RS50266B - Antipsihotični ciklični n-aralkil amini - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule (I):u kojoj A predstavlja grupu koja se bira između sledećih grupa; --C≡C, -CH=CH-, -CH2-CH2-; -n je jednako 1 ili 2; -X predstavlja atom vodonika, hlora ili fluora ili grupu metil ili metoksi; Y predstavlja atom vodonika ili afom hlora ili fluora; R1 predstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa jednom metil grupom; fenil grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa atomom fluora ili hlora ili jednom (C1-C3)alkoksi ili trifluorometil grupom; cikloheptil, terc-butil, diciklopropilmetil, biciklo[3.2.1]oktanil, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotio-piranil ili 1- ili 2-adamantil grupu; ili R1 predstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; ili dalje R1 predstavlja cikloheksil grupu i u ovom slučaju se očekuje da X i Y nisu vodonik; R2 i R3 grade sa atomom azota na koji su vezani jedan 5- do 8- člani ciklični amin ; morfolinil grupu koja je po izboru supstituisana u položaju tri i pet sa metil grupom; ili 4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridinil grupu koja je po izboru supstituisana na fenil grupi sa jednim halogenom ili sa trifluorometil, (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi grupom;i adicione soli ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i njihovi hidrati.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate benzena koji sadrže ciklični amin koji se specifično vezuje na sigma receptore, uglavnom one centralnog nervnog sistema, na postupak za dobijanje ovih jedinjenja i na njihovo korišćenje u farmaceutskim preparatima i sasvim određeno na one koji su antipsihotici.

Sigma receptori su bili evidentirani pomoću mnogih liganada. Na prvom mestu, mogu da budu citirana opijumska jedinjenja 6,7-benzomorfani ili SKF-10,047, još određenije hiralno jedinjenje (+) SKF-10,047 (W.R. Martin et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,1976, 197, 517-532; B.R, Martin et al.,J. Pharmacol Exp. Ther.,1984, 231, 539-544). Među ovim jedinjenjima, najviše korišćena su (+) N-alilnormetazocin ili (+) NANM i (+) pentazocin. Jedan neuroleptik, haloperidol, je takođe ligand receptora sigma, takav kao stoje (+) 3-(3-hidroksifenil)-l-propilpiridin ili (+) 3-PPP (B.L. Largent et al.,Proc.

Nat. Acad Sci. USA, 1984, 81, 4983-4987).

Patent US 4,709,094 opisuje derivate guanidina, veoma aktivne kao specifične ligande sigma receptora, ovde sasvim određeno može da se citira di-(O-tolil) guanidin ili DTG. Anatomska distribucija sigma receptora u mozgu je bila proučavana pomoću autoradiografije, posle obeležavanja ovih receptora sa DTG prema E. Weber et al.,Proc. Nat. Acad Sci. USA1986, 83, 8784-8788, isto kao pomoću liganada (+) SKF-10,047 i (+) 3-PPP prema B. L. Largent et al.,J. Pharmacol. Exp Ther., USA1986, 238, 739-748. Proučavanje pomoću autoradiografije dozvoljava jasno identifikovanje sigma receptora mozga i razlikovanje drugih receptora opijada, takvih kao što su oni fenilciklidina. Sigma receptori su naročito zastupljeni u centralnom nervnom sistemu i koncentrovani su u cerebralnom stablu, limbičnom sistemu i regionima koji su obuhvaćeni u regulisanju emocija. Takođe su nađeni sigma receptori u različitim perifernim tkivima. Razlikuju se bar dva tipa sigma receptora:sigma- 1receptori isigma- 2receptori. Ligandi tipa (+) SKF-10,047 se fiksiraju selektivno na sigma-1 receptore premda drugi ligandi takvi kao DTG, haloperidol ili (+) 3-PPP poseduju ogroman afinitet u isto vreme za receptore sigma-1 i sigma-2.

Patent EP 461 986 opisuje jedinjenja formule:

koja se lako selektivno vezuju na sigma receptore i posedujuanitpsihotičnu ktivnost.

Među ovom serijom jedinjenja naročito je pruočavan hidrohlorid l-[3-(3-hloro-4-cikloheksilfenil)-alil]-azepan, jedinjenje formule (Z):

Možemo se pozvati na primer koji je dat uNeuropharmacology1993, 32 (6), 605-615 iEur. J. Pharmacol.1993, 231(3), 465-467.

Jedinjenja formule (A) imaju međutim jednu specifičnu osobinu koja može da bude razmatrana kao nepodesnost. Ova obuhvata jednu od osobina koja se pojavljuje tokom metabolizacije: zavisnost od citohroma pod imenom CYP 2D6.

Godine 1957, prvi put je uočeno da nasleđene razlike mogu da budu odgovorne za varijacije odgovora lica na medikamente.

Oksidativni metabolizam pokazuje značajne razlike zavisno od individue i rase. Istraživanja koja su izvršena tokom ovih poslednjih petnaest godina su pokazala da varijacije funkcionalne ekspresije familije multigenskog citohroma P450 (CYP) su uzrok ovih razlika. Samo nekoliko izoforma citohroma P450 među ovima koji su već bili okarakterisani kod čoveka ima ulogu u oksidativnom metabolizmu medikamenata. Za ovo može se pozvatina Xenobiotica,1986, 16, 367-378. Do sada CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 I CYP 3A4 su bili identifikovani zbog svog kliničkog značaja. Danas se procenuje da CYP 3A4, CYP 2D6 i CYP 2C9 su jedini odgovorni (sa izvesnim stepenom varijabilnosti) u 90% oksidacionog metabolizma medikamenata. Mada funkcionalna ekspresija ovih izoforma je recimo regulisana i zavisna od velikog broja okolinskih faktora, fizioloških, genetski faktori imaju najznačajniji uticaj, ovo ističe značajnu ulogu koju igra polimorfizam u oksidaciji medikamenata. Izvestan broj ovih polimorfizama je bio proučavan (naročito onih CYP 2C19 i CYP 2D6).

Dalje još određenije, klinički značaj CYP 2D6 u 4-hidroksilaciji debrisohina je bio pokazan(C/m. Pharmacol. Ther.,1991, 50, 233-238). Genetski polimorfizam CYP 2D6 je odgovoran za problematični metabolizam više od trideset značajnih medikamenata i obuhvata do 10% bele populacije (spori metabolizeri). Sada je pokazano da ovaj izomorf kontroliše biotransformaciju medikamenata takvih kao što su kao anti-aritmici, (3-blokatori, anti-hipertenzivi, anti-anginici, neuroleptici i anti-depresanti. Sa izvesnim izuzecima, ovi medikamenti su korišćeni u psihijatrijskoj i kardio-vaskularaoj medicini za tretiranje koje dugo traje.

Farmakokinetičke posledice su naročito od kvantitivnog značaja: ovo je razlog zašto spori metabolizeri imaju znatno viši procenat nepromenjenog proizvoda od drugih. Ove kvantitivne razlike imaju značajan klinički uticaj za molekule koji imaju snižen terapeutski ideks.

Genetika utiče dakle jako na razlike u dejstvu i sekundarne efekete koji su opaženi kod individua. Stoga, veoma je značajno da se odredi da li metabolizam medikamenta može da bude modifikovanu slučaju genetskog nepostojanja jednog enzima.

Sada su nađeni, prema predmetnom pronalasku, novi derivati benzena podesni za sigma recetore, uglavnom one centralnog nervnog sistema, koji poseduju antipsihotičku aktivnost ali poseduju nizak stepen metabolizacije i/ili nikakvo ili slabo učešće za CYP 2D6 u procesima oksidacije.

Tako prema jednom od svojih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):

- u kojoj

- A pretstavlja grupu koja se bira između sledećih grupa:

- -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; - nje jednako 1 ili 2; - X pretstavlja atom vodonika, hlora ili fluora ili grupu metil ili metoksi; - Y pretstavlja atom vodonika ili atom hlora ili fluora; - Ri pretstavlja grupu cikloheksil, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa jednom metil grupom; grupu fenil, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa jednim atomom fluora ili hlora ili sa jednom (Ci-C3)alkoksi ili trifluorometii grupom, jednu grupu cikloheptil,terc-

butil, diciklopropilmetil, biciklo [3.2.1] oktanii, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili adamantil 1 ili 2: ili Ri pretstavlja grupu fenil i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; ili dalje Ri pretstavlja cikloheksil grupu i u ovom slučaju se očekuje da X i Y nisu vodonik

R2i R?grade sa atomom azota na koji su vezani jedan 5- do 8- člani ciklični; morfolinil grupu koja je po izboru supstituisana u položaju tri i pet sa metil grupom; ili grupu 4-fenil-l,2,3,64etrahidropiridinil koji po izboru supstituisana na fenil grupi sa jednim hogenom ili sa grupom, (CpC^alkil ili (Ci-C^alkoksi trifluorometil;

i na adicione soli ovih jedinjenja a farmaceutski prihvatljivim kiselinama, i na njihove solvate i hidrate.

Pod alkii-om se podrazumeva monovalentan ugljovodonični radikal, zasićen, linearan ili račvast.

Pod (C1-C4); kil-om se podrazumeva alkil radikal koji obuhvata 1 do 4 atoma ugljenika.

Pod alkoksi, podrazumeva se O-alkil radikal

Među ovim jedinjenjima formule (I), poželjna su ona u kojima:

A predstavlja grupu koja se bira između sledećih grupa: -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-n jejednako 1;

X predstavlja atom vodonika, hlora ili metil grupu;

Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora;

Ripredstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa jednom metil grupom; fenil grupu, riionosupstituisanu ili disupstituisanu sa jednim atomom fluora ili hlora ili sa jednom metoksi ili trifluorometil grupom; jednu terc-butil ili 1- ili 2-adamantiI grupu; ili Ripredstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; ili dalje Ri predstavlja cikloheksil grupu i u ovom slučaju se očekuje da X i Y nisu vodonik;

R2i R3grade sa atomom azota na koji su vezani jedan 6- do 8-člani ciklični amin; kao i na adicione soli ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, i na njihove solvate i hidrate.

Prema jednom od svojih drugih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (1.1):

gde:

- A pretstavlja grupu koja se bira između sledećih grupa:

- -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; - X predstavlja atom vodonika ili hlora; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora; - Ripretstavlja grupu cikloheksil, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa jednom metil grupom; grupu fenil, mono ili disupstituisanu sa jednim atomom fluora, hlora ili sa jednom metoksi grupom; jednu grupuferc-butilili adamantil 1 ili 2; ili Ripretstavlja grupu

cikloheksil ili fenil i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik;

kao i na adicione soli ovih jedinjenjanja sa kiselinama farmaceutski prihvatljivim, kao i na njihove solvate i hidrate.

