Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS52911B2 - Lečenje simptoma parkinsonove bolesti sa alkilamin histaminom bez imidazola - x3 - receptora liganda - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS52911B2 - Lečenje simptoma parkinsonove bolesti sa alkilamin histaminom bez imidazola - x3 - receptora liganda - Google Patents

Lečenje simptoma parkinsonove bolesti sa alkilamin histaminom bez imidazola - x3 - receptora liganda

Info

Publication number
RS52911B2
RS52911B2 RSP20130359A RS52911B2 RS 52911 B2 RS52911 B2 RS 52911B2 RS P20130359 A RSP20130359 A RS P20130359A RS 52911 B2 RS52911 B2 RS 52911B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
parkinson
compound
treatment
daytime sleepiness
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Charles Schwartz
Jeanne Marie Lecomte
Original Assignee
Bioprojet Soc Civ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35169680&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS52911(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bioprojet Soc Civ filed Critical Bioprojet Soc Civ
Publication of RS52911B publication Critical patent/RS52911B/sr
Publication of RS52911B2 publication Critical patent/RS52911B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na terapijsku primenu jedinjenja koje je odabrano između 3-(4-hlorofenil)propil- 3-piperidino-propiletera, ili njegovihih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili hidratisanih soli ili polimorfnih kristalnih struktura ovog jedinjenja ili njegovih optičkih izomera, racemata, dijastereoizomera ili enantiomera za lečenje prekomerne dnevne pospanosti povezane sa Parkinsonovom bolešću ili opstruktivnom apnejom za vreme spavanja.
[0002] Poznato je da antagonisti H3-receptora histamina naročito povećavaju sintezu i oslobađaju cerebralni histamin. Kroz ovaj mehanizam oni indukuju produženu budnost, poboljšanje kognitivnih procesa, smanjenje unosa hrane i normalizaciju vestibularnih refleksa (Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51).
[0003] Poznato je da agonisti H3-receptora histamina inhibiraju oslobađanje nekoliko neurotransmitera, uključujući histamin, monoamine i neuropeptide i da tako izazivaju sedativne efekte i efekte uspavijivanja u mozgu. U perifernim tkivima agonisti H3-receptora izazivaju, naime, antiinflamatorne, antinociceptivne, gastrointestinalne, antisekretorne aktivnosti za istezanje glatkih mišića.
[0004] Jedinjenja antagonista ili agonista H3-receptora koja su poznata od ranije podsećaju na histamin jer poseduju imidazolni prsten koji je uopšteno monosupstituisan u 4(5)-poziciji (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455- 468; Starketal., Drug of the Future, 1996, 21(5), 507-520).
[0005] Brojni patenti i patentne prijave usmereni su na jedinjenja antagonista i/ili agonista koja imaju takvu strukturu, naročito EP 197 840, EP 494 010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15 567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5486526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092,
EP 680960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126.
[0006] U literaturi se u ovom pogledu takođe mogu navesti i: Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem.1995, 30, 881, Clitherovv et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett.6 (7), 833-838 (1996) Wolin et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett; 8, 2157 (1998).
[0007] Ipak, takvi derivati imidazola mogu da izazovu nedostatke poput lošeg prodora krvno-moždane barijere, interakcije sa proteinima citokroma P-450 i/ili neke toksičnosti na jetri i u očima.
[0008] Smatra se da neuroaktivna jedinjenja bez imidazola kao što su: betahistin (J-M. Arrang et al., Eur. J. Pharmacol.
1985, 111: 72-84), fenciklidin (J-M. Arrang et al., Eur. J. Pharmacol.1988, 157: 31-35), dimaprit (J-C Schwartz et al., Agents Actions 1990, 30: 13-23), klozapin (M. Kathmann et al., Psychopharmacology 1994, 116: 464-468), i seskviterpeni (M. Takigawa et al., JP 06345642 (20. Dec 1994.)) pokazuju H3-receptore antagonizama, ali sva ova jedinjenja imaju samo veoma nisku delotvornost.
[0009] Ova jedinjenja su ranije bila poznata kao terapeutsko sredstvo pre otkrića i karakterizacije H3-receptora histamina, posebno kao neuroaktivna sredstva, na primer kao neuroleptičko (klozapin) ili psihotomimetičko (fenciklidin) sredstvo.
[0010] Kada su testirani na H3-receptoru, pokazano je da ova jedinjenja pokazuju mnogo nižu delotvornost od jedinjenja koja sadrže imidazole opisana u gorepomenutim patentnim prijavama.
[0011] Suprotno prethodnim pokušajima, pronalazači su uspeli da razviju delotvorne ligande H3-receptora koji ne sadrže imidazolni prsten koji smanjuje gorepomenute nedostatke. Ova jedinjenja, njihova preparacija i njihove terapeutske primene opisani su u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/06254.
