RS50555B - Pastile, na bazi sluznih biljnih droga, protiv zapaljenja usta i ždrela - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija u formi krutog doziranja za lokalno lečenje zapaljenja usta i ždrela, sadržana u kombinaciji najmanje jedne sluzne biljne droge, izabrane između islandskog lišaja (Lichen islandicus), belog sleza (Althaea officinalis L.), biljke Plantago lanceolata L., sleza (Malva sylvestris L. i M. neglecta WALLR.J, biljke Trigonella foenum-graecum L., salepa i dunje (Cydonia oblonga MILL.), pri čemu je sluzna biljna droga dodana u formi ekstrakta sa razmerom droga/ekstrakt u rasponu od 5:1 do 8:1 u količini od 0,5 do 20 % (tež.) u odnosu na farmaceutsku kompoziciju; i 0,05 do 2 % (tež.) u odnosu na farmaceutsku kompoziciju, najmanje jedan lokalni anestetik, pri čemu se kao lokalni anestetik primenjuje benzokain. Prijava sadrži 1+7 patentnih zahteva.

Description

Oblastpronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u formi tvrdog doziranja, naročito na bazi pastila, koje sadrže kombinaciju najmanje jedne siuzne biljne droge u formi njenog ekstrakta, pogotovo islandskog lišaja{ Lichen islandicus)i/iii belog sleza( Althaea officinalis L.),zajedno sa najmanje jednim lokalnim anestetikom na bazi benzokaina.

[0002] Dalje se ovaj pronalazak odnosi na primenu navedene farmaceutske kompozicije odnosno kombinacije najmanje jedne biljne sluzi u obliku njenog ekstrakta zajedno sa najmanje jednim lokalnim anestetikom na bazi benzokaina za lokalno tretiranje zapaljenja usta i ždrela, koja su praćena bolovima.

Stanje tehnike

[0003] Zapaljenja usta i ždrela, tj. zapaljenja u području usne šupljine, grla i ždrela, pojavljuju se često kao dodatni simptom kod prehlada i gripoznih infekcija, ali i kao samostalno oboljenje. Takvi su, na primer procesi zapaljenja usta i ždrela koji su često povezani sa bolovima koji su neugodni za pogođenog pacijenta. Primeri za takva zapaljenja usta i ždrela, koji nisu ograničavajući, su zapaljenje grla, naročito angina, zapaljenje grkljana (laringitis), zapaljenje površine ždrela (faringitis) i zapaljenje krajnika (tonzilitis). Takva oboljenja usta i ždrela često su praćena bolnim otežanim gutanjem. Takođe, zapaljenja u području usne šupljine, kao npr. stomatitis, gingivitis, lezije površine usne šupljine i slično, često su praćene bolovima. Za dalje pojedinosti koje se odnose na spomenuta oboljenja može da se uputi na Roche-Lexikon Medizin, 3. izdanje, 1993, Urban & Schwarzenberg, Mtinchen/vVien/Baltimore, kao i Pschvrembel, Medizinisches W5rterbuch, 257. izdanje, 1993, Nikol Verlagsgesellschaft mbH, Hamburg. Pojam "zapaljenja usta i ždrela" mora da se razume vrlo široko i obuhvata ukupna zapaljenja koja mogu da nastupe u području usne šupljine, ždrela i grla.

[0004] Lečenje zapaljenja usta i grkljana provodi se - u zavisnosti o težini slike bolesti - uglavnom lokalnom i, po potrebi, dodatnom detaljnijom terapijom u težim slučajevima. Dok se u težim slučajevima daju antibiotici, dolaze u obzir kao pomoć i u lakšim slučajevima sami, često, antiseptici i materije koje deluju protiv zapaljenja (tako npr. antiflogistici, sredstva koja deluju protiv zapaljenja, lokalni antibiotici itd.) za lokalno, simptomatsko lečenje; mogu da se primene u formi tekućine za ispiranje grla, spreja ili pastila.

[0005]Kao aktivna materija za lokalno lečenje zapaljenja usta i ždrela naročito se pokazao 1-heksadecil-piridin hlorid (međunarodno ime "cetilpiridin hlorid" CPC). Tu se radi o kvaternom amonijevom jedinjenju sa baktericidnim i fungicidnim delovanjem, koje se između ostaloga primenjuje u pastilarna. Nedostatak kod te materije je fakt da kod visoke doze i prekomerne potrošnje mogu da nastupe tegobe u želucu i crevima, otežano disanje i pojačano stvaranje metahemoglobina, posebno kod dece.

[0006]Dalje se kao lokalni antiseptik odnosno dezinfekciono sredstvo za površinu usta, grla i ždrela pokazao l,3-bis(2-etilheksil)-heksahidro-5-metil-5-piridinamin (međunarodno ime "heksetidin"), koji se na primer može primeniti u obliku spreja ili rastvora za ispiranje odnosno gargaranje. Kod duže primene i jače doze i ovde može da dođe do želudačnih i crevnih tegoba, a još i do narušavanje okusa.

[0007]Dalje dolaze u obzir aktivne materije prirodnog porekla, tako npr. takozvane sluzne biljne droge ili njihovi ekstrakti, kao npr. islandski lišaj( Lichen islandicus).Takvi preparati međutim ne pružaju uvek željeni terapijski uspeh. Pogotovo ti preparati uglavnom ne deluju na bolove koji prate zapaljenja usta i ždrela.

[0008]US 3 341 414 A od Mercka & Co. opisuje pastile na bazi antiflogistika u kombinaciji sa lokalnim anestetikom, pri čemu se kao antiflogistik primenjuju isključivo sintetičke materije, naime iV-cikloheksilsulfamati.

[0009]US 200310003140 Al opisuje tablete sa biljnim ekstraktima koji deluju protiv zapaljenja (npr.Echinacea)u kombinaciji sa lokalnim anestetikom (npr. benzokain). Sluzne biljne droge ovde se ne spominju.

