RS50389B - Upotreba antiprogestina za profilaksu i lečenje hormonskih zavisnih bolesti - Google Patents

Abstract

Upotreba antiprogestina 11ß-(4-acetilfenil)-17 ß -hidroksi-17 ß -(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga za dobijanje medikamenta za lečenje tipa kancera odabranog od grupe koja sadrži kancerdojke, kancer jajnika, kancer endometrijuma, mijelom, anovulatornog infertiliteta i/ili meningioma kod sisara. Prijava sadrži 6 zavisnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu antiprogestina za profilaksu i lečenje hormonski zavisnih bolesti, posebno kancera dojke. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske sastave i oblike doza koji sadrže antiprogestine za profilaksu i lečenje hormonski zavisnih bolesti, posebno kancera dojke. Posebno pretpostavljeni antiprogestin za upotrebu u ovom pronalasku je antiprogestin 11p-(4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-on ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog.

Stanje tehnike

Endokrina terapija predstavlja glavnu potporu efikasnog, minimalno toksičnog, palijativnog tretmana za rak dojke u metastazi. Kao standardni palijativni tretman ne-operativnih karcinoma sisara kao i terapija adjuvantom posle primarnog lečenja karcinom sisara predominantno se upotrebljava tamoksifen. Pa ipak, tamoksifen ne može da leči kancer dojke. Tako se sekundarno uobičajeno koristi terapija progestinima ili inhibitori aromataze. U ovariektomiji kod žena u predmenopauzi, tamoksifen i LHRH (luteinizovani hormon oslobađajući hormon) analozi postižu uporedive rezultate (H.T. Mouridson et al., Eur. J. CancerCIin. Oncol., 24, pp. 99-105, 1988).

lako se tamoksifen široko koristi za terapiju adjuvantom kancera dojke, njegova upotreba kao hemopreventivnog sredstva je problematična, pošto se pokazuje da lečenje rezultira u povećanju incidence endometrijalnih kancera (I.N: White, Carcinogenesis, 20(7): 1153-60, 1999).

Antiprogestini predstavljaju relativno novu i obećavajuću klasu terapeutskih sredstava koja mogu imati značajan uticaj na lečenja kancera dojke, lako su antiprogestini originalno stvoreni u svrhu medicinskog ne-operativnog prekida trudnoće (EP 129 499), određeni antiprogestini su u skorije vreme dobili zanačaj u endokrinoj terapiji onih kancera dojke koji obuhvataju receptore za progesterone (T. Maudelonde et al., in: J.G.M. Klijn et al., Hormonal Manipulation of Cancer: Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents, Raven Press, New York, 1987, pp. 55-59). Ova nova strategija u endokrinoj terapiji se zasniva na antitumornoj aktivnosti antiprogestina u progesteron receptor-pozitivnim humanim ćelijskim linijama kancera dojkein vitroi u nekoliko od hormona zavisnih tumora sisara kod miša i pacovain vivo.Tačnije, antitumorni mehanizam antiprogestina onapristona i mifepristona (RU 486) je istraživan upotrebom hormonski zavisnog MXT sisarskog modela tumora kod miša kao i DMBA i NMU-indukovanih sisarskih modela tumora kod pacova (M. R. Schneider et al., Eur. J. Cancer din. Oncol., Vol. 25, No. 4, pp. 691-701, 1989; H. Michna et al., Breast Cancer Research and Treatment 14:275-288, 1989; H. Michna, J. Steroid. Biochem. Vol. 34, Nos 1-6, pp. 447-453, 1989). Pa ipak, zbog niske aktivnosti i neželjenih bočnih efekata koji su obuhvaćeni sa n.pr. mifepristonom ovo jedinjenje ne može biti preporučeno kao jedino sredstvo u upravljanju sa kancerom dojke (D. Perrault et al., J. Clin. Oncol. 1996 Oct, 14(10), pp. 2709-2712).

Jedinjenja antiprogestini su pogodni za iniciranje abortusa i tako za upotrebu u postkoitalnoj kontroli fertiliteta, kao kontraceptivna sredstva za žene (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927) i dalje za lečenje hormonskih nepravilnosti, za iniciranje menstruacije i za iniciranje porođaja. Dalje indikacije su u oblasti terapije zamene hormona (WO-A 94/18983), tretmanu bolova koji se odnose na dismenoreju i tretmanu endometrioze (EP-A 266 303) kao i mijoma.

