RS51305B

RS51305B - Derivati 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzazepina, postupak za njihovu izradu i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number: RS51305B
Application number: RSP-2010/0245A
Authority: RS
Inventors: Jean-Louis Peglion; Bertrand Goument; Aimée Dessinges; Pascal Caignard; Jean-Paul Vilaine; Catherine Thollon; Nicole Villeneuve; Stefano Chimenti
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2007-09-11
Filing date: 2008-09-11
Publication date: 2010-12-31
Also published as: NI200800247A; CU20080165A7; CY1110034T1; TW200918076A; MA30315B1; SA08290567B1; EP2036892A1; ME00981B; PY08034070A; CO6020016A1; UY31305A1; MX2008011164A; AU2008207585B2; PL2036892T3; CA2639349C; BRPI0804091B1; BRPI0804091B8; EA200801828A2; PA8795301A1; ZA200807586B

Description

Ovaj pronalazak za predmet ima : nove derivate 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/- benzazepina, postupak za njihovu izradu i farmaceutske smeše koje ih sadrže.

Jedinjenja pronalaska blokiraju "HCN kanale aktivirane hiperpolarizacijom, sa otvaranjem posredstvom cikličkog nukleotida".

Blokada HCN kanala, koju izazivaju jedinjenja pronalaska, omogućuje njihovo korišćenje u kurativnim i preventivnim tretmanima bilo kog patološkog stanja, u kome je narušena ili je abnormalna aktivnost ili ekspresija HCN kanala.

Navedena jedinjenja pronalaska mogu biti posebno korisna u kurativnim ili preventivnim tretmanima bola, posebno neuropatskog i inflamatornog bola (Chaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA, Butler MP, Brovvn SM, Dubin AE. Neuronal hvperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain. J Neurosci 2003; 23(4): 1169-78; Luo L, Chang L, Brovvn SM, Ao H, Lee DH, Higuera ES, Dubin AE, Chaplan SR. Role of peripheral hvperpolarization-activated cvclic nucleotide-modulated channel pacemaker channels in acute and chronic pain models in the rat. Neuroscience 2007; 144(4): 1477-85; Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, VVan Y. Characteristics of HCN Channels and Their Participation in Neuropathic Pain. Neurochem Res. 2008 May7),prekomerne aktivnosti mokraćne bešike (Stamatiou K, Heretis I, Skoumbourdis E. Does ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivitv? Int Urol Nephrol. 2008 Feb 1.) i osećaja suvog oka (Ingram SL, VVilliams JT. Modulation of the hvperpolarization-activated current (Ih) by cvclic nucleotides in guinea-pig primarv afferent neurons. J Phvsiol. 1996; 492:97-106; Belmonte C. Eye drvness sensations after refractive surgery: impaired tear secretion or "phantom" cornea? J Refract Surg 2007; 23(6):598-602).

Jedinjenja pronalaska smanjuju aktivnost srčanog pejsmejkera na direktan i selektivan način.

Selektivno smanjivanje brzine rada srca, koje izazivaju derivati pronalaska, daje im mogućnost da budu upotrebljeni kurativno ili preventivno u raznim patološkim stanjima, u kojima ubrzani rad srca deluje kao okidač ili ima ulogu u pogoršavanju stanja. Navedeni proizvodi mogu, posebno, da poboljšaju lečenje i dugo-trajnu prognozu ishemijskih kardiopatija (Dyer AR, Persky V, Stamler J, i ostali. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 1980; 112: 736-749; Kannel WB, Kannel C, Paffengarger RS Jr, i ostali. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framigham Study. Am Heart J. 1987; 113: 1489-1494; Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am Heart J. 1991; 121: 172-177; Greenland P, Daviglus ML, Dyer AR, i ostali. Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Chicago Heart Association Detection Project in lndustry. Am J Epidemiol 1999; 149: 853-862; Kristal-Boneh E, Silber H, Harari G, i ostali. The association of resting heart rate vvith cardiovascular, cancer and all-cause mortality. Eight year follovv-up of 3527 male Israeli employees (the CORDIS Study). Eur Heart J 2000, 21: 116-124; Palatini P. Heart rate as a cardiovascular risk factor: do vvomen differ from men? Ann Med. 2001; 33: 213-221; Aronovv WS, Ahn C, Mercando AD, i ostali. Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiograms vvith incidence of new coronary events at 48-month follovv-up in 1,311 patients (mean age 81 years) vvith heart disease and sinus rhythm. Am J Cardiol. 1996; 78: 1175-1176) u njihovim različitim kliničkim manfestacijama: stabilna angina (Borer JS, Fox K, Jaillon P, i ostali. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an lfinhibitor, in stable angina. A randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003; 107:817-23; Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC: Long-term prognostic value of resting heart rate in patients vvith suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26:967-974), nestabilna angina, infarkt miokarda (Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, Schieman G, Nicod P, Henning H, Ross J Jr: Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 65:547-553; Disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kaplinsky E, Zion M, Boyko V, Behar S: The predictive value of admission heart rate on mortality in patients vvith acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemiol 1995; 48:1197-1205; Zuanetti G, Mantini L, Hernandez-Bernal F, Barlera S, di Gregorio D, Latini R, Maggioni AP: Relevance of heart rate as a prognostic factor in patients vvith acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study. Eur Heart J 1998; 19(suppl F):F19-F26; Lee KL, VVoodlief LH, Topol EJ, VVeaver WD, Betriu A, Col J, Simoons M, Aylward P, Van de Werf F, Califf RM: Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute mvocardial infarction. Results from an intranational trial of 41,021 patients. GUSTO-I Investigators. Circulation 1995; 91:1659-1668; Steffenino G, Santoro GM, Maras P, Mauri F, Ardissino D, Violini R, Chiarella F, Lučci D, Marini M, Baldasseroni S, Maggioni AP: In-hospital and one-year outcomes of patients vvith high-risk acute mvocardial infarction treated vvith thrombolvsis or primary coronary angioplasty. Ital Heart J 2004;5:136-145; Mauss 0, Klingenheben T, Ptaszynski P, Hohnloser SH: Bedside risk stratification after acute myocardial infarction: prospective evaluation of the use of heart rate and left ventricular function. J Electrocardiol 2005;38:106-112), post-infarktno stanje; srčana slabost, ili sistolna ili dijastolna (Aaronson KD, Schvvartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM: Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997; 95:2660-2667; CIBIS-II Investigators and Committees: The cardiac lnsufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13; Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, i ostali. Long-term heart rate reduction induced by the selective lfcurrent inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004; 109: 1674-9); poremećaji ventrikularnog ili supraventrikularnog ritma (James R, Arnold J, Allen J, i ostali. The effects of heart rate, myocardial ischemia and vagal stimulation on the threshold of ventricular fibrillation. Circulation. 1977; 55:311-7; Bernier M, Curtis JM, Hearse DJ. Ischemia-induced and reperfusion-induced arrhythmias: importance of heart rate. Am J Physiol 1989; 256: H21-H31), patološka stanja, koja čine vaskularni faktor rizika: arterijska hipertenzija, dijabetes, hiperholesterolemija, posebno putem redukovanja razvoja ateroskleroznih lezija i njihovih komplikacija (Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Retarding effect of lovvered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180-2; Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB. The influence of heart rate on coronary atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10: S100-S102; Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey. Localization, compensatory enlargment, and the sparing effect of lovvered heart rate. Atheroscler Thromb 1992: 12, 1245-53; Perski A, Hamsten A, Linvall K i ostali. Heart rate correlates vvith severity of coronary artery atherosclerosis in young postinfarction patients. Am Heart J 1988; 116: 1369-73; Perski A Ollson G, Landou C i ostali. Minimum heart rate and coronary atherosclerosis: Independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men vvith myocardial infarction at a young age. Am Heart J 1992; 123: 609-16; Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated vvith coronarv plaque disruption. Circulation 2001; 104:1477-82).

Jedinjenja, koja smanjuju brzinu rada srca na direktan i selektivan način, posebno su poznata iz patentne prijave EP 0 534 859.

Derivati benzazepina opisani su u zahtevu EP0161604 za lečenje kardiovaskularnih bolesti i u patentu US 6,514,964 za lečenje bolesti koje su povezane sa receptorima integrina.

Problem ovog pronalaska bio je da se dobiju nova jedinjenja koja smanjuju brzinu srčanog rada, a koja su istovremeno moćna, selektivna i bezbedna za korišćenje. S obzirom na to, od značaja je da postoje jedinjenja sa neznatnim rizicima od interakcija sa lekovima.

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I):

u kojoj:

- Pmpredstavlja atom vodonika ili grupu odabranu od: C3-C7cikloalkila, benzila i lineranog ili razgranatog d-C6alkila, pri čemu je alkil grupa zasićena ili nezasićena i opciono supstituisana sa hidroksi ili C3-C7cikloalki! grupom ili sa jednim ili više atoma halogena, - R2, R3, R4i R5, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili hidroksi grupu; metil grupu; -OSO2R10grupu; -OCOR10grupu; ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu CrC6alkoksi grupu, opciono supstituisanu sa metoksi ili -(CO)-NRi2R'i2grupom; ili R2i R3, ili R3i R4, ili R4i R5, zajedno obrazuju grupu -0-(CH2)q-0-, -0-CH=CH-0- ili -0-CH=CH-, - R6, R7, R8i R9, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu Ci-C6alkoksi grupu, ili R6i R7, ili R7i R8, ili Rsi Rg, zajedno, obrazuju grupu -0-(CH2)q-0-, - Riopredstavlja grupu, koja je odabrana od: lineranog ili razgranatog d-C6alkoksi, NRuR'ni linearnog ili razgranatog CrC6alkila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, - Rni R'ii, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu Ci-C6alkil grupu, ili Rni R'nzajedno sa atomom azota, koji ih nosi, obrazuju monociklični ili biciklični, 5- do 8-člani heterocikl, koji sadrži azot, i opciono sadrži drugi hetero-atom, odabran od 0 i N, pri čemu je navedeni heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, - R12 i R'12, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu CrC6alkil grupu,

- X predstavlja O, NH ili CH2,

- m i p, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, 0 ili 1,

- n i q, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, 1 ili 2,

na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli, koje se obrazuju dodavanjem farmaceutski prihvatljive kiseline.

Među farmaceutski prihvatljivim kiselinama mogu se pomenuti, bez podrazumevanja i ograničavanja, kiseline : hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvatna, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, benzensulfonska, kamforna, pamoinska, 1,5-naftalendisulfonska.

Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj Ripredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu d-C6alkil grupu, na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli, sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj Ripredstavlja C3-C7cikloalkil grupu ili cikloalkilalkil grupu, u kojoj cikloalkil deo sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika, a alkil deo sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, i koja je linearna ili razgranata, na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R2, R3-R4 i R5, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu CrC6alkoksi grupu ili -OCOR10, pri čemu R10predstavlja grupu NR^R'n, kao što je ovde prethodno definisano, na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Poželjno, Rn i R'n, svaki, predstavljaju linearnu ili razgranatu CrC6alkil grupu.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R6lR7, R8i R9, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu CrC6alkoksi grupu, na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja 0, na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja 1, a X predstavlja CH2, na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj p predstavlja 0, na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj p predstavlja 1, na njihove optičke izomere, kada oni postoje, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja, u kojima R1predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu d-dalkil grupu, R2, R3, R»i R5, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu d-C6alkoksi grupu, R5, R7, R8 i R9, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu d-C6alkoksi grupu, m predstavlja 0, n predstavlja 1, a p predstavlja 0, na njihove optičke izomere i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Drugi aspekt pronalaska odnosi se na sledeća jedinjenja: N-{[3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin, na njegove optičke izomere, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; N-{[3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin, na njegove optičke izomere, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; N-[2-(5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; N-{[3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oksobutan-1-amin, na njegove optičke izomere, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; N-{[3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]meti^3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oksobutan-1-amin, na njegove optičke izomere, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; - 7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]-(metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dimetilkarbamat, na njegove optičke izomere, i, takođe, na njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na postupak za izradu jedinjenja sa formulom (I), polazeći od jedinjenja sa formulom (II):

u kojoj su: R6, R7, Re i R9kao što su definisani za formulu (I),

koje je podvrgnuto reakciji hidrogenacije, kako bi se proizvelo jedinjenje sa formulom

(III):

u kojoj su: R6, R7, Ra i R9kao što su ovde prethodno definisani, koje je redukovano, da bi se dobilo jedinjenje sa formulom (IV):

u kojoj su: R6, R7, R8i R9kao što su ovde prethodno definisani,

koje je reagovalo:

• ili, kada je poželjno da se dobiju jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja nulu, sa akriloil hloridom, da bi se dobilo jedinjenje sa formulom (V):

pri čemu su: R6, R7, R8 i R9kao što su ovde prethodno definisani,

koje je podvrgnuto reakciji kuplovanja sa jedinjenjem sa formulom (VI):

u kojoj su: n, p, R1, R2, R3, Ra'\ R5kao što su definisani za formulu (I),

da bi se dobila jedinjenja sa formulom (la), poseban slučaj jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja nulu:

pri čemu su: n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs i R9, kao što su definisani za formulu (I), • ili, kada je poželjno da se dobiju jedinjenja sa formulom (I), u kojoj (X)mpredstavlja 0 ili NH, sa difozgenom, da bi se dobilo jedinjenje sa formulom (VII): pri čemu su: R6, R7, R8 i R9kao što su ovde prethodno definisani, koje je reagovalo sa jedinjenjem sa formulom (VIII):

u kojoj su: n, p, R1tR2, R3, R4i Rskao što su definisani za formulu (I), a X' predstavlja O ili NH,

da bi se dobila jedinjenja sa formulom (lb), poseban slučaj jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja 1, a X predstavlja O ili NH:

pri čemu su: n, p, Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs i R9, kao što su definisani za formulu (I), a X' predstavlja O ili NH, • ili, kada je poželjno da se dobiju jedinjenja sa formulom (I), u kojoj (X)mpredstavlja CH2, sa gama-butirolaktonom, kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (IX): u kojoj su: R6, R7, R8i R9kao što su ovde prethodno definisani, koje je oksidirano, da bi se obrazovalo jedinjenje sa formulom (X):

pri čemu su: R6, R7, Rsi R9kao što su ovde prethodno definisani,

koje je reagovalo sa jedinjenjem sa formulom (VI), kako bi se dobila jedinjenja sa formulom (Ic), poseban slučaj jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja 1, a X predstavlja CH2:

pri čemu su: n, p, Pm, R2, R3, R4, Rs, Rs, R?, Rs i R9, kao što su definisani za formulu (I).

Optički aktivne forme jedinjenja sa formulom (I) dobijene su, ili polazeći od optički aktivnih oblika sintetskih intermedijera sa formulama (VI) i (VIII) ili razdvajanjem racemskih oblika jedinjenja sa formulom (I), u skladu sa postupcima, koji su poznati iz literature.

Jedinjenja pronalaska blokiraju kanale "HCN, aktivirane hiperpolarizacijom sa otvaranjem posredstvom cikličkog nukleotida".

Blokada HCN kanala, koju izazivaju jedinjenja pronalaska, omogućuje njihovo korišćenje u kurativnim ili preventivnim tretmanima bilo kog patološkog stanja, u kome je narušena ili je abnormalna aktivnost ili ekspresija HCN kanala.

Navedena jedinjenja pronalaska mogu biti, posebno, korisna u kurativnim ili preventivnim tretmanima bola, posebno neuropatskog i inflamatornog bola, prekomerne aktivnosti mokraćne bešike i osećaja suvoće oka.

