RS53391B2 - Kombinovana terapija copd-a (hroničnih obstruktivnih bolesti pluća) - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na formulaciju farmaceutskog aerosol rastvora sa namenom za upotrebu kod merenih doza pod pritiskom, koje sadrže glikopironium bromid i formoterol ili njegovu so. Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu takve formulacije u prevenciji i terapiji respiratornih poremećaja, uključujući COPD (hronične obstruktivne bolesti pluća).

POZADINA PRONALASKA

[0002] Glikopironum bromid (takođe poznat i kao glikopirolat) je muskarinik M3 antiholenergik koji se korisiti za smanjivanje salvacije povezane sa davanjem određenih anestetika, i kao pomoćno sredstvo u terapiji peptičnog ulcera. Prikazan je i kao efikasan u terapiji astmatičnih simptoma (Hansel et al., Chest 2005; 128:1974-1979).

[0003] WO 2005/107873 se odnosi na upotrebu glrikoprilata u tretmanu astme kod dece.

[0004] WO 01/76575 otkriva kontrolisano oslobađanje glikopirolat formulacije u plućima. Formulacija se upotrebljava u tretmanu respiratonih bolesti, u konkretnom hroničnih obstruktivnih bolesti pluća (COPD). Prijava se fokusira na formulaciju u vidu suvog praha, koja je podesna da se koristi putem inhalera za suvi prah (DPI).

[0005] WO 2005/074918 otkriva kombinaciju glikopirolata sa glikortikoidnim lekovima, i njihovu upotrebu u tretmanu bolesti respiratornog trakta.

[0006] WO 2005/110402 se odnosi na kombinaciju glikopirolata i beta-2-antagonista u klasi indana ili benzotiazola-2-jedan derivata za tretman upalnih ili obstruktivnih bolesti disajnih puteva.

[0007] WO 2006/105401 se odnosi na kombinacije antiholinergik, kortikosteroid i dugodelujuć eg beta-2 agonista za prevenciju i lečenje respiratornih, inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva. Antiholinergik je opciono glikopirolat.

[0008] Prema WO 2007/057223 i WO 2007/057222, kombinacije glikopironium bromid, respektivno, sa anti-inflamatornim steroidima i, posebno, sa mometazon furoatom obezbeđuju terapeutsku korist u lečenju zapaljenskih i opstruktivnih bolesti disajnih puteva.

[0009] WO 2007/057221 i WO 2007/057219 se odnose na kombinacije soli glikopironiuma sa indanol derivativom beta-2-antagonista (ili analoga i respektivno sa anfi-inflamatornim steroidom i, u konkretnom sa memotazon furoatom.

[0010] WO 00/07567 A1 u Primeru 4 otkriva medicinske aerosolne formulacije (suspenzije) gde se mikroniziranom furmoterol fumaratu dodaje mikronizirani glikopironium bromid i mikronizirani disodium hromoglikat smesa, u smesu pogonske substance (propelanta) HFA, diazotni monoksid, i 2 % težine etanola.

[0011] Mortindejl monografija iz januara 2002 godine, o glikopironium bromidu, prikazuje da u istraživanju kompatibilnosti supstance sa rastvorom vodene infuzije za injekciju i aditive, je pokazala da je stabilnost glikopironium bromida upitna iznad PH 6, a zahvaljujući hidrolizi estera.

[0012] US 2002/025299 A1 otkriva rastvor aerosolne formulacije pod pritiskom različitih aktivnih sastojaka među kojima formoterol ili njegove kombinacije sa beklometazono dipropionatom, zakiseljeno sa HCl, a smešteno u posebnoj vrsti posuda.

[0013] WO 2005/074900 A2 se odnosi na kombinaciju koja se može inhalirati a sastoji se od antiholinergika i beta-2-minetika, za tretman imflamatornih respiratornih bolesti, kao što je COPD. U opisu su u generalnom navedeni recemični glikopirolat, jedan od enantiomera (R,R-glikopirolat) ili diasteroizomera i soli, mada su prikazani samo DPI formulacija i pMDI suspenzija formulacije od R,R-enantiomera u kombinaciji sa formoterolom.

[0014] US 2006/0257324 otkriva isporuku kombinacije dva ili više lekova rastvorenih u HFA propelant - sistemu korastvarača sa distribucijom čestica suštinski iste veličine što omoguć ava njihovu kodepoziciju na istom regionu plu ć nog trakta. Formulacija sadrži beta-2-agonist (formoterol ili karmoterol kako je prikazano) i kortikosteroide (beklometazon dipropionat kako je prikazano), ili antiholinergik kao što je ipratropijum, oksitropijum, tiotropijum ili glikopironium bromid (sve generalno navedeno).

[0015] Formoterol je beta-2-antagonist lek podoban da relaksira glatka mišićna tkiva u bronhijama i da otvori vazdušne puteve da bi se smanjilo stanje takozvanog šištanja. To je generalno korišćeno u tretmanu astme i ostalih respiratornih problema.