[0010]US 5 713 852 A Alza korporacije odnosi se na postupak za lečenje bolom praćenih zapaljenja usta i ždrela, kod čega se koriste isključivo sintetski antiflogistici.

[0011]US 2004/0136923 Al opisuje jestivi film ("edible film") za lečenje faringitisa ili kašlja i još dodatno i materijal za proizvodnju filma i aktivnu materiju.

[0012]U časopisu Therapievvoche 1982, Njemačka, sveska 32, broj 16 (1982), strana 2131, pod naslovom "Lekovi u antici - danas još aktualni / Lichen islandicus - kod zapaljenja i nadraženih stanja dišnih puteva" opisana je delotvornostLichen islandicuskod zapaljenja dišnih puteva, kod čega spomenuti trgovački preparat nazvan Isla Moos<®>, kao jedinu aktivnu materiju sadrži ekstrakt islandskog lišaj a( Lichen islandicus)u razmeru droga/ekstrakt od 0,4:1 do 0,8:1. Kombinacija sa lokalnim antiseptikom nije opisana.

[0013]Dalje, EP 0 686 351 A2 opisuje karamel i metod za njegovu pripremu, pri čemu u preferiranoj formi karamel sadrži vodeni biljni ekstrakt, organske kiseline i karamelizirani šećer, kod čega se kao baza za biljni ekstrakt uzimaju u obzir cvet ili plod bazge, cvetovi mnogo-cvetne divizme, lipov cvet, cvetovi salate i listovi kadulje. Kombinacija sluzne biljne droge sa lokalnim anestetikom se ne spominje.

Opis pronalaska

[0014] Zadatak ovoga pronalaska je priprema farmaceutske kompozicije pogodne za efikasno lokalno lečenje zapaljenja usta i ždrela, pogotovo praćenih bolom (tj. zapaljenja grla i ždrela i usne šupljine), koji pre naznačene nedostatke stanja tehnike, izbegava ili barem smanjuje.

[0015] Podnositelj je iznenađujuće pronašao da se pre naznačeni problemi mogu da reše time da se formulira farmaceutska kompozicija u formi tvrde doze na bazi najmanje jedne sluzne biljne droge u formi njenog ekstrakta (npr. islandskog lišaja( Lichen islandicus)ili belog sleza( Althaea officinalis L.)),zajedno sa najmanje jednim pogodnim lokalnim anestetikom za lokalnu upotrebu na bazi benzokaina. Takva je farmaceutska kompozicija posebno pogodna za pripremu pastila, pogotovo na bazi tvrdog karamela, koji može da se koristiti lokalno kod bolnih odnosno bolom praćenih zapaljenja usta i grla.

[0016] Predloženi pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 1, a dodatne preferirane izvedbe predmet su sledećih zavisnih zahteva.

[0017] Dalje se predloženi pronalazak odnosi na primenu farmaceutske kompozicije prema zahtevu 8.

[0018] Predmet predloženog pronalaska je farmaceutska kompozicija u formi tvrde doze za lokalno lečenje zapaljenja usta i grla, koja u kombinaciji sadrži

najmanje jednu sluznu biljnu drogu, izabranu između islandskog lišaja( Lichen islandicus),belog sleza( Althaea officinalis L.),biljkePlantago lanceolata L.,sleza(Maha sylvestris L.iM. neglecta IVALLR.),biljkeTrigonella foenum- graecum L.,salepa i dunje( Cydonia oblonga MILL.),pri čemu je biljna sluz dodana u formi ekstrakta sa razmerom droga/ekstrakt od 5 :1 do 8 : 1 u količini od 0,5 do 20 % (tež.) u odnosu na kompoziciju; i

0,05 do 2 % (tež.) u odnosu na kompoziciju, najmanje jedan lokalni anestetik, pri čemu se kao lokalni anestetik primenjuje benzokain.

[0019]Navedena kombinacija je posebno pogodna za privremeno samostalno ili zajedničko lečenje bolnih zapaljenja usta i ždrela, s obzirom da kombinacija deluje sa jedne strane tako da sprečava, odnosno ublažava zapaljenje, a sa druge strane efikasno ublažava bolove. Primenom prirodne aktivne materije na bazi najmanje jedne sluzne biljne droge u formi njenog ekstrakta (npr. islandskog lišaja ili belog sleza) sa sintetskim aktivnim materijama, kao npr. cetilpiridin hloridom i heksetidinom, uspešno se sprečavaju nastale nus-pojave.

[0020] Termin "farmaceutska kompozicija" ili "farmaceutska kombinacija" - u okviru predloženog pronalaska treba da se shvate većinom kao sinonimi - shvata se vrlo široko i obuhvata svaku vrstu moguće farmaceutske kompozicije ili kombinacije, posebno lekove tj. lekovite materije kao takve, ali i medicinske proizvode, homeopatska sredstva itd.

[0021] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može da se primeni na primer kod nadražene površine sa grloboljom ili grlobolje kod isušene površine ili kod suve površine ždrela sa grloboljom. Osim toga, farmaceutska kompozicija tj. kombinacija može da se primeni protiv grlobolje uz istovremenu zaštitu i površine grla. Kombinacijom prema pronalasku postiže se uspešno dvostruko delovanje: sa jedne strane je efikasno delovanje protiv grlobolje kao takve, i sa druge strane površina je dovoljno pokrivena da se deluje i protiv osećaja suvoće i protiv širenja bakterija. Time, prema pronalasku, farmaceutska kompozicija tj. kombinacija deluje aktivno protiv grlobolje i suvoće usta i bori se u istoj meri i protiv zapaljenja. Time se, prema pronalasku, farmaceutska kompozicija pokazuje pogodnom za samostalno ili zajedničko lečenje nadražaja površine grla sa grloboljom. Na taj način se protiv grlobolje bori efikasno na dva fronta, sa jedne strane u odnosu na zapaljenje i sa druge strane u odnosu na simptome boli. Pokrivanje isušene površine usta deluje dodatno tako da otežava daljnje prodiranje uzročnika bolesti. Regeneracija površine koja je promenjena zapaljenjem može da se odvija bezbolno u površinski anesteziranim delovima. Sada dolaze do izražaja dva efikasna efekta, jedan je efekt površinske anestezije, a drugi efekt ublažavanja zapaljenja.

