RS52767B - Novi derivati aminoindazola kao lekovi i farmaceutski oblici koji ih sadrže - Google Patents
Novi derivati aminoindazola kao lekovi i farmaceutski oblici koji ih sadržeInfo
- Publication number
- RS52767B RS52767B YU20050165A YUP16505A RS52767B RS 52767 B RS52767 B RS 52767B YU 20050165 A YU20050165 A YU 20050165A YU P16505 A YUP16505 A YU P16505A RS 52767 B RS52767 B RS 52767B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- indazol
- amine
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jedinjenja formule (I):u kojojR3 je (1-6C)alkil, aril, aril(1-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(1-6C)alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzovan sa (1-10C)cikloalkilom, heterociklom, heterocikloalkilom, cikloalkilom, adamantilom, policikloalkilom, alkenilom, alkinilom, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1 ili C(=NH)NR1; ovi su po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SRl, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, aril, heteroaril, formil, okso, trifluormetil, trifluormetilsulfanil, trifluormetoksi i (1-6C)alkil;R5 je aril po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluormetil, trifluormetoksi i (1-6C)alkil;R6 je halogen, metil, ciklopropil, CN, OH, metoksi, trifluormetil, etilenil, acetilenil, trifluormetoksi, NO2, NH2 or NMe2 radikal;R1 R2, R10 i R11 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (1-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril, koji sami po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, okso, trifluormetil i trifluormetoksi;njihovi racemati, enantiomeri i diastereoizomeri i njihove smeše, njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.
Description
Predmetni pronalazak se odnosi na primenu derivata formule (I):
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao inhibitora kinaze.
Patentne prijave WO 02/22603, WO 02/50065, WO 02/50066 i WO 02/22601 otkrivaju derivate pirazola i njihovu upotrebu kao inhitorni agensi protein kinaze kao što je GSK-3 and Aurora-2.
Dodatno , prijava WO 03/078403(Dokument kao što je defmisano u Članu 54 (3) EPC) otkriva derivate aminoindazola i njihovu upotrebu u lečenju bolesti kod kojih je zapažena fosforilacija Tau proteina.
Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu derivata aminoindazola formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za dobijanje farmaceutskih oblika namenjenih prevenciji i lečenju bolesti koje mogu da rezultiraju abnormalnom aktivnošću kinaza kao što su one koje se pojavljuju kod neurodegenerativnih bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, frontoparijetalne demencije, kortikobazalne degeneracije, Pikove bolesti, cerebrovaskularnih oštećenja, kranijalne i spinalne traume, periferne neuropatije, gojaznosti, poremećaja metabolizma, dijabetesa tipa II, osnovne hipertenzije, aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti, sindroma policističnih jajnika, sindroma X, imunodeficijencije i kancera, gde farmaceutski oblici sadrže nove derivate aminoindazola i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak se odnosi na derivate aminoindazola formule (I) u kojoj:
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzovan sa (1-1OC) cikloalkilom, heterociklom, heterocikloalkilom, cikloalkilom, adamantil, policikloalkil, alkenilom, alkinilom, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, S02R1, C(=NH)NR1; gde ovi radikali mogu po potrebi da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)ORl, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02Rl, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R5 je aril po izboru supstituisan sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R6 je halogen , metil, ciklopropil, CN, OH, metoksi, trifluorometil, etilenil, acetilenil, trifluorometoksi, N02, NH2, NMe2 radikal;
Rl, R2, RIO i Rll su nezavisno jedan od drugog vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil, heteroaril koji i sami mogu biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, okso, trifluorometil, trifluorometoksi ;
njihovi racemati, enantiomeri, diastereoizomeri i njihove smeše, njihovi tautomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Na način koji je najprihvatljiviji, predmetni pronalazak se odnosi na derivate formule (I) gde: R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzovan sa cikloalkilom (1-1 OC), heterociklom, heterociklolalkilom, ciklolalkilom, adamantilom, policiklolalkilom, alkenilom, alkinilom, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, S02R1, C(=NH)NR1; gde ovi radikali mogu biti po izboru supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, CN,N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)ORl, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02Rl, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, okso, trifluorometil, trifluorometilsulfanil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R5 je fenil po izboru supstituisan sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R6 je halogen, metil, ciklolpropil, CN, OH, metoksi, trifluorometil, etilenil, acetilenil, trifluorometoksi, N02, NH2, NMe2 radikal;
Rl, R2, Rl 0 i Rl 1 su nezavisno jedan od drugoga vodonik, (1 -6C)alkil, aril, alkenil, alkinil, heteroaril koji i sami mogu biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, okso, trifluorometil, trifluorometoksi;
njihovi racemati, enantiomeri, diastereoizomeri i njihove smeše, njihovi tautomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Na najpodesniji način, predmetni pronalazak se odnosi na derivate formule (I) gde: R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C) alkil, aril ili heteroaril radikal kondezovan sa (l-lOC)cikloalkilom, heterociklom, heterociklolalkilom, ciklolalkilom, adamantilom, policiklolalkilom, alkenilom, alkinilom, CONR1R2, CONR1R2, COOR1, S02R1, C(=NH)NR1; gde ovi radikali mogu po izbodu da budu supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)ORl, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02Rl, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, okso, trifluorometil, trifluorometilsulfanil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R5 je fenil;
R6 je hlor;
Rl, R2 su nezavisno jedan od drugoga vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil, heteroaril koji i sami po izboru mogu da budu supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, (1 -6C)alkil, (1 -6C)alkoksi, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil, trifluorometoksi ;
njihovi izomeri, njihove smeše, njihovi racemati, enantiomeri, diastereoizomeri, tautomeri kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U prethodnim definicijama kao i u onima koje slede, alkil(l-6C) radikali sadrže 1 do 6 atoma ugljenika u ravnom ili razgranatom nizu; alkenil radikali sardže od 2 do 6 atoma ugljenika i jednu do3dvostruke veze konjugovane ili ne u ravnom ili razgranatom nizu;
Aril radikali su odabrani od fenila, naftola ili indenila; heteroaril radikali sadrže3do 10 članova, i sadrže po izboru jedan ili više heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora i azota a posebno je to tiazolil, tienil, pirolil, piridinil, furil, imidazolil, oksazolil, pirazinil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, izoksadiazolil, izotiadiazolil, izotiazolil, isoksazolil, triazolil, pirazolil indolil; halogen radikal može biti hlor, jod, fluor, brom; policikloalkilni derivati su odabrani od adamantila, hinuciklidinila, bornanila, norbornanila, bornenila, norbornenila; heteroaril radikali kondenzovani za jedan cikloalkil (1-lOC) su odabrani od indanila, izohromanila, hromanila, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolila, 1,2,3,4-tetrahidrohinolila; heterociklični radikali se sastoje od 1 do 2 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora, azota i predstavljeni su pre svega piperidinilom, morfolinilom, pirolidinilom, imidazolidinilom, pirazolidinilom, izotiazolidinilom, tiazolidinilom, izoksazolidinilom, oksazolidinilom, piperazinilinom, acetidinilom, 2-piperidonom, 3-piperidonom, 4-piperidonom, 2-pirolidonom, 3-pirolidonom.
Jedinjenja opšte formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenika i mogu biti predstavljeni u obliku izomera, racemata, enantiomera i diastereoizomera ; i ovi podjednako čine sastavni deo ovog pronalaska kao i njihove smeše.