17a-fluoroalkilsteroidi koji imaju snažnu aktivnost antiprogestina kao i postupci za njihovu proizvodnju koji su opisani u WO 98/34947. Antiprogestini poznati ranije u struci koji su ranije testirani ili upotrebljavani zbog svoje antitumorne aktivnosti često su prikazivali određene manjkavaosti.

Na primer, uprkos činjenici da su ranije u struci prikazivali antigestagenu aktivnost, ova jedinjenja nisu bila pogodna za tretmane hormonski zavisnih bolesti kao što je rak dojke. Tačnije, jedinjenja poznata ranije u struci su povezivana sa bočnim efektima, n.pr. mifepriston pokazuje jake antiglukokortikoidne efekte (cf. L.M. Kettel et al., Fertil. Steril. 1991 Sep, 56(3), pp. 402-407; X. Bertagna, Psvchoneuroendocrinologv 1997; 22 Suppl. 1, pp. 51-55) i pored toga pokazuje samo skromnu aktivnost u kliničkim ispitivanjima (videti ponovo D. Perrault etal., J. Clin. Oncol. 1996 Oct, 14(10), pp. 2709-2712). U vezi bočnih efekata drugih hormonski baziranih terapija, kako je već gore pomenuto, administracija tamoksifena može rezultirati u povećanju incidence endometrijskih kancera (I.N. VVhite, Carcinogenesis, 20(7): 1153-60, 1999).

Sledeći problem za progestinima ranije poznatim u struci je slaba bioupotrebljivost kada se administriraju oralno. Tako, oni generalno moraju da budu administrirani u visokim dozama, dajući time povećanje mogućnosti nastanka nepoželjnih bočnih efekata. Šta više, oralna administracija je poželjna s obzirom na pogodnost za pacijenta i prihvatanje terapije od strane pacijenta.

Šta više, i dalje postoji potreba za jedinjenjima koja su aktivna ne samo u tretmanu, već takođe i u profilaksi kancera dojke i drugih hormonski zavisnih bolesti. Povećana incidenca endometrijskih kancera povezanih sa tamoksifenom teže da pokažu da je ovo jedinjenje nepogodno za tretman profilakse zdrave žene, a nisu dostupna ni jedna druga pogodna jedinjenja (cf. Bergman et al., The Lancer, Vol. 356, Sept. 9, 2000; 881-887).

Predmet pronalaska

Predmet je ovog pronalaska da spreči ili smanji nedostatke postupaka ranije poznatih u nauci za sprečavanje ili tretiranje hormonski zavisnih bolesti, kao što je kancer dojke. Posebno je poželjno da se obezbede sredstva sprečavanja i tretiranja hormonski zavisnih bolesti, kao što je kancer dojke, putem administracije krajnje efektivnih sredstava koja su superiorna u odnosu na ranije poznate postupke i sredstva, uključujući ovariektomiju. Dalje je poželjno da se obezbedi sredstvo za upotrebu u skladu sa pronalaskom koje prikazuje manje bočnih efekata nego ranije poznati i preporučivani postupci za lečenje ili prevenciju hormonski zavisnih bolesti kao što je rak dojke.

Dalje je predmet ovog pronalaska da obezbedi farmaceutske sastave koji obuhvataju krajnje efektivna antitumorna sredstva za profilaksu i lečenje kancera dojke i drugih hormonski zavisnih bolesti.

Ovi predmeti su iznenađujuće postignuti upotrebom antiprogestina u skladu sa ovim pronalaskom i putem farmaceutskih sastava i oblika doze koji obuhvataju takve antiprogestine. Posebno pretpostavljen u ovom pogledu je antiprogestin 11 p-(4-acetilfenil)-17(3-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-on ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog.

Dalji predmet ovog pronalaska je da obezbedi antiprogestine, kao što je antiprogestin 11 p-(4-acetilfenil)-17(3-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-on ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, koji su posebno pogodni za oralnu administraciju.

Suština pronalaska

Ovaj pronalazak se zasniva na novom i neočekivanom opažanju da su određeni antiprogestini, posebno 1ip-{4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafiuoroetil)-estra-4,9-dien-3-on ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, izuzetno aktivni u prevenciji i smanjenju rasta tumora u DMBA (7,12.dimetilbenzantracene). i NMU (N-metilnitrosourea)-izazvanim modelima kancera dojke. U stvari, antiprogestin 1ip-(4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-on (I) se pokazao daje značajno potentniji od tamoksifena i ovariektomije u prevenciji razvoja kancera dojke.