Među ovim ovim zadnjim jedinjenjima formule (1.1), poželjna jedinjenja su ona u kojima A pretstavlja grupu -CH=CH- i određeno konfiguracije (Z).

Takođe su poželjna jedinjenja formule (1.1) u kojoj X pretstavlja atom hlora poželjno u položaju 3 fenila i Y pretstavlja atom vodonika kao i adicione soli ovih jedinjenjanja sa kiselinama farmaceutski prihvatljivim, kao i njihovi solvati i hidrati.

Naročito poželjna jedinjenja formule (1.1) su ona u kojoj Ripretstavlja jednu fenil grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa jednim atomom fluora ili hlora ili metoksi grupom kao i adicione soli ovih jedinjenjanja sa kiselinama farmaceutski prihvatljivim, kao i njihovi solvati i hidrati.

Naročito su poželjna jedinjenja koja ovde slede:

- l-[(Z)-3-(2-hloro-3 '-fluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepan; - l-[(Z)-3-(2-hloro-3',5'-difluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepan; i naročito -1 -[(Z)-3 -(2-hloro-3' -metoksibifeniI-4-ii)propen-2-il]azepan;

kao i njihove soli sa kiselinama farmaceutski prihvatljivim, njihovi solvati i hidrati, čine jedan drugi aspekt pronalaska.

Soli jedinjenja prema pronalasku se dobivaju prema tehnikama koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.

Soli jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku obuhvataju one sa kiselinama mineralnim ili organskim koje dozvoljavaju razdvajanje ili kristalizaciju prikladnih jedinjenja formule (I), takve kao što su farmaceutski prihvatljive soli. Kao takve podesne kiseline mogu da se citiraju: pikrinska kiselina, oksalna kiselina ili neka optički aktivna kiselina, na primer, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, mandelska kiselina ili kamfosulfonska kiselina i one kiseline koje grade fiziološki prihvatljive soli, takve kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, bisulfat, bifosfat, maleat, fumarat, 2-naftalensulfonat, para toluensulfonat. Među solima jedinjenja formule (I) sasvim određeno poželjni su hidrohioridi.

Kako jedinjenje prema pronalasku poseduje jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, optički izomeri ovog jedinjenja čine takođe integralni deo ovog pronalaska.

Kako jedinjenje prema pronalasku poseduje stereoizomeriju, na primer, tipa aksijalno-ekvatorijalno ili tipa Z-E, pronalazak takođe obuhvata sve stereoizomere ovog jedinjenja.

Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I) u obliku čistih izomera ali i u obliku smeše izomera u nekakvoj proporciji. Jedinjenja formule (I) se izoluju u obliku čistih izomera pomoću klasičnih tehnika razdvajanja: korisnik može na primer da vrši frakcione rekristalizacije racemske soli sa kiselinom ili bazom koja je optički aktivna čiji je princip dobro poznat ili pomoću klasičnih tehnika hromatografije na hiralnoj fazi ili na nehiralnoj fazi, na primer, korisnik može da vrši razdvajanje na silicijum dioksidnom gelu ili na silicijum dioksidu kome je dodat dg uz eluiranje sa smešama takvim kao što je smeša hlorovanog rastvarača i alkohola. Jedinjenja formule (I) kako je dato ovde napred obuhvataju takođe i ona u kojima jedan ili više atoma vodonika, ugljenika ili halogena, uglavnom hlora ili fluora je zamenjeno sa njihovim radioaktivnim izotopom, na primer, tricijum ili ugljenik-14. Takva obeiežena jedinjenja se koriste u istraživanju metabolizma ili farmakokinetike, u biohemijskim ispitivanjima, tako kao ligandi receptora.

Funkcionalne grupe eventualno prisutne u molekulu jedinjenja formule (I) i u reakcionim intermedijerima mogu da budu eventualno zaštićene, recimo u permanentnom ili privremenom obliku, pomoću zaštitnih grupa koje osiguravaju jednoznačnu sintezu očekivanih jedinjenja. Reakcije uvođenja i uklanjanja zaštite se vrše ptrema tehnikama koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Pod zaštitnim privremenim grupama amina, alkohola, fenoltiola ili karboksilnih kiselina podrazumevaju se zaštitne grupe, takve kao što su one koje su opisane uProtective Groups in Organic Synthesis,Greene T.W. i P.G.M. ed. John Wiley et Sons, 1991 i uProtecting Groups,Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Stručnjak takođe može da izabere i druge odgovarajuće zaštitne grupe. Jedinjenja formule (I) mogu da nose prekursorske grupe drugih funkcija koje se zatim stvaraju u jednoj ili više etapa.

Predmetni pronalazak takođe za objekat ima postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji je okarakterisan time što: 1) u slučaju gde A predstavlja grupu -C=C-; a) recimo, ako n=l, vrši se Manišova (Mannich) reakcija između fenilacetilenskog derivata formule (II): u kojoj Ri, X i Y su takvi kao što je definisano za (I), formaldehida i amina (1) HNR2R3, gde R2 iR3 su kao što je definisano za (I); b) recimo, vrši se Suzukijevo (Suzuki) kuplovanje između jedinjenja formule (Ia) u kojoj X, Y, n, R2i R3su takvi kao što je definisano za (I) i Z pretstavlja atom broma, joda ili grupu trifluorometansulfonat (OTf) i bornog derivata (2) formule Ri-B(OR)2u kojoj, R pretstavlja atom vodonika, alkil ili aril grupu u prisustvu baze i jednog metalnog katalizatora; c) kada Ripredstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa metil grupom; grupu ciklopentil, 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili adamantil, vrši se kuplovanje između jedinjenja formule (Ia) u kojoj Z pretstavlja atom joda ili broma sa ketonom (3) gde K\je pretstavljeno sa u prisustvu neke baze radi dobijanja intermedijernog jedinjenja formule (I'): u kojoj X, Y, n, R2i R3su takvi kao stoje definisano za (I); pomenuta jedinjenje formule (F) se zatim redukuje u selektivnim uslovima;

d) recimo vrši se reakcija kuplovanja između amina formule (4):

u kojoj n, R2i R3su takvi kao što je definisano za (I) i jedinjenja formule (III): u kojoj Ri, X i Y su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I) i Z pretstavlja atom broma, joda ili grupu trifluorometilsulfonat (triflat ili OTf); 2) u slučaju gde A pretstavlja grupu -CH=CH-, vrši se hidrogenizacija sa nascentnim vodonikom ili u prisustvu cikloheksena jedinjenja formule (I) u kojoj A pretstavlja acetilensku grupu -C=- za dobijanje etilenskog jedinjenja formule (I) u obliku smeše izomera Z i E ili se ova hidrogenizacija vrši u prisustvu nekog metalnog katalizatora na nosaču radi dobijanja etilenskog jedinjenja formule (I) u obliku Z, ili se dalje vrši reagovanje jedinjenja formule (I) u kojoj A pretstavlja acetilensku grupu -C=C- sa metalnim hidndom radi dobijanja etilenskog jedinjenja formule (I) u E obliku; 3) u slučaju gde A pretstavlja grupu -CH2-CH2-, vrši se hidrogenizacija jedinjenja formule (I) u kojoj A pretstavlja grupu -CH=CH- ili - C=C-.

U stupnju la postupka prema pronalasku, radi se na toplo, poželjno na temperaturi kaja je između 80 i 90°C, u polarnom rastvaraču, takvom kao što je 1,2-dimetoksietan ili 1,4-dioksan. Radi podpomaganja reakcije kondenzacije, može da se koristi katalizator, na primer, metalna so takva kao što je hlorid bakra (II) ili hlorid bakra (III).

U stupnju lb, Suzuki kuplovanje se poželjno vrši između jedinjenja formule (Ia) u kojoj Z pretstavlja OTf i bornog derivata (2) formule Ri-B(OH)2. Reakcija se vrši u prisustvu baze, takve kao što su hidroksidi, alkoksidi, fosfati ili karbonati, alkalni ili zemnoalkalni i sasvim određeno kalijum fosfat ili natrijum karbonat. Reakcija se vrši u prisustvu metalnog katalizatora, na primer, bakarnog, kalajnog ili poželjno paladijusmkog katalizatora takvog kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum eventaulno sa halogenidom tipa litijum hlorida koji igra ulogu kokatalizatora. Radi se na toplo, na temperaturi koja se nalazi između 60 i 80°C u inertnom rastvaraču, takvom kao što je toluen ili 1,2-dimetoksietan ili poželjno u bifaznoj sredini takvoj kao što je toluen/vodeni rastvor sa eventualno jednim delom alkohola, takvog kao što je etanol.

Suzukijevo kuplovanje je proučavano u brojnim publikacijama kao, na primer,Synth. Commim.1981, 11(7), 513-519\ J. Org. Chem.,1993, 58(8), 2201-2208. Borne kiseline (2) Ri-B(OH)2su proizvodi komercijalni ili su sintetisani na klasičan način polazeći od odgovarajućih halogenovanih derivata poželjno bromovanih RiBr pomoću dejstva, na primer, trimetilborata u prisustvu baze, takve kao što je terc-butil litijum.

U stupnju lc, kuplovanje se poželjno vrši na jedinjenju formule (Ia) u kojoj Z pretstavlja atom broma, u prisustvu neke baze, takve kao što je n-butil litijum u inertnom rastvaraču poželjno dietil etru na niskoj temperaturi od -80 do -70°C koja pretstavlja poželjan opseg. Redukcija jedinjenja formule (F) u jedinjenje formule (1) se vrši u selektivnim uslovima, na primer, prema postupku koji je opisan uTetrahedron,1995, 51, 11043-11062 pomoću dejstva hlorotrimetilsilana i natrijum jodida u smeši acetonitril/hlorovan rastvarač takav kao što je dihlorometan posle čega se vrši tretman sa sirćetnom kiselinom u prisustvu cinka ili još pomoću dejstva jodovodonične kiseline ili pomoću jonske hidrogenizacije pomoću dejstva natrijum tetraborohidrida u triflinskoj kiselini.