Od jedinjenja opšte formule (I) koja se koriste prema ovom pronalasku možemo spomenuti sledeća : N-(biciklo[2,2,l]hept-5-en-2ilmetil)-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-(3,3-dimetilbutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin 6-hlor-N-(3-fenilpropil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-(ciklopropilmetil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-(ciklopentilmetil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin 6-hlor-N-[3-(metiltio)propil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amin 6-hlor-N-(feniletil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin 6-hlor-N-(cikloheksilmetil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-propil-5-fenil-1 H-indazol-3-amin 6-hlor-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin, hidrat 6-hlor-N-(4,4,4-trifluorbutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin 6-hlor-N-[(4-metoksifenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amin 6-hlor-N-(fenilmetil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[(4-cijanofenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin N-[(4-hlorfenil)metil]-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[(3-metoksifenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[[4-(trifluormetoksi)fenil]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin N-[4-[[[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]amino]metil]fenil]-acetamid 6-hlor-N-[(3,5-dihlorfenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-[[[4-(trifluormetil)fenil]metil]-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[(4-fluorfenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[3-(4-metilfenoksi)fenilmetil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil]-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-[[3,5-bis(trifiuormetil)fenil]metil]-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-[[3-(trifluormetil)fenil]metil]-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[(6-metoksi-2-naftalenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[(pentafluorfenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin N-[(4-hlor-3-fluorofenil)metil]-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-(3,33-trifluorpropil)-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-(3 -tienilmetil)-1 H-indazol-3-amin N-(biciklo[2,2J]hept-5-en-2ilmetil)-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin N-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-6-hlor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -amin 6-hlor-N-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin N-([2,2'-bitiofen]-5-ilmetil)-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-[[l-(fenilmetil)-lH-imidazol-241]metil]-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[[l-metil-lH-imidazol-2-il]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N- [(1 -metil-1 H-indol-3 -il)metil] -5 -fenil-1 H-indazol-3 -amin 6-hlor-N-[(5-metil-2-furanil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-(lH-pirol-2-ilmetil)-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-(lH-imidazol-2-il)metil]-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-(lH-imidazol-4-il)metirj-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-(l H-pirazol-3-ilmetil)-l H-indazol-3-amin 6-hlor-N-[[2-metil-1 H-imidazol-4-il]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3 -amin 6-hlor-N-[(3,5-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3 -amin 6-hlor-5-fenil-N-[[2-fenil-lH-imidazol-4-il]metil]-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[[5-(4-hlorfenil)-2-furanil]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-[( 1 -metil-1 H-pirol-2-il)metil]-1 H-indazol-3-amin 4-[5-[[[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]amino]metil]-2-mranil]-benzensulfonam 6-hlor-5-fenil-N-(3-tienilmetil)-lH-indazol-3-amin
6-hlor-5-fenil-N-[[2-fenil-1 H-imidazol-4-il]metil] -1 H-indazol-3-amin etil 2-[[[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]amino]metil]-5-(metiltio)-lH-imidazol-4-karboksilat
6-hlor-5-fenil-N-[[5-[4-(tirfluormetil)fenil]-2-foranil]metil]-lH-indazo 6-hlor-5-fenil-N-[2-(l-piperidinil)etil]-lH-indazol-3-arnin 6-hlor-N-[2-(4-morfolinil)etiI]-5-fenil-lH-indazol-3-arnin N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(3,5-dihlorfenil)-urea N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(2-propenil)- urea
N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(fenilmetil)- urea
N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-4-(fenoksifenil)- urea N-(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-[(4-metoksifenil)metil]- urea N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-[4-(trifluormetil)fenil]- urea N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(4-metoksifenil)- urea N-(6-hlor-5-fenil-1 H-inđazol-3-il)-N'-cikloheksil- urea
N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-propil- urea
N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(4-hIorfenil)- urea
N-(6-hlor-5-fenil-l H-indazol-3-il)-N'-(4-fluorfenil)- urea N-[6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-N'-triciklo[3.3.1.13,7]dec-1 -il- urea N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(4-metilfenil)- urea N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-metil- benzensulfonamid N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-methanesulfonamid
N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-2-propanesulfonamid N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-2,2,2-trifluor-etansulfonamid
N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-2-tiofenesulfonarnid N-[6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il]- benzensulfonamid N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-(trifluormetil)-benzensulfonamid N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-5-(3-izoksazolil)-24iofensulfonarnid N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-fluor-benzensulfonamid N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-metoksi-benzensulfonamid N-[6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-benzenmetansulfonamid N-[6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamid N- [6-hlor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -i l]-4-( 1,1 -dimetiletil)-benzensulfonamid N-[4-[[(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)amino]sulfonil]fenil]-acetamid N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-metil-benzenmetansulfonamid 6-hlor-N-(pentafluorfenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-(3,4-difluorfenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-lH-indazol-3-amin 6-hlor-5-fenil-N-(2,4,6-trifluorfenil)-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-(4-fluorfenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[3-(trifluormetil)fenil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[4-(trifluormetil)fenil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-[3-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-(4-nitrofenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-(3-nitrofenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin 6-hlor-N-(3-metoksifenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin 6-hlor-N-(4-metoksifenil)-5 -fenil-1 H-indazol-3 -amin 6-hlor-N,5-difenil-1 H-indazol-3 -amin
6-hlor-N-(l-piridinil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin
6-hlor-N-(2-piridinil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin
njihovi izomeri, njihove smeše, njihovi enantiomerni racemati, diastereoizomeri, tautomeri kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
a posebno sledeća jedinjenja:
N-butil-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin
3 -(6-hlor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -ilamino)-tiofene-2-karbonitril
(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-piridin-2-il-amin (6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-(5-nitro-piridin-2-il)-amin (6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin N-(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-fenil- urea l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(4-etoksi-fenil)-urea
l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(3,4-dihlor-fenil)-urea metil estar 3-[3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-ureido]-propionske kiseline l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea 1 -(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3 -il)-3 -izopropil-urea
1 -(6-hlor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -il)-3 -cikloheksil-urea 1 -(6-hlor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -il)-3 -(3 -trifluormetil-fcnil)-urca l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(2-tiofen-2-il-etil)-urea l-benzo[l,3]dioksol-5-il-3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-urea l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-urea 1 -benzil-3-(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-fenetiI-tiourea l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-urea 1 -(6-hlor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -il)-3 -(3 -imidazol-1 -il-propil)-urea
1 -(6-hlor-5 -fenil -1 H-indazol-3 -il)-3 -(hidroksi-etil)-urea
l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-urea metil estar (6-Hlor-5-fenil-l H-indazol-3-il)-karbaminske kiseline (6-Hlor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -il)-urea
benzil estar (6-Hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-karbaminske kiseline alil estar (6-hlor-5-fenil-l H-indazol-3-il)-karbaminske kiseline izobutil estar (6-hlor-5-fenil-lH-mdazol-3-il)-karbaminske kiseline 1 -(3 -azetidin-1 -il-propil)-3-(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea
1 -(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3 -il)-3 -(3 -hlor-propil)-urea
1 -(6,7-difluor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -il)-3 -(3 -imidazol-1 -il-propil)-urea l-(3-amino-propil)-3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-urea l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-[4-(4-piridin-3-il-indazol-l-il)-butil]-urea 1 -(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3 -il)-3- {2-pirolidin-3 -il-etil)-urea
N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-metoksi-benzensulfonamid
njihovi izomeri, smeše, racemski enantiomerni izomeri, diastereoizomeri, tautomeri
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske oblike koji kao aktivan princip sadrže derivate formule (I) gde : R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzova sa (l-lOC)cikloalkilom, heterociklom, heterocikloalkilom, cikloalkilom, adamantilom, policikloalkilom, alkenilom, alkinilom, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, S02R1, C(=NH)NR1; gde ovi radikali mogu po potrebi da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)ORl, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02Rl, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R5 je aril po izboru supstituisan sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2RIO, SO2NRIORI1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R6 je halogen , metil, ciklopropil, CN, OH, metoksi, trifluorometil, etilenil, acetilenil, trifluorometoksi, N02, NH2, NMe2 radikal;
Rl, R2, RIO i Rll su nezavisno jedan od drugog vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil, heteroaril koji i sami mogu biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, okso, trifluorometil, trifluorometoksi;
njihovi racemati, enantiomeri, diastereoizomeri i njihove smeše, njihovi tautomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Na način koji je najprihvatljiviji, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske oblike koji kao aktivnu komponentu sadrže derivate formule (I) gde: R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzovan sa cikloalkilom (1-10C), heterociklom, heterociklolalkilom, ciklolalkilom, adamantilom, policiklolalkilom, alkenilom, alkinilom, CONR1R2, COOR1, S02R1, C(=NH)NR1; gde ovi radikali mogu biti po izboru supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, CN,N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)0R1, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-S02R1, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometil- sulfanil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R5 je fenil;
R6 je hlor;
Rl, R2 su nezavisno jedan od drugoga vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil, heteroaril koji i sami mogu biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil, trifluorometoksi ;njihovi izomeri, smeše,
racemati, enantiomeri, diastereoizomeri, tautomeri kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu kao leka derivate aminoindazola formule (I) gde: R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzovan radikal kondnzovan sa (1-1 OC) cikloalkilom, heterociklom, heterocikloalkilom, cikloalkilom, adamantilom, policikloalkilom, alkenilom, alkinilom, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, S02R1, C(=NH)NR1; gde ovi radikali mogu biti po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)0R1, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02Rl, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, okso, trifluorometil, trifluorometilsulfanil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R5 je aril po izboru supstituisan sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R6 je halogen , metil, ciklopropil, CN, OH, metoksi, trifluorometil, etilenil, acetilenil, trifluorometoksi, N02, NH2, NMe2 radikal;
Rl, R2, RIO i Rll su nezavisno jedan od drugog vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil, heteroaril koji i sami mogu biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, okso, trifluorometil, trifluorometoksi; njihovi racemati, enantiomeri, diastereoizomeri i njihove smeše, njihovi tautomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Na najpodesniji način, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu derivata aminoindazola formule (I) kao leka, gde: R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C) alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzovan za (l-lOC)cikloalkil, heterocikl, heterociklolalkil, ciklolalkil, adamantil, policiklolalkil, alkenil, alkinil, CONR1R2, COOR1, S02R1, C(=NH)NR1; gde ovi radikali mogu biti po izboru supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)ORl, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02Rl, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
R5 je fenil;
R6 je hlor;
Rl, R2 su nezavisno jedan od drugoga vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil, heteroaril koji i sami mogu biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluoromtil, trifluorometoksi; njihovih izomera, njihovih smeša,
njihovih racemata, enantiomera, diastereoizomera, tautomera kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Derivati formule (I) mogu se dobiti počevši od odgovarajućeg 3-amino derivata (V), kod kojih je azot na mestu 1 po izboru zaštićen sa grupom Pr. Pr je jedan radikal trimetilsililetoksimetil, tosil, mezil, benzil ili grupe koje su poznate po zaštiti NH-heterocikličnih aromatičnih amina kao što je navedeno uT. W. GREENE, Protective
groups in organic Synthesis, J. Wiley- Interscience Publication ( 1999)
3-amino lH-indazoli formule (II) mogu se dobiti u reakciji jednog 2-fIuorobenzonitrila sa hidrazinom, hidratom ili hlorhidratom u refluksu od 2 do 18 sati u alkoholu tipa etanol ili n-butanol prema( R. F. KALTENBACH, Bioorg. Med. Chem. Lett, 9J15), 2259- 62,( 1999)).