[0016] Od nedavno je dostupna efektna terapijska kombinacija koja obuhvata formoterol fumarat i beklometazon dipropionat (kortikosteroid), a pod trgovačkim - imenom Foster<®>. Foster<®>je napravljen za isporuku aerosola do pluć a pomoć u inhalator odmerene doze pod pritiskom (pMDI). Odavno je poznato da su aerosolna rešenja formoterol fumarata relativno nestabilna i imaju kratak rok trajanja kada se čuvaju pod uslovima koji su ispod optimalnih. Formulacija Foster<®>sadrži određenu količinu neorganske kiseline, u cilju stabilizacije formoterol komponente (kao što je opisano u EP 1157689 ).

[0017] Bilo bi poželjno da se obezbedi klinički korisna kombinacija aerosol proizvoda koji kombinuje terapeutske prednosti formoterol i glikopironijum bromida, opciono u kombinaciji sa beklometazon dipropionatom. Takav proizvod bi trebalo da se formuliše na takav način da se svaka individualna farmaceutski aktivna komponenta isporučuje u pluć a u efikasnim i konzistentnim dozama preko produženog trajanja proizvoda, a idealno i bez potrebe za čuvanje pod posebnim uslovima temperature i vlažnosti.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0018] Ovaj pronalazak obezbeđuje rastvor farmaceutske formulacije pogodne za upotrebu u inhalatoru u mernoj dozi pod pritiskom sadržavajući:

(a) glikopironium bromid u dozi u opsegu od 0.5-100 µg po aktuaciji;

(b) formoterol ili soli od istog u dozi u rasponu od 1-25 µg po aktuaciji; i

(c) beklametazon dipropionat u dozi u rasponu od 50-250 µg po aktuaciji;

rastvoreno u HFA propelantu i korastvaraču, naznačeno time što pomenute kompozicije sadrže količinu 1µ HCl u rasponu od 0,1-0,245 µg/µl, pri čemu je kompozicija bez ekscipijenata koji nisu kosolventi, a propelant i stabilizirajuća količina kiseline i pri čemu je korastvarač etanol u koncentraciji koja je u rasponu od 5-25% (w/w).

[0019] U jednom drugom aspektu pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziiciju kako je ovde prikazana, za upotrebu u prevenciji ili tretmanu astme i COPD.

[0020] U još jednom drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje aerosol kanister koji sadrži farmaceutsku kompoziciju koja je ovde otkrivena.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH PRIMENA

[0021] Kada je pokušano da se formuliše proizvod formulacije rastvora kombinacije koja se sastoji od oba glikopironium bromida i formoterola, iznenađujuć e je pronađeno da je formoterol komponenta pretrpela značajnu degradaciju nakon skladištenja pod uslovima visoke temperature i visoke relativne vlažnosti, a u meri koja je proizvod učnila klinički i komercijalno neodrživim. To je uprkos prisustvu kiseline u formulaciji, koja bi normalno trebalo da adekvatno stabilizuje formoterol komponentu.

[0022] Takođe je ustanovljeno da je glikopironium bromid nestabilan u aerosolnom farmaceutskom rastvoru na bazi HFA i korastvarača, ali je stabilizovan uključivanjem kiseline u formulaciju.

[0023] Nakon daljih analiza pokazalo se da je prisustvo glikopironium bromida u delu formoterol formulacije bezopasno degradirano u rasponu različitih proizvoda. Pod uslovima koji su ispod optimalnih, količina degradiranog proizvoda definisanog kao DP3 može preć i identifikaciju i kvalifikacione pragove izveštavanja za nove lekove (kao što je definisano u smernici ICH K3B (R2) ). Dakle, postalo je jasno da formulacija treba da se menja kako bi se poboljšala stabilnost formoterola i smanjio nivo DP3 i drugih neželjenih proizvoda razgradnje.

[0024] Naknadni eksperiment je pokazao da je jedan uspešan pristup izbegavanja pitanja stabilnosti moguć uz uključivanje optimizovane količine kiseline u formulaciju, tako da su formoterol i glikopironium bromid komponente stabilizovane. Konkretno, pronalazači su otkrili da uključivanje 1M HCI u količini, u opsegu od 0,1-0,3 µg/µl, poželjno 0.15-0.28 µg/µl, poželjnije 0.18-0.26 µg/µl, još poželjnije 0.19-0.245 µg/µl, u rastvoru, biva dovoljno da pospeši stabilizaciju glikopironium bromida i formoterola tokom dužeg perioda neoptimalnog skladištenja, čime se obezbeđuje konzistentna doza glikopironium bromida i formeterola za svako aktiviranje pMDI koji sadrži rastvor formulacije. Količina kiseline uključene u formulaciju pogodnije je definisana u pogledu količine dodate kiseline nego u pogledu dobijene pH, jer se kasnije slabo definiše u nevodenim sistemima, kao što su rastvori na bazi propelanta.

[0025] Dalje značajno otrkiće je da ukljanjanje kiseonika iz kanistera dalje stabilizuje formoterol u formulaciji kombinacije rastvora sa glikopironium bromidom.

