RS50569B

RS50569B - Derivati 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2h-pirido (2,3-d)pirimidina i slična jedinjenja za lečenje raka

Info

Publication number: RS50569B
Application number: RSP-2008/0111A
Authority: RS
Inventors: Toshiyuki Sakai; H. Kawasaki; H. Abe; K. Hayakawa; T. Iida; S. Kikuchi; T. Yamaguchi; T. Nanayama; H. Kurachi; M. Tamaru; Y. Hori; M. Takahashi; T. Yoshida
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 2004-06-11
Filing date: 2005-06-10
Publication date: 2010-05-07
Also published as: PL1761528T3; CA2569850A1; JP4913768B2; MXPA06014478A; RU2364596C2; CN101006086A; WO2005121142A1; PT1761528E; AU2005252110B2; CY1113538T1; AU2005252110A1; NO2016021I2; PT2298768E; NL300701I2; CN101912400A; JP2008201788A; KR100883289B1; NL300701I1; CY2014045I2; SI1761528T1

Description

DERIVATI 5-AMINO-2,4,7-

TRIOKSO-3,4,7,8-TETRAHIDRO-2H-PIRIDO (2,3-D)PIRIMIDINA I SLIČNA

JEDINJENJA ZA LEČENJE RAKA

OPIS IZUMA

Ovaj izum odnosi se na nova pirimidinska jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli korisna kao agensi za profilaksu ili lečenje bolesti uzrokovanih neželjenom ćelijskom proliferacijom, naročito, antitumorske agense. Štaviše, ovaj izum se odnosi na novu upotrebu određenih vrsta pirimidinskih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao agensa za profilaksu ili lečenje bolesti uzrokovanih neželjenom ćelijskom proliferacijom, naročito, kao antitumorskih agensa. Naročito, ovaj izum odnosi se na farmaceutski agens koji sadrži pirimidinski jedinjenje koje indukuje delovanje proteina pl5 i/ili proteina p27 i/ili inhibira delovanje MEK, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

«Ćelijski ciklus» označava ciklus u kojem je period u kojem se ćelija podeli i potom još jednom podeli jedan ciklus, i ovaj ciklus se takođe naziva «ciklus ćelijske deobe ».

Ćelijski ciklus uključuje četiri faze u određenom redosled u. One su faza pripreme za duplikaciju DNK (faza Gl), faza duplikacije DNK (faza S), faza pripreme za deobu (faza G2) i faza deobe (faza M), i one su regulisane brojnim faktorima. Između njih, za regulaciju ćelijskog ciklusa bitna je kinazna aktivnost ciklina/ciklin zavisnih kinaza (CDK).

Kao protein koji može inhibirati kinaznu aktivnost, poznat je CDK inhibitorni protein. CDK inhibitorni proteini ćelija sisara su familija p21 i familija pl6, od kojih su oba poznati kao negativni regulatori ćelijskog ciklusa i odgovorni su za ćelijsku diferencijaciju, apoptozu i obnovu oštećenja DNK usleed zračenja X-zracima i slično. Trenutno su p21, p27 i p57 poznati kao Članovi familija p21, dok su pl6, pl5, pl8 i pl9 identifikovani kao članovi familije pl6.

Kad su ovi CDK inhibitorni proteini jako eksprimirani u ćeliji, ćelijska proliferacija se zaustavlja u fazi Gl.

Familija p21 pokazuje inhibitornu aktivnost na relativno širokom rasponu i brojnim kompleksima ciklin/CDK. Na primer, mogu se spomenuti ciklin E/CDK 2 koji je važni kompleks ciklin/CDK na prelazu faze Gl u tranzicionu fazu Gl/S, ciklin B/Cdc2 koji je važan za fazu M i slični. Familija pl6 je specifični faktor inhibicije za ciklin D/CDK 4 i ciklin D/CDK 6, koji su jedni od kompleksa ciklin/CDK u fazi Gl, i smatra se da indukuje disocijaciju kompleksa ciklin/CDK vezivanjem sa CDK 4 odnosno CDK 6.

Iz ispitivanja kliničkih materijala raka jednjaka, raka gušterače, raka pluća velikih ćelija , raka kože i slično, zabeležena je visoka učestalost genetičkih abnormalnosti pl6, te je pokazana visoka učestalost pojave raka kod miševa kod kojih je izbačen p!6, pa je stoga pokušana klinička primena indukcije pl6.

Pod takvim uslovima, protein pl5 (aka:INK4B, takođe još jednostavno poznat kao pl5) otkrivenje kao član famijie pl6. Godine 1994. indukcija ekspresije p 15 pomoću stimulacije sa TGF-P potvrđena je u humanoj ćelijskoj liniji keratinocita (HaCaT), te se pl 5 smatrao kao jedan od faktora koji negativno regulišu ćelijski ciklus. Poznato je da indukcija zastoja u fazi Gl ćelijskog ciklusa u HaCaT pomoću TGF-p dovodi do supresije ćelijske proliferacije (Letters to Nature, Rujan 15, 1994, vol. 371, str. 257-261).

Dok je bilo poznato da inhibitori histondeacefilaze (HDAC) kod humanih tumorskih ćelija uzrokuju zastoj u ćelijskom ciklusu u fazi Gl ili G2, nedavno je nađeno da trihostatin A, inhibitor HDAC, indukuje gen pl5 u humanim ćelija ma tumora kolona (debelog creva)

(HCT116p21 (-/-)), i daje indukcija pl 5 pomoću trihostatina A uključena u inhibiciju ćelijske proliferacije tumorskih ćelija (FEBS Letters, 2003, vol. 554, str. 347-350).

Na ovaj način, očekuje se da jedinjenje koje indukuje pl5 i/ili p27 inhibira ćelijsku proliferaciju tumorskih ćelija i slično.

U međuvremenu, poznato je da su mitogenom-aktivirane proteinske (MAP) kinazc/izvanćelijskim signalom-regulisane kinaze (ERK) kinaze( odavde nadalje označene kao MEK)uključene u regulaciju ćelijske proliferacije kao kinaze koje posreduju Raf-MEK-ERK signalni put, i familija Raf (B-Raf, C-Raf itd...) aktiviraju familiju MEK (MEK-1, MEK-2 itd...) i familija MEK aktivira familiju ERK (ERK-1 i ERK-2).

Aktivacija Raf-MEK-ERK signainog puta često je zapažena kod tumora, naročito kolorektalnog tumora, raka gušterače, raka pluća, raka dojke i slično.

Dalje, budući da se signali dobijeni putem signalnih molekula poput faktora rasta, citokina i sličnog povezuju na aktivaciji MEK-ERK, smatra se da inhibicija ovih funkcija efikasnije potiskuje (suprimira) signalni put Raf-MEK-ERK, nego supresija funkcije RTK, Ras, Raf i sličnih uzvodnih proteina.

Štaviše, takođe je posljednjih godina poznato da jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost prema MEK izuzetno efikasno indukuje inhibiciju aktivnosti ERK1/2 i supresiju ćelijske proliferacije (The Journal of Biological Chemistrv, vol. 276, br. 4, str. 2686-2692, 2001), i očekuje se da jedinjenje pokazuje dejstvo na bolesti uzrokovane neželjenom ćelijskom proliferacijom, poput tumora i sličnog. Tako, očekuje se da inhibitor MEK takođe inhibira infiltraciju ili metastaziranje ćelija putem promocije ekspresije vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF).

Dalje, očekuje se primena kod hroničnog bola (JP 2003-504401: WO 01/005393), primena kod bolesti ili simptoma posredovanih neutrofilima (JP2002-332247: CA-2385412), primena kod odbacivanja implantata (stentova) (JP 2002-532414: WO 00/35435), primena kod artritisa (JP 2002-532415: WO 00/35436), primena kod astme (JP 2002-534380: WO 00/40235), primena kod virusnih oboljenja (JP 2002-534381: WO 00/40237), primena kod bolesti uzrokovanih deformacijom ili povredom hrskavice (VVO2002/087620: US 2004/138285), primena kod Peutz-Jeghersovog sindroma (WO02/006520).

Međutim, takav farmaceutski agens do sada nije bio prisutan na tržištu.

Kao već komercijalno dostupan antitumorski agens, poznato je sledeće jedinjenje (Gefitinib) i slična jedinjenja (Iressa tablete od 250 komada).

JP-A-2004-504294 (patentna familija: WO2002/006213) opisuje sleđeće jedinjenje i slična jedinjenja kao jedinjenja koja imaju antitumorsku aktivnost. Shodno tome, opisana je inhibicijska aktivnost MEK (JP-A-2004-504294, str. 123-124, Primer 39, Primer 241).

Dole su opsani poznata jedinjenje relativno slična farmaceutskom agensu iz ovog izuma.

U literaturi objavljenoj 1991., istražena je antitumorska aktivnost derivata pirido[2,3-djpirimidina, i opisano je, na primer, da neka od sledećih jedinjenja i njima sličnih imaju inhibicijsku aktivnost kod sarkoma i ćelija leukemije (Khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii, 1991, br. 5, str. 674-680 (engleski prevod str. 542, redovi 4-7; str. 538, jedinjenje lila)).

U literaturi objavljenoj 1973., nove metode sinteze sledećeg jedinjenja i njemu sličnih jedinjenja objavljene su i opisana je antitumorska aktivnost derivata pirido[2,3-d]pirimidina (Chem. Pharm. Buli., 1973, br. 21, vol. 9, str. 2014-2018 (str. 2015, graf 2, jedinjenje VIII)). U ovoj literaturi, međutim, jedinjenje iz ovog izuma nije objavljen, niti je nađen njegov sugestivni opis.

Dalje, VVO2002/094824 objavljuje sledeće jedinjenje i njemu slična jedinjenja (VVO2002/094824, str. 55, Primer 9) kao terapeutski agens koji deluje na regulaciju citokina kod imunih, upalnih i alergijskih bolesti.

U literaturi izdanoj 1996., objavljene su metode sinteze sledećeg jedinjenja i njemu sličnih jedinjenja (Joumal fur Praktische Chemie, 1996, vol. 338, str. 151-156 (str. 154, tablica 1, jedinjenje 8f).

U literaturi izdanoj 1986., objavljene su metode sinteze sledećeg jedinjenja i njemu sličnih jedinjenja kao sintetskih međuproizvoda za analog aminopterina koji ima antitumorsku aktivnost (Journal of Medicinal Chemistrv, 1986, vol. 29, br. 5, str. 709-715 (str. 709 sažetak; str. 712, tablica 1, jedinjenje 9b)).

Međutim, ova literatura ne sadrži opis koji se odnosi na upotrebu ovih jedinjenja kao antitumorskih agensa, jedinjenje iz ovog izuma nije objavljeno i opis koji upućuje na njega ne postoji.

Predmet ovog izuma je osigurati farmaceutski agens koji sadrži pirimidinsko jedinjenje koje pokazuje inhibitorno delovanje na neželjenu ćelijsku proliferaciju, naročito antitumorsko delovanje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Pronalači predmetnog izuma proveli su intenzivne studije u pokušaju pronalaska jedinjenja koje ima takvo dejstvo i napravili su ovaj izum.

Ovaj izum je definisan pripadajućim patentnim zahtevima, te između ostalog ovaj izum osigurava sledeće (1) i (2).

(1) Upotreba jedinjenja predstavljenog sledećom formulom [I], ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka u proizvodnji farmaceutskog agensa za lečenje tumora:

pri čemu

X<1>i X<2>su isti ili različiti i svaki je atom ugljenika ili atom azota, grupa je

R<1>,R<2>i R<6>su isti ili različiti i svaki je

C i -6 alkilna grupa,

d-6alkenilna grupa,

pri čemu su Ci.6alkilna grupa i C2-(, alkenilna grupa prema izboru supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz sledeće grupe A, ili

gde m je 0 ili celi broj od 1 do 4,

prsten Cy je C3.12 grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa,

gde je heterociklička grupa zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima, osim ugljenikovog atoma, 1 do 4 hetero atoma odabrana između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora, i C3-12grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa su po izboru

supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz sledeće grupe B,

R<3>, R<4>i R<5>su isti ili različiti i svaki je

atom vodonika,

hidroksilna grupa,

C1 -6 alkilna grupa,

C2-6alkenilna grupa,

pri čemu su Ci_6alkilna grupa i C2-6 alkenilna grupa prema izboru supstituisane sa 1 do 3

supstituenta odabrana iz sledeće grupe A,

C3-12grupa ugljenikovog prstena ili

heterociklička grupa,

gde je heterociklička grupa zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima, osim ugljenikovog atoma, 1 do 4 hetero atoma odabrana između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora, i C3.12grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa su po izboru

supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz sledeće grupe B, ili

R2 i R<3>su po izboru povezani da formiraju Cj-4alkilensku grupu, ili R<4>i R5 su po izboru povezani da tvore C1-4 alkilensku grupu,

gde je grupa A, grupa koja se sastoji od

1) atoma halogena,

2) nitro grupe,

3) cijano grupe,

4) Cm alkilne grupe,

5) -OR<AI>gde je R<AI>atom vodonika ili C] A alkilna grupa,

6) -SR<A2>gde je RA2 atom vodonika ili Cm alkilna grupa,

7) -NR<A3>R<A4>gdesu R<A3>i R<A4>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili CMalkilna grupa,

8) -COOR<AS>gde je R<A5>atom vodonika ili CM alkilna grupa,

9) -NR<A6>COR<A7>gde je R<A6>atom vodonika ili CMalkilna grupa, R<A7>je C,4alkilna grupa, C3.12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, 10) -NRA8COORA9 gde su R<A8>1R<A9>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm alkilna gnipa,

11) C3-12grupa ugljenikovog prstena i

12) heterociklička grupa,

gde je heterociklička grupa zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima, osim ugljenikovog atoma, 1 do 4 hetero atoma odabrana između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora,

svaka od CMalkilne grupe iz gore navedenog 4), R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A4>, R<A5>, RAC\ R<A7>, R<A8>i R<A9>su po izboru supstituisani istim ili različitim 1 do 3 supstituenata odabranih iz sledeće grupe C, i

svaka od C;ui2grupa ugljenikovog prstena iz gore navednog 11) i R<A7>, i heterociklička grupa iz 12) i R<A7>su po izbom supstituisane sa 1 do 5 istih ili različitih supstituenata odabranih iz sledeće grupe C,

grupa B je grupa koja se sastoji od

1) atoma halogena,

2) nitro grupe,

3) cijano grupe,

4) Ci_8 alkilne grupe,

5) C2-4alkenilne grupe,

6) C2-4alkinilne grupe,

7) -ORB1 gde je R<B1>atom vodonika ili CM alkilna grupa,

8) -SR<B2>gde je R<B2>atom vodonika ili Cm alkilna grupa,

9) -NRB3RB4 gde j<e>R<83>atom vodonika, Cm alkilna grupa, C3.12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, i R<B4>je atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 10) ~NRB5CORB6 gde je R<B5>atom vodonika ili Cmalkilna grupa, i R<B6>je atom vodonika,

Cm alkilna grupa, C3-12 grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa,

1 l)-NRB7COORB8 gde suRB7i R<B8>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm

alkilna grupa,

12) -NRB9CONRB10RB" gde su R<B9>, R<B10>i R<BU>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili

Cm alkilna grupa,

13) -NRB12CONRB13ORB'4 gde su R<812>, R<B13>i R<B14>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cmalkilna grupa, 14) -NRB15S02RB16 gde je R<B15>atom vodonika ili Cm alkilna grupa, i RB16 je atom vodonika, Cmalkilna grupa, C3.12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, 15) -S02RBI7 gde je R<Bn>Cm alkilna grupa, C3-12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, 16) -S02NRB18RB19 gde su R<B18>i RI9isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 17) -P(=0)(RB2°) (RB21)gde su R<B2>° 1 R<B2>' isti ili različiti i svaki je Cm alkilna grupa,

18) -COOR ' gde je R atom vodonika ili Cm alkilna grupa,

19) -CONRB23RB24 gde suRB2<3>i R<B24>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm

alkilna grupa,

2())-NR<B25>S02NR<B2f>,Ru27gde su R<B25>, RB2ft i RB27 isti ili različiti i svaki je atom vodonika

ili Cm alkilna grupa,

21)-NR<B28>SO2NR<B29>CONR<B30>R<B3>' gde su R<B28>, R<B29>, RB3° i R<B3>' isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm alkilna grupa,

22) C3-12grupa ugljenikovog prstena,

23) heterociklička grupa,

gde je svaka «Cj.8alkilna grupa» iz gore navedenog 4), i Cm alkilna grupa za RB1 do R<831>po izboru supstituisana sa 1 do 3 ista ili različita supstituenata odabranih iz gore navedene grupe A,

svaka C2-4alkenilna grupa iz 5), i C2-4alkinilna grupa iz 6) po izboru supstituisana sa 1 do 3 ista ili različita supstituenata odabranih iz gore navedene grupe A,

heterociklička grupa je zasićena ili nezasićena prstenasta grupa koja, osim atoma ugljenika, ima 1 do 4 hetero atoma odabrana od atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, i

svaka C3-12grupa ugljenikovog prstena iz gore navednog 22) R<B3>, RB6iRBi6,iheterociklička grupa iz gore navedenog 23) R<B3>,RB6,RB16i R<B17>supo izboru supstituisane sa 1 do 5 istih ili različitih supstituenata odabranih iz sliedeće grupe C, i

grupa C je grupa koja se sastoji od

1) atoma halogena,

2) cijano grupe,

3) Cm alkilne grupe,

4) OR CI gde je R CM atom vodonika ili Cmalkilna grupa,

5) -NR<C2>R<C>3gde su Ra i R<C3>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cmalkilna grupa,

6) -COORC4 gde je RC4 atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 1

7) okso grupe.

(2) Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I'], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat:

gde

R<1>', R2 i R<6>su isti ili različiti i svaki je

Ci-t, alkilna grupa,

C2-6alkenilna grupa,

pri čemu su Cj-6alkilna grupa i C2-6 alkenilna grupa prema izboru supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe A iz gore navedenog (1), ili

m je 0 ili cijeli broj od 0 ili 1 do 4,

prsten Cy je C3-12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa,

gde je heterociklička grupa zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima, osim ugljenikovog atoma, l do 4 hetero atoma odabrana između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora, i C3_i2grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa su po izboru

supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz grupe B iz gore navedenog (1),

pod uslovom da, kad

grupa je

tada R 2' nije meti• l grupa, 1•

kad je R metil grupa, tada R nije fenil grupa, i drugi simboli su kako je definisano u gore navednom (1).

Druga ostvarenja ovog izuma su definisana u pripadajućim patentnim zahtevima.

Definicije svakog supstituenta i svake grupe korištene u datim specifikacijama su kako sledi u daljem tekstu.

X<1>i X<2>su isti ili različiti, i svaki je atom ugljenika ili atom azota,

«Halogeni atom» je atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda, koji je poželjno atom fluora, atom hlora ili atom broma za 1) iz grupe A i 1) iz grupe C, poželjnije atom fluora za 1) iz grupe A, poželjnije atom fluora ili atom broma za 1) iz grupe C, i poželjno atom fluora ili atom joda za 1) iz grupe B.

«Ci-6alkilna grupa» je lineana ili razgranata alkilna grupa sa 1 do 6 atoma ugljenika, i specifično se mogu spomenuti metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa, 2,2-dimetilpropilna grupa, butilna grupa, izobutilna grupa, sec-butilna grupa, terc-butilna grupa, pentilna grupa, heksilna grupa i slične.

Kao R<1>, R<1>,<R2,>R2 i R<6>, poželjne su metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa, 2,2-dimetilpropilna grupa, butilna grupa i izobutilna grupa, metilna grupa i etilna grupa su poželjnije, a metilna grupa je naročito poželjna. Kao R<3>, R<4>i R5, metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa i izopropilna grupa su poželjne, a metilna grupa je poželjnija.

«Cm alkilna grupa» je linearna ili razgranata alkilna grupa sa 1 do 4 atoma ugljenika, i specifično se mogu spomenuti metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa, butilna grupa, izobutilna grupa, sec-butilna grupa, terc-butilna grupa i slične.

Kao 4) iz grupe A i 3) iz grupe C, metilna grupa i etilna grupa su poželjne, a metilna grupa je poželjnija. Kao R<A1>, R<A2>, R<A4>, R<A>\ RA6, R<A7>, R<A8>i R<A9>, poželjne su metilna grupa, etilna grupa i butilna grupa, a metilna grupa je poželjnija. Kao R<B1>do R<B31>, poželjne su metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa i butilna grupa, a poželjnije su metilna grupa, etilna grupa i propilna grupa. Kao R<CI>, R<c2>, R( \R<C4>i R<C5>, poželjne su metilna grupa i etilna grupa, a metilna grupa je poželjnija.

«Ci-8alkilna grupa» je linearna ili razgranata alkilna grupa sa 1 do 8 atoma ugljenika, i specifično se mogu spomenuti metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa, 1-etil-1-propilna grupa, butilna grupa, izobutilna grupa, sec-butilna grupa, terc-butilna grupa, 3-metilbutilna grupa, 1-propil-l-butilna grupa, pentilna grupa, izopentilna grupa, heksilna grupa, heptilna grupa, oktilna grupa i slične.

Kao 2) iz grupe B poželjne su metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, izopentilna grupa, 1- etil-1-propilna grupa, 3-metilbutilna grupa i 1-propil-l-butilna grupa, a metilna grupa i etilna grupa su poželjnije.

«C2-6alkenilna grupa» je linearna ili razgranata alkenilna grupa sa 2 do 6 atoma ugljenika, i specifično se mogu spomenuti vinilna grupa, 1-propenilna grupa, 2-propenilna grupa, izopropenilna grupa, 1-butenilna grupa, 2-butenilna grupa, 3-butenilna grupa, 1-metil-1-propenilna grupa, 1-metil-2-propenilna grupa, 2-metil-2-propenilna grupa, 1-etilvinilna grupa, 1-pentenilna grupa, 2-pentcnilna grupa, 3-pentenilna grupa, 4-pentenilna grupa, 1,2-dimetil-1-propenilna grupa, l,2-dimetil-2-propenilna grupa, 1-etil-1-propenilna grupa, 1-etil-2- propenilnagrupa, 1-metil-1-butenilna grupa, 1-metil-2-butenilna grupa, 2-metil- 1-butenilna grupa, 1-izopropilvinilna grupa, 2,4-pentadienilna grupa, 2-heksenilna grupa, 3-heksenilna grupa, 4-heksenilna grupa, 5-heksenilna grupa, 2,4-heksadienilna grupa, 1-metil-1-pentenilna grupa i slične.

Kao R<1>, R1', R<2>,R<2>',R<3>,R<4>, R<5>iR<6>, poželj ne su vinilna grupa, 1-propenilna i 2-propenilna grupa, a poželjnija je 2-propenilna grupa.

«C2-4alkenilna grupa» je linearna ili razgranata alkenilna grupa sa 2 do 4 atoma ugljenika, i specifično se mogu spomenuti vinilna grupa, 1-propenilna grupa, 2-propenilna grupa, izopropenilna grupa, 1-butenilna grupa, 2-butenilna grupa, 3-butenilna grupa, 1-metil-l-propenilna grupa, 1 -metil-2-propenilna grupa, 2-metil-2-propenilna grupa, 1-etilvinilna grupa i slične.

Kao 5) iz grupe B poželjne su vinilna grupa i 1-propenilna grupa, a vinilna grupa je poželjnija.

«C2-4alkinilna grupa» je linearna ili razgranata alkinilna grupa sa 2 do 4 atoma ugljenika, i specifično se mogu spomenuti etinilna grupa, 1-propinilna grupa, 2-propinilna grupa, izopropinilna grupa, 1-butinilna grupa, 2-butinilna grupa, 3-butinilna grupa, 1-metil-1-propinilna grupa, l-metil-2-propinilna grupa, 2-metil-2-propinilna grupa, 1 -etiletinilna grupa i slične.

Kao 6) iz grupe B poželjne su etinilna grupa, 1-propinilna grupa i 1-butinilna grupa, a etinilna grupa je poželjnija.

«Ci-4alkilenska grupa» po izboru formirana sa R 2 u vezi sa R 3 i «Cu alkilenska grupa» po izboru formirana sa R<4>u vezi sa R<5>je linearna ili razgranata alkilenska grupa sa 1 do 4 atoma ugljenika, i specifično se mogu spomenuti metilenska grupa, etilenska grupa, trimetilenska grupa, 2-metiltrimetilenska grupa, tetrametilenska grupa i slične.

«Ci-4alkilenska grupa» po izboru formirana sa R<2>u vezi sa R3 poželjno je metilenska grupa, etilenska grupa ili trimetilenska grupa, poželjnije trimetilenska grupa.

«Ci_4alkilenska grupa» po izboru formirana sa R<4>u vezi sa R<J>poželjno je metilenska grupa, etilenska grupa ili trimetilenska grupa, poželjnije etilenska grupa.

Kao m preferentan je 0 ili cieli broj 1 ili 2, poželjnije 0.

«CY)2grupa ugljenikovog prstena» je zasićena ili nezasićena grupa cikličkog ugljenikovodonika sa 3 do 12 atoma ugljenika, što znači fenilna grupa, nafti Ina grupa, C3.8cikloalkilna grupa, ili kondenzovana prstenasta grupa C3_8cikloalkila i benzena.

«C3-g cikloalkilna grupa« je zasićena ciklička ugljovodonična grupa sa 3 do 8 atoma ugljenika, i specifično se mogu spomenuti ciklopropilna grupa, ciklobutilna grupa, ciklopentilna grupa, cikloheksilna grupa, cikloheptilna grupa, ciklooktilna grupa, norboranilna grupa i slične, i poželjno ciklopropilna grupa, ciklobutilna grupa, ciklopentilna grupa ili cikloheksilna grupa.

Kao «kondenzovana (fuzionisana) prstenasta grupa C3.8cikloalkilne grupe i benzena» specifično se mogu spomenuti indanilna grupa, 1,2,3,4-tetrahidronaftilna grupa (1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilna grupa, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilna grupa, itd.), i slične, koje su poželjno indanilna grupa, 1,2,3,4-tetrahidronaftilna grupa i slične, a poželjnije indanilna grupa.

Kao R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>i R<6>, poželjne su fenilna grupa, ciklopropilna grupa, ciklobutilna grupa, ciklopentilna grupa i cikloheksilna grupa, a poželjnije su fenilna grupa i ciklopropilna grupa. Kao R<1>, ciklopropilna grupa je naročito poželjna, i kao R2 i R<6>, fenilna grupa je naročito poželjna. Kao II) iz grupe A, R<A7>, 22) iz grupe B, R<B3>, R<B6>i R<B16>, poželjnesufenilna grupa, ciklopropilna grupa, ciklobutilna grupa, ciklopentilna grupa i cikloheksilna grupa, a poželjnije su fenilna grupa i ciklopropilna grupa.

«Heterociklička grupa» je zasićeni monociklički prsten ili nezasićeni monociklički prsten sa 5 ili 6 atoma koji čine prsten, koja sadrži, osim atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma odabranih između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, kao atoma koji čine prsten, kondenzovani prsten monocikla i benzenskog prstena ili spiro prstena ovih monocikala ili kondenzovanog prstena i gore navednog C3.12ugljenikovog prstena, od kojih svaki može imati 1 do 4, poželjno 1 ili 2, okso grupe.

Kao «heterociklička grupa«, koja je monocikl zasićenog prstena mogu se spomenuti pirolidinilna grupa, tetrahidrofurilna grupa, imidazolidilna grupa, 2-oksoimidazolinilna grupa, 2,4-dioksoimidazolidinilna grupa, pirazolidinilna grupa, 1,3-dioksolanilna grupa, 1,3-oksatiolanilna grupa, oksazolidinilna grupa, 2-oksooksazolidinilna grupa, tiazolidinilna grupa, piperidinilna grupa, tetrahidrotiopiranilna grupa, dioksanilna grupa, morfolinilna grupa, tiomorfolinilna grupa, 2-okopirolidinilna grupa, 2-oksopiperidinilna grupa, 4-oksopiperidinilna grupa, 2,6-dioksopiperidinilna grupa, tiadiazolidinilna grupa (npr. 1,1-diokso-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilna grupa itd.) i slične. Poželjno, mogu se spomenuti pirolidinilna grupa, piperidinilna grupa, piperazinilna grupa i morfolinilna grupa.

Kao «heterociklička grupa», koja je monocikl nezasićenog prstena mogu se spomenuti pirolilna grupa (npr. 2-pirolilna grupa itd.), furilna grupa, tienilna grupa, imidazolinilna grupa (npr. 4-imidazolilna grupa itd.), l,2-dihidro-2-oksoimidazolidinilna grupa, pirazolilna grupa (npr. 5-pirazolilna grupa itd.), diazolilna grupa, oksazolilna grupa, izoksazolilna grupa, tiazolilna grupa, izotiazolilna grupa, 1,2,4-triazolilna grupa, 1,2,3-tirazolilna grupa, tetrazolilna grupa, 1,3,4-oksadiazolilna grupa, 1,2,4-oksadiazolilna grupa, 1,3,4-tiadiazolilna grupa, 1,2,4-tiadiazolilna grupa, furazanilnagrupa, piridilna grupa (npr. 3-piridilna grupa itd.), pirimiđinilna grupa, 3,4-dihidro-4-oksopirimidinilna grupa, piridazinilna grupa, pirazinilna grupa, 1,3,5-triazinilna grupa, imidazolinilna grupa (npr. 2-imidazolinilna grupa itd.), pirazolinilna grupa, oksazolinilna grupa (2-oksazoImilna grupa, 3-oksazolinilna grupa, 4-oksazolinilna grupa), izoksazolinilna grupa, tiofenilna grupa, tiazolinilna grupa, izotiazolinilna grupa, piranilna grupa, 2-oksopiranilna grupa, 2-okso-2,5-dihidrofuranilna grupa, 1,1-diokso-lH-izotiazolinilna grupa i slične. Poželjno, mogu se spomenuti pirolilna grupa, tienilna grupa, imidazolilna grupa, pirazolilna grupa, oksazolilna grupa, izoksazolilna grupa, tiofenilna grupa, tiazolilna grupa, izotiazolilna grupa i piridilna grupa.

Kao «heterociklička grupa», koja je kondenzovani prsten monocikla i benzenskog prstena, mogu se spomenuti indolilne grupe (npr. 4-indolilna grupa, 5-indolilna grupa, 6-indolilna grupa, 7-indolilna grupa itd.), izoindolilna grupa, l,3-dihidro-l,3-dioksoizoindolilna grupa i benzofuranilne grupe (npr. 4-benzofuranilna grupa, 7- benzofuranilna grupa itd.), indazolilna grupa, izobenzofuranilna grupa i benzotiofenilne grupe (npr. 4-benzotiofenilna grupa, 5-benzotiofenilna grupa, 7-benzotiofenilna grupa, itd.), benzoksazolilne grupe (npr. 4-benzoksazolilna grupa, 7-benzoksazolilna grupa, itd.), benzimidazolilne grupe (npr. 4-benzimidazolilna grupa, 5-benzimidazolilna grupa, 7-benzimidazolilna grupa, itd.), benzotiazolilne grupe (npr. 4-benzotiazoiiIna grupa, 7-benzotiazolilna grupa, itd.), hinolilna grupa, izohinolilna grupa, l,2-dihidro-2-oksohinolilna grupa, hinazolinilna grupa, kinoksalinilna grupa, cinolinilna grupa, ftalazinilna grupa, 2,3-dihidroindolilna grupa, izoindolinilna grupa, 1,2,3,4-tetrahidrohinolilna grupa, 2-okso-l,2,3,4-tetrahidrohinolilna grupa, benzo[l,3]dioksolilna grupa, kromanilna grupa, izokromanilna grupa,

i slično.

Kao spiro prsten iz gore navedenog monocikla ili kondenzovanog prstena gore navedenog C3-12ugljenikovog prstena, mogu se, na primer, spomenuti grupe predstavljene sledećim formulama.

Poželjno, to je kondenzovana prstenasta grupa monocikličkog 5- ili 6-članog heterocikla i benzenskog prstena, koja je specifično indolilna grupa, indazolilna grupa, benzotiofenilna grupa, benzimidazolilna grupa, 2,3-dihidroindolilna grupa, 1,2,3,4-tetrahidrohinolilna grupa, benzo[l,3]dioksolilna grupa i slične.

Kao R<1>, R<2>, R<3>, R<4>,<R5>i R<6>, poželjne su pirolidinilna grupa, piperidinilna grupa, piperazinilna grupa, morfolinilna grupa, piridinilna grupa, tiofenilna grupa, tiazolilna grupa, indolilna grupa, indazolilna grupa, benzotiofenilna grupa, benzimidazolilna grupa, 2,3-dihidroindolilna grupa, 1,2,3,4-tetrahidrohinolilna grupa, i benzo[l,3]diokso!ilna grupa, i poželjnije su piperidinilna grupa, piridinilna grupa, tiofenilna grupa, tiazolilna grupa, indolilna V indazolilna grupa, benzotiofenilna grupa, benzimidazolilna grupa, 2,3-dihidroindolilna grupa, 1,2,3,4-tetrahidrohinolilna grupa, benzotiofenilna grupa, benzimidazolilna grupa, 2,3-dihidroindolilna grupa, 1,2,3,4-tetrahidrohinolilna grupa, benzo[l,3]dioksolilna grupa. Kaol2) iz grupe A, R<A7>123) iz grupe poželjniji su R\R<B6>, R<B16>, pirolidinilna grupa, piperidinilna grupa, piperazinilna grupa, morfolinilna grupa,piridinilna grupa, i oksazolinilna grupa i poželjniji su pirolidinilna grupa, piperidinilna grupa, piperazinilna grupa i morfolinilna grupa.

«Ci_6alkilna grupa» i «C2-ealkenilna grupa» za R<1>, R<2>i R<6>, iR<3>,R<4>i R<5>su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe A. To jest, gore definisane «Ci.6alkilna grupa» i «C2-6alkenilna grupa» mogu biti supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe A, i uključuju nesupstituisanu «Ci-6alkilnu grupu» i nesupstituisanu «C2-6alkenilnu grupu».

Svaka od gore definisanih «Ci-8alkilnih grupa» za dole definisani 4) iz grupe B, i gore definisanih «Ci_4alkilnih grupa» za R<B1>do R<B31>po izboru je supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe A.

Svaka od gore definisanih «C2^alkenilnih grupa» za dole definisani 5) iz grupe B, i gore definisanih«C, 2aalkinilnih grupa» za 6) po izboru je supstituisana istim ili različitim 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe A.

Grupa A je grupa koja se sastoji od 1) gore navedenog « atoma halogena », 2) nitro grupe, 3) cijano grupe, 4) gore definisane «CH alkilne grupe», 5) «-OR<AI>», 6) «-SR<A2>», 7) «-NRA3RA4», 8) «-COORA5», 9) «-NR<A6>COR<A7>», 10) «-NR<A8>COOR<A9>», 11) gore definisane «C3.i2grupe ugljenikovog prstena» i 12) gore definisane «heterocikličke grupe», pri čemu su R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A4>, RA5,RA6,RA<8>i R<A9>, isti ili različiti i svaki je atom vodonika, ili gore definisana «Cm alkilna grupa», R<A7>je gore detinisana <Chalkilna grupa», gore navedena «C3-i2grupa ugljenikovog prstena» ili gore navedena «heterociklička grupa».

Kao «-OR<AI>» mogu se specifično spomenuti hidroksilna grupa, metoksilna grupa, etoksilna grupa, propoksilna grupa, izopropoksilna grupa, terc-butoksilna grupa i slične.

Kao «-SR<A2>» mogu se specifično spomenuti merkaptolna grupa, metilsulfanilna grupa, etilsulfanilna grupa, propilsulfanilna grupa, izopropilsulfanilna grupa,terc-butilsulfanilna grupa i slične.

Kao«-NR<A3>R<A4>» mogu se specifično spomenuti amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, propilamino grupa, izopropilamino grupa, terc-butilamino dimetilamino grupa, dietilamino grupa, N-etil-N-metilamino grupa, N-metil-N-propilamino grupa, N-izopropil-N-metilamino grupa i slične.

Kao «-COOR<A5>» mogu se specifično spomenuti karboksilna grupa, metoksikarbonilna grupa, etoksikarbonilna grupa, propoksikarbonilna grupa, izopropoksikarbonilna grupa,terc-butoksikarbonilna grupa i slične.

Kao «-NRA6CORA7 » mogu se specifično spomenuti acetilamino grupa, propilamino grupa, butiril amino grupa, izobutirilamino grupa, pivaloilamino grupa, N-acetil-N-metilamino grupa, butilkarbonilamino grupa i slične.

Kao «-NR<A8>COOR<A9>» mogu se specifično spomenuti karboksiamino grupa, karboksimetilamino grupa, karboksietilamino grupa, metoksikarbonilamino grupa, metoksikarbonilmetilamino grupa i slične.

Kao «grupa A» poželjno, mogu se specifično spomenuti atom fluora, atom hlora, atom broma, metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, hidroksilna grupa, metoksilna grupa, etoksilna grupa, propoksilna grupa, amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, karboksiamino grupa, butilkarbonilamino grupa, karboksilna grupa, fenilna grupa, 4-morfonilna grupa, 1-pirolidinilna grupa, 1-piperidinilna grupa i 1 -piperazinilna grupa.

Kao «grupa A» naročito poželjno, mogu se specifično spomenuti atom fluora, atom hlora, metilna grupa, hidroksilna grupa, metoksi grupa, amino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa,karboksiamino grupa,butilkarbonilamino grupa, karboksi grupa, fenilna grupa, 4-morfolinilna grupa, 1-pirolidinilna grupa, 1-piperidinilna grupai 1-piperazinilna grupa.

Poželjni broj supstituenata je 1, i susptituent se može koristiti na bilo kojoj pogodnoj poziciji.

«C3-i2grupa ugljenikovog prstena» i «heterociklička grupa» za prsten Cy, i «C3.i2grupa ugljenikovog prstena» i ((heterociklička grupa» za R<3>, R<4>ili R<5>su po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe B. To jest, gore definisane ((C3-12 grupa ugljenikovog prstena» i ((heterociklička grupa» mogu biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz grupe B, i uključuju nesupstituisanu ((C3.i2 grupu ugljenikovog prstena» i nesupstituisanu «heterocikličku grupu».

Grupa B je grupa koja se sastoji od 1) gore navedenog « atoma halogena », 2) nitro grupe, 3) cijano grupe, 4) gore definisane «Ci-8alkilne grupe», 5) gore definisane «C2-4alkenilne grupe», 6) gore definisane ((C2-4 alkinilne grupe», 7) «-OR<B1>», 8) «-SR<B2>», 9) «-NR<B3>R<B4>», 10) «-NR<B5>COR<Bfi>», 11) «-NR<B7>COOR<B8>», 12) «-NR<B9>CONR<B!0>RBI1», 13) «-NR<B12>CONR<BI3>OR<B14>», 14) «-NR<B15>SO2<RB10>», 15) ((-S02RB17», 16) «-S02NR<B18>R19», 17)

«.p(=0)(RB2°)(R<B21>)», 18) «-COORB22», 19) «-CONRB23RB24», 20) «-NR<B25>S02NR<B26>R<B27>», 21) «- NR<B28>SO2NR<B29>CONRB30RB3<1>», 22) gore definisane «C3.,2grupe ugljenikovog prstena» i 23) gore definisane «heterocikličke grupe», pri čemu su R<B1>,RB2,RB4,RB5,RB7,RB8,RB9,RB1°,RBU,RB12,RBI3,RB14,RB1S,RB18,RB19,RB22,RB23,RB24,

R<B25>, R<B26>, R<B27>, RB28,RB2<9>, R<B3>° i R<B31>, isti ili različiti i svaki je atom vodonika, ili gore definisana ((Cm alkilna grupa», RB3 j R<B6>su svaki atom vodonika, gore definisana ((Cm alkilna grupa», gore definisana «C3-i2grupa ugljenikovog prstena» ili gore navedena ((heterociklička grupa», RB16 je gore definisana «Cm alkilna grupa», gore definisana «C3-i2grupa ugljenikovog prstena« ili ((heterociklička grupa», RB17 je gore definisana «Cm alkilna grupa» ili gore definisana ((heterociklička grupa«,RB2°i R<B21>su isti ili različiti i svaki je gore definisana «Cm alkilna grupa«.

Kao ((-ORB1» mogu se specifično spomenuti hidroksilna grupa, metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropiloksi grupa, terc-butoksi grupa i slične.

Kao «-SR<B2>» mogu se specifično spomenuti merkapto grupa, metilsulfanilna grupa, etilsulfanilna grupa, propilsulfanilna grupa, izopropilsulfanilna grupa, terc-butilsulfanilna grupa i slične.

Kao ((-NRB3RB4>> mogu se specifično spomenuti amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, 2-aminoetilamino grupa, propilamino grupa, izopropilamino grupa, terc-butilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, N-etil-N-metilamino grupa, N-metil-N-propilamino grupa, N-izopropil-N-metilamino grupa, N-(imidazolin-2-il)amino grupa i ostale.

Kao «-NR<B5>COR<B6>» mogu se specifično spomenuti amino grupa, formilamino grupa, acetilamino grupa, hidroksiacetilamino grupa, propionilamino grupa, butirilamino grupa, izobutirilamino grupa, pivaloilamino grupa, N-acetil-N-metilamino grupa, 3- aminopropionilamino grupa, 3-(pentanoilamino)-propionilamino grupa, 4- imidazolilkarbonlamino grupa, (l-metilpirol-2-il)-karbonilamino grupa, 4-pirazolilkarbonilamino grupa i ostale.

Kao «-NR<B7>COOR<B8>» mogu se specifično spomenuti karboksiamino grupa, karboksimetilamino grupa, karboksietilamino grupa, metoksikarbonilamino grupa, metoksikrbonilmetilamino grupa i slične.

Kao «-NRB9CONRB10RB" » mogu se specifično spomenuti aminokarbonilamino grupa, metilaminokarboniamino grupa, dimetilaminokarbonilamino grupa, (metilaminokarbonil)(metil)amino grupa, dimetilaminokarbonil)(metil)amino grupa, [(2-hidroksietil)karbamoil]amino grupa i slične.

Kao«-NR<DI2>CONR<B13>R<BI4>» mogu se specifično spomenuti metoksiaminokarbonilamino grupa, (metilmetoksiaminokarbonil)(metil)amino grupa, (metilmetoksiammokarbonil)amino grupa i slične.

Kao «-NR<BU>S02R<Blfi>» mogu se specifično spomenuti sulfonilamino grupa, metilsulfonilamino grupa, etilsulfonilamino grupa, propilsulfonilamino grupa, N-metil-N-sulfonilamino grupa, N-metil-N-metilsuIfonilamino grupa, N-etil-N-sulfonilamino grupa, N-etil-N-metilsulfonilamino grupa,3-piridilsulfonilamino grupa, morfolinosulfonilamino grupa, piperidinomorfolinosulfonilamino grupa, 2-morfolinoetilsulfnilamino grupa i slične.

Kao «-S02RB17» mogu se specifično spomenuti sulfonilna grupa, metilsulfonilna grupa, etilsulfonilna grupa, propilsulfonilna grupa, butilsulfonilna grupa i slične.

Kao «-SC>2NR<B18>R<B19>» mogu se specifično spomenuti aminoulfonilna grupa, metilaminosulfonilna grupa,dimetilaminosulfonilna grupa, etilmetilaminosulfonilna grupa i slične.

Kao «-P(=O)(RB20)(RB2<1>)» mogu se specifično spomenuti fosfinoilna grupa, metilfosfinoilna grupa, đimetilfosfinoilna grupa, etilfosfmoilna grupa, dietilfosfinoilna grupa i slične.

Kao «-COOR<B22>» mogu se specifično spomenuti karboksilna grupa, metoksikarbonilna grupa, etoksikarbonilna grupa, propoksikarbonilna grupa, izopropoksikarbonilna grupa, terc-butoksikarbonilna grupa i slične.

Kao «-CONRB22RB2<4>» mogu se specifično spomenuti karbamoil, metilkarbamoil, dimetilkarbamoil, etilkarbamoil, dietilkarbamoil, propilkarbamoil, butilkarbamoil i slične.

Kao «-NR<B25>S02NR<B2ć>R<B27>» mogu se specifično spomenuti sulfamoilamino grupa, dimetilsulfamoilamino grupa i slične.

Kao «-NR<B28>S02NR<B29>CONR<BI>6RB3<1>» mogu se specifično spomenuti {[(2-hidroksietil)karbamoil](2-hidroksietil)sulfamoil}amino grupa i slične.

Kao «grupa B» poželjno se mogu spomenuti atom flora, atom hlora, atom broma, atom joda, nitro grupa, cijano grupa, metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa, butilna grupa, izobutilna grupa, pentilna grupa, izopentilna grupa, heksilna grupa, 1-etilpropilna grupa, 1-propilbutilna grupa, vinilna grupa, 1-propenilna grupa, etilna grupa, 1-propinilna grupa, 1 -butinilna grupa, hidroksilna grupa, metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa, metiltio grupa, etiltio grupa, amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, etilmetilamino grupa, metilkarbonilamino grupa, aminoetilkarbonilamino grupa, propilkarbonilamino grupa, izopropilkarbonilamino grupa, (metilkarbonil)(metil)amino grupa, etoksikarbonilamino grupa, metilaminokarbonil grupa, dimetilarninokarbonilamino grupa, metoksiaminokarbonilamino grupa, mettilsulfonilamino grupa, etiisulfonilamino grupa, propilsulfonilamino grupa, izopropilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, (metilsulfonil)(metil)amino grupa, metilsulfonilna grupa, piperazin-l-ilsulfonilna grupa, morfoIin-4-ilsuIfoniIna grupa, piperidin-4-ilsulfonilna grupa, pirolidin-4-ilsulfonilna grupa, aminosulfonilna grupa, metilaminosulfonilna grupa, etlaminosulfonilna grupa, dimetilaminosulfonil grupa, dimetilfosfionilna grupa, karboksina grupa, metoksikarbonilna grupa, karbamoilna grupa, metilaminokarbamoilna grupa, etilaminokarbonilamino grupa, dimetilaminosulfonilamino grupa, ciklopropilna grupa, cikloheksilna grupa, fenilna grupa, piperidinilna grupa, pirolidinilna grupa, piperidinilna grupa, piperazinilna grupa i morfolinilna grupa.

Kao «grupa B» naročito se poželjno mogu spomenuti atom flora, atom hlora, atom broma, atom joda, nitro grupa, cijano grupa, metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa, butilna grupa, 1-etilpropilna grupa, 1-propilbutinilna grupa, butilna grupa, izobutilna grupa, izopentilna grupa, vinilna grupa, etnilna grupa, 1-propinilna grupa, 1-butinilna grupa, hidroksilna grupa, metoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa, metiltio grup, amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, etilmetilamino grupa, metilkarbonilamino grupa, etilkarbonilamino grupa, propilkarbonilamino grupa, izopropilkarbonilamino grupa, (metilkarbonil)(metil)amino grupa, etoksikarbonilamino grupa, metilaminokarbonilamino grupa, dimetilaminokarbonilamino grupa, metoksiaminokarbonilamino grupa, metilsulfonilamino grupa, etilsulfonilamino grupa, propilsulfonilamino grupa, izopropilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, metilsulfonil)(metil)amino grupa, metilsulfonilna grupa, piperazin-1-ilsulfonilna grupa, morfolin-4-ilsulfonilna grupa, piperidin-4-ilsulfonilna grupa, pirolidin-4-ilsulfonilna grupa, aminosulfonilna grupa, metilaminosulfonilna grupa, etilaminosulfonilna grupa, dimetilaminosulfonilna grupa, dimetilfosfionilna grupa, karboksi grupa, metoksikarboksi grupa, karbonilna grupa, metilaminokarbonilna grupa, etilaminokarbonilmino grupa, dimetilaminosulfonilamino grupa, ciklopropilna grupa, fenilna grupa, piperidinilna grupa, pirolidinilna grupa, piperidinilna grupa, piperazinilna grupa i morfolinilna grupa.

