RS50291B - Novi galenski oblik molsidomina za oralnu upotrebu sa produženim delovanjem - Google Patents

Abstract

Čvrsti oralni galenski oblik molsidomina sa produženim oslobađanjem, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu molsidomina ili jedan od njegovih aktivnih metabolita, odabranih od jedinjenja SIN-1 i SIN-1A i što ima in vitro brzinu rastvaranja [merenu spektrofotometrijski na 286 ili 311 nm prema metodi koja je opisana u Pharmacopee Europeenne, 3-će izdanje (ili U.S.P.XXIV) na 50 rpm (obrtaja/min) u 500ml u 0,1 N HC1, na 37°C] od : -15 do 25 % molsidomina oslobođenog nakon 1 sat - 20 do 35 % molsidomina oslobođenog posle 2 sata - 50 do 65 % molsidomina oslobođenog posle 6 sati - 75 do 95 % molsidomina oslobođenog posle 12 sati - > 85 % molsidomina oslobođenog posle 18 sati - > 90 % molsidomina oslobođenog posle 24 sata gde se pik molsidomina u plazmi postignut in vivo javlja za 2,5 do 5 sati, najčešće za 3 do 4 sata, posle administracije naznačenog oblika , i ima vrednosti između 25 i 40 ng/ml plazme. Prijava sadrži 11 zavisnih zahteva

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nov galenski oblik molsidomina za oralnu primenu sa produženim delovanjem za lečenje napada angine pektoris u njenim različitim oblicima (angina pri naporu i angina pri mirovanju, nestabilna angina).

Zna se daje molsidomin (ili N-(etoksikarbonil)3-(4-morfolinil)sidnonimin) prvi predstavnik nove familije antianginina, sidnonimina, koji su opisani u specijalnoj listi lekova No. 6734.

Ovo jedinjenje se posebno koristi za preventivno lečenje napada angine u svim njenim oblicima, u onoj meri u kojoj se njeno dejstvo dovodi do relaksacije (opuštanja) vaskularnih glatkih mišićnih vlakana i inhibiranje rane faze aktivacije trombocita.

Aktivnost ovog jedinjenja pripisuje se njegovoj sposobnosti da oslobodi direktno radikal NO u toku njegove biotransformacije.

Preciznije, molsidomin je prelek.

Posle oralne primene, molsidomin se u potpunosti apsorbuje i podleže enzimskoj transformaciji (hidrolizi i dekarboksilaciji) kada dospe u jetru. SIN-1 koji se takođe oslobađa se sam transformiše brzo u krvi i to bez enzimskih intervencija na SIN-1 A. SIN-

1 i SIN-1 A su aktivni metaboliti molsidomina.

SIN-1A se oksidacijom na licu mesta transformiše u SIN-1C koji je neaktivan uz oslobađanje NO.

SIN-1C se zatim metaboliše na način na koji je to opisano u dokumentu Bernd Rosenkranz and al., Clinikal Pharmacokinetics of Molsidomine, Clin. Pharmacokinet. 1996, May; 30(5) 372-384.

Molsidomin se trenutno prodaje samo u formi tableta koje se mogu podeliti u doze od 2mg i 4 mg, uglavnom se prepisuje tri puta dnevno u lečenju angine pri naporu i četiri puta dnevno u lečenju angine u mirovanju i teškog oblika angine pri naporu.

U skorije vreme, predložen je nov oralni galenski oblik sa produženim oslobađanjem molsidomina u dozama od 8 mg namenjen da se primenjuje dva puta dnevno u profilaktičkom lečenju i u dugotrajnom lečenju angine pektoris.

U ovoj formi, maksimalna koncentracija u plazmi molsidomina ustanovljena je 1 do 3 sata nakon uzimanja.

Molsidomin deluje uglavnom u periodu od 4 do 5 sati ako je doza 4mg i u toku perioda od 10 do 12 sati ako je doza 8 mg.

U opštem smislu, poželjno je , sa stanovišta konfora pacijenta, da se omoguće galenski oblici koji će delovati duže i koji će shodno tome smanjiti broj dnevnih doza leka, čime se obezbeđuje najbolja usluga pacijentima.

U vezi sa tim, poznato je među farmaceutima da produžetak terapeutskog delovanja prouzrokuje znatno smanjenje maksimalne koncentracije u plazmi i zakasnelo ulaženje u terapeutsku zonu.