Jedinjenja u kojima R5, R6 su nezavisno jedan od drugoga odabrani od halogena, CN, NO2, NH2, OH, trifluorometil, trifluorometoksi, aril, ciklopropil, etilenil, acetilenil, metil, metoksi, NMe2gde ovi radikali mogu biti po izboru supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil; mogu se dobiti u reakcijama u kojima se koristi paladijum:Suzuki, ( A. SUZUKI, Pure Appl. Chem.63, 419- 22,( 1991), Stille ( J.
STILLE, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508- 24, ( 1986), Heck, ( R. F. HECK, Org. React., 27^
345- 90, ( 1982), Sonogashira, ( K. SONOGASHIRA, Synthesis 777, ( 1977), Buckwald ( SL.
BUCKWALD, Acc. Chem. Re., 32, 805, ( 1998)počevši od odgovarajućih halogen derivata.
Za ovo potrebno je zaštititi reaktivne funkcionalne grupe. Takođe, OH, SH, COOR, NH2funkcionalne grupe je potrebno zaštititi pre kuplovanja. Zaštitne grupe se uvode po metodama koje su poznate ljudima iz struke pre svega onim koje su opisane od strane T.W.GREENE, Protective groups in Organic Svnthesis, J. Wiley-Interscience Publication
(1999). Poželjno je zaštititi azot u položaju 1 sa grupama kao što su terc-butoksikarbonil ili derivatima koji su silikovani. Poželjno je odabrati jednu silil grupu kao što jeterc-butildimetilsilil, triizopropilsilil koji mogu biti eliminisani sa fluorovanim anjonima ili sa sirćetnom kiselinom a još specifičnije to može biti jedna grupa trimetilsililetoksimetil koja se može ukloniti sa tetrabutilamonijum fluoridom u refluksu u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dioksan( J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891, ( 1986) ; B. H. L1PSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095, ( 1986))ili sa 2N hlorovodoničnom kiselinom u metanolom ili etanolu u refluksu.
Derivati zaštićeni u položaju 1 sa trimetilsililetoksimetil su dobijeni u reakciji polaznog jedinjenja polazeći od trimetilsililetoksimetila u prisustvu natrijum hidroksida u rastvaraču kao što je dimetilformamid na sobnoj temperaturi J.P.WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891,
(1986); M. P. EDW ARDS, Tetrahedron, 42, 3723, (1986)).
Isto tako, funkcionalna grupa azota 1 -NH indazol biće zaštićena sa grupama kao što su tosil, karbamat, benzil ili silil derivati. Na primer u slučajevima kada želimo da izvedemo kuplovanje sa paladijumom na derivatu halogena u položaju 6, treba zaštititi azot u položaju 1 kao što je dole pokazano (X = CI, Br, J):
Uklanjanje zaštitnih grupa se odvija po metodama poznatim ljudima iz štuke i koje su opisane kodT. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley - Interscience Publication ( 1999).Na primer, ukoliko zaštitna grupa u položaju 1 je jedan trimetilsililetoksimetil može se ukloniti zaštita u reakciji sa tetrabutilamonijum fiuoridom kao što je dole prikazano:
Ukoliko grupe R5,R6 koje učestvuju u kuplovanju i koje su pod dejstvom paladijuma a sadrže i same neku reaktivnu funkcionalnu grupu kao što je hidroksi, amino, tiol, kiselinsku ili uopšteno rečeno sadrže heteroatom, potrebno je i ove zaštititi pre izvođenja kuplovanja sa paladijumom. Takođe na primer jednu fenolnu funkcionalnu grupu treba uvoditi u zaštićenom obliku (O-benzil na primer) počevši od derivata hlora ili azota na položaju 1 koji su na taj način zaštićeni što se može prikazati kao:
Zatim se benzil grupa može eliminisati na primer tretmanom sa trimetilsilil jodidom u refluksu u acetonitrilu. Zaštita se može takođe može ostvariti sa grupom trimetilsililetoksimetil koja se može ukloniti sa tetrabutilamonijum fluoriđom u refluksu u rastvaračima kao što su tetrahidrofuran, dioksan, (J.P. WHITTEN, J. Org.chem., 51, 1986; B.H.LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095, (1986)), ili pomoću hlorovodonične kiseline 2N u metanolu ili etanolu u refluksu.
Ukoliko R5 i R6 su nezavisno jedan od drugoga aril i neki halogen, aril funkcionalna grupa se uvodi počevši od kuplovanja sa paladijumom na položaju koji je bromovan, gde su azoti na položajima 1 i3na odgovarajući način zaštićeni. Po mogućstvu Pr predstavlja jednu trimetilsililetoksimetil i Pr' predstavlja grupu n-butilkarboksi koja sa azotom formira N-butilamid. Etapa deprotekcije amida se vrši u prisustvu etanolamina u refluksu u trajanju od nedelju dana u DMF. Ovo uklanjanje se može izvesti i pomoću stano hlorida u etanolu( RJ Griffin, J. Chem. Soc. Perkin 11992, 1811- 1819)ili sa natrijum metilatom u metanolu( Y. Furukawa, Chem. Pharm. Buli. 1968, 16, 1076)ili bilo kojim drugim alkoholatom u odgovarajućem alkoholu.
Jedinjenja opšte formule II su polazište za dobijanje velikog varijeteta proizvoda koji se dobijaju u reakciji primarne amino funkcionalne grupe 3- amino indazola u svim klasičnim reakcijama ove funkcionalne grupe kao što su : alkilovanje, acilovanje, reakcije sa karbonilnim derivatima koji su praćeni redukcijom, sulfonovanjem, transformacijom u uree ili karbamate, arilovanjem (Kastrova reakcija ili Bucvvaldova) itd.
Amino redukcije derivata od derivata opšte formule (I) ili R3 i H kada Pr je trimetilsililetoksimetil mogu biti realizovane uz pomoć derivata bora kao što je natrijum triacetoksiborhidrid u dihlormetanu u prisustvu aldehida tipa R1CHO pod uslovima opisanim uOrganic Reactions vol. 59, 1- 714 ( E. Baxter, A. Reitz)ili pomoću drugih redukcija koje se inače koriste za redukciju imina kako bi se dobili proizvodi kod kojih R3 je (l-6C)alkil, aril (l-6C)alkil, heteroaril (l-6C)alkil, heterocikloalkil, cikloalkil, policikloalkil, gde ovi radikali mogu po izboru biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10Rll,NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil;
Kondenzacija sa derivatima opšte formule (I) gde R3 je H na izocijanatima tipa OCNR1 mogu se pre svega dobiti u tetrahudrofuranu a prema primerima datim u Comprehensive Organic functional Group Transformations vol 6 (Katritzkv, Meth-Cohn, Rees 1995) kako bi se dobio proizvod gde R3 i CONR1R2, Rl, R2 su nezavisno jedan od drugoga vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil, heteroaril koji i sami mogu biti supstituisani sa 1 ili više supstituenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil, trifluorometoksi.