U stupnju ld postupka, kuplovanje se vrši u prisustvu katalizatora paladijuma, jednog ili više tercijarnih amina i eventualno litijum hlorida. Poželjno se koristi jedinjenje formule (III) u kojoj Z predstavlja triflat i radi se u prisustvu katalizatora paladijuma tipa tetrakis(trifenil fosfin)paladijum ili dihlorodi(trifenilfosfin)paladijum i eventualno kokatalizatora takvog kao što je jodid bakra. U slučaju gde Z pretstavlja triflat, takođe se koristi litijum hlorid. Ovo kuplovanje se poželjno vrši u prisustvu trietilamina i piridina na refluksu reakcione smeše. Za ovaj tip kuplovanja, koje se naziva Sonogašira (Sonogashira) kuplovanje, može sekonsultivati J. Org. Chem.,1993, 58, 7368-7376 i isto 1998, 63,1109-1118; Syn. Lett.1995,\ US-\ U6iSynthesis,1987, 981.

Za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj A pretstavlja grupu -CH=CH- u obliku Z, vrši se obično hidrogenizacija u prisustvu cikloheksana i metalnog katalizatora na nosaču, takvog kao što je paladijum na barijum sulfatu ili kalcijum karbonatu ili Raney nikl ili poželjno Lindlar-ov katalizator, u inertnom rastvaraču za reakciju, kao što je petrol etar ili neki alkoholni rastvarač. Radi dobijanja jedinjenja formule (I) u obliku E, poželjno je korišćenje kao metalnog hidrida, diizobutilamonijum hidrida (DffiALH) u inertnom rastvaraču kao što je toluen.

Radi dobijanja jedinjenja formule (I) u kojoj A pretstavlja grupu -CH2-CH2-hidrogenizacija se obično vrši u alkoholu, na primer, etanolu, u prisustvu nekog katalizatora, takvog kao stoje oksid platine ili poželjno paladijum na ugljeniku.

Za tehnike redukcije alkena i alkina koje su korišćeni ovde napred, može da se konsultuje "Catalitic Hvdrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistrv", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New-York.

Opšti postupak dobijanja jedinjenja formule (I) u kojoj A pretstavlja acetilensku grupu

-OC- je opisan u Šemi 1 ovde niže:

U Šemi 1, A = -C=C- i X, Y, n, Ri, R2i R3su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I), R pretstavlja atom vodonika, grupu alkil ili aril, Z pretstavlja atom broma, joda ili triflat i Z' pretstavlja triflat kada Z pretstavlja brom ili jod, osim kada Z' pretstavlja atom broma ili joda. Značaj prirode supstituenata Z i Z' u reakciji kuplovanja opisuje protokol D detaljnije u delu koji sledi.

Jedinjenje formule (II) se dobija pomoću tretmana u baznoj sredini hloroakroleina formule (IV):

u kojoj X, Y i Ri su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I), poželjno pomoću dejstva natrijum hidroksida u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili poželjno 1,4-dioksan na temperaturi refluksa rastvarača.

Hlroakrolein (IV) se dobij a polazeći od acetofenona formule (V):

u kojoj X, Y i Risu takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I), pomoću dejstva Vilsmierovog (Vilsmeier) kompleksa. Koristi se, na primer, (hlorometilen)-dimetilamonijum hlorid, komercijalnog Vilsmierovog kompleksa ili Vilsmierovog kompleksa koji je dobijen polazeći od nekog disupstituisanog formamida koji je kombinovan sa oksalil hloriđom, oksihloridom fosfora ili sa fosgenom. Radi se obično u hloorovanom rastvaraču ili etru na temperaturi koja ide između -20°C i 40°C. Sasvim određeno, koristi se Vilsmierov kompleks koji je dobijen polazeći od dimetilformamida i oksalil hlorida u rastvaraču, takvom kao što je dihlorometan ili 1,2-dimetoksietan na temperaturi koja ide između -10°C i 10°C.

Za ovaj tip reakcije, može da se konsultuje,na primer,J. Chem. Soc. ( C)1970, 2484-2488iAngew. Chem. Internat.Ed. 1963, 2, 98-99.

Acetofenoni formule (V) su poznati ili se dobijaju prema postupcima koji su poznati, takvi kao što su oni opisani u Gazz.Chim. Itai,1949, 79, 543-457 iJ. Am. Chem. Soc.1947, 69, 1651-1652.

Sema 2 ilustruje postupke koji su korišćeni za dobivanje jedinjenja formule (V).

U Šemi 2, X,Y i Risu takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I), Cy je tako kao što je definisano predhodno za jedinjenje formule (F), Z pretstavlja atom broma, joda ili OTf, R pretstavlja atom vodonika, grupu alkil ili aril i P pretstavlja zaštitnu grupu ketonske funkcije takvu kao metil.

Jedinjenja formule (V) mogu da budu dobijena direktno polazeći od jedinjenja formule (Va) pomoću dejstva bornog jedinjenja Ri-B(OR)2(2) kao što je opisano za prevođenje jedinjenja formulke (Ia) u jedinjenje formule (I). Takođe može da bude zaštićena ketonska funkcija jedinjenja formule (Va) na klasičan način, na primer, pomoću dejstva trialkil ortoformata u odgovarajućem alkoholu u prisustvu jedne kiseline takve kao što je para-toluensulfonska. Tako se dobij a jedinjenje formule (Vp) koje može da reaguje na ketonu

pod uslovima koji su opisani za prevođenje jedinjenja

formule (Ia) u jedinjenje formule (F). Ketonska funkcija se oslobađa zaštite pomoću hidrolize u kiseloj sredini radi dobijanja jedinjenja formule (V). Pomenuto jedinjenje formule (V) se tada redukuje u uslovima koji su opisani za prevođenje jedinjenja formule (F) ujedinjenje formule (I).

U izvesnim slučajevima, kada R\pretstavlja grupu 4,4-dimetilcikloheksil ili 4-tetrahidropiranil, može da se nagradi intermedijerno jedinjenje formule (VI):

u kojoj X = 0 ili -C(CFb)2koje se podvrgava, posle prtethodne zaštite ketonske funkcije, hidrogenizaciji, na primer, u prisustvu paladijuma na ugljeniku u metanolu što je dalje praćeno sa oslobađanjem zaštite ketonske funkcije radi dobijanja željenog jedinjenja formule (V).

Jedinjenja formule (V) u kojima X i/ili Y nisu vodonik mogu da budu dobijena polazeći od jedinjenja formule (V) u kojima X = Z = H pomoću postupaka koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Na primer, u slučaju da X i/ili Y pretstavljaju atom hlora, vrši se hlorovanje aromatičnog jezgra pomoću dejstva gasovitog hlora u prisustvu Luisove (Lewis) kiseline, poželjno aluminijum trihlorid, u hlorovanom rastvaraču takvom kao dihlorometan, poželjno na 0°C.

Jedinjenja formule (Va) su komercijalni proizvodi ili mogu da budu dobijena prema postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.

Na primer, u slučaju gde Z pretstavlja triflat, jedinjenje formule (Va) može da bude dobijeno kao što je prikazano u Semi 3:

U šemi 3, X i Y su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Jedinjenja formule (VIII) su komercijalni proizvodi ili se mogu dobiti na klasičan način.

Prema jednom drugom od svojih aspekata, predmetni pronalazak ima takođe za objekat jedinjenja formule (Ia):

u kojoj X, Y, n, R2i R3su kao što je definisano za jedinjenje formule (I) i Z pretstavlja atom broma, joda ili OTf. Ova jedinjenja su nova i čine ključ u sintezi jedinjenja formule

(I).

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje derivata formule (Ia) koji je okarakterisan time što:

- recimo, kada n =1, vrši se Manišova (Mannich) reakcija između fenilacetilenskog derivata formule (Ha):

u kojoj X i Y su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I) i Z pretstavlja atom broma, joda ili OTf, formaldehida i amina formule (1) NHR2R3;

- recimo vrši se reakcija kuplovanja između amina formule (4):

u kojoj R2i R3i n su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I) i derivata formule (lila):

u kojoj X i Z su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I), Z pretstavlja atom broma, joda ili triflata i Z' pretstavlja atom broma ili joda ako Z pretstavlja triflat osim kada Z' pretstavlja triflat, u prisustvu katalizatora paladijuma, jednog ili više tercijernih amina i eventualno litijum hlorida.

Manišova reakcija se izvodi pod istim uslovima kao što su oni koji su opisani za prevođenje jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (I).

Za kuplovanje između jedinjenja formula (Ma) i (4) koristi se reakcija Sonogašire (Sonogashira) koja je opisana za kuplovanje jedinjenja formula (III) i (4). Kada Z pretstavlja triflat i Z' pretstavlja atom broma ili joda, radi se u odsustvu litijum hlorida. Suprotno ovome, kada Z pretstavlja atom broma ili joda i Z' je triflat, radi se u prisustvu litijum hlorida. Korišćenje litijum hlorida obezbeđuje realizovanje reakcije kuplovanja.

Propargilamini formule (4) (slučaj gde n=l) se dobivaju na klasičan način, na primer, premaTetrah. Leti.1989, 30(13), 1679-1682 polazeći od amina formule (1) HNR2R3i 3-bromopropina pomoću dejstva kalijum karbonata u acetonitrilu na temperaturi koja ide između 50 i 80°C.

Jedinjenja formule (III) u kojima Z = OTf se dobivaju klasično polazeći od odgovarajućih alkohola formule (IX):

u kojoj X, Y i Ritakvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I) , pomoću dejstva trifluorometansulfonskog anhidrida (triflični anhidrid) u piridinu.

Alkoholi formule (IX) se takođe dobivaju polazeći od jedinjenja formule (IXa):

u kojoj Z" pretstavlja atom broma ili joda prema postupcima koji su opisani predhodno za prevođenje jedinjenja formule (Ia) u jedinjenje formule (I) ili jedinjenja formule (Va) ujedinjenje formule (V). Jedinjenja formule (IXa) su komercijalni proizvodi ili se mogu dobiti prema postupcima koji su dobro poznati staičnjaku u ovoj oblasti tehnike.

Jedinjenje formule (Ha) se dobija polazeći od hloroakroleina formule (IVa):

u kojoj X i Y su takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I) a Z pretstavlja atom broma, joda ili OTf, takođe se dobiva polazeći od acetofenona formule (Va):

u kojoj X, Y i Z su takvi kao što je definisano prethodno za jedinjenje formule (IVa) prema postupcima koji su opisani za prevođenje jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (II) i jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (IV).

