RS54488B2 - Kristalni konjugat naloksol-polietilen glikol - Google Patents

Description

. SLIČNA PRIJAVA

Ova prijava se poziva se prioritet US provizorne prijave patenta br. 611388,501, podnesene 30. septembra 2015.

. TEHNIČKA OBLAST

Ovde su obezbeđeni konjugati naloksol-polietilen glikola u formi oksalatne soli. Takođe su obezbeđeni i postupci za pripremu pomenutih soli, i farmaceutskih kompozicija koje sadrže pomenute soli.

. POZADINA

Terapija za efikasno lečenje boli često zahtev upotrebu nekog opioidnog analgetika. Osim željenog analgetskog efekta, međutim, neželjene nus-pojave, poput poremećaja rada creva, mučnine, zatvora, među drugima, mogu da prate primenu opioidnog analgetika. Efekti pomenutih nus-pojava mogu biti posledica prisutnosti opioidnih receptora izvan centralnog nervnog sistema, posebno u gastrointestinalnom traktu. Kliničke i pred-kliničke studije podupiru upotrebu mPEG7-O-naloksola, konjugata između opioidnog antagonistu naloksola i polietilen glikola, sa ciljem neutralisanja neželjenih nus-pojava koje su povezane sa upotrebom opioidnih analgetika. Kada se pacijentu administrira oralno, mPEG7-O-naloksol uglavnom ne prelazi krvno-moždanu barijeru u centralnom nervnom sistemu, i ima minimalan uticaj na opioidno zaustavljanje boli. Vidi, na primer, dokumente WO 2005/058367; WO 2008/057579; Webster et al., “NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation,” Poster 39, 20th AAPM Annual Clinical Meeting (Feniks, AZ), 10 oktobar 2009.

Da bi kandidat za lek poput mPEG7-O-naloksola postao prepoznatljiv farmaceutski produkt, važno je da se shvati da li pomenuti kandidat za lek poseduje polimorfne forme, kao i njegova relativna stabilnost i moguće inter-konverzije pomenutih forma u uslovima koji postoje kod industrijske proizvodnje, transporta, skladištenja i pripreme pre upotrebe. Čvrste forme lekovitih supstancija su često poželjne zbog lakoće pripreme lekovitog produkta. Do sada nije pronađena čvrsta forma mPEG7-O-naloksola, koji se momentalno proizvodi i izoluje u formi ulja ili slobodne baze. Kako se tačno pomenuto postiže, često nije sasvim jasno. Na primer, broj farmaceutskih produkata koji su u formi oksalatne soli je ograničen. Za slobodnu bazu mPEG7-O-naloksola nije primećeno da formira kristalnu fazu čak i kada se ohladi na -60° C, a primećeno je da postoji kao staklo sa tranzicionom temperaturom od približno -45° C. Nadalje, mPEG7-O-naloksol u formi svoje slobodne baze može da prolazi kroz oksidativnu degradaciju nakon izlaganja vazduhu. Takođe, za skladištenje slobodne baze potrebni su posebni uslovi poput, na primer, pomenuta treba da se skladišti u inertnom gasu sa ciljem da se izbegne raspadanje. Međutim, čvrsta forma mPEG7-O-naloksola, preferirano takva koja je stabilna kada se skladišti na vazduhu, je poželjna.

Dokument WO 2005/058367 A2 opisuje postupke za pripremu konjugata naloksolpolietilen glikola uključujući monodisperzne ili bimodalne kompozicije pomenutih konjugata.

ELDON MA et al. (citat sa Interneta, 30. septembar 2007., stranica sa Posterom 28) su pokazali na pre-kliničkom modelu pacova da oralno administrirani konjugat naloksolpolietilen glikola selektivno antagonizuje periferne opioidne receptore, upravo suprotno od opioidnih receptora koji su locirani u centralnom nervnom sistemu.

NEUMANN TA et al. (citat sa Interneta, 30. septembar 2007., stranica sa Posterom 27) prikazuju kliničku studiju u kojoj je pokazano da konjugat naloksolpolietilen glikola antagonizuje zastoj u gastrointestinalnom tranzitnom vremenu koji je uzrokovan sa morfinom kod zdravih muških subjekata.

Dokument WO 03/084504 A2 opisuje farmaceutske formulacije koje sadrže farmaceutski aktivno jedinjenje, ili kombinaciju dva aktivna jedinjenja poput nekog opioidnog analgetika i opioidnog antagonistu, u difuznoj matrici.

SAŽETAK PRONALASKA

U jednom aspektu, ovde su obezbeđene soli mPEG7-O-naloksola u čvrstoj formi.

pri čemu je so u suštinski čistom kristalnom obliku i kristalni oblik pokazuje oblik B difrakcije X-zraka na prahu sa pikovima vrednosti d (A) koji obuhvataju 13.2; 7.9; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.2; 5.1; 4.44; 4.39; 3.95; 3.88; 3.63 i 3.43.

Opisani su postupci za proizvodnju oksalatne soli konjugata naloksol-polietilen glikola, pri čemu pomenuta so sadrži jonske vrste mPEG7-O-naloksola i oksalne kiseline. Formule mPEG7-O-naloksola i oksalne kiseline su sledeće:

.

Postupci koji su obezbeđeni mogu da obuhvataju rastvaranje slobodne baze mPEG7-O-naloksola u etanolu; dodavanje metil t-butil etra u rastvoreni mPEG7-O-naloksol; dodavanje oksalne kiseline u metil t-butil etar u rastvoreni mPEG7-O-naloksol tokom perioda od najmanje 2 h kako bi se proizvela gusta smeša; i filtriranje pomenute guste smeše kako bi se dobila oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola u čvrstoj formi.

Postupci koji su obezbeđeni mogu da obuhvataju rastvaranje mPEG7-O-naloksola u acetonitrilu; dodavanje vode u rastvoreni mPEG7-O-naloksol; dodavanje oksalne kiseline u etil acetatu u rastvoreni mPEG7-O-naloksol tokom period od najmanje 2 h sa ciljem da se proizvede gusta smeša; i filtriranje pomenute guste smeše sa ciljem da se dobije oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola u čvrstoj formi.

Čvrsta so mPEG7-O-naloksola je kristalna forma.

U nekim izvedbama, ovde obezbeđena čvrsta kristalna so je značajno čista, sa čistoćom od najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 92%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99%.

In određenim opisanim aspektima, čvrsta so mPEG7-O-naloksola je fosfatna so.

Čvrsta so mPEG7-O-naloksola je oksalatna so. Čvrsta oksalatna so mPEG7-O-naloksola je Forma B, kao šta je ovde opisano.

Opisana je oksalatna so mPEG7-O-naloksola u čvrstoj formi, koja je pripremljena u skladu sa ovde opisanim postupcima.

U ostalim opisanim aspektima, obezbeđena je dihidrogenfosfatna so mPEG7-O-naloksola u čvrstoj formi, koja je pripremljena u skladu sa ovde opisanim postupcima.

U određenim izvedbama ovde obezbeđene Forme B čvrste oksalatne soli mPEG7-O-naloksola, pomenuta forma soli poseduje jedan endotermički signal (šiljak) u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji između sobne temperature i oko 150° C. Pomenuti jedinstveni endotermički šiljak može da se javi, na primer, između oko 91° C do oko 94° C. Na primer, u nekim izvedbama pomenuti endotermički šiljak se nalazi na oko 92° C, oko 92.5° C, ili oko 93° C.

Forma A čvrste oksalatne soli mPEG7-O-naloksola pokazuje XRPD obrazac kao onaj iz Slike 2.

U drugim izvedbama, Forma B čvrste oksalatne soli mPEG7-O-naloksola pokazuje XRPD obrazac kao onaj iz Slike 3.

U drugim opisanim aspektima, čvrsta dihidrogenfosfatna so mPEG7-O-naloksola pokazuje XRPD obrazac kao onaj iz Slike 1.

U drugom aspektu, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrstu so mPEG7-O-naloksola i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. U nekim izvedbama, ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije su formulisane za oralnu administraciju u čvrstoj formi.

4. OPIS SLIKA

Slika 1 prikazuje difraktogram prelamanja X-zraka na prahu (XRPD) kristalne dihidrogenfosfatne soli mPEG7-O-naloksola.

Slika 2 prikazuje XRPD difraktogram kristalne forme A oksalatne soli mPEG7-O-naloksola.

Slika 3 prikazuje XRPD difraktogram kristalne forme B oksalatne soli mPEG7-O-naloksola.

5. DETALJAN OPIS

Ovde su obezbeđene kristalne čvrste forme oksalatne soli forme mPEG7-O-naloksola. Postoji ograničeni broj oksalatnih soli koje mogu da budu farmaceutski produkti. Takođe su opisani i postupci za pripremu čvrstih forma soli mPEG7-O-naloksola. Forme čvrste soli su suštinski čiste kristalne forme. Određeni postupci za pripremu mPEG7-Onaloksola, koji su ovde opisani, mogu da se adaptiraju za proizvodnju oksalatne soli mPEG7-O-naloksola, u kristalnoj formi, na industrijskoj skali. Kao šta je pokazano u sledećim primerima, na primer sa formom čvrste oksalatne soli, čvrste forme soli mPEG7-O-naloksola mogu da budu stabilne obezbeđujući malu ili nikakvu oksidativnu degradaciju u uslovima koji inače dovode do pojave produkata oksidativne degradacije slobodne baze mPEG7-O-naloksola. Proces formiranja soli dovodi do čistijeg produkta, koji je značajno oslobođen od drugi hemijskih jedinjenja. Početni napori kristalizovanja nisu omogućili čisti produkt pa su bili potrebni mnogu pokušaju pre no se došlo do postizanja zadovoljavajućeg rezultata. Unatoč toga što su pre isprobane brojne kiseline, uspeh je postignut samo sa oksalnom i fosfornom kiselinom sa kojima je bilo moguće da se proizvedu odgovarajuće soli. Nadalje, veruje se da oksalatna so može da poveća verovatnost uspeha proizvodnje na industrijskoj skali. Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže soli mPEG7-O-naloksola u čvrstoj formi.

5.1 Terminologija

Skraćenice koje se ovde koriste uključuju sledeće: DCM, dihlorometan; DMF, dimetilformamid; DSC, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija; DVS, dinamička sorpcija pare; EtOAc, etil acetat; IPA, 2-propanol; IPE, diizopropil etar; MEK, metil etil keton; MeOH, metanol; MeTHF, 2-metiltetrahidrofuran; MIBK, metil izobutil keton; MTBE, metil t-butil etar; mPEG, polietilen glikol označen sa metilom; PEG, polietilen glikol; PrCN, n-propil cijanid; RV, relativna vlaga; THF, tetrahidrofuran; i XRPD, difrakcija X-zraka na prahu.

Sa ciljem da se olakša razumevanje opisa koji sledi, ispod su definisani brojni termini. Opšte uzeto, nomenklatura koja se ovde koristi i laboratorijske procedure organske hemije, medicinske hemije, i farmakologije, koje su ovde opisane, su one koje su dobro poznate stručnjaku iz pomenutih oblasti jer se uobičajeno koriste u stanju tehnike. Osima ako je drugačije navedeno, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste generalno imaju značenja koja im se uobičajeno pripisuju od strane stručnjaka iz oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada.