[0026] Glikopironium bromid, hemijski definisan kao 3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinium bromid, ima dva hiralna centra koji korespondiraju sa četiri potencijalno različita stereoizomera sa konfiguracijom (3R,2’R)-, (3S,2’R)-, (3R,2’S)- i(3S,2’S)-. Glikopironium bromid u obliku bilo kog od ovih čistih enantiomera ili dijastereomera, ili bilo kojoj njihovoj kombinaciji, mogu da se koriste pri izvođenju ovog pronalaska. U jednom izvođenju ovog pronalaska poželjna je (3S,2’R), (3R,2’S)-3-[(ciclopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinium bromid, racemična smesa, takodje poznato kao glikopirolat smesa. Glikopironium bromid je prisutan u formulaciji u količini u opsegu od 0,005 do 0,14 % (w/w ), poželjno od 0.010 do 0.13 % ( w/w ), poželjnije od 0,015 do 0,04 % (w/w), pri čemu % (w/w) označava količinu težine komponente, izražena kao procenat u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0027] Glikopirolat je komercijalno dostupan i može biti sintetizovan prema postupku koji je opisan u US 2,956,062 ili kod Franko BV i Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), str. 523-540, 1960.

[0028] Propelant komponenta kompozicije može biti bilo koja propelant tečnost pod pritiskom a poželjno je da bude hidrofluoroalkan (HFA) ili smesa različitih HFA-a, poželjnije izabrano iz grupe koja se sastoji od HFA 134a(1,1,1,2-tetrafluoroetana), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropana), i smesa od toga. Poželjnije je da HFA bude HFA 134a. HFA može biti prisutan u formulaciji u količini u rasponu od 75 do 95% (w/w), poželjnije od 85 do 90% (w/w).

[0029] Formoterol komponenta formulacije može biti u obliku slobodne baze, ili kao soli ili solvati. Poželjno formoterol je obezbeđen u obliku formoterol fumarata. Formoterol fumarat može, na primer, da se koriste u formulaciji u količini od 0.005-0.07% w/w, poželjno 0.01-0.02% w/w.

[0030] Korastvarač inkorporisan u formulaciju pronolaska ima veći polaritet nego propelant i etnaol je.

[0031] Etanol je korišćen u koncentraciji sadržaja u rasponu 5 do 25% (w/w), poželjno od 8 do 20% (w/w), još poželjnije od 10 do 15% (w/w). U jednoj poželjnoj primeni koncentracija etanola je 12% (w/w).

[0032] Srazmera propelanta u korastvaraču u formulaciji je u rasponu od 50:50 to 95:5 (w/w).

[0033] Farmaceutski aktivne komponente kompozicije suštinski kompletno i homogeno su rastvorene u smesi propelata i korastvarača, tj kompozicija je rastvor formulacije.

[0034] Formulacije iz pronalaska su slobodne od ekscipienata kao što su surfaktanti a koji nisu korastvarači, propelant (pogonska substanca) i stabilizirajuće količine kiseline.

[0035] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu dalje sadržati druge, dodatne farmaceutski aktivne agense za odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu. Opcione dodatne farmaceutski aktivne komponente kompozicije mogu biti bilo koje u nauci poznate da služe za profilaksu ili lečenje respiratornih bolesti i njihovih simptoma. Primeri ovih aktivnih komponenti su: beta-2 agonisti, kao što su salbutamol, fenoterol, karmoterol (TA-2005), inda-katerol, milveterol, vilanterol (GSK 642444), terbultalin, salmeterol, bitolterol, metaproterenol u obliku pojedinačnih stereoizomera ili smeše i njihove soli; kortikosteroidi kao što su beklometazon dipropionat, flutikazon propionat, butikokort, mometazon furoat, triamcinolon acetonid, budesonid i njegov 22R-epimer, ciklezonid, flunizolid, loteprednol, i rofleponid; druge antimuskarinske lekove, kao što su metaskopolamin, ipratropijum bromid, oksitropijum bromid i tiotropijum bromid; inhibitori fosfodiesteraze IV, kao što su: cilomilast, roflumilast, i tetom-ilast.

[0036] Kompozicije iz pronalaska sadrže beklometazon dipropionat (BDP) kao aktivno sredstvo i kao dodatak na formoterol i glikopironijum bromid komponente. U tom izvođenju BDP je poželjno prisutan u formulaciji u količini od 0.07-0.41 % w/w poželjno 0,1-0,3 % w/w.

[0037] Kompozicije prema pronalasku mogu da se inhaliraju preko bilo kod poznatog MDI uređaja pod pritiskom. Poželjne doze pojedinačnih farmaceutski aktivnih komponenti formulacije zavise od identiteta komponente i tipa i ozbiljnosti stanja bolesti, ali su poželjno takva da se terapeutska količina aktivnog sastojka isporučuje u jednom ili dva aktiviaranja. Generalno govoreć i, doze aktivnog sastojka su u opsegu od oko 0.5 - 1000 µg po aktiviranju, npr oko 1-100 µg po aktiviranju, a ponekad i oko 5-50 µg po aktiviranju. Stručnoj osoba iz odgovarajuće oblasti je poznato kako da se odredi odgovarajuć a doza svakog pojedinačnog farmaceutski aktivnog sastojka.