Poželjni broj supstituenata je 1 ili 2, i kad je «C3-i2grupa ugljenikovog prstena» fenilna grupa, prsten Cy je poželjno monosupstituisan na poziciji 2, monosupstituisan na poziciji 3, monosupstituisan na poziciji 4, disupstituisan na pozicijama 2,3, disupstituisan na pozicijama 2,4, disupstituisan na pozicijama 2,5 ili disupstituisan na pozicijama 2,6, i naročito poželjno monosupstituisan na poziciji 4 ili disupstituisan na pozicijama 2,4, R<2>je poželjnije monosupstituisan na poziciji 3, i R6 je poželjnije disupstituisan na pozicijama 2,4.

Svaka od gore definisanih «Cmalkilnih grupa» za 4) iz gore definisane grupe A, i gore definisanih «CM alkilnih grupa» za R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A4>, RAS,R<A6>, R<A>7,R<A8>i R<A9>, su po izboru supstituisane sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata odabranih iz dole definisane «grupe C».

Svaka od gore definisanih «C3_i2gnipa ugljenikovog prstena» za 11) iz grupe A i R<A7>, i gore definisanih «heterocikličkih grupa» za 12) i R<A7>, su po izboru supstituisane sa 1 do 5 istih ili različitih supstituenata odabranih iz dole definisane «grupe C».

Svaka od gore definisanih «C3-i2grupa ugljenikovog prstena» za gore navedeni 22) iz grupe B,RB<3>, R<B6>i R<B!6>, i gore definisanih «heterocikličkih grupa» iz gore navedenog 23), R<B3>, R<136>, R<B16>i R<B17>, su po izboru supstituisane sa 1 do 5 istih ili različitih supstituenata odabranih iz dole definisane «grupe C».

«Grupa C» je grupa koja se sastoji od 1) gore navedenog « atoma halogena», 2) cijano grupe, 3) gore definisane «CMalkilne grupe», 4) «-OR<cl>», 5) «-NR<C2>R<C3>», 6) «-COOR<C4>», i 7) okso grupe, pri čemu suRC<1>, R<C2>,RC<3>i R<C4>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili gore definisana «Cmalkilna grupa».

Kao «-OR<cl>», mogu se specifično spomenuti hidroksilna grupa, metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa, terc-butoksi grupa i slične.

Kao «-NR<c2>R<C3>» mogu se specifično spomenuti amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, propilamino grupa, izopropilamino grupa, terc-butilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, N-etil-N-metilamino grupa, N-metil-N-propilamino grupa, N-izopropil-N-metilamino grupa i slične.

Kao «-COOR<C4>», mogu se specifično spomenuti karboksilna grupa, metoksikarbonilna grupa, etoksikarbonilna grupa, propoksikarbonilna grupa, izopropiloksikarbonilna grupa, terc-butoksikarbonitna grupa i slične.

Kao «grupa C», poželjna je grupa koja se sastoji od 1) gore navedenog « atoma halogena», 2) cijano grupe, 3) gore definisane «Cm alkilne grupe», 4) «-OR<C1>», 5) «-NR<t2>R<C3>» i 6) «-COOR<C4>», i specifično se mogu spomenuti atom fluora, atom hlora, atom broma, cijano grupa, metilna grupa, etilna grupa, propilna grupa, hidroksilna grupa, metoksi grupa, etoksi grupa, amino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, karboksilna grupa i metoksikarbonilna grupa.

Kao «grupa C», naročito je poželjna metilna grupa.

Poželjan broj supstituenata je 1, i supstituent se može koristiti na bilo kojem odgovarajućem položaju.

Kao «R'», mogu se spomenuti Ci_6alkilna grupa (gde je C]_6alkilna grupa po izboru supstituisana sa 1 do 3 supstituenata odabranih iz grupe A) ili

gde je svaki simbol kako je gore definisano.

Ovde, m je poželjno 0, «prsten Cy» je poželjno C3.12grupa ugljenikovog prstena, i «grupa ugljenikovog prstena» je poželjno cikloalkilna grupa (gde su «C3.|2grupa ugljenikovog prstena» i «cikloalkilna grupa» po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe B).

Specifično, kao «R'», poželjne su metilna grupa, etilna grupa, 2,2,2-trifluoroetilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa, butilna grupa, 2-propenilna grupa, ciklopropilna grupa, 2-metilciklopropilna grupa, ciklobutilna grupa, ciklopentilna grupa, cikloheksilna grupa, fenilna grupa, 4-hlorofenilna grupa, 4-fluorofenilna grupa, o-tolilna grupa, m-tolilna grupa, p-tolilna grupa, 4-metoksifenilna grupa, tiofen-3-ilna grupa, ciklopropilmetilna grupa, 2-metoksietilna, karboksimetilna, 2-hidroksietilna, 2-(dimetilamino)etilna i benzilna grupa.

Poželjnije se mogu spomenuti metilna grupa, etilna grupa, 2,2,2-trifluoroetilna grupa, propilna grupa, izopropilna grupa, butilna grupa, ciklopropilna grupa, 2-mctilciklopropilna grupa, ciklobutilna grupa, ciklopentilna grupa, cikloheksilna grupa, fenilna grupa, 4-hlorofenilna grupa, 4-fluorofenilna grupa, o-tolilna grupa, m-tolilna grupa, p-tolilna grupa, 4-metoksifenilna grupa, tiofen-3-ilna grupa, 2-metoksietilna, karboksimetilna, 2-hidroksietilna i 2-(dimetilamino)etilna grupa, a naročito poželjno metilna grupa ili ciklopropilna grupa.

Kao «R<2>», poželjan je

gde je svaki simbol kako je gore defmisano. Ovde, m je poželjno 0, «prsten Cy» je poželjno C3-12grupa ugljenikovog prstena, i «grupa ugljenikovog prstena» je poželjno fenilna grupa (gde su «C3_i2grupa ugljenikovog prstena« i «fenilna grupa« po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe B, i kao «grupa B» poželjni su «-NRB3RB4»,

«-NRB5CORB6>>, «-NR<B7>COOR<B8>», «-NR<B9>CONR<B!0>R<B1>'», «-NR<B12>CONR<B13>OR'<4>«,

«-NR,<5>S02R,<6>», «-NR<B25>S02NR<B26>R<B27>« . «- NRB28SO2NRB29CONRB30RB3i».

Specifično, kao «R<2>» poželjni su atom vodonika, metilna grupa, etilna grupa, 2,2,2-trifluoroetilna grupa, izopropilna grupa, butilna grupa, izobutilna grupa, 2-propenilna grupa, ciklopropilna grupa, ciklobutilna grupa, ciklopentilna grupa, fenilna grupa, 4-hlorofenilna grupa, 2-fluorofenilna grupa, 4-fluorofenilna grupa, 4-bromofenilna grupa, 2,6-difluorofenilna grupa, o-tolilna grupa, m-tolilna grupa, p-tolilna grupa, 2,6-dimetilfenilna grupa, 2-etilfenilna grupa, 3-(3- hidroksipropil) fenilna grupa, 3-(2-karboksietil)fenilna grupa, 3- (3-morfolin-4-ilpropil)fenilna grupa, 3-dimetilaminopropilfenilna grupa, 3-hidroksifenilna grupa, 4-hidroksifenilna grupa, 2-metoksifenilna grupa, 3-metoksifenilna grupa, 4-metoksifenilna gmpa, 3-dimetilaminoetoksifenilna grupa, 3-karboksimetoksifenilna grupa, 3-(3-dimetilaminopropoksi) fenilna grupa, 3- (2-morfolin-4-iletoksi)fenilna grupa, 3- (2-pirolidin-l-iletoksi)fenilna grupa, 3- (2-piperidin-l-iletoksi) fenilna grupa, 3-(2-dietilaminoetoksi)fenilna grupa, 3-[(4-metilpiperazin-l-il)propoksi]fenilna grupa,

3-aminofenilna gmpa, 3-metilaminofenilna grupa, 3-đimeulaminofenilna grupa,

3-(metansulfonil)metilaminofenilna grupa, 3- metilkarbonilaminofenilna grupa,

3-metansulfonilaminofenilna grupa, 4-hloro-3-metansulfonilaminofenilna grupa,

3-etansulfonilaminofenilna grupa, 3-(propan-l-sulfonilamino)fenilna grupa, 3-(propan-2-sulfonilaminojfenilna grupa, 3-hlorometansulfonilaminofenilna grupa,

3-trifluorometansulfonilaminofenilna grupa, 3-(2,2,2-trifluoroetansulfonilamino)fenilna grupa, 3-(2-metoksietil)metilaminofenilna grupa, 3-metilkarbonilaminofenilna grupa,

3-etilkarbonilaminofenilna grupa, 3-propilkarbonilaminofenilna gmpa,

3-izopropilkarbonilaminofenilna grupa, 3-etoksikarbonilaminofenilna grupa,

3-(hidroksimetilkarbonil) aminofenilna grupa, 3-(2-hidroksietilkarbonilamino)fenilna grupa, 3-etilaminokarbonilaminofenilna grupa, 3-(2- dimetilaminoetilkarbonilamino) fenilna grupa, 3-(3-dimetilaminopropilkarbonilamino)fenilna grupa, 3- (metoksimetilkarbonilamino) fenilna grupa, 3-(butilkarbonilaminometilkarbonilamino)fenilna grupa,

3-(2- butilkarbonilaminoetilkarbonilamino) fenilna grupa, 3-metilarainokarbonilaminofenilna grupa, 3-metoksiaminokarbonilaminofenilna grupa, 3-dimetilaminokarbonilaminofenilna grupa, 3-(diraetilaminometilkarbonilamino)fenilna grupa, 3-(2-morfolin-4-iletilamino)fenilna grupa, 3-(2- benziloksikarbonilaminoetil) sulfonilaminofenilna grupa,

3-(2-aminoetil)sulfonilaminofenilna grupa, 3-(2- butilkarbonilaminoctil)sulfonilaminofenilna grupa, 3-dimetilaminosulfonilaminofenilna grupa, 3-karboksifenilna grupa,

3-karbamoilfenilna grupa, 3-metansulfonilfenilna grupa, 4-metansulfonilfenilna grupa,

3-etansulfonilfenilna grupa, 3-metilaminosulfonilfenilna grupa, 3-etilaminosulfonilfenilna grupa, 3-benzensulfonilaminofenilna grupa, 3-aminosulfonilfenilna gmpa,

3-dimetilaminosulfonilfenilna grupa, 4- dimetilaminosulfonilfenilna grupa,

3-(4-metilpiperazine-l-sulfonil)fenilna grupa, 3-(morfolin-4-sulfonil)fenilna grupa,

3-(piperidin-l-sulfonil)fenilna gmpa, 3- (pirolidin-1- sulfonil)fenilna gmpa,

3-metiIaminokarbonilfenilna gmpa, 3-morfolin-4-ilfenilna gmpa, 3-pirolidin-l-ilfenilna grupa, 3-piperidin-l-ilfenilna gmpa, 3-(4-metilpiperazin-l-il)fenilna grupa, 3-(2-oksopirolidin-l-il)fenilna grupa, 3-(3-oksomorfolin-4- il)fenilna gmpa, tiofen-3-ilna grupa, piridin-3-ilna grupa, benzilna grupa i sledeće grupe:

Poželjnije se mogu spomenuh fenilna grupa, 4-hlorofenilna grupa, 2- fluorofenilna grupa, 4-f luorofenilna grupa, 4-bromofenilna grupa, 2,6-difluorofenilna gmpa, o-tolilna gmpa, m-tolilna grupa, p-tolilna grupa, 2,6-dimetilfenilna grupa, 2-etilfenilna grupa, 3- (3-hidroksipropil)fenilna grupa, 3-(2-karboksietil)fenilna gmpa, 3- (3-morfolin-4-ilpropiI)fenilna gmpa, 3-dimetilaminopropilfenilna gmpa, 3-hidroksifenilna gmpa, 4- hidroksifenilna gmpa, 2-metoksifenilna gmpa, 3-metoksifenilna gmpa, 4-metoksifenilna grupa, 3-dimetilaminoetoksifenilna grupa, 3-karboksimetoksifenilna grupa, 3-(3-dimetilaminopropoksi)fenilna gmpa, 3- (2-morfolin-4-iletoksi)fenilna gmpa, 3-(2-pirolidin-l-iletoksi)fenilna grupa, 3-(2-piperidin-l-iletoksi)fenilna grupa, 3-(2-dietilaminoetoksi) fenilna grupa, 3-[(4-metilpiperazin-l-il)propoksi]fenilna grupa, 3-aminofenilna grupa, 3-metilaminofenilna grupa, 3-dimetilaminofenilna grupa, 3-(metansulfonil)metilaminofenilna gmpa, 3- metilkarbonilaminofenilna grupa, 3-metansulfonilaminofenilna gmpa, 4-hloro-3-metansulfonilaminofenilna gmpa, 3-etansulfonilaminofenilna gmpa, 3-(propan-l-sulfonilaminojfenilna gmpa, 3-(propan-2-sulfonilarnino)fenilna grupa, 3-hlorometansulfonilaminofenilna gmpa,

3- trifluorometansulfonilaminofenilna gmpa, 3-(2,2,2-trifluoroetansulfonilamino)fenilna gmpa, 3-(2-metoksietil)metilaminofenilna gmpa, 3-metilkarbonilaminofenilna grupa, 3-etilkarbonilaminofenilna gmpa, 3-propilkarbonilaminofenilna grupa, 3-izopropilkarbonilaminofenilna grupa, 3-etoksikarbonilaminofenilna grupa, 3-(hidroksimetilkarbonil) amino fenilna grupa, 3-(2-hidroksietilkarbonilamino)fenilna grup

a, 3-etilaminokarbonilarninofenilna grupa, 3- (2-dimetilaminoetilkarbonilamino) fenilna grupa, 3-(3-dimetilaminopropilkarbonilamino)fenilna grupa.

3-(metoksimetilkarbonilamino)fenilna grupa,

3-(butilkarbonilaminometilkarbonilamino)fenilna grupa,

3-(2- butilkarbonilaminoetilkarbonilamino) fenilna grupa, 3-metilaminokarbonilaminofenilna grupa, 3- metoksiaminokarbonilaminofenilna grupa, 3-dimetilaminokarbonilaminofenilna grupa, 3- (dimetilaminometilkarbonilamino)fenilna grupa, 3-(2-morfolin-4-iletilamino)fenilna grupa, 3-(2- benziloksikarbonilaminoetil)sulfonilaminofenilna grupa, 3-(2-aminoetil)sulfonilaminofenilna grupa, 3-(2-butilkarbonilaminoetil) sulfonilaminofenilna grupa, 3-dimetilaminosulfonilaminofenilna grupa, 3-karboksifenilna grupa, 3-karbamoilfenilna grupa, 3-metansulfoniIfenilna grupa, 4-metansulfonilfenilna grupa, 3-etansulfoniIfenilna grupa, 3-metilaminosulfonilfenilna grupa, 3-etilaminosulfonilfenilna grupa, 3-benzensulfonilaminofenilna grupa, 3-aminosulfonilfenilna grupa, 3-dimetilaminosulfonilfenilna grupa, 4- dimetilaminosulfonilfenilna grupa, 3-(4-metilpiperazine-l-sulfonil)fenilna grupa, 3-(morfolin-4-sulfonil)fenilna grupa, 3-(piperidin-l-sulfoniI)fenilna grupa, 3-(pirolidin-l-sulfonil)fenilna grupa, 3-metilaminokarbonilfenilna grupa, 3-morfolin-4-ilfenilna grupa, 3-pirolidin-l-ilfenilna grupa, 3-piperidin-l-ilfenilna grupa, 3-(4-metilpiperazin-l-il)fcnilna grupa, 3-(2-oksopirolidin-l-il)fenilna grupa i 3-(3-oksornorfoiin-4-iI)fenilna grupa.

Kao «R<6>», poželjan je

gde je svaki simbol kako je gore definisane Ovde, m je poželjno 0, «prsten Cy» je poželjno C3-12gmpa ugljenikovog prstena, i «grupa ugljenikovog prstena» je poželjno fenilna grupa (gde su «C3-i2grupa ugljenikovog prstena» i «fenilna grupa» po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe B, i gde «grupa B» poželjno uključuje gore definisani «halogeni atom», gore defmisanu «Ci.8alkilnu grupu» i gore definisanu «C2- 4 alkenilnu grupu»).

Specifično, kao «R6» poželjne su 2-metoksietilna gmpa, 2,2-dimetilpropilna grupa, 3- dimetilaminopropilna grupa, ciklopropilna grupa, cikloheksilna gmpa, fenilna grupa, 2-hlorofenilna gmpa, 3-hlorofenilna gmpa, 4-hlorofenilna gmpa, 2,4-dihlorofenilna gmpa, 3,4-dihlorofenilna gmpa, 4-bromofenilna gmpa, 2-fluorofenilna grupa, 4-fluorofenilna grupa, 4-jodofenilna gmpa, o-tolilna grupa, p-tolilna gmpa, 2-etilfenilna gmpa, 4-etilfenilna gmpa, 2-propilfenilna gmpa, 2-izopropilfenilna gmpa, 4-izopropilfenilna gmpa, 2-butilfenilna gmpa, 4-butilfenima grupa, 2-izobutilfenilna grupa, 4-terc-butilfenilna gmpa,

2- (3-metilbutil)fenilna gmpa, 4-trifluorometilfenilna gmpa, 4-(2-fluoroetil)fenilna gmpa, 4-(2,2-difluoroetil)fenilna gmpa, 4-(2,2,2-trifluoroetil)fenilna gmpa, 4-(l-etilpropil)fenilna gmpa, 4-( 1 -propilbutiljfenilna grupa, 4-etinilfenilna grupa, 2,4-difIuorofenilna grupa, 2,6-difluorofenilna gmpa, 2,4-dihlorofenilna grupa, 4-bromo-2-fluorofenilna grupa, 4-bromo-3- fluorofenilna grupa, 4-bromo-2-hlorofenilna gmpa, 4-hloro-2-fluorofeniIna grupa, 2-fluoro-4-jodofenilna gmpa, 2-hloro-4-metilfenilna grupa, 4-hloro-2-metilfenilna gmpa, 4-bromometilfenilna gmpa, 4-bromo-3-metilfenilna grupa, 2-fluoro-4-metilfenilna gmpa,

2-fluoro-4-trifluorometiIfenilna gmpa, 4-bromo-2-etilfenilna grupa, 4-etil-2-fluorofenilna grupa, 4-(2-karboksietil) -2-fluorofenilna gmpa, 2-fluoro-4-propilfenilna gmpa, 2-fluoro-4-vinilfenilna gmpa, 4-(2-karboksivinil) -2-fluorofenilna gmpa, 4-etinil-2-fluorofenilna grupa, 2-fluoro-4-(prop-l-iniljfenilna gmpa, 2-fluoro-4-(3-hidroksiprop-l-inil) fenilna grupa,

2-fluoro-4-(3-metoksiprop-l-inil)fenilna grupa, 4-ciklopropil-2-fluorofenilna grupa, 2-fluoro-4-(3-hidroksi-3-metilbut-l -iniljfenilna grupa, 4-(3-dimetilaminoprop-l-inil)-2-fluorofenilna gjupa, 4-hloro-2-dimetilaminometiIfenilna gmpa, 4-dimetilamino-2-metilfenilna gmpa, 4-hidroksifenilna gmpa, 2-metoksifenilna gmpa, 4-metoksifenilna gmpa, 4-trifluorometoksifenilna gmpa, 4-izopropoksifenilna gmpa, 2,4-dimetoksifenilna gmpa, 4-metoksi-2-metilfenilna gmpa, 2-fluoro-4-metoksifenilna grupa, 4-bromo-2-hidroksifenilna gmpa, 4-bromo-2- metoksifenilna gmpa, 2-bromo-4-metoksifenilna grupa, 4-metiltiofenilna grupa, 4-trifluorometiltiofenilna grupa, 2-fluoro-4-metiltiofenilna gmpa, 4-aminofenilna grupa, 4-metilaminofenilna gmpa, 2-dimetilaminofenilna gmpa, 3- dimetilaminofenilna grupa, 4-dimetilaminofenilna gmpa, 4-etilaminofenilna gmpa, 4-dietilaminofenilna gmpa,

4-etilmetilamino-2-fluorofenilna gmpa, 4-nitrofenilna grupa, 4-cijanofenilna gmpa, 6-aminopiridin-3-ilna grupa, 6-dimetilaminopiridin-3-ilna gmpa, 6-hloropiridin-2-ilna grupa, 4-hloropiridin-3-ilna gmpa, 4-karboksifenilna gmpa, 4-metoksikarbonilfenilna gmpa, 4-etilaminofenilna gmpa, 4-(metilkarbonil) metilaminofenilna gmpa, 4-metan sulfonilfenilna gmpa, 4-trifluorometansulfonilfenilna gmpa, 4-dimetilamino-2-metilfenilna grupa, 4-dimetilamino-3-metilfenilna gmpa, 4-dimetilamino-3-trifluorometilfenilna gmpa,

4-dimetilamino-2- propilfenilna grupa, 4-dimetilamino-2-fluorofenilna grupa, 4-dimetilamino-3-fluorofenilna grupa, 4-dimetilfosfmoil fenilnagrupa, benzo grupa, 1,1-bifenil-4- i Ina grupa, 4-(piperidin-l-il)fenilna grupa, 4-benzilfeniIna grupa, 4-(morfolin-4-il)fenilna grupa, 1-metilpiperidin-4-ilna grupa, l-izopropilpiperidin-4-ilna grupa, tiazol-2-ilna grupa,

2- dimetilaminotiazol-4-ilna grupa, l-mctil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-ilna grupa, lH-indol-5- ilna grupa, 1-metil-IH-indol-5-ilna grupa, l-etil-lH-indol-5-ilna grupa, 1-metil-lH-indol-6- ilna grupa, 1-metil-IH-indol-7-ilna grupa, l,2-dimetil-lH-indol-5-ilna grupa, 1,2,3-trimetil-lH-indol-5-ilna gmpa, 6-fluoro-lR-indol-5-ilna grupa, 1-metil-lH-benzimidazol-5-ilna gmpa, l-metil-lH-indazol-5-ilna grupa, l-metil-2,3-dihidro-lH-indol-5-ilna gmpa, benzo grupa, 4-hlorobenzilna grupa, 2-bromobenzilna gmpa, 3-bromobenzilna grupa, 4-bromobenzilna grupa, 5-bromo-2-fluorobenzilna grupa, 2-morfolin-4-iletilna gmpa i piridin-3- ilmetilna grupa.

Poželjnije se mogu spomenuti fenilna grupa, 2-hlorofenilna gmpa, 3-hlorofenilna gmpa, 4- hlorofenilna grupa, 2,4-dihlorofenilna gmpa, 3,4-dihlorofenilna grupa, 4-bromofenilna grupa, 2-fluorofenilna gmpa, 4-fluorofenilna gmpa, 4-jodofenilna gmpa, o-tolilna gmpa, p-tolilna gmpa, 2-etilfenilna grupa, 4-etilfenilna gmpa, 2-propilfenilna grupa, 2-izopropilfenilna gmpa, 4-izopropilfenilna gmpa, 2-butilfenilna gmpa, 4-butilfenilna gmpa, 2-izobutilfenima gmpa, 4-terc-butilfenilna gmpa, 2-(3-metilbutil)fenilna gmpa, 4-trifluorometilfenilna grupa, 4-(2-fluoroetil)fenilna grupa, 4-(2,2-difluoroetil)fenilna gmpa, 4-(2,2,2-trifluoroetil)fenilna gmpa, 4-( 1-etilpropiljfenilna gmpa, 4-( 1 -propilbutiljfenilna grupa, 4-etinilfenilna gmpa, 2,4-difluorofenilna grupa, 2,6-difluorofenilna gmpa,

2,4- dihlorofenilna gmpa, 4-bromo-2-lfuorofenilna gmpa, 4-bromo-3-fluorofenilna grupa, 4-bromo-2-hIorofenilna gmpa, 4-hloro-2-fluorofenilna grupa, 2-fluoro-4-jodofenilna gmpa, 2- hloro-4- metilfenilna gmpa, 4-hloro-2-metilfenilna gmpa, 4-bromo-2-metilfenilna grupa, 4-bromo-3-metilfenilna grupa, 2-fluoro-4-metilfenilna grupa, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilna gmpa, 4-bromo-2-etilfenilna grupa, 4-etil-2-fluorofenilna gmpa, 4-(2-karboksietil)-2-fluorofenilna gmpa, 2-fluoro-4-propilfenilna gmpa, 2-fluoro-4-vinilfenilna grupa, 4-(2-karboksivinil)-2-fluoro fenilna gmpa, 4-etinil-2-fluoro fenilna gmpa, 2-fluoro-4-(prop-1 - iniljfenilna gmpa, 2-fluoro-4-(3-hidroksiprop-l-inil)fenilna gmpa, 2-fluoro-4-(3-metoksiprop-l-inil)fenilna gmpa, 4-ciklopropil-2-fluorofenilna gmpa, 2-fluoro-4-(3-hidroksi-3- metilbut-l-inil)fenilna grupa, 4-(3-dimetilaminoprop-l-inil)-2-fluorofenilna gmpa, 4-hloro-2-dimetilaminometilfenilna gmpa, 4-dimetilamino-2-metilfenil gmpa, 4-hidroksifenilna gmpa, 2-metoksifenilna grupa, 4-metoksifenilna grupa, 4- trifluorometoksifenilna gmpa.

4-izopropoksifenilna grupa, 2,4-dimetoksifenilna grupa, 4-metoksi-2-metilfenilna grupa, 2- fluoro-4-metoksifenilna grupa, 4-bromo-2-hidroksifenilna grupa, 4-bromo-2-metoksifenilna grupa, 2-bromo-4-metoksifenilna grupa, 4-metiltiofeniIna grupa, 4-trifluorometiltiofenilna grupa, 2-fluoro-4-metiltiofenilna grupa, 4-aminofenilna grupa, 4-metilaminofenilna grupa, 2-dimetilaminofenilna grupa, 3-dimetilaminofenilna grupa, 4-dimetilaminofenilna grupa, 4-etilaminofenilna grupa, 4-dietilaminofenilna grupa, 4-etilmetilamino-2-fluorofenilna grupa, 4-nitrofenilna grupa, 4-cijanofenilna grupa, 6-aminopiridin-3-ilna grupa, 6-dimetilaminopiridin-3-ilna grupa, 6-hloropiridin-2-ilna grupa, 4-hloropiridin-3-ilna grupa, 4-karboksifenilna gmpa, 4-metoksikarbonilfenilna gmpa, 4-etilaminofenilna grupa, 4-(metilkarbonil)metilaminofenilna gmpa, 4-metansulfonilfenilna grupa, 4-trifluorometansulfonilfenilna gmpa, 4-dimetilamino-2-metilfenilna gmpa, 4-dimetilamino-3-metilfenilna gmpa, 4-dimetilamino-3-trifluorometilfenilna grupa, 4-dimetilamino-2-propilfenilna grupa, 4-dimetilamino-2-fluorofenilna grupa, 4-đimetilamino-3- fluorofenilna grupa, 4-dimetilfosifnoilfenilna gmpa, l,l'-bifenil-4-ilna gmpa, 4-(piperidin-1 -il)fenilna gmpa, 4-benzilfenilna gmpa i 4-(morfolin-4-il)fenilna grupa.

Kao «R<3>» poželjno se mogu spomenuti C|.ealkilna grupa (gde je C|.<5alkilna grupa po izboru supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe A)

Specifično, poželjni su atom vodonika, metilna gmpa, etilna gmpa, propilna grupa, izobutilna grupa, 2-metoksietilna grupa, ciklopropilna grupa, 2-dimetilaminoetilna grupa i 2-propenilna grupa, i metilna grupa je naročito poželjna.

Kao «R<4>» poželjno se mogu spomenuti Ci_6alkilna gmpa (gde je Ci-6alkilna grupa po izbom supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe A)

Specifično, poželjni su atom vodonika, metilna grupa, propilna gmpa i hidroksi gmpa, i metilna grupa je naročito poželjna.

Kao«R<>>»poželjni su atom vodonika i metilna grupa, i atom vodonika je naročito poželjan.

«Njegova farmaceutski prihvatljiva sol» može biti bilo koja sol ako tvori netoksičnu so sa gore navedenim jedinjenjima formule [I], [!'] i [I-l]-[I-3] i može se dobiti reakcijom sa neorganskom kiselinom poput hloovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, borne kiseline i sličnih; sa organskom kiselinom poput oksalne kiseline, malonske kiseline, limunske kiseline, mravlje kiseline, mliječne kiseline, jabučne kiseline, sukcinske kiseline, vinske kiseline, sirćetne kiseline, trifluorsirćetne kiseline, glukonske kiseline, askorbinske kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i sličnih; a neorganskom bazom poput natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, kalcijum hidroksida, magnezijum hidroksida, amonijum hidroksida i sličnih; sa organskom bazom poput metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroksimetil)metilamina, gvanidina, holina, cinhonina i sličnih; ili sa aminokiselinom poput lizina, arginina, alanina i sličnih. Ovaj izum takođe obuhvata hidrate i solvate svakog jedinjenja.

Pod «prolekom» se misli na derivat jedinjenja iz ovog izuma, koji ima hemijski ili metabolički razgradljivu grupu koja, nakon primene u telu, prelazi u originalno jedinjenje i pokazuje svoju urođenu efikasnost (ddelotvornost), uključujući kompleks i so, ne uključujući kovalentnu vezu.

Prolek se koristi za, na primer, poboljšanje apsorpcije oralnom primenom ili ciljanje na mesto djelovanja.

Kao mesto koje se treba modifikovati, spominju se jako reaktivne funkcionalne grupe u jedinjenju u iz ovog izuma, poput hidroksilne grupe, karboksilne grupe, amino grupe, tiolne grupe i sličnih.

Na primer, može se spomenuti jedinjenje u kojem je hidroksilna grupa supstituisana sa -CO-alkilom, -C02-alkilom, -CONH-alkilom, -CO-alkenilom, -C02-alkenilom, -CONH-alkenilom, -CO-arilom, -C02-arilom, -CONH-arilom, -CO-heterociklom, -C02-heterociklom, -CONH-heterociklom (gde su alkil, alkenil, aril i heterocikl po izboru supstituisani sa halogenim atomom, alkilnom grupom, hidroksilnom grupom, alkoksi grupom, karboksi grupom, amino grupom, aminokiselinskim ostatkom, -P03H2, -SO3H, -OP03H2, -OSO3H i slično) ili -PO3H2i slično, jedinjenje u kojem je amino grupa supstituisana sa -CO-alkilom, - C02-alkilom, -CO-alkenilom, -C02-alkenilom, -CO-arilom, -C02-arilom, -CO-heterociklom, -C02-heterociklom (gde su alkil, alkenil, aril i heterocikl po izboru supstituisani halogenim atomom, alkilnom grupom, hidroksilnom grupom, alkoksi grupom, karboksi grupom, amino grupom, aminokiselinskim ostatkom, -P03H2, -S03H, -OP03H2, -OS03H i slično) ili -P03H2i slično.

Specifično, kao modifikujuća grupa hidroksilne grupe, mogu se spomenuti acetilna grupa, propionilna grupa, izobutirilna grupa, pivaloilna grupa, palmitoilna grupa, benzoilna grupa, 4-metilbenzoilna gmpa, dimetilkarbamoilna grupa, dimetilaminometilkarbonilna grupa, sulfo grupa, alanilna grupa, fumarilna grupa i slično. Takođe se mogu spomenuti natrijumova so 3-karboksibenzoilna gmpa ili 2-karboksietilkarbonilna gmpa.

Specifično, kao modifikujuća grupa karboksilne grupe, mogu se spomenuti metilna grupa, etilna grupa, propilna gmpa, izopropilna gmpa, butilna grupa, izobutilna gmpa, terc-butilna grupa, pivaoiloksimetilna gmpa, karboksimetilna gmpa, dimetilaminometilna grupa, l-(acetiloksi)etilna gmpa, 1-(etoksikarboniloksi)etilna gmpa, l-(izopropiloksikarboniloksi)etilna grupa, l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilna gmpa, karboksimetilna gmpa, (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metilna gmpa, benzilna grupa, fenilna grupa, o-tolilna gmpa, morfolinoetilna gmpa, N,N-dietilkarbamoilmetilna gmpa, ftalidilna grupa i slično.

Specifično, kao modifikujuća grupa amino grupe, mogu se spomenuti terc-butilna grupa, dokozanoilna grupa, pivaloiimetiloksi gmpa, alanilna grupa, heksilkarbamoilna grupa, pentilkarbamoilna gmpa, 3-metiltio-l-(acetilamino)propilkarbonilna grupa, l-sulfo-l-(3-etoksi-4-hidroksifenil)metilna gmpa, (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metilna grupa,

(5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metoksikarbonilna grupa i slično.

«Tumor» korišten u ovoj specifikaciji uključuje zloćudni tumor, i «antitumorski agens» sadrži antitumorski agens i jedinjenje je koji ima antitumorsku aktivnost.

Jedinjenje iz ovog izuma može se administrirati sisaru (čoveku, mišu, pacovu, hrčku, zecu, mački, psu, govedu, ovci, majmunu itd.) i slično kao antitumorski agens i slično.

Kad se jedinjenje iz ovog izuma koristi kao farmaceutski preparat, generalno se pomeša sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijensima, razređivačima, sredstvima koja daju rastezljivost, dezintegratorima, stabilizatorima, konzervansima, puferima, emulgatorima, sredstvima za dodatak ukusa, bojama, zaslađivačima, sredstvima za zgušnjavanje, modifikatorima, kiselinama za poboljšanje rastvorljivosti i drugim aditivima, koji su poznatiper se,poput vode, biljnog ulja, alkohola (npr. etanola, bezilnog alkohola itd.), glicerol triacetata, želatina, ugljenikohidrata (npr., laktoze, škroba itd.), magenzijum stearata, talka, lanolina, petroleter i slično, formira u tabletu, pilulu, prašak, granule, supozitorije, injekcije, kapi za oči, tečnost, kapsulu, pastilu, aerosol, eliksir, suspenziju, emulziju, sirup i slično pomoću konvencionalnih metoda, i administrira se sistemski ili topikalno, i oralno ili parenteralno.

Iako doza varira ovisno o dobi, tjelesnoj težini, simptomima, učinku lečenja, metodi primene i slično, generalno je 0,01 mg do 1 g po dozi za odrasle, a daje se jedanput do nekoliko puta dnevno oralno ili u obliku injekcije poput intravenske injekcije i slično.

Generalno se zahteva da antitumorski agens zadržava svoj efekat na duže vrijeme, tako da nije delotvoran samo za privremenu supresiju proliferacije tumorskih ćelija , nego i za inhibiciju reinhibicije tumorskih ćelija . To znači daje produlžna primena neophodna i da je jedna visoka doza često neizbežna kako bi se održao učinak tokom dužeg perioda preko noći. Takva produžena primena (administracija) visoke doze povećava rizik uzrokovanja nuspojava.

U skladu sa ovim, jedno od poželjnih ostvarenja pirimidinskog jedinjenja iz ovog izuma je takvo jedinjenje koje omogućava visoku apsorpciju putem oralne administracije i takvo jedinjenje koje zadržava koncentraciju u krvi administriranog jedinjenja, a tokom dužeg vremenskog perioda.

Poželjno je jedinjenje koje pokazuje svojstva indukcije proteina pl5 i/ili indukcije proteina p27 i/ili inhibicije MEK u kombinaciji.

Ovo jedinjenje je korisno za lečenje bolesti uzrokovanih neželjenom ćelijskom proliferacijom.

Kao «bolesti uzrokovane neželjenom ćelijskom proliferacijom« mogu se spomenuti, na primer, tumor, specifično cerebralni tumor (neurogliom koji sadržava komponentu zloćudnog astroglioma i ologidendroglioma i slično), rak jednjaka, rak želuca, rak jetre, rak gušterače, rak debelog creva (rak kolona, rak rektuma i slično), rak pluća (rak pluća velikih ćelija , rak pluća malih ćelija , primarni i metastatski skvamarni karcinom itd.), rak bubrega, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak kože, neuroblastom, sarkom, osteohondrom, osteom, osteosarkom, seminom, ekstragonadalni tumor, tumor testisa, rak materice (rak grlića materice, rak endometrija materice i slično), tumor glave i vrata (maksilarni karcinom, karcinom grkljana, rak farinksa, rak jezika, rak usne šupljine i slično), multipli mijelom, zloćudni limfom (retikulosarkom, limfosarkom, Hodgkinova bolest itd.), policitemija vera, leukemija (akutna mijeloidna leukemija, hronična mijeloidina leukemija, akutna limfocitna leukemija, hronična limfocitna leukemija itd.), gušavost, rak bubrega i karlice, tumor uretre, tumor mokraćnog mehura, tumor žučne kesice, tumor žučnog kanala, koriom, zloćudni melanom, pedrijatrijski tumor (sarkom iz ewingove obitelji, Wilmsov tumor, rabdomiosarkom, vaskularni sarkom, embrionalni karcinom testisa, neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, nefroblastom itd.) i slično.

Može se spomenuti primena na cerebralni tumor (neurogliom koji sadržava komponentu zloćudnog astroglioma i ologidendroglioma i slično), rak jednjaka, rak želuca, rak jetre, rak gušterače, rak debelog creva (rak kolona, rak rektuma i slično), rak pluća (rak pluća velikih ćelija , rak pluća malih ćelija itd.), rak bubrega, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak kože, neuroblastom, sarkom i slično, odnosno rak debelog creva, rak gušterače, rak bubrega, rak pluća i rak dojke, a naročito je poželjna primena kod raka debelog creva i raka gušterače.

Dodamo, može se spomenuti lečenje hroničnog bola, specifično, neuropatskog bola, katapletičkog bola, bola povezanog sa hroničnim alkoholizmom, nedostatkom vitamina, uremijom i hipotiroidizmom. Dalje, mogu se spomenuti neutrofilima-posredovana bolest ili simptomi, specifično, ishemija nakon reperfuzije, hronična opstruktivna plućna bolest, sindrom akutne respiratorne bolesti, cistična fibroza, katapletična plućna fibroza, sepsa, endotoksemija, emfizem pluća i plućna azbestoza. Dalje, može se spomenuti odbacivanje impantata (grafta). Štoviše, mogu se spomenuti artritis, specifično reumatoidni artritis i osteoartritis. K tome, može se spomenuti astma. Štaviše, mogu se spomenuti virusne bolesti, specifično, infekcija virusom herpesa (HSV-1), infekcija humanim citomegalovirusom (HCMV), infekcija humanim virusom imunodeficijencije (HIV). Dalje, mogu se spomenuti bolesti uzrokovane denaturacijom ili ozledom hrskavice, specifično, osteoartroza, reumatoidni artritis,osteochondrosis dissecansi bolest koja zahteva hondrogenezu.

Osim gore navedenog, može se spomenuti primena kod restenoze, psorijaze, ateroskleroze, srčanog udara, apopleksije i slično.

Kao «bolest uzrokovana neželjenom proliferacijom ćelija » poželjni su tumor i reumatizam.

Kao drugi ((antitumorski agens» korišten kod višestruke terapije lekovima, može se spomenuti alkilirajući agens, kompleks platine, metabolički antagonist, antibiotici, biljni alkaloid, interferon, inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2), hormonalni antitumorski agens, vakcina tumorskih ćelija , bakterijski preparat, ekstrakt polisaharida gljiva, agonist citokina, preparat interleukina, lek na osnovu antitela, imunomodulator, inhibitor angiogeneze, inhibitor nastanka unutarćelijskih cevčica, inhibitor ćelijske proliferacije, regulator ćelijskog ciklusa, aktivator apoptoze, agens za gensku terapiju tumora i slično.

Kao alkilirajući agens može se spomenuti ciklofosfamid, ifosfamid, melfaran, buslfan, nimustin, ranimustin (MCNU), nitrogen mustard-N-oksid hidrohlorid, karbokonon, mitobronitol, improsulfan tosilat, estramustin fosfat natrij, dakarbazin, temozolomid, dakarbazin (DTIC), mustin hidrohlorid, treosulfan, temozolomid, MS-247,

(-)-(S)-bromofosfamid i slično.

Kao kompleks platine može se spomenuti cisplatina, karboplatina, nedaplatina, paraplatina, etopozid, oksaliplatina, eptaplatina, miriplatina, lobaplatina, pikoplatina, oksaliplatina, satraplatina, SLIT-cisplatina i slično.

Kao metabolički antagonist može se spomenuti metotreksat, 6-merkaptopurin, citozin arabinozid, enocitabin (BHAC), 5-fluorouraciI, tegafur, tegafur-uracil (UFT), karmofur (HCFU), đoksifluridin, gemcitabin hidrohlorid, hidroksil karbamid, prokarbazin hidrohlorid, pemetreksed dinatrij, L-MDAM, merkaptopurin ribozid, fludarabin fosfat, tegafur-gimestat-otastat, levofolinat-fluorouracil, folinat kalcijev tevofolinat, bemcitabin, kalcijum levolekukovorin, kapecitabin, citarabin, citarabin okfosfat, CS-682, 3'-etinilcitidin, TAS-102, kapecitabin, fulvestrant, idoksuridin, hidroksiurea, pemetrekseddinatrij, 3-AP, benspm, lomtreksol, troksacitabin, ABT-510, AP-2/09, AR-726, AVI-4126, belimumab, CA4P, vakcina protiv kolorektalnog karcinoma, COU-1, degareliks, DJ-927, DPC-947, EKB-569, enzastaurin hidrohlorid, fentanil citrat, fluvestrant, galijev meltolat, HuMax-EGFR, IDD-1, LE-AON, MDX-070, MT-201, NK-911, NV-07, Oncomyc-NG, pertuzumab, PX-103,1, vakcina protiv raka bubrega, SN-4071, TL-139, topiksantron hidrohlorid, ZYC-101a i slično.

Kao antibiotici mogu se spomenuti aktinomicin D, daunomicin, doksorubicin (adrijamicin), epirubicin, aklacinomicin A, mitomicin C, bleomicin, pirarubicin hidrohlorid, idarubicin hidrohlorid, aklarubicin hidrohlorid. amrubicin hidrohlorid, peplomicin sulfat, neokarzinostatin, zinostatin stimalamer, valrubicin, liposomalni doksorubicin, NK911, BMS-247550 (derivat epotilona), KRN5500, KW-2170, anamicin, bekatekarin, PK1, sabarubicin hidrohlorid, CVS-10290 i slično.

Kao biljni alkaloid može se spomenuti vinkristin, vinblastin, vindezin, etopozid, docetaksel, paklitaksel, irinotekan hidrohlorid, vinorelbin tartarat, mitoksantron hidrohlorid, noskapin, vinflunin, docetaksel, E-7010, poliglutamirani paklitaksel, soblidotin, Bay59-8862, E-7389, DJ-927, HTI-286, AC-7700, T-3782, ABI-007, batabulin natrij, DHA-paklitaksel, deoksiepotilon B, iksabepilon, MBT-0206, ortataksel, SB-715992, AI-850, sintadotin, iksabcpilon, rubitekan, nogitekan hidrohlorid, topotekan hidrohlorid, sobuzoksan, etopozid fosfat dinatrijumova so, deksrazoksan hidrohlorid, rubitekan IST-622, eksatekan mezilat, TOP-53, edotekarin, karenitekan, AG-7352, TAS-103, T-0128, NK-314, CKD-602, BNP-1350, lurtotekan, pegamotekan, mbitekan, LE-SN38, CPT-11 i slično.

Kao inteferon može se spomenuti inteferon a, inteferon a-2a, inteferon a-2b, inteferon p i inteferon y, inteferon y-l a, inteferon y-lb, inteferon y-nl i slično.

Kao inhibitor ciklooksigenaze-2 može se spomenuti rofekoksib, celekoksib, lumirakoksib, tirakoksib (tilmakozib), CS-502, CS-706, valdekoksib, parekoksib, R-109339, CBX-AC, CBX-PR, CBX-BU, L-748706, DMNQ-S564, ON-09250, ON-09300 i slično.

Kao hormonalni antitumorski agens može se spomenuti leuprorelin acetat, goserelin acetat, aminoglutetimid, triptorelin, goserelin, formestan, fabrozol monohidrohlorid, letrozol, eksemestan, deslorelin, buserelin acetat, cetroreliks acetat, histrelin acetat, abareliks, atrigel-leuprolid, estramustin fosfat natrij, hlormadion acetat, fosfetrol, flutamid, bikartamid, ciproteron acetat, medroksiprogesteron acetat, tamoksifen citrat, toremifen citrat, mepitiostan, epitiostanol, medoksiprogesteron acetat, fluvestrant, ormeloksifen, raloksifen hidrohlorid, miproksifen fosfat, TAS-108, FMPA, fadrozol, anastrozol, eksemestan, letrozol, formestan, bosentan, atrasentan, dutasterid, ESI, KT5555, KAT-682 i slično.

Kao vakcina protiv tumorskih ćelija može se spomenuti vakcina protiv tumora, aktivirani limfociti, UL56 deficijentni HSV, vakcina za lečenje kolorektalnog tumora, peptidno vakcina protiv tumora i slično.

Kao bakterijski preparat može se spomenuti BCG, streptokoka!ni preparat protiv zloćudnih tumora, LC9018, vrući vodeni ekstrakt bacila tuberkutoze i slično.

Kao polisaharidni ekstrakt gljiva može se spomenuti lentinan, polisaharidi (krestini) Coriolus versicolor, sizofiran, CM6271 i slično.

Kao agonsit citokina može se spomenuti ubenimeks i slično.

Kao preparat interleukina može se spomenuti interleukin-2, teceleukin, interleukin-12 i slično.

Kao farmaceutski agens u obliku antitela može se spomenuti imunomodulator, trastuzumab, rituksimab, getuzumab ozogamicin, iburitumomab tiuksetan, cetuksimab, bevazikumab, kapromab pendetid, kapromab pendetid indij, pemetreksed dinatrij, itrij 90 ibritumab tiuksetan, votumumab, humanizirano antitelo na receptor za IL- 6, anti - TA226 humano monoklonalno antitelo, F(ab') humano antitelo GAH, EMD72000, partuzumab, alemtuzumab, FLt-1 antitelo na receptor za VEGF, KW-2871, humanizirano anti-GM2 antitelo, humanizirano anti-GD2 antitelo, KM2760, monoklonalno antitelo na TRAIL receptor-2, anti-TRAIL receptor DR5 antitelo, TRAIL-RlmAb, humanizirano anti-HMl,24 antitelo, humanizirano FasL antitelo, humanizirano anti-CD26 monoklonalno antitelo, a-galaktozilceramid, transferinska veza modificirana sa difterijskim toksinom, CD47 monoklonalno antitelo, monoklonalno antitelo protiv humanog melanoma, HoAKs-1 (monoklonalno antitelo protiv raka pluća) i slično.