Jedinjenja pronalaska su bila objekat biohemijskih i farmakoloških istraživanja. Jedinjenja formule (I) kao i njihove soli, hidrati i solvati farmaceutski prihvatljivi se vezuju specifično na sigma receptore, uglavnom na one centralnog nervnog sistema.

Afinitet za receptore sigma-1 je bio proučavanin vitrona membranama mozga zamoraca uz korišćenje<3>H-(+)-3PPP kao Uganda prema De Haven-Hudkins et al.,Life Science1993, 53, 41-48. Dalje (+)-pentazocin se fiksira specifično na receptore sigma-1. Prema uobičajenim postupcima pripremi se fragment membrane mozga zamorca. Pripremljena membrana (0,3 mg proteina/ml) se inkubira tokom 150 minuta na 37°C u prisustvu 0,5 nM [<3>H]-(+)-pentazocina. Nespecifično vezivanje se određuje u prisustvu 10 uM (+)-pentazocina. Posle ovoga se vrši filtriranje i membrne se tri puta isperu. Profiltrirana materija se analizira radi određivanja frakcije [3Ffj-pentazocina specifično vezanog. U ovim uslovima, jedinjenja pronalaska, čiji primeri slede, imaju vrednost CI50koja ide između 0,1 nM i 100 nM.

Kapacitet interakcije jedinjenja prema pronalasku sa receptorima sigma-2 je bio testiranin vitrona membranama slezine pacova uz korišćenje kao lignada [<3>H]-DTG prema R. Paul et al.,Journal of Neuroimmunology1994, 52, 183-192. Pripremaljena membrana (1 ml) se inkubira sa 2 nM [<3>H]-DTG tokom 90 minuta na 20°C. Količina nespecifičnih veza je procenjivana u prisustvu 10 uM DTG ili haloperidola. Membrane su profiltrirane, isprane su dva puta i filtrirana materija je analizirana radi određivanja količine [<3>H]-DTG specifično vezanog. Jedinjenja prema pronalasku poseduju aktivnost sigma-2 koja ide između 1 nM i 500 nM.

Sigma-1 aktivnost je takođe proučavanain vivokod miševa sa modelom sa obrtima koji su izazvani sa ligandom (+)-3PPP (0,05 ug/ml) prema P. Worms et al.,Life Science1986, 39, 2199-2208. Jedinjenja prema pronalasku su primenjivana intraperitonalnim putem u dozama od 0,25 mg/kg i oralnim putem pri dozama od 1 mg/kg.

Potencijalna antipsihotična aktivnost jedinjenja prema pronalasku je proučavana na podesan način prema različitim testovima koji su opisani uNeuropharmacology1993, 32(6), 605-615. Jedinjenja prema pronalasku su proučavana prema modelu hiperaktivnosti koja je izazvana kod miševa pomoću amfetamina (intraperitonalnim putem pri dozama od 2,5 mg/kg) i pomoću kokaina (intraperitonalnim putem pri dozama od 16 mg/kg). Takođe je korišćen test grananja puteva kod pacova. Ovi testovi su pokazali anti-psihotičnu aktivnost jedinjenja prema pronalasku čiji primeri figurišu ovde kasnije. Jedinjenja pronalaska čine takođe objekat elektrofizioloških proučavanja koja pokazuju da postoji određena sličnost između jedinjenja prema pronalasku i klasičnih neuroleptika, takođe kako pri jednostrukoj tako i pri ponovljenoj primeni. Za izvesna jedinjenja, dobijeni rezultati daju evidenciju velike selektivnosti proizvoda prema pronalasku u A10 (ventralna tegmentalna oblast = VTA) u odnosu na A9 (crna supstanca), recimo povećanje broja dopaminergičnih neurona je spontano jedinstveno u A10 a ne u A9. Ovo svojstvo je veoma interesantno jer struktura A9 je jako obuhvaćena u dobijenim ekstrapiramidalnim efektima sa klasičnim antipsihoticima (L.A. Chiodo et B.S. Bunnev;Catecholamines: Neuropharmacology and Central Nervons System-Theoredcal aspects 1984, 369-391).

Jedinjenja prema pronalasku poseduju, na osnovu dobijenih rezultata prema ovim biohemijskih ispitivanja i karakteristikama anti-psihotičnu aktivnost.

Upletenost CYP2D6 može da bude evidentirana pomoću proučavanja metabolizmain vitrona humanim hapatičnim mikrosomalnim frakcijama. Najčešće korišćen koncept je inhibicija enzima pomoću za njega specifičnog inhibitora: guanidin korišćen u dvadesetstrukoj vrednosti njegove EQ. K; je apsolutna vrednost konstante inhibicije aktivnog principa u odnosu na neki enzim.

Različiti modeli dozvoljavaju obezbeđivanje evidencije, u specifičnoj metaboličkoj reakciji, upletenosti CYP2D6. - Mogu se koristiti humane hepatične mikrosomalne frakcije koje sadrže sistem humanih hepatičnih izoforma koji su inkubirani u prisustvu ko-faktora oksidoredukcije (NADPH) u odustsvu ili prisustvu guanidina u dvasetostrukoj vrednosti svoje Kju odnosu na CYP2D6. Smanjenje metabolizacije koje je opaženo u prisustvu guanidina može da bude povezano sa inhibicijom izoforma CYP2D6, potvrđujući tako svoju eventualnu upletenost u tok ili tokove metaboličkih proučavanja. - Takođe se mogu koristi mikrosomalne frakcije koje su dobijene polazeći od transfektovanih ćelija koje izražavaju samo izoform humanog citohroma P-450 (GENTEST Corp.). - Takođe se mogu koristiti humani hepatociti kao primarna kultura koji su sposobni da vrše metaboličke reakcije faza I i II. Inkubacije se tada realizuju kinetički na dvadeset četiri časa u odsustvu i prisustvu guanidina, moćnog inhibitora i specifičnog za CYP2D6. Za se može pozvati naJ. Pharm. Exp. Ther.,1996, 277,321-332.

Jedinjenja prema pronalasku su bila sasvim određeno proučavana kao što sledi:

- Pomenuto jedinjenje je inkubirano sa humanim hepatičnim mikrosomalnim frakcijama, NADPH (ko-faktor oksido-redukcije) tako u prisustvu tako i odsustvu guanidina. Stepen inhibicije opažene metabolizacije u prisustvu guanidina ukazuje na upletenost CYP2D6 u metabolizaciju pomenutog jedinjenja. Ovaj pristup je primenljiv kada metabolizacija na hepatičnim mikrosomalnim frakcijama je dovoljne amplitude (to će reći veća je ili jednaka 10% količine polaznog supstrata). - U slučaju- gde metabolizacija pomenutog jedinjenja na hepatičnim mikrosomama je suviše slaba da bi mogla da bude kvantifikovana inhibicija sa izvesnom preciznošću, ili kada su potrebne dopusnke verifikacije, dopunska proučavanja, još temeljnija, na humanim hepatocitima u primarnoj kulturi su izvedena kinetički na dvadeset četiri časa. Stepen upletenosti CYP2D6 u globalnu hepatičnu metabolizaciju je tako potvrđen pomoću smanjenja unutrašnjeg izbacivanja pomenutog jedinjenja koje je eventualno opaženo u prisustvu guinidina. - Dobijeni rezultati pokazuju da jedinjenja prema pronalsku poseduju stepen blage metabolizacije i/ili blage upletenosti CYP2D6 u procesu oksidacije.

Nikakav znak toksičnosti nije opažen sa jedinjenjima pri farmakološki aktivnim dozama i njihova toksičnost je stoga kompatibilna sa njihovom primenom kao medikamenata.

Jedinjenja predmetnog pronalaska su naročito interesantna i mogu da budu korišćena podesno kao medikamenti uglavnom kao anti-psihotici, za tretiranje problema koja su vezana sa cerebralnom ishemijom i pozitivnim i negativnim simptomima šizofrenije.

Jedinjenja pronalaska su takođe veoma interesantna zbog svoje neuroprotektivne aktivnosti, sasvim određeno onom koja se odnosi na apoptazu. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da budu korišćena tako kao analgetici ili takođe za tretiranje zloupotrebe droga i simptoma koja su vezana sa zavisnošću i nedostatkom droga.

Dalje, jedinjenja prema pronalasku takođe imaju aktivnost u kardiovaskularnom domenu, sasvim određeno za regulisanje problema kardijalnog ritma.

Predmetni pronalazak dakle ima takođe za objekt farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje prema pronalasku ili njegovu so, solvat ili hidrat pod uslovima farmaceutske primenljivosti i uobičajene ekscipijente. Pomenuti ekscipijenti se biraju prema farmaceutskom obliku i željenom načinu primene.

U farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska za primenu oralnu, pod-jezičnu, pod-kožnu, intra-muskularnu, intra-vensku, topičnu, intra-trahealnu, intra-nazalnu, trans-dermalnu, rektalnu ili intra-okularnu, aktivni principi formule (I) dati ovde napred, ili njihove eventualne soli, solvati ili hidrati, mogu da budu primenjeni u unitarnim oblicima za primenu, u smeši sa klasičnim farmaceutskim nosačima, kod životinja uključujući čoveka za profilaksu ili tretiranje problema ili obolenja koja su data ovde napred. Odgovarajući unitarni oblici primene obuhvataju oblike za oralnu primenu takve kao što su tablete, gelule, prahovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, oblike za pod-jezičnu, bukalnu, intra-trahealnu, intra-nazalnu primenu, oblike za pod-kožnu intra-muskularnu ili intra-vensku primenu i oblike za rektalnu primenu. Za topikalnu primenu, mogu da se koriste jedinjenja prema pronalasku u kremovima, pomadama, losionima i eliksirima.

Na kraju radi obezbeđivanja željenog profilkatičkog ili terapeutskog efekta, doza aktivnog principa može da bude varirana između 0,2 i 1 mg po kilogramu telesne mase na dan.

Svaka unitarna doza može da sadrži od 1 do 25 mg, poželjno od 5 do 12 mg aktivnih sastojaka u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem. Ova unitarna doza može da bude primenjivana jednom do pet puta na dan tako da primenjena dnevna doza bude od 1 do 100 mg, poželjno od 5 do 60 mg.

Kada se pripremaju čvrsti preparati u obliku tableta, meša se sastojak aktivnog principa sa farmaceutskim nosačem, takvim kao što je želatin, amidon, laktoza, magnezijum stearat, talk, guma arabika ili njihovi analozi. Tablete mogu da budu obložene sa saharozom, sa celuloznim derivatom ili drugim podesnim materijama ili dalje mogu da budu tretirane tako da steknu produženu aktivnost ili da se uspori način neprekidnog oslobađanja unapred određene količine aktivnog principa.

