednju minimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 3 do 120 ng/ml, 10 do 14 sati posle davanja; i (c) oslobađanje od bola suštinski svih humanih pacijenata u toku bar 12 sati.

15.Upotreba doznog oblika oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem definisanog prema bilo kom od zahteva 1 do 7, za proizvodnju leka, gde pomenuta formulacija sadrži od 10 do 40 mg soli oksikodona i pomenuti lek obezbeđuje u ravnotežnom stanju: (a) srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 60 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja; (b) srednju minimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 3 do 30 ng/ml, 10 do 14 sati posle davanja; i (c) oslobađanje od bola približno 90% humanih pacijenata u toku 12 sati.

16.Upotreba prema zahtevu 14 ili 15, što je lek za primenu kod pacijenta koji pati od umerenog do ozbiljnog hroničnog bola.

17. Upotreba prema zahtevu 14 ili 15, što je lek za primenu kod pacijenta koji pati od postoperativnog bola.

18.Postupak za proizvodnju čvrstog oralnog doznog oblika koji sadrži oksikodon hidrohlorid,naznačen tima,što je oksikodon hidrohlorid inkorporisan u matricu za kontrolisano oslobađanje pomoću (a) formiranja granula koje se sastoje od bar jedne vodo-rastvorne hidroksialkil celuloze i oksikodon hidrohlorida, vlažnom granulacijom sa vodom; (b) mešanja granula koje sadrže hidroksialkil celulozu sa bar jednim C12-C36alifatičnim alkoholom; gde dozni oblik sadrži 10 do 160 mg oksikodon hidrohlorida i pomenuti dozni oblik ima brzinu oslobađanja in vitro koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C, je između 12.5% i 42.5% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 1 sata, između 25% i 56% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 2 sata, između 45% i 75%p (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 6 sati.

19.Postupak prema zahtevu 18,naznačen time,što dozni oblik ima brzinu rastvaranja in vitro koja merena Postupkom sa lopaticama (.USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37 °C je između 17.5% i 38% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle jednog sata, između 30% i 50% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođeng posle 2 sata, između 50% i 70% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 4 sata i između 60% i 80% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 6 sati.

20. Postupak prema zahtevu 18,naznačen time,što dozni oblik ima brzinu rastvaranja in vitro, koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) na 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C je između 17.5% i 32.5% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle jednog sata, između 35% i 45% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 2 sata, između 55% i 65% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 4 sata i između 65% i 75% (težinskih) oksikodon hidrohlorida oslobođenog posle 6 sati.

21. Čvrsti oralni dozni oblik oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem dobijen u postupku prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 20.

22. Formulacija prema bilo kom prethodnom zahtevu,naznačena time,što je dozni oblik kapsula.

23. Formulacija prema bilo kom prethodnom zahtevu,naznačena time,što je dozni oblik tableta.