Otkriveno je, a to čini osnovu ovoga pronalaska, da što se tiče molsidomina i njegovih aktivnih metabolita, produžetak terapeutskog pokrivanja može biti postignut, bez značajnijeg umanjenja maksimalne koncentracije u plazmi, sa ulaženjem u terapeutsku zonu koja se može uporediti sa dostignutim vrednostima koje se postižu sa formulacijama u dozama od 4 mg ili 8 mg.

Takođe nov galenski oblik na koji se odnosi pronalazak, ne samo da ima osobinu produženog oslobađanja već takođe oslobađa dovoljnu i kalibrisanu dozu aktivne supstance u kiseloj sredini znači uglavnom u stomaku, što obezbeđuje brzi ulazak (oko 30 min. na prazan stomak i do 1 h 30min nakon jela) u terapeitsku zonu (5 do 10 ng/ml) i pik u plazmi od (33 do 40ng/ml) što u odnosu na ostale galenske oblike daje trenutno oslobađanje.

Važnost prolaska kroz stomak ili izrečeno na drugi način, u kiseloj sredini, mogla je biti ustanovljena zahvaljujući uporednim merenjima in vivo - in vitro. Što će reći daje u HC10.l N korelacija između u procentima izraženog oslobađanja in vitro i u procentima izražena apsorpcija in vivo najviša i to za sve oblike molsidomina.

Tako daje, prema prvoj realizaciji, predmet ovog pronalaska čvrst oralan galenski oblik sa produženim oslobađanjem molsidomina., koji se karakteriše time da poseduje terapeutski efikasne količine molsidomina ili nekog od njegovih aktivnih metabolita i što ima in vitro brzinu rastvorljivosti [mereno spektrofotometrijski na 286 ili 311 nm što su metode koje su opisane u Evropskoj Farmakopeji, treće izdanje (ili U.S.P. XXIV) na 50 t.pm u 500 ml u 0.1 N HC1 na 37°C] od :

- 15 do 25 % molsidomina oslobođenog posle 1 sat

- 20 do 35 % molsidomina oslobođenog posle 2 sata

- 50 do 65 % molsidomina oslobođenog posle 6 sati

- 75 do 95 % molsidomina oslobođenog posle 12 sati

- > 85 % molsidomina oslobođenog posle 18 sati

- > 90 % molsidomina oslobođenog posle 24 sata

daje maksimalni pik molsidomina u plazmi koji se postiže in vivo za 2,5 do 5 sati, poželjno između 3 do 4 sata, uzimajući u obzir rečenu formu i imajući u uzorku plazme između 25 i 40 ng/ml.

U ovom opisu "maksimalni pik molsidomina postignut in vivo" odgovara prosečnoj maksimalnoj koncentraciji molsidomina pronađenoj u plazmi kod najmanje 10 volontera koji su zdravi.

Izraz "terapeutski efikasna količina" koji se koristi u opisivanju ovog pronalaska označava količinu molsidomina dovoljnu da ispuni koncentaciju u plazmi od najmanje 5 ng/ml, a poželjno je od najmanje 10 ng/ml plazme, u periodu od oko 24 sata.

Uopšteno govoreći, galenski oblik koji se odnosi na ovaj pronalazak može da sadrži od 14 do 24 mg, a poželjno je da to bude od 16 do 20 mg molsidomina po jednoj dozi, trenutno poželjan oblik je od 16 mg molsidomina.

Pod izrazom "aktivni metaboliti" molsidomina misli se pre svega na jedinjenja SIN-1 i SIN-1 A koji su proizvodi biotransformacije kojoj je izložen molsidomin nakon unošenja u organizam.

Nov galenski oblik obezbeđuje ovome pronalasku mnoge prednosti u odnosu na galenske oblike molsidomina koji su trenutno na tržištu.

Pre svega, on omogućuje veći konfor pacijentu, zato što sa jednom dozom dnevno se obezbeđuje željeni terapeutski efekat.. Time je komotnost pacijenta znatno uvećana.

Zatim, održavanje jedne maksimalne koncentracije koja se razvije garntuje optimalnu efikasnost za vreme prvih sati nakon uzimanja sa ulaskom u terapeutsku zonu (5 do 10 ng/ml) veoma brzo (30 min na prazan stomak i Ih 30 min nakon jela).

Na ovaj način, ovaj nov galenski oblik zaobilazi:

- sa jedne strane eventualne periode u kojima pacijent nije zaštićen (kja se meri minimalnom koncentracijom od 5 - 10 ng/ml);i - sa druge strane sekundarne efekte koji nastaju stvaranjem nekoliko plazmatičnih pikova u toku dana, zbog uzimananja nekoliko doza u toku dana.

