RS50685B

RS50685B - Koncentrovani vodeni rastvor ambroksola

Info

Publication number: RS50685B
Application number: RSP-2008/0563A
Authority: RS
Inventors: Giorgio Pifferi
Original assignee: Advance Holdings Limited
Priority date: 2003-12-16
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2010-06-30
Also published as: ATE406871T1; DK1543826T3; ES2312921T3; SI1543826T1; ITMI20032463A1; CY1108593T1; PT1543826E; PL1543826T3; DE602004016274D1; EP1543826A1; EP1543826B1

Abstract

Vodeni rastvor, naznačen time, što se sastoji od kisele adicione soli ambroksola i površinskog sredstva, pri čemu je površinsko sredstvo alkohol ili etoksilat alifatična kiselina, pH vrednost je od 6 do 7 i sadržaja ambroksola je od 4 do 7% (w/v). Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

KONCENTROVANIVODENI

RASTVOR AMBROKSOLA

OBLASTPRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na koncentrovani vodeni rastvor ambroksola.

STANJE TEHNIKE

Ambroksoi [trans-4-(2-amino-3,5-dibromobenzilamino)cik!ohek3ano!] je dobro poznati mukolitički lek dostupan u različitim kompozicijama odgovarajućim za oralno ili parenteralno davanje. Ipak, oralne kompozicije su daleko više poželjne.

Međunarodna patentna prijava WO 01/05378 otkriva tabletu koja se ima sisati za lečenje simptoma bola u grlu.

Nakon toga, objavljena su dva članka (Deutsche Aptheker Zeitung; 17, 2113, 2002; J. Fischer et al. Arzneim. Forsch.; 52, 256, 2002) koja se odnose na kontrolisane studije naspram placeboa, urađene po sistemu slučajnog uzorka i statistički značajne, što dokazuje efikasnost na simptome bola u grlu tableta koja sadrže 20 ili 30 mg ambroksola. Ipak, autori veruju da tečni oblici, kao što su sprejovi i sredstva za ispiranje usta, ne dopuštaju ambroksolu da prikaže svoju efikasnost na simptome bola u grlu usled svog kratkog vremena trajanja u ustima.

Šta više, trenutno dostupni vodeni tečni oblici ne mogu da ispolje dovoljno dejstva usled koncentracije ambroksola koja je prilično niska usled slabe rastvorljivosti u vodi ambroksol hlorhidrata, koja je otprilike 3% (w/v).

Prema tome, i dalje postoji velika potreba za vodnim rastvorom, oslobođenim od neprijatnog mirisa i ukusa, koji sadrži visoke koncentracije ambroksola.

OPIS PRONALASKA

Čineći napor da se postigne navedeni rezultat, Prijavilac istražuje nekoliko vodenih rastvora kiselih adicionih soli ambroksola, kao što je ambroksol hlorhidrat, koji sadrži stabilna stabilna ne-jonska površinska sredstva koja su dobro poznata na polju farmaceutike i često se upotrebljavaju takođe u pripremanju vodenih kompozicija koje se mogu ubrizgavati, kao što su alkoholi ili alifatične kiseline porodica komercijalno poznatih pod trgovačkim imenima Cremophor™ i Solutol™. Ipak, nije moguće dobiti vodene rastvore ambroksol hlorhidrata sa koncentracijom značajno višom od 3% (w/v).

Umesto toga, tokom navedenih testiranja na iznenađujući način je pronađeno da povećanje pH vrednosti od 4,5-5 na pH 6-6,5, ili više, omogućava da se dobiju rastvori gde je koncentracija ambroksola viša od 3% (w/v). Generalno, takvi rastvori se sastoje od koncentracija od 4% do 7% (w/v).

Prema tome predmet ovog pronalaska je da se dobije vodeni rastvor koji sadrži kiselu adicionu so ambroksola i površinsko sredstvo, pri čemu je površinsko sredstvo alkohol ili etoksiiat alifatična kiselina, a pH vrednost je od 6 do 7 i sadržaj ambroksola je od 4 do 7% (w/v).

Tipično, kisela adiciona so ambroksola je hlorhidrat.

Generalno, vodeni rastvor ovog pronalaska može da sadrži dalje farmakološki aktivne sastojke čije je istovremeno davanje korisno pod uslovom da se ne utiču na rastvorljivost kisele adicione soli ambroksola u rastvoru ovog pronalaska.

Ipak, pretpostavljeno je samo kisela adiciona so ambroksola farmakoliški aktivan sastojak u vodnom rastvoru ovog pronalaska.

Korisno je da se pH vrednost od 6 do 7 dobija dodavanjem neorganskih ili organskih baza, kao što su natrijum i kalijum hidroksid, natrijum i kalijum bikarbonat, tietanolamin, Tris [Tris(hidroksi metii)aminometan], N-metilglukozamin, lizin, arginin i slično.

Pretpostavljeno, količina površinskog sredstva u rastvoru ovog pronalaska je od 5 do 20% (w/v). Još poželjnije, od 8% do 13% (w/v).

Korisno je da je površinsko sredstvo Solutol™ 15 (Macrogol 15 hidroksistearat, Pharmacopea Europea IV Ed.).

