Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS54619B1 - Antivirusni derivat 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirolidina - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS54619B1 - Antivirusni derivat 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirolidina - Google Patents

Antivirusni derivat 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirolidina

Info

Publication number
RS54619B1
RS54619B1 RS20160128A RSP20160128A RS54619B1 RS 54619 B1 RS54619 B1 RS 54619B1 RS 20160128 A RS20160128 A RS 20160128A RS P20160128 A RSP20160128 A RS P20160128A RS 54619 B1 RS54619 B1 RS 54619B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
independently
membered
halogen
substituted
Prior art date
Application number
RS20160128A
Other languages
English (en)
Inventor
David A. Degoey
Warren M. Kati
Charles W. Hutchins
Pamela L. Donner
Allan C. Krueger
John T. Randolph
Christopher E. Motter
Lissa T. Nelson
Sachel V. Patel
Mark A. Matulenko
Ryan G. Keddy
Tammie K. Jinkerson
Yi Gao
Dachun Liu
John K. Pratt
Todd W. Rockway
Clarence J. Maring
Douglas K. Hutchinson
Charles A. Flentge
Rolf Wagner
Michael D. Tufano
David A. Betebenner
Kathy Sarris
Kevin R. Woller
Sebel H. Wagaw
Jean C. Califano
Wenke Li
Daniel D. Caspi
Mary E. Bellizzi
William A. Carroll
Original Assignee
Abbvie Bahamas Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US12/903,822 external-priority patent/US20110092415A1/en
Priority claimed from US13/100,827 external-priority patent/US8937150B2/en
Application filed by Abbvie Bahamas Ltd. filed Critical Abbvie Bahamas Ltd.
Publication of RS54619B1 publication Critical patent/RS54619B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Metil {(2S,3R)-14(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-O-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il) pifolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 2 patentna zahteva.

Description

Ova prijava ima prioritet nad U.S. Patentnom prijavom serijski br. 13/100,827 prijavljenoj 4. marta, 2011, U.S. Privremenom prijavom serijski br. 61/446,800 filed Februarv 25, 2411, U.S. Patentnom prijavom serijski br. 12/964,027 prijavljenoj 9. decembra, 2010, i U.S.
Patentnom prijavom serijski br. 12/903,822 prijavljenoj 13. oktobra, 2010.
OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su delotvorna u inhibisanju replikovanja Hepatitis C virusa ("HCV"). Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na smeše koje sadrže ova jedinjenja i na ova jedinjenja u korišćenju za lečenje infekcije sa HCV.
STANJE TEHNIKE
HCV je RNA virus koji pripada Hepacivirus rodu u Flaviviridae familiji. Omotač HCV viriona sadrži potitivno lančani RNA genom koji kodira sve poznate virus-specifične proteine u pojedinačnom, neprekinutom, otvorenom okviru čitanja. Otvoreni okvir čitanja obuhvata otprilike 9500 nukleotida i kodira jedan veliki poliprotein od oko 3000 amino kiselina. Poliprotein se sastoji od jezgra protein, omotača proteina E1 i E2, membranski vezanog proteina p7, i ne-strukturnih proteina NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B.
Nestrukturni protein NS5A je membranski-povezani fosfoprotein prisutan u bazalnim fosfori I isan im i hiperfosforilisanim formama. On je kritični sastojak HCV replikacije i veruje se da vrši višestruke funkcije u različitim stadijumima životnog ciklusa virusa. NS5A protein u punoj dužini obuhvata tri domena - nazvana, Domen I, Domen II i Domen III. Domen I (ostaci 1 do 213) sadrži motif vezivanja cinka i amfipatični N-terminalni heliks koji može da podstiče membransku asocijaciju. Domen II (ostaci 250 do 342) ima regulatorne funkcije, kao što su interakcije sa proteinskom kinazom PKR i PI3K, kao i sa NS5B, a sadrži i na interferon osetljivi-determinišući region. Domen III (ostaci 356 do 447) igraju ulogu u infekcijama virionskog sklopa, i mogu da se moduliraju fosforilacijom unutar domena. NS5A je identifikovan kao terapeutska meta u lečenju HCV koja obećava.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se karakteriše jedinjenjem Metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-444-(4-fluorofenil)piperidin-1nl]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[W-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il} pirolidin-l-il]-3-metoksi-l-oksobutan-2-iI}karbamat, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Ovaj pronalazak se, isto tako, karakteriše farmaceutskom smešom koja sadrži metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2^54(2R,5/?)-1-{3,5-difluoro-4-[4-{4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Sem toga, ovaj pronalazak se karakteriše jedinjenjem Metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2Rl5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)pipertdin-1-iljfenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[A/-
(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamatom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, za upotrebu za lečenje pacijenta koji je inficiran sa HCV, primenjivanjem efektivne količine navedenog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pomenutom pacijentu.
Druge karakteristike, ciljevi i prednosti ovog pronalaska su jasni u detaljnom opisu koji sledi. Treba shvatiti, ipak, da je detaljan opis, dok prikazuje poželjna ostvarenja pronalaska, dat samo kao ilustracija, a ne ograničenje. Razne izmene i modifikacije unutar okvira proalaska postaće jasnije stručnim licima iz detaljnog opisa.
DETALJAN OPIS
Tellinghuisen et al., NATURE 435:374-379 (2005), opisuje kristalnu strukturu NS5A proteina u kome su dva NS5A monomera spakovana u vidu dimera putem kontakata u blizini N-terminalnih krajeva molekula. WO2006093867 postulira upotrebu kristalne strukture NS5A proteina u konjukciji kompjuterskog modelovanja kako bi dizajnirali selektivne NS5A inhibitore.
Da bi se poboljšale interakcije sa NS5A proteinom, dizajnirani su brojni NS5A inhibitori da imaju dimerne ili strukture nalik dimerima. Na primer, VVO2006133326 (BMS) opisuje jedinjenja koja imaju formulu:
WO2008144380 (BMS) prikazuje jedinjenje sa formulom:
WO2008021927(BMS) prikazuje jedinjenja sa formulom:
VVO2008021927 (BMS) opisuje jedinjenje sa formulom:
i US20100068176 (BMS) prikazuje jedinjenje sa formulom: pri čemu je L odabrano od arila (npr., heteroarila (npr., alifatičnih grupa (npr., ili njihovih kombinacija (npr.,
Izvesne modifikacije gornje formule su obezbeđene. Na primer. VVO2010065681 (Presidio) izlaže formulu:
u kojoj je B QIli Q-Q, i svaki Q je nezavisno odabran od cikloalkila, cikloalkenila, heterocikla, ariia ili heteroarila, uz uslov da je samo jedan O šestočlani aromatični prsten kada je B Q-Q i uz uslov da, ukoliko je B Q-Q, ma koji Q je takav da je policikličan povezan za ostatak molekula preko samo jednog ciklusa policikla; VVO2010096777 (Presidio) opisuje sličnu formulu: u kojoj je B W-W ili W-X"-W, i pri čemu je svaki W eventualno supstituisani artl ili heteroaril, i X" je odabran od -O-, -S(0)kr-N(R<N>)- i -CR'2-; VVO2010091413 (Enanta) i US20100266543 (Enanta) prikazuje formulu: u kojoj je A supstituisani aril, heteroaril, heterociklik, C3-CBcikloalkil ili C3-C8cikloalkenil i eventualno je supstituisan sa odabranim supstituentima; i US20100221215 (Enanta) prikazuje formulu:
u kojoj je A odabran od arila, heteroarila, heterociklusa, C3-C8cikIoalkila ili CrCgCtkloalkenila, svaki eventualno supstituisan, D nema ili je eventualno supstituisana alifatična grupa, T nema ili je eventualno supstituisana linearna alifatična grupa koja ima od nula do osam ugljenika, E nema ili je nezavisno odabran od eventualnog svuda tamo gde nema jednog ili dva od D, E, i T.
Tabele 1-4 porede antivirusne aktivnosti različitih NS5A jedinjenja. Kako je u ovim tabelama prikazano, nekoliko jedinjenja koja su generički pokrivena u VVO2010065681 (Presidio) WO2010096777 (Presidio), VVO2010096462 (Enanta), US20100266543 (Enanta), VVO2010096462 (Enanta) i US20100266543 (Enanta) pojavljuju se da imaju uporedive ili gore anti-HCV aktivnosti u odnosu na odgovarajuća jedinjenja opisana u BMS prijavama VVO2010065681 (Presidio) WO2010096777 (Presidio), VVO2010096462 (Enanta), US20100266543 (Enanta), VVO2010096462 (Enanta) i US20100266543 (Enanta) takođe, nisu mogle da se pronađu prednosti u odnosu na ona opisana u BMS prijavama.
(BMS-790052) koristi bifenil linker između imidazolnih delova. Vidi WO2008021927(BMS). ECS0vrednosti za BMS-790052 protiv različitih HCV genotipova je prikazao Nettles et al., "BMS-790052 je prvi u klasi moćnih Hepatitis C Virus (HCV) NS5A Inhibitora za pacijente sa hroničnom HCV infekcijom: rezultati iz 'proof-of-concept' studije", 59. godišnji skup Američkog društva za ispitivanje bolesti jetre (31. oktobar- 1. novembar 2008, San Francisco, CA; www.natap.org/2008/AASLD/AASLD_06.htm). Specifično, Nettlesef al.,su zapazili da vrednosti EC50za BMS-790052 protiv HCV genotipova 1a 1b, 3a, 4a i 5a su bile 0.05, 0.009, 0.127, 0.012, odnosno 0.033 nM. Vidi, takođe Gao et al., NATURE 465:96-100 (2010). Jedinjenja u Tabeli 1 koriste različite linkere između imidazolnih delova. Tabela 1 prikazuje EC50vrednosti ovih jedinjenja kada se testiraju upotrebom respektivnog replikon testa u prisustvu 5% (v/v) fetalnog goveđeg seruma (FBS). U poređenju sa BMS-790052, zamena bifenilnog linkera sa drugim iinkerima može značajno smanjiti aktivnosti jedinjenja protiv različitih HCV genotipova.
Tabela 2 poredi jedinjenja koja sadrže nesupstituisani benzimidazol sa onima koja sadrže halo-supstituisani benzimidazol. Anti-virusne aktivnosti su ispitane korišćenjem divljeg-tipa replikona (npr., 1b VVT ili 1a VVT) kao i replikona koji sadrži specifične NS5A mutacije (npr., 1b L28T, 1b Y93H, 1a L31V, 1a Y93C, 1a M28V, ili 1a Q30E) u odsustvu FBS. U poređenju sa referentnim jedinjenjem koje sadrži nesupstituisani benzimidazol, jedinjenja koja sadrže supstituisani benzimidazol generalno su ispoljila uporedive ili gore aktivnosti protiv mnogih ovih HCV virusa.
Iznenađujuće je otkriveno da jedinjenja sa halo-supstituisanim benzimidazolom (npr., mogu imati bolju aktivnost protiv izvesnih HCV varijanti koje sadrže NS5A mutacije (npr., 1a L31V). Slično testiranje, isto tako, pokazalo je da u poređenju sa referentnim jedinjenjem u Tabeli 2, ispoljavaju značajno poboljšanu aktivnost protiv HCV 1a varijante koja sadrži NS5A mutaciju M28T. Ova poboljšanja nisu opisana ili sugerisana ni u jednom gore pominjanom BMS, Presidio ili Enanta prijavama. Prema tome, ovo izlaganje karakterišu jedinjenja koja sadrže halo-supstituisani benzimidazol (npr, za korišćenje u iečenju HCV varijanti (npr., 1a M28T ili 1a L31V) primenjivanjem efektivne količine takvog jedinjenja pacijentu koji je inficiran sa takvom HCV varijantom (npr, 1a M28T ili 1a L31V) Takođe je nađeno da kada se fenilni linker između benzimidazolnih delova zameni sa pirolidinilnim linkom (npr., hemijski postupak uvođenja halo supstitucija u benzimidazolne delove postaje izuzetno težak. Gore pomenute BMS, Presidio i Enanta prijave ne obezbeđuju ni jedno izlaganje koje bi omogućilo halo supstitucije na benzimidazolnim delovima u jedinjenju u kojima je fenil linker zamenjen sa Šema XXIV i razni Primeri ove prijave (npr., Primeri 2.16, 3.35-3.41, 3.46-3.53, 4.26-4.31, 4.37-4.40, 4.42-4.46, i 4.51-4.57) obezbeđuju izlaganje koje omogućava takve supstitucije jedinjenja sa supstituisanim pirolidinil linkerima. Tabela 3 upoređuje jedinjenja sa različitim linkerima između benzimidazolnih delova. Anti-virusne aktivnosti su određene korišćenjem 1a i 1b replikon testova. "HP" se odnosi na humanu plazmu. Jedinjenje koje sadrži pirolidinil linker pokazuje značajno gore anti-HCV aktivnosti u odnosu na ona koja sadrže piridinil linker. U poređenju sa fenilnim linkererom korišćenim u US20100068176 (BMS), za piridinil linker ili slične 6-člane aromatične linkere se očekuje da obezbede slične ili poredbene anti-HCV aktivnosti.
Tabela 4 dalje prikazuje da kada se fenil linker zameni sa pirolidinil linkerom, aktivnost jedinjenja protiv HCV se može značajno sniziti. Jedinjenje u Tabeli 4 sadrži pirolidinil linker i ima EC50vrednosti od preko 200 nM. Poređenja radi, BMS-790052, koji sadrži bifenil linker, ima EC5ovrednosti od ne više od 0.2 nM. vidi Nettlesef al., supra.Zbog toga, Tabele 3 i 4 jasno pokazuju da upotreba nesupstituisanog pirolidinil linkera u dimernom ili dimer-nalik NS5A inhibitoru može dovesti do slabih anti-HCV aktivnosti.
Neočekivano je otkriveno da kada je atom azota u pirolidinil linkeru supstituisan sa karbociklom ili heterociklom, anti-virusne aktivnosti jedinjenja mogu drastično da se poboljšaju Tabela 5 pokazuje anti-HCV aktivnosti jedinjenja u kojima je pirolidinil linker supstituisan sa supstituisanim karbociklom ili heterociklom.
Zapaženo je da se anti-HCV aktivnost nije pokazala boljom od
Tabela 5, isto tako, pokazuje da dodatne halo supstitucija(e) na karbocikl/heterocikl supstituentima na pirolidinil linkeru mogu jedinjenjima značajno poboljšati anti-HCV aktivnosti (npr., uporedi Primer 4.25 sa Primerom 3.20 ili Primerom 5.1).
Ovde su izložena jedinjenja koja imaju Formulu I, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
X je C3-C12karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAili RF; Lii L2su svaki nezavisno odabrani od veze; ili Ci-C6alkilen, Cz-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen, do kojih je svaki, nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više RL; L3je veza ili -Ls-K-Ls'-, pri čemu je K odabrano od veze, -0-, -S-, -N(RB)-, -C(0)-, - S(0)z-, -S(0)- -0S(0)- -0S(0)2-, -S{0)20, -S(0)0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -C{0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C{0}0-, -OC(0)N(RB)-, -N{R8)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N{Rb)C{O)-, -N(RB)C(0)N(R8')-, -N(Rb)S02N{Rb')-, ili -N(R)S(0)N{RB')-;
A i B su svaki nezavisno C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RA;
D je C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA; ili je D C3-C12karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl koji je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl i, eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, ili je J -SF5; ili je D vodonik ili RA;
Y je odabrano od -T'-C(RiR2)N(R5)-T-RDl-T'-(R3R4)C(R6R7)-T-R0, -LK-T-RD, ili -LK-E;
Rii R2su svaki nezavisno Rc, i Rsje RB; ili Rije RCli R2i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 12-člani heterocikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA, R3, R4, Rs, i R7su svaki nezavisno Rc, ili R3i Resu svaki nezavisno Rc, i R4i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl, eventualno supstituisani sa jednim ili više RA;
Z je odabrano od -T-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-C^oRnJC^sR^-T-RD, -LK-T-RD, ili -LK-E;
R8i Rg su svaki nezavisno Rc, i R12je RB; ili Rbje Rc, i R9i Riz, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA;
R10, R11. R13, i Ru su svaki nezavisno Rc; ili R10i R13su svaki nezavisno Rc, i Rni Ru, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl koji je eventualno supstituisan sajednim ili više RAl
T i T' su svaki nezavisno odabrani, u svakom pojavljivanju, od veze, -Ls-, -Ls-M-Ls'- ili -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, pri Čemu su M i M' svaki nezavisno odabrani, u svakom pojavljivanju, od veze, -O-, -S-, -N(RB)- -C(O)-, -S{0)2-, -S(0)-t-OS(O)-, -OS(0)r, -S(0)zO-, -S{0)0-, -C{0)0-, -OC{0)-, -OC{0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(Rb)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(Rb)S(0)-, -N(Rb)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C{0}-, -N(RB)C(0)N(R_)-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(Rb)S{0)N(Rb')-, C3-C12karbocikt ili 3- do 12-člani heterocikl, i pri čemu navedeni C3-C12karbocikl i 3- do 12-člani heterocikl su svaki nezavisno eventualno supstituisani, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više RA;
L« je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od veze, -Ls-N(Rb)C{0)-Ls'- ili -Ls-C(0)N{RB)-Lg'-; ili Ci-C6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više RL; ili C3-C12karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više RA;
E je nezavisno odabrano, u svakom pojavljivanju, od C3-C12karbocikla ili 3- do 12-članog heterocikla, i nezavisno je eventualno supstituisano pri svakom pojavljivanju sa jednim ili više
RA;
RDje svaki nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od vodonika ili RA
RA je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re, pri čemu dva susedna RA, uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani i svakim atomom između atoma za koje su vezani, mogu eventualno obrazovati karbocikl ili heterocikl;
RBi Rb' svaki nezavisno odabrani, u svakom pojavljivanju, od vodonika; ili CrC6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; pri čemu je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u RBili R8' nezavisno eventualno u svakom pojavljivanju supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cj-Cealkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila;
Rcje nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili CT-Cgalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, ili 3- do 6-Članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-članim karbociklom ili heterociklom, pri čemu je svaki 3- do 6-Člani karbocikl ili heterocikl u Rcnezavisno eventualno u svakom pojavljivanju supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C^-Cealkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-Cehaloalkenila ili C2-Cshaloalkinila;
Reje nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -0-Rs, -S-Rs, -0(0)Rs, -OC(0)RSl-C(0)ORs, -N{RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs}C{0)Rs',-N{Rs)C{0)N(Rs'Rs"), - N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"),-N(Rs)S(0)N(RS,RS"), -Os(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORS, -OC(0)ORs, -N{RS)C{0)ORS' -OC(0)N(RSRS'), -N{Rs)S(0)-Rs', - S(0)N(RsRs'), -P(0){ORs)2, ili -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil or C2-C6alkinil, each of which is nezavisno eventualno je supstituisan at each pojavljivanju with one or more supstituenata odabran from halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil or cijano; ili C3-Cskarbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrCealkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C,-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORs, ili -N(RSRS');
RFje nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od CrC^alkila, C2-Ci0alkenila ili C2-C10alkinila, od kojih svaki sadrži 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma odabranih od O, S ili N i nezavisno je eventualno supstituisan sa jednim ili više RL; ili -(Rx-Ry)Q-(Rx-Ry'), pri čemu je Q 0, 1, 2, 3 ili 4, i svaki Rx je nezavisno O, S ili N(RB), pri čemu je svaki RYnezavisno CrCgalkilen, C2-C6alkenilen ili C2-Cealkinilen od kojih svaki nezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano, i pri čemu je svaki R-/ nezavisno C^Cealkilen, C2-Cealkenilen ili C2-C6alkinilen od kojih svaki nezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano;
RLje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)RS) -C(0)ORS[-N(RsRs'),-S(0)Rs, -S02RS, - C(0)N(RsRs') il'-N(Rs)C(0)Rs'; ili C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrC6alkila, C2-C6alkenila, Cz-C6alkinila, C,-C6haloalkila, C2-C6haioalkenila ili C2-C6haloalkinila; pri čemu dva susedna RL, uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani i svakim atomom između atoma za koje su vezani, mogu eventualno obrazovati karbocikl ili heterocikl;
Ls, Ls' i l_s" su svaki nezavisno odabrani u svakom pojavljivanju od veze; ili d-C6alkilena, C2-C6alkenilena ili Cz-C6alkinilena, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više RL; i
Rs, Rs' i Rs" su svaki nezavisno odabrani u svakom pojavljivanju od hidrogena; Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, -O-CrCealkila, -0-Ci-C6alkilen-OCi-C6alki]a, ili 3- do 6-Članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; pri čemu je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u Rs, Rs' i Rs' nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono. tiokso, formila, cijano, CrC6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-Cshaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila.
Jedino jedinjenje formule (I) koje je deo ovog pronalaska je Metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-{(2S)-1-[A/-
{metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-i!)pirolidin-2-[l]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-ilj-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Prema tome, samo farmaceutske smeše koje sadrže ovo jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovo jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za korišćenje u lečenju pacijenta inficiranog HCV-om su deo ovog pronalaska.
A i B poželjno su nezavisno odabrani od C5-C6karbocikla (npr., fenil), 5- do 6-članog heterocikla (npr., piridinil ili tiazolil), ili 8- do 12-članog bicikla kao
gde je Zinezavisno odabran u svakom pojavljivanju od O, S, NH ili CH2, Z2je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od N ili CH, Z3 je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od N ili CH, Z4je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od O, S, NH ili CH2, i Wi, W2, W3, W4l
Wsi W6su nezavisno odabrani u svakom pojavljivanju od CH ili N. A i B su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RA.
Poželjnije, A je odabran od Cs-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla,
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA; B je odabran od C5-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA; gde su Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5, VV6 kao što su gore definisani Poželjno, Z3je N i Z4je NH. Na primer, A može biti odabran od fenila (npr., i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA; i B može biti odabran od fenila (npr., piridinila (npr., tiazolila(npr., i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Veoma poželjno, i A i B su fenil (npr., i A i B su
Isto veoma poželjno, A je
ili A je ili A je
pri čemu svaki A i B su nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RA.
Isto poželjno, A je
i A i B su supstituisani sa jednim ili više halogena, kao F ili CL Iznenađujuće je otkriveno da kada A i/ili B su halo-supstituisani benzimidazol (npr., A je i Bje
jedinjenja Formule I (kao i jedinjenja Formule IA, IB, IC, ID, IE, IF ili IG opisana u nastavku, i jedinjenja svakog ostvarenja koje je ovde u nastavku opisano) neočekivano pokazuju značajno poboljšana farmakokinetička svojstva, u poređenju sa jedinjenjima sa nesupstituisanim benzimidazolom. Poboljšanja u farmakokinetici se mogu zapaziti, na primer, kao ukupno veći
izloženi plazmatski nivo, meren kao površina ispod krive (AUC) u toku 24 časovnog perioda a zatim, oralno doziranje kod miševa (na primeri vidiinfra).Isto tako. iznenađujuće je otkriveno da ova jedinjenja sa halo-supstituisanim benzimidazolom neočekivano pokazuju poboljšanu inhibitornu aktivnost protiv izvesnih HCV genotipova 1a varijanti (npr., varijante koje sadrže NS5A mutacije L31M, Y93H, ili Y93N). Prema tome, ovđe su izložena jedinjenja za upotrebu za lečenje infekcije HCV genotip 1a varijantom (npr., L31M. Y93H, ili Y93N 1a varijanta infekcije) pnmenjivanjem takvog jedinjenja pacijentu koji ima HCV genotip 1a varijantu (npr., L31M, Y93H, ili Y93N 1a varijantu).
D je poželjno odabran od Cs-Cgkarbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, ili 6- do 12-članog bicikla i, eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. D isto tako, može biti poželjno odabran od CrCealkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od Rl Još bolje, D je Cs-Cekarbocikl (npr., fenil), 5- do 6-člani heterocikl (npr., piridinil, pirimidinil, tiazolil), ili 6- do 12-člani bicikl (npr., indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, benzo[d][1,3]diokso-5-il), i supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je RMhalogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-RE. Isto tako poželjno, D je fenil, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je fenil, i supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je RMkao što je prethodno definisano. Veoma poželjno, Dje
pri čemu je RMkao stoje prethodno definisano, i svaki RN je nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNmože isto tako poželjno biti halo kao što je F.
D je, isto tako, poželjno piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA Još bolje, D je piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, i supstituisan je sa jednim ili više Rm. Veoma poželjno, D je pri čemu je Rmkao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik Jedan ili više RNmože isto tako poželjno biti halo kao što je F. D je, isto tako, poželjno indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, ili indazolil, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je sa jednim ili više RM. Veoma poželjno, Dje
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RM.
Poželjno, Rm je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-CealkiI, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od haiogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila. Još bolje, RMje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili CrC6alkil, C2-C6alkenil ili C2-Cealkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Veoma poželjno, RMje C,-C6alkil koji je eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
Isto poželjno, Rmje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, ili cijano; ili je Rm-Ls-Re, pri čemu je Lsveza ili CrC6alkilen, i REje - N(RsRs'), -O-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs"). -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs',-N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, ili -P(0)(ORs)2lpri čemu Rsi Rs' mogu svaki biti, na primer, nezavisno odabrani, u svakom pojavljivanju, od (1) vodonika ili (2) Ci-C6alkila eventualno supstituisanog, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više halogena, hidroksi, -0-Ci-C6aikila ili 3-do 6-članog heterocikla; ili RMje Ci-C6alkil, C2-Cealkenil ili C2-Cealkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili RMje C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C^Cealkila, C2-C6alkenila, C2-Csalkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C5haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs' Još bolje, RMje halogen (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili Ci-CBalkil (npr., metil, izopropil, terc-butil), C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano, ili karboksi. Na primer, RMje CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, ili - C(CH3)2-CH2NH2. Isto poželjno RMje -LS-RE, pri čemu je Ls veza i REje -N(RsRs'), -O-Rs, - C(0)Rs, -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, ili-SRS. Na primer, kada je Lsveza, RE je -NtCrCsalkilh (npr., -NMe2); -N(Ci-C6alkilen-0-Ci-C6alkil)2 (npr. -N(CH2CH2OMe)2); NtCrCealki^C-Csalkilen-O-d-Cealkil) (npr. -N(CH3)(CH2CH2OMe));-0-CrCsalkil (npr., -O-Me, -O-Et, -O-izopropil, -O-terc-butil, -O-n-heksil); -0-CrC6haloalkil (npr., -OCF3, -OCH2CF3); -O-d-C6alkilen-piperidin (npr., -0-CH2CH2-1-piperidyl); -Nfd-CealkiljC^OCrCealkil (npr., - NtCHsj^OjO-CH^H^Hajzj.-N^i-CealkiljSOjCrCsalkil (npr., N(CH3)S02CH3); -S02d-C6alkil (npr., -S02Me); -S02Ci-C6haloalkil (npr., -SOzCF3); ili -S-d-C6haloalkil (npr., SCF3). Isto poželjno RMje -Ls-Repri čemu je Lsd-C6alkilen (npr, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) i REje - ORs, C(0)ORs, - N(Rs)C(0)ORs', ili -P(0)(ORs)2. Na primer, RMje -Ci-C6alkilen-0-Rs(npr., - C(CH3)2-CH2-OMe); -d-C6alkilen-C(0)ORs (npr., -C(CH3)2-C(0)OMe); -d-C6alkilen-N(Rs)C(0)ORs' (npr., -C(CH3}2-CH2-NHC(0)0CH3); ili -C,-C6alkilen-P(0)(ORs)2, (npr., -CH2-P(0)(OEt)2). Isto tako, još bolje Rmje C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih ođ halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-CBalkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs'). Na primer, RMje cikloalkil (npr., ciklopropil, 2,2-dihloro-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil (npr., morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-i!, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Veoma poželjno, RMje d-C6alkil koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr., terc-butil, CF3).
Još bolje, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-
C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAPoželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom pri čemu su navedeni C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkeni!a, C2-C6alkinila, CrC6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RSRS'), i J isto tako, može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Isto poželjno, D je Cs-C5karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i poželjno, J je najmanje supstituisan sa C3-Cskarbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, CrC6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RSRS'). Isto poželjno, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i J je 6- do 12-člani bicikl (npr., 7- do 12-člani spojeni, premošćeni ili spiro bicikl koji sadrži azotni atom prstena preko koga je J kovalentno vezano za D) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je fenil i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više Rai J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, , i poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrC6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C{0)ORSili N(RsRs')- Veoma poželjno, D je
pri čemu je svaki Rmnezavisno odabran od RDi poželjno je hidrogen ili halogen, i J je C3-C6karbocikt ili 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, , i poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenala odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso,
formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-Ce,a!kinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-Cehaloalkinila, C(0)ORsili N(RSRS'). Isto poželjno, Dje pri čemu je svaki RNnezavisno odabran od RDi poželjno je hidrogen ili halogen, i J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono. tiokso, fonila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-Cshaloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RSRS ) i, J može isto tako biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Isto poželjno, D je
i J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAli poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs')-
Iznenađujuće je otkriveno da kada D sadrži halo-supstituisani karbocikl ili heterocikl (npr., halosupstituisani 5-6 člani karbocikl ili heterocikl koji su direktno vezani za X), jedinjenje Formule I (kao i jedinjenja Formule IA, IB, IC, ID, IE, IF ili IG opisana u nastavku, i jedinjenja svakog ostvarenja koje je ovde u nastavku opisano) mogu ispoljiti značajno poboljšanu inhibitoru aktivnost protiv HCV genotipova 2a, 2b, 3a ili 4a i/ili poboljšana farmakokinetička svojstva. Zbog toga, ovde su izložena takva jedinjenja za korišćenje u lečenju infekcije HCV genotipom 2a, 2b, 3a ili 4a primenjivanjem takvog jedinjenja pacijentu koji ima HCV genotip 2a, 2b, 3a ili 4a.
Pogodni D za ove svrhe mogu biti, na primer,
kako je gore opisano, kada je najmanje jedan RNhalo kao što je fluor. Specifični primeri pogodnog D obuhvataju ali nisu ovima ograničeni,
pri čemu su Rn, Rmi J, kako je gore opisano.
X poželjno je Cs-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikli, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAili RF. X može, isto tako, biti C5-Cekarbocikl ili 5-do 6-člani heterocikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf, pri čemu dva susedna RAna X, uzeta zajedno sa atomima prstena za koje su vezani, eventualno obrazuje 5-do 6-člani karbocikl ili heterocikl. Isto poželjno, X je
gde je X3C(H) ili poželjno N i direktno povezan za -L3-D; X4je C2-C4alkilen, Cz-C4alkenilen ili C2-C4alkinilen, od kojih svaki eventualno sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N; i X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf, i susedna Ra na X, uzeta zajedno sa atomima prstena za koje su vezani, eventualno obrazuje 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl. Sem toga, X može biti gde je X3je i direktno povezan za -L3-D, X4je C2-C4alkilen, C2-C4alkenilen ili C2-C4alkinilen, od kojih svaki eventualno sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N; i X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf. i susedna RAna X, uzeta zajedno sa atomima prstena za koje su vezani, eventualno obrazuje 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl. Moreover. X can be
gde je N direktno povezan za -L3-D, X4je C2-C4alkilen, C2-C4alkenilen ili Cz-C4alkinilen, od kojih svaki eventualno sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N; i X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf, i susedna RAna X, uzeta zajedno sa atomima prstena za koje su vezani, eventualno obrazuje 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl.
Na primer, X može biti
gde je Xinezavisno odabran u svakom pojavljivanju od CH2, O, S ili NH, X2je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od CH ili N, X3je N i direktno je povezan za -L3-D, i X3' je C direktno povezan za -L3-D; i X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf, i susedna RAna X, uzeta zajedno sa atomima prstena za koje su vezani, eventualno obrazuje 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl. Kao drugi primer, X je
gde je Xinezavisno odabran u svakom pojavljivanju od CH2iO, S ili NH, X2je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od CH ili N, X3je N i direktno je povezan za -L3-D, i X3' je C direktno povezan za -L3-D; i X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili RF, i susedna RAna X, uzeta zajedno sa atomima prstena za koje su vezani, eventualno obrazuje 5- do 6-ćlani karbocikl ili heterocikl.
Veoma poželjno, X je
gđe je X3C(H) ili N i direktno je povezan za -L3-D. X3' je C direktno povezan za -L3-D; i X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf. i susedna RAna X, uzeta zajedno sa atomima prstena za koje su vezani, eventualno obrazuje 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl Poželjnije, X je N.
Neograničavajući primeri X obuhvataju:
gde "—>" pokazuju kovalentno vezivanje za -L3-D. Svaki X može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf, i susedna RAna X, uzeta zajedno sa atomima prstena za koje su vezani, eventualno obrazuje 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl.
Neogranićavajući primeri poželjnog X obuhvataju sledeće pirolidinske prstenove, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf:
Kao što je prikazano, relativna stereohemija na položajima 2- i 5- gornjeg pirolidinskog prstena može biti ili cis ili trans Stereohemije opcionog supstituenata RAna položajima 3- i 4- pirolidina mogu varirati u odnosu na ma koji supstituent na bilo kom drugom položaju na pirolidinskom prstenu. U zavisnosti od naročitih supstituenata vezanih za pirolidin, stereohemija na ma kom ugljeniku može biti (R) ili (S).
Neograničavajući primeri poželjnog X obuhvataju sledeće pirolske, triazolske ili tiomorfolinske prstenove, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf:
Kao što je prikazano, relativna stereohemija na položajima 3- i 5- tiomorfolinskog prstena može biti ili cis ili trans. U zavisnosti od naročitih supstituenata vezanih za tiomorfolin, stereohemija na ma kom ugljeniku može biti (R) ili (S)
Isto poželjno, X je
gde X3je N i direktno je povezan za -L3-D, i X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili RF. Poželjno, RF je Ci-Ci0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-C10alkinil, od kojih svaki sadrži 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma odabranih od O, S ili N i nezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano. Isto poželjno, RFje CrCiQalkil. C2-Ci0alkenil ili C2-Ci0alkinil, od kojih svaki sadrži 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 O i nezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više RL. Isto poželjno, RFje -(Rx-Ry)Q-(Rx-Rv'), gde je Q 0, 1, 2, 3 ili 4; svaki Rxje nezavisno O, S ili N{RB); svaki Ryje nezavisno C^-Cealkilen, C2-C6alkenilen ili C2-CBalkinilen od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; i svaki RY' je nezavisno Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil od kojih je svaki nezavisno
eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano. Poželjno, svaki Rxje O Još bolje, X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf, svaki RFje nezavisno odabran od Ci-Ci0alkila, C2-C-i0alkenila ili C2-Ci0alkinila, od kojih svaki sadrži 0. 1, 2 ili 3 O i nezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano. Isto poželjno, X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili Rf, svaki RFje nezavisno odabran od -(O-d-CealkilenjO^O-d-Cealkil), pri čemu je poželjno da je Q0, 1,2 ili 3.
L, i L2su poželjno nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, L3je poželjno odabran od veze, Ci-C6alkilena ili -C-(O)-, i U, L2, i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Još bolje, L,, L2, i l_3 su svaki nezavisno veza ili CrC6alkilen (npr.,-CH2- ili -CH2CH2-), i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RLVeoma poželjno, L1tL2, i L3su veza.
Y je poželjno odabran od -Ls-C(RiR2)N(R5)-T-RD. -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RĐ, -G-C(RiR2)N(R5)-T-RDl -GC(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R,R2)N{R5)-T-RD,-N(RB)C(0)C(R3R4)C(RsR7)-T-R0, -C(0)N(Rb)C(RiR2)N(R5)-T-Rd, -C(0)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -N(R8)C(0)-Ls-E, ili -C(0)N{RB)-Ls-E. G je C5-Cskarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, kao što je
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više Ra(npr., jedan ili više hloro ili bromo). E je poželjno 7- do 12-člani bicikl (kao što je
pri čemu je U nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od (CH2)- ili (NH)-; V i Z2osu svaki nezavisno odabrani od Ci-C4alkilena, C2-C4alkenilena ili C2-C4alkinilena, u kojima najmanje jedan atom ugljenika može biti nezavisno eventualno zamenjen sa 0, S ili N), i nezavisno
eventualno je supstituisan sa jednim ih više RA Poželjnije, Rtje Rc, i R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(kao, ali bez ograničenja na ove hidroksi, halo (npr., fluoro), C^Cealkil (npr., metil), ili C2-C6alkenil (npr., ali!}); i R3i R6su svaki nezavisno Rc, i R4i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(kao, ali bez ograničenja na ove hidroksi, halo (npr., fluoro), (VCealkil (npr., metil), ili C2-C6alkenil (npr., alil)).
Y isto tako, može biti odabran od -M-C(RiR2)N(R5)-C(0)-Ly'-M'-Rd, -M-C{RiR2)N(R5)-Ly'-M'-Rq, -Ls-C(R1R2)N{R5)-C(0)-Ly'-M<,->Rd, -Ls-C(RiR2)N(R5)-Ly"-M'-RDi-M-C(R3R4)C(RsR7)-C(0)-Ly-M'-Rd, -MC(R3R4)C(R6R7)-Lv'-M'-Rd, -Ls-C(R3R4)C(RgR7)-C(0)-L<y>,-M'-
RD, ili -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-Ly'-M'-Rd, pri čemu je Ivi poželjno veza, -C(0)N{RB)- ili -N(RB)C(0)-, M' je poželjno veza, -C(0}N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N{RA)C(0)0-, N<RB)C{0)N(RB>, -N(RB)S(0)- ili -N(RB)S(0)2-, i LY' poželjno je d-Cealkilen koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RLLy', na primer, je Ct-C6alkilen kao, ali bez ograničavaja. i opcioni RLje supstituent kao, alt bez ograničenja na fenil, -SMe, ili metoksi. Svaka stereohemija na ugljeniku unutar grupe LV može biti ili (R) ili (S). Poželjnije, R je Rc, i R2i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl {npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(npr., jedan ili više hidroksi); ! R3 i R6su svaki nezavisno Rc, i R4i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA.
Isto poželjno, Y je odabrano od -N(Rb)C0-C(RiR2)N(R5)-C(0)-Ly'-N(Rb)C(O)0-Rd( - NfRBjCOCfR^^NfRsj-CCOj-Lr-NfRBjCtOJ-Ro,-N(Rb)C0-C(R,R2)N(R5)-C(0)-Ly'-N(Rb)S(O}2-Rd. -N(Rb)COC(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R,R2)N(R5)-C(0)-LY'-0-RD, - N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N{R5)-RD, -Ls-CfR^jNfRsKHO)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(RiR2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R1R2)N(Rs)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R,R2)N{R5)-C(0-LY,-0-RD,
-LS-C(R,R2)N{R5)-C(0)-LY,-RD, -LS-C(R1R2)N{R5)-RD,-N{RB)COC(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N{RB)C{0)0-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, - N(RB)COC(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY -N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(RaR7)-C(0)-LY'-
N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-( R3R4)C(R6R7)-C{0)-LY'-0-RD,-N(RB)CO-C{R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(RsR7)-C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-RDI-LS-C(R3R4)C{R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD,- LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)LY'-RD, or-LS-C(R3R4)C(R5R7)-RD, pri čemu je LY' poželjno CrC6alkilen koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RL. Rije Rc, i R2i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr, koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; i R3i Resu svaki nezavisno Rc, i R4i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-Člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA.
Veoma poželjno, Y je odabran od -N{Rb")C0-C(R,R2)N(Rs)-C(0)-Ly-N(Rb")C(O)-Ls-Reili -C(R1R2)N(R5)-C(0)-Ly-N(RB")C(0)-Ls-RE, ili je Y -G-(R,R2)N(R5)-C(0)-Ly-N(Rb")C(0)-Ls-RE, pri čemu je LYCi-C6alkilen eventualno supstituisan sa jednim ili više RL, i Rb" je svaki nezavisno RB. RB" i Risu svaki poželjno hidrogen ili Ci-C6alkil, i R2i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(kao, ali bez ograničenja na ove hidroksi, halo (npr., fluoro), Ci-C6alkil (npr., metil), ili C2-C6alkeml (npr., alil)). Poželjno, LY je Ci-C6alkilen eventualno supstituisan sa jednim ili više RLkao C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena,
hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formita, cijano, Cr Csalkila, C2-C6alkenila, C2-CBalkiniia, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-Cehaloalkinila. Veoma poželjno, LYje Ci-Cealkilen kao, bez ograničenja na iste,
{stereohemija na ugljeniku unutar grupe Lvmože biti ili (R) ili (S)), LY je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RL(npr., jedan ili više fenil ili metoksi), G poželjno je RB" je hidrogen; -C{R,R2)N{R5)- je
Lsje veza ; i REje metoksi.
Neograničavajući primeri poželjnog Y obuhvataju:
gde su T i RDkao što su ovde definisani. T, na primer, može biti -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- pri čemu je Lsveza; M je C(O); Ls' je CT-Cealkilen kao, bez ograničenja na iste, gde je Ls' nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RL; Rlje supstituent kao, ali bez ograničenja fenil ili metoksi; M' je -NHC(O)- ili -NMeC(O)-; i Ls" je veza. Svaka stereohemija na ugljeniku unutar grupe Ls' može biti ili (R) ili (S). RD, na primer je metoksi. T-RDobuhvata, ali bez ograničenja:
T-RDmože isto tako, obuhvatiti izvesne stereohemijske konfiguracije; tako T-RDobuhvata, ali bez ograničenja na ovo:
Neograničavajući primeri poželjnog Y takođe obuhvataju:
Zje poželjno odabran od -Ls-C(ReR9)N(R12)-T-RD, -Ls-C(R10Ri,)C(Ri3Ri4)-T-Rd,-G-C(R8R9)N{R12)-TRd, -G-C(R10R11)C(R,3R,4)-T-Rd, -N(Rb)C(0)C(R8R9}N(Ri2)-T-RD1-N(Rb)C(O)C(R10Rii)C(R13R14)-T-Rd,-C{O)N(RB)C{R6R9)N(R12)T-Rd,-(0)N{RB)C(RioRii)C(R13Ri4)-T-RDl-N(RB)C{0}-LS-E, or-C{0)N(RB)-Ls-E. G je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, kao i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA(npr., jedan ili više hloro ili bromo). E je poželjno 8- do 12-člani bicikl (kao što je
pri čemu je U nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -(CH2)- ili -(NH)-; V i Z20su svaki nezavisno odabrani od Ct-C4alktlena, C2-C4alkenilena ili C2-C4alkinilena, u kojima najmanje jedan atom ugtjenika može biti nezavisno eventualno zamenjen sa O, S ili N), i nezavisno
eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAPoželjnije, R3 je Rc, i Rg i Ri2, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(kao, ali bez ograničenja na ove hidroksi, halo (npr., fluoro), d-C6alkil (npr., metil), ili C2-C6alkenil (npr., alil)); i R10 i R13, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(kao, ali bez ograničenja na ove hidroksi, halo (npr., fluoro), Ci-C6alkil (npr., metil), ili C2-C6alkenil (npr., alil)). Z može, isto tako, biti odabran od -M-C(RaR9)N(Ri2)-C(0)-LY'-M'-RD, -M-C(R8R9)N(R1Z)LY'-M<I->RD, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-M'-RD, -Ls-C(ReR9)N{R12)-L<y->lvr-RD, -M-C(R10Rn)C(R13Ri4)-C(O)-LY'-lvT-RD, -MC(R10R11)C(R13Ru)-Ly'-M<,->Ro, -U-C^oR^CtR^Ru)-C(OHY'-M'-RD, ili -Ls-C^oRulCtR^R^-U'-M'-Rrj, pri Čemu je M poželjno veza, -C(0)N(RB)- ili -N(RB)C{0)-, M' poželjno je veza, -C(0)N(RB)-,-N(RB)C(0)-, -N(R6)C(0)0-, N(Rb)C(0)N(R8')-, - N(RB)S(0)- ili -N(Rb)S(0)2-, i LY' poželjno je Ci-C6alkilen koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RL. LY<:>, na primer, je Ci-Csalkilen kao stoje, ali bez ograničenja i opcioni RLje supstituent kao, ali bez ograničenja na fenil. -SMe, ili metoksi. Svaka stereohemija na ugljeniku unutar grupe LY' može biti ili (R) ili (S). Poželjnije, R3 je Rc, i R9i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl {npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA{npr., jedan ili više hidroksi); i R10i Rusu svaki nezavisno Rc, i Rui Ru, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl {npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA.
Isto poželjno, Z je odabran od -N{Rb)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-L<y>'-N(Rb)C(0)0-RDi- N(Rb)COC(R8R9)N(R,2)-C{0}-Ly'-N(Rb}C(0)-RDiN(Rb)CO-C(R8R9)N{R,2)-C(0)-Ly'-N(Rb)S(0)2-RD, -N(RB)COC{ReR9)N(Ri2)-C{0)-LY'-N(RBRB')-RD, -N{RB)CO-C(RsR9)N(Ri2)-C(0)-LY'-0-RD, - N(RB)C0-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-Rn, -N(RB)CO-C(R8R9)N{R12)-RD, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -Ls-( RsR9)N(Ri2)-C(0)-L<y->N(Rs)C<O)-R0, -L5-C<R8R9)N(R12)-C(0)-L<y>'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-CfRBRsJNtR^j-CtOJ-U'-NtRsRB'J-RD, -Ls-C(R6Rc,)N(Ri2)-C(0)-Ly'-O-Ro, - Ls-C(R8R9)N(Ri2)-C(0)-Ly'-Rd, -Ls-( R8R9)N(R12)-Rd,-N(Rb)COC(Ri0Rii)C{Ri3R14)-C{O)-Ly-N(Rs)C{0}0-Rd, -N{Rb)CO-C(RioRii)C(R13Ru)-C(0)-Lv'-N(Rb)C(0)-Rd, N(Rb)COC(RioRii)C(R13Ri4)-C(0)-Ly'-N(Rb)S(0)2-RDi -N(RB)C0-C(R10R,,)C(Ri3Ri4)-C(O)-LY'-N(RbR8')-Rd, -N{RB)COC(R10Rii)C(R13R14)-C(0)-LY,-0-RD.-N(RB)CO-C(R,oRii)C(Ri3Ri4)-C(0)-Ly'-Rd, -N^COdRtoR^CfR^RuJ-RD, -LS-C(R10R11)C{R13Rl4)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD. -U-C(R1qR11)C(R13R!4)-C(0)-Ly'-N(Rb)C{O)-RD,- LS-C(Ri0Rii)C(Ri3R,4)-C(O)-LY*-N(Rb)S(0)2-Rd. -LS-C{RioRii)C(Ri3Ri4)-C(0)-Ly'-N(RbRb')-RD, -LS-CfRioRnjCfRiaR^-CfO)-U'-O-Ro, -Ls-C{R10Ri,)C(Ri3Ri4)-C(O)-Ly'-RDiili -Ls-C^oRnjCfR^RuJ-RD, pri čemu je LY poželjno C,-C6alkilen koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RL. R8može biti Rc, i Rg i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl {npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(npr., jedan ili više hidroksi); i R10i R13su svaki nezavisno Rc, i Ru i R14, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA
Veoma poželjno, Z je odabran od -N(RB")CO-C(R8R9)N(R12)-C{0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE or -C(R8R9)N(R12)-C(0)LY-N(RB")C(0)-LS-RE, or Z is -G-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C{0)-LS-RE, pri čemu je LYpoželjno Ci-C6alkilen koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RL. Ra" može biti nezavisno RB. Rb", i Rssu svaki poželjno vodonik ili CrC6alkil i R9i R,2, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(kao, ali bez ograničenja na ove hidroksi, halo (npr., fluoro), CrCealkil (npr., metil), ili C2-C6alkenil (npr., alil)). Poželjno, Lr je Ci-C6alkilen
eventualno supstituisan sa jednim ili više RLkao C3-Cskarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C\-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-Cehaloalkenila ili C2-C6haIoalkinila. Veoma poželjno, LYje C^Csalkilen kao, bez ograničenja na iste,
(stereohemija na ugljeniku unutar grupe LYmože biti ili (R) ili (S)), LYnezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više RL(npr., jedan ili više fenil ili metoksi); G je poželjno RB" je hidrogen; -C(R8R9)N(R12)- je
Ls je veza; i REje metoksi.
Neograničavajući primeri poželjnog Z obu hvataj u:
gde su T i RDkao što su ovde definisani. T, na primer, može biti -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- pri čemu je Lsveza; M je C(O); Ls'je CrCealkilen kao što je, ali bez ograničavanja na ovo, gde je Ls nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RL; opcioni RLje supstituent kao što je, ali bez ograničavanja na ove, fenil ili metoksi; M' je -NHC(O)- ili - NMeC(O)-; i l_s" je veza. Svaka stereohemija na ugljeniku unutar grupe Ls' može biti ili (R) ili (S). RD, na primer je metoksi. T-RDobuhvata, ali bez ograničavanja na ove:
T-RDmože, isto tako, obuhvatiti izvesne stereohemijske konfiguracije; tako T-RDobuhvata ali se ovim ne ograničava:
Neograničavajući primeri poželjnog Z takođe obuhvataju:
T može biti bez ograničenja, nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-Ls'-,-C(0)0-Ls'-, -C(0)-Ls'-N(Rb)C{0)-Ls"- -C(0)-Ls'-N(Rb)C(0)OLs"- -N(RB)C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"-, -N(RB)C(0)-Ls'-N(RB)C(0}0-Ls"-, ili -N(RB)C{0)-Ls'-N(RB)-Ls"-. Poželjno, T je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-Ls'-M'-Ls"- ili -N(RB)C{0)-Ls'-M'-Ls"-. Poželjnije, T je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-Ls-N(RB)C(0)-Ls"- ili -C(0)-Ls-N(RB)C(0)0-Ls"-.
T isto tako, može biti, na primer, -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- pri čemu je Lsveza; M je C(O); Ls' je Ci-Csallkilen (npr.,
gde je Ls' nezavisno eventualno supstituisan sa RT; opciono RTje supstituent odabran od d-C6alkila, -C2-C6alkenila, -C,-C6alkil-OH, -d-C6alkilO-d-C6alki!a, 3- do 6-članog heterocikla (npr., tetrahidrofuranil), ili C3-C6karbociklila (npr., fenil, cikloheksil); M' je -NHC(O)-, -N(Et)C{0)-ili -N(Me)C(0)-; i Ls" je veza. RDpoželjno je hidrogen, -d-C6alkil (npr., metil), -0-Ci-C6alkil (npr., metoksi, terc-butoksi), metoksimetil, ili -N(d-C6alkil)2 (npr., -NMe2).
T-RD može biti, bez ograničavanja,
pri čemu stereohemija na ugljeniku unutar grupe T-R0može biti ili (R) ili (S).
T isto tako može biti, bez ograničavanja, -Ls-M-Ls - gde je Lsveza; IVI je C(O); Ls' je Ci-C6alkiien (npr.,
gde je Ls' nezavisno eventualno supstituisan sa RT; opcioni RTje supstituent odabran od -Ci-C6alkila, -Ci-C6alki!-OH, -C^Cealkil-O-CVCealkila, ili C3-C6karbocik!ila (npr., fenil, cikloheksil). RD, na primer je -OH; -OC(0)Me; -NH(Ci-CBalkil) (npr., -NHMe, -NHEt); -N(C,-C6alkil)2 (npr., -NMe2, NEt2); 3- do 10-člani heterociklil (npr., pirolidinil, imidazolidinil, heksahidropirimidinil, morfolinil, piperidinil) eventualno supstituisan sa jednim ili više halogena, okso; C3-Ci0karbocikl (npr., ciklopentil) eventualno supstituisan sa -OH; -C,-C6alkil (npr., izopropil, 3-pentil) eventualno supstituisan sa -OH; ili NHRTgde je RT3- do 6-člani heterociklil (npr., tiazolil, pirimidinil). TRDobuhvata, ali nije ograničeno na:
pri čemu stereohemija na ugljeniku unutar grupe T-RDmože biti ili (R) ili (S).
Za svako jedinjenje Formule I, LKisto tako, može biti nezavisno odabrano, u svakom pojavljivanju, od veze; -LE'-N(RB)C(0)-Ls-; -Ls'-C(0)N(RB)-Ls-; ili C,-C0alkilen, C2-Cealkenilen, C2-C6alkinilen, C3-Ci0karbocikl ili 3- do 10-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RSRS'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs. nitro. okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano, pri čemu su Rt, Rb, Rs, Rs', Lsi Ls' su, kao što su definisani prethodno.
Za Formulu I, kao i za Formule lA, Ib, 'c, b, Ie, Ifili Ig opisane u nastavku, uključujući svaku i svako ostvarenje opisano tu u nastavku, RApoželjno je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili C,-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-CBkarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, CrC6haloalkila C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila; ili -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-{0)Rs, -LA-OC(0)RSl-LA-C(0)ORs, -LA-N(RERS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -1_A-C(0)N(RSRS'), -LA-N<Rs)C(0)Rs\ -LA-N(Rs)C{0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), -U-N(Rs)S02N(Rs'Rs"). -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'RE"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs. -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N{Rs)C{0)ORs<*>, -LA-OC(0)N(RsRs<:>), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') ili
-LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', pri čemu je LAveza, C^-Cealkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen.
Još bolje, Ra je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkit, C2-Csalkenil ili C2-Caalkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila C2-C8haloalkenila ili C2-C6haloalkinila.
Veoma poželjno, RAje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano.
Ls, Ls' i Ls" poželjno je svaki nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od veze; ili Ci-C6alkilen. C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen.
A i B mogu biti isti ili različiti. Slično, Lti L2, ili Y i Z, ili Y-A- i Z-B-. ili -A-L,- i -B-L2-, mogu biti isti ili različiti. U nekim slučajevima, Y-A-L,- je identično sa Z-B-L2-. U nekim slučajevima, Y-A-L1- nije isto sa Z-B-L2-.
U jednom ostvarenju, A i B su svaki nezavisno 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr., fenil kao što je
i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
u kojima je X3N i direktno je vezan za -L3-D) i, eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Specifični primeri X su ovde prethodno opisani. D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil), i eventualno supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-
C6karbocikiom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-Csalkenila, C2-C6alkinila, Cr C6haloalkila, C2-Cehaloalkenila, C2-C6haloalkinila, C{0)ORsili -N(RSRS'), i J isto tako, može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, Dje
pri čemu su RMi RNkao što su prethodno definisani Isto tako, poželjno, D je pri čemu su J i RNkao što su prethodno definisani. U i L2su svaki nezavisno veza ili Cr Cealkilen. i L3je veza, d-Cealkilen ili -C(O)-, i Li, L2, i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, Li, L2, i L3su veza. Y je-N(RB)C(0)C(R|R2)N(R5)-T-RD, ili -N(Rb)C(0)C{R3R4)C(R6R7)-T-Rd, i Z je -N(RB)C(0)C(R8R<g>)N(R12)-T-RD, ili - N(Rb)C(0)C{RioRii)C(Ri3Ri4)-T-Rd. Rije Rc, i R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; R3i R6su svaki nezavisno Rc, i R4i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Rbje Rc, i Rg i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr.. koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA, i R10i R13su svaki nezavisno Rc, i Rni R«, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-Člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAT je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-LY'-N(RB)C{0}-Ls"- ili -C(0)-LY'-N(RB)C{0}0-Ls"-. U' je svaki nezavisno Ls' i, poželjno, svaki je nezavisno CrC6alkilen (npr., -CH2- ili i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL- T isto tako, može biti, bez ograničavanja, odabrano od -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, ili - C{0)-Ly'-N(Rb)S{0)2-Ls"-. U nekim slučajevima, najmanje jedan od Y i Z je, ili su oba i Y i Z nezavisno,
pri čemu ne-ograničavajući primeri RDobuhvataju (1) -0-Ci-C6alkil, -0-C2-C6alkenil, -0-C2-C6alkinil, CrC6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-Cekarbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrCealkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-
C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila; i ne-ograničavajući primeri Ly' obuhvataju Ci-C6alkilen eventualno supstituisan sa haiogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, -OCrCealkilom, -0-C2-Cealkenilom, -0-C2-C6alkinilom, ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, navedeni 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl je eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-CEalkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila.
U drugom ostvarenju, A je
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA; B je i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Zije nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od 0, S, NH ili CH2; i Z2je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od N ili CH. Poželjno, A je i A i B su supstituisani with sa jednim ili više halogena, kao F ili Cl. Kada su A i/ili B halo-supstituisani benzimidazol (npr., A je i Bje
jedinjenja ovog ostvarenja mogu imati značajno poboljšana farmakokinetička svojstva kao i poboljšanu inhibitornu aktivnost protiv izvesnih mutanata HCV genotipa 1a, u poređenju sa istim
jedinjenjima ali sa nesupstituisanim benzimidazolom. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr,
u kojima je X3N i direktno je vezan za -L3-D) i. eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Specifični primeri X su ovde prethodno opisani. D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil), i eventualno supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili -N(RSRS'), i J isto tako, može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je pri čemu su RMi RNkao što su prethodno definisani. Isto tako, poželjno, D je
pri čemu su J i RNkao što su prethodno definisani.L:i L2su svaki nezavisno veza ili CrC6alkilen, i L3je veza, C^Csalkilen ili -C(O)-, i L,, L2li L3su svaki nezavisno eventualno
supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno. L1;L2, i L3su veza Y je - LS-C(R1R2)N(RS)-T-RDor - LS-C{R3R4)C(R6R7)-T-RD, i Z je -LS-C(RBR9)N(R12)-T-RDili -Ls-C(RioRti)C{R,3Ri4}-T-RD. Ri je Rc, i R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; R3i Resu svaki nezavisno Rc, i R4i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Reje Rc, i Rg i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; i R10i Ri3su svaki nezavisno Rc, i Rui Ru, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-ls<m->ili -C(0)-LY'-N(RH)C(0)0-Ls"-. LY' je svaki nezavisno Ls' i, poželjno, svaki je nezavisno Ci-C6alkilen (npr.. -CH2-) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. T isto tako, može biti, bez ograničavanja, odabrano od -C(0}-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, ili -C(0)-LY"-N(RB)S(0)2-Ls"-. U nekim slučajevima, najmanje jedan od Y i Z je, ili su oba i Y i Z nezavisno, pri čemu ne-ograničavajući primeri RDobuhvataju (1) -0-Ci-C6aIkil, -0-C2-C6alkenil, -0-C2-C6alkinil, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C^Cealkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-Cshaloalkenila ili C2-C6haloalkinila; i ne-ograničavajući primeri LY' obuhvataju CrC6alkiIen eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, -OC,-C6alkilom, -0-C2-C6alkenilom, -0-C2-C6alkinilom, ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, navedeni 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl je eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-Cealkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila. U opet drugom ostvarenju, A i B su svaki nezavisno 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr., A i B su svaki nezavisno fenil, kao i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
u kojima je X3N i direktno je vezan za -L3-D) i, eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Specifični primeri X su ovde prethodno opisani. D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil), i eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. ili je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu J je C3-Cekarbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do
12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-Csalkenila, C2-Cfialkinila, Cr C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili -N(RsRs'), i J isto tako, može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, Dje
pri Čemu su Rmi Rnkao što su prethodno definisani. Isto tako, poželjno, D je pri čemu su J i RNkao što su prethodno definisani. L, i L2su svaki nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, i L3je veza, C,-C6alkilen ili -C(O)-, i Lt, L2, i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, LtiL2, i L3su veza. Y je -G-C(R1R2)N(R5)-T-Roili - G-C(R3R4)C(R6R7)-T-R0, i Z je -G-C(RBR9)N(R12)-T-RDili -G-C(Ri0Rn)C(Ri3Ri4)-T-RD. G je nezavisno C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, kao koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Rije Rc, i R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; R3i R6su svaki nezavisno Rc, i R4i R?, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Rsje Rc, i Rg i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr. koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; i R10i R13su svaki nezavisno Rc, i Ru i R14, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C{O}-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"- ili -C{0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' je svaki nezavisno L5' i, poželjno, svaki je nezavisno d-Cgalkilen (npr., -CH2- ili i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. T isto tako, može biti, bez ograničavanja, odabrano od -C(0)-LY:-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-Ly'-N(Rb)-Ls"-. ili - C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. U nekim slučajevima, najmanje jedan od Y i Z je, ili su oba i Y i Z nezavisno, pri čemu ne-ograničavajući primeri RDobuhvataju (1) -0-Ci-Csalkil, -0-C2-CBalkenil, -0-C2-C6alkinil, Ci-C6alkil, C2-Csalkenil ili C2-C6a[kinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-Csalkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila; i ne-ograničavajući primeri LY' obuhvataju Ct-C6alkilen eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, -OC,-C6alkilom, -0-C2-C6alkenilom, -0-C2-CBalkinilom, ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, navedeni 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl je eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-Csalkenila, C2-C8alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-Cshaloalkenila ili C2-C6haloalkinila. U opet drugom ostvarenju, A i B su svaki nezavisno 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr., A i B su svaki nezavisno fenil, kao i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr,
pri čemu je X3N i direktno je vezan za -L3-D) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Specifični primeri za X su opisani prethodno. D može biti, na primer, C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil), i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani
heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-Cskarbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabran od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-Csalkilom, C2-C6alkeniiom, C2-C6alkinilom, C,-C6haloalkilom, C2-C6haloaikenilom ili C2-C6haloalkinilom, C(0)ORsili - N(RsRs'), i J može, isto tako, biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je
pri čemu RMi RNsu kao što su definisani prethodno. Isto poželjno, D je pri čemu J i RNsu kao što su definisani prethodno. U i L2su svaki nezavisno veza ili Cr C6alkilen, i L3je veza, C1-C6alkilen ili -C{0)-. i L1r L2, i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, Li, L2, i L3su veza. Y je - N(RB)C(0}C(R1R2)N(R5)-T-R0ili -N{RB)C(0)C(R3R4}C(R6R7)T-RD, i Z je -GC{R8R9)N(R12)-T-RD ili -G-CCRnjRnjCfRiaRi-iK-RD; ili Y je -G-C(RiR2)N(R5)-T-RDili -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, i Z je - N(RB)C(0)C(R3R9)N{R12)-T-RDili -N(RB)C(O)C{R10R11)C(R13R14)-T-RD. R, je Rc, i R2i R5|uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr, koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; R3i Resu svaki nezavisno Rc, i R4 i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr.. koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Raje Rc, i Rg i Riz. uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; i Rioi R13su svaki nezavisno Rc, i Ru i Rm, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. G je nezavisno C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, kao i nezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-LY'-N(RB)C{O)-Ls"- ili -C{0)-Ly-N(Rb)C(0)0-Ls"-. Ly' je svaki nezavisno l_s' i, poželjno, svaki je nezavisno Ci-C6alkilen (npr, -CH2- ili i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. T isto tako, može biti, bez ograničavanja, odabrano od -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-L<y->N(Rb)-Ls"-, ili - C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. U nekim slučajevima, Yje kako je opisano gore, i Z je kako je opisano gore. U nekim slučajevima, Y je kako je opisano gore, i Z je
kako je opisano gore.