Uz to, jedno preliminarno kliničko isptivanje je pokazalo, na nekin način neočekivano, daje kod pacijenta kod kojih je stanje stabilizovano višednevnim tretmanom sa molsidominom (tablete sa produženim oslobađanjem od 8 mg) zajedno sa nitro organskom derivatima, sublingvalno zbog prisutnih kriza, posle tretmana sa galenskim oblikom na koji se odnosi ovaj pronalazak (na primer doze od 16mg) došlo do znatnog umanjenja anginoznih kriza, što je za posledicu imalo smanjeno uzimanje nito organskih derivata.

Nov galenski oblik na koji se odnosi ovaj pronalazak može se predstaviti na primer, u obliku tableta, u višečesučnom obliku ili u sfernoj formi, pri čemu je oblik tableta naj<p>oželjniji.

Imajući za prednost, molsidomin je inkorporiran u sistem za oslobađanje, koji obezbeđuje količine za oslobađanje in vitro naročito definisane u daljem tekstu.

Ovaj sistem oslobađanja može se sastojati od naprimer matriksasa produženim oslobađanjem, ili takođe od uobičajene formulacije koja podrazumeva omotač koji omogućava produženo oslobađanje maolsidomina.

Tako je jedna od karakteristika ovog pronalaska to daje ovaj sistem za oslobađanje satavljen od jednog aktivnog matriksa koji podrazumeva mešavinu molsidomina ili jednog od njegovih aktivnih metabolita, jednog polimernog jedinjenja koje ima tu osobinu da nabubri u dodiru sa vodom ili vodenim rastvorom, jednog polimernog jedinjenja koje ima osobinu da želatinira, pri čemu navedene polimerae supstance mogu biti sastavljene od istog polimera koji ima tu osobinu da u određenim slučajevima nabubri a u drugim da želatinira: naznačen matriks podrazumeva eventualno i druge dodatke koji se obično koriste pre svega da bi se obezbedile dobre karakteristike prilikom komprimovanja.

Takvi dodaci mogu biti rastvarači, kao što je laktoza, lubriikanti kao što je magnezijum stearat, agensi za granulisanje kao što je polivinilpirolidon, agensi za poboljšanje tečenja praha kao naprimerkoloidni silicijum dioksid i agensi za bojenje kao na primer oksid gvožđa.

Ovi dodaci mogu biti uključeni u prethodno pomenuti matriks u količini od između 25% do 60% težinskih delova u odnosu na ukupnu količinu matriksa.

Materije koje imaju osobinu da jako nabubre, koje su pogodne za upotrebu u svetlu ovog pronalaska, je naprimer mrežasta natrijum karboksimetil celuloza, mrežasta hidroksipropilceluloza, hidroksimetilpropil celuloza velike molekulske težine, polimetilmetakrilat, polivinilpirolidon mrežast ili polivinilni alkohol velike molekulske težine.

U svetlu ovog pronalaska, najradije će biti korišćena polimerna materija koja ima osobine i da bubri i da želatinira. Jedna takva polimerna materija je svakako hidroksipropilmetilceluloza velike molekulske težine, kao što su proizvodi poznati pod komercijalnim imenom METHOCEL® Kl 00M , ova jedinjenja imaju još odličnih osobina u smislu viskoznosti u finalnoj mešavini.

U opštem smislu, polimerna materija koja ima tu osobinu da veoma nabubri i polimerna materija koja može da želatinira sve zajedno mogu da predstavljaju između 40 i 60 % a najbolje je 49% težinskih delova u odnosu na celokupnu težinu prethodno navedenog matriksa.

Odnos težinskih delova polimernih materija koji imaju osobinu da bubre i polimernih materija koji želatiniraju može u velikoj meri da varira.

U određenim slučajevima, da bi se postigao željeni nivo rastvaranja in vitro, može biti neophodno dodati matriksu, neku lipofilnu supstancu koja služi regulisanju brzine oslobađanja molsidomina.

Jedna takva lipofilna supstanca je recimo liipidno hidrofobno jedinjenje kao stoje hidrogenovano ulje ricunusa (Cutina'<9>), stearinski, cetostearinski, i cetilni alkoholi, mono,di,tirgliceridi kao što su glicerolpalmitostearat, glicerol monooleat, čvrst parafin. U svetlu ovog pronalaska, koristićemo prevashodno derivate glicerola kao što je pproizvod poznat pod komercijalnim imenom COMPRITOL® 888 ATO, jedinjenje koje omogućava odlično regulisanje permeabilnosti matriksa.

Lipofilna supstanca, prethodno navedena ulazi u sastav matriksa u količini od 12 do 25 % težinskih delova, u odnosu na ukupnu težinu matriksa.