[0022] Prijavitelj je iznenađujuće pronašao, da prema pronalasku kombinacija najmanje jedne sluzne biljne droge u formi njenog ekstrakta (npr. islandskog lišaja i/ili belog sleza) zajedno sa najmanje jednim lokalnim anestetetikom (naime benzokainom) značajno smanjuje nadražaj površina usta i grla izazvan zapaljenjem, i čak dodatno delovanje proizlazi iz svake pojedine materije. To ukazuje na zajednički efekt u odnosu na kombinaciju prema pronalasku.

[0023] U okviru predloženog pronalaska mogu da se primene mnoge sluzne biljne droge u formi njihovih ekstrakata. Prema pronalasku pogodne sluzne biljne droge mogu da se izaberu između islandskog lišaja( Lichen islandicus),belog sleza( Althaea officinalis L.),biljkePlantago lanceolata L.,sleza( Maha sylvestris L.iM. neglecta WALLR.),biljkeTrigonella foenum- graecum L,salepa i dunje( Cydonia oblonga MILL).Prema pronalasku, prednost imaju islandski lišaj( Lichen islandicus)i/ili beli slez( Althaea officinalis L.),pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji. Isto tako prema pronalasku prednost ima kombinacija islandskog lišaja( Lichen islandicus)ili belog sleza( Althaea officinalis L.)u formi njihovih pojedinih ekstrakata sa najmanje jednom ili drugom spomenutom sluznom biljnom drogom u formi njihovih ekstrakata. Zajedno ove sluzne biljne droge daju najbolje rezultate u okviru ovog pronalaska.

[0024] Pojedine sluzne biljne droge tj. njihovi ekstrakti stručnjaku su odavno poznate.

[0025] Sluzne biljne droge za spoljnu upotrebu-se primenjuju zbog svojih antiflogističkih karakteristika za lečenje čireva, bubuljica, nateklih žlezda i upala grla, a za unutrašnju upotrebu kao laksativ, antidijaroik i za lečenje želudačnih i crevnih upala.

[0026] Sluzi su heteropolisaharidi sa molekularnom težinom od oko 50 000 do 2 000 000, koje mogu da se dobiju ekstrakcijom iz droge sa vrućom ili hladnom vodom. Jako viskozni rastvori nisu lepljivi, suprotno gumama. Razlikuju se kisele i neutralne sluzi. Već prema sastavu šećera mogu da se podele u glukomanane ili manane, u galaktomanane, ksilane ili ramnogalakturonane. Prema njihovoj lokalizaciji u biljci mogu da se razlikuju vakuolne i membranske sluzi. Kao prototip kisele biljne sluzi može da se posmatra sluz iz korena sleza. Ona sadrži L-ramnozu, D-galaktozu, D-galakturonsku kiselinu i D-glukuronsku kiselinu u molarnom razmeru otprilike 3 : 2 : 3 : 3. Najjednostavnije građena jedinica polisaharida sastoji se od undekasaharidnih delova koji se ponavljaju.

[0027] Islandski lišaj je naziv zaLichen islandicusiliCetraria islandica ( Parmeliaceae)lišaj

— suprotno nemačkom imenu nikakva mahovina - koji se izvozi iz nordijskih zemalja, na primer Islanda, Norveške i Švedske. Islandski lišaj se sastoji od sušenog talusaCetraria islandicakao i od njegovih prerađevina. Droga između ostaloga sadrži sluzne materije i gorke materije kao i lišajne kiseline gorkog okusa. Iz praškastog lišaja rastvara se oko 60 % (tež.) kuhanjem sa jako razrijeđenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, a tek tokom hlađenja rastvora nastaje želatina. Ekstrakt se sastoji od polisahariđne smese lihenina i izolihenina, niza lišajnih kiselina gorkog okusa (fumarprotoketrarne, protoketrarne i ketrarne kiseline) kao i protolihesterinske kiseline, koja obradom prelazi u lihesterinsku kiselinu, i usninske kiseline kao lišajne boje sa antibiotskim delovanjem. Kao sluzna biljna droga islandski lišaj ima svojstvo ublažavanja podražaja, a isto tako deluje antimikrobno. Sadržaj gorke tvari ima primenu kod gubitka apetita. Islandski lišaj se primenjuje na primer kod katara i proljeva, kao gorki tonik, spoljno kod rana koje slabo zarastaju, u kozmetičkim preparatima, u preparatima

za kosu, kao dodatak u biskvitnom brašnu i slično, kod nedostatka apetita kao i kod podražaja površine u ustima i ždrelu. Dezinfekcija usta i ždrela na bazi islandskog lišaja smanjuje podražaj kod suvog kašlja koji podražava. Hladni macerat i drugi preparati gorkog okusa koriste se za uklanjanje nedovoljne kiselosti i antaciditeta. Kao forme za uzimanje primenjuju se, već prema području, usitnjena droga za prelive kao i drugi galenski preparati, odnosno usitnjena droga pre svega za hladne macerate kao i druge preparate gorkog okusa. Za dalje pojedinosti o islandskom lišaju može da se na primer vidi u sledećoj literaturi: Rompp Chemie-Lexikon, 9. izdanje, sveska 3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1990, strane 2055/2056, termin "islandski lišaj"; HagerROM 2001, Springer Verlag, Heidelberg, termini: "Cetraria", "Cetraria ericetorum OPIZ", "Cetraria islandica (L.) ACHARIUS" i "Lichen islandicus (islandski lišaj)", monografiju "Lichen islandicus (islandski lišaj)", Bundesanzeiger br.43 od 2. marta 1989; H. VVagner, "Pharmazeutische Biologie - Drogen und Inhaltstoffe", Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/New York, 1985, strana 281, termin "Cetrariae Lichen (= Lichen islandicus - islandski lišaj)".