Sulfonovanje derivata opšte formule (I) gde R3 je H mogu se ostvariti počevši od sulfonil hlorida tipa R1S02C1, u prisustvu baze (posebno tercijarnog amina kao što je trietilamin ili aromatičnog kao što je piridin) u uobičajenom rastvaraču kao što je trietilamin kako bi se dobio proizvod kod kojeg R3 i S02R1 i Rl je vodonik, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil, trifluorometoksi.
Jedinjenje IV sa Pr je trimetilsililetoksimetil je 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol I dobijeno je na sledeći način:
3-amino-[5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol
U 2,4 g N-[[5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsilil etoksi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida opisanog prethodno, u 75 cm dimetilformamida doda se 1,63 cm etanolamina i zatim 2,24 g kalijum karbonata i zagreva se na refluksu u trajanju od nedelju dana. Reakciona smeša se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom i ekstrahuje sa 250 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>vode. Organska faza se dekantuje i ispere uzastopno 2 puta sa po 100 cm<3>vode i 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se osuši sa magnezijum sulfatom, filtrira i zatim koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom (2 magnezij um sulfatom, filtrira i zatim koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom (2 kPa-50°C). Dobijeno sirovo ulje se prečisti hromatografski pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (granulacije 40 - 60 um; prečnika 4 cm), uz eluiranje sa smešom cikloheksan - etil acetat (80/20 u zapreminama) i uz sakupljanja frakcija od po 35 cm<3>. Frakcije koje sadrže željeni proizvod, se spoje i upare pod smanjenim pritiskom (2 kPa; 50°C). Nakon sušenja dobija se (90 Pa - 45°C), 0,43 g 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol u obliku žutog ulja.
NMR spektar 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 u ppm) :-0,05 (s : 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H); 3,52 (t, J = 8 Hz : 2H); 5,49 (s : 2H); 5,75 (s veliko: 2H); od 7,30 do 7,55 (mt: 5H); 7,77 (s : IH); 7,81 (s : IH).
N-[[5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol -3-il]]butanamid se dobija na sledeći način: U 2 gN-[[5-brom-6-hlor-l-(2-trimetilsilil etoksi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida opisanog prethodno u 180 cm<3>dioksana, doda se 821 mg fenilborne kiseline, 1,14 g natrijum karbonata u 30 cm<3>destilovane vode i na kraju 347 mg tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma. Zagreva se na refluksu u trajanju od od 90 minuta i zatim se ostavi da temperatura dostigne 20°C kako bi se dodalo 100 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim se dekantuje i suši sa magnezijum sulfatom. Nakon filtriranja na staklenom guču, filtrat se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom (2 kPa — 50°C). Ostatak se prečisti hromatografski pod pritiskom argona od 50 kPa, na kolini silika gela (granulacije 40 - 60 pm; prečnika 4.5 cm), uz eluiranje sa smešom cikloheksan - etil acetat (80/20 u zapreminama) i uz sakupljanje frakcija od po 35 cm<3>. Frakcije koje sadrže željeni proizvod se spoje i upare pod smanjenim pritiskom (2 kPa; 50°C). Nakon sušenja (2 kPa; 50°C) dobija se 2 gN-[[5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida u obliku žutog ulja.
NMR spektar 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 u ppm) :-0,05 (s : 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H); 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,63 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H); 5,70 (s : 2H); od 7,30 do 7,55 (mt: 5H); 7,91 (s: IH); 7,99 (s: IH); 10,59 (s veliko: IH). N-[[5-brom-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-inđazol-3-il]]-butanamid se dobija na sledeći način: U 1 gN-[[6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida prethodno opisanog u 15 cm<3>hloroforma, doda se 0.22 cm<3>piridina i zatim se doda 0.14 cm<3>broma. Mesa se tokom 24 sata na 20°C i zatim se doda 50 cm<3>dihlormetana i 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfata. Nakon 10 minuta mešanja nerastvorni deo se ukloni filtracijom na staklenom guču, organska faza se dekantuje, osuši na magnezijum sulfatu, filtrira i upari do suva pod smanjenim pritiskom (2 kPa; 45°C). Ostatak se prečisti hromatografski pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (granulacije 40 - 60 nm; prečnika 3.5 cm), uz eluiranje sa smešom etil acetat - cikloheksan (20/80 u zapreminama) i uz sakupljanje frakcija od po 35 cm<3>. Frakcije koje sadrže željeni proizvod, se spoje i upare pod smanjenim pritiskom (2 kPa; 50°C). Nakon sušenja dobija se (90 Pa - 45°C), 0,94 g N-[[5-brom-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol-3-il]]-butanamida u obliku bele supstance koja se topi na 130°C.
NMR spektar<r>H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm) :-0,08 (s : 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,52 (t, J = 8 Hz : 2H); 5,66 (s : 2H); 8,13 (s: IH); 8,34 (s: IH); 10,67 (s veliko: IH).
N-[[6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol-3-il]]-butanamid se dobija na sledeći način: U 606 mg natrijumhidrida od 60%, u 20 cm<3>dimetilformamida, doda se3g N-(6-hlor-lH-inđazol-3-il)-butanamida u rastvoru od 40 cm<3>dimetilformamida. Nakon hlađenja do 5°C, doda se 2.68 cm<3>2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorida u 10 cm<3>. Ostavimo da se temperatura podigne do 21°C i meša se još dva sata. Reakciona smeša se upari pod smanjenim pritiskom (2 kPa; 45°C). Ostatak se upari sa 200 cm<3>etil acetata i sa 100 cm<3>destilovane vode. Ponovo se ispere sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se osuši sa magnezijum sulfatom, filtrira sa magnezijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom (2 kPa; 50°C). Ostatak se prečisti hromatografski pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela ( granulacije 40 - 60 um; prečnika 4.5 cm), uz eluiranje sa smešom cikloheksan - etil acetat (80/20 u zapreminama) i uz sakupljanje frakcija od po 100 cm<3.>Frakcije koje sadrže željeni proizvod se spoje i upare pod smanjenim pritiskom (2 kPa; 50°C). Nakon sušenja (90 Pa; 50°C), dobija se3g N-[[6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol-3-il]]-butanamid u obliku žutog ulja.
NMR spektar 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm) :-0,08 (s : 9H);.0,83 (t large, J=8 Hz : 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,53 (t, J = 8 Hz; 2H); 5,66 (s : 2H); 7,16 (dd, J = 9 i 2 Hz; IH); 7,86 (d, J - 2 Hz: IH); 7,88 (d, J = 9 Hz : IH); 10,53 (mf:lH).
N-(6-hlor-l H-indazol-3-il)-butanamid
U 750 mg 3-amino-6-hlor-lH-indazola u 10 cm<3>piridina, doda se 0.47 cm<3>butiril hlorida, nakon što se reakciona smeša prethodno ohladi do 3°C. Zatim se reakciona smeša drži na 19°C u trajanju od 14 sati. Reakciona smeša se upari do suva pod smanjenim pritiskom (2 kPa; 40°C). Ostatak se ekstrahuje sa 50 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ponovo opere sa 50 cm tetrahidrofurana i sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim se osuši sa magnezijum sulfatom, filtrira na staklenom guču I upari pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografski pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela ( granulacije 40 - 60 pm; prečnika 2.5 cm), uz eluiranje sa cikloheksan - etil acetatom (70/30 u zapreminama) i uz sakupljanje frakcija od po 25 cm<3>. Frakcije koje sadrže željeni proizvod se spoje I zatim upare pod smanjenim pritiskom ( 2 kPa; 40°C). Nakon sušenja (90 Pa, 45°C) dobija se 200 mg N-(6-hlor-lH-indazol-3-il)-butanamida, u obliku bele čvrste supstance koja se topi na 230°C.