Radi dobijanja gelula izmeša se aktivni sastojak sa razblaživačem i dobijena smeša se naspe u gelule meke ili tvrde.

Preparat u obliku sirupa ili eliksira ili za primenu o obliku kapi može da sadrži aktivni sastojak kome je pridružen zaslađivač, poželjno nekaloričan, metilparaben i propilparaben kao antiseptik, isto kao i agens koji daje odgovarajući ukus ili boju.

Disperzibilni u vodi prahovi ili granule mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa agensima za disperziju ili agesnima za kvašenje ili agesnima za suspendovanje, kao što je polivinilpirolidon, isto kao i sa zaslađivačima ili korektorima ukusa.

Za rektalnu primenu, pripremaju se supozitorije koje se dobivaju sa vezivima koja su topiva na temperaturi rektuma, na primer, sa takvim kao što su kakao buter ili polietilenglikoli.

Za parenteralnu primenu, koriste se vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni i injektibilni rastvori koji sadrže agense za dispergovanje i/ili kvasiva farmaceutski kompatibilna, na primer, propilenglikol ili butilenglikol.

Aktivni princip može takođe da bude formulisan u oblik mikrokapsula, eventualno sa jednim ili više nosača ili aditiva, ili takođe sa matricama takvim kao što su polimer ili neki ciklodekstrin (obloge, oblici za produženo oslobađanje).

Preparati predmetnog pronalaska mogu da sadrže, pored proizvoda formule (I) kako je dato ovde napred ili njihove soli, solvate i hidrate uz uslov farmaceutske prihvatljivosti i druge aktivne principe koji mogu da budu korišćeni u tretiranju problema ili obolenja koja su navedena ovde napred.

Tako, predmetni pronalazak ima takođe za objekt farmaceutske preparate koji sadrže više aktivnih principa u zajednici dakle sa jednim od jedinjenja prema pronalasku.

PREPARATI IPRIMERI koji slede ilustruju pronalazak bez ikakvog ograničavanja.

Tačke topljenja su bile merene prema tehnici Micro-Kofler.

Spektri nuklearne magnetne rezonance su snimani u dimetilsulfoksidu sa izuzetkom kada je drugačije napomenuto, na 200 MHz a ftemijski pomeraji su izražavani u p.p.m. Skraćenice koje su korišćene ovde kasnije šu kao što sledi:

s=singulet; m=multipiet; d=dublet; t=triplet; q=kvadruplet.

Na uobičajeni način, označavaće se redosled grupe fenil jedinjenja formule (I) kao što sledi:

U preparatima i primerima ovde kasnije, nje jednako 1.

PREPARAT 1

l-Bromo-4-(l,l-dimetoksietil)-benzen, jedinjenje Vp

(Vp): X=Y=H; Z=Br; P=CH3

Meša se tokom šest časova na sobnoj temperaturi smeša 19,905 g l-(4-bromofenil)-etanona, 101,4 ml metanola, 0,22 g hidrata para-toluensulfonske kiseline i 19,9 ml trimetilortoformata. Ovaj rastvor se neutrališe sa 1% rastvorm kalijum hidroksida u metanolu i koncentruje se pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se uzme sa petrol etrom, talog se eliminiše pomoću filtracije i filtrat se upari pod sniženim pritiskom. Jedinjenje IVp se prečišćava pomoću destilacije; prinos=96%, Tklj. =82°C (pod pritiskom od 0,03 mbara).

PREPARAT 2

l-[4-(l-Hidroksi-3,3,5,5-tetrametiIcikloheksiI)-feniI]-etanon, jedinjenje V'.l

Na -78°C, u rastvor 10 g l-bromo-4-(l,l-dimetoksietil)-benzeria (jedinjenje Vp) u 100 ml tetrahidrofurana, doda se kap po kap 27,5 ml 1,6M rastvor n-butil litijuma u heksanu. Reakciona smeša se mesa tokom dva časa na ovoj temperaturi. Doda se tokom dvadeset minuta rastvor 6,92 ml 3,3,5,5-tetrametilplkioheksanona u 20 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša se meša na istoj temperaturi tokom jednog časa. Posle vraćanja na sobnu temperaturu doda se 140 ml vodenog zasićenog rastvora amonijum hlorida. Dekantuje se, vodena faza se ekstrahuje u dietil etru, organske faze se sjedine, osuše se na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat, 95/5 (v/v); prinos=88%; Tt=135°C.

Na isti način dobivaju se jedinjenja koja slede:

l-[4-(Hidroksi-3,3-dimetilcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V\2

Tt=99°C.

l-[4-(Hidroksiadamantan-2-iI)-fenil]-etanon, jedinjenje V.3

l¥L NMR: 7.9(d, 2H); 7.6 (d, 2H); 4.8 (s, IH): 2.6-1.4 (m, 18H). PREPARAT 3 !-[4-(3,3,5,5-TetrametilcikIoheksiI)-fenil]-etanon, jedinjenje V.l

U rastvor 40,45 g l-[4-(hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-fenil]-etanona (jedinjenje V.l) i 56,21 g natrijum jodida u 230 ml anhidrida acetonitrila, doda se 38,1 ml hlorotrimetilsilana tokom 45 minuta. Tokom dodavanja, temperatura se održava između 35 i 40°C. Posle <Jva časa mešanja, doda se 40 ml acetonitrila i 39,4 ml sirćetne kiseline. Posle ovoga, u porcijama se doda 29,4 g .cinka u obliku finog praha, uz mešanje na sobnoj temperaturi. Zagreva se na refluksu uz snažno mešanje tokom četiri časa. Posle vraćanja na sobnu temperaturu, profiltrira se nacelite,zatim se ispere sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluranje sa smešom cikloheksan/etil acetat,95/5(v/v(; prinos=68%; Tt=54°C.

Na isti način dobivaju se jedinjenja koja slede:

l-[4-(3,3-Dimetilcikloheksil)-fenil]-etanon, jedinjenje V.2

'H NMR: 7.8(d, 2H); 726 (d, 2H); 2.7 (m, IH); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 1.0 (s,3H); 0.9(s,3H).

l-(4-Adamantan-2-il-feniI)-etanon, jedinjenje V.3

Tt=75°C.

PREPARAT 4

l-[3-HIoro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksi!)-feniI]-etanon, jedinjenje V.4

Pod inertnom atmosferom, u 350 ml dihlorometana doda se na 0°C 40,25 g aluminijum hlorida a zatim l-[4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksiI)-fenil]-etanona (jedinjenje V.l) kao rastvor u dihlorometanu. Posle dva časa mešanja na istoj temperaturi reakcija se barbotira sa 17,1 ml gasovijog Mora (d=l,565, mereno u tečnom stanju na -78°). Posle vraćanja na sobnu temperaturu, doda se u reakcionu srhešu smeša voda i leda. Ekstrahuje se u dihlorometanu, dekantuje se, prosuši se organska faza na magnezijum sulfatu i koncentruje se pod sniženim pritiskom. Prečišćava se na koloni silicijum silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/dihlorometan, 7/3 (v/v); prinos=74%; Tt=64°C.

Pomoću hromatografije se takođe izoluju dihlorovana jedinjenja koja slede:

l-[3,5-Dihloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikIoheksil)-feniI]-etanon, jedinjenje V.5

<*>H NMR: 7.9 (s, IH); 7.8 (s, IH); 3.9 (m, IH); 2.5 (s, 3H); 2.1 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0(s,6H);0.9(s, 6H). l-[3,6-Dihloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikIoheksil)-feniI]-etanon, jedinjenje V.6

<*>H NMR: 7.6 (s, IH); 7.2 (s, IH); 3.3 (m, IH); 2.6 (s, 3H); 1.5 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); l.l(s,6H); 0.9 (s, 6H).

Prema operativnom načinu koji je opisan za jedinjenje V.4, izoloju se jedinjenja koja slede:

l-[3-Hloro-4-(3,3-dimetUcikloheksil)-feniI]-etanon, jedinjenjeV.7

'H NMR: 7.9 (s, IH); 7.8 (s, IH); 7.4 (d, IH); 3.1 (m, IH); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 0.9 (s,3 H); 0.8 (s, 3H).

l-(3-HIoro-4-terc-butilfeni!)-etanon, jedinjenje V.8

<!>H NMR: 7.8 (s, IH); 7.7 (đ, IH); 7.5 (d, IH); 2.5 (s, 3H); 1.4 (s, 9H).

l-(3,5-HIoro-4-cikloheksiIfenil)-etanon, jedinjenje V.9

PREPARAT5

l-[(3-h!oro-4-hidroksi)-feniI]-etanon, jedinjenje VII. 1

(VII. 1): X=3-C1; Y=H.

Pod inertnom atmosferom, u 63,5 ml 2-hloro-l-metoksibenzena u 500 ml 1,2-dihloroetana, doda se 167 g aluminijum trihlorida posle čega se doda kap po kap 167 g acetilhlorida kao rastvor u 200 ml 1,2-dihloroetana. Zagreva se reakciona smeša na 45°C tokom, četrdeset osam časova. Reakciona smeša se sipa u smešu voda/led, ekstrahuje se u dihlorometanu, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava pomoću nromatografije na koloni silicijum silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat, 90/10 (v/v). Jedinjenje VII. 1 se rekristališe u cikloheksanu; Tt=107°C.

PREPARAT 6

l-Prop-2-inilazepin, jedinjenje 4.1

U 20,8 ml heksametilenamina i 27,9 g i kahjtrm karbonata u 300 ml acetonitrila, doda se kap po kap 18,8 ml 80% rastvora 3-brorhopropina u toluenu. Reakciona smeša se zagreva na 50°C tokom dvanaest časova i tokom šest časova na 80°C. Profiltrira se, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Jedinjenje 4.1 se prečišćava pomoću destilacije; Tklj = 61°C pod pritiskom od 26,7 Pa.

<*>H NMR: 3.3 (s, 2H); 3.0 (s, IH); 2.5 (m, 4H); 1.5 (m, 8H):

Na isti način dobivaju se:

l-Prop-2-inilazokan, jedinjenje 4.2

'HNMR: 3.3 (s, 2H); 3.0 (s, IH); 2.5 (m, 4H); 1.5 (m, 10H).

l-Prop-2-iniIpiperidin, jedinjenje 4.3

'HNMR: 3.2 (s, 2H); 3.1 (s, IH); 2.3 (m, 4H); 1.5 (m, 2H); 1.3(m, 4H).