Sistem oslobađanja molsidomina korišćen u svetlu ovog pronalaska može biti pripremljen tradicionalnim metodama koje su dobro poznate ljudima iz struke podrazumevajući sve etape mešanja, prosejavanja, granulisanja, sušenja i komprimovanja.

Da bi se dobio željeni profil oslobađanja, poželjno je matriksu dati geometrijski oblik obezbeđujući trajanje oslobađanja u toku 24 sata.

Takođe, sistem oslobađanja korišćen u svetlu ovog pronalaska može se sastojati od matriksa iz nekoliko slojeva, što podrazumeva najmanje jedan "aktivan" sloj koji sadži molsidomin, kojem je pridružen najmanje jedan "neaktivan" sloj koji, poželjno je, sastoji uglavnom od iste materije kao i aktivni sloj, samo što ne sadrži molsidomin.

Tako model za pravljenje koji je trenutno najbolji, galenski oblik koji se odnosi na ovaj pronalazak, se pravi u obliku tableta koje se sastoje od jednog aktivnog sloja koji je ugrađen između dva neaktivna sloja.

Pronalazak će biti ilustrovan detaljnije sledećim primerima koji su dati iz čisto ilustrativnih razloga.

PRIMER BR. 1

Priprema farmaceutsko<g>oblika koii se odnosi na pronalazak u obliku višeslo jne tablete

doziranoe na 16 mg

Ostvarili smo galenski oblik koji se odnosi na ovaj pronalazak koji je predstavljen u obliku tablete i koji se sastoji od jednog aktivnog sloja koji je inkorporiran između dva neaktivna sloja čije su dimenzije sledeće:

- prečnik tablete : 8,0 mm

- debljina aktivnog umetnutog sloja : oko 2,1 mm

- debljina svakog neaktivnog sloja. oko 1,55 i 1,95 mm.

Svaki od ovih slojeva je pripremljen korišćenjem materija koje su praktično identične, u količinama koje su date u tabeli I po jednoj tableti.

Aktivni sloj je pripremljen na sledeći način:

Dobro se izmeša molsidomin, polimerni materijal (METHOCEL<®>60), lipofilna supstanca (COMPRITOL®888 ATO), hidrofilna šarža (MANITOL<®>60) i agens za granulisanje (PLASDONE<®>K29-32) u odgovarajućoj mešalici.

Zatim je pripremljen 95% rastvor etanola koji služi za kvašenje prethodno napravljene mešavine ukapavanjem.

Tako dobijena smesa je podvrgnuta granulisanju i sušenju na stru ji vazduha da bi se dobile , nakon kalibracije, granule.

Tako dobijeni granulati, pomešani su sa agensom za slepljivanje (AEROSIL<®>200) i sa agensom za kvašenje (MAGNEZUUM SREARAT) i zatim komprimovane. Neaktivni slojevi su napravljeni na isti način kao što je prethodno navedeno za aktivni sloj, a pritisak u etapama komprimovanja je odabran tako da se dobiju savršeno homoge

tablete (pritisak od oko 1000 kg/cm<2>).

PRIMER BR. 2

Određivanje toka rastvarania in vitro farmaceutsko<g>oblika koji se odnosi na pronalazak

Korišćen je metod koji je opisan u Pharmacopee Europćenne, treće izdanje (ili U.S.P. XXIV), tako što se merio stepen rastvaranja in vitro farmaceutskog oblika koji se odnosi na pronalazak kao što je onaj koji je dobijen u primeru br. 1.

Probe su vršene pod sledećim eksperimentalnim uslovima :

Aparat Sotax AT7 opremljen sa lopatama

Brzina rotacije . 50 ob.m

- Temperatura sredine u kojoj se vrši rastvaranje : 37°C

- Filtracija : filter Wathman GF-D

- Doziranje : UV spektrofotometar na oko 286 do 311 nm

Spektrofotometar: Hitachi U — 3000 sa ćelijama od kvarca od lem

Sredina za rastvaranje : 500 ml HC1 0.1 N (pH kiseo)

Sledeći rezultati su postignuti:

18 % molsidomina oslobođeno nakon 1 sat

27 % molsidomina oslobođeno nakon 2 sata

57% molsidomina oslobođeno posle 6 sati

88 % molsidomina oslobođeno posle 12 sati

96 % molsidomina oslobođeno posle 18 sati

100 % molsidomina oslobođeno posle 24 sata

PRIMER BR.3

Paralelna ispitivanja o glavnim galenskim karakteristikama jedinjenja na bazi

molsidomina

Na kraju da bismo istakli prednosti farmaceutskog oblika na koji se ovaj pronalazak odnosi, u odnosu na galenske oblike molsidomina koje su širom poznati, merili smo glavne frmakodinamičke osobine sledeća tri farmaceutska oblika: Formulacija na bazi molsidomina dozirana na 4 mg koje odgovara proizvodu koja se trenutno prodaje u Belgiji pod komercijalnim imenom CORVATON<®>4 mg. Formulacija na bazi molsidomina dozirana na 8 mg koja se trenutno prodaje u Belgiji pod komercijalnim imenom CORVADARD<®>.