[0012] Nikada ranije nije prijavljena delotvornost histamina, naročito kada deluje preko njegovog НЗ receptora (H3R), u etiologiji ili simpatologiji PD, OSA, DLB ili VD-a.
[0013] PD je uglavnom povezan sa degeneracijom dopaminergičnih neurona u nigrostriatalnom traktu iz kojih potiču motorička oštećenja i neuropsihijatrijski poremećaji karakteristični za ovu bolest. Dok bi neke druge klase aminergičnih neurona mogle da budu pogođene u mozgu osobe sa Parkinsonovom bolešću, posmrtne neurohemijske i imunohistohemijske studije su pokazale da su histaminergični neuroni u potpunosti pošteđeni procesa degeneracije (Garbarg et al., Lancet 1983, 1,74; Nakamura et al., Neurology, 1996, 4, 1693). Pored toga, u modelu „Parkinsonovog" pacova, kome su nigrostriatalni dopaminergični neuroni ranije uništeni jednostranim davanjem neurotoksina 6-hidroksidopamina, efekat leka protiv Parkinsonove bolesti nа preokretno ponašanje, što je odraz njegovog antiparkinsonskog delovanja, nije modifikovan uporenim davanjem tioperamida, prototipičnog H3R antagonista/inverznog agonista (Huotary et al., Parkinsonism Relat Disord, 2000, 6, 159). Ovo odsustvo efekta ne može se pripisati ni odsustvu H3R na područjima u nigrostriatalnom kompleksu gde, naprotiv, oni obiluju (Pillot et al., Neuroscience 2002, 114, 176) niti nestanku H3R područja kao rezultat procesa degeneracije neurona, jer je broj ovih područja, naprotiv, povišen u istom uzorku životinje (Ryu et al., Neurosci. Letters, 1994, 178, 19). Zajedno, ovi nalazi sugerišu nedostatak terapijskog interesovanja za ove klase lekova za lečenje Parkinsonove bolesti.
[0014] Pored glavnih naznaka Parkinsonove bolesti pri kretanju i kontroli koji predstavljaju jezgro bolesti, postalo je očigledno da u poslednjim decenijama veliki deo (čak 74-81%) pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti pokazuje poremećaje spavanja i budnosti (Garcia-Borreguero et al., Sleep Med. Rev., 2003, 7, 115). Oni uključuju poremećaje početka i održavanja sna, fragmentaciju sna, parasomnije (što uključuje i noćne halucinacije), disanje pri poremećaju spavanja i prekomernu dnevnu pospanost (što uključuje i narkolepsiju ili „napade spavanja“, tj. neadekvatno i nenamerno tonjenje u san za vreme neke dnevne aktivnosti). Nije potpuno jasno da li je ova grupa poremećaja striktno povezana samo sa Parkinsonovom bolešću ili da li oni delom nastaju i zbog lečenja pomoću direktnih ili indirektnih dopaminergičkih agonista. Tretman ove klase poremećaja, koji svi mogu proizaći iz gubitka cirkadijanske ritmičnosti, slabo je efikasan: na primer, lečenje modafinila kod prekomerne dnevne pospanosti isprobano je sa ograničenim uspehom, a zdravstvene vlasti nisu priznale indikaciju za ovaj stimulativni lek sa, u suštini, nepoznatim mehanizmom delovanja.
[0015] Demencija sa Levijevim telima (DLB) rezultat je nakupljanja takvih tela u korteksu (dok se njihova akumulacija u nigrostrijatalnom kompleksu primećuje kod Parkinsonove bolesti, srodne degenerativne bolesti). Karakterišu je oštećenja kognitivnih funkcija, poremećaji pažnje, halucinacije, depresija i poremećaji spavanja.
[0016] Vaskularnu demenciju, drugi najčešći uzrok demencije nakon Alchajmerove bolesti, karakteriše akutni gubitak pamćenja, orijentacije i izvršnih funkcija i često je povezana sa vidljivim cerebrovaskularnim lezijama kod pacijenata koji već nekoliko godina pate od hipertenzije, dijabetesa, hiperlipidemije, apneje za vreme spavanja,
[0017] Pronalazači su sada neočekivano pokazali da neki antagonisti/inverzni agonisti H3R-a mogu značajno poboljšati prekomernu dnevnu pospanost povezanu sa Parkinsonovom bolešću ili sa opstruktivnom apnejom za vreme spavanja.