Selektivno smanjivanje brzine rada srca, koje izazivaju jedinjenja pronalaska, daje im mogućnost da budu upotrebljeni, kurativno ili preventivno, u raznim patološkim stanjima, u kojima ubrzani rad srca deluje kao okidač ili ima ulogu u pogoršavanju stanja. Navedena jedinjenja mogu, posebno, da poboljšaju lečenje i dugo-trajnu prognozu ishemijskih kardiopatija, u njihovim raznolikim kliničkim manifestacijama: stabilna angina, akutni koronarni sindromi: nestabilna angina, preteći sindromi i infarkt miokarda, post-infarktno stanje; srčana slabost ili sistolička ili dijastolička, bilo u njihovim hroničnim ili akutnim oblicima; poremećaji ventrikularnog ili supraventrikularnog ritma, patološka stanja, koja čine vaskularni faktor rizika: arterijska hipertenzija, dijabetes, hiperholesterolemija, posebno putem smanjivanja endotelne disfunkcije, razvoja ateroskleroznih lezija i njihovih komplikacija. Navedena jedinjenja mogu omogućiti da se obezbedi zaštita miokarda kod pacijenata pod rizikom, u toku hirurške intervencije ili tokom septičkog šoka. Smanjivanje brzine srčanog rada može, pored toga, činiti deo lečenja bolesti, kao što je hipertireoidizam, koji je praćen sinusnom tahikardijom.

Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske smeše, koje, kao aktivni sastojak, sadrže jedinjenje sa formulom I, ili njihovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih, inertnih, ne-toksičnih ekscipijenata ili nosača.

Među farmaceutskim smešama u skladu sa pronalaskom, mogu se, određenije, pomenuti one koje su pogodne za: oralnu, parenteralnu (intravensku, intramuskularnu ili subkutanu), per- ili trans-kutanu, nazalnu, rektalnu, perlingvalnu, okularnu ili respiratornu primenu, a posebno tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, tvrde želatinske kapsule, kapsule, supozitorije, kremovi, masti, dermalni gelovi, preparati koji se injiciraju ili piju, aerosolovi, kapi za oči i kapi za nos.

Pored jedinjenja sa formulom (I), farmaceutske smeše, u skladu sa pronalaskom, sadrže jedan ili više ekscipijenata ili nosača, kao što su: razblaživači, lubrikanti, vezujuća sredstva, dezintegrišući agensi, apsorbujuća sredstva, sredstva za bojenja, zaslađivači.

Kao primeri ekscipijenata ili nosača, mogu se pomenuti:

• kao razblaživači:laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerol,• kao lubrikanti: silika, talk, stearinska kiselina i njene soli magnezijuma i kalcijuma, polietilen glikol,• kao vezujuća sredstva :aluminijum i magnezijum silikat, škrob, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon,• kao dezintegrišući agensi:agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, penušave mešavine.

Procenat aktivnog sastojka sa formulom (I) u farmaceutskoj smeši je poželjno od 5% do 50% po težini.

Pogodna dozaža varira u skladu sa starošću i težinom pacijenta, putem primene, prirodom i ozbiljnošću poremećaja, i primenom bilo kojih vezanih tretmana, a kreće se u rasponu od 0.5 mg do 500 mg dnevno u jednom ili više davanja.

Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak. Strukture jedinjenja, opisanih u Primerima, utvrđene su u skladu sa uobičajenim spektrofotometrijskim tehnikama (infra-crveno, nuklearno magnetna rezonanca, masena spektrometrija).

Izrade opisuju proizvodnju intermedijera sinteze.

Skraćenice:

BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil

TLC tanko-slojna hromatografija

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO dimetil sulfoksid

ekv. ekvivalent

IR infra-crveno

PEG 300 polietilen glikol koji ima srednju molekulsku težinu od 300 g/mol THF tetrahidrofuran

IZRADA 1:[(4,5-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)-metil]-amin

Korak 1:8, 8- dietoksi- 2, 3- dimetoksibiciklo[ 4. 2. Ojokta- 1, 3, 5- trien

24 g (107 mmol) bromoveratrola je usuto na 8.4 g (215 mmol)/2 ekv.) natrijum amida u 10 mL toluena, nakon čega je sledilo dodavanje 25 g (215 mmol/2 ekv.) 1,1-dietoksietilena. Zagrevanje je izvršeno na 80°C, tokom 4 sata i 30 minuta; izvedeno je hlađenje na -10°C i uliveno je 50 mL vode, a zatim 50 mL toluena. Izdvojene su faze, a vodena faza je ponovo ekstrahovana toluenom. Sjedinjene toluenske faze su isprane vodom do neutralnog pH, a zatim su ukoncentrisane. Ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 600 g silike (eluant: dihlorometan), da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 2:4, 5- dimetoksibiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- on

U 7.5 g (29.7 mmol) prethodnog jedinjenja, rastvorenog u 120 mL THF, dodato je 30 mL vodenog molarnog rastvora hlorovodonične kiseline. Mešanje je izvedeno na temperaturi sredine, tokom 19 sati, a zatim je uparavanjem uklonjena maksimalna količina THF. Dobijena bela masa je pokupljena u 150 mL vode, i mešana je 1 sat, na 5°C. Nakon filtriranja, 3 ispiranja sa 15 mL vode i sušenjain vacuo,sakupljen je željeni proizvod.

Korak 3:4, 5- dimetoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- oi

U 4.73 g (26.5 mmol) prethodnog jedinjenja, suspendovanog u 138 mL metanola, tokom 5 minuta, na 0°C, dva puta je dodat 1.21 g (31.8 mmol) natrijum borohidrida. Nakon mešanja tokom 1 sata na 0°C, mešavina je ulivena u 350 mL vode, a zatim je ekstrahovana 3 puta sa 100 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze su dva puta isprane sa 50 mL vode, a zatim su osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane, da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 4:8- bromo- 2, 3- dimetoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien

4.55 g (25.3 mmol) prethodnog jedinjenja, 11.9 g (45.5 mmol/1.8 ekv.) trifenilfosfina i 10.05 g (30.3 mmol/1.2 ekv.) tetrabromometana u 150 mL etra zagrevano je pod refluksom, tokom 2 sata i 30 minuta. Nakon hlađenja, nerastvorljivi materijal je filtriran kroz fritu, i ispran je 5 puta sa 50 mL etra. Nakon koncentrisanja filtrata, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 550 g silike (eluant: dihlorometan), da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 5:4, 5- dimetoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karbonitril

6.0 g (24.8 mmol) prethodnog jedinjenja i 8.64 g (32.2 mmol/1.3 ekv.) tetrabutilamonijum cijanida u 125 mL THF je mešano na temperaturi sredine, tokom 21 sata. Nakon koncentrisanja reakcione mešavine, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 350 g silike (eluant: dihlorometan), da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 6:[( 4, 5- dimetoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metil] amin

U 4.01 g (21.2 mmol) prethodnog jedinjenja, rastvorenog u 60 mL metanola i 60 mL 7N amonijačnog metanola, dodata su 2 mL Raney nikla. Hidrogenacija je izvršena na temperaturi sredine i uobičajenom pritisku, tokom 6 sati i 30 minuta. Mešavina je, zatim, filtrirana, preko celita, isprana je metanolom i ukoncentrisana, da bi se dobio željeni proizvod.

IZRADA2:[(2-metoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]amin

Korak 1:3-( 2, 6- dibromofenil)- 2- hloro- propannitril

U 62.4 g (464 mmol/1.2 ekv.) bakarnog hlorida, 76 mL (580 mmol/1.5 ekv.) terc-butil nitrita i 483 mL (7.34 mola/19 ekv.) akrilonitrila u 475 mL acetonitrila, na temperaturi sredine, uliveno je, kap po kap, tokom 1 sata, 100 g (386 mmol) 2,6-dibromoanilina, rastvorenog u 380 mL acetonitrila. Mešanje je izvršeno tokom narednih sat vremena, na temperaturi sredine, a, nakon toga je reakciona smeša ulivena u 1 L 20% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Vodena faza je ekstrahovana toluenom, a sjedinjene toluenske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon koncentrisanja, dobijen je željeni proizvod, koji je korišćen kao takav u sledećem Koraku.

Korak 2:3-( 2, 6- dibromofenil)- propannitril

Prethodno jedinjenje je rastvoreno u 1400 mL sirćetne kiseline. 68 g (1.04 mola/2.7 ekv.) praškastog cinka se dodaje odjednom u celosti. Polagano se razvija egzoterm do 58°C. Nakon 1-časovnog kontakta, reakciona smeša je izlivena na 3 kg leda. Dobijena vodena faza je ekstrahovana sa 1 litrom, a zatim sa 500 mL toluena. Sjedinjene toluenske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon koncentrisanja, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko silike, da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 3:3- bromobiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karbonitril

138 g (477 mmol) prethodnog jedinjenja u čvrstoj formi dodato je natrijum amidu (1.91 mola/4 ekv.) u 3 L tečnog amonijaka. Nakon mešanja tokom 2 sata, pod refluksom amonijaka, reakcija je zaustavljena dodavanjem 102 g (4 ekv.) čvrstog amonijum hlorida, a zatim je amonijak ostavljen da ispari. Ostatak je pokupljen u 1 litru etra i izmešan; čvrsta faza je otfiltrirana i isprana etrom. Nakon koncentrisanja sjedinjenih filtrata, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 2 kg silike (eluant: dihlorometan), da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 4:2- bromobiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- karboksilna kiselina

U 75 g (360 mmol) prethodnog jedinjenja u 375 mL etanola, na temperaturi sredine, dodat je rastvor od 38 g (612 mmol: 1.7 ekv.) kalijum hidroksida, koji je rastvoren u 125 mL vode. Rastvor je podvrgnut refluksu tokom 16 sati, a zatim je etanol uparen. Dodat je 1 L vode, vodena faza je, dva puta, isprana sa 250 mL etra, a zatim je izvršeno zakiseljavanje do pH 1, korišćenjem koncentrovane hlorovodonične kiseline. Obrazovani precipitat je otfiltriran, ispran vodom i osušen, da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 5:2-( 2- bromobiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il)- 4, 4- dimetil- 4, 5- dihidro oksazol

79 g (348 mmol) prethodnog jedinjenja i 39 g (417 mmol/1.2 ekv.) 1,1-dimetil-2-hidroksietilamina u 800 mL ksilena pomešano je zajedno. Smeša je zagrevana na 140°C, tokom 6 sati, uz provođenje azeotropnog povlačenja vode. Mešavina je, potom, ostavljena da se ohladi, a mešanje na temperaturi sredine je održavano preko noći. Precipitat, koji se obrazuje (u suštini polazna kiselina) je otfiltriran i ispran toluenom. Sjedinjeni filtrati su ukoncentrisani, da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 6:[ 7-( 4, 4- dimetil- 4, 5- dihidro- 1, 3- oksazol- 2- il) biciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 2- il-( difenilmetilen) amin

Na temperaturi sredine, 48 g (171 mmol) prethodnog jedinjenja, 37.3 g (205 mmol/1.2 ekv.) benzofenon-imina, 1.57 g (1.71 mmol/0.01 ekv.) di-paladijum tris(dibenziliden-acetona), 3.2 g (5.14 mmol/0.03 ekv.) BINAP-a i 23 g (240 mmol/1.4 ekv.) natrijum terc-butilata pomešano je u 800 mL toluena. Zagrevanje na 85°C je izvedeno tokom 24 sata, uz dodavanje 9.3 g (0.3 ekv.) benzofenon-imina, nakon 4 sata. Nakon prekida grejanja, nerastvorljivi materijal je otfiltriran na oko 50°C, a filtrat je, zatim, ukoncentrisan, da bi se dobio željeni proizvod, koji je kao takav korišćen u narednom Koraku.

Korak 7:etil estar 2- aminobiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karboksilne kiseline

117 g (oko 171 mmol) prethodnog jedinjenja u 2400 mL etanola, koji sadrži 200 mL koncentrovane sumporne kiseline, je podvrgnuto refluksu, tokom 1 sata i 30 minuta. Rastvarač je ukoncentrisan do maksimuma, a materijal je pokupljen u 1.5 litara vode. Vodena faza je isprana etrom, prevedena u baznu reakciju, korišćenjem čvrstog

kalijum karbonata, a zatim je ekstrahovana etrom. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata i koncentrisanja sjedinjenih etarskih faza, sakupljen je željeni proizvod.

Korak 8:2- hidroksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karboksilna kiselina

U hladnom stanju, 18.6 mL (345 mmol/6 ekv.) koncentrovane sumporne kiseline je uliveno u 11 g (57.5 mmol) prethodnog jedinjenja, suspendovanog u 220 mL vode, dok je temperatura održavana ispod 15°C Izvedeno je hlađenje do otprilike od 0 do 5°C, a, tokom 15 minuta, uliven je, kap po kap, rastvor od 4.36 g (63.3 mmol/1.1 ekv.) natrijum nitrita u 25 mL vode; mešanje je vršeno tokom 5 minuta, na 0°C, a nakon toga, tokom 10 minuta, uz održavanje temperature ispod 10°C, uliven je, kap po kap, rastvor od 144 mg (0.57 mmol/0.01 ekv.) pentahidrata bakarnog sulfata u 166 mL 1M vodene sumporne kiseline. Zatim je izvršeno zagrevanje na 80°C, tokom 1 sata, a nakon toga, je izvedeno mešanje, preko noći, na temperaturi sredine. Vodena faza je ekstrahovana etrom, sjedinjene etarske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane. Ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 500 g silike (eluant: dihlorometan/etanol : 90/10), kako bi se dobio željeni proizvod.

Korak 9:etil estar 2- metoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karboksilne kiseline

6 g (33 mmol) prethodnog jedinjenja i 2.7 g (8.3 mmol/0.25 ekv.) cezijum karbonata u 330 mL dimetil karbonata je zagrevano na 130°C, tokom 45 sati. Nakon filtriranja i koncentrisanja reakcione mešavine, sakupljen je željeni proizvod.

Korak 10:2- metoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karboksamid

U 6 g (31 mmol) prethodnog jedinjenja u 50 mL THF, na 0°C, dodato je, u vidu kapi, 120 mL 28% amonijačnog vodenog rastvora. Mešanje je vršeno na temperaturi sredine, tokom 2 dana, a zatim je THF uparen do maksimuma. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane, da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 11:1-( 2- metoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metanamin

1.39 mL (14.7 mmol/3 ekv.) boran-dimetilsulfida je uliveno, kap po kap, tokom 10 minuta, u 0.87 g (4.9 mmol) prethodnog jedinjenja, rastvorenog u 20 mL THF, na temperaturi sredine, a zatim je izvršeno zagrevanje na 70°C, tokom 24 sata.

Mešavina je dovedena ponovno na temperaturu sredine, podvrgnuta je solvolizi, korišćenjem 7.5 mL anhidrovanog metanola, i ponovno zagrevana pod refluksom, tokom 1 sata. Nakon uparavanja, ostatak (0.99 g) je podvrgnut hromatografiji na koloni od 50 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak: 95/5/0.5), da bi se dobila prva frakcija željenog proizvoda i druga frakcija istog proizvoda u formi kompleksa bora. Ova poslednja frakcija, nakon obrade sa etanolnom HCI, a zatim kiselo-bazne ekstrakcije, daje dodatnu frakciju željenog proizvoda.

IZRADA 3: 7-(aminometil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-ol

Korak 1:3- h idroksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karbonitril

68.7 g (431.6 mmol) 3-metoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila, rastvorenog u 1500 mL dihlorometana, dovedeno je do 0°C. Zatim je, tokom 1h15, kap po kap dodato 863 mL molarnog rastvora bor tribromida u dihlorometanu (863 mmol/2 ekv.). Mešavina je, zatim, ostavljena da se vrati do temperature sredine, preko noći. Smeša je dovedena ponovno do oko 0°C, i ulivena je na 1 kg leda. Mešanje je izvršeno tokom 30 minuta, na temperaturi sredine, izdvojene su faze, a vodena faza je ponovo, dva puta, ekstrahovana sa 500 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze su isprane sa 600 mL vode, a zatim su osušene preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije i koncentrisanja, dobijenje željeni proizvod.

