RS54275B1 - Vodeni 2,6-diizopropilfenol farmaceutski sastavi - Google Patents

Abstract

Vodena propofol formulacija, naznačena time, što sadrži:a. blok kopolimer;b. polietilen glikol (PEG);c. 0,5 do 2% (w/v) propilen glikol; id. 2,6-diizopropilfenol.Prijava sadrži još 33 zavisna patentna zahteva.

Description

STANJE TEHNIKE

Jedinjenje 2,6-diizopropilfenol (propofol) je dobro poznato anestetičko sredstvo. Početak anestezije se uveliko kontroliše brzinom difuzije leka kroz krv-mozak barijeru. Propofol je lipofiličan i ovo pomaže jedinjenju da obezbedi brzo anestetičko dejstvo. Ipak, lipofiličnost vraća propofol, tačan na sobnoj temperaturi, relativno nerastvorljiv u vodi. Kao rezultat, propofol se uobičajeno daje (direktno u krvotok bilo infuzijom ili putem bolus ubrizgavanja) kao ulje-u-vodi emulzija, koja sadrži lipidnu komponentu. Lipidi su, ipak, dobri supstrati za bakterijski rast i mogu takođe biti nekompatibilni sa prezervativima koji su bar donekle rastvorljivi u vodi kao što je benzil alkohol. Dalje, parenteralno davanje velikih zapremina lipidnih emulzija ili davanje lipidnih emulzija tokom produženih perioda vremena može rezultirati u hiperlipidemiji.

Uprkos nedostatcima ulje-u-vodi emulzija, propofol je uspešan anestetik i komercijalno je dostupan kao Diprivan<®>emulzija za ubrizgavanje (AstraZeneca; Diprivan® je žig Imperial Chemical Industries PLC) za davanje ljudima. Propofol se takođe nalazi na tržištu za veterinarsku upotrebu kao Rapinovet™ anestetik injekcija (Schering-Plough Animal Heath Corp.; Rapinovet™ je žig Schering-Plough Veterinary Corp.) i kao PropoFlo™ anestetik injekcija (Abbott Laboratories; PropoFlo™ je žig Abbott Laboratories).

Diprivan"emulzija za ubrizgavanje je bela, ulje-u-vodi emulzija koja sadrži, dodatno sa 10 miligrama propofola po mililitru emulzije, 100 mg soja-ulja /mL, 22,5 mg glicerin/mL, 12mg jaje lecitinin/mL, 0,005% dinatrijum edetat, i natrijumhidroksid. Diprivan<*>emulzija za ubrizgavanje je naznačena kao parenteralni proizvod za davanje kao jedna doza. Diprivan<35>sadrži dinatrijum edetat da zaustavi rast mikroorganizama zbog eventualne slučajne spoljašnje kontaminacije. Diprivan" , ipak, i dalje može da podrži rast mikroorganizama. Kao što je priznato u umetku proizvoda, postoje izveštaji u kojima je propust da se upotrebi antiseptička tehnika kada se rukuje sa emulzijom povezan sa mikrobskom kontaminacijom i povezan sa medicinskim komplikacijama. Cevi i neupotrebljene porcije Diprivan'°-a treba da se odbace posle 12 sati pošto postoji potencijalni mikrobski rast. Diprivan" mora biti uskladišten na usko određenoj temperaturi u rasponu od 4 do 22°C. (Diprivan<®>Injectable Emulsion Product Insert, AstraZeneca

(2001)).

PropoFlo™ anestetik injekcija je ulje-u-vodi emulzija koja sadrži, dodatno sa 10 miligrama propofola po mililitru emulzije, 100 mg soja-ulja/mL, 22,5 mg glicerin/mL, 12mg jaje lecitinin/mL i natrijumhidroksid. Kao i Diprivan ", PropoFlo™ je sposoban da podrži rast mikroorganizama. Propust da se isprate aseptičke procedure može rezultirati u mikrobskoj kontaminaciji i povezanim medicinskim komplikacijama. Neupotrebljeni delovi PropoFlo™ treba da se uklone u okviru 6 sati od ulaska ampule. (PropoFlo™ Anesthetic Injection Product insert, Abbott Laboratories (1998)). Rapinovet™ anestetik injekcija je bela, ulje-u-vodi emulzija koja sadrži, dodatno sa 10 miligrama propofola po mililitru emulzije, 100 mg soja-ulja /mL, 22,5 mg glicerin/mL, 12mg jaje lecitinin/mL, 0,25 mg natrijum metabisulfita/mL, i natrijumhidroksid. Kao i Diprivan'" i PropoFlo™, Rapinovet™ je sposoban da podrži rast mikroorganizama. (Rapinovet™ Anesthetic Injection Product Insert, Schering-Plough Animal Health

(2000)).

SUŠTINA PRONALASKA

Sadašnji pronalazak se odnosi na vodene farmaceutske sastave koji sadrže 2,6-diizopropilfenol (odnosno, propofol). Sastav sadašnjeg pronalaska sadrži propofol i jedan ili vieš inertnih punilaca u vodenoj smeši. Sastavi koji sadrže propofol su pretpostavljeno sterilni i daju se parenteralno bilo kojoj životinji, uključujući ljude. Sastavi su hemijski i fizički stabilni u uslovima prirodne okoline širokog raspona. Sastavi ovog pronalaska mogu sadržati GRAS inertni punilac ili prečišćeni poloksamer, amonijumacetat, benzalkonijum hlorid, benzetonijimhlorid, benzil alkohol, Brij 35, Brij 97, kalcijum gluceptat, hlorobutanOL, cremophor EL, deoksiholat, dietanolamin, etanol, gama ciklodekstrin, glicerin, laktobioničnu kiselinu, lizin, magnezijumhlorid, metilparaben, PEG 1000, PEG 300, PEG 3350, PEG 400, PEG 600, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, poloksamer 407, polioksietilen 100 stearat, polioksietilen 40 stearat, polioksietilen 50 stearat, polisorbat 20, polisorbat 80, povidon, propilen glikol, natrijum-acetat, vitamin E TPGS, natrijumbenzoat, natrijumtartrat.

Dodatno, u nekim realizacijama, sastavi ovog pronalaska mogu sadržati antimikrobska sredstva, modifikatore toničnosti, površinska sredstva, pH modifikatore, kiseline, baze, ili drugi anestetik.

U sledećem aspektu, sadašnji pronalazak je usmeren delom na sterilni vodeni farmaceutski sastav koji sadrži 2,6-diizopropilfenol; i jedan ili više inertnih punilaca pri čemu je sastav suštinski oslobođen od estara glicerina iz medijuma ili dugog lanca masnih kiselina.

Dodatno, u jednoj realizaciji, otkriven je sterilni vodeni farmaceutski sastav koji sadrži 2,6-diizopropilfenol, i jedan ili više inertnih punilaca pri čemu je propofol koeficijent podele crvena krvna zrnca-krvna plazma, Kp, za sastav bar dvostruk Kp dobijen nakon davanja konvencionalne propofol emulzije pod istim uslovima isporuke.

Sadašnji pronalazak takođe se odnosi na postupke davanja 2,6-diizopripilfenola subjektu kome je neophodna anestezija koji se sastoje od intravenozne isporuke subjektu jednog od gore pomenutih sterilnih vodenih farmaceutskih sastava. Sa prednostima, u jednoj realizaciji, pronalazak je takođe usmeren na postupak isporuke propofola subjektu kome je neophodna anestezija, postupak koji se sastoji od davanja humanom ili veterinarskom pacijentu sterilnog vodenog farmaceutskog sastava, sastava koji sadrži (a) 2,6-dizopropilfenol i (b) jedan ili više inertnih punilaca pri čemu je propofol koeficijent podele crvena krvna zrnca-krvna plazma, Kp, za sastav bar dvostruk Kp dobijen nakon davanja konvencionalne propofol emulzije pod istim uslovima isporuke.

Neophodni su propofol farmaceutski sastavi za parenteralno davanje koji ne sadrže materijale koji lako podržavaju rast mikroorganizama, kao što su lipidi. Neophodni su poboljšani propofol sastavi koji specifično minimiziraju bakterijski rast. Dalje, poželjno je da takvi sastavi prikažu i fizičku i hemijsku stabilnost u širokom rasponu uslova prirodnog okruženja. Još dalje, sastavi sadrže nisku koncentraciju inertnih punilaca ili aditiva tako da su ublaženi neželjeni sporedni efekti povezani sa inertnim puniocem. Dalje, postoji potreba za propofol sastavima koji poseduju povišenu fizičku i/ili hemijsku stabilnost ili da prikazuju stabilnost tokom produženog vremena trajanja. Potreba takođe postoji za postupkom davanja propofola pacijentu kome je neophodna anestezija koja minimizira i, pretpostavljeno, eliminiše skupe mere koje se moraju preduzeti da se obezbedi sterilnost konvencionalnih propofol sastava. Još dalje, poželjno je formulisati anestetičke sastave koji sadrže antioksidantsku aktivnost da se smanje dejstva ishemičnih događaja tokom hirurških ili drugih procedura pri tome pojačavajući oporavak.

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1 su utvrđene srednje koncentracije propofola u plazmi i krvi (u ng/mL) spram vremena (u minutima) nakon davanja bolusa kada se daju jedanput intravenozno dva nova propofol sastava (C i D) i Diprivan 1 emulzija za ubrizgavanje kao kontrole (doze od 10 mg/kg) Sprague-Dawley muškim pacovima.

Slika 2 su grafički podaci srednjih predviđenih koncentracija propofola (u ng/mL) u crvenim krvnim zrncima (RBC) spram vremena (u minutima) nakon intravenoznih doza novog propofol sastava koje se daju jedanput

(10 mg/kg), formulacije C (-•-), i komercijalno dostupne propofol emulzije, Diprivan® emulzije za ubrizgavanje (-o-), u muškim Sprague-Dawley pacovima.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Sadašnji pronalazak se odnosi na vodene farmaceutske sastave koji sadrže 2,6-diizopripilfenol (propofol). Sastavi sadašnjeg pronalaska sadrže propofol i jedan, dva, tri, četiri ili više inertnih punioca kao vodenu smešu. Sastavi koji sadrže propofol su pretpostavljeno bistri, providni i sterilni i parenteralno se daju bilo kojoj životinji, uključujući ljude. Sastavi su hemijski i fizički stabilni u širokom rasponu uslova prirodne okoline. U pretpostavljenim realizacijama, mikrobski rast je značajno sporiji kada se uporedi sa takvim rastom kod konvencionalnih sastava koji sadrže lipid, posebno emulzijama (n.pr., emulzije koje sadrže triacilglicerin i/ili fosfolipid).

Pojam "sastav", kako se ovde koristi, se odnosi na smešu koja sadrži propofol kao aktivni sastojak i bar jedan inertni punilac. Sastavi sadašnjeg pronalaska se mogu karakterisati, na primer, njihovom homogeničnošću makrorazmere. Homogeničnost sastava makrorazmere se karakteriše nedostatkom vidnog odvajanja faze. Konvencionalne propofol emulzije su mlečno bele po izgledu ukazujući na prisustvo odvojenih faza. Uljane kapljice koje rasipaju svetlost u konvencionalnim emulzijama su otprilike veličine jednog mikrona. Sastavi sadašnjeg pronalaska su bistri ili ponekad blago zamagljeni ali ipak providni. Homogeničnost makrorazmere može se proceniti vizualnom inspekcijom golim okom. Bez želje da se bude ograničen u bilo kojoj određenoj teoriji, verovatno je bistrina i/ili providnost ovih sastava ukazuje da postoji propofol solvatacija u značajno manjim strukturama od onih kod sadašnjih konvencionalnih sastava, posebno, ulje-u-vodi propofol emulzijama. Prijavioci zasnivaju svoja verovanja na rezultatima dinamičkih merenja rasipanja svetlosti što ukazuje na prisustvo čestica nano-razmere u sastavima trenutnog pronalaska tako što je rasipanje svetlosti minimizirano i sistem se pojavljuje kao homogeni sastav.

Veruje se da sastavi koji održavaju bistrinu vizuelne inspekcije tokom produžene vremena trajanja poseduju veći stepen termodinamičke stabilnosti od one koju poseduju konvencionalne propofol emulzije. Generalno, rastvori i smeše koji imaju visoki stepen termodinamičke stabilnosti teže da održe čestice ili aglomerate čestica u rastvoru ili da sačuvaju njihovu suspenziju u tečnosti tokom značajnih perioda vremena i/ili pod uslovima koji ne teže da favorizuju kontinuiranu solvataciju ili suspenziju. Na primer, sastavi kao što su rastvori ili suspenzije koje nisu termodinamički favorizovane će na kraju prikazati odvajanje faza kao što je taloženje rastvorene ili suspendovane materije. Uslovi prirodnog okruženja mogu biti odabrani da se održe termodinamički nefavorizovana stanja tokom dužih perioda vremena. Na primer, zamrzavanje se često koristi da se pomogne u održavanju suspenzije čestica u emulziji.

Tipično, sastavi sadašnjeg pronalaska održavaju solvataciju ili suspenziju njihovih komponentni aktivnog sastojka i inertnih punilaca tokom produženih perioda vremena (n.pr., bar toliko dugo koliko i konvencionalne ulje-u-vodi propofol emulzije) ili pod uslovima koji više neodgovarajući za termodinamičku stabilnost (n.pr., pri višim temperaturama). Na primer, sastavi prikazuju golim okom vizuelnu bistrinu pri sobnoj temperaturi tokom produženog vremena trajanja. Ovi sastavi se skladište na temperaturama do oko 40°C do oko 8 nedelje bez očiglednog odvajanja faza. Odvajanje faze se može utvrditi mikroskopski, putem rasibanja svetlosti ili nefelometrije, ili putem drugih odgovarajućih postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Realizacije sadašnjeg pronalaska uključuju: vodeni propofol rastvor koji sadrži jedno od sledećeg.

a) bar 1%, b) bar 1,5%, ili c) bar 2% (w/v) propofol; pri čemu se ukupni propofol degradanti rastvora održavaju na jednoj od sledećih: a) 4°C, b)

8°C, c) 25°C, d) 40°C, ili e) 60°C; na bilo 65% ili 755 relativnoj vlažnosti; tokom jednog od sledećeg: 4 nedelje, 8 nedelja, 13 nedelja, 26 nedelje, ili 1 godine; pri čemu su ukupni propofol degradanti jedno od sledećeg: manje od 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5%, 0,25%, 0,1%, 0,05%, 0,01% ukupnih propofol degradanata, ili ih nije moguće primetiti. Svaka od prethodnih kombinacija 1) procenta propofola, 2) temperature, 3) procenta relativne vlažnosti, 4) vremena, i 5) procenta ukupnih degradanata su uključene u sadašnji pronalazak kao individualne vrste i za njih se kao takve može tražiti zaštita.

"Inertni punilac" ili "aditiv", kao oni pojmovi koji se ovde pominju, se odnose na materijal koji se sadrži u sastavu bilo osim primarnog aktivnog sastojka (odnosno, propofola) ili vode. Inertni punioci ili aditivi mogu biti inertni ili mogu hemijski ili fizički uticate na druge komponente sastava. Inertni punioci ili aditivi mogu takođe imati svoje aktivne osobine. Inertni punioci mogu da uključe, ali nisu limitirani na, površinska aktivna sredstva (n.pr., surfaktante, emulgatore, deterdžente, vezivna sredstva i sredstva za vlaženje), soli, polimeri, rastvarači, antimikrobna sredstva, prezervativi, punioci, dijagnostička sredstva, šećeri, alkoholi, kiseline, baze, i puferi. Sastavi propofola dalje sadrže aktivna sredstva kao dodatak propofolu kao

što su, na primer, anestetična i/iii antiokdidantska sredstva. Alternativno, propofol sastavi se istovremeno daju sa sastavima koji sadrže dodatna aktivna sredstva kao što su, na primer, anestetička i/ili antioksidantska sredstva.