Formulacija koja se odnosi na ovaj pronalazak doziranu na 16 mg (dobijenu oslanjajući se na primer br. 1).

Korišćene su metode, dobro poznate ljudima iz profesije, tako što smo merili za svaku od ovih formulacija sledeće parametre:

C max : maksimalna koncentracija u plazmi

- T max : vreme za koje se postiže C max

AUC 0-t: površina ispod krive koja označava vreme 0 i vreme t

TI/2 : vreme poluživota eliminacije

- MRT : srednje vreme prisustva supstance u organizmu

U slučaju koji se odnosi na formulaciju koja se odnosi na ovaj pronalazak ove farmakokinetičke karakteristike određivane su na mladim volonterima prvo na prazan stomak, zatim posle jela.

U tabeli II dati su na ovaj način dobijeni rezultati.

Dalje smo na slici 1 predstavili, za svaku formulaciju koja je ispitivana razvoj koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena.

Postignuti rezultati pokazuju da formulacija koja je dozirana na 4 mg gubi svoju koncentraciju u plazmi za 4 do 5 sati, formulacija dozirana na 8 mg za oko 10 do 12 sati i formulacija na koju se odnosi na ovaj pronalazak dozirana na 16 mg za oko 24 sata.

Može se zaključiti da maksimalna koncentracija u plazmi relativno ekvivalentna za sve tri formulacije i da iznosi između 33 i 40 ng/ml.

Rezultati koji su postignuti sa galenskim oblikom koji se odnosi na ovaj

pronalazak su potpuno novi jer produžavanje farmaceutskog efekta ne utiče značajnije na Cmax. Ne postoji statistički značajna razlika između farmaceutskog oblika koji se odnosi na ovaj pronalazak i galenskih oblika koji su uobičajeni (ANOVA prati testove post-hoc Bonferonni)

Ovi rezultati ukazuju na to da galenski oblik na koji se odnosi ovaj pronalazak garantuje istu efikasnost koja se da uporediti sa poznatim galenskim oblicima, čak i u prvim časovima nakon uzimanja sa jednim brzim ulaskom u terapeutsku zonu koja se dostiže za oko 30 min. (na prazan stomak) i oko 90 min. (posle jela).

PRIMER BR. 4

Uporedna studija o odnosu između kinetike oslobađanja in vitro u različitim sredinama i

kinetike apsorpcije in vivo

* Beleška: termin "pH zavisan" označava daje vreme rastvaranja in vitro tableta izloženih sledćim pH vrednostima bilo:

- napH 1.3 za 1 sat

- na pH 5.0 za 30 min

- na pH 6.3 za 3 sata

- na pH 7.0 za ostatak vremena

Svi koeficijenti odnosa su značajni (p< 0.01; Pearsonov test). Najbolji odnos (0.958) je postignut sa oblikom koji ima trenutno delovanje (molsidomin 4 mg) što i jeste logično .Na kraju, poznato je da što je galenski oblik složeniji to je teže da se odredi odnos između njegovog oslobađanja in vitro i njegove apsorpcije in vivo. Za molsidomin od 8 mg odnos je dosta visok (0.855). Za molsidomin 16 mg odnos je najbolji (0.812) jer se uzima u obzir kinetika posle jela i rastvorljivost u kiseloj sredini. U opštem slučaju za oblike sa produženim oslobađanjem, odnosi su uvek najbolji jer se rastvorljivost poboljšava u kiseloj sredini. To nam objašnjava činjenicu da kinetika apsorpvije molsidomina u velikoj meri zavisi od apsorcije stomaka.

PRIMER BR. 5

Ispitivanje koncentracije u plazmi k oja ie rezultat uzimanja farmaceutskog oblika

molsidomina na koii se odnosi ovaj<p>ronalazak u funkciji vremena kod starijih pacijenata

sa anginom pektoris

Trideset troje koronarnih pacijenata obolelih od stabilnhe angine pektoris primalo je iste doze molsidomina od 16 mg (formulacija koja se odnosi na primer br.l), koje su konzumirali u 8h ujutru pre doručka.