[0038] U odnosu na fermoterol, doza je 1 do 25 µg po aktuaciji, poželjnije oko 5 do 15 µg po aktuaciji. U konkretnoj primeni doza formoterol fumarata je 6 ili 12 µg po aktuaciji.

[0039] U odnosu na glikopironium bromid, preferirajuća doza je oko 0.5-100 µg po aktuaciji, poželjnije da bude 1-40 µg po aktuaciji, i više poželjno oko 5-26 µg po aktivaciji. U jednoj specifičnoj primeni doza glikopronium bromida je 25 µg po aktuaciji.

[0040] Sa referencom na beklometazon dipropionat, doza je 50-250 µg po aktuaciji. U jednoj specifičnoj primeni doza beklometazon dipropionata je oko 50, 100, 200 µg po aktuaciji.

[0041] Farmaceutska formulacija pronalaska je napunjena u pMDI uređaj poznat u stanju tehnike. Spomenuti uređaj sadrži kanister za koji je pričvršćen merni ventil. Aktiviranjem mernog ventila omogućava se oslobađanje male količine proizvoda u obliku spreja.

[0042] Deo kanistera može biti od metala, naprimer aluminiuma, legure aluminiuma, nerđajućeg čelika ili eloksiranog aluminiuma. Alternativno, kanister može biti plastična posuda ili plastikom prevučena staklena posuda.

[0043] Metalni kanisteri mogu imati deo ili sve svoje unutrašnje površine obložene inertnim organskim omotačem. Primeri poželjnih prevlaka su epoksi-fenol smola, perfluorinaisani polimeri kao što perfluoroalkokialkan, perfluoroalkoksi-alkilen, kao što je poli perfluoroalkilen-tetrafluoroetilen (Teflon), fluorinisan etilen-propilen (FEP), polietar sulfon (PES) ili fluorovan-etilen-propilen polieterski sulfon (FEP- PES) mešavine, ili njihove kombinacije. Druge pogodne prevlake su poliamid, polimid, poliamideimid, polifenilen sulfid ili njihove kombinacije.

[0044] U određenoj primeni pronalaska može biti korišćen kanister kod koga je unutrašnja površina prevućena sa FEP-PES-om ili Teflonom.

[0045] U jednoj drugoj konretnoj primeni pronalaska može se koristiti kanister od nerđajućeg čelika.

[0046] Kontejner je zatvoren sa ventilom za doziranje, za isporuku dnevne terapeutski efektivne dozu aktivnog sastojka. Generalno ventilski merni sklop sadrži čauru koja ima otvor formiran u njemu, telo lajsne vezan za ferulu u kojoj se nalazi merna komora, a osnova se sastoji od jezgra i ekstenzije jezgra, kao produženje, unutrašnje i spoljašnje zaptivke oko merne komore, opruge oko jezgra, a da bi se sprečilo curenje propelanta kroz ventil.

[0047] Zaptivke i zaptivači oko mernog ventila mogu sadržati elastomere kao što su EPDM, hlorobutil guma, bromobutil guma, butil guma, ili neopren. EPDM gume su posebno poželjne. Merna komora, jezgro i ekstenzija jezgra su proizvedeni korišć enjem odgovaraju ć ih materijala kao što su nerđaju ć i čelik, poliester (npr. polibutilenetereftalat (PBT)), ili acetal. Opruga je proizvedena od nerđajuć eg čelika, uključuju ć i eventualno titanijum. Ferula može biti napravljena od metala, na primer, aluminijum legure aluminijuma, nerđajuć eg čelika ili eloksiranog aluminijuma. Pogodni ventili su dostupni od proizvođača kao što su Valoa , Bespak plc i 3M Neotechnic Ltd.

[0048] pMDI se aktivira mernim ventilom podesnim da isporuči zapreminu koja je izmedju 25 do 100 µl, poželjnije između 40-70 µl, i opciono oko 50 µl, ili oko 63 µl po aktivaciji.

[0049] Svaki ispunjen kanister je pričvršćen u podesni uređaj za kanalisanje pre nego se formira merni, dozni, inhaler za administriranje medikamenta u pluća pacijenta. Podesni kanalni uređaj sadrži, na primer, aktivirajući ventil i cilindrični ili konusni prolaz kroz koji se medikament isporučuje od napunjenog kanistera preko mernog ventila u usta pacijenta, npr. usni aktivator.

[0050] U tipičnom rasporedu ventil je smešten u blok brizgaljke koji ima otvor koji vodi do ekspanzione komore. Ekspanziona komora ima izlazni otvor koji se prostire u usta. U generalnom su podesni aktivacioni (izlazni) otvori koji imaju prečnik u opsegu od 0.15 - 0.45 mm i dužinu od 0.30 do 1,7 mm. Poželjno je da se koristi otvor koji ima prečnik od 0.2 do 0.44 mm , npr 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 i 0,42 mm.