Kao inhibitor angiogeneze može se spomenuti gefitinib (Iressa), talidomid, cetuksimab, semaksinab, TSU-68, KRN633, KRN951, marimastat, S-3304, erlotinib hidrohlorid, ZD6474, GW572016, S-3304, E7820, SU6668, E7080, NK4, TAS-101, lapatinib, priomastat, RPI-4610, talidomiđ, WX-UK1, 2-metoksiestradiol, SG-292, FYK-1388 i slično.

Kao inhibitor nastanka unutarćelijskih cevčica može se spomenuti TAC-101, E-7820 i slično.

Kao inhibitor ćelijske proliferacije može se spomenuti imatinib mezilat, trastuzumab, rituksimab, gemtuzumab, AHM, mubritinib/TAK-165, KW-2871, KM8969, CP-724714 i slično.

Kao regulator ćelijskog ciklusa može se spomenuti Boltezomib (inhibitor aktivacije NF-k[3), inhibitor histonske deacetilaze HDAC (FK-228, SAHA, CI-994, LAQ-824, piroksamid, AN-9, PBA, MS-275 i slično), E-7070, flavopiritol, UCN-01, CGP41251, CCI-779, KT5555, HMN-214, Y-27632, vatalanib/PTK-787A, MGCD0130, temsirolirnus, (R)-roskovitin, indisulam i slično.

Kao aktivator apoptoze može se spomenuti bortezomib, arglabin, R-l 15777, KW-2401, BMS-214662, tipifarnib, lonafarnib, arglabin, beksaroten, eksisulind, glufosfamid, irofulven, MX-126374, MX-2167, GRN163, GM95, MST-312, (-)-EGCG (Teavigo) i slično.

Kao agens za gensku terapiju raka može se spomenuti A-007, Ad/Q5-H-sDd, apazikon, AVE-8062, MS-214662, kombretastatin A-4, didoks, dolastatin-10, gangliozdina vakcina, GivaRex, ILX-23-7553, interleukini, itriglumid, KW-2401, MCC-465, miriplatina, MUC-1 vakcina , OSI-7904L, trombocimi faktor 4, SR-271425, ZK-230211 i slično.

Kao drugi antitumorski agensi mogu se spomenuti L-asparaginaza, tretinoin, levoleukovorin kalcijum, celmoleukin, 1111 n-pentetreotid, ibandronat natrijum hidrat, aminolevulinska kiselina hidrohlorid, ukrain, faktor matičnih ćelija , denileukin diftitoks, menatetrenon, metoksalen, trimetreksat glukuronat, IOR-R3, everolimus, citokeratin 19, dokserkalciferol, alitretionoin, beksaroten, verteporfin, morfin-sulfat sa odloženim otpuštanjem (oslobađanjem), Bacillus Calmette Guerin, megestrol acetat, menadion, floksuridin, tiotropin alfa, inozitol heksafosfat, augmerozen, Thio TEPA, korionski gonadotropin, histamin dihidrohlorid, likopen, talaporfin sidijum, tasonermin, arsen trioksid, levamizol hidrohlorid, folna kiselina, tenipozid, mebendazol, morfin hidrohlorid, ALA Me ester, anetol ditioletion, testosteron propionat, cinakalcet hidrohlorid, anetol ditioletion, testosteron, mitotan, natrijum tiosulfat, zevalin, beksar, lososov kalcitonin, novobiocin, aminoglutetimid, cflornitin hidrohlorid, lonidamin, amoksonoks, pirarubicin, vesnarion, pamidronat natrij, klodronat dinatrij, zoledronska kiselina monohidrat, amabustin hidrohlorid, ubestatin, amifostin hidrat, deoksispergvalin hidrohlorid, pentostatin, bisantren, peplomicin, jobengvan, amsakrin, trilostan, tramadol hidrohlorid, eliptinijev acetat, ladakamicin, bromebrat natrij, nitracin dihidrohlorid hidrat, altretamin, OROS-oksidon, fentanil citrat, aspirin, AERx morfin sulfat, karmustin, metoklopramid hidrohlorid, loperamid hidrohlorid, nilutamid, polisaharid K, ranimustin, atvogen, pipobroman, imikvimod (aktivatori interferona), kladribin, tibolon, suramin natrij, leflunomid, fentanil, oktreotid acetat, inozitol, ursodiol, povratić, lentinan, tetranabineks, agonisti kanabinoidnog receptora, pegazperaza, triklosan, ugljenikohidratni antigen 19-9, angiopeptin acetat, fotemustin, galijev nitrat, trabektebin, raltitreksed, zinostatin stimalamer, heksadecilfosfokolin, tazaroten, finasterid, klofarabin, temoporfm, SY-801, ljudski angiotenzin II, efaproksiral natrij, amonafid (DNK-interkalirajući agens), SP-1053C (DNK-interkalirajući agens), antineoplaston AS2-1, fenretinid (retinoidi), trabektebin, mamastatin, DOS-47, ECO-04601, timektatin, rhIGFBP-3, karboksiamidotriazol, CoFactor, davanat-1, tarikvidar, ONT-093, minobronska kiselina, minodronska kiselina, dofekvidar fumarat (inhibitori MDR-1), tarikvidar (inhibitori MDR-1), Davanat-1, moverastin, mitoksantron hidrohlorid, prokarbazin hidrohlorid, oktreotid acteta, porfimer natrij, pentostatin, kladribin, sobuzoksan, tretionoin, aceglaton, mitotan, porfimer natrij, eliptinijev acetat, AZD6126, tirapamazin, Bay43-9006, tipifarnib/Rl 15777, midostaurin, BMS-214662, EKB-569, E7107, CBP501, HMN-214, FK-866, VVF-536, SU-11248, MKT-077, fenoksodiol, NSC-330507, G-CSF, Edrecolomab (monoklonalna antitela), satumomab, sargramostin (GM-CSF), tamibaroten (derivat retinoida), arsen trioksid, dutasterid, menatetrenon, ZD4054, NIK-333, NS-9, ABT-510, S-2678, metioninasa, TAS-105, metastin, TOP-008, NCO-700, BCA i slično.

Kao «drugi antitumorski agensi» korišteni za terapiju multiplim lekovima poželjni su kompleksi platine, alkilirajući agensi i metabolički anatagonisti. Moguće je koristiti 2 ili 3 ili više farmaceutskih agensa u kombinaciji, dok je jedno od poželjnih ostvarenja kombinacija farmaceutskih agensa sa različitim mehanizmom djelovanja. Staviše, poželjan je odabir farmaceutskih agensa sa nuspojavavama koje se međusobno ne preklapaju.

Za kombinovanu upotrebu jedinjenja iz ovog izuma sa «drugim antitumorskim agensima» ova dva jedinjenja ili pak više vrsta jedinjenja može biti prisutno u istom preparatu. Dalje, preparat koji sadrži jedinjenje iz ovog izuma i preparat koji sadrži «drugi antitumorski agens» mogu biti simultano ili uzastopno administrirani.

Kad su dva agensa simultano administrirana, «simultano» uključuje primenu dva agensa, uz primenu jednog agensa i potom drugog agensa u periodu od nekoliko minuta posle prve primene. Pod «uzastopnim» se podrazumeva protok datog vremena. Na primer, primena drugog agensa nekoliko minuta do nekoliko desetaka minuta nakon primene prvog agensa, i primena drugog agensa nekoliko sati do nekoliko dana nakon primene prvog agensa su uključene, pri čemu protok vremena nije ograničen. Na primer, jedan agens može biti primenjen jedanput dnevno, a drugi agens može biti primenjen 2 ili 3 puta dnevno, ili jedan agens može biti primenjen jedanput nedeljno, dok drugi agens može biti primenjen jedanput dnevno i slično.

Kad se jedinjenje iz ovog izuma koristi kao antitumorski agens, i kad se jedinjenje iz ovog izuma koristi u kombinaciji sa «drugim antitumorskim agensom«, dodatno se može dodati radioterapija, terapija aktiviranim limfocitima i slično.

Neki primeri postupka proizvodnje jedinjenja korištenog za ostvarenje ovog izuma prikazani su u sledećcm tekstu. Međutim, postupci proizvodnje jedinjenja iz ovog izuma nisu ograničene na ove primere.

Čak i u nedostatku opisa u Metodama proizvodnje, učinkovita proizvodnja može se dobiti dizajnom, poput uvođenja, kad je to potrebno, protektivne grupe u funkcionalnu grupu nakon čega slijedi deprotekcija u narednom koraku; podvrgavanja funkcionalne grupe svakom koraku kao prekursora i prevođenjem grupe u željenu funkcionalnu grupu u odgovarajućem koraku; izmena reda određenih postupaka proizvodnje i koraka; i slično.

Radni tretman u svakom koraku može se primijeniti pomoću tipične metode, pri čemu se izolacija i prečišćavanje provode kako je potrebno uz odabir pojedinačnih konvencionalnih metoda, poput kristalizacije, rekristalizacije, destilacije, razdjeljivanja, hromatografije u silika gelu, preparativnog HPLC-a i slično, ili njihovo kombiniranje.

Postupak proizvodni e 1

pri čemu je Hal halogeni atom, poput atoma hlora, atoma broma i slično, R<c>', R<c2>, Rc3 i R<c4>su isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili gore definisana «Ci-r, alkilna grupa», R<3>je R<3>osim atoma vodonika, R°<5>je otpuštajuća grupa poput atoma vodonika, p-toluensulfoniloksi,

metansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi i slično, a drugi simboli su kako je gore defmisano.

Korak 1

Jedinjenje [3] može se dobiti reakcijom jedinjenja [1] sa jedinjenjem [2] u rastvaraču poželjno pod atmosferom azota od hlađenja do sobne temperature.

Kao rastvarači mogu se spomenuti etarski rastvarači poput 1,4-dioksana, dietilnog etra, 1,2-dimetoksietana, tetrahidrofurana (THF) i slično; ugljovodonični rastvarači poput benzena, toluena, ksilena, heksana i slično; i slično.

Korak 2

Jedinjenje [5] može se dobiti reakcijom jedinjenja [3] sa jedinjenjem [4] u rastvaraču poželjno pod atmosferom azota uz zagrevanje.

Kao rastvarač može se spomenuti anhidrid sirćetne kiselin, acetil hlorid, fosfor oksihlorid i slično.

Ovde je Hal poželjno atom broma ili atom hlora. Jedinjenje [6] može se dobiti reakcijom jedinjenja [5] sa halogenirajućim agensom poput fosforn oksihlorida, N-bromsukcinimida, N-jodsukcinimida i slično, u rastvaraču poput trifluorometansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, koncentrovane sumporne kiseline, N,N-dimetilformamida (DMF), vode i slično, pri sobnoj temperaturi do uz zagrevanje.

Korak 4

Jedinjenje [8] može se dobiti reakcijom jedinjenja [6] sa jedinjenjem [7] u rastvaraču uz zagrevanje.

Kao rastvarao mogu se spomenuti alkoholni rastvarači, poput metanola sa vodom ili bezvodnog, etanola i slično; etsrskih rastvarača poput 1,4-dioksana, tetrahidrofurana (THF) i slično, i slični rastvarači.

Jedinjenje [10] može se dobiti reakcijom jedinjenja [8] sa jedinjenjem [9] u rastvaraču uz zagrevanje.

Kao rastvarač mogu se spomenuti eterna otapala poput difeniletera i slično; anhidrida sirćetne kiseline, acetiln hlorida i slično.

Korak 6

Jedinjenje [11] može se dobiti uvođenjem otpuštajuće grupe u jedinjenje [10] pomoću konvencionalne metode.

Na primer, jedinjenje [11] može se dobiti reakcijom jedinjenja [10] sa metansulfonil hloridom, p-toluensulfonil hloridom, trifluorometansulfonskim anhidridom i slično, u trietilaminu, piridinu i slično ako je potrebno u rastvaraču .

Kao rastvarači mogu se spomenuti acetonitril; etarski rastvarači poput tetrahidrofurana i slično; halogeni rastvarači poput dihlorometana i slično, i slično.

Korak 7

Jedinjenje [1-1-1] može se dobiti reakcijom jedinjenja [11] sa jedinjenjem [12] uz zagrevanje u rastvaraču, po potrebi.

Kao rastvarač može se spomenuti N,N-dimetilacetamid, hloroform i slično.

Kako bi se poboljšala efikasnosti reakcije može se dodati 2,6-lutidin.

Postupak proizvodnje 1- 1

gde je svaki simbol kako je gore defmisano.

Korak 1

Jedinjenje [14] može se dobiti reakcijom jedinjenja [1] sa jedinjenjem [13] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 1.

Korak 2

Jedinjenje [15] može se dobiti reakcijom jedinjenja [14] sa jedinjenjem [4] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 2.

Korak 3

Jedinjenje [16] može se dobiti reakcijom jedinjenja [15] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 3.

Korak 4

Jedinjenje [17] može se dobiti reakcijom jedinjenja [16] sa jedinjenjem [7] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 4.

Korak 5

Jedinjenje [18] može se dobiti reakcijom jedinjenja [17] sa jedinjenjem [9] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 5.

Korak 6

Jedinjenje [19] može se dobiti reakcijom jedinjenja [18] na isti način kao u postpku proizvodnje 1, Korak 6.

Korak 7

Jedinjenje [20] može se dobiti redukcijom jedinjenja [19] pomoću konvencionalne metode poput redukcije sa cinkom ili gvožđem u neutralnim ili alkalnim uslovima; gvožđem ili kiselinom; kalajem ili kalaj (II) hloridom i koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom; alkalnim slufidom; alkalnim hidrosulfitom i slično; ili hidrogenizacijom pod atomsferom vodonika i slično.

Na primer, jedinjenje [20] može se dobiti dodavanjem sirćetne kiseline i cinkovog praha u jedinjenje [19] uz hlađenje kako bi se omogućila reakcija pri sobnoj temperaturi. Alternativno, jedinjenje [20] može se dobiti dodavanjem paladij-ugljenika rastvoru jedinjenja

[19] u mešanom rastvaraču koji čine smeša THF-a i metanola pod atmosferom vodonika kako bi se omogućila reakcija pri sobnoj temperaturi.

Korak 8

Jedinjenje [1-1-2] može se dobiti reakcijom jedinjenja [20] sa jedinjenjem [12] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 7.

Korak 9

Jedinjenje [21] se može dobiti reakcijom jedinjenja [20] sa metansulfonil hloridom u rastvaraču u prisustvu baze poput trietilamina, piridina i slično uz hlađenje.

Kao rastvarač mogu se spomenuti acetonitril; etarski rastvarači poput tetrahidrofurana i slično; rastvarači halogena poput dihlorometana i slično, i slični rastvarači.

Jedinjenje [1-1-3] može se dobiti reakcijom jedinjenja [21] sa jedinjenjem [12] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 7.

Postupak proizvodnje 2

pri čemu jeRc<6>atom vodonika ili Cm alkilna grupa, SR<c7>(R<c7>je niži alkil poput metila, etila i slično ili benzila) je odlazeća grupa, a drugi simboli su kako je gore defmisano.

Korak 1

Jedinjenje [24] može se dobiti reakcijom jedinjenja [22], dobijeno na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 1 do Korak 4, sa jedinjenjem [23].

Korak 2

Jedinjenje [25] može se dobiti ciklizacijom jedinjenja [24] pomoću konvencionalne metode. Na primer, jedinjenje [25] može se dobiti mešanjem jedinjenja [24] u rastvaraču poput N,N-dimetilformamida i slično u prisustvu trietilamina pri sobnoj temperaturi.

Korak 3

Jedinjenje [26] može se dobiti reakcijom jedinjenja [25] sa nižim alkilnim halidom ili benzilnim halidom u prisustvu baze.

Kao baza mogu se spomenuti kalij um karbonat, natrijum karbonat, litijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid i slično, pri čemu je poželjan kalijum karbonat.

Kao niži alkil halid, mogu se spomenuti metil jodid, etil jodid, benzil jodid i slično, dok je metil jodid poželjan.

Korak 4

Jedinjenje [1-2] može se dobiti reakcijom jedinjenja [26] sa jedinjenjem [12] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 7.

Postupku proizvodnje 3

gde R<4>je R<4>osim atoma vodonika, a drugi simboli su kako je gore definisano.

Korak 1

Jedinjenje [28] može se dobiti reakci jom jedinjenja [1] sa jedinjenjem [27] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 1.

Korak 2

Jedinjenje [29] može se dobiti reakcijom jedinjenja [28] sa jedinjenjem [4] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 2.

Korak 3

Jedinjenje [30] može se dobiti reakcijom jedinjenja [29] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 2.

Korak 4

Jedinjenje [32] može se dobiti reakcijom jedinjenja [30] sa jedinjenjem [31] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 5.

Korak 5

Jedinjenje [34] može se dobiti reakcijom jedinjenja [32] sa jedinjenjem [33] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 5.

Korak 6

Jedinjenje [35] može se dobiti reakcijom jedinjenja [34] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 6.

Korak 7

Jedinjenje [37] može se dobiti reakcijom jedinjenja [35] sa jedinjenjem [36] na isti način kao u Metodi proizvodnje 1, Korak 7.

Korak 8

Jedinjenje [1-3-1] može se dobiti mešanjem jedinjenja [37] u rastvaraču , u prisustvu baze, pri sobnoj temperaturi do refluksa.

Kao baza mogu se spomenuti kalijum karbonat, natrijum karbonat, litijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum metoksid i slično, a poželjni su kalijum karbonat i natrijum metoksid.

Kao rastvarači mogu se spomenuti alkoholni rastvarači, poput metanola, etanola, n-propanola, izopropanola i slično; smeše ovih rastvarači i amidnih rastvarača poput N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida i slično, halogenih rastvarača poput dihlorometana, hloroforma, ugljentetrahlorida, 1,2-dihloroetana i slično ili etarski rastvarači poput tetrahidrofurana (THF) i slično.

Metoda proizvodnje 4- 1

gde je svaki simbol kako je gore definisano.

Korak 1

Jedinjenje [3 ] može se dobiti reakcijom jedinjenja [36] sa karbonildiimidazolom u rastvaraču u prisustvu tercijarnog amina poput trietilamina i slično pod atmosferom azota ili argona od hlađenja do sobne temperature i potom reakcijom sa jedinjenjem [1].

Kao rastvarač mogu se spomenuti N,N-dimetilformamid, hloroform, dihlorometan, tctrahidrofuran i slično.

Korak 2

Jedinjenje [39] može se dobiti acilacijom jedinjenja [3] sa jedinjenjem [38] poželjno pod atmosferom azota konvencionalnom metodom.

Na primer, kad je Rcl vodonik, jedinjenje [38] može se kondenzovati sa jedinjenjem [3] koristeći anhidrid sirćetne kiseline, acetil hlorid, pivaloil hlorid, metansulfonil hlorid i slično, naročito metansulfonil hlorid i slično, naročito metansulfonil hlorid u rastvaraču poput N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida i slično.

Korak 3

Jedinjenje [40] može se dobiti reakcijom jedinjenja [39] u rastvaraču u prisustvu baze pri sobnoj temperaturi do temperature grejanja.

Kao rastvarači se mogu spomenuti voda, etanol-voda, tetrahidrofuran-voda i slično, a voda je poželjna.

Kao baza mogu se spomenuti kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, litijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid i slično, a poželjan je natrijum hidroksid.

Korak 4

Jedinjenje [41] može se dobiti reakcijom jedinjenja [40] sa N,N-dimetilformamid dimetilacetalom u rastvoru N,N-dimetilformamida poželjno pod atmosferom azota.

Korak 5

Jedinjenje [42] može se dobiti redukovanjem jedinjenja [41] konvencionalnom metodom.

Na primer, jedinjenje [42] može se dobiti tretiranjem sa redukujućim agensom poput natrijum borhidrida, natrijum cijanoborhidrida i slično u alkoholnom rastvaraču poput metanola, etanola, izopropanola, terc-butanola i slično ili mešanom rastvaraču od navedenih rastvarača pod atmosferom azota.

Korak 6

Jedinjenje [43] može se dobiti reakcijom jedinjenja [42] sa jedinjenjem [9] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 5.

Korak 7

Jedinjenje [44] može se dobiti reakcijom jedinjenja [43] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 6.

Korak 8

Jedinjenje [1-1-4] može se dobiti reakcijom jedinjenja [44] sa jedinjenjem [12] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 7.

Postupak proizvodnje 4-2

gde je svaki simbol kako je gore definisano.

Korak 1

Jedinjenje [28] može se dobiti reakcijom jedinjenja [45] sa jedinjenjem [1] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 1 .

Korak 2

Jedinjenje [46] može se dobiti reakcijom jedinjenja [28] sa jedinjenjem [38] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 2.

Korak 3

Jedinjenje [47] može se dobiti reakcijom jedinjenja [46] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 3.

Korak 4

Jedinjenje [48] može se dobiti reakcijom jedinjenja [47] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 4.

Korak 5

Jedinjenje [49] može se dobiti reakcijom jedinjenja [48] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 5.

Korak 6

Jedinjenje [50] može se dobiti reakcijom jedinjenja [49] sa jedinjenjem [33] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 5.

Korak 7

Jedinjenje [51] može se dobiti reakcijom jedinjenja [50] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 6.

Korak 8

Jedinjenje [52] može se dobiti reakcijom jedinjenja [51] sa jedinjenjem [36] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 7.

Korak 9

Jedinjenje [1-3-2] može se dobiti reakcijom jedinjenja [52] na isti način kao u postupku proizvodnje 3, Korak 8.

Postupak proizvodnje 4- 3

pri čemu je Rc7 atom halogena poput atoma broma, atoma hlora i slično ili hidroksilna grupa, a drugi simboli su kako je gore definisano.

Korak 1

Jedinjenje [53] može se dobiti reakcijom jedinjenja [45] sa karbonildiimidazolom u rastvaraču u prisustvu tercijarnog amina poput trietilamina i slično pod atmosferom azota ili argona od hlađenja do sobne temperature, i potom reakcijom sa amonijakom.

Kao rastvarač mogu se spomenuti N,N-dimetilformamid, hloroform, dihlorometan, tetrahidrofuran i slično.

Korak 2

Jedinjenje [54] može se dobiti reakcijom jedinjenja [53] sa jedinjenjem [38] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 2.

Korak 3

Jedinjenje [55] može se dobiti reakcijom jedinjenja [54] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 3.

Korak 4

Jedinjenje [56] može se dobiti reakcijom jedinjenja [55] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 4.

Korak 5

Jedinjenje [57] može se dobiti uvođenjem protektivne grupe ujedinjenje [56] konvencionalnom metodom.

Korak 6

Jedinjenje [58] može se dobiti reakcijom jedinjenja [57] na isti način kao u postupku proizvodnje 4-1, Korak 5.

Korak 7

Jedinjenje [59] može se dobiti reakcijom jedinjenja [58] sa jedinjenjem [33] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 5.

Korak 8

Jedinjenje [60] može se dobiti reakcijom jedinjenja [59] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 6.

Korak 9

Jedinjenje [61] može se dobiti reakcijom jedinjenja [60] sa jedinjenjem [36] na isti način kao u postupku proizvodnje 1, Korak 7.

Korak 10

Jedinjenje [62] može se dobiti reakcijom jedinjenja [61] na isti način kao u postupku proizvodnje 3, Korak 8.

Korak 11

Jedinjenje [63] može se dobiti uklanjanjem zaštite (deprotekcijom) jedinjenja [62] konvencionalnom metodom.

Korak 12

Jedinjenje [1-3-3] može se dobiti reakcijom jedinjenja [63] sa jedinjenjem [64] konvencionalnom metodom.

Na primer, kad je Rc7 hidroksilna grupa, jedinjenje [63] reaguje sa agensom za kondenzacijumpoput dietil azodikarboksilata, diizopropil azodikarboksilata i slično i trifenilfosfina u rastvaraču poput N,N-dimetilformamida, acetonitrila, tetrahidrofurana i slično pod atmosferom azota ili argona prema Mitsunobu reakciji.

Primeri

Primer 1-1

Sinteza N-{3-[5-(4-bromo-2-fiuoro-fenilamino)-3-ciklopropil-8-metil-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidin-l-il]fenil}-metansulfonamida

Korak1 Sinteza l-ciklopropil-3-(nitrofenil)uree

Rastvoru ciklopropilamina 1 (9 g) u tetrahidrofuranu (250 ml) dodat je 3-nitrofenilizocijanat 2 (25 g) u malim porcijama, i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Talog precipitiran iz reakcijske smeše filtrirana je usisavanjem, isprana etil acetatom i osušena kako bi se dobila l-ciklopropil-3-(nitrofenil)urea 3 (33 g, 99%) kao žuti talog.

Korak2 Sinteza l-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4,6-triona

l-ciklopropil-3-(nitrofenil)urei 3 (33 g) dobijena u Koraku 1 dodat je anhidrid sirćetne kiseline (99 ml) i malonska kiselina 4 (17 g) pa je smeša mešana uz zagrevanje pri 110 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodat hloroform, pa je smeša mešana pri sobnoj temperaturi tokom 10 min. Materijal nerastvran u hloroformu je profiltriran usisavanjem i osušen kako bi se dobio l-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4,6-trion 5 (28 g, 65%) kao smeđa čvrsta supstanca.Korak3 Sinteza 6-hloro-3-ciklopropil-l-(3-nitrofenil)-lH-pirimidin-2,4-dion l-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4,6-trion 5 (28 g) dobijenom u Koraku 2 dodata je voda (3 ml), u kapima je dodavan fosfor oksihlorid (72 ml) u malim porcijama uz mešanje, pa je smeša mešana uz zagTevanje na 110 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ulivena u ledenu vodu u malim porcijama pa je precipitirana čvrsta supstanca profiltrirana usisavanjem. Filtrat je rastvoren u hloroformu (300 ml), ispran vodom (30 ml) i slanom vodom (30 ml), te je organski sloj osušen na magnezijum sulfatu i koncnetrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (hloroformraceton = 9:1) kako bi se dobila 2:1 smeša (10 g, 34%) 6-hloro-3-ciklopropil-l-(3-nitrofenil)-lH-pirimidin-2,4-diona 6 i 4-hloro-3-ciklopropil-l-(3-nitrofenil)-lH-pirimidin-2,6-diona 7 kao bela čvrsta supstanca.Korak4 Sinteza 3-ciklopropil-6-metilamino-(3-nitrofenil)-lH-pirimidin-2,4-diona

Smeši (30 g) 6-hloro-3-ciklopropil-l-(3-nitTofenil)-lH-piirmidin-2,4-diona 6 i 4-hloro-3-ciklopropil-l-(3-nitrofenil)-lH-pirimidin-2,6-diona 7 dobijenoj u Koraku 3 dodat je etanol (300 ml) i 40%-tna rastvor (150 ml) metilamina u metanolu, pa je smeša mešana uz zagrevanje na 80 °C tokom 4,5 sata, ohlađena na ledu te je preciptirana čvrsta supstanca profiltrirana usisavanjem. Talog je ispran vodom (1 litra) i osušen kako bi se dobio 3-ciklopropil-6-metilamino-l-(3-nitrofenil)-lH-pirimidin-2,4-dion 8 kao bela čvrsta supstanca.

Korak5 Sinteza 3-ciklopropil-5-hidroksi-8-metil-l-(3-nitrofenil)-lH,8H-pirido-[2,3-d]-pirimidin-2,4,7-triona

3-ciklopropil-6-metilamino-l-(3-nitrofenil)-lH-piirmidin-2,4-dionu 8 (16 g) dobijnom u Koraku 4 dodatje difenil etar (160 ml) i dietil malonat 9 (40 ml), pae smeša mešana uz zagrevanje na 230 °C tokom 11 sati dok nastali etanol nije ispario. Reakcionaa smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (hloroform —> hloroform:aceton =9:1) kako bi se dobio 3-ciklopropil-5midroksi-8-metil-l-(3mitrofenil)-lH,8H-piridof2,3-d]pirimidin-2,4,7-trion 10 (10 g, 51%) kao smeđe penasto ulje.Korak6 Sinteza toluen-4-sulfonska kiselina-3-ciklopropil-8-metil-l-(3-nitrofenil)-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il estra

3-ciklopropil-5-hidroksi-8-metil-l-(3-nitrofenil)-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trionu 10 (18 g) dobijenom u Koraku 5 dodatje acetonitril (180 ml), tozil hlorid 11 (11 g) i

trietilamin (8 ml), te je smeša mešana uz zagrevanje do refluksa na 110 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodata voda (100 ml) i smeša je ekstrahovana hloroformom (800 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (50 ml), osušen na anhidrovanom magnezijum sulfatu i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je rekristaliziran iz hloroform:dietileter =1:5 kako bi se dobio toluen-4-sulfonska kiselina-3-ciklopropil-8-metil-l-(3-nitrofenil)-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il estar 12 (21 g, 82%) kaobela čvrsta supstanca.

Korak7 Sinteza toluen-4-sulfonska kiselina l-(3-aminofenil)-3-ciklopropil-8-metil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidropiriđo[2,3-d]pirimidin-5-il estra

Suspenziji toluen-4-sulfonska kiselina-3-ciklopropil-8-metil-l -(3-nitrofenil)-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il estra 12 (21 g), dobijenog u Koraku 6, u tetrahidrofuranu dodatje stano hlorid dihidrat (45 g) i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcijska smeša je alkalizovana zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom, nerastvorni neorganski proizvod je profiltriran usisavanjem koristeći celit kao pomagalo pri filtriranju, te je filtrat ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj jc ispran slanom vodom, osušen na anhidrovanom magenzijum sulfatu i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (hloroform:aceton = 9:1) kako bi se dobio toluen-4-sulfonska kiselina l-(3-aminofenil)-3-ciklopropil-8-metil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il estarl3 (15 g, 74%) kao bela čvrsta supstanca.

Korak8 Sinteza toluen-4-sulfonska kiselina 3-ciklopropil-l-(3-metansulfonilaminofenil)-8-metil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirirnidin-5-il estra

Toluen-4-sulfonska kiselina l-(3-aminofenil)-3-ciklopropil-8-metil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il estru 13 (5 g), dobijenom u Koraku 7 dodatje piridin (40 ml), rastvor metansulfonil hlorida 14 (0,9 ml) u hloroformu (10 ml) dodata je kap po kap uz mešanje na ledu i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 3 sata u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, dodata je 2N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen na anhidrovanom magenzijum sulfatu i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je suspendovan u dietil eter:heksan = 1:1 i filtriran usisavanjem kako bi se dobio toluen-4-sulfonska kiselina 3-ciklopropil-l-(3-metansulfonilaminofeniI)-8-metil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-iI estarl5 (5,5 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca.

Korak 9 N-{34t5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3-ciklopropil-8-metil-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2H-piridof2,3-d]pirimidin-l-il]fenil}-metansulfonamida

Toluen-4-sulfonska kiselina 3-ciklopropil-l -(3-metansulfonilaminofeml)-8-metil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il estru 15 (3,5 g), dobijen u Koraku 8 dodatje 2-fluoro-4-bromoanilin 16 (23 g) i smeša je mešana uz zagrevanje na 135 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (hloroform:aceton = 9:1) kako bi se dobio N-{3-[5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3-ciklopropil-8-metil-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidin-l-il]fenil}-metansulfonamid (3,0 g, 83%) kao bela čvrsta supstanca.

MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590 (M-H).

1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,66 (s, IH), 3,02 (s, IH), 5,36 (s, IH), 7,13 (d, J=9,0 Hz, IH), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,74 (d, J=9,0 Hz, IH), 10,00 (brs, IH), 10,53 (brs, IH).

Primeri 1-2 do 1-343

Na isti način kao i u Primeru 1-1, dobijeni su jedinjenja iz primera 1-2 do 1-343. Njihove strukturne formule prikazane su u Tablici 1-1 do 1-58 uz Primer 1-1.

Primer2-1

Sinteza 5-(4-hloro-fenilamino)-8-metil-l ,3-difenil-lH, 8H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4,7-triona

Korak1 Sinteza l,3-difenil-pirimidin-2,4,6-triona

Anhidrid sirćetne kiseline (290 ml) dodatje u 1,3-difenilureu 18 (148 g), dodata je malonska kiselina 4 (81,6 g) pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 90 °C tokom 3 sata. Smeša je mešana na 100 °C tokom 1,5 sata te potom ohlađena do sobne temperature. Reakcijska smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talogu je dodat etanol (500 ml) i smeša je mešana na 90 °C. Kad je smeša ohlađena na 40 °C, kristali su sakupljeni filtracijom, isprani etanolom i osušeni kako bi se dobio 3-difenil-pirimidin-2,4,6-trion (78,0 g, prinos 40%).

Korak2 Sinteza 6-hIoro-l,3-difenil-lH-primidin-2,4-diona

1,3-difenilpirimidin-2,4,6-trionu 19 (78,0 g) dobijenom u Koraku 1 dodata je voda (16 ml). Kap po kap je dodat fosforni oksihlorid (422 ml) uz mešanje pri sobnoj temperaturi tokom 50 min. Nakon završetka te reakcije, smeša je mešana uz zagrevanje na 110 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijskoj smeši je dodata ledena voda u malim delovima i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj

je ispran slanom vodom i zasićenim vodenim natrijumm hidrogenkarbonata, pa osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu. Anhidrovan natrijum sulfat je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (heksametil acetat = 2:1—»-3:2) kako bi se dobio 6-hloro-l,3-difenil-lH-primidin-2,4-dion 20 (61,5 g, prinos 74%) kao bledo-žuti kristali.

Korak 3Sinteza 6-metilamino-l,3-difenil-lH-pirimidin-2,4-diona

Na isti način kao u Koraku 4 Primera 1-1 i koristeći 6-hloro-l,3-difenil-lH-primidin-2,4-dion 20 (5,0 g) dobijen u Koraku 2, etanol (25 ml) i 40%-tni rastvor (21,7 ml) metilamina u metanolu, dobijen je 6-metilamino-l,3-difenil-lH-pirimidin-2,4-dion 21 (4,42 g, prinos 90%) u vidu bezbojnih kristala.

Korak4 Sinteza etil (6-metilamino-2,4-diokso-l,3-difenil-l,2,3,4-tetrahidro-piirmidin-5-tiokarbonilj-karbamata

6-meh^amino-l,3-difenil-lH-pirimidin-2,4-dionu 21 (1,18 g) dobijenom u Koraku 3 dodatje N,N-dimetilformamid (5,9 ml), etil izotiocijanat format 22 (0,52 ml) pod atmosferom azota, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodata voda (30 ml), pa su kristali sakupljeni filtracijom i isprani vodom kako bi se dobio sirovi (6-metilamino-2,4-diokso-l,3-difenil-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-tiokarbonil)-karbamat 23 (1,68 g) u vidu bledo-žutih kristala, koji su korišteni u sledećem koraku bez prečišćavanja.Korak5 Sinteza 5-merkapto-8-metil-l,3-difenil-lH,8H-pirimido[4,5-d]piirmidin-2,4,7-triona

Sirovom (6-metilamino-2,4-diokso-l ,3-difenil-l ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-tiokarbonil)-karbamatu 23 (1,58 g) dobijenom u Koraku 4 dodat je N,N-dimetilformamid (8,4 ml), trietilamin (0,63 ml) pod atmosferom azota, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. U reakcijsku smešu je dodata voda (25 ml), smeša je mešana, dodata je 1N hlorovodonična kiselina (5,0 ml) i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kristali su sakupljeni filtracijom i isprani vodom kako bi se dobio sirovi 5-merkapto-8-metil-l,3-difenil-lH,8H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4,7-trion 24 u vidu žutih kristala, koji su korišteni u sledećem koraku bez prečišćavanja.

Korak6 Sinteza 8-metil-5-metilsulfanil-l,3-difenil-lH,8H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4,7-triona

Sirovom 5-merkapto-8-metil-l ,3-difenil-l H,8H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4,7-trionu 24 (100 ml) dobijenom u Koraku 5 dodat je N,N-dimetilformamid (0,5 ml). Pod atmosferom azota postupno su dodati kalijum karbonat (44 mg) i metil jodid 25 (20 u.1) pa je smeša mešana pri sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran vodom i slanom vodom, te osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu. Anhidrovan natrijum sulfat je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (heksametil acetat = 4:1—*3:1) kako bi se dobio 8-metil-5-metilsulfanil-l,3-difenil-lH,8H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4,7-trion 26 (91 mg, prinos 89%) u vidu smeđih kristala.

Korak7 Sinteza 5-(4-hloro-fenilamino)-8-metil-l ,3-diefenil-lH,8H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4,7-triona

8-metil-5-metilsulfanil-l,3-difenil-lH,8H-pirimido[4,5-d]piirmidin-2,4,7-trionu 26 (149 mg) dobijenom u Koraku 6 dodat je toluen (2 ml) i 4-hloroanilin 27 (97 mg), te je smeša mešana do refluksa tokom 3,5 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodatje dietil etar. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani dietilm eterom i osušeni kako bi se dobio 5-(4-hloro-fenilamino)-8-metil-l,3-difenil-lPI,8PI-pirimido[4,5-d]piirmidin-2,4,7-trion 28 (94 mg, prinos 53%) u vidu bezbojnih kristala.

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).

1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) S 2,68 (s, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,41-7,61 (m, IH), 7,80-7,87 (m, 2FI), 11,34 (s, IH).

Primer 2-2

Na isti način kao i u Primeru 2-1, dobijeni su jedinjenj iz Primera 2-2. Njihove strukturne formule prikazane su u Tablici 2-1 Primerom 2-1.

Primer 3-1

Sinteza 5-(4-bromo-fenilamino)-3-ciklopropil-6,8-dimetil-l-fenilamino-lH, 6H-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4,7-triona

Korak1 Sinteza l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-uree

Pod atmosferom azota tetrahidrofuran (80 ml) je dodat 4-bromofenil izocijanatu 30 (10,0 g) pa je u kapimao dodat rastvor ciklopropilamina 1 (3,17 g) u tetrahidrofuranu (20 ml) uz mešanje i hlađenje na ledu. Nakon završetka te reakcije smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, pa je reakciona smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talogu je dodat dietil etarheksan [1:1 (odnos zapremina) 100 ml] pa su nakon mešanja kristali sakupljni filtracijom i osušeni kako bi se dobila l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-urea 31 (12,9 g, višak) kao bezbojni kristali koji su korišteni u sledećem koraku bez prečišćavanja.

Korak 2 Sinteza l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-pirimidin-2,4,6-triona

l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-urei 31 (12,9 g) dobijenoj u Koraku 1 dodat je anhidrid sirćetne kiseline (25,8 ml) i malonska kiselina 4 (5,79 g) pod atmosferom azota, pa je smeša mešana na 100 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talogu je dodat dietil eter.etanol [4:1 (odnos zapremina), 100 ml] pa su nakon mešanja kristali sakupljni filtracijom i osušeni kako bi se dobio l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-pirimidin-2,4,6-trion 32 (11,9 g, prinos 73%) kao bledo-žuti kristali.Korak3 Sinteza l-(4-bromo-fenil)-6-hloro-3-ciklopropil-lH-pirimidin-2,4-diona l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-pirimidin-2,4,6-trionu 32 (11,8 g) dobijenom u Koraku 2 dodata je voda (1,31 ml). Kap po kap je dodat fosfor oksihlorid (17,0 ml) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon završetka te reakcije, smeša je mešana pri 110 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcionoj smeši je dodata ledena voda u malim porcijama i smeša je mešana na sobnoj temperaturi i ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran slanom vodom, pa zatim osušen na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Anhidrovan magnezijum sulfat je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (heksametil acetat = 2:1—»hloroform:aceton 30:1) kako bi se dobila 1:1,4 smeša (11,6 g, prinos 93%) l-(4-bromofenil)-6-hloro-3-ciklopropil-lH-pirimidin-2,4-diona 33 i 3-(4-bromo-fenil)-6-hloro-3-ciklopropil-1 H-pirimidin-2,4-diona 34 kao bledo-žuto penušavo ulje.

Korak 4Sinteza 1 -(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona

Smeša 1:1,3 (5,34 g, prinos 78%) l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 35 i l-(4-bromo-fenil)-3-cikIopropil-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 36 dobijena je kao bezbojni kristali, na isti način kao sinteza jedinjenja 8 koristeći 1:1,4 smjesu (7,00 g) l-(4-bromo-fenil)-6-hloro-3-ciklopropil-lH-piirmidin-2,4-diona 33 i l-(4-bromo-fenil)-6-hloro-l-ciklopropil-lH-pirimidin-2,4-diona 34 dobijenih u Koraku 3, etanol (20,9 ml) i 40%o-tni rastvoru (10,5 ml) metilamina u metanolu.

Korak5 Sinteza l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-5-hidroksi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triona

l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-5midroksi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trion 38 (0,40 g, prinos 32%) dobijen je uobliku bledo-žutih kristala, na isti način kao u Koraku 5 Primera 1-1, koristeći 1:1,3 smešu (1,00 g) l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-6-metilamino-lH-piirmidin-2,4-diona 35 i l-(4-bromo-fenil)-l-ciklopropil-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 36 dobijenih u Koraku 4, 2-metil-dietilmalonat 37 (2,56 ml) i difenil etar (1,49 g).Korak6 Sinteza toluen-4-sulfonska kiselina l-(4-bromo-fenil)-3-cikIopropil-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estar l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-5-hidroksi-6,8-di^ trionu 38 (400 mg) dobijenom u Koraku 5 dodatje acetonitril (8,0 ml), tozil hlorid 11 (458 mg) i trietilamin (0,34 ml) pod atmosferom azota, pa je smeša mešana do refluksa tokom 30 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (hloroforrmaceton = 25:1—»-20:1) kako bi se dobio toluen-4-sulfonska kiselina l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estar 39 (407 mg, prinos 74%) kao oker kristali.

Korak7 Sinteza l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-6,8-dimetil-5-fenilamino-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triona

Toluen-4-sulfonska kiselina 1 -(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-piirdo[2,3-d]pirimidin-5-il estru 39 (100 mg) dobijenom u Koraku 6 dodat je anilin 40 (0,64 ml) i smeša je mešana pri 150 °C tokom 2,5 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcionoj smeši je dodat dietil etenheksan [1:1 (odnos zapremina), 30ml], i kristali su sakupljeni filtracijom. Dobijeni kristali prečišćeni su hromatografijom na koloni (hloroform.aceton = 15:1) kako bi se dobio l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-6,8-dimetil-5-fenilamino-lH,8H-piirdo[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trion 41 (81 mg, prinos 93%) kao bledo-žuti kristali.

Korak8 Sinteza 5-(4-bromo-fenilamino)-3-ciklopropil-6,8-dimetil-l-fenilamino-lH,6H-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4,7-triona

l-(4-bromo-fenil)-3-ciklopropil-6,8-dimetil-5-fenilamino-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trionu 41 ( 78 mg) dobijenom u Koraku 7 dodat je hloroform-metanol [1:1 (odnos zapremina), 2,0 ml] i kalijum karbonat (22 mg) te je smeša mešana pri sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Smeša je potom mešana do refluksa tokom 3 sata i ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (hloroform:aceton = 50:1) kako bi se dobio 5-(4-bromo-fenilamino)-3-ciklopropil-6,8-dimetil-l-fenilamino-lH,6H-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4,7-trion 42 (23 mg, prinos 62%) kao bezbojni kristali.

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 0,77-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,72-2,74 (m, IH), 3,20 (s, 3H), 6,86 (d, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,34-7,51 (m, 5H), 11,36 (s, IH).

Primer 3-7

Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4J-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metansulfonamida

Korak1 Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metansulfonamida

3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksaliidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estru 43 (30,0 g) dobijenom na isti način u Primeru 4-2, Koraku 6 koji će se spomenuti kasnije i N-(3-aminofenil)metansulfonamidu 44 (10,9 g), dodatje N,N-đimetilacetamid (60,0 ml) i 2,6-lutidin (6,82 ml) i smeša je mešana pri 130 °C tokom 3,5 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijskoj smeši je dodat metanol (60 ml) uz mešanje pa je smeša mešana tokom 2 sata. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metansulfonamid 45 (30,5 g, prinos 96%) kao bezbojni kristali.

Korak2 Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metansulfonamida

Pod atmosferom azota, rastvoru (18,5 g) 28%-tnog natrijum metoksida u metanolu dodatje tetrahidrofuran (284 ml) i N-{3-[3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metansulfonamid 45 (28,4 g) dobijen u Koraku 1 i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodata je sirćetna kiselina (12,5 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Mešani rastvarač 9:1 (426 ml) 1-butanola i vode dodati sue kako bi se dobila čvrsta supstanca i smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana preko noći, pa su kristali sakupljeni filtracijom i osušeni. Mešani rastvarač 9:1 (426 ml) 1-butanola i vode ponovno je dodat kako bi se dobili kristali, pa je smeša mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana preko noći. Kristali su sakupljeni filtracijom i isprani mešanim rastvaračem 9:1 metanola i vode i osušeni kako bi se dobio N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metansulfonamid 46 (26,35 g, prinos 93%) kao beli kristali. MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H).

1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, IH), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J=9,0 Hz, IH), 7,09-7,14 (m, IH), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, IH), 7,52-7,58 (m, IH), 7,79 (dd, J=l,8, 9,0 Hz, IH), 9,89 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primeri3-2 do 3-6, 3-8 i 3-9

Na isti način kao u Primerima 3-1 i 3-7, dobijeni su jedinjenja iz Primera 3-2 do 3-6, 3-8 i 3-9. Njihove strukturne formule prikazane su u Tablici 3-1 do 3-2 sa Primerima 3-1 i 3-7.

Primer 3-10

Tretiranjem N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metansulfonamida 46 u skladu sa konvencionalnim postupcima, dobijene su njegove soli natrijuma i kalijuma.

Natrij umova so N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metansulfonamida: 1H-NMR (DMSO-đ6, 300MHz) 5 0,47 (brs, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,35 (brs, IH), 2,82 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,69 (t, J=8,8 Hz, IH), 6,81 (d, J=8,l Hz, IH), 6,98 (s, IH), 7,02 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,10-7,30 (m, 211), 7,38 (d, J=9,2 Hz, IH), 10,22 (brs, IH).

MS (ESI) m/z 652 [MH]+.

Kalijumova so N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6 J-tetjahidro-2H-pirido[43-d]pirimidin-l-il]fenil}metansulfon

Primer 4-1

N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido [4,3 -djpirimidin-1 -il] fenil} acetamid

Korak1 Sinteza l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)uree

Pod atmosferom azota, N,N-karbonildiimidazolu (39,9 g) dodatje N,N-dimetilformamid (200 ml) i trietilamin (34,3 ml) pa je rastvor 2-fluoro-4-jodoanilina 47 (48,5 g) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) postepeno dodavan uz mešanje na ledu. Nakon završetka te reakcije, smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcijska smeša je ohlađena na ledu i postupno je dodavan ciklopropilamin (21,3 ml). Reakcijska smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata i postupno dodavana u vodu-toluen [2:1 (odnos zapremina), 750 ml] uz mešanje. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobila l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)urea 48 (61,3 g, prinos 93,4%) kao bezbojni kristali.