Antagonisti alkilamin histamin-H3-receptora
[0018] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje
odabrano između 3- (4-hlorofenil)propil-3-piperidino-propiletera, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili hidratisane soli ili polimorfne kristalne strukture ovog jedinjenja ili njegovih optičkih izomera, racemata, dijastereoizomera ili enantiomera, za upotrebu u lečenju prekomerne dnevne pospanosti povezane sa Parkinsonovom bolešću ili sa opstruktivnom apnejom za vreme spavanja.
[0019] Takođe su opisane adicione soli koje jedinjenja formiraju sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli sadrže netoksične soli neorganske ili organske kiseline. Primeri ovih soli uključuju hidrohlorid, hidrobromid ili hidrogen maleat ili hidrogen oksalat.
[0020] Predmetna prijava takođe opisuje hidrate jedinjenja, hidratisane soli ovog jedinjenja i polimorfne kristalne strukture.
[0021] Kada jedinjenja mogu postojati u jednom ili više izomernih oblika u skladu sa brojem asimetričnih centara u molekulu, pronalazak se odnosi i na sve optičke izomere i na njihove racemične modifikacije i na odgovarajuće dijastereoizomere. Odvajanje dijastereoizomera i/ili optičkih izomera može se izvršiti u skladu sa poznatim postupcima po vlastitoj volji.
[0022] Predmetna prijava takođe opisuje sve moguće tautomerne oblike jedinjenja, bez obzira da li se ovi tautomeri pojavljuju u izolovanom obliku ili u obliku smeša.
[0023] Poželjno, jedinjenja su u obliku farmaceutski prihvatljive soli i navedena so je odabrana iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrogen maleata ili hidrogen oksalata. Hidrohloridna so 3-(4- hlorofenil) propil 3-piperidinopropiletera je poželjna.
[0024] Lečenje prekomerne dnevne pospanosti povezane sa Parkinsonovom bolešću ili opstruktivnom apnejom za vreme spavanja
[0025] Jedinjenja prema pronalasku imaju antagonistička i/ili agonistička svojstva na histaminske НЗ receptore. Ona utiču na sintezu i oslobađanje histaminskih monoamina ili neuropeptida u mozgu i perifernim tkivima.
[0026] Pronalazači su sada pokazali da antagonisti H3-receptora/inverzni agonisti kao što je ovde opisano mogu da leće prekomernu dnevnu pospanost povezanu sa Parkinsonovom bolešću ili sa opstruktivnom apnejom za vreme spavanja.
[0027] Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na metodu lečenja prekomerne dnevne pospanosti povezane sa Parkinsonovom bolešću ili sa opstruktivnom apnejom za vreme spavanja koja obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je gore opisano, opciono u kombinaciji sa terapeutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom.
[0028] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja kao što je gore opisano za proizvodnju leka namenjenog lečenju prekomerne dnevne pospanosti povezane sa Parkinsonovom bolešću ili sa opstruktivnom apnejom za vreme spavanja.
[0029] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju jedinjenja kao što je gore definisano sa lekom protiv Parkinsonove bolesti.
[0030] Prema poželjnom rešenju, metoda lečenja opisana u prijavi obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine 3-(4 hlorofenil)propil 3-piperidinopropil etra, opciono u kombinaciji sa terapeutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom.
[0031] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu 3-(4-hlorofenil)propil 3-piperidinopropil etra za proizvodnju leka namenjenog za lečenje prekomerne dnevne pospanosti povezane sa Parkinsonovom bolešću ili opstruktivne apnejom za vreme spavanja.
[0032] Kao što je ovde korišćeno, „opstruktivna apneja za vreme spavanja" (koja se ovde takođe oznčava: ,,OSA") označava poremećaj disanja koji se javlja prvenstveno tokom spavanja sa posledicama koje mogu trajati tokom budnih sati u obliku pospanosti. Ovu prepoznatljivu bolest karakteriše periodični kolaps gornjih disajnih puteva tokom spavanja sa apnejama (periodičan prekid disanja), hipopnejama (ponavljano smanjenje disanja) ili sa kontinuiranim ili trajnim smanjenjem ventilacije i prekomernom dnevnom pospanošću, neurokognitivnim manama i depresijom. Ona utiče na skoro svaki sistem u telu, što rezultira povećanom učestalošću kardiovaskularnih poremećaja (Qureshi and Ballard, J. Аllergу and Clin. Immunol., 2003, 112, 643). Nije poznat farmakološki tretman za opstruktivnu apneju za vreme spavanja (OSA).