[0051] U određenim primenama pronalaska, može biti korisno da se upotrebljava aktuator sa otvorima koji su prečnika u rasponu od 0.10 do 0.22 mm, u konkretnom od 0.12 do 0.18 mm, kao što su oni opisani u WO03/053501. Upotreba spomenutih finih otvora može takođe da poveća vreme generisanja oblaka i usled toga može da unapredi koordinaciju generisanja oblaka sa sporim udisanjem od strane pacijenta.

[0052] U cilju izbegavanja prodiranja vode u formulacije, može biti poželjno da se MDI proizvod dodatno obmota u fleksibilno pakovanje koje je vodootporno. Može takođe biti poželjno i da se se inkorporiše materijal sa pakovanjem koje je podesan da absorbuje propelant i korastvarač koji može da curi iz kanistera (tzv. molekularno sito).

[0053] Opciono MDI uređaji ispunjeni formulacijom pronalaska mogu se koristiti zajedno sa pogodnim pomoć nim uređajima radi upotrebe inhalatora. Spomenuti pomoć ni uređaji su komercijalno dostupni i u zavisnosti od njihovog oblika i veličine su poznati kao "spejseri", "rezervoari" ili "ekspanizone komore". Volumatic<TM>je, na primer, jedan od najčešć e poznatih i korišć enih rezervoara, dok je Aerochamber<TM>jedan od najčešć e koriš ć enih i poznatih tzv "spejsera". Pogodna ekspanizona komora je na primer predmet prijave WO 01/49350.

[0054] Formulacija pronalaska može se upotrebljavati i sa uobičajenim, na disanje aktivirajućim inhalerima, pod pritiskom, kao što su oni poznati pod registrovanim imenima Easi-Brethe<TM>i Autohaler<TM>.

[0055] Efikasnost MDI uređaja zavisi od funkcije doze koja se deponuje u odgovarajuće mesto u plućima. Depozicija je pod uticajem distribucije aerodimičkih čestica formulacije što može biti karakterisano in vitro kroz više parametara.

[0056] Aerodinamičke distribucije veličine čestica formulacije iz ovog pronalaska se mogu karakterisati korišć enjem tzv. Cascade Impactor-a u skladu sa procedurom opisanom u evropskoj farmakopeji 6. izdanje, 2009 (6,5), deo 2.09.18. Aparat E, radi pri brzini protoka u opsegu od 301/min do 1001/min ili Aparat D-Andersen Cascade Impactor (ACI), radi pri brzini protoka od 28.31/min. Taloženje leka na svakoj ACI ploči se određuje tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC).

[0057] Mogu se odrediti sledeć i parametri čestica emitovanih od MDI pod pritiskom:

i) srednja masa aerodinamičkog prečnika (MMAD) je prečnik oko kojeg su ravnomerno raspoređene aerodinamičke čestice velikog prečnika;

ii) isporučena doza se izračunava iz kumulativnog taloženja u ACI, podeljeno sa brojem aktuacija po eksperimentu; iii ) respirabilna doza (doza finih čestica=FPD) se dobija iz depozicije iz faze 3 (S3) za filtriranje (AF) od ACI, odgovara česticama prečnika ≤ 4,7 mikrona, podeljeno sa brojem aktivacija po eksperimentu;

iv) respirabilna frakcija (frakcije finih čestica = FPF) koja je odnos procenta između udisajne doze i isporučene doze.

v) "superfina" doza se dobija iz taloženje iz Faze 6 (S6) za filtriranje, a odgovara česticama prečnika ≤ 1.1 mikrona, podeljeno sa brojem aktivacija po eksperimentu;

[0058] Rastvori pronalaska su u stanju da obezbede, po aktuaciji pMDI uređaja u kome su sadržani, ukupni FPF koji je više od 40%, poželjnije iznad 50%, još poželjnije iznad 60%.

[0059] Štaviše, formulacije pronalaska su u stanju da obezbede, na aktiviranje, frakciju već u ili jednaku 30% od emitovanih čestica prečnika jednakog ili manje od 1.1 mikrona kao što je definisano po sadržaju faza S6-AF Andersen Cascade Impactora, u odnosu na ukupnu fine čestice doze, prikupljene u fazama S3-OS impaktora. Poželjno je da je deo emitovanih čestica prečnika koji je jednako ili manje od 1.1 mikrona već i od ili jednak 40 %, poželjnije ve ć i od 50 %, još poželjnije ve ć i od 60 %, najpoželjnije već i od 70% .

[0060] Prema daljim aspektima pronalaska ostvaren je metod punjenja aerosolnog inhalera sa kompozicijom pronalaska. Konvencionalni proizvođački metodi i mašine su dobro poznati u farmaceutskoj tehnici u vezi sa proizvodnjom aerosola i mogu biti upotrebljeni za pripremu doza u velikim količinama za komercijalnu proizvodnju napunjenih kanistera.