Korak2 Sinteza l-ciUopropil-3-(2-fluoro-4-jodofenil)pirimidm-2,4,6-triona

l-cikIopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)urei 48 (61,0 g) dobijenoj u Koraku 1 i malonskoj kiselini 4 (19,9 g) dodati su anhidrid sirćetne kiseline (300 ml) i acetil hlorid (27,2 ml), pa je smeša mešana pod atmosferom azota pri 60 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smeša je postupno dodavana u vodu-toluen [2:1 (odnos zapremina), 900 ml] uz mešanje. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodofenil)pirimidin-2,4,6-trion 49 (60,9 g, prinos 82%) kao bledo-žuti kristali.Korak3 Sinteza 6-hloro-3-ciklopropil-l -(2-fluoro-4-jodofenil)-lH-pirimidin-2,4-diona

l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodofenil)pirimidin-2,4,6-trionu 49 (59,0 g) dobijenom u Koraku 2 dodati su fosforni oksihlorid (85,0 ml) i đimetilanilin (29,0 ml), pa je voda (8,3 ml) postupno dodavana u smesu uz mešanje pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na ledu i postupno je dodavan ciklopropilamin (21,3 ml). Po završetku te reakcije smeša je mešana uz zagrevanje na 110 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je pu kapima dodavana u vodu-toluen [2:1 (odnos zapremina), 900 ml] uz mešanje. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Organski sloj je odvojen, i

uzastopno ispran vodom (300 ml) i slanom vodom (300 ml). Dodati su anhidrovan magnezijum sulfat i aktivni ugalj pa je smeša mešana. Anhidrovan magnezijum sulfat i aktivni ugalj su otfiltrirani i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila 2:1 smeša (62,9 g) 6-hloro-3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-lH-pirimidin-2,4-diona 50 i 6-hloro-l-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-lH-pirimidin-2,4-diona 51 kao žuto penušavo ulje, koje je korišteno u sledećem koraku bez prečišćavanja.

Korak 4 Sinteza 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6-rnetilamino-lH-pirimidin-2,4-diona

Smeši 1:2 (62,9 g) 6-hloro-3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-lH-pirimidin-2,4-diona 50 i 6-hloro-l-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-lH-pirimidin-2,4-diona 51 dobijenoj u Koraku 3 dodati su metanol (189 ml) i rastvor (126 ml) 40%-tnog metilamina u metanolu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Precipitirani kristali su otfiltrirani i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je ekstrahovan hloroformom (200 ml) i vodom (200 ml), pa je organski sloj ispran slanom vodom (200 ml) i osušen na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Anhidrovan magnezijum sulfat je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila 2:1 smeša (34,55 g) 3-ciklopropil-l-(2-fiuoro-4-jodofenil)-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 52 i l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jođofenil)-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 53 kao žuti kristali, koja je korištena u sledećem koraku bez prečišćavanja.

Korak5 Sinteza 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hiđroksi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirirnidin-2,4,7-triona

Smeši 2:1 (34,6 g) 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 52 i l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodofenil)-6-metilaniino-lH-pirimidin-2,4-diona 53 dobijenoj u Koraku 4 i 2-metilmalonskoj kiselini 54 (10,2 g) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (173 ml), pa je smeša mešana na 100 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talogu je dodat aceton (104 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 30 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, precipitirani kristali su sakupljeni i filtrirani i osušeni kako bi se dobio 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hidroksi-6,8-dimetiI-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trion 55 (15,1 g, prinos u odnosu na 48, 21%) kao bezbojni kristali.

Korak6 Sinteza 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estra trifluorometansulfonske kiseline

Pod atmosferom azota, 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hidroksi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trionu 55 (33,0 g) dobijenom u Koraku 5, dodati su hloroform (165 ml) i 2,6-lutidin (10,4 ml), pa je u kapima, uz mešanje na ledu dodavan trifluorometansulfonski anhidrid 56 (14,4 ml). Nakon završetka te reakcije, smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 min i na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je sukcesivno isprana vodenim natrijum mdrogenkarbonatom (165 ml), 1N hlorovodoničnom kiselinom (165 ml) i slanom vodom (165 ml) i osušena na magnezijum sulfata. Anhidrovan magnezijum sulfat je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talogu je dodat 2-propanol (198 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa, pa je potom ohlađena na sobnu temperaturu. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio 3-ciklopropil-l-(2-fIuoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estar trifluorometansulfonske kiseline 43 (31,9 g, prinos 93%) kao bezbojni kristali.

Korak7 Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida

3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estru trifluorometansulfonske kiseline 43 (25,0 g) dobijenom u Koraku 6 i 3'-aminoacetanilidu 57 (7,33 g) dodati su N,N-dimetilacetamid (50,0 ml) i 2,6-lutidin (5,68 ml), pa je smeša mešana na 130 °C tokom 5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodatje metanol-voda [1:2 (odnos zapremina), 150 ml] uz mešanje. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fcnil}acctamid 58 (24,8 g, prinos 99%) kao bezbojni kristali.Korak8 Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-teathidro-2H-pirido [4, ^

Pod atmosferom azota, rastvoru (1,57 g) 28%-tnog natrijum metoksida u metanolu dodatje tetrahidrofuran (40 ml), pa je dodat N-{3-[3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]piirmidin-5-ilamino]fenil}acetamid58(5,0

g) dobijen u Koraku 7, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dodata je sirćetna kiselina (0,56 ml) i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodata je

voda i smeša je dalje mešana tokom 1 sata. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamid 59 (4,75 g, prinos 95%) kao bezbojni kristali.

1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J=8,8 Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,36 (t, J=8,2 Hz, IH), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J=2,0, 10,4 Hz, IH), 10,10 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-1 (alternativan postupak)

N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il] fenil} acetamid

Korak 1Sinteza l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)uree

Pod atmosferom azota, N,N-karbonildiimidazolu (82,1 g) dodatje N,N-dimetilformamid (400 ml) i trietilamin (70,5 ml) pa je u kapima dodavan rastvor 2-fluoro-4-jodoanilina 47 (100 g) u N,N-dimetilformamidu (100 ml), uz mešanje na ledu. Nakon završetka te reakcije, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na ledu i postupno je dodavan ciklopropilamin (44,0 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i postupno dodavana u vodu-toluen [2.T (odnos zapremina), 1500 ml] uz mešanje. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobila 1-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)urea 48 (129 g, prinos 95,5%) kao bezbojni kristali.

Korak2 Sinteza l-(2-cijano-acetil)-l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)uree

Pod atmosferom azota, l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)urea 48 (167 g) i cijanoosirćetnoj kiselini 73 (80,0 g), dodat je N,N-dimetilformamid (836 ml),pa je u kapima dodavan metansulfonilhlorid (72,8 ml) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena vodom i postupno je dodavan voda-izopropanol [2.T (odnos zapremina), 1670 ml]. Smeša je mešana uz hlađenje vodom tokom 1 sata i precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobila l-(2-cijano-acetil)-l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)urea74(192 g).

Korak3 Sinteza 6-amino-3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-lH-pirimidin-2,4-diona

l-(2-cijano-acetil)-l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)urei 74 (192 g) je dodata voda (962 ml) i 2N rastvor vodenog natrijum hidroksida (24,9 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje pri 80 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio 6-amino-3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-lH-pirimidin-2,4-dion 75 (178 g, prinos od 48, 88%) kao bledo-žuti kristali.Korak4 Sinteza N'-[l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-formamidina

Pod atmosferom azota, 6-amino-3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-lH-pirimidin-2,4-dionu 75 (178 g) dodati su N,N-dimetilformamid (356 ml) i N,N-dimetilformamid dimetilacetal (178 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dodat je izopropanol (178 ml) uz mešanje na sobnoj temperaturi, pa je u kapima dodata voda (1068ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N'-[l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-formamidin 76 (188 g, prinos 92%) kao žuti kristali.

Korak5 Sinteza 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona

Pod atmosferom azota, u t-butanol-etanol [2:1 (odnos zapremina), 250 ml] dodatje natrijum borohidrid (6,41 g), i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Uz hlađenje vodom, dodat je N'-[l-ciklopropil-3-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-formamidin 76 (50,0 g) i smeša je mešana tokom 2,5 sata. Uz hlađenje vodom, u kapima su sukcesivno dodati voda (225 ml) i 10%-tni vodeni rastvor limunske kiseline (175 ml), i smeša je mešana tokom 3 sata. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobili sirovi kristali 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 52, koji su korišteni u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.

Korak6 Sinteza 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-5-hidroksi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triona

Pod atmosferom azota, 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-ć-metilammo-lH-pirimidin-2,4-dionu 52 (34,4 g) i 2-metil-malonskoj kiselini 54 (15,2 g) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (34,4 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje na 100 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na 50 °C, postupno je dodat aceton (68,8 ml) i smeša je mešana tokom 30 min. Potom je postupno dodata voda (172 ml) i smeša je mešana tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu uz mešanje, precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobili sirovi kristali 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-5-hidroksi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triona 55 (25,9 g, prinos od 76, 58%) kao bledo-žuti kristali.

Korak7 Sinteza 3-cik]opropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estra p-toluensulfonske kiseline

Pod atmosferom azota, 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-5-hidroksi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trionu 55 (23,9 g) dodatje acetonitril (167 ml) i smeša je mešana uz hlađenje na ledu. Dodati su trietilamin (11,0 ml) i trimetilamin hidrohlorid (2,37 g), pa je u kapima dodat rastvor p-toluensulfonil hlorida 11 (12,3 g) u acetonitrilu (72,0 ml). Smeša je mešana uz hlađenje na ledu tokom 1 sata, pa je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dodat je metanol (239 ml) i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio p-toluensulfonska kiselina 3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estar 77 (28,7 g, prinos 91%) kao bezbojni kristali.

Korak8 Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamida

3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estru p-toluensulfonske kiseline 77 (28,0 g) i 3'-aminoacetanilidu 57 (13,2 g) dodati su N,N-dimetilacetamid (84,0 ml) i 2,6-lutidin (15,3 ml), i smeša je mešana na 130 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja uz mešanje, u kapima je dodat metanol (196 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[3-ciklopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamid 58 (25,2 g, prinos 93%) kao bezbojni kristali.

Korak9 Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]piirmidin-l-il]-fenil}-acetamida

Pod atmosferom azota, N-{3-[3-cikIopropil-l-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamidu 58 (45,7 g) dodatje tetrahidrofuran (366 ml) i u kapima je dodat rastvor (15,7 g) 28%-tnog natrijum metoksida u metanolu uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dodata je sirćetna kiselina (5,61 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Uz mešanje na 70°C u uljanom kupatilu, u kapima je dodata voda (366 ml) i smeša je mešana tokom 1 sata. Nakon hlađenja uz mešanje, kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio kristal 1 (46,0 g) N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimiđin-l-il]-feni]}-acetamida 59.

N,N-dimetilacetamid (184 ml) je dodat kristalu 1 (46,0 g) i smeša je mešana uz zagrevanje na 130 °C. Nakon potpunog rastvaranja, rastvor je profiltriran usisavanjem koristeći papir (5B) i ispran N,N-dimetilacetamidom (92,0 ml). Filtrat je mešan uz zagrevanje na 130 °C, pa su u kapima sukcesivno dodati 1-butanol (138 ml) i voda (96,0 ml) i je smeša mešana tokom 30 min. Potom je u kapima dodata voda (46 ml), i smeša je mešana tokom 30 min i zatim ohlađena uz mešanje. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio kristal 2 (41,7g) N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 59 kao bezbojni kristali.

Kristalu 2 (41,5 g) dodatje 1 -butanol-voda [19:1 (odnos zapremina), 415 ml] i smeša je mešana uz zagrevanje na 130 °C tokom 18 sati. Nakon hlađenja uz mešanje, kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamid 59 (40,7 g, prinos 89%) kao bezbojni kristali.

Primer4-3

N-{3-[3-ciklopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4J-triokso-3,4,6,7-terrahidro-2H-pirido[4,3-d]piirmidin-t-il]-fenil}-acetamid

Korak 1 Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinilfenilamirio)-6,8-dimetil-2,4 J-triokso-3,4,6 J-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida

Pod atmosferom azota, N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofeniIamino)-6,8-đimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-feni]}-acetamidu 59 (14,5 g) dobijenom u Primeru 4-1 dodati su hloroform (145 ml), trimetilsililacetilen 60 (4,99 ml) i trietilamin (13,1 ml). Dodati su bakar(I)-oksid (22 mg) i bis(trifenilfosfin)paladijum (II)-hlorid (83 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, ostatku su dodati aktivni ugalj (435 mg) i metanol (435 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 2 sata. Aktivni ugalj je otfiltriran dok je bio vruć i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen kroomatografijom na koloni (hloroform:aceton=10:l—>4:1) i dodatje toluen-aceton [5:1 (odnos zapremina), 87 ml] kako bi se dobili kristali. Smeša je mešana pri 80 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temepraturu, kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-tluoro-4-trimctilsilaniletinilfenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamid 61 (12,9 g, prinos 93%) kao bledo-žuti kristali.

Korak2 Sinteza N-{3-[3-ciklopropil-5-(4-etinil-2-fiuorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidm^^

N-{3 - [3-ciklopropi]-5-(2-fluoro-4-trimetib^

3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[43-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetarnidu 61 (1,00 g) dobijenom u Koraku 2 i kalijum karbonatu (236 mg) dodat je metanol/N,N-dimetilformamid [1:1 (odnos zapremina), 10,0 ml] i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Smeša je neutralizovana 2N hlorovodoničnom kiselinom, dodata je voda (10,0 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[3-ciklopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetiI-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamid 62 (815 mg, prinos 93%) kao bledo-žuti kristali.

1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 3H), 7,01-7,06 (m, IH), 7,09 (t, J=8,4 Hz, IH), 7,31 (dd, J=l,6, 8,4 Hz, IH), 7,36 (t, J=7,8 Hz, IH), 7,52 (dd, J=l,6, 11,6 Hz, IH), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, IH), 11,10 (s, IH).

Primer 4-16

N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4J-triokso-3,4,6,7-tetrahi pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}metansulfonamid

Korak1 Sinteza l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metiluree

Pod atmosferom azota, N,N-karbonildiimidazolu (61,4 g) dodati su N,N-dimetilformamid (300 ml) i trietilamin (52,8 ml), pa je u kapima dodavan rastvor 2-fluoro-4-jodoanilina 47 (74,8 g) u N,N-dimetilformamidu (75 ml) uz mešanje i hlađenje na ledu. Po završetku reakcije, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcijska smeša je ohlađena ne ledu i u kapima je dodat rastvror (60 ml) 40%-tnog metilamina u metanolu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i reakciona smeša je u kapima dodavana u vodu-toluen [2:1 (odnos zapremina), 1125 ml] uz mešanje. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobila l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metilurea 63 (87,9 g, prinos 94,8%) kao bezbojni kristali.

Korak2 Sinteza l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metilpirimidin-2,4,6-triona

Pod atmosferom azota, l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metilurei 63 (87,9 g) dobijenoj u Koraku 1 i malonskoj kiselini 4 (31,1, g) dodati su anhidrid sirćetne kiseline (264 ml) i acetil hlorid (42,5 ml), i smeša je mešana na 65 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je postupno dodavana u vodu-toluen [2.T (odnos zapremina), 800 ml] uz mešanje, i postupno je dodavan heksan (132 ml). Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metilpirimidin-2,4,6-trion 64 (75,3 g, prinos 69,5%) kao bledo-žuti kristali.

Korak3 Sinteza 6-hloro-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona

Pod atmosferom azota, l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metilpirimidin-2,4,6-trionu 64 (75,3 g) dodati su fosfor oksihlorid (116,3 ml) i dimetilanilin (39,5 ml), pa je dodavana voda (11,6 ml) u kapima uz mešanje na sobnoj temperaturi. Po završetku te reakcije, smeša je mešana na 125°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je u kapima dodavana u ledenu vodu (500 mI)/hloroform (150 ml) uz mešanje. Smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata, pa je dodat hloroform (150 ml). Organski sloj je odvojen, ispran uzastopno vodom (300 ml) i slanom vodom (300 ml) i osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu.

Anhidrovan natrijum sulfat je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ratvoru ostatka u hloroformu (250 ml) dodatje silika gel (200 ml) i smeša je mešana. Silika gel je otfiltriran i ispran hloroform/etil acetatom [10:1 (odnos zapremina, II]. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila 6:5 smeša (75,7 g, prinos 95,6%>) 6-hloro-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona 65 i 6-hloro-3-(2-fluoro-4-jodofenil)-! -metil-1 H-pirimidin-2,4-diona 66 kao bledo-žuti kristali.

Korak 4Sinteza l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metil-6-metilamino-lH-piirmidin-2,4-diona

Smeši 6:5 (75,7 g) 6-hloro-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-diona 65 i 6-hloro-3-(2-fluoro-4-jodofenil)-l-metil-lII-pirimidin-2,4-diona 66 dobijenoj u Koraku 3 dodati su metanol (227 ml) i 40%-tni rastvor (152 ml) metilamina u metanolu, i smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, pa su ostatku dodati toluen (150 ml) i voda (150 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 30 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobila smeša 6:5 (59,6 g, prinos 79,9%) l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-metil-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 67 i 3-(2-fluoro-4-jodofenil)-l-metil-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 68 kao bledo-žuti kristali.

Korak5 Sinteza l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hidroksi-3,6,8-trimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidm-2,4,7-triona

Smeši (59,6 g) l-(2-fluoro-4-jodofen!l)-3-metil-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 67 i 3-(2-fluoro-4-jodofenil)-l-metil-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona 68 u odnosu 6:5 dobijenoj u Koraku 4 i 2-metil-malonskoj kiselini 54 (20,7 g) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (180 ml) i smeša je mešana na 95 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodat tetrahidrofuran (350 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, kristali su sakupljeni filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni (hloroform:tetrahidrofuran = 18:1). Dodatje toluen (150 ml) dobijenom čvrstom ostatku i smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 30 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hidroksi-3,6,8-mmetil-lH,8H-pirido[2,3-d]piirmidin-2,4,7-lTion 69 (27,0 g, prinos 37%) kao bezbojni kristali.

Korak6 Sinteza l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-tirokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estra trifluorometansulfonske kiseline

Pod atmosferom azota, l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hidroksi-3,6,8-trimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trionu 69 (87,9 g) dobijenom u Koraku 5 dodati su hloroform (200 ml) i 2,6-lutidin (11,1 ml), pa je u kapima dodavan anhidrid trifluorometansulfonske kiseline 56 (14,9 ml) uz hlađenje i mešanje. Po završetku dodavanja, smeša je mešana pri istoj temperaturi tokom 30 min, pa zatim i na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Uz mešanje na ledu, reakcijskoj smeši je dodata voda (200 ml). Organski sloj je odvojen, ispran uzastopno vodom (300 ml) i slanom vodom (300 ml), i zaim osušen na anhidrovanom magnezijum sulfatu. Anhidrovan magnezijum sulfat je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodat 2-propanol (150 ml) i matični kristali su dodati pri sobnoj temperaturi kako bi se omogućila precipitacija kristala. Smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 30 min i ohlađena na sobnu temperaturu. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estar trifluorometansulfonska kiselina 70 (22,9 g, prinos 66%) kao bezbojni kristali.

Korak7 Sinteza N-{3-[l-(2-fluoro-4-jodofenil^ heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}metansulfonamida

1 -(2-fluoro-4-jodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il estru 70 (3,09 g) dobijenom u Koraku 6 i N-(3-aminofenil)metansulfonamidu 44 (1,14 g) dodati su N,N-dimetilacetamid (6,0 ml) i 2,6-lutidin (0,712 ml), i smeša je mešana pri 130 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodah su metanol/voda [1:2 (odnos zapremina), 18,0 ml] uz mešanje. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}metansulfonamid 71 (3,13 g, prinos 98%) kao bledo-siva čvrsta supranca.

Korak8 Sinteza N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3 -djpirimidin-1 -il]-fenil} metansulfonamida

Uz hlađenje, suspenziji N-{3-[l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidro-pirido[2,3-d]piriniidin-5-ilamino]-fenil}metansulfonamida 71 (3,10 g), dobijen u Koraku 7, u tetrahidrofuranu (31,0 ml) u kapima su dodati kalijum t-butoksid (1,33 g), metanol (0,482 ml) i tetrahidrofuran (15,5 ml), i smeša je mešana uz hlađenje tokom 2 sata. Dodata je sirćetna kiselina (1,36 ml), pa je smeša ostvaljena da se ugreje do sobne temperature i mešana tokom 1 sata. Reakcionka smeša je koncentrovana, dodati su metanol/voda [1:2 (odnos zapremina), 45,0 ml] i smeša je mešana pri sobnoj temepraturi tokom 1 sata. Kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[5-(2-fluoro-4-jođofenilamino)-3,6,8-rjimetil-2,4,7-triokso il]-fenil}metansulfonamid 72 (3,01 g, prinos 97%) kao bledo-siva čvrsta supstanca.

1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 1,26 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,93 (t, J=8,3 Hz, IH), 7,11-7,15 (m, IH), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,42 (t, J=8,3 Hz, IH), 7,52-7,57 (m, IH), 7,76-7,81 (m, IH), 9,94 (brs, IH), 11,21 (brs, IH).

Primer 4-144

N-{3-[5-(2-lfuoro-4-jodofenilamino)-3-(4-hidroksibutil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}acetamid

Korak 1Sinteza (2-fluoro-4-jodofenil)-uree

Pod atmosferom argona, rastvoru 2-fluoro-4-jođoanilina 47 (20,0 g) i trietilamina (23,6 ml) u hloroformu (200 ml) dodatje N,N-karbonildiimidazol (27,4 g) uz mešanje i hlađenje na ledu. Po završetku dodavanja, smeša je mešana uz hlađenje na ledu tokom 15 min i pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena ne ledu pa je postupno dodat 28%-tni amonijak (100 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, isprani vodom i osušeni kako bi se dobila (2-fluoro-4-jodofenil)-urea 78 (23,5 g, prinos 98,8%) kao bledo-ružičasti kristali.

Korak 2Sinteza l-(2-cijanoacetil)-3-(2-fluoro-4-jodofenil)-uree

Smeši (2-fluoro-4-jodofenil)-uree 78 (21,7 g) i cijanosirćetne kiseline 73 (7,88 g) u N,N-dimetilformamidu (108 ml) postupno je dodat metansulfonil hlorid (7,17 ml) uz mešanje pri istoj temperaturi. Smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 2 sata, te su postupno dodati voda-izopropil alkohol [1:2 (odnos zapremina), 210 ml]. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i isprani vodom kako bi se dobila l-(2-cijanoacetil)-3-(2-fluoro-4-jodofenil)-urea 79 (mokri kristali) koja je u sledećoj reakciji korištena u obliku mokrih kristala.

Korak3 Sinteza 6-amino-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-lII-pirimidin-2,4-diona

Suspenziji l-(2-cijanoacetil)-3-(2-fluoro-4-jodofenil)-uree 79 (mokri kristali) u vodi (110 ml) dodatje 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,96 ml) i smeša je mešana na 85 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uzastopno su postupno dodavani 2N hlorovodonična kiselina (3,96 ml) i izopropil alkohol (44,0 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata, precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, isprani izopropilm alkoholom i osušeni kako bi se dobila smeša 6-amino-1 -(2-fluoro-4-jodofenil)-1 H-pirimidin-2,4-diona 80 i 78 (21,8 g) kao bezbojni kristali, koji su korišteni u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.

Korak 4 Sinteza N'-[3-(2-fluoro-4-jodofenil)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina

Smeši (21,8 g) 6-amino-l-(2-fluoro-4-jodofenil)-lH-pirimidin-2,4-diona 80 i 78 dodat je N,N-dimetilformamid (42,0 ml) i N,N-dimetilformamid dimetilacetal (21,0 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4,5 sata. Uz mešanje na sobnoj temepraturi, dodat je izopropil alkohol (20,0 ml) pa je u kapima dodata voda (100 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min i precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, isprani vodom i osušeni kako bi se dobio N'-[3-(2-fluoro-4-jodofenil)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-N,N-dimetilformamidin 81 (21,7 g, prinos 67,7% od 78) kao bezbojni kristali.

Korak 5 Sinteza N'-[3-(2-fluoro-4-jodofenil)-l-(4-metoksibenziI)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina

Rastvoru N'-[3-(2-lfuoro-4-jodofenil)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina 81 (20,0 g) u N,N-dimetilformamidu (150 ml) dodati su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (14,9 ml) i 4-metoksibenzil hlorid 82 (10,1 ml) pri sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 75 °C tokom 2,5 sata, dodati su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (7,50 ml) i 4-metoksibenzil hlorid (4,00 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje na istoj temperaturi tokom 2,5 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uzastopno su u kapima dodati izopropil alkohol (150 ml) i voda (300 ml). Smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi i precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom i osušeni kako bi se dobio N'-[3-(2-fluoro-4-jodofenil)-l-(4-metoksibenzil)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidin 83 (20,2 g, prinos 77,8%) kao žuti kristali.

Korak6 Sinteza l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-diona

Suspenziji natrijum borohidrida (326 mg) u t-butanol/etanolu [1:2 (odnos zapremina), 18,0ml] dodat je N'-[3-(2-fluoro-4-jodofenil)-l-(4-metoksibenzil)-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidin 83 (3,00 g) uz mešanje pri sobnoj temperamri. Smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata, pa zatim na 65 °C tokom 2 sata. Uz mešanje pri sobnoj temperamri, uzastopno su dodati voda (30,0 ml) i amonijum hlorid (461 mg), i smeša je mešana kako bi se ohladila na sobnu temperaturu. Reakcioni rastvor je ekstrahovan dvaput etil actetatom. Organski slojevi su kombinovani, sukcesivno isprani zasićenim vodenim rastvorom hidrogenkarbonata i slanom vodom, osušeni na anhidrovanom natrijum sulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi prooizvod je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6-metilamino-lH-pirimidin-2,4-dion 84 (2,57 g, prinos 93,1%) kao bledo-žuti kristali.

Korak7 Sinteza l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hidroksi-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triona

Suspenziji 1 -(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6-metilamino-l H-pirimidin-2,4-diona 84 (13,3 g) u anhidridu sirćetne kiseline (13,0 ml) dodata je 2-metil-malonska kiselina 54 (4,90 g) i smeša je mešana uz zagrevanje na 90 °C tokom 3 sata i na 100 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na oko 50 °C, u kapima je dodat aceton (13,3 ml) pa je zatim dodata voda (75,0 ml). Nakon zasijavanja sa jedinjenje 85, dodat je aceton (30,0 ml) i smeša je mešana tokom 1,5 sata. Dodata je voda (30,0 ml) i smeša je mešana tokom 45 min, i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, isprani vodom i osušeni kako bi se dobio l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hidroksi-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-trion 85 (14,1 g, prinos 90,7%) kao bledo-oker kristali.

Korak8 Sinteza trifluorometansulfonska kiselina l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidropiridof2,3-d]pirimidin-5-il ester

Pod atmosferom argona, rastvoru l-(2-fluoro-4-jodofenil)-5-hidroksi-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triona 85 (14,1 g) u hloroformu (70,0 ml) dodati su 2,6-lutidin (3,79 ml) i trifluorometansulfonski anhidrid 56 (5,47 ml) uz hlađenje na ledu, i smeša je mešana uz hlađenje na ledu tokom 1 sata, i na sobnoj temperamri tokom 1,5 sata. Reakcionoj smeši je dodata zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i hloroform kako bi se omogućilo razdvajanje. Organski sloj je jedanput ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, dva puta 1N hlorovodoničnom kiselinom, jedanput zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijenom sirovom proizvodu dodat je izopropil alkohol (35,0 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje na temeperaturi od 95 °C tokom 30 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu uz mešanje, dodatje izopropil alkohol (35,0 ml) i smeša je mešana tokom 1 sata. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, isprani izopropil alkoholom i osušeni kako bi se dobio 1-(2-fluoro-4-)odofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il estar trifluorometansulfonske kiseline 86 (14,4 g, prinos 82,8%) kao smeđi kristali.

Korak9 Sinteza N-{3-[l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamida

l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l, 2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il estru trifluormetansulfonske kiseliene 86 (1,10 g) i

3'-aminoacetanilida 57 (285 mg) dodati su N,N-dimetilacetamid (2,20 ml) i 2,6-lutidin (221ul) smeša je mešana 130 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu uz mešanje je postupno dodavan metanol (12,0 ml). Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, isprani metanolom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidropiirdo[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamid 87 (1,04 g, prinos 94,6%) kao bezbojni kristali.

Korak 10Sinteza N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]piirmidin-l-il]-fenil}-acetamida

Rastvoru (305 mg) 28%-tnog natrijum metoksida u metanolu dodati su tetrahidrofuran (4,00 ml) i N-{3-[l-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-l,2,3,4,7,8-heksahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamid 87 (1,00 g). Unutrašnji zid je ispran tetrahidrofuranom (4,00 ml). Smeša je mešana pri sobnoj temperamri tokom 1,5 sata, dodata je 2N hlorovodnična kiselina (900 ul) i smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatku su dodati izopropil alkohol, metanol i voda, te je nakon refluksiranja smeša mešana do hlađenja na sobnu temperaturu. Precipitirani kristali su sakupljeni fdtracijom, isprani metanolom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2)4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-ilj-fenil}-acetamid 88 (974 mg, prinos 97,2%) kao bezbojni kristali.

Korak11 Sinteza N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l -il]-fenil}-acetamida trifluorometansulfonske kiseline

Suspenziji N-{3-[5-(2-fluoro-4-jođofenil)-3-(4-metoksibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 88 (960 mg) u anizolu (10,0 ml) dodat je aluminijum hlorid (1,94 g) uz mešanje u vodenom kupatilu. Smeša je mešana pri sobnoj temperamri tokom 37 sati, postupno je dodavan metanol (12,0 ml) i smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je otopljen u metanolu (12,0 ml) te je postupno dodavana 2N hlorovodnična kiselina (20,0 ml) uz mešanje u vodenom kupatilu. Smeša je mešana pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dodatje heksan (10,0 ml) i smeša je mešana tokom 1 sata. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, isprani heksanom, vodom i metanolom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,74riokso-3,4,6,74etrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida

89 (620 mg, prinos 78,1%) kao bezbojni kristali.

Korak 12Sinteza N-{3-[3-(4-benziloksibutil)-5-(2-fluoro-4-jodofe^ 2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirim

Pod atmosferom argona, suspenziji N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pinmidin-l-il]-fenil}-acetamida 89 (75,0 mg), 4-benziloksibutimom alkoholu 90 (25,0 ul) i trifenilfosfinu (37,0 mg) u tetrahidrofuranu (1,00 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (28,0 pl) uz hlađenje na ledu i mešanje. Smeša je mešana na istoj temperamri tokom 2 sata, pa su dodati 4-benziloksibutil alkohol (13,0 u.1), trifenilfosfin (19,0 mg) i diizopropil azodikarboksilat (14,0 ul). Smeša je mešana pri istoj temperaturi tokom 1 sata, pa su dodati voda i etil acetat kako bi se omogućilo razdvajanje. Organski sloj je ispran zasićenom vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen na anhidrovanom natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (hloroformretil acetat=2:l—>l:l) i tankoslojnom hromatografijom (heksan:aceton=l:l) u svrhu daljnjeg prečišćavanja kako bi se dobio N-{3-[3-(4-benziloksibutil)-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]piirmidin-l-il]-fenil}-acetamid 91 (74 mg, prinos 77%) kao bledo-žuti amorfni kristali.

Korak 13 Sinteza N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-3-(4-hidroksibutil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]piirmidin-l-il]-fenil}-acetamida

N-{3-[3-(4-benziloksibutil)-5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]piirmidin-l-il]-fenil}-acetarnida 91 (74 mg) je mešan uz refluksovanje tokom 5,5 sati u trifluorsirćetnoj kiselini (1,00 ml). Reakcijska smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, pa su ostatku dodati etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata kako bi se omogućilo razdvajanje. Organski sloj je sukcesivno ispran zasićenom vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, vodom i slanom vodom, osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodat diizopropil etar (1,00 ml) i smeša je mešana pri 60 °C do hlađenja na sobnu temperaturu uz mešanje. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani diizopropil eterom i osušeni kako bi se dobio jedinjenje 93 (26 mg) kao bezbojni kristali. Jedinjenje 93 je mešano u mešanom rastvoru zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata (300u.l), metanola (300ul) i etil acetata (300 pl) pri sobnoj temperaturi tokom 1 sata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen na anhidrovanom natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodat etil acetat, heksan i dietil etar i smeša je mešana na sobnoj temeperaturi tokom 1 sata. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, isprani heksanom i osušeni kako bi se dobio N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-3-(4-hidroksibutil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamid 92 (5 mg, prinos 8%) kao bezbojni kristali.

Primeri4-2,4-4-15,4-17-143 i 4-145-148

Na isti način kao u Primerima 4-1, 4-3 i 4-16, dobijena su jedinjenja iz Primera 4-2, 4-4-15, 4-17-143 i 4-138-4-140. K tome, na isti način kao u Primeru 4-144, dobijeni su jedinjenje iz Primera 4-83-86, 4-134-137, 4-141-143 i 4-145-148. Njihove strukturne formule prikazane su u Tablici 4-1 do 4-25 Primerima 4-1,4-3, 4-16 i 4-144.

Primer 4-149

Tretiranjem N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4J-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 59 konvencionalnim metodama dobijena je njegova natrijumova so, hidrat, solvat sirćetne kiseline, solvat dimetilsulfoksida, solvat etanola, solvat nitrometana, solvat hlorobenzena, solvat 1-pentanola, solvat izopropil alkohola, solvat etilen glikola i solvat 3-metilbutanola.

Natrijumova so N- {3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-feniI}-acetamida'.

1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 0,35-0,41 (m, 2H), 0,71-0,77 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,18-2,24 (m, IH), 3,32 (s, 3H), 6,59 (t, T=8,8Hz, IH), 6,94 (d, J=8,6Hz IH), 7,04 (d, J=10,2Hz, IH), 7,19 (d, J=l 1,1Hz, IH), 7,27 (t, J=8,0Hz, IH), 7,34 (s, IH), 7,64 (d, J=8,3Hz, IH), 10,00 (s, IH)

MS (JESI) m/z 616 [MH]+.

Hidrat N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l -ilj-fenil} -acetamida: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, IH), 10,09 (s, IH), 11,08 (s,

IH).

MS(ESI) m/z 616 [MH]+.

Solvat sirćetne kiseline N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-tTiokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 0,63-0,70 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), I, 91(s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,65 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J=8,6Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,36 (t, J=7,6Hz, IH), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,79 (dd, J=10,4Hz, IH), 10,08 (s, IH), II, 07 (s, IH), 11,94 (s, IH).

MS (ESI) m/z 616 [MH]+.

Solvat dimetilsulfoksida N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6J-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]piirmidin-l-il]-fenil}-acetam 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,76-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,62 (s, 6H), 2,71-2,77 (m, IH), 3,20 (s, 3H), 6,70 (t, J =8,4 Hz, IH), 7,00 (brs, IH), 7,32 (brs, 2H), 7,43-7,47 (m, IH), 7,52 (dd J = 2,0, 9,6 Hz, IH), 7,71 (brs, 2H), 11,30 (s, IH). MS (ESI) m/z616[MH]+.

Solvat etanol N- {3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-feriil}-acetamida: 1H-NMR (DMSO-d6, d 300 MHz) 5 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 4,33 (t, J = 5,1 Hz, IH), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,36 (t, J=8,2 Hz, IH), 7,52-7,63 (m 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

MS (ESI) m/z616[MH]+.

Solvat nitrometan N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-piirdo[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetarnida: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,36 (t, J= 8,2 Hz, IH), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, IH), 10,08 (s, IH) ,11,07 (s, IH).

Solvat hlorobenzen N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-lfuoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirirnidin-l-il]-fenil}-acetarnida: 1H-NMR (DMSO-d6, d 300 MHz) 8 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,29-7,45 (m, 5H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2 10,4 Hz, IH), 10,08 (s, IH), 11,07 (s, IH).

Solvat 1-pentanol N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetarnida: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 0,62-0,70 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,0Hz, 1,5H), 0,90-0,99 (m, 211), l,22ml,30 (m, 5H) , 1,35-1,44 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,33-3,41 (m, IH), 4,30 (t, J=5,lHz, 0,5H), 6,91 (t, J=8,5Hz, III), 7,00-7,06 (m, IH), 7,36 (t, J=8,3Hz, IH), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, IH), 10,08 (s, IH), 11,07 (s, IH).

Solvat izopropil alkohola N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofem triokso-3,4,6,74ehahidro-2H-pirido[43-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,0Hz, 6H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 3,73-3,81 (m, IH), 4,34 (d, J=4,2Hz, 1 H), 6,92 (t, J=8,7Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,36 (t, J=8,3Hz, IH), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,79 (dd, J=l,8, 10,2Hz, IH), 10,10 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Etilen glikolni solvat N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirirnidin-l-il]-fenil}-acetarnida: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,24 (s 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 3,36-3,41 (m, 4H), 4,37-4,44 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, IH), 10,10 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Solvat 3-metil-l-butanol N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirirnidin-l-il]-fenil}-acetarnida: 1H-NMR (DMSO-d6, d 400 MHz) 8 0,64-0,69 (m, 2H), 0,85 (d, J=6,7Hz, 6H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,31 (q, J=6,7Hz, 2H), 1,60-1,70 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,38-3,44 (m, 2H), 4,26 (t, J=5,lHz, IH), 6,92 (t, J=8,7Hz, IH), 7,01-7,05 (m, IH), 7,35 (t, J=8,0Hz, IH), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,78 (dd, J=l,9, 10,2Hz, IH), 10,08 (s, IH), 11,07 (s, IH).

Primer 4-150

Tretiranjem N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-piirdof4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 62 prema konvencionalnim metodama dobijen je njegov solvat sirćetne kiseline.

Solvat sirćetne kiseline N-{3-[3-(3-ciklopropil-5-(4-etinil-2-fl 2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pm 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 0,60-0,70 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 4,29 (s, IH), 7,01-7,05 (m, IH), 7,08 (t, J=8,6Hz, IH), 7,31 (dd, J =8,3Hz, IH), 7,36 (t, J=8,lHz, IH), 7,52 (dd, J=l,6, 11,3Hz, IH), 7,57-7,62 (m, 2H), 1,0,09 (s, IH), 11,09 (s, IH), 11,94 (s, IH).

MS (ESI) m/z 514 [MH]+.

Primer 4-151

Tretiranjem N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}metansulfonamida 72 prema konvencionalnim metodama dobijena je njegova natrijumova so.

Natrijumova so N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}metansulfonamida: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,25 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 6,68 (t, J=8,7Hz, IH), 6,77 (d, J=7,5Hz, IH), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J=10,0Hz, IH), 10,30 (brs, IH).

MS (ESI) m/z 626 [MH]+.

Primer5 (procena inhibitornog učinka na rast tumorskih ćelijski h linija)

Ćelijska linija tumora bubrega ACHN ili ćelijska linija kolorektalnog tumora HT-29 uzgajane su na tzv. 96-to ćelijskoj mikrotirar ploči (mikrotitar ploča sa 96 udubljenja) pri 1,0 x 104 ćelija /90 ul/udubljenju tokom 24 sata, pa su zatim dodate supstance rastvorene u DMSO-u (dimetil sulfoksid). Nakon 18 sati, dodatje 3H-timidin (0,25 uCi/udubljenju) i ćelije su uzgajane još 6 sati. Uz upotrebu sakupljača ćelija , ćelije su nanesene na UniFilter-96 GF/B stakleni filter i radioaktivnost 3H u ćelijama izmerena je pomoću TopCount (Packard). Kao kontrola, korištenje DMSO i aktivnost testirane supstance izražena je u koncentraciji (IC50) potrebnoj za inhibiciju 3H radioaktivnosti unesenu u ćelije do 50% u odnosu na one iz kontrolne grupe. Merenja su izvedena u triplikatu.

Rezultati su prikazani u Tablicama 5-1 do 5-8 u skladu sa sledećem.

A: ne manje od 0,1 uM i manje od 1 uM

B: ne manje od 0,01 uM i manje od 0,1 uM

C: manje od0,01uM

Primer 6 (procena aktivnosti indukcije pl 5)

Ćelije ACHN ili HT-29 uzgajane su na pločama sa 6 udubljenja pri 2,5 x 105 ćelija /l ,8 ml/udubljenju tokom 24 sata, zatim je dodata ispitivana supstanca rastvorena u DMSO-u. Nakon 24 sata, ćelije su odvojene od podloge koristeći tripsin-EDTA (etilen diamin tetrasirćetna kiselina) i solubilizirane pomoću NuPAGE LDS pufera za uzorke (Invitrogen). Koristeći RC DC komplet za određivanje proteina (BIO-RAD) kvantifikovana je koncentracija proteina u uzorku, i uzorak u količini koja odgovara 10 ug BSA (goveđeg serumskog albumina) je analiziran pomoću Western blota koristeći antitelo na pl5. Jačina

signala dobijenog pomoću antitela na p!5 izmerena je denzitometrom kako bi se kvantifikovala količina proteina pl 5. Kao kontrola, korištenje DMSO i test je izveden uz n=2 i određena je prosečna količina proteina.

Rezultati su prikazani u Tablicama 6-1 do 6-6 u skladu sa sledećim.

+: U odnosu na DMSO, indukcija proteina pl5 ne manja od 1,5 puta

Primer 7 (analiza ćelijskog ciklusa)

Ćelije ACHN ili HT-29 uzgajane su na pločama sa 6 udubljenja pri 2,5 x 105 ćelija /1,8 ml/udubljenju tokom 24 sata, pa je zatim dodata ispitivana supstanca (manje od 10 uM) rastvorena u DMSO-u. Posle 24 sata, ćelije su odvojene od podloge koristeći tripsin-EDTA (etilen diamin tetrasirćetna kiselina) i sadržaj DNK u pojedinoj ćeliji određenje metodom protočne citometrije koristeći CvcleTEST PLUS (BECKTON DICKINSON) komplet i izračunat je odnos ćelija u G0/G1 fazi-S fazi-G2/M fazi. Kao kontrola, korištenje DMSO i test je izveden sa n=2.

Rezultati su prikazani u Tablicama 7-1 do 7-2 u skladu sa sledećim.

Gl: odnos ćelija u G0/G1 fazi nije bio manji od 1,2 puta u odnosu na DMSO

Primer 8 (procena na modelu ksenografta kod imunosupirmiranih miševa)

Ćelije HT-29 (5,0 x 106 ćelija/l00 ul/jedinki), suspendovanih u HBSS (Hanksov rastvor) u logaritamskoj fazi rasta implantirano je mišu (Balb/c-nu/nu) u desni lateralni abdomen pod opštom anestezijom. Nakon 5 dana od implantacije, izmeren je duži i kraći prečnik tumora, pa su miševi podeljeni u grupe tako da svaka grupa ima tumor ekvivalentne prosečne zapremine. Za grupisanje je korišten program za grupisanje (Visions). Sledećeg dana posle grupisanja, ispitivana supstanca je suspendovana u 0,5% MC-u (metil celuloza) pa je oralno administrriana dva puta dnevno tokom 10 dana (30 mg/kg). Zapremina tumora je merena dvaput nedeljno i vrednost uporebljena kao indeks antitumorske aktivnosti. Kao kontrola, korištenje 0,5% MC i test je izveden sa n=6-8.

Indeks(T/C(%)) antitumorske aktivnosti izračunat je prema sledećoj formuli.

T/C (%) = (Prosečna zapremina tumora grupe tretirane ispitivanom supstancom)/(Prosečna zapremina tumora grupe tretirane rastvom) x 100.

Zapremina tumora je izračunata prema sledećoj formuli.

Zapremina tumora (mm<3>)=LxWx\V/2 (L: duži prećnik (mm) tumora, W: kraći prečnik (mm) tumora)

Primer 9 (test indukcije proteina p27)

Ćelije ACHN ili HT-29 uzgajane su u pločam sa 6 udubljenja sa 2,5 x 105 ćelija /1,8 ml/udubljenju tokom 24 sata, i zatim je dodata ispitivana supstanca (0,1 uM) rastvorena u DMSO-u. Nakon 24 sata, ćelije su odvojene od podloge koristeći tripsin-EDTA (etilen diamin tetrasirćetna kiselina) i solubilizirane pomoću NuPAGE LDS pufera za uzorke (Invitrogen). Koristeći RC DC komplet za određivanje proteina (BIO-RAD) kvantifikovana je koncentracija proteina u uzorku, i uzorak u količini koja odgovara 10 ug BSA (goveđeg serumskog albumina) je analiziran pomoću Western blota koristeći antitelo na p27. Jačina signala dobijenog pomoću antitela na p27 izmerena je denzitometrom kako bi se kvantifikovala količina proteina p27. Kao kontrola, korišten je DMSO i test je izveden sa n=2 i određena je prosečna količina proteina.

Rezultati su prikazani u Tablicama 9-1 do 9-4 u skladu sa sledećem.

+: U odnosu na DMSO, indukcija proteina p27 ne manja od 1,5 puta

Primer 10 (procena inhibitorne aktivnosti MEK enzima)

U sistem za procjenu u kojem su pomešani Raf (B-Raf ili c-Raf) i MEK (MEKI ili MEK2), ili su pak pomešani MEK (MEKI ili MEK2) i ERK2 dodata je ispitivana supstanca u DMSO-u, i otopina ATP-a koja je sadržavala [y-32P]-ATP kako bi se pokrenula enzimska reakcija. Nakon reagiranja pri 30 °C tokom 20 min, reakcijska smeša je podvrgnuta SDS-PAGE (natrijum dodecilsulfat - poliakrilamidnoj gel elektroforezi) i izmerena je radioaktivnost fosforiliranog MEK ili ERK2 na uređaju Bio Imaging Analvzer (BAS2000, Fuji photo film). Uz radioaktivnost rastvarača, dodatog kao kontrola, izraženoj kao 100%, određen je inhibitorni učinak (%) ispitivane supstance, i izračunat je IC50.

Test je izveden uz n=l i prikazane su prosečne vrijednosti dva ili tri testiranja. Rezultati su sumarno dati u Tablici 10.

Primer 11 (procena na mišijem modelu artritisa kolagena)

Goveđi kolagen tipa II (100 ug) resuspendovan je uz Freundov kompletni adjuvans i intrakutano administriran (inicijalna imunizacija) u glavu repa miša (DBA/1). Posle tri nedelje, isti kolagen je dat u glavu repa kao pojačavač, pri čemu je indukuje višestruki artritis. Ispitivana supstanca administrirana je oralno jedanput dnevno tokom 38 dana od trenutka neposredno pre inicijalne imunizacije, a obim artritisa nakon pojačavanja izračunat je dvaput nedeljno kako bi se ispitao učinak supresije artritisa. Za određivanje obima artritisa nivo oticanja svakog od četiri uda miša procenjen je sa 4 ocene, i prosečna ocena vrednosti za četiri uda uzeta je kao obim artritisa kod svake jedinke. Test je izveden sa n=16.

Ocena artritisa 17 dana nakon pojačavanja (nakon uzastopne administracije tokom 38 dana) bila je 2,2 za grupu sa srednjom administracijom, a 0,57 (p<0,001, wilcoxsonov test) za grupu kojoj je primenjen 1 mg/kg solvata sirćetne kiseline jedinjenja iz Primera 4-1, time ukazujući na značajan supresioni učinak na pojavu artritisa.