U još jednom ostvarenju, A je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr., fenil kao
i 8 je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr, fenil kao A i B su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RA. Zije nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od O, S, NH ili CH2; i Z2 je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od N ili CH. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
pri čemu je X3N i direktno je vezan za -L3-D) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA Specifični primeri za X su opisani prethodno. D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr,
fenil), i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Požeijno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabran od halogena. hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkilom, C2-C6alkenilom, C2-C6alkinilom, d-Cehaloalkilom, C2-C6haloalkenilom ili C2-C6haloalkinilom, C(0)ORsili - N{RsRs'), i J može, isto tako, biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA Poželjno, D je
pri čemu RMi RNsu kao što su definisani prethodno. Isto poželjno, D je pri čemu J i RNsu kao što su definisani prethodno. U i L2su svaki nezavisno veza ili d-C6alkilen, i L3je veza, CrC6alkilen ili -C(O)-, i U, L2, i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više R|_. Poželjno, Li, L2, i L3su veza. Kada je A 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr., fenil kao Y je - N(RB)C(0)C(RiR2)N(R5)-T-RDili -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)T-RD, -G-C{RiR2)N{R5)-T-RDili -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, i Z je -Ls-C(R3R9)N(Ri2)-T-RDili -Ls-C(Rl0Rn)C(R13R14)-T-Rrj, Kada je B 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr, fenil kao
Y je -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RDili -Ls-C(R3R4)C(ReR7)-T-RD, a Z je -N(RB)C(0)C(ReR9)N(R,2)-TRDl-
NfR^CfOJCfRnjRuJCfR^Ri^-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RDili -G-C(R10R11)C{R,3Ru)-T-RD.R,je RCli R2 i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; R3 i Resu svaki nezavisno Rc, i R« i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Rsje Rc, i Rg i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; i Rioi R13su svaki nezavisno Rc, i Rui Rm, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA G je nezavisno C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, kao i nezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(O)-Ls"- ili -C(O)-LY'-N(RB)C<O)0-LsV LY je svaki nezavisno Ls' i, poželjno, svaki je nezavisno C,-C5alkilen {npr., -CH2- ili i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. T isto tako, može biti, bez ograničavanja, odabrano od -C(0)-LY'-Ls"-, -C{O)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N{RB}-Ls"-, ili - C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. U nekim slučajevima, kada je A 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl {npr., fenil kao kako je gore opisano, i Z je kako je gore opisano. U nekim slučajevima, kada je B 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr., fenil kao kako je gore opisano, i Z je
kako je gore opisano.
Ovde su isto tako izložena jedinjenja Formule I, IA, IB, IC i ID kako su ovde opisana (uključujući svako ostvarenje ovde i u nastavku) i njiove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: D je C3-C12karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA; ili D je C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl koji je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, gde je J C3-Ci5karbocikl ili 3- do 15-člani heterocikl (npr., 3- do 6-člani monocikl, 6- do 12-člani spojeni, premošćeni ili spiro bicikl, 10- do 15-člani tricikl koji sadrži spojene, premošćene ili spiro prstenove, ili 13- do 15-člani karbocikl ili heterocikl) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, ili J je -SF5; ili D je hidrogen ili RA;
RAje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -LB-RE," pri čemu dva susedna RA, uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo kojim atomima između atoma za koje su vezani, može eventualno formirati karbocikl ili heterocikl;
Laje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od Ls; ili CrCioalkilena, C2-CiCalkenilena ili C2-C10alkinilena, od kojih svaki eventualno ima 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma ugljenika nezavisno zamenjena sa O, S ili N(Re), i svaki od pomenutih Ci-Cioalkilena, C2-C10alkenilena ili C2-C10alkinilena je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RL;
REje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)RSl-C(O)0Rs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs'.-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"),-N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -N(Rs)SOzN(Rs,Rs"),-Nl(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-RS, -SS(S)2-RS,
-S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORS, -N(Rs)C(0)ORs', -0C(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs\ - S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, =C(RSRS'). iti -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; ili C,-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili
više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-C12karbociklom ili 3- do 12-članim heterociklom; ili C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl (npr., 7- do 12-člani karbocikl ili heterocikl), od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro. okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Cr C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, ili - N(RsRs').
RLje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N<RsRs'),-S(0)Rs, -S02Rs, - C(0)N(RsRs) ili -N(Rs)C(0)Rs'; ili C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl (npr., C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl), od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, pri čemu dva susedna RL, uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo kojim atomima između atoma za koje su vezani, može eventualno formirati karbocikl ili heterocikl.
U jednom ostvarenju, A i B su svaki nezavisno 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (poželjno, A i B su svaki nezavisno fenil kao
i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(poželjno, A i B su svaki nezavisno supstituisani sa najmanje jednim halo kao što je F). X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (poželjno, X je
pri čemu je X3N i direktno vezan za -L3-D. i eventualno supstituisan sa jednim ili više RAD je C5-Cskarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil) i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl, 6- do 12-člani bicikl, 10- do 15-člani tricikl ili 13- do 15-člani karbocikl/heterocikl, i J je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom, 3- do 6-članim
heterociklom, 6- do 12-članim biciklom ili 7- do 12-članim karbociklom/heterociklom, koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od (1) halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, CrC6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, - C(0)ORsili N(RsRs'), ili (2) trimetilsilila, -0-Rs, -S-Rsili -C(0)Rs; i J može takođe biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA- Poželjno, D je
pri Čemu je J kao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od R0i, poželjno je vodonik ili halo kao što je F. L, i L2su svaki nezavisno veza ili Ci-C6alkiien, a L3je veza, Cr C6alkilen ili -C(O)-, i U, L2i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, U L2i L3su veza. Y je - N(RB)C{0)C(RiR2)N(R5)-T-RDili -N(RB)C(0) C(R3R4)C(RSR7)T-RD, -G-C(R,R2)N(R5)-T-R0ili -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-R0. Z je - N(Rb)C(0)C(RbR9)N(R12)-TRd,-N(Rb)C(0)C(RioRii)C(Ri3Ri4}-T-Rd, -G-C{R8R9)N(R12)-T-Rdili - G-C{RioRh)C(Ri3Ri4)-T-Rd. Rije Rc, R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten {npr., ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; R3 i Resu svaki nezavisno Rc, i R4i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Raje Rc; i R9i Ria, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-ćlani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; i R1D i R13su svaki nezavisno RCli Rui Ru, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. G je nezavisno C5-Cakarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, kao i nezavisno eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-LY'-N(R8)C(0)-Ls"- ili -C(O)-Ly'-N(Rb)C(0)0-U"-. LY' je svaki nezavisno Ls' i, poželjno, svaki je nezavisno C,-CGalkilen (npr., -CH2- ili i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. T isto tako, može biti, bez ograničavanja, odabrano od -C(0)-LY-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, ili - C(0)-Ly'-N(Rb)S(O)2-Ls"-. U nekim slučajevima, Yje kako je prethodno opisano, i Z je kako je prethodno opisano. U drugom ostvarenju, A je i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA; B je i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA.7-\je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od O, S, NH ili CH2; i Z2je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od N ili CH Poželjno, A i B su svaki nezavisno supstituisani sa najmanje jednim halo, kao Što je F. Isto poželjno, A je B je , i A i B su supstituisani with sa jednim ili više halogena, kao F ili Cl. Kada su A i/ili B halo-supstituisani benzimidazol (npr., A je i Bje jedinjenja ovog ostvarenja mogu imati značajno poboljšana farmakokinetička svojstva kao i poboljšanu inhibitornu aktivnost protiv izvesnih mutanata HCV genotipa 1a, u poređenju sa istim jedinjenjima ali sa nesupstituisanim benzimidazolom. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (poželjno, X je
pri čemu je X3N i direktno vezan za -L3-D, i eventualno supstituisan sa jednim ili više RAD je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil) i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl, 6- do 12-člani bicikl, 10- do 15-člani tricikl ili 13- do 15-člani karbocikl/heterocikl, i J je eventualno supstituisan
sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom, 3- do 6-članim heterociklom, 6- do 12-članim biciklom ili 7- do 12-članim karbociklom/heterociklom, koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od (1) halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-Csalkinila, Ci-C6haIoalkila, C2-Cshaloalkenila, C2-C6haloalkinila, - C(0)ORsili N(RsRs'), ili (2) trimetilsilila, -0-Rs, -S-Rsili -C(0)Rs; i J može takođe biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, Dje
pri čemu je J kao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od RDi, poželjno je vodonik ili halo kao stoje F. I_i i L2su svaki nezavisno veza ili CrCealkilen, a L3je veza, C,-C6alkilen ili -C(O)-, i Li, L2i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, L,, L2i L3su veza. Y je -Ls-C(RiR2)N(R5}-T-Rdili -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z je -Ls-C(ReR9)N(R12)-T-RDili -Ls-C(Ri0R1i)C(Ri3Ri4)-T-Rd. Rije Rc; R2i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl (npr.. koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; R3i Rssu svaki nezavisno Rc, i R4i R7, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Rsje Rci i Ra i R12. uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; i Rio i R13su svaki nezavisno Rc, i Rni R», uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C{0}-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"- ili -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' je svaki nezavisno Ls' i, poželjno, svaki je nezavisno CrC6alkilen (npr., - CHZ- ili i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od Ri_. T isto tako, može biti, bez ograničavanja, odabrano od -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, ili - C(0)-LY'-N(RB)S(O)2-Ls"-. U nekim slučajevima, Y i Z su nezavisno
pri čemu ne-ograničavajući primeri RDobuhvataju (1) -0-Ci-C6alkil, -0-C2-CBalkenil, -0-C2-C6alkinil, Ci-C6alkil, C2-Csalkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, ili (2) C3-Cskarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, Cz-Csalkenila, C2-C6alkinila, CrC6haloaikila, C2-C6haloalkenila ili C2-C8haloalkinila; i ne-ograničavajući primeri LY' obuhvataju Ci-C6alkilen eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, -OCt-C6alkilom, -0-Cz-C6alkeniiom, -0-C2-Cealkinilom, ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, navedeni 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl je eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-Csalkila, C2-C6alkenila, C2-Caalkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila.
U drugom aspektu, ovde su izložena jedinjenja Formule lAi njihove farmaceutski prihvatljive soli.
gde:
RNBje svaki nezavisno odabran od RB;
Rc' je svaki nezavisno odabran od Rc;
RD' je svaki nezavisno odabran od RD;
R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA;
R9i Ri2, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA;
A, B, D, X, L:, L2tl_3, T, Ra, Rci Rdkao što su gore opisani za Formulu I.
U ovom aspektu, A i B poželjno su nezavisno odabrani od C5-Cskarbocikla ili 5- do 6-članog heterocikla, i svaki nezavisno je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAJoš bolje, najmanje jedan od A i B je fenil (npr.,
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAVeoma poželjno, oba i A i B su svaki nezavisno fenil (npr., i svaki nezavisno je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Veoma poželjno, oba i A i B su svaki nezavisno fenil (npr.,
i svaki nezavisno je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA.
D je poželjno odabran od Cs-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, ili 6- do 12-Članog bicikla i, eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. D isto tako, može biti poželjno odabran od C^Cealkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Još bolje, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6-do 12-člani bicikl, i supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je RMhalogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -LS-RE. Isto tako poželjno, D je fenil, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je fenil, i supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je RMkao što je prethodno definisano. Veoma poželjno, D je
pri čemu je RMkao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNmože isto tako poželjno biti halo kao što je F. D je, isto tako, poželjno piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, i supstituisan je sa jednim ili više RM. Veoma poželjno, Dje pri čemu je RMkao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNmože isto tako poželjno biti halo kao što je F. D je, isto tako, poželjno indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, ili indazolil, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA- Još bolje, D je indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je sa jednim ili više RM. Veoma poželjno, D je
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RM.
Poželjno, RM je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso. fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili C,-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl. od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila. Još bolje, Rmje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili d-Csafkil, C2-C6alkenil ili C2-C6a!kinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Veoma poželjno, Rmje Ct-Ceaikil koji je eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
Isto poželjno, Rmje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, ili cijano; ili je RM-LS-RE, pri čemu je Lsveza ili CrCealkilen, i REje - N(RSRS'), -0-Rs, -C{0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs',-N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, ili -P(0)(ORs)2, pri čemu Rsi Rs' mogu svaki biti, na primer, nezavisno odabrani, u svakom pojavljivanju, od (1) vodonika ili (2) Ci-C6alkila eventualno supstituisanog, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više halogena, hidroksi, -O-Ci-Cealkila ili 3-do 6-članog heterocikla; ili RMje Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-CBalkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili RMje C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrC6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C,-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0}ORsili N(RSRS' Još bolje, RMje halogen (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili C^Cealkil (npr., metil, izopropil, terc-butil), C2-C6alkenil ili CrC6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano, ili karboksi. Na primer, RHje CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, ili - C(CH3)2-CH2NH2. Isto poželjno RMje -LS-RE, pri čemu je Lsveza i REje -N(RsRs'), -0-Rs, - C(0)Rs, -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs, -S02Rs, ili -SRS. Na primer, kada je Lsveza, RE je -N(Ci-C6alkil)2(npr., -NMe2); -N(Ci-C6alkilen-0-Ci-C63lkil)2 (npr. -N(CH2CH2OMe)2); N(C1-C6alkil)(CrC6alkilen-0-C1-C6aIkil) (npr. -N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-0rC6alkil (npr, -O-Me,
-O-Et, -O-izopropil, -O-terc-butil, -O-n-heksil); -0-Ci-C6h3l03lkil (npr., -OCF3, -OCH2CF3); -O-CrC6alkilen-piperidin (npr., -0-CH2CH2-1-piperidyl); -N(CrCsalkil)C(0)OCi-C6alkil (npr., - N(CH3)C{0)0-CH2CH{CH3)2),-N(Ci-C6alkil)S02Ci-C6alkil (npr., N(0H3)SO2CH3); -S02Ci-Csalkil (npr., -S02Me); -S02C1-C6haloalkil (npr., -S02CF3); ili -S-Ci-C6ha!oalkil (npr., SCF3). Isto poželjno RM je -LS-REpri čemu je LsCi-C6alkilen (npr., -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) i RE je -
ORs, C(0)ORs, - N(RS)C(0)ORS', ili -P(0)(ORs)2. Na primer, RMje -CrC6alkilen-0-Rs(npr., - C(CH3)2-CH2-OMe); -C,-C6alkilen-C(0)0Rs (npr, -C(CH3)2-C(0)OMe); -d-dalkilen-N(Rs)C(0)OR5' (npr., -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); ili -d-C6alkilen-P(0)(OR5)2, (npr, -CH2-P(0)(OEt)2). Isto tako, još bolje RMje C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C8alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-CBhaloalkenila ili C2-C6haloalkimla, C(0)ORsili N(RSRS'). Na primer, RM je cikloalkil (npr., ciklopropil, 2.2-dihloro-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil (npr., morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il. piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Veoma poželjno, RMje d-C6alkil koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr., terc-butil, CF3).
Još bolje, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom pri čemu su navedeni C3-C6karbocikl ili 3- do 6-čiani heterocikl nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi. merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-Csalkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RSRS'), i J isto tako, može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Isto poželjno, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-Člani heterocikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i poželjno, J je najmanje supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-CBhaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs')- Isto poželjno, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i J je 6- do 12-člani bicikl (npr, 7- do 12-člani spojeni, premošćeni ili spiro bicikl koji sadrži azotni atom prstena preko koga je J kovalentno vezano za D) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, □ je fenil i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAi J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, , i poželjno J je supstituisan najmanje sa Cs-Cekarbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C^-Csalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs')- Veoma poželjno, D je
pri čemu je svaki RNnezavisno odabran od RDi poželjno je hidrogen ili halogen, i J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, , i poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C5karbocikiom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6aikeniia, C2-C6alkinila, Ci-Cshaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORSili N(RsRs')- Isto poželjno, D je pri čemu je svaki RNnezavisno odabran od Rdi poželjno je hidrogen ili halogen, i J je C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa C3-Cekarbociktom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, fonila, cijano, Ci-C6alkila, C2-Cealkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C5haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N{RSRS') i, J može isto tako biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Isto poželjno, D je i J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-Csalkenila, C2-C6alkinila, (VCehaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs'). X je poželjno C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikli (npr., pri čemu je X3N i direktno je povezan za -L3-D), i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAili RF. Neograničavajući primeri X su ovde prethodno opisani. l_i i L2su poželjno nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, L3je poželjno odabran od veze, Ci-C6alkilena ili -C-(O)-, iU, l_2, i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Još bolje, Li, L2, i L3su svaki nezavisno veza ili Ci-C6alkilen (npr.,-CH2- ili -CH2CH2-), i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RL. Veoma poželjno, Li, L2, i L3su veza. R2i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA.
R9i Ri2, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA
-T-RD' može biti, bez ograničavanja, nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od - C(0)-LY'-, -C(0)0-Ly'-Rd\-C(O)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"-RD', -C{O)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd',-N(Rb)C(0)-Ly'-N{Rb)C(O)-Ls"-Rd', -N(RB)C(0)-LY,'-N{RB)C(0)0-Ls"-RD,r ili -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD', pri Čemu je LY' svaki nezavisno Ls' i, poželjno, svaki je nezavisno C^Cealkilen {npr., -CH2- ili
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Poželjno, -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju, od -C(0)-LY'-M'-Ls"-Ro' ili -N(RB)C(0)-LY'-M'-Ls"-RD'. Još bolje, T-RD' je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C(0)-L<y>'-N(Rb)C(0)-Ls"-Ro' ili -C(0}-Ly"-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd'. Veoma poželjno, -TRD' je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Rd' ili -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', pri čemu je LY' poželjno u svakom nezavisno CrC6alkilen (npr., -CH2- ili
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL.
Rnbi Rc' su poželjno hidrogen, a RD' poželjno je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od Re- Još bolje, RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od CrCfialkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrC6alkila, C2-C6alkenila, C2-CBalkinila, Ci-C6haloalkila CrCshaloalkenila iliC2-C6haloalkinila,
RApoželjno je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-Cealkenil ili C2-Cealkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-č!ani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, fonila, cijano, Cr C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila; ili - U-O-Rs, -U-S-Rs, -La-C(0)Rs, -La-0C{O)Rs, -La-C(0)ORs, -La-N(RsRs'), -La-S(0)Rs, -La-S02Rs, -LA-C(0)N{RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C<0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs',-LA-S02N{R5Rs'), -La-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -La-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS<0)-Rs, -La-OS(0)2-Rs, - LA-S(S)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC{0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N{Rs)S(0)-Rs'. -LA-S{0)N(RsRs') ili -LA-C(0)N{Rs}C(0)-Rs', pri čemu je LAveza, d-C6alkilena, C2-C6alkenilena ili C2-C6alkinilena.
Još bolje, RA je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili CrC6alkil, C2-Csalkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C,-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkertila ili C2-C6haloalkinila.
Veoma poželjno, RAje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-Csa'kil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano.
Ls, Ls' i Ls" poželjno su svaki nezavisno odabrani, u svakom pojavljivanju od veze; ili CrC6alkilena, C2-C6alkenilena ili C2-C6alkinilena.
A i B mogu biti isti ili različiti. Slično, Lii L2mogu biti isti ili različiti.
U jednom ostvarenju ovog aspekta, A i R su svaki nezavisno fenil, i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; D je fenil, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alktla, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs'), i J može, isto tako, biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je
pri čemu su RMi Rmkao što su prethodno definisani. Isto poželjno, D je pri čemu su J i Rn kao što su prethodno definisani. I-, i L2su svaki nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, a L3je veza, Ci-Cealkilen ili -C(O)-, i Li, L2i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, Lu L2i L3su veza. -T-RD' je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C(O)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C{O)O-Ls"-Rd', pri čemu Ly je Ci-C6alkilen (npr, -CH2-) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL, i Ls" poželjno je veza. -T-RD' isto tako, može biti, bez ograničenja, odabran od -C(0)-Ly'-Ls,,-Rd', -C(0)-Ly'-O-Ls'-Rd', -C(0}-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd\ili -C-(0)-Ly'-N(Rb)S(0)2-Ls"-Rd'. R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; R9i R,2, taken uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više Ra-
U drugom ostvarenju ovog aspekta, A i B su svaki nezavisno fenil (npr.,
i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RA(poželjno, A i B su svaki nezavisno supstituisani sa najmanje jednim halo, kao što je F). X je pri čemu je X3N i direktno vezan za -L3-D, a X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili RF. D je fenil, i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl, 6- do 12-člani bicikl, 10- do 15-člani tricikl ili 13- do 15-člani karbocikl/heterocikl, i J je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom, 3- do 6-članim heterociklom, 6- do 12-članim biciklom ili 7- do 12-članim karbociklom/heterociklom, koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od (1) halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrC6alki!a, Cz-Csalkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haIoalkenila, C2-C6haloalkinila, -C(0)ORsili N(RSRS'), ili (2) trimetilsilila, -O-Rs, -S-Rsili -C(0)Rs; i J može takođe biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je
pri čemu je J kao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od Rdi, poželjno je vodonik ili halo kao što je F. U i L2su svaki nezavisno veza ili C,-C6alkilen, a L3 je veza, Ci-C6alkilen ili -C(O)-, i L1(L2i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, L,, L2i L3su veza. -T-RD je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C(0)-LY'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(O)0-Ls"-Rd', pri čemu LY' je C,-C6alkilen (npr., -CH2-) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL, i Ls" poželjno je veza. -T-RD' isto tako, može biti, bez ograničenja, odabran od -C(0)-LY'-Ls"-Ro'. -C(0}-LY'-0-
LS"-RD\-C{0)-LY'-N(RB)-Ls"-RD<r>, ili -(0)-Ly'-N(RB)S(0)2-Ls"-RD<,.>R2i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikločni prsten (npr.,
ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; i Rg i R12, taken uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., iii 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA.
U još jednom aspektu, ovde su izložena jedinjenja Formule lBi njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde;
Rc'je svaki nezavisno odabran od Rc;
RD' je svaki nezavisno odabran od RD;
R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više Ra,
R9i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA;
A, B, D, X, Lu L2, L3, T, RA, Rci Rdkao što su gore opisani za Formulu I
U ovom aspektu, A i B poželjno su nezavisno odabrani od 8- do 12-članog bicikla kao što je
gde je Z1nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od O, S, NH ili CH2, Z2je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od N ili CH, Z3 je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od N ili CH, Z4je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od O, S, NH ili CH2, i V\ l:, W2, W3, VV4, W5i VVs su svaki nezavisno odabrani, u svakom pojavljivanju, od CH ili N. A i B su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RA
Još bolje, A je odabrano od
i eventualno je supstituisano sa jednim ili više RA; Bje odabrano od i eventualno je supstituisano sa jednim ili više RA, pri čemu su Z,, Z2, Z3lZ4, W1rW2, W3, W4, W5, W6kao što su gore definisani. Poželjno, Z3je N i Z4 je NH. Na primer, A može biti odabrano od i eventualno je supstituisano sa jednim ili više RA; i B može biti odabrano od i eventualno je supstituisano sa jednim ili više RA. Isto tako poželjno, A je i Bje
gde su A' i B' nezavisno odabrani od C5-C6karbocikla ili 5- do 6-članog heterocikla, i A i B su nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RA.
Još bolje, A je
i A i B su supstituisani sa jednim ili više halogena, kao što je F ili Cl. Kada su A i/ili B halo-supstituisani benzimidazol (npr., A je
jedinjenja Formule IB mogu imati značajno poboljšana farmakokinetička svojstva kao i poboljšanu inhibitornu aktivnost protiv izvesnih HCV genotipova 1a mutanata, u poređenju sa istim jedinjenjima ali sa nesupstituisanim benzimidazolom,
D je poželjno odabran od Cs-Cekarbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, ili 6- do 12-članog bicikla i, eventualno je supstituisan sa jednim ili više Ra. D isto tako, može biti poželjno odabran od C^Cgalkila, C2-Csalkenila ili C2-C5alkinila, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Još bolje, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6-do 12-člani bicikl, i supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je Rmhalogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re- Isto tako poželjno, D je fenil, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je fenil, i supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je RMkao što je prethodno definisano. Veoma poželjno, D je
pri čemu je RM kao što je prethodno definisano, i svaki Rm je nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNmože isto tako poželjno biti halo kao što je F. D je, isto tako, poželjno piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, i supstituisan je sa jednim ili više RM. Veoma poželjno, D je pri čemu je RMkao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNmože isto tako poželjno biti halo kao što je F. D je, isto tako, poželjno indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]ttazolil, benzo[d]tiazolil, ili indazolil, i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je sa jednim ili više RM. Veoma poželjno, D je
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RM.
Poželjno, Rm je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi. nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr Cea!kila, C2-Csalkenila, C2-C6alkinila, CVCehaioalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila. Još bolje, RMje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili d-Csalkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Veoma poželjno, RMje CrC6alkil koji je eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
Isto poželjno, RMje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, ili cijano; ili je RM-LS-RE, pri čemu je L3veza ili Ci-C6alkilen, i REje - N(RsRs'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs\-N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, ili -P(0)(ORs)2, pri čemu Rsi Rs' mogu svaki biti, na primer, nezavisno odabrani, u svakom pojavljivanju, od (1) vodonika ili (2) Ci-C6alkila eventualno supstituisanog, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više halogena, hidroksi, -0-d-C6alkila ili 3-do 6-članog heterocikla; ili RMje Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili RMje C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C{0)ORsili N{RSRS' Još bolje, RMje halogen (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili Ci-Csalkil (npr., metil, izopropil, terc-butil), C2-C6alkentl ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano, ili karboksi. Na primer, RMje CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, ili - C(CH3)2-CH2NH2. Isto poželjno RMje -Ls-Re, pri čemu je Lsveza i Reje -N(RSRS'), -0-Rs, - C(0)Rs, -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, ili-SRS. Na primer, kada je Lsveza, RE je -N(CrC6alkil)2 (npr,, -NMe2); -N(C,-C6alkilen-0-d-C6a!kil)2 (npr. -N(CH2CH2OMe)2); N(d-C6alkil)(Ci-C6alkilen-0-CrC6alkil) (npr. -N(CH3)(CH2CH2OMe));-0-CrC6alkil (npr., -O-Me,
-O-Et, -O-izopropil, -O-terc-butil, -O-n-heksil); -0-d-C6haloalkil (npr., -OCF3, -OCH2CF3); -O-Ci-C6alkilen-piperidin (npr., -0-CH2CH2-1-piperidyl); -N(d-C6a[kil)C(0)OCrC6alkil (npr., - N^HajCtOjO-CH^HfCHaj^.-Ntd-CealkiljSO^rCealkil (npr., N(CH3)S02CH3); -S02CrC6alkil (npr., -S02Me); -S02Ci-C6haloalkil (npr., -SO20F3); ili -S-CrC6haloalkil (npr., SCF3). Isto poželjno RMje -LS-REpri čemu je Lsd-C6alkilen (npr., -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) i REje -
ORs, C(0)ORs, - N(Rs)C(0)OR5', ili -P(0)(ORs)2. Na primer. RMje -d-C6alkilen-0-Rs(npr., - C(CH3)2-CH2-OMe); -d-C6alkilen-C(0)ORs(npr, -C(CH3)2-C(0)OMe); -d-C6alkilen-N(Rs)C(0)ORs' (npr , -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); ili -d-Cealkilen-P(0)(ORs)2, (npr, -CH2-P(0)(OEt)2). Isto tako, još bolje RM je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl. od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-CBalkenila, C2-C6alkinila, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs')- Na primer, RM je cikloalkil (npr., ciklopropil, 2,2-dihloro-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil (npr., morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-metitpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Veoma poželjno, RMje d-C6alkil koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena. hidroksi. merkapto, amino ili karboksi (npr., terc-butil, CF3),
Još bolje, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA- Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom pri čemu su navedeni C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ih C2-C6haioalkinila, C(0)ORsili N(RSRS'), i J isto tako, može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Isto poželjno, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA| i J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i poželjno, J je najmanje supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C(0)ORSili N(RsRs'). Isto poželjno, D je C5-Cakarbocikl, 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i J je 6- do 12-člani bicikl (npr , 7- do 12-člani spojeni, premošćeni ili spiro bicikl koji sadrži azotni atom prstena preko koga je J kovalentno vezano za D) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je fenil i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAi J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, , i poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi. nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso. formila, cijano, d-Cealkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C{0)ORsili N(RsRs')- Veoma poželjno, Dje
pri čemu je svaki RNnezavisno odabran od RDi poželjno je hidrogen ili halogen, i J je C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, , i poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrCgalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinrla, C(0)ORsili N{RsRs') Isto poželjno, Dje pri čemu je svaki Rnnezavisno odabran od RDi poželjno je hidrogen ili halogen, i J je C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa C3-C6karbocikIom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, fonila, cijano, C,-C6aikila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila, C{0)ORsili N(RSRS') i, J može isto tako biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Isto poželjno, D je i J je Cg-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, i poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, Cj-Cealkenila, CrCealkinila, Ci-C6haloaIkila. C2-C6haloalkenila ili C2-Cehaloalkinila, C(O)0Rsili N(RsRs'). X je poželjno Cs-Cekarbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikli (npr.,
pri čemu je X3N i direktno je povezan za -L3-D), i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RAili RF. Neograničavajući primeri X su ovde prethodno opisani.
I_i i L2su poželjno nezavisno veza ili Ci-Cealkilen, L3je poželjno odabran od veze, CrC6alkilena ili -C-(O)-, i Li. L2, i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Još bolje, L,, l_2, i L3su svaki nezavisno veza ili Ci-C6alkilen (npr.,-CH2- ili -CH2CH2-), i svaki je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više RL. Veoma poželjno, Li, L2, i L3su veza.
R2i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA. R§i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA.
-T-RD' može biti, bez ograničavanja, nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od - C(0)-Ly'-Rd', -C(0)0-Ly'-Rd'.-dOj-U'-NfRaJdOHs'-RD', -C(0)-Ly'-N{R8)C(0)O-Ls"-Rd',-N(Rb}C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd', -N{Rh)C(0)-Ly,'-N(Rb)C{0)0-Ls"-Rd'- ili -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD', pri čemu je LY' svaki nezavisno Ls' i, poželjno, svaki je nezavisno d-Cealkilen (npr., -CH2- ili
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Poželjno, -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju, od -C{0)-Ly'-M'-Ls"-Rd' ili -N{Rb}C(0)-L<y>'-M'-Ls"-Rd'. Još bolje, T-R0' je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C{0)-Ly-N(Rb)C(0)-Ls''-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C{O)0-Ls"-Rd'- Veoma poželjno, -TR0" je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C(O)-LY'-N(RB)C(0)-RD' ili -C{0)-Ly -N(Rb)C(0)0-Rd', pri čemu je LY' poželjno u svakom nezavisno Ci-C6alkilen (npr., -CH2- ili
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL.
Rc' je poželjno hidrogen, a RD' poželjno je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od RE. Još bolje, RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili Cj-Cskarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-CBalkenila, C2-C6alkinila, d-Cshaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila.
RApoželjno je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-CealkiI, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, fonila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, CrCghaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila; ili - U-O-Rs, -La-S-Rs, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C{0)ORs, -LA-N{RsRs), -La-S{0)Rs, -La-S02Rs. -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs',-LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -La-OS(0)-Rs, -La-OS(0)2-Rs, - LA-S(S)2ORs, -LA-S(0)ORs.-LA-OC(0)ORS, -LA-N(Rs)C(0)ORs\ -LA-OC{0)N(RsRs'), -U-N(Rs)S(0)-Rs\ -LA-S(0)N{RsRs'} ili -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', pri čemu je LAveza, Ci-C6alkilena, C2-C6atkenilena ili C2-C6alkinilena.
Još bolje, RAje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili CrC6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C,-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6ha!oalkinila-Veoma poželjno, RAje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili CrCealkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno eventualno supstituisan, u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano.
Ls, Ls<*>i Ls" poželjno je svaki nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od veze; ili C^Cealkilena, C2-C6alkenilena ili C2-C6alkimlena.
A i B mogu biti isti ili različiti. Slično, L1 i L2 mogu biti isti ili različiti.
U jednom ostvarenju ovog aspekta, A je
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više Ra, B je i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA(npr., halogen}; i D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil), i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, fonila, cijano, CrCealkila, Cj-Cgalkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RSRS'), i J može, isto tako, biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je pri čemu su RMi RNkao što su prethodno definisani. Takođe poželjno, D je
, pri čemu su J i RNkao što su prethodno definisani.Z\je nezavisno odabrano, pri svakom pojavljivanju, od O, S, NH ili CH2; i Z2 je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju od N ili CH. Poželjno, A je
i A i B su supstituisani sa jednim ili više halogena, kao što su F ili Cl. Kada je A i/iii B halo-supstituisani benzimidazol (npr., A je jedinjenja ovog ostvarenja mogu imati značajno poboljšana farmakokinetička svojstva kao i unapređenu inhibitornu aktivnost protiv izvesnih mutanata HCV genotipa 1, u poređenju sa istim jedinjenjima ali bez supstituisanog benzimidazola. L, i L2su svaki nezavisno veza iliC:-C6alkilen, a L3je veza, CT-Csalki]en ili -C(O)-, i LnL2i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više Ru. Poželjno, L,, Lzi L3su veza -T-RD' je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C(0)-LY'-N{RB)C{0)-Ls"-RD' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd\pri čemu l_Y' je Ci-C6alkilen (npr., - CH2-} i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL, i Ls" poželjno je veza. -T-RD' isto tako, može biti, bez ograničenja, odabran od -C(0)-Ly'-Ls"-Rd\ -C(0)-Ly-0-Ls"-Rd\ -C(0)-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd', ili -C-(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls''-RD'. U drugom ostvarenju ovog aspekta, A je i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA(npr., halogen); Bje
i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA(npr., halogen); i D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil), i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu je J C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino,
karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, fonila, cijano, Ci-C6alkila, C2-Csalkenila, C2-C6alkinila, Ci-Cshaloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C5haloalkinila, C{0)ORsili N(RsRs'), i J može, isto tako, biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je
pri čemu su RMi RNkao što su prethodno definisani. Takođe poželjno, D je pri čemu su J i RNkao što su prethodno definisani. Kada je A i/ili B halo-supstituisani benzimidazol (npr., A je i B je jedinjenja ovog ostvarenja mogu imati značajno poboljšana farmakokinetička svojstva kao i unapređenu inhibitornu aktivnost protiv izvesnih mutanata HCV genotipa 1a, u poređenju sa istim jedinjenjima ali bez supstituisanog benzimidazola. U i Lzsu svaki nezavisno veza ili Cr C6alkilen, a L3je veza, CrCsalkilen ili -C(O)-, i L,, L2i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, L,, L2i L3su veza. -T-RD' je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0}-Ls"-Rd' ili -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-R0', pri čemu LY' je Ci-C6alkilen (npr., -CH2-) i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL, i Ls" poželjno je veza. -T-RD' isto tako, može biti, bez ograničenja, odabran od -C(0)-LY'-Ls"-RD', -C(0)-Ly-0-Ls"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-RD<l>, ili -C-tOKV-NfRB^O^-Ls"^^ R2 i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. R9i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, R2 i RE, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. R9i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. U opet jednom drugom od ovih aspekata, A je i eventualno je supstituisano sa jednim ili više RA(poželjno, A je supstituisano sa najmanje jednim halogenom kao stoje F); B je i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA(poželjno, B je supstituisano sa najmanje jednim halogenom kao što je F). X je pri čemu je X3N i direktno vezan za -L3-D. a X je eventualno supstituisan sa jednim ili više RAili RF. D je fenil, i supstituisan je sa J i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA. J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl, 6- do 12-člani bicikl, 10- do 15-člani tricikl ili 13- do 15-člani karbocikl/heterocikl, i J je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa Cs-Cekarbociklom, 3- do 6-članim heterociklom, 5- do 12-članim biciklom ili 7- do 12-članim karbociklom/heterociklom, koji je nezavisno eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od (1) halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, -C(0)ORsili N{RSRS'), ili (2) trimetilsilila, -O-RE, -S-Rsili -C(0)Rs; i J može takođe biti eventualno supstituisan sa jednim ili više RA-Poželjno, D je pri čemu je J kao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od RDi, poželjno je vodonik ili halo kao što je F.L,i L2su svaki nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, a L3je veza, Cr C6alkilen ili -C(O)-, i Li, L2 i L3su svaki nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, L,, L2i L3su veza. -T-RD' je nezavisno odabran, u svakom pojavljivanju, od -C(0)-LV-N(RB)C(0)-Ls"-RD' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(O)0-Ls"-Rd', pri čemu LY' je d-C6alkilen (npr., -CH2-} i eventualno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL, i Ls" poželjno je veza. -T-RD' isto tako, može biti, bez ograničenja, odabran od -C(0)-Ly'-Ls"-Rd'.-C(0)-Ly'-0-U"-Rd', -C(0)-L<y>'-N(Rb)-Ls"-Ro', ili -(0)-LY'-N(RB)S(0)z-Ls"-RD\ R2i Rs, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., I koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; Rg i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjnije, R2i R5, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA; Rg i R12, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju
koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više RA. Neočekivano je nađeno da jedinjenje prema ovom aspektu (poželjno jedinjenje Formule lBili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je
A
i A i B su nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RAkao što su jedan ili više halo) pokazuje značajno unapređene aktivnosti protiv različitih HCV genotipova i varijanti. Primera radi, kada se testira protiv HCV replikona različitih genotipova u stabilnim ćelijskim linijama (u prisustvu 5% FBS) i, uporedi sa Primerom 37 u U.S. Patent Application Publication No. 2010/0317568, vrednosti ECS0 jedinjenja Primera 3.48, 3.52, 4.38 i 5.1 bile su najmanje oko 6-puta manje od onih za Primer 37 protiv genotipa 1a, najmanje oko 3-puta manje protiv genotipa 3a, najmanje oko 50-puta manje protiv genotipa 6a, kao i značajno manje protiv genotipa 2a. Sem toga, kada se testira protiv HCV genotipa 1a replikona koji sadrži izvesne NS5A mutacije u prolaznom testu transfekcije i, u poređenju sa Primerom 37 u U.S. Patent Application Publication No. 2010/0317568, vrednosti EC50 jedinjenja Primera 3.48, 3.52, 4.38 i 5.1 bile su najmanje oko 130-puta manje od onih za Primer 37 protiv L31V varijante, najmanje oko 7,500 puta manje protiv M28T varijante, najmanje oko 80-puta manje protiv M28V varijante, najmanje oko 500-puta manje protiv Q30E varijante, najmanje oko 300-puta manje protiv Q30R varijante, najmanje oko 800-puta manje protiv Y93C varijante, najmanje oko 1,500-puta manje protiv Y93H varijante, i značajno manje protiv Q30H varijante. Slično, kada se testira protiv HCV genotipa 1b replikona koji sadrži izvesne NS5A mutacije u prolaznom testu transfekcije i, u poređenju sa Primerom 37 u U.S. Patent Application Publication No. 2010/0317568, vrednost EC5ojedinjenja Primera 5.1 je bila najmanje oko 10-puta manja od one za Primer 37 protiv Y93H varijante. Prema tome, ovde je izloženo jedinjenje Formule lB, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u lečenju infekcija različitim HCV genotipovima ili varijantama, primenjivanjem tog jedinjenja pacijentu koji je inficiran sa HCV genotipom 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ili 6a, ili je inficiran sa jednom od varijanti koje su prethodno opisane. Poželjno, A je
i A i B su nezavisno eventualno supstituisani sa jednim ili više RAkao što je jedan ili više halo. Mogu se takođe koristiti i druga jedinjenja opisana u ovom aspektu, kao i naslovljena jedinjenja u Primerima koji su opisani u nastavku. U jednom ostvarenju, pacijent koji se leči je inficiran sa HCV genotip 1, such as 1a. U drugom ostvarenju, pacijent koji se leči je inficiran sa HCV genotipom 2, kao Što je 2a. U još jednom ostvarenju, pacijent koji se leči je inficiran sa HCV genotipom 3, kao što je 3a. U drugom ostvarenju, pacijent koji se leči je inficiran sa HCV genotipom 4, kao što je 4a. U sledećem ostvarenju, pacijent koji se leči je inficiran sa HCV genotipom 5, kao što je 5a. U drugom ostvarenju, pacijent koji se leči je inficiran sa HCV genotipom 6, kao što je 6a.
U jednom drugom aspektu, ovde su izložena jedinjenja sa Formulom lci njihove farmaceutski prihvatljive soli.
pri Čemu:
Rnb je Rsi
Rc' je svaki nezavisno odabran od Rc;
RD'je svaki nezavisno odabran od Rd;
R2 i R£, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA;
R9 i R12, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl. koji je opciono supstituisan sa jednim iii više RA;
A, B, D, X, L1tl_2, L3, T, Ra, Rb, Rci Rosu kao što su opisani prethodno u Formuli I.
U ovom aspektu, A je poželjno C5-Cskarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, opciono je supstituisan sa jednim ili više RA; a B je poželjno 8- do 12-člani bicikl (kao što je
i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, Zije 0, S, NH ili CH2; Z2je N ili CH; Z3je N ili CH; Z4je O, S, NH ili CH2; a W,. W2, W3, W4, W5 i W6su svaki nezavisno odabrani od CH ili N.
Još poželjnije, A je fenil (npr.,
i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, a B je i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu su Z,, Z2, Z3, Z4, W2, W2, W3, W4, W5| Wskao što su prethodno definisani. Poželjno, Z3je N, a Z4je NH. Na primer, B može biti i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Isto tako, poželjno je A C5-C6karbocikl (npr., fenil kao što je ili 5- do 6-člani heterocikl; a B je pri čemu je B' odabran od C5-C6karbocikla ili 5- do 6-članog heterocikla. A i B su nezavisno opciono supstituisani sa jedni ili više RA. D je poželjno odabran od: C5-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla ili 6- do 12-članih bicikla, a opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. D može, takođe, poželjno biti odabran od: Ci-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-CBalkinila, opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od RL. Još poželjnije, D su: C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-članih bicikli, a supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je RM: halogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano ili -LS-RE. Isto tako, poželjno, D je fenil, a opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Još poželjnije, D je fenil, i supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je RMkao što je prethodno definisan. Veoma poželjno, D je
pri čemu je RMkao što je prethodno definisan, a svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNmože, isto tako, poželjno biti halo, kao što je F.
Dje, takođe, poželjno: piridinil, pirimidinil ili tiazolil, opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Još poželjnije, D je: piridinil, pirimidini ili tiazolil, i supstituisan je sa jednim ili više Rm Veoma poželjno, D je pri čemu Rm je kao što je prethodno definisan, a svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNmože, isto tako, poželjno biti halo, kao što je F. D je, takođe, poželjno indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil ili indazolil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA Još poželjnije, D je: indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je sa jednim ili više RM. Veoma poželjno, D je
i opciono je supstituisan sa jednim ili više RM-
Poželjno, RMje: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso. fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki opciono nezavisno supstituisan u svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono. tiokso, formila ili cijano; ili C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr Cealkila, C2-C6alkenila, C2-Cealkinila, CrC6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila. Još poželjnije, RMje: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili Ci-C6alkil, C2-Cealkenil ili C2-Csalkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Veoma poželjno, Rmje CrCBalki, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
Isto tako, poželjno, RMje: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso ili cijano; ili je RM-Ls-Re, pri čemu je Lsveza ili CrCsalkilen, a RE je: - N(RsRs'). -O-Rs, -C{0)Rs, -C(0)ORs. -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs' - N(Rs)S02Rs', -S02Rs, -SRs ili -P(0){ORs)2, pri čemu Rsi Rs' mogu, na primer, svaki nezavisno, biti odabrani u svakom pojavljivanju, od (1) vodonika ili (2) Ci-C6alkila, opciono supstituisanog u svakom pojavljivanju sa jednim ili više halogena, hidroksi, -0-Ci-C6alkila ili 3- do 6-članih heterocikla; ili je RM: Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi. nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili je RMC3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-Csalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-Cshaloalkenila, C2-C6haloalkinila, - C(0)ORsili -N(RsRs')- Još poželjnije, RMje halogen (npr., fluoro, hloro, bromo. jodo), hidroksi, merkapto, amino, karboksi ili d-C6alki! (npr., metil, izopropil, terc-butil), C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano ili karboksi. Na primer, RM je: CF3, - C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH ili -C(CH3)rCH2NH2. Isto tako, poželjno RMje -LS-RE, pri čemu je Ls veza, a REje: -N(RsRs'). -0-Rs, -N(Rs}C(0)ORs', - N(Rs)S02Rs', -S02Rsili - SRS. Na primer, kada je Lsveza, REje: -N(CrC6alkil)2(npr., NMe2); - N(CrC6alkilen-0-Ci-C6alkil)2(npr., -N(CH2CH2OMe)2); ^(CrCealkiljfd-Cealkilen-O-d-Cealkil)
(npr., - N(CH3)(CH2CH2OMe));-0-d-C6alki! (npr., -O-Me, -O-Et, -O-izopropil, -O-terc-butil, -O-n-heksil); -0-d-C6haloalki1 (npr., -OCF3, -OCH2CF3); -0-C,-C6alkilen-piperidin (npr., -OCH2CH2-1-piperidil); -N(CrC6alkil)C(0)OCi-C6alkil (npr., -N(CH3)C(0)OCH2CH(CH3)2), -N(d-C6alkil)S02d-C6alkil (npr, -N(CH3)S02CH3); -S02C,-C6alkil (npr, -S02Me); -S02d-C6haloalkil (e.g., -S02CF3) ili -S-d-C6haloalkil (npr, SCF3).Takođe, poželjno RMje -LS-REpri čemu je LsCrC6alkilen (npr, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-), a RE je: -0-Rs, -C(O)0RsrN(Rs)C(O)0Rs' ili -P(0)(ORs)2. Na primer, RMje: -d-C6alkilen-ORs(npr., -C(CH3)2-CH2-OMe); -C,-C6alkilen-C(0)ORs(npr, -C(CH3)2-C(0)OMe); -d-C6a!kilen-N(Rs)C(0)ORs' (npr, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3) ili -d-C6alkilen-P(0)(ORs)2(npr, -CH2-P(0)(OEt)2). Takođe, još poželjnije RM je C3-CBkarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, -C(0)ORsili - N(RsRs') Na primer, RMje cikloalkil (npr., ciklopropil, 2,2-dihloro-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil (npr, morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Veoma poželjno, RMje d-C6alkil, koji je opciono supstituisan sa
jednim ili vise supstituenata, odabranih od: halogena. hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr, terc-butil, CF3).
Još poželjnije, D je: C5-Cskarbocikl, 5- do 6-čtani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl, i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu J je: C3-C6karbocikl, 3-do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl, a opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, pri čemu je navedeni C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-Csalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Cr C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili - N(RSRS'), a J može, isto tako, biti opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Takođe poželjno, D je C5-C6karbocikI ili 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA, a J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, a poželjno, J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-Cealkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, CrC6haloalkila, C2-C6haloalkenita, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs')- Takođe, poželjno, D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RAla J je 6- do 12-člani bicikl (npr., 7- do 12-člani spojeni, premošteni ili spiro bicikl, koji sadrži atom azota prstena preko koga je J kovalentno povezan za D) i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Još poželjnije, D je fenil i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA, a J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl, opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, a poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od:: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro. okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila. C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-Cehatoalkila, C2-C6haloalkenila, C2-Cshaloalkinila, C(0)ORsili - N(RSRS'). Veoma poželjno, D je
pri čemu je svaki RNnezavisno odabran od RDa poželjno je vodonik ili halogen, a J je C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl, i opciono je supstituisan sa jednim ili
više RA, a poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi. merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alktnila, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkeniIa, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili -N(RsRs'). Isto tako poželjno, D je
pri čemu je svaki RNnezavisno odabran od RDa poželjno je vodonik ili halogen, a J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-Cshaloalkinila, C(0)ORsili - N(RsRs'), a J može, takođe, biti opciono supstituisan sa jednim ili više RA- Takođe poželjno, D je a J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, a poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso. fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, CrC6haloalkila, C2-Cehaloalkenila, C2-Cehaloalkinila, C(0)ORsili-N(RsRs'). X su poželjno: Cs-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikli (npr., pri čemu X3je N i direktno je vezan za -L3-D), i opciono je supstituisan sa jednim ili više RAili Rf. Ne-ograničavajući primeri X ovde su prethodno opisani. L, i L2su poželjno nezavisno veza ili Ci-C6alki!en, L3 je poželjno odabran od veze, C^Cealkilena ili -C(O)-, a U, L2i L3su svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više RL. Još poželjnije, Lu L2i L3su svaki nezavisno veza ili CrC6alkilen (npr., -CH2- ili -CH2CH2-), a svaki je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više Ri. Veoma poželjno, L,, L2i L3su veza. Lii L2mogu biti isti ili različiti, R2i R5, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RARs i Ri2, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA.
-T-RD' može biti, bez ograničenja, nezavisno odabran u svakom pojavljivanju, od: - C(0)-Ly'-Rd\-C(0)0-Ly'-Rd\ -C<0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd\ -C(O)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd', - N(Rb)C(0)-Ly,-N{Rb)C(0)-Ls"-Rd<i>, -N(Rb)C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd' ili -N(Rb)C(0)-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd\ pri čemu je LY' svaki nezavisno Ls' i, poželjno, svaki nezavisno Ci-CBalkilen (npr., -CH2-ili
i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od RL. Poželjno, -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: -C(0)-Ly'-M'-Ls"-Rd' ili -N(Rb)C(0)-Ly'-M'-Ls"-Rd'. Još poželjnije, -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"-RD' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(O)0-Ls"-Rq'. Veoma poželjno, -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: -C(0)-L<y>'-N(Rb)C{0)-Rd' ili -CtOj-U'-NtRejCtOJO-Ro', pri čemu je LY' poželjno svaki nezavisno CrC6alkilen (npr., -CH2- ili
i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od RL-
Rnbi Rc' su poželjno vodonik, a Rd' je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od RE. Još poželjnije, RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: Cr C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro. okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6atkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-Cshaloalkinila.
RAje poželjno: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-C6alkil, C2-C6alkeni! ili C2-Cealkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6aloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila; ili - La-O-Rs, -U-S-Rs, -La-C(0)Rs, -La-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -La-N(RsRs'), -La-S(0)Rs. -U-S02RSi-La-C(0)N(RsRs'), -La-N<Rs)C(0)Rs', -La-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs\-LA-S02N(RsRs'), -La-N(Rs)S02N{Rs'Rs"}, -La-N(Rs)S(0)N<Rs'Rs">, -U-OS{0)-Rs, -La-OS{0)2-Rs, - La-S{0)2ORs, -La-S(0)ORs, -La-OC(0)ORs, -La-N(Rs)C(0)ORs', -La-OC(0)N(RsRs'), -U-N(Rs)S{0)-Rs', -La-S(0)N(RsRs') ili -LA-C(0)N(Rs)C(0)Rs', pri čemu je LAveza, d-C6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen.
Još poželjnije, RAje: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-Csalkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili d-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-Csalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila. Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloaikinila.
Veoma poželjno, RAje: halogen. hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili CrCealkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano.
Ls, Ls<*>i Ls" poželjno su, svaki nezavisno, odabrani u svakom pojavljivanju od veze; ili Ci-C6alkilena, C2-C6alkenilena ili C2-Csalkinilena.
U jednom ostvarenju ovog aspekta, A je fenil i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA; a B je
i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu: Z, je O, S, NH ili CH2; a Z2je N ili CH. D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., fenil), i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu J je: C3-C6karbocikl, 3- do 6-ćlani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl, a opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-Csalkenila, C2-C6alkinila, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili - N(RsRs')»a J može, isto tako, biti opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, Dje pri čemu su RMi RNkao što su ranije definisani. Takođe, poželjno, D je pri čemu su J i Rnkao što su prethodno definisani. Lii L2su svaki nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, L3 je veza, Ci-C6alkilen ili -C(O)-, a Li, L2i L3su svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, Li, L2i L3su veza -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: -C(0)-L<y>'-N(Rb)C{0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C{0)0-Ls"-Rd', pri čemu je LY' Ci-C6alkilen (npr., -CH2-) i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od RL, a Ls" je poželjno veza. -T-RD' može, isto tako, biti, bez ograničenja, odabran od: -C(0)-LY'-l_s"-RD', -C(0)-Ly'-0-Ls"-Rd\-C(0)-Ly'-N(Rs)-Ls"-Rd', ili -C(0)-Ly<>->N(Rs)S(0)2-Ls"-Rd'. Poželjno, R2i R5, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA; Rsi Ri2, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA.
U drugom ostvarenju ovog aspekta, A je fenil (npr.,
i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA(poželjno, A je supstituisan sa najmanje jednim halogenom, kao što je F); a B je i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA(poželjno, B je supstituisan sa najmanje jednim halogenom, kao što je F). X je pri čemu je X3N i direktno je vezan za -L3-D. a X je opciono supstituisan sa jednim ili više RAili RF. D je fenil, supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA. J je: C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl, 6- do 12-člani bicikl, 10- do 15-člani tricikl ili 13- do 15-člani karbocikl/heterocikl, i J je opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-Cskarbociklom, 3- do 6-članim heterociklom, 6- do 12-članim biciklom ili 7- do 12-članim karbociklom/heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od (1) halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C,-Csalkila. C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C,-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C5haloalkinila, -C(0)ORsili N(RSRS') ili (2) trimetilsilila, -O-RE, -S-Rsili -C(0)Rs; a J može, takođe, biti opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, Dje pri čemu je J kao što je prethodno definisan, a svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik ili halo, kao što je F.Ui L2su svaki nezavisno veza ili (VCealkilen, L3je veza, C,-C6alkilen ili -C(O)-, a Li, L2i L3su svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više Rt_. Poželjno, L,, L2i L3su veza. -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0}-LY'-N(RB)C(0)-Ls"-RD' ili -C{O)-Ly,-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd', pri čemu je LY' C,-C6alkilen (npr., -CH2-) i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od RLa Ls" je poželjno veza.-T-RD' može, isto tako, bez ograničenja, biti odabran od: -C(0)-Ly'-Ls"-Rd', -C{0)-Ly'-0-Ls'-Rd', -C(0}-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)S(0)2-Ls"-Rd'- Poželjno, R2i R5, udruženi zajedno sa atomima, za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA; Rg i R12, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA.
U jednom drugom aspektu, ovde su izložena jedinjenja sa Formulom lDi njihove farmaceutski prihvatljive soli.
pri čemu:
d i G2su svaki nezavisno odabrani od CrCekarbocikla ili 5- do 6-članog heterocikla, a svaki nezavisno opciono su supstituisani sa jednim ili više RA;
Rc' je svaki nezavisno odabran od Rc;
R0' je svaki nezavisno odabran od Rd;
R2 i R5, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA;
R9i R12, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA;
A, B, D, X, Li, l_2, L3, T, RA, Rci Rdsu kao što su prethodno opisani u Formuli I.
U ovom aspektu, A i B su poželjno nezavisno odabrani od C5-C6karbocikla ili 5- do 6-članog heterocikla, a svaki nezavisno opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Još poželjnije, najmanje jedan od A i Bje fenil {npr.,
i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Veoma poželjno, i A i B su svaki nezavisno fenil {npr., a svaki nezavisno opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. D je poželjno odabran od: C5-Cekarbocikla, 5- do 6-članog heterocikla ili 8- do 12-članih bicikla, a opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. D može, isto tako, poželjno biti odabran od: Ci-CBalkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, a opciono je supstituisan sa jednim ili više RL. Još poželjnije, D su: C5-Cskarbocikl, 5-do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikli, a supstituisani su sa jednim ili više RM, pri čemu je RM: halogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano ili -LS-RE. Takođe poželjno, Dje fenil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Još poželjnije, D je fenil, i supstituisan je sa jednim ili više RM, pri čemu je RMkao što je prethodno definisan. Veoma poželjno, D je
pri čemu je Rmkao što je prethodno definisan, a svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više Rnmože, isto tako, biti halo, kao Što je F.
D je, isto tako, poželjno piridinil, pirimidinil ili tiazolil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Još poželjnije, D je piridinil, pirimidinil ili tiazolil, i supstituisan je sa jednim ili više RM. Veoma poželjno, D je pri čemu je RMkao što je prethodno definisan, a svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNmože, isto tako, poželjno biti halo, kao što je F. D je, takođe, poželjno: indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil ili indazolil, i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA- Još poželjnije, Dje: indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je sa jednim ili više RMVeoma poželjno, Dje
i opciono je supstituisan sa jednim ili više Rm
Poželjno, RMje: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili CrC6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili CrCskarbocikl illi 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr C6alkila, C2-C6alkenila, C2-Csalkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-Cehaloalkinil. Još poželjnije, Rm je: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6a!kinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Veoma poželjno, RMje Ci-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
Isto tako poželjno, RMje: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso ili cijano; ili RMje -Ls-Re, pri Čemu je Ls veza ili Ci-C6alkilen, a REje; - N(RsRs'), -O-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C{0)N(RsRs'), -N{Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs',-N(Rs)S02Rs', -S02Rs, -SRs ili -P(0)(ORs)2, pri čemu Rsi Rs' mogu biti, na primer, svaki nezavisno odabrani u svakom pojavljivanju od (1) vodonika ili (2) Ci-C6alkila, opciono supstituisanog u svakom pojavljivanju sa jednim ili više halogena, hidroksi, -0-d-C6alkila ili 3-do 6-članih heterocikla; ili je Rm d-Cealkil, C2-C6alkenil ili C2-Cealkinil:od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili je RMC3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C1-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, -C(0)ORs ili - N(RsRs'} Još poželjnije, RM je: halogen (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili d-C6alkil (npr., metil, izopropil, terc-butil), C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano ili karboksi. Na primer, RMje: CF3|-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, - C(CH3)2-CH2OH ili -C(CH3)2-CH2NH2. Takođe, poželjno je RM-LS-REpri čemu je Lsveza, a REje: -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rsili -SRS. Na primer, kada je Lsveza, REje: -N(CrC6alkil)2(npr., -NMe2); -N(d-C6alkilen-0-d-C6alkil)2(npr, - N(CH2CH2OMe)2); -N(d-C6alkil)(d-C6alkilen-0-d-C6alkil) (npr., -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-d-C6alkil (npr., -O-Me, -O-Et, -O-izopropil, -O-terc-butil, -O-n-heksil); -0-C,-C6haloalkil (npr., - OCF3, -OCH2CF3); -0-d-C6alkilen-pipertdin (npr., -OCH2CH2-1-piperidil);- N(d-C6alkil)C(0)OCi-C6alkil (npr., -N(CH3)C(0)OCH2CH(CH3)2), -N(d-C6alkil)S02d-C6alkil (npr., - N(CH3)S02CH3); -S02Ci-C6alkil (npr., -S02Me); -S02d-C6haloalkil (npr., -S02CF3); ili -S-d-Cshaloalkil (npr., SCF3). Takođe, poželjno RMje -LS-RE, pri čemu je LsCi-C6alkilen (npr., -CH2-,
-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-), a REje: -0-Rs, -C(0)ORs, -^RsjCtOJORs' ili -P(0)(ORs)2. Na primer. RMje: -d-C6a!ki!en-0-Rs (npr., -C(CH3)2-CH2-OMe); -d-C6alkilen-C(0)ORs (npr., - C(CH3)2-C(0)OMe); -d-C6alkilen-N(Rs)dO)ORs' (npr., -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); ili -d-C6alkilen-P(0)(ORs)2(npr , -CH2-P(0)(OEt)2). Takođe, još poželjnije, RM je C3-C6karbocikl ili 3-do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinil, -C(0)ORsili N(RSRS'). Na primer, RMje: cikloalkil (npr., ciklopropil, 2,2-dihloro-1-metilcikloprop-1-iI. cikloheksil), fenil, heterociklil (npr., morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Veoma poželjno, RMje Ci-
Cealkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr., terc-butil, CF3)
Još poželjnije, D je: C5-Cskarbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl, i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA, pri čemu, J je: C3-C6karbocikl, 3-do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, pri čemu je navedeni C3-C5karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili -N(RSRS'), a J može, isto tako, biti opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Isto tako, poželjno, D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA, a J je C3-C6karbocik! ili 3- do 6-člani heterocikl i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, a poželjno, J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkiniia, CrC6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C{0)ORsili N(RSRS'). Takođe poželjno, D je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RAla J je 6- do 12-člani bicikl (npr., 7- do 12-člani spojeni, premošteni ili spiro bicikl, koji sadrži atom azota prstena preko koga je J kovalentno vezan za D) i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Još poželjnije, D je fenil i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA, a J je: C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl, i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, a poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano. C-Csalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili - N(RsRs')- Veoma poželjno, D je
pri čemu je svaki RNnezavisno odabran od RD, a poželjno je vodonik ili halogen, a J je: C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i opciono je supstituisan sa jednim ili
više RA, a poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-Ceatkenila, C2-C6alkinila. Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C{0)ORsili - N(RsRs'}- Isto tako, poželjno, Dje pri čemu je svaki RNnezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik ili halogen, a J je: C3-C5karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, i supstituisan je sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, CT-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-Cshatoalkinila, C{0)ORsili - N(RSRS'), a J može, isto tako, biti opciono supstituisan sa jednim ili više RA- Takođe poželjno, D je
a J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA, a poželjno J je supstituisan najmanje sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, CrC6haloalkila, C2-Cehaloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili-N(RsRs').
X su poželjno Cs-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikli (npr.,
pri čemu X3je N i direktno je vezan za -L3-D), i opciono je supstituisan sa jednim ili više RAili Rf. Ne-ograničavajući primeri X ovde su ranije opisani.
Lii l_2 su poželjno nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, L3je poželjno odabran od: veze, C^Cealkilena ili -C(O)-, a U, L2i L3su svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više RL. Još poželjnije, Li, L2i L3su, svaki nezavisno, veza ili Ci-C6alkilen (npr, -CH2- ili -CH2CH2-), i svaki je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više RL. Veoma poželjno, L,, L2i L3su veza.
R2i R5, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA
Rg i Ri2, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA.
G1i G2poželjno su svaki nezavisno odabrani od:
a svaki nezavisno opciono je supstituisan sa jednim ili više RA(npr., jedan ili više hloro ilibromo). Još poželjnije, d je (uključujući bilo koji njegov tautomer), a G2je (uključujući bilo koji njegov tautomer), a svaki d i G2je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više RA(npr., jedan ili više hloro ili bromo). -T-Rd' može biti, bez ograničenja, nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: - C(0)-Ly'-, -C(0)0-Ly'-Rd', -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd', -C(O)-Ly'-N(Rb)C(0)O-Ls"-Rd', - N(Rb)C(O)-Ly,-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd<i>, -N(Rb)C(O)-Ly'-N(Rb)C(0)O-Ls"-Rd' ili -N(Rb)C(0)-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd', pri čemu je LY' svaki nezavisno Ls a, poželjno, je svaki nezavisno Ci-C6alkilen (npr., - CH2- ili i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata, odabranih od RL. Poželjno, -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-LY'-M'-Ls"-RD' ili -N(Rb)C(0)-L<y>'-M'-Ls"-Rd'. Još poželjnije, -T-RD<*>je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: -C{0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls<m->Rd'. Veoma poželjno, -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-I_y'-N(Rb)C(0)-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(O)O-R0', pri čemu je LY' poželjno svaki nezavisno Ci-Cealkilen (npr., -CH2- ili
i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL.