Korak 2:7-( aminometil) biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- ol

U 8.0 g (55.1 mmol) prethodnog jedinjenja, rastvorenog u 170 mL metanola i 170 mL 7N amonijačnog metanola, dodato je 8 mL Raney nikla. Hidrogenacija je izvršena na temperaturi sredine i uobičajenom pritisku, sve dok teoretska zapremina vodonika nije bila apsorbovana. Mešavina je, zatim, filtrirana, preko celita, isprana je metanolom i ukoncentrisana, da bi se dobio željeni amin.

IZRADA 4:8-(aminometil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-ol

Postupak je isti kao za proizvod iz Izrade 3, ali polazeći od 4-metoksibiciklo[4.2.0jokta-1,3,5-trien-7-karbonitrila.

IZRADA 5:[(3-etoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]amin

Korak 1:3- etoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karbonitril:

1.5 g (10.19 mmola) proizvoda iz Koraka 1 Izrade 3 rastvoreno je u 15 mL dimetilformamida (DMF). Dodato je 2.8 g (2 ekvivalenta) kalijum karbonata, a zatim 2.3 mL (3 ekvivalenta) etil bromida i 100 mg (0.06 ekvivalenta) kalijum jodida. Reakciona mešavina je zagrevana na 80°C, tokom 3 sata. Zatim je izvršeno hlađenje, a DMF je uparen, korišćenjem rotacionog evaporatora. Dobijeni ostatak je pokupljen u vodi i ekstrahovan sa dihlorometanom (CH2CI2). Organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana je, a zatim uparena, da bi se dobilo 1.8 g ulja.

Ulje je prečišćeno flash hromatografijom preko 100 g silike (eluant: 100% CH2CI2), da bi se dobio očekivani proizvod, koji kristališe na temperaturi sredine.

Tačka topljenja= 50-52°C

Korak 2:[( 3- etoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metilJamin

1.5 g (8.65 mmola) proizvoda iz Koraka 1 rastvoreno je u 30 mL metanola (MeOH). 30 mL (7N) amonijačnog rastvora metanola i 0.5 g Raney nikla. Reakciona mešavina je, potom, hidrogenizovana tokom noći, pod pritiskom od 1 bara, na temperaturi sredine. Katalizator je, zatim, otfiltriran, a filtrat je uparen do suva. Očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja.

IZRADA 6:[(3-ferc-butoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]amin

Kora/ c 1:3- terc- butoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karbonitril

2.0 g (13.59 mmola) proizvoda iz Koraka 1 Izrade 3 rastvoreno je u 100 mL dihlorometana (CH2CI2). Izvršeno je hlađenje na 0°C, a izobuten je propušten kroz rastvor do zasićenja. Zatim je dodato 0.2 mL koncentrovane sumporne kiseline i izvršeno je mešanje na temperaturi sredine, tokom 24 sata. Rastvor je neutralisan dodavanjem NaOH (1N). Izvedeni su: ekstrakcija sa CH2CI2, ispiranje vodom i sušenje preko MgS04, a zatim je sledilo filtriranje i uparavanje filtrata do suva. Dobijen je ostatak, koji je prečišćen flash hromatografijom preko 150 g silike (eluant: 100% CH2CI2), da bi se dobio očekivani proizvod, u formi ulja.

Korak 2:[( 3- terc- butoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metil] amin

1.1 g (5.46 mmola) proizvoda iz Koraka 1 rastvoreno je u 30 mL metanola (MeOH). Dodato je 30 mL (7N) amonijačnog rastvora metanola i 0.5 g Raney nikla.

Reakciona mešavina je hidrogenizovana tokom noći, pod pritiskom od 1 bara, na temperaturi sredine. Katalizator je, zatim, otfiltriran, a filtrat je uparen do suva. Očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja.

IZRADA 7:5,6-dihidrociklobuta[r][1,3]benzodioksol-5-ilmetilamin

Korak 1:etil ( 5, 6- dihidrociklobuta[ 4, 5] benzo[ 1, 2- d][ 1, 3] dioksol- 5- il- metil) karbamat :

7.9 g (44.6 mmola) (5,6-dihidrociklobuta[4,5]benzo[1,2-d][1,3]dioksol-5-ilmetil)amina je rastvoreno u 80 mL dihlorometana. Dodato je 80 mL vode i 6 mL (1.6 ekvivalenata) (12N) vodenog rastvora sode. Tokom 15 minuta dodato je 3.95 mL (1.1 ekvivalenata) etil hloroformata, a mešanje je vršeno na 25°C, u toku 2 sata. Mešavina je razdvojena, a organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Izvršeno je sušenje preko MgS04, filtracija i uparavanje do suva. Očekivani proizvod je dobijen u formi smeđe čvrste mase.

Korak 2:5, 6- dihidrociklobuta[ f][ 1, 3] benzodioksol- 5- ilmetilamin

7.5 g (30 mmola) proizvoda iz Koraka 1 je rastvoreno u 15 mL anhidrovanog tetrahidrofurana. Rastvor je uliven, kap po kap, u suspenziju, koja sadrži 1.48 g (1.3 ekvivalenta) AILiH4, suspendovanog u 38 mL anhidrovanog tetrahidrofurana. Mešanje je vršeno na 25°C, tokom 2 sata. Smeša je hidrolizovana u hladnom stanju, uz korišćenje 2.7 mL vode, 2.7 mL NaOH (20%), a zatim 2.7 mL vode. Izvršeno je filtriranje i uparavanje filtrata do suva. Dobijeno je 2.4 g ostatka, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silike (eluant: CH2CI2/etanol/NH4OH : 95/5/0.5. Očekivani proizvod je dobijen u formi smeđeg ulja.

IZRADA 8:[2-(5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)etil]amin

5 g (2.3 mmola) (5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetonitrila je rastvoreno u 50 ml metanola. Zatim je dodato 50 mL (7N) rastvora MeOH-NH3i 0.5 g Raney nikla. Hidrogenacija je vršena tokom 4 dana, pod pritiskom od 5 bara, na 25°C. Izvedena je filtracija preko celita i uparavanje filtrata do suva. Ostatak je pokupljen u 50 mL HCI (1N) i ispran je etil acetatom; vodena faza je zatim dovedena do pH = 10, dodavanjem NaOH (20%). Izvršeni su: ekstrakcija sa Et20, ispiranje vodom, sušenje preko MgS04, filtriranje i uparavanje do suva. Očekivani proizvod je dobijen u formi ulja.

IZRADA 9:2-{5-metoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metilamin

3 g (19 mmol) 5-metoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila u 45 mL metanola i 45 mL 7M amonijačnog rastvora metanola je hidrogenizovano u prisustvu 1.5 g Raney nikla, 50% u vodi, pod atmosferskim pritiskom. Nakon reakcije tokom dva sata, reakciona smeša je otfiltrirana i uparena, kako bi se dobio očekivani proizvod.

IZRADA 10:2-(2,3-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il) metilamin

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Izrade 9, ali uz korišćenje 2,3-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila.

IZRADA 11: 2-(2,3,4-trimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metilamin

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Izrade 9, ali uz korišćenje 2,3,4-trimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila.

IZRADA 12:(ciklopropilmetil){[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-

il]metil}amin

Korak 1:{[( 7S)- 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- il] metil} ciklopropan-

karboksamid

U 4.6 g (20 mmol) hidrohlorida {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}amina u 60 mL dihlorometana, na temperaturi sredine, je odjednom dodata celokupna količina od 6.1 mL (44 mmol/2.2 ekv.) trietilamina, i izvedeno je mešanje, tokom otprilike 30 minuta. Zatim je, tokom 40 minuta, dodato, kap po kap, 2 mL (22 mmol/1.1 ekv.) hlorida ciklopropankarboksilne kiseline. Mešavina je, zatim, mešana na temperaturi sredine, tokom 1h30, a zatim je prenesena u levak za odvajanje; dodato je 60 mL dihlorometana i izvedena su naizmenična ispiranja sa: 40 mL vode, dva puta sa po 40 mL 1N hlorovodonične kiseline, dva puta sa po 40 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 40 mL vode. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, filtracije i koncentrisanja, sakupljen je željeni proizvod.

Korak 2:( ciklopropilmetil){[( 7S)- 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- ilJmetilJ- amin

U 1.2 g (30 mmol) litijum aluminijum hidrida, suspendovanog u 40 mL THF, na temperaturi sredine je dodat, kap po kap, rastvor od 5.2 g (20 mmol) prethodnog jedinjenja u 80 mL THF, nakon čega je sledilo zagrevanje pod refluksom, tokom 4h30. Izvršeno je hlađenje do oko 0°C, a zatim, je, oprezno, dodavano, redom, 0.79 mL vode, 0.63 mL 20% vodenog rastvora sode i 2.9 mL vode. Vršeno je mešanje na temperaturi sredine preko noći, potom su soli otfiltrirane preko frite, uz ispiranje sa THF. Sjedinjeni filtrati su ukoncentrisani, da bi se dobio željeni proizvod.

IZRADA 13: {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-etanamin

Postupak je kao u Izradi 12, Koraci A i B, ali uz korišćenje acetil hlorida, u Koraku A, umesto hlorida ciklpropankarboksilne kiseline.

IZRADA 14: N-benzil-1-[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il] metanamin

Postupak je kao u Izradi 12, Koraci A i B, ali uz korišćenje benzoil hlorida, u Koraku A, umesto hlorida ciklpropankarboksilne kiseline.

IZRADA 15: (ciklopentilmetil){[(7S)-3>4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1)3,5-trien-7-il] metil}amin

Postupak je kao u Izradi 12, Koraci A i B, ali uz korišćenje hlorida ciklopentankarboksilne kiseline, u Koraku A, umesto hlorida ciklpropankarboksilne kiseline.

IZRADA 16: (ciklobutilmetil){[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il] metil}amin

Postupak je kao u Izradi 12, Koraci A i B, ali uz korišćenje hlorida ciklobutankarboksilne kiseline, u Koraku A, umesto hlorida ciklpropankarboksilne kiseline.

IZRADA 17: N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]-metil}-2,2,2-trifluoroetanamin

Korak 1:N-{[( 7S)- 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- il]- metil}- 2, 2, 2-trifluoroacetamid

U 2.9 g (15 mmol) {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}amina u 7.5 mL metanola, na temperaturi sredine, odjednom je dodata celokupna količina od 2.1 mL (15 mmol/1 ekv.) trietilamina, a, zatim, kap po kap, tokom 20 minuta, 2.3 mL (19 mmol/1.25 ekv.) etil trifluoroacetata. Izvedeno je mešanje na temperaturi sredine, tokom 2 sata, a nakon toga uparavanje do suva. Ostatak je pokupljen u 100 mL dihlorometana i izvršeno je ispiranje sa 50 mL 1N hlorovodonične kiseline, a zatim sa 50 mL vode i sušenje preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i koncentrisanja, sakupljen je željeni proizvod.

Korak 2:N-{[( 7S)- 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il]- metil}- 2, 2, 2-trifluoroetanamin

U 4.07 g (14.0 mmol) jedinjenja iz Koraka 1 u 28 mL THF, dodat je, kap po kap, na 0°C, tokom 10 minuta, 21 mL (21 mmol/1.5 ekv.) molarnog rastvora borana u THF, a zatim je izvršeno zagrevanje pod refluksom, tokom 18 sati. Mešavina je ostavljena da se ohladi i dodato je, kap po kap, 14 mL 2.6 N etanolnog rastvora HCI; zatim je mešavina ponovno zagrevana pod refluksom, tokom 2 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi, čvrsta masa je otfiltrirana preko frite, isprana je etrom i osušena pod vakuumom, da bi se dobio hidrohlorid i, nakon obrade u baznom medijumu, očekivani proizvod.

IZRADA 18:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]-metil}prop-2-en-1-amin

U 3.9 g (20 mmol) {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}amina u 40 mL acetona, na temperaturi sredine, odjednom je dodata celokupna količina od 4.1 g (30 mmol/1.5 ekv.) kalijum karbonata, a, zatim je brzo dodato, kap po kap, 1.9 mL (22 mmol/1.1 ekv.) alil bromida. Izvedeno je mešanje na temperaturi sredine, tokom 60 sata; soli su, nakon toga, otfiltrirane, a filtrat je ukoncentrisan. Ostatak (4.8g) je podvrgnut hromatografiji preko 300 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak: 98/2/0.2), kako bi se dobio željeni proizvod.

IZRADA 19:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]-metil}

ciklopentanamin

Na temperaturi sredine, 2.9 g (15 mmol) {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}amina i 1.3 mL (15 mmol/1 ekv.) ciklopentanona pomešano je u 60 mL dihlorometana. Zatim je dodato 4.8 g (22.5 mmol/1.5 ekv.) natrijum triacetoksiborohidrida, a nakon toga 0.86 mL (15 mmol/1 ekv.) sirćetne kiseline, i izvedeno je mešanje na temperaturi sredine, tokom 4 sata. Zatim je uliveno 90 mL normalnog rastvora sode; nakon toga je izvršena ekstrakcija dva puta sa po 120 mL etra. Sjedinjene organske faze su isprane sa 90 mL vode, a potom sa 90 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a nakon toga su osušene preko magnezijum sulfata. Posle filtriranja i koncentrisanja, sakupljen je željeni proizvod.

IZRADA 20:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]-metil}

ciklobutanamin

Postupak je kao u Izradi 19, ali koristeći ciklobutanon umesto ciklopentanona.

IZRADA 21:(7-aminometil)-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il trifluorometil-sulfonat

Korak 1:7- cijanobiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il trifluorometansulfonat

2.4 mL trifličnog anhidrida (1.2 ekvivalenata) je, na 0°C, tokom 1 sata, uliveno u rastvor od 2 g (13.8 mmola) 3-hidroksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila u 40 mL dihlorometana i 3.9 mL (2 ekvivalenta) trietilamina. Mešanje je vršeno tokom 3 dana, na 25°C. Reakciona mešavina je ulivena u vodu, ekstrahovana je sa dihlorometanom, osušena preko MgS04, filtrirana i uparena, da bi se dobilo 3.8 g ulja. Ovaj ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko 150 g silike; eluant = 100% toluen. Očekivani proizvod je dobijen u formi ulja.

Korak 2:( 7- aminometil)- biciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 3- il trifluorometil sulfonat

2.7 g (9.74 mmola) proizvoda iz Koraka 1 rastvoreno je u 40 mL metanola. Dodato je 40 mL (7N) rastvora MeOH-NH3i 1 g Raney nikla. Hidrogenacija je vršena

tokom 4 dana, pod pritiskom od 5 bara, na 25°C. Izvedena je filtracija preko celita i uparavanje filtrata do suva. Očekivani proizvod je dobijen u formi ulja.

IZRADA 22:(7-aminometil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dimetilsulfamat

Korak 1:7- cijanobiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il dimetilsulfamat

2 g (13.8 mmola) 3-hidroksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila je umešano u 40 mL dihlorometana, 3.9 g (2 ekvivalenta) trietilamina i 1.63 mL (1.1 ekvivalenata) dimetilsulfamoil hlorida. Mešanje je vršeno tokom 4 dana, na 25°C. Reakciona mešavina je ulivena u vodu, ekstrahovana je sa dihlorometanom, osušena preko MgS04, filtrirana i uparena, da bi se dobilo ulje. Ovaj ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko 70 g silike (eluant: dihlorometan/toluen : 50/50). Očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste mase.

Tačka topljenja(M.K.) = 78-79°C.

Korak 2:( 7- aminometil) biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il dimetilsulfamat

1.8 g (7.1 mmola) proizvoda iz Koraka 1 rastvoreno je u 40 mL metanola. Dodato je 40 mL (7N) rastvora MeOH-NH3i 1 g Raney nikla. Hidrogenacija je vršena tokom 4 dana, pod pritiskom od 5 bara, na 25°C. Izvedena je filtracija preko celita i uparavanje filtrata do suva. Dobijeno je ulje, koje je prečišćeno flash hromatografijom preko 50 g silike (eluant: dihlorometan/etanol : 90/10). Očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja.