Kao šta se ovde koriste, termini “mPEG7-O-naloksol” “α-6-mPEG7-O-naloksol” i “α-6-CH3-(OCH2CH2)7-O-naloksol” su sinonimi za jedinjenje koje ima sledeću formulu:

koja, osim ako je drugačije navedeno ili proizlazi iz korišćenog konteksta, predstavlja njegovu slobodnu bazu. So mPEG7-O-naloksola je jonska forma mPEG7-O-naloksola koja postoji zajedno sa kontrajonom, koji u ovom slučaju proizlazi iz kiseline. Kontrajon koji proizlazi iz kiseline je ovde različito označen, na primer kao “kiseli kontrajon” ili samo “kontrajon”. Kada je, na primer, kiseli kontrajon onaj od oksalne kiseline, so mPEG7-O-naloksola je oksalatna so. Oksalna kiselina ima sledeću formulu:

.

Kada je, na primer, kiseli kontrajon onaj od fosforne kiseline, so mPEG7-O-naloksola je fosfatna so. Postoje tri tipa fosfatnih soli; dihidrogenfosfat; hidrogenfosfat i fosfat. Prema tome, odstranjeno je jedan, dva ili tri vodonika.

Bez da se ograničavamo na bilo koju teoriju ili mehanizam, veruje se da neka jonska vrsta mPEG7-O-naloksola može da uključuje vrste u kojima azot prima proton, a predstavljena je sa sledećom formulom:

.

Bez da se ograničavamo na bilo koju teoriju ili mehanizam, veruje se da jonske vrste oksalne kiseline mogu da uključuju one u kojima je odstranjen jedan ili više vodonika, poput na primer:

.

Kao šta se ovde koriste, osim ako je drugačije navedeno, termini “oko” i “približno”, kada se koriste zajedno sa dozama, količinama, ili težinskim procentima sastojaka neke kompozicije ili dozne forme, označavaju dozu, količinu, ili težinski procenat za kojeg stručnjaci u ovoj oblasti znaju da obezbeđuje farmakološki efekt koji je ekvivalentan onima koji se dobijaju sa specifikovanom dozom, količinom, ili težinskim procentom. Specifično, termini “oko” i “približno”, kada se koriste u ovom kontekstu, podrazumevaju dozu, količinu, ili težinski procenat unutar 15%, unutar 10%, unutar 5%, unutar 4%, unutar 3%, unutar 2%, unutar 1%, ili unutar 0.5% od specifikovane doze, količine, ili težinskog procenta.

Kao šta se ovde koriste, i ako nije drugačije navedeno, termini “oko” i “približno”, kada se koriste u vezi sa numeričkom vrednosti ili raspona vrednosti koje su navedene sa ciljem da opisuju određenu čvrstu formu, na primer, specifična temperatura ili temperaturni raspon, poput, na primer, kada se opisuje rastapanje, dehidracija, rastvaranje ili staklena tranzicija; promena mase, poput, na primer, promena mase kao funkcija temperature (TGA) ili vlage (DVS); sadržaj rastvarača ili vode, u obliku, na primer, mase ili procenata; ili pozicija signala (šiljaka), poput, na primer, kod analize uz pomoć, na primer, diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), termogravimetrijske analize ili difrakcije X-zraka na prahu (XRPD); pokazuju da pomenuta vrednost ili raspon vrednosti može da odstupa u rasponu koji je prihvatljiv stručnjaku iz pomenutih oblasti pri čemu još uvek dovoljno jasno opisuje pojedinačnu čvrstu formu. Specifično, termini “oko” i “približno,” kada se koriste u pomenutom kontekstu, pokazuju da numerička vrednost ili raspon vrednosti može da varira za 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% ili 0.1% od pomenute vrednosti ili raspona vrednosti pri čemu pomenuta još uvek dobro opisuje određenu čvrstu formu.

Termin “amorfan” ili “amorfna forma” namenjen je da označava da određena supstancija, komponenta, ili produkt nisu značajno kristalni kada se procenjuje na osnovu, na primer, XRPD ili kada određena supstancija, komponenta, ili produkt, na primer nisu birefringentni ili kubični kada ih se posmatra uz pomoć polarizovanog svetlosnog mikroskopa. U nekim izvedbama, primerak koji obuhvata amorfnu formu neke supstancije može da bude značajno oslobođen od drugih amorfnih forma i/ili kristalnih forma.

Termin “kristalna forma” se odnosi na kristalnu čvrstu materiju nekog hemijskog jedinjenja, uključujući, ali bez ograničenja, jedno-komponentni ili više-komponentni kristal, i/ili polimorf, solvat, hidrat, klatrat, ko-kristal, so nekog jedinjenja, razni solvati soli, hidrati soli. Kristalne forme neke supstancije mogu da se dobiju uz pomoć brojnih postupaka, koji su poznati stanju tehnike. Takvi postupci uključuju, ali bez ograničenja, kristalizovanje stopljene materije, hlađenje stopljene materije, kristalizovanje rastvarača, kristalizovanje u ograničenim prostorima poput, na primer, u nanoporama ili kapilarima, kristalizovanje na površinama ili u kalupima poput, na primer, na polimerima, kristalizovanje u prisutnosti aditiva, poput, na primer, ko-kristalnih kontra-molekula, desolvataciju, dehidraciju, brzo isparavanje, brzo hlađenje, sporo hlađenje, difuziju pare, sublimaciju, kristalizovanje iz reakcije, dodavanje anti-rastvarača, mlevenje i mikronizovanje.

Tehnike za karakterizovanje kristalnih forma i amorfnih forma uključuju, ali bez ograničenja, termalnu gravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), difraktometriju X-zraka na prahu (XRPD), difraktometriju X-zraka na pojedinačnom kristalu, vibracionu spektroskopiju, na primer, infra-crvenu (IR) i Raman-ovu spektroskopiju, NMR čvrstog stanja, optičku mikroskopiju, optičku mikroskopiju vruće faze, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativnu analizu, analizu veličina čestica (PSA), analizu površine, studiju rastovrljivosti i studiju rastvaranja.

Kao šta se ovde koristi i ako nije drugačije navedeno, termin “hidrat” označava jedinjenje ili njegovu so, koji dodatno uključuju stehiometrijsku ili ne-stehiometrijsku količinu vode koja je vezana ne-kovalentnim intermolekularnim snagama. Kao šta se ovde koristi i ako nije drugačije navedeno, termin “solvat” označava solvat koji je nastao iz povezivanja jednog ili više molekula rastvarača na ovde obezbeđeno jedinjenje. Termin “solvat” uključuje hidrate (na primer, monohidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat, i slično).

Termin “farmaceutski prihvatljivi ekscipijent” se odnosi na farmaceutski-prihvatljivi materijal, kompoziciju, ili prenosnika, poput tečnog ili čvrstog filera, diluenta, rastvarača, ili materijala za enkapsuliranje. U jednoj izvedbi, svaka komponenta je “farmaceutski prihvatljiva” u smislu da je kompatibilna sa drugim sastojcima u nekoj farmaceutskoj formulaciji, i prikladna za upotrebu u kontaktu sa tkivom ili organom ljudi i životinja bez izražene toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, imunogenosti, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno sa prihvatljivim omerom korist/rizik. Vidi, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izd.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. izd.; Rowe et al., Ur.; The Pharmaceutical Press & the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3. izd.; Ash & Ash Ur.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2. izd.; Gibson Ur.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

Termin “polimorf” ili “polimorfna forma” se odnosi na jednu od dve ili više kristalnih forma koje obuhvataju isti molekul, molekule ili jone. Različiti polimorfi mogu da imaju različite fizičke karakteristike poput, na primer, temperature topljenja, topline fuzije, rastvorljivosti, rate rastvaranja, i/ili vibracionih spektara kao rezultat aranžmana ili konformacije molekula ili jona u kristalnoj rešetki. Razlike u fizičkim karakteristikama koje su vidljive kod polimorfa mogu da utiču na farmaceutske parametre, poput stabilnosti skladištenja, kompresivnosti, gustoće (koja je važna kod procesa formulacije i proizvodnje produkta), i na ratu rastvaranja (faktor koji je važan za biodostupnost). Razlike u stabilnosti mogu da rezultuju usled promena u hemijskoj reaktivnosti (na primer, diferencijalna oksidacija, poput one kada dozna forma brže menja boju kod nekog određenog polimorfa nego kod nekog drugog), mehaničkih promena (na primer, tablete se raspadaju usled skladištenja zbog toga šta se kinetički favorizovani polimorf pretvara u polimorf koji je termodinamički stabilniji), ili zbog oba razloga (na primer, tablete sa jednim polimorfom lakše se lome kod visoke vlažnosti). Kao rezultat razlika između rastvorljivosti/rastvaranja, u ekstremnim slučajevima, neke polimorfne tranzicije mogu da dovedu do nestanka potencijala ili, do pojave drugog ekstrema, toksičnosti. Osim toga, fizičke karakteristike kristalne forme mogu da budu važne za procesiranje; na primer, jedan polimorf može lakše da formira solvate ili može biti težak za filtriranje i ispiranje tokom oslobađanja od nečistoća (na primer, oblik čestica i raspored njuhovih veličina može da bude različit kod različitih polimorfa).

Kao šta se ovde koristi i ako nije drugačije navedeno, termin “stereomerno čist” označava kompoziciju koja obuhvata jedan stereoizomer nekog jedinjenja pri čemu je pomenuta značajno oslobođena od drugih stereoizomera samog jedinjenja. U nekim izvedbama je obezbeđen stereomerno čisti α-6-mPEG7-O-naloksol ili njegova so koji su ovde značajno oslobođeni od drugih stereoizomera uključujući, na primer, β-6-mPEG7-O-naloksol ili njegovu so. U nekim izvedbama, stereomerno čisto jedinjenje ili njegova so sadrži više od oko 80 težinskih procenata jednog stereoizomera pomenutog jedinjenja i manje od oko 20 težinskih procenata drugih stereoizomera pomenutog jedinjenja, više od oko 90 težinskih procenata jednog stereoizomera pomenutog jedinjenja i manje od oko 10 težinskih procenata drugih stereoizomera pomenutog jedinjenja, više od oko 95 težinskih procenata jednog stereoizomera pomenutog jedinjenja i manje od oko 5 težinskih procenata drugih stereoizomera pomenutog jedinjenja, više od oko 97 težinskih procenata

1

jednog stereoizomera pomenutog jedinjenja i manje od oko 3 težinskih procenata drugih stereoizomera ili više od oko 99 težinskih procenata jednog stereoizomera pomenutog jedinjenja i manje od oko 1 težinskog procenta drugih stereoizomera pomenutog jedinjenja. U nekim izvedbama, termin “stereomerno čist” mPEG7-O-naloksol označava da je pomenuto jedinjenje načinjeno od približno 100% (po težini) α-6-mPEG7-O-naloksola. Pomenuti procenti se baziraju na totalnu količinu spojenih stereoizomera pomenutog jedinjenja.