[0033] „Parkinsonova bolest" (,,PD") odnosi se na idiopatski PD ili idiopatski parkinsonizam koji je 1817. godine opisao Džejms Parkinson (James Parkinson). Klinički tetrad Parkinsonove bolesti uključuje tremor u mirovanju, bradikineziju (sporost voljnog kretanja) ili akineziju (smanjeno kretanje ili odsutnost kretanja), rigidnost poput zupčanika ili olovnog cevovoda i oštećenje postula koji uzrokuju poteškoće u okretanju i nagnuto držanje. Patološka karakteristika je prisustvo intracitoplazmatskih eozinofilnih inkluzija (Levijeva tela) uz gubitak neurona u pars kompakti supstancije nigre (substantia nigra pars compacta). Pored glavnih naznaka Parkinsonove bolesti u pokretanju i kontroli pokreta koji predstavljaju jezgro ove bolesti, veliki deo pacijenata sa PD-om pokazuje poremećaje spavanja i budnosti. Ovi „poremećaji spavanja i budnosti povezani sa PD-om“ naročito uključuju nesanicu, poremećaje početka i održavanja sna, fragmentaciju sna, parasomnije, disanje pri poremećaju spavanja, prekomernu dnevnu pospanost (uključujući „napade spavanja") i cirkadijansku disitmiju (inverzija ritma sna-budnosti).
[0034] Demencija sa Levijevim telima rezultat je nakupljanja takvih tela u korteksu (dok se njihova akumulacija u nigrostrijatalnom kompleksu primećuje kod Parkinsonove bolesti, srodne degenerativne bolesti). Karakterišu je oštećenja kognitivnih funkcija, poremećaji pažnje, halucinacije, depresija i poremećaji spavanja.
[0035] „Vaskularna demencija, drugi najčešći uzrok demencije nakon Alchajmerove bolesti, karakteriše akutni gubitak pamćenja, orijentacije i izvršnih funkcija i često je povezana sa vidljivim cerebrovaskularnim lezijama kod pacijenata koji već nekoliko godina pate od hipertenzije, dijabetesa, hiperlipidemije, apneje za vreme spavanja "
[0036] „Farmaceutski" ili „farmaceutski prihvatljivi" odnose se na molekularne entitete i smeše koje ne proizvode štetne, alergijske ili druge neugodne reakcije kada se daju životinji ili čoveku, prema potrebi.
[0037] Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje bilo koje razblaživače, adjuvanse, pomoćne materije ili sredstva, kao što su sredstva za očuvanje, punila, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vlaženje, emulgatori, sredstva za suspendiranje, rastvarači, disperzijske podloge, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonička sredstva i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutske aktivne supstance je dobro poznata. Osim u slučaju da neki konvencionalni medijum ili sredstvo nisu kompatibilni sa aktivnim sastojkom, njihova upotreba u terapijskim kompozicijama će se razmatrati. U kompozicije se mogu dodati i dodatni aktivni sastojci.
[0038] U kontekstu ovog pronalaska, termin „lečiti" ili „lečenje", kako se ovde koristi, označava preokret, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili sprečavanje poremećaja ili stanja, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja, na koje se takav termin odnosi.
[0039] „Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja/leka prema ovom pronalasku koja je efikasna u postizanju željenog terapeutskog efekta.
[0040] Prema ovom pronalasku, termin „pacijent", ili „pacijent kome je to potrebno", namenjen je čoveku ili neljudskim sisarima obolelim od ili koji će verovatno oboleti od ovog neuropsihološkog poremećaja. Poželjno je da je pacijent čovek.
[0041],,Lek protiv Parkinsonove bolesti" odnosi se na svako sredstvo koje se obično koristi i primenjuje za lečenje, sprečavanje ili minimiziranje efekata Parkinsonove bolesti. Uobičajeni lekovi protiv Parkinsonove bolesti uključuju levodopu, ropinorol, lisurid, bromokriptin, pramiksepol.
[0042] „Kombinacije" ovog pronalaska odnose se na kombinaciju dva aktivna sastojka koja se daju istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno.
[0043] Jedinjenje ili lek prema ovom pronalasku mogu se primeniti na oralni, parenteralni ili topički načini, pri čemu je aktivni sastojak kombinovan sa terapeutski pogodnim ekscipijentom ili nosačem.
[0044] Prema ovom pronalasku, pogodno je da se jedinjenje ili lek daje oralno u odgovarajućoj formulaciji. Formulacije koje su pogodne za oralnu primenu na pacijentu uključuju diskretne jedinice kao što su kapsule, obložene kapsule ili tablete, a svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu jedinjenja kao što je definisano u tekstu iznad; oni takođe uključuju prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili u nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju.
[0045] Stvarni nivoi doziranja jedinjenja ovog pronalaska kao što je definisano u tekstu iznad mogu se menjati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za dobijanje željenog terapijskog odgovora za određeno jedinjenje i za određeni metod primene. Odabrani nivo doziranja stoga zavisi od željenog terapeutskog efekta, od načina davanja, od željenog trajanju lečenja i od drugih faktora, npr. od stanja pacijenta.