IZRADA 23:(5,6-dihidrociklobuta[4,5]benzo[1,2-f)]furan-6-il-metil)-amin

7 g (41.3 mmola) 5,6-dihidrociklobuta[4,5]benzo[1,2-b]furan-6-karbonitrila je rastvoreno u 490 mL etanola. Dodato je 70 mL 28% rastvora NH4OH i 1 g Raney nikla. Hidrogenacija je vršena tokom 3 dana, pod pritiskom od 5 bara, na 25°C. Izvedena je filtracija preko celita i uparavanje filtrata do suva. Očekivani proizvod je dobijen u formi žutog ulja.

IZRADA 24:2-(bromometil)-5,6-dimetoksiindan

1 g (4.8 mmola) (5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1 W-inden-2-il)metanola je rastvoren u 20 mL dihlorometana i 1 mL trietilamina. Izvršeno je hlađenje do 0°C, i uliven je 0.41 mL (1.1 ekvivalenata) mesil hlorida. Izvršeno je mešanje na 25°C, tokom 1 sata. Korišćenjem 30 g leda, izvedena je hidroliza. Izvršeno je razdvajanje i ispiranje sa HCI (1N), a zatim sa H20. Izvedeno je sušenje preko MgS04, filtriranje i uparavanje. Dobijeno je 1.2 g bež čvrste mase, koja je rastvorena u 30 mL acetona. Dodato je 0.83 g LiBr (2 ekvivalenta) i vršeno je mešanje na 25°C, tokom 12 sati. Aceton je otparen, ostatak je pokupljen u vodi i ekstrahovan sa dietil etrom. Organska faza je odvojena, osušena preko MgS04, filtrirana i uparena. Očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja.

IZRADA 25:2-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)

amino]etanol

Na temperaturi sredine, 1.04 g (5 mmol) {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina, 0.44 mL (6 mmol/1.2 ekv.) 2-bromoetanola i 2.07 g (15 mmol/3 ekv.) kalijum karbonata je umešano u 10 mL acetonitrila. Preko noći je smeša podvrgnuta refluksu, a zatim je osušena. Ostatak je pokupljen u dihlorometanu, ispran vodom i osušen preko magnezijum sulfata, kako bi se, nakon koncentrisanja, dobio željeni proizvod.

IZRADA 26:2-[{[(7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)

amino]etanol

Dobijen je kao u Izradi 25, ali uz zamenu {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina sa {[(7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom.

IZRADA 27:N-{[(7S)-3(4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-

etan-1,2-diamin

Korak 1:[{[( 7S)- 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il] metil}( metil) amino]

acetonitril.

Na temperaturi sredine, 1.04 g (5 mmol) {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina, 0.35 mL (5 mmol/1 ekv.) bromoacetonitrila i 2.16 g (20 mmol/4 ekv.) natrijum karbonata je pomešano u 16 mL metil izobutil ketona. Preko noći je smeša podvrgnuta refluksu, a zatim je osušena. Ostatak je pokupljen u vodi, a vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, kako bi se, nakon koncentrisanja, dobio željeni proizvod.

Korak 2:N-{[( 7S)- 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- il] metil}- N- metil- etan- 1, 2-diamin

Rastvor od 1.1 g (4.5 mmol) jedinjenja iz Koraka 1 u 10 mL THF je uliven, kap po kap, u 0.21 g (5.4 mmol) litijum aluminijum hidrida, suspendovanog u 5 mL THF, na temperaturi sredine, a zatim je mešan na temperaturi sredine, tokom 5 sati. Izvršeno je hlađenje do oko 0°C, a zatim, je, oprezno, dodavano, redom, 0.14 mL vode, 0.11 mL 20% vodenog rastvora natrijum hidroksida i 0.51 mL vode. Vršeno je mešanje na temperaturi sredine, preko noći, a nakon toga su soli otfiltrirane preko frite, uz ispiranje sa THF. Sjedinjeni filtrati su ukoncentrisani, da bi se dobio željeni proizvod.

IZRADA 28:N-{[(7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-

etan-1,2-diamin

Dobijen je kao u Izradi 27, ali uz zamenu {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina sa {[(7ft)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom.

IZRADA 29:[(4-rnetoksi-3-metil-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]amin

Korak 1:3-( 3- bromo- 4- metoksi- 5- metilfenil) propatinitril

62.8 g (358.4 mmol) 3-(4-metoksi-5-metilfenil)propannitrila je rastvoreno u 390 mL sirćetne kiseline. Zatim je odjednom dodata sva količina od 58.8 g (716.8 mmol/2 ekv.) natrijum acetata, a nakon toga, kap po kap, 20.2 mL (394.2 mmol/1.1 ekv.) broma, i izvršeno je mešanje na temperaturi sredine, preko noći. Reakciona mešavina je, zatim, ulivena u 2 L vode, a vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa po 500 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze su isprane uzastopno sa: 500 mL vode, 500 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 500 mL vode i osušene su preko magnezijum sulfata. Posle koncentrisanja, sakupljen je očekivani proizvod.

Korak 2: 4- metoksi- 3- metilbiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- karbonitril

94 g (370 mmol) prethodnog jedinjenja, rastvorenog u 230 mL etra, uliveno je u natrijum amid (925 mmol/2.5 ekv.) u 1850 mL tečnog amonijaka. Posle mešanja tokom 3 sata pod refluksom amonijaka, reakcija je prekinuta dodavanjem 99 g (5 ekv.) čvrstog amonijum hlorida, a amonijak je, zatim, ostavljen da upari. Ostatak je pokupljen u 500 mL vode i 500 mL dihlorometana, izvršeno je mešanje, razdvojene su faze, a vodena faza je ponovo, dva puta, ekstrahovana sa 500 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane. Ostatak (68 g) je podvrgnut hromatografiji preko 800 g silike (eluant: dihlorometan/cikloheksan : 50/50), da bi se, nakon rekristalizacije iz 150 mL izopropil etra, dobio željeni proizvod.

Korak 3: [( 4- metoksi- 3- metil- biciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metil] am

U 4.0 g (23.1 mmol) prethodnog jedinjenja, rastvorenog u 75 mL metanola i 75 mL 7N amonijačnog metanola, dodato je 3.3 mL Raney nikla. Hidrogenacija je vršena na temperaturi sredine i uobičajenom pritisku, tokom 2 sata. Izvedeno je filtriranje preko celita, uz ispiranje metanolom i koncentrisanje, da bi se dobio željeni proizvod.

IZRADA 30:[(3-metoksi-4-metil-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)-metil]amin

Korak 1:5- metoksi- 4- metilbenzaldehid

Na temperaturi sredine, 36.35 g (238.8 mmol) (3-metoksi-4-metilfenil)-metanola i 207.6 g (2.4 mola/10 ekv.) mangan oksida je pomešano u 730 mL dihlorometana. Izvršeno je mešanje na temperaturi sredine, preko noći, a zatim je sledilo filtriranje preko celita i ispiranje sa dihlorometanom. Nakon koncentrisanja sjedinjenih filtrata, dobijen je željeni proizvod.

Korak 2:2- bromo- 5- metoksi- 4- metilbenzaldehid

Na temperaturi sredine, 35.5 g (238.7 mmol) prethodnog jedinjenja je rastvoreno u 290 mL dihlorometana, odjednom je dodata sva količina od 29.4 g (358 mmol/1.5 ekv.) natrijum acetata, a zatim je rastvor od 15 mL (286.4 mmol/1.2 ekv.) broma u 130 mL dihlorometana uliven, kap po kap. Izvršeno je mešanje na temperaturi sredine, tokom 4 sata, a nerastvorljivi materijal je otfiltriran; filtrat je ispran sa normalnim rastvorom natrijum tiosulfata i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon koncentrisanja, ostatak je rekristalisan iz 130 mL heptana, kako bi se dobio željeni proizvod.

Korak 3:3-( 2- bromo- 5- metoksi- 4- metilfenil) akrilonitril

4.22 g (183.6 mmol/1 ekv.) natrijuma je rastvoreno u 180 mL anhidrovanog etanola, i rastvor je doveden do oko 0°C. Zatim je dodato, kap po kap, 29.7 mL (183.6 mmol/1 ekv.) dietoksifosfonoacetonitrila. Izvršeno je mešanje na 0°C, tokom 30 minuta; dodato je, deo po deo, 42.05 g (183.6 mmol) prethodnog jedinjenja, a zatim je ponovno izvršeno mešanje na 0°C, tokom 30 minuta, a zatim na temperaturi sredine, u toku 1 sata. Reakciona smeša je ulivena u 1800 mL vode, i izvedeno je mešanje tokom 30 minuta; nakon toga je čvrsti materijal otfiltriran, ispran vodom i osušen pod vakuumom, da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 4:3-( 2- bromo- 5- metoksi- 4- metilfenil) propannitril

Na temperaturi sredine, 46 g (182.5 mmol) prethodnog jedinjenja i 27.7 g (730 mmol/4 ekv.) natrijum borohidrida je pomešano u 380 mL izopropanola, a zatim je izvršeno zagrevanje pod refluksom, tokom 2 dana (1 ekv. natrijum borohidrida se dodaje nakon 1 dana). Smeša je ostavljena da se ohladi, a zatim je ukoncentrisana. Ostatak je pokupljen u 630 mL mešavine vode i leda, a zatim je zakiseljen do pH 1, opreznim dodavanjem 90 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline. Ova vodena faza je dva puta ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim su osušene preko magnezijum sulfata. Nakon koncentrisanja, ostatak je rekristalisan iz 100 mL heptana, kako bi se dobio željeni proizvod.

Korak 5:3- metoksi- 4- metilbiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- karbonitril

Izveden je postupak kao u Koraku 2 iz Izrade 29, da bi se dobio očekivani proizvod.

Korak 6:[( 3- metoksi- 4- metil- biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metil] amin

Izveden je postupak kao u Koraku 3 iz Izrade 29, da bi se dobio očekivani proizvod.

PRIMER 1:N-[(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Korak 1:7, 8- dimetoksi- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- 2H- 3- benzazepin- 2- on

Na temperaturi sredine, 35 g (159.6 mmol) 7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2tf-3-benzazepin-2-ona je rastvoreno u mešavini 525 mL etanola i 175 mL etil acetata. Zatim je dodato 7 g (20% po težini) 10% paladijuma na ugljeniku i izvršena je hidrogenacija na 65°C i 3.5 bara, tokom 22 sata. Katalizator je otfiltriran preko celita, uz ispiranje mešavinom etanol/etil acetat, i izvedeno je uparavanje do suva, kako bi se dobio željeni proizvod.

Korak 2:7, 8- dimetoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin hidrohlorid

22.13 g (100 mmol) proizvoda, dobijenog u Koraku 1, koji je suspendovan u 250 mL THF, ohlađeno je do 0°C. Zatim je, tokom 15 minuta, dodato, kap po kap, 250 mL boran/THF (1M u THF), i izvršeno je grejanje na 80°C, tokom 24 sata. Izvršeno je hlađenje, a nakon toga je, kap po kap, dodato 250 mL etanola, a zatim 2.6 N etanolna HCI. Izvedeno je zagrevanje na refluksu, tokom 40 minuta; nešto laganog nerastvorljivog materijala je otfiltrirano i izvedeno je uparavanje do suva. Tako dobijeni ostatak je rekristalisan iz mešavine od 150 mL izopropanola i 20 mL vode, da bi se dobio željeni proizvod.

Korak 3:3- akriloil- 7, 8- dimetoksi- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- 3- benzazepin

Na temperaturi sredine, 70 g (287.2 mmol) proizvoda, dobijenog u Koraku 2, rastvoreno je u 1200 mL dihlorometana, a zatim je odjednom dodata sva količina od 100 mL (718 mmol/2.5 ekv.) trietilamina. Mešavina je dovedena do 0°C, i uliven je, kap po kap, rastvor od 25.8 mL (315.9 mmol/1.1 ekv.) akriloil hlorida u 270 mL dihlorometana, uz održavanje temperature na oko 0°C. Posle 2 sata, na 0°C, smeša je mešana preko noći, na temperaturi sredine. Zatim je izvršeno ispiranje sa 750 mL vode, 750 mL 1N hlorovodonične kiseline i 750 mL vode, a nakon toga sušenje preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i uparavanja, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 3.2 kg silike (eluant: dihlorometan/etanol : 95/5), posle čega je sledila rekristalizacija iz izopropanola. Nakon filtracije preko frite i sušenja pod vakuumom na 50°C, dobijen je željeni proizvod.

Korak 4:N-[( 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- il) meti!]- 3-( 7, 8- dimetoksi-1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- N- metil- 3- oksopropan- 1- amin hidrohlorid

1.05 g (4.0 mmol) proizvoda, dobijenog u Koraku 3, i 0.82 g (4.0 mmol)

{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina je rastvoreno u 5 mL THF. Preko noći je izvršeno zagrevanje pod refluksom (uljano kupatilo na 90°C), pod

strujom azota, tako da rastvarač postepeno otparava. Dobijeni ostatak je odmah podvrgnut hromatografiji preko silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak : 95/5/0.5). Nakon rastvaranja u izopropanolu, izvršena je obrada sa 1.1 ekvivalentom etarske HCI, a mešanje je nastavljeno dok se ne pojavi precipitacija. Nakon sušenja, dobijena čvrsta faza je učinjena još čvršćom u mešavini etil acetata (10 mL) i acetonitrila (20 mL), kako bi se, nakon filtriranja i sušenja, dobio očekivani proizvod.

Tačka toolienia (M.K.):176-179°C.

PRIMER 2:N-{[(7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali uz zamenu racemskog [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina, u Koraku 4, sa{[( 7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom.

Tačka topljenja(M.K.): 155-158°C.

Optička rotacija:rastvarač: DMSO, C=0.01g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-1.46.

PRIMER 3a:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali uz zamenu racemskog [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina, u Koraku 4, sa {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom.

Tačka topljenja (M.K.): 157-160°C.

Optička rotacija:rastvarač: DMSO, C=0.01 g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=+1.6.

/R(crrr1) : 2438 (NH<+>), 1625 (C=0), 1234-1203-1179 (C-O-C), 865-846 (CH-Ar).

PRIMER 3b:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin

fumarat

Očekivani proizvod je dobijen prevodeći u so, korišćenjem fumarne kiseline, N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin (1,32 g; 2,82 mmol), koji je dobijen vraćanjem hidrohlorida, dobijenog u Primeru 3a, u bazu.

PRIMER3c: N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1J3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin hemipamoat

Očekivani proizvod je dobijen prevodeći u so, korišćenjem pamoinske kiseline, N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin, koji je dobijen vraćanjem hidrohlorida, dobijenog u Primeru 3a, u bazu.

PRIMER 3d:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin

heminapadisilat

Očekivani proizvod je dobijen prevodeći u so, korišćenjem 1,5-naftalendisulfonske kiseline, N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin, koji je dobijen vraćanjem hidrohlorida, dobijenog u Primeru 3a, u bazu.

PRIMER 4:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1 -amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali uz zamenu racemskog [(3r4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina, u Koraku 4, sa {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}aminom, i THF sa dioksanom.

Tačka topljenja (M.K.):177-180°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.011 g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-4.15.

/R(cm'1) : 2723 (NH<+>), 1645 (C=0).

PRIMER 5:N-[(4,5-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3I5-trien-7.il)metil]-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1 -amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali zamenjujući [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamin, u Koraku 4, proizvodom iz Izrade 1, i THF sa dioksanom.

Tačka topljenja(M.K.): 199-201 °C.

/R(cm"1) :1645 (C=0), 3000 do 2400 (NH2<+>).

PRIMER 6:N-[2-(5,6-dirnetoksi-2>3-dihrdro-1H-inden-2-il)etil]-3-(7>8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-W-metil-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali uz zamenu [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina, u Koraku 4, sa [2-(5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etil]metilaminom.

Tačka topljenja(M.K.) = 193-199°C

PRIMER 7:N-[(5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-W-metil-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali uz zamenu [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina, u Koraku 4, sa [(5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]metilaminom.