Kao šta se ovde koristi, kristalna ili amorfna forma koja je “čista”, tj., značajno oslobođena od drugih kristalnih ili amorfnih forma, sadrži manje od oko 15 težinskih procenata jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih forma, manje od oko 10 težinskih procenata jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih forma, manje od oko 5 težinskih procenata jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih forma, manje od oko 3 težinskih procenata jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih forma, manje od oko 1 težinskog procenta jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih forma, ili manje od oko 0.5 težinskih procenata jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih forma. U nekim drugim kontekstima, kao šta se ovde koristi, “značajno čista” so mPEG7-O-naloksola može da označava da je jedinjenje značajno oslobođeno od organskih nečistoća, na primer, prekursora koji nisu reagovali i nus-produkata ili produkata oksidativne degradacije koji mogu da budu prisutni tokom procesa pripreme slobodne baze mPEG7-O-naloksola, ili da nastanu tokom skladištenja slobodne baze mPEG7-O-naloksola. Organske nečistoće mogu da uključuju, na primer, α-6-naloksol, naloksol koji je konjugiran na 4, 5, 6 ili 8 pod-jedinica polietilen glikola (tj., monomera etilen oksida), itd. Produkt oksidativne degradacije slobodne baze mPEG7-O-naloksola može, na primer, da bude glicidaldehid. U nekim izvedbama, “značajno čist” označava manje od 100 ppm, manje od 50 ppm, manje od 25 ppm, 5 ppm, manje od oko 2 ppm ili manje od oko 1 ppm glicidaldehida. Kao takva, “značajno čista” so mPEG7-O-naloksola može da sadrži, u nekim izvedbama, manje od oko 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25%, ili 0.1% (po težini) jedne ili više drugih kristalnih forma i amorfnih forma pomenutog jedinjenja i/ili drugih hemijskih jedinjenja. U nekim izvedbama, čvrsta forma koja je značajno čista je značajno oslobođena od jedne ili više drugih tačno određenih kristalnih forma, amorfnih forma, i/ili drugih hemijskih jedinjenja.

Termini “subjekt”, “pacijent” i “individua” ovde se koriste kao sinonimi i odnose se na neki živi organizam koji pati od ili je sklon razvijanju stanja koje može da se spreči ili tretira uz pomoć administriranja opioidnog antagonistu koji deluje periferno, a odnosi se na ljude i životinje. Takvo stanje može da uključuje, na primer, efekt koji je indukovan sa opioidom, na primer, poremećaj rada creva, mučnina, svrabež, ili zatvor.

Termini “tretiranje”, “tretirati”, i “tretman”, kao šta se ovde koriste, a u vezi sa mPEG7-O-naloksolom, treba da uključuju ublažavanje ili smanjivanje jednog ili više efekata koji su indukovani sa opioidom, na primer, poremećaj rada creva, mučnina, svrabež, ili zatvor, u subjektu koji uzima jedan ili više opioidnih analgetika, pri čemu subjekt koji uzima jedan ili više opioidnih analgetika proživljava, ili nastavlja proživljavati, analgeziju koja je indukovana opioidom.

Termini “sprečiti”, “sprečavanje”, i “prevencija”, kao šta se ovde koriste u odnosu na mPEG7-O-naloksol, namenjeni su da uključuju smanjivanje verovatnosti pojave, ili smanjivanje snage, jednog ili više efekata indukovanih opioidom, na primer, poremećaj rada creva, mučnina, svrabež, ili zatvor, u subjektu koji koristi jedan ili više opioidnih analgetika, pri čemu pomenuti subjekt koji uzima jedan ili više analgetika proživljava, ili nastavlja proživljavati, analgeziju indukovanu opioidom.

Termin “terapeutski efektivna količina” je namenjen da uključi količinu soli mPEG7-O-naloksola koja je, kada se administrira nekom subjektu, dovoljna da spreči razvoj, ili da do neke mere ublaži, jedan ili više efekata indukovanih opioidom, na primer, poremećaj rada creva, mučnina, svrabež, ili zatvor, u nekom subjektu kome je administriran jedan ili više opioidnih analgetika, pri čemu osoba koja uzima jedan ili više analgetika proživljava, ili nastavlja proživljavati, analgeziju indukovanu opioidom.

Kao šta se ovde koristi, kada se govori o centralnom efektu analgetika, tada pomenuti centralni efekt analgetika je povezan sa subjektom koji se tretira sa opioidom (na primer, subjekt koji proživljava anelgeziju na bazi nekog opioida uz pomoć administracije jednog ili više opioidnih analgetika). Kako bi se centralni efekt analgetika postigao, subjekt tipično prima neki opioidni agonist. Ovaj opioidni agonist može da se administrira pomenutom subjektu uz pomoć bilo kojeg prikladnog sredstva, uključujući, na primer, injekciju (na primer, intravenozno, intraarterijalno, supdermalno, intraperitonealno, intramišićno ili supkutano), oralnu dostavu, bukalnu, nazalnu, transmukoznu, topikalnu, preko nekog oftalmičkog preparata, ili inhalacijom. Administriranje opioidnog agonistu može da se postigne samo-doziranjem od strane subjekta kao i preko druge osobe. Terapeutski efektivna doza (uključujući frekvenciju doziranja) opioidnog agonistu uobičajeno je u skladu sa konvencionalnim šemama za administraciju, koje su povezane sa specifičnim opioidom, a dostupne su na primer u Drug Facts and Comparisons 2010 (Wolters Kluwer Health/Facts & Comparisons<®>, St. Louis, MO, SAD).

Kao šta se ovde koristi, “opioidni agonist” je bilo koji prirodni ili sintetički alkaloid ili strukturan derivat opijuma koji aktiviše jedan ili više tipova opioidnih receptora. U nekim izvedbama, opioidni agonist je takođe “opioidni analgetik”, koji, kao šta se ovde koristi, označava nekog opioidnog agonistu koji, kada se administrira nekom subjektu, omogućava isti nivo anelgezije ili oslobađanja boli bez razlike da li se radi o kratkotrajnoj ili dugotrajnoj boli. Pomenuti opioidni agonist može da bude neki prirodni alkaloid poput fenantrena (tj., morfin), ili benzilizohinolin (tj., papaverin), polu-sintetski derivat (na primer, hidromorfon), ili bilo koja od brojnih klasa sintetičkih derivata (na primer, fenilpiperidini, benzmorfani, priopionanilidi, i morfinani). Primeri za opioidne agoniste uključuju alfentanil, bremazocin, buprenorfin, butorfanol, kodein, ciklazocin, dezocin, diacetilmorfin (tj., heroin), dihidrokodein, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, levorfanol, meperidin (petidin), metadon, morfin, nalbufin, noskapin, oksikodon, oksimorfon, papaverin, pentazocin, petidin, fenazocin, propiram, propoksifen, sufentanil, tebain i tramadol. Preferirano, pomenuti opioidni agonist je izabran iz grupe koja obuhvata morfin, kodein, oksikodon, hidrokodon, dihidrokodein, propoksifen, fentanil, i tramadol.

5.2 Izvedbe

Obezbeđena je forma čvrste soli mPEG7-O-naloksola. So mPEG7-O-naloksola je u suštini u čistoj kristalnoj formi, a kristalna forma ima Formu B sa d vrednostima (Å) difrakcijskog šiljka X-zraka na prahu koje obuhvataju 13.2; 7.9; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.2; 5.1; 4.44; 4.39; 3.95; 3.88; 3.63; i 3.43.

Opisani su postupci za proizvodnju oksalatne soli konjugata naloksol-polietilen glikola, pri čemu pomenuta so obuhvata jonske vrste mPEG7-O-naloksola i oksalne kiseline, i ima sledeću formulu:

.

Kristalna forma oksalatne soli mPEG7-O-naloksola ima odnos kisele naspram bazne forme 1:1.

1

Opisani postupci mogu da obuhvataju korake rastvaranja slobodne baze mPEG7-O-naloksola u prvom rastvaraču koji sadrži etanol i metil t-butil etar (MTBE), dodavanje oksalne kiseline, u metil t-butil etru, rastvorenom mPEG7-O-naloksolu, ponekad sejanje pomenute smeše, sa ciljem da se stvori gusta smeša, i filtriranje pomenute guste smeše kako bi se dobila oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikol u čvrstoj formi. Tipično, nastala čvrsta materija je isprana i osušena, šta može da se izvede u skladu sa standardnim procedurama koje su poznate stručnjacima iz ove oblasti.

U nekim izvedbama, rastvaranje slobodne baze mPEG7-O-naloksola u rastvaraču podrazumeva rastvaranje slobodne baze mPEG7-O-naloksola u 1-5 relativnih volumena etanola, preferirano 2 relativna volumena etanola, i dodavanje 5-15 relativnih volumena MTBE, preferirano 8 relativnih volumena MTBE u rastvoreni mPEG7-O-naloksol u rastvoru etanola.

Oksalna kiselina, rastvorena u 5-15 relativnih volumena MTBE, preferirano 10 relativnih volumena, može da se doda u rastvoreni mPEG7-O-naloksol tokom perioda od najmanje 2 h sa ciljem da se proizvede gusta smeša. Oksalna kiselina može da se doda tokom perioda od najmanje 5 h. Oksalna kiselina može da se doda na temperaturi između oko 0° C do oko 50° C, između oko 15° C do oko 30° C, između oko 15° C do oko 25° C ili, na temperaturi od oko 20° C.

Postupci mogu da obuhvataju korake rastvaranja slobodne baze mPEG7-O-naloksola u prvom rastvaraču koji sadrži acetonitril i vodu, dodavanja oksalne kiseline u etil acetatu u rastvoreni mPEG7-O-naloksol, ponekad sejanje pomenute smeše sa ciljem da se dobije gusta smeša, i filtriranje pomenute guste smeše kako bi se dobila oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola u čvrstoj formi. Tipično, nastala čvrsta materija je isprana i osušena, šta može da se provede u skladu sa standardnim procedurama koje su poznate stručnjacima iz ove oblasti.

Rastvaranje slobodne baze mPEG7-O-naloksola u rastvaraču može da podrazumeva rastvaranje slobodne baze mPEG7-O-naloksola u 1-5 relativnih volumena acetonitrila, preferirano u 2 relativna volumena acetonitrila i dodavanje 0.5-8 ekvivalenata vode, preferirano 3 ekvivalenta vode, u rastvoreni mPEG7-O-naloksol.

Rastvaranje slobodne baze mPEG7-O-naloksola u 2 relativna volumena acetonitrila podrazumeva dodavanje 3 ekvivalenta vode u rastvoreni mPEG7-O-naloksol; dodavanje oksalne kiseline u etil acetatu u rastvoreni mPEG7-O-naloksol tokom perioda od najmanje 2 h može da se koristi da se dobije gusta smeša; filtriranje pomenute guste smeše sa ciljem da se dobije oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola u čvrstoj formi.

Oksalna kiselina, rastvorena u 5-15 relativnih volumena etil acetata, preferirano u 11 relativnih volumena, može da se dodaje u rastvoreni mPEG7-O-naloksol tokom perioda od najmanje 2 h sa ciljem da se dobije gusta smeša. Oksalna kiselina može da se dodaje tokom perioda od najmanje 5 h. Oksalna kiselina može da se dodaje na temperaturi između oko 0° C do oko 50° C, između oko 15° C do oko 30° C, između oko 15° C do oko 25° C ili, na temperaturi od oko 20° C.

Gusta smeša može da se dobije uz pomoć sejanja ili se gusta smeša može dobiti bez sejanja.

Gusta smeša može da se dobije uz pomoć sejanja ili se gusta smeša može dobiti bez sejanja.

U nekim opisanim aspektima, obezbeđena so mPEG7-O-naloksola je fosfatna so. U nekim opisanim aspektima, fosfatna so mPEG7-O-naloksola se nalazi u kristalnoj formi i ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) koji je uglavnom onakav kao onaj na Slici 1.

U nekim opisnim aspektima je obezbeđena kristalna fosfatna so mPEG7-O-naloksola koja ima XRPD d vrednosti (Å) koje obuhvataju 21.0 (s); 12.1 (s); 7.9 (s); 6.5 (s); 5.3 (s); 4.83 (s); 4.24 (s); 3.81 (s); i 3.75 (s).