Tako, ovaj pronalazak obezveđuje postupak za profilaksu i lečenje kancera dojke i i drugih hormonski zavisnih bolesti kod sisara, posebno ljudi, kojima je takav tretman neophodan, a navedeni postupak obuhvata administriranje pacijentu farmaceutski efektivne količine antiprogestina, posebno 11 p-(4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske sastave koji obuhvataju antiprogestin, posebno 11p-(4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-on ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, u količini koja je dovoljna za profilaksu i lečenje kancera dojke ili drugih hormonski zavisnih bolesti.

Pretpostavljeni antiprogestin 11 p-(4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-on će ovde i nadalje biti imenovan kao "antiprogestin (I)".

Kratak opis slika

Slika 1 prikazuje prevenciono dejstvo antiprogestina (I) od razvoja tumora u DMBA-izazvanom sisarskom karcinomu kod pacova, upoređeno sa kontrolom, tamoksifenom i ovariektomijom.

Slika 2 prikazuje inhibirajuće efekte antiprogestina (I) na rast tumora u doza-odgovor studiji u DMBA-izazvanom sisarskom karcinomu kod pacova, upoređeno sa kontrolom, antiprogestin onapristonom kao i avariektomijom. Ova studija je obavljena sa 0,5, 2,0, 5,0 i 10,0 mg/kg potkožnim dozama antiprogestina (I).

Slika 3 prikazuje prevenciono dejstvo antiprogestina (I) od razvoja tumora u NMU-izazvanom sisarskom karcinomu kod pacova, upoređeno sa kontrolom, antiestrogenima raloksifenom i tamoksifenom, aromataza inhibitorom letrozolom kao i ovariektomijom.

Slika 4 prikazuje inhibirajući efekat doza od 0,5 do 1,0 mg/kg antiprogestina (I) na razvoj tumora u NMU-izazvanom sisarskom karcinomu kod pacova, upoređeno sa kontrolom, onapristonom (5 mg/kg) i ovariektomijom.

Slika 5 prikazuje inhibirajući efekat antiprogestina (I) u potkožnoj dozi od 10 mg/kg na rast tumora u T47D humanom spoljnjem presađivanju kod skid miševa, upoređeno sa kontrolom kao i ovariektomijom.

Slika 6 prikazuje inhibirajući efekat antiprogestina (I) u potkožnoj dozi od 10 mg/kg na rast tumora u MCF7 humanom spoljnjem presađivanju kod skid miševa, upoređeno sa kontrolom kao i ovariektomijom.

Detaljan opis pronalaska

Antiprogestin (I) -11 (3-(4-acetilfenil)-17|3-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-on - je dole predstavljen formulom (I):

Antiprogestin (I) (ili njegov farmaceutski prhvatljiv derivat ili analog koji ima uporedivu aktivnost) je vredno farmaceutsko sredstvo koji ima jaku antiprogestin aktivnost. Antiprogestin (I), kao i dalji antiprogestini, može biti upotrebljen u skladu sa ovim pronalaskom za profilaksu i lečenje kancera dojke i drugih hormonski zavisnih bolesti.

Pojam "antiprogestin" u kontekstu ovog pronalaska podrazumeva da primarno obuhvata sva jedinjenja koja su sposobna da kompetitivno inhibiraju progesteron receptore. Pa ipak, treba takođe pridružiti jedinjenja sposobna da inhibiraju biosintezu progestina.

Farmaceutski prihvatljivi derivat ili anolog antiprogestina (I) u kontekstu ovog pronalaska može uključiti, na primer, bilo koji od pronađenih jedinjenja objavljenih u WO 98/34947.

Pojam "hormonski zavisne bolesti" u kontekstu ovog pronalaska može uključiti, ali nije limitiran na, kancer dojke, kancer jajnika, mijeloma, anovulacionu neplodnost, meningoma, odnosno bolesti koje supstancijalno imaju poreklo ili se na njih utiče prisustvom hormonskih receptora i/ili hormonski zavisnih putanja.