Rc' je poželjno vodonik, a RD' je poželjno nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od RE. Još poželjnije, RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: Ci-Cealkila,C2-Csalkenila ili C2-C5alkinila, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkeniia, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkeni!a ili C2-C6haloalkinila.
RAje poželjno: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-Cealkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Cr C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, CrC6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6ha!oalkinila; ili - LA-0-Rs, -U-S-Rs, -U-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -La-N(RsRs'}, -La-S(0)Rs, -La-S02RS| -La-C{0)N(RsRs'), -La-N{Rs)C{0)Rs'- -La-N(Rs}C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs\-LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N<Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N<Rs'Rs"), -La-OS{0)-Rs, -La-OS{0)2-Rs, - La-S(0)2ORs, -La-S(0)ORs, -La-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs,, -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') ili -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', pri čemu je LAveza, CrCsalkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen.
Još poželjnije, RAje: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od. halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrCBalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C,-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila.
Veoma poželjno, RAje: halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili CrC6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano.
Ls, Ls' i Ls" poželjno su, svaki nezavisno odabrani u svakom pojavljivanju od veze; ili C-i-Cealkilena, C2-Cealkenilena ili C2-C6alktnilena.
A i B mogu biti isti ili različiti. Isto tako,L,i L2mogu biti isti ili različiti.
U jednom ostvarenju ovog aspekta, A i B su svaki nezavisno fenil, i svaki je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više RA; D je fenil, i nezavisno je opciono supstituisan sa jednim ili više RA, ili je supstituisan sa J i opciono je supstituisan sa jednim ili više RAlpri čemu J je: C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl, i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom ili 3- do 6-članim heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C1-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, C(0)ORsili N(RsRs), a J može, isto tako, biti opciono supstituisan sa jednim ili više RA; i Gije
a svaki G, i G2 je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više RA(npr., jedan ili više hloro ili bromo). Poželjno, Dje pri čemu su RM i RNkao što su prethodno definisani. Takođe, poželjno, D je
pri čemu su J i RNsu kao što su prethodno definisani. U i L2su svaki nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, L3 je veza, Ci-C6alkilen ili -C(O)-, a Lt, L2i L3su svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više RL. Poželjno, L,, L2i L3su veza. -T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0}-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-LY'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rr/, pri čemu je LY'
C,-C6alkilen (npr., -CH2-) i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od RL, a Ls" je poželjno veza. -T-RD' može, isto tako, bez ograničavanja, biti odabran od: -C(0)-LY'-l-S"-RD', -CPJ-Lv'-O-Ls'-Rd, -C(0)-Ly'-N{Rb}-I-s"-Rd' ili -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD<\>Poželjno, R2i RE, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA; Rg i Ru, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA.
U drugom ostvarenju ovog aspekta, A i B su svaki nezavisno fenil (npr.,
i svaki je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više RA(poželjno, A i B su svaki nezavisno supstituisani sa najmanje jednim halogenom, kao što je F). X je
pri čemu je X3N i direktno je vezan za -L3-D, a X je opciono supstituisan sa jednim ili više RAili RF. D je fenil, i supstituisan je sa J i opciono supstituisan sa jednim ili više RA. J je: C3-C6karbocikl, 3- do 6-člani heterocikl, 6- do 12-člani bicikl, 10- do 15-člani tricikl ili 13- do 15-člani karbocikl/heterocikl, a J je opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, J je supstituisan sa C3-C6karbociklom, 3- do 6-članim heterociklom, 6- do 12-članim biciklom ili 7- do 12-članim karbociklom/heterociklom, koji je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od (1) halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, -C(O)0Rsili -N(RSRS'), ili (2) trimetilsilila, -O-
Rs, -S-Rsili -C(0)Rs; a J može, isto tako, biti opciono supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je
pri čemu je J kao što je prethodno definisan. a svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik ili halo, kao što je F. Gije a svaki G, i G2 je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više RA(npr., jedan ili više hloro ili bromo). Lii U su svaki nezavisno veza ili CrC8alkilen, l_3 je veza, CrC6alkilen ili -C(O)-, a L1( L2i L3su svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više Rl- Poželjno, Li, L2 i L3su veza. - T-RD' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-LY'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd', pri čemu je LY' Ci-Csalkilen (npr., -CH2-) i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od RL, a Ls" je poželjno veza. -T-RD' može, isto tako, bez ograničenja, biti odabran od: -C(0)-Ly,-Ls"-Rd', -C(0)-Ly'-0-Ls"-Rd', -C(0)-Ly-N(Rb)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)S{0)2-Ls"-Rd' Poželjno, R2 i R5ludruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl (npr., koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA; R9i R12, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA
U drugom aspektu, ovde su izložena jedinjenja koja imaju Formulu lEi njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu:
X je 4- do 8-člani heterocikl, i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA;
U i L2su svaki nezavisno odabrani od veze ili Ct-Cealkilena, koji je nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više halo, hidroksi, -O-CrCealkila ili -O-C1-C6haloalkila;
L3je veza ili Ci-C6alkilen;
A i B su svaki nezavisno fenil, piridinil, tiazolil ili
pri čemu je Z1nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: O, S, NH ili CH2, Z3je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od N ili CH, a W\, W2i W3su svaki nezavisno odabrani u
svakom pojavljivanju od CH ili N; A i B su svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više RA.
D je C6-C10karbocikl ili 5- do 12-člani heterocikl, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više RM;
Yje-T-C(R,R2)N(R5)-T-RD;
Zje -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD;
Rije: vodonik, d-Cealkil, d-C6ha!oalkil ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki navedeni 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, CrC6alkila, d-C6haloalkila, -0-Ci-C6alkila ili -0-CrC6haloalkila;
R2i R5su svaki nezavisno; vodonik, CrC6alkil, d-C6haloalkil ili 3- do 6-Člani karbocikl ili heterocikl, pri Čemu je svaki navedeni 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, Ci-C6alkila, CrCehaloalkila, -0-C,-C6alkila ili -0-Ci-C6haloalkila; ili R2i R5, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više Ra(npr., 1, 2, 3 ili 4 RA);
R8 je: vodonik, CrC6alkil, d-C6haioalkil ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki navedeni 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, Ci-C6alkila, d-C6haloalkila, -0-CrC6alkila ili -0-d-C6haloalkila;
R9i R12su svaki nezavisno: vodonik, Ci-C6alkil, d-C6haloalkil ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki navedeni 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, Ci-C6alkila, CrCehaloalkila, -0-d-C6alkila ili -0-C,-C6haloalkila; ili R9i Ri2, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RA(npr., 1, 2, 3 ili 4 RA);
Tje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od veze ili -C(0)-Ls'-;
T je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: veze, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C{0)- ili 3- do 12-članog heterocikla, pri čemu je navedeni 3- do 12-člani heterocikl nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više RA;
RDje svaki nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od vodonika ili RA;
RAje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano ili -LS-RE;
RBi Re' su svaki nezavisno odabrani u svakom pojavljivanju od vodonika; ili Ci-C6alkila, koji je nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od halogena ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; pri čemu je svaki 3- do 6-Člani karbocikl ili heterocikl u RBili Rb' nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, C,-C6alkila, d-C6haloalkila,-0-d-C6alkila ili -0-d-C6haloalkila;
REje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: -0-Rs, -S-Rs, -C(0)RSl -OC(0)RSl-C{0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N{Rs)C(0)Rs',-N{Rs)C(0)N(Rs'Rs"), - N(Rs}S02Rs,1-S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs").-N(Rs)S{0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORSl-S(0)ORs, -OC(0)ORs,-N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S{0}-Rs', - S(0)N{RsRs'), -C{0)N(Rs)C(0)-Rs' ili =C(RSRS'); ili Ci-CBalkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-C12karbocikla ili 3- do 12-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C,-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkintla, d-Cehaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-Cshaloalkinila;
RLje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(O)0Rs, N(RsRs'),-S(0)Rs, -S02Rs, - C(0)N(RsRs') ili -N(Rs)C(0)Rs'; ili C3-Ci2karbocikla ili 3- do 12-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-Cehaloalkila,C2~C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila;
Lsje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od veze; ili d-C6a1kilena, C2-C6alkenilena ili C2-C6alkinilena, pri čemu je svaki nezavisno opciono supstituisan sa halogenom;
Ls' je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od veze: ili d-Cealkilena, C2-Csalkenilena ili C2-C6alkinilena, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više RL;
Rs, Rs' i Rs" su svaki nezavisno odabrani u svakom pojavljivanju od vodonika; d-Cealkila, C2-C6alkenila ili d-Cealkinila, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, -0-d-C6alkila, -O-d-Cahaloalkita, ili 3- do 12-članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 12-članog karbocikla ili heterocikla; pri čemu je svaki 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl u Rs, Rs' ili Rs" nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, C^Cealkila, C2-C6alkenila, C2-Csalkinila, C^Cehaloalkila, C2-C6haloalkeni!a ili C2-Cehaloalkinila;
RM je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od:
halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, SF5, N(RSR.'), -O-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OCfOjl^RsRs'h-CfOjRs, -0{O)ORs, - C{0)N(RsRs'), -N(Rs)C{0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S(0)Rs, -S02Rs, -S(0)N{RsRs'), -SRS, -Si(Rs)3ili -P{0){ORs)2;
CrC5alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, -N(RsRs'), -O-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RsRs'),-C(0)Rs, -C(0)ORs, -C^NtRsPs'), - N(Rs)C(0)Rs', -NfRsMOjORs'.-NfRsJSOzRs', -S(0)Rs, -S02Rs, -S(0)N(RsRs'), -SRsili - P(0)(ORs)2; ili
G2, pri čemu G2je C3-C12karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više Rg2, a svaki Rg2je nezavisno odabran od: halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, CrC6alkila, C2-C6aikenila, C2-C6alkinila, CrC6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkmila, -0-Rs, -C(0)ORS, -C{0)Rs, -N(RsRs') ili -L4-G3;
L4je: veza, CrCealkilen, C2-C6alkenilen, C2-C6alkinilen, -O-, -S-, -N(RB)-, -C{0)-, -S(0)2-, -S(O)-,
-O(0)0-, -OC(O)-, -O0(O)O-, -0(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(R8)0(O)O-, -OC(0)N(RB)-, - N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(Rb)-, -N(RB)C(0)N(R8')-, -N<Rb)S02N<Rb')- ili -
N(RB)S{0)N(RB>;
G3je C3-C]2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, i opciono je supstituisan sa jednim ili više RG3; i Rg3je svaki nezavisno, u svakom pojavljivanju, halogen, -CrC6alkil, -C(0)Ci-C6a(kil, -Cr C6haloalkil, -O-Ci-06alkil, -0-C,-Cshaloalkil, C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl.
Kao što je ovde prethodno opisano za jedinjenja sa Formulom lE, svaki A i B su fenil, piridinil, tiazolil ili pri čemu je Zinezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: O. S, NH ili CHZ, Z3 je nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od N ili CH, a Wi, W2i W3su svaki nezavisno odabrani u svakom pojavljivanju od CH ili N; A i B su svaki nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više RA.
Poželjno, A je odabran od fenila (npr.,
i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, B je odabran od fenila (npr., i opciono je supstituisan sa jednim ili više RA. Veoma poželjno, i A i B su fenil (npr., oba, A i B, su ili A je ili A je ili A je
pri čemu je svaki A i B nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više Ra.
U određenim ostvarenjima ovog aspekta, A i B su supstituisani sa jednim ili više RA, pri čemu je svaki RAnezavisno odabran od halogena (npr., fluoro, hloro), Ls-Re(pri čemu je Lsveza, a REje -C,-Csalkil (npr., metil), -ORs (npr., -0-Ci-Cealkil, -OCH3) ili -CrCsalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., -CF3))rili Ls-Re (pri čemu je Ls Cr C6alkilen, a RE je -O-Rs (npr., -Ci-CBalkil-0-Ci-C6alkil, -CH20CH3)). Na primer, u određenim ostvarenjima, A je
a B je kao što je ovde prethodno definisan. U drugim određenim ostvarenjima, B je a A je kao što je ovde prethodno definisano. U nekim drugim ostvarenjima, A je Kao što je ovde prethodno opisano za jedinjenja sa Formulom lE, D je Ce-C-iokarbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više Rm Poželjno, D je C6-Ci0aril (npr., fenil, naftil, indanil) ili 5- do 10-člani heteroaril (piridinil, tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, benzo[d][1,3]dioksol-5-il), i D je supstituisan sa jednim ili više Rm Na primer, u određenim ostvarenjima, D je poželjno fenil, supstituisan sa jednim ili više RM, pri čemu je svaki RMnezavisno halogen (npr., fluoro, hloro, bromo); Ci-CealkiI (npr, terc-butil); Ci-CealkiI, supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., CF3); -0-Rs, kao što je -0-Ci-C6alkil (npr., -OCH2CH3); ili -0-C,-C6alkil, koji je supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više halogena (npr., -O-CF3, -0-CH2CHF2) ili -0-Ci-C6alkil (npr, -0-CH2CH2OCH3); -0-Rs(npr, -0-Ci-C6alkil, kao što je -0-CH2), supstituisan sa 3- do 12-članim heterociklom (npr, 3-etiloksetan-3-il, 1,3-dioksolan-4-il); -0-Rs, pri čemu je Rsopciono supstituisani 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl (npr., ciklopentil, cikloheksil, fenil, 1,3-dioksan-5-il); -N(Rs)C(0)Rs', pri čemu su Rsi Rs' svaki nezavisno d-Cealkil (npr., -N(t-Bu)C(0)Me); SF5; -S02Rs, pri čemu je RsCi-C6alkil (npr, -S02Me); ili C3-C12karbocikl (npr., ciklopropil, cikloheksil, fenil). U određenim ostvarenjima ovog aspekta, D je poželjno fenil ili piridil i supstituisan je sa jednim ili više RMpri čemu je jedan RMG2 U određenim ostvarenjima u kojima je D fenil ili piridil, Dje supstituisan sa G2, G2je 3- do 12-člani heterocikl (npr., piridinil, piperidinil. pirolidinil. azetidinil, oksazolil) i opciono je supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., fluoro, hloro), hidroksi, okso, cijano, d-C6aikila (npr., metil), C2-Cealkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6rtaloalkila (npr., CF3), C2-C6haloalkenila, C2-Cshaloalkinila, -0-d-C6alki!a (npr., -0-CH3), -C(0)ORs(npr, - C(0)OCH3), -C(0)Rs(npr., -C(0)CH3) ili -N(RSRS'); a Dje, dalje, opciono supstituisan sa jednim ili više RMpri čemu je RMhalogen (npr., fluoro, hloro), d-C6alkil (npr, metil), d-C6haloalkil (npr., CF3) ili -0-d-C6alkil (npr., -0-CH3). U određenim drugim ostvarenjima, D je fenil ili piridil, a G2je, na primer, monociklični 3-8 člani karbocikl ili monociklični 4-8 člani heterocikl supstituisan sa L4-G3i opciono supstituisan sa jednim ili više RG2pri čemu su L4, G3i Rg2kao što su ovde definisani. Uje, na primer, veza, d-C6alkilen (npr., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, itd ), -O- ili -S(0)2-. G3je, na primer, C3-d2karbocikl, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RG3. Rgzi Rg3su svaki nezavisno u svakom pojavljivanju halogen, - C(0)d-C6alkil, -d-C6alkil, -d-C6haloalkil, -0-d-C6alkil ili-Od-C6haloalkil U određenim ostvarenjima, G2je pri čemu je monociklični 4-8 člani heterocikl koji sadrži azot (npr., azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil), koji je vezan za matični molekulski deo preko atoma azota i supstituisan je sa jednim ili više L4-G3i opciono je supstituisan sa jednim ili više RG2. Tako, u određenim ostvarenjima u kojima je L4veza, G2je je opciono supstituisan sa RG2a G3je opciono supstituisan sa RG3- Tako, može biti, na primer, 3-fenilazetidin-1-il, 3-fenilpirolidin-1-il, 4-fenilpiperazin-1-il, 4-fenilpiperidin-1-il, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il, 4,4-difenilpiperidin-1-il, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1-il, 4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il ili 3-fenilpiperiđin-1-il, pri čemu D može biti dalje opciono supstituisan sa jednim ili više RM{npr., fluoro, hloro, metil, metoksi). U izvesnim drugim ostvarenjima ovog aspekta, L4 je: Ci-C6aikilen, -0- ili -S(0)2-, a G2 je je kao što je prethodno definisan i opciono je supstituisan sa Rg2a G3je kao što je prethodno definisan i opciono je supstituisan sa RG3- Stoga,
može biti, na primer, 4-tozilpiperazin-1-il, 4-fenoksipiperidin-1-il, 3-fenoksipirolidin-1-il, 4-benzilpiperidin-1-il, 4-fenetilpiperidin-1-il ili 3-fenilpropil)piperidin-1-il.
U određenim drugim ostvarenjima ovog aspekta, D je fenil ili piridil, D je supstituisan sa G2, a G2je spiro, premošteni ili spojeni biciklični karbocikl ili heterocikl, koji je opciono supstituisan sa U-G3 i jednim ili više RG2lpri čemu je D opciono supstituisan sa jednim ili više Rm, a RM, L4, G3 i RG2su kao što su ovde definisani. U određenim ostvarenjima, G2 je je spiro, premošteni ili spojeni biciklični hetericikl koji sadrži azot (npr., 3-azabicikIo[3,2,0]hept-3-il, 2-azabiciklo[2.2.2jokt-2-il. 6-azaspiro[2.5]okt-6-il, oktahidro-2H-izoindol-2-il, 3-azaspiro[5.5]undec-3-il, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il), koji je na matični molekulski deo priključen preko atoma azota i opciono je supstituisan sa G3i jednim ili više RG2. Tako, G2je: 3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il, 2-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il, 6-azaspiro[2 5]okt-6-il, oktahidro-2H-izoindol-2-il, 3-azaspiro[5.5]undec-3-il, 1,3-dihidro-2H-izoindoi-2-il ili 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il, U je veza, a D je opciono supstituisan sa jednim ili više RM(npr., fluoro, hloro, metil, metoksi).
U određenim ostvarenjima ovog aspekta, D je
pri čemu je RMkao što je prethodno definisan u vezi sa Formulom le, a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM. Na primer, kada je D
RMmože biti: fluoro, hloro, terc-butil, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloksetan-3-il), -0-CH2-(1,3-dioksolan-4-il), -O-ciklopentil, -O-cikloheksil, -O-fenil, -O-(1,3-dioksan-5-il), ciklopropil, cikloheksil, fenil, SF5, -S02Me ili -N(t-Bu)C(0)Me, a D može biti opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM, odabranih iz grupe, koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hloro) i Ci-C6a!kil (npr., metil).
U određenim ostvarenjima, Dje
pri čemu je RM: fluoro, hloro, terc-butil, -0-CH2CH3, -O-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, SF5, -S02Me ili -N(t-Bu)C(0)Me, a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM, odabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hloro) i d-Cgalkil (npr., metil).
U određenim ostvarenjima, Dje
pri čemu RMje: ciklopropil, cikloheksil ili fenil, a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM, odabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hioro) i d-C6aikil (npr., metil).
U određenim ostvarenjima, D je
pri čemu RMje: -0-CH2-(3-eti!oksetan-3-il), -0-CH2-(1,3-dioksolan-4-il), -O-ciklopentil, -O-cikloheksil, -O-fenil ili -0-(1,3-dioksan-5-il), a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM, odabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hloro) i Ci-CEalkil (npr., metil).
U određenim ostvarenjima, Dje
pri čemu G2je: piridinil (npr., piriđin-2-il), piperidin-1-il, 4,4-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 2,6-dimetilpiperidin-1 -il, 4-(propan-2-il)piperidin-1-il, 4-fluoropiperidin-1-i!, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4-{trifluorometil)piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 4-terc-butilpiperidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3t3-dimetilazetidin-1-il ili oksazolil (npr., 1,3-oksazol-2-il), a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM, odabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hloro) i Ci-C6alkil {npr., metil).
U drugom ostvarenju ovog aspekta, D je
pri čemu d je: N, C-H ili C-RM; G2je je monociklični 4-8 člani heterocikl koji sadrži azot (npr., azetidinil, pirolidinil, piperidinil), koji je na matični molekulski deo vezan preko atoma azota, supstituisan je sa U-G3 i opciono je supstituisan sa jednim ili više RG2; Uje: veza, CrC6alkilen, -O- ili -S(0)2-; G3 je: aril (npr., fenil), cikloalkil (npr., cikloheksil) ili heterocikl (npr., tienil), pri čemu je svaki G3opciono supstituisan sa jednim ili više RG3; Rg2i Rg3u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno: halogen, -C(0)Ci-Csalkil, -Ci-C6alkil, -Ci-C6haloalkil, -O-C^Cealkil ili -0-CrC6haloalkil; g je: 0, 1,2 ili 3; i RMje kao što je prethodno definisan u vezi sa Formulom lE. U jednoj grupi jedinjenja u skladu sa ovim ostvarenjem, Dje pri čemu G3 je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva RG3; g je: 0, 1 ili 2; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi i a RG3su kao što su prethodno definisani. U daljoj podgrupi jedinjenja ovog ostvarenja, D je pri čemu: G3je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva RG3; Rmije svaki nezavisno vodonik, fluoro, hloro ili metil; a RG2 je opcioni supstituent kao što je ovde opisan. U drugoj grupi jedinjenja u skladu sa ovim ostvarenjem, D je pri čemu L4je C:- Cs alkilen, -O- ili -S(0)2-; G3je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva RG3; g je: 0, 1 ili 2; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; i
a RG3su kao što su prethodno definisani.
U jednom drugom ostvarenju ovog aspekta, D je
pričemu d je: N, C-H ili C-RM; G2je je spiro, premošteni ili spojeni biciklični heterocikl koji sadrži azot, (npr., 3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il, 2-azabiciklo[2.2 2]okt-2-il, 6-azaspiro[2.5]okt-6-il. oktahidro-2H-izoindol-2-il, 3-azaspiro[5.5]undec-3-il, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5jdec-8-il), i koji je vezan za matični molekulski deo preko atoma azota, i opciono supstituisan sa L4-G3i sa jednim ili više RG2, L4je: veza, Ci-C6alkilen, -O- ili -S(0)2-, G3je: aril (npr., fenii), cikloalkil (npr., cikloheksil) ili heterocikl (npr.,, tienil), pri čemu je svaki G3opciono supstituisan sa jednim ili više Rc3i R<g>2i Rg3su u svakom pojavljivanju svaki nezavisno halogen,-C(0)CrC6alkil, -Ct-C6alkil, - Ci-C6haloalkil, -0-C,-Csalki! ili -0-C,-C6haloalkil; g je: 0, 1, 2 ili 3; a RM je kao što je prethodno definisan u vezi sa Formulom IeU jednoj grupi jedinjenja u skladu sa ovim ostvarenjem, D je pri čemu g je: 0, 1 ili 2; RMje svaki nezavisno fluoro. hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi: a je kao što je prethodno definisan. U daljoj podg rupi jedinjenja Dje pri čemu RMije svaki nezavisno: vodonik, fluoro, hloro ili metil, a
je kao stoje prethodno definisan (npr., 3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il, oktahidro-2H-izoindol-2-il, 2-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il, 6-azaspiro[2.5]okt-6-il, 3-azaspiro[5.5]undec-3-il, 1,3-dšhidro-2H-izoindol-2-il, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il).
U jednom drugom ostvarenju ovog aspekta, D je
je monociklični 4-8 člani heterocikl koji sadrži azot (npr, azetidinil, pirolidinil, piperidinil) i koji je supstituisan sa jednim ili više RG2. pri čemu je RG2u svakom pojavljivanju svaki nezavisno halogen, -C(0)CrC6alkil, -Ci-Csalkil, -Ci-C6haloalkil, -0-C,-Csalkil ili -O-Ci-Cehaloalkil; a RMje svaki nezavisno: halogen, -CrCsalkil, -Ci-C6haloalkil, -0-C5-C6alkil ili -0-Ci-C6haloalkil.
U jednoj grupi jedinjenja u skladu sa ovim ostvarenjem,
je: azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, koji je supstituisan sa jednim ili dva RG2, pri čemu je RG2u svakom pojavljivanju svaki nezavisno: metil, etil, izopropil, terc-butil, fluoro, hloro ili trifluorometil; a RM je svaki nezavisno fluoro, hloro ili metil. Na primer,
je 4,4-dimetilpiperidin-l-il, 4,4-difIuoropiperidin-l-il, 2,6-dimetilpiperidin-1-il, 4-(propan-2-il)piperidin-1-il, 4-fluoropiperidirt-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-l-il, 4-(trifluorometil)piperidin-1-il. 4-metilpiperidin-1-il, 4-terc-butilpiperidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il ili 3,3-đimetilazetidin-1-il.
Za jedinjenja sa Formulom lE
vezivanje X za preostali deo molekula može biti pogodno prikazano posredstvom skraćene strukturne Formula X', u kojoj grupe vezane za X zadržavaju istu relativnu prostornu orijentaciju, kao što je slikovito prikazano u Formuli lE. Podrazumeva se da će u sledečim prikazima varijabilne grupe X, supstituenti X zadržati iste relativne položaje i orijentaciju kao u Formuli lEi Formuli X'.
Jedinjenja sa Formulom Ieobuhvataju ona jedinjenja u kojima je varijabilni X odabran iz grupe koju sačinjavaju: X-1, X-2, X-3 i X-4, pri čemu X-1, X-2, X-3 i X-4 zadržavaju istu orijentaciju kao struktura X' u odnosu na ostatak molekula; pri čemu prisustvo ~ u X-1, X-2 i X-3 predstavlja jednostruke ili dvostruke veze, X, je Ci-C2alkilen ili C2alkenilen, X2 i X3su svaki d-C2alkilen ili C2alkenilen, a X4 je C1-C2alkilen
U skladu sa prethodnim opisom, u određenim ostvarenjima ovog aspekta, X je pirolil i vezan je za ostatak molekula kao stoje prikazano u Formuli XA:
U određenim ostvarenjima, X je pirolidinil i vezan je za ostatak molekula kao što je prikazano u Formuli XB:
Ostvarenja u skladu sa Formulom XBmogu postojati u cis (XBi) ili trans (XB2) oblicima:
Hiralni atomi ugljenika u XB, XB1i XB2mogu imati ili (R) ili (S) apsolutnu stereohemiju
U jednom drugom ostvarenju ovog aspekta, X je pirolil i vezan je za ostatak molekula kao što je prikazano u Formulama XCiili XC2:
U određenim ostvarenjima, X je pirolidinil i vezan je za ostatak molekula kao što je prikazano u Formulama XĐi ili XD2:
Ostvarenja u skladu sa Formulama Xm ili XD2mogu postojati u cis ili trans oblicima, a hiralni atomi ugljenika u XDii XD2mogu imati ili (R) ili (S) apsolutnu stereohemiju. U određenim ostvarenjima, X je azetidinil i vezan je za ostatak molekula kao što je prikazano u Formulama XEiili XE2:
Hiralni atomi ugljenika u XEii XE2mogu nezavisno imati ili (R) ili (S) apsolutnu stereohemiju.
U određenim poželjnim ostvarenjima ovog aspekta, X je: XA, XBlXB-i, XB2, XC1ili XC2, a svaki od U, L2i L3 je veza. U određenim drugim ostvarenjima, Xje:Xm, Xq2, XEiili XE2, a svaki od Li, L2 i L3je veza. U drugom ostvarenju, X je XE1, svaki od Lii L2je metilen (t.j., -CH2), a L3je veza.
U jedinjenjima sa Formulom lE, Y je -T'-C(RiR2)N{Rs)-T-RD, a Z je -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD; pri čemu T', Ri, R2, R5, Ra, Rg, R12, T i RDsu kao što su ovde definisani.
Poželjno, R1, R2, R5, Ra, R<g>i R12su svaki nezavisno vodonik; C,-C6alkil; ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od halogena ili CrCsalkila; pri čemu R2i R5, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, opciono obrazuju 3- do 12-člani heterocikl, koji je supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 RA, a R9i R12udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, opciono obrazuju 3- do 12-člani heterocikl, koji je supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 RA, pri čemu je RAkao što je ovde definisan.
U određenim ostvarenjima ovog aspekta, R1je vodonik, a R2i R5, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 3- do 12-člani heterocikl (npr,
koji je supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 RA, pri čemu je RAhalogen (npr., fluoro, hloro); cijano; Ls-Re, pri čemu je Ls jednostruka veza, a REje Ci-C6alkil (npr., metil, etil), -O-CrCgalkil (npr., metoksi) ili -0-Ci-C6haloalkil (npr., trifluorometoksi); ili LS-RE, pri čemu je Lsdvostruka veza, a REje =C(RSRS') (npr., U poželjnom ostvarenju R2i Rs, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju pirolidinski prsten (t.j., supstituisan sa 0 ili 1 RA, pri čemu RAje: fluoro, metoksi, metil, etil ili cijano. U drugom poželjnom ostvarenju, R2i R5, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju pirolidinski prsten (t.j.,
U izvesnim drugim ostvarenjima ovog aspekta, R8je vodonik, a Rsi R12, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl (npr..
supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 RA, pri čemu RA je halogen (npr., fluoro, hloro); cijano; LS-RE, pri čemu je Lsjednostruka veza, a REje Ci-C6alkil (npr., metil, etil), -O-CrCsalkil (npr., metoksi) ili - O-CrCshaloalkil (npr., trifluorometoksi); ili LS-REpri čemu je Lsdvostruka veza, a REje =C(RsRs') (npr., U poželjnom ostvarenju, R9i R12, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju pirolidinski prsten (t.j., supstituisan sa 0 ili 1 RA, pri čemu je RAfluoro, metoksi, metil, etil ili cijano. U drugom poželjnom ostvarenju, R9i Ri2, udruženi zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju pirolidinski prsten (t.j.,
Kao što je ovde korišćen, hiralni ugljenik u bilo kojim prstenovima, obrazovanim udruživanjem R2i R5ili R9i R«, može posedovati ili (R) ili (S) stereohemiju. Prsten pirolidina (t-J-,
obrazovan od R2i R5 ili Rg i R12poželjno poseduje (S) stereohemiju (t.j., U ovom aspektu,Tje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju od: veze, - C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)- ili 3- do 12-članog heterocikla, pri čemu je navedeni 3- do 12-člani heterocikl svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više RA, a RAi Rbsu kao što su ovde opisani. Određenije, kada je T' -C(0)N(RB)-, Rbmože biti vodonik (t.j., T'je -C(0)N(H)-). U određenim ostvarenjima, T'je imidazolil (t.j., opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više RA, pri čemu je RA halogen (npr., fluoro, hloro), CrC6alkil (npr., metil, etil) ili Ci-C6haloalkil (npr., trifluorometil) U određenim ostvarenjima, T'je imidazolil (t.j.,
Ovaj aspekt razmatra pojedine kombinacije A sa Y i B sa Z. Ne-ograničavajući primeri poželjnog Y, kada je A C5-C6karbocikl (npr., fenil) ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., piridinil ili tiazolil) i poželjnog Z, kada je B C5-C6karbocikl (npr., fenil) ili 5- do 6-člani heterocikl (npr., piridinil ili tiazolil) uključuju:
pri čemu su T i Rdkao što su ovde definisani. U određenim ostvarenjima ovog aspekta, A je opciono supstituisan sa jednim ili više RAkao što su ovde opisani, ili Y-A je a ne-ograničavajući primeri poželjnog Y, kada je T' veza, obuhvataju: pri čemu su T i RDkao što su ovde definisani. U određenim ostvarenjima ovog aspekta, B je opciono supstituisan sa jednim ili više RAkao što su ovde opisani, ili B-Z je a ne-ograničavajući primeri poželjnog Z, kada je T' veza, uključuju:
pri čemu su T i RDkao što su ovde definisani.
T je u svakom pojavljivanju nezavisno veza ili -C(0)-Ls'-, pri čemu je Ls' kao Što je ovde definisan. Ls' obuhvata, ali se istima ne ograničava,
pri čemu je Ls' opciono supstituisan sa jednim ili više RL; a RLje supstituent, kao što je, bez ograničavanja na njih, karbocikl (npr., cikloheksil, ciklopentil, ciklobutil, ciklopropil, fenil), metoksi, iii heterocikl (npr., tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil).
RDje vodonik ili RA, pri čemu je RAkao što je ovde definisan. Tako RDuključuje, ali ne ograničavajući se njima, RA, pri čemu je RALS-RE, a Lsi REsu kao što su ovde definisani. Sledstveno tome, RDobuhvata, ali se njima ne ograničava, LS-RE, pri čemu je Lsveza, a RE je: - N(R5Rs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"). -N(Rs)S02Rs\ -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), - N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)C(0)ORs' ili -N(Rs)S(0)-Rs"; ili C3-C,2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: halogena, hidroksi, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila ili Ci-C6haloalkila.
U jednom ostvarenju ovog aspekta, RDje LS-RE, pri čemu je Lsveza, a REje - N(Rs)C(O)0Rs' ili 3- do 12-člani heterocikl (npr., pirolidin, piperidin, azepanil), pri čemu su Rsi Rs' kao što su ovde definisani Na primer, RDje poželjno Ls-Repri Čemu je Lsveza, a REje - N(H)C(0)OMe.
Sledstveno tome, u skladu sa prethodnim opisom, T-RDuključuje, ali bez ograničavanja na njih:
T-R0može, isto tako, da uključi određene stereohemijske konfiguracije; tako T-RDobuhvata, ali ne ograničavajući se istima:
itd..
U skladu sa ovim aspektom, ne-ograničavajući primeri poželjnog Y, kada je A C5-C6karbocikl (npr., fenil) ili 5-do 6-člani heterocikl (npr., piridinil ili tiazolil) i poželjnog Z kada je B C5-C6karbocikl (npr., fenil) ili 5- do 6-člani heterocikl (npr,, piridinil ili tiazolil) uključuju:
Ne-ograničavajući primeri poželjnog Y kada je A
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RAkao što je ovde opisan, a Y-A je uključuju: Ne-ograničavajući primeri poželjnog Z gde je B opciono supstituisan sa jednim ili više RAkao što je ovde opisan, a B-Z je
U jednom drugom aspektu, ovde su izložena jedinjenja sa Formulom IF i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
pri čemu:
Xje
pri čemu je X opciono supstituisan sa jednim ili više RA
A je
pri čemu je A opciono supstituisan sa jednim ili više RA;
Bje
pri čemu je B opciono supstituisan sa jednim ili više RA; i
Y, Z, RAi D su kao što su ovde prethodno opisani (npr., Y, Z, RAi D kao što su opisani za Formulu I, lA, lB, lc, taili 'e, poželjno kao što su opisani za Formulu lE).
U jednom ostvarenju ovog aspekta, X je
pri čemu je A opciono supstituisan sa jednim ili više RA; B je pri čemu je B opciono supstituisan sa jednim ili više RA; Y je Zje a D, RA, T i R0 su kao što su ovde prethodno definisani (npr., kao što su opisani za Formulu I, U, Ib. Ic, b ili Ie, poželjno kao što su opisani za Formulu lE). U drugom ostvarenju u skladu sa ovim aspektom, A ili B su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od RA, pri čemu je RAsvaki nezavisno halogen (npr., fluoro, hloro); Ls-Repri čemu je Ls jednostruka veza, a Re je -d-C6alkil (npr., metil), -0-Rs(npr., -O-Cr C6alkil, -OCH3) ili -Ci-Csalkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., -CF3); ili Ls-Re, pri čemu je LsCrC6alkilen, a REje -0-Rs(npr, -CrCealkil-O-CrCgalkil, -CH2OCH3). Ovo ostvarenje uključuje jedinjenja gde su i A i B supstituisani sa jednim RA; jedinjenja gde su i A i B supstituisani sa nula RA; jedinjenja u kojima je A supstituisan sa jednim RA, a B je supstituisan sa nula RA; i jedinjenja gde je A supstituisan sa nula RA, a B je supstituisan sa jednim RA. Poželjno, A je ili A je i Bje
U daljem ostvarenju ovog aspekta, T-RDje nezavisno odabran u svakom pojavljivanju iz grupe koju sačinjavaju: pri čemu su jedinjenja koja imaju (S) stereohemiju (npr.,
poželjna, i pri čemu je D kao što je ovde prethodno definisan.
U drugom ostvarenju, ovaj aspekt opisuje jedinjenje sa Formulom lFi njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
Xje pri čemu je A opciono supstituisan sa jednim ili više RA; B je pri čemu je B opciono supstituisan sa jednim ili više RA; Y je Zje a D, RAlT i RDsu kao što su ovde prethodno definisani. Posebna podgrupa u skladu sa ovim ostvarenjem uključuje jedinjenja u kojima je A Zje
a D je kao što je ovde prethodno definisan.
U jednom drugom ostvarenju, ovaj aspekt prikazuje jedinjenja sa Formulom lFi njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: X je
A i B su svaki Y i Z su svaki nezavisno a D, T i RDsu kao što su ovde prethodno definisani. Posebna podgrupa u skladu sa ovim ostvarenjem uključuje jedinjenja u kojima je T-R0svaki nezavisno odabran od:
a D je kao što je ovde prethodno definisan.
U skladu sa svakim od prethodnih ostvarenja i opisom ovog aspekta Formule lFsu grupe i podgrupe jedinjenja koje poseduju određene vrednosti za D. U svako od prethodnih ostvarenja uključene su grupe i podgrupu sa sledećim pojedinim vrednostima za D: U određenim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom iFi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je pri čemu je RM: fluoro, hloro, terc-butil, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, -0-CH2-(3-etiloksetan-3-il), -0-CH2-(1,3-dioksolan-4-il), -O-ciklopentil, -O-cikloheksil, -O-fenil, -0-(1,3-dioksan-5-il), ciklopropil, cikloheksil, fenil, SF5, -S02Me ili -N(t-Bu)C(0)Me, a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM, koji su odabrani iz grupe, koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hloro) ili C^Cealkil (npr., metil). U ostalim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom lFi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je
pri čemu je G2: piridinil (npr., piridin-2-il), piperidin-1-il, 4,4-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 2,6-dimetilpiperidin-1-il. 4-(propan-2-il)piperidin-1-il, 4-fluoropiperidin-1-il,
3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4-(trifluorometil)piperidin-1-il. 4-metilpiperidin-1-il, 4-terc-butilpiperidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3,3-dimetilazetidin-1-il ili oksazolil (npr., 1,3-oksazol-2-il), a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM, odabranih iz grupe koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hloro) ili C^Cealkil (npr., metil). Određenije, u skladu sa ovim grupama su jedinjenja u kojima je D
G2 je: piperidin-1-il, 4,4-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 2,6-dimetilpiperidin-1-il, 4-(propan-2-il)piperidin-1-il, 4-fluoropiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il. 4-(trifluorometi!) piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 4-terc-butilpiperidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il ili 3.3-dimetilazetidin-1-il; i RMi je svaki nezavisno: vodonik, fluoro, hloro ili metil.
U ostalim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom lFi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je
pri čemu G, je: N, C-H ili C-RM; G2je RM i g su kao što su ovde prethodno definisani. Određenije, u skladu sa ovim grupama, RMje svaki nezavisno: fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; g je: 0, 1 ili 2; i je kao što je ovde prethodno definisan. U daljim podgrupama, L4je veza; G2je RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; i g je: 0, 1 ili 2. U pojedinim podgrupama, je: 3-fenilazetidin-1-il, 3-fenilpirolidin-1-il, 4-fenilpiperazin-1-il, 4-fenilpiperidin-1-il, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il, 4,4-d tfenilpiperidin-1-il, 4-acetil-4-feni!piperidin-1-il, 4-(4-metoksifenil) piperidin-1-il, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il ili 3-fenilpiperiđin-l-M; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a g je: 0, 1 ili 2. U drugim podgrupama, L4je CrC5 alkilen, -O- ili -S(0)2; G2je RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a g je: 0, 1 ili 2. U pojedinim podgrupama, je: 4-tozilpiperazin-1-il, 4-fenoksipiperidin-1-il, 3-fenoksipirolidin-1-il, 4-benzilpiperidin-1-il, 4-fenetilpiperidin-1-il ili 3-fenilpropil)piperidin-1-il; RMje svaki nezavisno fluoro. hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a g je: 0, 1 ili 2. U daljim podgrupama jedinjenja, D je pri čemu G3je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili dva RG3;9je: 0, 1 ili 2; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; i
i RG3su kao što su prethodno definisani.
U drugim grupama jedinjenja Dje
pri čemu L4je: Ci-Cealkilen, -O- ili -S{0)2-; G3 je fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva RG3,' g je: 0, 1 ili 2; Ruje svaki nezavisno: fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a i RG3su kao što su prethodno definisani. U daljim podgrupama jedinjenja D je
pri čemu G3je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva Rgskako su ovde prethodno definisani; RM1je svaki nezavisno: vodonik, fluoro, hloro ili metil; a RG2je opcioni supstituent, kao što je prethodno opisan, koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju: -C(0)CrC6alkil, -Ci-C6alkil, -Ci-C6haloalkil, -0-CrC6alkil i -0-Ci-C6haloalkil.
U drugim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom IF i prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je
pri čemu je d N, C-H ili C-RM; G2je Rmi g su kao što su ovde prethodno definisani. Određenije, u skladu sa ovim podgrupama, RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; g je: 0. 1 ili 2; je: 3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il, 2-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il, 6-azaspiro[2.5]okt-6-il, oktahidro-2H-izoindol-2-il, 3-azaspiro[5.5]undec-3-il, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il ili 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il. U daljim podgrupama jedinjenja, Dje pri čemu je g 0, 1 ili 2; RMje svaki nezavisno: fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a je kao što je prethodno definisan. U daljim podgrupama jedinjenja D je pri čemu Rmije svaki nezavisno: vodonik, fluoro, hloro ili metil, a
je kao stoje prethodno definisan (npr., 3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il, oktahidro-2H-izoindoI-2-il, 2-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il, 6-azaspiro[2.5]okt-6-il, 3-azaspiro[5.5]undec-3-il, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)
U ostalim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom lFi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je
je monociklični 4-8 člani heterocikl koji sadrži azot (npr., azetidinil, pirolidinil, piperidinil), i koji je supstituisan sa jednim ili više RG2 pri čemu je RG2u svakom pojavljivanju svaki nezavisno halogen, -C(0)d-Csalkil, -d-C6alkil, -d-C6haloalkiL -0-d-C6alkil ili -0-d-Cehaloalkil; a RMje svaki nezavisno halogen, -d-C6alkil, -C,-C6haloalkil, -0-d-C6alkil ili -0-Ci-Cshaloalkil. U svakoj grupi jedinjenja u skladu sa prethodnim ostvarenjima. je; azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, supstituisan sa jednim ili dva Rg2, pri čemu je svaki RG2u svakom pojavljivanju; metil, etil, izopropil, terc-butil, fluoro, hloro ili trifluorometil; a RMje svaki nezavisno fluoro, hloro ili metil. Na primer, je: 4,4-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 2,6-dimetilpiperidin-1-il, 4-(propan-2-il)piperidin-1-il, 4-fluoropiperidin-1-il, 3,5-dimetitpiperidin-1-il, 4-(trifluorometil)piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 4-terc-butilpiperidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il ili 3,3-dimetilazetidin-1-il. U jednom drugom aspektu, ovde su izložena jedinjenja sa Formulom lGi njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu:
X je
pri čemu je X opciono supstituisan sa jednim ili više RA
A je
pri čemu je A opciono supstituisan sa jednim ili više RA;
B je
pri čemu je B opciono supstituisan sa jednim ili više RA; i
Y, Z, RAi D su kao što su ovde prethodno opisani (npr., kao što je opisano za Formulu I, lA, ls, lc, Id, Ie ili If, poželjno kao što je opisano za Formulu lE).
U jednom ostvarenju, ovaj aspekt prikazuje jedinjenja sa Formulom lGi njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: Xje
pri čemu je A opciono supstituisan sa jednim RA; B je pri čemu je B opciono supstituisan sa jednim RA; RAje halogen (npr., fluoro, hloro); Ls-Repri čemu je Lsjednostruka veza, a REje -d-Cfialkil (npr., metil), -0-Rs(npr., -0-d-C6alkil, -OCH3) ili -Ci-C6alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., -CF3); ili LS-REpri Čemu je LsCi-CBalkilen, a REje -0-Rs(npr., -d-C6alkil-0-d-C6alkil, -CH2OCH3); Y i Z su svaki nezavisno i D je kao što je ovde prethodno definisano. U drugom ostvarenju, ovaj aspekt ističe jedinjenja Formule lGi njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde X je pri čemu je A eventualno supstituisano sa jednim RA; B je pri čemu je B eventualno supstituisano sa jednim RA; Raje halogen {npr., fluoro, hloro); LS-REgde je L5jednostruka veza i REje -Ci-C6alkil (npr., metil), -0-Rs{npr., -0-Ci-C6alktl, -OCH3), ili -C^Cealkil eventualno supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., -CF3); ili LS-REgde je LsCrC6a!kilen i REje -0-Rs(npr., -CrC6aIkil-0-Ci-C6alkil, -CHzOCH3); Y i Z su svaki nezavisno pri čemu jedinjenja koja imaju (S) stereohemiju (npr.,
naročito razmatraju; i D je kao što je ovde prethodno definisano. Ova podgrupa obuhvata jedinjenja u kojima su oba, i A i B supstituisana sa jednim RA; jedinjenja u kojima i A i B oba nisu
supstituisana sa RA; jedinjenja u kojima je A supstituisano sa jednim RAi B nije supstituisano sa RA; i jedinjenja u kojima A nije supstituisano sa RAdok je B supstituisano sa jednim RA. Posebno, prema ovoj podgrupi obuhvaćena su i jedinjenja u kojima A je
ili A je i Bje
U skiadu sa svakim od prethodnih ostvarenja i opisom ovog aspekta Formule lGsu grupe i podgrupe jedinjenja koje poseduju određene vrednosti za D. U svako od prethodnih ostvarenja uključene su grupe i podgrupe jedinjenja sa sledećim pojedinim vrednostima za D: Grupe jedinjenja u skladu sa ovim aspektom uključuju jedinjenja u kojima je D Ca-Ct0aril (npr., fenil, naftil, indanil} ili 5- do 10-člani heteroaril (piridinil, tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, benzo[d][1,3]dioksol-5-il), i D je supstituisan sa jednim ili više RM. Pojedine podgrupe u skladu sa ovim aspektom i ovim ostvarenjima uključuju jedinjenja u kojima je RMhalogen (npr., fluoro, hloro, bromo); C,-CBalkil (npr., terc-butil); CrCsalkil supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., CF3); -O-C1-Csalkil (npr., -OCH2CH3); -0-Ci-C6aIkil supstituisan u svakom pojavljivanju sa jednim ili više halogena (npr., -0-CF3, -0-CH2CHF2) ili -O-CrCealkil (-0-CH2CH2OCH3); -0-CrC6alkil (npr, -0-CH2) supstituisan sa opciono supstituisanim 3- do 12-članim heterociklom (npr., 3-etiloksetan-3-il, 1,3-dioksolan-4-il); -0-Rs, pri čemu je Rsopciono supstituisani 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl (npr., ciklopentil, cikloheksil, fenil, 1,3-dioksan-5-il); -N(Rs}C(0)Rs', pri čemu su Rsi Rs' svaki nezavisno C^Cealkil (npr., -N(t-Bu)C(0}Me}; SF5; -S02Rspri čemu je RsCi-C6alkil (npr., -S02Me); ili C3-C12karbocikl (npr., ciklopropil, cikloheksil, fenil}. Ostale podgrupe u skladu sa ovim ostvarenjem uključuju jedinjenja u kojima je D fenil, supstituisan sa G2i opciono supstituisan sa jednim ili više RM, pri čemu je G23- do 12-člani heterocikl (npr, piridinil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, oksazolil), pri čemu je heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, okso, cijano, C^Cealkila (npr., metil), C2-C6alkenila, C2-Csalkinila, d-C6haloalkila (npr , CF3), C2-C6haloalkenila, C2-Cshaloalkinila, -0-Ci-C6alkila (npr., -0-CH3), -C(0)ORs(npr., - C(0)OCH3), -C(0)Rs(npr., -C(0)CH3), -N(RSRS') ili L4-G3; RM je halogen (npr., fluoro, hloro), alkil (npr, metil), haloalkil (npr, CF3) ili -0-Ci-C6alkil (npr, -OCH3); i L4, G3, Rsi Rs' su kao što su ovde prethodno definisani.
U određenim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom lGi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je
pri čemu je RMfluoro, hloro, terc-butil, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloksetan-3-il), -0-CH2-(1,3-dioksolan-4-il), -O-ciklopentil, -O-cikloheksil. -O-fenil, -O-(1,3-dioksan-5-il), ciklopropil, cikloheksil, fenil, SF5, -SOzMe ili -N(t-Bu}C(0)Me, a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RM, odabranih iz grupe, koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hloro) ili d-Cealkil (npr., metil). U drugim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom lGi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je pri čemu je G2: piridinil (npr., piridin-2-il), piperidin-1-il, 4,4-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 2,6-dimetilpiperidin-1-il, 4-(propan-2-il)piperidin-1-il, 4-fluoropiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4-(trifluorometil)piperidin-1-iL 4-metilpiperidin-1-il, 4-terc-butilpiperidin-l-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3,3-dimetilazetidin-1-il ili oksazolil (npr., 1,3-oksazol-2-il), a D je opciono supstituisan sa jednim ili više dodatnih RModabranih iz grupe, koju sačinjavaju halogen (npr., fluoro, hloro) ili d-C6alkil (npr., metil). Određenije, u skladu sa ovim grupama su jedinjenja u kojima je D
G2 je: piperidin-1-il, 4,4-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 2,6-dimetilpiperidin-l-il, 4-(propan-2-il)piperidin-1-il, 4-fluoropiperidin-1-il, 3:5-dimetilpiperidin-1-il, 4-(trifluorometil)piperidin-l-il, 4-metilpipeirdin-1-il, 4-terc-butilpiperidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il ili 3,3-dimetilazetidin-1-il; i RM1je svaki nezavisno vodonik, fluoro, hloro ili metil.
U drugim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom lGi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je
pri Čemu je GiN, C-H ili C-RM; G2je pri čemu RMi g su kao što su ovde prethodno definisani. Određenije, u skladu sa ovim grupama, RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; g je: 0, 1 ili 2; i je kao što je ovde prethodno definisan. U daljim podgrupama L4je veza, G2je RM je svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a g je 0, 1 ili 2. U pojedinim podgrupama, je: 3-fenilazetidin-1-il, 3-fenilpirolidin-1 -il, 4-fenilpiperazin-1~il, 4-fenilpiperidin-1-il, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il, 4,4-difeniipiperidin-1-il, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1-il, 4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il ili 3-fenilpiperidin-1-il; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a g je 0, 1 ili 2. U drugim podgrupama L4je d-Cg alkilen, -O- ili -S{0)2-; G2je RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; i g je 0, 1 ili 2. U određenim podgrupama, je: 4-tozilpiperazin-1-il, 4-fenoksipiperidin-1-il, 3-fenoksipirolidin-1-il, 4-benzilpipendin-1-il, 4-fenetilpipendin-1-il ili 3-fenilpropil)piperidin-1-il; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; i gje 0, 1 ili 2. U daljim podgrupama jedinjenja Dje pri čemu je G3fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više RG3; g je 0. 1 ili 2; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a i RG3su kao što su prethodno definisani U drugim grupama jedinjenja D je pri čemu je L4CrC6alkilen, -0- ili -S{0)2-; G3 je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva RG3; a g je 0, 1 ili 2; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a i RG3su kao što su prethodno definisani. U daljim podgrupama jedinjenja D je
pri čemu je G3fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva RG3kao što su ovde prethodno definisani; RMije svaki nezavisno vodonik, fluoro, hloro ili metil, a RG2je opcioni supstituent, kao
što je ovde prethodno definisan, odabran iz grupe, koju sačinjavaju: -C(0)Ci-C6alkil, -Ct-C6alkil,
-d-Cehaloalkil, -0-d-C6alkil i -0-d-C6haloaikil.
U drugim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom lGi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je
pri čemu je G: N, C-H ili C-RM; G2je RMi g kao što je ovde prethodno definisan. Određenije, u skladu sa ovim podgrupama, RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; g je 0, 1 ili 2; a je: 3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il, 2-azabiciklo[2.2-2]okt-2-il, 6-azasptro[2.5]okt-6-il oktahidro-2H-izoindol-2-il, 3-azaspiro[5.5]undec-3-il, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il ili 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il. Udaljim podgrupama jedinjenja Dje pri čemu je g 0, 1 ili 2; RMje svaki nezavisno fluoro, hloro, metil, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi; a je kao što je prethodno definisan. U daljim podgrupama jedinjenja D je pri čemu je RM1svaki nezavisno vodonik, fluoro, hloro ili metil, a je kao što je prethodno definisan (npr., 3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il, oktahidro-2H-izoindol-2-il, 2-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il, 6-azaspiro[2.5]okt-6-il, 3-azaspiro[5.5]undec-3-il, 1.3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il). U drugim grupama jedinjenja u skladu sa Formulom lGi prethodnim ostvarenjima i opisom ovog aspekta, D je monociklični 4-8-člani heterocikl koji sadrži azot (npr., azetidinil, pirolidinil, piperidinil) supstituisan sa jednim ili više RG2tpri čemu je RG2u svakom pojavljivanju svaki nezavisno halogen, -C(0)CrC6alkil, -Ci-C6alkil, -C,-C6haloalkil, -0-Ci-C6alkil ili -O-CrCehaloalkil; a RMje svaki nezavisno halogen, -CrCealkil, -Ci-C6haloalkil, -0-Ci-C6alkil ili -0-CrC6haloalkil. U svakoj grupi jedinjenja u skladu sa prethodnim ostvarenjima je: azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, koji je supstituisan sa jednim ili dva RG2, pri čemu je svaki RG2u svakom pojavljivanju metil, etil, izopropil, terc-butil, fluoro, hloro ili trifluorometil; a RMje svaki nezavisno fluoro, hloro ili metil. Na primer
je: 4,4-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 2,6-dimetilpiperidin-1-il, 4-{propan-2-il)piperidin-1-il, 4-fluoropiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4-(trifluorometil)pipertdin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 4-terc-butilpiperidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il ili 3,3-dimetilazetidin-1-il.
Ovde su, isto tako izložena jedinjenja Formule lE, lp i Ig kako je ovde opisano (uključujući svako ostvarenje koje je ovde opisano u nastavku) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: RE je nezavisno odabrano, u svakom pojavljivanju od -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORS, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs:, -S02N(RsRs<!>), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), N(Rs)S(0)N{Rs'Rs"), -OS(0)-RSl-OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, - N(RS)C(0)ORS', -OC(0)N{RsRs'), -N(Rs)S{0)-Rs\ -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2,<=>C(RSRS'), ili -C(0)N(Rs)C(O)-R3'; ili CrC6alkila, C2-C6alkenila ili C2-Csalkinila, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan, u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila ili cijano; ili C3-Ci2karbocikla ili 3- do 12-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan, u svakom pojavljivanju sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila, cijano, trimetilsilila, C^Cgalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkmila, C,-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila, C2-C6haloalkinila, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, - C(0)ORS, ili-N(RsRs').
Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da se koriste kao soli. U zavisnosti od naročitog jedinjenja, so jedinjenja može imati prednosti zahvaljujući jednom ili više fizičkih svostava soli, kao što je povećana farmaceutska stabilnost u izvesnim okolnostima ili željena rastvorljivost u vodi ili ulju. U nekim slučajevima, so jedinjenja može biti korisna za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja.
Kada se namerava pacijentu primeniti so, so je poželjno farmaceutski prihvatljiva. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, kisele adicione soli, bazne adicione soli i soli alkalnih metala.
Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se pripreme od neorganskih ili od organskih kiselina. Primeri pogodnih neorganskih kiselina obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, hidrojonsku, azotnu, ugljenu, sumpornu, i fosfornu kiselinu. Primeri pogodnih organskih kiselina obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklil, karboksilne, i sulfonske grupe organskih kiselina. Specifični primeri pogodnih organskih kiselina uključuju: acetat, trifluoroacetat, formijat, propionat, sukcinat, glikolat, glukonat, diglukonat, laktat, malat, vinsku kiselinu, citrat, askorbat, glukuronat, maleat, fumarat, piruvat, aspartat, glutamat, benzoat, antranilnu kiselinu, mezilat, stearat, salicilat, p-hidroksibenzoat, fenilacetat, mandelat, embonat (pamoat), metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, pantotenat, toluensulfonat, 2-hiđroksietansulfonat, sufanilat, cikloheksilaminosulfonat, algensku kiselinu, b-hidroksibutirnu kiselinu, galaktarat, galakturonat, adipat, alginat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, glikoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, tiocijanat, tozilat i undekanoat.
Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, metalne soli i organske soli. Neograničavajući primeri pogodnih metalnih soli obuhvataju soli alkalnih metala (grupa la), zemnoalkalnih metala (grupa Ma), kao i druge farmaceutski prihvatljive metalne soli. Takve soli mogu da se pripreme, bez ograničavanja ovime, od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma ili cinka. Neograničavajući primeri pogodnih organskih soli mogu da se pripreme od tercijernih amina i kvaternernog amina, kao trometamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilendiamina, hloroprokatna, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglukamina) i prokaina. Bazne grupe koje sadrže azot se mogu kvaternizovati pomoću sredstava kao što su alkil halidi (npr, metil, etil, propil, butil, decil, lauril, miristil, i stearil hloridi/bromidi/jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), aralkil halidi (npr., benzil i fenetil bromidi) i drugi
Ovde opisana jedinjenja ili soli mogu postojati u vidu solvata, kao što su sa vodom (tj., hidrati), ili sa organskim rastvaračima (npr, sa metanolom, etanolom ili acetonitrilom kako formiraju metanolat, etanolat odnosno, aceton itri lat).
Ovde opisana jedinjenja ili soli mogu, isto tako, da se koriste u vidu prolekova. Izvesni prolekovi su alifatični ili aromatični estri izvedeni od kiselih grupa na ovde opisanim jedinjenjima. Drugi su alifatični ili aromatični estri hidroksilnih ili amino grupa na ovde opisanim jedinjenjima. Poželjni prolekovi su fosfatni prolekovi hidroksilnih grupa.
Ovde opisana jedinjenja mogu sadržavati asimetrično supstituisane atome ugljenika koji su poznati kao hiralni centri. Ova jedinjenja mogu postojati, bez ograničavanja, kao pojedinačni stereoizomeri (npr., pojedinačni enantiomeri ili pojedinačni dijastereomer), mešavine stereoizomera (npr. mešavina enantiomera ili dijastereomera), ili racemske smeše. Jedinjenja koja su ovde identifikovana kao pojedinačni stereoizomeri, treba da opišu jedinjenja koja su prisutna u formi koja je suštinski oslobođena drugog stereoizomera (npr., suštinski bez drugih enantiomera ili dijastereomera). Pod "suštinski bez," treba da znači da je najmanje 80% jedinjenja u smeši opisani stereoizomer; poželjno, najmanje 90% jedinjenja u smeši opisani stereoizomer; i još poželjnije, najmanje 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% jedinjenja u smeši opisani stereoizomer. Kada stereohemija hiralnog ugljenika nije precizirana u hemijskoj strukturi jedinjenja, hemijska struktura treba da obuhvati jedinjenja koja sadrže bilo koji stereoizomer hiralnog centra.
Pojedinačni stereoizomeri ovde opisanih jedinjenja se mogu pripremiti korišćenjem različitih postupaka poznatih u ovoj stručnoj oblasti. Ovi postupci obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, stereospecifične sinteze, hromatografsko razdvajanje dijastereomera, hromatografsko razdvajanje enantiomera, konverziju enantiomera u enantiomernoj smeši u dijastereomere a zatim hromatografsko razdvajanje dijastereomera i regeneraciju pojedinačnih enantiomera, kao i enzimsko razdvajanje.
Stereospecifična sinteza uobičajeno podrazumeva upotrebu optički čistih (enantiomerno čistih) ili suštinski optički čistih materijala i sintetske reakcije koje ne dovode do racemizacije ili inverzije stereohemije na hiralnim centrima. Mešavine stereoizomera jedinjenja, uključujući racemske smeše, a koje nastaju sintetskom reakcijom mogu se razdvojiti, na primer, hromatografskim tehnikama kao što je poznato stručnim licima u ovoj oblasti. Hromatografsko razdvajanje enantiomera može se postići upotrebom hiralnih hromatografskih smola, od kojih se mnoge mogu kupiti. U primeru koji nije ograničavajuć, racemat se stavlja u rastvor i postavlja na kolonu koja sadrži hiralnu stacionarnu fazu. Enantiomeri se zatim mogu razdvojiti putem HPLC.
Razdvajanje enantiomera se može postići prevođenjem enantiomera u mešavtnu dijastereomera reakcijom sa hiralnim pomoćnim materijama. Nastali dijastereomeri mogu da se razdvoje hromatografijom na koloni ili kristalizacijom/rekristalizacijom. Ova tehnika je korisna kada jedinjenja koja treba razdvojiti sadrže karboksilnu, amino ili hidroksilnu grupu koja će obrazovati so ili kovalentnu vezu sa hiralnim pomoćnim materijama. Neograničavajući primeri pogodnih hiralnih pomoćnih materija obuhvataju hiralno čiste amino kiseline, organske karboksilne kiseline ili organosulfonske kiseline. Jednom kada su dijasteroizomeri razdvojeni hromatografijom, pojedinačni enantiomeri se mogu regenerisati. Često, hiralne pomoćne materije mogu da se obnove za ponovno korišćenje.
Enzimi kao što su esteraze, fosfataze ili lipaze, mogu biti korisni u razdvajanju derivata enantiomera u enantiomernim smešama. Na primer, estarski derivat karboksilne grupe u jedinjenjima koje treba razdvojiti, može da se obradi sa enzimom koji selektivno hidrolizuje samo jedan od enantiomera u smeši. Dobijena enantiomerno čista kiselina se zatim može odvojiti od nehidrolizovanog estra.
Alternativno, soli enantiomera u mešavini se mogu pripremiti korišćenjem bilo kog u struci poznatog postupka, uključujući obradu karboksilne kiseline sa pogodnom optički čistom bazom kao što su alkaloidi ili fenetilamin, a zatim taloženjem ili kristalizacijom/rekristalizacijom enantiomerno Čistih soli. Postupci pogodni za rezoluciju/separaciju mešavine stereoizomera, uključujući racemske smeše, mogu se naći u: ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY).
Ovde opisano jedinjenje može imati jednu ili više nezasićenih ugljenik-ugljenik dvostrukih veza. Svi izomert dvostruke veze, kao što su cis (Z) i trans (E) izomeri, i njihove smeše obuhvaćeni su okvirom navođenih jedinjenja sem, ukoliko nije drugačije naznačeno. Sem toga, kada jedinjenje postoji u različitim tautomernim formama, navedeno jedinjenje nije ograničeno na neki specifični tautomer, već su pre obuhvaćeni svi tautomerni oblici.