Pretpostavljeno, sastavi imaju redukovane koncentracije inertnih punilaca koji promovišu i/ili potpomažu mikrobski rast upoređeno sa konvencionalnim propofol emulzijama ili su suštinski oslobođeni od inertnih punilaca koji promovišu mikrobski rast. U nekim realizacijama, sastavi su suštinski oslobođeni od lipida i/ili ulja. U drugim realizacijama, sastavi su oslobođeni ili suštinski oslobođeni od estara medijuma ili dugog lanca masnih kiselina (n.pr., oko C6do oko C25masne kiseline) kao što su glicerin estri medijuma ili dugi lanac masnih kiselina (n.pr., mono-, di-, ili triacilglicerini). Pretpostavljeno, sastavi trenutnog pronalaska su suštinski oslobođeni od triacilglicerina kao što su, na primer, oni koji se sadrže u biljnim uljima (n.pr., soja, ricinusovo, suncokretovo, i kikiriki ulje). U sledećoj realizaciji, sastavi su suštinski oslobođeni od fosfolipida (n.pr., prirodno nastalih fosfolipida ili fosfolipida koji se sintetički prozvode ili modifikuju).

Pojam "suštinski oslobođen", kako se to ovde koristi, odnosi se na sastave koji sadrže naznačenu komponentu u samo manjim količinama, na primer, kao nečistoća koja prati sledeću komponentu ili kao nečistoću proizvedenu postupkom degradacije. Sastavi koji su suštinski oslobođeni od komponente sadrže tu komponentu u minimalnim koncentracijama, na primer, manje od oko 3%, manje od oko 1%, pretpostavljeno manje od oko 0,5%, poželjnije manje od oko 0,1%, ili čak poželjnije manje od oko 0,05%

(w/v) kao što je manje od oko 0,01% (w/v).

Generalno, koncentracija inertnih punilaca treba da bude što je manje moguća da se minimizira rizik neželjenih efekata koje proizvode inertni punioci. U nekim realizacijama, koncentracija inertnog punioca je otprilike jednaka sa ili manja od oko 60%, manja od 50%, manja od 40%, manja od 30%, manja od 29%, manja od 28%, manja od 275, manja od 265, manja od 25%, manja od 24%, manja od 23%, manja od 22%, manja od 21%, manja od 20%, manja od 19%, manja od 18%, manja od 17%, manja od 16%, manja od 15%, manja od 14%, manja od 13%, manja od 12%, manja od 11%, manja od 10%, manja od 9%, manja od 85, manja od 7%, manja od 6%, manja od 5%, manja od 4%, manja od 3%, (w/v). Niske ukupne koncentracije inertnog punioca su pretpostavljene kao što su, na primer, ukupne koncentracije inertnog punioca manje od oko 10%, manje od oko 15% ili oko 20% (w/v).

Praksa sadašnjeg pronalaska obezbeđuje nekoliko posebnih prednosti nad konvencionalnim propofol sastavima, posebno, formulacije emulzija. U jednom aspektu, sadašnji pronalazak se odnosi na sastave koji sadrže propofol, i njihovo davanje pacijentu kome je neophodna anestezija, koji ne sadrže triacilglicerine. U sledećem aspektu, sastavi koji sadrže propofol ne sadrže fosfolipide. Takvi sastavi eliminišu supstrat od bakterijskog rasta koje ovi lipidi mogu da obezbede. Nasuprot tome, ulje-u-vodi emulzije konvencionalnih propofol emulzija sadrže lipide kao što su, na primer, soja-ulje i lecitin koji su sposobni da podrže rast mikroorganizama. Konvencionalne propofol formulacije, sastavljene od lipida, glicerina, i velikih količina vode u izotoničnom okruženju sa neutralnim do alkalnim pH, obezbeđuju medijum koji je vrlo pogodan za rast mnogih mikroorganizama. Kao takve, ove ulje-u-vodi emulzije zahtevaju stroge uslove rukovanja, davanja, i skladištenja. Redukovanjem ili suštinski eliminisanjem prisustva triacilglicerina i drugih lipida koji podržavaju mikroorganizme i obezbeđivanje fizičke i hemijske stabilnosti, sastavi sadašnjeg pronalaska dopuštaju veću fleksibilnost u rukovanju, davanju i skladištenju. Manje restriktivni uslovi rukovanja i skladištenja dopuštaju poboljšane i proširene opcije davanja, na primer, u udaljenim mestima u kojima se naprave bolnički uslovi. Dalje, sastavi sadašnjeg pronalaska, sa redukovanim ili sastavom bez lipida, minimiziraju, ukoliko ne eliminišu, potencijal da doprinesu ili izazovu hiperlipidemiju.

Vodeni propofol sastavi pronalaska obezbeđuju neke prednosti nad drugim vodenim formulacijama.

Vodeni propofol sastavi pronalaska minimiziraju ili čak eliminišu zahteve za antimikrobskim sredstvima, kao što je dinatrijum edatat, ili prezervativima kao što je benzil alkohol da se zaustavi rast mikroorganizama. Dodatno, ovi sastavi dopuštaju veću fleksibilnost i efikasnost u davanju i pakovanju. Na primer, sastavi sadašnjeg pronalaska dopuštaju pakovanje koje sadrži višestruke doze za razliku od jediničnog oblika doze trenutnih komercijalnih propofol emulzija koje se zahtevaju za brige sterilnosti. Prednost je da, praksa sadašnjeg pronalaska dopušta povlačenje višestrukih doza iz jednog suda tokom produženog vremena trajanja., Praksa sadašnjeg pronalaska takođe sa prednostima dopušta upotrebu cevi i otvorenih porcija propofol sastava tokom produženog vremena trajanja,n.pr., duže nego trenutno proporučenih 12 sati, koji su trenutno mogući upotrebom konvencionalnih propofol sastava kao što je Diprivan<R>emulzija za ubrizgavanje.

U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska vodeni propofol sastavi sadrže antimikrobsko sredstvo, kao što je dinatrijum edetat, metabisulfat, ili prezervative kao što je benzil alkohol, ili antioksidant kao što je cistein ili njegova so da se zaustavi rast mikroorganizama. U ovoj realizaciji, sastavi sadašnjeg pronalaska sadrže mikrobiostatik, mikrobicidal, prezervativ, ili antioksidant (n.pr., cistein ili njegova so) u koncentraciji koja je dovoljna da se prikaže mikrobiostatička ili mikrobicidalna aktivnost spram onih mikroorganizama za koje je najverovatnije da će kontaminirati propofol sastave. Dalja realizacija uključuje sterilni farmaceutski sastav za parenteralno davanje koji sadrži vodeni rastvor propofola, i koji dalje opciono sadrži mikrobiostatik, mikrobicidal, prezervativ, ili antioksidant kao što je cistein (ili njegova so), EDTA, metabisulfit, i pri čemu je navedeni vodeni propofol rastvor dovoljan da spreči ne više od 10-puta povećanje u rastu, ili koji će podržati ne više od 10-puta povećanje u rastu, svakeStaphylococcus aureusATCC 6538,Escherichia coliATCC 8739,Pseudomonas aeruginosaATCC 9027 iCandida albicans ATCC10231 tokom bar 24 sata mereno putem testa gde je dodata oprana suspenzija svakog navedenog organizma da se odvojeni alikvot navedenog sastava pri otprilike 50 jedinica koje formiraju koloniju po ml_, pri temperaturi u rasponu od 20°C do 25°C, nakon čega se alikvoti inkubiraju na 20°C do 25°C tokom 24 sata i nakon čega se testiraju na broj tih mikroorganizama sposoban za život. Sledeća realizacija uključuje postupak za proizvodnju anestezije u toplokrvnoj životinji koji se sastoji od parenteralnog davanja navedenoj životinji kojoj je to potrebno anestetički efektivne količine sterilnog farmaceutskog sastava koji sadrži vodeni rastvor propofola, i sastav koji dalje opciono sadrži mikrobiostatik, mikrobicidal, prezervativ, ili antioksidant kao što je cistein (ili njegova so), EDTA, ili metabisulfit, i pri čemu je navedeni vodeni propofol rastvor dovoljan da se spreči ne više od 10-puta povećanje u rastu, ili koji će podržati ne više od 10-puta povećanje u rastu, svakeStaphylococcus aureusATCC 6538,Escherichia coliATCC8739,Pseudomonas aeruginosaATCC 9027 iCandida albicansATCC 10231 tokom bar 24 sata mereno putem testa gde je dodata oprana suspenzija svakog navedenog organizma da odvojeni alikvot navedenog sastava pri otprilike 50 jedinica koje formiraju koloniju po ml_, pri temperaturi u rasponu od 20°C do 25°C, nakon čega se alikvoti inkubiraju na 20°C do 25°C tokom 24 sata i nakon čega se testiraju na broj navedenih organizama sposoban za život.

U sadašnji pronalazak su uključene realizacije gde je cistein ili njegove soli prisutan u vodenom propofol rastvoru pri koncentraciji od oko 0,01 do oko 2,0, 0,25 do oko 1,5, 0,5 do oko 1,25, ili 0,7 do oko 1,0, procenata (w/v), ili manje od 5, manje od 4, manje od 3, manje od 2, manje od 1,75, manje od 1,5, manje od 1,25, manje od 1,1, manje od 1,0, manje od 0,9, manje od 0,8, manje od 0,7, manje od 0,6, manje od 0,5, manje od 0,4, manje od 0,3 ili manje od 0,2 procenta (w/v).

U nekim realizacijama, vodeni sastavi sadašnjeg pronalaska sadrže propofol i bar jedan, bar dva, bar tri, ii bar četiri inertna punioca. U jednoj realizaciji, propofol je prisutan u koncentraciji od oko 1 do oko 25 miligrama po mililitru sastava, više od 1 mg/mL, više od 2 mg/mL, više od 3 mg/mL, više od 4 mg/mL, više od 5 mg/mL, višeo od 6 mg/mL, više od 7 mg/mL, više od 8 mg/mL, više od 9 mg/mL, više od 10 mg/mL, više od 11 mg/mL, više od 12 mg/mL, više od 13 mg/mL, više od 14 mg/mL, više od 15 mg/mL, više od 16 mg/mL, više od 17 mg/mL, više od 18 mg/mL, više od 19 mg/mL, više od 20 mg/mL, više od 21 mg/mL, više od 22 mg/mL, više od 23 mg/mL, više od 24 mg/mL, više od 25 mg/mL, više od 26 mg/mL, više od 27 mg/mL, više od 28 mg/mL, više od 29 mg/mL, više od 30 mg/mL, više od 31 mg/mL, više od 32 mg/mL, više od 33 mg/mL, više od 34 mg/mL, više od 35 mg/mL, više od 36 mg/mL, više od 37 mg/mL, više od 38 mg/mL, više od 39 mg/mL, više od 40 mg/mL, više od 41 mg/mL, više od 42 mg/mL, više od 43 mg/mL, više od 44 mg/mL, više od 45 mg/mL, više od 46 mg/mL, više od 47 mg/mL, više od 48 mg/mL, više od 49 mg/mL, više od 50 mg/mL, više od 60 mg/mL, više od 70 mg/mL, više od 80 mg/mL, više od 90 mg/mL, ili više od 100 mg/mL). Alternativno prisutno je, između oko 5 do oko 20, oko 5 do oko 15, ili oko 8 do oko 12 miligrama propofola po mililitru sastava. Pretpostavljeno, propofol je prisutan sa oko 9 do oko 11 miligrama po mililitru sastava, na primer, oko 10 mg/mL, ili oko 15 mg/mL, ili oko 20 mg/mL, ili oko 25 mg/mL. Alternativno, propofol sastavi mogu biti izraženi kao procenat propofola težina/zapremina (w/v). Na primer, sastavi pronalaska mogu imati propofol sastave od bar 0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 3,0, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ili 25 procenata (w/v), ili 0,5 do oko 2,4, oko 0,5 do oko 2, oko 0,5 do oko 1,5, oko 0,8 do oko 1,2, ili , pretpostavljeno, oko 0,9 do oko 1,1 procenata (w/v).

Dalje realizacije pronalaska uključuju, vodene propofol sastave koji sadrže bar oko 1%, 1,5%, 2% ili 2,5% rastvorenog propofola i inertnog punioca odabranog iz grupe koja sadrži: amonijumacetat, benzalkonijum hlorid, benzetonijimhlorid, benzil alkohol, Brij 35, Brij 97, kalcijum gluceptat, hlorobutanOL, cremophor EL, deoksiholat, dietanolamin, etanol, gama ciklodekstrin, glicerin, laktobioničnu kiselinu, lizin, magnezijumhlorid, metilparaben, PEG 1000, PEG 300, PEG 3350, PEG 400, PEG 600, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, poloksamer 407, polioksietilen 100 stearat, polioksietilen 40 stearat, polioksietilen 50 stearat, polisorbat 20, polisorbat 80, povidon, propilen glikol, natrijum-acetat, vitamin E TPGS, natrijumbenzoat, natrijumtartrat.

Inertni punioci, kao što je gore pomenuto, se odnose na one materijale koji se sadrže u sastavu osim primarnog aktivnog sastojka ili vode. Pretpostavljeno, inertni punioci pogodni za ubrizgavanje u životinju, posebno, čoveka. Odgovarajući inertni punioci uključuju, ali nisu limitirani na, benzalkonijum hlorid; cremophor EL; poloksamer 338; poloksamer 407; saharin natrijum; polioksietilen 20 sorbitan monooleat (odnosno, Polisorbat 80 ili Tvveen 80, Tvveen* je žig ICI Americas, Inc.); natrijum deoksiholat; D-a//a-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (odnosno, vitamin E TPGS, Eastman Chemical Co.); poloksamer 237; poloksamer 188; polietilen glikol 40 stearat (odnosno, PEG-40 stearat); propilen glikol; i polietilen glikol 400 (odnosno, PEG-400).

Dodatno inertnim puniocima koji su gore opisani, sastavi dalje sadrže limunovu kiselinu ili njenu so. Bez da se drži do određene teorije, prijavioci veruju da limunova kiselina ili njena so u sastavima sadašnjeg pronalaska prikazuje antioksidantske i/ili helatujuće osobine. Prijavioci su otkrili da sastavi koji sadrže limunovu kiselinu ili njenu so poseduju neočekivano visok stepen stabilnosti 2,6-diizopripilfenola. Takođe, prijavioci su otkrili da sastavi koji sadrže askorbinsku kiselinu ili njene soli neočekivano pokazuju značajnu degradaciju 2,6-diizopropilfenola. Tako je limunova kiselina ili njena so dodata sastavima sadašnjeg pronalaska radi svojih povoljnih dejstava uključujući ali ne limitirajući na modifikovanje pH i/ili obezbeđivanje ili pojačavanje (a) antioksidantskih karakteristika, (b) helatujućih dejstava sastava, i/ili (c) stabilnosti inertnog(ih) punioca kao što je, na primer, 2,6-diizopropilfenol jedinjenja. Limunova kiselina ili njena so je pretpostavljeno prisutna u koncentraciji dovoljnoj da optimizira željeni balans pH i/ili željene antioksidantne ili helatujuće osobine. U jednom aspektu, sadašnji pronalazak je usmeren na sastave koji sadrže propofol pri čemu sastav dalje sadrži limunovu kiselinu ili so ili soli limunove kiseline u koncentraciji od bar oko 0,05 procenata (w/v), posebno, kao bar oko 0,1 procenat (w/v). Na primer, limunova kiselina je prisutna u sastavima u koncentracijama od oko 0,05 do oko 5%, oko 0,1 do oko 3%, ili oko 0,1 do oko 2% (w/v) ili manje od 5%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2%, manje od 1,75%, manje od 1,5%, manje od 1,25%, manje od 1,1%, manje od 1,0%, manje od 0,9%, manje od 0,8%, manje od 0,7%, manje od 0,6%, manje od 0,5%, manje od 0,4%, manje od 0,3%, manje od 0,2%, manje od 0,15%, manje od 0,105, manje od 0,05% (w/v). Pronalazak je takođe usmeren na sastave koji dalje sadrže so ili soli limunove kiseline u koncentraciji od bar oko 0,05 procenata (w/v) kao što je bar oko 0,1 procenat (w/v). Na primer, so ili soli limunove kiseline su prisutne u sastavima u koncentracijama od oko 0,05 do oko 5%, oko 0,1 do oko 3%, ili oko 0,1 do oko 2% (w/v).