[0061] Prvi metod obuhvata:

a) pripremu rastvora glikopironium bromida, formoterol fumarata, beklometazon dipropionata u etanolu, mineralne kiseline, i propelant sadržavajući HFA na temperaturi od -50 do -60°C i na kojoa formulacija ne isparava; b) hladno punjenje inhalatora sa pripremljenim rastvorom; i

c ) postavljanje ventila na praznu posudu i presovanje.

[0062] Alternativni postupak obuhvata :

a) pripremu rastvora glikopironium bromida, formoterol fumarata i beklometazon dipropionata u etanolu i mineralnoj kiselini;

b) punjenje otvorene posude sa rastvorom za punjenje;

c) postavljanje ventila na posudu i presovanje; i

d) punjenje posude pod pritiskom sa HFA propelantom, kroz ventil.

[0063] Jedan dalji metod obuhvata:

a) pripremu rastvora glikopironium bromida, formoterol fumarata, beklametazon dipropionata i mineralne kiseline u etanolu, i HFA propelant, za upotrebu posude pod pritiskom;

b) postavljanje ventila na praznu posudu i presovanje;

c) punjenje pod pritiskom posude sa finalnom formulacijom rastvora kroz ventil.

[0064] U jednom izvođenju pronalaska, kiseonik se odstranjuje iz prostora aerosol kanistera, korišć enjem konvencionalnih tehnika, kako bi se dodatno stabilizovala formoterol komponenta, naročito na višem nivou koncentracija kiseline. Ovo se može postić i na različite načine u zavisnosti od metoda punjenje posude. Primera radi, crpljenje se može posti ć i vakuum presovanjem ili korišć enjem propelanta. U poželjnom rešenju, drugi metod punjenja kako je opisano gore je modifikovan da bi se uključilo odstranjivanje kiseonika u koraku (c) vakuum presovanja.

[0065] Upakovane formulacije iz ovog pronalaska su stabilne za duži vremenski period kada se čuvaju pod normalnim uslovima temperature i vlažnosti. U jednom poželjnom izvođenju upakovane formulacije su stabilne najmanje 6 meseci na 25°C i 60% RH, poželjnije najmanje 1 godinu, najpoželjnije je da bude najmanje 2 godine. Stabilnost se procenjuje merenjem sadržaja rezidualnosti aktivnog sastojka. "Stabilna" formulacija kao što je definisano ovde označava jedan residualni sadržaj, najmanje oko 85 %, poželjno najmanje oko 90 % , a najpoželjnije najmanje oko 95% rezidualnog sadržaja od svakog aktivnog sastojka u datom vremenskom trenutku, mereno HPLC UV VIS .

[0066] Optimalno stabilna formulacija zadovoljava specifikacije koje su definisane ICH Uputstvima Q1B ili CPMP/QWP/122/02 Rev.1 a što je relevantno za testiranje stabilnosti lekova u svrhu registracije leka.

[0067] Proizvod kombinacije po pronalasku može se koristiti za profilaksu ili u terapeutske svrhe ili za olakšanje simpotoma širokog spektra stanja, a u jednom aspektu pronalaska koji se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije kao medikamenta. U konkretnom, proizvod kombinacije po pronalasku je koristan u prevenciji ili tretmanu mnogih respiratornih poremećaja, kao što su astma svih vrsta ili hronične obstruktivne plućne bolesti (COPD).

[0068] Tako se jedan drugi aspekt pronalska odnosi na metod za prevenciju ili tretman respiratornih bolesti, kao što je COPD, obujvatajući administrairanje terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije prema pronalasku, pacijentu kod koga postoji potreba za tretmanom.

[0069] Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu farmaceutske kompozicije pronalska za terapiju ili paliativni tretman ili prevenciju respiratornih bolesti i njihovih simpotoma.

[0070] Respiratorni poremeć aji za koje se korišćenje farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska može takođe biti korisno su oni koji su od opstrukcije perifernih disajnih puteva okarakterisano kao posledica zapaljenja i prisustva sluzi, kao što je hronična opstruktivna bronhiolitiza, hronični bronhitis, emfizem, akutne povrede pluć a (ALI), cistična fibroza, rinitis, i kod odraslih ili kao akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).

PRIMERI

Primer 1

A) Stabilnost jednostruke, dvostruke ili trostruke kombinacije aerosolnog rastvora formulacije.

[0071] Studija je izvedena da se ispita stabilnost trostruke kombinacije formoterol fumarata (FF), glikopironium bromida (GLY) i beklometazon dipropionata (BDP) u vidu aerosolne formulaciji rastvora, u kanister pakovanju a pod različitim uslovima skladištenja:

Pored trostruke kombinacije, u studiju su uključene i dvostruke kombinacije (FF+BDP; FF+GLY) i pojedinačni agens (GLY) radi procene da li se potencijalne interakcije između aktivnih sastojaka takve da mogu da utiču na stabilnost leka. GLY, kao pojedinačni agens je formulisan sa i bez 1M HCI, da bi se procenio stabilizujuć i efekat kiseline.