Izvesna ovde opisana jedinjenja mogu postojati u različitim stabilnim konformacionim formama koje se mogu razdvojiti. Torziona asimetrija, koja postoji zbog ograničenih rotacija oko asimetrične jednostruke veze, na primer zbog sterne prepreke ili naprezanja prstena, može omogućiti razdvajanje različitih konformera. Svaki konformacioni izomer ovih jedinjenja i njihovih mešavina je ovde izložen.
Izvesna ovde opisana jedinjenja mogu, isto tako, postojati u zvvitter-jonskoj formi i svaki zwitter-jonski oblik ovih jedinjenja i njihovih mešavina je ovde izložen. Jedinjenja su generalno ovde opisana korišćenjem standardne nomenklature. Za navedeno jedinjenje koje ima asimetričan centar(e), treba shvatiti da su svi stereoizomeri jedinjenja i njihovih mešavina obuhvaćeni, sem ukoliko nije drugačije navedeno. Neograničavajući primeri stereoizomera obuhvataju enantiomere, dijastereomere i cis-trans-izomere. Kada navedeno jedinjenje postoji u različitim tautomernim formama, podrazumeva se da jedinjenje obuhvata sve tautomerne forme. Izvesna jedinjenja su ovde opisana upotrebom generalnih formula koje uključuju promenljive (npr., A, B, D, X, L1p L2, L3, Y, Z, T, RAili Rb). Ukoliko nije drugačije precizirano, svaka promenljiva unutar formule je nezavisno definisana u odnosu na svaku drugu promenljivu, i svaka promenljiva koja se pojavljuje više nego jednom u formuli, je definisana nezavisno u svakom pojavljivanju. Ukoliko su delovi opisani kao "nezavisno" odabrani iz grupe, svaki deo je odabran nezavisno od drugog. Svaki deo prema tome može biti isti ili različit od drugog dela ili delova.
Broj atoma ugljenika u ugljovodoničnom delu može da se označi prefiksom "Cx-Cy," gde je x minimalni, a y je maksimalni broj atoma ugljenika u delu. Tako, na primer, "C,-C6alkil" se odnosi na alkilni supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Ilustrujući dalje, C3-C6cikloalkil označava zasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži od 3 do 6 ugljenikovih atoma prstena. Prefiks povezan sa višekomponentnim supstituentom se primenjuje samo na prvu komponentu koja neposredno sledi nakon prefiksa. Radi ilustracije, izraz "karbocikliialkil" sadrži dve komponente: karbociklil i alkil. Tako, na primer. C3-C6karbociklilCi-C6alkil odnosi se na C3-C6karbociklil povezan za matični molekulski deo preko Ci-CealkiI grupe.
Ukoliko nije drugačije precizirano, kada vezujući element povezuje dva druga elementa u prikazanoj hemijskoj strukturi, krajnje levo opisana komponenta vezujućeg elementa je vezana za levi element u prikazanoj strukturi, krajnje dseno opisana komponenta vezujućeg elementa je vezana za desni element u prikazanoj strukturi. Radi ilustracije, ukoliko je hemijska struktura -Ls-M-Ls'- i M je -N(RB)S(0)-, onda je hemijska struktura sledeća -Ls-N(RB)S(0)-Ls'-.
Ukoliko je vezujući element veza u prikazanoj strukturi, onda se element levo od vezujućeg elementa direktno vezuje za element koji je desno prema vezujućem elementu putem kovalentne veze. Na primer, ukoliko je hemijska struktura prikazana kao -LS-MLS'- i M je odabrano kao veza, onda će hemijska struktura biti -Ls-l_s'-. Ukoliko su dva ili više susednih vezujućih elemenata u prikazanoj strukturi veze, onda se element levo prema ovim vezujućim elementima direktno spaja sa elementom koji je desno prema ovim vezujućim elementima putem kovalentne veze. Na primer, ukoliko je hemijska struktura prikazana kao -Ls-M-Ls'-M'-Lsi M i Ls' su odabrani kao veze, onda će hemijska struktura biti -Ls-M'-Ls"-. Slično, ukoliko je hemijska struktura prikazana kao -Ls-M-Ls'-M'-L3"-, i M, Ls' i M" su veze, onda će hemijska struktura biti -Ls-Ls"-.
Kada se hemijska formula koristi da opiše deo, crtica(e) pokazuje na onaj deo tog dela koji ima slobodnu valencu(e).
Ukoliko je deo opisan da je "opciono supstituisan", deo može biti ili supstituisan ili nesupstituisan. Ukoliko je deo opisan da je opciono supstituisan sa do određenog broja ne-vodoničnih radikala, taj deo može biti ili nesupstituisan, ili supstituisan sa do određenog broja ne-vodoničnih radikala ili sa do maksimalnog broja supstitucionih položaja u delu, šta god daje manje. Tako, na primer, ukoliko je deo opisan daje heterocikl eventualno supstituisan sa do tri ne-vodoničnih radikala, onda će svaki heterocikl sa manje od tri supstituciona položaja biti opciono supstituisan samo sa onoliko ne-vodoničnih radikala koliko heterocikl ima supstitucionih položaja. Radi ilustracije, tetrazolil {koji ima samo jedan supstitucioni položaj) biće opciono supstituisan sa samo jednim ne-vodoničnim radikalom. Radi ilustracije dalje, ukoliko je opisano da je amino azot eventualno supstituisan sa do dva ne-vodonična radikala, onda će primarni amino azot biti eventualno supstituisan sa do dva ne-vodonična radikala, dok će sekundarni amino azot biti eventualno supstituisan sa samo jednim nevodoničnim radikalom.
Tamo gde je deo supstituisan sa okso ili tiokso, to znači da deo sadrži atom ugljenika koji je kovalentno vezan za najmanje dva vodonika (npr., CH2), i da su dva vodonična radikala supstituisana sa okso ili tiokso kako se formira C=0 odnosno, C=S.
Izraz "alkenil" označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza. Svaka ugljenik-ugljenik dvostruka veza može imati ili cis ili trans geometriju unutar alkenilnog dela, prema grupama supstituisantm na ugljenicima dvostruke veze. Ne-ograničavajući primeri alkenil grupa uključuju etenil (vinil), 2-propenil, 3-propenil, 1,4-pentadienil, 1,4-butadienil, 1-butenil, 2-butenil, i 3-butenil.
Izraz "alkenilen" se odnosi na dvovalentni nezasićeni ugljovodonični lanac koji može biti ravnolančan ili razgranat i, koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Ne-ograničavajući primeri alkenilenskih grupa obuhvataju -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, - C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C{H)=C(H)-CH2- -C(H)=C(H)-CH(CH3)-, i -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.
Izraz "alkil" označava ravnolančani ili razgranati zasićeni ugljovodonični lanac. Ne-ograničavajući primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, pentil, izo-amil, i heksil.
Izraz "alkilen" označava dvovalentni zasićeni ugljovodonični lanac koji može biti ravnolančan ili razgranat Reprezentativni primeri alkilena uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, -CH2-, -CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i -CH2CH(CH3)CH2-
Izraz "alkinil" označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži jednu ili više trostrukih veza. Ne-ograničavajući primeri alkinila obuhvataju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 3-propinil, decinil, 1-butinil, 2-butinil, i 3-butinil.
Izraz "alkinilen" se odnosi na dvovalentni nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili razgranala i koja ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Reprezentativne alkinilenske grupe obuhvataju, samo kao primer, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-CeC-CH2-, -ChC-CH(CH3)-, i -CH2-CeC-CH(CH2CH3)-.
Izraz "karbocikl" ili "karbociklični" ili "karbociklil" odnosi se na zasićeni (npr,, "cikloalkil"), delimično zasićeni (npr., "cikloalkenil" ili "cikloalkinil") ili potpuno nezasićeni (npr., "aril") prstenasti sistem koji ne sadrži heteroatom kao atom prstena. "Atomi prstena" ili "članovi prstena" su atomi koji su zajedno vezani kako čine prsten ili prstenove. Karbociklil može biti, bez ograničavanja, jedan prsten, dva spojena prstena, ili premošćeni ili spiro prstenovi. Supstituisani karbociklil može imati ili cis ili trans geometriju. Representativni primeri karbociklil grupa uključuju, ali nisu ovima ograničeni, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksadienil, adamantil, dekahidro-naftalenil, oktahidro-indenil, cikloheksenil, fenil, naftil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftil, indenil, izoindenil, dekalinil i norpinanil. Karbocikl grupa može biti vezana za matični molekularni deo preko bilo kog ugljeničnog atoma prstena koji se može supstituisati. Kada je karbocikl grupa dvovalentni deo koji povezuje dva druga 144 elementa u prikazanoj hemijskoj strukturi (kao što je A u Formuli I), karbocikl grupa može biti vezana za dva druga elementa preko bilo koja dva atoma prstena koja se mogu supstituisati. Slično, kada je karbocikl grupa trovalentni deo koji povezuje tri druga elementa u prikazanoj hemijskoj strukturi (kao što je X u Formuli I), karbocikl grupa može biti vezana za tri druga elementa preko ma koja tri atoma prstena koja se mogu supstituisati.
Izraz "karbociklilalkil" se odnosi na karbociklil grupu koja je na matičnom molekulskom delu preko alkilen grupe. Na primer, C3-C6karbociklilCi-C6alkil se odnosi na C3-C6karbociklil grupu povezanu za matični molekulski deo preko C^Cealkilena.
Izraz "cikloalkenil" se odnosi na ne-aromatični, delimično nezasićeni karbociklil deo koji nema heteroatom kao član prstena. Representativni primeri cikloalkenil grupa obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil i oktahidronaftalenil.
Izraz "cikloalkil" se odnosi na zasićenu karbociklil grupu koja ne sadrži heteroatom kao član prstena. Neograničavajući primeri cikloalkila uključuju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, dekalinil i norpinanil.
Prefiks "halo" ukazuje da je supstituent sa kojim je prefiks povezan supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabranih halogenih radikala. Na primer, "Ci-C6haloalkil" označava d-C6alkil supstituent u kome su jedan ili više vodonikovih atoma zamenjeni sa nezavisno odabranim halogenim radikalima. Neograničavajući primeri CrCshaloalkila obuhvataju hlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometif, trifluorometil i 1,1,1-trifluoroetil. Treba prepoznati da ukoliko je supstituent supstituisan sa više nego jednim halogenim radikalom, ti halogeni radikaii mogu biti isti ili različiti (ukoliko nije drugačije naznačeno).
Izraz "heterocikl" ili "heterocikio" ili "heterociklil" se odnosi na zasićeni (npr., "heterocikloalkil"), delimično nazasićeni (npr., "heterocikloalkenil" ili "heterocikloalkinil") ili potpuno nezasićeni (npr., "heteroaril") prstenasti sistem gde je najmanje jedan atom prstena heteroatom (tj., azot, kiseonik ili sumpor), sa preostalim atomima prstena koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine: ugljenik, azot, kiseonik i sumpor. Heterocikl može biti, bez ograničavanja, jedan prsten, dva spojena prstena, ili premošćeni ili spiro prstenovi. Heterocikl grupa može biti vezana za matični molekulski deo preko ma kog atoma ugljenika ili azota u grupi koji se može supstituisati. Kada je heterocikl grupa dvovalentni deo koji vezuje dva druga elementa u prikazanoj hemijskoj strukturi (kao što je A u Formuli I), heterocikl grupa može biti povezana za dva druga elementa preko ma koja dva atoma prstena koja se mogu supstituisati. Slično, kada je heterocikl grupa trovelantni deo koji povezuje tri druga elementa u prikazanoj hemijskoj strukturi (kao što je X u Formuli I), heterocikl grupa može biti povezana za tri druga elementa preko ma koja tri atoma prstena koja se mogu supstituisati.
Heterociklil može biti, bez ograničavanja, monocikl koji sadrži jedan prsten. Ne-ograničavajući primeri za monocikle obuhvataju furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oksatiolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiodiazolil, oksatiazolil, oksadiazolil (uključujući 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksađiazolil (takođe poznat kao "azoksimil"), 1,2,5-oksadiazolil (takođe poznat kao "furazanil"), i 1,3,4-oksadiazolil), oksatriazolil (uključujući 1,2,3,4-oksatriazolil i 1,2,3,5-oksatriazolil), dioksazolil (uključujući 1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, i 1,3,4-dioksazolil). oksatiolanil, piranil (uključujući 1,2-piranil i 1,4-piranil), dihidropiranil, piridinil, piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil (takođe poznat kao "1,2-diazinil"), pirimidinil (takođe poznat kao "1,3-diazinil"), i pirazinil (takođe poznat kao "1,4-diazinil")), piperazinil, triazinil (uključujući s-triazinil (takođe poznat kao "1,3,5-triazinil"), as-triazinil (takođe poznat kao 1,2,4-triazinil), i v-triazinil (takođe poznat kao "1,2,3-triazinil), oksazinil (uključujući 1,2,3-oksazinil, 1,3,2-oksazinil, 1,3,6-oksazinil (takođe poznat kao "pentoksazolM"), 1,2,6-oksazinil, i 1,4-oksazinil), izoksazinil (uključujući o-izoksazinil i p-izoksazinil), oksazolidinil, izoksazolidinil, oksatiazinil (uključujući 1,2,5-oksathiazinil ili 1,2,6-oksatiazinil), oksadiazinil (uključujući 1,4,2-oksadiazinil i 1,3,5,2-oksadiazinil), morfolinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, tiomorfolinil, i diazepinil.
Heterociklil može, isto tako, biti, bez ograničavanja, bicikl koji sadrži dva spojena prstena, kao na primer, naftiridinil (uključujući [1,8] naftiridinil, i [1,6] naftiridinil), tiazolpirimidinil, tienopirimidinil, pirimidopirimidinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil, indolizinil, pirindinil, piranopirolil, 4H-hinolizinil, purinil, piridopiridinil (uključujući pirido[3,4-b)-piridinil, pirido[3,2-b]-piridinil, i pirido[4,3-b]-piridinil), piridopirimidin i pteridini!. Drugi neograničavajući primeri heterocikala sa spojenim prstenovima obuhvataju benzo-fuztonisane heterociklile, kao što su indolil, izoindolil, indoleninil (isto poznat kao "pseudoindolil"), izoindazolil (isto poznat kao "benzpirazolil" ili indazolil), benzazinil (uključujući hinolinil (isto poznat kao "1-benzazinil") i izohinolinil (isto poznat kao "2-benzazinil")), benzimidazolil, ftalazinil, hinoksalinil, benzodiazinil (uključujući cinolinil (isto poznat kao "1,2-benzodiazinil") i hinazolinil (isto poznat kao "1,3-benzodiazinil")), benzopiranil (uključujući "hromenil" i "izohromenil"), benzotiopiranil (isto poznat kao "tiohromenil"), benzoksazolil, indoksazinil (isto poznat kao "benzizoksazolil"), antranilil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzoksadiazolil, benzofuranil (isto poznat kao "kumaronil"), izobenzofurani!, benzotienil (isto poznat kao "benzotiofenil", "tionaftenil", i "benzotiofuranil"), izobenzotienil (isto poznat kao "izobenzotiofenil", "izotionaftenil", i "izobenzotiofuranil"), benzotiazolil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzotriazoiil, benzoksazinil (uključujući 1,3,2-benzoksazinil, 1,4,2-benzoksazinil, 2,3,1 -benzoksazinil, i 3,1,4-benzoksazinil), benzizoksazinil (uključujući 1,2-benzizoksazinil i 1,4-benzizoksazinil), i tetrahidroizohinolinil.
Heterociklil može biti, isto tako bez ograničavanja, spiro prstenasti sistem, kao na primer, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekanil.
Heterociklil može sadržavati jedan ili više atoma sumpora kao članove prstena; i u nekim slučajevima, atim(i) sumpora je oksidovan do SO ili S02. Heteroatom(i) azota u heterociklilu mogu ili ne moraju biti kvaternizovani, i mogu ili ne moraju biti oksidovani do N-oksida. Sem toga, azotovi heteroatom(i) mogu ili ne moraju biti N-zaštićeni.
Heterocikl ili karbocikl mogu biti dalje supstituisani. Ukoliko nije precizirano, izraz "supstituisan" se odnosi na supstituciju nezavisnim zamenjivanjem jednog, dva, tri ili više atoma vodonika sa supstituentima uključujući, ali se ovima ne ograničavajući, -F, -Cl, -Br, -J, hidroksi, zaštićeni hidroksil, -N02, -N3, -CN, -IMH2, zaštićeni amino, okso, tiokso, -NHCi-Ci2-alkil, -NH-C2-C8-alkeni!, -NH-C2-Cs-alkinil, -NH-C3-Ci2-cikIoalkil, -NH-aril, -NH-heteroaril, -NH-heterocikloalkil, -dialkilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -0-CrCi2-alkil, -0-C2-CB-alkenil, -0-C2-Cs-alkinil, -OC3-Ci2-cikloalkil, -O-aril, -O-heteroaril, -O-heterocikloalkiI, -C(0)-C1-C12-alkil,-C(0)-C2-C8-alkenil, -C(0)-C2-C8-alkinil, -C(0)-C3-C)2-cikloalkil, -C(0)-aril, -0(O)-heteroaril,-C(O)-heterocikloalkil, -CONH2, -CONHC,-Ci2-alkil, -CONH-C2-C8-alkenil, -CONH-C2-Ce-alkinil, - CONH-C3-Ci2-cikloalkil, -CONH-aril, -CONH-heteroaril, -CONH-heterocikloalkii,-OC02-C,-C12-alkil, -OC02-C2-Ce-alkenil, -OC02-C2-C8-alkinil, -OC02-C3-C,rcikloalkil, -OC02-aril, -OC02-heteroaril, -OC02-heterocikloalkil, -OCONH2, -OCONH-d-C^-alkil, -OCONH-C2-Ce-alkenil, - OCONH-C2-C8-alkinil, -OCONH-C3-Circikloalkil, -OCONH-aril, -OCONH-heteroaril, -OCONH-heterocikloalkil, -NHC(0)-C,-C12-alkil, -NHC(0)-C2-C8-alkenil, -NHC(0)-C2-C3-alkinil, -NHC(O)-C3-C12-cikloalkil, -NHC(0)-aril, -NHC(0)-heteroaril, -NHC(0)-heterocikloalkil, -NHCOz-d-d2-alkil, -NHC02-C2-C8-alkenil, -NHC02-C2-C8-atkininl, -NHC02-C3-C12-cikloalkil, -NH0O2-aril, - NHC02-heteroaril, -NHC02-heterocikloalkil, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH-d-C12-alkil, NHC(O)NH-C2-0g-alkenil, -NHC(O)NH-02-C8-alkinil, -NHC(0)NHC3-C12-cikloalkil, -NHC(0)NH-aril, -NHC(0)NH-heteroaril, -NHC{0)NH-heterocikloalkil, NHC(S)NH2, -NHC(S)NHC,-C12-alkil, - NHC{S)NH-C2-C8-alkenil, -NHC(S}NH-C2-Ce-alkinil,-NHC(S)NH-C3-C12-cik!oalkil, -NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, -NHC(S)NH-heterocikloalkil, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-Ci-Ci2-alkil, -NHC(NH)NHCrC8-alkenil,-NHC(NH)NH-C2-C8-alkinil, -NHC(NH)NH-C3-C,2-cikloaikil, - NHC{NH)NH-aril, -NHC(NH)NH-heteroaril, -NHC(NH)NH-heterocikloaIkil, -NHC(NH)-d-0,2-alkil, -NHC(NH)-d-C8-alkenil,-NHC(NH)-d-C8-alkinil, -NHC(NH)-C3-C12-cikloalkil, -NHC(NH)-aril, -NHC(NH)-heteroaril,-NHC{NH)-heterocikloalkil, -C(NH)NHC,-C12-alkil, -C(NH)NH-C2-C8-alkenil, -C(NH)NH-CrCa-alkinil, -C(NH)NH-C3-Circikloalkil, -C{NH)NH-aril, -C(NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH-heterocikIoalkil, -S(0)-Ci-Ciralkil, -S(0)-C2-C8-alkeni!, -S{0)-C2-C6-alkinil, -S{0)-C3-Ci2-cikloalkil, -S(0)-aril, -S(0)-heteroaril, -S(0)-heterocikloalkil, -S02NH2, -S02NH-Cr d2-alkil, -S02NHC2-Ca-aIkenil, -S02NH-C2-C8-alkinil, -S02NH-C3-C12-cikloalkil, -S02NH-aril, - S02NH-heteroaril, -S02NH-heterocikloalkil, -NHS02-C,-Ci2-alkil, -NHS02-C2-C8-alkenil, - NHS02-C2-Ce-alkinil, -NHS02-C3-C12-cikloalkil, -NHS02-aril, -NHS02-heteroaril, -NHS02-heterocikloalkil,-CH2NH2l- CH2S02CH3t-aril, -arilaikil, -heteroaril, -heteroarilalkil, - heterocikloalkil, -C3-d2-cikloalkil, polialkoksialkil, polialkoksi, -metoksimetoksi, -metoksietoksi, - SH, -S-C-C12-alkil, -S-C2-C8-alkenll, -S-C2-C8-alkinil, -S-C3-C12-cikloalkil, -S-aril, -heteroaril, -S-heterocikloalkil, ili metiltiometil. Shvata se da arili, heteroarili, alkili, i slični mogu biti dalje supstituisani.
"Alifatična" grupa je ne-aromatični deo sadržan u bilo kojoj kombinaciji atoma ugljenika, atoma vodonika, atoma halogena, kiseonika, azota ili drugih atoma, i opciono sadrži jednu ili dve jedinice nezasićenja, npr., dvostruke i/ili trostruke veze. Primeri alifatičnih grupa su funkcionalne grupe, kao što su, O, OH, NH; NH2, C(O), S(0)2, 0(0)0, 0(O)NH, O0(O)O, O0(O)NH, OC(0)NH2, S(0)2NH, S(0)2NH2, NHC(0)NH2, NHC(O)C(0)NH, NHS(0)2NH, NHS(0)2NH2, C(0)NHS(0)2, C(0)NHS(0)2NH ili C(O)NHS(0)2NH2, i slične, grupe koje sadrže jednu ili više funkcionalnih grupa, ne-aromatični ugljovodonici (opciono supstituisani), kao i grupe gde je jedan ili više ugljenika u nearomatičnom ugljovodoniku (opciono supstituisanom) zamenjeno funkcionalnom grupom. Atomi ugljenika alifatične grupe mogu opciono biti okso-supstituisani. Alifatična grupa može biti ravnolančana, razgranata ili ciklična i, poželjno sadrži
između otprilike 1 i otprilike 24 atoma ugljenika, još bolje između otprilike 1 i otprilike 12 atoma ugljenika. Osim alifatičnih ugljovodoničnih grupa, kako su ovde korišćene, alifatične grupe naročito obuhvataju, na primer, alkoksialkile, polialkoksialkile, kao što su polialkilen glikoli, poliamini, i poiiimini, na primer. Alifatične grupe mogu opciono biti supstituisane. Linearna alifatična grupa je ne-ciklična alifatična grupa. Treba shvatiti da kada se kaže da linearna alifatična grupa "sadrži" ili "uključuje" ili "obuhvata" jednu ili više preciziranih funkcionalnih grupa, linearna alifatična grupa može biti odabrana od jedne ili više preciziranih funkcionalnih grupa ili njihovih kombinacija, ili grupa gde je jedan ili više ugljenika u nearomatičnom ugljovodoniku (opciono supstituisanom) zamenjeno sa preciziranom funkcionalnom grupom. Primera radi, linearna alifatična grupa je alkil, alkenil ili alkinil, svaka opciono supstituisana, što je prekida ili završava funkcionalnom grupom.
u hemijskoj formuli se odnosi na jednostruku ili dvostruku vezu.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se koristi dodatno da označi da je njime modifikovana reč odgovarajuća za korišćenje u vidu farmaceutskog proizvoda ili kao deo farmaceutskog proizvoda.
Izraz "terapeutski efektivna količina" se odnosi na ukupnu količinu svake aktivne supstance koja je dovoljna da ispolji značajan benefit pacijentu, npr. da smanji virusni sadržaj.
Izraz "prolek" se odnosi na derivate ovde opisanih jedinjenja koji imaju grupe koje se mogu hemijski ili metabolički otcepiti i koji postaju, solvolizom ili pod nekim drugim, fiziološkim ustavima, ovde opisana jedinjenja koja su farmaceutski aktivnain vivo.Prolek jedinjenja se može formirati na konvencionalan način, reakcijom funkcionalne grupe jedinjenja (kao što je amino, hidroksi, karboksi ili fosfatna grupa). Prolekovi često imaju prednosti u rastvorljivosti, tkivnoj kompatibilnosti, ili produženom oslobađanju kod sisara (vidi, Bungarđ, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prolekovi obuhvataju kisele derivate dobro poznate praktičarima u ovoj stručnoj oblasti, kao što su, na primer, estri proizvedeni reakcijom matičnog kiselog jedinjenja sa pogodnim alkoholom, ili amidi proizvedeni reakcijom matičnog kiselog jedinjenja sa aminom, Primeri prolekova uključuju, ali nisu ovima ograničeni, acetat, formijat, benzoat ili druge acilovane derivate alkoholnih ili amino funkcionalnih grupa u okviru ovde opisanih jedinjenja, ili fosfatne estre ovde opisanih jedinjenja
Izraz "solvat" se odnosi na fizičko povezivanje ovde opisanog jedinjenja sa jednim ili više molekula rastvarača, bez obzira na to da li je organski ili neorganski. Ovo fizičko povezivanje često uključuje vodonične veze. U izvesnim slučajevima, solvat će moći da se izoluje, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste materije. "Solvat" obuhvata i solvate u rastvorenom obliku i one koji se mogu izolovati. Primeri solvata obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, hidrate, etanolate i metanolate
Izraz "N-zaštitna grupa" ili "N-zaštićeno" se odnosi na one grupe koje mogu da zaštite amino grupu od neželjenih reakcija. Najčešće upotrebljavanje N-zaštićujuće grupe su opisane kod Greene and Wuts, PROTECTING Groups IN CHEMICAL SYNTHESIS (3rd ed., John Wiley & Sons, NY (1999). Ne-ograničavajući primeri N-zaštićujućih grupa obuhvataju acil grupe, kao što su formil, acetil, propionil, pivaloil, t-butilacetil, 2-hloroacetil, 2-bromoacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, ftalil, o-nitrofenoksiacetil, benzoit, 4-hlorobenzoil, 4-bromobenzoil, ili 4-nitrobenzoil; sulfonil grupe, kao što su benzensuffonil ili p-to!uensulfonil; sulfenil grupe, kao što su fenilsulfenil (fenil-S-) ili trifenilmetilsulfenil (tritii-S-); sulfinil grupe, kao što su p-metilfenilsulfinil (p-metilfenil-S(O)-) ili t-butilsulfinil (t-Bu-S(O)-); karbamat-formirajuće grupe, kao benziloksikarbonil, p-hlorobenziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, p-bromobenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonii, 4-metoksibenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,4,5-trimetoksibenziloksikarbonil, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoksikarbonil, dimetil-3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, benzhidriloksikarbonil, t-butiloksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, aliloksikarbonil, 2,2,2-trihloro-etoksi-karbonil, fenoksikarbonil, 4-nitro-fenoksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, adamantiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, ili feniltiokarbonil; alkil grupe, kao benzil, p-metoksibenzil, trifenilmetil, ili benziloksimetil; p-metoksifenil; i silil grupe, kao trimetilsilil. Poželjne N-zaštićujuće grupe obuhvataju formil, acetil, benzoil, pivaloil, t-butilacetil, fenilsulfonil, benzil, t-butiloksikarbonil (Boe) i benziloksikarbonil (Cbz).
Skraćenice koje su korišćene u opisima šema, Intermedijerima i Primerima koji slede su sledeće: Ac za acetil; APCI za hemijsku jonizaciju na atmosferskom pritisku; aq ili aq. za vodeni(o); atm za atmosferski; Boe za f-butooksikarbonil; Bu za butil; f-Bu ili ferc-butil zatercijerni- bu\ i\,Cbz za benzilooksikarbonil; dba za dibenzilidmaceton; DCI za desorpcionu hemijsku jonizaciju; DDQ za 2,3-dihIoro-5,6-dicijano-p-benzohinon; DEPBT za 3-(dietoksifosforiloksi)-l, 2, 3-benzotriazin-4(3H)-on; DIBAL za diizobutilaluminijum hidrid; DMA za W,W-dimetilacetamid; DME za 1,2-dimetoksietan; DMF za W,/V-dimetilformamid; DMSO za dimetil sulfoksid; DMPU za 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon; dppf za 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; EDC, EDAC ili EDCI za A/-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilkarbodiimid hidrohlorid; e.e. za enantiomerni višak; ELSD za detektor evaporativnog rasejavanja svetlosti; ESI za eleetrosprej jonizaciju; Et za etil; Et3N za trietilamin; EtOAc za etil acetat; EtOH za etanol; Et20 za dietil etar; eq ili equiv za ekvivalente; Fmoc za 9-fluorenilmetoksikarbonil; HATU za 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,A/,W\AMetrametiluronijum heksafluorofosfat; HOBt za 1-hidroksibenzotriazol; HPLC za tečnu hromatografiju visokih performansi; HOBt za 1-hidroksibenzotriazol; LCMS za tečna hromatografija/masena spektrometrija; mCPBA zam-hloroperoksibenzojeva kiselina; Me za metil; MeOH za metanol; OAc za acetat; Ms za metansulfonil; OTF za triflat iii trifluorometansulfonat; PDC za piridinijum dihromat; i-Pr za izopropil; Ph za fenil; PPh3 za trifenilfosfin; psi ili psig za ponde po kvadratnom inču (gas); PTFE za politetrafluoroetilen; PXPd za [(f-Bu)2PCI]2PdCl2, PyBOP za (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat; SEM za 2-(trimetilsilil)etometil; T3P za propan fosfonski anhidrid; Tf za trifluorosulfonil; TFA za trifluorosirćetnu kiselinu; THF za tetrahidrofuran; TLC za tankoslojnu hromatografiju; Troc za 2,2,2-trihloroetoksikarbonil; v/v za volume/volume; wt% za težinski procenat; w/v za težina /volumen; w/w za težina/ težina; XantPhos za 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten;
Ovde opisana jedinjenja se mogu proizvesti korišćenjem različitih postupaka. Jedinjenje pronalaska se može proizvesti prema šemama l-XXXV do primenjivog stepena. Kao neograničavajući primer, ovde opisana jedinjenja se mogu proizvesti prema Šemi I polazeći od jedinjenja Formule II (npr., n = 0 do 8), Formule V (X4može biti, na primer, O ili NRA, pri čemu je RAovde ranije opisan i poželjno je H ili REkako je prethodno definisano, kao Ci-Csalkil, 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl, -C(0)Rs, -C(O)0Rs, -C(0)N(RsRs'), -S02N(RsRs'), -S(0)2ORs, - S(0)ORs, -S(0)N(RsRs'), ili pogodne zaštitne grupe kao što su Boe ili Fmoc), ili Formule VIII (E može biti, na primer, 3- do 7-člani karbocikl ili heterocikl i eventualno je supstituisan sa jednim ili više RA), pri čemu su A, B, D, Y, Z i RAkao što su prethodno opisani. 1,4-diketoni II, V i VIII mogu da se redukuju do 1,4-diola korišćenjem postupaka opisanih u nastavku, a dobijaju se racemski, enantiomerno obogaćeni ili mezo 1,4-dioli koji se mogu prevesti u dimezilate III, VI, ili IX, ili alternativno u ditriflate, ditozilate, ili dihalide korišćenjem postupaka opisanih u nastavku. Dimezilati III, VI i IX, ditriflati, ditozilati, ili dihalidi mogu reagovati sa aminom, uključujući ali se neograničavajući na ove, anilin, 3,5-difluoroanilin, 3,4-difluoroanilin, 4-fluoroanilin, 3-fluoroanilin, 4-trifluorometilanilin, 4-hloroanilin, heteroaril amini, alkil amini, cikloalkil amini, supstituisani benzilamini, ili alilamin, pod uslovima opisanim u nastavku kako se dobijaju jedinjenja koja su ovde opisana. U i L2se mogu jednostavno uvesti u Formule II, V i VIII, što će u svetlu ovog izlaganja biti jasno stručnim licima u ovoj oblasti. Slično, D-L3-NH2se može koristiti umesto D-NH2, što je stručnim licima jasno.
Kao još jedan neograničavajući primer ovde opisana jedinjenja se mogu proizvesti polazeći od jedinjenja Formule II i Formule III kako je prikazano u Šemi II. 1,4-diketoni kakvi su Formule IV mogu se proizvesti korišćenjem poznatih postupaka (vidi Nevar, et al., Svnthesis: 1259-1262 (2000), kao reakcija a-bromoketona kao Formule II sa metil ketonima kao Formule III u prisustvu pogodne Lewis kiseline kao što je ZnCI2ili Ti(OiPr)4. Na primer, reakcijom II (1 ekvivalent) sa III (1.5 ekvivalenta) u prisustvu ZnCI2(2 ekvivalenta), dietilamina (1.5 ekvivalenta) i ferc-butanola (1.5 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je benzen na otprilike sobnoj temperaturi mogu se dobiti diketoni IV. 1,4-diketoni IV mogu da se redukuju u 1,4-diole kao V dejstvom NaBH4, LiAIH4, ili Dl BAL. Alternativno, enantioselektivna redukcija 1,4-diketona kao Formula IV može da se izvede analogno prikazanim postupcima (vidi Chong, et al., Tetraheđron: Asymmetry 6:409-418 (1995), Li, et al., Tetraheđron 63:8046-8053 (2007), Aldous, et al., Tetraheđron: Asymmetry 11:2455-2462 (2000), Masui, et al., Synlett:273-274 (1997), Jing, et al., Adv. Synth. Catal. 347:1193-1197 (2005), Sato, et al., Synthesis: 1434-1438 (2004)), kao redukcija sa (-) ili (+)-diizopinokamheilhloroboran (DIP-hlorid), sa boranom i oksazaboroiidinskim katalizatorom, ili putem asimetrične hidrogenacije u prisustvu pogodnog rutenijum (II) katalizatora kao [RuClz{(R)-BINAP} {(RR)-DPEN}] (BINAP=2,2'-bis(diarilfosfino)-1,1'-binaftil; DPEN=1,2-difeniletilendiamin). Diketoni IV (1 ekvivalent) mogu da se redukuju sa NaBH4(3 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran uz grejanje na oko 50 °C. Diketoni IV (1 ekvivalent) se mogu enantioselektivno redukovati dodatkom mešavine napravljene od A/,W-dietilanilin borana (oko 2 ekvivalenta), trimetilborata (oko 0.2 ekvivalenta) i bilo (S) bilo( R)a,a-difenil-2-pirolidinmetanola (oko 0.17 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je THF na temperaturama opsega od oko 10 °C do oko 30 °C (Svnthesis 2507-2510 (2003)). Nastali racemski, enantiomerno obogaćeni ili mezo 1,4-dioli V mogu da reaguju sa metansulfonil hloridom ili metansulfonskim anhidridom da bi se dobio dimezilat Formule VI. Na primer, dioli V (1 ekvivalent) mogu da reaguju sa metansulfonskim anhidridom (oko 2.5 ekvivalenta) u prisustvu baze kao što je diizopropiietilamin (oko 4 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili 2-metiltetrahidrofuran na temperaturi koja polazi od oko -15 °C do -25 °C i raste do oko sobne temperature. Alternativno. Formula V može da se prevede u ditriflat ili ditozilat dejstvom p-toluensulfonil hlorida ili triflatnog anhidrida, ili u dihalid kao dibromid ili dihlorid dejstvom PPh3 u prisustvu CCI4 ili CBr4, ili dejstvom SOCI2, POCI3, ili PBr3. Dimezilat, ditriflat, ditozilat, ili dihalid mogu da reaguju sa aminom kao što je 4-fluoroanilin (kako je prikazano radi ilustracije u Šemi II), sa ili bez korastvarača kao što je DMF na sobnoj temperaturi do 100 °C, da bi se dobili pirolidini Formule VII. Dimezilat VI (1 ekvivalent) (ili alternativno, ditriflat, ditozilat, ili dihalid) mogu reagovati između 1 do 20 equiv amina D-NH2, kao što je na primer, supstituisani anilin u rastvaračima kao što je tetrahidrofuran ili 2-metiltetrahidrofuran sa ili bez korastvarača kao što je DMF, na sobnoj temperaturi do 100 °C, da bi se dobili pirolidini Formule VII. Kada se koristi nekoliko ekvivalenata amina D-NH2 (tj., 1-2 ekvivalenta), da bi se podstakla reakcija treba dodati bazu kao diizopropiletilamin. U izvesnim slučajevima, amin može da se koristi u velikom višku (tj., kao rastvarač u reakciji). Na primer, reakcija dimezilata (1 ekvivalent) u višku anilina (oko 6.5 ekvivalenata) može da se izvede grejanjem na 65 °C u 2-metiltetrahidrofuran u sve dok se reakcija ne završi. Brojni supstituisani anilini mogu da reaguju sa dimezilatom Formule VI, uključujući, ali se ovima neograničavajući, 3- fluoro-4-(piperidin-1-il)anilin, 3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilin, 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilin, 3-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilin, 4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilin, 4-ciktopropilanilin, 4- ciklopropil-2-fluoroanilin, 4-ciklopropil-3,5-difluoroanilin, 4-cikloheksiF3-ftuoroanilin, bifenil-4-amin, 4-(piridin-2-il)anilin, 3,5-dihloro-4-(piperidin-1-il)anilin, 4-{4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-diftuoroanilin, 4-(4,4-fluoropiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin, 3-metil-4-(piperidin-1-i!)anilin, 2,5-difiuoro-4-(piperiđin-1-il)anilin, 4-{3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin, 4-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin, 2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)anilin, 3,5-difluoro-4-(4-izopropilpiperjdin-1-il)anilin, 3,5-difluoro-4-{4-metilpiperidin-1-il)an iliri, 3,5-difluoro-4-(4-{trifluorometil)piperidin-1-il)anilin, 4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroantlin, 3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)anilin, 4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)-3,5-difiuoroanilin, 4-(3,3-dirnetilazetidin-1-il)-3,5-difluoroanilin, 4-ferc-butilanilin, 4-etoksianilin, 4-fenokstanilin, 1-(4-aminofenil)piperidin-2-on, 4-{ciklopentiloksi)-3-fluoroanilin, 3-chloro-4-{trifluorometoksi)aniIin, 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)anilin, 4-(2,2-difluoroetoksi)anilin, 4-hloroaniIin, 4-(2-metoksietoksi)anilin, 4-(oksazol-2-il)anilin, 4-(2-fluoropiridin-4-il)anilin, 3,4-difluoroanilin, 4-hloro-3- fluoroanilin, 3-fluoro-4-(metilsulfonil)anilin, 4-(3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-3,5-difluoroanilin, 4- ((3-etiloksetan-3-il)metoksi)anilin, 4-ciklopropil-3,5-difluoroanilin, 4-(1,3-dioksan-5-iloksi)aniiin, 3,5~difluoro-4-(octahidroizoindol-2-il)anilin, 4-((1,3-dioksolan-4-il)metoksi)anilin, 4-((3-etiloksetan-3-il)metoksi)-3,5-difluoroanilin, 4-(pentafluorosulfanil)anilin, A/1-fere-butil- 2-fluorobenzen-1,4-diamin, heteroaril amini, alkil amini, cikloalkil amini, supstituisani benzilamini, alilamin, ili anilini koji su nabrojani ili se mogu koristiti u Opštim procedurama 1, 1.1, ili 1.2. Dinitro Formula VII može da se redukuje u diamino Formula VIII upotrebom Fe u prisustvu NH4CI, HCI, ili sirćetne kiseline ili obradom sa hidridnim redukujućim sredstvom, kao što je natrtjum borohidrid (sa ili bez dodatka soli prelaznih metala, kao što su BiCI3, SbCI3, NiCI2, Cu2CI2, ili CoCI2) u rastvaraču kao stoje etanol ili THF. Na primer jedinjenja VII (1 ekvivalent) mogu da se redukuju u VIII reakcijom sa sprašenim gvožđem (oko 6 ekvivalenata) i amonijum hloridom u smeši 1:1 THF i etanola uz grejanje na oko 60-80 °C. Alternativno, Formula VII može da se redukuje do proizvoda Formule VIII hidrogenizacijom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je paladijum ili platina ili Ranevnikl. Na primer, redukcija VII u VIII može da se izvede izlaganjem 30 psig gasa vodonika u prisustvu Raney-nikl Grace 2800 u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran uz mućkanje. Diamin Formule VIII može da reaguje sa pogodno zaštićenom prolinskom kiselinom (Boe je prikazan, iako Cbz, Troc, ili Fmoc mogu biti zamena) u prisustvu peptidnog kuplujućeg sredstva kao EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P ili DEPBT, u rastvaraču kao što je THF, DMF, dihlorometan, etil acetat, ili DMSO, sa ili bez dodavanja aminske baze kao što je A/-metilmorfolin, Hunigova baza, piridin, 2,6-lutidin, ili trietilamin, da bi se dobila Formula IX. Na primer, reakcijom VIII (1 ekvivalent) sa 1-(ferc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (2.5 ekvivalenta) i HATU (2.5 ekvivalenta) u prisustvu diizopropiletilamina (3 ekvivalenta) u DMSO na oko sobne temperature može se dobiti proizvod IX. Uklanjanje Boe zaštitnih grupa kako se dobija X može se izvesti obradom sa kiselinom, kao što je TFA, HCI, ili mravlja kiselia, Na primer, reakcijom IX (1 ekvivalent) sa TFA:CH2CI2 (1:1) na sobnoj temperaturi obezbeđuju se jedinjenja X. Jedinjenja XI mogu da se dobiju kuplovanjem Formule X sa kiselinom po izboru, uz korišćenje standardnih reagenasa za peptidno kuplovanje i gore opisanih uslova. Na primer, X{1 ekvivalent) može da reaguje sa kiselinama (2 ekvivalenta) kao što su ali bez ograničenja, 2-{metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina, 2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbutanska kiselina, 2-cikloheksil-2-(metoksikarboniiamino) sirćetna kiselina, 2-(metoksikarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-i!)sirćetna kiselina, ili kiseline nabrojane u Opštim procedurama 19. Alternativno, diamin VII! može da reaguje direktno sa odgovarajućim A/-supstituisanim prolinom u prisustvu reagensa za peptidno kuplovanje, kao EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P, ili DEPBT, u rastvaraču kao što je THF, DMF, dihlorometan, ili DMSO, sa ili bez dodavanja aminske baze kao /V-metilmorfolina, Hunigove baze, piridina, 2,6-lutidina, ili trietilamina, kako se direktno dobijaju jedinjenja XI. Na primer, VIII (1 ekvivalent) može direktno reagovati sa 1-(2-(metoksikarboniiamino)-3-metilbutanoil)pirolidin-2-karboksilnom kiselinom (oko 2 ekvivalenta) i T3P (oko 2.8 ekvivalenta) u prisustvu diizopropiletilamina (oko 5.5 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je etil acetat na temperaturama od oko 0 °C do oko sobne temperature kako se dobijaju XI. Prethodne sekvence ilustruju sintezu naročitih ovde opisanih jedinjenja XI koja imaju supstituisanu prolinsku grupu na Y i Z (tj., R2 i Rsuzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, i R9i R12uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, svi obrazuju 5-člani heterocikl). Shvata se da analogne sintetske procedure mogu da se koriste da bi se proizvela ovde opisana jedinjenja u kojima se Y, Z, R2, R5, Rg, i R)2razlikuju od onih opisanih i prikazanih u Šemi II.
u svakoj Formuli u okviru Šeme II može da se zameni sa pri čemu je D definisano gore, a ovakva jedinjenja mogu jednostavno da se proizvedu prema procesu opisanom u Šemi II (uključujući izradu jedinjenja XI direktno od jedinjenja VIII). Slično, jedinjenja Formule XII mogu da se proizvedu od jedinjenja Formule X ili direktno od jedinjenja Formule VIII.
Kao još jedan neograničavajući primer, ovde opisana jedinjenja mogu da se proizvedu polazeći od jedinjenja Formule II i Formule III kako je prikazano u Šemi III, gde su A, B, D, Y, i Z kako su opisani gore, korišćenjem uslova opisanih gore sličnih onima za dobijanje IV u Šemi II. Slično, nastajući 1,4-diketon IV može da se redukuje u 1,4-diole V korišćenjem postupaka opisanih u Šemi III. Nastali racemski, enantiomerno obogaćeni ili mezo 1,4-dioli V mogu da se prevedu u dimezilat VI ili alternativno u ditriflat, ditozilat, ili dihalid gore opisanim postupcima. Dimezilat VI, ditriflat, ditozilat, ili dihalid mogu reagovati sa aminom, uključujući ali se ovima neograničavajući, anilin, 3,5-difluoroanilin, 3,4-difluoroanilin, 4-fiuoroanilin, 3-fluoroanilin, 4-trifluorometilanilin, 4-hloroanilin, heteroaril amini, alkil amini. cikloalkil, amini, supstituisani benzilamini, ili alilamin, u gore opisanim uslovima daju ovde opisana jedinjenja. Alternativno, jedinjenja kao VIII, gde je R grupa kao što je alil, 4-metoksibenzil, ili 2,4-dimetoksibenzil, mogu da se obrade reagensima korisnim za uklanjanje R grupe (rodijum katalizator kao Rh(Ph3P)3CI za R - alil, obrada sa kiselinama kao što su TFA ili HCI za R = 4-metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil, hidrogenoliza sa Pd katalizatorom za R - supstituisani benzil) da bi se generisala jedinjenja kao što su IX. Amin IX može reagovati sa aril halidom ili triflatom kao što je X (jodid dat kao ilustracija) primenjujući Buchwald-Hartwig reakciju u prisustvu paladijumskog katalizatora (kao Pd(OAc)2ili Pd2(dba)3) i fosfinskog Nganda (kao trifenilfosfin ili XantPhos) i baze (kao natrijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum terc-butoksid, ili K3PO4) kako se dobijaju ovde opisana jedinjenja. Alternativno, ovde opisana jedinjenja se mogu dobiti reakcijom IX sa aldehidom ili ketonom putem reduktivne aminacije u prisustvu hidridnog redukujućeg sredstva, kao natrijum borohidrida ili natrijum cijvanoborohidrida (uz ili bez dodavanja kiseline, kao što je sirćetna kiselina) u rastvaraču kao Što je etanol, toluen, THF, ili dihlorometan. Alternativno reduktivna aminacija se može izvesti putem korišćenja hidrogenizacije u prisustvu pogodnog katalizatora, kao Što je paladijum ili platina ili Raney nikl. Alternativno, amin IX može reagovati sa elektrofilnim reagensima, kao alkil halidima, ili sa aril elektrofilima (pogodno elektronski deficijentni aril i heteroaril halidi i triflati) preko reakcija aromatske nukleofilne supstitucije da bi se dobila ovde opisana jedinjenja.
Kao dalji ne-ograničavajući primer, jedinjenja XIII mogu biti izrađena polazeći od jedinjenja sa Formulom II i Formulom III, kao što je prikazano u Šemi IV, pri čemu X5u Formuli II i Formuli III predstavlja halogen (npr., Cl, Br ili F) ili nitro grupu. Dodatno, svaki fenilni prsten može biti supstituisan sa Xi3, pri čemu je X13: X5, H, alkil, haloalkil, alkoksi ili haloalkoksi. 1,4-diketoni, kao što su jedinjenja IV, mogu biti izrađeni korišćenjem poznatih postupaka, opisanih prethodno za izradu jedinjenja IV u Šemi II. 1,4-diketoni IV mogu biti redukovani do 1,4-diola, kao što je jedinjenje V, delovanjem NaBH4, UAIH4 ili DIBAL-a. Alternativno, enantioselektivna redukcija 1,4-diketona, kao što su jedinjenja IV, može biti izvršena postupcima, koji su prethodno opisani za izradu jedinjenja V u Šemi II. Kao Što je opisano za Intermedijer 20D, hiralna redukcija se može izvršiti sa manjom stereoselekttvnošću sa dodatnim supstituentom X13na fenilnom prstenu. Dobijeni racemski, enantiomerno obogaćeni ili mezo 1,4-dioli V mogu reagovati sa metansulfonil hloridom ili metansulfonskim anhidridom, da bi se dobio dimezilat VI. Alternativno, jedinjenje V može biti konvertovano u ditriflat ili ditozilat, uz pomoć postupaka, koji su prethodno opisani za Šemu II. Dimezilat, ditriflat, ditozilat ili dihalid mogu reagovati, na način analogan Šemi II, sa aminom D-NH2, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, amin koji su opisani ili se odnose na Šemu II, da bi se dobilo jedinjenje VII. Kada je X5u Formuli VII nitro, nitro grupe mogu biti redukovane do tetraamino proizvoda IX, uz korišćenje Fe, u prisustvu NH4CI, HCI ili sirćetne kiseline, ili sa hidridnim reduktivnim sredstvom, kao što je natrijum borohidrid (sa ili bez dodavanja soli tranzicionog metala, kao što je BiCI3, SbCI3.NiCI2, Cu2CI2ili CoCI2) u rastvaraču, kao što je etanol ili THF. Alternativno, jedinjenje VII (X5- nitro) može biti redukovano do proizvoda IX, uz pomoć hidrogenacije, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je paladijumski ili platinski katalizator ili Raney nikl. Alternativno, jedinjenja VII, u kojima X5= halogen, mogu reagovati sa amonijakom (R = H) ili aminom, koji nosi pogodnu zaštitnu grupu (R = supstituisani benzil, kao što je 4-metoksibenzil ili 2,4 dimetoksibenzil, ili R - alil). Dobijeni proizvodi VIII mogu biti obrađeni sa reagensom, koji je koristan za uklanjanje R zaštitne grupe (rodijumski katalizator, kao što je Rh(Ph3P)3CI, za R = alil, tretman sa kiselinom, kao što je TFA ili HCI, za R = 4-metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil, hidrogenoliza sa Pd katalizatorom za R = supstituisani benzil), da bi se dobio proizvod IX. Jedinjenje Formule IX može reagovati sa pogodno zaštićenom prolinskom kiselinom (prikazan je Boe, iako Cbz, Troc ili Fmoc mogu biti supstituisani), u prisustvu reagensa za peptidno kuplovanje, kao što je EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P ili DEPBT, u rastvaraču, kao što je THF, DMF, dihlorometan ili DMSO, sa ili bez dodavanja aminske baze, kao što je N-metilmorfolin. Hunigova baza, piridin, 2,6-lutidin ili trietilamin, da bi se dobilo jedinjenje X, kao mešavina amidnih proizvoda. Premda je formulom X prikazana reakcija koja se odvija na specifičnoj NH2grupi, reakcija može biti izvršena na bilo kom NH2. Konverzija u benzimidazolno jedinjenje XI može biti izvedena putem zagrevanja jedinjenja X u sirćetnoj kiselini (50-100°C). Alternativno, jedinjenje XI može biti izrađeno reakcijom jedinjenja IX sa aldehidom, nakon čega bi sledio tretman sa oksidansom, kao što je Cu(OAc)2ili Mn02(vidi Penning, et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6965-6975). Nakon odstranjivanja Boe zaštitnih grupa sa jedinjenja XI (vrši se tretmanom sa kiselinom, kao što je TFA, HCI ili mravlja kiselina), ovde opisana jedinjenja mogu biti pripremljena kuplovanjem dobijenog diamina XII sa kiselinom izbora, koristeći standardne reagense peptidnog kuplovanja i uslove, koji su prethodno opisani za Šemu II, da bi se dobilo jedinjenje XIII.
u svakoj Formuli u okviru Šeme IV može biti zamenjen sa
pri čemu je D prethodno opisan, a takva jedinjenja mogu biti jednostavno pripremljena prema postupku, koji je opisan u Šemi IV. Jedinjenja sa Formulom XIV mogu biti na sličan način izrađena iz jedinjenja sa Formulom XII. Kada su podvrgnuti sintetskim postupcima u Šemi IV, enantiomerno obogaćeni dioli V mogu proizvesti mešavine, koje sadrže različite količine stereoizomernih cis i trans pirolidina VII. Stereoizomerni pirolidini mogu biti razdvojeni u skladu sa standardnim hromatografskim tehnikama. Alternativno, takva razdvajanja se mogu izvršiti na kasnijem stadijumu u sintetskom postupku, uključujući korake iz Šema XIII i XIV, ili nakon završnog koraka.
Alternativno, jedinjenje IX u Šemi IV može biti izrađeno iz jedinjenja sa Formulom II, kao što je prikazano u Šemi V. Jedinjenje VIII iz Šeme II može biti tretirano sa sredstvom za acilaciju, kao što je acetil hlorid ili sirćetni anhidnd, da bi se dobilo jedinjenje II (Šema V). Nitracija jedinjenja II, đa bi se dobilo jedinjenje III, može biti izvršena korišćenjem poznatih postupaka, kao što je tretman sa azotnom kiselinom ili kalijum nitratom, u prisustvu kiseline, kao stoje sumporna kiselina, ili tretman sa NO2BF4. Odstranjivanje acetamidne zaštitne grupe može biti izvršeno putem tretmana sa Boe anhidridom, u prisustvu DMAP, da bi se dobilo jedinjenje IV, nakon čega je sledio uzastopni tretman jedinjenja IV sa hidroksidom (kao stoje NaOH, KOH ili LiOH), da bi se uklonila acetil grupa, i sa jakom kiselinom, kao što je TFA ili HCI, da bi se odstranila Boe zaštitna grupa, da bi se dobilo jedinjenje V. Nitro grupe u jedinjenju V mogu biti redukovane u amino grupe, korišćenjem postupaka koji su opisani prethodno za Šemu IV, da bi se dobilo jedinjenje IX.
u svakoj Formuli unutar Šeme V mogu biti zamenjeni sa pri čemu je D prethodno definisan, a takva jedinjenja se mogu jednostavno pripremiti prema postupku koji je opisan u Šemi V.
Kao još jedan ne-ograničavajući primer, jedinjenja, koja su ovde opisana, mogu biti izrađena polazeći od jedinjenja sa Formulom II, kao što je prikazana u Šemi VI, pri čemu su A. B, D, Y i Z kao što su ranije opisani. Jedinjenje 1,4-diketona sa Formulom II (pripremljeno kao što je opisano u Šemi III) može reagovati sa aminom, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, anilin, 3,5-difluoroanilin, 3,4-difluoroanilin, 4-fluoroanilin, 3-fluoroanilin, 4-trifluorometilanilin, 4-hloroanilin, heteroaril amin, alkil amin, cikloalkil amin, supstituisane benzilamin ili alilamin, pod uslovima kataliziranim kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, TFA, mravlja kiselina ili HCI, da bi se dobila jedinjenja, koja su ovde opisana.
Kao dalji ne-ograničavajući primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti pripremljena iz jedinjenja sa Formulom II, kao što je prikazana u Šemi VII. Jedinjenje sa Formulom II, pri čemu je Rxhalogen, kao što je bromo, hloro ili jodo, ili triflat ili nonaflat, može biti konvertovano u bornu kiselinu ili estar, kao što je jedinjenje Formule III, koristeći hemijski postupak analogan onom u Šemi II, da bi se izradilo jedinjenje VII (u Šemi II); na primer, polazeći sa 1-(4-bromofeniljetanonom i 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanonom. Jedinjenje sa Formulom II, u kojoj je Rxhalogen, kao što je bromo, hloro ili jodo, ili triflat ili nonaflat, može biti konvertovano u bornu kiselinu ili estar, kao što je jedinjenja sa Formulom III (npr., ciklični pinakolat estar), pri čemu je R vodonik, metil, etil ili ciklični pinakolat estar. Na primer, jedinjenje sa Formulom II može biti transformisano u jedinjenje III, tretmanom sa pinakol-boranom, u prisustvu katalizatora, kao što je. na primer, tris(dibenzilidinaceton)paladijum (0), i liganda, kao što je, na primer, tri-t-butilfosfin, u rastvaračima, kao što su, na primer, tetrahidrofuran. dioksan ili toluen, na temperaturama u rasponu od temperature sredine do približno 130°C. Alternativno, jedinjenje III može reagovati sa bis(pinakolato)diborom, u prisustvu katalizatora, kao što je, na primer, Combiphos-Pd6 (CombiPhos Katalizators, Inc. (NJ, USA), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt, ili paladijum acetat, u prisustvu liganda, kao što je, na primer, 2-dicikloheksilfosfino-2'.4',6'-triizopropilbifenil(XPhos), i baze, kao što je, primera radi, kalijum acetat u rastvaračima, kao što su, na primer, toluen, dioksan, tetrahidrofuran, dimetilformamid ili dimetil sulfoksid, na temperaturama od oko 60 do oko 130", da bi dobilo jedinjenje III. Alternativno, jedinjenje sa Formulom II može reagovati sa organolitijumskim reagensom, kao što je n-BuLi, sek-BuU ili t-BuLi. nakon čega bi sledila reakcija sa trimetil boratom ili trietil boratom, da bi se dobilo jedinjenje Formule III.
Jedinjenje sa Formulom III u Šemi VII može biti kuplovano sa jedinjenjem sa Formulom IV, u kojoj je RYhalogen, kao što je bromo, hloro ili jodo, pod uslovima Suzuki reakcije, da bi se proizvelo jedinjenje Formule V. Ti uslovi uključuju, na primer, korišćenje paladijumskog katalizatora, kao stoje, na primer, tris(dibenzilidinaceton)paladijum(0), paladijum acetat, bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum ili đihloro[1,1'-bis(difenilfosfino}ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt; baze, kao što je, na primer, kalijum karbonat, kalijum fosfat, kalijum t-butoksid, natrijum karbonat, cezijum karbonat ili cezijum fluorid; i rastvarača, kao što je, na primer, toluen, etanol, voda ili tetrahidrofuran, ili njihove mešavine, zagrevanih na temperaturama u rasponu od oko 40 do oko 130°C.
Odstranjivanje Boe zaštitnih grupa sa jedinjenja V može biti izvršeno posredstvom tretmana sa kiselinom, kao što je TFA, HCI ili mravlja kiselina. Određena jedinjenja, koja su ovde opisana, kao što je jedinjenje VI, mogu biti izrađena putem kuplovanja dobijenih amino jedinjenja sa kiselinom izbora, koristeći standardne reagense peptidnog kuplovanja, kao što su EDAC/HOBT, PyBOP, HATU ili DEPBT, u rastvaraču, kao što je THF, DMF, dihlorometan ili DMSO, sa ili bez dodavanja aminske baze, kao što je /V-metilmorfolin, Hunigova baza, piridin, 2,6-lutidin ili trietilaminn. Svaki Rzje nezavisno -LV-M'-Rd (npr., -Ly-N(R8")C(0)-Ls-Re), a D, L3, Ri, R2, R5, Ly, Rb", Ls, Re. L<y>', M' i R0su kao što su prethodno definisani. Alternativno, funkcionalnost T-RDmože biti, na sličan način, uvedena, nakon odstranjivanja Boe zaštitnih grupa sa jedinjenja V, da bi se dobila jedinjenja Formule VII.
Kao drugi ne-ograničavajući primer, jedinjenja, koja su ovde opisana, mogu biti pripremljena prema Šemi VIII, polazeći od jedinjenja sa Formulom II, sa inicijalnim otceplj iva njem diola na oksidativni način, koje je praćeno sledstvenom kiselom hidrolizom acetonida. Ovaj dialdehidni intermedijer je, zatim, obrađen sa aril boronatom ili aril bornom kiselinom (jedinjenje IV, u kome su A i Y kao što su ranije opisani, ili jedinjenje VII) i anilinom III (pri čemu je W RMili J, a RMi J su kao što su prethodno definisani), što je dovelo do formiranja jedinjenja Formule V, odnosno Formule VIII. Formula V može biti derivatizovana putem deprotonacije hidroksil grupa sa jakom bazom, kao što je natrijum hidrid, butil litijum ili kalijum hidrid, nakon čega je sledila alkilacija sa Rs-halogenom. Alternativno, Formula Vili može biti deprotonizovana sa jakom bazom (npr., natrijum hidrid), kao i alkilovana sa Rs-halogenom, nakon čega bi sledila kisela hidroliza fenolnih zaštitnih grupa. Sulfonilacijom fenola sa nonafiuorobutilsulfonil fluoridom, u prisustvu neutralizacijskog sredstva, kao što je kalijum karbonat, u polarnom neprotonskom rastvaraču, kao što je DMF, nakon čega je sledilo zagrevanje, dobijeno je jedinjenje sa Formulom IX. Boronat sa Formulom X proizvodi se zagrevanjem jedinjenja Formule IX sa bis(pinakolato)diborom, u prisustvu X-phos-a i paladijumskog katalizatora, kao što je Pd2(dba)3, i baze, kao što je kalijum acetat u organskom rastvaraču, kao što je dioksan. Formula X je, dalje, derivatizovana do finalnog proizvoda, putem zagrevanja pogodno supstituisanog heteroarilhalida u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je PdC^dppf), u prisustvu baze, kao što je natrijum karbonat u mešavini toluena i etanola. Rs je kao što je prethodno definisan.
u svakoj Formuli u okviru Šeme VIII može biti zamenjen sa pri čemu je D prethodno definisan, a takva jedinjenja jednostavno mogu biti pripremljena prema postupku, opisanom u Šemi VIII.
Kao jedan drugi ne-ograničajući primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti pripremljena prema Šemi IX, polazeći od jedinjenja sa Formulom II i Formulom III. Karboksilna kiselina Formule III aktivira se u smeru kuplovanja, korišćenjem reagenasa, kao što je izobutilhloroformat, DCC, EDAC ili HATU, u prisustvu organske baze, kao što je diizopropiletilamin. Nakon aktivacije, dianilin sa Formulom II dodaje se reakciji, uz izolaciju intermedijernog amida, koji se zagreva u sirćetnoj kiselini, poželjno na 60<D>C, da bi se dobilo jedinjenje sa Formulom IV. Benzimidazol sa Formulom IV obrađuje se sa SEM-C1, u prisustvu baze u neprotonskom rastvaraču, kao što je THF, čime se proizvode dva zaštićena benzimidazolna regioizomera V. Boronatni estri VI proizvode se zagrevanjem jedinjenja Formule V sa bis(pinakolato)diborom, u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je PdCI2(dppf) i X-Phos, i baze, kao što je kalijum acetat, u organskom rastvaraču, kao što je dioksan. Zagrevanjem se proizvode oba benzimidazolna regioizomera VI. Diol VII se otcepljuje na oksidativni način, što je praćeno sledstvenom kiselom hidrolizom acetonida. Dialdehtdni intermedijer je, nakon toga, tretiran sa aril boronatom VI i anilinom VIII (pri čemu je W RMili J, a RMi J su kao što su prethodno definisani), što dovodi do formiranja 3 benzimidazolna regioizomera sa Formulom IX. Formula X se dobija deprotonacijom hidroksil grupa sa jakom bazom, kao što je natrijum hidrid, butil litijum ili kalijum hidrid, nakon čega je sledila alkilacija sa Rs-halogenom, a zatim kisela hidroliza pirolidinskih i benzimidazolnih zaštitnih grupa, poželjno tretmanom sa mineralnom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, u alkoholnom rastvaraču, kao što je metanol. Karboksilna kiselina Rz-COOH aktivira se u smeru kuplovanja, korišćenjem reagenasa, kao što je: izobutilhloroformat, DCC, EDAC ili HATU, u prisustvu organske baze, kao što je diizopropiletilamin. Nakon aktivacije, reakciji se dodaje Formula X, uz izolovanje Formule XI
u svakoj Formuli unutar Šemi IX može biti zamenjen sa pri čemu je D definisan prethodno, a takva jedinjenja se jednostavno mogu pripremiti prema postupku, koji je opisan u Šemi IX.