U pogledu superiornosti ovog pronalaska u odnosu na raniju nauku, posebno ima prednosti da su, n.pr. u antiprogestinu (I) upotrebljenom u skladu sa ovim pronalaskom, dalji endokrini bočni efekti kao što su androgen, estrogen ili antiglukokortikoidna aktivnost vrlo slabi ukoliko su uopšte prisutni. Zbog visoke bioupotrebljivosti antiprogestina (I) može se administrirati oralno, tako izvodeći tretman pacijentu kome je neophodan na što je moguće podesniji način. Kao dalju konsekvencu koja čini prednost, antiprogestin (I) se dobro toleriše i može se administrirati u relativno niskim dozama upoređeno sa utvrđenim tretmanima i na taj način smanjuje neželjene bočne efekte, kao što su incidenca endometrijskih kancera sa administracijom tamoksifena (videti I.N. VVhite, Carcinogenesis, 20(7):1153-60, 1999; L Bergman et al., The Lancet, Vol. 356, Sept. 9, 2000, 881-887) kao i antiglukokortikoidni efekti i određeni toksični bočni efekti koji se odnose na administraciju mifepristona (videti D. Perrault et al., J. Clin. Oncol. 1996 Oct, 14(10), pp. 2709-2712; L.M. Kettel et al., Fertil. Steril. 1991 Sep, 56(3), pp. 402-407; X. Bertagna, Psychoneuroendocrinology 1997, 22 Supl. 1; pp. 51-55).

Dalja prednost ovog pronalaska nad ranije poznatim u struci je snabdevanje efektivnog postupka za profilaksu hormonski zavisnih bolesti kao što je kancer dojke, takvo da pacijenti pod visokim rizikom razvoja ili ponovnog razvoja hormonski zavisnih bolesti mogu biti tretirani unapred da bi se izbagla incidenca takvih bolesti.

U prvom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupak za profilaksu i tretmanb kancera dojke i drugih hormonski zavisnih bolesti, koji obuhvata administriranje bar jednog antiprogestina, poželjno antiprogestina (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga sisarima, pretpostavljeno ljudima, kojima je potrebna takva profilaksa ili tretman.

U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu antiprogestina kako je gore definisano, pretpostavljeno antiprogestina (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga, za proizvodnju medikamenta, tačnije za profilaksu ili tretman kancera dojke ili drugih hormonski zavisnih bolesti.

U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave koji obuhvataju bar jedan antiprogestin kako je to gore definisano, pretpostavljeno antiprogestin (I) ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat ili analog. Opciono antiprogestin (I) može biti kombinovan sa drugim farmakološki aktivnim sredstvima. Na primer, antiprogestin može takođe biti kombinovan sa citotoksičnim sredstvom za lečenje putem sparivanja u hormonski receptor.

Proizvodnja medikamenata može se obaviti u skladu sa postupcima poznatim u struci. Mogu se upotrebiti uobičajeno poznati i upotrebljavani adjuvanti kao i dalji pogodni nosači ili razređivači. Pogodni nosači i adjuvanti mogu biti takvi kako se preporučuje u farmaciji, kozmetici i srodnim oblastima u: Ullmann's Encvclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), p. 918ff; H.v.Czetsch-Lindenvvald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, p.72ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in VVurttemberg, 1971.

Antiprogestini koji su podesni u svrhe ovog pronalaska, pretpostavljeno antiprogestin (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, mogu biti inkorporisani u farmaceutske sastave u skladu sa poznatim postupcima pripremanja lekova za oralno ili parenteralno, n.pr., intrperitonelno, intramuskularnu, potkožnu ili pokožnu primenu. Oni takođe mogu biti implantirani u tkivo. Implanti mogu obuhvatati inernte materijale n.pr. biloški polimere koji se mogu degradirati ili sintetičke silikone kao što su n.pr. silikon guma.

Oni mogu biti administrirani u obliku tableta, pilula, dražeja, gel kapsula, granula, supozitorija, imlanta, ubrizgavajućih sterilnih vodenih ili uljanih rastvora, suspenzija ili emulzija, masti, krema, gelova ili putem intravaginalnih (n.pr. vaginalni prstenovi) ili intrauterinskih sistema (n.pr., dijafragme, omče).

Za pripremanje farmaceutskih sastava za oralnu administraciju, antiprogestini pogodni u svrhe ovog pronalaska kako je to gore definisano mogu biti pomešani sa uobičajeno poznatim i upotrebljavanim adjuvantima i nosačima kao što su na primer, guma arabika, talk, škrob, šećeri kao što su, n.pr., manitoza, metil celuloza, laktoza, želatin, površinski aktivna sredstva, magnezijum stearat, tečni ili bezvodni inertni punioci, derivati parafina, unakrsno-povezujuća sredstva, disperzanti, emulzifikatori, lubrikanti, sredstva za konzerviranje i sredstva za dodavanje ukusa (n.pr. eterična ulja). U farmaceutski sastav, antiprogestin može biti raspršen u mikročestice, n.pr. nanočestičasti, sastav.