[0072] Šarže/serije kompozicije su predstavljene u Tabeli 1:

Table 1

[0073] Uzorci serija su skladišteni u invertnom položaju pod sledećim uslovima i analizirana su 2 kanistera na sadžaj, u svakoj od tačaka provere (nakon 1, 2 i 3 meseca od skladištenja):

5°C

25°C/60% relativne vlažnosti (pooštreni uslovi skladištenja)

30°C/75% relativne vlažnosti.

40°C/75% relativne vlažnosti.

[0074] Preostali sadržaj aktivnog sastojka je meren korišć enjem standardnih hromatografskih protokola.

Rezultati

[0075]

Tabela 2

[0076] U pogledu upotrebe trostruke kombinacije, BDP i GLY kao sadržaja posude, sadržaj nije značajnije pod uticajem vremena i temperature. Suprotno, formoterol fumarat kao sadržaj posude zavisi od uslova skladištenja odnosno čuvanja: procenat ostatka u odnosu na nulto vreme se povećava sa vremenom i temperaturom. Nakon 3 meseca na 30°C/75% RH % ostatak je dostigao 92.5%; nakon 3 meseca na 40°C/75% RH povećanje je do 88.6%.

[0077] U pogledu dvostruke kombinacije koja se sastoji od FF GLY, videti Tabelu 3:

Tabela 3

[0078] GLY komponenta je ostala stabilna pod svim uslovima testiranja. Kao u trostrukoj kombinaciji, sadržaj formoterol fumarata je jako zavistan od vremena i temperature: nakon 3 meseca na 30°C/75% RH pad je na 91.5%; nakon 3 meseca na 40°C/75% RH je povećanje na 88.1%.

[0079] Suprotno, sadržaj formoterola u FF BDP duploj kombinaciji nije se rapidnije smanjio kroz vreme, pod bilo kojim različitim uslovima skladištenja. Ovo kontrasno posmatranje vodi ka zaključku da prisustvo GLY u kombinaciji sa formoterol fumaratom ima destabilizirajući efekat formoterol fumarata.

[0080] Utanovljeno je da formulacija sa jednim agensom koja sadrži GLY održava konstantan sadržaj u prisustvu 1 M HCl, ali je visoko zavisna od vremena i temperature skladištenja ako je kiselina izostavljena.

B) Analiza nečistoća/ degradacija proizvoda

[0081] Sve formulacije čuvane na 40°C/75% RH su testirane standardnim HPLC/UV VIS metodom za nehiralne nečistoće i degradaciju proizvoda aktivne komponente. MS detektor je korišćen da potvrdi molekularnu težinu detektovanih nečistoća/ degradacije proizvoda pronadjenih u posudama sa FF+ BDP i FF GLY BDP.

Rezultati:

[0082] Analizirano HPLC/UV metodom, formulacije koje sadrže oba FF i GLY imale su visok nivo degradacije proizvoda u odnosu na formoterol fumarat. Takodje je primećeno da se sa temperaturom povećava količina svake degradacije proizvoda.

[0083] Identifikovane su tri glavne degradacije proizvoda: DP1, DP2 i jedan nepoznat degradacioni proizvod (označen kao DP3). Dva od identifikovanih degradacionih proizvoda (DP1, DP2) su ranije pronađeni kao prisutni u formulacijama sličnim Foster<®>-u koji sadrži samo nizak nivo kiseline.

C) Titracija kiselinske komponente

[0084] Budući su stabilnost i nečistoća testiranih rezultata odmereni prema prisustvu kiseline u formulaciji kako bi se stavilizovao formoterol fumarat u prisustvu glikopironium bromida, pripremljena je serija trostrukih kombinacija formulacija sa dodavanjem 1M HCl i sa variranjem između 0.191 µg/µl i 0.254 µg/µl. U svakom paru uzoraka, jedan je imao uklonjen kiseonik, putem vakumskog pritiskanja a u cilju istraživanja uticaja kiseonika na proces degradacije.

[0085] Nakon 3 meseca na 25°C/60% RH, uzorci su analizirani na sadržaj ostatka i aktivnog sastojka u posudi. GLY i BDP komponente su bile stabilne za period od preko 3 meseca i imale su malu degradaciju. Rezultati za formoterol fumarat komponentu su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4

[0086] Poređenjem uzoraka iz kojih je uklonjen kiseonik, primećena je konstanta redukcija u procentima FF degradacije prozivoda kako je sadržaj kiseline povećan od 0.191 µg/µl do 0.222 i 0.234 µg/µl. Ukupna i individualne degradacija proizvoda prema ovim vrednostima kiseline je daleko manja od 1% u svakom od slučajeva i usled toga daleko ispod identifikovanog nivoa koji lek kvalifikuje za registraciju.

[0087] Ovi rezultati su takođe sugerisali da u odsustvu kiseonika pročišćavanje koncentracijom kiseline u koncentraciji koja je iznad 0.22 µg/µl je u suštini kontraproduktivno za stabilizaciju FF-a.