Dodatna prenost rastvora ovog pronalaska je ta da je stabilan dugi vremenski period. U tamnoj boci na 25°C on je stabilan bar 12 meseci. Kao što je dobro poznato, ambroksol se karakteriše posebno gorkim naknadnim ukusom koji povećano teško prikriti kako koncentracija raste. Prema tome, posebno je teško prikriti naknadni ukus ambroksola čak i kada inertni punioci prisutni u rastvoru ovog pronalaska nemaju neprijatan ukus.

Prijavilac je na iznenađujući način pronašao da su amonijum soli glicirizinske kiseline posebno pogodne da prikriju gorak naknadni ukus ambroksola. Pretpostavljena so je amonijum monoglicirizinat.

U ovu svrhu, za kombinovano dejstvo amonijum monoglicirizinata sa mentolom je pronađeno da je posebno efikasno.

Pretpostavljeni amonijum monoglicirizinat:mentol maseni odnos je od oko 0,5:10 do 5:10.

Povratno, pretpostavljeni amonijum monoglicirizinatambroksol maseni odnos je od 0,001:1 do 0,1:1. Poželjnije, navedeni maseni odnos je od oko 0,01:1 do 0,05:1, još poželjnije, on je od 0,01:1 do 0,025:1.

Rastvor ovog pronalaska je pogodan za mukolitičku terapiju umesto poznatih na ambroksolu baziranih kompozicija. Ipak, široka istraživanja pokazuju da je, na iznenađujući način, rastvor ovog pronalaska efikasan u tretmanu simptoma bola u grlu kada se daje u obliku sprejova ili sredstava za ispiranje usta.

Pretpostavljeni oblici doze rastvora ovog pronalaska us, prema tome, sprejovi i sredstva za ispiranje usta.

Seledeći primeri dalje ilustruju pronalazak, bez njegovog ograničavanja.

Primer1

Rastvor prema ovom pronalasku sadrži:

Testl

Aktivnost na simptome bola u grlu

Dvostruka proba slučajnog uzorka se obavlja na grupi od 30 pacijenata sa akutnim i ne komplikovanim bolom u grlu koja je podeljena u svrhe slučajnog uzorka u 3 grupe u svakoj po 10 pacijenata.

Prva grupa se tretira sa placebom, druga se tretira sa rastvorom iz Primera 1 u obliku sredstva za ispiranje usta, treća se tretira sa rastvorom iz Primera

1 u obliku spreja.

U vreme procene, pacijenti dobijaju pitanje da izraze bol na skali od 0 (= nema bola) do 5 (= krajnje intenzivan bol).

Procena se obavlja pre tratmana i 30, 60, 120 i 180 minuta nakon tretmana.

U slučaju sredstava za ispiranje usta, tretma se sastoji od ispiranja usta sa rastvorom koji se procenjuje u trajanju od jednog minuta.

U slučaju spreja, tretman se sastoji od špricanja 0,20 mL rastvora koji se procenjuje.

Rezultati (intenzitet bola spram placeba):

Sredstvo za ispiranje usta: 30 minuta (50%), 60 minuta (35%), 120 minuta (30%), 180 minuta (30%);

Sprej: 30 minuta (47%), 60 minuta (34%), 120 minuta (28%), 180 minuta (27%).

Claims

1. Vodeni rastvor,naznačen time,što se sastoji od kisele adicione soli ambroksola i površinskog sredstva, pri čemu je površinsko sredstvo alkohol ili etoksilat alifatična kiselina, pH vrednost je od 6 do 7 i sadržaja ambroksola je od 4 do 7% (w/v).

2. Vodeni rastvor prema zahtevu 1,naznačen time,što je kisela adiciona so ambroksola hlorhidrat.

3. Vodeni rastvor prema zahtevu 1,naznačen time,što je kisela adiciona so ambroksola jedini farmakološki aktivni sastojak.

4. Vodeni rastvor prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što je količina površinskog sredstva od 5 do 20% (w/v).

5. Vodeni rastvor prema zahtevu 4,naznačen time,što je količina površinskog sredstva od 8 do 13% (w/v).

6. Vodeni rastvor prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što je površinsko sredstvo Solutol™ 15 (Macrogol 15 Hidroksistearat).

7. Vodeni rastvor prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što dalje sadrži amonijum so glicirizinske kiseline.

8. Vodeni rastvor prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što dalje sadrži mentol.

9. Vodeni rastvor prema zahtevu 7,naznačen time,što je amonijum s gJicirizinske kiseline amonijum monoglicirizinat.

10. Vodeni rastvor prema zahtevu 9,naznačen time,što je maseni odnos amonijum monoglicirizinatmentol u rasponu od 0,5:10 do 5:10:

11. Vodeni rastvor prema zahtevu 9,naznačen time,što je maseni odnos amonijum monoglicirizinat.ambroksol u rasponu od 0,001:1 do 0,1:1.

12. Vodeni rastvor prema zahtevu 11,naznačen time,što je maseni odnos amonijum monoglicirizinatambroksol u rasponu od 0, 01:1 do 0;05:1.

13. Vodeni rastvor prema zahtevu 12,naznačen time,što je maseni odnos amonijum monoglicirizinatambroksol u rasponu od 0,011:1 do 0,25:1.

14. Vodeni rastvor prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što je navedeni rastvor u obliku spreja ili sredstva za ispiranje usta.