[0046] Ukupna dnevna doza jedinjenja korisna prema ovom pronalasku koja se daju domaćinu u pojedinačnim ili podeljenim dozama može biti u količinama, na primer, od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, a poželjno 0,01 do 10 mg/kg/dan. Pogodna efikasna doza će generalno biti u opsegu od 10 do 500 mg dnevno i od 1 do 10 mg/dan za posebno aktivna jedinjenja.
[0047] Primer režima doziranja može biti jednokratna primena НЗ antagonista/inverznih agonista kao što je ovde opisano (kao što je 3-(4-hlorofenil)propil 3-piperidinopropil etar) jednom dnevno, svakog dana, oralnom dozom od 30- 50 mg za praćenje uobičajenog lečenja dopaminergičkim agensima.
[0048] Kompozicije dozne jedinice mogu sadržati takve količine takvih srodnih mernih jedinica koje se mogu koristiti za nadoknadu dnevne doze. Podrazumevaće se, međutim, da će nivo specifične doze za bilo kog određenog pacijenta zavisiti od različitih faktora, koji uključuju telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, vreme i način primene, brzinu apsorpcije i izlučivanja, u kombinaciji sa drugim lekovima i težinu određene bolesti koja se leči.
[0049] Ove doze su date na osnovu jedinjenja i treba ih prilagoditi za soii, hidrate ili njihove hidratisane soli.
[0050] Količinu svake primenjene komponente određuju lekari koji uzimaju u obzir etiologiju i težinu bolesti, stanje i starost pacijenta, potenciju svake komponente i ostale faktore.
[0051] Ovaj pronalazak je sada ilustrovan sledećim primerima.
Primer 1: lečenje poremećaja budnosti/spavanja kod Parkinsonove bolesti sa histaminskim НЗ antagonistima/inverznim agonistima
[0052] Parkinsonizam je eksperimentalno indukovan u grupi mačaka tretmanom hemijskim neurotoksinom MPTP (1- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) koji selektivno uklanja dopaminergičke neurone i reprodukuje motorička oštećenja Ijudske Parkinsonove bolesti. Ova grupa mačaka pokazala je izražene obrasce dezorganizacije između budnosti i sna.
[0053] Kao što je procenjeno elektromiografskim i EEG snimcima, lečenje sa BF 2.-649 (3-(4-hlorofenil)propil 3-piperidinopropil etrom), jakim i selektivnim H3-antagonistom, u oralnoj dozi od 10 mg/kg , normalizovalo je ove obrasce budnosti i sna. Naročito, dugi periodi spavanja koji u ovom životinjskom modelu PD-a zamenjuju sukcesiju razdoblja spavanja i budnosti, što je promena koja odgovara prekomernoj dnevnoj pospanosti velikog dela Ijudskih pacijenata, u velikoj meri su suzbijeni primenom ovog leka.
[0054] Ovi podaci, dobijeni na vrlo pouzdanom modelu Parkinsonove bolesti, pokazuju da je lečenje histaminskim НЗ antagonistima/inverzivnim agonistima u mogućnosti ne samo da leči prekomernu dnevnu pospanost koja je toliko štetna za svakodnevni život pacijenata sa PD-om, već i da ponovo uspostavi normalni režim spavanja.
Primer 2: lečenje opstruktivne apneje za vreme spavanja sa histaminskim НЗ antagonistima/inverznim agonistima
[0055] U grupi od 10 muških pacijenata sa dijagnostikom OSA, potvrđenom polisomnografijom koja je izvedena tokom noći u bolničkom okruženju, rezultatom na Epvortovoj (Epworth) skali iznad 12 i indeksom telesne mase nižim od 35, efekat trodnevnog tretmana sa BF 2.649 (3- (4-hlorofenil)propil 3-piperidinopropil etrom) procenjen je u jednom slepom ispitivanju kontrastiran sa placebom, u fiksnoj oralnoj dozi od 40 mg jednom dnevno.
[0056] Rezultat ovog lečenja je kod svih ispitanika bio jasno smanjenje broja epizoda dnevnog spavanja (za više od 60%) i potpuno sprečavanje pojave epizoda dnevnog spavanja. Pored toga, noćno vreme spavanja nije smanjeno i poboljšao se njegov kvalitet. Ovo kliničko ispitivanje prvi put uspostavlja korisnost НЗ antagonista/inverznih agonista u lečenju OSA.