PREPARAT 7

4-AcetiI-2-hlorofeniItrifluorometansulfonat, jedinjenje (Va.l)

(Va l): X=3-C1; Y=H; Z=OTf

Na 0°C u 26,7 g l-[(3-hloro-4~hidroksi)fenil]-etanona (jedinjenje VII. 1) u 700 ml piridina, doda se kap po kap 26,2 ml trifličnog anhidrida. Meša se reakciona smeša na 0°C tokom trideset šest časova, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom i ostatak se uzme sa 0,1N rastvorom hlorovodonične kiseline u dihlorometanu. Dekantuje se, organske faze se osuše na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobij eni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluranje sa smešom cikloheksan/etil acetat, 95/5 (v/v).

<*>H NMR: 8.2 (s, IH); 8.0 (d, IH); 7.8 (d, IH).

Radeći na isti način dobivaju se jedinjenja koja slede:

4-Acetil-2,6-dihIorofeniltrifluorometansulfonat, jedinjenje (Va.2)

(Va.2): X=3-C1; Y=6-C1; Z=OTf

<*>H NMR: 8.2 (s, IH); 2.6 (s, 3H).

4-Bromo-2-hIorofeniltrifluorometansuIfonat, jedinjenje (IIIa.1) polazeći od 4-bromo-2-hlorofenola.

(IIIa.1): X=2-C1;Y=H

'H NMR: 8.1 (s, IH); 7.7 (d, IH); 7.6 (d, IH).

4-Bromo-3-hlorofeniltrifIuorometansulfonat, jedinjenje (IIIa.2)

(IIIa.2): X=3-C1;Y=H

'H NMR: 8.0 (s, IH); 7.5 (d, IH).

4-Bromo-2-metilfeniItrifluorometansulfonat, jedinjenje (HIa.3)

(IIIa.3). X=2-CH3; Y=H

'H NMR: 7.7 (s, IH); 7.6 (d, IH); 7.3 (d, IH); 2.3 (s, 3H).

4-BromofeniltrifluorometansuIfonat, jedinjenje (JJIa.4)

(IIIa.4): X = Y = H

'H NMR: 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H).

PREPARAT 8

4-[3-(l-azepanH)prop-l-inil]-2-hIorofeniltrifluorometan suifonat, jedinjenje Ia.I

Pod inertnom atmosferom, u 4 g 4-bromo-2-hlorofeniltrifluorometansulfonata (jedinjenje IIIa.1), 0,06 g bakar jodida, 10 ml piridina i 20 ml trietilamina, doda se 1,96 g l-prop-2-inilazepina (jedinjenje 4.1) a zatim 0,457 g dihlorobis(trifenilfosfm)paladijuma kao katalizatora. Reakciona smeša se zagreva na refluksu tokom dva časa, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom, dobij eni ostatak se uzme u dihlorometan, ispere se u vodi i osuši se na magnezijum sulfatu. Posle uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobij eni ostatak se prečišjćava" pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetata £0/20; Tt = 192°C.

<l>UNMR: 7.8 (s, IH); 7.5 (m, 2H); 3.6 (s, 2H); 2.6 (m, 4H); 1.5 (m, 8H).

Na isti način, dobivaju se sledeća jedinjenja: 4-[3-(l-azepanil)prop-l-inil]-3-hlorofeniltrifluorometan sulfonat, jedinjenje Ia.2 <l>UNMR: 7.7 (d, IH); 7.6 (s, IH); 7.3 (d, IH); 3.5 (s, 2H); 2.6 (m, 4H); 1.5 (m, 8H).4-[3-(l-azepanil)prop-l-inil]-2-metilfeniltrifluoronietan sulfonat, jedinjenje Ia.3 'HNMR: 7.5 (s, IH); 7.4 (s, IH); 3.5 (s, 2H); 2.3 (s, 3H); 1.5 (m, 8H). 4-[3-(l-azokanil)prop-l-iniI]-2-hlorofeniltrifluorometan sulfonat, jedinjenje Ia.4 <*>H NMR: 7.8 (s, IH); 7.5 (m, 2H); 3.6 (s, 2H); 2.6 (m, 4H); 1.5 (m, 10H).4-[3-(l-piperidinil)prop-l-inil]-2-hlorofeniltrifluorometan sulfonat, jedinjenje Ia.5 'HNMR: 7.8 (s, IH); 7.6 (m, 2H); 3.5 (s, 2H); 2.4 (m, 4H); 1.8-1.5 (m, 6H).4-[3-(l-azepaniI)prop-l-inil]-feniItrifIuorometan sulfonat, jedinjenje Ia.6 PREPARAT 9 l-[3-hloro-4-(4-fluorofenil)-fenil]-etanon, jedinjenje V.10

Pod inertnom atmosferom, meša se na 60°C tokom osam časova 19,7 g 4-acetil-2-hlorofeniltrifluorometansulfonata (jedinjenje X. 1), 10 g 4-fluorobenzenborne kiseline, 2 g tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma, 17,9 g natrijum karbonata u 84,5 ml vode, 591 ml toluena, 200 ml etanola i 5,51 g litijum hlorida. Zatim se reakciona smeša meša tokom dvanaest časova na sobnoj temperaturi. Profiltrira se, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 97/3 (v/v); prinos=94%.

'H NMR: 8.0 (s, IH); 7.9 (d, IH); 7.5 (m, 3H); 7.3 (m, 2H); 2.6 (s, 3H).

Na isti način dobivaju se jedinjenja V. 11 do V. 15 koja su data tabeli 1 koja sledi:

1- (2,6-Dihlorofenil-4-iI)-etanon, jedinjenje V.16 <*>H NMR: 8.0 (s, 2H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H); 2.6 (s, 3H).1- (2,6-Dihloro-4'-fluorofenil-4-iI)-etanon, jedinjenje V.17

<*>H NMR: 8.0 (s, 2H); 7.3 (m, 4H); 2.6 (s, 3H).

PREPARAT 10

3-Hloro-3-[3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametiIcikIoheksil)feniI]propenal, jedinjenje IV.l

Na temperaturi koja se nalazi između -5°C i 2°C, u rastvor 3,72 ml dimetilformamida i 20 ml anhidrovanog dihlorometana, doda se kap po kap 3,51 ml oksalil hlorida, posle čega se reakciona smeša meša tokom trideset minuta na sobnoj temperaturi. Tada se doda brzo 3,92 g l-[3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)fenil]etanona (jedinjenje V.6) kao rastvor u 10 ml dihlorometana, posle čega se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi tokom dvanaest časova. Reakciona smeša se sipa u smešu voda/led, posle čega se doda 20 ml 2,84M vodenog rastvora natrijum etanoata. Ispere se sa 50 ml rastvora natrijum bikarbonata i 50 ml vode, dekantuje se, organska faza se osuši na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat (97/3) (v/v).

'H NMR: 10.2 (d, IH); 7.7 (s, IH); 7.5 (d, IH); 7.3 (m, 3H); 6.6(d, IH); 3.4 (m, IH); 1.5 (m, 2H), 1.3 (m, 4H), 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H).

Na isti način dobivaju se jedinjenja IV.2 do IV. 18 koja su data tabelama 2 i 3 koje slede:

PREPARAT 11 3-Hloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksiI)-feniletin, jedinjenje II.l

Pod inertnom atmosferom i uz snažno mešanje rastvori se 5,3 g natrijum hidroksida u 150 ml vode. Doda se 80 ml 1,4-dioksana i zagreva se na refluksu. Brzo se doda 15 g 3-hloro-3-[3-hloro-4-(3,3,5,5'tetrametilcikloheksil)fenil]propenala (jedinjenje IV. 1) kao rastvor u 130 ml l,4-dioks"ana i održava se reakciona smeša na refluksu tokom jednog časa. Posle vraćanja na sobnu temperaturu reakciona smeša se sipa u veliku zapreminu dihlorometana. Dekantuje se, organska faza se osuši na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim prtiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa cikloheksanom; prinos=80%.

'HNMR: 7.50 (s, IH); 7.3 (m, 2H); 4.2 (s, IH); 3.2 (m, IH); 1.4 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0(s,6H); 0.9(s, 6H).

Na isti način dobivaju se jedinjenja 11,2 do U. 16 koja su data tabelama 4 i 5 ovde dalje:

PREPARAT 12

3,5-Difluorobenzenboma kiselina, jedinjenje 2.1

Na -78°C, u 20 g l-bromo-3,5-fluorobenzena u 300 ml dietil etra, doda se 91,5 ml terc-butil litijuma. Reakciona smeša se meša tokom jednog časa na istoj temperaturi posle čega se doda 14,2 ml trimetilborata. Reakciona smeša se meša tokom jednog časa na istoj temperaturi a zatim tokom dvanaest časova na sobnoj temperaturi. Doda se 200 ml IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Ekstrahuje se u dietil etru, organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osuši se na magnezijumsulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se uzme u cikolheksan i izoluje se dobij eni talog pomoću filtriranja.

'H NMR: 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H).

PREPARAT 13

4-Bromo-3-hloroacetofenon, jedinjenje Va.3

(Va.3); X=3-CI; Y=H; Z=Br

Na 0°C, u 133,34 g hlorida aluminijuma u 600 ml dihlorometana, doda se kap po kap rastvor 100 g 4-bromoacetofenona u 250 ml dihlorometana. Posle dva Časa mešanja na istoj temperaturi u reakcionu sredinu se na istoj temperaturi barbotira 28,3 ml hlora koji je prethodno smrznut (-75°C). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom dvanaest časova posle čega se vrši hidroliza reakcione smeše. Dekantuje se, ekstrahuje se u dihlorometanu, organske faze se osuše na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rekristališe u heksanu; prinos=57%; Tt= 80°C.

PREPARAT 14

3-Hloro-3-(4-bromo-3-hlorofenil)-piopenaI, jedinjenjeIVa.l

(IVa): X=3-C1; Y=H;Z=Br

Na temperaturi koja je između 3 i 6°C, uz jako mešanje doda se 15,08 ml oksalilhlorida u 16 ml dimetilformamida u 200 ml dihlorometana. Posle vraćanja na sobnu temperaturu, meša se tokom trideset minuta posle čega se doda rastvor 13,4 g 4-bromo-3-hloroacetofenona (jedinjenje Va.3) u 40 ml dihlorometana. Reakciona smeša se meša tokom dvanaest časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se hidrolizira pomoću dodavanja rastvora 18,9 g natrijum acetata u 50 ml vode. Posle trideset minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dekantuje se, ekstrahuje se u dihlorometanu, organske faze se osuše na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobij eni ostatak se rekristališe u cikloheksanu; prinos=87%; Tt=134°C.