[0028]Beli slez( Althaea officinalis L.),korišten u obliku korena sleza, listova ili cveta, raste na slanim i vlažnim tlima srednje, južne i jugoistočne Evrope. Bere se na jesen, odstrani se glavni koren, korenski konci i slojevi kore, suši na 35 °C, a komadići korena dolaze na pazaru oguljeni ili ne-oguljeni. Smeđa boja oguljene droge znači slabiji kvalitet; naknadno "tretiranje" sulfitnim rastvorom nije dozvoljeno. Dalje se koriste sušeni sivkasto-dlakavi listovi, dugi oko 10 cm i oko 8 cm široki, sa tri do pet delova, ubrani pre ili za vreme cvetanja, a u julu ili avgustu ubrani vršni listovi boje mesa. Beli slez je višegodišnji, oko 1 m visok grm, koji se razmnožava generativno ili vegetativno. U kasnu jesen ubrani koren sadrži do 15 % biljne sluzi. U proleće i ljeti sadržaj sluzi iznosi 5 do 6 %. Sadržaj sluzi u ekstraktu iz listova i cvetova iznosi 6 do 9 %. Sluz je u korenu lokalizovana u određenim sluznim ćelijama u parenhimu kore i drveta. Sastoji se od galakturoramnana, glukana i arabinogalaktana. Vodeni iscedak iz korena priprema se maceracijom na sobnoj temperaturi, tako da obilno prisutan škrob ne bi smetao zbog denaturacije. Slezove droge koriste se za čajne preparate ili za pripremu sirupa od sleza. Glavno područje primene su nadražena stanja ždrela zbog zapaljenja. Spolja slez može da se primenjuje za meke obloge, banje i kataplazme.

[0029]BiljakaPlantago lanceolata L.je raširena u celoj Evropi kao i u severnoj i srednjoj Aziji. Poteklo droge je od divljih biljaka i kultura iz jugoistočne Evrope. Mogu da se koriste osušene, maslinasto do smeđe-zeleno obojene, duge lisne površine sa otprilike tri do sedam paralelnih žila. Biljna droga sastoji se od osušenih listova, stabljika i celih cvetova. Osim sluzi ova biljka sadrži i tanine, iridoidglikozid aukubin (1,9 do 2,4 %) koji je odgovoran za tamnu boju nedovoljno pažljivo osušene droge i služi za ispitivanje identiteta, nadalje sadrži ulje senfa sulforafen. Ova biljka, osobito lisnati tip, nalazi naročitu primenu u obliku čajeva i sirupa kod upala usta i ždrela.

[0030] Slez( Maha sylvestris L. i M. neglecta WALLR.),pogotovo korišten u formi njegovih cvetova i listova, pripitomljen je u Evropi, Maloj Aziji, u sredozemnom području i u Zapadnoj Indiji. Za primenu se koriste ružičasto-ljubičasto obojeni cvetovi, ubrani u doba cvetanja, skupljeni tj. sušenjem jako zgužvani listovi, koji na pazaru dolaze većinom u paketima. Slez je dvo- do višegodišnji korov. Sadržaj sluzi u cvetovima i listovima iznosi 6 do 8 %. Sluz hidrolizom daje glukozu, arabinozu, ramnozu i galaktozu. Cvetovi sleza se koriste u vodama za gargaranje i banjama i zajedno sa listovima u čajnim mešavinama kao ekspektorans.

[0031] BiljkaTrigonella foenum- graecum L.,pogotovo korištena u formi semena, raste po čitavom području Sredozemlja, kao i u istočnoj Evropi, Indiji i Kini. Glavni uvoz droge dolazi od kultura iz Indije i Maroka. Za primenu dolazi smeđe-crvenkasto obojeno, četvoro-strano i rombične forme, plosnato, vrlo tvrdo seme, oko 5 mm dugačko i oko 3 mm široko, sa karakterističnom brazdom. Droga sadrži, osim masnog ulja, 20 do 30 % sluzi, trigonelin, nikotinamid, kolin, gorke materije i saponine. Sluz se dobija iz pulveriziranog semen. Spolja se prašak koristi za obloge kod čireva, bubuljica i nateklih žlezda, iznutra kao ekspektorans i sredstvo za jačanje.

[0032] Salep tj. Salep Tuber, pogotovo korišten u obliku njegovog gomolja, proizvodi se od različitih vrsta orhideja, osobitoOrchis mascula L., Orchis morio L., Orchis militaris L., Anacamptis pyramidalis L. RICHiPlatanthera bifolia L. RICH.Za primenu dolaze oko 4 cm dugački i oko 3 cm debeli, zgužvani, tvrdi, smeđi gomolji, koji se nakon berbe oslobode vanjskog sloja, isperu vrućom vodom i suše veštačkom toplinom. Sluz salepa, koja se sastoji od 50 % pretežno glukomanana tj. glukana, uglavnom se koristi u pedijatriji kao antidijaroik.