Tačnije bilo je 22 muškarca i 11 žena, prosečnih godina od 62,6 ±1.3 godine (krajnjih vrednosti: 49 do 73 god.). Podeljeni u 7 grupa, pacijentima su uzimani uzorci krvi na svakih 3,6,10,14,18,22 i 24 sata uzastupno, kako bi se odredio nivo molsidomina nakon uzimanja istog.

Na slici 2 prikazana je srednja vrednost koncentracije molsidomina i njeno standardno vreme za svakog iz 7 grupa proučavanih pacijenata.

Kao što se vidi sa slika, kinetička kriva kod starijih pacijenata je u korelaciji sa onom koja je dobijena kod mladih i zdravih ispitanika, volontera, što je prikazano na slici 1. Šta više, vrednosti za Cmax, Tmax i vreme poluživota su uporedivi.

Može se konstatovati sledeče:

srednja maksimalna koncentracija je 36,0 ± 10,8 ng/ml

- srednja vrednest koncentracije koja je najveća, konstatovana je u 2-oj grupi, što će reći 6 sati nakon uzimanja molsidomina;

- koncentracija opada postepeno, do 50% za 8 sati

- koncentracija u plazmi molsidomina zadržava se na određenom nivou tokom narednih osam sati, od + 14 do +22 sata posle uzimanja, na koncentraciji molsidomina koja osciluje između 16.5 do 18.1 ng/ml; - koncentracija ostatka od 8.5 ± 4.3 ng/ml se još uvek može konstantovati 24 sata nakon uzimanja jedinične doze molsidomina od 16 mg.

PRIMER BR. 6

Ispitivanje odnosa između kliničke efikasnosti i koncentracije u plazmi farmaceutsko<g>

oblika na koii se odnosi ovaj pronalazak.

Deset koronarnih pacijenata sa stabilnom anginom pektoris podvrgnuti su svim antianginoznim tretmanima (derivati nitrata sa produženim delovanje, molsidomin, kalcijum antagonistima i/ili beta blokatorima), u trajanju od najmanje 3 dana, duže u slučaju uzimanja beta blokatora; i ukoliko je to bilo dozvoljeno u toku ovog perioda, uzimanju tableta izosorbit-dinitrata 5 mg sublingvalno ili korišćenju spreja nitroglicerina. Ovim pacijentima data je zatim, jedinična doza molsidomina od 16 mg (prema primeru br.l) ili placebo, kako zahteva tehnika slobodnog uzorka u trajanju od najmanje dva dana. U ispitivnjima je učestvovalo 8 muškaraca i 2 žene, srednjih godišta od 61.3 ± 3.1 godina (krajnjih vrednosti od . 49 do 73).

Podeljeni u sedam grupa, pacijentima su uzimani uzorci krvi nakon testa opterećenja na ciklo-ergometru na svakih 3, 6, 10, 14, 18, 22 i 24 sata kako bi se odredio nivo molsidomina nakon uzimanja leka ili placeba.

Test opterećenja podrazumeva jedanu inicijalnu šaržu od 30 Watti, na svakih 3 minuta,do kraja testa za anginozne simptome, koji dostiže teoretski maksimalnu frekvenciju srca ili zamora mišića ili iz razloga sigurnosti (problemi sa ritmom ili intrakardijalna provovodjivost, pad krvnog pritiska > 20 rnmHg, smanjenje segmenta ST> 3 mm); ECG i krvni pritisak mereni su za sve vreme trajanja testa.

Klinička eifkasnost farmaceutskog oblika koji se odnosi na pronalazak je određena prema: a) razlici u vremenu trajanja vežbi, izražene u sekundama, pod placebom i pod molsidominom b) razlici u izvršenom efektivnom radu, izražene sumom proizvoda Watti x min preračunate po svakoj šarži napora, pod placebom i pod molsidominom.

Na slici 3 je prikazana koncentracija molsidomina u plazmi kod svakog od deset pacijenata i razlika koja odgovara ukupnom trajanju vežbi.

Sa desne strane jednačine koja pokazuje zavisnost smanjenja varijable X (razlika u ukupnom trajanju vežbi pod placebom i pod molsidominom) i varijable Y (koncentracija u plazmi molsidomina) je: Y= 0.18 X + 5.35

Pearsonov koeficijenat korelacije r je 0.88 (P< 0,001), što odgovara koeficijentu određenosti r<2>od 0,77, 77% varijacije kliničke efikasnosti koje se mogu objasniti koncentarijom molsidomina u plazmi.