Određena, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (8), u kojoj je R2a-Ls'-M'-Ls"-Ro, a D je kao što je ranije opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme X. Bromoalkilketon (1) može reagovati sa arilalkilketonom (2), korišćenjem uslova posredovanih Lewis kiselinom, koji su opisani prethodno u Šemi II, da bi se dobio diarildiketon (3). Diketon (3) može biti konvertovan u bisboronat (4), putem reakcije sa bis(pinakolato)diboranom, u prisustvu baze, kao što je kalijum acetat, katalizatora, kao što je PdCI2{dppf)-CH2CI2ru rastvaraču, kao što je DMSO, dimetoksietan ili dioksan, uz zagrevanje do temperature između 60-100°C. Bisboronat (4) može biti konvertovan u intermedijer (5), posredstvom Suzuki reakcije, koristeći, na analogan način, Suzuki uslove, opisane u Šemi VII. Intermedijer (5) može biti konvertovan uu jedinjenje (6), putem reakcije sa aminom D-NH2, pod uslovima analognim onima koji su opisani u Šemi VI. Na primer, reakcijom jedinjenja (5) sa D-NH2u prisustvu kiseline, kao što je, ali ne ograničavajući se njome, TFA, u rastvaraču, kao što je, ali ne ograničavajući se njime, toluen, i uz zagrevanje do 110°C mogu se proizvesti intermedijeri sa opštom strukturom (6). Jedinjenja (6) mogu biti konvertovana u jedinjenja sa opštim formulama (7), a zatim u jedinjenja formule (8), koristeći, na analogan način, postupke opisane u Šemi VII. Alternativno, funkcionalnost T-RDmože biti, na sličan način, uvedena u jedinjenja sa Formulom (7), da bi se dobila jedinjenja Formule (X-1).
Intermedijeri (6) mogu biti, isto tako, pripremljeni korišćenjem puta, prikazanog u šemi XI. Intermedijer (3) može reagovati sa aminom D-NH2koristeći, na analogan način, uslove, koji su opisani u Šemama VI i X, da bi se proizveo intermedijer (9), koji može biti konvertovan u jedinjenje (10), koristeći, na analogan način, uslove kao što su prethodno opisani u Šemi X; a jedinjenja (10), redom, mogu biti konvertovana u jedinjenja (6), koristeći uslove Suzuki reakcije, opisane u Šemi VII.
Kao još jedan ne-ograničavajući primer, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (15), pri čemu je R20-Ls'-M'-Ls"-Rda D je kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi XII. Jedinjenje 1,4-dtketona (3) može reagovati sa aminom D-NH2, pod usiovima kataliziranim kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, TFA, mravlja kiselina ili HCI, da bi se dobila jedinjenja (11). Na primer, diketon (3) (1 ekvivalent) može reagovati sa anilinom (1.2 ekvivalenta) i TFA (2 ekvivalenta), u rastvaraču. kao što je toluen, uz zagrevanje do temperature između približno 80 i 120°C da bi se proizvela jedinjenja (11). Alternativno, diketon (3) može reagovati sa anilinom (oko 10 ekvivalenata), uz zagrevanje u sirćetnoj kiselini, do temperature od oko 70X, da bi se dobila jedinjenja (11). Amini. koji mogu reagovati u skladu sa prethodnim opisom, uključuju, ali ne ograničavajući se njima, one amin, koji su opisani ili se odnose na Šemu II, kao pogodni za za reakciju sa intermedijerom (5). Jedinjenja sa formulom (11) mogu biti konvertovana u jedinjenja sa formulom (12), putem redukcije sa gvožđem, u prisustvu amonijum hlorida. Na primer, reakcijom jedinjenja (11) (1 ekvivalent) sa prahom gvožđa (oko 6 ekvivalenata), u prisustvu amonijum hlorida (oko 3 ekvivalenta), u mešanom rastvaraču koji čine etanol:THF:voda (1:1:0 25), na refluksu, mogu se proizvesti jedinjenja (12). Konverzija jedinjenja (11) u jedinjenje (12) može, isto tako, biti izvršena drugim postupcima, koji su prethodno opisani u Šemi II, da bi se jedinjenje VII prevelo u jedinjenje VII, na primer, posredstvom katalitičke hidrogenacije. Jedinjenja (12) (1 ekvivalent) može biti konvertovano u jedinjenja (13), koristeći uslove peptidnog kuplovanja, koji su opisani za konverziju jedinjenja VIII u jedinjenje IX u Šemi II, na primer, koristeći EDAC/HOBt (2 ekvivalenta) i pogodnu kiselinu u rastvaračima, kao što je DMF, na temperaturi blizu sobne temperature. Jedinjenja (13) mogu biti konvertovana u jedinjenja (14), koristeći TFA/CH2CI2, kako je opisano prethodno za konverziju jedinjenja IX u jedinjenje X u Šemi II. Jedinjenja (14) mogu biti konvertovana u jedinjenja (15), koristeći procedure, analogne onima u Šemi II, da bi se jedinjenje X konvertovalo u jedinjenje XI, kao što je procedura kuplovanja za konverziju jedinjenja (12) u jedinjenje (13). Alternativno, funkcionalnost T-Rdmože biti, na sličan način, uvedena u jedinjenja sa Formulom (14), da bi se dobila jedinjenja Formule (XI1-1).
Jedinjenja sa opštom formulom (19), u kojima je D kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme XIII. Jedinjenja sa opštom formulom (16) mogu biti konvertovana u jedinjenja sa opštom formulom (17), koristeći Buchvvald reakciju sa terc-butil-2-karbamoi!pirolidin-1-karboksilatom. Ova Buchwald reakcija može biti provedena u prisustvu baze (npr., cezijum karbonat), paladijumskog katalizatora (npr., tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0)), fosfin liganda (npr., 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten), u rastvaraču, kao što je dioksan, uz zagrevanje do približno 80-12C<T>C. Intermedijer (17) može biti redukovan u jedinjenje (18) i cikiizovan u jedinjenje (19), koristeći, na analogan način, uslove koji su uopšteno opisani u Šemi IV. Jedinjenja (19) mogu, dalje, reagovati kao što je ilustrativno prikazano u Šemi IV, da bi se dobila jedinjenja, opisana ovde. Svaki fenilni prsten u prethodnim strukturama, može biti supstituisan sa Xi3, pri čemu je X53: H, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi ili haloalkoksi. Mešavine cis i trans stereoizomernih pirolidina u Šemi XIII mogu biti razdvojene na cis i trans izomere, korišćenjem standardnih hromatografskih tehnika.
Određena, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (23), u kojoj je D kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme XIV. Jedinjenja (16) mogu reagovati sa jedinjenjem (20), koristeći Buchvvald reakciju, kao što je uopšteno opisana u Šemi XIII, da bi se proizvela jedinjenja (21). Jedinjenja (21) mogu biti redukovana u jedinjenja (22) i ciklizovana u jedinjenja (23), koristeći, na analogan način, uslove. koji su uopšteno opisani u prethodnim Šemama.
Određena, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (29), u kojoj je R20-Ls'-M'-Ls"-Rd, a D je kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme
XV. Jedinjenja sa formulom (24) mogu biti konvertovana u jedinjenja formule (25) (Sonogashira reakcija), putem reakcije sa trimetilsililacetilenom, sa paladijumskim katalizatorom (npr , bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorid), bakarnim katalizatorom (npr, bakar(l) jodid), i bazom (npr., trietilamin), pri čemu aminska baza može, isto tako, biti korišćena kao rastvarač. Jedinjenja (25) mogu biti desililovana do jedinjenja (26), putem reakcije sa izvorom fluorida (npr., tetrabutilamonijum fluorid), u rastvaraču, kao što je THF. Jedinjenja (26) mogu biti konvertovana u jedinjenja (27), putem formiranja dianjona jedinjenja (26) s n-butillitijumom i sledstvene reakcije sa VVeinreb amidom (npr., N-^erc-butoksikarboni^-L-prolin-N'-metoksi-N'metilamid). Ova reakcija može biti provedena u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili dimetoksietan. Jedinjenja (27) mogu biti konvertovana u jedinjenja (28), putem reakcije sa hidrazinom, u rastvaraču, kao što je etanol. Jedinjenja (28) mogu biti konvertovana u jedinjenja (29), koristeći postupke, koji su uopšteno opisani u prethodnim Šemama. Alternativno, funkcionalnost T-RDna sličan način može biti uvedena u jedinjenja sa Formulom (28), da bi se dobila jedinjenja sa Formulom (XV-1).
Određena, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (34), u kojoj je R20-Ls'-fvV-I_s"-Rd, a D je kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme
XVI. Jedinjenja (24) mogu biti konvertovana u jedinjenja (30), posredstvom reakcije jedinjenja (24) sa CO(g), pod pritiskom (ca. 60 psi), u prisustvu paladijumskog katalizatora (npr., PdCI2(dppf)), u metanolu kao rastvaraču, i uz zagrevanje do približno 100°C. Jedinjenja (30) mogu biti konvertovana u jedinjenja (31), reakcijom sa hidrazinom u rastvaraču, kao što je metanol, uz zagrevanje do oko 60-80°C. Jedinjenja (31) mogu biti konvertovana u jedinjenja (32), posredstvom reakcije sa N-Boc-2-cijano-pirolidinom u prisustvu baze (npr., kalijum karbonat), u rastvaraču, kao što je butanol, i uz zagrevanje do približno 15°C, uz zračenje u mikrotalasnom reaktoru. Jedinjenja (32) mogu biti deprotektovana do jedinjenja (33) i acilovana do jedinjenja (34), koristeći, na analogan način, postupke, koji su uopšteno opisani u prethodnim Šemama. Alternativno, funkcionalnost T-RDna sličan način može biti uvedena u jedinjenja sa Formulom (33), da bi se dobila jedinjenja sa Formulom (XVI-1).
Određena, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (38), u kojoj je R20-Ls'-M'-Ls"-Rd, a D je kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme XVII. Jedinjenja sa formulom (24) mogu biti konvertovana u jedinjenja (35), posredstvom reakcije sa CuCN, u rastvaraču, kao što je DMF, i uz zagrevanje do približno 160°C, uz mikrotalasno zračenje. Jedinjenja (35) mogu biti konvertovana u jedinjenja (36), uz pomoć reakcije sa HCI (g) u anhidrovanom metanolu na 0°C, uz zagrevanje do sobne temperature. Jedinjenja (36) mogu biti konvertovana u jedinjenja (37), putem reakcije sa NH3(g) u anhidrovanom metanolu, na 0°C, uz zagrevanje do sobne temperature. Jedinjenja (37) mogu biti konvertovana ujedinjenja (38), posredstvom reakcije sa jedinjenjem (41) u THF, u prisustvu baze (npr., kalijum karbonat). Alternativno, funkcionalnost T-RDna sličan način može biti uvedena ujedinjenja sa Formulom (33), da bi se dobila jedinjenja sa Formulom (XVI1-1).
Jedinjenja sa formulom (41), u kojoj je R20-Ls'-M'-Ls"-Rd!mogu biti pripremljena korišćenjem postupaka iz Šeme XVIII. Jedinjenja (39) mogu biti konvertovana u jedinjenja (40), sekvencijalnom reakcijom jedinjenja (39) sa izobutilhloroformatom u THF, na 0°C, a zatim sa diazometanom. Jedinjenja (40) mogu biti konvertovana ujedinjenja (41), putem reakcije sa HBr u sirćetnoj kiselini. Na sličan način, jedinjenja sa formulom (XVI11-1) mogu biti konvertovana u jedinjenja sa formulom (XVIII-2), a zatim u jedinjenja (XVIII-3), pri čemu su T-RDkao što su prethodno definisani.
Određena, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (48), u kojoj je R20-Ls'-M'-Ls"-Rd, a D je kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme Šema XIX. Jedinjenje (42) može reagovati sa jedinjenjem (43), koristeći, na analogan način, uslove posredovane Lewis kiselinom, koji su opisani prethodno u Šemi II, da bi se dobilo jedinjenje (44). Jedinjenje (44) može biti konvertovano uzastopno u diol (45), mezilat (46) i ciklični intermedijer (47), koristeći, na analogan način, uslove iz Šeme II. Jedinjenja (47) mogu biti konvertovana u jedinjenja (48), posredstvom reakcije sa jedinjenjem (20), pod uslovima Buchwald reakcije, kao što su oni koji se odnose na Šemu XIV i opisani su u Šemi XIII. Alternativno, funkcionalnost T-RD, pri čemu su T i RDkao što su prethodno definisani, može biti, na sličan način, uvedena u jedinjenja sa Formulom (47), da bi se dobila jedinjenja sa Formulom (XIX-1).
Određena, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (55), u kojoj je R20-Ls'-M'-Ls"-Rd, a D je kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme XX. Dietil mezo-2,5-dibromoadipat (49) može reagovati sa aminom D-NH2, u rastvaraču, kao što je THF, dioksan ili dimetoksietan, uz zagrevanje od 50-100°C, da bi se dobila jedinjenja (50). Jedinjenja (50) mogu biti konvertovana u jedinjenja (51), posredstvom alkalne hidrolize sa bazom (npr., NaOH, KOH), u mešavini alkohola (npr., metanol, etanol) i vode, kao rastvaraču. Jedinjenja (51) mogu biti konvertovana u jedinjenja (52), posredstvom reakcije najpre sa oksalilhloridom, a zatim tretmanom intermedijernog kiselog hlorida sa diazometanom na 0°C. Jedinjenja (52) mogu biti konvertovana u jedinjenja (53), putem reakcije sa vodenim HBr. Jedinjenja (53) mogu biti konvertovana ujedinjenja (54), putem reakcije sa tioureom u etanolu ili sličnom rastvaraču. Jedinjenja (54) mogu biti prevedena ujedinjenja (55) koristeći, na analogan način, postupke, koji su uopšteno opisani u prethodnoj Šemi II Na sličan način, funkcionalnost T-RDpri čemu su T-RDi R0kao što su prethodno definisani, može biti uvedena u jedinjenja sa Formulom (54), da bi se dobila jedinjenja sa Formulom (XX-1).
Određena, ovde opisana jedinjenja sa opštom formulom (60), u kojoj je R2q -Ls'-M'-Ls"-Rd, a D je kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme XXI. Jedinjenja (56) mogu reagovati sa jedinjenjem (57), u piridinu, uz zagrevanje do približno 135°C, da bi se obrazovalo jedinjenje (58). Jedinjenje (58) može biti konvertovano u jedinjenja (59), posredstvom reakcije sa aminom D-NH2sa POCl3, nakon čega je sledilo dodavanje jedinjenja (58) i zagrevanje do približno 200<*>0 u 1,2-dihlorobenzenu. Jedinjenja (59) mogu biti konvertovana u jedinjenja (60) koristeći, na analogan način, uslove, koji su prethodno opisani u Šemi VII. Na sličan način, funkcionalnost T-RDpri čemu su T-RDi Rnkao što su prethodno definisani, može biti uvedena u jedinjenja sa Formulom (59), da bi se dobila jedinjenja sa Formulom (XXI-1),
Određena, ovde opisana, jedinjenja sa opštom formulom (66), u kojoj je R2o-Ls'-M'-Ls"-Rd, a D je kao što je prethodno opisan, mogu biti pripremljena prema postupcima iz Šeme XXII. Jedinjenja sa opštom formulom (61) mogu reagovati sa bortribromidom u dihlorometanu, na 0°C, da bi se dobila jedinjenja (62), koja mogu biti podvrgnuta uslovima hidrogenacije, uz konšćenja platina oksida, da bi se proizvela jedinjenja (63). Kuplovanje između jedinjenja (63) i derivata prolina (64) može biti izvršeno korišćenjem standardnih uslova kuplovanja, koji su prethodno opisani, da bi se dobila jedinjenja (65), koja se mogu konvertovati u jedinjenja (66), putem reakcije dietilazodikarboksilata i trifenilfosfina u THF.
Izvesna ovde opisana jedinjenja opšte formule (74), u kojima R20 je -Ls'-Iv1'-Ls"-Rd i D su kao što su gore opisani, mogu se proizvesti prema postupcima iz Šeme XXIII. Jedinjenje (67) se može prevesti u (68) redukcijom nitro grupe upotrebom kalaj(ll)hlorida u etanolu. Jedinjenje (69) se može proizvesti od (68) peptidnim kuplovanjem sa Boc-prolinom. a zatim, grejanjem dobijenog amida u sirćetnoj kiselini na 80°C. Jedinjenje (69) može reagovati sa SEM-CI i diizopropiletilaminom u dihlorometanu da bi se dobilo (70), koje se može kuplovati sa (71) korišćenjem katalizatora paladijuma PXPd upotrebom baze kao što je cezijum fluorid u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid na 100 X da bi se dobilo (72). Jedinjenje (72) može da se prevede u (73) reakcijom sa Selectfluor u smeši THF-a i vode, a zatim hidrogenacijom sa 3% Pt na ugljenu u etilacetatu i zatim redukcijom upotrebom natrijum borohidrida u metanolu. Jedinjenje (73) može da reaguje sa metansulfonil hloridom i trietilaminom u dihlorometanu na - 10 °C, a zatim dodavanjem amina (H2N-D) kako se dobija intermedijer koji se prevodi u (74) uklanjanjem zaštite pomoću 4 N HCI u 1,4-dioksanu a zatim kuplovanjem sa R20CO2H korišćenjem procedura peptidnog kuplovanja koje su prethodno opisane. Slično, funkcionalnost TRD, u kojima su T i RDkao što su prethodno definisani, može da se uvede u jedinjenja Formule (73) da bi se dobila jedinjenja Formule (XXI11-1).
Izvesna ovde opisana jedinjenja opšte formule (81), u kojima R20 je -Ls'-M'-Ls"-RDi D su kao što su gore opisani, mogu se proizvesti prema postupcima iz Šeme XXIV. Jedinjenje (75) može da se prevede u (76) korišćenjem SnCb u etanolu. Prema tome, fenilni prsten jedinjenja (75) se može supstituisati sa X13u ma kom položaju koji je supstituisan vodonikom ili fluorom, pri čemu X13je H, alkil, haloalkil, alkoksi ili haloalkoksi, i ova jedinjenja prolaze kroz uzastopne korake. Kuplovanje (76) sa (64) korišćenjem gore opisanih procedura za peptidno kuplovanje daje amid koji se može grejati u sirćetnoj kiselini na 100°C kako se dobija (77). Jedinjenje (77) može reagovati sa SEM-CI i diizopropiletilaminom u dihlorometanu kako se dobija (78). Za prikladnu ilustraciju, SEM zaštitne grupe na benzimidazolima su prikazane vezane za naročite azote benzimidazola. Položaji aktuelne supstitucije na SEM grupama mogu biti bilo azot (tj., (78) može biti smeša regioizomera). U sledećim jedinjenjima (79) sve do (80), položajni izomerzam SEM grupa dovodi do SEM regioizomera koji se mogu razdvojiti ili ne. U praksi SEM regioizomeri mogu se smatrati smešama. Jedinjenje (78) može reagovati sa (71) kako je prethodno opisano da bi se dobilo (79) Jedinjenje (79) se može prevesti u (80) korišćenjem Selectfluor u smeši THF i vode, a zatim hidrogeizacijom sa Pt na ugljenu u etilacetatu i redukcijom sa natrijum borohidridom u metanolu ili pod uslovima hiralne redukcije sa (S) ili(R)a,a-difenil-2-pirolidinmetanolom, dietilanilin boranom i trimetilboranom. Jedinjenje (80) se može prevesti u jedinjenja (81) mezilacijom sa metansulfonil hloridom i trietilaminom na temperaturama manjim od Q°C, a zatim reakcijom sa primarnim aminom H2N-D i uklanjanjem zaštite sa 4 N HCI u 1,4-dioksanu. Slično, funkcionalnost T-RD, pri čemu T i RDsu kao što su definisani ranije, može da se uvede u jedinjenja Formule (77) da bi se dobila jedinjenja Formule (XXIV-1) na kraju sintetske sekvence.
Izvesni amini, D-NH2, u prethodnim šemama predstavljeni su formulom (84), mogu da se proizvedu prema opštem postupku prikazanom u Šemi XXV, gde je RNkao što je prethodno definisan (npr., halogen, alkil, haioalkil) i RMje -N(RSRS) (npr., -NEt2), heterociklil (npr., pirolidin-1-il, piperidin-1-il, itd., gde je G3kao što je prethodno definisan, jeste azotkoji sadrži heterocikl supstituisan sa G3)I jeste azot koji sadrži premošćeni biciklični heterocikl), ili -OR5(npr., -O-t-butil, -O-izopropil, itd.). Fluoronitrobenzeni (82) mogu reagovati sa odgovarajućim aminom u prisustvu dibaznog kalijum fosfata u rastvaraču kao što je DMSO eventualno uz grejanje da bi se dobili intermedijeri (83), u kojima je RM-N(RSRS) (npr., -NEt2) ili heterociklil (npr., pirolidin-1-il, piperidin-1-il,
Fluoronitrobenzeni (82) mogu takođe da reaguju sa alkoksidima alkalnih metala (npr., kalijum terc-butoksid) da bi se dobili intermedijeri (83), u kojima je RM-ORs(npr., -O-t-butil, -O-izopropil, etc). Intermedijeri (83) mogu da se prevedu u (84) korišćenjem dobro poznatih uslova nitro redukcije. Na primer, (83) može se prevesti u (84) katalitičkom hidrogenacijom korišćenjem paladijuma na ugljenu. Alternativno, (83) može da se prevede u (84) reakcijom sa gvožđe/amonijum hloridom u TH F/meta no l/voda kao rastvaračem Drugi uslovi za izvođenje nitro redukcije obuhvataju one opisane u prethodnim šemama i one koji su opšte poznati stručnom licu.
Izvesna ovde opisana jedinjenja (XXVI-10) mogu da se proizvedu kako je generalno prikazano u Šemi XXVI, u kojima su T, R0, i D kao što su gore opisani. Reakcija jedinjenja (1) sa jedinjenjima (III), korišćenjem uslova generalno opisanih u Šemi II za proizvodnju jedinjenja (IV). može da obezbedi diketonska jedinjenja (XXVI-1). Jedinjenja (XXV1-1) se mogu prevesti u jedinjenja (XXVI-2) korišćenjem opštih uslova iz Šeme II za konverziju (IV) u (V). Jedinjenja (XXV!-2) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVI-3) korišćenjem opštih uslova iz Šeme II za konverziju (V) u (VI). Jedinjenja (XXVI-3) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVI-4) korišćenjem opštih uslova iz Šeme II za konverziju (VI) u (VII). Jedinjenja formule (XXVI-4) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVI-5) korišćenjem opštih uslova Iz Šeme VII za konverziju (II) u (III). Jedinjenja (XXVI-5) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVI-6) korišćenjem opštih uslova iz Šeme VII za konverziju (III) u (IV). Jedinjenja (XXVI-6) mogu da se prevedu u jedinjenja {XXVI-7) korišćenjem opštih uslova iz Šeme II za konverziju (VII) u (VIII). Na primer, jedinjenja (XXVI-6) (1 ekvivalent) mogu da se redukuju vodoničnim gasom (1 atm) u prisustvu PtOž(oko 0.2 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je etanol:THF (1:1). Jedinjenja (XXVI-7) mogu da se prevedu jedinjenja (XXVI-8) korišćenjem opšte opisanih postupaka iz Šeme II za konverziju (VIII) u (IX). Na primer, reakcijom (XXVI-7) (1 ekvivalent) sa 1-(ferc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilnom kiselinom (1.5 do 3 ekvivalenta) i HATU (oko 1.6 ekvivalenta) u prisustvu diizoproptletilamina (3 ekvivalenta) u DMSO na otprilike sobnoj temperaturi mogu se dobiti jedinjenja (XXVI-8). Jedinjenja (XXVI-8) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVI-9) korišćenjem postupaka opisanih u Šemi II za konverziju (IX) u (X). Na primer, reakcijom (XXVI-8) (1 ekvivalent) sa HCI u dioksanu na otprilike sobnoj temperaturi mogu se dobiti jedinjenja (XXVI-9). Jedinjenja (XXVI-9) mogu da se prevedu ujedinjenja (XXVI-10) reakcijom sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem postupaka generalno opisanih u Šemi II za konverziju (X) u (XI). Na primer, reakcijom (XXVI-9)
(1 ekvivalent) sa 2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanskom kiselinom (oko 2 do 3 ekvivalenta), HATU (oko 2.5 do 3.5 ekvivalenta), i diizopropiletilaminom (oko 10 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je DMSO mogu se dobiti proizvodi (XXVI-10).
Izvesna ovde opisana jedinjenja (XXVII-7) mogu se proizvesti kako je generalno opisano u Šemi XXVII u kojima su T, RD, i D kao što su gore opisani. Jedinjenja (XXVI-1) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVII-1) korišćenjem opštih uslova iz Šeme XII za konverziju (3) u (11). Jedinjenja (XXVII-1) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVII-2) redukcijom korišćenjem opšte opisanih uslova iz Šeme II. Na primer (XXVII-1) (1 ekvivalent) može se redukovati sa sprašenim gvožđem (oko 6 ekvivalenata) i amonijum hloridom (oko 3 ekvivalenta) u etanol:THF:voda (1:1:0.25) uz grejanje do refluksne temperature da bi se dobila (XXVII-2). Jedinjenja (XXVII-2) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVII-3) korišćenjem uslova opisanih gore za konverziju VIII u IX u Šemi II, (12) u (13) u Šemi XII, ili (XXVI-7) u (XXVI-8) u Šemi XXVI. Jedinjenja (XXVII-3) mogu sekvencijelno da se prevedu ujedinjenja (XXVII-4) i (XXVII-5) korišćenjem postupaka i uslova opisanih generalno u Šemi VII za konverziju (III) u (III) do (V). Jedinjenja (XXV!l-5) mogu sekvencijelno da se prevedu u jedinjenja (XXVII-6) i (XXVII-7) korišćenjem postupaka i uslova prethodno generalno opisanih, na primer korišćenjem postupaka za konverziju (IX) u (X) do (XI) u Šemi II.
Izvesna ovde opisana jedinjenja generalne formule (XXVIII-7), u kojima su T, RDli D kao što su gore opisani, mogu se proizvesti redosledom iz Šeme XXVIII. Jedinjenja (XXVI11-1} mogu se proizvesti od 2-bromo-1-(4-nttrofenil)etanona, 1-(4-hloro-3-nitrofenil)etanona, i amina D-NHjprema postupcima koji su gore opisani da bi se dobila jedinjenja (VII) u Šemi II, (XXVI-4) u Šemi XXVI" i (VII) u Šemi IV. Jedinjenja (XXVI11-1) (1 ekvivalent) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVIII-2) reakcijom sa čistim 4-metoksibenzilaminom (oko 4-6 ekvivalenta) uz grejanje na otprilike 140-150 °C. Jedinjenja (XXVI11-2) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVIII-3) redukcijom prema uslovima generalno opisanim u Šemi II za izradu jedinjenja (VIII). Na primer, reakcija (XXVIII-2) (1 ekvivalent) sa Pt02(oko 0.4-0.5 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je etanol:THF (1:1) u atmosferi vodonika (1-4 atm) mogu se dobiti jedinjenja (XXVIII-3). Jedinjenja (XXVIII-3) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVIII-4) prema uslovima generalno opisanim u Šemi II za izradu jedinjenja (IX). Na primer, reakcijom (XXVIII-3) (1 ekvivalent) sa 1-(ferc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (oko 2-3 ekvivalenta), HATU (oko 2-3 ekvivalenta), i diizopropiletilamina (oko 3 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je DMSO na sobnoj temperaturi mogu se dobiti jedinjenja (XXVIII-4). Jedinjenja (XXVIII-4) (1 ekvivalent) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVIII-5) reakcijom sa DDQ (oko 1.2 ekvivalenta) u smeši rastvarača CH2CI2:voda (20:1) na sobnoj temperaturi. Jedinjenja (XXVIII-5) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXVIII-6) prema opštim postupcima opisanim u Šemi IV za izradu jedinjenja (XI)
{npr., grejanje u sirćetnoj kiselini na otprilike 60-70°C). Jedinjenja (XXVIll-6) mogu dalje da se prevedu u jedinjenja (XXVIII-7) korišćenjem standardnog uklanjanja zaštite i postupaka kuplovanja opisanih u Šemi IV za izradu jedinjenja (XIII) ili (XIV).
Izvesna ovde opisana jedinjenja (XXIX-9) u kojima su T, RD, i D kao što su gore opisani, mogu da se proizvedu redosledom iz Šeme XXIX. Jedinjenja (XXIX-1) se mogu proizvesti od 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona, 1-(4-hloro-3-nitrofenil)etanona, i amina D-NH prema postupcima prethodno opisanim za izradu jedinjenja (VII) u Šemi II, (XXVI-4) u Šemi XXVI, i (VII) u Šemi IV. Jedinjenja (XXIX-1) (1 ekvivalent) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXIX-2) reakcijom sa čistim 3,4-dimetoksibenzilaminom (oko 10 ekvivalenata) uz grejanje na otprilike 140-150°C. Jedinjenja (XXIX-2) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXIX-3) redukcijom prema uslovima generalno opisanim u Šemi II za izradu jedinjenja (VIII). Na primer, reakcijom (XXIX-2) (1 ekvivalent) sa Pt02(oko 0.1 ekvivalent) u rastvaraču kao što je etanolTHREtOAc (1:1) u atmosferi vodonika (npr., 1 atm) mogu se dobiti jedinjenja (XXIX-3). Jedinjenja (XXIX-3) mogu da se prevedu u jedinjenja (XX!X-4) prema uslovima generalno opisanim u Šemi II za izradu jedinjenja (IX). Na primer, reakcijom (XXIX-3) (1 ekvivalent) sa supstituentom nalik prolinu (S)-1-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirolidin-24xarboksilnom kiselinom (oko 1.2-1.5 ekvivalenta), HOBt (oko 1.2-1.5 ekvivalenta), EDAC (oko 1.2-1.5 ekvivalenta), iN-metilmorfolinom (oko 5-6 ekvivalenata) u rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi mogu se dobiti jedinjenja (XXIX-4). Jedinjenjima (XXIX-4) se može ukloniti zaštita sve do jedinjenja (XXIX-5) reakcijom sa viškom TFA u rastvaračima kao što su metilen hlorid na otprilike sobnoj temperaturi. Jedinjenja (XXIX-5) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXIX-6) prema postupcima generalno opisanim u Šemi IV za izradu jedinjenja (XI) (npr., grejanje u sirćetnoj kiselini na otprilike 60-80°C). Jedinjenja (XXIX-6) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXIX-7) prema uslovima generalno opisanim u Šemi VII za izradu jedinjenja (III). Na primer, reakcijom (XXIX-6) (1 ekvivalent) sa PdCI2(dppf) (oko 0.1 ekvivalent), kalijum acetatom (oko 3-5 ekvivalenata), i bis(pinakolato)diboronom (oko 3 ekvivalenta) u rastvaraču kao što je toluen uz grejanje na 80-100 °C mogu se obezbediti jedinjenja (XXIX-7). Jedinjenja (XXIX-7) se mogu prevesti u jedinjenja (XXIX-8) prema uslovima generalno opisanim u Šemi VII za izradu jedinjenja (V). Na primer, reakcijom jedinjenja (XXIX-7) (1 ekvivalent) sa intermedtjerom 1D (oko 2 ekvivalenta), 1M natrijum karbonata (oko 3 ekvivalenta), i PdCI2(dppf) (oko 0.1 ekvivalent) u rastvaraču kao što je toluen na oko 80-100 °C mogu se dobiti jedinjenja (XXIX-8). Jedinjenja (XXIX-8) se dalje mogu prevesti u jedinjenja (XXIX-9) korišćenjem standardnih uslova uklanjanja zaštite (npr., HCl/dioksan) i postupaka kuplovanja (npr., karboksilne kiseline, HOBt, EDAC, i W-metilmorfolin) pogledati u Šemi IV za izradu jedinjenja (XIV).
Izvesna ovde opisana jedinjenja (XXX-8) mogu se prozvesti na način opisan u šemi XXX. Estar (XXX-1) može reagovati sa pogodnim redukujućim sredstvom kao što je DIBAL-H, u rastvaraču kao što je THF, dihlorometan, ili dietiletar, do odgovarajućeg alkohola i zatim oksidovati u aldehid (XXX-2) upotrebom pogodnog oksidujućeg sredstva kao što je PDC u rastvaraču kao što je dihlorometan, THF i!i dietiletar. Pirol formule (XXX-4) se može proizvesti reakcijom (XXX-3) (može se stići od anilina, aldehida i KCN korišćenjem Streckerove reakcije) zajedno sa aldehidom (XXX-2) sa bazom kao što je kalijum hidroksid u rastvaraču kao što je etanol (Synlett, 2003, pp1427-1430). Atomi broma u pirolnim jedinjenjima (XXX-4) mogu se prevesti u bis-boran jedinjenje (XXX-5) upotrebom paladijumskog katalizatora kako je opisano u Šemi VII. Pirolska jedinjenja (XXX-5) mogu da reaguju sa bromoimidazolima kao intermedijer 1D korišćenjem uslova Suzuki reakcije da bi se dobili fenilimidazoli (XXX-6). Radi efektivnosti Suzuki reakcije mogu se primeniti različiti uslovi, poznati stručnim licima.
Naročito, reakcija za dobijanje (XXX-6) može se izvesti sa Pd(dppf)CI2katalizatorom i kalijum karbonatom u smeši toluena i vode i uz grejanje na oko 100°C. Uklanjanje Boe zaštitnih grupa da bi se dobilo (XXX-7) može se postići obradom sa kiselinom, kao što je TFA, HCI, ili mravlja kiselina. Izvesna ovde opisana jedinjenja (XXX-8), u kojima su T, RD, i D kao što su gore opisani, mogu da se proizvedu kuplovanjem (XXX-7) sa kiselinom po izboru korišćenjem standardnih reagenasa peptidnog kuplovanja i gore opisanih uslova.
Ovde su takođe izložene šeme XXXI-XXXIII da bi se proizvodila ovde opisana jedinjenja. Na primer, jedinjenja (XXXI-5) mogu da se proizvedu korišćenjem sleda koraka generalno istaknutih u šemi XXXI. Ovaj sled je paralelan onom u šemi XXX. Jedinjenje (XXXI-1) može da se prevede u jedinjenje (XXXI-2) sledom Heckove reakcije sa etilakrilatom a zatim, redukcijom do aldehida (XXXI-2). Aldehidu nalik (XXXI-2) može reagovati sa jedinjenjem (XXX-3) analogno uslovima iz Šeme XXX da bi se obezbedila jedinjenja (XXXI-3). Jedinjenja (XXXI-3) opet mogu da se prevedu u boronatna jedinjenja (XXXI-4) korišćenjem uslova koji su generalno prethodno opisani u šemi VII. Jedinjenja (XXXI-4) mogu da se prevedu u jedinjenja (XXXI-5) kroz nekoliko koraka uključujući Suzuki reakciju, uklanjanje zaštite i kuplovanje, kako je upošteno opisano u prethodnim šemama.
Kako je opisano kod Meyer et al. Synthesis, 2005, pp. 945-956 i Meyer et al Syniett, 2003, pp1427-1430, supstituisani ct-aminonitrili mogu reagovati sa ot,j3-nezasićenim karbonilnim jedinjenjima kako se dobijaju supstituisani hidroksi-cijano pirolidini. Na analogni način, jedinjenje (XXXII-1) može da reaguje sa a,(3-nezasićenim aldehidom (XXXII-2) kako se dobija pirolidin (XXXII-3). Hidroksi i cijano grupe jedinjenja kao što su (XXXII-3) mogu da se redukuju korišćenjem reagenasa kao što su NaBH3CN ili NaBH3CN sa FeS04kako je opisano u: Synthesis, 2005, pp. 945-956. Nitro grupa u jedinjenjima kao što je (XXXII-3) može da se redukuje korišćenjem standardnih uslova kao katalitičke hidrogenacije ili redukcije uz usitnjeno gvožđe i amonijum hlorid. Uobičajeni uslovi nitro redukcije su ovde opisani na drugim mestima. Boe u jedinjenjima kao što je (XXXII-3) može da se ukloni pod standardnim uslovima kao uz TFA/CH2CI2 ili HCI u dioksanu. Jedinjenja kao (XXXII-4) mogu reagovati sa odgovarajućeN-zaštićenom prolinskom kiselinom pod standard uslovima ovde opisanim na drugim mestima ovde da bi se dobila jedinjenja (XXXII-5). Jedinjenjima kao (XXXII-5) može da se ukloni zaštita i da se kupluju sa kiselinom po izboru kako se dobijaju jedinjenja (XXXII-6) u kojima T, RD, i D su klao što su ovde opisana.
Sledeća ovde opisana jedinjenja se mogu proizvesti kako je generalno izloženo u Šemi XXXIII. Jedinjenja kao što je (XXXIII-1) mogu da se proizvedu od 4-nitro-o-fenilendiamtna acilacijom sa zaštićenom prolin kiselinom( vidiTetraheđron 2003, pp 2701-2712), ciklizacijom {vidi Tet. Lett. 2003, 5807-5810), SEM zaštitom i nitro redukcijom. Jedinjenja kao što je (XXXIII-1) se mogu prevesti u Strecker proizvod (XXXIII-2) reakcijom sa aldehidom DCHO i KCN analogno procesu koji se može videti u Šemi XXX. Jedinjenja kao što je (XXXIII-2) mogu se kondenzovati sa jedinjenjima kao što je (XXXI-2) a zatim redukovati kako bi se dobila jedinjenja kao što je (XXXIll-3) (vidi, na primer, Meyer et al. Synthesis, 2005, pp. 945-956 i Meyer et al Synlett, 2003, pp1427-1430). Jedinjenjima kao što je (XXXIII-3) može se ukloniti zaštita korišćenjem standardnih uslova za uklanjanje Boe i SEM grupa (vidi Opštu proceduru 23) i dobijeno amino jedinjenje zatim reaguje sa odgovarajućom kiselinom pod konvencionalnim uslovima formiranja amidne veze kako bi se dobila jedinjenja (XXXI11-4) u kojima su T, RD, and D kao što su ovde opisani.
Izvesna jedinjenja koja su ovde opisana mogu da se proizvedu korišćenjem postupaka generalno prikazanih u Šemi XXXIV. Keton XXXIV-1 (Referenca: US20090076076; p19, [0146]) može biti homologizovan kroz dva koraka do aldehida XXXIV-3. U prvom koraku, keton može reagovati sa dimetilsulfonijum metilidom u dimetilsulfoksidu da bi se proizveo epoksid XXXIV-2. Epoksid se može rearanžirati u aldehid obradom sa kiselinom kao što je p-toluensulfonska kiselina uz grejanje u toluenu na temperaturama između oko 80-110°C (Reference: J. Am. Chem. Soc. (1965) 1353, 1358; J. Org. Chem. (1972) 4075, 4076, 4077; Bioorg. Med. Chem. Leti (2009) 5684, 5686). Aldehid XXXIV-3 se može prevesti u diol XXXIV-4 uz kalijum karbonat i formaldehid u etanolu kako je uopšteno opisano u: J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, p5171 i US5095153, Primer 3a. Diol se može prevesti u bismeziiat XXXIV-5 reakcijom sa viškom metansulfonil hlorida i trietilamina u dihlorometanu na 0 °C do sobne temperature. Bismeziiat se može prevesti u azid XXXIV-6 reakcijom sa natrijum azidom (oko 1 ekvivalent) u DMPU i grejanjem na oko 11Q°C. Azid se može prevesti u fosforimidat XXXIV-7 reakcijom sa sveže destilisanim trietilfosfitom (oko 1 ekvivalent) u anhidrovanom toluen/tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Fosforimidat se može prevesti u azetidin-fosfonat XXXIV-8 grejanjem u o-ksilenu sve do oko 150°C. Azetidin-fosfonat može da se prevede u azetidin XXXIV-9 reakcijom sa trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu na sobnoj temperaturi. Azetidin može da reaguje sa odgovarajućim aril halidom (npr., jodidom) korišćenjem Buchvvaldove reakcije kako bi se stvorio N-arilazetidin XXXIV-10. Odgovarajući uslovi obuhvataju reakciju sa ariljodidom (oko 2 ekvivalenta), Pd2(dba)3(oko 0.025 ekvivalenata), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantenom (Xantphos; oko 0.1 ekvivalenta) i natrijum terc-butoksidom (oko 1.2 ekvivalenta) uz grejanje u rastvaraču kao što je dioksan na 80-100°C, eventualno uz mikrotalasno ozračivanje. Bisbromid se može prevesti u bisboronat XXXIV-11 reakcijom sa bis(pinakolato)diboranom, kalijum acetatom, i PdCI2(dppf) u rastvaraču kao što je DME, dioksan ili DMSO uz grejanje do oko 85°C. Bisboronat se može prevesti u jedinjenja XXXIV-12 reakcijom sa odgovarajućim halidom (tj. Suzuki reakcijom) kao metil (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2ilkarbamat.
Određena jedinjenja koja su ovde opisana, mogu, takođe, biti pripremljena korišćenjem postupaka koji su uopšteno prikazani u Šemi XXXV. Jedinjenja kao što je jedinjenje XXXV-1, mogu biti pripremljena korišćenjem poznatih postupaka, posredstvom alkilacije malonat estra sa benzil halidom. Jedinjenje XXXV-1 može biti konvertovano u jedinjenje XXXV-2, redukcijom sa litijum alumtnijum hidridom. Jedinjenje XXXV-2 može biti konvertovano u jedinjenje XXXV-3, putem reakcije sa Ms20 i bazom, kao što je diizopropiletilamin. Jedinjenje XXXV-3 može biti konvertovano u jedinjenje XXXV-4, koristeći postupke, koji su analogni postupcima za konverziju jedinjenja XXXIV-5 u jedinjenje XXXIV-9 (vidi Šemu XXXIV). Na sličan način, jedinjenje XXXV-4 može biti konvertovano u jedinjenje XXXV-5, korišćenjem Buchvvald reakcije, koja je analogna onoj iz Šeme XXXIV Jedinjenja XXXV-5, redom, mogu biti konvertovana u jedinjenje XXXV-6, posredstvom demetilacije (npr., sa BBr3) i formiranja triflata sa Tf20. Jedinjenja XXXV-6 mogu biti konvertovana u jedinjenja XXXV-7, analogno konverziji jedinjenja XXXIV-10 u jedinjenja XXXIV-11. Na kraju, jedinjenja XXXV-7 mogu biti konvertovana u jedinjenja XXXV-8, koristeći Suzuki kuplovanje iz Šeme
XXXIV.
U prethodnim Šemama (Šeme l-XXXV), prikazana su jedinjenja u kojima je aromatični prsten (npr., fenil) supstituisan sa grupama određenih regiohemijskih karakteristika (npr., para). Polazni materijal ili intermedijer sa para-supstitucijom obezbeđuje konačni proizvod sa para-supstitucijom u prethodnim Šemama. Stručnom licu u ovoj oblasti biće razumljivo da bi u prethodnim šemama supstitucija polaznog materijala ili intermedijera sa različitim regiohemijskim karakteristikama (npr., meta) proizvela konačni proizvod sa različitom regiohemijom. Na primer, zamena para-supstituisanog polaznog materijala ili intermedijera u prethodnim Šemama sa meta supstituisanim polaznim materijalom ili intermedijerom dovela bi do formiranja meta-supstituisanog proizvoda.
Ukoliko ovde opisani deo (npr., -NH2ili -OH) nije kompatibilan sa sintetskim postupcima, taj deo može biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom, koja je stabilna u reakcionim uslovima, korišćenim u postupcima. Zaštitna grupa može biti odstranjena na pogodnoj tački u reakcionom sledu, da bi se dobio željeni intermedijer ili ciljano jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i postupci za zaštitu ili uklanjanje zaštite sa navedenih delova dobro su poznati u ovoj oblasti, a njihovi primeri se mogu naći kod autora Greena i VVutsa,supra.Optimalni reakcioni uslovi i reakciona vremena za svaki pojedinačni korak mogu varirati u zavisnosti od pojedinih korišćenih reaktanata i supstituenata, koji su u korišćenim reaktantima, prisutni. Stručnjak u ovoj oblasti lako može odabrati rastvarače, temperature i druge reakcione uslove na osnovu ovog izlaganja.
Druga, ovde opisana, jedinjenja, mogu biti pripremljena na sličan način, prema prethodno opisanim šemama, kao i prema procedurama, koje su opisane u siedećim Intermedijerima, Opštim procedurama i Primerima, kao što stručnjaci u ovoj oblasti mogu proceniti. Trebalo bi se razumeti da su prethodno opisana ostvarenja i šeme, i Intermedijeri, Opšte procedure i Primeri koji sfede, dati kao ilustracija, a ne kao ograničenje. Razne izmene i modifikacije postaće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti iz ovog opisa.
Jedinjenja primera u nastavku imenovana su korišćenjem naziva ACD Name version 12 (ACD naziv v12). Ostala jedinjenja su imenovana korišćenjem ChemDravv version 9.0 (v9), ukoliko nije naznačeno da su imenovana korišćenjem ACD naziva v12. Sa oba programa imenovanja može se dobiti hemijski naziv, koji zavisi od tautomerne strukture koja je odabrana za imenovanje. Strukture mogu biti prikazane ili nazvane kao bilo koji hemijski zaseban tautomer.
Na primer, tautomernoj strukturi su data sledeća imena:
{S)-6,6'-{{2R,5R)-1-fenilpirolidi^
(Chemdravv v9);
6t6'-[(2R(5R)-1-fenM<p>iralidin-2l5-diil]bis{2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol} (ACD naziv v12).
Tautomernoj strukturi:
su data sledeća imena
(S)-5,5'-((2R5R}-1-fenilpirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[r^imidazol)
(Chemdravv v9);
5,5'-[(2R,5R)-1-fenilpirolidin-2,5-diil]bis{2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12).
Tautomernoj strukturi je dato sledeće ime:
(S)-5,5'-((2ft,5R)-1-fenilpirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
(Chemdravv v9);
5-[(2R,5R}-1-fenil-5-{2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazo]-6-il}pirolidin-2-il]-2-[(2S)-pirolidin-2-i!]-1H-benzimidazol (ACD naziv v12).
Određena jedinjenja u Primerima u nastavku mogu biti prečišćena korišćenjem reverzno-fazne HPLC. Prečišćavanje može biti provedeno korišćenjem C18 ili C8 reverzno-fazne kolone. Eluiranje jedinjenja može biti izvedeno korišćenjem gradijenta od oko 10-100% acetonitrila u 0.1% vodenoj TFA; oko 60-100% metanola u 10 mM vodenom amonijum acetatu; ili oko 10-95% metanola u 10 mM vodenom amonijum acetatu. Za prečišćavanja provedena sa TFA, proizvod, dobijen na taj način, može biti u obliku TFA soli. Jedinjenja mogu biti okarakterisana kao TFA so ili kao slobodna baza, nakon neutralizacije, ekstrakcije i izolovanja.
Određena jedinjenja u Primerima u nastavku mogu biti prečišćena korišćenjem hromatografije normalne faze na silika gelu, uključujući tradicionalnu flash hromatografiju ili automatizovani sistem prečišćavanja (npr., Isco Combi-Flash, Analogix Intel-liflash), koristeći prethodno zapakovane kolone od silika gela (55 ili 35 um silika gel, Isco zlatne kolone) Jedinjenja, takođe, mogu biti prečišćena posredstvom prep-TLC.
Uobičajeni rastvarači za hromatografiju na silika gelu obuhvataju: etil acetat u heksanima, dietil etar u heksanima, THF u heksanima, etil acetat u metilen hloridu, metanol u metilen hloridu, metanol u metilen hloridu sa NH4OH, aceton u heksanima i metilen hlorid u heksanima.
Sinteza Intermedijera
Sledeću sintezu intermedijera bi trebalo smatrati delom pronalaska do stepena koji se može primeniti za dobijanje jedinjenja pronalaska.
Intermedijer 1
(S)-ferc-butil 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
Intermedijer 1A
(S)-ferc-butil 2-formiipirolidin-1-karboksilat
U balon od 500 ml_ sa tri grla, koji je osušen u sušnici i očišćen sa azotom, dodat je oksalil hlorid (5.32 mL, 60-8 mmol) i anhidrovani dihlorometan (125 mL), a rastvor je ohlađen do -78 °C. Rastvor anhidrovanog DMSO (7.30 mL, 103 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (25 mL) dodavan je kap po kap iz levka za dodavanje pod konstantnim pritiskom tokom perioda od 20 minuta. Rastvor (S)-ferc-butil 2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (9.41 g, 46.8 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (50 mL) dodat je u vidu kapi iz levka za dodavanje pod konstantnim pritiskom tokom perioda od 20 minuta, nakon čega je reakciona mešavina mešana na -78 °C tokom 30 minuta. Trietilamin (32.6 mL, 234 mmol) je dodavan preko šprica, kap po kap, tokom 5-minutnog perioda, a gusta bela mešavina je mešana u ied-voda kupatilu, tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa 10% (tež/v) vodenom limunskom kiselinom (30 mL). Mešavina je, u levku za razdvajanje, raspodeljena između Et20 (550 mL) i 10% (tež/v) vodene limunske kiseline. Slojevi su razdvojeni, a organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana da bi se dobilo žuto ulje (9.4 g), koje je korišćeno direktno u narednoj reakciji.
Intermedijer 1B
(S)-ferc-butil 2-(1 /-/-imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat
Proizvod Intermedijera 1A (20 g, 100 mmol) je rastvoren u metanolu (50.2 mL) i dodat je amonijum hidroksid (50.2 mL). Ovoj mešavini je tokom 10 minuta dodavan kap po kap rastvor glioksala (40% u vodi; 24.08 mL. 211 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, razblažena je sa 50 mL vode, a nakon toga je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je (Na2S04) i ukoncentrisan do žuto-smeđe čvrste mase. Čvrsta faza je obrađena sa etrom i ukoncentrisana. Čvrsta masa je, nakon toga, triturirana sa mešavinom dietil etanheksani u odnosu 2:1 (150 mL), da bi se dobilo 17 g čvrste materije, koja je u narednoj reakciji korišćena direktno. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14/1.40 (s, 9H), 1.81-2.12 (m, 4H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.84 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
Intermedijer 1C
(S)-ferc-butil 2-(4,5-dibromo-1/-/-imidazol-2-ii)pirolidin-1 -karboksilat
/V-bromosuckinimid (108 mmol) je dodat u hladni (0°C) rastvor proizvoda Intermedijera 1B (12.05 g, 50.8 mmol) u dihlorometanu (200 mL). Mešavina je mešana u ledenom kupatilu tokom 2 sata, a nakon toga je ukoncentrisana i rastvorena u etil acetatu (250
mL), isprana je vodom (3x150 mL) i slanim rastvorom (1x100 mL), osušena je (MgSCu) i ukoncentrisana do veoma tamnog ostatka. Ostatak je pomešan sa i ukoncentrisan iz mešavine dihlorometan/heksani (1:1), da bi se dobila smeđa čvrsta faza (-19 g). Čvrsta masa je triturirana sa etrom (-100 mL) i filtrirana je, da bi se izdvojila žuto-smeđa čvrsta masa (13.23 g, 65% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 1.49 (s, 9 H), 1.86 - 2.17 (m, 3 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 2 H), 4.85 (dd, J=7.54, 2.55 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H): MS (DCI+)m/ z394/396/398 (M+H)\
Intermedijer 1D
(S)-ferc-butil 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
Proizvod Intermedijera 1C (6.25 g, 15.82 mmol) je rastvoren u dioksanu (200 mL) i vodi (200 mL) u balonu zaobljenog dna od 1 L, koji je opremljen kondenzatorom i staklenim zapušačem. Dodat je rastvor natrijum sulfita (22.38 g, 174 mmol) u vodi (200 mL), a mešavina je zagrevana na refluksu tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, a dioksan i nešto vode je odstranjeno rotacionim uparavanjem. Ostatak je ekstrahovan sa dihlorometaom. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom (50 mL), osušene su preko anhidrovanog Na2S04, filtrirane su i ukoncentnsane posredstvom rotacionog uparavanja, i izvršeno je ko-uparavanje sa mešavinom heksani/dihlorometan u odnosu 2:1 (100 mL), da bi se dobila bež pena (4.38 g). Pena je rastvorena u dihlorometanu (2 mL), dodati su heksani (2 mL), dobijeni rastvor je aplikovan na kolonu, i izvršeno je prečišćavanje flash hromatografijom na silika gelu, uz eluaciju sa 30% do 80% etil acetat/heksani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase (3.48 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.48 (s, 9 H), 1.83 - 2.33 (m, 3 H), 2.79 - 3.02 (m, 1 H), 3.37 (dd, J=7.10, 5.37 Hz, 2 H), 4.88 (dd, J=7.59, 2.49 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 10.70 (br s, 1 H); MS
(ESI+) m/z 316/318 (M+H)".
Intermedijer 2
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina
(S)-2-amino-3-metilbutanskoj kiselini (57 g, 487 mmol), rastvorenoj u dioksanu (277 mL), dodat je 2Nvodeni rastvor natrijum hidroksida (803 mL, 1606 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje, kap po kap, metil hloroformata (75 mL, 973 mmol), tokom 1 sata, čime se postiglo zagrevanje rastvora. Nakon dodavanja, mešavina je zagrevana na 60°C tokom 22 sata, a zatim je ohlađena i ekstrahovana sa dihlorometanom (400 mL). Dobijeni vodeni sloj je ohlađen u ledenom kupatilu, a nakon toga je, u vidu kapi, dodavana 12Nhlorovodonićna kiselina, sve dok pH nije bio 2. Dobijena mešavina je mešana na 0°C tokom 2 sata, zatim je dobijena čvrsta masa sakupljena vakuumskom filtracijom i osušena u vakuumskoj sušnici, da bi se dobilo 80 g (94%) naslovljenog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 12.50 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3 84 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
Intermedijer 3
metil (S)-1-((S)-2-karbamoi!pirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat Intermedijer 3A
Hidrohloridna so (S)-pirolidin-2-karboksamida
(S)-ferc-butil 2-karbamoilpirolidin-1-karboksilatu (29.8 g, 139 mmol) je dodat 4Nrastvor HCI u dioksanu (209 mL, 836 mmol), a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Mešavina je, nakon toga, ukoncentrisana i triturirana sa dietil etrom, nakon čega je sledilo vakuumsko filtriranje i sušenje pod vakuumom, da bi se dobilo 21.6 g (104%) jedinjenja iz naslova u vidu bezbojne čvrste materije.
Intermedijer 3B
metil (S)-1-((S)-2-karbamoilpirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
Intermedijer 3A (21.6 g, 144 mmol), Intermedijer 2 (29 1 g, 166 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (27.6 g, 180 mmol), ^^-((etiliminojmetilenj-A^A/<3->dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (34.6 g, 180 mol) i 4-metilmorfolin (63 5 mL, 578 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (960 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dobijeni rastvor je, nakon toga, ukoncentrisan do ostatka, dodata je voda, a rastvor je ekstrahovan sa 25% rastvorom izopropanola u hloroformu (2X2000 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, a zatim je organski ekstrakt osušen preko MgS04, nakon čega ukoncentrisan do žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni, uz eluaciju sa gradijentom od 0-10% metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo 25 g (64%) naslovljenog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste materije. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.24 (dd, J - 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
Intermeđijer4
metil (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1/-/-imidazol-2-il)pirolidin-l-il)-3-metil-l-oksobutan-2-ilkarbamat Intermedijer 4A
Hidrohlorid (S)-5-bromo-2-(pirolidin-2-il)-1 H-imidazola
Mešavina Intermedijera 1D (5.0g, 15.8 mmol) u 4MHCI/dioksan (40 mL) ostavljena je da se meša tokom jednog sata. Mešavina je ukoncentrisana da bi se dobilo 3 99 g (100%) jedinjenja iz naslova. MS (ESI)mlz217 (M+Hf.
Intermedijer 4B
metil (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1/-/-imidazol-2-il)pirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
Mešavina Intermedijera 4A {3.99 g, 15.8 mmol), Intermedijera 2 (2.77 g, 15.8 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilkarbodiimid hidrohlorida (3.63 g, 19.0 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (2.90 g, 19.0 mmol) i /v-metilmorfolina {12.2 mL, 111.0 mmol) u DMF (150 mL) ostavljena je da se meša preko noći Mešavina je razblažena sa H20 i ekstrahovana sa EtOAc (3X300 mL). Organska faza je isprana sa N20 i slanim rastvorom. Organska faza je, nakon toga, osušena (MgS04), filtrirana i ukoncentrisana. Prečišćavanjem uz pomoć hromatografije (silika gel, 75% EtOAc u heksanima), dobijeno je 5.2 g (88%) naslovljenog jedinjenja.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-đ5) 6 ppm 0.79 (dd, J=6.67, 3.63 Hz, 6 H), 1.84 - 1.96 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3 66 - 3.80 (m, 2 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 7.06 (d, J-1.52 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.46 Hz, 1 H), 12.01 (s, 1 H); MS (ESI)m/z373 (M+H)\
Intermedijer 5
(1S,4S)-1,4-bis(4-hloro-3-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
Intermedijer 5A
2-bromo-1-(4-hloro-3-nitrofenil)etanon
Postupak A:
U balon opremljen magnetnom mešalicom pod atmosferom N2dodat je 4'-hloro-3'-nitroacetofenon (10.0 g, 50.1 mmol) i THF (100 mL). Ovoj mešavini koja se meša dodavan je, deo po deo, tokom perioda od 15 minuta, feniftrimetilamonijum tribromid (19.78 g, 52.6 mmol). Dobijena mešavina je, zatim, mešana uz praćenje svakih sat vremena posredstvom LCMS Nakon 3 sata, mešavina je filtrirana, a dobijeni čvrsti delovi su isprani sa EtOAc. Organski rastvor je, nakon toga, ukoncentrisan, dodati su H20 i 10% vodeni NaHCOs, a mešavina je isprana sa EtOAc (2X300 mL). Sjedinjeni organski slojevi su, zatim, isprani slanim rastvorom, osušeni su (MgS04), filtrirani su i ukoncentrisani. Zaostali materijal je, nakon toga, podvrgnut prečišćavanju posredstvom kristalizacije. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), a heksani su polagani dodavani dok mešavina ne postane mutna. Nakon stajanja tokom nekoliko sati, sakupljen je 2-bromo-1-(4-hloro-3-nitrofenil)etanon (9.81 g, 70%) kao čvrsti proizvod zatvoreno bele boje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 5.00 (s, 2 H) 7.98 (dTJ=8.54 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=1.98Hz, 1 H).
Postupak B:
U balon zaobljenog dna od 500 mL dodat je 1-(4-hloro-3-nitrofenil)etanon (11.98 g, 60 mmol) u benzenu (75 mL), da bi se dobila bela suspenzija. Brom (9.59 g, 60.0 mmol) je dodavan kap po kap tokom 5 minuta, da bi se dobio tamno crveni rastvor. Mešavina je mešana tokom 1 sata, da bi se dobio žuti rastvor koji je ukoncentrisan in vacuo do žute čvrste mase. Rekristalizacijom iz mešavine heksan/etil acetat u odnosu 9:1, dobijen je 2-bromo-1-(4-hloro-3-nitrofenil)etanon, u vidu žutih iglica.
Intermedijer 5B
1,4-bis(4-hloro-3-nitrofenil)butan-1,4-dion
Cink (II) hlorid (14.68 g, 108 mmol) je dodat toluenu (81 mL), nakon čega je sledilo dodavanje dietilamina (8.35 mL, 81 mmol) i ferc-butanola (7.73 mL, 81 mmol). Dobijeni heterogeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom približno 2 sata. Nakon toga rastvoru su u jednoj porciji, dodati Intermedijer 5A (15.0 g, 53.9 mmol) i 4'-hloro-3'-nitroacetofenon (16.13 g, 81 mmol), a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 42 sata. Reakcija je, zatim, ugašena sa 5% vodenom sumpornom kiselinom (500 mL) i snažno je mešana, da bi se potaklo formiranje čvrste mase. Dobijena čvrsta materija je sakupljena vakuumskom filtracijom, nakon čega je ispirana naizmenično sa toluenom, vodom i metanolom. Nakon toga je čvrsta masa dodata u rastvor vrućeg etil acetata, a dobijeni heterogeni rastvor je mešan tokom 30 minuta. Čvrsta faza je, nakon toga, sakupljena i osušena preko noći u vakuumskoj sušnici, da bi se dobilo 16.6 g (78%) jedinjenja iz naslova. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H).
Intermedijer 5C
(1S,4S)-1,4-bis(4-hloro-3-nitrofenil)butan-114-diol
(R)-{+)-ot,a-difenil-2-pirolidinmetanol (1.08 g, 4.28 mmol) je rastvoren u 70 mL THF na temperaturi sredine u suvom balonu pod azotom i dodat je trimetil borat (650 |iL, 5.54 mmol), u vidu kapi. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata. Rastvor je ohlađen u hladnom kupatilu do - 10°C i dodavan je, kap po kap, A/./V-dietilanilin boran (9.18 mL, 51 6 mmol), uz pojavu blagog penušanja. Nakon 15 minuta, ovaj rastvor je prenesen u levak za dodavanje i dodavanje, kap po kap, u 1,4-bis(4-hloro-3-nitrofenil)butan-1,4-dion (Intermedijer 5B) (10.0g, 25.2 mmol), koji je suspendovan u 200 mL THF i ohlađen do~10°C. Zapaža se penušanje. Nakon dodavanja, mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 4 sata. Mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu, dodavano je 30 mL metanola, kap po kap dok ne prestane penušanje, a nakon toga je mešavina ostavljena da se meša na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Mešavina je filtrirana da bi se odvojili tragovi nerastvorljivog polaznog materijala koji nije reagovao. Filtrat je ukoncentrisan, uliven je u 1MHCI, ekstrahovan u etil acetat, osušen je preko natrijum sulfata i ukoncentrisan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (9.9 g, 99%), u vidu žute voštane čvrste materije. Hiralna HPLC e.e. >99.9%( RRdiol nije bio detektibilan). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).