PREPARAT 15

l-[3-(4-Bromo-3-hlorofenil)prop-2-inil]azepan, jedinjenje Ia.7

a) l-Bromo-2-hloro-4-etinilbenzen, jedinjenje Ha. 1

Pod inertnom atmosferom, rastvori se 6,9 g natrijum hidroksida u 220 ml vode, doda se

100 ml 1,4-dioksana i reakciona smeša se zagreje na 75°C. Doda se 16 g 3-hloro-3-(4-bromo-3-hlorofenil)propenala (jedinjenje IVa.l) kao rastvor u 400 ml 1,4-dioksana i reakciona smeša se meša tokom trideset minuta na 85°C. Reakciona smeša se ostavi da zauzme sobnu temperaturu posle čega se doda 1300 ml dihlorometrana. Dekantuje se, organska faza se ispere u vodi i osuši se na magnezijum sulfatu. Dobijeno jedinjenje se koristi kao takvo u sledećem stupnju.

b) l-[3-(4-Bromo-3-hlorofenil)prop-2-inil]azepan, jedinjenje Ia.7

Doda se 2,53 ml 36% vodenog rastvora formaldehida u 2,46 ml heksametilenamina u 40

ml 1,2-dimetoksietana. Ovaj rastvor se doda u rastvor 4,28 g jedinjenja koje je dobijeno prethodno u prisustvu 0,17 g dihidrata bakar(II) hlorida u 120 ml 1,2-dimetoksietana. Reakciona smeša se meša tokom jednog časa na refluksu, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom posle čega se dobijeni ostatak prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat koja je varirana od 90/10 do 80/20 (v/v), prinos = 82%.

'HNMR: 7.7(d,IH); 7.6 (s, IH); 7.2 (d, IH); 3.5 (s, 2H); 2.6 (m, 4H); 1.5(m, 8H).

PREPARAT 16

2-{2-hloro-4-[3-(l-azepaniI)prop-l-inil]fenil}adamantan-2-oI, jedinjenje IM

Na -78°C, u 3,1 g l-[3-(4-bromo-3-hlorofenil)prop-2-inil]azepan (jedinjenje Ia.7) u 50 ml dietil etra, doda se 5,6 ml 15% rastvora n-butil litijuma u heksanu i održava se na -75°C uz mešanje tokom jednog časa. Još uvek na istoj temperaturi doda se 1,38 g amandatan-2-ona u 25 ml dietil etra posle čega se reakciona smeša meša tokom jednog časa na -78°C. Reakciona smeša se ostavi da dostigne sobnu temperaturu posle čega se doda smeša voda/led. Dekantuje se, ekstrahuje se u dietil etru, organske faze se osuše na natrijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 85/15 (v/v); prinos = 73%; tt = 95°C.

PREPARAT 17

4,4-DimetilcikIoheksanon, jedinjenje 3.1

a) 4,4-Dimetilcikloheks-2-enon

U 81 ml but-3-en-2-ona i 88 ml 2-metilpropionaldehida u 450 ml benzena, doda se na

sobnoj temperaturi 1 ml koncentrovane sumporne kiseline, posle čega se reakciona smeša zagreva na refluksu tokom trinaest časova radi eliminisanja vode pomoću azeotropskog odvajanja. Posle vraćanja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim sa vodom. Organska faza se osuši na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Posle destilacije, izoluje se 31,1 g očekivanog jedinjenja; Tklj = 78°C (pod pritiskom od 22 mbara). b) 31,1 g 4,4-dimetilcikloheks-2-enona u 100 ml pentana, se hidrogenizuje u autoklavu pod pritiskom od 5 bara u prisustvu 1,6 g 5% paladijuma na ugljeniku.

Reakciona smeša se profiltrira i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom.

PREPARAT 18

2-HIoro-4-(4,4-dimetUcikloheksii)-fenol, jedinjenje DCl

a) 2-Hloro-4-(l-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksil)fenol

U 15,1 g 4-bromo-2-hlorofenola u 150 ml tetrahidrofurana, doda se na -78°C 100 ml

1,6M rastvora n-butil litijuma u heksanu, reakciona smeša se meša tokom jednog časa na istoj temperaturi. Doda se 10,1 g 4,4-dimetilcikloheksanona (jedinjenje 3.1) i reakciona smeša se ponovo meša tokom trideset minuta na -78°C posle čega tokom dvanaest časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se hidrolizuje pomoću IN hlorovodonične kiseline i ekstrahuje se sa etil acetatom. Organska faza se osuši na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat koja je varirana od 98/2 do 90/10 (v/v). Tako se dobija 11,8 g čvrste supstance.

'HNMR: 7.4 (s, IH); 7.2 (d, 2H); 6.9 (d, 2H); 4.5 (s, IH); 1.9-1.1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).

b) U 11,8 g 2-hloro-4-(l-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksil)fenola u 200 ml sirćetne kiseline, doda se 50 ml 57% vodenog rastvora jodovodonične kiseline. Reakciona smeša

se zagreva na refluksu tokom tri časa, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Doda se 40% vodeni rastvor natrijum hidroksida, vodeni rastvor natrijum karbonata, zatim vodeni rastvor natrijum bisulfata i ekstrahuje se sa dietil etrom. Organska faza se osuši na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeno jedinjenje se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 95/5 (v/v).

'H NMR: 9.8 (s, IH); 7.1 (s, IH); 7.0 (d, IH); 6.9 (d, IH); 1.9 (m, IH); 1.6-1.2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).

PREPARAT 19

2-Hloro-4-(4,4-dimetilcikloheksil)feniltrifluorometansulfonat, jedinjenje ULI

U 9,7 g 2-hloro-4-(4,4-dimetilcikloheksil)fenola (jedinjenje IX 1) u 60 ml piridina doda se na 5°C 8,2 ml trifličnog anhidrida i reakciona smeša se ostavi tokom trideset minuta na 0°C, posle čega se meša reakciona smeša na sobnoj temperaturi tokom dvanaest časova. Reakciona smeša se zatim hidrolizira posle čega se ekstrahuje u dihlorometanu. Organska faza se osuši na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se uzme sa toluenom posle čega se rastvarači upare pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat koja je varirana od 100/0 do 99/1 (v/v). Tako se dobija 15 g jedinjenja.

'H NMR: 7.7 (s, IH); 7.5 (d, IH); 7.4 (d, IH); 2.5 (m, IH), 1.6-1.2 (m, 8H); 0.92 (s, 3H); 0.86 (s, 3H).

PRIMER 1

Hidrohlorid l-{3-[3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametiIcikloheksil)feniI]prop-2-inil}azepana

Pod inertnom atmosferom, u 2,57 g 3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)feniletina (jedinjenje II. l)^ 20 ml 1,2-dimetoksietatra (DME), doda se 0,08 g dihidrata hlorida bakra (II). Zatim se brzo doda rastvor 1,19 ml formaldehida i 1,162 ml heksametilenamina u 10 ml DME. Reakciona smeša se zagreva na refluksu tokom jednog časa. Posle vraćanja na sobnu temperaturu, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se uzme sa dietil etrom i gasovita hlorovodonična kiselina se barbotira uz snažno mešanje. Izoluje se dobijeni talog pomoću filtriranja. Ovaj talog se osuši pod sniženim pritiskom i zatim se rekristališe u toluenu; prinos = 75%; Tt = 187°C (HC1).

Na isti način pripremaju se jedinjenja PRIMERA 2 do 16 koja su data ovde niže u tabelama 6 i 7.

PRIMER 17

Hidrohlorid l-[3-(4-adamantan-2-il-3-hIorofeniI)prop-2-iniI]azepana

Pod inertnom atmosferom, u 3,68 g 2-{2-hloro-4-[3-(l-azepanil)prop-l-inil]fenil}adamantan-2-ola (jedinjenje IM) u 20 ml acetonitrila i 10 ml dihlorometana, doda se 3,46 g natrijum jodida a zatim 2,35 ml hlorotrimetilsilana. Reakciona smeša se zagreva na 30°C tokom dva časa a zatim se doda 1,06 ml sirćetne kiseline, 10 ml acetonitrila i tada 1,81 g praha cinka. Reakciona semša se zagreva tokom tri časa na 80°C, ostavi se da odstigne sobnu temperaturu, profiltrira se i ispere se u dietil etru. Organske faze se osuše na natrijum sulfatu posle Čega rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 87,5/12,5 (v/v); tt = 218°C (HC1).

PRIMER 18

Hidrohlorid l-[3-(2-hIoro-3',5'-bifeniI-4-il)prop-2-inil]azepana

Pod inertnom atmosferom, meša se tokom dvanaest časova na 80°C, 9,5 g 4-[3-(l-azepanil)prop-l-inil]-2-hlorofeniltrifluorometansulfonata (jedinjenja la.l), 5 g 3,5-difluoroborne kiseline (jedinjenje 2.1), 31 ml 2M vodenog rastvora natrijum karbonata, 2,1 g litijum hlorida, 300 ml toluena, 100 ml etanola i 0,7 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom toluen/etanol, 99/1 (v/v). Dobijeno jedinjenje se uzme sa dietil etrom i barbotira se hlorovodonična kiselina. Profiltrira se i dobijeni talog se rekristališe u toluenu;Tt= 196°C(HC1).

Na isti način pripremaju se jedinjenja PRIMERA 19 do 32 koja su data ovde niže u tabeli 8.

PRIMER 31

Hidrohlorid l-{3-[4-(3,5-dilfuorofeniI)-3-hIorofenil]-prop-2-iniI}azokana

Tt = 182°C(HCl;0JH2O).

PRIMER 32

Hidrohlorid {3-[4-(3,5-difluorofeniI)-3-hlorofenil]-prop-2-inil}piperidina

Tt = 220°C (HC1).