Tačka topljenja(M.K.) = 194-197°C

PRIMER 8:N-[(2,3-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali uz zamenu [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina, u Koraku 4, sa proizvodom iz Izrade 10.

Tačka topljenja(M.K.) = 220-222°C

PRIMER 9:N-[(2,3,4-trimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1I3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin

hemifumarat

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali uz zamenu [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina, u Koraku 4, sa proizvodom iz Izrade 11. Prevođenje u so je izvedeno u prisustvu fumarne kiseline.

Tačka topljenja(M.K.) = 155-157°C

PRIMER 10:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-/V-[(5-

metoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali zamenjujući [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamin, u Koraku 4, sa proizvodom iz Izrade 9, i THF sa dioksanom.

Tačka toolienia(M.K.) = 185-187°C

PRIMER 11:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1)3,5-trien-7-il]metil}-3-(7-metoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-aminhidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 1, ali zamenjujući, u Koraku 1, 7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on sa 8-metoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onom, a, u Koraku 4, racemski (3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamin sa {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}aminom, i THF sa dioksanom.

Tačka topljenja ( M. K.) =171-173°C

IR(cm"1) : 1636 (C=0), 3000 do 2400 (NH2<+>).

PRIMER 12:N-[2-(5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Korak 1:N- benzil- 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)-3- oksopropan- 1- amin

Postupak je kao u Koraku 4 Primera 1, ali uz zamenu [(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina sa benzilaminom.

Tačka topljenja(M.K.) = 100-102°C.

Korak 2:N- benzil- N-[( 5, 6- dimetoksi- 2, 3- dihidro- 1H- inden- 2- il) metil]- 3-( 7, 8- dimetoksi-1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3- oksopropan- 1- amin

1.7 g (4.6 mmola) proizvoda iz Koraka 1 i 1.25 g (1 ekvivalent) proizvoda iz Izrade 24 je rastvoreno u 20 mL acetonitrila. Dodato je 5.1 g (8 ekvivalenata) K2C03i izvedeno je zagrevanje na refluksu, tokom 24 sata. Smeša je ohlađena i filtrirana, a filtrat je uparen. Dobijen je ostatak, koji je prečišćen hromatografijom preko silike (eluant: CH2CI2/etanol: 95/5), kako bi se dobio očekivani proizvod u formi ulja.

Korak 3:N-[ 2-( 5, 6- dimetoksi- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 2- il) metil]- 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5-tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3- oksopropan- 1- amin hidrohlorid

2.3 g (4.1 mmola) proizvoda, koji je dobijen u Koraku 2, rastvoreno je u 46 mL etanola. Dodato je 230 mg 5% Pd/C, i izvršena je hidrogenacija pod pritiskom od 1 bara i na temperaturi sredine, tokom 24 sata. Smeša je filtrirana preko celita, uz ispiranje sa etanolom, a filtrat je uparen do suva. Dobijeno je 1.95 g ostatka, koji je rastvoren u 15

mL etanola. Dodato je 2.5 mL (2M) rastvora Et20-HCI. Iskristalisan je proizvod, koji je otfiltriran i osušen. Očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste mase.

Tačka topljenja(M.K.) = 198-204°C

PRIMER 13:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-ll)-/v-[(2-

Na temperaturi sredine, 0.93 g (3.6 mmol/1 ekv.) proizvoda iz Koraka 3 Primera 1, 0.58 g (3.6 mmol) proizvoda iz Izrade 2 i 0.11 g (0.18 mmol/0.05 ekv.) iterbijum triflata je pomešano u 10 mL toluena. Izvršeno je zagrevanje na 100°C, sve do završetka reakcije (ustanovljeno uz pomoć TLC), a zatim je izvedeno uparavanje do suva. Dobijeni ostatak je odmah podvrgnut hromatografiji preko silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak : 95/5/0.5), da bi se dobio očekivani proizvod u formi baze. Nakon rastvaranja u 10 mL acetonitrila, izvršena je obrada sa 0.56 mL (1.1 ekv.) 3.5 N etanolne HCI, kako bi se, nakon filtriranja i sušenja, dobio očekivani proizvod.

7ač/ cafop// en/ a(M.K.):202-204°C.

IR(cm"1) : 1641 (C=0), 3000 do 2500 (NH2<+>).

PRIMER 14:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-/v-[(3-

etoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali uz zamenu proizvoda iz Izrade 2 onim iz Izrade 5.

Tačka topljenja(M.K.): 221-225°C

PRIMER 15:W-[(3-terc-butoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin

hemifumarat

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 onim iz Izrade 6, i koristeći, kao agens za obrazovanje soli, fumarnu kiselinu umesto hlorovodonične kiseline.

Tačka topljenja(M.K.) = 189-191°C

PRIMER 16: W-(5,6-dihidrociklobuta[n[1,3]benzodioksol-5Mlmetil)-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 onim iz Izrade 7.

Tačka topljenja(M.K.) = 180-184°C

PRIMER 17: /V-(5,6-dihidrociklobuta[fj[1,3]benzodioksol-5-ilmetil)-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 sa (5,6-dihidrociklobuta[4,5]benzo[1,2-o][1,3]dioksol-5-ilmetil)aminom.

Tačka topljenja(M.K.) = 201-207°C.

PRIMER 18: N-[2-(5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1«-inden-2-il)etil]-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 onim iz Izrade 8.

Tačka topljenja(M.K.) = 186-189°C

PRIMER 19: 7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il trifluorometansulfonat hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali uz zamenu proizvoda iz Izrade 2 onim iz Izrade 21.

Tačka topljenja(M.K.): 162-168°C

PRIMER 20: 7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3f/-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dimetilsulfamat hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali uz zamenu proizvoda iz Izrade 2 onim iz Izrade 22.

Tačka topljenja(M.K.): 228-235°C

PRIMER21: A/-(5,6-dihidrociklobuta[f][1]benzofuran-6-ilmetil)-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 onim iz Izrade 23.

Tačka topljenja(M.K.) : 245-255°C

PRIMER 22:W-(ciklopropilmetil)-N-{t(7S)-3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 proizvodom iz Izrade 12 i toluen sa dioksanom.

Tačka topljenja(M.K.) = 88-92°C

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-13.25

IR(cm"<1>): 1632 (C=0), 3420 (H20), 3000 do 2200 (NH<+>).

PRIMER23: /V-ahl-rV-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 proizvodom iz Izrade 18 i toluen sa dioksanom.

Tačka topljenja(M.K.) = 74-80°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-4.6

[ R( cm') :1631 (C=0), 3400 (H20), 3000 do 2000 (NH<+>).

PRIMER24: W-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-/V-etil-3-oksopropan-1-amin hemifumarat

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 proizvodom iz Izrade 13, i toluen sa dioksanom. So se obrazuje korišćenjem fumarne kiseline.

Tačka topljenja(M.K.) = 71-73°C.

Otička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01 g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-6.67

/fi(cm"1) :2200 do 2700 (NH70H), 1701-1631 (C=0), 1276-1203 (C-O-C).

PRIMER 25:W-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-A/-(2,2,2-trifluoroetil)-3-

oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 proizvodom iz Izrade 17, i toluen sa dioksanom.

Tačka topljenja(M.K.) = 68-70°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01 g/cm<3>, T=20°C, L=589 nm, aD=-8.04

//?(cm"1) : 1633 (C=0), 2800 do 1900 (-NH+), 1107 do 1206 (-CF3).

PRIMER 26:W-benzil-W-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin

fumarat

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 proizvodom iz Izrade 14 i toluen sa dioksanom. So se obrazuje korišćenjem fumarne kiseline.

Tačka topljenja(M.K.): 146-148°C

Otička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.011g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=+2.07

IR(cm-1) : 1708 i 1646 (C=0), 3000 do 2500 (-OH).

PRIMER 27:rV-ciklopentil-<y>V-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-

il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin fumarat

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 proizvodom iz Izrade 19 i toluen sa dioksanom.

Tačka topljenja(M.K.): 79-82°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01 g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-10.54.

/ft (cm"1) :1701 i 1635 (C=0), 3000 do 2500 (-OH).

PRIMER 28:rV-(ciklopentilmetil)-/V-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-1,3,5-

trien-7-il]metil}-3-(7,8-dirnetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 proizvodom iz Izrade 15 i toluen sa dioksanom.

Tačka topljenja(M.K.): 87-90°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.008 g/cm<3>, T=20°C, L=589 nm, aD=-19.07

//?(cm"1) : 2454 (-NH<+>), 1633 (C=0), 1279-1205 (C-O-C).

PRIMER 29:W-(ciklobutilmetil)-/V-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]rnetil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin fumarat

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Izrade 2 proizvodom iz Izrade 16 i toluen sa dioksanom. Obrazovanje soli je izvršeno u prisustvu fumarne kiseline.

Tačka topljenja(M.K.): 68-71°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-12.04

IR (cm"1) :1703 i 1634 (C=0), 1279-1072 (C-O-C).

PRIMER 30:/V-ciklobutil)-/V-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-

il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Na temperaturi sredine, 1 g (2.2 mmol) A/-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amina (koji je dobijen vraćanjem jedinjenja iz Primera 4 u slobodnu bazu) i 0.17 mL (2.2 mmol/1 ekv.) ciklobutanona je umešano u 7 ml dihlorometana. Zatim je dodato 0.7 g (3.3 mmol/1.5 ekv.) natrijum triacetoksiborohidrida, a nakon toga 0.13 mL (2.2 mmol/1 ekv.) sirćetne kiseline, a mešanje je vršeno na temperaturi sredine, tokom 5 sati. Ako reakcija nije završena, dalje se dodaje 0.08 mL (0.5 ekv.) ciklobutanona i 350 mg (0.75 ekv.) natrijum triacetoksiborohidrida, a mešanje je vršeno još 1h45, na temperaturi sredine. Zatim je dodat 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida i izvršena je ekstrakcija, dva puta, sa 15 mL etra. Sjedinjene organske faze su isprane sa 10 mL vode, a nakon toga sa 10 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim su osušene preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i koncentrisanja, ostatak (1 g) je podvrgnut hromatografiji preko 50 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak : 98/2/0.2), da bi se dobio željeni proizvod u formi baze. Ovaj je rastvoren u 9 mL etil acetata i 12 mL etra i preveden je u so, korišćenjem 0.63 mL 2N etarske HCI, da bi se dobio očekivani proizvod.

Tačka topljenja(M.K.): 93-95°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-5.63

/£?(cm"1) :2424 (-NH<+>), 1633 (C=0), 1205-1107 (C-O-C).

PRIMER 31:N-{[(7/?)-3J4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-/V-metil-3-(6,7,8-trimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Koraka 3 Primera 1 sa 3-akriloil-6,7,8-trimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1W-3-benzazepinom, a proizvod iz Izrade 2 sa {[(7f?)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom, i toluen sa THF.

Tačka topljenja(M.K.): 83-86°C.

PRIMER 32:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-/V-metil-3-(6,7,8-trimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Koraka 3 Primera 1 sa 3-akriloil-6,7,8-trimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinom, a proizvod iz Izrade 2 sa {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom, i toluen sa THF.

Tačka toolienia(M.K.): 83-87°C.

Otička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01 g/cm<3>, T=20°C, L=589 nm, aD=-3.00

/R(cnrf1): 1633 (C=0), 3100 do 2000 (-NH+), 3600 do3100(-OH).

PRIMER 33:N.{[(7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7-

metoksi-1,2A5-tetrahidro-3H-3-benzazein-3-il)-rV-metil-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Koraka 3 Primera 1 sa 3-akriloil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinom, a proizvod iz Izrade 2 sa {[(7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom, i toluen sa THF.

Tačka topljenja(M.K.): 126-129°C.

Otička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.0126 g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=+2.67

PRIMER 34:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7-

metoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 13, ali zamenjujući proizvod iz Koraka 3 Primera 1 sa 3-akriloil-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinom, a proizvod iz Izrade 2 sa {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom, i toluen sa THF.

Tačka topljenja(M.K.): 127-129°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01g/cm<3>, T=20°C, L=589 nm, aD=-2.7

IR(cm-<1>):1629 (C=0), 3000 do 1800 (-NH<+>), 3500 (-OH) (slab).

PRIMER35: 7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-ol hidrohlorid 10 g (38.3 mmol/0.95 ekv.) proizvoda iz Koraka 3 Primera 1, 6 g (40.2 mmol) proizvoda iz Izrade 3 i 42 mg (0.2 mmol/0.05 ekv.) rutenijum trihlorida je rastvoreno u 19 g PEG 300. Rastvor je zagrevan na 40°C, tokom 4h. Reakciona mešavina je pokupljena u 600 mL dihlorometana i isprana, dva puta, sa 500 mL, i, zatim, dva puta, sa 800 mL vode. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata. Nakon koncentrisanja, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 500 g silike (eluant: dihlorometan/ etanol/amonijak : 95/5/0.5), da bi se dobio očekivani proizvod u formi baze. 1 g čiste baze je učinjen još čvršćim u 9 mL etanola, a zatim je izvršena konverzija u so, korišćenjem 1.1 ekv. 2N etarske HCI u 9 mL acetonitrila, a nakon toga je konačno izvedena rekristalizacija iz mešavine etanola (27 mL) i vode (4 mL), kako bi se, nakon filtracije i sušenja, dobio očekivani proizvod u obliku hidrohlorida.

Tačkajogjjenja (M.K.):212-215°C.

/R(cnf<1>): 1633 (C=0), 3400 do 2400 (-NH2<+>/OH).

PRIMER36: 8-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-ol

Dobijen je na isti način kao proizvod Primera 35, ali uz zamenu proizvoda iz Izrade 3 onim iz Izrade 4.

Tačka topljenja(M.K.): 193-195°C

/R(cm"1) :1627 (C=0), 3700 do 2200 (-NH2<+>/OH).

PRIMER37: N-[(biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod Primera 35, ali uz zamenu proizvoda iz Izrade 3 sa (biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)aminom.

Tačka topljenja(M.K.): 189-193°C

PRIMER38: 3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-/V-{[4-metoksi-3-metil-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod Primera 35, ali uz zamenu proizvoda iz Izrade 3 onim iz Izrade 29.

Tačka topljenja(M.K.): 166-168°C

PRIMER 39:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-W-{[3-

metoksi^-metil-biciklo^^.OJokta-I.S.S-trien-T-ilJmetilJ-S-oksopropan-l-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod Primera 35, ali uz zamenu proizvoda iz Izrade 3 onim iz Izrade 30.

Tačka topljenja(M.K.): 211-214°C

PRIMER 40:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)N-metil-4-oksobutan-1-amin

hidrohlorid

Korak 1:4-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 4- oksobutan- 1 - ol

U 6.0 g (29 mmol) 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina u 30 mL THF, na 0°C, je dodato, kap po kap, tokom 15 minuta, 11.6 mL (29 mmol/1 ekv.) 2.6M rastvora n-butil litijuma u heksanu. Smeša je, zatim, ohlađena do oko -78°C, i ulivena je, kap po kap, tokom 10 minuta, u rastvor od 2.7 mL (34.8 mmol/1.2 ekv.) gama-butirolaktona u 15 mL THF. Mešanje je vršeno na -78°C, tokom 30 minuta, a temperatura je, zatim, dovedena do -30°C, na kojoj vrednosti se držala 1 sat; temperatura je, nakon toga, ostavljena da se vrati na temperaturu sredine, dok je mešanje vršeno tokom 48 sati. Mešavina je ulivena u 75 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim je ekstrahovana dva puta sa 120 mL etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa 150 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane. Ostatak je pokupljen u 300 mL etil acetata i ispran, dva puta, sa 75 mL molarnog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Sjedinjene vodene kiselinske faze su, dva puta, re-ekstrahovane sa 100 mL dihlorometana. Organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane, kako bi se dobio željeni proizvod.