Intermedijer 5D
(1S,4S)-1,4-bis(4-hloro-3-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
U 1 L balon zaobljenog dna, u kome se nalazi Intermedijer 5C (20.0 g, 49.9 mmol), dodato je 310 mL dihlorometana, uz mešanje i hlađenje u ledenom kupatilu. Žitkoj masi je dodat trietilamin (20.84 mL, 150 mmol), a nakon 10 minuta mešanja u ledenom kupatilu, reakcionoj mešavini je dodat, u vidu kapi, rastvor metansulfonil hlorida (8.5 mL, 110 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon završetka dodavanja, balon je odstranjen iz ledenog kupatila, i vršeno je mešanje na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj mešavini je, uz snažno mešanje, tokom 20 minuta dodavana voda (400 mL) Čvrsta masa je sakupljena filtracijom, i temeljito je isprana vodom, dihlorometanom i dietil etrom. Čvrsta faza je osušena preko noći u vakuumskoj sušnici na 60°C, da bi se dobila bela čvrsta masa (20.49 g, 73.7% prinos). 'H NMR {400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 2.06 (m, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 5.73 - 5.84 (m, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H) 7.80- 7,85 {m, 2 H) 8.13 (d, J=1.74 Hz, 2 H).
Intermedijer 5.1
(1 R,4R)-1,4-bis(4-hloro-3-nitrofenil)butan-1,4-diol
(1R,4R)-1,4-bis(4-h!oro-3-nitrofenil)butan-1,4-diol može biti pripremljen korišćenjem (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirolidinmetanola i postupka za izradu Intermedijera 5C.
Intermedijer 5.2
(1R,4R)-1,4-bis{4-hloro-3-nitrofenil)butan-1,4-dii! dimetansulfonat
(1R,4R)-1,4-bis{4-hloro-3-nitrofenil}butan-1,4-diol može biti transformisan u {1R,4R)-1,4-bis(4-hloro-3-nitrofenil}butan-1,4-diil dimetansulfonat, kao što je opisano u izradi Intermedijera 5D.
Intermedijer 6
(1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
Intermedijer 6A
1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1,4-dion
Anhidrovani cink (II) hlorid (2.73 g, 20.00 mmoi) je mešan u suvom benzenu (15 mL), uz dodavanje dietilamina (1.558 mL, 15 00 mmol) i f-butanola (1.435 mL. 15.00 mmol), a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta, da bi se dobio mutni rastvor. Ovoj mešavini je dodat 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanon (2.44 g, 10.00 mmol) i 1-(4-nitrofeniljetanon (2.477 g, 15.00 mmol), a nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je ulivena u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3X50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani. Dobijeni ostatak je trituriran sa dihlorometanom, da bi se dobila narandžasta čvrsta materija, koja je sakupljena filtracijom i osušena, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, 61 % prinos).
Intermedijer 6B
(1R,4ff)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1,4-diol
U (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirolidinmetanol (2.71 g, 10.70 mmol) dodat je THF (80 mL) na 23°C. Veoma retka suspenzija je tretirana sa trimetil boratom (1.44 g, 13.86 mmol) tokom 30 sekundi, a dobijeni rastvor je mešan na 23°C tokom 1 sata. Rastvor je ohlađen do 16-19°C, a W,A/-dietilanilin boran (21.45 g, 132 mmol) je dodavan preko šprica, kap po kap, tokom 3-5 minuta (napomena: snažno razvijanje H2), dok je unutrašnja temperatura držana na 16-19°C. Nakon 15 minuta, razvijanje H2je prestalo. U zaseban sud dodat je proizvod iz Primera 6A (22.04 g, 95 tež%, 63.8 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje THF (80 mL), da bi se obrazovala narandžasta žitka masa. Nakon hlađenja žitke mase do 11°C, rastvor borana je preko kanile prenesen u žitku masu diona tokom 3-5 minuta. Tokom ovog perioda, unutrašnja temperatura žitke materije porasla je do 16°C. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona mešavina je držana na temperaturi od 20-27°C tokom dodatnih 2.5 sati. Nakon završetka reakcije, mešavina je ohlađena do 5°C, a metanol (16.7 g, 521 mmol) je dodavan u vidu kapi tokom 5-10 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature <20°C (napomena: snažno razvijanje H2). Nakon što je egzoterm prekinut (otprilike 10 minuta), temperatura je podešena do 23°C, a reakciona mešavina je mešana dok se ne ne desi potpuno rastvaranje čvrstih delova. Dodati su etil acetat (300 mL) i 1MHCI (120 mL), i faze su razdvojene. Organska faza je, nakon toga, naizmenično ispirana sa 1 M HCI (2x120 mL), H20 (65 mL) i 10% vodenim NaCI (65 mL). Organski delovi su osušeni preko MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Tokom koncentrisanja se odvijala kristalizacija proizvoda. Žitka masa je zagrejana do 50°C, a heptan (250 mL) je dodavan tokom 15 minuta. Žitka materija je, nakon toga, ostavljena da se meša na 23°C tokom 30 minuta i filtrirana je. Vlažna grudva je isprana mešavinom heptan:etil acetat u odnosu 3:1 (75 mL), a narandžasti kristalni delovi su sušeni na 45°C tokom 24 sata, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (15 35 g, 99.3% ee, 61% prinos), koje je kontaminirano sa 11% mezo izomera (vs. dl izomer).
Intermedijer 6C
(1R,4f?)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1(4-diil dimetansulfonat
Proizvod Intermedijera 6B (5.01 g, 13.39 mmol) je sjedinjen sa 2-metiltetrahidrofu ranom (70 mL) i ohlađen je do -5°C, a W,/V-diizopropiletilamin (6.81 g, 52.7 mmol) je dodavan tokom 30 sekundi. Odvojeno je pripremljen rastvor metansulfonskog anhidrida (6.01 g, 34.5 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (30 mL) i dodavan je u žitku masu diola tokom 3 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature između -15°C i -25°C. Nakon mešanja tokom 5 minuta na -15°C, odstranjeno je kupatilo za hlađenje, a reakciona mešavina je ostavljena da se polagano zagreva do 23°C i mešana je tokom 30 minuta. Nakon završetka reakcije, sirova žitka masa je korišćena direktno bez prečišćavanja ili izolovanja.
Intermedijer 7
((1R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
Intermedijer 7A
1,4-bis(4-bromofenil)butan-1,4-dion
U rastvor cink(ll) hlorida (19.62 g, 144 mmol) u benzenu (108 mL) dodati su dietilamin (11.16 mL, 108 mmol) i 2-metilpropan-2-ol (10.32 mL, 108 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanon (20.0 g, (72 mmol) i 1-(4-bromofenil)etanon (21.48 g, 108 mmol) su dodati u jednoj porciji, a mešavina je mešana preko noći (18 sati). Reakciona mešavina je ugašena sa 5% H2S04(500 mL) i snažno je mešana, da bi se pokrenula precipitacija proizvoda, koji je sakupljen vakuumskom filtracijom i ispran je, naizmenično, benzenom, vodom i metanolom, a zatim dihlorometanom. Proizvod je sušen pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu bele čvrste materije (11.15 g, 39.1% prinos).
Intermedijer 7B
(1 R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butan-1,4-diol
(S)-(-)-a,a-difenil-2-pirolidinmetanolu (3.81 g, 15.04 mmol) je dodat THF (140 mL) na 23°C. Retka žitka masa je obrađena sa trimetil boratom (2.189 mL, 19.63 mmol), da bi se obrazovao bistri rastvor. Nakon mešanja tokom 1.5 sati, rastvor je ohlađen do 10-15°C, aN, N-dietilanilin boran (33.1 mL, 186 mmol) je dodavan preko šprica tokom 5-10 minuta. Zapaženi su blagi egzoterm i razvijanje H2. U zasebni sud je stavljen Intermedijer 7A (35.045 g, 88 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje THF (140 mL), da bi se obrazovala žitka masa. Žitka masa je ohlađena do 10°C. Ohlađeni rastvor borana je prenesen preko kanile u žitku masu diona tokom približno 5 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature <25 °C. Nakon što je prenos završen, žitka masa je držana na 15°C tokom 5 minuta, a nakon toga je temperatura držana na 23°C tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, rastvor je ohlađen do 5°C, a metanol (31.6 mL, 780 mmol) je polagano dodavan da bi se temperatura održavala na <20°C[ upozorenje: snažno razvijanje vodonika).Mutni rastvor je mešan tokom dodatnog 1 sata, da bi se obezbedilo potpuno gašenje. Zamućeni rastvor je razblažen sa EtOAc (500 mL) i 1MHCI (220 mL). Izdvojene su faze, a organska faza je naizmenično isprana sa 1MHCI (2X220 mL), H2O (110 mL) i 25% vodenim NaCI (110 mL). Organski sloj je ukoncentrisan in vacuo; nakon toga je ostatak rastvoren u EtOAc, filtriran je, ukoncentrisan i kristalisan iz EtOAc/heksana, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (16.92 g; 100% ee; 47% izolovani prinos).
Intermedijer 7C
(1R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
Intermedijeru 7B (0.60 g, 1.500 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(15 mL) na 0°C dodat je Et3N (0.627 mL, 4.50 mmol), a nastala mešavina je mešana na 0°C tokom 10 minuta, dok se ne dobije homogeni rastvor. U hladni rastvor je, u vidu kapi, dodat metansulfonil hlorid (0.292 mL, 3.75 mmol), a dobijena mešavina je mešana na 0°C tokom 1.5 sati, dok se reakcija ne završi, što se utvrđuje posredstvom TLC (1:1 EtOAc:heksani). Rastvarač je uklonjen in vacuo, da bi se dobila čvrsta masa, koja je osušena in vacuo.
Intermedijer 8 (2S,4S)-1-(rerc-butoksikarbonil)-4-(terc-butildimetilsililoksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina (2S,4S)-1-(ferc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (5.31 g, 22.96 mmol) i imidazol (7.82 g, 115 mmol) sjedinjeni su u dihlorometanu (106 mL) i dimetilformamidu (22 mL) na temperaturi sredine, i obrađeni su fere-butilhlorodimetilsilanom (7.61 g, 50.5 mmol), dodavanim deo po deo. Mešavina je mešana tokom 18 sati, nakon čega je razblažena vodom, ekstrahovana u etil acetat i ukoncentrisana, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 9
(S)-1-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)piroiidin-2-karboksilna kiselina
Intermedijer 2 (150 g, 856 mmol), HOBt hidrat (138 g, 899 mmol) i DMF (1500 mL) stavljeni su u balon. Mešavina je mešana tokom 15 minuta da bi se dobio bistri rastvor. Dodat je EDC hidrohlorid (172 g, 899 mmol), a mešavina je mešana tokom 20 minuta. Mešavina je ohlađena do 13°C i dodat je hidrohlorid (L)-prolin benzil estra (207 g, 856 mmol). Nakon 30 minuta dodat je trietilamin (109 g, 1079 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do 15°C , nakon 1.5 sati dodato je 1500 mL 6.7% NaH0O3, nakon čega je sledilo dodavanje 1200 mL vode tokom 60 minuta. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, nakon čega je filtrirana i isprana mešavinom voda/DMF (1:2, 250 mL), a nakon toga vodom (1500 mL). Vlažna grudva je osušena na 55°C tokom 24 sata, da bi se dobilo 282 g proizvoda (S)-benzil 1-((S)-2-
(metoksikarbonilamino)-3-rrietilbutanoil)pirolidin-2-karboksilata u vidu bele čvrste materije (90%).
(S)-benzil 1-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoii)pirolidin-2-karboksilat (40
g) i 5% Pd/glinica su stavljeni u Parr reaktor, a nakon toga je dodat THF (160 mL). Reaktor je zatvoren i očišćen sa azotom (6X20 psig), nakon čega je sledilo čišćenje vodonikom (6X30
psig). Reaktor je stavljen pod pritisak od 30 psig sa vodonikom, i izvršeno je mućkanje na sobnoj temperaturi tokom približno 15 sati. Dobijena žitka masa je filtrirana preko GF/F filtera i ukoncentrisana je do približno 135 g rastvora. Dodat je heptan (120 mL), a rastvor je mešan dok se ne formira čvrsta faza. Nakon dodatnih 2-3 sata, dodatni heptan (240 mL) je dodavan u vidu kapi, žitka masa je mešana tokom otprilike 1 sata, a nakon toga je filtrirana. Čvrsti delovi su osušeni, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (S)-1-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirolidin-2-karboksilna kiselina.
Intermedijer 10
4-cikloheksil-3-fluoroanilin hidrohlorid
Intermedijer 10A
3-fluoro-4-jodoanilin
U suspenziju 3-fluoroanilina (1.0 mL, 116 g, 10.39 mmol) i čvrstog natrijum bikarbonata (1.75 g, 20.79 mmol) u mešavini metanol-đihlorometan (20 mL) u odnosu 1:1, na 0X dodavan je tokom 30 minuta rastvor benzil trimetilamonijum dihlorojodata (3.62 g, 10.39 mmol) u dihlorometanu (15 mL). Mešavina je, nakon toga, ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 1 sata. Mešavina je ugašena dodavanjem vode, a organski sloj je ekstrahovan sa vodom (2X). Sušenjem (Na2S04) i koncentrisanjem in vacuo dobijeno je ulje, koje je podvrgnuto hromatografiji preko kertridža od 100 g silika gela, uz eluaciju sa 10-100% etil acetata u heksanima. Ovim procedurama je proizvedeno jedinjenje iz naslova (2.20 g, 89%), u vidu ružičaste čvrste faze.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 7.41 (dd,J =8.3, 7.3 Hz, 1 H), 6.42 (dd,J =9 9, 2 5 Hz, 1 H), 6.27 (dd,J =8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H); MS +ESIm/ z(rel višak) 238 (100, M+H).
Intermedijer 10B
4-(cikloheksen-1-il)-3-fluoroanilin
Procedura za izradu naslovljenog jedinjenja opisana je u Opštoj proceduri 1.2A.
Intermedijer 10C
4-cikloheksil-3-fluoroanilin hidrohlorid
Rastvor 4-(cikloheksen-1-il)-3-fluoroaniltna (Opšta procedura 1.2A) (1.16 g, 6.07 mmol) u etanolu (30 mL) je obrađen sa 10% paladijumom na ugfjenu (300 mg), nakon čega je sledila hidrogenacija na jednoj atmosferi tokom 18 sati. Mešavina je filtrirana preko diatomejske zemlje, ukoncentrisana je do približno jedne četvrtine zapremine i obrađena je rastvorom vodonik hlorida u dioksanu (4N,10 mL). Mešavina je, nakon toga, parcijalno ukoncentrisana in vacuo do približno jedne četvrtine zapremine i razblažena je sa etrom(ca.100 mL), a čvrsti delovi su sakupljeni filtracijom. Nakon sušenja u vakuumskoj sušnici na 50°C tokom 3 sata, ovim procedurama je proizvedeno jedinjenje iz naslova (1.13 g, 81%), u vidu svetio sive čvrste faze.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7.35 (t,J =8.1 Hz, 1 H), 7.03 (d,J= 9.4 Hz, 2 H),2.76 (dd, J= 15.6,6.9 Hz, 1 H), 1.74 (m, 5 H), 1.40 (m, 4 H), 1.21 (m, 1 H). MS(DCI+) m/ z (relvišak) 194 (100, M+H), 211 (67, M+NH4),
Intermedijer 11A
W-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamid
U balon koji sadrži trifluorosirćetni anhidrid (10.0 mL, 70.5 mmol) na 0°C je dodat 4-bromo-3-fluoroanilin (2.0,g, 10.5 mmol), a mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). Dodat je kalijum nitrat (1.3 g, 12.6 mmol), a rastvor je ostavljen da se zagreva do 25°C. Rastvor je ukoncentrisan, a ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa 10% NaHC03i slanim rastvorom, osušen je (Na2S04) i filtriran. Filtrat je ukoncentrisan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.5 g, 10.5 mmol, 100%).
Intermedijer 11B
4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilin
/V-{4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamidu (3.5 g, 10.5 mmol) je dodat CH3OH (30 mL), nakon čega je sledilo dodavanje!0MK2C03(10.5 mL, 10.5 mmol), a rastvor je mešan tokom 30 minuta (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). Rastvor je razblažen sa H20 i mešan je tokom 1 sata. Dobijena narandžasta čvrsta masa je sakupljena filtracijom i osušena je u vakuumskoj sušnici, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 ,g, 8.8 mmol, 84%).
Intermedijer 11C
4-bromo-5-fluorobenzen-1,2-diamin
U rastvor 4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina (!0 g, 4.3 mmol) u THF (9.0 mL), EtOH (9.0 mL) i HzO (3 mL) dodat je prah gvožđa (1.2 g, 21.3 mmol) i amonijum hlorid (0.34 g, 6.4 mmol), a mešavina je zagrevana na 95°C tokom 4 sata. Ohlađena mešavina je razbfažena sa EtOH, filtrirana je preko diatomejske zemlje, sve dok kroz filter više nije prolazila boja, i ukoncentrisana je. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran je sa HzO i slanim rastvorom, osušen je (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan. Dodat je heksan, a dobijena čvrsta masa je sakupljena filtriranjem, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (710 mg, 3.5 mmol, 81%).
Intermedijer 12
4-bromo-3-hlorobenzen-1,2-diamin
Intermedijer 12A
4-bromo-3-hloro-2-nitroanilin
3-hloro-2-nitroanilin (5.00 g, 29.0 mmol) je rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (258 mL). Dodat je A/-bromosukcinimid (5.06 g, 28.4 mmol), a dobijena mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i ulivena je u vodu, da bi se dobio precipitat, koji je filtriran, ispran vodom i osušen do konstantne težine, da
bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (4.78 g, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7.46 (d,J= 9.0, 1H), 6.64(d, J=9.0, 1H), 4.74 (s, 2H).
Intermedijer 12B
4-bromo-3-hlorobenzen-1,2-diamin
4-bromo-3-hloro-2-nitroanilin (4.78 g, 19.01 mmol) je rastvoren u etanolu (112 mL). Dodat je kalaj (II) hlorid (14.42 g, 76 mmol), a dobijena mešavina je mešana na refluksu tokom 12 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, ulivena je u vodu, a pH mešavine je podešen do pH 5 sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijena čvrsta masa je filtrirana i dobro isprana sa etil acetatom. Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen je preko Na2S04, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje gradijenta rastvarača od 0-50% EtOAc u heksanu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.32 g, 79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 6.94 (d, 1H), 6.51 (d, J = 7.0 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.46 (brs, 2H).
Intermedijer 13
4-bromo-3-metilbenzen-1,2-diamin
Intermedijer 13A
W-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamid
U rastvor 3-bromo-2-metilanilina (1.0 g, 5.37 mmol) u CH2CI2(4.0 mL) na 0°C je dodat trifluorosirćetni anhidrid (2.0 mL, 14.2 mmol). Mešavina je mešana na 0°C tokom 30 minuta i dodat je čvrsti kalijum nitrat (0.679 g 6.72 mmol). Kupatilo za hlađenje je odstranjeno, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LCMS je pokazala da je obrazovan jedan proizvod. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo, a ostatak je raspodeljen između vode i CH2CI2(2X). Organski slojevi su sjedinjeni i osušeni preko Na2S04. Sredstvo za sušenje je odvojeno filtriranjem, a sirovi proizvod je prečišćen kristalizacijom iz vodenog EtOH, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, 74%).
Intermedijer 13B
3- bromo-2-metil-6-nitroanilin
Rastvor A/-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1.3 g, 3.97 mmol) u CH3OH (30 mL) je obrađen sa kalijum karbonatom (1.099 g, 7.95 mmol), a mešavina je mešana na 50°C preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i ulivena u vodu. dodata je 1/V vodena HCI da bi se pH podesio na 6, a mešavina je ekstrahovana sa CH2CI2(3X). Sjedinjeni ekstrakti su osušeni preko Na2S04, sredstvo za sušenje je uklonjeno filtriranjem, a rastvarao je odstranjen in vacuo. da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste mase (0.57 g, 62%).
Intermedijer 13C
4- bromo-3-metilbenzen-1,2-diamin
U rastvor 3-bromo-2-metil-6-nitroanilina (0.45 g, 1.95 mmol) u EtOH (6 mL) dodat je kalaj (II) hlorid (1.48 g, 7.8 mmol), a dobijeni rastvor je mešan na 70°C tokom 4 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i ulivena u vodu, a 1/V vodeni NaOH je dodat da bi se pH podesio tako da bude pH>7. Nastala mešavina je ekstrahovana sa CH2CI2(2X), a sjedinjeni ekstrakti su osušeni preko Na2S04. Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtracijom, a rastvarač je odstranjen in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja (0.34 g, 88%).
Intermedijer 14
5- bromo-3-fluorobenzen-1,2-diamin
U rastvor 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanil i na (0.5 g, 2.1 mmol) u THF (4.6 mL), EtOH (4.6 mL) i H20 (1.5 mL) dodat je prah gvožđa (0 6 g, 10.6 mmol) i amonijum hlorid (0.17 g, 3.2 mmol). Nastala mešavina je mešana na 95°C tokom 22 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana je preko diatomejske zemlje. Čvrsta masa je isprana sa EtOH sve dok kroz frlter više nije prolazila boja. Filtratje ukoncentrisan, a ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa H20 i slanim rastvorom, osušen je preko Na2S04, filtriran je i ukoncentrisan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.43 g, 99%), u vidu smeđe voštane mase.
Intermedijer 15
4-bromo-3-fluorobenzen-1,2-diamin
Intermedijer 15A
3- fluoro-2-nitroanilin
U epruvetu pod pritiskom dodati su 1,3-difluoro-2-nitrobenzen (2.8 mL, 26.4 mmol) i7NNH3u CH3OH (10 mL, 70 mmol). Epruveta je zapečaćena, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 dana. Rastvor je razblažen sa HzO i ekstrahovan sa CH2CIZ, a sjedinjeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani, da bi se dobilo ulje. Ulje je triturirano sa heksanom, a dobijena narandžasta čvrsta faza je sakupljena filtracijom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 g, 51%).
Intermedijer 15B
4- bromo-3-fluoro-2-nitroanilin
Rastvoru 3-fluoro-2-nitroani!ina (2.1 g, 13.4 mmol) u DMF (30 mL) na 0°C dodat je rastvor A/-bromosukcinimida (2.4 g, 13.4 mmol) u DMF (20 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta, nakon čega je zagrejan do sobne temperature tokom 1 sata. Rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran je sa H20 i slanim rastvorom, osušen je preko MgS04, filtriran je i ukoncentrisan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.1 g, 97%).
Intermedijer 15C
4-bromo-3-f1uorobenzen-1,2-diamin
U rastvor 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina (3.0 g, 12.8 mmol) u THF (30 mL) dodat je EtOH (30 mL) i H20 (10 mL), a nakon toga prah gvožđa (3.6 g, 63.8 mmol) i amonijum hlorid (1.0 g, 19.2 mmol). Nastala mešavina je mešana na 80°C tokom 16 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko diatomejske zemlje. Čvrsta faza je ispirana sa EtOH sve dok kroz filter više nije prolazila boja. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika gela, koristeći gradijent rastvarača od 0-40% EtOAc u heksanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 g, 84%).
Intermedijer 16
4-ciklopropil-2-fluoroanilin
4-ciklopropil-2-fluoro-1-nitrobenzen (pripremljen kao što je opisano u Opštoj proceduri 1.2C) (2.2 g, 12.14mmol) je rastvoren u 7 mL mešavine etanol:THF:voda u odnosu 3:3:1 (v/v). Ovome je dodat amonijum hlorid (1.02 g, 19.07 mmol), a zatim prah gvožđa (3.50 g, 62.7mmol). Nastala mešavina je zagrevana u uljnom kupatilu na 90°C pod atmosferom azota uz brzo mešanje tokom jednog sata. Reakciona mešavina je vakuumski filtrirana preko podloge od peska i diatomejske zemlje. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo, a ostatak je raspodeljen između dihlorometana i vode. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena je (MgS04) i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo narandžasto ulje (1.90 g).
Intermedijer 17
2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbut-2-enska kiselina
Intermedijer 17A
Etil 2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbut-2-enoat
Benzenski rastvor (90 mL) etil-3-metil-2-oksobutanoata (4 03 g, 28.0 mmol), metil karbamata (2.098 g, 28.0 mmol) i piridin 4-metilbenzensulfonata (0.70 g, 2.80 mmol) zagrevan je do refluksa u balonu zaobljenog dna, koji je opremljen Dean-Stark trapom i refluksnim kondenzatorom. Nakon 44 sata zagrevanja, mešavina je ohlađena, a nakon toga je raspodeljena između etil acetata (50 mL) i slanog rastvora (50 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom {2X50 mL), nakon čega je osušena (MgS04) i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (etil acetat-heksani), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, u vidu zatvoreno bele kristalne čvrste mase (1.487 g, 26%).
Intermedijer 17B
2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbut-2-enska kiselina
Proizvod Intermedijera 17A (0.373 g, 1.85 mmol) rastvoren je u 2 mL mešavine 1:1 (v/v) etanoLvoda na sobnoj temperaturi. Ovome je dodat litijum hidroksid (0.095 g, 3.99 mmol) u jednom komadu. Nakon mešanja preko noći, reakciona mešavina je raspodeljena između etil acetata (25 mL) i 1/V HCI (5 mL), u koju je dodat čvrsti NaCI. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom jedan put, a sjedinjeni organski delovi su isprani slanim rastvorom (335 mL), a zatim su osušeni (MgS04) i ukoncentrisani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.289 g, 90%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase, koja je dovoljne čistoće za korišćenje u izolovanom stanju.
Intermedijer 18
(2S,3aS,6aS)-ferc-butil 2-karbamoilheksahidrociklopenta[b]pirol-1(2H)-karboksilat
Intermedijer 18A
(2S,3aS,6baS)-2-benzil 1-ferc-butil heksahidrociklopenta[b]pirol-1,2(2H)-dikarboksilat
U suspenziju hidrohlorida (2S,3aS,6aS)-benzil oktahidrociklopenta[i?]pirol-2-karboksilata (2,0 g, 7.10 mmol) u dihlorometanu (36 mL) na sobnoj temperaturi je dodat di-ferc-butil dikarbonat (1.70 g, 7.81 mmol), a zatim trietilamin (2.18 mL, 15.62 mmol). Rastvor je brzo postao homogen uz istovremeno snažno razvijanje gasa, koje brzo splašnjava. Nakon dva sata, mešavina je razblažena sa dihlorometanom, isprana je slanim rastvorom (3X60 mL), osušena je (MgSO«) i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (etil acetat-heksani), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.58 g, kvantitativno), u vidu bistrog ulja.
Intermedijer 18B
(2S,3aS,6aS)-1-((erc-butoksikarbonil)oktahidrociklopenta[b]pirol-2-karboksilna kiselina
Proizvod Intermedijera 18A (2.45 g, 7.1 mmol) rastvoren je u metanolu (35 mL) na sobnoj temperaturi. Ovome je dodat Pearlmanov katalizator (0.153 g }, nakon čega je sledilo vakumsko odstranjivanje gasa (3X) i dodavanje vodonika (balon). Nakon jednog sata, reakciona mešavina je vakuumski filtrirana preko diatomejske zemlje, a filtrat je ukoncentrisan, da bi se dobilo bistro gusto ulje (1.89 g, kvantitativno), koje je dovoljne čistoće za korišćenje u stanju u kome je izdvojeno.
Intermedijer 18C
(2S,3aS,6aS)-ferc-butil 2-karbamoilheksahidrociklopenta[b]pirol-1(2H)-karboksilat
Proizvod Intermedijera 18B (1.81 g, 7.1 mmol) rastvoren je u THF (40 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Ovome je dodat Af-metil morfolin (1.0 mL, 9.09 mmol), a dobijeni rastvor je ohlađen do -15°C. Hladnom rastvoru je, preko šprica, u vidu kapi dodat izobutilhloroformat (1.03 mL, 7.81 mmol). Odmah se obrazuje beli precipitat. Po završetku dodavanja, mešavina je ostavljena da se meša na hladnom tokom dvadeset minuta. Nakon toga je uveden gas amonijaka, propuštanjem kroz mešavinu tokom dva minuta uz dodatno hlađenje. Nakon završetka dodavanja, reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do temperature ledenog kupatila i meša se tokom pola sata, nakon čega se zagreje do sobne temperature. Nakon petnaest minuta na sobnoj tempersturi, mešavina je ulivena u slani rastvor (450 mL) i ekstrahovana je sa dihlorometanom (6X50 mL). Sjedinjeni ekstrakti su osušeni (MgSO,i) i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (etil acetat-heksant), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.68 g, 93%), u vidu lepljive bele pene.
Intermedijer 19
(S,E)-ferc-butil 2-(5-(3-oksoprop-1-enil)-!((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1/-/-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidin-1 -karboksilat
Intermedijer 19A
(S,E}-ferc-butil 2-(5-(3-etoksi-3-oksoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1/-/-benzo[đ] imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat
Kroz rastvor (S)-ferc-butil 2-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[đ]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilata (2.973 g, 5.99 mmol), etil akrilata (0.714 mL, 6.59 mmol), tri-ferc-butilfosfonijum tetrafluoroborata (0.104 g, 0.359 mmol),N, N-dicikloheksilmetilamina (1.461 mL, 6.89 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.164 g, 0.18 mmol), rastvorenih u THF (18 mL), propušten je azot tokom 15 minuta, da bi se odstranio kiseonik, a nakon toga je mešavina zagrevana na 60°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor je filtriran preko diatomejske zemlje i ispran je sa EtOAc. Filtrat je, zatim, ukoncentrisan do ostatka, a ostatak je, nakon toga, rastvoren u dihlorometanu i ekstrahovan sa vodom. Organski sloj je, zatim, osušen i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije (silika gel, heksani u etil acetatu), čime je dobijeno 2.56 g, (83%) naslovljenog jedinjenja. MS (ESI)m/ z516 (M+H)<+>.
Intermedijer 19B
{S,£)-fere-butii 2-(5"(3-hidroksiprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1/-/-benzo[cfjimidazol-2-il)pirolidin-1- karboksilat
Intermedijer 19A (2.56 g, 4.97 mmol) je rastvoren u THF (17 mL), a mešavina je ohlađena do -78°C u kupatilu suvi led-aceton. Nakon toga je dodavan kap po kap, rastvor diizobutilaluminijum hidriđa (1.0/V u THF, 22.75 mL, 24,75 mmol). Nastala mešavina je ostavljena da se polagano greje do sobne temperature preko noći, nakon čega je ugašena sa 1/V vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Mešavina je, zatim, dodata etil acetatu i ekstrahovana je sa vodenim rastvorom Rochelleove soli (natrijum, kalijum tartrat). Organski slojevi su sjedinjeni i osušeni, a nakon toga su ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (silika gel, heksani u etil acetatu), čime je proizvedeno 0.93 g (40%) jedinjenja iz naslova. MS (ESI)m/z 474(M+H)\
Intermedijer 19C
(S,£)-ferc-butil 2-(5-(3-oksoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)meti!)-1H-benzo[đ]imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat
Proizvod Intermedijera 19B (0.93 g, 1.96 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (7.5 mL), dodat je piridinijum dihromat (1.11 g, 2.95 mmol), a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvoru su dodati heksani, nakon čega je izvršeno filtriranje preko diatomejske zemlje. Filtrat je, zatim ukoncentrisan do ostatka, koji je, nakon toga, rastvoren u dihlorometanu i ekstrahovan sa vodom. Organski sloj je, zatim, osušen i ukoncentrisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije (silika gel, heksani u etil acetatu), čime je dobijeno 0.3 g (32%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 9.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.82 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.87 (dd, J-15.8, 7.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H). 5.14 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.40 (m, 5H), 1.30 (s, 4H), 0.95 (s, 5H), 0.80 (m, 2H), -0.10 (s, 9H); MS (ESI)m/ z472 (M+H)<+>.
Intermedijer 20A
1-(4-hloro-2-f1uoro-5-nitrofenii)etanon
U rastvor 4-hloro-2-fluoro-5-nitrobenzojeve kiseline (16.0 g, 72.9 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(400 mL) dodat je oksalil hlorid (9.57 mL, 109 mmol) i DMF (2 kapi), a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, do prestanka razvijanja gasa. Mešavina je ukoncentrisana i osušena in vacuo. U zasebnom reakcionom balonu, osušenom na toploti, koji sadrži mešavinu ZnBr2(24.6 g , 109 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) na -78°C je dodavan kap po kap, rastvor CH3MgBr (29.1 mL, Z. 0M u Et20, 87 mmol). Nastala mešavina je mešana na -78°C tokom 15 minuta, a nakon toga je reakciona smeša ostavljena da se zagreva do sobne temperature i meša se tokom 30 minuta. Mešavina je ohlađena do -78°C, rastvor kiselog hlorida u anhidrovanom THF (100 mL) dodavan je kap po kap, nakon čega je sledilo dodavanje Pd(PPh3)4 (1.68 g, 1,46 mmol). Dobijena mešavina je ostavljena da se meša na - 78°C tokom 10 minuta, a nakon toga je ostavljena da se greje do temperature sredine i mešana je tokom dodatnih 16 sati. Mešavina je ugašena dodavanjem 1/W vodene HCI, razblažena je sa H20 (100 mL) i ekstrahovana sa CH2CI2(3X300 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni (MgS04), filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (silika gel, 5% EtOAc u heksanima), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.79 g, 74%).
Intermedijer 20A može, isto tako, biti pripremljen reakcijom intermedijernog kiselog hlorida sa dimetilmalonatom, MgCI2i trietilaminom u metilen hloridu, nakon čega je sledila kiselinska hidroliza i dekarboksilacija.
Intermedijer 20B
2-bromo-1-(4-hloro-2-fiuoro-5-nitrofentl)etanon
Proizvod Intermedijera 20A (3.0 g, 13.79 mmol), koji je rastvoren u THF (100 mL). obrađen je sa piridinijum bromid perbromidom (4.63 g, 14.48 mmol), dodavanim deo po deo tokom nekoliko minuta. Dobijena mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata, a nakon toga je filtrirana. Filtrirani čvrsti detovi su isprani sa EtOAc, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (silika gel, 20% EtOAc u heksanima), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.8 g, 93%).
Intermedijer 20C
1,4-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butan-1,4-dion
Intermedijer 20A (4.92 g, 22.62 mmol) i Intermedijer 20B (4.47 g, 15.08 mmol) su prerađeni korišćenjem postupka, koji je opisan za Intermedijer 5B, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.74 g, 73%).
Intermedijer 20D
(1 S,4S)-1,4-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butan-1,4-diol
Proizvod Intermedijera 20C (1.0 g, 2.309 mmol) je prerađen korišćenjem postupka, koji je opisan za Intermedijer 5C, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.96 g, 95%). U hiralnoj redukciji, da bi se obrazovao Intermedijer 20D, reakcija se odvija sa manjom stereoselektivnošću nego u slučaju Intermedijera 5C.
Intermedijer 20E
(1S,4S)-1,4-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
U rastvor Intermedijera 20D (0.95 g, 2.17 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(20 mL) na 0°C je dodat metansulfonil hlorid (0.42 mL, 5.43 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje kap po kap, trietilamina (0.91 mL, 6.52 mmol). Nastala mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta, a nakon toga je ukoncentrisana in vacuo. Dodati su heksani, a dobijeni čvrsti delovi su sakupljeni filtracijom, isprani su sa HzO i osušeni in vacuo, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (1.29 g, 100%)
Intermedijer 21
(1S,4S)-1-(4-hloro~2-fluoro-5-nitrofenil)-4-(4-hloro-3-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
Intermedijer 21 može biti izrađen iz Intermedijera 20B i 1-(4-hloro-3-nitrofenil)etanona (koji je komercijalno dostupan preko Aldrich-a), sledeći opšte postupke za pripremu Intermedijera 20E.
Intermedijer 22A
1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-4-ol
(4-metoksifenil)magnezijum bromid (0.5/W u THF, 90 mL, 45.0 mmol) je preko kanile polagano dodavan (-25 minuta) u hladni (0°C) rastvor 1-benzilpiperidin-4-ona (5.4 mL, 30.2 mmol) u THF (60 mL). Reakciona mešavina je mešana na 0°C pod azotom tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4CI, a nakon toga je razblažena sa etrom. Organska frakcija je isprana zasićenim vodenim NH4CI (2X) i slanim rastvorom (1X) i ukoncentrisana je. Prečišćavanjem uz korišćenje flash hromatografije (5 - 100% EtOAc/heksan), dobijeno je 4.02 g (44%) naslovljenog jedinjenja. MS (DCI)m/ z298 (M+H)<*>.
Intermedijer 22B 1 -benzi!-4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin 6M rastvor HCI (100 mL, vodeni) je dodat rastvoru 1-benzii-4-(4-metoksifenil) piperidin-4-ola (12.31 g, 41.36 mmol) u dioksanu (50 mL), a reakciona mešavina je zagrevana do jakog refluksa (110°C). Nakon 2 sata, reakcija nije bila završena. Zagrevanje je isključeno, a reakciona mešavina je ostavljena da se meša na temperaturi sredine tokom 2 dana. Reakcija je napredovala, ali još uvek nije bila kompletirana, zbog čega je zagrevana do 110°C. Nakon 1 sata, reakciona mešavina je ohlađena, a zapremina je redukovana za približno jednu trećinu. Rastvor je, nakon toga, ohlađen u ledenom kupatilu i neutralisan je kuglicama NaOH. Gusta suspenzija je filtrirana. Precipitat je ispran sa vodom, a zatim je sušen pod vakuumom na 70°C, da bi se dobilo 6.2 g (47%) jedinjenja iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) X ppm 2.74 - 2.62 (m, 1H), 3.30 - 3.06 (m, 2H), 3.50 (d, J = 18.5, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 1H). 4.21 (dd, J = 5.7, 13.0, 1H), 4.34 (dd, J = 5.1, 13.0, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7, 2H), 7.32 (d, J = 8.7, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 2.7, 6.3, 2H), 12.85 (s, 1H); MS (ESI)m/ z280 (M+H)<+>; MS (DCI)m/ z280 (M+H)<+>.
Intermedijer 22C
4-(4-metoksifenil)piperidin
Proizvod Intermedijera 22B (6.2 g) u trifluoroetanolu (60 mL) dodat je u 20%-tni Pd(OH)z-C, vlažni (1.240 g, 8.83 mmol) u 250 mL boci pod pritiskom od nerđajućeg čelika. Mešavina je mućkana pod pritiskom od 30 psi vodonika na 50<C>C tokom 23 sata. Mešavina je filtrirana preko PTFE membrane, ukoncentrisana je i osušena pod vakuumom, da bi se dobilo 4.33 g željenog proizvoda u vidu HCI soli. (HCI so) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 2.03 (d, J = 13.1, 2H), 2 28 - 2.11 (m, 2H), 2.72 (t, J = 10.2, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 3.62 (d, J = 8.3, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.3, 2H), 7.16 (d, J = 8.5, 2H), 9.65 (d, J - 83.1, 2H); MS (DCI)
m/ z 192 (M+H)+.
Intermedijeri 23, 24 i 25 mogu biti izrađeni korišćenjem postupaka, koji su upotrebljeni za izradu Intermedijera 22C
Intermedijer 23 4-(4-fluorofenil)piperidin Intermedijer 24 4-(2,4-difluorofenil)piperidin Intermedijer 25 4-(3,5-difluorofenil)piperidin
Intermedijer 26A
ferc-butil 4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-karboksilat
Rastvor dietilaminosumpor trifluorida (4 mL, 32.7 mmol) u dihlorometanu {10 mL) dodat je u hladni(-78°C; kupatilo suvi led/aceton) rastvor ferc-butil 4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-karboksilata (8.05 g, 29.0 mmol) u dihlorometanu (100 mL) pod azotom. Reakciona mešavina je mešana na -78°C tokom~1 sata. Reakciona mešavina je odstranjena iz kupatila, zagrejana je do temperature sredine, a zatim je mešana tokom još 30 minuta. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NaHC03(100 mL). Organska frakcija je isprana slanim rastvorom (-50 mL). Nakon toga je u reakcionu mešavinu dodata 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (1.0995 g, 6.37 mmol) i mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Ovaj korak je ugašen sa zasićenim vodenim NaHC03(100 mL). Organska frakcija je isprana sa zasićenim vodenim NaHC03(1X100 mL), vodom (1X100 mL) i slanim rastvorom (1X100 mL), osušena je (MgS04), testirana na peroksid (3-10 ppm) i ukoncentrisana do svetio žutog ulja. Ulje je osušeno pod vakuumom, da bi se dobilo 8.27 g (100%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.42 (d, J - 5.7, 9H), 1.96 - 1.85 (m, 3.5H), 2.03 (ddd, J = 5.2, 13.3, 17.8, 1.5H), 3.06 (s, 2H), 3.98 (d, J - 12.0, 2H), 7.33 (d, J = 7.1, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 4H); MS (DCI)m/ z280 (M+H<+>, 60%), 297 (M+NH4 +, 100%).
Intermedijer 26B
4-fluoro-4-fenilpiperidin
Hlorovodonična kiselina( AMu dioksanu, 20 mL, 80 mmol) dodataje u rastvorterc-butif 4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-karboksilata (8.27 g, 29.6 mmol) u dioksanu (10 mL). Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 4 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana do ulja. Dodat je etar, a nastala čvrsta masa je ozvučena, a zatim snažno mešana preko noći, da bi se dobila žutosmeđa čvrsta materija. Čvrsta faza je filtrirana, isprana etrom i osušena pod vakuumom na 60°C tokom 3 sata, da bi se dobilo 5.56 g (87%) jedinjenja iz naslova. MS (DCI)m/ z180 (M+H)<+>.
Intermedijer 27A
fere-butil 4-(hidroksidifenilmetil)piperidin-1-karboksilat
Rastvor di-ferc-butil dikarbonata (8.43 mL, 36.7 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) je dodat rastvoru difenil(piperidin-4-il)metanola (8.0721 g, 30.2 mmol) u dihlorometanu (100 mL); dodat je trietilamin (5.1 mL, 36.6 mmol), a reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa dihlorometanom, a zatim je isprana zasićenim vodenim NaHC03(2X), vodom (1X) i slanim rastvorom (1X), osušena je (MgSCu) i ukoncentrisana, da bi se dobilo 11.63 g (105%) naslovljenog jedinjenja. MS (ESI)m/ z367 (M+H)*, 366 (M-H)<+>.
Intermedijer 27B
4-(fluorodifenilmetil)piperidin
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz ferc-butil 4-(hidroksidifenilmetil)piperidin-1-harboksilata, korišćenjem opštih postupaka za Intermedijere 26A i 26B. 3.37 g (100%) u vidu HCI soli, MS (DCI)m/ z270 (M+H)<+>.
Opšfe procedure
Opšte procedure koje slede trebalo bi smatrati delom pronalaska do stepena u kome se mogu primeniti za dobijanje jedinjenja pronalaska.
Opšta procedura 1. Sinteza 4- aminosupsiituisanih anilina
Intermedijerni anilini koji poseduju amino grupu u para položaju u odnosu na anilin mogu biti izrađeni korišćenjem procedure u dva koraka. Fluoronitrobenzeni, fluoronitropiridini ili fluoronitropirimidini mogu reagovati u Koraku 1 sa pogodnim aminom, predstavlja bilo koju aminsku grupu, koja može biti prisutna u RMi vezana je preko azota, u prisustvu dibaznog kalijum fosfata (ekvivalenti) ili kalijum karbonata u rastvaraču, kao što je DMSO, opciono uz zagrevanje i opciono mikrotalasno zračenje. Korak 2 može biti izveden posredstvom standardnih uslova nitro redukcije, kao što je katalitička hidrogenacija, uz korišćenje paladijuma na ugljenu ili Raney nikla. Alternativno, redukcija se može izvršiti sa gvožđe/amonijum hloridom u mešavini THF/metanol/voda kao rastvaraču. Kada je grupa
opciono supstituisani ciklični amin (npr., piperidin, pirolidin), opciono supstituisani ciklični amini mogu biti dostupni kao što je ovde opisano, ili korišćenjem opšte-poznatih metodologija. Vidi, na primer, postupke koji su opisani u Patel et al. J Medicinal Chemistrv 49(25) 7450 (2006).
Ilustracija Opšte procedure 1: Opšta procedura 1A
Korak 1
1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-fenilpiperidin
U 100 mL balonu zaobljenog dna pomešani su 3,4,5-trifluoronitrobenzen (1.751 mL, 15 mmol) i kalijum fosfat, dibazni (5.23 g, 30.0 mmol) u DMSO (15.00 mL), da bi se dobila žuta suspenzija. 4-fenilpiperidin (2.419 g, 15.00 mmol) je dodavan u delovima kao čvrsta masa tokom 10 minuta, da bi se proizvela zagasitije žuta suspenzija i blagi egzoterm. Mešavina je mešana tokom 1 sata i raspodeljena je između EtOAc i vode. EtOAc sloj je ispran 2X, svaki put sa 50 mL vode i slanog rastvora, osušen je (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrsta faze (4.53 g, 95% prinos).
Korak 2
3,5-difIuoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilin
U 500 mL baion zaobljenog dna dodati su: 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-fenilpiperidin (4.53 g, 14.23 mmol), gvožđe (3.97 g, 71.2 mmol) i amonijum hlorid (1.142 g, 21.35 mmol) u mešavini rastvarača EtOH (60 mL)/THF (60 mLVvoda (20 mL). Mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 3 sata uz snažno mešanje, ohlađena je i filtrirana preko diatomejske zemlje, a filtrat je ukoncentrisan. Ostatak je raspodeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je (Na2S04), filtriran i uparen, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu žute čvrste mase (3.93 g, 96% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1.63 - 1.81 (m, 4 H) 2.54 - 2 64 (m, 1 H) 2.95 - 3.03 (m, 2 H) 3.09 (t, J=10.57 Hz, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 6.10 - 6.21 (m, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 1H) 7.25 - 7.34 (m, 4 H); MS (ESI+) m/ z 289(M+H)<1>.
Ilustracija Opšte procedure 1: Opšta procedura 1B
Korak 1
5- nitro-2-(pirolidin-1-il)piridin
U žitku masu 2-hloro-5-nitropiridina (10 g, 63.1 mmof) u EtOH (100 mL) na sobnoj temperaturi je dodat pirolidin (15.72 mL, 189 mmol), a mešavina je zagrevana na 70"C tokom 18 sati. Ohlađeni rastvor je ukoncentrisan in vacuo, a ostatak je raspodeljen između CH2CI2i 1/W NaOH. Organski sloj je osušen (Na2S04) i filtriran, a rastvarač je odstranjen in vacuo, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (9.52 g, 78%). MS (ESI)m/z194 (M+H)<+>.
Korak 2
6- (pirolidin-1-il)piridin-3-amin
5-nitro-2-(pirolidin-1-il)piridin (9.52 g, 49.3 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) i DMF (40 mL) i dodat je u bocu pod pritiskom, u kojoj se nalazi Raney nikl 2800, vodena žitka masa (45%) (9.52 g, 162 mmol). Mešavina je mešana tokom 2 sata na pritisku od 30 psi pod gasom H2. Rastvor je filtriran preko najlonske membrane i ispran sa CH3OH, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.78 g, 97%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đB) 6 ppm 1.81-1.91 (m, 4H) 3.17-3.29 (m, 4H) 4.30 (s, 2H) 6.25 (d, J=8.7, 1H), 6.90 (dd, J=2.8, 8.7, 1H), 7.55 (d, J=2.6, 1H); MS (ESI)m/z164 (M+H)\
Ilustracija Opšte procedure 1, korak 2: Opšta procedura 1C
4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin
1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-3,5-dimetilpiperidin (14.01 g, 51.8 mmol) i THF (240 mL) su dodati Raney niklu 2800, vodena žitka masa (14.01 g, 239 mmol), u 500 mL boci pod pritiskom od nerđajućeg čelika. Mešavina je mešana tokom 8 sati pod pritiskom od 30 psi i na sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirana preko najlonske membrane i ukoncentrisana je da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Ilustracija Opšte procedure 1, korak 2: Opšta procedura ID
3- metil-4-(piperidin-1-il)anilin
U rastvor 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperidina (6.75 g, 30.6 mmol) u etil acetatu (50 mL) dodat je 10% paladijum na ugljenu (0.033 g, 0.306 mmol), a mešavina je hidrogenizovana (balon vodonika) na sobnoj temperaturi tokom 20 sati Mešavina je, nakon toga, filtrirana preko diatomejske zemlje i isprana je sa etil acetatom; filtrat je, zatim ukoncentrisan, da bi se dobilo 5.5 g (94%) jedinjenja iz naslova. MS (ESI)mlz191 (M+H)\
Ilustracija Opšte procedure 1, korak 1: Opšta procedura 1E
1-(4-nitrofenil)-4-fenilpiperidin
U 20 mL epruvetu, sušenu u sušnici, koja je namenjena za mikrotalasnu pećnicu, stavljeni su: 4-fluoronitrobenzen (0.752 mL, 7.02 mmol), 4-fenilpiperidin (1.166 g, 7.02 mmol) i kalijum karbonat (0.970 g, 7.02 mmol) pod azotom, dodat je anhidrovani DMSO (7 mL), epruveta je zatvorena nabranim aluminijskim čepom, a zagrevanje u mikrotalasnom reaktoru (Personal Chemistrv, 300 W, 2.4 bar) na 190°C vršeno je tokom 10 minuta. TLO (Si02, 5% EtOAc/heksani) je pokazala da je reakcija kompletirana. Reakciona mešavina je ulivena u vodu (50 mL), mešana je tokom 5 minuta i vakuumski filtrirana u Buchnerovom levku. Sjedinjeni žuti čvrsti delovi isprani su vodom (2X10 mL) i Et20 (5 mL), a svetio žuta čvrsta materija osušena jein vacuoda bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (1.712 g, 6.06 mmol, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H), 2.00 (d, J=13.34 Hz, 2 H), 2.73 - 2.86 (m, 1 H), 3.02 - 3.17 (m, 2 H), 4.10 (d, J=13.23 Hz, 2 H), 6.87 (d,J=9.43Hz, 2 H), 7.23 (t,J=7.75Hz, 3 H), 7.33 (t,J=7. A3Hz, 2 H), 8.14 (d, J=9.33 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 283 (M+H)<*>.
Sledeći amini mogu biti izrađeni korišćenjem postupaka koji su prikazani u prethodnoj Opštoj proceduri 1: 4- (4,4-dimetilpiperidirt-1-il)-3,5-difluoroanilin; 4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)-3,5-difluoroanilin; 3,5-difluoro-4-(4-izopropilpiperidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)anilin; 4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-dilfuoroanitin; 3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)anilin; 4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluoroanilin; 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin; 3,5-dtfluoro-4-(4-fluoropiperidin-1-tl)anilin; 3,5-difluoro-4-{piperidin-1-il)anilin; 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(piperidin-1-il)anilin; 3- metil-4-(piperidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-((3aRJaS)-1H-izoindol-2(3H3aK4H5H,6H,7H.7arfl-il)anilin; A/'-ferc-butil-l^-fluorobenzen-l^-diamin; 3,5-difluoro-4-(4-metilpiperidin-1-it)anilin; 3,5-dih!oro-4-(piperidin-1-il)anilin; 2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilin; 4- ((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-it)-3,5-difluoroanilin; 2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-i!)anilin; 4-{{1R,5S)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-3,5-difluoroanilin; 3- fluoro-4-(piperidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-(3-azaspiro[5.5Iundekan-3-il)anilin; 3,5-difluoro-4-{izoindolin-2-il)anilin; 3,5-difluoro-4-{!4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)aniIin; 4- {4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)anilin; 3- fluoro-(4-fenilpiperidin-1-il)anilin; 4- (4,4-difenilpiperidin-1-i[)-3,5-difluoroanilin; 4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilin; 1-{1-(4-arnino-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanon; 3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-(8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)anilin; 3]5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-(3-fenilpirolidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-(4-(4-{trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-it)anilin; 4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluoroanilin; 3,5-difluoro-4-{4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)ariiliri; 3,5-difluoro-4-{2-fenilmorfolino)anilin; (S)-3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolino)anilin 3,5-difluoro-4-(2-fenitpiperidin-1-il)ani!in; 4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3,5-difluoroanilin; 4-(4-cikloheksilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroaniliri; 4-(4-benzilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin; 3,5-difluoro-4-(4-{4-metok5ifenil)piperidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-{4-{4-fluorofenil)piperidin-1-il)anilin; 4-{4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin; 4-{4-(3,5-ditluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin; 3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpipendin-1-il)anilin; 3,5-d ifluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)anilin; 4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-(4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)anilirt: 3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)anilin; 3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-1-il)piperidin-1-il)anilin i 3,5-difluoro-4-(4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-tl)anilin.Opšta procedura 1. 1. 4- alkoksi- supstituisani anilin
Intermedijerni anilini, koji poseduju alkoksi supstituent na anilinu u para položaju, mogu biti pripremljeni posredstvom procedure u dva koraka, pri čemu je do-ORs(npr., -O-t-butil, -O-izopropil, -O-0H2-(3-etiloksetan-3-il}, -0-CH2-(1,3-dioksoIan-4-il), -O-ciklopentil, -O-cikloheksil, -O-(1,3-di0ksan-5-il)). U Koraku 1, fluoronitrobenzeni mogu reagovati sa pogodnim alkoholom i bazom (npr., Cs2C03, kalijum ferc-butoksid) u DMSO ili sličnom rastvaraču, uz zagrevanje do temperature između 50-100°C. Korak 2 može biti izveden posredstvom standardnih uslova nitro redukcije, kao što je katalitička hidrogenacija uz upotrebu paladijuma na ugljenu ili Raney nikla, kao što je ovde opisano na drugim mestima. Alternativno, redukcija se može izvršiti sa gvožđe/amontjum hloridom u mešavini TH F/meta no l/vod a kao rastvaraču.
Ilustracija Opšte procedure 1. 1: Opšta procedura 1. 1 A
Korak 1
3- etil-3-((4-nitrofenoksi)metil)oksetan
U rastvor 4-f!uoronitrobenzena (3.76 mL, 35.4 mmol) u DMSO (35 mL) na sobnoj rtemperaturi dodat je cezijum karbonat (7.09 mL, 89.0 mmol), a zatim 3-etil-3-oksetanmetanol (4.48 mL, 42 5 mmol). Mešavina je zagrevana do 70°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, dodata je voda, a dobijeni precipitat je filtriran, ispran vodom i osušen u vakuumskoj sušnici, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.28 g, 98% prinos).
Korak 2
4- ((3-etiloksetan-3-il)metoksi)anilin
U rastvor 3-etil-3-((4-nitrofenoksi)metil)oksetana (8.28 g, 34.9 mmol) u mešavini THF;EtOH:voda u odnosu 3:3:1 (140 mL) na sobnoj temperaturi je dodat amonijum hlorid (2.80 g, 52.3 mmol), a zatim prah gvožđa (9.74 g, 174 mmol). Mešavina je zagrevana do 90°C tokom 1 sata, nakon čega je vruća mešavina filtrirana preko diatomejske zemlje uz ispiranje sa THF, da bi se kompletirao prenos. Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, a ostatak je pokupljen u etil acetatu, nakon čega je izvršeno ispiranje slanim rastvorom, sušenje (Na2S04) i koncentrisanje, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7.12 g, 98% prinos), bez daljeg prečišćavanja.
Sledeći amini mogu biti izrađeni korišćenjem postupaka, prikazanih u prethodnoj Opštoj proceduri 1: 4-((3-etiloksetan-3-il)metoksi)-3,5-difluoroanilin;
4-((1,3-dioksolan-4-il)metoksi)anilin;
4-(1,3-dioksan-5-iloksi)anilin.
Opšta procedura 1. 2. Obrazovanje anilina posredstvom reakcije tipa Suzuki
Određeni intermedijerni anilini mogu se izraditi iz bromida, jodida ili triflata (t j., X, 2 - Br, J ili OTf) uz pomoć Suzuki, Stille ili druge slične reakcije formiranja ugljenik-ugljenik veze, posredovane prenosom metala, kako bi se obrazovali proizvodi u kojima je RMi 2 cikloalkil, aril, heteroaril ili cikloalkenil- Prethodno je data ilustracija postupka, provedenog na anilinu, međutim postupak se, isto tako, može izvesti korišćenjem drugih funkcionalnih grupa koje se mogu konvertovati u anilin (npr., nitro grupa).
Hustracija Opšte procedure 1. 2. Opšta procedura 1. 2A.
4-(cikloheksen-1-il)-3-fluoroanilin
U epruvetu pod pritiskom, rastvoru 3-fluoro-4-jodoanilina (2.29 g, 9.66 mmol) i kalijum karbonata (1.74 g, 12.58 mmol) u mešavini dimetoksietan-voda u odnosu 4:1 (33 mL) odstranjeni su gasovi prskanjem azotom tokom 40 minuta, nakon čega je sledilo dodavanje pinakol estra 1-cikloheksenil borne kiseline (2.7 mL, 2.61 g, 12.56 mmol). Zatim je dodat kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid - dihlorometan (237 mg, 0.29 mmol), nakon čega je sledilo odstranjivanje gasa tokom dodatnih 5 minuta. Na epruvetu pod pritiskom je stavljena skala i zagrevana je na 100°C tokom 18 sati. Mešavina je ohlađena i razblažena sa etil acetatom, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rastvor je osušen (Na2S04) i mešan sa 3-(merkaptopropi!) silika gelom tokom 1 sata. Koncentrisanjem in vacuo dobijeno je smeđe ulje, koje je podvrgnuto hromatografiji preko kertridža sa 340 g silika gela, uz eluaciju sa 10-100% etil acetata u heksanima. Ovim procedurama je proizvedeno jedinjenje iz naslova (1.16 g, 63%), u vidu svetio smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) S ppm 7.00 (m, 1 H), 6.37 (m, 2 H), 5.84 (s, 1 H), 3.71 (br s, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H); MS (+DCI)m/ z(rel višak) 192 (100, M+H).
Ilustracija Opšte procedure 1. 2. Opšta procedura 1. 2B.
4-ciklopropil-3,5-difluoroanilin
U epruvetu pod pritiskom dodati su: 4-bromo-3,5-difluoroanilin (1.0 g, 4.8 mmol), cezijum karbonat (4.7g, 14.4 mmol), toluen (10 mL) i voda (1mL). Odstranjivanje gasova iz rastvora izvršeno je sa gasom N2tokom 30 minuta, nakon čega je sledilo dodavanje ciklopropiltrifluoro-borata, soli kalijuma (0.8g, 5.3 mmol), di(1-adamantil)-n-butilfosfin hidrojodida (0.07 g, 0.14 mmol) i paladijum(ll) acetata (0.02g, 0.096 mmol) Odstranjivanje gasa je nastavljeno tokom 5 minuta, epruveta je zatvorena i zagrevana je na 100°C tokom 18 sati. Ohlađeni rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran je sa H20 i slanim rastvorom, osušen je (Na2S04) i filtriran. Filtrat je obrađen sa 3-merkaptopropil silika gelom tokom 1 sata. Mešavina je filtrirana i ukoncentrisana, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću flash hromatografije (0-30% EtOAc/heksan), da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (0.67 g, 4.0 mmol, 82%)
Ilustracija Opšte procedure 1. 2. Opšta procedura 1. 2C.
4-ciklopropil-2-fluoro-1-nitrobenzen
Rastvor 4-bromo-2-fluoronitrobenzena (0.5 g, 2.27 mmol), ciklopropilborne kiseline (0.293 g, 3.41 mmol), tribaznog kalijum fosfata (0.965 g, 4.55 mmol), tricikloheksilfosfonijum tetrafluoroborata (0.021 g, 0.057 mmol) i paladijum (II) acetata (6.12 mg 0.027 mmol) u 11 mL mešavine toluen-voda u odnosu 10:1 (v/v) podvrgnut je čišćenju azotom-vakuuumskom odstranjivanju gasa tri puta. Reakciona mešavina je, zatim, zagrevana u uljnom kupatilu na 85°C tokom četiri sata. Reakciona mešavina je raspodeljena sa etil acetatom, a organska faza je isprana vodom, nakon čega je osušena (Na2S04) i ukoncentrisana. Reakciona mešavina je raspodeljena između etil acetata i vode. Organska faza je isprana vodom, osušena je (Na2S04) i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (etil acetat-heksan), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.382 g, 88%), u vidu žutog ulja.
Opšta procedura 1. 3
Određeni intermedijerni anilini mogu biti izrađeni korišćenjem, prethodno prikazanog, opšteg sleda, koji je ilustrativno prikazan u nastavku Sled sačinjavaju: reakcija fluoronitrobenzena sa delom cikličnog amina (Korak 1); konverzija u vinilno partnersko jedinjenje za kuplovanje (Koraci 2 i 3); kuplovanje vinilnog partnerskog jedinjenja za kuplovanje sa drugim pogodnim partnerom (Korak 4); i redukcija nitro grupe i olefina (Korak 5). Alternativno, ovaj put može biti prilagođen za izradu anilina, pri čemu olefin ostaje intaktan tokom selektivne redukcije nitro grupe. Reakcije formiranja ugljenik-ugljenik veze, koje mogu biti pogodne za Korak 4, uključuju, na primer, Suzuki reakciju, Stille reakciju ili Negishi reakciju.
Ilustracija Opšte procedure 1. 3: Opšta procedura 1. 3A
Korak 1
8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan
Mešavina 1,2,3-1rifluoro-5-nitrobenzena (4.0 mL, 34.3 mmol), 1,4-đioksa-8-azaspiro[4.5]dekana (6.59 mL, 51.4 mmol) i kalijum karbonata (5.68 g, 41.1 mmol) u DMSO (35 mL) zagrevana je na 100°C tokom 3 sata, a potom je ohlađena do sobne temperature. Mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc, a organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni na silika gelu, uz korišćenje gradijenta rastvarača od 0-20% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo žuto ulje.
Korak 2
1-{2,6-difluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-on
Sirovi 8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4 5]dekan iz prethodne procedure rastvoren je u mešavini aceton:voda u odnosu 4:1 (100 mL) Dodata je koncentrovana HCI (5 mL), a dobijena mešavina je mešana na 50°C tokom 8 sati, nakon čega je ohlađena do sobne temperature. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo do zapremine od približno 20 mL, nakon čega je pažljivo dodata u koncentrovani vodeni NaHC03(100 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Sirovi proizvod je trituriran sa Et20 i heksanima, da bi se dobila svetio žuta čvrsta masa koja je sjedinjena i osušena, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (7 13 g, 81%).
Korak 3
1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il trifluorometansulfonat
U rastvor 1-(2,6-difluoro-4-nitrofeniI)piperidin-4-ona (5.0 g, 19.52 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) na -78°C pod atmosferom suvog N2dodavan je. u vidu kapi, 1/W THF rastvor Iitijum bis(trietilsilil)amida (29.3 ml. 29.3 mol) u THF, tokom 10 minuta Dobijeni tamno crveni rastvor je mešan na -78°C tokom 5 minuta i dodat je 1,1,1-trifluoro-/V-fenil-A/-
(trifluorometilsulfonil)metansulfonamid (7.67 g, 21.47 mmol). Dobijena mešavina je mešana na -78°C tokom 1 sata, a nakon toga je smeša ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Mešavina je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana je sa 1A/ vodenim NaOH (50 mL) i vodom (50 mL), i osušena je preko Na2S04. Sredstvo za sušenje je odvojeno filtriranjem, a rastvarač je odstranjen in vacuo, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni na silika gelu, koristeći gradijent rastvarača od 0-40% EtOAc u heksanima. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u vidu žutog ulja, koje je kristalisalo in vacuo (6.12 g, 81%).