Da bi se dalje pojačala bioupotrebljivost aktivnog sredstva, antiprogestini pogodni u svrhe ovog pronalaska kako je gore definisano mogu takođe biti formulisani kao ciklodekstrin klatrati reagovanjem sa a-, (i- ili y-ciklodekstrinima ili njihovim derivatima u skladu sa postupkom koji je objavljen u PCT/EP95/02656.

Za parenteralnu administraciju antiprogestini pogodni u svrhe ovog pronalaska kako je gore definisano mogu biti rastvoreni ili suspendovani u fiziološki prihvatljivom razređivaču, kao što su n.pr., ulja sa ili bez rastvarača, površinski aktivna sredstva, raspršivači ili emulsifikatori. Kao ulja na primer bez limitacija mogu biti upotrebljeni, maslinovo ulje, arahisovo ulje, ulje od pamučnog semena, soja-ulje, ricinusovo ulje i sezamovo ulje.

Količina koja se ima administrirati (odnosno "farmaceutski efektivna količina") varira u okviru širokog raspona i zavisi od stanja koje se ima tretirati i načina administracije. Može da pokrije bilo koju količinu efikasnu za nameravani tretman. Utvrđivanje "farmaceutski efektivne količine" je u okviru stručnjaka iz ove oblasti.

Jedna jedinična doza može predstavljati oko 0,1 do 100 mg aktivnog(ih) sredstva(ava). Za administraciju ljudima, dnevna doza aktivnog(ih) sredstva(ava) je oko 0,1 do 400 mg, poželjno 10 do 100 mg, naj<p>oželjnije 50 mg.

Farmaceutski sastavi u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe biti administrirani putem depoa injekcije, implant preparata ili IUD (internog uterinskog uređaja), opciono sa odloženom isporukom aktivnog(ih) sredstva(ava).

Pretpostavljeni način administracije je oralna administracija. Antiprogestini za upotrebu u skladu sa pronalaskom, a posebno, antiprogestin (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog su posebno pogodni za oralnu administraciju.

U skladu sa svim aspektima ovog pronalaska takođe je moguće kombinovati bar jedan antiprogestin kako je gore definisan, posebno antiprogestin (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog, sa bar jednim antiestrogenom, pošto mnoge hormonski zavisne bolesti, posebno kancer dojke, pokazuje ne samo progesteron receptore već takođe estrogen receptore. Antiestrogen može biti administriran bilo simultano sa ili sekvencijalno na antiprogestin, a posebno sa/na antiprogestin (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili analog. Količina antiprogestina i antiestrogena može biti jednaka ili jedna komponenta može biti predominantna u odnosu na drugu, kao što je antiprogestin.antiestrogen odnos od 1:50, do 50:1, poželjno 1:30 do 30:1 i najpoželjnije 1:15 do 15:1.

Primeri pogodnih antiestrogena za upotrebu u skladu sa pronalaskom su ne-steroidni antiestrogeni, kao što je ramoskifen i nafoksidin kao i raloksifen i EM800 i steroidni antiestrogen faslodeks. Primeri steroidnih antiestrogena uključuju one objavljene u EP 0 348 341 A i one objavljene u WO 98/07740, tačnije, 1i<p->fluoro-7a-{5-[N-metil-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio-propilamino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17(3-diol, ili one objavljene u WO 99/33855, tačnije 1ip-fluoro-7a-{5-[metil-N-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati ili analozi. Inhibitori aromataze koji imaju antiestrogeni efekat, takvi kao oni objavljeni na stranama 7 do 8 EP 0 495 825 B1 mogu takođe biti upotrebljeni kao antiestrogeni.

Pronalazak je dalje ilustrovan u primerima. Sledeći primeri se ne trebaju shvatiti kao (imitacija.

Primeri

Primer 1:

DMBA- izazvan model kancera dojke kod pacova ( eksperiment

prevencije)

Materijali i posutpci:

Nezreli ženski Sprague-Dawley pacovi (49-51 dana stari; 10 životinja/grupa) se upotrebljavaju u ovoj studiji. Karcinogen 7,12-dimetilbenz[a]antracen (DMBA) je dat kao jedinična oralna administracija (10 mg). Tretman započinje 20 dana kasnije kako sledi: 1) kontrola rastvarača, 2) ovariektomija na početku tretmana, 3) tamoksifen, 1 mg/kg potkožno, 4) antiprogestin (I), 3 mg/kg, potkožno, 6 dana/nedelja. Pacovi se ispituju nedeljno na tumor dojke opipivanjem. Kao parametar za profilaktički efekat utvrđuje se incidenca tumora (broj životinja/grupa sa tumorima u %). Za dalji opis i procenu DMBA i NMU prevencionih modela, videti R.G. Metha, European Journal of Cancer 36 (2000), pp. 1275-1282.