[0033] Dunja( Cydonia oblonga MILL.)je domaća u jugoistočnoj Arabiji. Glavni uvoz droge dolazi iz Španjolske, Portugalije i Persije. Za primenu dolazi zrelo, osušeno, crveno-smeđe do smeđe-Ijubičasto obojeno, ponešto spljošteno seme iz dunjinog ploda. Semenke su spolja delimično presvučene osušenom sluzavom korom i često su međusobno zalepljene. Imaju slabi okus na gorke bademe. U epiđermi se nalazi oko 22 % sluzi, koja je najvećim delom rastvorljiva u vodi. Šećerne komponente su arabinoza, ksiloza i uronska kiselina, delom metilirana. Droga koja se primenjuje nije usitnjena. Dunjina sluz se koristi izvana kod ragada na usnama i bradavicama, kod opekotina i dekubitusa u mastima i kremama.

[0034]Prema pronalasku naročito su dobri rezultati postignuti sa islandskim Iišajom, i/ili belim slezom, bilo pojedinačno ili u kombinaciji. Ne prihvatajući bilo koju teoriju, naročito dobro delovanje belog sleza možda može da se objasni kiselom biljnom sluzi.

[0035]Za dalje detalje o sluznim biljnim drogama i njihovoj pripremi, delovanju i primeni može da se vidi u knjizi H. VVagner „Pharmazeutische Biologie - Droge und ihre Inhaltsstoffe", Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/New York, 1985, posebno strana 280.

[0036]Što se tiče sluzne biljne droge prema pronalasku, ona se uzima u formi ekstrakta, posebno suvog ekstrakta. Takav se suvi ekstrakt dobija najbolje na bazi vodenog, alkoholnog ili vodeno-alkoholnog ekstrakta, još bolje na bazi vodenog ekstrakta (npr. uobičajenim metodama, kao na primer uklanjanjem vode i/ili alkohola u vakuumu, už grejanje po potrebi, liofilizacijom itđ.).

[0037]Razmer droga/ekstrakt može da varira u širokom području. Prema pronalasku primenjuje se razmer droga/ekstrakt od 5 : 1 do 8 : 1.

[0038]Primena ekstrakta sluzne biljne droge omogućava glavnu prednost nad primenom droge kao takve, jer se primenjuju visoke koncentracije sluzne biljne droge tako da se postiže posebno dobro terapeutsko delovanje. Naročito izraženi terapeutski rezultati postižu se kad se sluzna biljna droga uzme kao ekstrakt, najbolje suvi ekstrakt, sa razmerom droga/ekstrakt od najmanje 1 : 1 ili više.

[0039]Što se tiče količine ekstrakta sluzne biljne droge/sluznih biljnih droga u farmaceutskoj kompoziciji odnosno kombinaciji prema pronalasku, ta količina može da varira u širokom području. Uglavnom, količina sluzne biljne droge/sluznih biljnih droga u obliku njenog/njihovog ekstrakta se nalazi u području od 0.5 do 20 % (tež.), bolje od 1 do 10 %

(tež.), u odnosu na farmaceutsku kompoziciju odnosno kombinaciju, tj. računato na tvrdu formu doziranja. Ipak, može da se po potrebi, uslovljeno primenom, preferira ili nužno, da se odstupi od navedenih količina.

[0040]Što se tiče uzetog lokalnom anestetika, prema pronalasku se primenjuje benzokain.

[0041]Lokalni anestetici povratno uklanjaju i lokalno ograničavaju osetljivost perifernih organa za provođenje boli i ograničavaju provodnu snagu osetnih nervnih vlakana. Kao posledica toga oset boli je isključen bez smanjenja svesti. Delovanje lokalnih anestetika na senzorne nervne završetke nije specifično, razne strukture za podražaje su svakako različito osetljive. Fakt da npr. motoričke funkcije ne prestaju kod uobičajenih doziranja anestetika, bazira se pre svega na tome da motorička nervna vlakna imaju veći dijametar od senzornih nervnih vlakana, važnih za "provođenje boli". Za dalje pojedinosti o lokalnim anesteticima može da se vidi u E. Mutschlerei al.„Mutschler Arzneimittelv/irkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie", 8. izdanje, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2001, strana 267., i Rompp Chemie Lexikon, 10. izdanje, sveska 3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1997, strana 2442, termin "lokalni anestetici", kao i u tamo navedenoj literaturi.

[0042]Kao što je pre opisano, kao lokalni anestetik u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku koristi se benzokain. Prijavitelj je iznenađujuće pronašao da u okviru farmaceutske kompozicije odnosno kombinacije prema pronalasku benzokain razvija najbolje delovanje sam ili sa sluznom biljnom drogom ili sluznim biljnim drogama. Bez prihvatanja neke od teorija, moguće je posebno dobro delovanje benzokaina, neutralnog neioniziranog primarnog amina, svesti na to da benzokainom izazvana blokada sprovođenja podražaja počiva na dezintegriranju normalne membranske strukture odlaganjem benzokaina u lipidnu fazu, a time dolazi indirektno do blokade natrij urno vih kanala, a taj mehanizam odstupa od mehanizma drugih lokalnih anestetika klasičnog tipa (npr. na bazi sekundarnih i tercijarnih amina). Taj odstupajući mehanizam djelovanja ipak ima značenje kada tkivo za zapaljenjem, nakon lokalne laktatacidoze, pokazuje nižu pH-vrednost nego normalno tkivo. Klasični lokalni anestetici kao sekundarni ili tercijarni amini, koji imaju pH-vrednost od 7,4 i manje, u vodenoj fazi su pretežno ionizirani, čime je provodna snaga penetracije snižena i - u suprotnosti sa benzokainom koji se ne može ionizirati - može nastupiti gubitak delovanja. Stoga, farmaceutska kombinacija prema pronalasku se radi od najmanje jedne sluzne biljne droge (npr. beli slez i/ili islandski lišaj) u formi njihovih ekstrakata, s benzokainom.