Referentni primer 3: tretman demencije sa Levijevim telima sa histaminskim НЗ antagonistima/inverznim agonistima
[0057] Generalno, demencija sa Levijevim telima leči se inhibitorima acetilholinesteraze kao što su donepezil, rivastigin ili galantamin. Ovi agensi povećavaju koncentraciju acetilholina u vanćelijskom prostoru mozga. Kombinacije jedinjenja iz ovog pronalska i jednog od ovih sredstava su testirane na pacovima. Lek je odabran između donepezila, rivastigmina ili galantamina i primenjen je u kombinaciji sa 3-(4-hlorofenil) propil 3-piperidinopropil etrom kod pacova. Analiza mozga pacova mikrodijalizijom pokazala je da je povećanje koncentracije acetilholina potencirano istovremenom primenom jedinjenja ovog pronalaska. Pacovi su dobro podnosili kombinacije, posebno u pogledu kardiovaskularnih parametara. Primer 4: lečenje PD-ahistaminskim НЗ antagonistima/inverznim agonistima u kombinaciji sa lekom protiv Parkinsonove bolesti
[0058] Kombinacije jedinjenja ovog pronalaska i leka protiv Parkinsonove bolesti testirane su na pacovima i Ijudima koji pate od Parkinsonove bolesti. Lek protiv Parkinsonove bolesti odabran je između ropinirola, lisurida, bromokriptina, levodope, prami-preksola i primenjen je u kombinaciji sa 3-(4-hlorofenil)propil 3-piperidinopropil etrom u dozi od 40 mg, oralno. Motorički simptomi su značajno poboljšani. Kombinacija ovog pronalaska omogućila je primenu nižih doza lekova protiv Parkinsonove bolesti.

Claims (4)

  1. Primer 5: lečenje narkolepsije sa histaminskim НЗ antagonistima/inverznim agonistima
    [0059] Dve kliničke studije su sprovedene na pacijentima obolelim od opstruktivne apneje za vreme spavanja
    (OSA), u jednostrukom ili dvostruko slepom ispitivanju, u kontrastu sa placebom, s polisomnografskim testom na pacijentima.
    [0060] U obe studije, pacijentima je dat 3-(4-hlorofenii)propil 3-piperidinopropil etar od 40 mg, oralno, jednom dnevno tokom 3 i 7 dana.
    [0061] U obe studije, dnevna pospanost je poboljšana u skladu sa Epvortovim testom, tj. u skladu sa učestalošću dremanja ili sa dnevnom pospanošću. Prosečna dnevna pospanost bi se mogla smanjiti za do 50%.
    Zahtevi
    1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju prekomerne dnevne pospanosti, povezane sa Parkinsonovom bolešću ili sa opstruktivnom apnejom za vreme spavanja mora biti jedinjenje odabrano između 3-(4-hlorofenil)propil-3-piperidinopropiletera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovog jedinjenja ili njegovih optičkih izomera, racemata, dijastereoizomera ili enantiomera.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 mora biti jedinjenje u obliku farmaceutski prihvatljive soli i navedena so je odabrana iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrogen maleata ili hidrogen oksalata.
  3. 3. Kombinacija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 sa lekom protiv Parkinsonove bolesti.
  4. 4. Kombinacija prema zahtevu 3 označava da lek protiv Parkinsonove bolesti (antiparkisonski lek) mora biti izabran između levodope, ropinorola, lisurida, bromokriptina, pramiksepola.
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20130359 2005-04-01 2006-03-30 Lečenje simptoma parkinsonove bolesti sa alkilamin histaminom bez imidazola - x3 - receptora liganda RS52911B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05290727A EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2005-04-01 Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
US66861805P 2005-04-06 2005-04-06
PCT/IB2006/000739 WO2006103546A2 (en) 2005-04-01 2006-03-30 Treatment of parkinson's disease, obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine h3-receptor ligands
EP06744466.1A EP1863487B2 (en) 2005-04-01 2006-03-30 Treatment of symptoms of parkinson's disease with non-imidazole alkylamines histamine h3-receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS52911B RS52911B (sr) 2014-02-28
RS52911B2 true RS52911B2 (sr) 2019-11-29

Family

ID=35169680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130359 RS52911B2 (sr) 2005-04-01 2006-03-30 Lečenje simptoma parkinsonove bolesti sa alkilamin histaminom bez imidazola - x3 - receptora liganda

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8486947B2 (sr)
EP (2) EP1707203A1 (sr)
JP (3) JP5546761B2 (sr)
KR (1) KR101308527B1 (sr)
CN (1) CN101171009B (sr)
AU (1) AU2006228413C1 (sr)
BR (1) BRPI0612216B1 (sr)
CA (1) CA2603656C (sr)
CY (1) CY1114636T1 (sr)
DK (1) DK1863487T4 (sr)
EA (1) EA016007B1 (sr)
ES (1) ES2426008T5 (sr)
HR (1) HRP20130748T4 (sr)
MA (1) MA29353B1 (sr)
ME (1) ME01713B (sr)
MX (1) MX2007012162A (sr)
NO (1) NO343603B1 (sr)