U nekim realizacijama, inertni punioci su prisutni u sastavima koji sadrže propofol u najmanjim količinama koji će podržati formiranje stabilnog sastava (n.pr., fizički, termodinamički, i/ili hemijski stabilni sastav). Držeći koncentracije inertnog punioca male kojiko je to moguće pomaže da se minimizira rizik neželjenih efekata inertnog punioca. Sastavi koji sadrže propofol su pretpostavljeno oslobođeni od prezervativa i/ili anti-mikrobskih sredstava. Pretpostavljeno, sastavi su takođe sterilni i oslobođeni od pirogena.

Sastavi sadašnjeg pronalaska pretpostavljeno imaju fiziološki neutralan pH, kao što je između oko 5 i oko 9, Vrednost pH sastava koji sadrže propofol se može podesiti kako je neophodno putem, na primer, dodavanja baze ili njene soli, na primer, alkalije kao što su natrijumhidroksid, kalijumhidroksid ili slično. Alternativno, kiselina ili njena so kao što je hlorovodonična kiselina, limunova kiselina, ili slično mogu biti upotrebljene da se podesi pH sastava. Pojam "pH modifikator", kako se to ovde koristi, se odnosi na supstance kao što su kiseline, baze, ili njihove soli koje se koriste da se podesi pH sastava a koje se dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke.

U nekim realizacijama, stabilnost sastava ovog pronalaska je osetljiva na pH. U nekim sastavima, sastavi koji sadrže propofol imaju veću stabilnost pri pH od oko 5 do 6, pri oko 4,5 do 6,5, pri oko 4,5 do 5,5, pri oko 5 do 7,5, pri oko 6 do 7, pri oko 6,5 do 7,5. Vrednost pH sastava može se podesiti sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom da se dobije željeni pH. U nekim realizacijama, specifična pH može da utiče na stabilnost sastava ili mikrobski rast.

Farmaceutski sastavi koji služe za primenu radi dodirivanja membrana tela se uobičajeno podešavaju do otprilike iste toničnosti (odnosno, izotoničnosti) kao što je ona kod telesnih fluida. Izotonični sastavi su oni koji izazivaju minimalno bubrenje ili kontrakciju tkiva sa kojima dolaze u kontakt, i proizvode malo ili uopšte ne proizvode nelagodnost kada se ukapaju u telesna tkiva. Pretpostavljeno, propofol sastavi su suštinski izotonični. Sastavi mogu dodatno sadržati jedan ili više modifikatora toničnosti. Primeri modifikatora toničnosti uključuju, ali ne limitiraju na, laktozu, dekstrozu, anhidrovanu dekstrozu, manit, natrijumhlorid, kalijumhlorid, propilen glikol i glicerin.

Sastavi koji sadrže propofol su pretpostavljeno obezbeđeni za davanje kao sterilni farmaceutski sastavi. Na primer, sastavi koji sadrže propofol se daju suštinski oslobođeni od mikroorganizama. Pripremanje sterilnih farmaceutskih sastava je dobro poznato ljudima sa iskustvom u ovoj oblasti nauke. Sterilni sastavi koji sadrže propofol mogu biti pripremljeni upotrebom konvencionalnih tehnika kao što su, na primer, sterilizacija krajnjih proizvoda ili aseptička manufaktura. U pretpostavljenoj realizaciji, sterilni sastavi pronalaska su suštinski oslobođeni od mikroorganizama tokom produženog vremena trajanja nakon otvaranjo u odnosu na trenutno dostupne propofol sastave kao što je Diprivan53 emulzija za ubrizgavanje.

Sastavi sadašnjeg pronalaska mogu biti obezbeđeni u oblicima koji poseduju željene koncentracije propofola i koje su spremne za direktno davanje pacijentu. Alternativno, sastavi mogu biti obezbeđeni u koncentrisanom obliku koji zahteva pre davanja razblaživanje, na primer, sa vodom ili rastvorom koji se može ubrizgati. U slučaju intravenoznog davanja, sastavi mogu biti pomešani sa razblaživačima koji odgovaraju za intravenozno davanje i koji su dobro poznati ljudima sa iskustvom u ovoj oblasti nauke. Takvi razblaživači uključuju vodu i vodeni natrijum hlorid i rastvore dekstroze koji se mogu ubrizgati. Zbog bistrog i homogenog karaktera sastava pronalaska, ukoliko se dalje razblažuju, rezultirajući razblaženi sastavi su generalno takođe homogeni i bistri.

Sadašnji pronalazak je usmeren na nekoliko sastava koji sadrže propofol. U jednoj realizaciji, sastavi su farmaceutski sastavi suštinski oslobođeni od mikroorganizama, posebno, sterilni vodeni farmaceutski sastavi. Sastavi za trenutnog pronalaska mogu sadržati propofol, vodu, i jedan ili kombinaciju dva ,tri, četiri, ili više od četiri inertnih punioca, i vodu. Na primer, inertni punioci mogu biti izabrani od grupe koja se sastoji od amonijumacetat, poloksamer (n.pr., poloksamer 237 ili poloksamer 188(, polioksietilen<*>23) lauril etar (n.pr., Brij<®>35; Brij"<3>'je žig ICI Americas, Inc.), polioksietilen (10) oleil etar (n.pr., Brij<®>97), benzil alkohol, polisorbat (n.pr., polisorbat 20, odnosno, polietilen glikol sorbitan monolaureat (Tvveen® 20); ili polisorbat 80, odnosno, polietilen 20 sorbitan monooleat (Tween!° 80)), D-a/ra-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (odnosno, vitamin E TPGS), hlorobutanol, Cremophor<®>EL (odnosno, Polioksil 35 ricinusovo ulje; Cremophor<®>je žig BASF-a), polioksietilen stearat, propilen glikol, deoksiholat (n.pr., natrijum deoksiholat), dietanolamin, etanol, glicerin, laktobionska kiselina, lizin kiselina, magnezijumhlorid, polietilen glikol stearat (n.pr., polietilen glikol 40 stearat, na koji se ovde takođe poziva kao PEG-40 stearat), i polietilen glikol (n.pr., polietilen glikol 400, na koji se ovde takođe poziva kao PEG-400. Bilo koji poznati inertni punilac može specifično uključen u sadašnji pronalazak, uključujući inertne punioce otkrivene uHandbook of Pharmaceutical Additiveskompiliranih od strane Michael i Irene Ash, Govver Publishing, 1995 (inkorporisano ovde putem reference u svojoj celini).

U nekim realizacijama, inertni punilac ili kombinacija dva, tri, četiri, ili više od četiri inertna punioca je prisutan u sastavu u ukupnoj koncentraciji od oko 1 do oko 50%, oko 2 do 30%, oko 2 do 20%, oko 2 do 15%, ili oko 2 do 10% (w/v), na primer, oko 8%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 29%, manje od 28%, manje od 27%, manje od 26%, manje od 25%, manje od 24%, manje od 23%, manje od 22%, manje od 21%, manje od 20%, manje od 19%, manje od 18%, manje od 17%, manje od 16%, manje od 15%, manje od 14%, manje od 13%, manje od 12%, manje od 11%, manje od 10%, manje od 9%, manje od 8%, manje od 7%, manje od 6%, manje od 5%, manje od 4%, ili manje od 3%, (w/v).

U jednom aspektu, sastavi sadrže propofol, kombinaciju dva inertna punioca, i voda. Kombinacija dva inertna punioca može biti odabrana, na primer, od grupe koja se sastoji od amonijumacetata i poloksamera; amonijumacetata i polioksietilen (23) lauril etra; benzil alkohola i poloksamera; polioksietilen (23) lauril etra ili polioksietilen (10) oleil etra i poloksamera; polioksietilen (23) lauril etra ili polioksietilen (10) oleil etra i polisorbata 20 ili 80; polioksietilen (23) lauril etra ili polioksietilen (10) oleil etra i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; polioksietilen (23) lauril etra i polioksietilen (10) oleil etra; hlorobutanola i poloksamera; Cremophor5' EL i poloksamera; Cremophorw EL i polisorbata; Cremophor EL i polioksietilen stearata; Cremophor' EL i propilen glikola; Cremophor' EL i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; deoksiholata i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; deoksiholata i poloksamera; dietanolamina i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; dietanolamina i poloksamera; etanola i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; glicerina i poloksamera; glicerina i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; laktobionske kiseline i poloksamera; lizin kiseline i poloksamera; magnezijumhlorida i poloksamera; polietilen glikola i poloksamera; polietilen glikola i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; polietilen glikola i polisorbata; polioksietilen stearata i polisorbata; polioksietilen stearata i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; polisorbata i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata; polisorbata i propilen glikola; i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata i propilen glikola. Neočekivano gornja lista kombinacija dva inertna punioca je sposoban da formira bistre vodene propofol sastave sa koncentracijama propofola do oko 2% (w/v) pri oko 10% ukupnog punjenja inertnog punioca. U pretpostavljenim realizacijama, ukupna koncentracija inertnog punioca za ove sastave je veća od oko 1 % (w/v) i manja od oko 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, ili oko 10% (w/v).

U sledećem aspektu, sastavi sadrže propofol plus poloksamer. Poloksameri mogu biti odabrani od poloksamera 124, poloksamera 188, poloksamera 237, poloksamera 338, i poloksamera 407. Dodatno, poloksamera kao što je to opisano u US 5,990,241 mogu takođe biti selektirani. Poloksameri opisani u US 5,990,241 su prečišćeni blok kopolimeri i definisani su kao "prečišćeni poloksamer". Poloksameri i postupci prečišćavanja opisani u US 5,990,241 su ovde inkorporisani. Prečišćeni poloksameri sa užim rasponima molekularne težine polimer sastava mogu biti odabrani za sastav ovog pronalaska. Uži rasponi (n.pr., upoređeno sa komercijalno dostupnim poloksamerom 188 ili poloksamerom 237) prečišćenog poloksamera mogu imati vrednost polidisperzivnosti od, na primer, 1,01, 1,02, 1,04, 1,05, 1,1, 1,3, 1,5, 2, 3, ili 4. U nekim realizacijama, vrednost polidisperzivnosti prečišćenog poloksamera je između 5 i 1, između 4 i 1, između 3 i 1, između 2 i 1, između 1,5 i 1, između 1,3 i 1, između 1,2 i 1 ili između 1,1 i 1. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 2000 i 15.000. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 3000 i 14.000. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 4000 i 13.000. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 5000 i 12.000. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 5000 i 11.000. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 6000 i 10.000. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 7000 i 9000. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 7500 i 8500. U nekom realizacijama, prečišćeni poloksamer sadrži bar 50%, bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 90%, ili bar 95% polimera sa molekularnom težinom između 8000 i 9500.

Uključeni su kao realizacije sadašnjeg pronalaska sastavi ili formulacije koje isključuju specifični inertni punilac. Bilo koji poznati inertni punilac, uključujući one koji su ovde otkriveni ili otkriveni uHandbook of Pharmaceutical Additiveskompiliranih od strane Michael i Irene Ash, Gower Publishing, 1995 (inkorporisano ovde putem reference u svojoj celini), mogu biti specifično isključeni iz sadašnjeg pronalaska. Bilo koja ili više od jedne vrste inertnih punilaca može biti isključena iz sadašnjeg pronalaska. Na primer, D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat može biti isključen i sadašnjeg pronalaska. Sastavi i formulacije koji sadrže specifični inertni punilac koji prelazi specifikovanu količinu može takođe biti isključen. Na primer, sastav ili formulacija koji sadrže specifične inertni(e) punioc(e) sa koncentracijom od 90% ili više, 80% ili više, 70% ili više, 60% ili više, 50% ili više, 40% ili više, 30% ili više, 29% ili više, 28% ili više, 27% ili više, 26% ili više, 25% ili više, 24% ili više, 23% ili više, 22% ili više, 21% ili više, 20% ili više, 19% ili više, 18% ili više, 17% ili više, 16% ili više, 15% ili više, 14% ili više, 13% ili više, 12% ili više, 11% ili više, 10% ili više, 9% ili više, 8% ili više, 7% ili više, 6% ili više, 5% ili više, 4% ili više, 3% ili više, 2% ili više, ili 1% ili više (w/v) mogu biti specifično isključeni iz sadašnjeg pronalaska. Na primer, sledeće može biti specifično isključeno iz sadašnjeg pronalaska: 8% ili više, ili 10% ili više D-a/ra-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata (w/v); 10% ili više ili 20% ili više 2-hidroksipropol-beta-ciklodekstrina (w/v); 5% ili više, ili 30% ili više N-metilpirolidona ili 2-pirolidona, 30% ili više propilen glikola (w/v); kombinacija bilo N-metilpirolidona ili 2-pirolidona, i pripilen glikola (ili kombinacije sva tri), pri čemu je kombinovana koncentracija 60% ili više (w/v); 2,5% ili više, ili 5% ili više soli žučne kiseline (n.pr., natrijum glikokolat/glikoholna kiselina), 4% ili više, ili 7% ili više lecitina (n.pr., soja ili jaje), ili kombinovana koncentracija od 5% ili više, ili 7,5% ili više, ili 10% ili više ili više i žučne soli i lecitina (w/v); 0,5% ili više, ili 15 ili više benzil alkohola (w/v); 5% ili više, ili 15% ili više polietoksilovanog ricinusovog ulja (w/v); 5% ili više, 7,5% ili više, ili 10% ili više ciklodekstrina, kao što je sulfoalkil etar ciklodekstrin ili sulfobutil etar ciklodekstrin. Klase inertnih punilaca takođe mogu biti specifično uključeni ili isključeni kao komponenta sastava ili formulacije sadašnjeg pronalaska, i opciono uključujući koncentracije.

Kao dalja realizacija, sastavi ili formulacije sadašnjeg pronalaska mogu biti limitirani na sastave ili formulacije koji sadrže inertne punioce koji se sastoje od inertnih punilaca; a) potvrđenih kao GRAS [Generalno prepoznati kao bezbedni] od strane Food and Drug Administration (FDA),

b) odobrenih kao aditiv za hranu prema 21 CFR 171, ili c) odobreni od strane FDA za specifičnu primenu kroz nove primene leka, i opciono na ili

ispod koncentracija koje su odobrene. Sastavi ili formulacije sadašnjeg pronalaska mogu dalje biti limitirani na sastave i formulacije koje sadrže inertne punioce koji se sastoje od inertnih punilaca odobrenih od strane FDA za parenteralno davanje (n.pr., i.v.), bilo generalno ili kao inertni punilac ili farmaceutska formulacija specifičnog leka, kroz novu primenu leka, opciono na ili ispod koncentracije koja je odobrena.

U jednoj realizaciji, sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol; polisorbat (n.pr., polioksietilen 20 sorbitan monooleat); D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat; i deoksiholat (n.pr., natrijum deoksiholat). Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 1 do oko 25% oko 1 do 15%, oko 2 do 10%, oko 2 do 8%, ili oko 2 do oko 6% (w/v) polioksietilen 20 sorbitan monooleat, na primer, oko 2 do oko 4% ili oko 2 do oko 3%

(w/v) polioksietilen 20 sorbitan monooleat; (c) oko 0,5 do oko 25%, oko 0,5 do 15%, oko 1 do 10%, oko 1 do 8%, ili oko 1 do oko 5% (w/v) D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat; (d) oko 0,5 do oko 3%, oko 0,5 do

oko 2%, oko 0,5 do oko 1,5%, oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 1 do 10%, oko 1 do 55, oko 1 do 3%, oko 1 do 2%, oko 1,5 do 10%, oko 1,5 do 8%, ili oko 1,5 do oko 6% (w/v) natrijum deoksiholat, na primer, oko 1,5 do oko 4% ili oko 1,5 do oko 3% (w/v) natrijum deoksiholat; i (e) voda. U drugim realizacijama, sastav se u osnovi sastoji od:

(1) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, natrijum deoksiholat, opciono, modifikator toničnosti, i opciono, pH modifikator, ili stabilizator (n.pr., antioksidant kao što je cistein, sredstvo za helatovanje kao što je EDTA, il drugi takvi kao što je limunova kiselina; (2) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, natrijum deoksiholat, i opciono, limunova kiselina ili njena so; ili (3) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, natrijum deoksiholat, opciono, limunova kiselina ili njena so, i opciono, modifikator toničnosti.