Rezultati:

U kontrolnoj grupi svi pacovi su dobili sisarski tumor u okviru 10 nedelja posle početka tretmana (incidenca 100%) i primećuje se progresivni rast tumora. Profilaktički tretman sa antiprogestinom (I) sprečava razvoj tumora tokom 12 nedelja u potpunosti, a na kraju eksperimenta, posle 22 nedelje, u samo jednom pacovu detektovan je tumor (incidenca 10%). Posle ovariektomije na kraju eksperimenta 40% od svih pacova je razvilo tumore. U poređenju, tretman sa antiestrogenom tamoksifenom je smanjio incidencu tumora samo na 60% (videti SI. 1).

Zaključak:

U DMBA-izazvanom sisarskom modelu tumora kod pacova, antiprogestin (I) u potpunosti je potisnuo razvoj tumora kod netaknutih životinja više od 12 nedelja posle početka tretmana. Slika 1 jasno pokazuje superiornost aktivnosti antiprogestina (I) nad konvencionalnim tamoksifen reagensom anti-tumora dojke a čak i nad standardnom terapijom gubitka estrogena (ovariektomija) u pogledu profilaktičkog tretmana. Antiprogestin (I) je tako superioran prema utvrđenoj standardnoj terapiji za prevenciju kancera dojke kod žena pod visokim rizikom razvoja bolesti (tamoksifen profilaktička terapija).

Ovi i sledeći rezultati koji upotrebljavaju antiprogestin (I) za profilaksu i tretman kancera dojke su superiorni prema utvrđenim standardnim tretmanima.

Primer 2:

DMBA- izazvan model kancera dojke kod pacova ( terapija

eksperiment/ studija odgovora na dozu)

Materijali i postupci:

Nezreli ženski Sprague-Dawley pacovi (49-51 dana stari; 10 životinja/grupa) se upotrebljavaju u ovoj studiji. Sisarski tumori su izazvani jediničnom oralnom administracijom od 10 mg 7,12-dimetilbenz[a]antracen (DMBA, Serva/Hajdelberg). Pacovi sa bar jednim utvrđenim tumorom veličine od više od 150 mm<2>se tretiraju 4 nedelje sa: 1) kontrola rastvarača, 2) ovariektomija na početku tretmana, 3) antiprogestin, 0,5 mg/kg potkožno, 4) antiprogestin (I), 2 mg/kg, potkožno, 5) antiprogestin (I), 5 mg/kg potkožno, 6) antiprogestin (I), 10 mg/kg potkožno, i 7) onapriston, 5 mg/kg, potkožno, dnevno. Kao parametar za inhibiciju rasta promena oblasti tumora (u % u odnosu na inicijalnu veličinu tumora) upotrebljava se utvrđivanje nedeljim merenjima kalibra. Za statističku analizu među grupnih razlika srednjih vrednosti upotrebljava se Kruskal-Wallis-test.

Rezultati:

Kod netaknutih kontrolnih životinja, primećen je progresivni rast tumora, dok je ovariektomija izazvala značajnu regresiju tumora kod 90% životinja. Tretman sa antiprogestinom (I) pri dozamo od i preko 2 mg/kg rezultiraju u značajnoj inhibiciji rasta tumora upoređeno sa kontrolom (videti SI. 2). Postoji jasan odnos između doze i odgovora na dozu. Gde je tretman sa 0,5 mg/kg antiprogestin (I) nije značajno zaštitio tumor od rasta, na 2 mg/kg primećena je maksimalna inhibicija rasta. U ovoj grupi kompletna regresija tumora se viđena na 50% pacova. Efekat najviše doze antiprogestina (I) testirane u ovom eksperimentu (10 mg/kg), je uporediv sa onim od 2 mg/kg. Onapriston (5 mg/kg, potkožno) je uočljivo manje efikasan nego antiprogestin (I) pri uporedivim dozama.

Zaključak:

U DMBA-izazvanom sisarskom modelu tumora kod pacova, antiprogestin (I) u potpunosti potiskuje rast tumora kod netaknutih životinja. Pronađeno je da 2 mg/kg antiprogestina (I) ima maksimalno dejstvo na rast tumora. Antiprogestin (I) je uočljivo superiorniji u odnosu na onapriston.