U određenim opisanim aspektima, kristalna fosfatna so mPEG7-O-naloksola ima XRPD d vrednosti (Å) koje obuhvataju 21.0 (s); 12.1 (s); 10.5 (m); 8.2 (m); 7.9 (s); 7.6 (m); 6.5 (s); 6.1 (m); 5.9 (m); 5.3 (s); 5.2 (m); 5.0 (m); 4.83 (s); 4.54 (w); 4.24 (s); 3.81 (s); 3.75 (s); 3.35 (m); i 3.12 (m). U drugim opisanim aspektima, XRPD d vrednosti (Å) fosfatne soli mPEG7-O-naloksola su 21.0 (s); 12.1 (s); 10.5 (m); 9.8 (w); 8.2 (m); 7.9 (s); 7.6 (m); 6.5 (s); 6.1 (m); 5.9 (m); 5.3 (s); 5.2 (m); 5.0 (m); 4.83 (s); 4.54 (w); 4.24 (s); 4.09 (w); 4.02 (w); 3.98 (w); 3.81 (s); 3.75 (s); 3.64 (w); 3.58 (w); 3.53 (w); 3.35 (m); i 3.12 (m).

U nekim opisanim aspektima, obezbeđena je kristalna fosfatna so mPEG7-O-naloksola koja ima XRPD 2θ signal (šiljak) (°) sa vrednostima kod 4.20 (s); 7.29 (s); 8.42 (m); 10.83 (m); 11.13 (s); 11.63 (m); 13.71 (s); 14.58 (m); 14.96 (m); 16.59 (s); 17.18 (m); 17.62 (m); 18.37 (s); 23.38 (s); 23.75 (s); 26.64 (m); i 28.61 (m). U određenim opisanim aspektima, kristalna fosfatna so mPEG7-O-naloksola ima XRPD 2θ šiljak (°) sa vrednostima kod 4.20 (s); 7.29 (s); 8.42 (m); 9.03 (w); 10.83 (m); 11.13 (s); 11.63 (m); 13.71 (s); 14.58 (m); 14.96 (m); 16.59 (s); 17.18 (m); 17.62 (m); 18.37 (s); 19.55 (w);

1

20.94 (s); 21.73 (w); 22.14 (w); 22.34 (w); 23.38 (s); 23.75 (s); 24.47 (w); 24.87 (w); 25.20 (w); 26.64 (m); i 28.61 (m).

U drugom aspektu, ovde su opisani postupci za proizvodnju fosfatne soli konjugata naloksol-polietilen glikola, pri čemu pomenuta so sadrži jonske vrste mPEG7-O-naloksola i fosforne kiseline, i ima formulu:

.

U drugim opisanim aspektima je obezbeđena fosfatna so mPEG7-O-naloksola. U nekim opisanim aspektima, pomenuta fosfatna so mPEG7-O-naloksola se nalazi u čvrstoj formi, koja može da bude, na primer, neka amorfna forma, forma pojedinačnog kristala, multikristalna forma, ili smeša amorfne i kristalne forme. Preferirano, fosfatna so mPEG7-O-naloksola zauzima čvrstu kristalnu formu.

U nekim opisanim aspektima, kristalna forma fosfatne soli mPEG7-O-naloksola poseduje odnos kiselog kontrajona u odnosu na katjon mPEG7-O-naloksola od 1:1.

U drugom aspektu ovde je opisan postupak za pripremu fosfatne soli mPEG7-O-naloksola. Na primer, fosfatna so mPEG7-O-naloksola može da se pripremi uz pomoć rastvaranja slobodne baze mPEG7-O-naloksola u etanolu i dodavanja MTBE u rastvorenu slobodnu bazu mPEG7-O-naloksola. Fosforna kiselina u MTBE se dodaje u rastvorenu slobodnu bazu mPEG7-O-naloksola. Ponekad, rastvoreni mPEG7-O-naloksol može da se poseje. Tipično, fosforna kiselina se dodaje polako tokom perioda od oko 2 h, bolje tokom 5 ili više časova. Jednom kada se fosforna kiselina doda, smeša se ostavlja da stoji na 10° C tokom 2 h, pri čemu nastaje gusta smeša. Ova gusta smeša se filtrira kako bi se dobila fosfatna so konjugata mPEG7-O-naloksola u čvrstoj formi. Tipično, nastala čvrsta materija se ispere i suši, šta može da se provede u skladu sa standardnim procedurama koje su poznate stručnjacima iz ove oblasti.

U određenim opisanim aspektima, pomenuta slobodna baza mPEG7-O-naloksola se rastvara u 2 relativna volumena etanola i 8 relativnih volumena MTBE pre dodavanja fosforne kiseline. U određenim opisanim aspektima, 1.01 ekvivalenta fosforne kiseline se dodaje u rastvorenu slobodnu bazu mPEG7-O-naloksola.

1

U nekim izvedbama, ovde obezbeđena kristalna forma oksalatne soli mPEG7-O-naloksola je hidratna forma. U drugim izvedbama, kristalna forma oksalatne soli mPEG7-O-naloksola nije solvatizovana (na primer, nije-hidratizovana). U nekim izvedbama, kristalna forma soli mPEG7-O-naloksola je neki solvat ili hidrat.

Pripremljena je oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola (na primer, mPEG7-O-naloksol) koja je pripremljena u skladu sa postupcima koji su ovde opisani.

U nekim izvedbama, ovde obezbeđene čvrste forme oksalatne soli mPEG7-O-naloksola mogu da se pripreme uz pomoć tehnika koje su različite od onih koje su ovde obezbeđene, poput tehnika koje su poznate stanju tehnike, uključujući, ali bez ograničenja, hlađenje stopljene materije, brzo hlađenje stopljene materije, smrzavanje-sušenje, sušenje raspršivanjem, sušenje na rotoru, liofilizaciju, gašenje stopljene materije, brzo isparavanje rastvarača, sporo isparavanje rastvarača, kristalizovanje rastvarača, ponovno kristalizovanje guste smeše, kristalizovanje stopljene materije, desolvacije, sublimacije, ponovnog kristalizovanja u ograničenim prostorima (na primer, u nanoporama ili kapilarima), ponovno kristalizovanje na površinama ili u kalupima (na primer, na polimerima), ponovno kristalizovanje u prisutnosti aditiva (na primer, ko-kristalni kontra-molekuli), dehidraciju, brzo hlađenje, sporo hlađenje, difuziju vodene pare, mljevenje, krio-mljevenje, mikronizaciju, precipitiranje indukovano mikrotalasima, precipitiranje indukovano ultra-sonifikovanjem, precipitiranje indukovano laserom, kristalizovanje iz reakcije, dodavanje anti-rastvarača i precipitiranje iz super-kritične tečnosti.

Ovde je obezbeđena čvrsta oksalatna so mPEG7-O-naloksola, pomenuta so je u suštinski čistoj kristalnoj formi. Na primer, u brojnim pod-izvedbama, kristalna so mPEG7-O-naloksola može da ima čistoću od najmanje oko 84%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99.2%, najmanje oko 99.5%, najmanje oko 99.6%, najmanje oko 99.7% ili najmanje oko 99.8% (po težini) pojedinačne kristalne forme, dok ostatak totalne težine može da bude u nekoj drugoj kristalnoj ili amorfnoj formi i/ili u formi drugih jedinjenja (poput, na primer, nekog produkta oksidativnog raspada).

U nekim izvedbama, pomenuta kristalna so mPEG7-O-naloksola je značajno oslobođena od glicidaldehida. U nekim izvedbama, pomenuta kristalna so mPEG7-O-naloksola poseduje manje od oko 100 ppm, manje od oko 50 ppm, manje od oko 25 ppm, manje od oko 5 ppm, manje od oko 2 ppm ili manje od oko 1 ppm glicidaldehida, na primer, kada se pomenuta kristalna so mPEG7-O-naloksola skladišti na 40° C tokom 4 sedmica. U

1

brojnim izvedbama, ovde obezbeđena pomenuta kristalna so mPEG7-O-naloksola, koja je značajno oslobođena od glicidaldehida, je stabilna. “Stabilna”, kao šta se ovde koristi, označava da pomenuta kristalna so mPEG7-O-naloksola sadrži manje od oko 100 ppm, manje od oko 50 ppm, manje od oko 25 ppm, manje od oko 5 ppm, manje od oko 2 ppm, manje od oko 1 ppm, ili je značajno oslobođena od glicidaldehida kada se pomenuta kristalna so mPEG7-O-naloksola skladišti na 40° C tokom 4 ili više sedmica.

Opisana je oksalatna so mPEG7-O-naloksola, pri čemu pomenuta so zauzima kristalnu Formu A. Oksalatna so mPEG7-O-naloksola sa Formom A poseduje XRPD obrazac koji se značajno podudara sa onim na Slici 2.

Obezbeđena je oksalatna so mPEG7-O-naloksola, pri čemu pomenuta so zauzima kristalnu Formu B. Oksalatna so mPEG7-O-naloksola sa Formom B poseduje XRPD obrazac koji se značajno podudara sa onim na Slici 3.

Obezbeđena je kristalna oksalatna so mPEG7-O-naloksola.

XRPD d vrednosti (Å) pomenute kristalne oksalatne soli mPEG7-O-naloksola obuhvataju 13.2 (s); 7.9 (m); 7.0 (m); 6.6 (s); 6.0 (m); 5.7 (m); 5.2 (m); 5.1 (m); 4.44 (m); 4.39 (s); 3.95 (m); 3.88 (m); 3.63 (m); i 3.43 (m). U nekim drugim izvedbama, XRPD d vrednosti (Å) pomenute kristalne oksalatne soli mPEG7-O-naloksola su 13.2 (s); 12.0 (w); 9.7 (w); 9.4 (w); 8.3 (w); 8.2 (w); 7.9 (m); 7.4 (w); 7.0 (m); 6.6 (s); 6.0 (m); 5.7 (m); 5.6 (w); 5.4 (w); 5.2 (m); 5.1 (m); 4.91 (w); 4.86 (w); 4.78 (w); 4.71 (w); 4.48 (w); 4.44 (m); 4.39 (s); 4.17 (w); 4.09 (w); 3.95 (m); 3.91 (w); 3.88 (m); 3.69 (w); 3.63 (m); 3.43 (m); 3.29 (w); 3.14 (w); i 3.01 (w).

U nekim izvedbama je obezbeđena kristalna oksalatna so mPEG7-O-naloksola koja poseduje XRPD 2θ šiljak (°) sa vrednostima kod 6.72 (s); 11.24 (m); 12.65 (m); 13.44 (s); 14.72 (m); 15.61 (m); 17.01 (m); 17.34 (m); 19.98 (m); 20.21 (s); 22.50 (m); 22.93 (m); 24.53 (m); i 25.99 (m). U nekim izvedbama, vrednosti XRPD 2θ šiljka (°) pomenute kristalne oksalatne soli mPEG7-O-naloksola su 6.72 (s); 7.35 (w); 9.13 (w); 9.37 (w); 10.72 (w); 10.82 (w); 11.24 (m); 12.02 (w); 12.65 (m); 13.44 (s); 14.72 (m); 15.61 (m); 15.95 (w); 16.53 (w); 17.01 (m); 17.22 (w); 17.34 (m); 18.06 (w); 18.25 (w); 18.56 (w); 18.86 (w); 19.81 (w); 19.98 (m); 20.21 (s); 21.33 (w); 21.75 (w); 22.50 (m); 22.72 (w); 22.93 (m); 24.14 (w); 24.53 (m); 25.99 (m); 27.07 (w); 28.40 (w); i 29.64 (w).