U sledećoj realizaciji, sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, poloksamer 188 i propilen glikol. Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 1 do oko 25% oko 1 do 15%, oko 2 do 10%, oko 2 do 8%, ili oko 2 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400, na primer, oko 3 do oko 6% ili oko 4 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400; (c) oko 0,5 do oko 25%, oko 0,5 do 15%, oko 0,5 do 10%, oko 0,5 do 8%, ili oko 0,5 do oko 5% (w/v) propilen glikol, na primer, oko 0,5 do oko 3% ili oko 0,5 do oko 2% (w/v) propilen glikol; (d) oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 4 do 12%, oko 5 do 10%, ili oko 6 do oko 8% (w/v) poloksamer 188, na primer, oko 5 do oko 9% ili oko 6 do oko 7% (w/v) poloksamer 188; i (e) vodu. Opciono, benzil alkohol se može dodati ovom sastavu u koncentraciji do 5%, do 4%, do 3%, do 2%, do 1% ili do 0,5%.

U drugim realizacijama sastav se u osnovi sastoji od:

(1) voda, 2,6-diizopropilfenol, poloksamer 188, polietilen glikol 400, propilen glikol, opciono, modifikator toničnosti, i opciono, pH modifikator, ili stabilizator (n.pr. antioksidant kao što je cistein, sredstvo za helatovanje kao što je EDTA, ili drugi kao što je limunova kiselina); (2) voda, 2,6-diizopropilfenol, poloksamer 188, polietilen glikol 400, propilen glikol, i opciono, limunova kiselina ili njena so; ili (3) voda, 2,6-diizopropilfenol, poloksamer 188, polietilen glikol 400, propilen glikol, opciono, limunova kiselina ili njena so, i opciono, modifikator toničnosti. (4) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 8% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 4% (w/v), i propilen glikol pri oko 1%(w/v). (5) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 6% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 6% (w/v), i propilen glikol pri oko 1% (w/v). (6) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 6% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 4% (w/v), i propilen glikol pri oko 2% (w/v). (7) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 8% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 3% (w/v), i propilen glikol pri oko 1% (w/v). (8) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 7% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 4% (w/v), i propilen glikol pri oko 1% (w/v). (9) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 7% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 3% (w/v), i propilen glikol pri oko 1% (w/v). (10) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 6% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 4% (w/v), i propilen glikol pri oko 1% (w/v). (11) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1 % (w/v), poloksamer 188 pri oko 8% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 2% (w/v), i propilen glikol pri oko 1% (w/v).

U sledećoj realizaciji, sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, poloksamer 188, propilen glikol, i limunovu kiselinu. Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao stoje gore opisan; (b) oko 1 do oko 25% oko 1 do 15%, oko 2 do 10%, oko 2 do 8%, ili oko 2 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400, na primer, oko 3 do oko 6% ili oko 4 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400; (c) oko 0,5 do oko 25%, oko 0,5 do 15%, oko 0,5 do

10%, oko 0,5 do 8%, ili oko 0,5 do oko 5% (w/v) propilen glikol, na primer, oko 0,5 do oko 3% ili oko 0,5 do oko 2% (w/v) propilen glikol; (d) oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 4 do 12%, oko 5 do 10%, ili oko 6 do oko 8%

(w/v) poloksamer 188, na primer, oko 5 do oko 9% ili oko 6 do oko 7%

(w/v) poloksamer 188; (e) oko 0,5 do 1% limunove kiseline, oko 0,5 do 4% limunove kiseline, oko 1 do 3% limunove kiseline, oko 2 do 5% limunove

kiseline, oko 1 do 2% limunove kiseline, i (f) vodu. Opciono, benzil alkohol može biti dodat ovom sastavu u koncentracijama do 5%, do 4%, do 3%, do 2%, do 1% ili do 0,5%.

U sledećoj realizaciji, sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400 i poloksamer 188. Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 1 do oko 25% oko 1 do 15%, oko 2 do 10%, oko 2 do 8%, ili oko 2 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400, na primer, oko 3 do oko 6% ili oko 4 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400; (c) oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 4 do 12%, oko 5 do 10%, ili oko 6 do oko 8% (w/v) poloksamer 188, na primer, oko 5 do oko 9% ili oko 6 do oko 7% (w/v) poloksamer 188; i (d) vodu. Opciono, benzil alkohol može biti dodat ovom sastavu u koncentracijama do 5%, do 4%, do 3%, do 2%, do 1% ili do 0,5%.

U drugim realizacijama, sastav se u osnovi sastoji od:

(1) voda, 2,6-diizopropilfenol, poloksamer 188, polietilen glikol 400, opciono, modifikator toničnosti, i opciono, pH modifikator, ili stabilizator (n.pr., antioksidant kao što je cistein, sredstvo za helatovanje kao što je EDTA, ili drugi kao što je limunova kiselina; (2) voda, 2,6-diizopropilfenol, poloksamer 188, polietilen glikol 400, opciono, limunova kiselina ili njena so; ili (3) voda, 2,6-diizopropilfenol, poloksamer 188, polietilen glikol 400, opciono, limunova kiselina ili njena so, i opciono, modifikator toničnosti. (4) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 8% (w/v), polietilen glikol 400 pri oko 4% (w/v). (5) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 8% (w/v), i polietilen glikol 400 pri oko 3% (w/v). (6) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 7% (w/v), i polietilen glikol 400 pri oko 4% (w/v). (7) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 7% (w/v), i polietilen glikol 400 pri oko 3% (w/v). (8) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 6% (w/v), i polietilen glikol 400 pri oko 6% (w/v). (9) voda, 2,6-diizopropilfenol pri oko 1% (w/v), poloksamer 188 pri oko 9% (w/v), i polietilen glikol 400 pri oko 2% (w/v).

Sledeći sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, i prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 7600 i 9500. Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 1 do oko 25% oko 1 do 15%, oko 2 do 10%, oko 2 do 8%, ili oko 2 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400, na primer, oko 3 do oko 6% ili oko 4 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400; (c) oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 4 do 12%, oko 5 do 10%, ili oko 6 do oko 8% (w/v) prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 7600 i 9500, na primer, oko 5 do oko 9% ili oko 6 do oko 7% (w/v) prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 7600 i 9500; i (d) vodu.

Sledeći sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, i prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 7600 i 9000. Sledeći sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, i prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 8000 i 9000. Sledeći sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, i prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 8000 i 8500.

U sledećoj realizaciji, sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 7600 i 9500 i propilen glikol. Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 1 do oko 25% oko 1 do 15%, oko 2 do 10%, oko 2 do 8%, ili oko 2 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400, na primer, oko 3 do oko 6% ili oko 4 do oko 6% (w/v) polietilen glikol 400; (c) oko 0,5 do oko 25%, oko 0,5 do 15%, oko 0,5 do 10%, oko 0,5 do 8%, ili oko 0,5 do oko 5% (w/v) propilen glikol, na primer, oko 0,5 do oko 3% ili oko 0,5 do oko 2% (w/v) propilen glikol; (d) oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 4 do 12%, oko 5 do 10%, ili oko 6 do oko 8% <w/v) prečišćeni poloksamer, na primer, oko 5 do oko 9% ili oko 6 do oko 7% (w/v) prečišćeni poloksamer; i (e) vodu.

U sledećoj realizaciji, sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 7600 i 9000 i propilen glikol. U sledećoj realizaciji, sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 8000 i 9000 i propilen glikol. U sledećoj realizaciji, sastav sadrži 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, prečišćeni poloksamer sa prosečnom molekularnom težinom u rasponu od oko 8000 i 8500 i propilen glikol.

Sledeći sastav sadrži polisorbat (n.pr., polietilen 20 sorbitan monooleat), poloksamer (n.pr., Poloksamer 237) i polietilen glikol (PEG) stearat (n.pr., PEG-40 stearat). Ovaj sastav može da sedrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 1 do oko 25% oko 2 do 15%, oko 2 do 10%, oko 3 do 8%, ili oko 3 do oko 7% (w/v) polioksietilen 20 sorbitan monooleat, na primer, oko 3 do oko 5% ili oko 3 do oko 4% (w/v) polioksietilen 20 sorbitan monooleat; (c) oko 0,5 do oko 25%, oko 0,5 do 15%, oko 0,5 do 10%, oko 1 do 8%, ili oko 1 do oko 5% (w/v) poloksamer 237, na primer, oko 1 do oko 3% ili oko 1 do oko 2% (w/v) poloksamer 237; (d) oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 1 do 10%, oko 1,5 do 8%, ili oko 1,5 do oko 6% (w/v) PEG-40 stearat, na primer, oko 1,5 do oko 4% ili oko 1,5 do oko 3% (w/v) PEG-40 stearat; i (e) vodu.

Sastav se u osnovi takođe može sastojati od:

(1) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, poloksamer 237, polietilen glikol 40 stearat, opciono, modifikator toničnosti, i opciono, pH modifikator; (2) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, poloksamer 237, polietilen glikol 40 stearat, i opciono, limunova kiselina ili njena so; ili (3) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, poloksamer 237, polietilen glikol 40 stearat, opciono, limunova kiselina ili njena so, i opciono, modifikator toničnosti.

Sledeći sastav sadrži polisorbat (n.pr., polietilen 20 sorbitan monooleat), polietilen glikol (PEG) (n.pr., PEG-400) i polietilen glikol (PEG) stearat (n.pr., PEG-40 stearat). Ovaj sastav može da sedrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 1 do oko 25% oko 2 do 15%, oko 2 do 10%, oko 3 do 8%, ili oko 3 do oko 7% (w/v) polioksietilen 20 sorbitan monooleat, na primer, oko 3 do oko 5% ili oko 3 do oko 4% (w/v) polioksietilen 20 sorbitan monooleat; (c) oko 2 do oko 30%, oko 2 do 20%, oko 2 do 15%, oko 3 do 10%, ili oko 3 do oko 8% (w/v) PEG-400, na primer, oko 3 do oko 6% ili oko 3 do oko 5% (w/v) PEG-400; (d) oko 0,1 do oko 25%, oko 0,1 do 15%, oko 0,2 do 10%, oko 0,2 do 6%, ili oko 0,2 do oko 4% (w/v) PEG-40 stearat, na primer, oko 0,2 do oko 1% ili oko 0,2 do oko 0,5% (w/v) PEG-40 stearat; i (e) vodu.

Alternativno, sastav se u osnovi sastoji od:

(1) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, polietilen glikol 400, polietilen glikol 40 stearat, opciono, modifikator toničnosti, i opciono, pH modifikator; (2) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, polietilen glikol 400, polietilen glikol 40 stearat, i opciono, limunova kiselina ili njena so; ili (3) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, polietilen glikol 400, polietilen glikol 40 stearat, opciono, limunova kiselina ili njena so, i opciono, modifikator toničnosti.

U još jednoj realizaciji, sastav sadrži polietilen glikol (n.pr., PEG-400) i poloksamer (n.pr., poloksamer 237). Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 2 do oko 30%, oko 3 do 20%, oko 3 do 15%, oko 3 do 12%, ili oko 3 do oko 9% (w/v) PEG-400, na primer, oko 3 do oko 7% ili oko 5 do oko 7% (w/v) PEG-400; (c) oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 1 do 10%, oko 1 do 5%, ili oko 1 do oko 3% (w/v) Poloksamer 237, na primer, oko 1 do oko 2% ili oko 1,1 do oko 1,5% (w/v) Poloksamer 237; i (d) vodu.

U alternativnim realizacijama, sastav se u osnovi takođe sastoji od:

(1) voda, 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, poloksamer 237, opciono, modifikator toničnosti, i opciono, pH modifikator; (2) voda, 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, poloksamer 237, opciono, i opciono, limunova kiselina ili njena so; ili (3) voda, 2,6-diizopropilfenol, polietilen glikol 400, poloksamer 237, opciono, limunova kiselina ili njena so, i opciono, modifikator toničnosti.

U još jednom sastavu pronalaska koji sadrži propofol sadrži deoksiholat (n.pr., natrijum deoksiholat) i D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat. Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 1 do oko 25%, oko 1 do oko 20%, oko 1 do oko 15%, oko 1 do 10%, ili oko 1 do oko 5%(w/v) natrijum deoksiholat, na primer, oko 1 do oko 3%(w/v) natrijum deoksiholat; (c) oko 1 do oko 25%, oko 2 do 15%, oko 2 do 10%, oko 3 do oko 9%, ili oko 4 do oko 8%(w/v) D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, na primer, oko 4 do oko 6% (w/v) D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat; i (d) vodu.

Druge realizacije se u osnovi sastoje od:

(1) voda, 2,6-diizopropilfenol, natrijum deoksiholat, D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, opciono, modifikator toničnosti, i opciono, pH modifikator; (2) voda, 2,6-diizopropilfenol, natrijum deoksiholat, D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, i opciono, limunova kiselina ili njena so; ili (3) voda, 2,6-diizopropilfenol, natrijum deoksiholat, D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, opciono, limunova kiselina ili njena so, i opciono, modifikator toničnosti.

Sledeći sastav pronalaska sadrži polisorbat (n.pr., polioksietilen 20 sorbitan monooleat), propilen glikol, polietilen glikol (n.pr., PEG-400), i poloksamer (n.pr., poloksamer 188). Ovaj sastav može da sadrži: (a) propofol kao što je gore opisan; (b) oko 0,5 do oko 25%, 0,5 do oko 15%, oko 1 do 10%, ili oko 1 do oko 5%(w/v) polioksietilen 20 sorbitan monooleat, na primer, oko 1 do oko 3% ili oko 1 do oko 2%(w/v) polioksietilen 20 sorbitan monooleat; (c) oko 0,5 do oko 25%, oko 0,5 do 15%, oko 0,5 do 10%, oko 0,5 do oko 5%, oko 0,5 do oko 3%, oko 0,5 do oko 2%, oko 0,5 do oko 1%, ili oko 1 do oko 3%(w/v) propilen glikol, na primer, oko 1 do oko 2% (w/v) propilen glikol; (d) oko 1 do oko 30%, oko 1 do oko 20%, oko 2 do 15%, ili oko 2 do 8% (w/v) PEG-400, na primer, oko 3 do oko 6% ili oko 4 do oko 5% (w/v) PEG-400; (e) oko 1 do oko 25%, oko 1 do 15%, oko 2 do 10%, ili oko 2 do oko 8% (w/v) poloksamer 188, na primer, oko 3 do oko 7% ili oko 4,5 do oko 5,5% (w/v) poloksamer 188; i (f) vodu. U nekim realizacijama ovaj sastav dalje sadrži limunovu kiselinu ili njenu so. Limunova kiselina može da bude prisutna u sastavu u koncentracijama od bar oko 0,05 procenata (w/v) kao što je oko 0,05 do oko 5%, oko 0,1 do oko 3%, oko 0,1 do oko 1% (w/v), na primer, oko 0,1 do oko 0,5% ili oko 0,1 do oko 0,2%, ili 0,15% (w/v).

Ovi sastavi mogu alternativno da se sastoje od:

(1) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, propilen glikol, polietilen glikol 400, poloksamer 188, opciono, modifikator toničnosti, i opciono, pH modifikator; (2) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, propilen glikol, polietilen glikol 400, poloksamer 188, i opciono, limunova kiselina ili njena so; ili (3) voda, 2,6-diizopropilfenol, polioksietilen 20 sorbitan monooleat, propilen glikol, polietilen glikol 400, poloksamer 188, opciono, limunova kiselina ili njena so, i opciono, modifikator toničnosti.