Primer 3:

NMU- izazvan model kancera dojke kod pacova ( eksperiment

prevencije)

Materijali i postupci:

Tumori se izazivaju jediničnim intravenoznim ubrizgavanjem NMU (nitrosometilurea, 50 mg/kg) kod ženskih Sprague-Dawley pacova (dobijenih iz Tierzucht Schonvvalde, starost 50-55 dana). Tretman započinjelO dana kasnije kako sledi: 1) kontrola rastvarača, 2) ovariektomija na početku tretmana, 3) tamoksifen, 3 mg/kg potkožno, 4) antiprogestin (I), 3 mg/kg potkožno, 5) letrozol, 3 mg/kg potkožno, 6) raloksifen, 3 mg/kg potkožno, 6 dana/nedelja. Pacovi se ispituju nedeljno na tumor dojke ispipavanjem. Kao parametar za profilaktičko dejstvo utvrđuje se incidenca tumora (broj životinja/grupa sa tumorima u %). Za dalji opis i procenu DMBA i NMU prevencione modele, videti R.G. Metha, European Journal of Cancer 36 (2000), pp. 1275-1282.

Rezultati:

U kontrolnoj grupi svi pacovi razvijaju sisarske tumore u okviru 10 nedelja od početka tretmana (incidenca 100%; videti SI. 3) i primećuje se progresivni rast tumora. Profilaktički tretman sa antiprogestinom (I) sprečava razvoj tumora u potpunosti tokom 12 nedelja, i na kraju eksperimenta, posle 27 nedelja, samo kod jednog pacova detektuje se tumor (incidenca 10%). Kao poređenje, u tretmanu sa drugim antiestrogenima ili inhibitorom aromataze letrololom incidenca tumora je smanjena samo 20 - 60%. Posle ovariektomije na kraju eksperimenta 20% pacova je razvilo tumore.

Zaključak:

U NMU-izazvanom modelu sisarskog tumora kod pacova, antiprogestin (I) u potpunosti potiskuje razvoj tumora na netaknutim životinjama više od 12 nedelja posle početka tretmana. Efekat profilaktičkog tretmana sa antiprogestinom (I) je superioran u odnosu na konvencionalne antiestrogene za terapiju kancera dojke (odnosno, raloksifen, tamoksifen) i inhibitor aromataze letrozol i u odnosu na standardnu terapiju gubitka estrogena (ovariektomija) u pogledu incidence tumora i rasta tumora.

Kao i kod DMBA-izazvanom modelu tumora (videti Primer 1), ovi rezultati ukazuju da antiprogestin (I) efikasno sprečava razvoj tumora dojke na način koji je superioran prema standardnom profilaktičkom tretmanu, n.pr. sa tamoksifenom.

Primer 4:

NMU-izazvani modela kancera dojke kod pacova (eksperiment terapija)

Materijali i postupci:

Tumori se izazivaju jediničnim intravenoznim ubrizgavanjem NMU (nitrosometilurea, 50 mg/kg) kod ženskih Sprague-Dawley pacova (dobijenih iz Tierzucht Schonvvalde, starost 50-55 dana). Počevši 10 dana kasnije, pacova sa bar jednim utvrđenim tumorom se tretiraju 4 nedelje sa: 1) kontrola rastvarača, 2) ovariektomija na početku tretmana, 3) antiprogestin (I), 1,0 mg/kg/dan, 4) antiprogestin (I), 0,5 mg/kg/dan i 5) onapriston, 5 mg/kg/dan. Kao parametar za inhibiciju rasta upotrebljava se promena oblasti tumora (u % od inicijalne veličine tumora) utvrđuje se nedeljnim merenjima kalibra. Za statističku analizu međugrupnih razlika srednjih vrednosti upotrebljava se Kruskal-VVallis-test.

Rezultati:

Kod netaknutih kontrolnih životinja, primećen je progresivni rast tumora, pri čemu ovariektomija izaziva potpunu inhibiciju rasta tumora. Tretman sa antiprogesteron (I) pri dozamo od 0,5 do 1,0 mg/kg razultiraju u značajnoj inhibiciji rasta tumora upoređeno sa kontrolom (videti SI. 4). Onapriston ( 5mg/kg) je značajno manje efikasan nego antiprogestin (I) na mnogo nižoj dozi od 0,5 mg/kg.