[0043]Količina lokalnog anestetika u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u širokom rasponu. Uglavnom pada u područje od 0,05 do 2 % (tež.), bolje 0,1 do 1 % (tež.), najbolje 0,2 do 0,6 % (tež.), u odnosu na farmaceutsku kompoziciju tj. kombinaciju. Ipak može da donese prednost ili da bude neophodno da se po potrebi odstupi od navedenih količina, uslovljeno primenom.

[0044]Pored navedenih aktivnih materija i punjenja, prema pronalasku farmaceutska kompozicija može da sadrži još druge aktivne materije i punjenja, na primer pomoćna sredstva za obradu, aromatske materije, materije za okus, sladila i zaslađivaće, materije za zakiseljavanje, stabilizatore i/ili antiseptike.

[0045]Uglavnom, prema izumu farmaceutska kompozicija sadrži aktivne materije i/ili punjenja u formi tvrde mase. Aktivne materije i/ili punjenja su dakle inkorporirane u tu masu, tako da su efikasno zaštićeni i homogeno raspoređeni.

[0046]Tvrda forma doziranja i inkorporiranje aktivnih materija i/ili punjenja u tvrdu masu daje puno prednosti: na taj način se aktivne materije i/ili punjenja bolje doziraju, tj. postiže se bolja tačnost doziranja. Drugo, time se poboljšava mogućnost aplikacije odnosno uzimanja, tj. mogućnost uzimanja za pacijenta je veoma olakšana (npr. na putovanju, u prirodi itd.), jer ne moraju da se koriste specijalne forme pripreme. Osim toga, tvrdi oblik doziranja ima važnu prednost jer su aktivne materije u tvrdim preparatima uglavnom stabilnije za čuvanje. Dalje, tvrdi oblik doziranja osigurava definirano vreme odnosno trajanje u ustima i ždrelu i time efikasno lečenje. Konačno, tvrdi oblik doziranja, pogotovo spremanjem aktivnih materija i punjenja u masu, omogućava poboljšanu kombinaciju sa drugim aktivnim materijama i njihov ravnomerni, homogeni raspored u tvrdoj masi.

[0047]Kao masa za spremanje aktivnih materija i punjenja pogodni su naročito šećeri svih vrsta i/ili šećerne zamene svih vrsta. Primeri za pogodne šećere su na primer saharoza, glukoza, pogotovo dekstroza, i fruktoza. Prema pronalasku, pogodne zamene za Šećere naročito mogu da se biraju između šećernih alkohola. Prema pronalasku preferirane zamene za šećere su izabrane iz grupe manitola, ksilitola, sorbitola, izomaltola, maltitolnog sirupa, laktitola, leukroze, fruktooligosaharida, glukana, poliglukoze, a posebnu prednost ima izomaltol.

[0048]Dok se šećer i sladila zajedno označavaju kao sredstva za zaslađivanje - nasuprot zaslađivaćima intenzivnog okusa - šećerne zamene se uzimaju po tehnološkom principu, kao na primer saharoza, tj. oni koji imaju "telo" i fiziološku gorivu vrednost ("nutritivne šećerne zamene"). Moć zaslađivanja odgovara, u širokim granicama, otprilike saharozi. Fiziološka prednost šećernih zamena u uporedbi sa saharozom leži u inzulin-neovisnom metabolizovanju (što ima prednost npr. za dijabetičare) i donekle smanjenom kariogenom delovanju. Za neke šećerne zamene (npr. ksilitol) već je opisano antikariogeno djelovanje.

[0049]Termin "šećerni alkohol" je grupna oznaka za polihidroksilna jedinjenja nastala iz monosaharida redukcijom karbonilne grupe, a mada oni nisu šećeri, ipak su slatkog okusa i zbog toga po potrebi mogu da nađu primenu kao šećerna zamena. Razlikuju se kristalni, u vodi rastvorljivi polioli, prema broju hidroksilnih grupa u molekulu takozvani tetritoli, pentitoli, heksitoli, itd. Šećerni alkoholi koji dolaze u prirodi su npr. glicerol, treitol i eritrol, adonit (ribitol), arabitol (ranije: liksitol) i ksilitol, dulcitol (galaktitol), manitol i sorbitol (glucitol).

[0050]Za dalje detalje za termin "šećer", "šećerna zamena" i "šećerni alkoholi" može da se vidi npr. u Rompp Chemie-Lexikon, 10. izdanje, sveska 6, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/Nevv York, 1999, strane 5096 do 5100, termini" šećer", "šećerna zamena" i "šećerni alkoholi".

[0051]Količina šećera i/ili šećernih zamena u tvrdoj masi može da varira u širokom rasponu. Količina u masi (tj. šećera i/ili šećernih zamena) pada uglavnom u područje 80 do 99,45 %

(tež.), bolje 85 do 99 % (tež.), najbolje 90 do 99 % (tež.), u odnosu na farmaceutsku kompoziciju. Ipak, može da bude nužno ili korisno po potrebi odstupiti, uslovljeno primenom ili slučajem.

[0052]Prema osobito preferiranoj izvedbi, prema pronalasku je predložena farmaceutska kompozicija odnosno tvrdi oblik doziranja kao pastila, pogotovo u obliku tvrde karamele. Kada je tvrda forma doziranja prema pronalasku izvedena na bazi pastile, rastvaranjem tvrde forme doziranja u ustima se oslobađa terapeutski dovoljna količina aktivne materije i/ili punjenja, tj. onda kada tvrda forma doziranja dođe u usta i ždrelo pacijenta gde se i rastopi. Naročito dobri terapijski rezultati postignuti su lečenjem pastilama onih zapaljenja koja su praćena bolom u ustima i ždrelu, najbolje na bazi tvrdih karamela koje sadržeLichen islandicus i/ili Althaea officinalis L.u formi njihovih ekstrakata, zajedno sa benzokainom.