PRIMER 33

Hidrohlorid {3-[4-(4,4-dimetiicikIoheksiI)-3-hIorofeniI]-prop-2-inil}azepana

Pod inertnom atmosferom, doda se 0,76 g dihlorobis(trifenilfosfm)paladijuma u 3,6 g 1-prop-2-inilazepana (jedinjenje 4.1), 8 g [4-(4,4-dimetilcikloheksil)-3-hlorofenil] trifluorometansulfonata (jedinjenje III. 1), 0,103 g jodida bakra, 1,83 g litijum hlorida u 200 ml trietilamina iT00 ml piridina. Reakciona smeša se zagreva na refluksu tokom dvanaest časova. Rastvarači se upare polif "sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na kofoni silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 95/5 (v/v). Dobijeni ostatak se uzme sa dietil etrom i hidrohlorid se gradi pomoću barbotiranja hlorovodonične kiseline. Posle filtriranja, dobijeni ostatak se rekristališe u toluenu.

PRIMER 34

Hidrohlorid l-{(Z)-3-[3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)fenil]propen-2-il)-azepana

Pod inertnom atmosferom i atmosferskim pritiskom, hidrogenira se 2,28 g jedinjenja iz primera 1 u 40 ml petrol etra u prisustvu 2,3 ml cikloheksana i 0,23 g paladijuma na kalcijum karbonatu koji je zatrovan sa 3,5% olova (Lindlar-ov katalizator). Profiltrira se nacelite,dobijeni uljani ostatak se uzme sa dietil etrom i barbotira se hlorovodonična kiselina. Profiltrira se i talog se prosuši na sniženom pritisku; Tt = 190°C (HC1).

Na isti način, dobivaju se jedinjenja primera 35 do 64 ovde niže:

PRIMER 63

Hidrohlorid l-{(Z)-3-[3-hIoro-4-(3,5-difluorofenil)fenil]propen-2-il}-azokana

Tt= 176°C(HC1).

PRIMER 64

Hidrohlorid l-{(Z)-3-[3-hloro-4-(3,5-difluorofeniI)fenil]propen-2-iI}-piperidina

Tt= 142°C(HC1).

PRIMER 65

Hidrohlorid l-{(E)-3-[3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametiIcikioheksil)feniI]propen-2-iI}-azepana

Pod inertnom atmosferom, u rastvor 3 g jedinjenja iz primera 1 u 25 ml toluena, doda se kap po kap 19,5 ml IM rastvora diizobutilaluminijuma (DIBALH) u toluenu. Reakciona smeša se meša na 40°C tokom jednog časa posle čega se reakciona smeša sipa u smešu voda/led. Ekstrahuje se u dihlorumetanu, dekantuje se, organska faza se osuši na magnezijum sulfatu i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se uzme sa dietil etrom posle čega se barbotira hlorovodonična kiselina. Profiltrira se i osuši se dobijeni talog; prinos = 74%; Tt = 205°C (HC1).

Na isti način, dobivaju se jedinjenja primera 66 do 69 ovde niže u tabeli 10:

PRIMER 70

Hidrohlorid l-{3-[3-hloro-4-(3,3,5,5-tetrametiIcikloheksil)fe;nil]propil}-azepana

Hidrogenira se 3,6 g jedinjenja iz primera 1 u prisustvu 0,36 g 10% paladijuma na ugljeniku i 50 ml etanola. Profiltrira se i filtrat se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani ostatak se uzme sa dietil etrom i barbotira se hlorovodonična kiselina. Profiltrira se i talog se prosuši na sniženom pritisku; prinos = 59%; Tt = 215°C (HC1).

Na isti način, dobivaju se jedinjenja primera 71 do 85 ovde niže prikazana u tabeli 11 ovde niže:

Claims (14)

1. jedinjenje formule (I): u kojoj - A predstavlja grupu koja se bira između sledećih grupa; - -C=C, -CH=CH-, -CH2-CH2-; - nje jednako 1 ili 2; - X predstavrja atom vodonika, hlora ili fluora ili grupu metil ili metoksi; - Y predstavlja atom vodonika ili afom hlora ili fluora; - R) predstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa jednom metil grupom; fenil grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa atomom fluora ili hlora ili jednom (Ci-C3)alkoksi ili trifluorometil grupom; cikloheptil,terc-butil,diciklopropilmetil, biciklo[3.2.1]oktanil, 4-tetrahidropiraniI, 4-tetrahidrotio-piranil ili 1- ili 2-adamantil grupu; iliR\predstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; ili dalje Ripredstavlja cikloheksil grupu i u ovom slučaju se očekuje da X i Y nisu vodonik; - R2i R3grade sa atomom azota na koji su vezani jedan 5- do 8- člani ciklični amin ; morfolinil grupu koja je po izboru supstituisana u položaju tri i pet sa metil grupom; ili 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin i 1 grupu koja je po izboru supstituisana na fenil grupi sa jednim halogenom ili sa trifluorometil, (Cj-C4)alkil ili (C|-C4)alkoksi grupom; i adicione sol ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i njihovi hidrati.

2. Jedinjenja a prema zahtevu 1 u kojima; - A predstavlja grupu koja se,bira između sledećih grupa: -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2- - nje jednako 1 ; - X predstavlja atom vodonika, hlora ili metil grupu; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora; - Ripredstavlja cikloheksil grupu , monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu sa jednom metil grupom; fenil grupu, nonosupstituisanu ili disupstituisanu sa jednim atomom fluora ili hlora ili sa metoksi ili trifluormetil grupom;lerc- butilgrupu ili 1- ili 2-adamantil; ili R| predstavlja fenil grupu i očekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; ili R\predstavlja ciikoheksil grupu i u ovom slučaju se očekuje da X i Y nisu vodonik; - R2i R3grade sa atomom azota za koji su vezani, jedan 6- do 8- čiani ciklični amin; i adicione sol ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i njihovi hidrati

3. Jedinjenja prema nekom od zahteva 1 i 2 formule: u kojoj: - A predstavlja grupu koja se bira od: -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2- - X predstavlja atom vodonika ili hlora; - Y predstavlja atom vodonika ili atom hlora; - R| predstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, trisupstituisanu ili tetrasupstituisanu jednom metil grupom; fenil grupu, mono ili disupstituisanu sa jednim atomom fluora, hlora ili sa jednom metoksi grupom; jednu/erc-butitili 1- ili 2- adamantil grupu; ili R| predstavlja cikloheksil ili fenil grupu,iočekuje se da u ovom slučaju X i Y nisu vodonik; i adicione sol ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i njihovi hidrati.

4. Jedinjenja prema nekom od zahteva I do 3, naznačena time, što A predstavlja -CH=CH grupu, određenije konfiguracije (Z).

5. Jedinenja prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što X predstavlja atom hlora, a Y predstavlja atom vodonika.

6. Jedin jenja prema prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što Ripredstavlja fenil grupu monosupstitusianu ili disupstituisanu sa jednim atomom fluora ili hlora ili metoksi grupom, kao i adicione soli ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i njihovi solvati i hidrati.

7. Jedinje nja prema zahtevul koja se biraju između sledećih jedinjenja: l-[(Z)-3-(2-hloro-3'-fluorobifenil-4-il)propen-2-i)]azepan; l-[(Z)-3-(2-hloro-3',5'-difluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepan; l-[(Z)-3-(2-hloro-3'-metoksibifenil-4-ir)propen-2-il]azepan; i adicione sol ovih jedinjenjanja sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i njihovi hidrati.

8. 1 [(Z)-3-(2-hloro-3'-raetoksibifenil-4-il)propen-2-il]azepin prema zahtevu 1 kao i soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, njihovi solvati i hidrati.

9. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, gde gde A predstavlja -C-=C-grupu. naznačen time, što a) ili, ako je n=l, vrši se Manišova reakcija između fentlacetilenskog derivata formule: u kojoj RI, X i Y su kao što je definisano za (I), formaldehid i amin (1) HNR2R3, su kao što je definisano za (1); b) ili dolazi do Suzuki kuplovanja između jedinjenja formule (Ia) gde X, Y, n, R2i R3su kao štp je definisano za (I) i Z predstavlja atom broma, trifluorometansulfonat (OTf) grupu i derivat bore (2) formule RrB(OR)2 gde je R| kao stoje definisano za jedinjenje formule (I) i R predstavlja atom vodonika, alkil ili aril grupu u prisustvu baze i metalnog katalizatora; c) ili, kada Ripredstavlja cikloheksil grupu, monosupstituisanu, disupstituisanu, sanu ili tetrasupstituisanu sa metil grupom; ciklopentil, 4-iranil, 4-tetrahidrotiopiranil ili adamantil grupu, vrši se kuplovanje između jedinjenjaformule (la.) u kojoj Z predstavlja atom joda ili broma sa ketonom (3) koji odgovara Ripredstavljenom kao u prisustvu baze, radi dobijanja intermedijernog jedinjenja formule (F): u kojoj X, Y, n, R2 i R3 su kao što je definisano za (I); dato jedinjenje formule (F) je zatim redukovano pod selektivnim uslovima; d) ili se vrši reakcija kuplovanja između amina formule: gde su n, R2i Rt kao stoje definisano za (I) Sjedinjenja formule (III) Gde su Ra, X i Y kao što je defmisnao za (I) i Z predstavlja atom broma ili joda ili trfluormetilsulfonatnu grupu (triflat ili OTf).

10. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, gde A predstavlja - CH=CH-grupu, naznačen time, što se vrši hidogenizacija nascentnim vodonikom iuli u prisustvu cikloheksena, jedinjenja formule (I) gde A predstavlja acetilen grupu - C=C- za dobijanje etilenskog jedinjenja (I) u obliku smeše Z i E izomera, ili se ova hidrogenizacija izvodi u prisustvu metalnog katalizatora na nosaču radi dobijanja eilenskog jedinjenja formule (I) u Z obliku, ili se dalje vrši reagovanje jedinjenja formule (I) gde A predstavlja acetilensku grupu -C=C-, sa metalnim hidridom raadi dobijanja etilenskog jedinjenja (I) u E obliku.

11. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1 u slučaju gde A predstavlja -CH2-CH2grupu, naznačen time, što se vrši hidrogenizacija jedinjenja formule (I) u kojoj A predstavlja -CH=CH- ili -CsC- grupu.

12. Farmaceutski preparat koji kao aktivni princip sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 8.

13. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 8 za dobijanje leka koji je namenjen za tretiranje psihotičnih poremećaja.

14. Upotreba jedinejnja prema jednom od zahteva 1 do 8 za dobijanje leka koji je namenjen za tretiranje pozitivnih i negativnih simptoma šizofrenije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5