Zaključci:

U MNU-izazvanom modelu sisarskog tumora kod pacova, antiprogestin (I) u potpunosti potiskuje rast tumora kod netaknutih životinja. Pronađeno je da pri dozi od 1,0 mg/kg i čak pri dozi od samo 0,5 mg/kg antiprogestin (I) ima značajno dejstvo na rast tumora. Tako je antiprogestin (I) superioran u odnosu na poznate antiprogestine kao što je onapriston.

Primer 5:

T47D Humani spolini presad ( eksperiment terapija)

Materijali i postupci:

Ženskim Fox Chase skid miševima (M&B) dodaju se estradiol pelete (Innovative Research of America). T47D ćelije kancer dojke, dobijene od ćelijske kulture i suspendovane u matrigel, se implantuju potkožno u preponsku oblast miševa. Tretman započinje kada su tumori veličine otprilike 25 mm<2>. Tretman se nastavlja sve dok traje progresija tumora. Eksperimentalne grupe su: 1) kontrola (nosač), 2) ovariektomija, 3) antiprogestin (I), 10 mg/kg potkožno. Oblast tumora se određuje merenjima kalibra. Kruskal VVallis test je upotrebljava za statističku analizu srednjih vrednosti međugrupnih razlika.

Rezultati:

U T47D modelu kancera dojke, ovariektomija rezultira u značajnoj inhibiciji rasta tumora, upoređeno sa brzim rastom kod kontrole. SI. 5 pokazuje da potkožna primena 10 mg/kg antiprogestin (I) takođe prouzrokuje inhibiciju rasta tumora, gotovo uporedivu sa efektom konvencionalne terapije gubitka estrogena (ovariektomija).

Zaključak:

Dejstvo antiprogestin (I) u inhibiciji rasta himanog T47D kancera dojke spoljnim presadom u Fox Chase skid miševe je uporedivo sa dejstvom standardne terapije gubitka estrogena (ovariektomija) koja se smatra kao maksimalno efikasan postupak inhibicije rasta kancera dojke kod ovog modela.

Primer 6:

MCF7 Humani spolini presad ( eksperiment terapija)

Materijali i postupci:

Ženskim Fox Chase skid miševima (M&B) dodaju se estradiol pelete (Innovative Research of America). MCF7 ćelije kancera dojke, dobijene od ćelijske kulture i suspendovane u matrigel, se implantuju potkožno u preponsku oblast miševa. Tretman započinje kada su tumori veličine otprilike 25 mm<2>. Tretman se nastavlja sve dok traje progresija tumora. Eksperimentalne grupe su: 1) kontrola (nosač), 2) ovariektomija, 3) antiprogestin (I), 10 mg/kg potkožno. Oblast tumora se određuje merenjima kalibra. Kruskal VVallis test je upotrebljava za statističku analizu srednjih vrednosti međugrupnih razlika.

Rezultati:

U MCF7 modelu kancera dojke, ovariektomija rezultira u značajnoj inhibiciji rasta tumora, upoređeno sa brzim rastom kod kontrole. SI. 6 pokazuje da potkožna primena 10 mg/kg antiprogestin (I) takođe prouzrokuje inhibiciju rasta tumora, gotovo uporedivu sa efektom konvencionalne terapije gubitka estrogena (ovariektomija).

Zaključak:

Dejstvo antiprogestin (I) u inhibiciji rasta himanog MCF7 kancera dojke spoljnim presadom u Fox Chase skid miševe je uporedivo sa dejstvom standardne terapije gubitka estrogena (ovariektomija) koja se smatra kao maksimalno efikasan postupak inhibicije rasta kancera dojke kod ovog modela.

Claims (7)

1. Upotreba antiprogestina 11 p-(4-acetilfenil)-17(3-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili analoga za dobijanje medikamenta za lečenje tipa kancera odabranog od grupe koja sadrži kancer dojke, kancer jajnika, kancer endometrijuma, mijelom, anovulatornog infertiliteta i/ili meningioma kod sisara.

2. Upotreba u skladu sa Zahtevom 1, pri čemu je sisar čovek.

3. Upotreba u skladu sa Zahtevima 1 ili 2, pri čemu se medikament daje oralno.

4. Upotreba u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, pri čemu se antiprogestin 116-(4-acetilfenil)-17|3-hidroksi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-on daje u dnevnoj dozi od 0,1 - 400 mg.

5. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva pri čemu medikament dalje sadrži antiestrogen.

6. Upotreba prema zahtevu 5 pri čemu je antiestrogen ne-steroidni antiestrogen..

7. Upotreba prema zahtevu 5 pri čemu je antiestrogen steroidni antiestrogen.