Korak 2:4-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- il)- 4- oksobutanal

3.3 mL (46 mmol/6 ekv.) DMSO je dodato, kap po kap, u 2.0 mL (23 mmol/3 ekv.) oksalil hlorida u 45 mL dihlorometana, na -60°C. Mešavina je dovedena do oko - 25°C, i dodat je, u vidu kapi, rastvor od 2.25 g (7.7 mmol) jedinjenja iz Koraka 1 u 22 mL dihlorometana. Mešanje je vršeno na -25°C, tokom 15 minuta; zatim je dodato, kap po kap, 6.5 mL (46 mmol/6 ekv.) trietilamina, a mešavina je ostavljena da se polako vrati na temperaturu sredine. Zatim je dodato 75 mL dihlorometana i 75 mL vode; izvršeno je mešanje, odvajanje faza i ispiranje organske faze, naizmenično sa 75 mL 1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, 75 mL vode, 75 mL 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 75 mL vode. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata i koncentrisanja, sakupljen je željeni proizvod.

Korak 3:N-{[( 7S)- 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- il] metil}- 3-( 7, 8- dimetoksi-1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- N- metil- 4- oksobutan- 1- amin hidrohlorid

Na temperaturi sredine, 2.53 g (12.2 mmol) {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina i 3.95 g (12.2 mmol/1 ekv.) jedinjenja iz Koraka 2 je pomešano u 90 mL dihlorometana. Zatim je dodato 3.88 g (18.3 mmol/1.5 ekv.) natrijum triacetoksiborohidrida, a mešanje je vršeno na temperaturi sredine, tokom 4 sata. Zatim je dodato 60 mL normalnog vodenog rastvora sode, posle čega je izvršena ekstrakcija, dva puta, sa 150 mL etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa 100 mL vode, a nakon toga sa 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim su osušene preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i koncentrisanja, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 300 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak : 97/3/0.3), da bi se dobio željeni proizvod u formi baze. Ovaj je rastvoren u 13 mL izopropanola, preveden je u so, korišćenjem 0.67 mL 4.8N etanolne HCI, a zatim je rekristalisan iz 25 mL etil acetata, kako bi se dobio očekivani proizvod.

Tačka topljenja(M.K.): 132-136°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.012 g/cm<3>, T=20°C, L=578nm, aD=+4.28.

/R(crTf<1>) : 3500 (OH), 2441 (NH<+>), 1610 (C=0), 1278-1234-1204 (C-O-C), 865-845 (CH-Ar).

PRIMER 41:N-{[(7/?)-3,4-dirnetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5.trien-7-il]metil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oksobutan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 40, ali zamenjujući, u Koraku 3, {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamin sa {[(7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.OJokta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilaminom (2 ekvivalenta).

Tačka topljenja(M.K.): 106-137°C.

PRIMER 42:N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilImetil}-3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oksobutan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 40, ali zamenjujući, u Koraku 3, {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamin sa {[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}aminom.

Tačka topljenja ( M. K.) :169-171°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.009 g/cm<3>, T=20°C, L=589 nm, aD=-0.9.

IR( cm<1>): 2719 (NH2<+>), 1630 (C=0), 1276-1202-1177 (C-O-C), 862-832-781 (CH-Ar).

PRIMER 43:7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3rl-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil](metil)amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-ol

Na temperaturi sredine, 3.2 g (7.8 mmol) proizvoda iz Primera 35, 6.4 mL (78 mmol/10 ekv.) 37% vodenog rastvora formaldehida i 0.98 g (15.6 mmol) natrijum cijanoborohidrida je pomešano u 145 mL acetonitrila. Mešanje je vršeno na temperaturi sredine, tokom 1 sata i 40 minuta, a zatim je izvedeno uparavanje do suva. Ostatak je pokupljen u 250 mL vode, a vodena faza je ekstrahovana, dva puta, sa 150 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze su isprane vodom i osušene preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, koncentrisanja i podvrgavanja hromatografiji preko 200 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak : 95/5/0.5), donijen je očekivani proizvod u formi baze.

Kao rezultat konvertovanja baze, rastvorene u acetonitrilu, u so, korišćenjem etarske HCI, dobijen je hidrohlorid očekivanog proizvoda.

Tačka topljenja(M.K.): 167-170°C

/R(cm"<1>);3600 a 2000 (OH/NH<+>), 1616 (C=0).

PRIMER 44:7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil](metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il metilkarbamat

hidrohlorid

U 0.7 g (1.65 mmol) jedinjenja iz Primera 43 u 30 mL toluena, u autoklavu, na temperaturi sredine, dodato je 0.2 mL (3.3 mmol/2 ekv.) metil izocijanata i izvedeno je zagrevanje na 90°C, tokom 48 sati. Nakon koncentrisanja, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 130 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak 95/5/0.5), da bi se dobio očekivani proizvod u formi baze. Rastvoren je u 6 mL etanola i obrađen sa 0.5 mL 3N etanolne HCI, da bi se dobio očekivani proizvod.

Tačka topljenja(M.K.): 185-188°C.

PRIMER 45:8-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil](metil)amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-ol

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali uz zamenu proizvoda iz Primera 35 onim iz Primera 36.

Tačka toplienia(M.K.): 201-205°C

IR (crn-1): 3071 (OH), 2672 (NH<+>), 1634 (C=0), 1250-1228-1196 (C-O-C), 885-749-741 (CH-Ar).

PRIMER 46:8-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil](metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il metilkarbamat

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 44, ali koristeći jedinjenje iz Primera 45 umesto jedinjenja iz Primera 43.

Tačka toplienia(M.K.): 107-110°C.

PRIMER 47:7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil](metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dimetilkarbamat

hidrohlorid

Na temperaturi sredine, u 0.7 g (1.65 mmol) jedinjenja iz Primera 43 u 5 mL piridina, dodata je odjednom celokupna količina od 0.3 mL (2.06 mmol/1.25 ekv.) trietilamina, a zatim, kap po kap, 0.2 mL (2.06 mmol/1.25 ekv.) dimetilkarbamoil hlorida. Mešanje je izvršeno na temperaturi sredine preko noći, a smeša je, nakon toga, ukoncentrisana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 130 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak: 95/5/0.5), da bi se dobio očekivani proizvod u formi baze. On je rastvoren u 7 mL etanola i obrađen sa 0.5 mL 3N etanolne HCI, da bi se dobio hidrohlorid.

Tačka toplienia (M.K.):176-180°C.

PRIMER 48:(-)enantiomer 7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-

benzazepin-3-il)-3-oksopropil](metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il

dimetilkarbamata hidrohlorida

1.9 g jedinjenja iz Primera 47 je odvojeno hromatografijom na hiralnoj fazi; mobilna faza: MeOH/DEA : 1000/1. Prvi eluirani proizvod odgovara očekivanom proizvodu, koji je preveden u so, korišćenjem 3N etanolne HCI.

Tačka toplienia(M.K.): 132-137°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.012 g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=-6.72

PRIMER 49:(+) enantiomer 7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-

dimetilkarbamata hidrohlorida

Drugi eluirani proizvod iz Primera 48 odgovara očekivanom proizvodu, koji je preveden u so, pod istim uslovima kao proizvod iz Primera 48.

Tačka toplienia(M.K.) : 164-167°C.

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=+7.15.

PRIMER 50:8-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 47, ali koristeći jedinjenje iz Primera 45 umesto jedinjenja iz Primera 43.

Tačka toplienia(M.K.): 108-112°C.

PRIMER 51:7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropll](metll)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il etilkarbonat

hidrohlorid

U 0.95 g (2.24 mmol) jedinjenja iz Primera 43 u 20 mL dihlorometana, na temperaturi sredine je, odjednom dodata celokupna količina od 0.33 mL (2.35 mmol/1.05 ekv.) trietilamina. Mešavina je dovedena do oko 0°C, i uliveno je, kap po kap, 0.23 mL (2.46 mmol/1.1 ekv.) etil hloroformata. Mešanje je izvršeno na 0°C, tokom 1 sata i 30 minuta, i smeša je, nakon toga, ostavljena da se vrati na temperaturu sredine. Organska faza je isprana, dva puta, sa 20 mL vode i osušena je preko magnezijum sulfata. Nakon koncentrisanja, ostatak (0.96 g) je podvrgnut hromatografiji preko 130 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak 95/5/0.5), da bi se dobio očekivani proizvod u formi baze, koja, kada se rastvori u 9 mL etanola i obradi sa 0.65 mL 3N etanolne HCI, daje hidrohlorid.

Tačkajggljejnja (M.K.) :149-152°C.

PRIMER 52:8-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]amino]metil}biciklo[4,2.0]okta-1,3,5-trien-3-il metilkarbamat hidrohlorid

Korak 1:terc- butil [ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il- 3-

oksopropil]-[( 4- hidroksibiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metil] karbamat

Na temperaturi sredine, 1.93 g (4.7 mmol) proizvoda iz Primera 36 i 1.03 g (4.7 mmol/1 ekv.) di-terc-butil dikarbonata je pomešano u 20 mL dihlorometana. Nakon mešanja, tokom 2 sata, na temperaturi sredine, dodato je 50 mL dihlorometana; izvršeno je ispiranje sa 40 mL vode, dva puta, i sušenje preko magnezijum sulfata. Nakon koncentrisanja, sakupljen je očekivani proizvod.

Tačka toplienia ( M. K.): 150-154°C.

Korak 2:8-({( terc- butoksikarbonil-[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin-3- il)- 3- oksopropil] amino} metil) biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il) metilkarbamat

Postupak je kao u Primeru 44, ali uz zamenu proizvoda iz Primera 43 proizvodom iz gornjeg Koraka 1.

Korak 3:8-{[[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3- oksopropilJ-

amino] metil} biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il metilkarbamat hidrohlorid

2.8 mL (8.4 mmol/10 ekv.) 3N HCI u etil acetatu je dodato u 0.48 g (0.84 mmol) jedinjenja iz gornjeg Koraka 2, rastvorenog u 8 mL etil acetata. Vršeno je mešanje na temperaturi sredine, preko noći; obrazovana čvrsta masa je, zatim, otfiltrirana, isprana etil acetatom i osušena pod vakuumom, da bi se dobio očekivani proizvod.

Tačka toplienia(M.K.): 150-154°C.

PRIMER 53:8-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dimetilkarbamat

hidrohlorid

Korak 1:8-({( terc- butoksikarbonil-[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin-3- il)- 3- oksopropil] amino} metil) biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il) dimetilkarbamat

Korišćena je ista procedura kao za jedinjenje Primera 47, ali uz zamenu proizvoda iz Primera 43 proizvodom iz Koraka 1 Primera 52.

Korak 2:8-{[[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3- oksopropilJ-

amino] metil} biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il dimetilkarbamat hidrohlorid

U 0.93 g (1.6 mmol) jedinjenja iz Koraka 1, rastvorenog u 9 mL etanola, dodato je 2.4 mL (7.2 mmol/4.5 ekv.) 3N etanolne HCI. Vršeno je mešanje na temperaturi sredine, preko noći; obrazovana čvrsta masa je, zatim, otfiltrirana i osušena pod vakuumom, da bi se dobio očekivani proizvod.

Tačka tolienia(M.K.) : 220-222°C.

PRIMER 54:7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2>4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dimetilkarbamat

hidrohlorid

Korak 1:7-({( terc- butoksikarbonil-[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin-3- il)- 3- oksopropil] amino} metil) biciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3,& trien- 3- il) dimetilkarbamat

3.6 g (8.8 mmola) ferc-butil [3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil][(3-hidroksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]

karbamata je rastvoreno u 50 mL dihlorometana. Na 0°C, u to je dodat 2.1 g (1.1 ekvivalenata) N,N-dimetilkarbamoil hlorida. Mešanje je vršeno na 25°C, tokom 3 dana. Smeša je ulivena u vodu, ekstrahovana je dihlorometanom, razdvojena je, osušena preko MgS04, filtrirana i uparena do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen flash hromatografijom preko 70 g silike (eluant: CH2CI2/etanol: 98/2 do 90/10), kako bi se dobio očekivani proizvod.

Korak 2:7-{[[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3- oksopropil]

0.8 g (1.37 mmola) proizvoda, dobijenog u Koraku 1, rastvoreno je u 4 mL etanola i dodata su 2 mL 3.2N etanolne HCI. Vršeno je zagrevanje na 60°C, tokom 2 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi do temperature sredine i izvršeno je mešanje tokom 2 sata. Otfiltrirana je čvrsta faza, koja je rekristalisana iz 6 mL etanola na refluksu. Smeša je ostavljena da kristališe na 25°C, filtrirana je i osušena. Očekivani proizvod je dobijen u formi bele čvrste mase.

Tačka topljenja(M.K.) = 217-230°C

PRIMER 55:7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrah(dro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il 4-morfolin karboksilat

hidrohlorid

Korišćena je ista procedura kao za jedinjenje Primera 54, ali zamenjujući, u Koraku 1, N,N-dimetilkarbamoil hlorid sa morfolinil 4-karbonil hloridom.

Tačka toplienia(M.K.) = 217-220°C

PRIMER 56:7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dietilkarbamat hidrohlorid

Korišćena je ista procedura kao za jedinjenje Primera 54, ali zamenjujući, u Koraku 1, N,N-dimetilkarbamoil hlorid sa N,N-dietilkarbamoil hloridom.

Tačka tolienia(M.K.) = 197-200°C

PRIMER 57:7-{[[3-(7,8-dirnetoksi-1,2)4,5-tetrahidro-3ry-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il 1-pirolidin karboksilat

hidrohlorid

Korišćena je ista procedura kao za jedinjenje Primera 54, ali zamenjujući, u Koraku 1, N,N-dimetilkarbamoil hlorid sa pirolidinil 1-karbonil hloridom.

Tačka toplienia(M.K.) = 220-222°C

PRIMER 58:8-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il etilkarbonat hidrohlorid

Kora/ c 1:8-({( terc- butoksikarbonil-[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin-3- il)- 3- oksopropilJamino} metil) biciklo[ 4. 2. 0Jokta- 1, 3, 5- tiren- 3- il) etilkarbonat

Dobijen je kao u sintezi iz Primera 51, ali, zamenjujući proizvod iz Primera 43 sa ferc-butil [3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil][(4-hidroksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]karbamatom, koji je dobijen u Koraku 1 Primera 52.

Korak 2:8-{[[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3- oksopropil]

amino] metil} biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il etilkarbonat hidrohlorid

U 2.55 g (4.4 mmol) jedinjenja iz Koraka 1, rastvorenog u 50 mL etil acetata, dodato je 14.5 mL (44 mmol/10 ekv.) 3N HCI u etil acetatu. Mešanje je vršeno na temperaturi sredine, tokom 4 dana; obrazovana čvrsta faza je, zatim, otfiltrirana, isprana etil acetatom i osušena pod vakuumom, da bi se dobilo 2.15 g ostatka, koji je prečišćen preko silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak: 95/5/0.5). Nakon prevođenja u so, korišćenjem etanolne HCI u etanolu, dobijen je očekivani proizvod.

Tačka toplienia(M.K.) : 164-167°C.

PRIMER 59:7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

Dobijen je na isti način kao proizvod Primera 58, ali, zamenjujući, u Koraku 1, proizvod iz Koraka 1 Primera 52 sa ferc-butil [3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil][3-hidroksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]karbamatom.

Tačka topljenja(M.K.): 208-212°C.