U nekim realizacijama, inertni punioci sa sličnim funkcionalnim i hemijskim karakteristikama mogu biti interno promenjljivi. Tako su moguće, u nekim sastavima, varijacije u jednom ili više inertnih punilaca. U nekim realizacijama jedan ili više inertnih punilaca sastava može biti supstituisan sa jednim ili više GRAS inertnim puniocem, prečišćenim poloksamerom, amonijumacetatom, benzetonijimhloridom, benzil alkoholom, Brij 35, Brij 97, kalcijum gluceptatom, hlorobutanOL, cremophor EL, deoksiholatom, dietanolaminom, etanolom, gama ciklodekstrinom, glicerinom, laktobioničnom kiselinom, lizinom, magnezijumhloridom, metilparabenom, PEG 1000, PEG 300, PEG 3350, PEG 400, PEG 600, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, poloksamer 407, polioksietilen 100 stearatom, polioksietilen 40 stearatom, polioksietilen 50 stearatom, polisorbat 20, polisorbat 80, povidonom, propilen glikolom, natrijum-acetatom, vitamin E TPGS, natrijumbenzoatom, natrijumtartratom. Na primer, u nekim sastavima, poloksamer 237 može biti supstituisan sa poloksamerom 188 u propofol sastavu pri čemu zadržava slične karakteristike stabilnosti.

U nekim ralizacijama, sastav je oslobođen od Solutol HS 15, lecitina jaja, labrasola, polioksi 10 oleil etra, tween-a, etanola, i polietilen glikola. U drugim realizacijama, sastav suštinski ne sadrži micele veće od 75 um, veće od 60 um, ili veće od 50 um. U sledećoj realizaciji, sastav suštinski ne sadrži micele manje od 50 um, 40 um, ili 30 um. U drugim realizacijama, sastav samo sadrži jedan tip poloksamera, dva tipa poloksamera, ili tri tipa poloksamera. U drugim realizacijama, na brzinu formiranja micele ili stabilnosti može se uticati sa pH ili temperaturom.

U nekim realizacijama, sastav sadrži benzil alkohole. U nekim sastavima benzil alkohol može da obezbedi dodatnu antimikrobsku aktivnost. Koncentracije benzila alkohola mogu biti ispod 5% w/v, ispod 4% w/v, ispod 3% w/v, ispod 2% w/v, ispod 1% w/v, ispod 0,5% w/v, ili na 0,45% w/v.

U još jednoj realizaciji, sterilni vodeni farmaceutski sastav se sastoji od 2,6-diizopropilfenola, i jednog ili više inertnih punilaca i pri čemu je sastav suštinski oslobođen od triacilglicerina. Alternativno, sastav je takođe suštinski oslobođen od drugih estara glicerina medijuma ili dugog lanca masnih kiselina ili fosfolipida kao što je to ovde opisano. Pretpostavljeno, bar jedan inertni punilac sastava je površinski aktivni agens kao što je, ali nije limitirano na, površinski-aktivno sredstvo. Propofol sastavi sadašnjeg pronalaska, dalje sadrže aktivne agense kao dodatak propofolu. Dodatni aktivni agensi su korisni u svrhe kao što su, na primer, smanjenje ili eliminisanje bola koji se doživi nakon davanja sastava pacijentu. Sastavi koji sadrže propofol se sastoje od jednog ili više lokalnih anestetičkih sredstava da se smanji ili eliminiše bol kod ubrizgavanja. Ukoliko su prisutna, lokalna anestetička sredstva su prisutna u koncentracijama koje su dovoljne da se smanji ili eliminiše bol kod ubrizgavanja. Lidokain je jedan primer lokalnog anestetika koji odgovara za upotrebu kod trenutnih sastava.

Sastavi sadašnjeg pronalaska mogu biti formirani mešanjem 2,6-diizopropilfenola, jednog ili više inertnih punilaca, i vode. Različiti postupci mešanja komponenti sastava se razmatraju. Inertni punioci mogu biti smešani u sastave kao fini inertni punioci ili inertni punioci u vodi. Propofol se može smešati u bar jedan ili više finih inertnih punilaca ili bar ujedan ili više inertnih punilaca u vodi. 2,6-diizopropilfenol može biti smešan sa bar jednim ili više inertnih punilaca u vodi i potom kombinovati bilo sa (1) bar jednim ili više finih inertnih punilaca ili sa (2) bar jednim ili više inertnih punilaca smešanih u vodi. U pretpostavljenoj realizaciji, inertni punioci su smešani zajedno, voda se dodaje sa mešanje, onda je propofol dodaje sa mešanjem, i konačno, dodatna voda se opciono dodaje da se poveća zapremina smeše. Takođe je pretpostavljeno da su inertni punioci smešani zajedno, propofol se dodaje sa mešanjem, i konačno, dodatna voda se opciono dodaje da se poveća zapremina smeše. U najvećem broju realizacija, propofol se dodaje na kraju.

Voda koja se koristi u sastavima sadašnjeg pronalaska je pretpostavljeno odgovarajuća za ubrizgavanje životinji, uključujući i čoveka. Voda treba da ispuni odgovarajuće državne i/ili standarde industrije iz oblasti zdravstva. Pretpostavljeno, voda ispunjava United States Fharmacopeia (USP) 23 standarde za Pharmaceutical Grade VVater for Injection (farmaceutski stepen vode za ubrizgavanje). Normalno voda ne srne da sadrži dodate supstance.

Mešanje može biti obavljeno putem bilo kod od različitih postupaka poznatih u nauci. Aparatura za mešanje može biti šaržni ili kontinuirani. Primeri odgovarajućih aparatura za mešanje uključuju džet miksere, ubrizgivače, brizgalice za mešanje, pumpe, radne linijske miksere, pakovane cevi, gasom rađene sudove, i mešane sudove, između ostalih. Mešanje može biti obavljeno na bilo kojoj temperaturi koja suštinski ne degradira komponente sastava. Tipično, mešanje se obavlja na temperaturi koja je blizu sobnoj temperaturi. Prednost praktikovanja sadašnjeg pronalaska je lakoća kojom sastavi mogu biti pripremljeni postupcima, kao što su, na primer, tehnike mikrofluidizacije, često neophodni da formiraju propofol sastave, na primer, konvencionalne propofol emulzije.

Sastavi sadašnjeg pronalaska mogu biti karakterisani veličinom čestica (srednja vrednost prečnika) prisutnih u sastavu. Bez da se držimo bilo koje određene teorije, veruje se da u nekim realizacijama čestice koje se sadrže u sastavima uzimaju oblik micela različitih veličina. Alternativno, veruje se da neki sastavi, ili delovi sastava, uzimaju oblik mikro- ili nano-emulzija. Veličina čestice, na koju se ovde takođe poziva kao geometrijska veličina čestice ili prečnik geometrijske čestice, može se utvrditi upotrebom bolo koje od tehnika poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. Na primer, Malvern Instruments Zetasizer se može upotrebiti da se utvrdi veličina čestica u sastavu. Zetasizer linija sistema merenja upotebljava tehniku Photon Correlation Spectroscopv (PCS)

(Spektroskopija korelacije fotona) da se mere veličine čestica manje od mikrona. Čestice dispergovane u fluidu su u konstantnom nasumičnom kretanju, na koje se uobičajeno poziva kao Brown-ovo kretanje. Spektroskojija korelacije fotona meri brzinu ovog kretanja, izračunava brzinu difuzije čestica, i ovo dovodi u relaciju sa veličinom čestice Stokes-Einstein jednačine. Stručnjak iz ove oblasti nauke takođe može uposliti druga odgovarajuća sredstva da se utvrdi veličina čestice.

Dodatno Spektroskopiji korelacije fotona (PCS), druge metodologije koje se odnose na analizu veličine čestice poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke mogu biti uposlene uključujući, ali ne limitirajući na, mikroskopiju (n.pr., optičku i elektronsku), osetljivost elektrozone i fotozone, i druge tehnike rasipanja svetlosti (n.pr., laserska difrakcija).

U nekim realizacijama, sastavi imaju prosečnu veličinu čestice (srednja vrednost prečnika) manju od oko 100 nanometara, između oko 10 i oko 100, između oko 25 i oko 90 nanometara, ili između oko 30 i oko 75 nanometara. Sastavi pronalaska sadrže čestice koje imaju geometrijski prečnik manje od oko 90, manje od oko 75 nanometara, manje od oko 65 nanometara, manje od oko 55 nanometara manje od oko 50 nanometara, manje od oko 45 nanometara, manje od oko 40 nanometara, manje od oko 35 nanometara, manje od oko 30 nanometara, manje od oko 25 nanometara, manje od 20 nanometara, manje od oko 15 nanometara, manje od oko 10 nanometara, manje od oko 5 nanometara, ili manje od oko 1 nanometar. U nekim realizacijama, sastavi imaju prosečnu veličinu čestici između oko 50 i 250 nanometara, između oko 50 i 150 nanometara, između oko 150 i 250 nanometara, i između oko 100 i 200 nanometara. U nekim sastavima, sve čestice imaju relativno sličnu veličinu čestice. Relativno slična veličina čestice je definisana kao veličina čestice i konzistentnost koja se zahteva za farmaceutski proizvod da postigle US Food and Drug Administration odobrenje za humani lek. Opciono, sastavi sadašnjeg pronalaska su filtrirani da se proizvedu sastavi koji sadrže čestice željenih veličina ili prosečnih veličina. Postupci filtriranja takvih sastava su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.

U nekim realizacijama, sastavi ovog pronalaska imaju superiorne kliničke koristi upoređene sa formulacijama propofola koji se trenutno nalaze na tržištu ili sa drugim vodenim formulacijama propofola. Superiorne kliničke koristi mogu da uključe, ali nisu limitirani na, smanjene nivoe lipida, brži početak destva, brže sporedno dejstvo, umanjeno oštećenje crvenih krvnih zrnaca, i manje sporednih efekata.

Sastavi pronalaska mogu biti karakterisani hemijskom stabilnošću terapeutskih, profilaktičkih ili dijagnostičkih sredstava koji sadrže čestice. Hemijska stabilnosti konstitutivnog anestetičkog sredstva može da utiče na važne karakteristike farmaceutskog sastava uključujući trajanje sredstva na polici, odgovarajuće uslove skladištenja, prihvatljiva prirodna okruženja za davanje, biološku kompatibilnost, i efikasnost sredstva. Hemijska stabilnost se može oceniti upotrebom tehnika koje su dobro poznate u nauci. Na primer, brojne su dobijene informacije iz ogleda detektovanja degradacije iz studija naprezanja (n.pr., proizvodi hidrolize u kiseloj i baznoj sredini, termalna degradacija, fotoliza, i oksidacija) i za aktivne sastojke i za inertne punioce. Jedan primer tehnike koja se može upotrebiti da se proceni hemijska stabilnost je tečna hromatografija reversne faze visoke performance (HPLC).

Sastavi pronalaska ne prikazuju suštinsku degradaciju propofola kao što je, na primer, ne više od oko 5% ili ne više od oko 3% gubitka potencije propofola na sobnoj temperaturi tokom datog perioda studije. Alternativno, degradacija propofola može biti procenjena merenjem degradiranih koncentracija propofola kao što su, na primer, hinon i dimer koncentracije. U nekim realizacijama, sastavi ne prikazuju suštinska povećanja propofol degradata kao što su, na primer, ne više od oko 0,05%, ne više od oko 0,1%, ili ne više od oko 0,2% povećanja u koncentraciji propofol degradata tokom datog perioda studije. U pretpostavljenoj realizaciji, bilo koji degradat ne prelazi smernice International Conference on Harmonization (ICH) (Međunarodna konferencija o harmonizaciji), osim ukoliko se ne pojavljuje specifična kvalifikacija tog degradata. (Videti ICH dokument Q3B).

U jednoj realizaciji, sastavi ne doživljavaju značajnu degradaciju propofola tokom perioda od bar oko 6 meseci kada se skladište zamrznuti. Pretpostavljeno, sastavi ne doživljavaju značajnu degradaciju propofola tokom perioda od bar oko jedne godine kada se skladište zamrznuti. Još poželjnije, sastavi ne doživljavaju značajnu degradaciju propofola tokom bar oko 6 meseci, tokom bar oko jedne godine, ili, najpoželjnije, tokom bar oko dve godine kada se skladište na ili ispod oko sobne temperature.

Sastavi se mogu obezbediti, pripremiti, skladištiti, ili transportovati u bilo kom kontejneru odgovarajućem za održavanje sterilnosti. Kontejner može da inkorporiše sredstva za prolaženje u vodenom sastavu kao što su, na primer, pečat koji prolazi ili koji se uklanja. Sastavi mogu biti razdeljeni, na primer, ekstrakcijom sa brizgalicom ili sipanjem sastava direktno u uređaj (n.pr., brizgalica, intravenozna (IV) kesica, ili mašina) za davanje pacijentu. Druga sredstva za obezbeđivanje pripremanje, skladištenje, transport, i razdeljivanje sterilnih farmaceutskih sastava su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.

U jednoj realizaciji, sastavi pronalaska se proizvode, pakuju, skladište, ili daju pod atmosferom oslobođenom od kiseonika pošto je 2,6-diizopropilfenol podložan oksidacionoj degradaciji. Pretpostavljeno, sastavi se proizvode, pakuju, i skladište pod atmosferom gasa azota.

Sadašnji pronalazak je takođe usmeren na postupke davanja 2,6-diizopropilfenola subjektu kome je neophodna anestezija, postupke koji se sastoje od intravenozne isporuke sterilnog farmaceutskog sastava subjektu . Sterilni farmaceutski sastavi prihvatljivi za isporuku subjektu su ovde opisani. U jednoj realizaciji, postupak se obezbeđuje za davanje 2,6-diizopropilfenola subjektu kome je neophodna anestezija a sastoji se od intravenoznog isporučivanja subjektu sterilnog farmaceutskog sastava koji sadrži 2,6-diizopropilfenol, ijedan ili više inertnih punilaca; pri čemu je sastav suštinski oslobođen od triacilglicerina. Sastav može takođe da bude suštinski oslobođen od drugih estara glicerina medijuma ili dugog lanca masnih kiselina ili fosfolipida kako su ovde opisani. Pretpostavljeno, bar jedan inertni punilac sastava je površinski aktivni agens kao što je, ali nije limitiran na, površinski-aktivno sredstvo.

Sastavi sadašnjeg pronalaska mogu biti dati pacijentu za izazivanje i/ili održavanje anestezije. Sastavi mogu biti dati parenteralno bilo kojoj životinji, posebno, ljudima. U jednoj realizaciji, davanje sastava koji sadrži propofol se sastoji od isporuke sastava pacijentu kao jedinog anestetika, na primer, putem bolus inekcije. U sledećem aspektu, davanje sastava koji sadrži propofol se sastoji od isporuke sastava pacijentu za izazivanje anestezije i potom održavanje anestezije sa drugim anestetikom. Alternativno, davanje sastava koji sadrži propofol se sastoji od isporuke sastava pacijentu za izazivanje i održavanje dugotrajne anestezije, na primer, putem kontinuirane infuzije. Dalje, sastavi mogu biti isporučeni pacijentu putem intramuskularnih (odnosno, IM) sredstava, n.pr., IM ubrizgavanje propofola za indukciju i/ili održavanje anestezije kao i drugih povezanih, željenih osobina sastava trenutnog pronalaska kako je ovde opisan.

Sastavi propofola se sastoje od aktivnih sredstava kao dodatnih propofolu ili, alternativno, sastavi propofola se istovremeno daju sa sastavima koji sadrže dodatna aktivna sredstva. Na primer, sastavi koji sadrže propofol sadrže ili se istovremeno daju sa jednim ili više lokalnih anestetičkih agenas da se smanji ili eliminiše bol kod ubrizgavanja. Ukoliko se daje, lokalni anestetički agensi se pretpostavljeno daju u koncentracijama koje su dovoljne da umanje ili eliminišu bol kod ubrizgavanja. Stručnjak iz ove oblasti nauke može da odabere i daje koncentracije lokalnog anestetičkog sredstva ili sredstava da se postignu željena dejstva bez neprimerenog eksperimentisanja.