Primer 12 (procena na proizvodnju upalnih citokina)

Jedinjenja iz primera 4-1 i Primera 4-16 suprimovali su proizvodnju TNF-a ili IL-6 nakon stimulacije humanih perifernih krvnih mononuklearnih ćelija (PBMC) sa LPS-om.

Jedinjenja prikazana u Tablicama 11-1 do 11-9 mogu se dalje dobiti isto kao u Primerima 1-1 do 1-148 ili drugim konvencionalnim metodama, ako je potrebno.

Podaci MS-a i NMR-a jedinjenja iz Primera prikazanih u gore spomenutim Tablicama 1-1 do 4-25 prikazani su daljem tekstu.

Primer 1-1

MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590 (M-H)

'H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 6 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 5,36 (s, IH), 7,13 (d, J=9,0Hz, IH), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,74 (d, J=9,0Hz, IH), 10,00 (brs, IH), 10,53 (brs, IH).

Primer 1-2

Primer 1-3

Primer 1-4

MS ESI m/e: 470, 471(M+H), 473, 474, 469 (M-H), 470, 471.

'H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 2,68 (s, 3H), 5,47 (s, IH), 7,24-7,63 (m, 14H), 10,63 (brs,

IH).

Primer 1-5

MS ESI m/e: 470, 471(N+H), 473, 474, 469 (M-H), 470, 471.

'H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 2,68 (s, 3H), 5,60 (s, IH), 7,25-7,57, (m, 14H), 10,52 (brs,

IH).

Primer 1-6

MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H)

<!>H -NMR (CDC13, 400MHz) 8 2,34 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 5,79 (s, IH), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 8H), 10,24 (s, IH).

Primer 1-7

MS ESI m/e: 480 (M+H)

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 8 2,87 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,66 (s, IH), 6,67-6,73 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, IH).

Primer 1-8

MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H)

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 8 2,88 (s, 3H), 5,69 (s, IH), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, IH).

Primer 1-9

MS ESI m/e: 467 (M+H), 465 (M-H)

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 5 2,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,67 (s, IH), 6,86-6,95 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,37-7,58 (m, 8H), 10,14 (s, IH).

Primer1-10

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H)

'H -NMR (CDC13, 400MHz) 5 2,86 (s, 3H), 4,32 (d, J=4,0Hz, 2H), 5,39 (s, IH), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,39-7,52 (m, 6H), 9,03 (t, J=6,0Hz, IH).

Primer 1-11

MS ESI m/e: 515, 517 (M+H), 513, 515 (M-H)

'H -NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 2,67 (s, 3H), 5,56 (s, IH), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,41-7,55 (m, 8H), 7,57-7,61 (m, 2H), 10,48 (s, IH).

Primer 1-12

Primer 1-13

Primer 1-14

MS ESI m/e: 485 (M+H).

'H -NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 2,74 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,03 (s, IH), 6,99-7,05 (m, 4H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,44-7,54 (m, 5H).

Primer 1-15

MS ESI m/e: 443 (M+H)

'H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 1,17-1,95 (m, 1 IH), 2,63 (s, 3H), 5,28 (s, IH), 7,31-7,55 (m, 10H), 8,76 (d, J=6,0Hz, IH).

Primer 1-16

MS ESI m/e: 481 (M+H), 479 (N-H)

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 2,88 (s, 3H), 5,69 (s, IH), 5,99 (s, 2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,37-7,58 (m, 8H), 10,12 (s, IH).

Primer 1-17

MS ESI m/e: 505, 507 (M+H), 503, 505 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 5 2,90 (s, 3H), 5,87 (s, IH), 7,07-7,11 (m, IH), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,35-7,56 (m, 10H), 10,45 (s, IH).

Primer 1-18

MS ESI m/e: 499 (M+H), 497 (N-H)

'H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,56 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,05-1,12 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 5,54 (s, IH), 7,31-7,56 (m, 14H), 10,52 (s, IH).

Primer 1-19

MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H)

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 6 0,62 (s, 3H), 0,64 (s, 3H), 1,04 (d, J=6,0Hz, IH), 1,94-2,06 (m, IH), 3,13 (brs, IH), 5,56 (s, IH), 7,32-7,60 (m, 14H), 10,58 (s, IH).

Primer 1-20

MS ESI m/e: 515 (M+H), 513 (M-H).

'H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 3,04 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,61 (t, J=4,5Hz, 2H), 5,53 (s, IH), 7,32-7,60 (m, 14H), 10,52 (s, IH).

Primer 1-21

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H)

'H -NMR (DMSO- đ6, 400MHz) 8 1,19 (t, J=8,0Hz, 3H), 2,61 (q, J=8,0Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 5,46 (s, IH), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,41-7,55 (m, 8H), 10,37 (s, IH).

Primer 1-22

MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H)

'H -NMR (DMSO- d5, 400MHz) 8 2,21 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 5,12 (s, IH), 7,18-7,55 (m, 14H), 10,22 (s, IH).

Primer 1-23

MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H)

'H -NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 2,68 (s, 3H), 5,65 (s, IH), 7,33-7,56, (m, 15H), 7,66-7,74 (m, 4H), 10,56 (s, IH).

Primer 1-24

MS ESI m/e: 467 (M+H), 465 (M-H)

<J>H -NMR (CDC13, 400MHz) 5 2,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,83 (s, IH), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, IH), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 9H), 10,21 (s, IH).

Primer 1-25

MS ESI m/e: 479 (M+H), 477 (M-H)

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 5 1,25 (d, J=6,7Hz, 6H), 2,85-2,95 (m, IH), 2,88 (s, 3H), 5,80 (s, IH), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, IH).

Primer 1-26

MS ESI m/e: 505, 507 (M+H), 503, 505 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 5 2,89 (s, 3H), 5,70 (s, IH), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,37-7,55 (m, 10H), 10,39 (s, IH).

Primer 1-27

MS ESI m/e: 520 (M+H).

'H -NMR (CDC13, 400MHz) 5 1,54-1,62 (m, 4H), 1,67-1,75 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 3,14 (t, J=5,6Hz, 211), 5,70 (s, IH), 6,87-6,93 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 8H), 10,09 (s, IH).

Primer 1-28

MS ESI m/e: 508 (M+H), 506 (M-H).

<l>H -NMR(CDC13, 400MHz) 5 1,16 (t, J=7,lHz, 6H), 2,87 (s, 3H), 3,34 (q, J=7,lHz, 4H), 5,65 (s, IH), 6,60-6,65 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,36-7,54 (m, 8H), 9,98 (s, IH).

Primer 1-29

MS ESI m/e: 527 (M+H), 525 (M-H).

'H -NMR(CDC13, 300MHz) 5 2,88 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 5,83 (s, IH), 7,12-7,58 (m, 19H), 10,29 (s, IH).

Primer1-30

MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H).

'H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 2,66 (s, 3H), 3,10-3,13 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 5,32 (s, IH), 7,01 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,15 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,35-7,57 (m, 10H), 10,20 (brs, IH).

Primer 1-31

MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H).

1H-NMR (DMSO d6, 400MHz) 6 0,90 (t, J=8,0Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,58 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 5,46 (s, IH), 7,18 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,41-7,54 (m, 8H), 10,36 (brs, IH).

Primer 1-32

MS ESI m/e: 409 (M+H), 407 (M-H).

'H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 3,46 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 5,49 (s, IH), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,41-7,53 (m, 5H), 10,44 (brs, IH).

Primer 1-33

MS ESI m/e: 505 (M+H), 503 (M-H).

'H -NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 2,67 (s, 3H), 5,78 (s, IH), 7,34 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,40-7,53 (m, 10H), 7,73 (d, J=8,0Hz, 2H), 10,75 (brs, IH).

Primer 1-34

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).

'H -NMR (DMSO- d6, d 300MHz) 5 2,32 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 5,35 (s, IH), 7,23-7,56 (m, 13H), 10,48 (brs, IH).

Primer 1-35

MS ESI m/e: 409 (M+H), 407 (N-H).

'H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 2,61 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,50 (s, IH), 7,35 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,44-7,54 (m, 5H), 7,49 (d, J=6,0Hz, 2H), 10,62 (brs, IH).

Primer1-36

MS ESI m/e: 431 (M+H).

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 5 1,00 (s, 911), 2,86 (s, 3H), 2,92 (d, J=8,0Hz, 2H), 5,43 (s, IH), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,34-7,53 (m, 8H), 8,78 (t, J=6,0Hz, IH).

Primer 1-37

MS ESI m/e: 481 (M+H), 479 (M-H).

"H -NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 2,70 (s, 3H), 5,85 (s, IH), 7,36-7,54, (m, 10H), 7,43 (d, J-9,0Hz, 2H), 7,97 (d, J=9,0IIz, 211), 10,81 (brs, IH).

Primer 1-38

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).

<l>H -NMR (CDClj, 300MHz) 5 1,18 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,63 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, IH), 7,20-7,36 (m, 6H), 7,39-7,57 (m, 8H), 10,07 (s, IH).

Primer 1-39

MS ESI m/e: 507 (M+H), 505 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,78 (t, J=7,3Hz, 6H), 1,44-1,77 (m, 4H), 2,25-2,38 (m, IH), 2,89 (s, 3H), 5,85 (s, IH), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 8H), 10,28 (s,

IH).

Primer 1-40

MS ESI m/e: 535 (M+H), 533 (M-H)

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 5 0,85 (t, J=7,4Hz, 6H), 1,08-1,24 (m, 4H), 1,45-1,64 (m, 4H), 2,45-2,58 (m, IH), 2,89 (s, 3H), 5,84 (s, IH), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 8H), 10,27 (s, IH).

Primer 1-41

MS ESI m/e: 497 (M+H), 495 (M-H)

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 8 0,79-1,00 (m, 4H), 1,70-1,78 (m, IH), 5,73 (s, IH), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 8H), 10,35 (s, IH).

Primer 1-42

MS ESI m/e: 539, 541 (M+H), 537, 539 (M-H)

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 5 2,92 (s, 3H), 5,80 (s, IH), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 4H), 7,45-7,51 (m, 4H), 10,24 (s, IH).

Primer 1-43

MS ESI m/e: 485(M+H), 483 (M-H),

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 1,57 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,93 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,31-7,54 (m, 12H), 10,07 (brs, IH).

Primer 1-44

MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H)

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 1,07-1,85 (m, 1 IH), 2,60 (s, 3H), 4,65-4,65 (m, IH), 5,49 (s, IH), 7,35-7,54 (m, 5H), 10,63 (brs, IH).

Primer1-45

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H)

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 2,63 (s, 311), 5,10 (brs, 211), 5,51 (s, III), 7,24-7,56 (m, 14H), 10,57 (s, IH).

Primer1-46

MS ESI m/e: 452 (M+H)

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 2,67 (s, 3H), 5,47 (s, IH), 7,19 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,29 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,41-7,57 (m, 8H), 10,40 (s, IH).

Primer1-47

MS ESI m/e; 421 (M+H), 419 (M-H)

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 2,19-2,30 (m, 2H), 4,09-4,20 (m, 4H), 5,73 (s, IH), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,23-7,36 (m, 4H), 7,45-7,60 (m, 3H), 10,49 (s, IH).

Primer 1-48

MS ESI m/e: 453(M+H), 45! (M-H).

'H -NMR (DMSO-de, 300MHz) 8 2,65 (s, 3H), 5,08 (s, IH), 6,07 (brs, 2H), 6,52 (d, J=9,0Hz, IH), 7,29-7,57 (m, 1 IH), 7,80 (d, J=3,0Hz, IH), 9,94 (brs, IH)

Primer1-49

MS ESI m/e: 466(M+H).

'H -NMR (DMSO-dć, 300MHz) 8 2,67 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 5,50 (s, IH), 7,33-7,57 (m, 14H), 10,44 (brs, IH)

Primer 1-50

MS ESI m/e: 479 (M+H), 477 (M-H).

'H -NMR(CDC13, 300MHz) 5 0,90 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,51-1,66 (m, 2H), 2,57 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, IH), 7,17-7,30 (m, 4H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,39-7,58 (m, 8H), 10,07 (s, IH)

Primer 1-51

MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,88 (t, J=6,0Hz, 3H), 1,26-1,38 (m, 2H), 1,49-1,61 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, IH), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,39-7,56 (m, 8H), 10,07

(brs, IH)

Primer1-52

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).

<!>H -NMR (CDCI3, 400MHz) 8 2,15 (s, 6H), 2,12-2,22 (m, 2H), 3,72 (t, J=6,5Hz, 2H), 5,81 (s, IH), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,40-7,56 (m, 8H), 10,35 (s, IH)

Primer1-53

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-II).

'II -NMR (CDCI3, 400MHz) 5 2,24 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 5,39 (s, IH), 7,3 7-7,20 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 9H), 10,04 (s, IH).

Primer 1-54

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).

'H -NMR (DMSO-U6, 400MHz) 8 2,68 (s, 3H), 5,50 (s, IH), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,41-7,57 (m, 9H), 7,87 (dđ, J=4,0, 8,0Hz, IH), 8,37 (d, J=4,0, IH), 10,49 (s, IH)

Primer 1-55

MS ESIm/e:494 (M+H), 492 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 2,15 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,92 (s, IH), 6,63 (dd, J=3,0, 9,0Hz, IH), 6,69 (d, J=3,0Hz, IH), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,43-7,60 (m, 10H), 7,82 (dd J=3,0, 6,0Hz, IH), 8,42 (d, J=3,0Hz, IH), 11,68 (s, IH), 7,03 (d, J=9,0Hz, IH), 7,36-7,57 (m, 10H),9,89 (s, IH).

Primer 1-56

MS ESI m/e: 497 (M+H), 495 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 400MHz) 8 4,24 (d, J=4,2Hz, 2H), 4,87 (d, J=16,9Hz, IH), 5,02 (d, J=10,4Hz, IH), 5,40-5,51 (m, IH), 5,83 (s, 111), 7,16-7,21 (m, 211), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,43-7,55 (m, 6H), 10,40 (s, IH).

Primer 1-57

MS E51 m/e: 482 (M+H), 480 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 5 2,93 (s, 3H), 6,20 (s, IH), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 4H), 7,46-7,59 (m, 6H), 8,20-8,27 (m, 2H), 10,95 (s, IH).

Primer 1-58

MS ESIm/e:451 (M+H), 449 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,83 d, J=9,0Hz, 6H), 1,90-2,04 (m, IH), 3,45 (s, 3H), 3,98 (d, J=9,0Hz, 2H), 5,50 (s, IH), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,43-7,55 (m, 5H), 10,30 (brs, IH).

Primer 1-59

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).

'H -NMR (CDCI3-300MHz) 8 3,14 (s, 3H), 5,22 (s, IH), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,17-7,41 (m, 5H), 7,41-7,55 (m, 3H), 7,60 (d, J=3,7Hz, IH), 7,89 (d, J=3,7Hz, IH), 11,57 (s, IH).

Primer1-60

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).

'li -NMR (CDCb, 300MHz) 5 5,70 (s. IH), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,30-7,43 (m, 611), 7,43-7,65 (m, 6H), 10,48 (s, IH).

Primer 1-61

MS ESI m/e: 466 (M+H), 464 (M-H).

'H -NMR (CDClj, 300MHz) 5 2,95 (s, 3H), 5,56 (s, IH). 6,65-6,75 (m, 2H), 7,02-7,14 (m. 2H), 7,29-7,67 (m, 10H), 10,18 (s, 111).

Primer 1-62

MS ESI m/e: 506 (M+H), 504 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) S 2,96 (6H, s), 4,23 (d,J=4,7Hz, 2H), 4,88 (d, J=17,3Hz, III), 5,02 (d, J=10,6Hz, IH), 5,40-5,55 (m, IH), 5,69 (s, IH), 6,68-6,75 (m, 211), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,37-7,56 (m, 8H), 10,10 (s, III).

Primer 1-63

MS ESI m/e: 472 (M+H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 2,72 (s, 3H), 7,16 (d, J=9,0Hz, IH), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,43-7,60 (m, 10H), 7,82 (dd, J=3.0, 6.0Hz, IH), 8,42 (d, J-3.0Hz, 1II), 11,68 (s, IH).

Primer 1-64

MS ESI m/e: 487 (M+H).

<1>II -NMR (CDCI3, 400MHz) S 2,94 (s, 3H), 3,12 (s. 6H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,34-7,54 (m, 8H), 7,68 (s, IH), 9,00 (d, J-4,8Hz, IH), 10,26 (d, J=5,8Hz, IH).

Primer 1-65

MS ESI m/e: 480 (M+H), 478 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d(„ 300MHz) 5 1,24 (t, .1 /.3I1/. 3H), 2,68 (s, 3H), 3.27 (q, J=7,3Hz, 2H), 5,53 (s, IH), 7,29-7,60 (m, I6H), 10,46 (s, IH).

Primer1-66

MS ESI m/e: 478 (M+H), 477 (M-H).

'H -NMR (DMSO-dfi, 300MHz) 8 1,16 ( d, J=6,8Hz, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, IH), 5,00 (s, IH), 7,27-7,54 ( m, 14H), 10,19 (brs, IH).

Primer 1-67

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 0,56 (t, J=7,0Hz, 3H), 3,55 (q, 2H, J=7,0Hz), 5,53 (s, 111), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,32-7,56 ( m, 12H), 10,49 (brs. IH).

Primer 1-68

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 400MHz) 8 2,15 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 5,65 (s, IH), 7,21-7,54 (m, 13H), 10,50 (s, IH).

Primer 1-69

MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H).

<!>H -NMR (DMSO-df,, 300MHz) 8 0,84 (d, J=6,6Hz, 6H), 1,78-1,88 (m, IH), 2,45 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 5,15 (s, IH), 7,20-7,53 (m, 14H), 10,24 (brs, IH).

Primer 1-70

MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 (M-H).

<!>H -NMR (DMSO-d(„ 300MHz) 8 2,37 (s, 311), 2,38 (s, 3H), 2,70 (s, 35 3H), 5,54 (s, IH), 7,21-7,50 (m, 12H), 10,51 (brs, IH).

Primer 1-71

MS ESI m/e: 507, 508 (M+H), 505, 506(M-H).

'H -NMR (DMSO-d6,) 8 0,85 (d, J 6H,), 1,37-1,42 (m, 2H), 1,49-1,53(m, 1), 2,50-2,58(m, 2H), 2,67 (s, 3H), 5,12 (s, IH), 7,24-7,55 (m, 14H), 10,23 (brs, IH).

Primer 1-72

MS ESI m/e: 499 (M+H), 497 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 5 2,12-2,44 (m, 6H), 2,84 (s, 3H), 5,83 (brs, IH), 7,05-7,48 (m, 1211), 10,47-10,57 (m, IH).

Primer 1-73

MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 6 0,91 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,49-1,66 (m, 2H), 2,50 (t, J 2H), 2,87 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,33 (s, IH), 6,54-6,63 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, IH), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,38-7,58 (m, 8H), 9,80 (s, IH).

Primer 1-74

MS ESI m/e; 506 (M+H), 504 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 5 1,91-2,03 (m, 2H), 2,73 (t, J=6,4Hz, 2H) 15 2,87 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,22 (t, J=5,7Hz, 2H), 5,68 (s, IH), 6,54 (d, J=8,4Hz, IH), 6,79-6,85 (m, IH), 6,87-6,93 (m, IH), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,36-7,58 (m, 8H), 10,00 (s, IH).

Primer 1-75

MS ESI m/e: 531, 533 (M+H), 529, 531 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d(„ 300MHz) 5 2,63 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 311), 5,45 (s, IH), 6,97 (t, J=9,lHz, 4H), 7,16-7,42 (m, 8H), 10,46 (brs, III).

Primer 1-76

MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,46 (s, IH). 7,09-7,42 (m, 12H), 10,42 (brs, IH).

Primer 1-77

MS ESI m/e: 483, 485 (M+H), 481, 483 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6,) 5 2,68 (s, 3H), 5,45 (s, IH), 7,00-7,64 (m, 10H), 10,35 (brs, IH).

Primer1-78

MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 400MHz) 8 1,30 (t. J=6,9Hz, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,08 (q, J=7,0Hz, 211), 5,77 (s, IH), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,41-7,54 (m, 3H), 10,53 (s, IH).

Primer1-79

MS ESI m/e: 507, 508 (M+H), 505, 503 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 2,64 (s, 3H), 5,46 (s, IH), 7,23-7,51 (m, 12H), 10,37 (brs, 111).

Primer1-80

MS ESI nVe: 463 (M+H), 461 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 5 1,52-1,67 (m, 2H), 1,82-2,02 (m, 4H), 2,04-2,20 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 5,21-5,37 (m, IH), 5,75 (s, IH), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,30-7,56 (m, 7H), 10,54 (s, IH).

Primer 1-81

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).

<*>H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 1,51 (d. J=7,0Hz, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,09-5,23 (m, IH), 5,75 (5, IH), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,29-7,55 (m, 7H), 10,53 (s, IH).

Primer1-82

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).

'H -NMR (CDCK, 400MIIz) 8 0,98 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,66-1,79 (m, 211), 2,82 (s, 311), 3,96 (t, J=7,6Hz, 211), 5,77 (s, III), 7,20-7,25 (m, 211), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,41-7,54 (m, 3H), 10,54 (s, IH).

Primer1-83

MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H).

'H -NMRfCDCb, 400MHz) 6 0,96 (t, J=7,4Hz, 311), 1,34-1,47 (m, 211), 1,62-1,73 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,99 (t, J=7,6Hz, 2H), 5,76 (s, IH), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,41-7,52 (m, 3H), 10,53 (s, IH).

Primer 1-84

MS ESI m/e: 435 (M+H), 433 (M-H).

'H -NMR(CDC13, 400MHz) 5 0,81-0,90 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, III), 2,81 (s, 3H), 5,77 (s, IH), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,27-7,39 (m,4H), 7,39-7,52 (m, 3H), 10,38 (s, IH).

Primer 1-85

MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H).

'H -NMR (DMSO-đ6, 300MHz) 5 2,25-2,30 (m, 3H), 2,51-2,57 (m, 311), 3,26-3,31 (m, 3H), 5,48-5,52 (m, IH), 7,24-7,55 (m, 8H), 10,74 (s, IH).

Primer 1-86

MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) S 2,35 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,51 (s, IH), 7,23-7,32 (m, 3H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,46-7,54 (m, 2H), 10,64 (s, IH).

Primer 1-87

MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 2.37 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3,26 (s. 3H), 5,50 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, ĆH), 7,46-7,53 (m, 2H), 10,64 (s, IH).

Primer 1-88

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).

'H -NMR(CDC13. 300MHz) 5 0,82-0,91 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 211), 2,71-2,80 (m, IH), 2.80 (s, 311), 2,97 (s, 611), 5,62 (s, III), 6,69-6,77 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 211), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 3H), 10,07 (s, IH).

Primer 1-89

MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M-H).

'H-NMR(CDC13, 300MHz) 6 0,81-0,91 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 5,80 (s, IH), 7,13-7,21 (m, 211), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,39-7,56 (m, 5H), 10,41 (s, 111).

Primer1-90

MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H).

'II -NMR (CDCh, 300MHz) 5 2,84 (s, 3H), 4,75 (q, J=8,4Hz, 2H), 5,76 (s, IH), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 4H), 7,43-7,57 (m, 3H), 10,20 (s, IH).

Primer 1-91

MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H).

'H -NMR (DMSO-df„ 300MHz) 5 0,64 (t, J=6.0Hz, 311), 1,21-1,41 (m, 2H), 2,15 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 6,93-7,07 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 4H), 7,39-7,64 (m, 8H), 9,92 (s, IH).

Primer 1-92

MS ESI m/e: 521, 523 (M+H), 519, 521 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 6 2,85 (s, 3H), 4,75 (q. J=8,4Hz, 2H). 5,78 (s, IH), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,44-7,58 (m, 5H), 10,20 (s, IH).

Primer 1-93

MS ESI m/e: 486 (M+H), 484 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300 MHz) 5 2,83 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 4,75 (q, J=8,4Hz, 2H), 5,61 (s, IH), 6,67-6,81 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,41-7,56 (m, 3H), 9,92 (s,

IH).

Primer 1-94

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).

<*>H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 1,1 8 (t, J=6.7Hz, 3H), 2,66 (s. 3H), 3,93 (q, J=6,7Hz, 211). 5,50 (s, IH), 7,36 (d, J=9,0Hz, 211), 7,46-7,56 (m, 4H), 7,57-7,66 (m, 2H), 10.62 (s, IH).

Primer 1-95

MS ESI m/e: 467, 469 (M+H), 465, 467 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5 2,28 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5.51 (S, IH), 7,23-7,35 (m, 4H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,58-7,65 (m, 2H), 10,72 (s, IH).

Primer 1-96

MS ESI m/e: 467, 469 (M+H), 465, 467 (M-H).

'II -NMR (CDC13, 400MHz) 8 1,29 (t, J=7.1Hz, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,07 (q, J=7,lHz, 2H), 5,78 (s, IH), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,40-7,53 (m, 5H), 10,53 (s, IH).

Primer 1-97

MS ESI m/e: 432 (M+H).

'H -NMR (CDC13, 400MHz) 8 1,29 (t. J=7,lHz, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,07 (q.

J=7,0Hz, 211), 5,59 (s, IH), 6,69-6,75 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 211), 7,38-7,50 (m, 3H), 10,19 (s, IH).

Primer 1-98

MS ESI m/e: 435 (M+H), 433 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,80-0,91 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 2H), 3,38-3,49 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 5,76 (s, IH), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,20-7,37 (m, 4H), 7,44-7,60 (m, 3H), 10,23 (s, IH).

Primer 1-99

MS ESI m/e: 432 (M+H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 2,27 (s, 311), 2,51 (s, 3H), 2,92 (s. 6H), 3,27 (s, 3H), 5,21 (s, IH), 6,76-6,84 (m, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,23-7,38 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 10,35 (s, III).

Primer 1-100

MS ESI m/e: 453 (M+H), 451 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0.83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 211), 2,74-2,83 (m, IH), 2,86 (s, 3H), 5,76 (s, IH), 7,18-7,33 (m, 5H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,45-7,55 (111, 1II), 10,41 (s, IH) .

Primer 1-101

MS ESI m/e: 503 (M+H), 501 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 6 0,78-0,91 (m, 211), 1,14-1,26 (m, 2H), 2,73-2,86 (m, 1II), 2.82 (s, 3H), 5,76 (s, III), 7,19-7,29 (m, 211), 7,32-7,41 (m, 2 , 7,42-7,50 (m, IH), 7,61-7,79 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, IH), 10,50 (s, IH).

Primer1-102

MS ESI m/e: 449 (M+H), 447 (M-H).

'H -NMR(CDC13, 300MHz) 8 0,74-0,96 (m, 2H), 1,11-1,31 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, III), 5,76 (s, IH), 7,04-7,12 (m, IH), 7,18-7,43 (m, 711), 10,53 (s, IH).

Primer 1-103

MS ESI m/e: 463 (M+H), 461 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,76-0,90 (m, 211), 1,11-1,27 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,5Hz, 311), 2.40- 2,67 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, IH), 2,75 (s, 3H), 5,76 (s, IH), 7,08-7,14 (m, IH), 7,18-7,47 (m, 7H), 10,54 (s, IH).

Primer 1-104

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,79-0,94 (m, 2H), 1,11-1,28 (m, 211), 2,71-2,83 (m, IH), 2,84 (s, 3H), 3,84 (s, H), 5,76 (s, IH), 7,00-7,13 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 211), 7.41- 7,52 (m, IH), 10,52 (s, IH).

Primer 1-105

MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,92 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,36 (sekst, J=7,5Hz, 211), 1,59 (qvinr, .N7,5Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (t, J=7,5Hz, 211), 2,75 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 5,43 (s, IH), 7,08-7,45, (m, 8H), 10,37 (s, IH).

Primer 1-106

MS ESI m/e: 458 (M+H).

'H -NMR(CDC13, 300MHz) 6 0,77-0,92 (m. 2H), 1,14-1,27 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,72 (s, 311), 2,74-2,85 (m, IH), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, IH), 6,69-6,79 (m, 2Ii), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,22-7,42 (m, 3H), 10,20 (s, 111).

Primer 1-107

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 1,68-1,79 (m, 2H), 2,19-2,32 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 4,88-4,98 (m, IH), 5,49 (s, IH), 7,29 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,41-7,53 (m, 5H). 7,60 (d, J=8,6Hz, 2H), IO,52(brs, 111).

Primer 1-108

MS ESI m/e: 535, 537 (M+H), 533, 535 (M-H).

'H -NMR (DMSO-oV 300MHz) 8 2,27 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,62-4,88 (m, 2H), 5,49 (s, IH), 7,28-7,30 (m, 411), 7,41-7,42 (m, 2H), 7,62 (d, J-9,0Hz, 2H), 10,40 (brs, IH).

Primer1-109

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 6 1,30 (t, J=6,0Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,09 (q, J=6,0Hz, 2H), 5,75 (s, IH), 7,12 (d, J=6,0Hz, 1 H), 7,19-7,43 (m, 7H), 10,65 (s, IH).

Primer 1-110

MS ESI m/e: 446 (M+H), 444 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 1,30 (t, J=7,lHz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,73 (s, 311), 2,96 (s, 611), 4,09 (q, J=2,3Hz, 2H), 4,84 (q, J=149,0Hz, 2H), 6,68-6,77 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,25-7,32 (m, IH), 7,33-7,38 (m, 2H), 10,31 (brs, IH).

Primer 1-1II

MS ESI m/e: 481, 483 (M+H), 479, 481 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 8 1,30 (t, J=6,0Hz, 3H). 2,30 (s, IH), 2,75 (s, IH), 4,09 (q, J=7,0Hz, 211), 5,77 (s, IH), 7,08-7,22 (m, 311), 7,26-7,42 (m, 311), 7,49-7,56 (m, 2H), 10,66 (brs, IH).

Primer 1-112

MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H).

'li -NMR (CDClj, 300MHz) 8 0,83-0,93 (m, 211), 1,14-1,24 (m, 211), 2,23 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,29 (s, IH), 6,55-6,64 (m, 2H), 7,02-7,10 (m, IH), 7,29-7,36 (m, 211), 7,38-7,53 (m, 3H), 9,86 (s, IH).

Primer 1-113

MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H).

'II -NMR(CDC13, 300MHz) 6 0.82-0,92 (tn, 211), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, IH), 2,86 (s, 311), 5,78 (s, 111), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,21-7,34 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 311), 10,41 (s, IH).

Primer 1-114

MS ESIval462 (M+H), 460 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,83-0,93 (m, 2H), 1,13-1,25 (m, 2H), 2,72-2,84 (m, IH), 2,84 (s, 311), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, IH), 6,69-6,77 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,17-7,31 (m, 3H), 7,43-7,53 (m, IH), 10,09 (s, IH).

Primer 1-115

MS ESI m/e: 441 (M+H), 439 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 1,31 (t, J=7,0Hz. 3H), 2,86 (s, 3H), 4,08 (q, J=7,0Hz, 2H), 5,75 (s, IH), 7,18-7,40 (m, 7H), 7,46-7,56 (m, IH), 10,54 (s, IH).

Primer 1-116

MS ESI m/e: 485, 487 (M+H), 483, 485 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 8 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,08 (q, J=7.0Hz, 2H), 5,77 (s, IH), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,46-7,56 (m, 3H), 10,55 (s, IH).

Primer 1-117

MS ESI m/e: 450 (M+H), 448 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,08 (q, J=7,lHz, 211), 5,59 (s, IH), 6,69-6,77 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,43-7,54 (m, IH), 10,21 (s, IH).

Primer 1-118

MS ESI m/e: 472 (M+H).

<*>H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,79-0,89 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 211), 2,16 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, IH), 2,96 (s, 6H), 5,59 (s, IH), 6,68-6.77 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 411), 7,23-7,31 (m, III), 10,31 (s, III).

Primer1-119

MS ESI m/e: 480 (M+H).

'H -NMR (DMSO-d(„ 300MHz) 8 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H) 2,68-2,79 (m, 111), 2,71 (s, IH), 5,21 (s, IH), 6,79 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,12 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,39 (t, J=9,0Hz, 211), 7,65-7,75 (m, IH), 10,11 (brs, IH).

Primer 1-120

MS ESI m/e: 515, 517 (M+H), 513, 515 (M-H).

'H -NMR (DMSO-de, 300MHz) S 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,10 (m. 2H), 2,71-2,80 (m, 111), 2,74 (s, 3H), 5,51 (s, IH), 7,32 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,0Hz, 2H), 7,62 (d, J=6,0Hz, 211), 7,64-7,76 (m, IH), 10,47 (brs, IH).

Primer 1-121

MS ESI m/e: 471 (M+H), 469 (M-H).

'H NMR (DMSO-df,, 300MHz) 8 0,71-0,79 (m, 2N), 1,03-1,07 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, IH), 2,74 (s, 3H), 5,49 (s, IH), 7,36-7,43 (m, 4H), 7,50 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,65-7,76 (m, IH), 10,47 (brs, H).

Primer 1-122

MS ESI m/e: 460 (M+H), 458 (M-H).

<*>H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 1,16 (t, J=7,5Hz. 3H), 1,18 (t, J=6,0Hz, 3H), 2,52 (q, J=4,0Hz, 211), 2,50 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,94 (q, J=5,0Hz, 2H), 5,20 (s, IH), 6,79 (d. J=9,0Hz, 2H), 7,12 (d, J=9 2H), 7,33 (d, J=3,0Hz, 2H), 7,47 (s, 2H), 10,35 (brs, H).

Primer 1-123

MS ESI m/e: 495, 497 (M+H), 493, 495 (M-H).

'II -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 1,16 (t, J=7,5Hz, 30), 1,18 (t, J=6,0Hz, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,53 (s, 311), 3,96 (q, J=7,0IIz, 211), 5,51 (s, IH), 7,29-7,34 (m, 4H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,62 (d, .1 0,011/. 2H), 10,74 (brs, H).

Primer 1-124

MS ESI m/e: 451 (M+H), 499 (M-H).

'H -NMR (DMSO-dft, 300MHz) 6 1,16 (t, J=6,0Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,0Hz, 3H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,56 (s, 31.1), 3,95 (q, J=8,0Hz, 2H), 5,49 (s, IH), 7,33-7,38 (m, 4H), 7,48-7,51 (m, 4H), 10,73 (brs, II).

Primer1-125

MS ESI m/e: 463 (M+H), 461 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,78-0,88 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,72 (s, 311), 2,77-2,88 (m, IH), 5,74 (s, IH), 7,11-7,40 (m, 7H), 10,64 (s, IH).

Primer 1-126

MS ESI m/e: 458 (M+H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,83-0,90 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,71-2,78 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, IH), 6,68-6,78 (m, 2H), 7,07-7,32 (m, 6H), 10,08 (brs, III).

Primer 1-127

MS ESI m/e: 458 (M+H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,81-0,93 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,62 (s, IH), 6,70-6,76 (m, 2H), 7,08-7,16 (m. 4H), 7,20-7,25 (m, IH), 7,31-7,39 (m, IH), 10,08 (brs, IH).

Primer 1-128

MS ESI m/e: 472 (M+H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,82-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,0Hz, 60), 2,71-2,82 (m, 10), 2,80 (s, 311), 3,36 (q, J-7,0Hz, 4H), 5,62 (s, IH), 6,63-6,71 (m, 2H), 7,03-7,13 (m, 211), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,37-7,53 (m, 3H), 10,03 (s, III).

Primer 1-129

MS ESI m/e: 431 (M+H), 429 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 400MHz) 5 0,84-0,90 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,61 (s, IH), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 3H), 10,15 (s, IH).

Primer 1-130

MS ESI m/e: 408 (M+H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 0,68-0,73 (m, 411), 0,96-1,02 (m, 2H), 1,05-1,12 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, IH), 2,91 (s, 6H), 3,30-3,40 (m, IM), 3,48 (s, 3H), 5,14 (s, IH), 6,77 (d, J=9,0Hz, 211), 7,06 (d, J=9,0Hz, 2H), 10,04 (brs, H).

Primer1—131

MS ESI m/e: 468, 470 (M+H), 466, 468 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 1,20 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,95 (q, J=7,0Hz, 2H), 5,53 (s, IH), 7,32 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,52-7,64 (m, 311), 7,97 (d, J=9,0Hz, IH), 8,67 (d, J=15Hz, IH), 8,68 (d, J=15Hz, IH), 10,62 (brs, H).

Primer 1-132

MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 400MHz) 5 0,82-0,89 (m, 2H), 1,15-1,22 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, IH), 6,69-6,75 (m, 2H), 7,07-7,21 (m, 4H), 7,27-7,33 (m, 2H), 10,03 (s, IH).

Primer 1-133

MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 400MHz) o 0,83-0,89 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,61 (s, IH), 6,69-6,75 (m, 2H), 7,03-7,19 (m, 5H), 7,39-7,46 (m, IH), 10,01 (s, IH).

Primer 1-134

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,82-0,93 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,90 (s, IH), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,63-6,69 (m, IH), 7,19-7,24 (m, IH), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 10,31 (s, IH).

Primer 1-135

MS ESI m/e: 416 (M+H).

<*>H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,70-0,82 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 311), 2,63-2,74 (m, IH), 5,52 (s, 1II), 7,36-7,57 (m, 9H), 10,61 (s, 111).

Primer 1-136

MS ESI m/e: 430 (M l II).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, IH), 2,89 (s, 3H), 5,51 (d, J=2,9Hz, 111), 7,38-7,56 (m, 9H), 10,59 (brs, IH).

Primer1-137

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,27 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,64-2,72 (m, IH), 3,31 (q, J=7,0Hz, 211), 5,54 (s, IH), 7,07-7,19 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 9H), 10,62 (brs, IH).

Primer 1-138

MS ESI m/e: 454 (M+H).

'II -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,71-0,80 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H) 10 2,57 (s, 3H), 2,62-2,75 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 5,26 (s, IH), 6,44 (d, J=3,0Hz, IH), 7,06 (dd, J=3,0, 3,0Hz, IH), 7,37-7,52 (m, 8H), 10,37 (brs, H).

Primer 1-139

MS ESI m/e: 444 (M+H).

'H -NMR (DMSO-đ6, 300MHz) 8 2,59 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 4,49 (d, J=3,0Hz, 2H), 5,15 (d, J=9,0Hz, 1II), 5,22 (dd, 1=3,0, 9,0Hz, 2H), 6,78 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,10 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,48-7,50 (m, 5H), 10,19 (brs, 11).

Primer 1-140

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).

'H -NMR (DMSO-đe, 300MHz) 8 2,60 (s, 3H). 3,03 (s, 6H), 4,50 (d, J=3,0Hz, 2H), 5,17 (dd, J=21,0, 24,0Hz, 2H), 5,38 (s, IH), 5,79- 5,92 (m, IH), 7,19-7,38 (m, 4H), 7,41-7,55 (m, 5H), 10,42 (brs, H).

Primer 1-141

MS ESI m/e: 456 (M+H), 454 (M-H).

'H -NMR(DMSO-d6, 300MHz) 8 0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, IH), 2,71 (s, 3H), 2,89 (t, J=9,0Hz, 2H), 3,28 (t, J=7,5Hz, 2H), 5,18 (s, IH), 6,54 (d, J=9,0Hz, IH), 6,90 (d, J=6,0Hz, 111), 6,96 (s, IH), 7,39-7,50 (m, 5H), 10,13 (brs, H).

Primer 1-142

MS ESI m/e: 476 (M+H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,85-0,93 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,27 (s, IH), 6,55-6,65 (m, 2H), 7,02-7,09 (m, IH), 7,18-7,32 (m, 311), 7,43-7,54 (m, IH), 9,89 (s, IH).

Primer 1-143

MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H).

'H -NMR(CDC13, 300MHz) 5 0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, IH), 2,81 (s, IH), 2,87 (s, 6H), 5,71 (s, IH), 6,86-7,02 (m, 3H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,41-7,54 (m, 3H), 10,22 (brs, IH).

Primer 1-144

MS ESI m/e: 454 (M+H), 452 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 0,72-0,80 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,64-2,71 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 5,40 (s„ IH), 6,45 (d, J=3,0Hz, IH), 6,97 (d, J=6,0Hz, IH), 7,34-7,51 (m, 7H), 7,60 (d, J=9,0Hz, IH), 8,30 (brs, H).

Primer 1-145

MS ESI m/e: 479 (M+H), 477 (M-H).

'H -NMR(CDC13, 300MHz) 8 0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, I H), 2,85 (s, 311), 3,08 (s, 3H), 6,08 (s, IH), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,41-7,56 (m, 5H), 7,92-8,00 (m, 2H), 10,87 (s, IH).

Primer 1-146

MS ESI m/e: 461 (M+H), 459 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,82-0,92 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,60 (s, IH), 6,45-6,58 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, IH), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 311), 10,01 (s, IH).

Primer 1-147

MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H).

'H -NMR (CDCE, 300MHz) 8 0,81-0,91 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,67-2,84 (m, m), 2,71 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,72 (s, IH), 6,99-7,10 (m, 3H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 10,19 (s, IH).

Primer 1-148

MS ESI m/e: 512 (M+H), 510 (M-H).

'H -NMR (CDCk 400MHz) 8 0,84-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,73-2,79 (m, IH), 2.75 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,66 (s, IH), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,39-7,52 (m, 511), 10,33 (brs, IH).

Primer 1-149

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).

'H -NMR(CDC13, 400MHz) § 0,84-0,91 (m, 211), 1,17-1,25 (m, 211), 1,91 (s, 311), 2,74-2,81 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,84 (s, 111), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,40-7,52 (m, 3H), 10,47 (s, IH).

Primer 1-150

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,39-0,57 (m, 4H), 1,24-1,36 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 3,91 (d, J=7,0Hz, 2H), 5,80 (s, IH), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 5H), 10,57 (s, IH).

Primer 1-151

MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6. 300MHz) 8 0,73-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 211), 2,61 (s, 3H), 2,68-2.71 (m, IH, 5,65 (s, IH) 7,19 (d, J=9,0Hz, IH), 7,40-7,52 (m, 6H), 7,73 (t, J-9,0Hz, IH), 10,67 (brs. H).

Primer 1-152

MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,72-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,62-2.72 (m, IH), 5,37 (s, III), 7,42-7,52 (m, 7H), 7,73 (d, J IH), 10,55 (brs, H).

Primer 1-153

MS ESI m/e: 493,495 (M+H), 491, 493 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d(„ 300MHz) 8 0,81-1,17 (m, 6H), 2,29-2,35 (m, IH), 2,58 (s, 3H), 5,50 (s, IH), 7,29 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,39-7,52 (m, 5H), 7,61 (d, J=9,0Hz, 2H), 10,56 (brs, H).

Primer 1-154

MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H).

'H -NMR(CDC13, 300MHz) S 0,84-0,93 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,74-2,80 (m, IH), 2,80 (s, 311), 3,81 (s, 3H), 5,27 (s, IH), 6,73-6,84 (m, 2H), 7,14 (d, J=9,0Hz, IH), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,39-7,52 (m, 3H), 9,94 (brs, IH).

Primer 1-155

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H) 30 2,60 (s, 3H), 2,64-2,76 (m, IH), 2,76 (brs, 6H), 5,51 (brs, IH), 7,09-7,58 (m, 811), 10,46 (brs, IH).

Primer 1-156

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

'H -NMR(CDC1j, 300MHz) 8 0,82-0,92 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,73-2,85 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 5,41 (s, IH), 7,16 (d, J=8,4Hz, IH), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,40-7,53 (m, 4H), 10,13 (s, IH).

Primer 1-157

MS ESI m/e: 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

'H -NMR (CDCh, 300MHz) 8 0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, IH), 2,82 (s, 311), 5,81 (s, IH), 6,99 (dd, J=8,4Hz, IH), 7,17 (d, J-2,6Hz. IH), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 10,37 (s, III).

Primer 1-158

MS ESI m/e: 454 (M+H), 452 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,72-0,80 (m, 211), 1,01-1,09 (m, 211), 2,55 (s, 311), 2,63-2,72 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 4,71 (s, IH), 6,48 (d, J=3,0Hz, IH), 6,97 (c J=15,0Hz, IH), 7,06 (t, J=9,0Hz, IH), 7,29 (d, J=3,0Hz, IH), 7,41-7,56 (m, 6H), 10,37 (brs, H).

Primer1-159

MS ESI m/e: 509, 5H (M+H), 507, 509 (M-H).

'H -NMR (DMSO-de, 300MHz) 5 0,61-0,79 (m, 2H), 0,96-1,08 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,61-2,74 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 5,49 (s, IH), 7,07 (t, J=6,0Hz, IH), 7,20 (d, J=12,0Hz, IH), 7,29 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,38 (d, J=6,0Hz, III), 7,48 (t, J=9,0Hz, IH), 7,60 (d, J=9,0Hz, 2H), 10,60 (brs, H).

Primer 1-160

MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,85-0,93 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 211), 2,74-2,84 (m, III), 2,81 (s, 3H), 3,88 (s, 311), 5,65 (s, IH), 7,22-7,29 (m, IH), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,70 (d, .1=1,8Hz, IH), 7,90 (s, IH), 10,36 (s, IH).

Primer 1-161

MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,85-0,94 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 2,74-2,84 (m, IH), 2.82 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,65 (s, IH), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,39-7,54 (m, 4H), 7,60-7,64 (m, IH), 7,95-7,98 (m, IH), 10,36 (s, 111).

Primer 1-162

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 400MHz) 8 0,83-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 5,49 (s. IH), 6,88-6,98 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,39-7,52 (m, 3H), 10,15 (s, IH).

Primer 1-163

MS ESI m/e: 469, 471 (M+H), 467, 469 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 400MHz) 8 0,83-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, IH), 2,82 (s, 311), 5,70 (s, IH), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,39-7,52 (m, 5H), 10,50 (s, IH).

Primer 1-164

MS ESI m/e: 485, 487 (M+H), 483, 485 (M-H).

<l>H -NMR (CDCb, 4()0MHz) 8 1,30 (t, J=7,lHz, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,08 (q, J-7,0Hz, 2H), 5,66 (s, IH), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,41-7,53 (m, 3H), 10,48 (s, IH).

Primer 1-165

MS ESI m/e: 440 (M+H), 438 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,71-0,81 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, IH), 5,28 (s, IH), 6,46 (s, IH), 7,01 (d, J=9,0Hz, IH), 7,40 -7,68 (m, 8H), 10,37 (brs, H), 11,22 (brs, H).

Primer 1-166

MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) S 0,62-0,81 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 211), 2,63 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, IH), 3,79 (s, 311), 5,34 (s, IH), 7,09 (t, J=7,5Hz, IH), 7,23 (d, J=9,0Hz, IH), 7,40 (d, J=6,0Hz, IH), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,73 (d, J=9,0Hz, IH), 10,58 (brs, H).

Primer 1-167

MS ESI m/e: 468 (M+H), 466 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,82-0,94 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 2H), 1,49 (t, J=7,4Hz, 3H), 2,72-2,84 (m, III), 2,81 (s, 311), 4,19 (q, J=7,3Hz, 2H), 5,68 (s, III), 6,47 (d, J=3,0Hz, III), 7,10 (dd, J-1,9, 8,6Hz, IH), 7,16 (d, E=3,0Hz, IH), 7,29-7,38 (m, 3H), 7.38-7,55 (m, 4H), 10,27 (brs, IH).