U određenim izvedbama je obezbeđena kristalna oksalatna so mPEG7-O-naloksola koja poseduje pojedinačni endotermički šiljak, koji je dobiven uz pomoć diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, između sobne temperature i temperature od oko 150° C, pri čemu se maksimalni šiljak pojavljuje na temperaturi između oko 84° C do oko 96° C. U

1

određenim izvedbama, pomenuti endotermički šiljak je između oko 89° C do oko 95° C, između oko 92° C do oko 93° C ili kod oko 89° C, oko 90° C, oko 91° C, oko 92° C, oko 92.5° C, ili kod oko 93° C, a njegov ΔH je između oko 84 J/g do oko 97 J/g, ili kod 96.1 J/g.

Treba da se razume da, u njihovim čvrstim formama, ovde obezbeđene soli mPEG7-O-naloksola (na primer, oksalatne soli) mogu da poseduju poželjne karakteristike u vezi sa pripremom, procesiranja i/ili skladištenja farmaceutske kompozicije ili lekovitog produkta. Kao takve, u drugom aspektu, farmaceutske kompozicije su obezbeđene tako da sadrže so mPEG7-O-naloksola. U nekim izvedbama je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži so mPEG7-O-naloksola i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijent i/ili nosilac. Izbor ekscipijenta, u najvećoj meri, zavisi o faktorima poput određenog modusa administriranja, efekta ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnosti aktivnog sastojka, i prirode dozne forme.

Primeri za čvrstu materiju uključuju granule, pelet, zrnca, prahove, koji mogu da se administriraju pacijentu “takvi kakvi jesu” ili formulisani u sledeće: tableta; kapsula; kaplet; čepić; i pastila. Preferirano, kompozicija se formuliše u unitarnu doznu formu kako bi se obezbedila unitarna dozna forma za prikladno pojedinačno doziranje mPEG7-O-naloksola u unitarnoj doznoj formi. Prikladne farmaceutske kompozicije i dozne forme mogu da se pripreme uz pomoć konvencionalnih postupaka koji su poznati stručnjacima u oblasti farmaceutskih formulacija i opisani u važnim tekstovima i u drugoj literaturi, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005).

Oralne dozne forme su preferirane i uključuju, na primer, tablete i kapsule.

Tablete mogu da se proizvedu uz pomoć standardnih procedura i opreme za proizvodnju tableta. Preferirane tehnike za formiranje tableta uključuju direktnu kompresiju i granulaciju. Osim soli mPEG7-O-naloksola, tablete generalno sadrže inaktivne, farmaceutski prihvatljive materijale koje čine nosioca poput veznika, lubrikanata, agenasa za raspadanje, filera, stabilizera, surfaktanata, agenasa za bojanje, i slično. Veznici se koriste sa ciljem da se obezbede kohezivne kvalitete nekoj tableti, i da se time obezbedi da pomenuta tableta ostane intaktna. Prikladni materijali za veznike uključuju, ali bez ograničenja, skrob (uključujući kukuruzni skrob i preželatinirani skrob), želatin, šećere (uključujući saharozu, glikozu, dekstrozu i laktozu), polietilen glikol, voskove, i prirodne i sintetske gume, na primer, akacija natrijum alginat, polivinilpirolidon, celulozne polimere (uključujući hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu,

1

metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, etil celulozu, hidroksietil celulozu, i slično), i Vee-guma. Lubrikanti se koriste da se olakša proizvodnja tablete, da se obezbedi protok praha i da se spreči povezivanje čestica (tj., lomljene čestica) kada se pritisak namali. Korisni lubrikanti su magnezijum stearat, kalcijum stearat, i stearinska kiselina. Agensi za raspadanje se koriste sa ciljem da se olakša raspadanje tablete, a generalno su to skrobovi, gline, celuloze, algini, gume, ili unakrsno povezani polimeri. Fileri uključuju, na primer, materijale poput silicijum dioksida, titanijum dioksida, aluminijum oksida, talka, kaolina, praškaste celuloze, i mikrokristalne celuloze, kao i rastvorljive materijale poput manitola, uree, saharoze, laktoze, dekstroze, natrijum hlorida, i sorbitola. Stabilizeri, kao šta je dobro poznato stanju tehnike, se koriste da se inhibiraju ili uspore reakcije raspadanja leka šta uključuje, kao na primer, oksidativne reakcije.

U nekim primerima, pomenuta tableta može da bude u formi uniformne tablete. Kod uniformnih tableta, formulacija koja se koristi za pripremu pomenute tablete je značajno homogena smeša jednog ili više aktivnih agenasa i jednog ili više farmaceutskih ekscipijenata (na primer, diluent). Pomenuta formulacija se tada koristi za pripremu tableta uz pomoć prikladnih procesa za tabletiranje šta dovodi do nastanka tablete koja je značajno homogena kroz ceo sadržaj.

U drugim primerima, pomenuta tableta može takođe da zauzme formu slojevite tablete (sa jednim, dva, tri ili više slojeva). Postupak za proizvodnju slojevite tablete može da uključuje kombinovanje dveju različitih formulacija (na primer, jedna formulacija sadrži neki opioidni agonist, a druga sadrži so mPEG7-O-naloksola) šta obuhvata spajanje pomenutih sa ciljem da se formira tableta. Višestruko slojevite tablete sa tri ili više slojeva su moguće i mogu da sa pripreme, na primer, na sličan način kombinovanjem tri ili više različitih formulacija nakon čega sledi kompresija.

Kapsule su takođe prikladne oralne dozne forme, gde pomenuta so mPEG7-O-naloksola može da se enkapsulira u polu-čvrstoj ili čvrstoj formi (uključujući čestice poput granula, zrnaca, prahova ili peleta). Prikladne kapsule mogu da budu čvrste ili meke, a generalno su načinjene od želatina, skroba, ili celuloznog materijala, pri čemu su kapsule od želatina preferirane. Kapsule od dvodelnog čvrstog želatina se zapečate, na primer sa želatinskim trakama i slično. Vidi, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra, gde su opisani materijali i postupci za pripremu enkapsuliranih farmaceutika. Primeri za ekscipijente uključuju, bez ograničenja, one koji su izabrani iz grupe koja obuhvata ugljene hidrate, anorganske soli, anti-mikrobne agense, anti-oksidanse, surfaktante, pufere, kiseline, baze, i njihove kombinacije.

2

Anti-oksidans takođe može da bude prisutan u preparatu. Anti-oksidansi se koriste za sprečavanje oksidacije, čime se sprečava deterioracija konjugata ili drugih komponenata iz preparata. Prikladni anti-oksidansi za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, na primer, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipofosfornu kiselinu, monotioglicerol, propil galat, natrijum bisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit, i njihove kombinacije.

Surfaktant može da bude prisutan kao ekscipijent. Primeri za surfaktante uključuju: polisorbate, poput TWEEN 20 i TWEEN 80, i PLURONICS poput F68 i F88 (oba su dostupna kod BASF, Mount Olive, Nju Džerzi); sorbitanske estere; lipide, poput fosfolipida kao lecitin i drugi fosfatidilholini, fosfatidiletanolamini (mada preferirano ne u liposomalnoj formi), masne kiseline i masni esteri; steroide, poput holesterola; i agenasa za heliranje poput EDTA, cinka i drugih takvih prikladnih katjona.

Osim soli mPEG7-O-naloksola, pomenuta farmaceutska kompozicija može da sadrži neki opioidni agonist. Količina aktivnih agenasa (tj., opioidnog agonista i soli mPEG7-O-naloksola) u pomenutoj kompozicija varira u zavisnosti o brojnim faktorima, ali optimalno se radi o terapeutski efektivnoj dozi svakog aktivnog agensa kada se kompozicija skladišti u unitarnoj doznoj formi. Terapeutski efektivna doza za svaki aktivni agens može da se odredi eksperimentalno uz pomoć ponovljenog administriranja rastućih količina aktivnog agensa sa ciljem da se odredi koja količina omogućava klinički željeni efekat.

U drugim izvedbama, pomenuta unitarna dozna forma obuhvata so mPEG7-O-naloksola i opioidni agonist, pri čemu je so mPEG7-O-naloksola prisutna u količini koja je takva da dovodi do značajne inhibicije centralnog analgetskog efekta pomenutog opioida kada se kompozicija administrira nekom subjektu.

Količina bilo kojeg pojedinačnog ekscipijenta u kompoziciji će varirati u zavisnosti o delovanju pomenutog ekscipijenta i određenim zahtevima same kompozicije. Tipično, optimalna količina bilo kojeg pojedinačnog ekscipijenta se određuje uz pomoć rutinskog eksperimentiranja, tj., uz pomoć pripreme kompozicija koje sadrže različite količine ekscipijenta (od male pa do velike), pri čemu se ispituju stabilnost i drugi parametri, a tada se određuje raspon kod kojeg se postiže optimalna izvedba bez pojave značajnih štetnih efekata. Primeri za ekscipijente su opisani, na primer, u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5. izdanje (Rowe et al., urednici; American Pharmaceutical Association Publications, Vašington, 2005).

U drugom aspektu ovde je obezbeđen postupak za administriranje kompozicije, koja je ovde obezbeđena, pacijentu koji pati od stanja koje može da se tretira sa nekim opioidnim agonistom. Preferirano, ovaj postupak obuhvata administriranje unitarne dozne forme, kao šta je ovde opisano. Pomenuti postupak administriranja može da se koristi za tretman bilo kojeg stanja koje može da se leći ili spreći uz pomoć administriranja pomenutog opioidnog agonistu (na primer, blaga do snažna bol). Stručnjaci iz ove oblasti prepoznaju koja stanja mogu da se tretiraju sa nekim opioidnim agonistom. Doza koje treba da se administrira varira u zavisnosti o dobi, težini, i opšteg stanja subjekta kao i o snazi stanja koje se tretira, proceni medicinskog stručnjaka, i samog aktivnog agensa koji se administrira. Terapeutski efektive količine su poznate stručnjacima iz ove oblasti i/ili su opisane u važnim referentnim tekstovima i literaturi. Opšte uzeto, terapeutski efektivna količina se kreće u rasponu od oko 0.001 mg do 100 mg, preferirano u dozama od 0.01 mg/danu do 75 mg/danu, a bolje u dozama od 0.10 mg/danu do 50 mg/danu.

Treba da se razume da dok je ovaj pronalazak opisan zajedno sa njegovim preferiranim specifičnim izvedbama, opis i eksperimentalni deo koji slede imaju za namenu da ilustruju, a ne da ograniče okvire ovoga pronalaska.

. PRIMERI

Postupci i procedure. Reagensi i rastvarači, koji se ovde koriste, mogu da se nabave iz komercijalno dostupnih izvora poput Aldrich Chemical Co. (Milvoki, Wis., SAD). Rastvori oksalne kiseline su pripremljeni iz dihidrata oksalne kiseline. Rutinska hemijska i fizičko-hemijska analiza je provedena uz pomoć standardnih operacionih procedura koje su poznate stručnjacima iz ove oblasti. Na primer, određene analize su provedene kao šta je opisano u sledećim paragrafima.

XRPD. U dole opisanim eksperimentima sa mikrotitarskim pločicama, XRPD obrasci su dobiveni uz pomoć difraktometra BRUKER D-8 DISCOVER sa BRUKER’S GENERAL AREA DIFFRACTION DETECTION SISTEM (GADDS, v. 4.1.20). Incidentna zraka CuK je omogućena uz pomoć korišćenja fino-fokusirane tube (40 kV, 40 mA), Goebel-ovog ogledala i kolimetra sa dvostrukim prorezom od 0.5 mm. Difrakcioni obrasci su dobiveni uz korišćenje arealnog detektora HI-STAR, koji je postavljen 15 cm od primerka, a procesirani su uz pomoć GADDS. Intenzitet GADDS slike difrakcionih obrazaca je integrisan uz primenu koraka veličine 0.04° 2θ. Pre same analize, analiziran je silikonski standard kako bi se verifikovale pozicije Si 111 šiljka.