Sastavi koji sadrže propofol mogu se dati pacijentu upotrebom tehnika koje su uobičajeno poznate u nauci. Na primer, sastavi mogu biti isporučeni intravenozno pacijentu putem bolus ubrizgavanja ili putem infuzije. Infuzija sastava koji sadrže propofol može biti učinjena direktnom infuzijom sastava ili, alternativno, dodavanje sastava koji sadrži propofol odgovarajućem rastvoru za infuziju kao što je 0,5% natrijumhlorid injekcija, 5% dekstroza injekcija, ili bilo koji drugi kompatibilni rastvor za infuziju.

U jednoj realizaciji, sastavi sadašnjeg pronalaska se povlače, pre davanja, u višestrukim dozama iz jednog kontejnera kao što je, na primer, ampula ili kesica. Na primer, sastav pronalaska je otporan na mikrobski rast čak i posle višestrukih ulazaka, n.pr., putem brizgalice, u jednu ampulu koja sadrži navedeni sastav. Višestruke doze mogu biti individualno, ili razdvojeno, izvučene putem brizgalice ili kontinuirano izvlačene kao ptoje putem kontinuirane intravenozne infuzije. Na primer, doze sadašnjeg pronalaska se izvlače ponavljanjem iz jedne ampule tokom trajanja tretmana. Alternativno, jedna doza može biti povučena iz kontejnera tokom trajanja tretmana.

U jednoj realizaciji, sastav sadašnjeg pronalaska dopušta upotrebu iz kontejnera za višestruku upotrebu. Na primer, kontejner za višestruku upotrebu dopušta individualnim dozama da budu povučene iz istog kontejnera u različitim vremenskim tačkama ili različitim danima. Kontejneri za višestruku upotrebu mogu se oblikovati u različitim strukturama ili postupcima poznatim u nauci. Kontejneri za višestruku upotrebu mogu biti posebno korisni za anesteziju životinja.

Količina propofola i postupak isporuke pacijentu tokom davanje mogu biti različiti, kako se to utvrđuje na odgovarajući način, od strane lekara koji nadgleda davanje.

Dodatno konvencionalnoj upotrebi propofola, kao što je njegova upotreba kod anestezije, davanje sastava sadašnjeg pronalaska je korisno kao davanje efektivne količine propofola kao antioksidanta pacijentu kome je neophodan. Ukoliko se ne želi anestezija, pod-anestetička doza se može dati u velikom broju slučaja.

Sastavi propofola sadašnjeg pronalaska mogu se upotrebiti za prevenciju ili smanjenje ili lečenje oksidativnih povreda kao što su inshemija-reperfuzija povrede. Sastavi propofola mogu biti upotrebljeni da inhibiraju oksidativno oštećenje izazvano bilo sa hidrofiličnim ili lipofiličnim radikalima. Sastavi propofola mogu biti upotrebljeni da zaštite crvena krvna zrnca i mozak, jetru, bubreg, srce, pluća i skeletne mišićne organe, tkiva i ćelije od oksidativnog stresa i povrede prethodnim tretmanom individue sa efektivnom količinom propofola. Sastavi propofola sadašnjeg pronalaska su takođe korisni da inhibiraju agregaciju krvnih pločica davanjem količine propofola koja je efektivna da se inhibira agregaciju krvnih pločica. Oba, i pojačavanje antioksidantskog kapaciteta i dejstvo protiv nagomilavanja krvnih pločica propofola, i posebno propofol sastavi ovog sadašnjeg pronalaska, čine ih posebno korisnim kod hirurške operacije bajpasa koronarne arterije. U ovoj indikaciji propofol može biti upotrebljen, na primer, pri anestetizujućim dozama (na primer, sefentanil 0,3 mikrograma x kg(-1, propofol 1-2,5 mg x kg(-1) bolus potom 100 mikrograma x kg(-1) min(-1) pre, i 50 mikrograma x kg(-1) x min(-1) tokom CPB, ili sufentanil 0,3 mikrograma x kg(-1), propofol 2-2,5 mg x kg(-1) bolus onda 200 mikrograma x kg(-1) x min(-1).

Mala doza propofola za smirenje može se takođe upotrebiti da se smanji formiranje vrsti reaktivnih na kiseonik, i tako oksidativnog naprezanje i povrede, kod istezanjem izazvane ishemija-reperfuzija povrede kod pacijenata pod anestezijom kičme. Primer ove upotrebe su pacijenti koji se podvrgavaju odabranoj zameni celog kolena pod intratekalnom anestezijom.

Neuroprotekcija može dalje da bude obezbeđene propofol sastavima, na primer, limitiranjem sporednih efekata vinkristina u terapiji kancera; smanjenjem neuronskog oštećenja umanjenjem akumulacije laktata i formiranje edema kod fokalne ili globalne cerebralne ishemije; i smanjene kiseonikom-centrirane slobodne radikal povrede mozga povezanog sa traumom i šlogom.

Sastavi propofola ovog pronalaska mogu takođe biti upotrebljeni za smirenje. Na primer, niže doze (n.pr., upoređeno sa dozom neophodnom za anesteziju) propofola mogu imati umirujuće dejstvo na pacijenta. Pacijenti se često umiruju tokom procedura u sali za hitnu pomoć ili pre hirurške intervencije da se pacijent smiri.

Postupci davanja i ogledanje propofol sastava pronalaska su rutinski u nauci. Primeri postupaka i ogledi mogu biti pronađeni kod: Runzer et al., Anesth Analg 2002 Jan 94(1):89-93; Eur J Anaesthesiol 2000 Jan 17(1): 18-22; De La Cruz JP et al., Br J Pharmacol 1999 Dec; 128(7): 1538-1544; Ansley DM et al., Can J Anaesth 1999 Jul 46(7): 641-648; Murphy PG, et al., Br J Anaesth 1996 Apr 76(4): 536-543; Daskalopoulos R et al. Glia 2002 Aug 39(2): 124-132; Cheng YJ et al. Anesth Analg 2002 Jun 94(6): 1617-1620; VVilson JX et al. J Neurosurg Anesthesiol 2002 Jan 14(1): 66-79; Ergun R et al. Neurosurg Rev 2002 Mar 25(1-2): 95-98; Li CR et al. Cell Biol Toxicol 2002 18(1): 63-70.

U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na sastav propofola koji imaju korisno dejstvo nakon hemolize krvnih ćelija. Sastavi ovog pronalaska mogu da obezbede manju lizu crvenih krvnih zrnaca upoređeno sa sastavima emulzije propofola, uključujući ali ne limitirajući na Diprivan. Sastavi ovog pronalaska mogu takođe da obezbede manju lizu crvenih krvnih zrnaca nego slani rastvor. U daljem aspektu ovog pronalaska, sastavi ovog pronalaska mogu da stabilizuju membrane crvenih krvnih zrnaca.

U jednom aspektu, trenutni pronalazak je usmeren na sterilni vodeni farmaceutski sastav koji sadrži 2,6-diizopropilfenol, i jedan ili više inertnih punilaca; pri čemu je propofol koeficijent deobe u crveno krvno zrnce-krvna plazma (Kp) je oko 3, je oko 4, je oko 5, je oko 6, je oko 7, je oko 8, je veći od 3, je veći od 4, je veći od 5, je veći od 6, je veći od 7, je veći od 8, je veći od 9, ili je veći od 10. Dalje, trenutni pronalazak je usmeren na sterilni vodeni farmaceutski sastav koji sadrži 2,6-diizopropilfenol, i jedan ili više inertnih punilaca; pri čemu je propofol koeficijent deobe u crveno krvno zrnce-krvna plazma (Kp) za sastav bak oko dva puta, bar oko 3 puta, bar oko 4 puta, ili bar oko 5 puta veći od Kp dobijenog nakon davanja konvencionalne propofol emulzije (n.pr., Diprivan<®>ili PropoFlo™ ili Rapinovet™) pod istim uslovima isporuke. Dodatno, sadašnji pronalazak uključuje postupak isporuke propofola subjektu kome je neophodna anestezija, postupak koji se sastoji od davanja humanom ili veterinarskom pacijentu sterilnog vodenog farmaceutskog sastava koji je gore opisan. Pretpostavljeno, sastav je suštinski oslobođen od triacilglicerina. Sastav dalje može biti suštinski oslobođen od drugih estara glicerina medijuma ili dugog lanca masnih kiselina ili fosfolipida. U jednoj realizaciji, propofol koeficijent deobe u crveno krvno zrnce-krvna plazma, Kp, za sastav je bar oko 3 puta veći od Kp dobijenog nakon davanja konvencionalne propofol emulzije. U drugim realizacijama, koeficijent deobe u crveno krvno zrnce-krvna plazma, Kp, za sastave trenutnog pronalaska je bar oko 3, bar oko 4, ili bar oko 5.

U sledećem aspektu, trenutni pronalazak je usmeren na postupak manipulisanja koeficijentom deobe krvna plazma-crveno krvne zrnce koji rezultira iz davanja ili isporuke leka pacijentu, na primer medikamenta ili terapeutskog, dijagnostičkog, ili profilaktičkog sredstva kao što je propofol. Koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce može se smanjiti ili povećati preko koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce koji rezultira iz davanja ili isporuke sastava konvencionalnog leka pacijentu. Alternativno, sastavi se pripremaju upotrebom postupaka sadašnjeg pronalaska koji proizvodi više ili niže koeficijente podele krvna plazma-crveno krvno zrnce od sastava pripremljenih upotrebom drugih postupaka. Na primer, određene formulacije sadašnjeg pronalaska će verovatno da povećaju koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce koji rezultira iz davanja ili isporuke trenutnih propofol sastava spram koeficijenta podele krvna plazma-crveno krvno zrnce koji rezultira iz davanja ili isporuke Diprivan® emulzije za ubrizgavanje. Koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce je, na primer, 2 ili 3 puta veći od koeficijenta podele krvna plazma-crveno krvno zrnce koji rezultira iz davanja ili isporuke sastava konvencionalnog leka.

Postupak se sastoji od pripremanja farmaceutskog sastava koji sadrži lek i jedan ili više inertnih punilaca i pri čemu farmaceutski sastav ima koncentraciju lipidnih inertnih punilaca koja je niža nego lipidna koncentracija alternativnog sastava koji se sastoji od jednog ili više lipida i pri čemu alternativni sastav proizvodi niži koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce nakon davanja ili isporuke pacijentu. U jednoj realizaciji, lek je lipofiličan (odnosno, lek ima afinitet za, teži da se kombinuje sa, ili je sposoban da se rastvara u lipidima). U pretpostavljenoj realizaciji, farmaceutski sastav sadrži dva ili više inertna punioca. Pretpostavljeno, bar jedan inertni punilac sastav je površinski aktivni agens kao što je, ali nije limitiran na, površinski-aktivno sredstvo. U pretpostavljenoj realizaciji, pripremaju se sastavi koji su stuštinski oslobođeni od triacilglicerina. U jednoj realizaciji, sastavi su suštinski oslobođeni od drugih estara glicerina medijuma ili dugog lanca masnih kiselina ili fosfolipida kao što je to ovde opisano. U jednoj realizaciji, farmaceutski sastav je suštinski oslobođen od lipidnih inertnih punilaca.

Postupak se sastoji od manipulisana koncentracije lipidih inertnih punilaca da se utiče na deobu leka između krvne plazme i crvenih krvnih zrnaca. Na primer, koncentracija lipidnih inertnih punilaca se smanjuje da poveća količinu leka koji ulazi u crvena krvna zrnca pri tom povećavajući koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce.

Alternativno, inertni punioci i koncentracije inertnog punioca trenutnog pronalaska mogu biti manipulisani da daju kao prinos sastav koji proizvodi koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce koji je sličan onom koji je postignut putem formulacija konvencionalnog leka kao što je Diprivan'<9>emulzija za ubrizgavanje. Inertni punioci i koncentracije inertnog punioca takođe mogu biti manipulisane da daju prinos sastava koji proizvodi koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce koji je niži nego onaj postignut formulacijama konvencionalnog leka.

Postupci za utvrđivanje koeficijenta podele krvna plazma-crveno krvno zrnce za isporuku leka su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Pretpostavljeno, koeficijent podele krvna plazma-crveno krvno zrnce u svrhe upoređivanja se dobija nakon davanja konvencionalne propofol emulzije kao što je, na primer, Diprivan 8 emulzija za ubrizgavanje. Diprivan<®>emulzija za ubrizgavanje je široko dostupni, farmaceutski proizvod koji se komercijalno prodaje. Sastav Diprivan® emulzije za ubrizgavanje je takođe ovde naveden. Pretpostavljeno, konvencionalna propofol emulzija i sastav trenutnog pronalaska se isporučuju pod istim uslovima. Stručnjak iz ove oblasti nauke može da odabere odgovarajuće eksperimentalne uslove i da utvrdi propofol koeficijente podele crveno krvno zrnce-krvna plazma (Kp) bez nepravilnog eksperimentisanja.

Pronalazak dalje ilustruje sledećim nelimitirajućim primerima. Sadržaji svih referenci koje su ovde navedene kroz prijavu su izričito inkorporisani ovde putem reference.

PRIMERI

Materijali koji se koriste za spravljanje sastav koji sadrže propofol sledećih primera uključuju: propofol (2,6-diizopropilfenol)(ICN Pharmaceuticals, Inc., Aurora, OH); polioksietilen 20 sorbitan monooleat (polisorbat 80)(Croda, Ind., Parsippanv, NJ); natrijum deoksiholat (Spectrum Oualitv Products, Inc., Gardena, CA); D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (vitamin E TPGS)(Eastman Chemical Co., Kingsprort, TN); poloksamer 237 (Spectrum Oualitv Products, Inc., Gardena, CA); poloksamer 188 (Spectrum Oualitv Products, Inc., Gardena, CA);; polietilen glikol 40 stearat (PEG-40 stearat) (Spectrum Oualitv Products, Inc., Gardena, CA); propilen glikol (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ); i polietilen glikol 400 (PEG-400)(Dow Chemical Co., Midland, Ml).

Primer 1

Sastav koji sadrži propofol (Formulacija A) se priprema na sledeći način. Otprilike 140 mg natrijum deoksiholata, 200 mg polioksietilen 20 sorbitan monooleata, i 100 mg D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata se dodaje u stakleni sud. Prečišćena voda se dodaje praćeno sa 100 mg propofola. Voda se dodaje kako je neophodno da se dobije ukupna zapremina do 10 mililitara. Smeša se meša na sobnoj temperaturi upotrebom magnetske šipke za mešanje bar 4 sata tokom perioda od 24 sata. Rezultirajući sastav je golim okom bistar bez prisutnih vidljivih čvrstih sastojaka.

Primer 2

Sastav koji sadrži propofol (Formulacija B) se priprema na sledeći način. Orprilike 80 mg poloksamera 237, 80 mg PEG-40 stearata, i 100 mg polioksietilen 20 sorbitan monooleata se dodaje u stakleni sud. Prečišćena voda se dodaje praćeno sa 100 mg propofola. Voda se dodaje kako je neophodno da se dobije ukupna zapremina do 10 mililitara. Smeša se meša na sobnoj temperaturi upotrebom magnetske šipke za mešanje bar 4 sata tokom perioda od 24 sata. Rezultirajući sastav je golim okom bistar bez prisutnih vidljivih čvrstih sastojaka.

Primer 3

Sastav koji sadrži propofol (Formulacija C) se priprema na sledeći način. Otprilike 500 mg PEG-400, 350 mg PEG-40 stearata, i 35 mg polioksietilen 20 sorbitan monooleata se dodaje u stakleni sud. Prečišćena voda se dodaje praćeno sa 100 mg propofola. Voda se dodaje kako je neophodno da se dobije ukupna zapremina do 10 mililitara. Smeša se meša na sobnoj temperaturi upotrebom magnetske šipke za mešanje bar 4 sata tokom perioda od 24 sata. Rezultirajući sastav je golim okom suštinski providan ali blago maglovit.