Primer 1-168

MS ESI m/e: 433 (M+H), 431 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,75-0,90 (m, 211), 1,10-1,25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2,77 (m, IH), 2,81 (s, 311), 5,59 (s, IH), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,25 (t, J=8,3Hz, 111), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 10,16 (s, IH).

Primer 1-169

MS ESI m/e: 438 (M+H), 436 (M-H).

<!>H -NMR (CDC1,, 300MHz) 8 0,75-0,85 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 411), 2,65-2,80 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,26 (q, J=5,8Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 411), 5,37 (s,lH), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 8,90 (brs, IH).

Primer1-170

MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 5 0,82-0,92 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,76 (d, J=12,8Hz, 6H), 2,72-2,82 (m, IH), 2,84 (s, 3H), 5,99 (s, IH), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,56 (m, 5H), 7,70-7,82 (m, 211), 10,67 (s, IH).

Primer 1-171

MS ESI m/e: 453 (M+H), 451 (M-H).

<*>H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,68-0,79 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,61-2.71 (m, IH), 5,32 (s, IH), 7,34-7,63 (m, 8H), 10,52 (brs, H).

Primer 1-172

MS ESI m/e: 417 (M+H), 415 (M-H).

<!>H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 0,68-0,78 (m, 2H), 0,97-1,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,61-2,69 (m, IH), 5,19 (s, IH), 6,82 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,08 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,39-7,50 (m, 5H), 9,53 (brs, II), 10,18 (brs, H).

Primer1-173

MS ESI m/e: 419 (M+H), 417 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 2,71-2,80 (m, 2H), 1,01-3,09 (m, 2H), 2,60 (s, 311), 2,64-2.72 (m, IH), 5,34 (s, IH), 7,28-7,54 (m, 9H), 10,53 (brs, H).

Primer 1-174

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).

11I -NMR (DMSO-d(), 300MIIz) 8 0,69-0,78 (m, 2H), 0,96-1,08 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, III), 4,84 (s, III), 7,24-7,52 (m, 811), 10,15 (brs, H).

Primer1-175

MS ESI m/e: 449 (M+H), 447 (M-H).

'li -NMR (CDCI3, 400MHz) 8 0,83-0,92 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,46 (d, J=l,6Hz, IH), 6,69-6,79 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, IH), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 10,01 (brs, IH).

Primer 1-176

MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511,513 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,83-0,91 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 211), 2,75-2,82 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 5,73 (s, IH), 7,30-7,36 m, 2H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,41 (d, J=l,8Hz, III), 7,66 (d, J=l,8Hz, IH), 10,53 (brs, IH).

Primer 1-177

MS ESI m/e: 507, 509 (M+H), 505, 507 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 400MHz) 8 0,85-0,89 (m, 2H), 1,17-1,22 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,63 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,74-2,79 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 5,40 (s, IH), 7,1 5 (d, J=8,4Hz, IH), 7,29-7,36 (m, 311), 7,40-7,51 (m, 4H), 10,11 (brs, IH).

Primer 1-178

MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d(>, 300MHz) S 0,73-0,79 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,65-2,72 (m, IH), 3,86 (s, 3H), 5,84 (s, IH), 7,42-7,56 (m, 6H), 7,99-8,03 (m, 2H), 10,96 (brs,

IH).

Primer 1-179

MS ESI m/e: 383 (M+H).

'H -NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,79-0,87 (m, 211), 1,12-1,21 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 3,36 (q, J=5,4Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,66 (t, J=5,4Hz, 2H), 5,39 (s, IH), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,37-7,51 (m, 311), 8,80-8,88 (m, IH).

Primer 1-180

MS ESI m/e: 422 (M+H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,65-0,74 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 2H), 1,42-1,56 (m, 211), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 211), 2,18 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 3H), 3,33-3,44 (m, IH), 5,23 (s, IH), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 8,77-8,84 (m, III).

Primer 1-181

MS ESI m/e: 365 (M+H).

<T>I -NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,59-0,67 (m, 2H), 0,77-0,89 (m, 4H), 1,11-1,21 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 111), 2,66-2,76 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 5,81 (s, IH), 7,24-7,28 (m, IH), 7,29-7,31 (m, IH), 7,37-7,51 (m, 3H), 8,68 (brs, IH).

Primer 1-182

MS ESI m/e: 450 (M+H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,77-0,86 (m, 211), 1,01-1,12 (m, 6H), 1,12-1,21 (m, 2H), 1,54-1,74 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H), 2,25-2,41 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 2,82-2,94 (m, 2H), 3,25-3,41 (m, IH), 5,40 (s, IH), 7,25-7,28 (m, IH), 7,29-7,32 (m, IH), 7,37-7,51 (m, 3H), 8,71-8,79 (m, IH).

Primer 1-183

MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,81-0,90 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 2H), 2,85 (s, 311), 3,84 (s, 3H), 5,78 (s, IH), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H), 10,42 (brs, IH).

Primer 1-184

MS ESI m/e: 410 (M+H).

<*>H -NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,75-0,88 (m, 2H), 1,09-1,22 (m, 2H), 1,85 (tt, J= 7,0, 14,0Hz, 211), 2,26 (s, 611), 2,40 (t, J=7,lHz, 2H), 2,67-2,77 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 3,22 (dt, J=5,5, 6,2Hz, 3H), 5,40 (s, IH), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,37-7,52 (m, 3H), 8,74 (t, J=4,8Hz, IH).

Primer 1-185

MS ESI m/e: 471, 473 (M+H), 469, 471 (M-H).

'H -NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 311), 5,37 (s, IH), 7,40-7,60 (m, 7H), 7,70-7,80 (m, IH), 10,61 (5, IH).

Primer 1-186

MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H).

'H -NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,81-0,90 fm, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H) 15 2,71-2,82 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,64 (d, J=l,lHz, IH), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, IH), 10,35 (brs, IH).

Primer 1-187

MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H).

<!>H -NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,82-0,92 (m, 211), 1,13-1,24 (m, 2H), 1,35 (d, J=6,0Hz, 6H), 2,72-2,82 (m, IH), 2,81 (s, 311), 4,54 (sept, J=6,0Hz, IH), 5,63 (s, IH), 6,85-6,94 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 10,15 (brs, IH).

Primer 1-188

MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511,513 (M-H).

'li -NMR(DMSO-d6, 300MHz) 6 0,69-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 5,35 (d, J=l,lHz, IH), 6,79-6,89 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,43-7,55 (m, 2IT), 7,70-7,76 (m, IH), 9,90 (brs, IH), 10,57 (brs, IH).

Primer 1-189

MS ESI m/e: 509, 51 1 (M+H), 507, 509 (M-H).

'H -NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,82-0,90 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,80 (s, IH), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,29 (brs, IH).

Primer 1-190

MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H).

'H -NMR (DMSOdfi, 300MHz) 8 0.71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,66-2,68 (m, IH), 3,78 (s, 311), 5,53 (s, 1 H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,31 (d, J-9,0Hz, 2H), 7,41 (dd, J=9,0, 9,0Hz, IH), 7,62 (d, J=9,0Hz, 2H), 10,58 (brs, H).

Primer 1-191

MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H).

<!>H -NMR (DMSO-cfc, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,66-2,67 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 5,37 (s, IH), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 3H), 7,73 (d, J=12,0Hz, IH), 10,55 (brs, H).

Primer 1-192

MS ESI m/e: 462 (M+H).

'H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, IH), 2,92 (s, 6H), 5,01 (s, IH), 6,56-6,66 (m, 2H), 7,18 (dd, J~12,0, 9,0Hz, IH), 7,39-7,51 (m, 5H), 10,00 (brs, H).

Primer 1-193

MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H).

'H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, IH), 2,69 (s, 3H), 3,11 (brs, 4H), 3,73 (brs, 4H), 5,38 (s, IH), 6,85 (d, J=7,6Hz, IH), 7,02 (brs, 2H), 7,34 (t, J=8,5Hz, IH), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,73 (d, .1=11,1Hz, IH), 10,57 (s, IH).

Primer 1-194

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

'H-NMR (CDCb. 300MHz) 8 0,80-0,89 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 4,37 (d, J=6,0Hz, 2H), 5,33 (s, III), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,39-7,52 (m, 5H), 9,14 (t, J=5,6Hz, IH).

Primer 1-195

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,79-0,89 (m, 2H), 1,12-1,22 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, IH), 2,78 (s, 3H), 4,34 (d, J=5,6Hz, 2H), 5,34 (s, IH), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,39-7,53 (m, 5H), 9,1 1 (t, J=5,3Hz, III).

Primer1-196

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,79-0,89 (m, 2H), 1,12-1,22 (m, 2H), 2,69-2,77 (m, IH), 2,79 (s, 311), 4,46 (d, J=5,6Hz, 2H), 5,36 (s, IH), 7,17 (dt, J=l,9, 7,5Hz, IH), 7,24-7,33 (m, 3H), 7,35 (dt, .1=1,1, 7,7Hz, IH), 7,39-7,51 (m, 3H), 7,59 (dd, J=l,l, 7,9Hz, IH), 9,16 (t, J=5,7Hz,

IH).

Primer 1-197

MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 5,44 (s, IH), 6,53 (d, J=9,0IIz, IH), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,37 (dd, J=2,6, 9,0Hz, IH), 7,39-7,52 (m, 3H), 8,07 (d, J=2,6Hz, IH), 9,96 (brs, IH).

Primer 1-198

MS ESI m/e: 495, 497 (M+H), 493, 495 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 6 0,69-0,78 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, IH), 5,50 (s, IH), 7,04 (dd, J=2,3, 8,3Hz. IH), 7,13 (d, J=2,3Hz, IH), 7,30 (d, J=8,3Hz, IH), 7,38- 10 7,55 (m, 5H), 10,45 (s, III), 10,48 (brs, IH).

Primer 1-199

MS ESI m/e: 540, 542 (M+H), 538, 540 (M-H). 1 H-NMR (CDCb, 300MHz) 6 0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,23 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, IH), 2,93 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,66 (s, IH), 6,52 (t, J=2,l Hz, IH), 6,59 (dd, J=l,9, 8,3Hz, IH), 6,71 (dd, J-2,6, 8,6Hz, IH), 7,26-7,40 (m, 4H). 10,39 (brs, IH).

Primer 1-200

MS ESI m/e: 487, 489 (M+H), 485, 487 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) S 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,47 (s, IH), 7,40-7,60 (m, 611), 7,63 (dd, J=2,l, 8,6IIz, IH), 7,91 (d, .1 2.111/. IH), 10,83 (s, IH).

Primer 1-201

MS ESI m/c: 569, 571 (M+H), 567, 569 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0.75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,45-2,60 25 (m, 211), 2,60 (s, 3H), 2,67 (m, IH), 2,85 (t, J=7,4Hz, 2H), 5,36 (s, IH), 7,24 (d, J=7,9Hz, IH) 7,32 (brs, 2H), 7,41 (t, J=7,911z, IH), 7,45—7,55 (m, 2H), 7,73 (d, J=9,2Hz, IH), 10,54 (s, IH), 12,15 (brs, 111).

Primer 1-202

MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,74-0,82 (m, 2H), 0,98-1,06 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, IH), 5,74 (s, IH), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,63 (dd, J=2,2, 8,8Hz, IH), 7,92 (d. ,I=2,2Hz, IH), 10,90 (brs, IH), 11,14 (brs, IH).

Primer 1-203

MS ESI m/e: 482 (M+H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,77-0,79 (m, 2H), 1,02-1,17 (m, 211), 2,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,65-2,68 (m, 111), 3,66 (s, 3H), 5,24 (s, IH), 6,98 (d, J=6,0Hz, IH), 7,29 (d, J=3,0Hz, IH), 7,40-7,56 (m, 6H), 10,35 (brs, H).

Primer 1-204

MS ESI m/e: 468 (M+H).

1 H-NMR (DMSO- d6. 300MHz) 6 0,72-0,80 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (s, 311), 2,62-2,71 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 5,26 (s, IH), 6,23 (s, IH), 6,97 (d, J=12,0Hz, IH), 7,33 (s, IH), 7,42-7,52 (m, 6H), 10,35 (brs, H).

Primer 1-205

MS ESI m/e: 547 (M+H), 545 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 6 0,86 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,16 (t, J=4,8Hz, 4H), 3,85 (t, J=4,8Hz, 4H), 5,45 (s, IH), 6,45 (s, III), 6,49 (d, .1 5.8Hz. IH), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,91 (d, .1 N.31I/. IH), 7,14 (t, J=9,0Hz, IH), 7,33 (t, J=8,4Hz, IH), 9,89 (s, IH).

Primer1-206

MS ESI m/e: 595, 597 (M+H).

'H-NMR (DMSO- d(), 300MHz) 5 0,69-0,77 (m, 2H), 0,98-1,07 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,40-2,46 (m, 4H), 2,61-2,71 (m, III), 2,69 (s, 311), 3,09-3,16 (m, 4H), 5,37 (s, IH), 6,79-6,84 (m, IH), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, IH), 7,44-7,54 (m, 211), 7,69-7,77 (m, III), 10,58 (brs, 111).

Primer 1-207

MS ESI m/e: 545 (M+H), 543 (M-H).

1 H-NMR (CDC13, 300MHz) 6 0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 211), 2,72-2,82 (m, III), 2,82 (s, 3H), 5,69 (d, J=l,lHz, IH), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,40-7,59 (m, 6H), 10,36 (s, IH).

Primer 1-208

MS ESI m/e: 443 (M+H), 441 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 400MHz) 5 0,81-0,91 (m, 211), 1,16-1,23 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 3,12 (s, 111), 5,80 (s, IH), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,35-7,52 (m, 5H), 10,50 (s, IH).

Primer 1-209

MS ESI m/e: 416 (M+H), 414 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,79-0,88 (m, 2H), 1,12-1,22 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 4,42 (d, J=5,6Hz, 2H), 5,37 (s, IH), 7,26-7,35 (m, 3H). 7,38 -7,52 (m, 3H), 7,65-7,72 (m, IH), 8,57 (dd, J=l,5, 4,9Hz, IH), 8,63 (d, J=l,9Hz, IH), 9,15 (t, J=5,3Hz, IH).

Primer 1-210

MS ESI m/e: 511,513 (M+H), 509, 511 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,80-0,90 (m, 211), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 111), 2,79 (s, 3H), 4,43 (d, J=6,0Hz, 2H), 5,33 (s, IH), 6,98 (dd, J=9,0, 9,1 Hz, IH), 7,28-7,33 (m, 211), 7,35-7,53 (m, 511), 9,12 (t, J-6,01Iz, III).

Primer 1-211

MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 6 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,73-2,84 (m, 111), 2,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,46 (s, IH), 6,89 (dd, J=3,0, 8,7Hz, IH), 7,21 (d, .1=2,6Hz, 111), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,38-7,54 (m, 3H), 10.17 (brs, III).

Primer 1-212

MS ESI m/e: 580, 581 (M+H), 578, 580 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,87 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,63 (t, J=8,lHz, 2H), 2,77 (m, IH), 2,88 (s, 3H), 3,88 (t, J=7,lHz, 2H), 5,66 (s, IH), 7,07 (d, J=7,9Hz, IH), 7,30—7,35 (m, 2H), 7,37 (d, J=9,2Hz, III), 7,46 (t, J=8,lHz, IH), 7,54 (d, J=8,6Hz, HI), 7,89 (d, J=2,0Hz, IH), 10,34 (s, IH).

Primer 1-213

MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- d& 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, IH), 5,35 (s, IH), 2,79-2,89 (m, 3H), 7,27 (dd, J=9,0, 9,0Hz, IH), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,72 (d, J=6,0Hz, IH), 9,83 (brs, H), 10,53 (brs, H).

Primer 1-214

MS ESI m/e: 594, 596 (M+H), 592, 594 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,75 (m, 2H). 1,03 (m, 2H), 1,85 (brs, 4H). 2,39 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 5,36 (s, IH), 7,33 (d, J=8,3Hz, IH), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,74 (d, J=10,2Hz, IH), 10,54 (s, IH).

Primer 1-215

MS ESI m/e: 566, 568 (M+II), 564, 566 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,80 (m, 2H), 0,99-1,11 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 4H), 2,64-2,74 (m, IH), 2,74-2,75 (m, III), 3.13-3,27 (m, 4H), 5,39 (s, IH), 6,54-6,65 (m. 3H), 7,20-7,30 (m, IH), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,71-7,78 (m, IH), 10,60 (brs, IH).

Primer 1-216

MS ESI m/e: 580, 582 (M+H), 578, 580 (M-H).

'H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,69-0,78 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 211), 1,48-1,65 (m, 6H), 2,63-2,71 (m, IH), 2,69 (s, 3H), 3,09-3,17 (m, 411), 5,37 (s, IH), 6,72-6,79 (m, III), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, IH), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,69-7,77 (m, IH), 10,59 (brs, IH).

Primer1-217

MS ESI m/e: 476 (M+H), 474 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,71-0,80 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 5H) 2,58 (s, 3H), 2,61-2.72 (m, IH), 2,90 (s, 311), 3,42 (q, J=2,0IIz, 211), 5,04 (s, III), 6,62 (dd, J=9,0, 15,0Hz, 211), 7,18 (t, J=9,0Hz, IH), 7,40-7,59 (m, 5H), 10,01 (brs, IH).

Primer 1-218

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,69-0,78 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,59 (t, J=3,0Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,65-2,66 (m, IH), 4,01 (t, J=4,5Hz, 2H), 5,37 (s, IH), 6,96-7,08 (m, 311), 7,38-7,51 (m, 3H), 7,71 (d, J=12,0Hz, III), 10,55 (brs, IH).

Primer 1-219

MS ESI m/e: 596, 598 (M+H), 594, 596 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,75 (m, 211), 1,03 (m, 2H), 2,67 (s, 20 4H), 3,75 (m, 2H), 3,98 (t, J=4,9Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,36 (s, IH), 7,37 (d, J=7,3Hz, IH), 7,40-7,60 (m, 5H), 7.73 (d, J=9,4Hz, IH), 10,53 (s, IH).

Primer 1-220

MS ESI m/e: 571, 573 (M+H), 569, 571 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0.74-0,76 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 211), 2,65-2,67 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,37 (s, IH), 6,99-7,08 (m, 3H), 7,41 (t, J=9,0Hz, III), 7,45-7,52 (m, 211), 7,74 (d,.I=9,0Hz, III), 10,55 (brs, 1II), 13,04 (brs, IH).

Primer 1-221

MS ESI m/e: 527 (M+H), 525 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,81-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 211), 2,71-2,82 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 5,82 (s, IH), 7,01-7,09 (m, 211), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,66-7,74 (m, 2H), 10,42 (s, IH).

Primer 1-222

MS ESI m/e: 425 (M+H), 423 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,81-0,91 (ni, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 3,09 (s, IH), 5,92 (s, IH), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,40-7,57 (m, 5H), 10,54 (s, IH).

Primer 1-223

MS ESI m/e: 575, 577 (M+H), 573, 575 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 400MHz) 8 0,84-0,91 (m, 2H), 1,17-1,26 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 3,11 (s, 3H) 5,65 (s, III), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, IH), 7,51-7,56 (m, IH), 7,68-7,75 (m, IH), 8,00-8,05 (m, 211), 10,22 (s, IH).

Primer 1-224

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, IH), 2,76 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,65 (d, J=l,lHz, IH), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, IH), 7,45-7,51 (m, IH), 7,63-7,72 (m, IH), 7,83-7,89 (m, 2H), 10,25 (s, IH).

Primer 1-225

MS ESI m/e: 575, 577 (M+H), 573, 575 (M-H).

'II-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,82-0,91 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, IH), 2,83 (brs, 3H), 3,10 (s, 3H), 5,63 (brs, IH), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, IH), 7,58 (d, J-=8,4Hz, 211), 8,10 (d, J=8,4Hz, 2H), 10,22 (s, III).

Primer 1-226

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).

'H-NMR (CDCb. 400MHz) 8 0,83-0,91 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, IH), 2,75 (s, 6H), 2,84 (brs, 3H), 5,58 (brs, IH), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, IH), 7,52 (d, .1=8,1 Hz, 2H), 7,89 (d, J=8,lHz, 2H). 10,21 (s, IH).

Primer 1-227

MS ESI m/e: 598, 600 (M+H), 596, 598 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d0, 300MHz) 5 0,70-0,78 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,84 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,34 (t, J 2H), 2,66- 30 2,68 (m, IH), 2,67 (s, 3H), 4,00 (t, J=6,0Hz, 2H), 5,37 (s, IH), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,40 (dd, J=6,0, 6,0Hz, IH), 7,48-7,51 (m, 211), 7,74 (d, J=9,0Hz, IH), 10,56 (brs, IH).

Primer 1-228

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).

'H-NMR (DMSO- đ6, 300MHz) 8 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98-1,10 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, IH), 2.68 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 5,37 (s, IH), 7,39 (d, J=6,0Hz, IH), 7,45-7,58 (m, 5H), 7,74 (d, J-9,0Hz, IH), 10,53 (brs, IH).

Primer 1-229

MS ESI m/e: 443 (M+H), 441 (M-H).

'H-NMR (CDCE, 300MHz) 8 0,81-0,90 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,27 (d, J=7,lHz, 6H), 2,72-2,81 (m, IH), 2,81 (s, 311), 2,92 (sept, 3=6,8Hz, IH), 5,77 (s, III), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,22-7,28 5 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,28 (brs, IH).

Primer 1-230

MS ESI m/c: 429 (M+H), 427 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 6 0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 211), 1,25 (t, 3=7,5Hz, 3H), 2,66 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,1 5-7,24 (m, 4H), 7,29—7,36 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,29 (brs, IH).

Primer 1-231

MS ESI m/e: 426 (M+H), 424 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,81-0,90 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H) 15 2,72-2,82 (m, IH), 2,84 (s, 311), 6,07 (s, IH), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,64-7,70 (m, 2H), 10,84 (brs, III).

Primer1-232

MS ESI m/e: 626, 628 (M+H), 624, 626 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,41-2,48 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,64-2,70 (m, 3H), 3,45-3,60 (m, 4H), 4,06-4,10 (m, 2H), 5,36 (s, IH), 7,00 (d, 3=3,0Hz, IH), 7,03-7,05 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 311), 7,72 (d, 3=6,0Hz, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-233

MS ESI m/e: 610, 612 (M+H), 608, 610 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 1,62-1,71 (m, 4H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, IH), 2,77 (t, 3=3,OHz, 2H), 4,06 (t, 3=3,OHz, 2H), 5,37 (s, IH), 6,99 (d, 3=3,OHz, IH), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,39 (dc 3=3,0, 3,0Hz, IH), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, 3=3,0Hz, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-234

MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) S 0,71-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,41-1,52 (m, 4H), 2,37-2,46 (m, 4H), 2,60-2,71 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,07 (t, 3=6,0Hz, 2H), 5,38 (s, IH), 7,01 (dd, 3=6,0, 9,0Hz, IH), 7,05-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J=9,0, 9,0Hz, IH), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,74 (d, 3=12,0Hz, IH), 10,55 (brs, IH).

Primer 1-235

MS ESI m/e: 612, 614 (M+H), 610, 612 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,5Hz, 611), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,46-2,59 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 2,75 (t, J=3,0Hz, 2H), 4,00 (t, J 3,0Hz, 2H), 5,37 (s, IH), 7,00 (dd, J=3,0, 3,0Hz, IH), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J=6,0, 3,0Hz, IH), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J=18,0Hz, IH), 10,56 (brs, IH).

Primer 1-236

MS ESI m/e: 653, 655 (M+H), 651, 653 (M-H).

'H-NMR (DMSO- 4, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,5Hz, 6H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,46-2,59 (m, 111), 2,60-2,73 (m,4H), 4,00 (t, J=3,0Hz, 2H), 5,37 (s, IH), 7,00 (dd, J=3,0, 3,0Hz, IH), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J=6,0, 3,0Hz, IH), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J=18,0Hz, IH), 10,56 (brs, IH).

Primer 1-237

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,81-0,92 (m, 2H), 1,16-1,26 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 6,01 (s, 1), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,43-7,56 (m, 5H), 7,60-7,70 (m, IH), 10,93 (s, IH).

Primer 1-238

MS ESI m/e: 473 (M+H), 471 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,71-0,79 (m, 211), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, IH), 4,31 (d, J=5,8Hz, 2H), 5,38 (t, J=5,9Hz, IH), 5,50 (s, IH), 7,29-7,35 (m, IH), 7,39-7,58 (m, 7H), 10,71 (s, IH).

Primer 1-239

MS ESI m/e: 501 (M+H), 499 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 400MHz) 5 0,82-0,90 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 2,07 (s, IH), 2,73-2,81 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 5,78 (s, IH), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,34-7,52 (m, 4H), 10,46 (s, IH).

Primer 1-240

MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 400MHz) 5 0,84-0,90 (m, 211), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,73-2,82 (m, III), 2,82 (s, 3H), 5,31 (d, J=10,9Hz, IH), 5,74 (d, J=17,6Hz, 1), 5,72 (s, IH), 6,66 (dd, J=10,9, 17,8Hz, IH), 7,14-7,25 (m, 211), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,40-7,51 (m, 311), 10,34 (s, 111).

Primer 1-241

MS ESI m/e: 487 (M+H), 485 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,81-0,91 (m, 214), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,79 (s, IH), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,35-7,56 (m, 4H), 10,49 (s, IH).

Primer 1-242

MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 400MHz) 5 0,84-0,90 (ni, 2H), 1,15-1,22 (m, 211), 1,25 (t, J=7,6Hz, 311), 2,66 (q, J=7,6Hz, 2H), 2,73-2,81 (m, IH), 2,81 (s, 314), 5,59 (d, J-l,2Hz, IH), 6,96-7,04 (m, 214), 7,23-7,34, 10 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 3H), 10,16 (s, IH).

Primer 1-243

MS ESI m/e: 555, 557 (M+H), 553, 555 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H) 1,43 (t, J=4,9Hz, IH), 1,88 (kvint, J=7,3IIz, 2H), 2,72-2,81 (m, IH), 2,76 (t, J 2H), 2,82 (s, 314), 3,65 (q, J=5,7Hz, 211), 5,66 (s, IH), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,35—7,45 (m, 2H), 10,34 (brs, III).

Primer 1-244

MS ESI m/e: 486, 488 (M+H), 484, 486 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,19 (t, J=6,0Hz, 311), 2,50-2,53 (m, IH), 2,62 (s, 314), 3,95 (q, J=7,0Hz, 2H), 5,37 (s, IH), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,60 (dd, J=3,0, 3,0Hz, IH), 7,74 (d, J=12,0Hz, IH), 7,97 (d, J=6,0Hz, IH), 8,73 (d, J=45,0IIz, IH), 10,58 (brs, IH).

Primer 1-245

MS ESI m/e: 554, 556 (M+H), 552, 554 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,69-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,63-2,68 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 5,35 (s, IH), 7,08 (d, J=9,0Hz, IH), 7,41 (dd, J=6,0, 6,0Hz, IH), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,61-7,77 (m, 3H), 10,18 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-246

MS ESIm/e:500 (M+H), 498 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,72-2,83 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 5,77 (d, J=0,7Hz, IH), 7,20-7,55 (m, 8H), 10,45 (s, IH).

Primer 1-247

MS ESI m/e: 489 (M+H), 487 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,81 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,64-2,74 (m, III), 5,57 (s, III), 6,58 (d, J=16,lHz, IH), 7,40-7,64 (m, 8H), 7,81 (d, J=12,lHz, IH), 10,80 (s, IH), 12,44 (brs, IH).

Primer 1-248

MS ESI m/e: 491 (M i U), 489 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,72-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,59 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 111), 2,86 (t, J=7,5Hz, 2H), 5,25 (d, J=l,2Hz, IH), 7,12-7,17 (m, IH), 7,24-7,30 (m, IH), 7,35-7,54 (m, 6H), 10,40 (s, IH), 12,18 (s, IH).

Primer 1-249

MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,72-0,79 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,63-2.70 (m, IH), 5,45 (s, IH), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,41-7,55 (m, 5H), 10,49 (brs, IH).

Primer 1-250

MS ESI m/e: 501 (M+H), 499 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,78 (m. 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,62 (s, IH), 2,66-2.71 (m, IH), 5,76 (s, IH), 7,41-7,55 (m, 7H), 7,76 (d, J=8,3Hz, 2H), 10,86 (brs, IH).

Primer 1-251

MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,72-0,82 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 311), 2,63-2,74 (m, IH), 5,13 (d, J=-l,lHz, IH), 6,45-6,50 (m, IH), 7,33-7,61 (m, 8H), 10,28 (brs, IH), 11,28 (brs, III).

Primer 1-252

MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H).

'H-NMR (C CDCb, 300MHz) 8 0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,26 (brs, 6H), 2,65-2,73 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 5,65 (d, J=0,7Hz, IH), 7,10-7,16 (m, 211), 7,24-7,29 (m, IH), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 10,34 (brs, IH).

Primer 1-253

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 5 0,82-0,90 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, IH), 2,93 (s, 3H), 2,97 (s, 311), 3,34 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 4H), 5,66 (d, J=l,lHz, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, IH), 7,22-7,40 (m, 411), 10,39 (brs, IH).

Primer 1-254

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 400MHz) 8 0.82-0,89 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,72-2,80 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 5,74 (s, IH), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 3H), 10,38 (s, IH).

Primer 1-255

MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 6 0,81-0,91 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 1,74-1,90 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 4H), 2,65-2,72 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, IH), 2,83 (s, 311), 3,68-3,74 (m, 411), 5,65 (d, J=l,lHz, IH), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,23-7,28 (m„ IH), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 10,33 (brs, IH).

Primer 1-256

MS ESI m/e: 549 (M+H), 547 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,66-0,77 (m, 2H), 0,89-1,05 (m, 2H), 2,54-2,61 (m, IH), 2,56 (s, 3H), 7,36-7,45 (m, 411), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 2H), 12,88 (brs, IH).

Primer 1-257

MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,74 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,65 (s, 4H), 3,02 (s, 311), 5,38 (s, IH), 7,13 (d, J=8,6Hz, IH), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,46 (t, J=8,lHz, IH), 7,63 (d, J=9,3Hz, III), 7,81 (d,0 J= 10,1 Hz, IH), 10,00 (s, IH), 10,54 (s, 111)

Primer1-258

MS ESI m/e: 461 (M+H), 459 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,83-0,91 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,58-1,72 (m, 2H), 2,60 (t, J=7,7Hz, 2H), 2,72-2,82 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 5,61 (d, J=l,1Hz, IH), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,41-7,53 (m, 3H), 10,18 (s, IH).

Primer 1-259

MS ESI m/e: 521 (M+H), 519 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,83-0,92 (m, 211), 1,17-1,27 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,14 (s, IH), 5,80 (d, J=0,7Hz, IH), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, IH), 7,51-7,57 (m, III), 7,68-7,77 (m, IH), 8,01-8,07 (m, 2H), 10,40 (s, IH).

Primer 1-260

MS ESI m/e: 536 (M+H), 534 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,82-0,93 (m, 2H), 1,29-1,28 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, IH), 2,89 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,15 (s, IH), 5,82 (s, IH), 6,81-6,88 (m, 111), 7,08 (d, J=9,0Hz, IH), 7,21-7,39 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 2H), 10,49 (brs, H).

Primer 1-261

MS ESI m/e: 499, 501 (M+H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 1,30 (t, J=7,0Hz, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,13 (q, J=7,0Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,78 (s, IH), 7,20-7,50 (m, 8H), 10,33 (s, IH).

Primer 1-262

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,5IIz, 3H), 2,61-2,70 (m, 4H), 3,13 (q, J=7 2H), 5,35 (s, IH), 7,08-7,14 (m, IH), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,41-7,54 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, IH), 10,04 (brs, IH), 10,53 (s, IH).

Primer 1-263

MS ESI m/e: 570, 572 (M+H), 568, 570 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 3,99 (d, J=6,0Hz, 2H), 5,36 (s, IH), 5,65 (t, J=6,0Hz, IH), 7,10-7,15 (m, IH), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,71-7,85 (m, 3H), 9,91 (brs, IH), 10,54 (brs, 111).

Primer 1-264

MS ESI m/e: 512, 514 (M+II), 510, 512 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,69-0,77 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H), 2,62-2,71 (m, IH), 2,74 (s, 3H), 5,35 (d, J=l,5Hz, IH), 5,38 (brs, 2H), 6,47-6,53 (m,-lH), 6,54-6,57 (m, IH), 6,58—6,63 (m, IH), 7,11 (t, J=7,9Hz, IH), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,70-7,77 (m, IH), 10,55 (brs,

IH).

Primer 1-265

MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,66-0,74 (m, 2H), 0,83-0,91 (m„ 2H), 0,97-1,06 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, IH), 2,72-2,81 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 5,58 (d, .1=1,1Hz, IH), 6,82—6,92 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, IH), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,16 (s, 111).

Primer 1-266

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,00 (brs, 2H), 5,36 (d, J=0,8Hz, IH), 7,10-7,16 (m, III), 7,40-7,52 (m, 311), 7,71-7,80 (m, 311), 10,00 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-267

MS ESI m/e: 658, 660 (M+H), 656, 658 (M-H). 1 H-NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H), 2,62-2,76 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 4,48-4,64 (m, 2H), 5,36 (s, HI), 7,17 (d, J IH), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 311), 7,74 (d, J=12.0Hz, IH), 10,52 (brs, IH), 10,72 (brs, 111).

Primer1-268

MS ESI m/e: 554 (M+H), 552 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 8 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,7Hz, 311), 1,37 (t, J=7,3Hz, 3H), 2,67 (q, J=7,6Hz, 2H), 2,71—2,81 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 3,17 (q, J=7,5FIz, 2H), 5,60 (d, J=l,lHz, IH), 6,94-7,08 (m, 4H), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,38-7,47 10 (m, IH), 10,15 (s, IH).

Primer 1-269

MS ESI m/e: 541, 543 (M+H), 539, 541 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,62-2,71 (m, IH), 5,37 (d, J=l,lHz, IH), 7,43-7,57 (m, 2H), 7,61-7,78 (m, 3H), 7,95-8,05 (m, 2H), 10,54 (brs, III), 13,34 (brs, IH).

Primer 1-270

MS ESI m/e: 540, 542 (M+H), 538, 540 (M-H).

'H-NMR(DMSO- d6. 300MHz) 8 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,63-2,74 (m, IH), 5,38 (s, IH), 7,45-7,58 (m, 3H), 7.58-7,65 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, IH), 7,90 (brs, IH), 7,94-8,00 (m, IH), 8,11 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-271

MS ESI m/e: 618, 620 (M+H), 616, 618 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,77 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,5Hz, 311), 1,00-1,07 (m, 2H), 1,66 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,62-2,70 (m, 4H), 3,05-3,13 (m, 211), 5,36 (s, IH), 7,09-7,13 (m, IH), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, 111), 10,05 (brs, IH), 10,53 (s, IH).

Primer 1-272

MS ESI m/e: 618, 620 (M+H), 616, 618 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d5s300MHz) 8 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 211), 1,23 (d, J=6,0Hz, 6H), 2,62-2,70 (m, 4H), 3,19—3,29 (m, IH), 5,36 (s, III), 7,07-7,13 (m, 111), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,71-7,76 (m, III), 10,00 (brs, IH), 10,53 (s, IH).

Primer 1-273

MS ESI m/e: 469 (M+H), 467 (M-H).

' H-NMR (CDCI3, 300MHz) 5 0,80-0,90 (m, 2H), 1.10-1,30 (m, 2H), 2,78 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 5,97 (s, IH), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H), 7,65 (d, J=8,5Hz, 211), 10,67 (s,

IH).

Primer1-274

MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,3Hz, 3H), 2,61-2,71 (m, IH), 2,64 (s, 311), 3,13 (q, J=7,3Hz, 2H), 5,38 (brs, IH), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 3H), 7,40-7,49 (m, IH), 7,60-7,67 (m, IH), 7,81 (dd, J-1,8, 9,9Hz, IH), 10,04 (s, IH).

Primer 1-275

MS ESI m/e: 540 (M+H), 538 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 400MHz) 5 0,83-0,91 (m, 211), 1,15-1,23 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,6Hz, 3H), 2,67 (q, J=7,6Hz, 2H), 2,72—2,80 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 5,60 (d, J=l,2Hz, IH), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, IH), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,40-7,47 (m, IH), 10,16 (s, IH).

Primer 1-276

MS ESI m/e: 653, 655 (M+H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,79 (m, 211), 0,87 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,00-1,08 (m, 2H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,43-1,54 (m, 2H), 2,15 (t, J-7,3Hz, 2H), 2,63-2,72 fm, IH), 2,66 (s, 3H), 3,86 (d, J=5,3Hz, 2H), 5,36 (s, IH), 7,05-7,12 (m, IH), 7,40-7,52 (m, 3H), 7,61-7,77 (m, 3H), 8,08-8,15 (m, IH), 10,20 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-277

MS ESI m/e: 597, 599 (M+H), 595, 597 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- dfl, 300MHz) 6 0,70-0,78 (m, 211), 0,99-1,07 (m, 211), 2,28 (s, 6H), 2,64-2,70 (m, 111), 2,67 (s, 3H), 3,09 (brs, 2H), 5.36 (d, 1=1,1Hz, IH), 7,10-7,14 (m, IH), 7,40-7,52 (m, 3H), 7,71-7,79 (m, 3H), 9,97 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-283

MS ESI m/e: 526, 528 (M+H), 524, 526 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,66 (d, J=6,0Hz, 3H), 2,64-2,67 (m, IH), 2,74 (s, 3H), 5,36 (s, IH), 5,92-5,98 (m, IH), 6,50-6,60 (m, 3H), 7,19 (t, J=7,5Hz, IH), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,74 (d, J=12,0Hz, IH), 10,57 (brs, III).

Primer 1-284

MS ESI m/e: 652, 654 (M+H), 650, 652 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,68-0,80 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, IH), 5,35 (s, IH), 7,04 (d, J12,0Hz, IH), 7,13 (d, J=6,0Hz, IH), 7,30-7,38 (m, 211), 7,49-7,62 (m, 5H), 7,73-7,80 (m, 3H), 10,48 (brs, IH), 10,52 (brs, IH).

Primer 1-285

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,78 (m, 2H), 1,01-1,07 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,64-2,72 (m, IH), 5,25 (d, J=l,lHz, IH), 7,17 (dd, J=l,9, 8,7Hz, IH), 7,32 (dd, J=l,9, 11,3Hz, IH), 7,39-7,55 (m, 6H), 10,41 (brs, IH).

Primer 1-286

MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,72-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,53 (s. 3H), 2,63-2,69 (m, IH), 2,65 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (d, J=l,lHz, IH), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 2H), 9,99 (brs, IH), 10,39 (brs, IH).

Primer 1-287

MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,70-0,78 (m, 2H), 0,99-1,12 (m, 8H) 10 2,53-2,70 (m, 5H), 5,36 (s, IH), 7,05-7,11 (m, III), 7,42 (t, .I=7,5Hz, IH), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,62—7,68 (m, IH), 7,70-7,77 (m, 2H), 10,05 (s, IH), 10,54 (s, IH).

Primer 1-288

MS ESI m/e: 576, 578 (M+H), 574, 576 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- df>, 300MHz) 5 0,72-0,80 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 5,37 (s, IH), 7,47-7,58 (m, 4H), 7,65-7,77 (m, 3H), 7,88-7,93 (m, 2H), 10,52 (s, IH).

Primer 1-289

MS ESI m/e: 550 (M+H), 548 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,78 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,3Hz, 3H), 2,63-2,71 (m, IH), 2,66 (S, 3H), 3,13 (q, J=7,5Hz, 2H), 4,32 (s, IH), 5,51 (s, IH), 7,09-7,15 (m, IH), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, IH), 7,41-7,49 (m, IH), 7,50-7,61 (m, 2H), 10,04 (s, IH), 10,72 (s, IH).

Primer 1-290

MS ESI m/e: 518 (M+H), 516 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,71-0,78 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 4,19 (s, IH), 5,64 (s, IH), 7,11-7,16 (m, IH), 7,24-7,29 (m, IH), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, IH), 7,51-7,56 (m, 2H), 10,01 (s, IH), 10,70 (s, IH).

Primer 1-291

MS ESI m/e: 483 (M+H), 481 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,80 (m, 2H), 0,98-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,62-2,73 (m, IH), 3,68 (q, J=l 1,6Hz, 2H), 5,54 (s, IH), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,39-7,56 (m, 7H), 10,60 (brs, IH).

Primer 1-292

MS ESI m/e: 554, 556 (M+H), 552, 554 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- dft, 300MHz) 5 0,71-0,81 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, IH), 2.79 (d, J=4,5Hz, 3H), 5,38 (d, J=l,lHz, IH), 7,45-7,55(m, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7,71-7,77 (m, IH), 7,84-7,89 (m, IH), 7,89-7,95 (m, IH), 8,57 (q, J=5,3Hz, IH), 10,53 (brs, 111).

Primer 1-293

MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d„, 300MHz) 8 0,71-0,80 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62-2,73 (m, IH), 3,00 (dt, J=25,2, 6,0Hz, 211), 4,67 (dt, J=47,l, 6,4Hz, 211), 5,46 (s, IH), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,40-7,56 (m, 511), 10,51 (brs, IH).

Primer 1-294

MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 4H), 5,37 (s, IH), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,82-7,88 (m, 211), 10,51 (s, IH).

Primer 1-295

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,72-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J=6,0Hz, 3H), 1,01-1,08 (m, 2H), 2,58-2,71 (m, 4H), 2,74-2,84 (m, 2H), 5,37 (s, IH), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,69-7,79 (m, 4H), 7,84-7,90 (m, 2H), 10,51 (s, IH).

Primer 1-296

MS ESI m/e: 504 (M+H), 502 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,81-0,91 (m, 211), 1,12-1,23 (m, 2H) 1,26 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,66 (q, J=7,6Hz, 2H), 2,72—2,82 (m, IH), 2,86 (s, 3H), 5,59 (d, J=l,5Hz, IH), 6,95-7,08 (m, 3H), 7,22-7,32 (m, 111), 7,33—7,55 (m, 3H), 7,70 (s, III), 10,18 (s, IH).

Primer 1-297

MS ESI m/e: 602 (M l II), 600 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,68—0,79 (m, 2H), 0,98—1,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,63—2,71 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 5,38 (d, J=l,5Hz, IH), 7,04—7,10 (m, IH), 7,29—7,38 (m, IH), 7,38—7,46 (m, IH), 7,60—7,72 (m, 3H), 7,81 (dd, J=l,8, 10,2Hz, IH), 10,15 (s, IH), 10,55 (s, IH),.

Primer1-298

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,80 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,3Hz, 3H), 2,61-2,72 (m, IH), 2,65 (s, 3H), 3,13 (q, J=7,5Hz, 2H), 4,18 (s, IH), 5,65 (s, IH), 7,08-7,15 (m, IH), 7,24-7,31 (m, IH), 7,31-7,38 (m, 3H), 7,41-7,49 (ni, IH), 7,51-7,57 (m, 2H), 10,04 (s, IH), 10,70 (s, IH).

Primer 1-299

MS ESI m/e: 667, 669 (M+H), 665, 667 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,71—0,77 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,4Hz, 3H), 0,98—1,07 (m, 2H), 1,19—1,29 (m, 2H), 1,39—1,49 (m, 211), 2,04 (t, J 2H), 2,45—2,53 (m, 2H), 2,63— 2,70 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 3,27—3,35 (m, 2H), 5,35 (d, J=l,lHz, IH), 7,05—7,11 (m, IH), 7,42 (t, J=8,lHz, 1 H), 7,47—7,52 (m, 2H), 7,60—7,67 (m, IH), 7,70 -7,77 (m, 2H), 7,87— 7,94 (m, III), 10,17 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-300

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).

1 H-NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,80-0,90 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 2,77 (m, IH), 2,81 (s, 3H), 5,79 (s, IH), 7,20 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H), 10,29 (s, IH).

Primer 1-301

MS ESI m/e: 580 (M+H), 578 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,75 (brs, 2H), 1,05 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 5,68 (s, IH), 7,15 (d, J=8,9Hz, IH), 7,27 (d, J=8,lHz, IH), 7,47 (t, J=8,0Hz, IH), 7,64 (d, J=8,4Hz, IH), 7,75-7,90 (m, 2H), 10,01 (s, IH), 10,95 (s, IH).

Primer 1-302

MS ESI m/e: 620 (M+H), 618 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 6 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,62—2,69 (m, IH), 2,65 (s, 3H), 3,02 (S, 311), 5,54 (s, IH), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, IH), 7,29-7,32 (m, IH), 7,42—7,49 (m, IH), 7,74-7,80 (m, 2H), 10,00 (s, IH), 10,57 (s, IH).

Primer1-303

MS ESIm/c:625, 627 (M+H), 623, 625 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,69-0,78 (m, 211), 0,99-1,09 (m, 211), 2,34-2,56 (m, 6H), 2.61- 2,71 (m, IH), 2,74 (s, 3H), 3,08-3,19 (m, 211), 3,50-3,62 (m, 4H), 5,36 (s, IH), 5,77 (brs, IH), 6,53-6,70 (m, 3H), 7,18 (dd, J=9,0, 6,0Hz, IH), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,74 (d, J=9,0Hz, IH), 10,56 (brs, IH).

Primer 1-304

MS ESI m/e: 572, 574 (M+H), 570, 572 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,74-0,79 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 4H), 3,02 (s, 311), 5,53 (s, IH), 7,12-7,14 (m, IH), 7,22-7,35 (m,4H), 7,42-7,44 (m, IH), 7,60-7,62 (m, 2H) 10,00 (brs, IH), 10,57 (brs, IH).

Primer 1-305

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,69-0,80 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H), 2,47 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,62-2,71 (m, IH), 2,67 (s, 3H), 3,70 (q, J-5,9Hz, 2H), 4,69 (t, J5,lHz, IH), 5,36 (d, J=l,l Hz,lH), 7,07 (dd, J=2,6, 7,9Hz, IH), 7,42 (t, J=8,lHz, IH), 7,48—7,55 (m, 2H) 10 7.62- 7,69 (m, IH), 7,71—7,77 (m, 2H), 10,13 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer1-306

MS ESI m/e: 611, 613 (M+H), 609, 611 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,69-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H) 15 2,16 (s, 6H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,63-2,72 (m, IH), 2,67 (s, 311), 5,35 (d, J=l,lHz. IH), 7,05-7,11 (m, IH), 7,42 (t, J=8,lHz, IH), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, IH), 7,69-7,77 (m, 2H), 10,22 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer1-307

MS ESI m/e: 583, 585 (M+H), 581, 583 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,04 (I, J=7,2Hz, 3H), 2,62—2,74 (m, III), 2,68 (s, 311), 3,09 (qumt, J=6,8Hz, 2H), 5,35 (d, J=l,lHz, IH), 6,16 (t, J=5,8Hz, IH), 6,88-6,95 (m, IH), 7,32 (t, J=7,9Hz, IH), 7,36-7,42 (m, 111), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, IH), 8,73 (brs, IH), 10,55 (brs, IH).