U drugim primerima, XRPD analiza je provedena na difraktometru INEL SRG-3000, koji je bio opremljen sa zakrivljenim detektorom (osetljiv na poziciju) sa 2θ rasponom od 120°. Podaci u realnom vremenu su sakupljeni uz pomoć CuK α zračenja kod rezolucije od 0.03° 2θ. Voltaža tube i amperaža su bile podešene na 40 kV i 30 mA. Kalibracija instrumenta je provođena na dnevnoj bazi uz korišćenje referentnog standarda od silikona.

U drugim primerima, XRPD obrasci su dobiveni na sistemu PANALYTICAL X ́PERT PRO MPD THETA-THETA (PANalytical B.V., Almelo, Holandija) uz pomoć dugefino-fokusirane Cu Kα-radijacije, a talasna dužina X-zraka je bila 1.5418 Å kod 45 kV i 40 mA. Korišćeni su prorez za divergenciju, koji može da se programira, i prorez protiv raspršavanja, koji takođe može da se programira, koji obezbeđuju ozračenu dužinu od 10 mm. Soller-ovi prorezi od 0.02 radijana su korišćeni na putu incidentne i prelomljene zrake. Fiksna maska od 20 mm je korišćena na putu incidentne zrake, a filter od nikla se nalazio ispred PIXCEL detektora uz korišćenje 255 aktivnih kanala. Uz pomoć lopatice, tanki i ravni primerci su pripremljeni na ravnim pločicama sa pozadinom nula koje su bile načinjene od silikona. Pločice su bile postavljene u držače primeraka i okrenute u horizontalnu poziciju tokom merenja. Difrakcioni obrasci su sakupljeni u rasponu između 2° 2θ i 50° 2θ u kontinuiranom modusu skeniranja. Totalno vreme za skeniranje u rasponu između 2 i 50° 2θ je iznosilo približno 26 min. Šest skeniranja je provedeno, a zajednički rezultat skeniranja je izračunat zbrajanjem odvojenih skeniranja.

DSC. Analize diferencijalne skenirajuće kalorimetrije su provedene na aparatu TA INSTRUMENTS Q1000. Instrument je kalibriran uz pomoć indijuma, koji je poslužio kao referentni materijal. Primerak je postavljen u standardnu aluminijumsku DSC posudu sa ne-savijenom konfiguracijom poklopca, a tada je zabeležena njegova težina. Ćelija za primerak je uravnotežena na 25° C i grejana u atmosferi azota kod rate od 10° C/min. TGA. Termogravimetrijske analize su provedene na instrumentu TA INSTRUMENTS 2950. Standardi za kalibraciju su bili nikal i ALUMEL. Svaki primerak je stavljen u aluminijumsku posudu i ubačen u pećnicu. Primerci su početno grejani na 25° C u atmosferi azota uz ratu grejanja od 10° C/min.

6.1 Eksperimenti na maloj skali

Rezultati sledećih eksperimenata na maloj skali pokazuju poteškoće kod pripreme soli mPEG7-O-naloksola u čvrstoj formi. U eksperimentima na maloj skali koji su opisani ispod, smeše mPEG7-O-naloksola i rastvarača su pripremljene i procenjene na mogućnost

2

nastanka čvrste materije u brojnim uslovima. Potencijalni kontrajoni brojnih kiselina su testirani sa ciljem da se vidi da li pomenute mogu da formiraju čvrstu so sa mPEG7-O-naloksolom. Više od 400 različitih kombinacija kiselina/rastvarač je testirano u eksperimentima na maloj skali. Tabela 1 prikazuje kisele kontrajone koji su bili testirani u eksperimentima na maloj skali. U Tabeli 1, označeni kiseli kontrajoni su takođe bili testirani u eksperimentima na većoj skali. Kao šta je objašnjeno u Odeljku Error! Reference source not found. ispod, kada se eksperimenti prebacuju sa manje u veću skalu, bilo je moguće da se izoluju čvrste forme jedino fosfatne i oksalatne soli.

Tabela 1: Kiseline koje su korišćene u eksperimentima na maloj skali

Sirćetna Gentizinska Malonska<1>Pamoinska<1>Adipinska<1>Glutarna Metansulfonska<1>Fosforna<1>Benzensulfonska Glikolna 1,5-Naftalendisulfonska Piroglutaminska Benzojeva Heksanska 2-Naftalensulfonska Sukcinska Kamforna Hipurinska 1-Hidroksi-2-Naptoinska Stearinska Limunska Bromovodonična 3-Hidroksi-2-Naptoinska Sumporna Dekanska<1>Hlorovodonična Nikotinska D-Tartarna<1>Etansulfonska<1>α-Ketoglutarna Oktanska L-Tartarna 1,2-Etandisulfonska Maleinska<1>Orotična Toluensulfonska<1>Mravlja D-Jabučna Oksalna<1>Trifluorosirćetna Fumarna<1>L-Jabučna<1>Palmitinska

<1>takođe testirane u eksperimentima na većim skalama.

Ručni eksperiment #1. Uz korišćenje tehnologije MICROSCREEN™ (SSCI, a division of Aptuit, Vest Lafajet, IN, SAD), smeše su načinjene uz pomoć dodavanja kiselog kontrajona u malu količinu mPEG7-O-naloksola u jednom od pet rastvarača (aceton, DCM, EtOAc, MeOH ili THF) u rupicama mikrotitarske pločice. Ove smeše su imale 1:1 molarni odnos mPEG7-O-naloksola u odnosu na kiselinu. Trinaest kiselih kontrajona je procenjeno u barem jednom od pomenutih rastvarača (na primer, piroglutaminska kiselina je testirana u MeOH; benzojeva kiselina je testirana u svakom od pomenutih pet rastvarača), dok je najveći broj kontrajona testirano u najmanje tri različita rastvarača. Bistri rastvori su dobiveni u svakoj rupici nakon dodavanja kontrajona šta pokazuje da nije nastao čvrsti preparat. Jedna od dve rupice koje su sadržavale istu kombinaciju rastvarač/kontrajon je podvrgnuta isparavanju, a druga sporom isparavanju. U svakoj rupici, nakon isparavanja, su primećena samo ulja. Različite serije kiselih kontrajona su testirane u ručnom eksperimentu #2, koji je opisan ispod.

Ručni eksperiment #2. Serija od 13 kiselih kontrajona je procenjena uz pomoć ručnog postupka na mikrotitarskoj pločici uz korišćenje tehnologije SSCI MICROSCREEN™ pri čemu je svaka rupica sadržavala mPEG7-O-naloksol u jednom od sledećih pet rastvarača: aceton, EtOAc, MeOH, THF i dietil etar. Određene rupice mikrotitarske pločice koje su sadržavale mPEG7-O-naloksol i rastvarač nisu primile niti jedan kiseli kontrajon. U rupicama u koje je bila dodana kiselina, svaka kiselina je testirana zajedno sa acetonom, MeOH i THF. Neke kiseline su takođe dodane u rupice koje su sadržavale EtOAc ili etar. Osim u jednoj rupici, bistri rastvori su primećeni u svim ostalim rupicama. Ova iznimka je pokazala mutnu smešu koja je nastala kada je maleinska kiselina dodana u rupicu koja je sadržavala etar i mPEG7-O-naloksol. Nakon šta su sadržaji rupica ostavljeni da ispare, primećena su samo ulja. Prema tome, rastvarač je dodan u svaku rupicu, a smeše su sonifikovane. Smeše su sonifikovane uz pomoć udara od dve sekunde i ostavljene da stoje tokom 50 s. Izvedeno je ukupno 20 ciklusa sonifikovanja. Sonifikovanje nije dovelo do nastanka čvrstih materija. Smeše su ostavljene da ispare u uslovima brzog isparavanja, i ponovo su bila primećena samo ulja. Sledeće, sadržaji rupica mikrotitarske pločice su grejani na 45° C, u vakuumu, tokom približno 20 h. Ulje je primećeno u svakoj rupici ali, međutim, u oko 70 od 95 rupica je takođe primećeno da se pojavljuju male čestice koje su bile suspendovane u ulju. Cela pločica je analizirana sa XRPD. Kristalne refleksije nisu primećene.

Automatizovani eksperimenti. mPEG7-O-naloksol je rastvoren u metanolu sa ciljem da se dobije 0.1 M rastvor. Izabrane kiseline su rastvorene u metanolu sa ciljem da se dobiju 0.1 M rastvori. Koristeći četiri mikrotitarske pločice sa po 96-rupica, koje su bile pripremljene unutar automatizovane platforme (Symyx Technologies, Inc., Santa Klara, CA, SAD), specifične količine mPEG7-O-naloksola i stehiometrijske količine kiselih kontrajona su raspoređene u oko 70 rupica u svakoj zatvorenoj mikropločici. Ista serija 34 kiselina je dodana u rupice na svakoj od pomenute četiri mikropločice. Metanol je tada odstranjen iz mikropločica uz pomoć centrifugovanja u vakuumskom evaporatoru na sobnoj temperaturi tokom približno 30 min. Mikropločice su ispitane pod svetlosnim mikroskopom na prisutnost čvrstih materija. Izabrani rastvarači ili smeše rastvarača su tada auto-istisnute u odgovarajuće rupice na mikropločicama.

Na mikropločicama 1-3, svaka kiselina je testirana sa kombinacijom sa najmanje jednim rastvaračem, dok je najveći deo ispitan sa kombinacijom 3 ili 4 rastvarača izabrana iz

2

THF, 2-propanola, 1,4-dioksana, propionitrila, etanola, 1-butanola i metanola. Mikropločice 1-3 su zapečaćene i grejane u pećnici na 40° C tokom približno 30 min. Mikropločice su tada potresane u ambijentalnim uslovima na orbitalnom šejkeru tokom približno 1 časa. Sadržaji mikropločice 1 su podvrgnuti brzom isparavanju uz pomoć stavljanja mikropločice u digestor, a rastvarač je ostavljen da ispari u ambijentalnim uslovima. Sadržaji mikropločice 2 su podvrgnuti sporom isparavanju uz pomoć adhezivnog poklopca od aluminijumske folije (jedan prorez po rupici) na vrh same mikropločice, pri čemu se mikropločica stavlja u digestor, a rastvarač je ostavljen da ispari u ambijentalnim uslovima. Sadržaji mikropločice 3 su podvrgnuti sonifikaciji, a tada je rastvarač ostavljen da ispari u uslovima sporog isparavanja koji su objašnjeni kod mikropločice 2.

U mikropločici 4, kiseline su bile testirane u kombinaciji sa 30 μl rastvarača koji je bio izopropil etar u jednoj rupici a, u drugoj rupici acetonitril. Sadržaji mikropločice 4 su bili podvrgnuti sonifikaciji, a tada sporom isparavanju, kao šta je malopre opisano.

Rupice mikropločica 1-4 su ispitane pod svetlosnim mikroskopom na prisutnost čvrstih materija. Velika većina rupica na mikropločicama 1-4 nije sadržavala bilo kakve kandidate za nastanak soli u čvrstoj formi. Ova opservacija takođe vredi za rupice koje su sadržavale slobodnu bazu mPEG7-O-naloksola i rastvarač kojima nije bio dodan kiseli kontrajon. Međutim, u nekoliko rupica u kojima su bile dodane fosforna, oksalna ili pamoinska kiselina, čvrste materije su bile prisutne.