[0053]Kod preferirane izvedbe farmaceutske kompozicije u formi pastile prema pronalasku, pogotovo na bazi tvrde karamele, težina pastile može da varira u širokom rasponu. Ukupna težina pastile iznosi od 1 do 5 g, bolje 2 do 3 g, a još bolje 2,4 do 2,7 g, pri čemu svaka pastila sadrži 13 do 260 mg, bolje 26 do 130 mg ekstrakta sluzne biljne droge (npr.Lichen islandicusi/iliAlthaea officinalis L.)zajedno sa 1,3 do 52 mg, bolje 2,6 do 26 mg, a najbolje 5,2 do 15 mg benzokaina u masi (pogotovo šećera i/ili šećerne zamene) od 1,9 do 4,9 g, bolje 2 do 2,6 g. Kako je pre prikazano, pastile prema izumu, osim toga, mogu da sadrže i druge aktivne materije i/ili punjenja, tako npr. druge sluzne biljne droge u formi njihovih ekstrakata, pomoćna sredstva za obradu, aromatske materije, materije za okus, sladila i zaslađivaće, sredstva za zakiseljavanje, stabilizatore i/ili antiseptike. U vezi sa tim mogu da se vide gornji prikazi.

[0054]Priprema farmaceutske kompozicije prema pronalasku odvija se na poznati način. Za dalje pojedinosti može da se uputiti na sledeće primere. Kod pripreme pastila na bazi tvrdih karamela može da se na primer pođe od toga da se najpre aktivne materije i punjenja - po potrebi posle usitnjavanja - izvažu i tada pomešaju u osnovnu supstancu na bazi šećera ili šećerne zamene (npr. izomaltol), nakon čega sledi grejanje osnovne supstance, formiranje pastila i na kraju hlađenje farmaceutske kompozicije. Ovi metodi pripreme su poznati stručnjaku, tako da u njih ovdje ne treba pobliže da se ulazi.

[0055]Sledeći predmet ovog pronalaska je primena pre opisane farmaceutske kompozicije prema predloženom pronalasku za lokalno lečenje posebno zapaljenja usta i ždrela koja su praćena bolom.

[0056]Za dalje pojedinosti u odnosu na primenu prema pronalasku mogu da se vide gornja objašnjenja za farmaceutsku kompoziciju tj. kombinaciju prema pronalasku, koja vrede za primenu prema pronalasku.

[0057] Sledeći primeri služe samo za uvid u predloženi pronalazak, bez da ga ograničavaju.

Primeri:

1. Primeri pripreme:

Priprema farmaceutske kompozicije prema pronalasku u formi pastila (na bazi tvrdih karamela) na bazi ekstrakta različitih sluznih biljnih droga( Lichen islandicus, Althaea officinalis L.kao iLichen islandicusplusAlthaea officinalis L.)u kombinaciji sa različitim količinama benzokaina

[0058] Pripremaju se različite farmaceutske kompozicije u formi pastila na bazi tvrdih karamela. Za varijantu sa šećerom može da se uzme fruktozni i/ili glukozni sirup, dok za varijantu bez šećera mogu da se uzmu šećerne zamene, pogotovo šećerni alkoholi, najbolje maltitol ili izomaltitol (Palatinit<®>), kao baza za pastile odnosno baza za tvrde karamele (matrica), pri čemu se kako kod šećerne tako i za varijante bez šećera prema potrebi dodaju razne količine sladila (npr. acesulfam, aspartam, ciklamat, saharin, taumatin ili neohesperiđin). U matricu su ugrađene odgovarajuće aktivne materije i punjenja. Priprema pastila odnosno tvrdih karamela odvija se na poznati način.

[0059] Polazne materije se prema poznatoj recepturi izvažu i pojedinačno pomešaju u osnovnu supstancu/bazu za tvrde karamele (npr. izomaltitol). Dodatak vode može da se zanemari. Postupak mešanja odvija se tamo gde se važe sa odgovarajućim slobodno izabranim kalibriranim odvagama. Sirove supstance se greju i obrađuju na proizvodnoj traci i dele u manje količine. Tim količinama se onda dodaju putem posebne dozne jedinice polazne tvari odnosno intermedijeri, posebice

- islandski lišaj( Lichen islandicus)i/ili beli slez( Athaea officinalis L.)

- benzokain (lokalni anestetik)

- po potrebi biljne arome

- po potrebi pepermintovo ulje i

- po potrebi vinska kiselina (stabilizator/sredstvo za zakiseljavanje).

[0060]Sledi ponovo mešanje i mešenje ukupne runde. Količina je primljena u među-skladište i dovedena do mašine ili jedinice za doziranje. Tu se pripremaju pastile u odgovarajućoj veličini i vagaju tokom postupka. Gotove tablete sprovode se do blisterske jedinice i pakuju. Na kraju blisterskog postupka sledi konačno paletiranje. Produkti dolaze u karantenu i u kontroli kvalitete se ispituju na odgovarajuće aktivne materije i punjenja, na težinu i nakon odgovarajuće provere su predani. Na taj način se pripremaju na primer pastile bez šećera ("tvrde karamele") sa različitim količinama lokalnog anestetika (benzokaina) (0,2 do 0,6 %

(tež.) u odnosu na težinu pastile), kao u sledećim tabelama (prva serija):

[0061]Na analogan način kao prva serija pastila sa ekstraktomLichen islandicuspripremljena je druga serija pastila sa ekstraktomAlthaea officinalis L.i treća serija pastila sa smesom (1 : 1)Lichen islandicusiAlthaea officinalis L.,uvek sa varijabilnim sadržajem benzokaina između 0,2 i 0,6 % (tež.).