NZ (1) NZ561940A (sr)
PL (1) PL1863487T5 (sr)
PT (1) PT1863487E (sr)
RS (1) RS52911B2 (sr)
SG (1) SG147415A1 (sr)
SI (1) SI1863487T2 (sr)
TN (1) TNSN07365A1 (sr)
UA (1) UA94902C2 (sr)
WO (1) WO2006103546A2 (sr)
ZA (1) ZA200708086B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
BRPI0712823A2 (pt) 2006-06-23 2012-07-24 Abbott Lab derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3
FR2903904A1 (fr) * 2006-07-21 2008-01-25 Bioprojet Soc Civ Ile Association de modafinil et d'un antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3
HRP20130044T1 (hr) 2006-07-25 2013-02-28 Cephalon, Inc. Derivati piridizinona
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
EP2250176B1 (en) 2008-01-30 2012-08-01 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
FR2932479A1 (fr) * 2008-06-13 2009-12-18 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US9181275B2 (en) 2011-08-11 2015-11-10 Abbvie Inc. Mercaptoamidine derivatives and methods of use
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
NZ705813A (en) * 2012-10-05 2018-02-23 Vtv Therapeutics Llc Treatment of mild and moderate alzheimer’s disease
EP3391886A1 (en) 2017-04-19 2018-10-24 Novartis AG The use of a h3r inverse agonist for the treatment of shift work disorder
US20200282215A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 Medtronic Xomed, LLC Evaluating stimulation eficacy for treating sleep apnea and lingual muscle tone sensing system for improved osa therapy
EP4248969A1 (en) 2022-03-23 2023-09-27 Bioprojet Use of pitolisant for treating severe fatigue
EP4688166A1 (en) 2023-03-31 2026-02-11 BIOPROJET Pharma Polymorph form of pitolisant hydrochloride
WO2025082974A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Bioprojet Pharma New formulations of pitolisant and methods of use

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815945A (ja) * 1981-07-21 1983-01-29 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体
FR2579596B1 (fr) 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2671083B1 (fr) 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.
JPH06505265A (ja) 1991-02-27 1994-06-16 シード・キャピタル・インベストメント・（エス・シー・アイ）・ベスローテン・フェンノートシャップ ヒスタミンｈ↓３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有するイミダゾール誘導体
US5463074A (en) 1991-12-18 1995-10-31 Schering Corporation Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring
DE69212164T2 (de) 1991-12-18 1996-12-05 Schering Corp., Kenilworth, N.J. Imidolylalkyl-derivate substituiert mit einem stickstoffenthaltende-6 gliedrigen ring
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US5380858A (en) 1992-04-01 1995-01-10 The University Of Toledo Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
US5639775A (en) 1992-04-01 1997-06-17 The University Of Toledo 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5486526A (en) * 1992-04-01 1996-01-23 The University Of Toledo Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
CA2154467A1 (en) 1993-01-25 1994-08-04 Kazuhiko Yanai Imidazole-series compound
JP3522790B2 (ja) 1993-06-08 2004-04-26 花王株式会社 Ｈ３−レセプター刺激薬
AU7823894A (en) 1993-08-27 1995-03-21 Vrije Universiteit New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPH09505298A (ja) 1993-11-15 1997-05-27 シェーリング コーポレイション Ｈ▲下３▼‐レセプターアンタゴニストとしてのフェニル‐アルキルイミダゾール
GB9411045D0 (en) * 1994-06-02 1994-07-20 Smithkline Beecham Plc Compounds and use
FR2732017B1 (fr) 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
DE69619381T2 (de) 1995-05-30 2002-11-21 Gliatech, Inc. 1h-4(5)substituierte imidazolderivate
US5652258A (en) 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
ES2184876T3 (es) 1995-06-07 2003-04-16 Gliatech Inc Derivados de imidazol sustituidos en 1h-4(5).
WO1997029092A1 (en) 1996-02-09 1997-08-14 James Black Foundation Limited Histamine h3 receptor ligands
JP3925579B2 (ja) 1998-02-03 2007-06-06 日本精工株式会社 潤滑剤供給体、並びに前記潤滑剤供給体を備える転がり軸受、リニアガイド装置及びボールねじ装置
EP0982300A3 (en) * 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
US6136559A (en) * 1998-10-07 2000-10-24 Ortho Pharmaceutical Corporation DNA encoding as human histamine receptor of the H3 subtype
SK287673B6 (sk) 1999-06-11 2011-05-06 Toyama Chemical Co., Ltd Derivát N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu, liečivo obsahujúce tento derivát a jeho použitie
GB9924941D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Univ Manchester Treatment of dyskinesia
US6620839B2 (en) * 2000-07-13 2003-09-16 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
ES2260276T3 (es) 2000-08-08 2006-11-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ariloxialquilaminas no imidazolicas como ligandos del receptor h3.