NMR spektar<*>H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm) : 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz; 2H); 7,08 (dd, J = 9 i 2 Hz: IH); 7,52 (d, J = 2 Hz: IH); 7,84 (d, J - 9 Hz: IH); 10,39 (mf: IH); od 12,50 do 13,00 (mf istaknuto: IH).
3-amino-6-hlor-5-fenil-lH-indazol je dobijen polazeći od 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol
U 108.3 mg jedinjenja 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazola u 4.7 ml metanola doda se 300 ul HC1 2N. Reakciona posuda se stavi u mikrotalasnu pećnicu u trajanju od 150 sekundi na 140° C.
Reakciona smeša se izlije na zasićeni rastvor KH2P04i ekstrahuje pomoću AcOEt. Organske faze se isuše sa anhidrovanim MgS04, filtrira i koncentruje. Dobijena sirovina se prečisti na silika gelu i dobija se 63.5 mg jedinjenja 3-amino-6-hlor-5-fenil-lH-indazola.
Jedinjenje formule (I) su izolovana i mogu biti prečišćena uobičajenim metodama, na primer kristalizacijom, hromatografijom ili ekstrakcijom.
Jedinjenja formule (I) mogu se po izboru transformisati u soli adicijom sa mineralnim ili organskim kiselinama, delovanjem jedne takve kiseline u sredini organskog rastvarača kao što je alkohol, keton, eter ili hlorovani rastvarač. Ove soli su sastavni deo ovog pronalaska.
Kao primer farmaceutski prihvatljivih soli, možemo citirati sledeće soli: benzensulfonat, bromhidrat, hlorhidrat, citrat, etansulfonat, fumarat, glukonat, jodat, maleatisetionat metansulfonat, metilen-bis-b-oksinaftoat, nitrat, oksalat, pamoat, fosfat, salicilat, sukcinat, sulfat, tartarat, teofilinacetat i p-toluensulfonat.
Jedinjenja formule (I) su inhibitori kinaze i koriste se za prevenciju i lečenje neurodegenerativnih bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, frontopairjentalne demencije, kortikobazalne degeneracije, Pikove bolesti, cerebrovaskularnih oštećenja, kranijalnih i spinalnih trauma, periferne neuropatije, obeizma, hipertenzije osnovne, aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti, sindroma policističnih jajnika, sindroma X, imunodeficijencije i kancera.
Njihova aktivnost određena je merenjem inhibicije fosforilacije proteina tau u režnjevima korteksa kod odraslog pacova.
Odsečci korteksa debljine 300 pm dobijeni su od bolesnih pacova OFA (Iffa-Credo) starosti od 8 do 10 nedelja, žrtvovanih dekapitacijom. Zatim su inkubirane u 5 ml DMEM sredini koja sadrži piruvate i glukozu 4.5 g/l na 37°C u trajanju od 40 min. Režnjevi su zatim isprani 2 puta sa rastvorom, raspoređeni u mikroepruvete ( 50 jllI u 500ul rastvora sa ili bez jedinjenja koje se testira) i inkubirani na 37°C uz mešanje. Dva sata kasnije, eksperiment je zaustavljen centrifugiranjem. Režnjevi su lizirani, propušteni kroz ultrazvuk i centrifugirani na 18300 g, 15 min. na 4°C. Koncentracija u proteinima supernatanta je određena komercijalnim dozerima (BCA Protein Assay, Pierce) zasnovanim na Lowry-evoj metodi.
Porcije, denaturisane prethodno 10 min na 70°C, odvojene su na vertikalnom gelu 4-12 % Bis-Tris u prisustvu tampona MOPS-SDS i elektrotranportovani na membrani nitroceluloze. Imunomarkiranje je ostvareno pomoću monoklonalnih antitela AD2 koji prepoznaju specifične epitope koji su fosforilovani Ser 396/404 proteina tau. Imunoreaktivni protein su vizualizovani adicijom još jednog antitela upravljenog naspram IgG kod miševa i kuplovanih sa peroksidazom i u jednom himioluminiscentnom supstratu. Dobijeni autoradiogram su na kraju kvantifikovani uz pomoć logicela 'Gene Tools' od Singene (GeneGnome, Ozyme) kako bi se determinisao CI50.
Jedinjenja formule (I) pokazuju interesantne vrednosti za aktivnost a posebno određena jedinjenja koja imaju CI50 manju od 100 pM.
Uslovi analize proizvoda na TH/MS su ostvareni na instrumentu Waters Alliance za LC i Waters-Micromass Platform II za maseni deo.
Sledeći primeri na način koji nije ograničavajuć ilustruju pronalazak.
Primer Al: N-butil-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin
Etapa1: 24 mg n-butiraldehida i 113 mg natrijum triacetoksiborohidrida je dodato u rastvor od 100 mg 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazola u 5 cm metilen hlorida. Nakon3sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se hidrolizuje i zatim ekstrahuje u metilen hloridu. Organska faza se osuši sa magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Prečišćavanje sirovine hromatografski na silika gelu (eluent: etil acetat/heksan (80/20 v/v) omogućava dobijanje 21 mg butil-[6-hlor-5-fenil-l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-indazol-3-il]-amina (žuta čvrsta supstanca)
Maseni spektar : 432 [M+H]<+>; retenciono vreme : 5.26 minuta
NMR'H [DMSO-d6] : 7.52 (IH, s); 7.95 (IH, s); 7.35-7.50 (5H, m); 6.25 (IH, t, J=6Hz); 5.49 (2H, s); 3.52 (2H, t, J=8Hz); 3.24 (2H, m); 1.60 (2H, m); 1.39 (2H, m); 0.91 (3H, t, J=7Hz); 0.81 (2H, t, J=8Hz); -0.07 (9H, s).
Etapa 2:0.7 ml HC12N se doda u rastvor od 21 mg butil-[6-hlor-5-fenil-l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-indazol-3-il]aminau 0.3 cm<3>metanola. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 sati, 1 sat na refluksu i zatim se upari. Dobijena čvrsta supstanca se osuši pod vakuumom kako bi se dobilo 16 mg N-butil-6-hlor-5-fenil-l H-indazol-3-amina (žuta čvrsta supstanca)
Maseni spektar : 300 [M+H]<+>; vreme retencije : 4.25 minuta.
NMR'H [DMSO-d6] : 7.52 (IH, s); 7.95(1H, s); 7.35-7.50 (5H, m); 3.30 (2H, t, J=7Hz); 1.61 (2H, m); 1.40 (2H, m); 0.92 (3H, t, J=7Hz).
Primer A2 : 3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-ilamino)-tiofen-2-karbonitril
U 52 mg jedinjenja 3-amino-5-fenil-6-hlor-l- [(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazola u 0.5 ml NMP (l-metil-2-pirolidon), doda se 38 mg 2-dicikloheksilfosfino-2-(N,N-dimetilamino) bifenila, 20 mg Pd2dba3(tris(dibenzilidenacetona)dipalaijuma(0)), 52 mg 2-cijano 3-bromo tiofena, 23 mg natrijum tetrabutilata.
Reakcija se odvija u mikrotalasnoj pećnici u trajanju od3min na 140°C. Nakon uobičajenog tretiranja, sirovina se tretira sa HC1 2N u metanolu kako bi se nakon prečišćavanja dobilo 8.4 mg 3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-ilamino)-tiofen-2-karbonitrila.
Maseni spektar : 351 [M+H]<+>; vreme retencije : 4.19 minuta
NMR'H [DMSO-d6] :7,40 (lH,m); 7,48 (2H,m); 7,53 (3H,m); 7,81 (lH,s); 8,09 (lH,s); 8,27 (lH,d,J=5,5 Hz);8,91 (2H,s).
Primeri A3 do A5
Dole navedeni primeri su dobijeni na način koji je ekvivalentan za A2
Primer BI : N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-fenil- urea
Etapa 1 :39 ul fenil diizocijanat se doda u rastvor od 102.2 mg 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazol u 2.5 cm<3>tetrahidrofurana. Reakciona smeša se mesa u trajanju od 24 sata na sobnoj temperaturi i zatim se upari. Prečišćavanje sirovog jedinjenja vrši se hromatografojom na silika gelu (eluent : metilen hlorid/aceton (98/2, v/v)) omogućava dobijanje 122.5 mg l-[6-hlor-5-fenil-l-(2-trimetilsilanil-eoksimetil)-lH-indazol-3-il]-3-fenil-uree (bezbojna supstanca).