Eksperimenti sa 1-propanolom, etil acetatom ili smešom THF/voda (9:1). U malim posudama, slobodna baza ulja mPEG7-O-naloksola (100 mg) je rastvorena u 1 ml 1-propanola, etil acetata ili smeši THF/voda (9:1). Kontrajoni su dodani u pomenute posude, sve je bilo mešano uz pomoć magnetnih štapića na sobnoj temperaturi tokom najmanje jedne sedmice. Posude su povremeno ispitivane na mogućnost pojave precipitata, a u slučaju kada se precipitat pojavio iz posude je uzet primerak i analiziran uz pomoć XRPD. Testovi guste smeše su provođeni u tri serije kao šta je prikazano u Tabelama 2-4. U pomenutim tabelama, “reakcija nije primećena” označava nerastvoreni početni materijal, amorfni materijal ili bistar rastvor; “bistar rastvor” označava da čvrste materije nisu primećene, a “gel (amorfno)” označava da unatoč tome šta su čvrste materije primećene u gustoj smeši, pomenute su bile amorfne kao šta je određeno uz pomoć XRPD.

2

Tabela 2: Rezultati kada je korišćen odnos kiselina:baza od 1:1

Kontrajon – čvrsta forma je sam kontrajon.

Tabela 3: Rezultati kada je korišćen odnos kiselina:baza od 2:1

Tabela 4

2

Kao šta je navedeno u Tabelama 2-4, u najvećem broju posuda ili je sama kiselina kristalizovala ili nije bilo kristalizacije. U nekim posudama je nastao gel. U dva takva slučajeva, sa D-tartarnom kiselinom i 1,2-etandisulfonskom kiselinom, kristalni materijal se možda formirao tokom opservacije pod mikroskopom, ali je postao tečan kada je izolovan uz pomoć testova na većoj skali.

Nakon jedne sedmice, posude bez precipitata su ostavljene da polako ispare. Kristalna faza nije bila primećena, osim one kod rupice sa fosfornom kiselinom.

Eksperimenti sa slobodnom bazom mPEG7-O-naloksola. mPEG7-O-naloksol je rastvoren u svakom od korišćenih rastvarača, etil acetat, 1-propanol i smeša THF/voda (9:1) u koncentracijama od 100 mg/ml i 500 mg/ml. Kristalizovanje nije bilo primećeno tokom 3 sedmica na 20° C. Primerci su tada sonifikovani, ispareni, dodan im je anti-rastvarač i ostavljeni u zamrzivaču, ali rezultata nije bilo. Pomenuta slobodna baza je takođe testirana u heptanu, toluenu i heksanu uz pomoć omogućavanja rastvaračima da ispare, ali kristalizovanje nije primećeno.

Rezultati eksperimenata na maloj skali su pokazali da daleko najveći broj kombinacija različitih rastvarača, potencijalnih kiselih kontrajona i uslova, koji su bili testirani, ne dovode do nastanka čvrsta forme mPEG7-O-naloksola. Nekoliko kiselina, barem u određenim kombinacijama, sugeriše da pojava čvrste soli nije nemoguća. Pomenute kiseline su bile testirane u eksperimentima na većim skalama sa ciljem da se proceni njihov potencijal za formiranje čvrste soli mPEG7-O-naloksola.

6.2 Eksperimenti na većim skalama

Nekoliko kiselina, uključujući adipinsku, dekansku, fumarnu, maleinsku, malonsku, metansulfonsku, oksalnu, pamoinsku, fosfornu i toluensulfonsku, je izabrano za potrebe povećavanja skale eksperimentiranja sa ciljem proizvodnje soli mPEG7-O-naloksola, približno 30 mg svake. Rastvarači koji su korišćeni u ovim eksperimentima uključuju THF, n-heksane, cikloheksan, EtOAc, etar, DCM, IPE, acetonitril, MeOH, PrCN, butanol, aceton, i njihove smeše. U najvećem broju primera, smeša mPEG7-O-naloksola i kiseline u rastvaraču daje bistar rastvor. Neke iznimke, su, na primer, one gde smeše uključuju L-jabučnu kiselinu ili malonsku kiselinu i EtOAc, toluen-sulfonsku kiselinu i heksane, i oksalnu u nekim rastvaračima. Pomenute smeše su predmet ispitivanja u brojnim uslovima sa ciljem da se procene na mogućnost pojave precipitata, šta je kratko opisano u sledećim paragrafima.

2

Brzo hlađenje—Zasićeni rastvori su filtrirani u posudu kroz najlonski filter od 0.2 μm. Posude su tada ostavljene na ambijentalnoj temperaturi ili u frižideru.

Brzo isparavanje—Rastvori su sonifikovani između dodavanja alikvota sa ciljem da se olakša rastvaranje. Jednom kada se smeša rastvorila, šta se ocenjuje vizualnim pregledom, rastvor je filtriran kroz najlonski filter od 0.2 μm. Filtrirani rastvor je ostavljen da ispari na ambijentalnoj temperaturi u posudi koja nije bila pokrivena.

Sporo hlađenje—Zasićeni rastvori su filtrirani u posudu kroz najlonski filter od 0.2 μm. Posude u kojima nije bilo čvrstih materija, ili je količina čvrstih materija bila ocenjena kao premala za XRPD analizu, su bile stavljene u frižider. Nakon stajanja u frižideru, posude u kojima su primećene čvrste materije su bile stavljene u zamrzivač. Sve čvrste materije koje su se pojavile tokom pomenutih procedura su izolovane uz pomoć filtracije i ostavljene da se osuše pre analize.

Mada su rezultati eksperimenata na maloj skali pokazali da maleinska, pamoinska, D-tartarna i 1,2-etandisulfonska kiselina mogu da dovedu do pojave čvrstih soli, tokom eksperimenata na većim skalama sa ovim potencijalnim kiselim kontrajonima došlo je do pojave jedino ulja, ili, kada je bio prisutan bilo kakav precipitat, pomenuti se raspao ili stopio nakon izolacije. Nije bilo moguće da se provede XRPD ili potvrdi nastanak soli za pomenute potencijalne kisele kontrajone.

Rezultati eksperimenata na većim skalama su takvi da od svih potencijalnih kiselih kontrajona koji su bili testirani, samo su fosforna i oksalna kiselina mogle da dovedu do pojave materije u čvrstoj formi koja može da se karakterizuje. Napori su bili usmereni na određivanje oglednih preparata čvrstih fosfatnih i oksalatnih soli, koji su obezbeđeni ispod, zajedno sa karakterizovanjem svake od proizvedenih materija u čvrstoj formi.

6.3 Priprema i karakterizovanje čvrstih forma mPEG7-O-naloksola Sedeći primeri obezbeđuju ogledne pripreme i karakterizacije fosfatnih soli i oksalatnih soli mPEG7-O-naloksola.

6.3.1 Čvrsta fosfatna so mPEG7-O-naloksola

Pojedinačna čvrsta fosfatna so mPEG7-O-naloksola je dobivena uz pomoć sledećih procedura.

Postupak sa Toluen/heptanom. So je nastala u smeši toluena i heptana uz pomoć dodavanja 85% w/w (vod.) fosforne kiseline u ekvivalentnu količinu slobodne baze na oko 20° C. U ovom postupku, kristali su mali, a vreme filtracije je dugo. Procedura

2

dodavanja rastvarača i kompozicije toluena u heptan je zahtevna za balansiranje. U nekim eksperimentima je nastalo ulje.

Postupak sa etanol/MTBE. U brojnim odvojenim pripremama, mPEG7-O-naloksol je rastvoren u etanolu i MTBE, a tada su u smešu dodani fosforna kiselina rastvorena u MTBE. Rastvori su ostavljeni da ispare, šta je u nekim slučajevima dovelo do pojave nešto kristalne fosfatne soli. U drugim slučajevima je nastalo ulje, šta može biti posledica brzog dodavanja fosforne kiseline u rastvor. Uz pomoć kristala iz pomenutih priprema kao seme, sledeći koraci su poduzeti da se pripremi kristalna fosfatna so mPEG7-O-naloksola: (1) slobodna baza (1 g) je rastvorena u 2 relativna volumena etanola (2 ml) na 20° C; (2) 8 rel. vol. (8 ml) MTBE su dodana u rastvor; (3) rastvor fosforne kiseline je pripremljen uz pomoć rastvaranja 1.01 ekv. fosforne kiseline (99% w/w) u 10 rel. vol. MTBE (10 ml); (4) 3% rastvora fosforne kiseline (0.3 rel. vol) je dodano u rastvor slobodne baze tokom 10 min na 20° C; (5) seme (1% w/w) je dodano, a rastvor je ostavljen da stoji tokom najmanje 30 min; (6) preostao rastvor kiseline je dodan tokom 5 h; (7) rastvor je ohlađen do 10° C tokom 2 h, a tada je držan na istoj temperaturi tokom najmanje 12 h; (8) gusta smeša je tada filtrirana; (9) čvrsti materijal je ispran sa MTBE, 10 rel. vol., pa je osušena u vakuumu na 20° C. Prinos je bio oko 90%. Ovaj postupak je ponovljen na većoj skali pa je 10 L, u kojima se koristi oko 400 g mPEG7-O-naloksola, dovelo do prinosa od 94%.

Karakterizovanje čvrstog stanja mPEG7-O-naloksol fosfata. U omeru soli od 1:1 je primećena samo jedna kristalna modifikacija. Kristalnost soli je dobra kao šta je pokazano uz pomoć XRPD (Slika 1). Podaci za XRPD obrazac su prikazani u Tabeli 5.

Tabala 5: XRPD vrednosti fosfatne soli mPEG7-O-naloksola

Kao šta je određeno uz pomoć DSK, početak topljenja fosfatne soli mPEG7-O-naloksola je 107.3° C, a toplina fuzije je 33.3 J/g mada je signal (šiljak) širok. Izotermna kriva iz DVS pokazuje kontinuirano (eksponencijalno) upijanje vlage od samog početka. Desorpcijska kriva je bliska apsorpcijskoj krivi (ne postoji histerezis). Skenirajuća elektronska mikroskopija je pokazala da je čvrsta materija sastavljena od malih agregiranih iglica.

Kada se analiza provodila uz pomoć NMR, bilo je primećeno da su hemijski pomaci u<1>H-NMR spektaru rastvora konzistentni sa nastankom soli. Protonski NMR sa internim standardom (natrijum format) pokazuje da je pomenuta fosfatna so ne-rastvorena monofosfatna so (1:1). Sažetak NMR prikaza za fosfatnu so mPEG7-O-naloksola je kako sledi.

<1>H NMR, ppm (multiplicitet, broj H, konstante spajanja u Hz ako je moguće): 1.34 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.73 (dd, 1H, 4, 14), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.48 (dt, 1H, 5, 14), 2.89 (dt, 1H, 4, 13), 3.08 (dd, 1H, 7, 20), 3.22 (dd, 1H, 5, 13), 3.35 (s, 3H), 3.38 (d, 1H, 20), 3.50-3.90 (m, 31 H), 4.01 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, 5), 5.60 (d, 1H, 10), 5.61 (d, 1H, 17), 5.87 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, 8), 6.82 (d, 1H, 8).

<13>C NMR, ppm: 20.1, 23.0, 27.2, 29.1, 45.3, 45.8. 55.7, 58.0, 62.4, 69.1, 69.4, 69.51-69.54 (višestruku signali), 69.6, 69.8, 70.5, 70.9, 74.1, 87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8, 126.2, 129.2, 137.7, 145.3.