Korak 4 ( Suzuki reakcija)
1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin
Mešavina 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahtđropiridin-4-il trifluoro metan sultanata (1.18 g, 3.04 mmol), 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrameti!-1,3,2-dioksaborolana (1.02 g, 4.25 mmol), litijum hlorida (0.387 g, 9.12 mmo!) i 2.0Mvodenog rastvora natrijum karbonata (4.56 mL, 9.12 mmol) u anhidrovanom DME (15 mL) snažno je mešana uz stvaranje mehurića propuštanjem gasa N2tokom 20 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.176 g, 0.152 mmol), a dobijenoj mešavini je tokom još 5 minuta odstranjen gas. Reakcioni balon je opremljen kondenzatorom i stavljen u uljno kupatilo na 100°C. Tamna mešavina je mešana na 100°C pod atmosferom suvog N2tokom 16 sati, a nakon toga je ohlađena do sobne temperature i raspodeljena između vode (50 mL) i EtOAc (2X50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje gradijenta rastvarača od 0-40% EtOAc u heksanima, da bi se proizvelo žuto ulje, koje je stajanjem očvrslo. Čvrsta faza je triturirana sa Et20 i heksanima, filtrirana je i osušena, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.67 g, 63%).
Kora/c 5
(4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilin
U rastvor 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0.67 g, 1.90 mmol) u THF (20 mL) dodat je 10% Pd na ugljenu (50 mg). Reakcioni balon je isplahnut gasom N2|a dobijena mešavina je snažno mešana pod 1 atmosferom gasa H2tokom 24 sata. Mešavina je filtrirana preko diatomejske zemlje i ukoncentrisana je in vacuo, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao čvrsta masa (0.62 g, 100%).
Sledeći amini mogu biti izrađeni korišćenjem postupaka prikazanih u prethodno-datoj Opštoj proceduri 1.3: 3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)anilin;
3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)anilin; i
3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)anilin.
Opšta procedura 2. Obrazovanje pirolidina iz amina i dimezilata ( 5)
Dimezilat (5) {1 ekvivalent), kao jedan stereoizomer ili mešavina izomera, može reagovati sa brojem između 1 i 20 ekvivalenata amina,.D-NH2, ili čistog, ili u rastvaračima, kao je tetrahidrofuran ili 2-metiltetrahidrofuran, sa ili bez ko-rastvarača, kao što je DMF, na temperaturi blizu sobne temperature do otprilike 100°C, da bi se dobili pirolidini, kao što su oni sa Formulom (6). Kada se koristi manje ekvivalenata amina, D-NH2(t.j., 1-2 ekvivalenta), može biti dodata baza, kao što je diizopropiletilamin, da bi se podstakla reakcija. Na primer, reakcija dimezilata (1 ekvivalent) sa viškom anilina, D-NH2(oko 5-10 ekvivalenata) može biti sprovedena zagrevanjem na temperaturi od 50 do 65°C u 2-metiltetrahidrofuranu ili DMF, sve do završetka reakcije. Ili dimezilat (1 ekvivalent) može reagovati u Čistom stanju sa viškom anilina, D-NH2(oko 15-20 ekvivalenata) na sobnoj temperaturi ili uz uz zagrevanje do približno 65°C. Reakciona mešavina može biti raspodeljena između organskog rastvarača (npr., etil acetat) i razblažene vodene HCI, nakon čega je sledilo razdvajanje organskog sloja, opciono uz ispiranje organskog sloja sa vodom, sušenje organskog sloja sa sredstvom za sušenje (npr., MgSCU, Na2S04), filtraciju i uparavanje rastvarača. Proizvod može biti prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni preko silika gela, vršeći eluaciju sa standardnim rastvaračima, kao Što su mešavine etil acetata i heksana; ili alternativno, proizvod može biti prečišćen trituracijom ili rekristalizacijom.
Ilustracija Opšte procedure 2: Opšta procedura 2A
(25,5S)-1-(4-fe/-c-butilfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin
U rastvor sirovog proizvoda Intermedijera 6C (7.35 g, 13.39 mmol) dodat je4-ferc-butilanilin (13.4 g, 90 mmol) na 23" C tokom 1 minuta. Reakciona mešavina je zagrevana do 65°C tokom 2 sata. Nakon završetka, reakciona mešavina je ohlađena do 23°C i razblažena je sa 2-metiltetrahidrofuranom (100 mL) i 1M HCI (150 mL). Nakon razdvajanja faza, organska faza je obrađena sa 1/W HCI (140 mL), 2-metiltetrahtdrofuranom (50 mL) i 25 tež% vodenim NaCI (100 mL), i faze su podeljene. Organska faza je isprana sa 25 tež% vodenim NaCI (50 mL), osušena je preko MgS04, filtrirana i ukoncentrisana in vacuo do približno 20 mL. Dodati su heptan (30 mL) i dodatni 2-metiltetrahidrofuran, da bi se pokrenula kristalizacija. Žitka materija je dalje ukoncentrisana, polagano je dodat dodatni heptan (40 mL), a žitka masa je filtrirana, uz ispiranje sa mešavinom 2-metiltetrahidrofuran:heptan (1:4, 20 mL). Čvrsti delovi su suspendovani u CH3OH (46 mL) tokom 3 sata, filtrirani su, a vlažna čvrsta materija je isprana dodatnim CH3OH (18 mL). Čvrsta masa je osušena na 45°C u vakuumskoj sušnici, tokom 16 sati, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (3.08 g).
Opšfa procedura 3. Obrazovanje pirolidina iz amina i bisbromofenildimeziiata
Opšta procedura 3 može biti izvedena korišćenjem uslova, koji su suštinski istovetni uslovima Opšte procedure 2.
Ilustracija Opšte procedure 3: Opšta procedura 3A
(2S,5S)-2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-rerc-butilfenil)pirolidin
Intermedijer 7C je rastvoren u anhidrovanom DMF (5 mL) i dodat je 4-ferc-butilanilin (2.39 mL, 15 mmol). Dobijena mešavina je mešana na 40°C tokom 4 sata, a nakon toga je raspodeljena između1 Nvodene HCI (30 mL) i EtOAc (30 mL). Organski sloj je ispran sa H20 i osušen preko Na2S04. Sredstvo za sušenje je odvojeno filtri racijom, rastvarač je odstranjen in vacuo, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje gradijenta rastvarača od 0-20% EtOAc u heksanima. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u vidu bezbojne čvrste mase (0.71 g, 92%). 'H NMR je pokazala da je ovaj materijal bio mešavina trans:cis pirolidin izomera u odnosu 87:13.
Opšta procedura 4. Obrazovanje pirolidina iz amina i dimezilata ( 52)
Opšta procedura 4 može biti izvedena uz korišćenje uslova koji su u suštini slični uslovima iz Opšte procedure 2. Na primer, dimezilat (52) (1 ekvivalent), kao jedan stereoizomer ili mešavina izomera, može reagovati sa brojem između 1 i 20 ekvivalenata amina,.D-NH2, ili čistog, ili u rastvaračima ili mešavinama rastvarača, uključujući etanol, acetonitrit, metilen hlorid, tetrahidrofuran , 2-metiltetrahidrofuran, DMF ili DMA, na temperaturi koja se kreće od približno sobne temperature do oko 100°C, da bi se dobili pirolidini, kao što su oni sa Formulom (53). Alternativno, dimevilat (52) (1 ekvivalent) može reagovati sa amin D-NH2(1-4 ekvivalenta) u prisustvu baze, kao što je diizopropiletilamin (3-10 ekvivalenata) u rastvaračima ili mešavinama rastvarača, uključujući metilen hlorid, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, DMF ili DMA, na temperaturama blizu sobne temperature do oko 70°C. Kada se koristi manje ekvivalenata amin D-NH2(t.j., 1-2 ekvivalenta), mogu se dodati veće količine baze (oko 8-10 ekvivalenata), kao što je diizopropiletilamin, da bi se podstakla reakcija U slučaju manje reaktivnih amina (npr., 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)anilin, 2-fluoropiridin-4-amin), može biti potrebno reakciono vreme od nekoliko dana. Reakciona mešavina može biti raspodeljena između organskog rastvarača (npr., etil acetat) i vode ili razblažene vodene HCI, nakon čega je sledilo razdvajanje organskog sloja, opciono uz ispiranje organskog sloja sa vodom i/ili slanim rastvorom, sušenje organskog sloja sa sredstvom za sušenje (npr., MgS04, Na2S04), filtraciju i uparavanje rastvarača. Proizvod (53) može biti prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni preko silika gela, vršeći eluaciju sa standardnim rastvaračima, kao što su mešavine etil acetata i heksana ili metilen hlorida u heksanu. Sistem metilen hlorid/heksan može biti korišćen za odstranjivanje rezidualnog amina u slučajevima gde se reakcija gasi u vodi umesto vodene HCI. U takvim slučajevima, može biti potrebna druga hromatografija, uz korišćenje sistema etil acetat/heksan, da bi se odvojili cis od trans pirolidinskih proizvoda. Ili alternativno, proizvod može biti prečišćen trituracijom ili rekristalizacijom.
Ilustracija Opšte procedure 4: Opšta procedura 4A
(2R,5R)-2.5-bts(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-cikloheksilfenil)pirolirJin
Intermedijeru 5D (4.99 mmol) u dimetilformamidu (8 mL) dodat je 4-cikloheksilanilin (5.24 g, 29.9 mmol), a rastvor je zagrevan na 65°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je, nakon toga, ulivena uIMHCI i ekstrahovana je u dihlorometan. Organska faza je ukoncentrisana i prečišćena posredstvom CombiFlash<®>kolone sa 80 g silike, vršeći eluaciju sa 0- 20% etil acetata u heksanima, da bi se dobilo 1.38 g (51%) naslovljenog jedinjenja.
Ilustracija Opšte procedure 4: Opšta procedura 4B
1- (4-((2R5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-!il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin
U balon od 250 mL stavljeni su: 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilin (3.1 g, 10.76 mmol), Intermedijer 5D (5.0 g, 8.97 mmol), DMF (15 mL) i diizopropiletilamin (15.7 mL, 90 mmol). Dobijena žitka masa je stavljena u uljno kupatilo na 60°C i zagrevana je pod N2tokom 18 sati. Ćilibarni rastvor je ohlađen, razblažen sa 300 mL etil acetata, ispran je sa 2X100 mL vode, 2X100 mL 1/V HCI i slanim rastvorom, osušen je (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan. Sirovi materijal je podvrgnut flash hromatografiji na kertridžu sa 330 g silike, uz eluaciju sa 50-80% đihlorometana u heksanu, da bi se odstranio anilin koji nije reagovao. Frakcije iz kolone, koje sadrže proizvod, sjedinjene su i ukoncentrisane, da bi se dobila narandžasta čvrsta masa, koja je rastvorena u 20 mL vrućeg etil acetata, obrađena je sa 15 mL heksana i ostavljena je da se meša na temperaturi sredine preko noći, čime se proizvodi precipitat (cis pirolidin), koji se odvaja filtracijom. Filtrat je ukoncentrisan i ponovno podvrgnut hromatografiji na kertridžu sa 330 g silike, vršeći eluaciju sa 40-70% metilen hlorida u heksanu, da bi se dobio 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin, u vidu narandžaste pene (2.26 g, 36%). MS (ESI+)m/ z653 (M+H)".
Ilustracija Opšte procedure 4: Opšta procedura 40
1-{4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2-fluorofenil)-4-fenilpiperidin
Intermedijer 5D (6.0 g, 10.76 mmol), 3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilin (4.37 g, 16.15 mmol) i diizopropiletilamin (15.04 mL, 86 mmol) su sjedinjeni u A/,A/-dimetilacetamidu (15 mL) i zagrevani su na 60°C tokom 3 sata. Rastvor je razblažen sa vodom, ekstrahovan je u dihlorometan i ispran slanim rastvorom. Organski delovi su ukoncentrisani i prečišćeni uz pomoć hromatografije, vršeći eluaciju sa 30-100% dihlorometana u heksanima, da bi se dobilo 5.05 g (74%) žute čvrste mase.
Ilustracija Opšte procedure 4: Opšta procedura 4D
(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-etoksifenil)piroiidin
Intermedijer 5D (2.5805 g, 4.63 mmol) i 4-etoksianilin (2.4 mL, 18.60 mmol) sjedinjeni su u DMF (30 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc/etrom, isprana je vodom (2X) i slanim rastvorom (1X) i ukoncentrisana je. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (heksan/EtOAc), da bi se dobilo 1.8 g jedinjenja iz naslova (77%).
Ilustracij Opšte procedure 4: Opšta procedura 4E
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin
U rastvor (1 S,4S)-1,4-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonata (500 mg, 0.843 mmol) u CH3CN (4.5 ml) dodat je 3,5-difluoro-4-(piperidin-1-iljanilin (358 mg, 1.685 mmol) i Hunigova baza (0.736 mL, 4.21 mmol). Suspenzija je zagrevana na 75°C tokom 24 sata. Rastvarač je odstranjen posredstvom rotacionog uparavanja, a ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran je sa 1W HCI, HzO i slanim rastvorom, osušen je (MgS04), filtriran i ukoncentrisan. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na ISCO kertridžu od 24 g silika gela, vršeći eluaciju sa 20-70% CH2CI2/heksan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, sa nešto odgovarajućeg cis-pirolidinskog izomera.
Sledeći supstituisani pirolidini mogu biti izrađeni korišćenjem prethodnih opštih postupaka: 1- {4-((2R5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirotidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-dimetilpiperidin; 2- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-izopropilpiperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(trifluorometil) piperidin;
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenc-butilpiperidin; 6-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hioro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-6-azaspiro[2.5]oktan;
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofe^^
(2R5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitro^
(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-fenoksifenil)pirolidin;
1- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-r\loro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)piridin-2(1H)-on; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fen 2- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil}pirolidin-1-il)fenil)oksazol;
4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2-fluoropiridin;
(2R,5R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin;
1-(4-{{2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4.4-dffl 1-(4-{{2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenii)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoropiperidin; 1-(4-{{2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piroIidin-1-il)-216-difluorofenil)piperidin; (2R,5R)-2t5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-{4-fluorofenii)pirolidin;
(2R,5R)-1-{4-ferc-butilfenil)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piro!idin;
(2R,5R}-2,5-bis(4-hloro-3'nitrofenil}-1-(4-ciklopropil-3,5-difluorofenil)pirolidin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-{4-cikloheksi!-3-fluorofenil)pirolidin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-{3,4-difluorofenil)pirolidin;
(2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofenil)-1-{4-(2,2-dlifluoroetoksi)fenil)pirolidin; 1- {4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-315-dimetilpipe (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)^ (ACD naziv v12); 2- {4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)piridin;
(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)pirolidin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-(2-metoksietoksi)-3-metitfenil)pirolidin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-hlorofenil)pirolidin;
(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloksetan-3-il)metoksi)fenil)pirolidin; (2R,5R)-1-(bifenil-4-il)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin;
(2R,5R)-1-(4-(!3-dioksan-5-iloksi)fenil)-2,5-bis(4-bloro-3-nitrofenil)pirolidin; (2R,5R)-1-(4-((!3-dioksolan-4-il)metoksi)fenil)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloksetan-3-il)metoksi)-3,5-difluorofeniI)pirolidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2l3,5,6-tetrafluorofenil)piperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nrtrofenil)pirolidin-!il)-2-metilfenil)piperidin; (3aRJaS)-2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)oktahidro-1H-izoindol;
4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-/V-ferc-butil-2-fluoroanilin; 1-{4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-metilpiperidin;
(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofen!l)-1 -(4-(ciklopentiloksi>-3-fluorofenil)pirolidin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofeniI)-1-(3-f!uoro-4-(metiltio)fenil)pirolidin 1-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil^^ 1-(4-{{2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,5-difluorofenil)piperidin {2R,6S)-1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitro^^ dimetilpiperidin;
1-{4-({2R5R)-2,5-bis(4-hloro-3-ntrrofenil)piroNdin-1-il)-2,3,6-trifluorofenil)pipendin; (2R5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-{4-ciklopropilfenil}pirolidin;
(1R5S)-3-{4-({2R15R)-2p5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piroildin-1-il)-2[6-difluorofenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan;
(2R,5/?)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciklopropil-2-fluorofenil)pirolidin; 1-{4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirofidin-1-il}-2-lfuorofen 1- {4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenM)pirolidin-1-il)fenil)-4-fenilpipendin; 3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenn^ 2- (4-((2R,5R)-2l5-bjs(4-hloro-3-nitrofenM)pirolidin-1-il)-2h6-difluorofenil)izoindolin; 8-{4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il}-2,6-difluorofenil)-!4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan;
1-<4-((2R(5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piroltdin-1-il)-2,6-dmuorofenil)-4--fen tetrahidropiridin; 1 -<4-((2 R, 5R)-2,5-bis(4-h loro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difeni!piperidin; 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fen il)etanon;
1-(4-((2R,5R)-2l5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin 1-(4-(2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2:6-difluorofenil)piperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofenil}piro^^ 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-m'trofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difIuorofeni!)-8-azaspiro[^ 1- (4-((2R,5R}-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(n il)piperidin;
2- (1-(4-{{2Rl5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)pipeirdin-4-il)^ 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-ni^ piperidin;
1-(4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piroiidin-1-il)-2,6-difiuorofenil)-4-{n piperidin;
1-(4-((2R,5R}-2,5-bis{4-hbro-2-fluoro-5-nitrofentl)pirolidin-1-it)-2,6-difluorofen piperidin;
6-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-6-azaspiro [2.5]oktan;
1-(4-{{2R,5R}-2,5»bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-terc-butilpiperidin;
1-(4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro^^ il)piperidin;
1-{4-({2R,SR)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidin;
1'-{4-({2R15R}-2,5-bis{4-hloro-2-fIuoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-đifluorofenil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin];
1-{4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-fenilpiperidin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirolidin-1-il)fenii)pirolidin; 1-{4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-me1oksifenil) piperidin;
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-ii)-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(fluorodifenilmetil)piperidin;
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)piroiidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofeni!)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-fiuorofenil) piperidin;
1-(4-((2R,5R}-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3,4-difluorofenil) piperidin;
1-(4-({2R15R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil}pirolidin-1-il)-2,6-difiuorofeni!)-4-(3,5-difluorofenil) piperidin;
1-(4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piroiid!n-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-(trirnetilsilil)fenil) piperidin;
(2R,5R)-1-{4-(benziloksi)fenil)-2,5-bis{4-hioro-3-nitrofenil)pirolidin;
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofeni!)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin;
1-(4-((2R,5R)-2-(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-5-{4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin;
4-benzil-1-(4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-ifuoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difl piperidin;
4- (4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piroiidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolin; 1-(4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piroiidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilpiperidin; {2S,6R)-4-(4-({2R,5R}-2I5-bis{4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolin;
3-(4-({2R,5R)-2,5-bis(4-h!oro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil}-3-azaspiro[5.5]undekan;
1-(4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-cikloheksilpiperidin;
{S)-4-(4-((2R,5R)-2)5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofeni!)-2-fenilmorfolin; 1-(4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-dif!uorofeni!)-4-{2,4-difluorofenil)piperidin;
1-{4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenii)-4-(4-fluorofenil) piperidin;
1-{4-({2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il}-2,6-difluorofenil)-4-fenilptperazin; 1-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piroiidin-1-ii)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trif[uorometil)fenil) piperazin;
1- {4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)piperazin;
2- {4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperazin-1-if)pirimidin;
5- {(2S,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin; 5-((2S,5R)-2l5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)pirimidin; 1-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil}-4-{2,6-difluorofenil)piperazin;
1- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fliJoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2I6-difluorofenil)-4-(5-meti^ 2- il)piperidin i
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidin.
Opšta procedura 5. Nitro redukcija
Jedinjenja (6) (1 ekvivalent) mogu biti redukovana u jedinjenja (7) reakcijom sa prahom gvožđa (približno 6 ekvivalenata) i amonijum hloridom (oko 3 ekvivalenta) u rastvaraču, mešavini THF:etanol:voda (1:1:0.2), uz zagrevanje do približno 60-80°C. Reakciona izrada može biti izvršena hlađenjem, filtriranjem preko diatomejske zemlje, ispiranjem sa etanolom i koncentrisanjem in vacuo. Alternativno, jedinjenja (6) (1 ekvivalent) mogu biti redukovana do jedinjenja (7) posredstvom hidrogenacije (30 psi H2) u prisustvu Pt02(otprilike 0.4 ekvivalenta) u rastvaraču, mešavini etanoLTHF (oko 1:1). Reakciona izrada može biti izvršena filtracijom i uparavanjem rastvarača. Alternativno, redukcija jedinjenja (6) (1 ekvivalent) u jedinjenje (7) može biti izvršena izlaganjem pritisku od 30 psig gasa vodonika u prisustvu Raney nikla Grace 2800 (50% po težini reaktanta) u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, uz mućkanje. Reakciona izrada može biti izvršena filtracijom i uparavanjem rastvarača. Proizvod (7) može biti prečišćen uz pomoć hromatografije preko silika gela, uz korišćenje uobičajenih organskih rastvarača. uključujući mešavine etil acetata i heksana.
Opšfa procedura 5. 1. Nitro redukcija za pirol
Jedinjenja (11) mogu biti konvertovana ujedinjenja (12), korišćenjem uslova koji su uopšteno opisani u Opštoj proceduri 5, posebno posredstvom reduktivnog postupka sa gvožđem.
Ilustracija Opšte procedure 5. 1: Opšta procedura 5. 1A
4,4'-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirol-2,5-diil)dianilin
U rastvor 1-(4-fluorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenii}-1 H-pirola (1.017 g, 2.496 mmol) u etanolu (15 mL) i THF (15 mL) dodat je prah gvožđa (0.836 g, 14.98 mmol), a zatim amonijum hlorid (0.401 g, 7.49 mmol) i voda (3.75 mL). Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 45 minuta. Reakciona mešavina je kao žitka masa filtrirana preko diatomejske zemlje i isprana je sa etanolom. Sjedinjeni filtrati su ukoncentrisani, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent eluacije od 30% fo 50% EtOAc:heksani), da bi se dobilo 1.09 g (77%) naslovljenog jedinjenja.
Opšta procedura 6. Amidno kuplovanje
Jedinjenja (7) (1 ekvivalent) mogu biti konvertovana u jedinjenja (8) posredstvom reakcije sa 1-(ferc-butoksikarbonii)pirolidin-2-karboksilnom kiselinom (oko 2.5 ekvivalenata) i HATU (otprilike 2 do 3 ekvivalenta) u prisustvu diizopropiletilamina (3-4 ekvivalenta) u DMSO na temperaturi blizu sobne temperature. Kao alternativa korišćenju HATU. ova reakcija može biti podstaknuta korišćenjem T3P ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid/1-hidroksibenzotriazola. Reakcija, isto tako, može biti provedena u rastvaračima, kao što su: tetrahidrofuran, etil acetat ili DMF. Reakciona izrada može biti izvršena raspodeljivanjem između organskog rastvarača (npr., etil acetat) i vode ili razblažene vodene HCI, nakon čega je sledilo odvajanje organskog sloja, opciono ispiranje organskih delova vodom i/ili slanim rastvorom, sušenje organskog sloja sredstvom za sušenje (npr., MgS04rNa2S04), filtriranje i uparavanje rastvarača. Proizvod (8) može biti prečišćen hromatografijom na koloni, preko silika gela, vršeći eluaciju sa standardnim organskim rastvaračima, uključujući mešavine etil acetata i heksana.
Opšta procedura 6. 1. Amidno kuplovanje za pirole
Anilinska jedinjenja (12) mogu biti konvertovana u amide (13), korišćenjem uslova, koji su uopšteno opisani u prethodnoj Opštoj proceduri 6.
Ilustracija Opšte procedure 6. 1: Opšta procedura 6. 1 A
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(4,4'-(1-(4-rerc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)bis(azandiil) bis(oksometilen))dipirolidin-1 -karboksilat
U rastvor 4,4'-(1-(4-ferc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-diil)dianilina (0.310 g, 0.813 mmol) u DMF (5 mL) dodati su: (S)-1-(ferc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (0.385 g, 1.79 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.274 g; 179 mmol) i /V-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.343 g, 1.79 mmol), a mešavina je mešana preko noći. Mešavina je ulivena u vodu i ekstrahovana sa CH2CI2Organski ekstrakt je osušen (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen trituracijom sa etrom, da bi se dobilo 325 mg (51%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.25 (s, 24 H) 1.83 (S, 6 H) 2.15 (st 2 H) 3.45 (m, 4 H) 4.18 (s, 2 H) 6.40 (s, 2 H) 6.98 (s, 6 H) 7.37 (s, 6 H) 9.98 (s, 2 H).
Opšfa procedura 7. Suzuki kuplovanje
Dibromo jedinjenja (34.1) (1 ekvivalent) mogu biti konvertovana u diboronatna jedinjenja (35.1) mešanjem sa bis(pinakolato)diboranom (oko 2 do 4 ekvivalenta), kalijum acetatom (oko 4-8 ekvivalenata) i kompleksom !1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll) hlorid - dihlorometan (PdCI2(dppf)) (oko 0.1 do 0 2 ekvivalenta) u rastvaraču, kao što je DME, dioksan ili DMSO, uz odstranjivanje gasa iz mešavine i zagrevanje do približno 85°C. Reakciona izrada može biti izvršena hlađenjem do sobne temperature, razblaživanjem sa metilen hloridom, opciono ispiranjem organskih delova sa vodom i/ili slanim rastvorom, sušenjem organskih delova sredstvom za sušenje (npr., MgS04, Na2S04), filtriranjem i uparavanjem rastvarača. Jedinjenja (35.1) mogu biti konvertovana u jedinjenja (36.1) mešanjem sa Intermedijerom 1D (približno 1 do 2 ekvivalenta), vodenim rastvorom natrijum karbonata (oko 1 do 3.5 ekvivalenata) i PdCI2(dppf) (oko 0.03 do 0.2 ekvivalenta) u rastvaraču, kao što je dimetoksietan ili mešavina toluen:etanol (1:1), uz odstranjivanje gasa i zagrevanje reakcrone mešavine do temperature oko 80-100°C. Reakciona izrada može biti izvršena hlađenjem do sobne temperature, raspodeljivanjem između organskog rastvarača (npr., etil acetat) i vode, opciono ispiranjem organskih delova vodom i/ili slanim rastvorom, sušenjem organskih delova sredstvom za sušenje (npr , MgS04, Na2S04), filtracijom i uparavanjem rastvarača. Alternativno, reakciona izrada može biti izvršena koncentrisanjem in vacuo, raspodeljivanjem između 25% izopropil alkohol/hloroform, sušenjem organskih delova (npr., Na2S04), filtracijom i uparavanjem rastvarača. Jedinjenja (35.1) i (36.1) mogu biti prečišćena posredstvom hromatografije na koloni preko silika gela, uz eluaciju sa standardnim organskim rastvaračima, uključujući mešavine etil acetata i heksana; ili mogu biti prečišćena trituracijom ili rekristalizacijom.
Ilustracija Opšte procedure 7: Opšta procedura 7A
racemski trans-11-(4-ferc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)feni!) pirolidin
Racemski trans-2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin (3.88 g, 7.56 mmol). 4,4,4',4',5,5,5,,5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (6.72 g, 26.5 mmol), [1,T-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (0.617 g, 0.756 mmol) i kalijum acetat (3.34 g, 34.0 mmol) sjedinjeni su u dimetoksietanu (70 mL), a kroz rastvor je, tokom 10 minuta, propuštan gas azota. Reakciona mešavina je, nakon toga, zagrevana na 85°C tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, filtriran je preko diatomejske zemlje i ispran sa etil acetatom (20 mL). Filtrat je osušen i ukoncentrisan, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni, na silika gelu, uz eluaciju sa gradijentom rastvarača od 0-10% etil acetata u heksanu, a zatim trituracijom dobijene čvrste mase sa dietil etrom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.14 g, 25%) u vidu 1/1 mešavine trans stereoizomera.
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-{4,4,-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-215-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1 -karboksilat
Racemski trans-1-(4-ferc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-!3.2-dioksaborolan-2-it)fenil)pirolidin (0.915 g, 1.506 mmol), Intermedijer ID (1.429 g, 4.52 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (0.123 g, 0.151 mmol) rastvoreni su u mešavini toluena (7 mL), etanola (7 mL) i2Nvodenog rastvora natrijum bikarbonata (2.64 mL, 5.28 mmol). Gas azota je propuštan kroz rastvor tokom 10 minuta, a nakon toga je reakciona mešavina zagrevana na 100°C tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodata je voda (20 mL). Nakon toga je reakciona mešavina ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL), osušena je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu, vršeći eluaciju sa gradijentom rastvarača od 0-80% etil acetata u heksanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.93 g, 75%) kao 1/1 mešavina trans stereoizomera.
Opšta procedura 7. 1. Suzuki kuplovanje za pirole
Dibromo jedinjenja (46) mogu biti uzastopno konvertovana u jedinjenja (47) i (43), korišćenjem uslova, koji su prethodno uopšteno opisani u Opštoj proceduri 7.
Ilustracija Opšte procedure 7. 1. Opšta procedura 7. 1 B
1-(4-rerc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-t,3,2-dioksaborolan-2-il)feni])-1H-pirol
U rastvor 2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-ferc-butilfeni[)-1H-pirola (2.32 g, 4.56 mmol) u DMSO (26 mL) na sobnoj temperaturi su dodati bis(pinakolato)diboran (2.54,g, 10.02 mmol), kalijum acetat (5.00 g, 36 4 mmol) i PdCI2(dppf) (744 mg, 0.91 mmol) Mešavini je odstranjen gas i zagrevana je do 85°C. Nakon 4 sata. mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa dihlorometanom i isprana je vodom, a zatim slanim rastvorom. Organska faza je osušena (Na2S04) i ukoncentrisana. Ostatak je pokupljen u 20% etil acetat/heksani i izvršeno je filtriranje preko kratke podloge od silika gela (uz eluaciju sa 20% etil acetat: heksani) i koncentrisanje, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu svetio žute čvrste mase (1.62 g; 59% prinos).
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4,-{1-(4-ferc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazoi-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
Mešavina Intermedijera 1D (664 mg, 2.10 mmol), 1-{4-ferc-butilfenil)-2,5-bis{4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborotan-2-il)fenil)-1H-piro(a (1.48 g, 2.45 mmol), 2/W natrijum karbonata (1400 jiL, 2.80 mmol) i Pd(dppf)CI2(51.2 mg, 0.070 mmol) u DME (2800 uL) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 140°C tokom 20 minuta. Mešavina je razblažena sa etil acetatom, a zatim je isprana vodom i slanim rastvorom, i osušena je preko Na2S04. Proizvod je prečišćen na silika gelu, uz eluaciju sa 30 do 70% etil acetat:heksani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg; 24% prinos)
Opšte procedure 8. Buchvvald reakcija
Jedinjenja (64) (1 ekvivalent) mogu biti konvertovana u jedinjenja (65) mešanjem sa ferc-butil 2-karbamoilpirolidin-1-karboksilatom (približno 3 ekvivalenta), cezijum karbonatom (oko 3 ekvivalenta), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantenom (oko 0.05 do 0.3 ekvivalenta) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (0) (oko 0.05 do 0.2 ekvivalenta) u dioksanu, uz odstranjivanje gasa iz mešavine i zagrevanje do približno 100°C tokom perioda između otprilike 1 do 8 sati. Alternativno, reakcija može biti provedena uz korišćenje kalijum karbonata (oko 3 ekvivalenta), Pd(OAc)2(približno 0.02 ekvivalenta) i 4,5-bis(difenilfosfino}-9,9-dimetilksantena (približno 0.04 ekvivalenta). Reakcija može biti izvedena u balonu sa refluksnim kondenzatorom pod inertnom atmosferom ili u zatvorenoj epruveti. Proizvodi (65) mogu biti prečišćeni hromatografijom na silika gelu. uz eluaciju sa standardnim rastvaračima, uključujući etil acetat i metilen hlorid.
Ilustracija Opšte procedure 8: Opšta procedura 8A
(2S,2'S)-etrc-butil 2,2'-{4,4'-{{2R,5R)-1-(4-cikloheksi]fenil)pirolidin-2,5-diil}bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
(2R,5R)-2l5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-{4-cikloheksilfenil)pirolidin (Opšta procedura 4A) (1.29 g, 2.39 mmol), (S)-ferc-butil 2-karbamoilpirolidin-1-karboksilat (1.53 g, 7.16 mmol). cezijum karbonat (2.33g, 7.16 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.33 g, 0.573 mmol) i tris(đibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.328 g, 0.358 mmol) sjedinjeni su u dioksanu (18 mL), a azot je propuštan kroz rastvor tokom 15 minuta. Nakon toga je balon pokriven refluksnim kondenzatorom, a rastvor je zagrevan na 100°C tokom 8 sati. Nakon filtriranja preko diatomejske zemlje i koncentrisanja, ostatak je prečišćen uz pomoć CombiFlash<®>kolone sa 80 g silike, uz eluaciju sa 0-20% etil acetata u dihlorometanu, da bi se dobilo 1.71 g (80%) naslovljenog jedinjenja.
Ilustracija Opšta procedura 8: Opšta procedura 8B, Primer 1A
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenii)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1-feniien))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
U balon zaobljenog dna od 100 mL dodati su: 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hioro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin (2 26 g. 3.46 mol), (S)-ferc-butil 2-karbamoilpirolidin-1 -karboksilat (2.223 g, 10.37 mmol), cezijum karbonat (3.38 g, 10.37 mmol). tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.190 g, 0.207 mmol) i (9,9-dimetil-9/-/-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (0.300 g, 0.519 mmol) u dioksanu (34.6 mL), da bi se dobila ljubičasta suspenzija. Mešavina je, tokom 20 minuta, prskana sa N2, zagrevana je pod N2na 100°C tokom 3 sata, ohlađena je i ulivena u EtOAc. EtOAc sloj je ispran sa 2X50 mL H20, a zatim sa zasićenim NaCI. EtOAc sloj je, tokom 1 sata, istovremeno obrađen sa 3-merkaptopropil silikom i Na2S04, filtriran je i ukoncentrisan. Nakon prečišćavanja uz korišćenje hromatografije na kertridžu od 120 g silike, uz eluaciju sa 1-3 % metanola u metilen hloridu, dobijen je materijal koji je bio 90%-tne čistoće prema HPLC. Nakon prečišćavanja na drugoj koloni, na kertridžu sa 120 g silike, uz eluaciju sa 15-50% EtOAc u heksanu, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu narandžaste pene (2.6 g, 72%, 97%-tna čistoća prema HPLC). MS (ESI+)m/z1009 (M+H)<+>.
Ilustracija Opšte procedure 8: Opšta procedura SS, Primer 1B ( mono- premeštanje)
metil (S)-1-((S)-2-(4-((2R,5R)-5-(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il) fenil)pirolidin-2-il)-2-nitrofenilkarbamoit)pirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
1-{4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin (0.745 g, 1.14 mmol) je rastvoren u dioksanu (12 mL) u epruveti i obrađen je sa metil (S)-1-((S)-2-karbamoilpirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamatom (0.309 g, 1.14 mmol), cezijum karbonatom (0.409 g, 1.25 mmol), Xantphos-om (0.066 g, 0.11 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (0) (0.052 g, 0.057mmol). Azot je, kroz ovu mešavinu, propuštan tokom 15 minuta, nakon čega je epruveta zatvorena i zagrevana na 100°C tokom 2 sata. Mešavina je razblažena sa vodom, ekstrahovana je u dihlorometan, ukoncentrisana je i prečišćena uz pomoć hromatografije, uz eluaciju sa 0-5% metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo 0.44 g (43%) tamno žute čvrste materije.
Ilustracija Opšte procedure 8: Opšta procedura 8B, Primer 2
ferc-butil 2,2'-(4,4,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-it)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1 -fenilen})bis(azandiil)bis(oksometilen}dipirolidin-1 -karboksilat
U balonu zaobljenog dna sjedinjeni su 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin (4.1 g, 6.68 mmol), (S)-fere-butil 2-karbamoilpirolidin-1-karboksilat (4.30 g, 20 05 mmol), cezijum karbonat (6.1 g, 18.72 mmol) i XantPhos (0.696 g, 1.203 mmol), a zatim dioksan (30 ml), i rastvoru su odstranjeni gasovi sa gasom N2tokom 30 minuta. Rastvor je snažno mešan da bi se održavalo mešanje čvrstih delova t održavana je brzina protoka gasa N2na visokom nivou, da bi se obezbedilo potpuno odstranjivanje gasa iz mešavine. Dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.367 g, 0.401 mmol), a rastvor je zagrevan na 100°C tokom 2 sata pod gasom N2. Rastvor je ohlađen i razblažen sa EtOAc, filtriran je preko diatomejske zemlje, ispran je sa H20 i slanim rastvorom, osušen je (Na2S04), filtriran, obrađen je, tokom 30 minuta, sa 3-merkaptopropil-funkcionalizovanim silika gelom, filtriran je i ukoncentrisan, da bi se dobio sirovi proizvod. Izvođenjem prečišćavanja na ISCO kertridžu sa 120 g silika gela, uz eluaciju sa 0-40% EtOAc/heksan tokom 30 minuta, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (4.52 g, 4.66 mmol, 69.8%).
Opšfa procedura 8. 1. Buchwald sa dipeptidom
dimetil (2R,2'R)-1,1'-(2S,2'S)-2,2,-(4,4,-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-morfolinofenil)pirolidin-2,5 diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
U mikrotalasnoj epruveti, suspenziji od 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil) pirolidin-1-il)-2-fluorofenil)morfolina (1.39 g, 2.48 mmoL), Intermedijera 3B (2.02 g, 7.43 mmol), XantPhos-a (129 mg, 0.22 mmol) i cezijum karbonata (2.42 g, 7.43 mmoL) u dioksanu (14 mL) odstranjeni su gasovi prskanjem sa azotom tokom 30 minuta. Mešavina je obrađena sa tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (0) (68 mg, 0.074 mmol), nakon čega joj je tokom dodatnih 5 minuta, odstranjen gas. Mikrotalasna epruveta je zatvorena, a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena, razblažena sa etil acetatom i ekstrahovana sa vodom (3X) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rastvor je osušen (Na2SO,() i mešan je preko noći sa 3-(merkaptopropil) silika gelom. Filtriranjem i koncentrisanjem in vacuo, proizvedena je čvrsta materija, koja je podvrgnuta hromatografiji preko kertridža sa 340 g silika geta, uz eluaciju sa 0-10% metanola u dihlorometanu. Ovim procedurama dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu narandžaste čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 6 ppm 0.80-0.90 (m, 12H) 1.74 (br s, 2H) 1.82-2.03 (m, 10H) 2.08-2.20 (m, 2H) 2.71-2.81 (m, 4H) 3.52 (s, 6H) 3.62 (m, 4H) 3.76 (s, 2H) 4.02 (m. 2H) 4.50 (d, J=4.4 Hz, 2H) 5.39 (s, 2H) 6.04-6.19 (m, 2H) 6.7416.81 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.47-7.60 (m, 4H) 7.80 (d, J=1.5 Hz, 2H) 10 41 (s, 2H); MS (ESI)m/z1031 (M+H)\
Opšfa procedura 9. Nitro redukcija
Jedinjenja (65) (1 ekvivalent) mogu biti konvertovanna u jedinjenja (66) uz pomoć hidrogenacije sa gasom vodonika (1-4 atm) preko katalizatora, kao što je PtOs(oko 0.2 do 0.3 ekvivalenta) ili Ranev nikl (npr., 50% vodeni; 1 ekvivalent po težini) u rastvaračima, kao što su: tetrahidrofuran, etanol ili njihove mešavine. Reakciona izrada može biti izvršena filtracijom preko diatomejske zemlje ili silika gela, a filtrat je ukoncentrisan, da bi se dobila jedinjenja (66). Redukcija jedinjenja (65) (1 ekvivalent) može, isto tako, biti izvedena reakcijom sa prahom gvožđa (oko 6 ekvivalenata) i amonijum hloridom (približno 3 ekvivalenta) u rastvaraču, mešavini THF:etanol:voda (1:1:0.2), uz zagrevanje do oko 60-100°C.
Ilustracija Opšte procedure 9: Opšta procedura 9A, Primer 1
(2S,2'S)-ferc-butil 2.2'-(4t4'-((2Rr5f?)-1-(4-(4-fenilpfperidin-1-il}fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
Rastvor (2S.2'S)-ferc-butil 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1 -{4-(4-fenilpiperidin-1 -il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis{oksometilen)dipirolidin-1-karboksilata (2.287 g, 2.350 mmol) u THF (60 mL) je dodat u PtOz(0.457 g, 2.014 mmol) u 250 mL boci pod pritiskom, izrađenoj od nerđajućeg čelika, a mešavina je mešana tokom 4 sata na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 30 psi. Mešavina je, nakon toga, filtrirana preko najlonske membrane, a filtrat je ukoncentrisan rotacionim uparavanjem i osušen jein vacuoda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu smeđe čvrste faze (2.02 g, 94%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.30 - 1.44 (m, 18 H), 1.53 - 1.98 (m, 11H), 2.08 - 2.29 (m, 1H), 2.43 - 2.60 (m, 3 H), 3.35 - 3.50 (m, 4 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 4.79 (d,J =35.46 Hz, 4 H), 4.97 (s, 2 H), 6.21 (d,J =8.89 Hz, 2 H), 6.41 (dd,J =20.66, 7.86 Hz, 2 H), 6.53 - 6.61 (m, 2 H), 6.66 (d,J- 8.89 Hz, 2 H), 6.93 - 7.06 (m, 2 H), 7.17 (t, J=6.89Hz, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 9.18 (d, J=39.25 Hz, 2 H);MS (ESI+) m/z 913 (M+H)r;MS (ESI-)m/ z 911(M-H)\
Ilustracija Opšte procedure9Opšta procedura 9A, Primer 2
ferc-butil 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5-fluoro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
Ferc-butil 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenii)pirolidin-2,5-diil) bis(5-fJuoro-2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat (4.5 g, 4.64 mmol) i THF (100 ml) su dodati u Pt02(0.900 g, 3.96 mmol) u 250 ml boci pod pritiskom, izađenoj od nerđajućeg čelika, a mešavina je mešana tokom 22 sata pod atmosferom vodonika
{30 psi) na sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirana preko najlonske membrane i ukoncentrisana je do žuto-narandžaste pene.
Ilustracija Opšte procedure 9: Opšta procedura9B
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2<l->{4,4,-({2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidtn-1-il)fenil}ptrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
U 250 mL boci pod pritiskom sjedinjeni su (2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-!
(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis
(oksometiien)dipirolidin-l-karboksilat (Opšta procedura 8B) (2.6 g, 2,58 mmol) i Ranev niki 2800 (45% tež/tež u vodi, 2.6 g, 44 mmol) u THF (40 mL). Sud je zapečaćen, a mešavina je mešana pod 30 psi Hztokom 5 sati. Rastvor je filtriran preko najlonske membrane, a filtrat je ukoncentrisan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žuto-smeđe pene (2.44 g, kvantitativni prinos), koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI+)m/z949 (M+H)\
Ilustracija Opšte procedure 9: Opšta procedura 9C
dimetil ([(2R,5R)-1 -(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirolidin-2,5-diil]bis{(2-aminobenzen-4,1 -diil)karbamoil(2S)pirolidin-2,1 -diil[(2S)-3-metil-1 -oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat (ACD Name v12))
Dimetil ([(2R,5R)-1-{4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirolidin-2,5-diil]bis{(2-nitrobenzen-4,1-diil)karbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-!2-diil]}) biskarbamat (ACD naziv v12)) (0.59 g, 0.596 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuran u (15 mL) i obrađen je sa žitkom masom Raney nikla u vodi (0.25 mL). Balon je isušen i priključen na balon vodonika, a sadržaj je mešan na temperaturi sredine tokom 1 sata. Rastvor je filtriran preko podloge od silike i ukoncentrisan je do suva, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Ilustracija Opšte procedure 9: Opšta procedura 9D
dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R5R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
Dimetil {2S,2'S)-1,1 ,-((2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat (1.0 g, 1.02 mmol) i tetrahidrofuran (25 mL) su dodati oksidu platine (0.20 g, 0.88 mmol) u boci pod pritiskom i mešani su na temperaturi sredine pod vodonikom na 30 psi tokom 1.5 sati. Rastvor je filtriran preko najlonske membrane i ukoncentrisan je do suva, da bi se dobio 100%-tni prinos smeđeg ostatka koji je korišćen bez prečišćavanja.
Ilustracija Opšte procedure 9; Opšta procedura 9E
dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2S,2,S)-2,2',4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometifen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
Dimetil (2S,2'S)-1,r-((2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R5R)-1-{3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-(2H)-il)fenil)pi^ bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-ditl)dikarbamat (150 mg, 0.134 mmol) je rastvoren u mešavini THF (1 mL) i apsolutnog EtOH (1 mL) pod azotom. Dodat je rastvor amonijum hlorida (10.73 mg, 0.201 mmol) u vodi (0.333 mL), a zatim prah gvožđa (37.4 mg, 0.669 mmol), a mešavina je zagrevana pod refluksnim kondenzatorom u uljnom kupatilu na 90°C. Nakon 1 sata, reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, vakuumski je filtrirana preko podloge od celita 545, i temeljito je isprana sa EtOAc. Filtrat je ukoncentrisan rotacionim uparavanjem, da bi se odstranili organski rastvarači. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL), ispran je vodom (2X25 mL) i slanim rastvorom (25 mL), osušen je preko anhidrovanog MgS04, filtriran je i ukoncentrisan posredstvom rotacionog uparavanja. Ostatak je prečišćen pomoću Si02flash hromatografije (Alltech Extract-Clean kolona, podloga od 10 g), uz eluaciju sa postepenim gradijentom od 3% do 4% metanoi/CH2CI2da bi se dobio proizvod u vidu žute čvrste materije (77 mg, 0.073 mmol, 54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.92 (dd, J=13.07, 6.56 Hz, 12 H), 1.58 - 1.75 (m, 2 H), 1.83 -2.09 (m, 8 H), 2.13 - 2.28 (m, 1 H), 3.17 (s, 2 H), 3,38 - 3.68 (m, 8 H), 3.55 (s, 6 H), 3.84 (s, 2 H), 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H), 4.37 - 4.47 (m, 2 H), 4.93 (s, 4 H), 5.01 (d, J-5.10 Hz, 2 H), 5.85 - 6.00 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.44 (d, J=8.02 Hz, 2 H), 6.55 - 6.66 (m, 2 H), 7.02 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7 21 - 7.49 (m, 8 H), 9.28 (s, 2 H); MS (ESI+)m/z1061 (M+H)<*>; MS (ESI-)m/z1059 (M-H)\
Opšta procedura 10. Obrazovanje benzimidazola
Jedinjenja (66) mogu biti prevedena u jedinjenja (57) putem zagrevanja čistog oblika u sirćetnoj kiselini iii sa sirćetnom kiselinom u toluenu ili dioksanu na 50-80°C. Reakciona izrada može biti izvršena koncentrisanjem rastvora, neutralizacijom sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrakcijom sa organskim rastvaračem (npr., dihlorometan), sušenjem mešavine organskih rastvarača (npr., MgS04, Na2S04), filtriranjem i koncentrisanjem in vacuo. Reakcija, isto tako, može biti, izvedena u toluenu kao rastvaraču sa dodatom sirćetnom kiselinom (otprilike 3 do 5 ekvivalenata), takođe uz zagrevanje do 50-80°C. Izradu može sačinjavati prosto uparavanje rastvarača i odstranjivanje preostale sirćetne kiseline dodavanjem i uparavanjem toluena. Jedinjenja (57) mogu biti prečišćena posredstvom hromatografije preko silika gela, uz eluaciju sa etil acetat/dihlorometan ili metanol/dihlorometan. lako je prethodno prikazana ciklizacija prikazana sa priključenom t-butoksikarbonil (Boe) grupom, reakcija, takođe. može biti izvedena sa priklj učenim -T-Rdgrupama, u kojima su T i RDkao što su ovde definisani.
Ilustracija Opšte procedure 10: Opšta procedura 10A; Primer 1
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5,-(1-{4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1/-/-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
Kao mešavina trans dijastereomera, (2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1-karboksilat (0.355 g) je rastvoren u čistoj sirćetnoj kiselini (3 mL) i zagrevan je na 72X tokom 2 sata. Rastvor je ukoncentrisan, a zatim uliven u vodu, pri čemu je pH podešen do -7-8 sa natrijum bikarbonatom. Proizvod je ekstrahovan u dihlorometan, ukoncentrisan je i prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu na koloni od 40 g, uz eluaciju sa 0-5% metanol/dihlorometan, da bi dobilo 0.185 g (55%) jedinjenja iz naslova u vidu svetio žute čvrste materije.
Ilustracija Opšte procedure 10: Opšta procedura 10A; Primer 2
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(6i6'-((2R,5R)-1-(3,5-dinuoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[đ]imidazol-6,2-diil))dipirolidin-1 -karboksilat
Rastvor (2S,2'S)-/erc-butil 2,2'-(4,4'-{(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-N)fenil)pirolidin-2,b-diil)bis(2-amino-4J-fenilen))bis(azandi!l)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilata (2.4 g, 2.57 mmol) i sirćetne kiseline (1.54 g, 25.7 mmol) u toluenu (50 mL) zagrevan je na 70°C tokom 2 sata, ohlađen je i ukoncentrisan. Ostatak je azeotropisan sa 3X15 mL toluena i osušen je pod vakuumon, da bi se dobila žuta pena (2.34 g, kvantitativni prinos), koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI+)m/ z913 (M+H)<+>.
Ilustracija Opšte procedure 10: Opšta procedura 10A; Primer 3
(2S,2'S)-fe/-c-butil 2,2'-(6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-1 H-benzo[đ]imidazol-6,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
Sirovom ferc-butil 2,2l-(4,4'-«2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5-lfuoro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilatu
(iz Opšte procedure 9A, Primer 2) dodat je toluen (45 ml), a zatim sirćetna kiselina (2.66 ml, 46.4 mmol), a rastvor je mešan na 50°C tokom 16 sati. Ohlađeni rastvor je ukoncentrisan, azeotropisan je dva puta sa toluenom, a sirovi ostatak je prečišćen na ISCO kertridžu sa 40 g silika gela, uz eluaciju sa 0-5% CH3OH/CH2CI2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.85 g).
Ilustracija Opšte procedure 10: Opšta procedura 10B, Primer 1
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1rW-benzimidazol-2-il} pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat (ACD Name v12)
Dimetil {2S,2,S)-!1'-(2S,2,S)-2l2^(4,4'-(2R,5R)-1-(4-hloro-3-fluorofenif)pirolidin-^ diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat (Opšta procedura 9D) (0.98 g, 1.01 mmol) je rastvoren u toluenu (12 mL), tretiran je ledenom sirćetnom kiselinom (1.16 mL, 20.2 mmol) i zagrevan na 65°C tokom 1.5 sati. Mešavina je ukoncentrisana, rastvorena u dihlorometanu i isprana rastvorom natrijum bikarbonata. Organska reakciona mešavina je ukoncentrisana i prečišćena posredstvom hromatografije, uz eluaciju sa 0-6% metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo 0.17 g (19%) jedinjenje iz naslova u vidu tamno žute čvrste materije. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0.77 - 0.90 (m, 12 H) 1.66 -1.78 (m,2H) 1.88 - 1 95 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 4 H) 2.15 - 2.24 (m, 4 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 - 3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J-8.46 Hz, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 5.37 - 5.45 (m, 2 H) 6.16 (dd, J=9.49, 2.01 Hz, 1H) 6.22 (dd, J=13.55, 2.06 Hz, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 3H) 7.22 (s, 1H) 7.28 (d, J-8.57 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1H) 7.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.47 (d, J-8.13 Hz, 1 H) 12.07 (d, J=2.93 Hz, 2 H); MS (APCI+)m/z884 (M+H)<*>.
Ilustracija Opšte procedure 10: Opšta procedura 10B; Primer 2
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 /-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat(ACD Name v12)
Suspenziji dimetil (2S,2'S)-1,1 '-((2S,2'S)-2,2!-(4,4'-((2R,5R)-1 -(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis
(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamata (0.190 g, 0.197 mmol) u toluenu (2 mL) dodata je sirćetna kiselina (1 mL, 17.48 mmol), a reakciona mešavina je mešana na 60°C preko noći, Završetak reakcije je utvrđen pomoću LCMS. Reakciona mešavina je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim rastvorom NaHC03. Organski ekstrakt je izdvojen, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran je, ukoncentrisan na rotovap-u i prečišćen posredstvom reverzno-fazne HPLC, koristeći 5-100% aceton itri l/voda (TFA). Čiste
frakcije su sjedinjene, neutralisane zasićenim rastvorom NaHC03i ukoncentrisane. Ostatak je ekstrahovan sa CH2CI2. Organski ekstrakt je izdvojen, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (30 mg), u vidu bele čvrste materije.
Opšfa procedura 11. Procedura za odstranjivanje t- butoksikarboni! zaštitnih grupa
Odstranjivanje t-butoksikarbonil (Boe) zaštitne grupe, prema prethodnom prikazu, može biti izvršeno korišćenjem standardnih uslova, kao što je tretman sa kiselinom, kao što je TFA, HCI ili mravlja kiselina. Na primer, reakcijom sa TFA/CH2CI2ili HCI u dioksanu na sobnoj temperaturi može se odstraniti Roc zaštitna grupa. Jedinjenja mogu biti korišćena ili izolovana u vidu soli ili slobodne baze.
Nakon uklanjanja Boc-zaštitnih grupa i u slučajevima gde su jedinjenja bila izložena postupcima izrade u vidu mešavina cis,
pirolidina, cis i trans dijastereomeri mogu biti podvrgnuti razdvajanju uz korišćenje standardnih hromatografskih postupaka (npr., na normalnoj fazi sa silika gelom ili na reverznoj fazi). Na primer, jedinjenja opšteg tipa 11-1 i 11-2 mogu biti razdvojena na ovaj način.
Ilustracija Opšte procedure 11. Opšta procedura 11A ( HCI- dioksan), Primeri
{S)-5,5,-{1-{4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diii)bis{2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-be imidazol)
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5,-(1-(4-ferc-butilfenil)p[rolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d] imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat (0.204 g, 0.264 mmol) je rastvoren u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi i obrađen je saAMHCI u dioksanu (2 mL). Nakon završetka reakcije, mešavina je ukoncentrisana do suva, da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova.
Ilustracija Opšte procedure 11, Opšta procedura 11A ( HCI- dioksan), Primer 2
(S)-6,6H(2R5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-p^ 2-il)-1 H-benzo[đ]imidazol)
Rastvor (2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il) fenil)pirolidin-2,5-diij)bis{1H-benzo[cTJimidazol-6.2-diil))dipirolidin-1-karboksilata (2 34 g, 2.57 mmol) u dioksanu (25 mL) obrađen je sa 4M vodonik hloridom u dioksanu (16,06 mL, 64.3 mmol), da bi se dobila žutosmeđa suspenzija. Mešavina je ozvučena tokom 10 minuta, da bi se čvrsti delovi usitnili do fine suspenzije, mešana je tokom 2 sata i ukoncentrisana. Ostatak je azeotropisan sa 3X30 mL toluena i osušen je da bi se dobila HCI so naslovljenog jedinjenja u vidu žutosmeđeg praha, koji je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljeni kvantitativni prinos, 2.57 mmol). MS (ESI+) m/z 713 (M+H)\
Ilustracija Opšte procedure 11. Opšta procedura 11A ( HCI- dioksan), Primer 3
6,6H(2R5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenin 2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12)
U rastvor (2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{piperidiri-1-il)fenil) pirolidin-2,5-diil)bis{5-fliJoro-1H-benzo[o]inriidazol-6,2-diil))dipirolidin-1-karboksilata {2.85 g, 3.26 mmol) u dioksanu {10 ml) dodata je 4M HCI/dioksan {10.0 mL, 40.0 mmol), a rastvor je snažno mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor je ukoncentrisan, rastvoren u minimalnoj količini H20 i nanesen na ISCO C18 kertridž od 130 g, a eluacija je izvršena sa 0-100% CH3CN/{0.1% TFA/H20). Željene frakcije su sjedinjene, prevedene u baznu reakciju sa 10% rastvorom NaHC03i ekstrahovane sa EtOAc. Sjedinjeni ekstrakti su osušeni (MgS04), filtrirani i ukoncentrisani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (932.5 mg, 1.386 mmol, 42.5%).
Ilustracija Opšte procedure 11. Opšta procedura 11B ( TFA- CH^ C^)
(S)-5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-điil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1ry-benzo[o1imidazol)
{2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5,-{1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d] imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat (0.120 g. 0.163 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi i obrađen je sa TFA (1 mL). Mešavina je ukoncentrisana do suva, rastvorena je u 25% izopropanol/dihlorometan i isprana rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijeni čvrsti delovi su odvojeni filtriranjem i osušeni. Organski filtrat je ukoncentrisan i osušen da bi se dobilo još naslovljenog jedinjenja. Dobijene količine zatvoreno bele čvrste mase su sjedinjene, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (0.062 g 72% prinos).
Sledeća jedinjenja u vidu slobodne baze ili soli mogu biti izrađena korišćenjem Opšte procedure 8, Opšte procedure 9A (Pt02), Opšte procedure 10/10A i Opšte procedure 11/11 A: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(piridin-2-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[đ] imidazoi);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1/-/- benzo[đ]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(metoksietoksi)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-if)-1H-benzo [cTJimidazot);
<S)-6,6'-<{2/?l5R)-1-(4-hlorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[oQfmidaz:ol); <S)-6,6'-<<2R5R)-1-{3-metil-4-(piperi^ benzo[đ]imidazol);
(S)-6,6'-{(2S,5S)-1-(4-ciklopropil-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-((S}-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol),
(S)-6,6,-((2S,5S)-1-{4-crklopropil-2-fluorofenil)pirolidin-2!5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)
[d]imidazol);
(S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-{{S)-pirolidm-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5r?)-1-(3,5-difluoro pirolidin-2-il)-1H-benzo[cf]imjdazol);
(S>-6.6,-(C2R,5/?)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-i!)-3l5-difluorofenil)piro!idin-2t5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1/-/-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(44-dimetiipiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil}pirolidin-2,5-diil)bts{2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[c/]imidazol);
(S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-i!)fenil)pirolidin-2,5-djil)bis(2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
{5)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(izoindolin-2-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-({S)-pirolid 1 H-benzo[đ]imidazo!);
2-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1R-benzo[cf]imidazol-6-il)pirolidin difluorofenil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan;
(S)-6,6'-{{2Rl5R)-1-(3,5-dtfluoro-4-(4-izopropilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[đ]imidazol);
(S)-6,6'-<{2R,5R)-1-(4-(3l3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluoroferiil)pirotidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[o]irnidazQl);
(S)-6(6'-((2R>5R)-1-(4-(4-fenilp!peridin-1-il)fenil)pirolidin-2l5-dii1)bis(2-((S)-pirolidin-2 il) 1H-benzo[đ]imidazol);
6.6,-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-{piperidin-1-il}fenil]pirolidin-2,5-diil} bis {5-fluoro-2-[(2S}-pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol} (ACD Name v12);
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
(S,S,S)-6l6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-tl)-1H-benzo[d]imidazo[);
(S,S,S)-6h6' ((2R,5R)-1-(3,5-dif1uoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirondin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aSI6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-{{2Rl5R)-1-(4-(2,3-dihidrospiro[inden-!4l-piperidin]-1'-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol): (S)-6,6'-{(2Rl5R)-1-(3,5-diffuoro-4-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-i])fenil)pirolidin-2,5-diil)bi^
((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6(6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)b^ pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(4-fluoro-4-fenilpiperidtn-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-{(S)-^ 1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-^ fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6l6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2.5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3l5-difluoro-4-(4-(4-f]jorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S>-6,6,-((2R,5R)-1-(3r5-difluoro-4-{4-{3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2l5--diil)bis(2-{{S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S}-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(34-dtfluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-25-diil^
((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6^(2R,5R)-1-(4-(4-{3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5 ((S)-pirolidin-2-II)-1H-benzo[d]imidazoi);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-{4-(trif)uorometil)fenil)piperazin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
6-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazo il)ptrolidin-2-il)-5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol;
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-{4-benzilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2.5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R15R)-1-(4-{4-benzilpiperidin-1-il)-3,5-diflLtorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d|imidazol);
(S)-6,6'-({2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-({S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
4-(4-({2Rl5R)-2,5-bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirolidin-1^ đifluorofenil)-2-feniimorfoliri;
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{2-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-{( 2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
(2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-f!uoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirolidin il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolin;
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{3-azaspiro[5.53undekan-3-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-{(S)-piroliđin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-cikloheksilpiperidin-1-il)-3,5-đifluorofenil>pirolidin-2,5-diil}bis{5-fl 2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-4-{4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-^ 2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolin;
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-{{S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
(S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil}pirolidin-2,5-diil)bis{2-{(2SI4R)-4-fluoropirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazot);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1K4-(4-{2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diii)bis fluoro-2-{{S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6l6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)piperidjn-lHl)-3,5-difluorofeni!)pirolidin-2I5-diil)bis(5-fluoro-2-{{S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)piroi!din-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-{(S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis{5-fluoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-ditluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,^ fluoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); i
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro^-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-i!)fenil)pirolidin-2.5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
Siedeća jedinjenja u vidu slobodne baze ili soli mogu biti izrađena korišćenjem Opšte procedure 8, Opšte procedure 9B {Ranev nikl), Opšte procedure 10/10A i Opšte procedure 11/11A: {S)-6,6<l->({2R5R)-1-(bifenil-4-il)pirolidin-2,5-diil)bis{2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[đ]imidazol); {S)-6,6H(2R,5r?)-1-(4-(ciklopentiloksi)-3-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); {S)-6,6^{2R,5R)-1-{3,5-difiuoro-4-(^ pirolidin-2,5-diii)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-berizo[đ]imidazoI); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-{3,5-dihloro-4-(ptperidin-1-il)fenil)pirolidm-2,5-diil)bis(2-((S)-piroIi 1 W-benzo[d]im idazol); (5)-6,6'-{<2R,5R)-1-{2,5-difluoro-4-(pipe^ 1f/-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofentl)pirolidin-2,5-diil)bis(2 ((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[c/]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,3l5-trifiuoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2l5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 tf-benzo[d]im idazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-cikloheksil-3-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-({S)-pirolidin-2-i benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[cQ imidazoi);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-etoksifenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2Hl)-1H-benzo[Q]im (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-difluoroetoksi)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-({S)-pirolidfn-2-il)-1^
[d] im idazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofeniI)pirolidin-2,5-diil)bis{2-((S)-pirolidin-2-il)-1/-/-benzo[c/]imidazoI);
6,6'-{(2R,5R)-1-[4-{pentafluoro-?.6-sulfanil)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{2-[{2S)-piroli^ benzimidazol} (ACD Name v12);
(S)-6,6'-((2S',5S)-1-(4-ciklopropilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzotcfl imidazoi);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)piroltf^ imidazoi);
(S,S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4^metoksipirolidin-2-il)-1/-/-benzo[d]imidazoi);
(S,S)-6,6,-{{2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-{(2S,4S}-4-fluoropiro!idin-2-il)-1/-/-benzo[d]imidazol);
(S,S)-6,6,-({2Rl5R)-1-(4-flLiorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S,S)-6,6'-{{2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoksipirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
{S)-6,6'-{(2/?,5R)-1-{4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-5,5-dimetilpirolid benzo[d]imidazol);
(S,S)-6t6'-((2R,5R)-1-(4-fen>butilfenil)piroN^ benzo[cf]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-dinuoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2(5-diil)bis(2-((3S)-2-azabiciklo [2.2.1 ]heptan-3-il)-1H-benzo[đlimidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(pi benzo[d]imidazol);
(S,R)-6,6'-({2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)piro!idin-2,5-diil)bis(2-((2S,4r?)-4-metoksipirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ferc-butiIfenil)pirolidin-2,5-diil}bis(2-((S)-4-metilenpirolidin-2-il)
[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-difenilpiperidrn-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-i[)-1H-benzo[rJ]imidazoI): 1.(1.(4.((2R,5R)-2t5-bis{2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6Hl)pirolidin-1-il)-2 dif!uorofenil}-4-fenilptperidin-4-il)etanon;
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{piperidin-1-ii)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)--1 H-benzo[đ]imidazol);
(S,S,S)-6,6'-{(2Rl5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-((2St3aS)6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-il)-1/-/-benzo[d]imidazol),
(S,S,S)-6l6'-((2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-iI)-1/-/-benzo[d]imidazol);
{S)-6,6'-{{2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaspiro[5.5]ijndekan-3Hl)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-({S)-pirolidin-2-il)-1W-benzo[cf]imidazol);
<S)-6,6X{2R,5R)-1-(3-fluoro-4-<4-fenil^ 1 R-benzo[cf] im idazol);
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-fenilpiperidin-1-ii)fenil)pirotidin-2,5-diil)bis(2-{(2S,3aS,6aS)-oktah!drociklopenta[b]pirol-2-il)-1H-benzo[d]im idazol); (S)-6,6'-<{2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin 2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6,-((2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(3-fenilpirolidin-1-il)fenil}pirolidin-2I5-diil)bis{2-((S)-pirolidin il)-1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)pirolidin-2,5 fluoro-2-C(S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2Sl5R)-1-{2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5Hl)pirolidin pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) i
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(piperidin-1-il)pirimidin^^ !))-1 H-benzo[d]imidazol).