PRIMER 60:8-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il acetat hidrohlorid

Korak 1:8-({( terc- butoksikarbonil-[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin-3- il)- 3- oksopropil] amino} metil) biciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- then- 3- il) acetat

U 3.25 g (6.4 mmol) rerc-butil [3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil][4-hidroksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]karbamata, dobijenog u Koraku 1 Primera 52, u 20 mL dihlorometana, na temperaturi sredine je odjednom dodata celokupna količina od 0.33 mL (6.7 mmol/1.05 ekv.) trietilamina. Smeša je dovedena do oko 0°C, i uliveno je, kap po kap, 0.45 mL (6.4 mmol/1 ekv.) acetil hlorida. Mešanje je vršeno na 0°C, u toku 1 sata, i smeša je ostavljena da se vrati na temperaturu sredine. Organska faza je isprana, dva puta, sa 20 mL vode i osušena je preko magnezijum sulfata. Nakon koncentrisanja, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 200 g silike (eluant: dihlorometan/etil acetat: 97/3), da bi se dobio očekivani proizvod.

amino] metil} biciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 3- il acetat hidrohlorid

U 2.2 g (4.0 mmol) jedinjenja, dobijenog u Koraku 1, koje je rastvoreno u 45 mL etil acetata, dodato je 13.5 mL (40 mmol/10 ekv.) 3N HCI u etil acetatu. Mešanje je vršeno na temperaturi sredine, tokom 4 dana, a reakciona mešavina je ulivena u 300 mL etra; obrazovana čvrsta faza je, zatim, otfiltrirana, isprana etrom i osušena pod vakuumom, da bi se dobio ostatak, koji je podvrgnut hromatografiji preko silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak : 95/5/0.5). Nakon prevođenja u so, korišćenjem etanolne HCI u etanolu, dobijen je očekivani proizvod, u obliku hidrohlorida.

Tačka toplienia(M.K.): 176-179°C.

PRIMER 61:7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il heksahidrociklopenta

[c]pirol-2(1H)-karboksilat (cis jedinjenje)

Korak 1:7-({( terc- butoksikarbonil)-[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H^

3- il) 3- oksopropil] amino} metil) biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il

heksahidrociklopenta[ c] pirol- 2( 1H)- karboksilat

1.5 g (2.94 mmol) rerc-butil [3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil][3-hidroksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]

karbamata, 4.1 mL trietilamina i 2.37 g (11.74 mmol) 4-nitrofenil hloridokarbonata je rastvoreno u 210 mL THF. Mešanje je vršeno na temperaturi sredine, tokom 1 sata, a zatim je dodato 0.65 g (5.87 mmol) oktahidropenta[c]pirola i 2.9 mL trietilamina. Nakon 2 sata na temperaturi sredine, ponovo je dodato 0.65 g oktahidropenta[c]pirola i smeša je ostavljena da stoji na temperaturi sredine, u toku 1 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa 700 mL etil acetata, a zatim je isprana vodom, odvojena, osušena preko MgS04i uparena. Ostatak je podvrgnut hromatografiji preko silike (eluant: CH2CI2/etanol/NH4OH : 99/1/0.1), da bi se dobio očekivani proizvod.

Korak 2:7-({[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3- oksopropil]-amino} metil) biciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 3- il heksahidrociklopentafc] pirol- 2( 1H)-karboksilat ( cis jedinjenje)

Proizvod, dobijen u Koraku 1, rastvoren je u 10 zapremina etanola i 10 zapremina 3N etanolnog rastvora HCI. Mešanje je vršeno na temperaturi sredine, tokom 24 sata, a dobijeni precipitat, koji odgovara očekivanom proizvodu, je otfiltriran.

Tačka toplienia(M.K.): 214-217°C.

PRIMER 62:7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il 4,4-difluoro-1-piperidinkarboksilat

Dobijen je kao u primeru 61, ali koristeći, u Koraku 1, 4,4-difluoropiperidin umesto oktahidropenta[c]pirola.

Tačka tolienia(M.K.): 212-216°C.

PRIMER 63:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-[(3-

izopropoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-oksopropan-1 -amin

hemifumarat

Korak 1:terc- butil [ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3-

oksopropilJ-[( 3- hidroksibiciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metil] karbamat

3.6 g (8.8 mmola) proizvoda iz Primera 35 je rastvoreno u 60 mL dihlorometana. Zatim je dodato 2.1 g (1.1 ekvivalenata) di-ferc-butil dikarbonata i izvršeno je mešanje tokom 3 sata na temperaturi sredine (sve dok se više ne razvija gas). Dihlorometan je uparen, izvedeno je sušenje u vakuumu sa krilnom pumpom i dobijen je očekivani proizvod.

Korak 2:terc- butil [ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3-

oksopropil]-[( 3- izopropoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metil] karbamat

1.4 g (2.7 mmola) proizvoda iz Koraka 1 je rastvoreno u 15 mL DMF. Zatim je dodato: 740 mg (2 ekvivalenta) kalijum karbonata, 160 mg (0.18 ekvivalenata) cezijum karbonata i 0.54 mL (2 ekvivalenta) izopropil jodida. Nakon toga je izvršeno zagrevanje na 40°C, tokom 24 sata. DMF je uparen korišćenjem rotacionog evaporatora. Dobijeni ostatak je, potom, razblažen vodom i ekstrahovan sa CH2CI2. Organska faza je, nakon toga, osušena preko MgS04, filtrirana i uparena do suva. Dobijeno je ulje, koje je prečišćeno flash hromatografijom preko 100 g silike (eluant: CH2CI2/etil acetat: 80/20), da bi se dobio očekivani proizvod, u obliku lepljive penaste mase.

Korak 3:3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- N-[( 3- izopropoksi-

biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metilJ- 3- oksopropan- 1 - amin hemifumarat

1.1 g (1.99 mmola) proizvoda iz Koraka 2 je rastvoreno u 10 mL etanola. Zatim je dodato 14 mL (18 ekvivalenata) etanolnog rastvora HCI (2.6N). Mešanje je izvršeno na temperaturi sredini, preko noći. Iskrisališe se proizvod, koji je otfiltriran i osušen, da bi se dobilo 800 mg proizvoda. Ovaj čvrsti materijal je rastvoren u vodi; dodat je NaOH (1N), da bi se pH doveo do pH 9; izvršena je ekstrakcija sa CH2CI2, sušenje preko MgS04, filtriranje i uparavanje do suva, da bi se dobilo 650 mg ulja. Ono je, zatim, prečišćeno flash hromatografijom preko 100 g silike (eluant: CH2CI2/etanol/NH4OH: 95/5/0.5). Očekivani proizvod je dobijen u formi baze, koja je rastvorena u 10 mL etanola. Dodat je 8.1 mL (1 ekvivalent) 2% rastvora fumarne kiseline u etanolu (M = 0.172). Izvršeno je mešanje na temperaturi sredine, tokom 30 minuta, a zatim je izvedeno uparavanje do suva. Dobijeni ostatak je iskristalisan iz acetonitrila na 25°C. Kristali su otfiltrirani; dobijeno je 314 mg čvrstog materijala, koji je rekristalisan iz acetonitrila, na refluksu. Izvedena je filtracija u vrućem stanju, a zatim je ostavljeno da

se izvrši kristalizacija na temperaturi sredine, tokom jednog sata. Čvrsti materijal je otfiltriran i osušen, kako bi se dobio očekivani proizvod, u obliku belih kristala.

Tačka topljenja(M.K.) = 208-211°C

PRIMER 64:2-{[((7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)-metil]-(metil)-amino}etil 7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat

hidrohlorid

Korak 1:7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- karbonil hlorid

U 1.2 mL (10 mmol/1 ekv.) difozgena u 20 mL dihlorometana, na oko 0°C, dodat je, kap po kap, rastvor od 3.55 g (20 mmol) 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina u 22 mL dihlorometana, a zatim 4.2 mL (30 mmol/1.5 ekv.) trietilamina. Izvršeno je mešanje na temperaturi sredine, preko noći, a zatim koncentrisanje. Ostatak je pokupljen u dihlorometanu, ispran je vodom i osušen preko magnezijum sulfata, kako bi se nakon koncentrisanja, dobio željeni proizvod.

Korak 2:2-{[( 3, 4- dimetoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il)- metil]-( metil)- amino} etil 7, 8-

dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- karboksilat

Na temperaturi sredine, 0.23 g (5.7 mmol/1.25 ekv.) natrijum hidrida (60%) je očišćeno pentanom, a zatim je dodato 7 mL THF. Posle toga je, kap po kap, dodat rastvor od 1.14 g (4.5 mmol/1 ekv.) jedinjenja iz Izrade 25, u 7 mL THF; vršeno je mešanje, tokom 1 sata; 1.02 g (3.8 mmol/0.85 ekv.) jedinjenja iz prethodnog Koraka 1 je dodato, deo po deo, a mešanje je izvršeno na temperaturi sredine, preko noći. Reakciona smeša je ulivena u 50 mL 1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Izvršena je ekstrakcija dihlorometanom, a zatim su sjedinjene organske faze isprane sa 1N rastvorom natrijum hidroksida i osušene preko magnezijum sulfata. Po filtraciji i koncentrisanju, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 150 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak: 98/2/0.2). Ovako dobijena baza je rastvorena u izopropanolu i prevedena u so, korišćenjem etanolne HCI, kako bi se dobio očekivani proizvod.

Tačka tolienia(M.K.): 147-150°C

Otička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01 g/cm<3>, T=20°C, L=589nm, aD=+7.1.

PRIMER 65:2-{[((7R)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)-metil]-(metil)-amino}etil 7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao Primer 64, ali koristeći, u Koraku 2, proizvod iz Izrade 26 umesto proizvoda iz Izrade 25.

Tačka toplienia(M.K.): 144-147°C

Optička rotacija:rastvarač: MeOH, C=0.01 g/cm<3>, T=20°C, L=589 nm, aD=-6.94.

PRIMER 66:/V-{2-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}

(metil)amino]etil}-7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3/y-3-benzazepin-3-karboksarnid

metansulfonat

Na temperaturi sredine, u 1.06 g (4.5 mmol) jedinjenja iz Izrade 27, rastvorenog u 40 mL dihlorometana, dodata je odjednom celokupna količina od 2.34 mL (13.4 mmol/3 ekv.) diizopropiletilamina, a zatim, deo po deo, 1.02 g (3.8 mmol/0.85 ekv.) jedinjenja iz Koraka 1 Primera 64, a mešanje je izvršeno na temperaturi sredine, preko noći. Reakciona smeša je isprana vodom i ukoncentrisana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 140 g silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak: 95/5/0.5). Prečišćeni proizvod je, korišćenjem metansulfonske kiseline u etil acetatu, preveden u so, koja je, nakon upravanja, učinjena još čvršćom, iz etra, kako bi se dobio očekivani proizvod.

Tačka tolienia(M.K.) : 65-85°C

PRIMER 67:W-{2-[{[(7R)-3J4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}

(metil)amino]etil)-7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3Ay-3-benzazepin-3-karboksamid

metansulfonat

Dobijen je na isti način kao u Primeru 66, ali koristeći proizvod iz Izrade 28 umesto proizvoda iz Izrade 27.

Tačka toplienia ( M. K.): 65-85°C

PRIMER 68:N-[(2,3-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7)8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-/V-metil-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 8.

Tačka toplienia( M. K.): 185-186°C.

PRIMER 69: N-[(2,3,4-trimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien.7-il)metil]-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-/V-metil-3-oksopropan-1-amin fumarat

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 9. Prevođenje u so je izvršeno korišćenjem fumarne kiseline.

Tačka toplienia(M.K.): 158-160°C

PRIMER 70: 3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-/V-[(5-metoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil-)V-metil-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 10.

Tačka toplienia(M.K.) : 130-132°C

PRIMER 71: 7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil](metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dietilkarbamat hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 56.

Tačka toplienia(M.K.): 175-178°C

PRIMER 72: 7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil](metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il 4-morfolin karboksilat hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 55.

Tačka toplienia(M.K.): 196-198°C

PRIMER 73: 7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil](metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il 1-pirolidin karboksilat hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 57.

Tačka toplienia(M.K.): 174-177°C

PRIMER 74: 3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-rV-{[3-metoksi-4-metil-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-rV-metil-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 39.

Tačka toplienia (M.K.):172-175°C

PRIMER 75: 8-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil](metil)amino]metil}bicikio[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il etilkarbonat hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 58.

Tačka toplienia (M.K.): 156-159°C

PRIMER 76: 3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3W-3-benzazepin-3-il)-A/-{[4-metoksi-3-metil-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-/V-metil-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 38.

Tačka toplienia (M.K.):191-193<e>C

PRIMER 77:N-Hbiciklo^^.Olokta-I.S.S-trien^-iOmetill-S^^B-dimetoksi-I^.^S-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-rV-metil-3-oksopropan-1-amin hidrohlorid

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 37.

Tačka toplienia ( M. K.) :110-113°C

PRIMER 78:7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3rY-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil](metil)amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il

heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat(cisjedinjenje)

Dobijen je na isti način kao proizvod iz Primera 43, ali zamenjujući proizvod iz Primera 35 onim iz Primera 61.

Tačka toplienia ( M. K.):110-113°C

PRIMER 79:2-({[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}[3-(7,8-

dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]-amino)-etanol

hidrohlorid

1 g (2.2 mmol) (7S)-rV-[(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amina (koji je dobijen vraćanjem jedinjenja iz Primera 4 u bazu), 0.4 g (3.3 mmol) 1,4-dioksan-2,5-diola, 0.7 g (3.3 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida i 8 mL metilen hlorida je pomešano zajedno. Nakon 45 minuta na temperaturi sredine, reakciona smeša je vraćena u baznu reakciju sa 10 mL 1N rastvora natrijum hidroksida, a mešanje je vršeno tokom pola sata. Razdvojene su faze, a vodena faza je ekstrahovana, dva puta, etil acetatom, organske faze su sjedinjene, isprane vodom, a zatim, zasićenim rastvorom NaCI i osušene preko MgS04. Nakon otparavanja rastvarača, izolovan je ostatak, koji je podvrgnut hromatografiji preko silike (eluant: CH2CI2/EtOH/NH4OH 95/5/0.5), da bi se dobilo očekivano jedinjenje, koje je prevedeno u svoj hidrohlorid, korišćenjem 2N etarskog rastvora HCI.

Tačka toplienia(M.K.): 75-79°C.

PRIMER 80:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-

metoksipropoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oksopropan 1-amin

hidrohlorid

Korak A:terc- butil [ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1,2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3-

oksopropil][ 3- hidroksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il) metil] karbamat

U 10 g (24.4 mmol) 7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3rY-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3)5-trien-3-ola, koji je dobijen vraćanjem jedinjenja iz Primera 35 u bazu, suspendovanog u 120 mL dihlorometana, na temperaturi sredine je dodato 20 mL etanola, da bi se delom rastvorila supstanca, a zatim 6.4 g (29.3 mmol) di-terc-butil dikarbonata. Mešanje je vršeno tokom 2 sata, na temperaturi sredine, zatim je dodato 250 mL dihlorometana i izvršeno je ispiranje, dva puta, koristeći 200 mL vode. Nakon sušenja organske faze preko magnezijum sulfata, a zatim koncentrisanja, dobijen je ostatak, koji je prečišćen filtracijom preko silike (eluant: dihlorometan/metanol 97/3).

Korak B:3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- N-{[ 3-( 3- metoksi-

propoksibiciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 7- il] metil}- 3- oksopropan 1- amin hidrohlorid

Na temperaturi sredine, 1.33 g (2.6 mmol) jedinjenja, dobijenog u Koraku A, 43 mg (0.26 mmol) kalijum jodida, 1.27 g (3.9 mmol) cezijum karbonata i 0.40 mL (3.7 mmol) metoksipropil hlorida je pomešano u 2.6 mL DMF, a zatim je izvršeno grejanje na 60°C, tokom 24 sata. Smeša je, zatim, ulivena u 50 mL ledeno-hladne vode, i ekstrahovana je, dva puta, sa 50 mL etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa 30 mL vode, osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane. Ostatak je podvrgnut hromatografiji preko 100 g glinice (eluant: cikloheksan/etil acetat 75/25), da bi se dobilo jedinjenje, koje je rastvoreno u 8 mL anhidrovanog etanola i obrađeno sa 1.55 mL (5.0 mmol) 3.7 N etanolne HCI, na temperaturi prostora. Zatim je izvršeno mešanje na temperaturi sredine, tokom 45 sati. Čvrsta faza, koja se obrazuje, je filtrirana, kako bi se dobilo željeno jedinjenje u formi hidrohlorida.