Maseni spektar 493 [M+H]<+>; retenciono vreme : 6.02 minuta
NMR'H [DMSO-d6] : 9.89 (IH, s veliko); 9.86(1H, s veliko); 8.20 (IH, s); 8.07 (IH, s); 7.35-7.50 (5H, m); 5.81 (2H, s); 3.66 (2H, t, J=8Hz); 0.92 (2H, t, J=8Hz); -0.12 (9H, s).
Etapa 2 : 1 ml HC1 2N se doda u rastvor od 106 mg l-[6-hlor-5-fenil-l-(2-trimetilsilaml-etoksimetil)-l H-indazol-3-il]-3-fenil-uree u 12 cm<3>metanola. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 sati, 5 sati na refluksu i zatim se upari. Dobijena čvrsta supstanca se osuši pod vakuumom kako bi se dobilo 82 mg N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-
3-il)-N'-fenil uree (bezbojna supstanca)
Maseni spektar : 363 [M+H]<+>; vreme retencije 5.15 minuta.
NMR 'H [DMS0-d6] : 12.64 (I1H, s veliko); 9.70(1 H, s veliko); 9.59 (IH, s veliko); 8.07 (IH, s); 7.64 (IH, s); 7.50 (7H, m); 7.30 (2H, m); 7.0 (IH, m).
Primer B2 : l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(4-etoksi-fenil)-urea
U 80 mg 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazola u 1 ml THF doda se 36.4 mg 4-etoksifenil izocijanata. Zagreva se na 50°C lh i zatim se hidrolizuje u zasićenom rastvoru KH2PO4I ekstrahuje u metilen hloridu. Nakon sušenja i uparavanja, sirovina se prečisti hromatografski na silika gelu sa smešom AcOEt/heksan. Sa dobijenog proizvoda se skida zaštita u 2 ml smeše 1/1 MeOH/HCl 2N3h na refluksu. Dobija se 62.5 mg l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(4-etoksi-fenil)-uree.
Maseni spektar : 407 [M+H]<+>; retenciono vreme : 4,36
NMR'H [DMSO-d6] : l,3(3H,t,J=7 Hz); 3,98(2H,q,J=7Rz); 6,87 i 7,36 (AA'-BB', 4H); 7,36-7,50(5H,m); 7,63(lH,s); 8,08(lH,s);9,53(2H,s);12,53(lH,s)
Primeri B3 doB12 :
Proizvodi B3 do BI2 su dobijeni na način ekvivalentan kao za proizvod B2
Primer Cl : l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-urea Etapa 1
U 387.8 mg 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)metil]-indazola u 2ml metilen hlorida, dodaje se uzastopno 62ul piridina i 125pl etil hloroformijata. Nakon 75 mn reakcija je završena. Nakon hidrolize, ekstrakcije i uparavanja, dobija se 571 mg sirovog karbamata: etil estar (6hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-karbaminske kiseline.
Etapa 2
U 106mg karbamata prethodno opisanog u 2.5 ml trifluorotoluenu, doda se 377 mg 3-aminopropil-l-metil piperazina i reakcija se sprovodi u mikrotalasnoj pećnici 20 mn na 200°C. Nakon prečišćavanja sa TH/MS preparativnom (acetonitirl/tampon pH=9) dobija se 60 mg l-[6-hlor-5-fenil-l-(2-trimetilsilaniletoksimetil)-lH-indazol-3-il]-3-[3-( 4-metil-piperazin-l-il)-propil] -urea.
EtapaS
Prethodno navedeno jedinjenje se ekstrahuje sa 2 ml smeše 1/1 MeOH/HCl 2N I prenese u refluks 3h
NMR'H [DMSO-d6] : l,63(2H,m); 2,18(3H,s);2,33(10H,m);3,21(2H,m);7,36 7,48(5H,m);
7,58(lH,s );7 ,66(lH,t,J=5 ,5Hz);8,08(lH,s );9,37 (lH,s) 12, 70(lH,s).
Primeri : C2 do C5, C7 doCll, C13 doC18
Proizvodi C2 do C5, C7 do Cl 1, C13 do C18 dobijeni su na način
ekvivalentan kao za proizvod Cl
Primer El: N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-metoksi benzensulforiamiđ
Etapa1 : 0.236cm piridina i 26.5 mg hlorida 3-metoksifenil sulfonila se doda u rastvor od 54.1 mg 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2trimetilsililetoksi)metil]-indazola u 2ml metilen hlorida. Reakcona smeša se meša u trajanju od 24 sata na sobnoj temperaturi I zatim se upari. Prečišćavanje sirovine vrši se hromatografijom na silika gelu (eluent: metilen hlorid/aceton (98/2, v/v) omogućavaju dobijanje 70 mg lN-[6-hlor-5-fenil-l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-indazol-3-il]-3-metoksi-benzensulfonamida (bezbojni krem).
Maseni spektar : 546[M+H]<+>; retenciono vreme : 4.24 minuta.
NMR'H [DMSO-d6] : 10.96 (IH, s); 7.37 (IH, s); 7.58 (IH, s); 7.30-7.55 (8H, m); 7.17 (IH, dd); 5.63 (2H, s); 3.74 (3H, s); 3.38 (2H, t, J=8Hz); 0.74 (2H, t, J=8Hz); -0.12 (9H, s).
Farmaceutski oblici prema ovom pronalasku sastoje se od jedinjenja formule (I) ili soli nekog takvog jedinjenja, u čistom obliku ili u obliku u kome su kombinovani sa proizvodima koji su farmaceutski kompatibilni I koji mogu biti inertni ili fiziološki aktivni. Lekovi prema ovom pronalasku mogu se koristiti oralno, parenteralno, rektalno ili topikalno.
Kao čvrsti oblici za oralnu upotrebu, mogu se koristiti komprimati, pilule, praškovi (želatinske kapsule, kašete) ili granule. U ovim oblicima, aktivna komponenta prema ovom pronalasku je pomešana sa jednim ili više inertnih razblaživača kao što su amidon, celuloza, saharoza, laktoza ili silicijumoksid pod strujom argona. Ovi oblici takođe mogu da sadrže supstance koje nisu razblaživači, na primer jedan ili više lubrifikanata kao što su magnezijum stearat ili talk, ili boje, agensi za oblaganje tableta (dražee) ili glazura.
U tečnom obliku za oralnu upotrebu, mogu se koristiti rastvori, suspenzije, emulzije, sirupi i eliksiri farmaceutski prihvatljivi koji sadrže inertne razblaživače kao što su voda, etanol, glicerol, biljna ulja ili parafinska ulja. Ova jedinjenja mogu da sadrže i druge supstance, na primer proizvode za kvašenje, boje, zgušnjivače, arome ili stabilizatore.
Sterilni oblici za parenteralnu upotrebu, mogu biti po mogućstu vodeni rastvori ili ne vodeni rastvori, suspenzije ili emulzije. Kao rastvarač ili nosač, može se upotrebiti voda, propilenglikol, polietilenglikol, biljna ulja, posebno maslinovo ulje, injektibilni organski estri, na primer etil oleat ili drugi odgovarajući organski rastvarači. Ovi oblici takođe mogu da sadrže dodatke kao što su ovlaživači, izotonični agensi, emulgatori, disperzije i stabilizatori.
Sterilizacija se može obaviti na više načina, na primer aseptičnim filtriranjem, dodavanjem u oblik sterilizujućih agenasa, zračenjem ili zagrevanjem. Oni se takođe mogu pripremiti u čvrstom sterilnom obliku koji se može rastvoriti, u trenutku korišćenja, u sterilnoj vodi ili u bilo kojoj sterilnoj sredini pogodnoj za injektiranje.
Oblici za rektalnu upotrebu su supozitorije ili rektalne kapsule koje sadrže, osim aktivnog proizvoda, ekscipijente kao što je kakao puter, polu-sintetički gliceridi ili polietilenglikoli.
Oblici za upotrebu na koži mogu biti kreme, losioni, masti, gelovi, kapi za nos ili aerosoli.
Ovaj pronalazak ima za svoj predmet jedinjenja i njihovu primenu aminoindazola formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje farmaceutskih oblika namenjenih prevenciji i lečenju bolesti koje mogu da rezultiraju jednom abnormalnom aktivnošću kinaze kao što je slučaj kod neurodegenerativnih bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, frontopairjetalne demencije, kortikobazalne degeneracije, Pikove bolesti, cerebrovaskularnih povreda, traumatizama lobanje i kičme i periferne neuropatije, obeizma, bolesti metabolizma, dijabetesa tipa II, osnovne hipertenzije, aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti, sindroma policističnih jajnika, sindroma X, imunodeficijencije i kancera.