2. Primeri pripreme:

[0062]Dvadeset pacijenata sa akutnim bolnim zapaljenjem grla od prehlade, praćenom sa bolnim tegobama prilikom gutanja, lečeno je isključivo lokalno, bez dodatne sistemske terapije, pastilama prve serije sa islandskim lišajom( Lichen islandicus).Kod deset pacijenata korištena je tvrda farmaceutska kompozicija prema pronalasku na bazi tvrde karamele sa 0,5 % (tež.) benzokaina kako je opisano u prethodnom primeru pripreme (Tabela 4), dok je kod ostalih deset pacijenata upotrebljen uobičajeni komercijalni preparat samo sa islandskim lišajom (pastile za rastvaranje i žvakanje sa gumiarabikom kao matricom) u manjoj dozi (80 mg vodenog ekstrakta iz islandskog lišaja sa razmerom droga/ekstrakt 0,4 - 0,8 : 1 po pastili) i bez lokalnog anestetika.

[0063]Kod oba preparata pokazalo se delovanje protiv zapaljenja. Kod pacijenata pod terapijom sa farmaceutskim preparatom prema pronalasku, odmah nakon primene (cuclanje) je nastupilo jasno smanjenje bolova, zbog prisutnosti lokalnog anestetika, dok su bolne tegobe kod gutanja ostale kod preparata koji nije prema ovom pronalasku. Zbog veće doze i efikasnijeg formuliranja odnosno galenike (izomaltitolna masa), kod pacijenata lečenih sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku, već nakon dva do tri dana nastupilo je jasno smanjenje zapaljenja, a zapaljenje se povuklo potpuno nakon pet do osam dana, dok je kod preparata koji nije prema ovom pronalasku i s nižom dozom islandskog lišaja i bez lokalnog anestetika, zapaljenje je trajalo duže: kod terapije kompozicijom koja nije prema pronalasku, prva poboljšanja su nastupila tek nakon oko tri do četiri dana a posljednji simptomi su potpuno nestali tek nakon više od deset dana terapije.

[0064]Ispitivanja su pokazala da primena kompozicije prema pronalasku u formi binarne kombinacije pokazuje jasno pojačano terapijsko delovanje nasuprot primeni oblika koji nije prema ovom pronalasku, jer se kompozicijom prema pronalasku postiže bolje smanjenje bolova zbog jače doze i većeg razmera droga/ekstrakt i brži terapijski uspeh.

[0065]Uporedivi rezultati postignuti su sa pastilama druge i treće serije.

[0066] Prema pronalasku farmaceutska kompozicija kod terapije akutnih bolnih zapaljenja grla dovodi do značajnog poboljšanja simptoma, i to u pogledu na bolne simptome kao i na simptome zapaljenja. U tome je i glavna prednost kombinacije prema ovom pronalasku.

Claims (8)

1. Farmaceutska kompozicija u formi krutog doziranja za lokalno lečenje zapaljenja usta i ždrela, sadržana u kombinaciji najmanje jedne sluzne biljne droge, izabrane između islandskog lišaja( Lichen islandicus),belog sleza( Althaea officinalis L.),biljkePlantago lanceolata L.,sleza( Malva sylvestris L.iM. neglecta JVALLR.),biljkeTrigonella foenum-graecum L.,salepa i dunje( Cydonia oblonga MILL.),pri čemu je sluzna biljna droga dodana u formi ekstrakta sa razmerom droga/ekstrakt u rasponu od 5 : 1 do 8 : 1 u količini od 0,5 do 20 % (tež.) u odnosu na farmaceutsku kompoziciju; i 0,05 do 2 % (tež.) u odnosu na farmaceutsku kompoziciju, najmanje jedan lokalni anestetik, pri čemu se kao lokalni anestetik primenjuje benzokain.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je sluzna biljna droga uzeta u formi suvog ekstrakta.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1 ili 2, sadržana u ekstraktu sluzne biljne droge u količinama od 1 do 10 % (tež.), u odnosu na farmaceutsku kompoziciju.

4. Farmaceutska kompozicija prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu je sluzna biljna droga izabrana između islandskog lišaja( Lichen islandicus)i/ili belog sleza( Althaea officinalis L).

5. Farmaceutska kompozicija prema jednom ili više prethodnih zahteva, koja sadrži lokalni anestetik u količini od 0,1 do 1 % (tež.), bolje 0,2 do 0,6 % (tež.), u odnosu na farmaceutsku kompoziciju.

6. Farmaceutska kompozicija prema jednom ili više prethodnih zahteva, koja sadrži aktivne materije i/ili punjenja, pogotovo u masi na bazi šećera i/ili šećernih zamena, pogotovo gdje je šećer izabran iz grupe koja obuhvata saharozu, glukozu, posebno dekstrozu, i fruktozu, i/ili pogotovo gdje je šećerna zamena izabrana između šećernih alkohola, najbolje između manitola, ksilitola, sorbitola, izomaltola, maltitolnog sirupa, laktitola, leukroze, fruktooligosaharida, glukana, poliglukoze, a naročitu prednost ima izomaltol, i/ili pogotovo gdje je šećer i/ili šećerna zamena prisutna u količini od 80 do 99,45 % (tež.), bolje 85 do 99 % (tež.), najbolje 90 do 99 % (tež.), u odnosu na farmaceutsku kompoziciju.

7. Farmaceutska kompozicija prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu je tvrda forma doziranja pastila, pogotovo u obliku tvrde karamele, pri čemu je tvrda forma doziranja izvedena na bazi pastile, tako da se rastvaranjem tvrde forme doziranja oslobađa terapeutski dovoljna količina aktivne materije i/ili punjenja, kada tvrda forma doziranja dođe u usta i ždrelo pacijenta i rastvori se, pri čemu tvrda forma doziranja sadrži sluzne biljne droge, osobitoLichen islandicusi/iliAlthaea officinalis L.,zajedno sa benzokainom.

8. Primjena farmaceutske kompozicije, definisane u jednom ili više prethodnih patentnih zahteva, za pripremu leka za lokalno lečenje zapaljenja usta i ždrela koja su praćena bolom.