Primer1-308

MS ESI m/c: 584, 586 (M MI), 582, 584 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,78 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H), 2,61-2,72 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 4,12 (q, J=6,9Hz, 2H), 5,36 (d, J=l,lHz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,39 (t, J=7,9Hz, IH), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, IH), 7,70-7,78 (m, IH), 9,85 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-309

MS ESI m/e: 619, 621 (M+H), 617, 619 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,68-0,80 (m, 2H), 0,98-1,07 (m, 2H), 2,60-2,71 (m, IH), 2,63 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 5,35 (d, J=l,lHz, IH), 7,09-7,15 (m, IH), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,43 (t, J=8,5Hz, IH), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, IH), 10,11 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-310

MS ESI m/e: 500 (M+H), 498 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, IH), 2,67 (s, 3H), 4,32 (s, IH), 5,51 (brs, IH), 7,04-7,12 (m, IH), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, IH), 7,67-7,72 (m, IH), 10,16 (s, IH), 10,75 (s, IH).

Primer 1-311

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).

<!>H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,71-0,77 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,00-1,07 (m, 211), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,62-2,70 (m, IH), 2,64 (s, 3H), 3,09 (t, J=7,4Hz, 2H), 5,38 (c J=l,2Hz, IH), 7,08-7,14 (m, IH), 7,23-7,37 (m, 3H), 7,41-7,48 (m, IH), 7,61-7,66 (m, IH), 7,79-7,84 (m, IH), 10,54 (s, IH).

Primer 1-312

MS ESI m/e: 753, 755 (M+H), 751, 753 (M-H).

'H-NMR (CDCE, 300MHz) 8 0,81-0,89 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 2H), 2,70-2,79 (m, 111), 2,81 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,57-5,67 (m, IH), 5,65 (d, J=l,lHz, IH), 7,04—7,09 (m, III), 7,21-7,40 (m, 1H1), 7,74-7,80 (m, IH), 10,34 (brs, 111).

Primer1-313

MS ESI m/e: 619, 621 (M+H), 617, 619 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,72-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 3,09-3,19 (m, 2H), 3,37-3,49 (m, 2H), 5,36 (d, J=0,9Hz, IH), 7,17—7,24 (m, IH), 7,30—7,39 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 311), 7,73-7,77 (m, IH), 7,93-8,14 (m, 3H), 10,39 (brs, IH), 10,52 (brs, IH).

Primer1-314

MS ESI m/e: 703, 705 (M+H), 701, 703 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,78 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,99-1,08 (m,

2H), 1,15-1,27 (m, IH), 1,37-1,47 (m, 2H), 2,01 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,62-2,70 (m, IH), 2,65 (s, 3H), 3,17-3,25 (m, 2H). 3,33-3,43 (m, 2H), 5,36 (d, J= IH), 7,11-7,18 (m, IH), 7,25-7,30 (m, III), 7,33-7,36 (m, IH), 7,42-7,54 (m, 3H), 7,72-7,77 (m, IH), 7,87-7,94 (m, IH), 10,08 (brs, IH), 10,53 (brs, IH).

Primer1-315

MS ESI m/e: 659, 661 (M+H), 657, 659 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,72-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,32-2,39 (m, 4H), 2,60-2,72 (m, 4H), 2,83-2,97 (m, 4H), 5,37 (s, III), 7,46-7,55 (m, 211), 7,71-7,87 (m, 5H), 10,51 (s, IH).

Primer1-316

MS ESI m/e: 646, 648 (M+H), 644, 646 (M-H).

'H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 8 0,72-0,79 (m, 2H), 1,01-1,10 (m, 2H), 2,60-2,71 (m, 4H), 2,81-2,94 (m, 4H), 3,58-3,67 (m, 4H), 5,38 (s, IH), 7,47-7,55 (m, 211), 7,71-7,88 (m, 511), 10.50 (s, IH).

Primer1-317

MS ESI m/e: 644, 646 (M+H), 642, 644 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 4H), 2,58-2,73 (m, 4H), 2,82- 15 2,92 (m, 411), 5.37 (s, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,71-7,84 (m, 5H), 10,51 (s, IH).

Primer1-318

MS ESI m/e: 630, 632 (M+H), 628, 630 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,71-0,79 (m, 211), 1,01-1,10 (m, 2H), 1,59-1,69 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 1FI), 3,03-3,22 (m, 411), 5,37 (s, IH), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,71-7,82 (m, 3H), 7,87-7,92 (m, 2H), 10,51 (s, IH).

Primer1-319

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,6Hz, 6H), 2,61-2,71 (ni, IH), 2,64 (s, 3H), 5,38 (s, IH), 7,08-7,15 (m, 1E), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,39-7,47 (m, IH), 7,60-7,66 (m, IH), 7,78-7,84 (m, IH), 9,99 (brs, III), 10,54 (s, IH).

Primer1-320

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d0, 300MHz) 5 0,70-0,79 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3Hz, 3H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, 2H), 2,62—2,72 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 2H), 4,32 (s, IH), 5,51 (s, IH), 7,09-7,16 (m, IH), 7.24-7,34 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,50-7,61 (m, 2H), 10,04 (brs, IH), 10,73 (s, IH).

Primer1-321

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).

'II-NMR (DMSO- d(), 300MHz) 5 0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 211), 1,23 (d, J-6,6Hz, 6H), 2,62-2,71 (m, III), 2,65 (s, IH), 3,18-3,30 (m, IH), 4,31 (s, IH), 5,51 (s, IH), 7,08-7,14 (m, IH), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 211), 7,50-7,61 (m, 2H), 10,00 (brs, IH), 10,73 (s,

IH).

Primer1-322

MS ESI m/e: 655 (M+H), 653 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,69-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 5,49 (s, III), 7,15 (d„ l=9,0Hz, III), 7,25-7,31 (m, 211), 7,38-7,49 (m, 211), 7,74-7,77 (m, IH), 8,00 (s, IH), 9,99 (brs, IH), 10,76 (brs, IH).

Primer 1-323

MS ESI m/e: 625, 627 (M+H), 623, 625 (M-H).

'II-NMR(DMS0- d6, 300MHz) 8 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98—1,09 (m, 2H), 1,70 (qurnt, J=7,2Hz, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (t, J=7,2IIz, 2H), 2,33 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,62-2,72 (m, III), 2,66 (s, 3H), 5,35 (d, J=l,lHz, IH), 7,04-7,11 (m, IH), 7,41 (t, J=-'8,lHz, IH), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, IH), 7,69-7,78 (m, 2H), 10,13 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-324

MS ESI m/e: 583, 585 (M+H), 581, 583 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,69-0,79 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H) 2.62-2,74 (m, IH), 2,69 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 5,35 (d, J=l,lHz, IH), 6,94-7,01 (m, 1H), 7,34 (t, J=8,IHz, IH), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,70-7,77 (m, IH), 8,51 (brs, IH), 10,54 (brs, IH).

Primer 1-325

MS ESI m/e: 569, 571 (M+H), 567, 569 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,69-0,80 (m, 2H), 0,98—1,09 (m, 2H), 2,63 (d, J=4,9Hz, 3H), 2,65—2,73 (m, IH), 2,68 (s, 3H), 5,35 (d, J=l,lHz, IH), 6,00-6,08 (m, IH), 6,89-6,95 (m, IH), 7,33 (t, J=7,9Hz, IH), 7,38-7,45 (m, IH), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, IH), 7,69-7,77 (m, IH), 8,77 (brs, IH), 10,55 (brs, IH).

Primer 1-326

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,70-0,80 (m, 211), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62-2,72 (m, IH), 3,21 (dt, J=4,5, 18,3Hz, 2H), 5,50 (s, III), 6,27 (rt, J=4,3, 56,3Hz, IH), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,34-7,56 (m, 7H), 10,55 (brs, IH).

Primer 1-327

MS ESI m/e: 585, 587 (M+H), 583, 585 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,75 (brs, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,61 (s, 3H), 5,36 (s, IH), 7,00-7,10 (m, IH), 7,38 (t, J=8,lHz, IH), 7,45-7,55 (m, 2H), 7.65-7,80 (m, 3H), 9,12 (s, 111), 9,63 (s, IH), 10,54 (s, IH).

Primer 1-328

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,74-0,81 (m, 2H), 1,01-1,10, (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,65—2,74 (m, IH), 5,50 (s, III), 7,32 (dd, J=l,9, 8,7Hz, IH), 7,40-7,56 (m, 6H), 7,82—7,87 (m, 2H), 8,07 (d, J=8,3Hz, IH), 10,63 (brs, IH).

Primer 1-329

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 400MHz) 8 2,89 (s, 3H), 7,15—7,55 (m, 5H), 10,35 (s, IH).

Primer 1—-330

MS ESI m/e: 347 (M+H), 345 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 3,41 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 10,45 (s, IH).

Primer 1-331

MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H).

1 H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,40-0,57 (m, 4H), 1,24-1,37 (m, IH). 2,81 (s, 3H), 2,97 (s, 611), 3,91 (d, J=7,0Hz, 2H), 5,61 (s, IH). 6,70-6,77 (m, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,33-7,54 (m, 511), 10,22 (s, I H).

Primer 1-332

MS ESI m/e: 495 (M+H), 496, 493 (M-H), 494. 1 H-NMR (DMSO-d6,300MHz) 8 2,70 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,88 (s, IH), 7.36-7,55 (m. 10H), 7,46 (d. J=9,0Hz, 2H), 7,99 (d, J-9,0Hz, 211), 10,85 (brs, IH).

Primer 1-333

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0.66-0,74 (m, 2H), 0,98-1,06 (m, 2H), l,56(s, 3H), 2,60-2,69(m, IH), 2,74 (s, 3H), 3,03(s, 311), 6,80(t, J=8,9Hz, IH), 7,10-7,15 (m, IH), 7,25-7,36 (m, 311), 7,46 (t, J=8,0Hz, IH), 7,59-7,64 (m, IH), 9,99 (s, IH), 10,17 (s, IH).

Primer 1-334

MS ESI m/e: 556 (M+H), 554 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,69-0,78 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,61-2.72 (m, IH), 2,69-2,79 (m, 2H), 2,98-3,09 (m, 2H), 5,36(s, IH), 5,92 (brs, IH), 6,51-6,68 (m, 3H), 7,15-7,20 (m, IH), 7,49-7,50 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, IH), 10,60 (brs, IH).

Primer 1-335

MS ESI m/e: 654 (M+H), 652 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,67-0,81 (m, 2H), 0,96-1,09 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,61-2,69 (m, IH), 5,35 (s, IH), 7,08 (d, J=9,0Hz, IH), 7,16 (d, J=9,0Hz, IH), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,57- 7,62 (m, IH), 7,74 (d, J=9,0Hz, IH), 8,10 (d, J=9,0IIz, IH), 8,77-8,80 (m, IH), 8,88-8,90 (m, IH), 10,52 (brs, IH), 10,69 (brs, IH).

Primer 1-336

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,71-0,80 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,61-2.73 (m, IH), 2,64 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,17 (s, IH), 5,27 (s, IH), 7,14-7,48 (m, 7H), 9,98 (brs, IH), 10,50 (brs, IH).

Primer 1-337

MS ESI m/e: 552 (M+H), 550 (M-H)

'H-NMR (DMSO- d(l, 300MHz) 8 0,68-0,78 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,61 - 2,76 (m, IH), 3,01 (s, 3H), 4,31 (s, IH), 5,61 (s, IH), 7,13 (d, J=12,0Hz, IH), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,61 (d, J=6,0Hz, IH), 7,74 (s, IH), 9,98 (brs, IH), 10,90 (brs, IH).

Primer 1-338

MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,70-0,8l(m, 2H), 0,99-1,08 (m, 211), 2,61- 2,71 (m, IH), 2,65 (s, 311), 3,02 (dt, J=18,8, 3,4Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,69 (dt, J=47,l, 3,0Hz, 2H,), 5,28 (s, IH), 7,10-7,16 (ni, IH), 7,17-7,23 (m, 111), 7,23-7,29 (m, III), 7,29-7,39 (m, 211), 7,41-7,50 (m, 211), 10,00 (brs, IH), 10,43 (s, IH).

Primer 1-339

MS ESI m/e: 690 (M+H), 688 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,69-0,79 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,22-2,32 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 3H), 3,25-3,41 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 4H), 5,34 (s, IH), 7,09 (d, J=6,0Hz, IH), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,73 (d, J=12,0Hz, IH), 10,08 (brs, IH), 10,52(brs, IH).

Primer 1-340

MS ESI m/e: 634 (M+H), 632 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, I H), 2,63 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 5,14 (s, IH), 7,13 (d, J=9,01Hz, 211), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, IH), 7,61-7,64 (m, IH), 7,74 (s, IH), 9,98 (brs, IH), 10,32 (brs, IH).

Primer 1-341

MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H).

'H-NMR (CDCh, 300MHz) 8 0.70-0,80 (m, 2H), 0,97-1,09 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 5,23-5,26 (m, IH), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,28-7,49 (m, 3H), 7,61-7,73 (m, 2H), 10,17 (brs, IH), 10,41 (brs, IH).

Primer 1-342

MS ESIm/e:522 (M+H), 520 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,69-0,79 (m, 211), 0,97-1,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,60-2,73 (m, 111), 2,65 (s, 311), 3,02 (dt,J=25,2, 2,8Hz, 2H), 4,69 (dt, J=47,l, 3,2Hz, 2H), 5,27 (s, IH), 7,02-7,11 (m, IH), 7,16-7,23 (m, IH), 7,29-7,49 (m, 3H), 7,61-7,71 (m, 2H), 10,16 (brs, IH), 10,44 (brs, IH).

Primer 1-343

MS ESI m/e: 475 (M+H), 473 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 8 0.85-0,94 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,75- 2,83 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 5,54-5,58 (m, IH), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,43-7,54 (m, 511), 7,63-7,69 (m, IH), 10,28 (brs, IH).

Primer 2-1

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 2,68 (s, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,41-7,61 (m, 10H), 7,80-7,87 (m, 2H), 11,34 (s, IH).

Primer2-2

MS ESI m/e; 592 (M+H), 590 (M-H).

'll-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,70-0,82 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 2H), 2,64-2,75 (m, IH), 2,67 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,19-7,27 (m, IH), 7,27-7,34 (m, IH), 7,35-7,39 (m, IH), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,71 (dd, J=3,0, 12,0Hz, IH), 8,51 (t, J=9,0Hz, IH), 10,05 (s, IH), 11,61 (d, J=3,0Hz, IH).

Primer3-1

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). 1 H-NMR (CDCI3, 400MHz) 5 0,77-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,72-2,74 (m, III), 3,20 (s, 3H), 6,86 (d, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,34-7,51 (m, 5H), 11,36 (s, IH).

Primer3-2

MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 400MHz) 5 0,83-0,90 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, IH), 3,11 (s, 3H), 5,00 (s, IH), 7,02 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, III), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 11,71 (s, IH).

Primer3-3

MS ESI m/c: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M-H).

'II-NMR (CDCb, 300MHz) 5 0,83-0,92 (m, 211), 1,09-1,19 (m, 211), 2,67-2,78 (m, IH), 3,13 (s, 3H), 5,06 (s, IH), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 5H), 11,68 (s, IH).

Primer3-4

MS ESI m/e: 604 (M+H), 606, 602 (M-H), 604.

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 6 0,65-0,69 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,59-2,64 (m, IH), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 311), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, IH), 9,90 (brs, IH), 11,09 (brs, IH).

Primer 3-5

MS ESI m/e: 618 (M+H), 620, 616 (M-H), 618. 1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,19 (t, J=9,8Hz, 311), 1,24 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, IH), 3,11 (q, J=9,8Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 9,95 (brs, IH), 11,09 (brs, IH).

Primer3-6

MS ESI m/e: 604 (M+H), 606, 602 (M-H), 604.

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 7,01-7,13 (m, 2H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, IH), 10,10 (brs, IH), 11,09 (brs, IH).

Primer 3-7

MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H).

'H-NMR (DMSO- dć, 300MHz) 8 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, IH), 3,01 (S, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J=9,0Hz, IH), 7,09-7,14 (m, IH), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, IH), 7,52-7,58 (m, IH), 7,79 (dd, J=l,8, 9,0Hz, IH), 9,89 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 3-8

MS ESI m/e: 550 (M+H), 548 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,71 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 2,56-2,66 (m, IH), 3,01 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, IH), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,32 (dd, J=l,7, 9,0Hz, III), 7,37-7,45 (m, IH), 7,52 (dd, J=l,7, 12,0Hz, IH), 9,90 (s, IH), 11,10 (s, IH).

Primer3-9

MS ESI m/e:, 639 (M+H), 638, 637 (M-H).

' H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,65-0,73 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 211), 1,26 (s, 3IT), 2,58-2,65 (m, IH), 3,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,11 (dd, J=10,lHz, 13,0Hz, IH), 7,32 (d, J=l 1,6Hz, IH), 7,42 (d, J=10,lHz, IH), 7,48 (s, IH), 7,63 (d, J=ll,6Hz, IH), 7,72 (d, J=13,0Hz, IH), 9,65 (brs, IH), 11,08 (brs, IH)

Primer 4-1

MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H).

'H-NMR (DMSO- đ6, 400MHz) 8 0,63<*>0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H) 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 311), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J=8,8Hz, IH), 7,00-7,05 (m, IH), 7,36 (t, J=8,2Hz, III), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, 1=2, 0, 10,4Hz, IH), 10,10 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-2

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,71 (m, 211), 0,91-1,01 (m, 211), 1,19 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,11 (q, J=7,2Hz, 2H), 6,92 (t, J=8,7Hz, IH), 7,09 (d, J=8,lHz, IH), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,3Hz, IH), 7,55 (d, J=8,lHz, IH), 7,79 (dd, J=l,8, 10,5Hz, IH), 9,94 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-3

MS ESI m/e: 514 (M+H), 512 (M-H).

1 'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 311), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, IH), 7,01-7,06 (m, IH), 7,09 (t, ,E=8,4Hz, IH), 7,31 (dd, J-1,6. 8,4Hz, III), 7,36 (t, E=7,8Hz, IH), 7,52 (dd, J=l,6, 11,6Hz, IH), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, IH), 11,10 (s, IH).

Primer 4-4

MS ESI m/e: 568, 570 (M+H), 566, 568 (M-H).

' H-NMR (DMSO- df„ 300MHz) 8 0,61-0,65 (m, 2H), 0,90-0,95 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,61 (m, IH), 3,04 (s, 3H). 7,07 (dd, J=8,6, 10,7Hz, IH), 7,25 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,38 (d, J=10,7Hz, IH), 7,60 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,6Hz, IH), 10,07 (s, IH), 11,05 (s,

IH).

Primer 4-5

MS ESI m/e: 556, 558 (M+H).

' H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,63-0,67 (m, 2H), 0,91-0,96 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 2,56-2,62 (m, IH), 3,05 (s, 3H), 7,11 (dd, J=8,6, I0,4Hz, IH), 7,40 (d, J=8,6Hz, IH), 7,66 (d, J=9,3Hz, 2H), 7,69 (dd, J=2,l, 10,4Hz, IH), 8,30 (d, J=9,3Hz, 2H), 10,94 (s, IH).

Primer4-6

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- đ6, 400MHz) 8 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 3,11 (q, J=7 ,4Hz, 2H), 4 ,31 (s, IH), 7,06-7 ,12 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,32 (dd, J=l,6, 8,0Hz, IH), 7,40 (t, J=8,0Hz, IH), 7,52 (dd, J=l,6, 11,6Hz, IH), 9,95 (s, IH), 11,10 (s, IH).

Primer 4-7

MS ESI m/e: 490 (M+H), 488 (M-H).

1 !H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,64-0,71 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, IH), 3,05 (s, 3H), 7,02-7,06 (m, IH), 7,13-7,19 (m, IH), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, IH), 11,23 (s, IH).

Primer 4-8

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,63-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, IH), 3,04 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,08-7,14 (m, IH), 7,26 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,34 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,39- 7,44 (m, IH), 7,70-7,75 (m, II), 9,96 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-9

MS ESI m/e: 518 (M+H), 516 (M-H).

'H-NMR (DMSO- dg, 400MHz) 8 0,64-0,71(m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,6Hz, 311), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, IH), 2,62 (q, J-7,6Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,23 (d, J=l 1,6Hz, IH), 7,36 (t, J=8,2Hz, III), 7,56-7,63 (m, 211), 10,10 (s, IH), 11,23 (s, IH).

Primer 4-10

MS ESI m/e: 603, 605 (M+H), 601, 603 (M-H). 1 'H-NMR (CDCE, 300MHz.) 8 0,77-0,84 (m, 2H), 1,11-1,18 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,70-2,78 (m, IH), 3,15 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 6,89 (t, J=8,3Hz, III), 7,28-7,32 (m, IH), 7,36 (dd, .1=2,3, 9,8Hz, IH), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 2H), 11,28 (s. 111).

Primer 4-11

MS ESI m/e: 516 (M+H), 514 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,64-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) 2,59—2,67 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 5,32 (d, J=41,lHz, IH), 5,89 (d, J=17,6Hz, IH), 6,73 (dd, J=10,9, 17,6Hz, IH), 7,01 7,06 (m, IH), 7,11 (t, J=8,6Hz, IH), 7,28-7,33 (m, IH), 7,33-7,40 (m, IH), 7,51—7,57 (m, IH), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, IH), 11,22 (s, IH).

Primer 4-12

MS ESI m/e: 729 (M+H), 727 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,65-0,68 (m, 211), 0,83 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,93-0,97 (m, 2H), 1,23-1,26 (m, 5H), 1,40-1,50 (m, 2H), 2,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,59-2.64 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,28-3,33 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, IH), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, IH), 7,56-7,59 (m, 2H), 7,64-7,66 (m, IH), 7,79 (dd, J = 10,4, 1,7 Hz, IH), 7,90 (t, J =5,7 Hz, IH), 10,10 (s, III), 11,08 (s, IH).

Primer 4-13

MS ESI m/e: 603 (M+H), 601 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0.66-0,69 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 5H), 1.40-1,50 (m, 211), 2,04 (t, .1 = 7,3 Hz, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H), 2,61-2.65 (m, IH), 3,05 (s, 3H), 3,29-3,33 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,19-7,34 (m, 5H), 7,59 (d, .1 = 8,7 Hz, IH), 7,66 (s, IH), 7,91 (t, J= 5,3 Hz, IH), 10,10 (s, IH), ll,23(s, IH)

Primer 4-14

MS ESI m/e: 685 (M+H), 683 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d0, 300MHz) 8 0,64-0,70 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,3Hz, 311), 0,90-0,98 (m,

2H), 1,14-1,28 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 2,04 (t, J=7,3Hz, 211), 2,58-2,65 (m, 111), 3,07 (s, 311), 3,27-3,34 (m, 2H), 5,49 (brs, III), 6,99-7,11 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, III), 7,31-7,42 (m, 211), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,85-7,93 (m, IH), 10,09 (s, IH), 11,14 (s, IH).

Primer 4-15

MS ESI m/e: 590 (M+H), 588 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 1,42 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 6,69 (t.

J=8,3Hz, IH), 7,04-7,10 (m, IH), 7,31-7,55 (m, 5H), 7,70 (s, III), 11,41 (s, IH).

Primer 4-16

MS ESI m/e: 626 (M+H), 624 (M-H).

'H-NMR (DMSO- de, 300MHz) 8 1,26 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,93 (t, J=8,3Hz, IH), 7,11-7,15 (m, IH), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,42 (t, J=8,3Hz, IH), 7,52-7,57 (m, IH), 7,76-7,81 (m, III), 9,94 (br, IH), 11,21 (br, IH).

Primer 4-17

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,75-0,81 (m, 211), 1,05-1,15 (m, 5H), 1,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,68-2,77 (m, IH), 3,90-4,00 (m, 2H). 6.72 (t, J=8,3Hz, IH), 6,97-7,03 (m, IH), 7,30-7,54 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, IH), 11,07 (s, IH).

Primer 4-18

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,75-0,81(m, 2 1,06-1,15(m, 5H), l,39(s, 3H), 2,68-2,76(m.

IH), 3,02(s, 3H), 3,90-4,00(m, 2H), 6„74(t, T=-8,4Hz, IH), 6,93-6,99 (m, IH), 7,07-7,13 (m, III), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,38-7,54 (m, 3H), 11,07 (s, IH).

Primer 4-19

MS ESI m/e: 654 (M+H), 652 (M-H).

"H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H). 1,20 (t, J=7,2IIz, 3H), 1,25 (s, 3H). 3,08 (s,3H), 3,12 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,87 (d, J=7,lHz, 2H), 6,94 (t, J=8,6Hz, IH), 7,12 (d, J=8,0Hz, IH), 7,25 (d, J=8,4Hz, IH), 7,29 (s, IH), 7,41 (t, J=8,0Hz, IH), 7,55 (d, J=8,5Hz, IH), 7,79 (d, J-10,5Hz, IH), 9,98 (s ,1R), 11,24 (s , IH).

Primer4-20

MS ESI m/e: 640 (M+H), 638 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,88 (q, J=6,8Hz, 2H), 6,95 (t, J=8,5Hz, IH), 7,11-7,18 (m, IH), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,7Hz, IH), 7,55 (d, J=9,0Hz, IH), 7,76-7,82 (m, IH), 9,94 (brs, IH), 11,24 (brs, IH).

Primer 4-21

MS ESI m/e: 604 (M+H), 602 (M-H).

'H-NMR (DMSO- df„ 300MHz) 8 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,08 (s. 3H), 3,87 (q, J=7,5Hz, 2H), 6,94 (t, J=8,5Hz, IH), 7,05-7,11 (m, IH), 7,37 (t, J=7,9Hz, IH), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,65-7,71 (m, IH), 7,78 (d, J=10,2Hz, 111), 10,10 (brs, IH), 11,23 (brs,

IH).

Primer 4-22

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,47 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,63-0,69 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,76-1,94 (m, 2H), 2,57-2,63 (m, IH), 3,00 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,93 (t, J=8,8Hz, IH), 7,12-7,16 (m, IH), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,42 (t, .1=8 ,0Hz, IH), 7,53-7,58 (m, IH), 7,79 (dd, J=l,6, 10,0Hz, IH), 9,91 (s, IH), 11,07 (s, IH).

Primer 4-23

MS ESI m/e: 680 (M+M), 678 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,47(t, J=7,4Mz, 3H), 0,61-0,70 (m„ 2H), 0,89-0,98 (m, 2H), 1,20 (J=7,4Hz, 3H), 1,74-1,95 (m, 2H), 2,55- 2,65 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 3,11 (q, J=7,4Hz, 2H), 6,92 (t, J=8,6 Hz, IH), 7,11 (d. J=7,8Hz, IH), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,40 (t, J=7.9Hz, IH), 7,56 (d, J=8,7Hz, IH), 7,79 (d, J=l(),2Hz, IH), 9,97 (s, IH), 11,07 (s, IH).

Primer 4-24

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d(),300MHz) 8 0,47 (t. J=7.2Hz. 3H), 0,60-0,69 (m, 2H), 0,87-0,98 (m, 2H), 1,79-1,93 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 311), 6,92 (t, J=8,6Hz, IH), 7,07 (d, J-8,4Hz, 1 H), 7,37 (t, J=8,lHz, IH), 7,53-7,69 (m, 3H), 7,79 (d, J=10,2Hz, IH), 10,09 (s, IH), 11,07 (s, IH).

Primer 4-25

MS ESI m/e: 554 (M+H), 552 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,64-0,73 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, IH), 2,62 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 7,03-7,15 (m, 311), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,41 (t, J=8,lllz, IM), 9,89 (s, IH), 11,24 (s, IH).

Primer4-26

MS ESI m/e: 568 (M+H), 566 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,62-0,73 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,19 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, IH), 2,62 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,11 (q, J=7,2Hz, 211), 7,03-7,13 (m, 3H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,40 (t, J=8,lMz, IH), 9,94 (s, IH), 11,24 (s, IH).

Primer 4-27

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,48 (t, J=7,4Hz, 3H), 0,60-0,70 (m, 2H), 0,88-0,98 (ni, 2H), 1,77-1,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, IH), 7,04-7,14 (ni, 2H), 7,28-7,41 (m, 211), 7,52 (d, J=I 1,7Hz, IH), 7,58-7,68 (m, 2H), 10,09 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-28

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,48 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,63-0,69 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H), 2,56-2,64 (m, IH), 3,01 (s, 311), 3,10 (s, 3H), 4,31 (s, IH), 7,09 (t. J=8,4Hz, IH), 7,13-7,17 (m, IH), 7,23-7,34 (m, 311), 7,42 (t, J=8,0Hz, IH), 7,52 (dd, J=2,0, 11,6Hz, IH), 9,92 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-29

MS ESI m/e: 578 (M+H), 576 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,47 (t, J=7,lHz, 3H), 0,61-0,70 (m, 2H), 0,88-0,98 (ni, 2H), 1,20 (t, J=7,2Hz, 311), 1,75-1,95 (m, 211), 2,55-2,64 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 3,11 (q, 1 7.2II/. 211), 4,30 (s, III), 7,04-7,14 (ni, 211), 7,23-7,35 (m, 311), 7,40 (t, J=7,8Hz, IH), 7,52 (d, J=l 1,4Hz, HI), 9,97 (s, III). 11,08 (s, IH).

Primer 4-30

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,46 (t, J=7,4Hz, 3H), 0,64-0,70 (m, 2H), 0,90-0,97 (m. 2H), 1,19 (t, J=7,6Hz, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, IH), 2,63 (q, J=7,6Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 7,04- 7,13 (m, 3H), 7,23 (d, J=12,0Hz, IH), 7,37 (t, J=8,0Hz, IH), 7,61 (d, J=7,6Hz, IH), 7,64 (t, J=2,0Hz, IH), 10,09 (s, 111), 11,24 (s, IH) .

Primer 4-31

MS ESI m/e: 568 (M+H), 566 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0.47 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,63-0,71(m, 2H), 0,90-0,98 (m, 211), 1,19 (t, J=7,4IIz, 3H), 1,74-1,96 (m, 2H), 2,57- 2,67 (m, IH), 2,63 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, III), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,42 (t, J=8,0 Hz, IH), 9,91 (s, IH), 11,24 (s, IH).

Primer 4-32

MS ESI m/e: 582 (M+H), 580 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d„, 400MHz) 5 0,46 (t, J-7,2Hz, 3H), 0,64-0,70 (m, 2H), 0,90-0,98 (m, 211), 1,19 (l, J=7,6Hz, 3H), 1,20 (t, J=7,6Hz, 3H), 1,75-1,93 (m, 211), 2,58-2,68 (m, IH), 2,63 (q, J=7,6Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,10 (q, J=7,6Hz, 2H), 7,05-7,14 (m, 3H), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,40(t, J=8,0Hz, IH), 9,97 (s, IH), 11,23 (s, IH).

Primer 4-33

MS ESI m/e: 681 (M+H), 679(M-II).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,61-0,69 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 2,52-2.63 (m, IH), 2,67 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 6,88- 6,94 (m, IH), 7,02-7,09 (m, IH), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,31-7,39 (ni, 111), 7,51-7,56 (m, IH), 7,75-7,81(m, IH), 10,01(brs, IH), ll,06(brs, IH).

Primer 4-34

MS ESI m/e: 723 (M+H), 721 (M-H).

'H-NMR (DMSO- df„ 300MHz) 5 0,61-0,70 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 211), 1,24 (s, 3H), 2,55-2.64 (m, IH), 3,06 (s, 3H), 2,99-3,10 (m, 4H), 3,43-3,53 (m, 4H), 6,88-6,92 (m, IH), 7,05-7,09 (ni, 2H), 7,14-7,22 (m, 111), 7,31-7,40 (m, IH), 7,51-7,59 (m, IH), 7,75-7,81 (m, IH), 10,21 (brs, IH), 11,08 (brs, III).

Primer 4-35

MS ESI m/e: 519 (M+H), 517 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,64-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, IH), 2,73 (t, J=7 ,0Hz, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 7,04-7,43 (m, 6H), 7,58-7,63 (m, IH), 7,67 (s, IH), 7,77-7,88 (m, 3H), 10,39 (s, IH), 11,23 (s, IH).

Primer 4-36

MS ESI m/e: 645 (M+H), 643 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,62-0,70 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H). 2,59-2,66 (m, IH), 2,72 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,03-3,13 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (t, J=8,4Hz, IH), 7,03-7,08 (m, IH), 7,39 (t, J-8,4Hz, 111), 7,53-7,68 (m, 3H), 7,72-7,85 (m, 4H), 10,37 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-37

MS ESI m/e:, 650 (M+H), 648 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,57—2,64 (m, IH), 3,08 (s, 311), 6,93 (dd, J=9,3,l 1,1 Hz, IH), 7,19 (s, IH), 7,46 (s, IH), 7,55 (d, J=9,3Hz, IH), 7,79 (d, J=ll,lHz, IH), 7,83 (s, IH), 10,27 (s, IH), 11,03 (s, 111).

Primer 4-38

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) o 0,75-0,81 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 5H), 1,40 (s, 3H), 2,69-2,76 (m, IH), 3,03 (s, 3H), 3,13 (s, IH), 3,92-4,01 (m, 2H), 6,7-6,84 (m, IH), 6,92 (t, J=8,lHz, IH), 7,08-7,13 (m, IH), 7,1-7,33 (m, 4H), 7,42 (t, J=8 IH), 11,11 (s, IH).

Primer 4-39,

MS ESI m/e: 568 (M+H), 566 (M-H).

'H-NMR (CDClj, 300MHz) 5 0,75-0,83 (m, 211), 1,02 (t, J=7.0Hz, 3H), 1,07-1,15 (m, 2H), I, 24 (t, J=7,7Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 311), 3,02 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,77 (s, IH), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,08-7,13 (m, IH), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,41 (t, J-7,7Hz, IH), II, 19 (s, IH).

Primer 4-40

MS ESI m/e: 552 (M+H), 550 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) S 1,13 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,20 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 3.11 (s,3H), 3,12 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,87 (q, J=7,lHz, 2H), 4,30 (s, IH), 7,05-7,15 (m,2H), 7,20-7,35 (m,3H), 7,41 (t,J=8,0Hz, IH), 7,52 (d, J=ll,6Hz, IH), 9,99 (s, IH), 11,25 (s, IH).

Primer 4-41

MS ESI m/e: 556 (M+H), 554 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,10-1,25 (m,12H), 2,62 (q, J=7,6Hz, 2H), 3,03 (s,3H), 3.12 (q, J=7,3Hz, 2H), 3,88 (q, J=6,9Hz, 2H), 7,05-7,15 (m,3H), 7,20-7,30 (m,3H), 7,41 (t, J=8,0Hz, 1), 9,98 (s,lH), 11,41 (s,lH).

Primer4-42

MS ESI m/e: 538 (M+H), 536 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) S 1,13 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,87 (q, J=6,8Hz, 2H), 4,30 (s, IH), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,43 (t, J=7,9Hz, IH), 7,52 (d, J=ll,3Hz, IH), 9,94 (brs, IH), 11,25 (brs, IH).

Primer4-43

MS ESI m/e: 502 (M+H), 500 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,13 (t, J=7,0Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3,11 (s, 311), 3,87 (q, J=7,lHz, 2H), 4,30 (s, IH), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, IH), 7,37 (t, J=8,lHz, IH), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,66-7,70 (m, IH), 10,10 (brs, IH), 11,24 (brs, IH).

Primer 4-44

MS ESI m/e: 542 (M+H), 540 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 1,14 (t, J=7,2Hz, 3H). 1,19 (t, J=7.5Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,03 (s, 311), 3,89 (q, .1=7,0Hz, 2H), 7,04-7,18 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,42 (t, J=8,lHz, IH), 9,93 (brs, IH), 11,41 (brs, IH).

Primer 4-45

MS ESI m/e: 506 (M+H), 504 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 1,14 (t, J=6,2Hz, 3H), 1,19 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,89 (q, J=6,8Hz, 2H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7.23 (d, J=12,0Hz, IH), 7,37 (t, J-8,lHz, IH), 7,53-7,60 (m, IH), 7,65-7,70 (m, IH), 10,10 (brs, IH), 11,41 (brs, IH).

Primer 4-46

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 5 0,75-0,82 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 5H), 1,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, IH), 3,13 (s, IH), 3,92-4,01 (m, 2H), 6,90 (t, J=7,9Hz, IH), 6,99-7,06 (m, IH), 7,22-7,46 (m, 511), 7,63- 7,68 (m, IH), 11,10 (s, IH).

Primer 4-47

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 5 0,75-0,83 (m, 211), 1,02 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,08-1,16 (m, 2H), 1.24 (t, .1=7,5Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,61-2,77 (m, 3H), 3,91-4,00 (m, 2H), 6,93-7,05 (m, 4H), 7,26-7,48 (m, 3H), 7,59-7,64 (m, IH), 11,19 (s, IH).

Primer 4-48

MS ESI m/e: 488 (M+II), 486 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 5 1,42 (s, 311), 2,15 (s, 311), 3,13 (s, IH), 3,23 (s, 311), 3,38 (s, 3H), 6,86 (t, J=8,7Hz, IH), 7,03-7,10 (m, III), 7,22-7,41 (m, 5H), 7,70 (s, IH), 11,46 (s, IH).

Primer 4-49

MS ESI m/e: 524 (M+H), 522 (M-H).

'H-NMR (CDCI3, 300MHz) 5 1,41 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,14 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,75 (s, IH), 6,89 (t, J=8,5Hz, IH), 7,11-7,17 (m, IH), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,43 (t, J=8,lHz, IH), 11,47 (s, IH).

Primer 4-50

MS ESI m/e: 492 (M+H), 490 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 1,24 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,65 (q.

J=7,7Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,88-7,11 (m, 4H), 7,32-7,46 (m, 3H), 7,63-7,69 (m, IH), 11,45 (s, IH).

Primer 4-51

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 1,24 (t, J=7,5Hz. 3H), 1,39 (s, 3H), 2,65 (q, J=7,3IIz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,84 (s, IH), 6,90-7,03 (m, 3H), 7,11-7,17 (m, IH), 7,19-7,30 (m, 211), 7,42(t, J=8,lHz, IH), 11,46 (s, IH) .

Primer 4-52

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).

1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 0,64-0,70 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, IH), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, IH), 11,14 (s, IH).

Primer 4-53

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,64-0,71 (m, 2H), 0,89 (t, J=7.4Hz, 3H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,04 (s, 311), 2,57 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,60-2,67 (m, IH), 3,02 (s, 3H), 7,01-7,12 (m, 3H), 7,18-7.24 (m, IH), 7.33-7,39 (m, IH), 7,58-7,62 (m, 211), 10,10 (s. IH), 11,24 (s, IH).

Primer 4-54

MS ESI m/e: 653 (M+H), 651 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d„, 300MHz) 8 0,60-0,71 (m, 211), 0,90-1,01 (m, 211), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,89-7,01 (m, 2H), 7,09-7,23 (m, 4H), 7,30-7,39 (m, IH), 7,51-7,59 (m, IH), 7,73-7, 83 (m,

IH), 9,69 (brs, IH), 11,09 (brs, IH).

Primer 4-55

MS ESI m/e: 637 (M+H), 635 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,69 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 2,62 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,95 (t, J=8,6Hz, IH), 7,56 (d, J=8,7Hz, IH), 7,70-7,85 (m,3H), 7,90-8,00 (m,2H), 11,04 (s,HI) .

Primer 4-56

MS ESI m/e: 504 (M+H), 502 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0.65-0,71 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 211), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 311), 2,32 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, IH), 3,02 (s, 3H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,20 (d, J=12,0Hz, IH), 7,36 (t, J=8,2Hz, IH), 7,56-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, IH), 11,24 (s, IH).

Primer 4-57

MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0.64-0,71 (m, 211), 0,90-0,99 (m, 2H) 1,24 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 211), 1,71-1,83 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, IH), 2,93-3,06 (m, IH), 3,03 (s, 3H), 7,00-7,14 (m, 3H), 7,24 (dd, J=l,2, 12,0Hz, III), 7,36(t, J=8,2Hz, IH), 7,57-7,63 (m, IH), 10,10 (s, IH), 11,22 (s, IH).

Primer 4-58

MS ESI m/c: 651 (M+H), 649 (M-II).

'H-NMR(DMSO- d6, 300MHz) 8 0,65-0,71 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 211), 1,10 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,17 (s,3H), 2,56-2,66 (m, IH), 3.09 (s, 3H), 3,29-3,40 (m,2H),6,95 (t, J=8,7Hz, IH), 7,52-7,58 (m, IH), 7,73- 7,82 (m, 3H), 7,88-7,95 (m, 2H), 11,04 (s, IH).

Primer 4-59

MS ESI m/e: 721 (M+H), 719 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 6 0,61-0,71 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,26 (s,3H), 1,35-1,60 (m, 6H), 2,59-2,67 (m, IH), 2,99-3,12 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 6, 89-6 ,94 (m, IH), 7,04-7,06 (m, IH), 7,13-7,17 (m,2H), 7,34-7,39 (m, IH), 7,54-7,57 (m, III), 7,77-7,80 (m, III), 10,06 (brs, IH), 11,06 (brs, IH).

Primer 4-60

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).

'H-NMR (DMSO- de, 300MHz) 5 0,63-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,09 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,34 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,59- 2,70 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 6,91-7,08 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, IH), 7,56-7,69 (m, 3H), 7,78-7,82 (m, IH), 10,03 (brs, IH), 11,09 (brs, IH).

Primer 4-61

MS ESI m/e: 533 (M+H), 531 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,64-0,73 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 211) 1,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, IH), 2,92 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 6,55 (dd, .1=3,0, 9,1Hz, IH), 6,62 (dd, J=2,6, 14,3Hz, IH), 6,99-7,11 (m, 2H), 7,35 (t, J=7,9Hz, IH), 7,55-7,62 (m, 2H), 10,09 (brs, IH), 11,27 (brs, IH).

Primer 4-62

MS ESI m/e: 673 (M+H), 671 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 3,08 (s, 311), 6,91 (dd, J=10,5,9,6Hz, IH), 7,28 (s, 2H), 7,55 (d, J=9,6Hz, IH), 7,78 (d, J=10,5Hz, IH), 10,09 (s, IH), 7,92 (s, IH), 11,09 (s, IH).

Primer 4-63

MS ESI m/e: 646,0 (M+H), 644,0 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,63-0,69 (m, 211), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 111), 3,07 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,91 (dd. J=I2,0, 9,0Hz, IH), 7,07 (s, 2H), 7,55 (d, .1 9.0Hz. IH), 7,79 (d, J=12,0Hz, IH), 7,95 (s, IH), 9,27 (s, IH), 11,12 (s, IH).

Primer 4-64

MS ESI m/e: 685,9, 687,9, 684,0, 685.9.

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,64-0,70 (m, 211), 0,92-0,99 (m, 2H) 1,31 (s, 3H), 2,57-2,63 (m, IH), 3,08 (s, 6H), 6,94 (dd,J=9,0, 12,0Hz, IH), 7,22-7,22 (m, IH), 7,27-7,27 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,0Hz, IH), 7,79 (đ, .1 12.011/, IH), 10,16 (s, IH), 11,04 (s, 1 H).

Primer 4-65

MS ESI m/e: 571,1 (M+H), 569,2 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,64-0,69 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,59-2,67 (m, IH), 3,11 (s, 3H), 4,32 (s, IH), 7,09 (dd, J=9,0, 12,0Hz, IH), 7,30 (s, 2H), 7,33 (d, J=9,0Hz, IH), 7,53 (d, J=12,0Hz, IH), 7,94 (s, IH), 10,11 (s, 2H), 11,12 (s,

IH).

Primer 4-66

MS ESI m/e: 616,0 (M+H), 614,0 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,63-0,68 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H) 1,23 (s, 3H), 2,07 (s. 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,07 (s, 311), 6,92 (dd, J=9,0, 9,0Hz, IH), 7,28 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,55 (d, J=9,0Hz, IH), 7,64 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,79 (d, J=9,0Hz, IH), 10,10 (s, IH), 11,06 (s, IH).

Primer 4-67

MS ESI m/e: 530 (M+H), 528 (M-H).

' H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,76 (m, 4H), 0,90-1,03 (m, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,88-2,02 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, IH), 3,01 (s, 3H), 6,92-7,11 (m, 4H), 7,35 (t, J=8,6Hz, IH), 7,55-7,64 (m, 2H), 10,09 (s, IH), 11,23 (s, IH).

Primer 4-68

MS ESI m/e: 660 (M+H), 658 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,56-0,64 (m, 211), 0,85-0,95 (m, 211), 1.26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,46-2,60 (m, IH), 3,20 (brs, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 6,91 (t, J=8,5Hz, IH), 6,977,07 (m,lH), 7,35 (t, J=7,8Hz, IH), 7,45 (d, J=8,4Hz, IH), 7,54-7,67 (m, 2H), 7,73 (d, J=9,9Hz, IH), 10,09 (s, IH), 10,13 (s, IH).

Primer 4-69

MS ESI m/e: 696 (M+H), 694 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,56-0,66 (m, 2H), 0,81-0,97 (m, 2H) 1,26 (s, 311), 2,50-2,59 (m, IH), 3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,50 (t, J-5,3Hz, 2H), 4,05 (t, J=5,lHz, 2H), 6,90 (t, J=8,9Hz, IH), 7,07-7,15 (m, IH), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 1II), 9,90 (brs, IH). 10,16 (brs, IH).

Primer 4-70

MS ESI m/e: 652,0 (M+H), 650,0 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,60-0,64 (m, 2H), 0,89-0,94 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,55-2,62 (m, IH), 2,99 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 6,88 (dd, J-8, 0, 8, 0Hz, IH), 7, 21 (d, J=8, 0Hz, 2H), 7,29 (d, J=8, 0Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,0Hz, IH), 7,75 (d, J=8,0Hz, IH), 9,91 (s, IH), 11,0:

(s, IH).

Primer4-71

MS ESI m/e: 514,1 (M+H), 512,2 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,63-0,69 (m, 2H), 0.91-0,99 (m, 2H) 1,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, IH), 7,09 (dd, J=8,7, 8,4Hz, IH), 7,28 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,7Hz, IH), 7,52 (d, J=8,4Hz, IH), 7,64 (d, J=8,4Hz, 2H), 10,10 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer4-72

MS ESI m/e: 559 (M+H), 557 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) S 0,62-0,72 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 6,93 (t, J=8,5Hz, IH), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, IH), 7,79 (J=l,5, 10,2Hz, IH), 11,06 (brs, IH).

Primer4-73

MS ESI m/e: 668 (M+H), 666 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,72 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 6,91-6,99 (m, IH), 7,06-7,11 (m, III), 7,38-7,42 (m, IH), 7,52-7,60 (m, III), 7,75-7,95 (m, 5H), 9,98 (brs, IH), 11,09 (brs, IH), 12,68 (brs, IH).

MS ESI m/e: 681 (M+H), 679 (M-H),

'H-NMR (DMSO- dfi, 300MHz) 5 0,64-0,72 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 3,89 (s, 311), 6,09- 6,1 1 (m, IH), 6,90-6,97 (m, IH), 7,01-7,11 (m, 311), 7,37-7,42 (m, IH), 7,52-7.60 (m, 111), 7,73-7,84 (m, 3H), 9,90 (brs, 111), 11,10 (brs,

IH).

Primer4-74

MS ESI m/e: 647 (M+H), 645 (M-H).

'iI-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 6,92 (t, J=8,6Hz, IH), 6,99-7,02 (m, IH), 7,33 (t, J=8,lHz, IH), 7,54-7,57 (m, IH), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,79 (dd, J=l,8, 10,2Hz, IH), 9,05 (s, IH), 9,58 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-75

MS ESI m/e: 518,0 (M+H), 516,0 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,8Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, IH), 2,63 (q, J=7,8Hz, 211), 3,02 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, IH), 7,28 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,63 (d, j=8,7Hz, 2H), 10,10 (s, IH), 11,22 (s, IH).