Analiza veličine čestice putem laserskog rasipanja svetlosti (LLS) se obavlja upotrebom Zetasizer 3000HS (Malvern Instruments Inc., Southborough, MA). Veličina čestice se utvrđuje da bude manje od otprilike 100 nanometara.

Primer 4

Sastav koji sadrži propofol (Formulacija D) se priprema na sledeći način. Otrpilike 300 mg poloksamera 237 i 600 mg PEG-400 se dodaju u stakleni sud. Prečišćena voda se dodaje praćeno sa 100 mg propofola. Voda se dodaje kako je neophodno da se dobije ukupna zapremina do 10 mililitara. Smeša se meša na sobnoj temperaturi upotrebom magnetske šipke za mešanje bar 4 sata tokom perioda od 24 sata. Rezultirajući sastav je golim okom bistar bez prisutnih vidljivih čvrstih sastojaka.

Primer 5

Sastav koji sadrži propofol (Formulacija E) se priprema na sledeći način. Otrpilike 200 mg natrijum deoksiholata i 500 mg D-a/fa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata se dodaje u stakleni sud. Prečišćena voda se dodaje praćeno sa 100 mg propofola. Voda se dodaje kako je neophodno da se dobije ukupna zapremina do 10 mililitara. Smeša se meša na sobnoj temperaturi upotrebom magnetske šipke za mešanje bar 4 sata tokom perioda od 24 sata. Rezultirajući sastav je golim okom bistar bez prisutnih vidljivih čvrstih sastojaka.

Primer 6

Sastav koji sadrži propofol (Formulacija F) se priprema na sledeći način. 3,0 polioksietilen 20 sorbitan monooleata, 2,9 g propilen glikola, 8,0 g PEG-400, 10,0 g poloksamera 188, i 0,4 g limunove kiseline se dodaje u volumetrijski kolben od 250 ml_. Dejonizovana voda se dodaje do markera od 150 mL i sadržaj kolbena se meša tokom 3 sata. Dodatna dejonizovana voda se dodaje da se dovede ukupna zapremina do 197,8 mL i rastvor se meša tokom sat vremena. 2,2 ml_ 100% čistog propofola se dodaje kolbenu i sadržaji kolbena se mešaju bar 8 sati (odnosno, dok se sve propofol kapi ne rastvore). Smeša se filtrira kroz PVDF filter sa veličinom pore od 0,2 mikrona. Rezultirajući sastav je golim okom bistar. HPLC analiza ukazuje da je manje od 1% propofola zadržano putem filtriranja. Pošto HPLC ogled ima 1-2% variranje, ovih manje od 1% gubitka se ne smatra značajnim. Analiza veličine čestice putem laserskog rasipanja svetlosti (LLS) se obavlja upotrebom Zetasizer 3000HS (Malvern Instruments Inc., Southborough, MA). Utvrđuje se da je veličina čestice otprilike 20 do 100 nanometara. Fizička stabilnost Formulacije F se prati merenjem srednje vrednosti veličine čestice tokom proučavanja u periodu vremena od 4 nedelje. Srednja vrednost veličine čestice je inicijalno izmerena kao 89 ± 6 nanometara. Uzorak Formulacije F se drži na 60°C tokom 4 nedelje. Na kraju tog vremenskog perioda, srednja veličina čestice Formulacije F je 84 ± 6 nanometara.

Primer 7

Formulacije C, D i F koje sadrže propofol se pripremaju kao u Primerima 3, 4 i 6, svaka posebno. Sastavi se odvojeno zapečate u staklene ampule. Sastavi se onda podvrgavaju različitim uslovima spoljašnje sredine. HPLC reversne faze se upotrebljava kao indikator hemijske stabilnosti propofola i inertnog punioca. HPLC uslovi su prikazani u donjoj Tabeli 1.

Pre HPLC analize, sastavi se drže pri naznačenim uslovima tokom 4 nedelje. HPLC se takođe obavlja na inicijalno formiranim sastavima. Procenat degradacije propofola koji se povećava nakon 4 nedelje je dat sumarno u donjoj Tabeli 2.

Analiza degradata je najosetljiviji način da se izmeri stabilnost relativno stabilnih materijala, kao što su sadašnji sastavi propofola, tokom kratkog perioda vremena. Temperatura se povećava sa 25 na 40°C, pri čemu kasnija temperatura predstavlja ubrzane uslove, je odgovoran za povećane količine oksidacije u svakom od slučajeva. Dva proizvoda degradacije koji su opaženi su verovatno hinon i dimer. Na osnovu ovih podataka, za propofol koji se sadrži u Formulacijama D i F se predviđa da poseduje stabilnost na sobnoj temperaturi za periode vremena veće od 4 nedelje. Stabilnost na visokoj temperaturi (odnosno, na 40°C) formulacije F ukazuje na projektovanu stabilnost propofola od oko 1 do 2 godine pod uslovima zamrzavanja.

Primer 8

Formulacija F koja sadrži propofol se priprema kao u Primeru 6. Uzorci sastava se odvojeno pečate u staklene ampule i potom drže na temperaturama naznačenim u Tabeli 3 tokom naznačene količine vremena. HPLC analiza uzoraka se obavlja upotrebom postupaka iz Primera 7. Tabela 3 pokazuje ukupne degradate kao procenat oblasti u kojoj se dostiže vrhunac mereno po HPLC u Formulaciji F kao funkcije vremena i temperature

Podaci dati u Tabeli 3 demonstriraju da su sastavi Formulacije F stabilni bar tri meseca.

Primer 9

Propofol Formulacije C i D se sačine tako da imaju iste sastave, i pripreme se putem istih postupaka, kao u Primerima 3 (Formulacija C) i 4 (Formulacija D). Ovi sastavi zajedno sa Diprivan<®>emulzijom za ubrizgavanje (AstraZeneca) kao kontrolom se onda procenjujuin vivoza farmakokinetičke profile.

Odrasli muški Sprague-Dawley pacovi se dobijaju iz Charles River Canada, Inc. (St. Constant, Ouebec, Kanada). U vreme upotrebe, svaka životinja teži oko 250 do 290 grama. Ukupan dizajn proučavanja životinja je dat sumarno u Tabeli 4.

Formulacije se daju životinjama putem intravenoznog ubrizgavanja kroz vratnu venu. Formulacije se onda daju pri zapremini doze od 1 mL/kg tokom vremenskog perioda od otprilike 1 minut (polako guranje) putem vratne venipunkcije pod izofluran anestezijom. Kao što je prikazano u Tabeli 4, svaka formulacija se daje dvema grupama od po 4 životinje. Životinje se nasumično odabiru da ispune grupe za proučavanje na osnovu uporedivih telesnih težina.

Nakon davanja, uzorci krvi (0,25 do 0,40 ml_) se sakupljaju vratnom venipunkcijom pod anestezijom iz svake od životinja i to na pre-doza (odnosno, neposredno nakon završetka davanja doze), 2, 3, 5, 7, 10, i 15 minuta od početka davanja doze. Životinje se drže u ležećem položaju tokom davanja i tokom uzimanja uzorka krvi.

Uzorci krvi iz grupa 2, 4, i 6 se skladište na -20°C nominalno čekajući dalju analizu. Uzorci krvi iz grupa 1, 3, i 5 se centrifugi raj u pri 3200 g na 4°C nominalno tokom 10 minuta. Rezultirajući uzorci plazme se pokupe i skladište na -20°C nominalno čekajući dalju analizu.

Životinje se posmatraju konstantno tkom davanja doze i uzimanja uzoraka krvi. Vreme neophodno životinjama da ponovo dođu u svoj trbušni položaj se beleži kao indikacija trajanja anestezije. Tabela 5 pokazuje srednju vrednost vremena do prvog pokreta životinje i srednju vrednost vremena do ponovnog dolaženja u trbušni položaj, zajedno sa standardnim devijacijama, za svaku u od formulacija koje se procenjuju.

Svi uzorci plazme i krvi se analiziraju na koncentraciju propofola upotrebom LC-MS/MS. Farmokinetička analiza propofola u plazmi i krvi se obavlja upotrebom PhAST softver programa (Version 2,3, Phoenix International Life Sciences, Inc., Saint-Laurent, Quebec, Kanada).

Oblast pod koncentracija-vremenska krivina između 0 i 15 minuta (AUC0-15) je niža u plazmi nakon davanja novih propofol sastava (odnosno, Formulacija C i D) u odnosu na emulziju kao kontrolu. Čišćenje propofola (CL) je relativno slično nakon davanja Formulacija C i D i kontrole. Značajno povećanje u zapremini distribucije (Vss) je primećeno za Formulacije C i D iz podataka o plazmi (Tabela 6) i ono reflektuje distribuciju leka iz plazme u druga tkiva. Inverzna korelacija postoji između zapremine distribucije u plazmi i veličine čestice formulacija; emulzija kao kontrola ima kapljice mikrometarske veličine dok su čestice novih propofol sastava veličine manje od 100 nanometara. Podaci o krvi, dobijeni ogledom sa celokupnom krvi u svakoj vremenskoj tačci na prisustvo leka, pokazuju uporedive parametre između formulacija (Tabela 7) naznačavajući balans mase leka pri ekvivalentnoj dozi. Kombinovani podaci iz Tabela 6 i 7 snažno ukazuju da priroda formulacije, posebno veličine čestice i dostupnosti propofola vodenom medijumu, igra važnu ulogu u određivanju deobe plazma-krv ovog krajnje lipofiličnog leka.

Tabela6. Srednja vrednost, ± standardna devijacija, farmakokinetičkih parametara propofola u plazmi nakon jedne intravenozne doze (10 mg/kg) nove propofol formulacije (C ili D) i formulacije komercijalno dostupne emulzije kod mužjaka Sprague-Dawley pacova.

Tabela7. Srednja vrednost, ± standardna devijacija, farmakokinetičkih parametara propofola u krvi nakon jedne intravenozne doze (10 mg/kg) nove propofol formulacije i formulacije komercijalno dostupne emulzije kod mužjaka Sprague-Dawley pacova.

Slika 1 pokazuje srednju vrednost koncentracija propofola u plazmi i krvi nakon davanja mužjacima pacova Formulacija C i D i Diprivan emulzije kao kontrole.

Upotrebom istorijskih vrednosti broja crvenih krvnih zrnaca kod pacova, izračunavanja se obavljaju da se dobije oblast u kojoj se nalazi koncentracija-vremenska krivina (AUC0-15) i koeficijent podele plazma-RBC (Kp) za Formulacije C i D, kao primeri novih propofol sastava, i upoređeno sa proračunima koji su učinjeni za Diprivan® emulziju za ubrizgavanje. Frakcija propofola odvojena u RBC sa Formulacijama C i D izgleda da je znatno viša nego ona od formulacije emulzije (Tabela 8). Slika 2 prikazuje srednju vrednost predviđenih propofol koncentracija u crvenim krvnim zrncima (RBC) spram vremena nakon jedne intravenozne doze (10 mg/kg) Formulacije C i Diprivan<®>emulzije za ubrizgavanje kod pacova mužjaka. Nakon intravenoznog davanja, izgleda da je propofol iz novih sastava koncentriše u lipidom bogatim oblastima krvi, koje učestvuju u unošenju i transferu na njegov aktivni položaj i obezbeđuju anti-platelet i antioksidantsku aktivnost tokom anestezije. Pošto je afinitet propofola ka celoj krvi i RBC važna determinanta početka, intenziteta i trajanja anestezije, rezultati podržavaju hipotezu da novi sastav propofola može da pojača ili čak optimizirain vivofarmakološku aktivnost leka. Ovi rezultati takođe ukazuju da dodatne koristi kao što su poboljšana otpornost eritrocita na fizički i hemodinamički stres tokom anestezije, veća očuvanost broja crvenih krvnih zrnaca nakon hirurške intervencije, i smanjenje reperfuzionih povreda prilikom hirurških intervencija može biti povezano sa upotrebom novih propofol sastava sadašnjeg pronalaska.

Tabela8. Izračunata srednja vrednost, ± standardna devijacija AUC0_15i Kp propofola u RBC nakon jedne intravenozne doze (10 mg/kg) novog propofol sastava (Formulacije C i D) i formulacije komercijalno dostupne emulzije kod mužjaka Sprague-Dawley pacova.

Primer 10

Sastavi koji sadrže propofol se pripremaju na sledeći način. Dole nabrojani inertni punioci se dodaju u stakleni sud. Dodaje se prečišćena voda praćeno bar sa 160 mg propofola. Voda se dodaje koliko je neophodno da se dovede do ukupne zapremine od 10 mililitara. Konačna koncentracija svakog inertnog punioca je dole navedena u zagradama. Smeše se mešaju na sobnoj temperaturi upotrebom magnetske šipke za mešanje bar 4 sata tokom vremenskog perioda od 24 sata. Razultirajući sastavi su golim okom bistri bez prisustva vidljivih čvrstih sastojaka. 1. Benzalkonijum hlorid (160 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL); 2. Benzalkonijum hlorid (160 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 3. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 4. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL),

Poloksamer 237 (80 mg/mL),

5. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 6. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL); 7. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 8. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 9. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL); 10. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL); 11. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 12. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL); 13. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 14. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Saharin natrijum (80 mg/mL); 15. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 338 (160 mg/mL); 16. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 17. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (160 mg/mL); 18. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL); 19. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 20. Benzalkonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 21. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (160 mg/mL); 22. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL), PEG 400 (80 mg/mL); 23. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 24. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 25. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 26. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 27. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL),

Propilen glikol (80 mg/mL);

28. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL), vitamin

E TPGS (80 mg/mL)

29. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Cremophor EL (80 mg/mL); 30. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL); 31. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 32. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 33. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 34. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), PEG 400 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL); 35. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), PEG 400 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 36. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (160 mg/mL); 37. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 38. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 39. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 40. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL); 41. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 42. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL); 43. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 44. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 188 (80 mg/mL); 45. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (160 mg/mL); 46. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 47. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 48. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL); 49. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 50. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL); 51. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 52. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 53. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 338 (160 mg/mL); 54. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 55. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL); 56. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 57. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 58. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 59. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (160 mg/mL); 60. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL); 61. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 62. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL); 63. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 64. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 65. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Polioksietilien 40 stearat (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 66. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Polioksietilien 40 stearat (80 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL); 67. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Polioksietilien 40 stearat (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 68. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Polioksietilien 40 stearat (80 mg/mL); 69. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Polisorbat 80 (160 mg/mL), (80 mg/mL); 70. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL); 71. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 72. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 73. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 74. Benzetonijum hlorid (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 75. Cremophor EL (240 mg/mL); 76. Cremophor EL (160 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 77. Cremophor EL (80 mg/mL), Deoksiholat (zasićeni), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 78. Cremophor EL (80 mg/mL), Deoksiholat (zasićeni), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 79. Cremophor EL (80 mg/mL), Poloksamer 407(160 mg/mL); 80. Deoksiholat (zasićeni), Poloksamer 237 (160 mg/mL); 81. Deoksiholat (zasićeni), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 82. Deoksiholat (zasićeni), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 83. Deoksiholat (zasićeni), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 84. Deoksiholat (zasićeni), Poloksamer 237 (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 85. Deoksiholat (zasićeni), Poloksamer 407 (160 mg/mL); 86. Deoksiholat (zasićeni), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL); 87. Deoksiholat (zasićeni), Polisorbat 80 (80 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL); 88. Deoksiholat (zasićeni), vitamin E TPGS (160 mg/mL); 89. PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (160 mg/mL); 90. PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 91. PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 92. PEG 400 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (160 mg/mL); 93. Poloksamer 188 (160 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL); 94. Poloksamer 188 (160 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 95. Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (160 mg/mL); 96. Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL); 97. Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL); 98. Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (160 mg/mL); 99. Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL),

Poloksamer 407 (80 mg/mL);

100. Poloksamer 188 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (160 mg/mL);

101. Poloksamer 237 (240 mg/mL);

102. Poloksamer 237 (160 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL);

103. Poloksamer 237 (160 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL);

104. Poloksamer 237 (160 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL);; 105. Poloksamer 237 (160 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL);