[0088] U suštini, na osnovu tekućih rezultata, dvostruka ili trostruka kombinacija proizvoda koji sadrži glikopironium bromid i formoterol fumarat (i opciono beklametazon dipropionat) može biti optimalno stavilizovana za kliničke i komercijalne svrhe uključivanjem 1 M HCl u količini između 0.191 i 0.234 µg/µl, poželjno između 0.19 i 0.23 µg/µl u rastvoru formulacije koja je prečišćena koseonikom.

Primer 2

Stabilizacija trostruke kombinacije formulacije aerosolnog rastvora

[0089] Istraživanje je izvedeno da se ustanovi stabilnost trostruke kombinacije formoterol fumarata (FF), glikopironium bromida (GLY) i beklametazon dipropionata (BDP) u formulaciji aerosolonog rastvora sa različitim nivoima 1M HCl da bi se procenio stablizirajući efekat kiseline, u konvencionalnoj aluminiuskoj posudi (sa ili bez uklanjanja kiseonika putem vakumskog presovanja).

[0090] Serije/šarže kompozicija su sumirane u Tabeli 5:

Tabela 5

[0091] Serije uzoraka su skladištene na 25°C/60% relativne vlažnosti (pojačani uslovi skladištenja) u okrenutom položaju i dva kanistera su analizirana na sadržaj, na svakoj tački kontrole (nakon 1, 2 i 3 meseca od skladištenja).

[0092] Sadržaj ostatka od svakog aktivnog sastojka je meren upotrebom standardnih hromatografskih protokola.

[0093] Rezultati nakon 3 meseca čuvanja su navedeni u sledećoj Tabeli 6, gde su za svaku formulaciju, pored referetnog broja, unete oznake, V za vakumsko presovanje i N za normalno presovanje (bez da se odstranjuje kiseonik).

Tabela 6: Rezultati testiranja stabilnosti za formulacije iz Tabele 5

[0094] Eksperiment je pokazao da koncentracije 1M HCl veće od 0.230 povećavaju formiranje degradacionog proizvoda, a u konkretnom DP3, u formulaciji sa normalnim presovanjem. Vakumsko presovanje dopušta da se izbegne formiranje degradiacionog proizvoda, u konkretnom DP3, a do koncentracije 1M HCl od 0.243.

[0095] U suštini tekući rezultati potvrđuju da trostruka kombinacija proizvoda koja sadrži glikopironium bromid, formoterol fumarat i beklametazon dipropionat može biti optimalno stabilizovana za kliničke i komercijalne svrhe dodavanjem 1M HCl u količini koja je između 0.19 i 0.243 µg/µl, poželjnije između 0.19 i 0.230 µg/µl u formulaciji rastvora presovanoj bez uklanjanja kiseonika a između 0.19 i 0.243 kada je je presovanje uz ukljanjanje kiseonika.

Claims (8)

Patentni zahtevi:

1. Farmaceutska kompozicija formulacije rastvora pogodna za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom, koja sadrži:

(a) glikopironijum bromid u dozi u opsegu od 0,5-100 µg po aktuaciji;

(b) formoterol ili njegova so u dozi u opsegu od 1-25 µg po aktuaciji; i

(c) beklometazon dipropionat u dozi u opsegu od 50-250 µg po aktuaciji;

rastvoren u HFA propelantu i ko-rastvaraču, naznačeno time što pomenuta kompozicija sadrži količinu od 1M HCl u opsegu 0,1 - 0,245 µg/µl, pri čemu kompozicija ne sadrži ekscipijente osim ko-rastvarača, propelanta i stabilizirajuć u količinu kiseline i pri čemu je korastvarač etanol u opsegu koncentracije od 5 do 25% (w/w).

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu (a) glikopironijum bromid ima dozu u opsegu od 5-26 µg po aktiviranju i (b) formoterol ili njegova so je u dozi u opsegu od 5-15 µg po aktuaciji.

3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu (a) glikopironijum bromid je u dozi od 25 µg po aktuaciji i (b) formoterol fumarat je u dozi od 6 ili 12 µg po aktuaciji.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja je suštinski očišć ena od kiseonika.

5. Aerosolni kanister koji sadrži farmaceutsku kompoziciju kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva.

6. Kanister prema patentnom zahtevu 5 iz kojeg je kiseonik u glavnom prostoru suštinski uklonjen.

7. Metod punjenja kanistera kako je definisano u patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, koji sadrži korake od:

(a) pripreme rastvora glikopironijum bromida, formoterol fumarata i beklometazon dipropionata u korastvaraču kome je dodat 1M HCl, u količini od 0,1-0,245 µg/µl konačnog rastvora, pri čemu je korastvarač etanol u rasponu koncentracije od 5 do 25% (w/w);

(b) punjenje aerosol kanistera navedenim rastvorom;

(c) postavljanje ventila na limenku i vakuum presovanje; i

(d) punjenje kontejnera pod pritiskom sa HFA propelantom kroz ventil.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4 za upotrebu u prevenciji ili lečenju astme i COPD.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5