Primer 4-76

MS ESI m/e: 550,1 (M+H), 548,1 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, IH), 3,10, (s, 3H), 4,30 (s, IH), 7,09 (dd, J=8,7, 8,4Hz, IH), 7,28 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,7IIz, IH), 7,52 (d, J-8,4Hz, IH), 7,64 (d, J S.4I1/. 2H), 10,10 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-77

MS ESI m/e: 666,0 (M+H), 664,0 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6 300MHz) 6 0,63-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, IH), 3,14 (q, J=7,4Hz, 2H), 6,92 (dd, J=7,5, 10,5Hz, IH), 7,26 (d, J=9,0Hz, 211), 7,32 (d, 1 9.0II/. 2PI), 7,55 (d, J=7,5Hz, IH), 7,79 (d, J-10,5Hz, IH), 9,98 (s, IH), 11,06 (s, IH).

Primer 4-78

MS ESI m/e: 554,2 (M+H), 552,1 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,19(1, J=7,5Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, IH), 2,63 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,04 (s, 311), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, IH), 7,25 (d, J=9,3Hz, 2H), 7,34 (d, J 9.311/, 2H), 9,95 (s, IH), 11,22 (s, IH).

Primer4-79

MS ESI m/e: 664 (M+H), 662 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,28-0,34 (m, 2H), 0,69 -0,77 (m, 2H), 1,06 (brs, 3H), 2,30-2,37 (m, IH), 2,99 (s, 3H), 4,21 (t, J=9,2Hz, 2H), 4,72 (t, J=8,6Hz, 2H), 6,50-6,57 (m, IH), 7,06-7,11 (m, IH), 7,14-7,24 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, IH), 7,35-7,41 (m, IH), 9,91 (brs,

IH).

Primer 4-80

MS ESI m/e: 661 (M+H), 659 (M-H).

<l>H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,65-0,69 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,60-2.65 (m, III), 3,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,67 (s, 311), 6,92 (t, J=8,5Hz, IH), 7,00-7,03 (m, IH), 7,34 (t, J=7,9Hz, IH), 7,54-7,57 (m, 111), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,77-7, 81 (m, III), 9,24 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-81

MS ESI m/e: 617 (M+H), 615 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,63-0,70 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H) 1,28 (s, 3H), 2,59-2.66 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 6,87- 6,94 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,9Hz, III), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,53-7,56 (m, IH), 7,75-7,81 (m, IH), 8,71 (s, IH), 11,09 (s, IH).

Primer 4-82

MS ESI m/e: 632 (M+H), 630 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d,„ 300MHz) 5 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,60-2,64 (m, IH), 3,08 (s, 311), 3,99 (d, J=6,0Hz, 2H), 5,64 (t, J-6,0Hz, IH), 6,92 (t, J=8,5Hz, IH), 7,05-7,08 (m, IH), 7,37 (t, J=7,9Hz, IH), 7,53-7,56 (m, IH), 7,71-7,81 (m, 3H), 9,83 (s, IH), 11,07 (s, IH).

Primer4—83

MS ESI m/e: 511, 513 (M+H), 509, 511 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 1,20 (s, 3H). 3,08 (s, 3H), 3,22 (s. 3H), 3,50 (t, J=6,2Ilz, 211), 4,04 (t, J=6,2Hz, 211), 7,07 (d, J=8.7IIz, 2H), 7,35-7,51 (m. 5H), 7,55 (d, J=8,7Hz, 2H), 11,06 (s, IH).

Primer 4-84

MS ESI m/e: 511, 513 (M+H) 509, 511 (M-H). 1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 1,22 (s, 311), 3,08 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,08 (d, J-8,7Hz, 2H), 7,38-7,52 (m, 5H), 7,55 (d, J=8,7Hz, 2H), 10,89 (s, IH).

Primer4-85

MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 1,20 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,53 (q, J=6,3Hz, 2H). 3,94 (t.

J=6,4Hz, 2H), 4,77 (t, J=5,8Hz, IH), 7,06 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,37-7,51 (m, 5H), 7,55 (d, J=9,0Hz, 2H), 11,10 (s, IH).

Primer 4-86

MS ESI mle: 524, 526 (M+H), 522, 524 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d5, 300MHz) o 1,20 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,42 (t, J=6,8Hz, 211), 3,08 (s, 3H), 3,94 (t, J=7,2Hz, 2H), 7,07 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,37-7,51 (m, 5H), 7,56 (d, 3=8,7Hz, 211), 11,07 (s, IH).

Primer 4-87

MS ESI m/e: 681 (M+H), 679 (M-H).

'iI-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,64-0,72 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09-6,11 (m, IH), 6,90-6,97 (m, IH), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,37-7,42 (m,lll), 7,52-7,60 (m, IH), 7,73-7,84 (m, 3H), 9,90 (brs, IH), 11,10 (brs, IH).

Primer 4-88

MS ESI m/e: 614 (M+H), 612 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d„, 300MHz) 5 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 211), 1,31 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 6,87- 6,96 (m, 311), 7,25-7,28 (m, IH), 7.55-7,58 (m, IH), 7,78-7,81 (m, IH), 10,49 (brs, 111), 11,08 (brs, IH).

Primer 4-89

MS ESI m/e: 668 (M+H), 666 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,71 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,93 (dd, J=9,0, 9,0Hz, IH), 7,08 (d, J=9,0Hz, IH), 7,40 (dd, J=9,0, 9,0Hz, IH), 7,56 (d, J=9,0Hz, IH), 7,70 (s, IH), 7,80 (d, J=9,0Hz, 2H), 8,05 (s, IH), 8,38 (s, IH), 9,96 (brs, IH), 11,08 (brs, IH), 13,27 (brs, IH).

Primer 4-90

MS ESI m/e: 603 (M+H), 601 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,64-0,71 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,95 (t, J=8,5Hz, IH), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,79 (dd, J=l,5, 10,2Hz, IH), 8,01 (d, J=8,7Hz, 2H), 11,01 (s, IH), 13,14 (br, IH).

Primer 4-91

MS ESI m/e: 602 (M+H), 600 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,64-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,59-2.65 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J=8,7Hz, IH), 7,42-7,49 (m, 3H), 7,53-7,58 (m, IH), 7,76-7,81 (m, IH), 7,94 (d,J=8 ,7Hz, 2H), 8,07 (brs, IH), 11,02 (s, IH).

Primer 4-92

MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 211), 1,18 (s, 3H), 2,58-2.66 (m, 111), 2,81 (d, J=4,5Hz, 3H), 3,08 (s, 311), 6,94 (t, J=8,7Hz, IH), 7,47 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,52-7,58 (m, IH), 7,76-7,82 (m, IH), 7,90 (d, J=8,6Hz, 2H), 8,51-8,56 (m, IH), 11,02 (brs, IH).

Primer 4-93

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d<-„ 300 MHz) 8 0,64-0,70 (m, 211), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 111), 2,93 (brs, 311), 3,00 (brs, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J=8,5IIz, IH), 7,42-7,49 (m, 4H), 7,53-7,57 (m, III), 7,77-7,81 (ni, IH), 11,04 (s, IH).

Primer4-94

MS ESI m/e: 617 (M+H), 615 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d„, 300MHz) 5 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 6,92 (t, J=8,7Hz, IH), 7,28-7,36 (m, 4H), 7,53-7,57 (m, IH), 7,75-7,81 (m, IH), 11,07 (br, IH), 12,39 (br, IH).

Primer 4-95

MS ESI m/e: 661 (M+H), 659 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,61-0,71 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,55-2.68 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,14 (q, J=5,6Hz, 2H), 3,43(q, J=5,6Hz, 211), 4,74 (t, J=5,6Hz, IH), 6,20 (t, J=5,6Hz, 111), 6, 83-6,97 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,48 (s, IH), 7,54 (d, J=9, 0Hz, IH), 7,78 (d, J=10,5Hz, IH), 8,75 (s, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-96

MS ESI m/e: 784 (M+H), 782 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,71 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,57-2.69 (m, IH), 3,00 (q, J=6,7Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,35 (q, J=6,7Hz, 2H), 3,89 (t, J=6,7Hz, 2H), 4,60 (t, J=5,7Hz, IH), 6,86-7,05 (m, 3H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,35 (t, J=7,8Hz, IH), 7,55 (d, J=7,8Hz, IH), 7,71 (t, J=5,7Hz, IH), 7,79 (dd, J=l,8, 9,6Hz, IH), 9,88 (s, IH), 11,09 (s,

IH).

Primer 4-97

MS ESIm/e:530 (M+H), 528 (M-H).

'H-NMR (DMSO- do, 300MHz) 8 0,63-0,71 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 311), 2,04 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 5,16 (s, IH), 5,52 (s, IH), 7,04 (d, J=6,9Hz, III), 7,1 l(t, J=8,6Hz, IH), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,51 (dd, J=l,8, 12,6Hz, IH), 7,56-7,63 (m, 211), 10,10 (s, IH), 11,22 (s, IH).

Primer 4-98

MS ESI m/e; 532 (M+H), 530 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d<„ 400MHz) 8 0,60-0,73 (m, 2H), 0,89-1,00 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,4Hz, 611), 1,24 (s. 3H), 2,04 (s, 311), 2,56-2,68 (m, IH), 2,84-2,97 (m, IH), 3,03 (s, 311), 6,97-7,16 (m, 311), 7,19-7,29 (m, III), 7,35 (t, J=8,0Hz, IH), 7,53-7,66 (m, 2H), 10,10 (s, IH), 11,22 (s,

IH).

Primer4-99

MS ESI m/e: 634,0 (M+H), 632,1 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,57-2,66 (m, III), 3,07 (s, 3H), 6,92 (dd, J 8,7Hz, IH), 7,14-7,19 (m, IH), 7,33 (dd, J=8,7, 10,5Hz, IH), 7,55 (d, J=8,7Mz, IH), 7,79 (d, J=12,0Hz, IH), 7, 88-7,92 (m, IH), 9,87 (s, IH), 11,09 (s, IH).

Primer 4-100

MS ESI m/e: 646 (M+H), 644 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,52-0,62 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,44-2,59 (m, IH), 3,58-3,65 (m, 211), 4,01-4,08 (m, 2H), 5,58 (t, J=4,5Hz, IH), 6,91 (t, J=8,6Hz, IH), 6,99-7,08 (m, IH), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,66-7,75 (m, IH), 10,09 (brs, IH), 10,12 (brs, IH).

Primer 4-101

MS ESI m/e: 670,0 (M+H), 668,0 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300NHz) 8 0,60-0,67 (m, 2H), 0,89-0,96 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 2,56-2,62 (m, IH), 2,60 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,49- 6,56 (m, IH), 6,84-6,99 (m, 3H), 7,22 (dd, J-2,4, 7,5Hz, IH), 7,46-7,52 (m, IH).

Primer 4-102

MS ESI m/e: 532,1 (M+H), 530,2 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d(), 300MHz) 8 0,65-0,69 (m, 2H), 0,92-0,94 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,59-2,63 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 4,29 (s, IH), 7.06-7,54 (m, 5H), 7,90 (d, 1II, J = 6,6 Hz), 9,86 (s, IH), 11,11 (s, III).

Primer4-103

MS ESI m/e: 615,1 (M+H), 613,1 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6. 300MIIz) 8 0.63-0,71 (m. 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, IH), 3,07 (s, 311), 6,88-6,96 (m, 4H), 7,55 (d, J=8,7Hz, IH), 7.78 (d, J=10,5Hz, IH), 10,76 (s, IH), 10,79 (s, IH), 1,10 (s, 111).

Primer4-104

MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) S 0,64-0,70 (m, 2H), 0,93-0,99 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,90-6,98 (rn, IH), 7,48 (s, 2H), 7,52-7,61 (m, 3.H), 7,75-7,82 (m, IH), 7,89 (d, J=8,6Hz, 2H), 11,00 (s, IH).

Primer 4-105

MS ESI m/e: 536 (M+H), 534 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,63-0,71 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,59-2,65 (m, IH), 3,04 (s, 3H), 7,00-7,14 (m, 3H), 7,27-7,40 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 10,09 (brs, IH), 11,22 (brs, IH).

Primer 4-106

MS ESI m/e: 572 (M+H), 570 (M-H).

'HNMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-l,01(m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, IH), 3,01 (s, 311), 3,04 (s, 3H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,20-7,34 (m. 3H), 7,40 (t, J=4,lHz, IH), 9,88 (s, IH), 11,22 (s, IH).

Primer 4-107

MS ESI m/e: 599 (M+H), 597 (M-H).

'H-NMR (DMSO- đ6, 300MHz) 8 0,66-0,72 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H) 1,12 (d, J-3,0Hz, 3H), 2,60-2,67 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,90-6,97 (m, IH), 7,1 5-7,25 (m, IH), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, IH), 7,77-7,81 (m, IH), 8,31 (d, J=3,8Hz, IH), 11,12 (d, J=3,4Hz, IH), 12,60 (d, J=14,3Hz, IH).

Primer 4-108

MS ESI m/e: 657 (M+H), 655 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,74 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, IH), 3,08 (s, 3H),4,06 (s, 2H), 6,92 (t, J=8,6Hz, IH), 7,36-7,47 (m, 3H), 7,51-7.60 (m, 2H), 7,78 (dd, J=l,8, 10,2Hz, IH), 8,31 (s, IH), 11,04(s,IH).

Primer 4-109

MS ESI m/e: 657 (M+H), 655 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,62-0,71 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,93 (t, J=8 ,7Hz, IH), 7,13 (d, J=7 ,5Hz, IH), 7,45 (t, J=8,lHz, IH), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,71-7,82 (m, 2H), 11,10 (s, IH), 11,23 (s, III).

Primer 4-110

MS ESI m/e: 643 (M+H), 641 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,72 (m, 211), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, III), 3,08 (s, 311), 3,60-3,86 (m, 2H), 4,16-4,32 (m, 2H), 6,84-6,97 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,8Hz, III), 7,40-7,73 (m, 211), 7,55 (d, E=8,4Hz, IH), 7,78 (dd, J=l,5, 10,2Hz, IH), 9,15-9,51 (brs, 111), 11,09 (s, IH).

Primer 4-111

MS ESI m/e: 613 (M+H), 611 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,65-0,74 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H) 1,11 (s, 3H), 2,58-2,69 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,94 (t, J=8,4Hz, IH), 7,26—7,34 (m, IH), 7,51-7,58 (m, IH), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,74-7,84 (m, IH), 8,27 (s, IH), 11,10 (brs, IH).

Primer 4-112

MS ESI m/e: 613 (M+H), 611 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d(), 300MHz) 8 0,63-0,74 (m, 2H), 0,91-1,02 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 2,57-2,69 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,94 (t, J=8,5Hz, IH), 7,39-7,47 (m, IH), 7,51-7,60 (m, IH), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, IH), 8,09 (s, IH), 11,10 (brs, IH).

Primer 4-113

MS ESI m/e: 602 (M+H), 600 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 5 0,72 (m,2H), 0,95 (m,2H), 1,30 (s,3H) 2.67 (m,lH), 3,12 (s,3H), 6,88 (t, J=8,4Hz, IH), 7,07 (dd, J=l,8, 8,8Hz, 111), 7,36 (t, J=7,9Hz, IH), 7,40-7,55 (m,3H), 7,67 (dd, J=l,8, 10,3Hz, IH), 8,39 (brs,lH), 9,84 (brs,lH), 10,90 (s,lH).

Primer4-114

MS ESI m/e: 679 (M+H), 677 (M-H).

"H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 211), 1,25 (s, 3H), 2,59-2.66 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,84 (t, J=6,4Hz, 2H), 6,92 (t, J=8,6Hz, IH), 7,09 (d, J=8,0Hz, IH), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,44 (t, J=8,2Hz, IH), 7,55 (d, J=8,0Hz, IH), 7,74-7,83 (m, 2H), 11,10 (s, IH).

Primer 4-115

MS ESI m/e: 599 (M+H), 597 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,65-0,73 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 2,59-2.67 (m, 111), 3,09 (s, 3H), 6,92 (t, J--4,lHz, IH), 7,11-7,16 (m, IH), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,76-7,83 (m, 2H), 8,14 (s, IH), 11,10 (s, IH), 13,20(s, Ul).

Primer 4-116

MS ESI m/e: 685,9 (M+H), 684,0 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,70 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 311), 2,57 - 2,65 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,09 (s, 311), 6,94 (dd, J-9,0, 8,7Hz, IH), 7,38 (dd, J=2,3, 8,6Hz, IH), 7,51-7,57 (m, 311), 7,63 (d, J=2,3Hz, IH), 7,78 (dd, J=l,5, 10,2Hz, IH), 9,59 (s, IH), 11,01 (s, IH).

Primer 4-117

MS ESI m/e: 666,0 (M+H), 664,1 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,61-0,68 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, III), 3,09 (s, 3H), 6,88-6,95 (m, IH), 7,15-7,34 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 211), 7,70-7,80 (m, 2H).

Primer 4-118

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).

'H-NMR (CDC13, 300MHz) 6 0,75-0,81 (m, 211), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, IH), 3,20 (s, 311), 4,66 (s, 2H), 6,70 (t, J-8,5Hz, IH), 6,81-6,88 (m, 211), 7,00 (d, J-8,3Hz, III), 7,43-7,55 (m, 2H), 8,12 (s, IH), 11,31 (s, IH).

Primer 4-119

MS ESI m/e: 612 (M+H), 610 (M-H).

'H-NMR (DMSO- đf„ 300MHz) 5 1,21 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,96 (t, J=8,5Hz, IH), 7,48 (s, 2H), 7,53—7,64 (m, 3H), 7,76-7,81 (m, IH), 7,90 (d, J-8,3Hz, 2H), 11,13 (s,

IH).

Primer 4-120

MS ESI m/e: 573 (M+H), 571 (M-H).

'H-NMR (DMSO- dc, 300MHz) 8 0,66-0,69 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H) io 1,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,61-2,66 (m, IH), 3,04 (s, 3H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,10-7,19 (m, 6H), 7,31-7,33 (m, 211), 9,66 (s, IH), 11,23 (s, III).

Primer 4-121

MS ESI m/e: 600 (M+H), 598 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 0,80-0,90 (m, 211), 1,11-1,20 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, IH), 3,24 (s, 3H), 6,75 (t, J=8,3Hz, IH), 7,37 (dd, J=l,9, 8,7Hz, IH), 7,45-7,57 (m, 2H), 7,80 (brs, 3H), 11,37 (s, IH).

Primer 4-122

MS ESI m/e: 671 (M+H), 669 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,60-0,67 (m, 211), 0,87-0.95 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 2,24 (brs, 3H), 2,54-2,61 (m, IH), 2,69 (brs, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,07 (brs, 2H), 3,62 (brs, 2H), 6,89 (t, J=8,7Hz, IH), 7,24-7,29 (m, IH), 7,30-7,35 (m. 211), 7,40-7,46 (m, IH), 7,48-7,53 (m, IH), 7,72-7,77 (m, IH), 11,01 (s, IH).

Primer 4-123

MS ESI m/e: 628 (M+H), 626 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0.61-0,71 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 2,50 (t, J-7,5IIz, 2H), 2,55-2,67 (m, IH), 2,95 (t. J=7,5Hz, 2H), 3,09 (s, 311), 6,87-6,95 (m, 311), 7,24 (d,J=9.0Hz, IH), 7,57(d, J-=9,0IIz, III), 7,80 (d, J=9,0Hz, IH), 10,11 (brs, IH), ll,07(brs,

IH).

Primer 4-124

MS ESI m/e: 643 (M+H), 641 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6. 300MHz) 8 0,63-0,72 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2.67 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,41 (t, J=8,3Hz, 2H), 3,85 (t, J=8,3Hz, 2H), 6,92 (t, J=8,5Hz, 1), 6,98 (d, J=7,8Hz, IH), 7,05 (s, IH), 7,37 (t, J=8,lHz, IH), 7,49 (d, J=8,lHz, IH), 7,55 (d, J=8 ,4Hz, IH), 7,67-7,71 (m, IH), 7,79 (dd, J-1,8, 10,5Hz, IH), 11,11 (s. III).

Primer 4-125

MS ESI m/e: 644 (M+H), 642 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,62-0,72 (m, 2H), 0,89-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,56-2.68 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 4,07 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,45 (t, J=8,4Hz, 2H), 6,92 (t, J=8,3Hz, IH), 7,14 (d, J=8,lHz, 111), 7,46 (t, J=8,lHz, IH), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, IH), 7,78 (d, j=9,3Hz, IH), 11,10 (s, IH).

Primer 4-126

MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6. 300MHz) 8 0,62-0,73 (m, 211), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,93 (t, J=8,6Hz, IH), 7,08 (dd, J=2,4, 8,7Hz, IH), 7,18 (d, J=2,lHz, IH), 7,34 (d, J=8,lHz, 111), 7,55 (d, J=8,7Hz, IH), 7,79 (dd, J=l,5, 10,5Hz, IH), 11,08 (s, IH), 11,80 (s, IH).

Primer 4-127

MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H).

' H-NMR (DMSO- d6. 300MHz) 8 0,64-0,72 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,57-2.66 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 6,94 (t, J==8,7Hz, IH), 7,51 (brs, 211), 7,53-7,58 (m, IH), 7.61-7,70 (m, 2H), 7,76-7,88 (m, 3H), 11,05 (brs, IH).

Primer 4-128

MS ESI m/e: 642 (M+H), 640 (M-H).

'H-NMR (DMSO- dr,. 300MHz) 8 0,59-0,72 (m, 2H), 0,88-1,01 (m, 211), 1,27 (s, 3H), 1,29 (s, 6H), 2,55-2,67 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 6,86-6,97 (m, 2H), 7,34 (d, J=7,9Hz, IH), 7,55 (dd, J=l,l, 7,9Hz, IH), 7,78 (dd, J=l,l, 10,6Hz, IH), 10,44 (brs, IH), 11,07 (s, IH).

Primer 4-129

MS ESI m/e: 574 (M+H), 572 (M-H).

1 H-NMR (DMSO- d(„ 300MHz) 8 0,59-0,69 (m, 2H), 0,89-0,99 (m, 211), l,35(s, 311), 2,52-2.66 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 5,25 (brs, 2H), 6,46 (d, J=6,0Hz, IH), 6,53 (s, IH), 6,55 (d, J=9,0Hz, IH), 6,90 (dd, J=9,0, 9,0Hz, IH), 7,06 (dd, J=9,0, 9,0Hz, IH), 7,55 (d, J=9.0Hz, IH), 7,78 (d, J=9,0Hz, IH), 11,06 (brs, IH).

Primer 4-130

MS ESI m/e: 640 (M+H), 638 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,60-0,71 (m, 2H), 0,89-1,00 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,02 (d, J=7,9Hz, IH), 7,52-7,58 (m, IH), 7,78 (dd, J=l,9, 10,2Hz, IH), 10,66 (brs, IH), 11,07 (brs,

IH).

Primer 4-131

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H)

'H-NMR (DMSO- dfi, 300MHz) 8 0,59-0,70 (m. 2H), 0,89-1,01 (m, 2H), 1,36 (s, 3H) 2,56-2.67 (m, IH), 3,10 (s, 3H), 4,28 (s, IH), 5,24 (s, 2H), 6,42-6,62 (m, 3H), 6,99-7,14 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, IH), 7,46- 7,57 (m, IH), 11,08 (s, IH).

Primer 4-132

MS ESI m/e: 716 (M+H), 714 (M-H).

'il-NMR (DMSO- d6, 300MIIz) 8 0,62-0,74 (m, 211), 0,91-1,04 (m, 211), 1,28 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,48 (s, 311), 2,59-2,69 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, ,E=8,6Hz, IH), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 3H), 7,79 (d, J=10,3Hz, IH), 11,0 (brs, IH).

Primer 4-133

MS ESI m/e: 694 ( M+H), 692 ( M-H)

1 H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,62-0,7l(m, 2H), 0,92-l,01(m, 2H), 1,17(s, 3H), l,95(s, 3H), 2,59-2,69(m, IH), 3,08(s, 3H), 3,54(s,3H), 6,94(d, J=9,0Hz, IH), 7,52-7,60(m, 511). 7,79(d, J=10,4Hz,lH), ll,0(brs, IH).

Primer4-134

MS ESI m/e: 620 ( M+H), 618 ( M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,89-4,01 (m, 2H), 4,78 (brs, IH), 6,95 (t, J=8,7Hz, IH), 7,03-7,10 (m, IH), 7,41 (t, J=8,0Hz, IH), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,68 (s, IH), 7,78-7,82 (m, IH), 10,1 (brs, IH), 11,3 (brs, IH).

Primer 4-135

MS ESI m/e: 634 ( M+H), 632 ( M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,27 (s, 3H), 2,65-2,79 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 3,09 (s, 311), 3,39-3,50 (m, 2H), 3,82-3,94 (m, 2H), 4,46 (brs, IH), 6,95 (t, J=8,7Hz, IH), 7,07-7,10 (m, IH), 7,38 (t, J=8,0Hz, IH), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,68 (s, IH), 7,78-7,81 (m, IH), 10,1 (brs, IH), 11,3 (brs, IH).

Primer 4-136

MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,27 (s,3H), 2,05 (s,3H), 3,09 (s,3H), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,02 (q, J=7,8Hz IH), 4,55 (t, J=5,7Hz, IH), 4,77 (d, J=5,4Hz, IH), 6,94 (t, J=8,7Hz, IH), 7,05 (d, J=7,5Hz, IH), 7,37 (t, J=8,lHz, IH), 7,56 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,68 (s, IH), 7,79 (dd, J=l,5, 10,2Hz, IH), 10,10 (s, IH), 11,30 (s, III).

Primer 4-137

MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-H)

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,27 (s,3H), 2,05 (s,3H), 3,09 (s,3H), 3,70- 3,90 (m, 2H), 4,02 (q, J=7,lHz, IH), 4,55 (brs, IH), 4,77 (d, J=3,9Hz, IH), 6,94 (t, J=8,5Hz, IH), 7,04 (d, J=8,7Hz, IH), 7,37 (t, .1=8,1 Hz, III), 7,56 (d, J=8,7IIz, 211), 7,68 (s, IH), 7,79 (dd, J=2,4, 10,8Hz, IH), 10,10 (s, IH), 11,30 (s, IH).

Primer 4-138

MS ESI m/e: 723( M+H), 721( M-H).

1 H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 0,65-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 211), 1,27 (s, 311), 1,91 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, IH), 2,93 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 6,98 (t, J=8,6Hz, IH), 7,43-7,60 (m, 5H), 7,80 (d, J=10,3Hz, IH), 11,0 (brs, IH).

Primer 4-139

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 0,63-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,82 (brs, 3H), 2,58-2,67 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,16 (brs, 3H), 6,94 (t, J=8,7Hz, IH), 7,30-7,46 (m, 3H), 7,47-7,60 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, IH), 11,02 (s, IH).

Primer 4-140

MS ESI m/e: 658 (M+H), 656 (M-H)

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 0,6l-0,72(m, 2H), 0,92-1,01(m, 2H), l,28(s, 3H), 2,20(s, 6H), 2,58-2,66(m, IH), 3,08(s, 3H), 6,94(t, J=8,6Hz, IH), 7,29-7,35(m, 1), 7,36-7,40(m, IH), 7,42-7,48(m, IH), 7,51-7,58(m, 2H), 7,75-7,82(m, IH), 1 l,00(s, IH)

Primer 4-141

MS ESI m/e: 633 (M+H), 631 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d&, 300MHz) 8 1,27 (s. 3H), 1.81-1,93 (m, 211), 2,05 (s, 3H), 2,75-2,87 (m, 2H), 3,09 (s, 311), 3,91 (t, 2H, J=6,2Hz), 6,93 (t, IH, J=8,5Hz), 7,04-7,10 (m, IH), 7,38 (t, IH, .1=8,1 Hz), 7,48-7,59 (m, 2H), 7,69-7,86 (m, 5H), 10,18 (s, IH), 11,21 (s, IH) .

Primer 4-142

MS ESI m/e: 664 (M+H), 662 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6. 300MHz) 8 1,26 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, IH), 1,65-1,80 (m, IH), 2,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,15-3,36 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, IH), 3,78-3,91 (m, IH), 3,98-4,11 (m, IH), 4,46-4,56 (m, 2H), 6,94 (t, IH, J=8,7Hz), 7,04-7,10 (m, IH), 7,37 (1, IH, J=8,lHz), 7.52- 7,59 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, IH), 7,79 (dd, III, J=l,9, 10,5Hz), 10,10 (s, IH), 1 1,28 (s,

IH).

Primer 4-143

MS ESI m/e: 664 (M+H), 662 (M-H)

'H-NMR (DMSO- d0, 300MHz) 8 1.26 (s, 3H), 1,43-1,59 (m, III), 1,67-1,79 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,15-3,32 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, IH), 3,78-3,91 (m, IH), 3,97-4,10 (m, IH), 4,45-4,54 (m, 2H), 6,94 (t, 111, J=8,7Hz), 7,04-7,09 (m, IH), 7,37 (t, IH, J=8,lHz), 7.53- 7,59 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, IH), 7,79(dd, IH, 1=1,9, 10,2Hz), 10,10 (s, IH), 11,27 (s,

IH).

Primer4-144

MS ESI m/e: 648 (M+H), 646 (M-H).

'H-NMR (CDCb, 300MHz) 8 1,42 (s, 3H), 1,53-1,82 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,68 (t, 211, J=6,2Hz), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,70 (t, IH, J=8,3Hz), 7,05-7,12 (m, IH), 7,22-7,56 (m, 611), 7,70 (s, IH), 11,47 (s, IH).

Primer 4-145

MS ESI m/e: 670 (M+H), 668 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 300MHz) 8 1,26 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (q, 211, J = 5,9 Hz), 3,88-3,91 (m, 2H), 4,45 (t, IH, J = 5,1 Hz), 6,94 (t, IH, J = 8,6 Hz), 7,12-7,15 (m, IH), 7,23-7,29 (m, 211), 7,42 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,54-7,57 (m, IH), 7,78 (dd, IH, J = 10,5, 1,7 Hz), 9,92 (s, IH), 11,26 (s, IH).

Primer 4-146

MS ESI m/e: 634 (M+H), 632 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) 8 1,25 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (q, 211, J=4,5Hz), 3,86-3,93 (m, 2H), 4,46 (t, IH, J=3,8Hz), 6,95 (t, IH, J=6,4Hz), 7,11 (dd, IH, J=l,7, 6,41Iz), 7,22 (d, IH, J=l,6Hz), 7,35 (d, IH, J=6,4Hz), 7.53-7,58 (m, IH), 7,79 (dd, IH, J=l,4, 7,8Hz), 11,27 (s, IH), 11,84 (s, IH).

Primer 4-147

MS ESI m/e: 577 (M+H), 575 (M-H).

'II-NMR (DMSO- d(), 300MHz) 8 1,19 (s, 3H), 1,65-1,76 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,43 (q, 2H.

J=5,9IIz), 3,86-3,94 (m, 2H), 4,46 (t, IH, J=5,3Hz), 6,95 (t, IH, J=8,7Hz), 7,38-7,51 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, IH), 7,79 (dd, IH, J=l,9, 10,2Hz), 11,25 (s, IH).

Primer 4-148

MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-H).

'H-NMR (DMSO- d(), 300MHz) 8 1,26 (s, 3H), 1,70-1,72 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 3,89-3,91 (m, 211), 3,99 (d, 2H, J= 5,9 Hz), 4,44 (t. 1 H, J - 5,3 Hz), 5,64 (t, IH, J = 6,1 Hz), 6,94 (t, IH, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, IH, J = 7,0 Hz), 7,39 (t, IH, J=8,3 Hz), 7,55 (d, IH, 1 = 8,1 Hz), 7,70-7,81 (m, 3H), 9,83 (s, IH), 11,25 (s, III).

Industrijska primenjivost

Jedinjenje iz ovog izuma pokazuje izuzetno dobro delovanje na indukciju delovanja proteina pl 5 i/ili indukciju delovanja proteina p27 i/ili inhibitorno delovanje na MEK.

Dalje, jedinjenje iz ovog izuma pokazuje izuzetno dobro antitumorsko delovanje , kao i antireumatsko delovanje .

Stoga, jedinjenje može biti farmaceutski agens, efikasan u profilaksi ili lečenju bolesti uzrokovanih neželjenom ćelijskom proliferacijom, naročito tumora ili reumatizma.

Ova patentna prijava zasniva se na patentnim prijavama broj 174770/2004 i 327111/2004 podnesenim u Japanu.

Claims

1. Upotreba jedinjenja prikazanog sledećom formulom [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata kao aktivnog sastojka u proizvodnji farmaceutskog agensa za lečenje tumora: gde X<1>i X<2>su isti ili različiti i svaki je ugljenikov atom ili azotov atom, grupa je R<1>, R<2>i R<6>su isti ili različiti i svaki je C|-6alkilna grupa, C2-6alkenilna grupa, pri čemu su C[.6alkilna grupa i C2-6 alkenilna grupa prema izboru supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz sledeće grupe A, ili gde m je 0 ili cijeli broj od 1 do 4, prsten Cy je C3.|2 grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, gde je heterociklička grupa zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima, osim ugljenikovog atoma, 1 do 4 hetero atoma odabrana između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora, i Ci !2 grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa su po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz sledeće grupe B, R<3>, R<4>i R<5>su isti ili različiti i svaki je atom vodonika, hidroksilna grupa, C i .6 alkilna grupa, C2-6 alkenilna grupa, pri čemu su C|_6alkilna grupa i C?-ćalkenilna grupa prema izboru supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz sledeće grupe A, C3-12gmpa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, gde je heterociklička grupa zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima, osim ugljenikovog atoma, 1 do 4 hetero atoma odabrana između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora, i C3-12grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa su po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz sledeće grupe B, ili R<2>i R<3>su po izbom povezani da prave Cm alkilensku grupu, ili R<4>i R<5>su po izboru povezani da formiraju Cm alkilensku grupu, gde je grupa A, gmpa koja se sastoji od 1) atoma halogena, 2) nitro grupe, 3) cijano grupe, 4) Cm alkilne grupe, 5) -OR<AI>gde je R<AI>atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 6) -SR<A2>gde je R<A2>atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 7) —NR<A3>R<A4>gde su R<A3>i RMisti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cj.4alkilna grupa, 8) -COOR<A5>gde je R<A5>atom vodonika ili Cj.4alkilna grupa, 9)~NR<A6>COR<A7>gde je R<Ab>atom vodonika ili C,.4alkilna grupa, R<A7>je Cm alkilna gmpa, C3-12 grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, 10) -NRA8COORA<)<g>de suRAXi R<A9>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm alkilna gmpa, 11) C3-12gmpa ugljenikovog prstena i 12) heterociklička grupa, gde je heterociklička grupa zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima, osim ugljenikovog atoma, 1 do 4 hetero atoma odabrana između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora, svaka od Cm alkilne grupe iz gore navedenog 4), R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A4>, R<A5>, R<A>6,RA7, R<A8>i R<A9>je po izbom supstituisana istim ili različitim 1 do 3 supstituentima odabranim iz sledeće grupe C, i svaka od C3.12grupa ugljenikovog prstena iz gore navednog 11) i RA7,iheterociklička grupa iz 12) i R<A7>su po izbom supstituisane istim ili različitim 1 do 5 supstituenatima odabranim iz sledeće grupe C, gmpa B jc grupa koja se sastoji od 1) atoma halogena, 2) nitro grupe, 3) cijano gmpe, 4) Ci.«alkilne gmpe, 5) C2-4alkenilne gmpe, 6) C2-4alkinilne gmpe, 7) -OR<DI>gde je R<BI>atom vodonika ili Cm alkilna gmpa, 8) -SR<UZ>gde je R<B2>atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 9) -NR<B3>R<Đ4>gde j<e>R<B3>atom vodonika, Cm alkilna gmpa, C3-12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, i R<B4>je atom vodonika ili Cm alkilna gmpa, 10) -NRB5CORBC gde je R<B5>atom vodonika ili C,.4alkilna grupa, iR<B0>jeatom vodonika, Cj.4alkilna gmpa, C3.i2gmpa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, 11) -NRB7COORBX gde su RB7iR isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili CM alkilna grupa, 12) -NRB9CONRB10RB1! gdesu R<B9>, RB1° i RU11 isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 13) -NRB12CONRB,3ORBI4 gde suRB12,R<BI3>i RB14 isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm alkilna gmpa, 14) -NRB15S02RBI6 gde je R<B1S>atom vodonika ili CM alkilna grupa, iR<B16>jeato<m>vodonika, Cm alkilna gmpa, C3.12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička gmpa, 15) -S02RB17 gde je R<B1>,Cm alkilna grupa, C3_i2grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, 16) -S02NRB18RBI9 gde su R<B18>i R<B19>isti ili različiti i svaki je atom vodonika .li Cm alkilna gmpa, 17) -P(=0)(RB2°)(RB<21>) gde su R<B2>° i R<B21>isti ili različiti i svaki je CM alkilna grupa, 18) -COOR B22 gde je R B2 * ^ atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 19) ~CONRB23RB24 gde su R<B23>i R<B24>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cmalkilna grupa, 20) -NRB25SO2NRB26R827 gde su R<B25>, R26iR2<7>isti ili različiti i svaki je atomvodonika ili Cm alkilna grupa, 21) ~NRB28S02NRB29CONRB39RB31 gde su R<B28>, RB29, RB3l) i R<B3>' isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm alkilna gmpa, 22) C3_i2 grupa ugljenikovog prstena, 23) heterociklička grupa, gde je svaka «Ci_g alkilna grupa» iz gore navedenog 4), i Cm alkilna gmpa za R<B1>do RB3! po izbom supstituisana istim ili različitim 1 do 3 supstituenatima odabranim iz gore navedene grupe A, svaka C2-4alkenilna grupa iz 5), i Cm alkinilna grupa iz 6) po izboru supstituisana istim ili različitim 1 do 3 supstituenatima odabranih iz gore navedene grupe A, heterociklička grupa je zasićena ili nezasićena prstenasta grupa koja, osim atoma ugljenika, ima 1 do 4 hetero atoma odabranih od atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, i svaka C3.12grupa ugljenikovog prstena iz gore navednog 22) R\ R<B0>i R<13>"', i heterociklička grupa iz gore navedenog 23) R3,RB6,RB16i R<Bn>su po izboru supstituisane istim ili različitim 1 do 5 supstituenatima odabranim iz sledeće grupe C,i grupa C je gmpa koja se sastoji od 1) atoma halogena, 2) cijano grupe, 3) C)-4alkilne gmpe, 4) -OR<C1>gde je R<cl>atom vodonika ili C1.4alkilna grupa, 5) -NR<C2>RC3gde su R<C2>i R<C3>isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili Cm alkilna grupa, 6) -COOR<C4>gde je Rc4 atom vodonika ili Cm alkilna grupa, i 7) okso gmpe.

2. Jedinjenje prikazano sledećom formulom [I'] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat: gde R<1>, R2 i R<6>su isti ili različiti i svaki je Ci-6alkilna grupa, C2-6alkenilna grupa, pri čemu su Ci„oalkilna grupa i C?-6alkenilna grupa prema izboru supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe A iz zahteva 1, ili m je 0 ili cijeli broj od 0 ili 1 do 4, prsten Cy je C3-12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, gde je heterociklička grupa zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima, osim ugljenikovog atoma, 1 do 4 hetero atoma odabrana između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora, i C3.12grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa su po izbom supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz grupe B iz zahteva 1, pod u slovom da, kada je<g>mpa tada R2 nije metilna gmpa, i kad je R2 metilna gmpa, tada R<1>nije fenilna gmpa, i drugi simboli su kako je đefinisano u zahtevu 1.

3. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1-1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat: gde je svaki simbol u formuli definisan kao u zahtevu 1.

4. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1-2], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat: gde je svaki simbol u formuli definisan kao u zahtevu 1.

5. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1-3], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat: gde je svaki simbol u formuli definisan kao u zahtevu 1.

6. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što R<1>je Cj-6alkilna grupa.

7. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što R<1>je gde m je 0, i prsten Cy je Cvn grupa ugljenikovog prstena, gde je C3-12grupa ugljenikovog prstena po izboru supstituisana sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe R iz zahteva 1.

8. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što R1 je C3.scikloalkilna grupa.

9. Upotrebaizzahteva 8, naznačena time, što R<1>je ciklopropilna grupa.

10. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time. što R2 je gde m je 0, i prsten Cy je C3.12grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, gde su C3.12 grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz grupe B iz zahteva 1.

11. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što R3 je Cj-oalkilna grupa.

12. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što R<4>jc atom vodonika.

13. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što R5 je atom vodonika.

14. Upotreba iz zahteva 1, naznačena time, što R6 je gde m je 0, i prsten Cy je C3.12 grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, gde su C3-12grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabrana iz grupe B iz zahteva 1.

15. Upotreba jedinjenja formule [I] iz zahteva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka za proizvodnju antitumorskog agensa.

16. Upotreba jedinjenja formule [I] iz zahteva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka za proizvođnjz farmaceutskog agensa sposobnog za inhibiciju MEK.

17. Upotreba jedinjenja formule [I] iz zahteva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka za proizvodnju farmaceutskog agensa sposobnog za indukciju proteina pl 5.

18. Upotreba jedinjenja formule [I] iz zahteva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka za proizvodnju farmaceutskog agensa za lečenje bolesti uzrokovanih neželjenom ćelijskom proliferacijom.

19. Upotreba prema zahtevu 18, naznačena time, što jc bolest koja uzrokuje neželjenu ćelijsku proliferaciju, reumatizam.

20. Upotreba jedinjenja formule [I] iz zahteva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka za proizvodnju farmaceutskog agensa sposobnog za inhibiciju neželjene ćelijske proliferacije.

21. Upotreba jedinjenja formule [I] iz zahteva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka za proizvodnju farmaceutskog agensa sposobnog za regulaciju ćelijskog ciklusa.

22. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što sadrži jedinjenje formule [I<1>] iz zahteva 2 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi nosač.

23. Farmaceutska kompozicija za lečenje tumora, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule [I] iz zahteva 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi nosač.

24. Farmaceutska kompozicija za lečenje bolesti koja uzrokuje neželjenu ćelijsku proliferaciju, naznačena time, što je sadrži jedinjenje formule [I] iz zahteva 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi nosač.

25. Komercijalni paket koji sadrži farmaceutski preparat iz zahteva 23 i prateći pisani materijal, pri čemu u pisanom materijalu stoji da se farmaceutski preparat može i treba koristiti za lečenje tumora.

26. Komercijalni paket koji sadrži farmaceutski preparat iz zahteva 24 i prateći pisani materijal, pri čemu u pisanom materijalu stoji da se farmaceutski preparat može i treba koristiti za lečenje bolesti koja uzrokuje neželjenu ćelijsku proliferaciju.

27. Upotreba (a) jedinjenja formule [I] iz zahteva 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka, koji se koristi u kombinaciji sa (b) najmanje jednim drugim antitumorskim jedinjenjem, za proizvodnju antitumorskog agensa.

28. Upotreba (a) jedinjenja formule [I] iz zahteva 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao aktivnog sastojka i (b) najmanje jednog drugog antitumorskog jedinjenja, u kombinaciji, za proizvodnju antitumorskog agensa.

29. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži: kao aktivni sastojak, (a) jedinjenje formule [1] iz zahteva 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, i (b) barem jedan drugi antitumorski jedinjenje , i farmaceutski prihvatljivi nosač, u kombinaciji.

30. Komplet za lečenje tumora, naznačen time, što sadrži: (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje formule [1] iz zahteva 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat i (b) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži, kao aktivni sastojak, bar jedan drugi antitumorski agens, u kombinaciji.

31. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I'-l], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat: gde je svaki simbol u formuli definisan kao u zahtevu 2.

32. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I'-2], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat: gde je svaki simbol u formuli definisan kao u zahtevu 2.

33. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I'-3], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat: gde je svaki simbol u formuli definisan kao u zahtevu 2.

34. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R<1>, Cj-6alkilna grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

35. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R<1>, gde m je 0, i prsten Cy je C3_i2grupa ugljenikovog prstena, gde je C3-12 grupa ugljenikovog prstena po izboru supstituisana sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe B iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

36. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R<1>, C3-8cikloalkilna grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

37. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R<1>, ciklopropilna grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

38. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R2 , gde m je 0, i prsten Cy je C3-1?grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, gde su C3-12 grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe B iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

39. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R<3>, Ci-& alkilna grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

40. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R<4>, atom vodonika, ih njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

41. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R<5>,atom vodonika, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

42. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što je R<6>, gde nije 0, i prsten Cy je C3-12 grupa ugljenikovog prstena ili heterociklička grupa, gde su C312grupa ugljenikovog prstena i heterociklička grupa po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe B iz zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

43. Jedinjenje iz zahteva 2, koje je N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamid ili njegova fannaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

44. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegova natrijumova so.

45. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov hidrat.

46. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat sirćetne kiseline.

47. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat dimetilsulfoksida.

48. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat etanola.

49. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat nitrometana.

50. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time. što je jedinjenje njegov solvat hlorobenzena.

51. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat 1-pentanola.

52. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat izopropil alkohola.

53. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat etilen glikola.

54. Jedinjenje iz zahteva 43, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat 3-metil-l-butanola.

55. Jedinjenje iz zahteva 2, koje je N-{3-[3-ciklopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]-fenil} -acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

56. Jedinjenje iz zahteva 55, naznačeno time, što je jedinjenje njegov solvat sirćetne kiseline.

57. Jedinjenje iz zahteva 2, koje je N-{3-[5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-triokso-3,4,6j4etrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metansulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

58. Jedinjenje iz zahteva 57, naznačeno time, što je jedinjenje njegova natrijumova so.

59. Jedinjenje iz zahteva 2, koje je N- (3-[3-ciklopropil-5-(2-lluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metansulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

60. Jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 14 i 31 do 59, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, za lečenje uimora, za inhibiciju MEK, indukciju proteina pl5, lečenje bolesti uzrokovane neželjenom ćelijskom proliferacijom, naročito reumatizma, inhibiciju neželjene ćelijske proliferacije ili regulisanje ćelijskog ciklusa.

61. Upotreba iz zahteva 18, naznačena time, što je bolest cerebralni tumor, rak jednjaka, rak želuca, rak jetre, rak gušterače, rak debelog creva, rak pluća, rak bubrega, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak kože, neuroblastom, sarkom, osteohondrom, osteom, osteosarkom, seminom, ekstragonadalni tumor, tumor testisa, rak materice, tumor glave i vrata, multipli mijelom, zloćudni limfom, policitemija vera, leukemija, gušavost, rak bubrega i karlice, tumor uretre, tumor mokraćnog mehura, tumor žučne kesice, tumor žučnog kanala, koriom, zloćudni melanom ili pedrijatrijski tumor.

62. Upotreba iz zahteva 61, naznačena time, stoje bolest cerebralni tumor, rak jednjaka, rak želuca, rak jetre, rak gušterače, rak debelog creva, rak pluća, rak bubrega, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak kože, neuroblastom ili sarkom.

63. Upotreba iz zahteva 62, naznačena time, što je bolest rak debelog creva, rak gušterače, rak bubrega, rak pluća ili rak dojke.

64. Upotreba iz zahteva 63, naznačena time, stoje bolest rak debelog creva ili rak gušterače.