106. Poloksamer 237 (160 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL);

107. Poloksamer 237 (160 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL);

108. Poloksamer 237 (160 mg/mL), Saharin natrijum (80 mg/mL);

109. Poloksamer 237 (160 mg/mL);

110. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (160 mg/mL);

111. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL),

Poloksamer 407 (80 mg/mL);

112. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 338 (80 mg/mL), vitamin E

TPGS (80 mg/mL);

113. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (160 mg/mL);

114. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL),

Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL);

115. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL),

Polisorbat 80 (80 mg/mL);

116. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Propilen

glikol (80 mg/mL);

117. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Saharin

natrijum (80 mg/mL);

118. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL);

119. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat Polisorbat 80

(80 mg/mL);

120. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL),

vitamin E TPGS (80 mg/mL);

121. Poloksamer 237 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL);

122. Poloksamer 338 (240 mg/mL);

123. Poloksamer 338 (160 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL);

124. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (160 mg/mL);

125. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL),

Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL);

126. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL),

Polisorbat 80 (80 mg/mL);

127. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Propilen

glikol (80 mg/mL);

128. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), vitamin E

TPGS (80 mg/mL);

129. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL), Saharin

natrijum (80 mg/mL);

130. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Poloksamer 407 (80 mg/mL);

131. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL),

Polisorbat 80 (80 mg/mL);

132. Poloksamer 338 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL),

vitamin E TPGS (80 mg/mL);

133. Poloksamer 407 (240 mg/mL);

134. Poloksamer 407 (160 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL); 135. Poloksamer 407 (160 mg/mL), Polisorbat 80 (80 mg/mL);

136. Poloksamer 407 (160 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL);

137. Poloksamer 407 (160 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL);

138. Poloksamer 407 (160 mg/mL), Saharin natrijum (80 mg/mL);

139. Poloksamer 407 (160 mg/mL);

140. Poloksamer 407 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat (160 mg/mL); 141. Poloksamer 407 (80 mg/mL), Polioksietilen 40 stearat Polisorbat 80

(80 mg/mL);

142. Poloksamer 407 (80 mg/mL), Polisorbat 80 (160 mg/mL);

143. Polioksietilen 40 stearat (80 mg/mL), Polisorbat 80 (160 mg/mL); 144. Polisorbat 80 (160 mg/mL), vitamin E TPGS (80 mg/mL);

145. Polisorbat 80 (160 mg/mL);

146. Polisorbat 80 (80 mg/mL), Propilen glikol (160 mg/mL);

147. Polisorbat 80 (80 mg/mL), Propilen glikol (80 mg/mL);

148. Polisorbat 80 (80 mg/mL);

Sledeće kombinacije gornjih inertnih punilaca rastvaraju bar 24 mg/mL propofola: a) Benzalkonijum hlorid, Poloksamer 237; b) Benzalkonijum hlorid, Poloksamer 237, Propilen glikol; c) Benzalkonijum hlorid, Poloksamer 237, Saharin natrijum; d) Benzetonijum hlorid, Poloksamer 237; e) Benzetonijum hlorid, Poloksamer 407; f) Poloksamer 237, Poloksamer 237;

Poloksamer 237, Poloksamer 407; i Poloksamer 407.

Primer 11

Sastavi koji sadrže propofol se pripremaju na sledeći način. Inertni punioci koji su dole nabrojani se dodaju u stakleni sud. Prečišćena voda se dodaje praćeno sa 100 mg propofola i 20 mg limunove kiseline. Dodaje se voda koliko je neophodno da se dovede do ukupne zapremine od 10 mililitara. Konačni procenat koncentracije (u w/v) je za svaki inertni punilac dole dat u zagradama. Smeša se meša na sobnoj temperaturi upotrebom magnetske šipke za mešanje bar 4 sata tokom vremenskog perioda od 24 sata. Rezultirajući sastavi su golim okom bistri bez prisustva vidljivih čvrstih sastojaka.

1. poloksamer 188 (8%), polietilen glikol 400 (4%), propilen glikol (1%) 2. poloksamer 188 (8%), polietilen glikol 400 (3%), propilen glikol (1%) 3. poloksamer 188 (8%), polietilen glikol 400 (2%), propilen glikol (1%)

4. poloksamer 188 (8%), polietilen glikol 400 (3%)

5. poloksamer 188 (8%), polietilen glikol 400 (2%)

6. poloksamer 188 (8%), polietilen glikol 400 (4%)

7. poloksamer 188 (7%), polietilen glikol 400 (3%), propilen glikol (1%)

8. poloksamer 188 (7%), polietilen glikol 400 (3%)

9. poloksamer 188 (7%), polietilen glikol 400 (2%), propilen glikol (1 %)

10. poloksamer 188 (7%), polietilen glikol 400 (2%)

11. poloksamer 188 (6%), polietilen glikol 400 (4%), propilen glikol (1%) 12. poloksamer 188 (6%), polietilen glikol 400 (4%), propilen glikol (2%)

13. poloksamer 188 (9%), polietilen glikol 400 (2%)

Sastavi koji sadrže propofol iz Primera 11 mogu takođe da uključe banzil alkohol pri 0,45% w/v.

Primer 12

In vitrohemoliza TPI-213F (1 mas % propofol, 5 mas % poloksamer 188, 4 mas % PEG 400, 1,5 mas % polisorbat 80, 1 mas % propilen glikol, i 2 mg/mL limunova kiselina) se procenjuje upotrebom cele sveže potpune krvi čoveka. Ovo proučavanje je obavljeno u MDS Pharma Services (Montreal, Kanada). Krv je dobijena od dva humana dobrovoljca različitog pola i kompatibilnog tipa krvi. Uzorci krvi se potope i snabdu sa osnovnim rastvorima Diprivan® ili TPI-213F u plazmi do konačnih koncentracija od 10 ug/mL. Slani rastvor kao kontrola se testira da se utvrdi auto-liza crvenih krvnih zrnaca.. Svi uzorci se inkubiraju na 37°C. Na 15, 45 minuta i 1, 1,5, i 2 sata nakon početka inkubacije, alikvoti (u triplikatu) potpune krvi se uklone iz svakog uzorka i centrifugiraju na 3,200 g tokom 10 minuta da se dobije plazma. Uzorci plazme se onda analiziraju na sadržaj hemoglobina merenje absorbance na 415 nm.

Vizuelna ocena hemolize pre utvrđivanja sadržaja hemoglobina ukazuje da postoje dokazi hemolize u svim Diprivan® uzorcima nakon 2 sata od početka inkubacije. Za razliku od toga, nisu primećenivizuelni dokazi hemolize za bilo koji TPI-213F uzorak u bilo kojoj vremenskoj tački.

Mere se srednje vrednosti koncentracije hemoglobina u plazmi nakon inkubacije sa povećanom količinom Diprivan® i TPI-213F. Konzistentno onom što je primećeno vizuelnim ocenjivanjem, TPI-213F pokazjue niže hemoglobin (p<0,05, t test za studente) koncentracije u svim vremenskim tačkama upoređeno sa Diprivan<®->om. Ovo ukazuje da je TPI-213F blaži za crvena krvna zrnca od Diprivan<®->a.

Koncentracija hemoglobina u plazmi nakon inkubacije sa slanim rastvorom kao kontrolom utvrđuje osnovu auto-lize crvenog krvnog zrnca tokom protekom vremena. Upoređeno sa ovom osnovom, uzorci koji se odnose na TPI-213F pokazuju nižu hemolizu (p<0,025, t test za studente), ukazujući da komponente u TPI-213F imaju stabilizujući efekat na membranu crvenog krvnog zrnca. Nasuprot tome, svi Diprivan® uzorci pokazuju više hemolize nego slani rastvor u kasnijim vremenskim tačkama (nakon 1-og sata inkubacije, p<0,05).

Primer 13

Farmakokinetičko proučavanje se obavlja u MDS Pharma Services na psima zečarima (težina 8-10 kg) da se uporede TPI-213M (1% propofol w/v, 8% poloksamer 188 w/v, 3% PEG 400 w/v, 1% propilen glikol w/v, i 20 mg/mL limunova kiselina, 0,45% benzil alkohol w/v) i RAPINOVET (trenutno na tržištu kao na lipidu zasnovana emulzija). Sa svim životinjama se upravlja prema utvrđenim smernicama i principima. Davanje svih formulacija se postiže putem sporog ubacivanja tokom vremenskog perioda od otprilike 1 minut kroz ulazni kateter. Svi psi dobijaju isti režim doziranja u unakrsnom diizajnu kako dalje sledi:

Nakon davanja doze, uzorci krvi se sakupljaju u različitim vremenskim tačkama. Alikvot krvi se uklanja za analizu i preostala krv se centrifugira na 3,200 g pri 4°C tokom 10 minuta. Rezultirajući uzorci plazme se pokupe i skladište na -20°C za analizu propofola.

Farmakokinetički parametri koji su izračunati za TPI-213M i Rapinovet su prikazani u Tabeli 10. TPI-213M pokazuje sličnu koncentraciju plazme upoređeno sa Rapinovetom, sugerišući da je TPI-213M bioekvivalent Rapinovetu. Obe formulacije su prikazuju slične koncentracije propofola i AUC vrednosti u krvi kao i u plazmi, sugerišući da ne postoji pretpostavljeno deljenje leka u crvenim krvnim zrncima psa u bilo kojoj formulaciji. Ovo je različito od onoga što je viđeno kod pacova, ukazujući na povezane sa vrstom razlike u deljenju u crvenom krvnom zrncu.

AUC0-~: Područje pod koncentracijom spram vremenske krivine od

nula do beskonačno

T1/2: Poluživot krajnje faze

Vdss- Vidljiva zapremina distribucije

CL: Čišćenje plazme ili krvi

Tokom farmakokinetičkog proučavanja, psi se takođe posmatraju za farmakiloško dejstvo iz dve formulacije, odnosno, vremena spavanja do potpunog buđenja. Podaci sugerišu da TPI-213M ima isti farmakološki efekat kao Rapinovet.

Dok je pronalazak posebno prikazan i opisan sa referencama prema njegovim pretpostavljenim realizacijama, biće razumljivo stručnjacima iz ove oblasti nauke da se mogu učiniti različite promene u obliku i detaljima bez napuštanja obima ovog pronalaska obuhvaćenog pridodatim patentnim zahtevima.

Claims (34)

1. Vodena propofol formulacija,naznačena time,što sadrži: a. blok kopolimer; b. polietilen glikol (PEG); c. 0,5 do 2% (w/v) propilen glikol; i d. 2,6-diizopropilfenol.

2. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što je količina navedenog 2,6-diizopropilfenola minimum 1% (w/v) formulacije.

3. Formulacija prema zahtevu 2,naznačena time,što je količina navedenog 2,6-diizopropilfenola od 1 do 5% (w/v) formulacije.

4. Formulacija prema zahtevu 3,naznačena time,što je količina navedenog 2,6-diizopropilfenola od 1 do 2% (w/v) formulacije.

5. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što je količina navedenog 2,6-diizopropilfenola 1% (w/v) formulacije.

6. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačena time,što je ukupna količina navedenog blok kopolimera manja od 10% (w/v) formulacije.

7. Formulacija prema zahtevu 6,naznačena time,što je ukupna količina navedenog blok kopolimera od 5 do 10% (w/v) formulacije.

8. Formulacija prema zahtevu 7,naznačena time,što je ukupna količina navedenog blok kopolimera od 6 do 8% (w/v) formulacije.

9. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačena time,što je navedeni blok kopolimer poloksamer.

10. Formulacija prema zahtevu 9,naznačena time,što je navedeni poloksamer odabran od grupe koja se sastoji od: P188, P407 i P237.

11. Formulacija prema zahtevu 10,naznačena time,što je navedeni poloksamer P188.

12. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačena time,što je ukupna količina navedenog PEG manja od 5% (w/v) formulacije.

13. Formulacija prema zahtevu 12,naznačena time,što je ukupna količina navedenog PEG između 3 i 4% (w/v) formulacije.

14. Formulacija prema zahtevu 13,naznačena time,što je navedeni PEG odabran od grupe koja se sastoji od: PEG-300, PEG-400, PEG-600 i PEG-1000.

15. Formulacija prema zahtevu 14,naznačena time,što je PEG-400 navedeni PEG.

16. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačena time,što navedena formulacija dalje sadrži modifikator toničnosti.

17. Formulacija prema zahtevu 16,naznačena time,što je navedeni modifikator toničnosti odabran iz grupe koja sastoji od: laktoze, dekstroze, anhidrovane dekstroze, manitola, natrijum hlorida, kalijum hlorida, propilen glikola i glicerina.

18. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 188 u količini između 6 i 8% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini između 2 i 4% (w/v) formulacije; i c. 2.6-diizopropilfenol je u količini između 1 % (w/v) i 2% (w/v) formulacije.

19. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 237 u količini od 3% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini od 6% (w/v) formulacije; i c. 2.6-diizopropilfenol je u količini od 1% (w/v) formulacije.

20. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 188 u količini od 8% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini od 4% (w/v) formulacije; c. 2,6-diizopropilfenol je u količini od 1% (w/v) formulacije; i d. formulacija sadrži propilen glikol u količini od 1% (w/v) formulacije.

21. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 188 u količini od 8% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini od 3% (w/v) formulacije; c. 2,6-diizopropilfenol je u količini od 1% (w/v) formulacije; i d. formulacija sadrži propilen glikol u količini od 1% (w/v) formulacije.

22. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 188 u količini od 7% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini od 4% (w/v) formulacije; c. 2,6-diizopropilfenol je u količini od 1% (w/v) formulacije; i d. formulacija dalje sadrži propilen glikol u količini od 1% (w/v) formulacije.

23. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 188 u količini od 7% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini od 3% (w/v) formulacije; c. 2,6-diizopropilfenol je u količini od 1% (w/v) formulacije; i d. formulacija sadrži propilen glikol u količini od 1% (w/v) formulacije.

24. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 188 u količini od 6% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini od 4% (w/v) formulacije; c. 2,6-diizopropilfenol je u količini od 1% (w/v) formulacije; i d. formulacija dalje sadrži propilen glikol u količini od 1% (w/v) formulacije.

25. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 188 u količini od 6% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini od 4% (w/v) formulacije; c. 2,6-diizopropilfenol je u količini od 1% (w/v) formulacije; i d. formulacija dalje sadrži propilen glikol u količini od 2% (w/v) formulacije.

26. Formulacija prema zahtevu 1,naznačena time,što: a. blok kopolimer je poloksamer 188 u količini od 6% (w/v) formulacije; b. polietilen glikol je (PEG)-400 u količini od 6% (w/v) formulacije; c. 2,6-diizopropilfenol je u količini od 1% (w/v) formulacije; i d. formulacija sadrži propilen glikol u količini od 1% (w/v) formulacije.

27. Formulacija preba bilo kom od prethodnih zahteva;naznačena time,što navedena formulacija dalje sadrži limunovu kiselinu.

28. Formulacija prema zahtevu 27,naznačena time,što je navedena limunova kiselina prisutna sa koncentracijom između 2,5 i 10 mM.

29. Formulacija prema zahtevu 28,naznačena time,što navedena formulacija dalje sadrži antimikrobsko sredstvo.

30. Formulacija prema zahtevu 29,naznačena time,što je antimikrobsko sredstvo odabrano od grupe koja se sastoji od: dinatrijum edetata, metabisulfata, benzil alkohola, metilparabena, cisteina ili njegove soli, i EDTA.

31. Formulacija prema zahtevu 30,naznačena time,što je benzil alkohol navedeno antimikrobsko sredstvo.

32. Formulacija prema zahtevu 31,naznačena time,što je benzil alkohol prisutan u količini do 0,5% (w/v) formulacije.

33. Formulacija prema zahtevu 30,naznačena time,što je metilparaben navedeno antimikrobsko sredstvo.

34. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu kao medikament.