WO2002013821A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Gliatech, Inc. Novel alicyclic imidazoles as h3 agents
US20040006120A1 (en) * 2000-08-21 2004-01-08 Yates Stephen L Use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
JP4653935B2 (ja) * 2001-03-29 2011-03-16 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ヒスタミンｈ３受容体のリガンドとして用いるに有用なイミダゾリル誘導体
AU2002228698A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Agonists of recombinant human histamine h3 receptor
ES2259728T3 (es) 2001-12-10 2006-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Fenilalquinos.
EP1556046A1 (en) 2002-10-23 2005-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
FR2856596B1 (fr) * 2003-06-27 2007-04-27 Bioprojet Soc Civ Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes.
AU2004257025B9 (en) * 2003-06-27 2010-05-27 Msd K.K. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
SE0302116D0 (sv) * 2003-07-21 2003-07-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006228413A1 (en) 2006-10-05
US8486947B2 (en) 2013-07-16
SI1863487T1 (sl) 2013-09-30
JP2008534572A (ja) 2008-08-28
ME01713B (me) 2014-09-20
CA2603656C (en) 2015-06-16
EP1707203A1 (en) 2006-10-04
JP2016106142A (ja) 2016-06-16
CA2603656A1 (en) 2006-10-05
WO2006103546A2 (en) 2006-10-05
EP1863487B2 (en) 2019-07-17
ZA200708086B (en) 2008-10-29
EA200702135A1 (ru) 2008-04-28
BRPI0612216B1 (pt) 2022-04-19
AU2006228413B2 (en) 2011-09-15
MX2007012162A (es) 2007-11-22
HRP20130748T1 (en) 2013-10-11
JP2014062126A (ja) 2014-04-10
JP5955872B2 (ja) 2016-07-20
ES2426008T5 (es) 2020-03-20
EP1863487B1 (en) 2013-05-29
RS52911B (sr) 2014-02-28
KR101308527B1 (ko) 2013-09-17
NO343603B1 (no) 2019-04-08
BRPI0612216A2 (pt) 2010-10-26
AU2006228413C1 (en) 2012-02-02
SG147415A1 (en) 2008-11-28
EA016007B1 (ru) 2012-01-30
ES2426008T3 (es) 2013-10-18
DK1863487T3 (da) 2013-08-12
CN101171009A (zh) 2008-04-30
JP5546761B2 (ja) 2014-07-09
TNSN07365A1 (fr) 2008-12-31
CY1114636T1 (el) 2016-10-05
US20090318433A1 (en) 2009-12-24
SI1863487T2 (sl) 2019-11-29
PL1863487T3 (pl) 2014-10-31
HRP20130748T4 (hr) 2019-11-15
MA29353B1 (fr) 2008-03-03
DK1863487T4 (da) 2019-10-14
WO2006103546A3 (en) 2007-03-01
EP1863487A2 (en) 2007-12-12
PL1863487T5 (pl) 2021-08-09
CN101171009B (zh) 2012-11-07
KR20080002904A (ko) 2008-01-04
UA94902C2 (ru) 2011-06-25
NZ561940A (en) 2010-06-25
PT1863487E (pt) 2013-08-29
NO20075086L (no) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52911B2 (sr) Lečenje simptoma parkinsonove bolesti sa alkilamin histaminom bez imidazola - x3 - receptora liganda
AU2009257572C1 (en) Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof
JP2000507544A (ja) 痛みの治療方法
TW200808696A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
TWI453013B (zh) N-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基〉3,3-二甲基-丁醯胺之用途以及包含該化合物之醫藥品
EP1030667B1 (en) Use of mirtazapine for the manufacture of a medicament for treating sleep apneas
CN110267657B (zh) 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征的用途
EP0818198A1 (en) Potentiation of drug response by increasing serotonin availability
TR2024013304A1 (tr) Modafi̇ni̇l ve sertrali̇n i̇çeren bi̇r tablet kombi̇nasyonu
TR2024013305A1 (tr) Modafi̇ni̇l ve fluokseti̇n i̇çeren kati formda bi̇r kombi̇nasyon
HK40015061A (en) Use of carbamate compounds for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome
WO2010044108A2 (en) Controlled release formulations of ropinirole
HK40015061B (en) Use of carbamate compounds for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome
Rodnitzky et al. Anticholinergics
AU2014202143A1 (en) Low Dose Topiramate / Phentermine Composition and Methods of Use Thereof
HK1029932B (en) Use of mirtazapine for the manufacture of a medicament for treating sleep apneas