Kao abnormalnu aktivnost kinaze možemo da navedemo primer kod PI3K, AkT, GSK3beta, CDK
Kod lečenja ljudi, jedinjenja prema ovom pronalasku su posebno korisna za lečenje i/ili prevenciju neurodegenerativnih bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, frontoparijetalne demencije, kortikobazalne degeneracije, Pikove bolesti, cerebrovaskularnih povreda, traumatizama lobanje i kičme i periferne neuropatije, obeizma, bolesti metabolizma, dijabetesa tipa II, osnovne hipertenzije, aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti, sindroma policističnih jajnika, sindroma X, imunodeficijencije i kancera.
Doziranje zavisi od očekivanog efekta, od prirode tretmana i načina primene; one se generalno kreću između 5 mg i 1000 mg na dan oralno za odrasle sa pojedinačnim dozama od 1 mg do 250 mg aktivne supstance.
Uopšteno govoreći, lekar bi trebao da odredi odgovarajuću dozu u zavisnosti od godina, težine i svih ostalih faktora koji odgovaraju datom subjektu.
Sledeći primeri ilustruju oblike prema pronalasku:
PRIMER A
Priprema se, prema uobičajenim tehnikama, tablete od po 50 mg aktivnog proizvoda koje imaju sledeći sastav:
PRIMER B
Priprema se, prema uobičajenim tehnikama, koprimati od po 50 mg aktivnog proizvoda koje imaju sledeći sastav:
-Smeša dihidroksimetilceluloze, glicerina, titan oksida (72-3,5)q.s.p, 1 komprimat se završava na 245 mg
PRIMER C
Priprema se injektibilni rastvor koji sadrži 10 mg aktivnog proizvoda sledećeg sastava:
Predmetni pronalazak se podjednako odnosi na postupke prevencije i lečenja bolesti kod kojih je uključena fosforilacija Tau proteina, davanjem jedinjenja formule (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Claims (13)
1. Jedinjenja formule (I),:
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzovan sa (l-lOC)cikloalkilom, heterociklom, heterocikloalkilom, cikloalkilom, adamantilom, policikloalkilom, alkenilom, alkinilom, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, S02R1 ili C(=NH)NR1; ovi su po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)ORl, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, SO2RI, NHSO2RI, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-S02R1, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, okso, trifluormetil, trifluormetilsulfanil, trifluormetoksi i (l-6C)alkil;
R5 je aril po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll,NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluormetil, trifluormetoksi i (l-6C)alkil;
R6 jehalogen, metil, ciklopropil, CN, OH, metoksi, trifluormetil, etilenil, acetilenil, trifluormetoksi, N02, NH2or NMe2radikal;
Rl R2, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril, koji sami po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-ĆC)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, okso, trifluormetil i trifluormetoksi;
njihovi racemati, enantiomeri i diastereoizomeri i njihove smeše, njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
2.Jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,:
u kojoj
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril radikal kondenzovan sa (l-lOC)cikloalkil, heterocikl, heterocikloalkil, cikloalkil, adamantil, policikloalkil, alkenil, alkinil, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2RI ili C(=NH)NR1; ovi su po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)ORl, -0-C(0)Rl, NR1R2, NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02Rl, -S02-0-Rl, aril, heteroaril, formil, okso, trifluormetil, trifluormetilsulfanil, trifluormetoksi i (l-6C)alkil;
R5 je fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(0)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10ORl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluormetil, trifluormetoksi i (l-6C)alkil;
R6 je halogen, metil, ciklopropil, CN, OH, metoksi, trifluormetil, etilenil; acetilenil, trifluormetoksi, N02, NH2ili NMe2radikal;
Rl, R2, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik , (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril, koji su sami po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (1-6C) alkila, (1 -6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, okso, trifluormetil, i trifluormetoksi;
njihovi racemati, enantiomeri i diastereoizomeri i njihove smeše, njihovi tautomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od: N-(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-6-hlor-5-enil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(3,3-dimetilbutil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(3-fenilpropil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(ciklopropilmetil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(ciklopentilmetil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[3-(metiltio)propil]-5-fenil-1 H-inđazol-3-amin; 6-hlor-N-(feniletil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(cikloheksilmetil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-propil-5-fenil-l H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin hidrat; 6-hlor-N-(4,4,4-trifluorbutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[(4-metoksifenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(fenilmetil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[(4-cijanofenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; N-[(4-hlorfenil)metil]-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[(3-metoksifenil)metilj-5-fenil-1 H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[[4-(trifiuormetoksi)fenil]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; N-[4-[[[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]amino]-metil]fenil]acetamid; 6-hlor-N-[(3,5-dihlorfenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-feml-N-[[4-(triflu 6-hlor-N-[(4-fluorfenil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[3-(4-metilfenoksi)fenilmetil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[[3,5-bis(trifluometil)fenil]-metil]-lH-indazol-3-a^ 6-hlor-5-fenil-N-[ [3-(trifluom 6-hlor-N-[(6-metoksi-2-naftil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[(pentafluorfenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3 -amin; 6-hlor-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; N-[(4-hlor-3-fluorfenil)metil]-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-(3,3,3-trifluorpropil)-l H-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-(3-tienilmetil)-l-indazol-3-amin; N-(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin; N-(l,r-bifenil-4-ilmetil)-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; N-(2,2'-bitiofen-5-ilmetil)-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[[l-(fenilmetil)-lH-imidazol-2-il]metil]-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[ [ 1 -metil-1 H-imidazol-2-il]metil] -5-fenil-1 H-indazol-3 -amin; 6-hlor-N-[(l-metil-lH-indazol-3-il)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[(5-metil-2-furanil)metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-(lH-pirol-2-ilmetil)-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[(lH-imidazol-2-il)metil]-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[(lH-imidazol-4-il)metil]-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[(lH-pirazol-3-ilmetil)-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[[2-metil-lH-imidazol-4-il]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[(3,5-đimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[[2-fenil-lH-imidazol-4-il]metil]-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[[5-(4-hlorfenil)-2-furanil]metil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[(l -metil-lH-pirol-2-il)metil] lH-indazol-3-amin; 4-[5-[[[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]amino] metil]-2-furanil]benzensulfonamid; 6-hlor-5-fenil-N-(3-tienilmetil)-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[[2-fenil-lH-imidazol-4-il]metil]-lH-indazol-3-amin; etil 2-[[[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]amino]-metil]-5-(metiltio)-lH-imidazol-4-karboksilat; 6-hlor-5-fenil-N-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2-furanil]metil]-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-[2-(l-piperidinil)etil]-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[2-(4-morfolinil)etil]-5-fenil-l H-indazol-3-amin; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(3,5-dihlorfenil)urea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il/)-N'-(2-propenil) urea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(fenilmetil)urea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(4-fenoksifenil)urea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(4-metoksifenil)metil]urea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-[4-(trifluormetil)fenil]urea; N-(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-metoksifenil)urea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-cikloheksilurea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-propilurea; N-(6-hlor-5-fenil-l H-indazol-3 -il)-N'-(4-hlorfenil)urea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(4-fluorfenir)urea; N-[6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-N'-(triciklo[3.3.1.13,7]dec)-1 -ilurea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-N'-(4-metilfenil)urea; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-metil-benzensulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]metansulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-2-propansulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-2,2,2-trifluoretansulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-2-tiofensulfonamid; N- [6-hlor-5 -fenil-1 H-indazol-3 -il] benzensulfonamid; N- [6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3 -il] -4-(trifluormetil)benzensulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-5-(3-izoksazolil)-2-tiofensulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-fluorbenzensulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-metoksibenzensulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il]benzen-metansulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-1 -metil- lH-imidazol-4-sulfonamid; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-(l,l-dimetiletil)benzensulfonamid; N-[4-[[(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)amino]sulfonil]fenil]acetamid; N-[6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il]-4-metilbenzenmetansulfonamid; 6-hlor-N-(pentafluorfenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(3,4-difluorfenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-5-fenil-N-(2,4,6-trifluorfenil)-l H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(4-fluorfenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[3-(tirfluormetil)fenil]-5-fenil-lH-inđazol-3-amin; 6-hlor-N-[4-(tirfluormetil)fenil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-[3-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(4-nitrofenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(3-nitrofenil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(3 -metoksifenil)-5-fenil-1 H-indazol-3 -amin; 6-hlor-N-(4-metoksifenil)-5-fenil-l H-indazol-3-amin; 6-hlor-N,5-difenil-l H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(l-piridinil)-5-fenil-l H-indazol-3-amin; 6-hlor-N-(2-piridinil)-5-fenil-lH-indazol-3-amin; njihovi racemati, enantiomeri i diastereoizomeri i njihove smeše, njihovi tautomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenje prema jednom od zahtev 1 i 2, naznačeno time što je odabrano od: N-butil-6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-amin; 3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-ilamino)tiofen-2-karbonitril; (6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il) (piridin-2-il)amin; (6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)(5-nitropiridin-2-il)amin; (6-hlor-5-fenil-lH-indazoi-3-il)(6-metoksipiridin-2-il)amin; N-(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-fenilurea; 1 -(6-hlor-5-fenil-l H-indazol-3-il)-3-(4-etoksifenil)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(3,4-dihlorfenil)urea; metil estar 3[-(3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)ureido]propionske kiseline; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(4-dimetilamino)fenil)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-izopropilurea; 1 -(6-hlor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-cikloheksilurea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(3-(trifluormetil)fenil)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(2-(tiofen-2-il)etil)urea; l-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)urea; l-benzil-3-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(fenetil)tiourea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(3-imidazol-l-il)propil)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(2-hidroksietil)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]urea; metil estar (6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)karbaminske kiseline; (6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)urea; benzil estar (6-hlor-5-fenil-l H-indazol-3-il)karbaminske kiseline; alil estar (6-hlor-5-fenil-l-indazol-3-il)karbaminske kiseline; izobutil estar (6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)karbaminske kiseline; l-(3-(azetidin-l-il)propil)-3-((6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(3-hlorpropil)urea; l-(6,7-difluor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(3-imidazol-l-il)propil)urea; 1 -(3 -(aminopropil)-3 -(6-hlor-5-fenil-1 -indazol-3 -il)urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-[4-(4-piridin-3-il)imidazol-l-il)butil]urea; l-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-(2-pirolidin-l-iletil)urea; N-(6-hlor-5-fenil-lH-indazol-3-il)-3-metoksibenzen-sulfonamid; njihovi racemati, enantiomeri, njihovi tautomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4, za upotrebu za dobijanje leka.
6. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv medijum, jedinjenje defmisano prema jednom od zahteva 1 do 4.
7. Lek, koji sadrži u farmaceutski prihvatljivom medijumu, najmanje jedno jedinjenje defmisano prema jednom od zahteva 1 do 4 za terapeutsku upotrebu u lečenju bolesti u kojima je primećena fosforilacija Tau proteina.
8. Lek prema zahtevu 7, naznačen time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje defmisano prema jednom od zahteva 1 do 4, za terapeutski primenu u lečenju neurodegenerativnih bolesti, slogova, kranijalne i spinalne traume i perifernih neuropatija, gojaznosti, metaboličkih bolesti, dijabetesa tipa II, esencijalne hipertenzije, aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti, sindroma poliscističnih jajnika, sindroma X, imunodeficijencije i kancera.
9. Lek prema zahtevu 8, naznačen time, što je neurodegenerativna bolest Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, frontoparietalna demencija, kortikobazalna degeneracija ili Pikova bolest.
10. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kao što je defmisano u zahtevu 1 i gde R3 je (l-6C)alkil, aril(l-6C)alkil, heteroaril(l-6C)alkil, heterocikloalkil, cikloalkil ili policikloalkil radikal, ovi radikali su po izboru substituisani jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORI, COOH, C(0)ORl, -0-C(0)Rl, NR1R2, -NHC(0)R1, C(0)NR1R2, SR1, S(0)R1, S02R1, NHS02R1, S02NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -0-S02Rl, -S02-0-Rl, arila, heteroarila, formila, trifluormetila, trifluormetilsulfanila, trifluormetoksi i (l-6C)alkila, i Rl i R2 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril, koji su sami po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, (l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluormetil i trifluormetoksi; polazeći od derivata formule (I) u kojem R3 je H, derivata R1CHO i natrijum triacetoksiborhidrida u dihlormetanu i po izboru konverzija dobijenog proizvoda u farmaceutski prihvatljivu so.
11.Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kao stoje defmisano u zahtevu 1 i gde R3 je CONR1R2, Rl i R2 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik , (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril, koji su sami po izboru supstituisani jednim ili više supstitenata odabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluormetil i trifluormetoksi, polazeći od OCNR1 i derivata formula (I) gde R3 je H, u tetrahidrofuranu, po izboru konverzija dobijenog proizvoda u farmaceutski prihvatljivu so.
12. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kao što je defmisano u zahtevu 1 i gde R3 je S02R1 i Rl je vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril, koji su sami po izboru supstituisani jednim ili više supstitenata odabranih od halogena, (1-6C) alkil, (1-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluormetil i trifluormetoksi, polazeći od sulfonil hlorida R1S02C1 i derivata formule (I) gde R3 je H, u dihlormetanu u prisustvu baze, i po izboru konverzija dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu so.
13. Intermedijerni proizvod: 3-amino-5-fenil-6-hlor-l-(2-trimetilsililetoksi)-metil]indazol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0210962A FR2844267B1 (fr) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US41996502P | 2002-10-22 | 2002-10-22 | |
| PCT/FR2003/002633 WO2004022544A1 (fr) | 2002-09-05 | 2003-09-03 | Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20050165A RS20050165A (sr) | 2007-08-03 |
| RS52767B true RS52767B (sr) | 2013-10-31 |
Family
ID=31725841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU20050165A RS52767B (sr) | 2002-09-05 | 2003-09-03 | Novi derivati aminoindazola kao lekovi i farmaceutski oblici koji ih sadrže |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1982316A (sr) |
| AR (1) | AR041131A1 (sr) |
| FR (1) | FR2844267B1 (sr) |
| ME (1) | MEP25708A (sr) |
| MY (1) | MY146796A (sr) |
| PE (1) | PE20040995A1 (sr) |
| RS (1) | RS52767B (sr) |
| TW (2) | TWI353978B (sr) |
| ZA (1) | ZA200501427B (sr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007002717A1 (de) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Indazolderivate |
| DE102007022565A1 (de) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Indazolderivate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002022605A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| US6989385B2 (en) * | 2000-12-21 | 2006-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
-
2002
- 2002-09-05 FR FR0210962A patent/FR2844267B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-01 PE PE2003000885A patent/PE20040995A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-03 ME MEP-257/08A patent/MEP25708A/xx unknown
- 2003-09-03 AR ARP030103186A patent/AR041131A1/es unknown
- 2003-09-03 RS YU20050165A patent/RS52767B/sr unknown
- 2003-09-03 CN CNA2007100042108A patent/CN1982316A/zh active Pending
- 2003-09-04 TW TW092124408A patent/TWI353978B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-04 MY MYPI20033345A patent/MY146796A/en unknown
- 2003-09-04 TW TW096144479A patent/TWI353245B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-17 ZA ZA200501427A patent/ZA200501427B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MEP25708A (en) | 2010-06-10 |
| TW200820967A (en) | 2008-05-16 |
| MY146796A (en) | 2012-09-28 |
| ZA200501427B (en) | 2006-04-26 |
| AR041131A1 (es) | 2005-05-04 |
| PE20040995A1 (es) | 2005-01-28 |
| TWI353978B (en) | 2011-12-11 |
| FR2844267B1 (fr) | 2008-02-15 |
| TW200413325A (en) | 2004-08-01 |
| CN1982316A (zh) | 2007-06-20 |
| FR2844267A1 (fr) | 2004-03-12 |
| RS20050165A (sr) | 2007-08-03 |
| TWI353245B (en) | 2011-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4648703B2 (ja) | 医薬としての新規なアミノインダゾール誘導体及びこれらを含む医薬組成物 | |
| US7407981B2 (en) | Aminoindazole derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions including them | |
| KR20010034853A (ko) | 항천식 효과, 항알레르기 효과, 항염증 효과, 면역 조절효과 및 신경 보호 효과를 갖는 신규한 1,5 및3-ｏ-치환된 1ｈ-인다졸, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 | |
| RS52767B (sr) | Novi derivati aminoindazola kao lekovi i farmaceutski oblici koji ih sadrže | |
| JP4764168B2 (ja) | アミノインダゾール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| HK1101080A (en) | Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same |