Tačka toplienia ( M. K.): 155-159°C.

PRIMER 81:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3«-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-

metoksipropoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-3-oksopropan

1-amin hidrohlorid

Na temperaturi sredine, 1.06 g (2.5 mmol) 7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)3-oksopropil](metil)amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-ola (dobijenog vraćanjem jedinjenja iz Primera 43 u bazu), 42 mg (0.25 mmol) kalijum jodida, 0.98 g (3.0 mmol) cezijum karbonata i 0.35 mL (3.25 mmol) metoksipropil hlorida je pomešano u 2.5 mL DMF, a zatim je izvršeno grejanje na 50°C, tokom 3 dana. Smeša je, zatim, ulivena u 50 mL ledeno-hladne vode, i ekstrahovana je, dva puta, korišćenjem 50 mL etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa 30 mL vode, osušene su preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane. Ostatak (1.21 g) je podvrgnut hromatografiji preko silike (eluant : dihlorometan/metanol 95/5), da bi se dobilo 1.07 g željenog jedinjenja, u obliku baze. Ona je rastvorena u 5 mL acetonitrila i obrađena sa 1.2 mL 2 N etarske HCI, na temperaturi prostora. Zatim je izvršeno mešanje na temperaturi sredine, tokom 2 sata. Čvrsta faza, koja se obrazuje, je otfiltrirana, kako bi se dobio 0.91 g željenog jedinjenja u formi hidrohlorida.

Tačka toplienia (M.K.):142-147°C.

PRIMER 82:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-

metoksietoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,54rien-7-il]metil}-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Postupak je kao u Primeru 80, ali koristeći, u Koraku B, metoksietil hlorid umesto metoksipropil hlorida.

Tačka toplienia ( M. K.): 159-170°C.

PRIMER 83:3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3ry-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-

metoksietoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-3-oksopropan-1-amin

hidrohlorid

Postupak je kao u Primeru 81, ali koristeći metoksietil hlorid umesto metoksipropil hlorida.

Tačka toplienia ( M. K.): 129-131°C.

PRIMER 84:2-{[7-({[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil]amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il]oksi} N-metilacetamid

hidrohlorid.

Korak A:etil estar {[ 7-({( terc- butoksikarbonil)[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahid

benzazepin- 3- il)- 3- oksopropil] amino} metil) biciklo[ 4. 2. 0] okta- 1, 3, 5- trien- 3-

il) oksi] karboksilne kiseline

6.8 g (13.3 mmol) jedinjenja, dobijenog u Koraku A Primera 80, 2.3 g (16.6 mmol) kalijum karbonata i 2.21 mL (20.0 mmol) etil bromoacetata je pomešano u 13.3 mL DMF. Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine, tokom 25 sati, potom je ulivena u 250 mL ledeno-hladne vode i ekstrahovana je, dva puta, sa 150 mL etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa 100 mL vode, osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane, kako bi se dobilo željeno jedinjenje.

Korak B:terc- butil [ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1,2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3-

oksopmpil]-({ 3- l2-( metilamino) 2- oksoetoksi] biciklo[ 4. 2. 0] oM^

karbamat

Na temperaturi sredine, 2.6 g (4.4 mmol) jedinjenja, dobijenog u gornjem Koraku A, koje je rastvoreno u 20 mL etanola, pomešano je sa 20 mL 40% vodenog rastvora monometilamina. Izvršeno je mešanje na temperaturi sredine, tokom 3 dana, a zatim je izvedeno koncentrisanje. Ostatak je redom pokupljen sa toluenom, sa etanolom, a zatim sa toluenom i izvedeno je koncentrisanje, da bi se dobio željeni proizvod.

Korak C:2-{[ 7-({[ 3-( 7, 8- dimetoksi- 1, 2, 4, 5- tetrahidro- 3H- 3- benzazepin- 3- il)- 3- oksopropil]-amino} metil) biciklo[ 4. 2. OJokta- 1, 3, 5- trien- 3- il] oksi}- N- metilacetamid hidrohlorid

Na temperaturi sredine, 2.63 g (4.5 mmol) jedinjenja, dobijenog u prethodnom Koraku B, je umešano u 120 mL etanola, zajedno sa 25 mL 3.7N etanolne HCI. Nakon mešanja, tokom 1 dana, na temperaturi sredine, formirana čvrsta masa je otfiltrirana, isprana etanolom i etrom i osušena u vakuumu, da bi se dobilo željeno jedinjenje, u formi hidrohlorida.

Tačka toplienia(M.K.) : 145-146°C.

PRIMER 85:2-{[7-({[3-(7,8-dimetoksi-1)2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-

oksopropil](metil)amino}metil)biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il]oksi}-N-metilacetamid hidrohlorid

Na temperaturi sredine, u 0.83 g (1.72 mmol) jedinjenja, dobijenog u Koraku C Primera 84, koje je rastvoreno u 32 mL acetonitrila, dodata je odjednom celokupna količina od 1.4 mL (17.2 mmol) 37% vodenog rastvora formaldehida, a zatim 0.22 g (3.44 mmol) natrijum cijanoborohidrida. Posle mešanja, tokom 45 minuta, na temperaturi sredine, izvršeno je koncentrisanje, a ostatak je pokupljen u 30 mL vode; vodena faza je ekstrahovana, dva puta, sa 30 mL dihlorometana; organske faze su sjedinjene, isprane sa 30 mL vode i osušene preko magnezijum sulfata. Nakon koncentrisanja, ostatak je podvrgnut hromatografiji preko silike (eluant: dihlorometan/etanol/amonijak : 95/5/0.5), kako bi se dobilo željeno jedinjenje u formi baze.

Baza je rastvorena u 4 mL etanola i obrađena je sa 0.3 mL 3.7N etanolne HCI. Posle mešanja, tokom 1 sata, na temperaturi sredine, obrazovana čvrsta faza je otfiltrirana, isprana etanolom i osušena u vakuumu, da bi se proizvelo željeno jedinjenje, u formi hidrohlorida.

Tačka topljenja(M.K.): 147-153°C

FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE

PRIMER 86:Efekat jedinjenja na brzinu spontanog otkucavanja desnog atrijuma

kodpacova

Mužjaci VVISTAR pacova, sa težinama u rasponu od 325 do 375 g, su anestezirani pomoću ip injekcije pentobarbital natrijuma (30 mg/kg). Izvršena je brza ekscizija srca, sa stavljanjem preparata u fiziološki rastvor na 4°C, koji sadrži (u mM): NaCI 120.3, KCI 4.8, CaCI22.5, KH2P041.0, MgS041.3, NaHC0324.2, glukozu 11.1, Ca-EDTA 0.016, i koji je oksigenizovan (karbogen 95%02+ 5% C02), pH 7.4. Desni atrium (RA), koji spontano kuca, je izolovan, stavljen u bazen, termostatski održavan na 35°C, koji sadrži 20 ml fiziološkog rastvora i povezan je na izometrijski senzor pritiska (model IT-25, EMKA Technologies, Pariz, Francuska). Inicijalni pritisak je postavljen na 0.4 g. Brzina spontanog otkucavanja je utvrđena pomoću IOX softvera (EMKA Technologies, Pariz, Francuska). Preparati, čija brzina spontanog otkucavanja nije između 200 i 300 otkucaja po minuti, su isključeni.

Jedinjenja su svaki dan rastvarana do koncentracije od 10~<2>M. Sledeća razblaženja su stavljena na led za vreme trajanja eksperimenta.

Posle stabilizacije od 30 minuta, jedinjenje, koje se ispituje, dodavano je u medijum, na kumulativni način, svakih 15 minuta (4 koncentracije). Smanjenja brzine otkucavanja su izražena kao procenat u odnosu na početnu brzinu. Koncentracija koja redukuje početnu brzinu otkucavanja za 30% (IC30) je izračunata i izražena u obliku molariteta (uM).

Rezultati

Gornja Tabela pokazuje da jedinjenja pronalaska redukuju aktivnost srčanog pejsmejkera direktno.

PRIMER 87:Farmaceutska smeša

Formula za izradu 1000 tableta, od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka:

Claims

1.Jedinjenje sa formulom (I): u kojoj: - Rtpredstavlja atom vodonika ili grupu odabranu od: C3-C7cikloalkila, benzila i lineranog ili razgranatog Ci-C6alkila, pri čemu je alkil grupa zasićena ili nezasićena i opciono supstituisana sa hidroksi ili C3-C7cikloalkil grupom ili sa jednim ili više atoma halogena, - R2, R3, R4i R5, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili grupu : hidroksi, metil, -OS02Rio, -OCOR10, ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu Ci-C6alkoksi, opciono supstituisanu sa metoksi ili -(CO)-NRi2R'i2grupom; ili R2 i R3, ili R3i R4, ili R4i R5, zajedno obrazuju grupu -0-(CH2)q-0-, - 0-CH=CH-0- ili -0-CH=CH-, - R6, R7, Ra i R9, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu CrC6alkoksi grupu, ili R6i R7, ili R7i R8, ili R8 i R9, zajedno obrazuju grupu -0-(CH2)q-0-, - R10predstavlja grupu, koja je odabrana od: lineranog ili razgranatog Cr C6alkoksi, NRnR'ni linearnog ili razgranatog Ci-C6alkila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, - Rni R'n, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu CrC6alkil grupu, ili Rni R'nzajedno sa atomom azota, koji ih nosi, obrazuju monociklični ili biciklični, 5- do 8-člani heterocikl, koji sadrži azot, i koji opciono sadrži drugi hetero-atom, odabran od O i N, pri čemu je navedeni heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, - R12 i R'12, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu CrC6alkil grupu, - X predstavlja O, NH ili CH2, - m i p, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, 0 ili 1, - n i q, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, 1 ili 2, njegovi optički izomeri, kada oni postoje, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

2. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa patentnim zahtevom 1, u kojoj Ripredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu Ci-C6alkil grupu, njegovi optički izomeri, kada oni postoje, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

3. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa patentnim zahtevom 1, u kojoj Ripredstavlja C3-C7cikloalkil grupu ili cikloalkilalkil grupu, pri čemu cikloalkil deo sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika, a alkil deo sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, koja je linearna ili razgranata, njegovi optički izomeri, kada oni postoje, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

4. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, u kojoj R2, R3, Rt i Rs, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu CrC6alkoksi grupu ili -OCOR10, pri čemu R10predstavlja grupu NRnR'n, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, njegovi optički izomeri, kada oni postoje, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

5. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, u kojoj Re, R7, Rs i R9, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu CrCealkoksi grupu, njegovi optički izomeri, kada oni postoje, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

6. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, u kojoj m predstavlja 0, njegovi optički izomeri, kada oni postoje, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

7. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, u kojoj m predstavlja 1, a X predstavlja CH2, njegovi optički izomeri, kada oni postoje, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

8. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, u kojoj p predstavlja 0, njegovi optički izomeri i, takođe njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

9. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, u kojoj p predstavlja 1, njegovi optički izomeri, kada oni postoje, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

10. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa patentnim zahtevom 1, pri čemu Ripredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu Ci-C6alkil grupu, R2, R3, R4i R5, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu d-Cealkoksi grupu, R6, R7, Rsi R9, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, svaki, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu C-rC6alkoksi grupu, m predstavlja 0, n predstavlja 1, a p predstavlja 0, njegovi optički izomeri, i, takođe, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

11. Jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa patenim zahtevom 1, koje je odabrano od: - N-{[3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi - 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oksopropan-1-amina, njegovih optičkih izomera, i, takođe, njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; - N-{[3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi - 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amina, njegovih optičkih izomera, i, takođe, njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; -N-[2-(5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]-3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropan-1-amina, i, takođe njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; - N-{[3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi - 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oksobutan-1-arnina, njegovih optičkih izomera, i, takođe, njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; - N-{[3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi - 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oksobutan-1-amina, njegovih optičkih izomeri, i, takođe, njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom; i -7-{[[3-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oksopropil]-(metil)amino]metil}biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-3-il dimetilkarbamata, njegovih optičkih izomera, i, takođe, njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

12. Postupak za sintezu jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koji počinje od jedinjenja sa formulom (II): u kojoj su: R6, R7, Rs i R9kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, koje je podvrgnuto reakciji hidrogenacije, kako bi se proizvelo jedinjenje sa formulom (ili): u kojoj su: R6, R7l R8i R9kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, koje je redukovano, da bi se dobilo jedinjenje sa formulom (IV): u kojoj su: R6, R7, R8 i Rskao što su definisani u patentnom zahtevu 1, koje je reagovalo: • ili, kada je poželjno da se dobiju jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja nulu, sa akriloil hloridom, da bi se dobilo jedinjenje sa formulom (V): pri čemu su: R6, R7, R8i R9kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, koje je podvrgnuto reakciji kuplovanja sa jedinjenjem sa formulom (VI): u kojoj su: n, p, R-i, R2, R3, R4i R5kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, da bi se dobila jedinjenja sa formulom (la), poseban slučaj jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja nulu: pri čemu su: n, p, Ri, R2, R3, R4, Rs>Rs. R7, Rs i R9, kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, • ili, kada je poželjno da se dobiju jedinjenja sa formulom (I), u kojoj (X)mpredstavlja O ili NH, sa difozgenom, da bi se dobilo jedinjenje sa formulom (VII): pri čemu su: R6, R7, Rsi R9kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, koje je reagovalo sa jedinjenjem sa formulom (VIII): u kojoj su: n, p, Ri, R2, R3, R4i R5kao što su definisani definisani u patentnom zahtevu 1, aX' predstavlja O ili NH, da bi se dobila jedinjenja sa formulom (lb), poseban slučaj jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja 1, a X predstavlja O ili NH: pri čemu su: n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rsi R9, kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, a X' predstavlja 0 ili NH, • ili, kada je poželjno da se dobiju jedinjenja sa formulom (I), u kojoj (X)mpredstavlja CH2, sa gama-butirolaktonom, kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (IX): u kojoj su: R6, R7, Rai R9kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, koje je oksidirano, da bi se obrazovalo jedinjenje sa formulom (X): pri čemu su: R6, R7, R8i Rg kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, koje je reagovalo sa jedinjenjem sa formulom (VI), kako bi se dobila jedinjenja sa formulom (Ic), poseban slučaj jedinjenja sa formulom (I), u kojoj m predstavlja 1, a X predstavlja CH2: pri čemu su: n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs i R9, kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.

13.Farmaceutska smeša, koja, kao aktivni sastojak, sadrži jedinjenje sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih, inertnih, ne-toksičnih ekscipijenata ili nosača.

14.Farmaceutska smeša, u skladu sa patentnim zahevom 13, za korišćenje u lečenju ili prevenciji patoloških stanja, u kojima ubrzani rad srca deluje kao okidač ili ima ulogu u pogoršavanju stanja.

15.Farmaceutska smeša, u skladu sa patentnim zahevom 14, za korišćenje u lečenju ili prevenciji ishemijskih kardiopatija, srčane slabosti, ili sistolnih ili dijastolnih, bilo u njihovim hroničnim ili akutnim oblicima, poremećaja ventrikularnog ili supraventrikularnog ritma ili patoloških stanja, koja čine vaskularni faktor rizika.

16.Farmaceutska smeša, u skladu sa patentnim zahevom 15, za korišćenje u lečenju ili prevenciji stabilne angine, nestabilne angine, pretećih sindroma, infarkta miokarda ili post-infarktnog stanja.

17. Farmaceutska smeša, u skladu sa patentnim zahevom 15, za korišćenje u lečenju ili prevenciji arterijske hipertenzije, dijabetesa ili hiperholesterolemije.

18. Farmaceutska smeša, u skladu sa patentnim zahevom 13, za korišćenje u kurativnom ili preventivnom tretmanu bola, prekomerne aktivnosti mokraćne bešike i osećaja suvoće oka.