Kvadratni ili kubični model ne utiču na koeficijent korelacije.

Ukoliko uzmemo kao klinički značajnu razliku od 30 sekundi između testova opterećenja urađenih pod placebom i pod molsidominom, ispada da kocentracija molsidomina u plazmi neophodna za ovaj nivo efikasnosti je 10,75 ng/ml, što je količina koja se još uvek zadržava 24 sata nakon uzimanja samo jedne doze molsidomina od 16 mg. Što jeste novost, (videti sliku 2).

Na slici 4 su predstavljene koncentracije molsidomina u plazmi ustanovljene kod svakog od deset pacijenata i razlika koja odgovara ukupnom efektivnom radu.

Sa desna strane jednačinekoja pokazuje zavisnost smanjenja varijable X (razlika između ukupnog postignutog rada pod placebom i pod molsidominom) i varijable Y (koncentracija molsidomina u plazmi) je: Y= 0,1 IX + 5,90

Pearsonov koeficijent korelacije r je 0,86 (p= 0,002). što odgovara koeficijentu određenosti r<2>od 0,74, 74% varijacije u kliničkoj efikasnosti može se objasniti koncentracijom molsidomina u plazmi.

Kvadratni ili kubični model ne utiču na koeficijent korelacije.

Ukoliko uzmemo kao klinički značajnu razliku od 50 Watti x min između testova opterećenja urađenih pod placebom i pod molsidominom, ispada da kocentracija molsidomina u plazmi neophodna za ovaj nivo efikasnosti je 11,75 ng/ml, što je količina koja se još uvek zadržava 24 sata nakon uzimanja samo jedne doze molsidomina od 16 mg. Što jeste novost, (videti sliku 2).

PRIMER BR. 7

Ispitivanje kliničke efikasnosti farmaceutskog oblika molsidomina koji se odnosi na ovaj

pronalazak

Dve stotine dvadeset dva pacijenta sa stabilnom anginom pektoris učestvovalo je u jednom ispitivanju koje je bilo multinacionalno, u više centara, razblaženo sa duplom šlepom probom i kontrolisano sa placebom.

Posle uzimanja jedinične doze molsidomina od 16 mg (formulacija kao u primeru br. 1) ili placeba, podvrgnuti su testu opterećenja na ciklo-egrometm u periodu od 2h do 24 h nakon uzimanja medikamenta. Kapacitet napora (ukupan postignuti rad , izražen u Wattima x min) je značajno viši pod molsidominom nego pod placebom, statistički izraženo (p < 0,001) u odnosu na klinička (srednje vrednosti od 55 Watti x min).

Uzimanje jedne iste doze jedanput dnevno od 16 mg (formulacija prema primeru br. 1) u toku dve nedelje, proizvelo je usklađivanje fizičkih performansi koje se mogu uporediti sa dobijenim rezultatima nakon akutnog uzimanja, što se statistički da izraziti (p

< 0,001) u odnosu na klinička (srednje vrednosti od 55 Watti x min).

Ovi rezultati ukazuju na odsustvo sakupljanja molsidomina od 16 mg nakon produženog tretmana (slika 5). Oni ukazuju podjednako na terapeutsku efikasnost u trajanju od 24 sata.

Može se primetiti da su ustanovljene poboljšane kliničke osobine u ovom ispitivanju u savršenoj saglasnosti sa koncentracijama u plazmi molsidomina klinički efikasnog iz studija o međuzavisnosti ukupnog rada/ molsidomin u plazmi predstavljenoj na slici br.4.

Rezultati postignuti u primerima 5,6 i 7 koji su prethodno navedeni ukazuju na originalnost novog farmaceutskog oblika molsidomina na koji se ovaj pronalazak odnosi.

Prednosti ovog farmaceutskog oblika u odnosu na oblike koji su do sada poznati mogu se ukratko izneti na sledeći način : - Zadržavanje nivoa visoke koncentracije u plazmi molsidomina (16,5 do 18,1 ng/ml) u trajanju od 8 sati (od +14 do +22 sata nakon uzimanja medikamenta) - Nivo koncentracije u plazmi obezbeđuje značajnu kliničku efikasnost kod srčanih bolesnika sa stabilnom anginom pektoris, kao što to pokazuje odnos između porasta kapaciteta napora i koncentracije molsidomina u krvi, poboljšanu u toliko što se zadržava 24 sata nakon uzimanja leka - Ne postojanj e zavisnosti od molsidomina, jedna značajna klinička efikasnost koj a se uspostavlja nakon dve nedelje tretmana srčanih bolesnika sa stabilnom anginom pektoris.