6.3.2 Forme čvrstih oksalatnih soli mPEG7-O-naloksola

Sledeći primeri opisuju pripremu i karakterizovanje čvrstog stanja raznih forma oksalatne soli mPEG7-O-naloksola.

Forma A. U eksperimentima na većim skalama, koji su prikazani u Odeljku 6.2 iznad, bilo je primećeno da kombinovanje oksalne kiseline i EtOAc stvara belu čvrstu materiju

1

koja se pokazala higroskopnom koja se stopila nakon filtriranja. Čvrsta materija je uspešno izolovana kada je filtrirana u suvom ledu pa je karakterizovana uz pomoć XRPD kao šta se vidi iz Slike 2. Ova forma je nazvana “Forma A” čvrste oksalatne soli mPEG7-O-naloksola.

Forma B. U eksperimentima na većim skalama, koji su prikazani u Odeljku 6.2 iznad, bilo je primećeno da kombinovanje oksalne kiseline sa IPE ili sa MTBE dovodi do pojave bele čvrste materije. Ove opservacije su ponovljene u eksperimentima na većoj skali pri čemu su se, osim ranije korišćenih količina od 30 mg (vidi Odeljak 6.2 iznad), koristile i količine koje su navedene u Tabeli 6. XRPD i druga analiza, koja je diskutovana u tekstu ispod, potvrđuju da je čvrsta forma mPEG7-O-naloksola, dobivena iz kombinacija koje su predstavljene u Tabli 6, bila u formi koja je nazvana “Forma B” i koja se razlikovala od Forme A koja je dobivena sa kombinacijom oksalne kiseline i EtOAc.

Tabela 6: Proizvodnja čvrste oksalatne soli mPEG7-O-naloksola u Formi B

Uz pomoć korišćenja malih količina oksalatne soli mPEG7-O-naloksola u Formi B, iz priprema poput onih koji su opisani u Tabeli 6, za sejanje, Forma B je proizvedena preko sledećih nekoliko koraka: (1) rastvaranje slobodne baze (1 g) u 2 relativna volumena etanola (2 ml) na 20° C; (2) dodavanje 8 rel. vol. (8 ml) MTBE u rastvor; (3) rastvaranje 1.01 ekvivalenata oksalne kiseline (98%) u 10 rel. vol. MTBE (10 ml); (4) dodavanje 10% rastvora oksalne kiseline u rastvor slobodne baze tokom 5-10 min na 20° C (1.0 rel. vol.); (5) dodavanje semena, 1% w/w i mirovanje tokom najmanje 30 min; (5) početak dodavanja preostale količine rastvora kiseline tokom 2 h; (6) mirovanje (starenje smeše) tokom najmanje 2 h, filtriranje guste smeše; (7) ispiranje sa MTBE, 10 rel. vol.; i (8) sušenje u vakuumu i na 20° C. Uz korišćenje pomenutog postupka, ali na većoj skali, Forma B je proizvedena sa prinosom od 93%, pri čemu nastaje oko 400 g oksalatne soli. U drugom primeru, Forma B je proizvedena uz pomoć sledeće procedure: (1) rastvaranje slobodne baze (400 g) u 2 relativna volumena acetonitrila (800 ml) i 3.0 ekvivalenata (32.3 ml) vode na 20° C; (2) rastvaranje 1.01 ekvivalenata (55.46 g) oksalne kiseline (98%) u 11 relativnih volumena (4400 ml) etil acetata; (3) dodavanje 60% rastvora oksalne kiseline u rastvor slobodne baze tokom oko 30 min na 20° C; (4) dodavanje

2

semena, 1% w/w i mirovanje od najmanje 30 min; (5) početak dodavanja preostale količine rastvora kiseline tokom 2 h na 20° C; (6) hlađenje do 10° C tokom 1 h; (7) nakon dodatnog starenja smeše tokom najmanje 1 h, gusta smeša se filtrira; (8) ispiranje sa smešom acetonitrila (1 rel. vol., 400 ml) i etil acetata (5.5 rel. vol., 2200 ml) na 10° C; (9) ispiranje sa 2.5 rel. vol. (1000 ml) etil acetata na 20° C; (10) sušenje u vakumu i na 40° C.

Kristalnost pomenute soli je dobra kao šta je pokazano sa XRPD (Slika 3). Podaci XRPD obrasca za Formu B su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: XRPD vrednosti za oksalatnu so mPEG7-O-naloksola u Formi B

Dodatna analiza Forme B uz pomoć DSK pokazuje oštar endotermički šiljak na 92.5° C (ΔH je 96.1 J/g), koji je potvrđen kao tačka topljenja uz pomoć mikroskopije vrućeg stanja.

Upijanje vlage izmereno uz pomoć DVS se pokazalo niskim ispod 70% relativne vlažnosti (RV). Iznad 70% RV, postoji upijanje vlage šta ukazuje na topljenje. Tokom desorpcije je primećen histerezis.

Termogravimetrijska analiza je pokazala zanemariv gubitak mase (~0.3%), do temperature od najviše 90° C. Vizualiziranje iz pomoć skenirajuće elektronske mikroskopije je pokazala da je izolovani materijal sastavljen od agregata malih kristalnih tankih pločica.

Kada je analiza provedena uz pomoć NMR, bilo je primećeno da su hemijski pomaci<1>H-NMR spektra rastvora konzistentni sa nastankom soli. Protonski NMR sa internim standardom (natrijum format) je pokazao da je Forma B ne-rastvorena mono-oksalatna so (1:1). Sažeci NMR prikaza za oksalatnu so mPEG7-O-naloksola su kako sledi.

<1>H NMR, ppm (multiplicitet, broj H, konstante spajanja u Hz ako je moguće): 1.35 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.74 (dd, 1H, 4, 14), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.49 (dt, 1H, 5, 14), 2.90 (dt, 1H, 4, 13), 3.09 (dd, 1H, 7, 20), 3.23 (dd, 1H, 5, 13), 3.36 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, 20), 3.51-3.90 (m, 31 H), 4.01 (m, 1H), 4.92 (d, 1H, 5), 5.60 (d, 1H, 10), 5.61 (d, 1H, 17), 5.88 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, 8), 6.83 (d, 1H, 8).

<13>C NMR, ppm: 20.0, 23.0, 27.2, 29.1, 45.3, 45.8.55.7, 58.0, 62.4, 69.1, 69.4, 69.5-69.5 (višestruki signali), 69.6, 69.8, 70.5, 70.9, 74.1, 87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8, 126.2, 129.2, 137.7, 145.3, 165.8.

6.4 Studije stabilnosti oksalatne soli mPEG7-O-naloksola sa Formom B Stabilnost oksalatne soli mPEG7-O-naloksola u Formi B u različitim uslovima skladištenja su procenjeni uz pomoć skladištenja pojedinačnih primeraka na temperaturama u rasponu od oko 5° C do oko 70° C, uz varirajuću relativnu vlažnost (“RV”) tokom 2 ili 4 sedmice, uz korišćenje otvorenih boca bez dodavanja antioksidanasa. Nakon skladištenja, primerci su pregledani vizualno, a forme sa čvrstim stanjem su analizirane uz pomoć XRPD, a tada su analizirani hemijski uz pomoć tandemske gasne hromatografije/masene spektrometrije (početni primerci) ili tečne hromatografije/masene spektrometrije (svi ostali primerci) sa ciljem otkrivanja nečistoća

4

uključujući glicidaldehid, kao šta je prikazano u Tabeli 8. U Tabeli 8, koncentracije glicidaldehida, produkta oksidativne degradacije slobodne baze mPEG7-O-naloksola, su prikazane u delovima na milion (ppm).

Tabela 8:

Stabilnost oksalatne soli mPEG7-O-naloksola u Formi B u odnosu na slobodnu bazu mPEG7-O-naloksola

Rezultati iz Tabele 8 pokazuju da kod visoke relativne vlažnosti (75% RV) so postaje tečnost čemu je verovatno razlog upijanje vlage, šta je konzistentno sa DVS analizom forme B (vidi pod-odeljak 6.3.2, iznad). Nije primećeno da se prisutnost nečistoća koje su povezane sa soli raste. Za razliku od slobodne baze u kojoj se koncentracija glicidaldehida povećala od 1.6 ppm na oko 440 ppm, kada se skladišti na 40° C, glicidaldehid u svim primercima je bio prisutan ispod 5 ppm. Promene čvrstog stanja nisu primećene kod praškastih primeraka tokom vremena.

6.5 Primeri za farmaceutske formulacije

U donjem tekstu su obezbeđene proročke farmaceutske formulacije koje sadrže čvrstu oksalatnu so mPEG7-O-naloksola u Formi B za oralnu administraciju.

Primeri formulacija za kapsule za oralnu administraciju. 30 mg oksalatne soli mPEG7-O-naloksola u Formi B, 50 mg laktoze, 50 mg skroba, 2 mg talka i 10 mg magnezijum stearata, u odgovarajućoj količini, su pomešani, i napunjeni u želatinsku kapsulu u skladu sa konvencionalnim načinom pripreme kapsula, koji je poznat stručnjacima iz ove tehničke oblasti, sa ciljem da se dobije kapsula.

Modifikacije i varijacije predmeta ovoga pronalaska, koji je naveden u gornjim ilustrativnim primerima, su očekivane i stručnjaci iz ove tehničke oblasti ih poznaju. Samo ograničenja koja se javljaju u pridodanim zahtevima mogu se navesti u nekom pronalasku.

Claims (7)

1. Patentni zahtevi 1. Oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola, pri čemu konjugat naloksolpolietilen glikol ima formulu:

   naznačena time što je sol u suštinski čistoj kristalnoj formi i kristalna forma zauzima Formu B sa d vrednostima (Å) difrakcijskog šiljka X-zraka na prahu koje obuhvataju 13.2; 7.9; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.2; 5.1; 4.44; 4.39; 3.95; 3.88; 3.63; i 3.43.
2. 2. Oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola iz zahteva 1, naznačena time, što ima sledeće d vrednosti (Å) difrakcijskog šiljka X-zraka na prahu: 13.2; 12.0; 9.7; 9.4; 8.3; 8.2; 7.9; 7.4; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.6; 5.4; 5.2; 5.1; 4.91; 4.86; 4.78; 4.71; 4.48; 4.44; 4.39; 4.17; 4.09; 3.95; 3.91; 3.88; 3.69; 3.63; 3.43; 3.29; 3.14; i 3.01.
3. 3. Oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola iz zahteva 1, naznačena time što pomenuta kristalna forma zauzima Formu B sa difrakcijskim šiljcima 2θ ugla X-zraka na prahu kod (stepeni): 6.72; 11.24; 12.65; 13.44; 14.72; 15.61; 17.01; 17.34; 19.98; 20.21; 22.50; 22.93; 24.53; i 25.99.
4. 4. Oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola iz zahteva 1, naznačena time što ima čistoću od najmanje oko 90%.
5. 5. Oksalatna so konjugata naloksol-polietilen glikola iz zahteva 1, naznačena time što pomenuta so ima jedan endotermički šiljak diferencijalne skenirajuće kalorimetrije između sobne temperature i oko 150° C, pri čemu se maksimum pomenutom endotermičkog šiljka javlja između oko 91° C i oko 94° C.
6. 6. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži oksalatnu so konjugata naloksol-polietilen glikola iz zahteva 1 i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
7. 7. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 6, naznačena time što je formulisana za oralnu administraciju subjektu.