Claims (12)

1. Čvrsti oralni galenski oblik molsidomina sa produženim oslobađanjem, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu molsidomina ili jedan od njegovih aktivnih metabolita, odabranih od jedinjenja SIN-1 i SIN-1 A i što ima in vitro brzinu rastvaranja [merenu spektrofotometrijski na 286 ili 311 nm prema metodi koja je opisana u Pharmacopee Europeenne, 3-će izdanje (ili U.S.P.XXIV) na 50 rpm (obrtaja/min) u 500ml u 0,1 N HC1, na 37°C] od : - 15 do 25 % molsidomina oslobođenog nakon 1 sat - 20 do 35 % molsidomina oslobođenog posle 2 sata - 50 do 65 % molsidomina oslobođenog posle 6 sati - 75 do 95 % molsidomina oslobođenog posle 12 sati - > 85 % molsidomina oslobođenog posle 18 sati - > 90 % molsidomina oslobođenog posle 24 sata gde se pik molsidomina u plazmi postignut in vivo javlja za 2,5 do 5 sati, najčešće za 3 do 4 sata, posle administracije naznačenog oblika, i ima vrednosti između 25 i 40 ng/ml plazme.

2. Galenski oblik prema zahtevu 1, naznačen time, što u jediničnoj dozi sadrži od 14 do 24 mg, poželjno od 16 do 20 mg molsidomina.

3. Galenski oblik prema zahtevima 1 i 2, naznačen time, što je u obliku tablete, u višečestičnom obliku ili sferoidnog oblika.

4. Galenski oblik prema zahtevima od 1 do 3, naznačen time, što obuhvata sistem oslobađanja molsidomina koji se sastoji od matriksa sa produženim oslobađanjem ili od uobičajene formulacije koja podrazumeva zaštitni sloj koji omogućava produženo oslobađanje molsidomina

5. Galenski oblik prema zahtevu 4, naznačen time, što prethodno pomenuti sistem za oslobađanje se sastoji od aktivnog matriksa, pomešan sa molsidominom ili jednim od njegovih aktivnih metabolita, polimernog materija sa viokim kpapcitetom bubrenja u kontaktu sa vodom ili vodenim rastvorima, polimerne materija koja želatinira, pri čemu date polimemi materiji mogu biti od jedne vrste polimernog materijala koji poseduju osobine bubrenja i želiranja, a pomenuti matriks može imati druge različite adjuvanse posebno za obezbeđivanje dobrih karakteristika komprimovanja.

6. Galenski oblik prema zahtevu 5, naznačen time, što su navedeni adjuvansi odabrani od rastvarača, kao što je laktoza, lubrikanti kao što je magnezijum stearat, agensima za granulaciju kao što je polivinilpirolidon, materijalima za za poboljšanje tečenja kao što je koloidni silicijum dioksid i agensima za bojenje kao Što je oksid gvožđa.

7. Galenski oblik prema zahtevima od 5 do 6, naznačen time, što se aktivni matriks, sastoji od hidroksipropilmetilceluloze velike molekulske težine, sa osobinama bubrenja želiranja, kao što je slučaj sa komercijlno poznatim proizvodom METHOCEL K100M.

8. Galenski oblik prema zahtevima od 5 do 7, naznačen time, što što aktivni matriks takođe sadrži i lipofilnu supstancu koja pomaže regulisanju brzine oslobađanja molsidomina.

9. Galenski oblik prema zahtevu 8, naznačen time, što je lipofilna supstanca, odabrana od hidrofobnih lipidnih jedinjenja kao što je ulje ricinusa (Cutina), stearil, cetostearil i cetil alkoholi, mono, di i tri gliceridi kao što su gliceril palmitostearat i gliceril monooleat i čvrst parafin.

10. Galenski oblik prema zahtevu 9, naznačen time, što je navedena lipofilna supstanca, derivat glicerola, kao što je proizvod poznat pod komercijalnim imenom COMPRITOL® 888 ATO

11. Galenski oblik prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se pravi u obliku višeslojnih tableta koje poželjno sadrže aktivni sloj u koji je inkorporiran molsidomun, zajedno sa još najmanje jednim neaktivnim slojem koji se u osnovi sastoji od istog materijala kao i aktivni sloj, ali se u njemu ne nalazi molsidomin

12. Galenski oblik prema zahtevu 11, naznačen time, što sadži jedan aktivni sloj umetnut između dva neaktivna sloja.