Jedinjenja koja slede u vidu slobodne baze ili soli mogu biti izrađena korišćenjem Opšte procedure 8, Opšte procedure 9E (Fe/NH4CI), Opšte procedure 10/1OA i Opšte procedure 11/11 A: (S)-6,6X(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-({2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2.5joktan-6-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-{(S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6-({2RISR)-1-(4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6l-<{2R,5R}-1-{3l5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)pipendin-1-il)fenil)pirolidin-2l5-diil)bi fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) i
(S)-6l6-{<2R,5R)-1-{4-(benziloksi)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-ptrolidin-2-il)-1H-benzo[d] imidazoi).
Ilustracija Opšte procedure 11. Opšta procedura 110 ( monodeprotekcija)
(2S,3aS,6aS)-ferc-butil 2-{5-{(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirolidin-2-il)-1 H-benzo[djimidazol-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-1(2H)-karboksilat
Polazni di-Boc-zaštićeni amin (1.24 g, 1.36 mmol) je rastvoren u dihlorometanu {12 mL) na temperaturi sredine i obrađen je sa alikvotima trifluorosirćetne kiseline (0.10 mL, 1.35 mmol) svakih trideset minuta tokom 1.5 sati. Rastvor je ukoncentrisan do suva, nakon čega je ponovno rastvoren u dihlorometanu i ispran sa rastvorom natrijum bikarbonata. Nakon koncentrisanja, ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije, uz eluaciju sa 0-20% metanola u dihlorometanu, da bi se dobillo 425 mg (38%) naslovljenog mono-deprotektovanog amina u vidu žutog praha.
Opšta procedura 12. " Endcap" dodavanje.
Reakcija amina sa kiselinom da bi se obrazovao amid kao što je prethodno prikazano, može biti izvršena kao što je uopšteno opisano u Šemi I i ostalim, prethodno prikazanim, Šemama. Reakcija može biti podstaknuta uz pomoć reagensa za peptidno kuplovanje, kao što je EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P ili DEPBT, u rastvaraču, kao što je THF, DMF, dihlorometan, etil acetat ili DMSO, sa ili bez dodavanja aminske baze, kao što je Hunigova baza, A/-metilmorfolin, piridin, 2,6-lutidin ili trietilamin, da bi se dobili amidni proizvodi. Na primer, amin (1 ekvivalent) može reagovati sa kiselinama {2 ekvivalenta), kao što su, ali bez ograničavanja na njih, 2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina, 2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbutanska kiselina, 2-cikloheksil-2-(metoksikarbonilamino) sirćetna kiselina, 2-(metoksikarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)sirćetna kiselina ili one kiseline koje su navedene pod Opštom procedurom 19 Završni proizvodi kuplovanja mogu sadržavati različite količine stereoizomera u odnosu na pirolidinski prsten. U slučaju fluoro-supstituisanih proizvoda koji sadrže benzimidazol (npr., Primer 6 1, Primer 6.12, Primer 6.16), završno prečišćavanje za odstranjivanje rezidualnih količina drugog stereoizomera može zahtevati podvrgavanje hiralnoj hromatografiji, kao što je opisano u nastavku u Opštoj proceduri 12C.
Ilustracija Opšte procedure 12. Opšta procedura 12A
dimetil (2S,2S)-1 J,-((2Si2,S)-2,2X5,54(2Rl5R)-1-(4-ferc-butilferiil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-ben2o[đ]imidazol-5,2-diil))bts(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i dimetil (2S,2,S)-1,r-((2S,2,S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-ferc-butilfenit)pirolidin-2,5-diil)bis{1H-benzo[r/]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-dtil)dikarbamat
{S)-5,5'-(1-(4-ferc-buti]fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]
imidazoi) (0.150 g, 0.261 mmol) i diizopropiletilamin (0.365 mL, 2.09 mmol) su rastvoreni u DMSO (3 mL) na sobnoj temperaturi i obrađeni su sa (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanskom kiselinom (0.105 g, 0.601 mmol), a zatim sa HATU (0.204 g, 0.536 mmol). Rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga je razblažen sa vodom. Čvrsti proizvod je izdvojen filtracijom i prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu na koloni od 12 g, uz eluaciju sa 0-8% metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo 0.143 g (60%) žute čvrste materije kao mešavine trans dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.75 - 0.92 (m, 12 H) 1 07 (s, 9 H) 1.64 -1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 6 H) 2.12 - 2.26 (m, 4 H) 2.43 (dd, J=7.75, 4.07 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4.04 (dd, J=11.49, 6.51 Hz, 2 H) 5.12 (t, J-7.59 Hz, 2 H) 5.35 (d, J-3.25 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.07 (t, J-7.97 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.35 Hz, 3 H) 7.38 (dd, J=8.19, 1.90 Hz, 1H) 7.46 (d, J=8 13 Hz, 1 H) 11.97 - 12.09 (m, 2 H).
Ilustracija Opšte procedure 12. Opšta procedura 12B
dimetil (2S,2'S)-1l1X(2SI2,S)-2,2X4,44(2Sl5S)-1-(4-/erc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4l1-fenilen))bis(azandiil}bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil)}bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil) dikarbamat i dimetil (2Sl2'S)-l1X(2S,2'S)-2,2'-(4l4'-((2R,5f?)-1-(4-ferc-butilfenil)pirofidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis{4,1-fenilen)) dipirolidin-2-karboksamid j (2S,2'S)-A/,A/-(4.4,-((2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipiroiidin-2-karboksamid (29.0 mg, 0.050 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (19.27 mg, 0.110 mmol), EDAC (21.09 mg, 0.110 mmol), HOBT (16.85 mg, 0.110 mmol) i Al-metilmorfolin (0.027 mL, 0.250 mmol) sjedinjeni su u DMF (2 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je raspodeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom dva puta, osušen je pomoću natrijum sulfata, filtriran je i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, uz eluaciju sa etil acetatom u heksanu (50% do 80%), da bi se dobila čvrsta materija. Čvrsta masa je triturirana koristeći acetat/heksan, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (13 mg, 29%) kao mešavina trans dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.85 - 0.95 (m, 12 H) 1.11 (s, 9 H) 1.59 - 1.65 (m, 2 H) 1.79 - 2.04 (m, 8 H) 2.10 - 2.18 (m, 2 H) 2.41-2.46 (m, 2H) 3.52 (s, 6 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 4.00 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 5.15 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 6.17 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 6.94 (d. J=8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=7.37 Hz, 4 H) 7.30 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7 50 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H): MS (ESI+)m/z895 (M+H)".
Ilustracija Opšte procedure 12. Opšta procedura 12C
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R5/?)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-^
{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 /-/-ben2imidazol-5-tl}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
U rastvor (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanske kiseline (116 mg, 0.660 mmol) u CH2CI2(1.0 mL) dodat je EDC (127 mg, 0.660 mmol), a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Ovaj rastvor je, nakon toga, preko kanile prenesen u rastvor 6,6'-{(2Rl5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-dtil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-IH-benzimidazola} (ACD Name v12) (148 mg, 0.220 mmol) i Hunigove baza (0.231 ml, 1.320 mmol) u CH2CI2(1.000 mL), nakon čega je sledilo dodavanje HOBT (101 mg, 0.660 mmol), a zatim je rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata Rastvor je razblažen sa CH2CI2, ispran je sa H20, osušen je (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan. Proizvod može biti podvrgnut daljem prečišćavanju.
Sirovi proizvod (oko 4 mmol) iz zasebnog eksperimenta uz korišćenje prethodne procedure kuplovanja, prečišćen je na Teledyne/ISCO Combiflash<®>Rf sistemu uz upotrebu C18 kertridža i eluacije sa 0-30% CH3CN/(0.1%TFA/H2O) tokom 30 minuta. Željene frakcije su prevedene u baznu reakciju sa 10% rastvorom NaHC03i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni ekstrakti su osušeni (Na2S04), filtrirani i ukoncentrisani, da bi se dobila beia čvrsta masa (545 mg). Ovaj materijal je, nakon toga, ponovno prečišćen na VVaters preparativnom HPLC sistemu, koristeći C18 kolonu, uz eluaciju sa 0-95% CH3CN/(0.1% TFA/H20) tokom 40 minuta, da bi se dobio materijal (195 mg), koji uglavnom sadrži jedinjenje iz naslova i rezidualnu količinu dijastereomernog proizvoda. Da bi se odstranile preostale količine dijastereomera, ovaj uzorak je podvrgnut hiralnoj hromatografiji uz korišćenje Chiralpak<®>1A kolone (5 cm X 15 cm, 20 mL/minut) i eluaciju sa heksan/THF/[CH3OH/EtOH 8:2] u odnosu 55/30/15, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (116 mg, 0.118 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10.51-10.60 (m, 1H) 10.33-10.41 (m, 1H) 7.43-7.50 (rm, 1H) 7.32 (t, 1H) 7.13 (d. 1H) 6.93 (t, 1H) 5.82 (d, 2H) 5.28-5.48 (m, 6H) 4.26-4.39 {m, 2H) 3.78-3.90 (m, 2H) 3,70-3.71 (d, 6H) 3.57-3.67 (m, 2H) 3.44-3.57 (m, 1H) 2.99-3.12 (m, 2H) 2.79-2.98 (m, 4H) 1.78-2.58 (m, 12H) 1.41-1.51 (m, 2H) 0.80-0.95 (m, 12H);MS (ESI) m/z 987 (M+H)+.
Opšte procedure 14. Hiralno razdvajanje
dimetil (2S,2,S)-1,r-((2S,2"S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-b,2-diil))bis{pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat Mešavina trans dijastereomera je podvrgnuta hromatografiji koristeći hiralnu hromatografiju na Chiralpak IA koloni, uz eluaciju sa mešavinom heksan/EtOH/CH3OH/1,2-dihloroetan/dietilamin (25/25/25/25/0.1), da bi se dobila dva odvojena izomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.75 - 0.89 (m, 12 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.85 - 2.03 (m, 6 H) 2.12 - 2.24 (m, 4 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4,01 - 4.09 (m, 2 H) 5.08 - 5.16 (m, 2 H) 5.34 (q, J=6.65 Hz, 2 H) 6.26 (dd, J=9.05, 4.50 Hz, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 7.03 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.24 - 7 32 (m, 3 H) 7 36 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7 92 Hz, 1 H) 12.01 - 12.07 (m, 2 H). i
dimetil (2S,2lS)-!1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil}piroliđin-2,5-diil)bis(1H-benzo[rfjimidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.74 - 0.93 (m, 12 H) 1.69 (t, J=9.65 Hz, 2 H) 1.82 - 2.06 (m, 6 H) 2.09 - 2.26 (m, 4 H) 3.04 - 3.23 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.73 - 3.90 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 5.05 - 5.21 (m, 2 H) 5.29 - 5 44 (m, 2 H) 6.21 - 6.32 (m, 2 H) 6.67 - 6.86 (m, 2 H) 7.05 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.23 - 7 33 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 {d, J=8.02 Hz, 1 H) 12.04 (d, J=14.96 Hz, 2 H).
Opšta procedura 15. Sinteza benzimidazola posredstvom puta premeštanja
metoksibenzilamina I
U Šemi VIII, uopšteno je prikazan postupak izrade određenih jedinjenja (57) i (59). U Opštoj proceduri 15A u nastavku ilustrativno je prikazana reprezentativna sinteza jedinjenja (57), pri čemu je D 4-/erc-butilfenil.
Ilustracija Opšte procedure 15. Opšta procedura 15A
Pet koraka, koji su prethodno ilustrativno prikazani, opisano je sledećim eksperimentalnim procedurama: 4,4'-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(A/-(4-metoksibenzil)-2-nitroanilin)
(4-ferc-butiIfenil)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofeniI)piroiidin (4.41 g, 8.57 mmol) je, u čistom stanju, sjedinjen sa p-metoksi benzilaminom (8.93 mL, 68.6 mmof) i zagrevan je na 145°C tokom 1 sata. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom i filtrirana. Filtrat je ispran sa0. 5MHC! i rastvorom NaHC03, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je ukoncentrisana i prečišćena uz pomoć hromatografije na silika gelu na koloni od 80 g, uz eluaciju sa 0-50% etil acetat/heksani, da bi se dobilo 4.13 g (67%) narandžaste penaste čvrste mase.
4,4'-(1-(4-ferc-buti lfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(A/1-(4-metoksibenzil)benzen-1,2-dianin)
4,4-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(/\/-(4-metoksibenzil)-2-nitroanilin) (2 g, 2.79 mmol) je rastvoren u mešavini THF (15 mL), etanola (15 mL) i etil acetata (5 mL). Nakon toga je oksid platine (0.254 g, 1.12 mmol) dodat u vidu žitke mase u THF. Balon je ispražnjen i, dva puta, očišćen azotom, nakon čega je ispražnjen i priključen na balon vodonika. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, a zatim je filtrirana preko diatomejske zemlje, ukoncentrisana je i prečišćena posredstvom hromatografije na silika gelu na koloni od 80 g, uz eluaciju sa 0-40% etil acetat/dihlorometan, da bi se dobio prvi pik trans proizvoda (0.508 g, 28%).
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-fecr-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-(4-metoksibenzilamino)-5,1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1-karboksilat
4,4'-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(W1-(4-metoksibenzil)benzen-!2-diamin)
(0.422 g, 0.643 mmol) i diizopropiletilamin (0.674 mL, 3.86 mol) su rastvoreni u DMSO (6 mL) na sobnoj temperaturi i obrađeni su sa S-Boc-prolinom (0.319 g, 1.48 mmol), a zatim sa HATU (0.514 g, 1.35 mmol). Rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga je razblažen sa vodom. Čvrsti proizvod je izdvojen filtriranjem i prečišćen je hromatografijom na silika gelu na koloni od 40 g, uz eluaciju sa 0-50% etil acetata u dihlorometanu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.565 g, 84%), u vidu žute čvrste mase.
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen)bis (azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1-karboksilat
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(11-(4-ferc butilfenil)pirolidin-215-ditl)bis(2 <4-metoksibenzilamino)-5,1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1^ (0.565 g, 0.538 mmol) je, na sobnoj temperaturi, rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i vodi (0.25 mL) i obrađen je sa DDQ (0.244 g, 1.076 mmol), dodavanim u delovima tokom 2 minuta. Mešavina je razblažena sa rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana je u dihlorometan, ukoncentrisana je i prečišćena uz pomoć hromatografije na silika gelu na koloni od 40 g, uz eluaciju sa 0-15% metanol/dihlorometan, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.355 g, 81%), kao žuta čvrsta masa.
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1ry-benzo[đ]imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1-karboksilat je rastvoren u čistoj sirćetnoj kiselini (3 mL) i zagrevan je na 72°C tokom 2 sata. Rastvor je ukoncentrisan, a nakon toga je uliven u vodu. pH je, sa natrijum bikarbonatom, podešen do -7-8. Proizvod je ekstrahovan u dihlorometan, ukoncentrisan je i prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, na koloni od 40 g, uz eluaciju sa 0-5%metanol/dihlorometan, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.185 g, 55%), u vidu žute čvrste mase.
Opšta procedura 16. Sinteza benzimidazola posredstvom puta premeštanja
metoksibenziiamina II
U Šemi VIII uopšteno je prikazan postupak izrade određenih jedinjenja (57) i (59). U Opštoj proceduri 16A, ilustrovanoj u nastavku, prikazana je reprezentativna sinteza jedinjenja (57), u kome je D 4-fluorofenil.
Ilustracija Opšte procedure 16. Opšta procedura 16A
Pet koraka, ilustrativno prikazanih prethodno, opisano je sledećim eksperimentalnim procedurama: 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(A/-(4-metoksibenzil)-2-nitroanilin)
2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-fluorofenil)pirolidin (0.88 g, 1.86 mmol) je sjedinjen sa 4-metoksi benzilaminom (3.64 mL, 28.0 mmol) i zagrevan je na 145°C tokom 1 sata u mikrotalasnom reaktoru. Mešavina je razblažena sa dihlorometan om i filtrirana je. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 330 g, uz eluaciju sa 0-60% etil acetat/heksani, da bi se dobillo 0.79 g (62%) narandžaste penaste čvrste mase.
4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitroanilin)
4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(A/-(4-metoksibenzil)-2-nitroanilin) (0.78 g, 1.1 mol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) na sobnoj temperaturi i obrađen je sa TFA (1.8 mL, 23.0 mmol), tokom 3 sata. Ostatak je ukoncentrisan i raspodeljen između dihlorometana i rastvora natrijum bikarbonata. Organski delovi su ukoncentrisani i prečišćeni uz pomoć hromatografije na silika gelu na koloni od 40 g, uz eluaciju sa dihlorometanom, da bi se dobilo 0.218 g (43%) trans izomera.
4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)dibenzen-1,2-diamin
4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitroanilin) (0.218 g, 0 50 mmol) je rastvoren u DMF (5 mL), nakon čega je oksid platine (0.226 g, 0.99 mmol) dodat u vidu žitke
mase u THF. Balon je ispražnjen i, dva puta je očišćen sa azotom, a onda je ispražnjen i priključen na balon vodonika. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Rastvor je prenesen u naredni korak bez prečišćavanja.
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-amino-5;1-fenilen))bis (azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1 -karboksilat
Sirovi rastvor 4,4'-(1-(4-fIuorofenil)pirolidin-2l5-diil)dibenzen-!2-diamina u DMF obrađen je sa diizopropiletilaminom (0.296 mL, 1.70 mmol) i S-Boc-prolinom (0.192 g, 0.89 mol), a zatim sa HATU (0.322 g, 0.85 mmol). Rastvor je mešan tokom 1.5 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga je reakciona mešavina razblažena sa vodom. Čvrsti proizvod je odvojen filtriranjem i prečišćen je hromatografijom na silika gelu na koloni od 12 g, uz eluaciju sa 0-3% metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo 0.235 g (72%) žute čvrste mase, za koju je regiohemija acilacije proizvoljno određena kao reakcija na meta-amino grupi.
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2,-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksiiat
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat je rastvoren u čistoj sirćetnoj kiselini (2 mL) i zagrevan je na 60°C tokom 1 sata. Rastvor je ukoncentrisan, a zatim uliven u vodu i, sa natrijum bikarbonatom, podešen do pH od -7-8. Proizvod je ekstrahovan u dihlorometan, ukoncentrisan je i prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu na koloni od 12 g, uz eluaciju sa 0-20% etil acetata u dihlorometanu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.124 g, 55%), kao svetio žuta čvrsta masa.
Opšta procedura 17. Suzuki kuplovanja N- arit grupe
Intermedijerna jedinjenja, kao što je 2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-jodofenil) pirolidin (ili odgovarajući triflat, nonaflat ili bromid), mogu biti dalje razmotrena posredstvom Suzuki reakcije, kao što je prikazano sa odgovarajućom bornom kiselinom ili estrom, pri čemu Rsuzpredstavlja pogodnu cikloalkil, aril, cikloalkenil ili heteroaril grupu. Pogodni uslovi za izvršenje ove Suzuki reakcije uključuju uslove koji su opisani u Šemi V za sintezu jedinjenja (37).
Ilustracija Opšte procedure 17: Opšta procedura 17A
4-(5-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfotin
(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-jodofenil)pirolidin (1.869 g, 3.2 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolin (0.929 g, 3.20 mmol), kalijum fosfat (1.359 g, 6.40 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.029 g, 0.032 mmol) i 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamant (0.028 g, 0.096 mmol) su sjedinjeni u mešavini THF (18 ml_)/voda (6 mL). Mešavina je očišćena sa azotom tokom 15 minuta i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona mešavina je raspodeljena između etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je sa natrijum sulfatom, filtriran je i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz eluaciju sa etil acetat/heksan (20% do 40%), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g, 51%). kao čvrsta faza.
Opšfa procedura 18. Sinteza prolin amida
Pojedini supstituisani prolin amidi, mogu biti izrađeni korišćenjem postupaka, kao što su oni koji su prikazani u Opštim procedurama 18A-18C.
Ilustracija Opšte procedure 18 Opšta procedura 18A
metil (2S}-1 -((3S)-3-karbamoil-2-azabicik!o[2.2.1 ]heptan-2-ii)-3-metil-1 -oksobutan-2-ilkarbamat
(3S)-2-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksilna kiselina (1.78 g, 5.97 mmol), 2-(3H-[!2,3]triazolo[4,5-bjpiridm-3-il)-1, 1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (2.49 g, 5.56 mmol) i diizopropiletilamin (2.61 mL, 14.92 mmol) rastvoreni su u acetonitrilu (30 mL) na temperaturi sredine i obrađeni su sa 28% rastvorom amonijum hidroksida (2.49 g, 17.98 mmol), dodavanim kap po kap. Dobijena mešavina je mešana tokom 1 sata, nakon čega je razblažena sa vodom i ekstrahovana u dihlorometan. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan, da bi se dobio metil (2S)-1-((3S)-3-karbamoil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat, u vidu bele voštane čvrste mase.
Ilustracija Opšte procedure 18. Opšta procedura 18B
(2S,4S)-ferc-butil 2-karbamoil-4-metoksipirolidin-1-karboksilat
(2S,4S)-1-(rerc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (2.9 g, 11.82 mmol) je rastvorena u acetonitrilu (150 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Dodati su W<1->
((etilimino)metilen)-A/3 A/3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (2.72 g, 14.19 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (2.17 g, 14.19 mmol), a mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 15 sati, postajući bistra. 28% amonijum hidroksid (4.93 mL, 35.5 mmol) je
dodavan u vidu kapi, čime je dobijen precipitat. Nakon mešanja tokom 2 sata, mešavina je ukoncentrisana, razblažena vodom i ekstrahovana u etil acetat. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan, da bi se postigao 100%-tni prinos (2S,4S)-ferc-butil 2-karbamoil-4-metoksipirolidin-1-karboksilata, u vidu bele voštane mase.
Ostali amidi, koji mogu biti izrađeni korišćenjem Opšte procedure 18B uključuju: (2S,4F?)-ferc-butil 2-karbamoil-4-metoksipirolidin-1 -karboksilat;
(2S,4S)-ferc-buti! 2-karbamoil-4-fluoropirolin-1 -karboksilat i
(S)-ferc-butil 5-karbamoiI-2,2-dimetilpirolidin-1 -karboksilat.
Ilustracija Opšte procedure 18. Opšta procedura 18C
(S)-ferc-butil 2-karbamoil-4-metilenpirolidin-1 -karboksilat
(S)-1-(ferc-butoksikarbonil)-4-metilenpirolidin-2-karboksilna kiselina (1.05 g, 4.48 mol) i A/-metilmorfolin (0.64 mL, 5.83 mmol) su sjedinjeni u tetrahidrofuran u (25 mL) i ohlađeni su do -15°C u kupatilu suvi led/aceton. Izobutil hloroformat (0.65 mL, 4.93 mol) je dodavan kap po kap, a rastvor je mešan tokom 15 minuta. Unutrašnja temperatura je snižena na -25°C, a kroz rastvor je, tokom 2 minuta, propuštan amonijak (g), nakon čega je balon prenesen u ledeno kupatilo i mešan je tokom još 20 minuta. Rastvor je uliven u slani rastvor i ekstrahovan je u etil acetat, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan. Ovaj ostatak je trituriran sa etar/heksani, filtriran je i osušen, da bi se dobilo 0.97 g (81%) (S)-ferc-butil 2-karbamoil-4-metilenpirolidin-1-karboksilata, u vidu bele čvrste materije.
Opšfa procedura 19
Aminokiselinski karbamatni Intermedijeri mogu biti izrađeni korišćenjem postupka i opšte ilustracije, koji su prethodno prikazani za izradu Intermedijera 2.
Jedinjenja koja slede mogu biti izrađena sledeći Opštu proceduru 19, polazeći od odgovarajuće aminokiseiine: (S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)sirćetna kiselina; (S)-2-cikloheksil-2-(metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina; (S)-2-ciklopentil-2-(metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina; (S)-2-ciklobutil-2-(metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina;
(S)-2-ciklopropil-2-(metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina; (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbutanska kiselina, (2S,3R)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)butanska kiselina; (2S,3S)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)butanska kiselina; (S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-(metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina.
(S)-3-etil-2-(metoksikarbonilamino)pentanska kiselina i
(S)-2-(etoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina.
Opšta procedura 20
Kao što je prethodno uopšteno opisano u Šemi XIII, diamini (79) mogu biti konvertovani u benzimidazole (81) u dva koraka.
Ilustracija Opšte procedure 20. Opšta procedura 20A
(S)-ferc-butil 2-(6-bromo-5-fluoro-1 H-benzo[đ]imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat
U rastvor 4-bromo-5-fluorobenzen-!2-diamina (1.7 g, 8.4 mmol) u DMSO (42 mL) dodata je (S)-1-(ferc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (18 g, 8.4 mmol), a zatim HATU (3 5 g, 9.3 mmol) i A/.iV-diizopropil-fv-etilanriin (3.7 mL, 21.1 mmol), i rastvor je mešan tokom 16 sati. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc, isprana je sa H20 i slanim rastvorom, osušena je (Na2S04), filtrirana i ukoncentrisana. Dodata je sirćetna kiselina (40 mL), a mešavina je mešana na 60°C tokom 4 sata. Nakon toga je reakciona mešavina ohlađena i ukoncentrisana. Ostatak je azeotropisan 2 puta sa toluenom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen flash hromatografijom (0-50% EtOAc/heksan), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.5 g, 6.4 mmol, 77%).
(S)-ferc-butil 2-(5-bromo-6-fluoro-1-((2-(trimetilsilit)etoksi)metil)-1H-benzo[cf]imidazol-2-il) pirolidin- -karboksilat
U rastvor (S)-ferc-butil 2-(6-bromo-5-fluoro-1/-/-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilata (2.5 g, 6.4 mol) u THF (32 mL) dodat je natrijum hidrid (0.27 g, 6.8 mmol), a mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. Dodat je 2-(trimetilsilil)-etoksimetil hlorid (1.2 mL, 6.8 mmol), a mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. Dodata je voda da bi se ugasila reakcija. Mešavina je razblažena sa EtOAc, isprana je sa 1A/ HCI, H20 i slanim rastvorom, osušena je (Na2S04), filtrirana i ukoncentrisana do ulja. Ulje je prečišćeno uz pomoć flash hromatografije (0-30% EtOAc/heksan), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.9 g, 5.7 mmol, 89%). Sledeća jedinjenja sa opštom formulom (81) mogu biti izrađena sledeći Opštii proceduru 20, polazeći od pogodnog diamina: (S)-ferc-butil 2-{5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[đ]imidazol-2-i!)pirolidin-1-karboksilat;
(S)-ferc-butil 2-(5-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat;
(S)-ferc-butil 2-(5-bromo-4-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1/-/-benzo[o]imidazol-2-il) pirolidin-1 -karboksilat;
(S)-ferc-butil 2-(5-bromo-4-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-benzo[đ]imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat;
(S)-ferc-butil 2-(6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)pirolidin-1-karboksilat;
(S)-ferc-butil 2-(5-bromo-7-metil-1-{2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]im 1-karboksilat;
(S)terc-butil 2-(5-bromo-6-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[đ]imidazo[-2-il)pirolidin-1-karboksilat;
(S)-ferc-butil 2-(5-bromo-6-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-benzo[đ]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat;
(S)-ferc-butil 2-(5-bromo-7-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat;
(S)-ferc-butil 2-(5-bromo-6-metoksi-1-((2-{trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]-imidazol-2-il) pirolidin-1-karboksilat;
( S)- te rc-butil2-{5-bromo-7-metoksi-1-{{2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidin-1-karboksilat i
(S)-metil 5-bromo-2-(1-{ferc-bLttoksikarbonil)pirolidin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi}metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksilat.
Opšta procedura 21
Kao što je prethodno u Šemi XIII, uopšteno opisano, jedinjenja (81) mogu biti konvertovana u jedinjenja (82.2). U Opštoj proceduri 21 A, ilustrovanoj u nastavku, prikazana je reprezentativna sinteza jedinjenja (82.2), u kojima je X13fluoro na 6-poziciji benzimidazolnog dela. Zbog praktičnosti ilustrativnog prikaza, SEM zaštitne grupe na benzimidazolima prikazane su vezane za određene azote benzimidazola. U Opštim procedurama 21A i 22A, aktuelni supstitucioni položaji SEM grupa nisu utvrđeni i mogu biti na bilo kom azotu.
Ilustracija Opšte procedure 21. Opšta procedura 21 A.
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(furan-2I5-diil)bis(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo [đ]imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
U epruveti pod pritiskom sjedinjeni su (S)-ferc-butil 2-(5-bromo-6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1/-/-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksiiat (600 mg, 1.2 mmol), 2,5-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboroian-2-il)furan (186 mg, 0.6 mmol), cezijum fluorid (353 mg, 2.3 mol) i DMF (4 mL), a mešavina je pomoću gasa N2oslobođena gasa tokom 30 minuta. Ovoj mešavini je dodat [(f-Bu}2PCI]2PdCI2(PXPd) (15.7 mg, 0.03 mmol), a epruveta je zapečaćena i zagrevana na 100°C tokom 18 sati. Ohlađeni rastvor je razblažen sa EtOAc i filtriran je preko diatomejske zemlje. Filtrat je ispran sa H20 i slanim rastvorom, osušen je (Na2S04), filtriran i obrađen sa 3-merkaptopropil silika gelom tokom 30 minuta. Mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen flash hromatografijom (0-50% EtOAc/heksan), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (269 mg, 0.29 mmol, 50%).
di-terc-butil (2S,2lS)-2,2'-{[(2E)-!4-dioksobut-2-en-!4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-1H-benzimidazol-5,2-diil)}dipirolidin-1-karboksilat (ACD naziv v12)
U rastvor (2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(5,5'-(furan-2,5-diil)bis(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil)dipirolidin-1-karboksi!ata (340 mg, .36 mmol) u THF (8 mL) dodat je Selectfluor<®>(1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis (tetrafiuoroborat)) (258 mg, 0.73 mmol), a zatim H20 (1 mL). Rastvor je mešan tokom I sata, razblažen je sa EtOAc, ispran je sa H20 i slanim rastvorom, osušen je (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
di-ferc-butil (2S,2'S}-2,2'-[(!4-dioksobutan-!4-diil)bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsiltl)etoksi]metil}-1H-benzimidazol-5,2-diil)]dipirolidin-1-karboksilat (ACD naziv v12)
U rastvor di-ferc-buti! (2S,2'S)-2,2'-{[(2£)-1,4-dioksobut-2-en-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]meti!}-1H-benzimidazol-5,2-diil)}dipirolidin-1-karboksilata (346 mg, 0.36 mmol) u EtOAc (7 mL) dodata je platina (3% na ugljenu) (71 mg, 0.36 mmol), a rastvor je mešan pod gasom H2na 1 atmosferi tokom 2 sata. Rastvor je filtriran i ispran sa EtOAc, a filtrat je ukoncentrisan, da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen flash hromatografijom (0-50% EtOAc/heksan), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (269 mg, 0.28 mmol, 78%).
Opšfa procedura 22
Kao što je uopšteno opisano prethodno u Šemi XIII, jedinjenja (82.2) mogu biti konvertovana u jedinjenja (84). U Opštoj proceduri 22A, u nastavku, ilustrativno je prikazana reprezentativna sinteza jedinjenja (84), u kojima je D 4-ferc-butilfenil, pri čemu su stereohemije alkohola na butan-1,4-diil grupi u oba slučaja (S), a X,3je 6-fluoro. Ciklizacijom zbog formiranja pirolidina može se obrazovati trans-pirolidin, zajedno sa različitim količinama cis-pirolidina. Cis-pirolidin se može odvojiti nakon odstranjivanja zaštite (vidi Opštu proceduru 23) ili nakon bilo kog koraka koji sledi uklanjanje zaštite.
Ilustracija Opšte procedure 22. Opšta procedura 22A
di-ferc-butil (2S,2'S)-2,2'-{[(1S,4S)-!4-dihidroksibutan-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trim etoksi]metii}-1H-benzimidazol-5,2-diil)}dipirolidin-1-karboksilat (ACD naziv v12)
U rastvor (R)-(+)-a,a-difenil-2-pirolidinmetanola (59.9 mg, 0.24 mmol) u THF (2.8 mL) dodat je trtmetilborat (0.034 mL, 0.31 mmol), a dobijeni rastvor je mešan tokom 90 minuta. Rastvor je ohlađen do 0°C, a W,A/-dieti!anilin boran (0.4 mL, 2.2 mmol) je dodavan u porcijama tokom 30 minuta, uz mešanje, koje se nastavlja na 0X. Ovaj rastvor je, preko kanile, dodat rastvoru di-terc-butil (2S,2'S)-2,2'-[(1,4-dioksobutan-1,4-diil)bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-1H-benzimidazol-5,2-diil)]dipirolidin-1-karboksilata (265 mg, .28 mmol) na 0°C u THF (2.8 mL), nakon čega je zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 16 sati. Rastvor je ohlađen do 0°C, dodat je CH3OH (0.09 mL, 2.2 mmol), a rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan je tokom 2 sata. Dodata je 1/V HCI, a vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni su (Na2S04), filtrirani i ukoncentrisani. Podvrgavanjem flash hromatografiji (0-3% CH3OH/CH2CI2), dobijeno je naslovljeno jedinjenje (248 mg, 0.26 mmol, 93%).
di-ferc-butil (2S,2'S)-2,2'-{[(2R,5if)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-điil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1 H-benzimidazol-5,2-diil)}đipirolidin-1-karboksilat (ACD naziv v12)
U rastvor di-ferc-butil (2S,2'S)-2,2'-{[(1S,4S)-!4-dihidroksibutan-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-benzimtdazo!-5,2-diil)}dipirolidin-1-karboksilata (100 mg, .10 mmol) u CH2CIZ(1 mL) na -20°C je dodat trietilamin (0.044 mL, 0.31 mmol), a zatim mezil hlorid (0.018 mL, 0.23 mmol), a rastvor je mešan na -20<o>C tokom 1 sata. 4-ferc-butil anilin (0.083 mL, 0.52 mol) je dodat u jednoj porciji, a rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature preko noći, uz mešanje. Rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran je sa 1A/ HCI, H20 i slanim rastvorom, osušen je (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan. Podvrgavanjem prečišćavanju flash hromatografijom (0-50% EtOAc/heksan), dobijeno je jedinjenje iz naslova (46 mg, 0.04 mmol, 41%).
Opšta procedura 23. De- boc/ de- SEM procedura
Simultano odstranjivanje Boe i SEM zaštitnih grupa, u skladu sa prethodnim prikazom, može biti izvršeno korišćenjem standardnih uslova, kao što je tretman sa kiselinom, kao što je HCI, u rastvaračima, kao što je dioksan ili metanol ili njihove mešavine, na temperaturama od blizu sobne temperature do približno 60°C. Jedinjenja dobijena pri odstranjivanju zaštite mogu biti sastavljena od mešavine stereoizomera, koji se mogu razdvojiti reverzno-faznom HPLC. Dobijena jedinjenja, sa uklonjenom zaštitom, mogu se izdvojiti ili u vidu soli, direktno iz reakcije ili posredstvom reverzno-fazne HPLC, ili u vidu slobodne baze nakon neutralizacije, ekstrakcije u organski rastvarao i standardne izolacije.
Ilustracija Opšte procedure 23. Opšta procedura 23A
6,6'-[(2r?,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{5-fluoro-2^ benzimidazol} {ACD naziv v12)
U rastvor di-ferc-butil {2S,2'R)-2,2,-{[(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2l5-diil] bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsitil])etoksi]metil}-1H-benzimidazol-5,2-diil)}dipirolidin-1-karboksiiata (44 mg, 0.04 mmol) u dioksanu (1 mL) dodata je 4M HCI/dioksan (1 mL, 4.0 mmol), a rastvor je mešan na 50°C tokom 2 sata. Ohlađeni rastvor je ukoncentrisan i stavljen pod vakuum tokom 1 sata, da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez prečišćavanja.
Sledeći spisak diamina:
4- bromo-3-metilbenzen-1,2-diamin;
5- bromo-3-fiuorobenzen-1,2-diamin;
4-bromo-3-f!uorobenzen-1,2-diamin;
4-bromo-3-hlorobenzen-1,2-diamin i
4-bromo-5-fluorobenzen-1,2-diamin.
može biti podvrgnut sledu Opštih procedura 20/20A, 21/21 A, 22/22A, 23/23A, da bi se dobila jedinjenja koja slede: 6,6'-[1-{4-fe/-c-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{4-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol}
(ACD naziv v12);
6,6'-[(2R,5R)-1-{4-ferc-butilfenii)pirolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12);
6,6'-[(2R,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-ptrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12);
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-rerc-butilfenil)pirolidin-2,5-diiljbis{7-hloro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12);
6,6,-[(2R,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diiljbis{7-hloro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12);
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-rerc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis(7-metil-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12);
6,6'-[(2R,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2S)-pirolidin-2-ilj-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12);
6,6'-{(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-điil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12);
6,6'-{{2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[{2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzim idazol} (ACD naziv v12) i
6l6'-{{2R,5R)-1-[3(5-difluoro4-{4-fenilpiperidin-1-il)fenN]pirolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12).
Primeri
Samo jedinjenje primera 3.52 je deo ovog pronalaska. Ostala primerna jedinjenja data su kao poređenje.
Sledeća primerna jedinjenja 1.1-1.8 mogu biti izrađena iz pogodnog navedenog supstituisanog pirolidina sledeći postupke Opšte procedure 8.1, Opšte procedure 9C (Raney nikl) i Opšte procedure 10B.
Pirolidini:
(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-fenoksifenil)pirolidin; 1-(4-((2R5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenii)piridin-2(1H)-on; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirolidin; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil}pirolidin-1-il)-2-fluoropiridin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2I6-difluorofenil)-4,4-difluoropiperidin; 1-(4-((2R,5R}-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-tl)-2,6-difluorofenil)-4-fluoropiperidin; {2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiIoksetan-3-il)metoksi)fenil)pirolidin i (1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azabiciklo [3.2.0]heptan.
Primer 1.1 metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S}-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} piroliđin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}-1-(4-fenoksife^ 1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) S ppm 0 78 - 0 91 (m, 12 H) 1.70 (d, J=6.83 Hz, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.99 (d, J=2.17 Hz, 4 H) 2.15-2.25 (m, 4 H) 2 55 - 2 61 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4 06 (t, J-8.40 Hz, 2 H) 5.13 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 5.35 - 5.43 (m, 2 H) 6.35 (d, J=9 11 Hz, 2 H) 6.62 - 6.69 (m. 2 H) 6.71 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 6.93 (t, J-7.43 Hz, 1 H) 7.08 (t, J-9.43 Hz, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.27 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 (d, J-8.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, J-8.02 Hz, 1 H) 12.05 (d, J= 12.04 Hz, 2 H); MS (ESI+)m/z924.4 (M+H)<+>.
Primer 1.2
metil 1(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-mettl-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.76- 0.92 (m, 12 H) 1.66 - 1.76 (m, 6 H) 1.91 (dd, J=13.61t7.54 Hz, 2 H) 1.95 - 2.04 (m, 4 H) 2.20 (dd, J=16.26, 3.80 Hz, 6 H) 2.58 - 2.64 (m, 2 H) 3.39 - 3.45 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.02 - 4.09 (m, 2 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 5.35 - 5.43 (m, 2 H) 6.29 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 (d, J=8.13 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.04 (s, 2 H); MS (ESI+)m/ z929.5 (M + H)*.
Primer 1.3
metil {(2S)-1-[(2S}-2-{5-[{2Sl5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoii}pirolidin-2--il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-ii]-1H-benzirnidazol-2-il}pirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.76 - 0.94 (m, 12 H) 1.83 - 2.07 (m, 8 H) 2.14
- 2.28 (m, 4 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.75 - 3.94 (m, 4 H) 4.07 (dd, J=8.19, 4.93 Hz, 2 H) 5.19 (dd, J=31.50, 3.74 Hz, 4 H} 6.48 - 6.61 (m. 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 5 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 12.12 (d, J-4.66 Hz, 2 H); MS (APC1+)miz936.24
(M+H)<+>.
Primer 1.4
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-{2-fluoropiridin-4-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metilbLitanoil}pirolidin-2Hll-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazo[-2-il} pirolidin-1-ii]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.77 - 0.91 (m, 12 H) 1.32 (td, J=14.99, 7.43 Hz, 1 H) 1.53 (dt, J=21.23, 6.63 Hz, 1 H) 1.74 (dd, J=11.93, 6.07 Hz, 2 H) 1.86 - 2.05 (m, 6 H)
2.14 - 2.23 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.77 - 3.96 (m, 4 H) 4.05 - 4.10 (m, 2 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.45 - 5.59 (m, 2 H) 5.79 (s, 1 H) 6.18-6.23 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 12.11 (s, 2 H); MS (ES1+)m/ z851.3 (M+H)<1>.
Primeri 1.5
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2r?,5R)-1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.74 - 0.93 (m, 12 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.85
- 2.06 (m, 12 H) 2.19 (dd, J=9.49, 5.37 Hz, 4 H) 2.86 - 2.96 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.76 - 3.86 (m, 4 H) 4.07 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 5.09 - 5.20 (m, 2 H) 5.33 - 5.42 (m, 2 H) 5.92 (d, J= 12.90 Hz, 2 H> 7.07 (t, J-7.37 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7 41 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.49 (d, J-8.13 Hz, 1 H) 12.08 (d, J=12.90 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 987 5 (M+H)'.
Primer 1.6 metil {1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro [(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.74 - 0.91 (m, 12 H) 1.63 - 1.71 (m, 6 H) 1.76 - 1.97 (m, 4 H) 1.98 - 2.07 (m, 4 H) 2.14 - 2.23 (m, 4 H) 2.71 - 2.78 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m,2 H)3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.06 (t, J-8.73 Hz, 2 H) 4.58 - 4.78 (m, 1 H) 5.11 -5.18(rn, 2 H) 5.33 - 5.43 {m, 2 H) 5.90 (d, J-12.69 Hz, 2 H) 7.07 {t, J=7.37 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 3 H) 7.41 (d, J-8.24 Hz, 1 H) 7.49 {d, J-8.24 Hz, 1 H) 12.07 (d, J=16.48 Hz, 2 H); MS (ESI+)m/ z969.5 (M+H)<+>.
Primer 1.7
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(3-etiloksetan-3-il)metoksi]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-i[]-1 H-benzimidazol-5-ii}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.26 - 11.98 (m, 2H), 7.44 (d,J= 8.2, 1 H), 7.37 (d, J= 8.2, 1 H), 7.33 - 7.18 (m, 4H), 7.05 (t, J= 8.1, 2H), 6.62 -6.53 (m, 2H), 6.26 (d,J = 8.8,2H), 5.40 - 5.30 (m, 2H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 4.29 (d,J =5.7, 2H), 4.22 (d,J= 5.8, 2H), 4.06 (t, J = 8.3, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 6H), 3.53 (s, 6H), 2.54 (s, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 2.06 - 1.83 (m, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 0.91 - 0.74 (m, 15H); MS (ESI+)m/ z946.5 (M+Hf.
Primer 1.8
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-{4-[{1Rl5S)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-N}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.82 (s, 12 H) 1.61 (s, 3 H) 1.71 (d, 2 H) 1.97 (m, 9 H) 2.20 (s, 2 H) 2.74 - 2.78 (m, 2 H) 2,85 (s, 5 H) 3.53 (s, 6 H) 3.82 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5,91 (s, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.37 (m, 6 H) 7.63 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 12.05 (s, 2 H); MS (ESI+)m/ z963.5 (M+H)<+>, (ESI-)m/ z961.4 (M-H)". Sledeća jedinjenja primera 2,1-2.17 mogu biti izrađena iz pogodnog navedenog supstituisanog pirolidina sledeći postupke iz Opšte procedure 8.1, Opšte procedure 9D (Pt02) i Opšte procedure 10B.
Pirolidini:
2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)oksazol; (2R,5R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin; (2R,5R)-1-(4-(1,3-dioksan-5-iloksi)fenil)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin; (2R,5R)-1-(4-((!3-dioksolan-4-il)metoksi)fenil)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirotidin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloksetan-3-il)metoksi)-3,5-difluorofenil)pirolidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluorofenil)pipendin; (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirolidin (dobijen mCPBA oksidacijom (2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nttrofeniI)-1-(3-fluoro-4-(mettltio)fenil)pirolidina); 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-W-/erc-butil-2-fluoroanilin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-metilpiperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil}pirolidin-1-il)-2,6-dif!uorofenil)-4-(3-fentlpropil)piperidin; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil}pirolidin-1-il)-2l6-difluorofenil}-8-azaspiro[4.5]dekan; 1-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2l6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-iljpiperidin; 2-(1-(4-((2R,5R)-2l5-bis(4-hloro 1-(4-((2R,5R)-2l5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-{4-(trim piperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-dif!uorofenil)-4-(naftalen-1-il)piperidin; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3l5-dimetilpiperidin i 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis{4-hloro-3-nitrofeni!)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenii) piperazin.
Primer 2.1
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarboni[}amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-tl]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(!3-oksazol-2-il)fenil]pirolidin-2-ij}-1/-/-benzirnidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.74 - 0.91 (m, 12 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.89 (ddd. J=14.20, 7.05, 6.94 Hz, 2 H) 1.95 - 2.04 (m, 4 H) 2.13 - 2.23 (m, 4 H) 2.55 - 2.61 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.84 (m, 4 H} 4.05 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 5.09 - 5.18 (m, 2 H) 5.46 - 5.54 (m, 2 H) 6.45 (d, J=8.89Hz, 2 H) 7.08 (t, J=7.75Hz, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.39 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 3 H) 7.94 (s, 1 H) 12.06 (s, 2 H); MS (ESI+)m/ z899.4 (M+H)<+>.
Primer 2.2
metil {{2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -(4-hloro-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il} pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0.77 - 0.90 (m, 12 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.88
- 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 4 H) 2.15-2.24 (m, 4 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 - 3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.46Hz, 2 H) 5.10 - 5 18 (m, 2 H) 5.37 - 5.45 (m, 2 H) 6.16 (dd, J=9.49, 2.01 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J=13.55, 2.06 Hz, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.07 (d. J=2.93 Hz, 2 H); MS (APCI+)m/z884 (M+H)*.
Primer 2.3
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5/?)-1-[4-(!3-dioksan-5-iloksi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.28 - 11.98 (m, 2H), 7.45 (d,J= 8.1, 1H), 7.37 (d,J=8.2, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.62 - 6.51 (m, 2H),
6.24 (d,J= 8.9,2H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.72 (d,J = 6.1,1 B), 4.67 (d,J =6.2, 1 H), 4.06 (t,J= 8.4, 2H), 4.01 - 3.75 (m, 7H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (d,J= 15.9, 6H), 2.28 - 1.83 {m, 12H), 1.74 - 1 62 (m, 2H), 0.93-0.73 (m, 12H);MS (ESI+) m/z934.5 (M+H)<+>.
Primer 2.4
metil {{2S)-1-E(2S)-2-{5-[(2R5R)-1-[4-(!3-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoit}pirolidin-2-il]-1/-/-benztmidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metii-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs) 6 ppm 12.27 - 11.95 (m, 2H), 7.43 (d,J =8.1, 1H), 7.35 (d,J=8.2, 1H), 7.32 - 7,22 (m, 3H), 7.19 (s,1H), 7.03 (t, J = 7.4, 2H),6.59-6.47 (m, 2H). 6.23 (d,J =8.8, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.83 (d,J= 2.6, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.22 - 4.12 (m, 1 H), 4.04 (t,J =8.3, 2H), 3.88 (t,J= 7.5, 1 H), 3.83 - 3.67 (m, 6H), 3.57 - 3.47 (m, 7H), 2.29 - 1.80 (m, 12H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 0.93 - 0.71 (m, 12H); MS (ESI+)m/ z934.4 (M+H)\
Primer 2.5 metil {{2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[(3-etiloksetan-3-il}metoksi]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil}amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metii-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz. DMSO-đs) 6 12.30 - 12.02 (m, 2H), 7.47 (d,J =8.3, 1H), 7.40 (d,J= 8.3, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 4H), 7.06 (t,J= 7.0, 2H), 5.98 (d,J =12.3, 2H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 5.24 - 5 05 (m, 2H), 4.29 (d,J= 5.5, 2H), 4.21 (d,J= 5.8, 2H),4.05 (t,J =8.2, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 6H), 3.52 (s, 6H), 2.27 - 1.81 (m, 12H), 1.73 - 1 60 (m, 4H), 0.91 - 0.69 (m, 15H); MS (ESI+)m/z982.4 (M+H)\
Primer 2.6
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} ptrolidin-2-il]-1 H-benzimidazoi-6-ilH ^ benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.10 (dd,J=58.0, 37.7, 2H). 7.52 - 7.21 (m, 6H), 7.07 (t,J =8.1, 2H), 5.52 - 5.29 (m, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 2H}, 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.66 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.87 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 1.76 (m, 14H), 1.50 - 1.32 (m, 6H), 0.93-0.70 (m, 12H}; MS (ESI+)m/z987.3 (M+H)<+>.
Primer 2.7
metil {{2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2RI5R)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 /-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 6 ppm 0 81 - 0.97 (m, 12 H), 1.30 (s, 2 H), 1.82 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 1.90 - 2.35 (m, 12 H), 3.60 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 4.13 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.20 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 6.26 - 6.40 (m, J=9.5 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 4 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.16 (s, 2 H); MS (ESI+)m/ z928.4 (M+H)<+>, (ESI-)m/ z926.3 (M-H)".
Primer 2.8
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[acetil(ferc-butil)amino]-3-fluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Polazeći od 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-A/-ferc-butil-2-fluoroanilina, početni proizvod prethodno prikazanog sleda bio je metil {{2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(ferc-butilamino)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1W-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-ii}karbamat (ACD naziv v12). N- acei\\ grupa je dodata reakcijom sa sirćetni anhidrid/piridin, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.73 - 0.90 (m, 12 H), 1.13 (d, J=5.20 Hz, 9 H), 1.37 - 1.44 (m, 4 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 9 H), 2.10 - 2.26 (m, 5 H), 2.51 - 2.58 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.73 - 3.85 (m, 4 H), 3.98 - 4.12 (m, 2 H), 5.09 - 5.17 (m, 2 H), 5.36 - 5.48 (m, 3 H), 6.08 - 6.18 (m, 3 H), 6.74 -
6.87 (m, 1 H), 7.08 (dd, J=13.72, 8.29 Hz, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 4 H), 7.40 (d. J=8.24 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.01 (s. 1 H), 12.17 (s, 1 H); MS (ES1+)m/z964
(M+H)\
Primer 2.9
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1/-<y->benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-meti!-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.75 - 0.90 (m, 12 H), 1.05 - 1.18 (m, 2 H), 1.24- 1.37 (m, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 1.84 -2.05 (m, 7 H), 2.12-2.25 (m, 5 H), 2.69 - 2.81 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.77 - 3.86 (m, 4 H), 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.10
- 5.18 (m, 2 H), 5.35 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 5.87 (d, J-12.69 Hz, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 3 H), 7 39 (d, J=8.24Hz, 1 H), 7.47 (d, J-8.13 Hz, 1 H), 12.06 (d, J-20.93 Hz, 2 H); MS (ESI+)m/z966 (M+H)'.
Primer 2.10
metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2Rl5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1- {(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2- il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-i!}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0.72 - 0.95 (m, 12 H), 1.00 - 1.31 (m, 9 H), 1.46 - 1.59 (m, 4 H), 1.61 - 1.79 (m, 2 H), 1.83 - 2.08 (m, 6 H), 2.11 -2.27 (m, 4 H), 2.77 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 5.08 - 5.19 (m, 2 H), 5.28 - 5.46 (m, 2 H), 5.88 (d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.33 (m, 9 H), 7.40 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 11.71 - 12.51 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z1069 (M+H)'; MS (ESI-)
m/z 1067 (M-H)\
Primer 2.11
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) a ppm 0.73 - 0.93 (m, 12 H), 1.29 - 1.43 (m, 9 H), 1.52 (t, J=6.83 Hz, 5 H), 1.68 (s, 2 H), 1.81 - 2.08 (m, 6 H), 2,10 - 2.26 (m, 4 H), 2.75 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H)(3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 5.09 - 5.19 (m, 2 H), 5.29 - 5.46 (m, 2 H), 5.88 (d, J=12.58 Hz, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, J-8.24 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 11.63 - 12.57 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z1005 (M+H)<*>;MS (ESI-) m/z 1003 (M-H)\
Primer 2.12
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(2-naftil)piperidin-1-illfenil}-5-{2-[(2S}-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.76 - 0.91 (m, 12 H), 1.24 (d, J=2.28 Hz, 2 H), 1.63 - 2.08 (m, 12 H), 2.20 (s, 4 H), 2.86 - 3.19 (rm, 5 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J=8,29 Hz, 2 H), 5.10 - 5.22 (m, 2 H), 5.32 - 5.48 (m, 2 H), 5.93 (d, j=12.90 Hz, 2 H), 7.03 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.36 (m, 4 H), 7.39 - 7.55 (m, 5 H), 7.69 - 7.89 (m, 4 H), 11.71 - 12.63 (m.
2 H); MS (ES1+)m/z1077 (M+H)<*>; MS (ESI-)m/z1075 (M-H)".
Primer 2.13 metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R5ff)-H3,5-difluo^
{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.71 - 1.02 (m, 12 H), 1.62 - 1.83 (m, 6 H), 1.81 - 2.08 (m, 7 H), 2.10 - 2.29 (m, 4 H), 2.47 - 2.63 (m, 2 H), 2.81 - 3.07 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, j=8.89 Hz, 2 H), 5.10 - 5.21 (m, 2 H), 5.31 - 5.47 (m, 2 H), 5.91 (d, ^12.69 Hz, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7 20 - 7.34 (m, 5 H), 7.41 (d,J=8.24Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.62-7.72 (m, 1 H), 8.45 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 11.74
- 12.57 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z1028 (M+H)<+>; MS (ESI-)m/ z1026 (M-H)".
Primer 2.14
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trimetilsilii)fenil]piperidin-1-il}fenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.20 (s, 9 H):0.74 - 0.94 (m, 12 H), 1 59 - 1.75 (m, 6 H), 1.83 - 2.09 (m, 7 H), 2.13 - 2.29 (m, 4 H), 2.44 - 2.59 (m, 2 H), 2.84 - 3.15 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t,J=8.46Hz, 2 H), 5.15 (d, J=3.04 Hz, 2 H), 5.31 - 5 47 (m, 2 H), 5.92 (d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 (d,J=7.92 Hz, 3 H), 7.27 - 7.37 (m, 3 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.50 (d, J=8.02 Hz, 1 H), 12.10 (d, J=17.57 Hz, 2 H); MS (ESI+)m/z1099 (M+H)<+>;MS (ESI-)m/z1097 (M-H)".
Primer 2.15
metil {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -{3,5-difluoro-4-[4-{1 -naftil)piperid in-1 -il]fenil}-5-{2-[(2S)-1 -
{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoii}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.74 - 0.94 (m, 12 H), 1.64 - 2.05 (m, 12 H), 2.13 - 2.29 (m, 3 H), 2.45 - 2.62 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 7=11.06 Hz, 2 H), 3.08 - 3.25 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t,7=8.29Hz, 2 H), 5.08 - 5.23 (m, 2 H), 5.32 - 5.52 (m, 2 H), 5.94 (d, 7=12.69 Hz, 2 H), 7.04 - 7.17 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 4 H), 7.38 - 7.59 (m, 6 H), 7.75 (d, 7=8.35 Hz, 1 H), 7.86-7.95 (m, 1 H), 8.14 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 1 1.61 - 12.69 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z1077 (M+H)<*>; (ESI-)m/z1075 (M-H)".
Primer 2.16 metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[<5R)-1-[4-(3,5-dime 1- {(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 rV-benzimidazo!-5-il}pirolidin-2- il]-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.64 - 0.94 (m, 18 H) 1.56 - 1 73 (m, 4 H) 1.75
- 1.93 (m, 6 H) 1.95 - 2.06 (m, 6 H) 2.12 - 2.26 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.53 (s, 6 H) 3.74 - 3.89 (m, 4 H) 3.97 - 4.10 (m, 2 H) 5.05 - 5.19 (m, 2 H) 5.48 - 5.62 <m, 2 H) 5.87 (dd, J=11.49, 7.92 Hz, 2 H) 7.02 (dd, J=3.90, 1.95 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.26-7.37 (m, 3 H) 7.40 (dd, J=11.11, 6.02 Hz, 1 H) 12.08 - 12.16 (m, 1 H) 12 23 - 12 31 (m, 1 H); MS (APCI+)m/ z1016 (M+H)\
Primer 2.17
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-E4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)-5-{2-[{2S)-1-(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/7-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.69-0.96 (m, 14 H) 1.10 - 1.29 (m, 2 H) 1.69 (m, 2 H) 1.99 (m, 4 H) 2.20 (m, 2 H) 2.99 (m, 6 H) 3.22 - 3.26 (m, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (m, 6 H) 5.15 (m, 2 H) 5.39 (m, 2 H) 5.95 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.36 (m, 2 H) 7.40 - 7.56 (m, 4 H) 12.06 (s, 2 H); MS (ESI+)m/ z1096.4, (ESI-)m/ z1094.3.
Sledeća jedinjenja Primera 3.1-3.51 mogu biti izrađena iz pogodnih navedenih intermedijera sledeći postupke iz Opštih procedura 12/12A.
Intermedijerni amini:
(S)-616'-{(2R,5R)-1 -(4-(piridin-2-il)fentl)pirolidin-2l5-dii!)bjs(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 /-/-benzo[c/] imidazoi); {S)-6,6'-((2R,5R)-1-{3-h[oro-4-(trifluoro^ benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-{(2Rl5R)-1-{4-(2-metoksietoksi)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo [đ]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-hlorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-^ (S)-6,6'-C(2R,5R)-1-(bifenil-4-il)piroiidin-2(5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[fr|imidazol); (S)-6, ©'-((2«, 5R)-1-(4-ferc-buti]fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d] imidazoi); (SiS)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-lHl)fenil)pirolidin-2:5-diil)bis(2-((2S,4S)^ metoksipirolidin-2-il)-1 f-/-benzo[đ]imidazol); (S, S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3F5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2!5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirolidin-2-il)-1 rY-benzo[cf]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-]-(4-fluorofeni^^ benzofd] im idazol); (S,S)-6,6'-((2R5R)-1-{4-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil}bis(2-((2S,4S)-4-metoksipirolidin-2-il)-1H-benzo[đ]imidazol): (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-/erc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-5,5-dimetilpirolidin-2-il)-1r<y->benzo[đ]imidazol);
(S,S)-6,6,-({2R,5R}-1-{4-'erc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((2Si4S)-4-fluoropirolidin-2Hl)-1W-benzo[r/|imidazol);
(S)-6,6,-((2S,5S)-1-(4-cik!opropil-2-fluorofenil)pirolidtn-2,5-diil>bis<2-((S)-pirolidin-2-ii)-1H-benzo[đ]im idazol);
{S)-6,6'-({2R15R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-i])fenil)pirolidin-2!5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[đ]im idazol);
(S)-6,6'-{{2Rl5R)-1-{3,5-difluoro-4-(piperidin-lHl)fenil)pirolidin-215-diil)bis{2-{(S)-pirolidi^
1 /-/-benzo[đ]imidazol); {S)-6l6'-{{2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin 1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R:5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin 2-il)-1H-bertzo[d]imidazol);
(S)-616'-((2R,5/::?)-1 -(3,5-difluoro 4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2l5 diil)bis<2 <(3S)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-3-il)-1H-benzo[d]imidazoj);
{S)-6,6H{2R,5R)4-{3,5-difluoro-4-(pipe^ benzo[đ]im idazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-{44erc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-4-metilenpirolidin-2-i [đ]im idazol);
(SlS,S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-((2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(piperidin-1-i()fenil)pirolidin-2,5-dfil)bis(2-({2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiper^ 2-il)-1H-benzo[d]imtdazol);
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenilp 2-il]-1R-benzimidazol} (ACD naziv v12);
(S,S,S)-6,6X(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-dtil)bis(5-f1uoro-2-((2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-ii}-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofeniI)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difliioro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-215-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-difluorofenil)plperidin-lHl)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6r6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofeni!)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazoi);
(S)-6;6,-((2S,5R)-1-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) i
(S)-6,6,-({2Rl5R)-1-(3J5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-25-ditl)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-tl)-1H-benzo[d]imidazol).
Intermedijeme kiseline:
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-rnetilbutanska kiselina;
{S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ii)sirćetna kiselina; {S)-2-cikloheksil-2-{metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina;
{S)-2-ciklopentil-2-(metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina;
{S)-2-(metboksikarbonilainino)-3,3-dimetilbutanska kiselina;
(2S,3R)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)butanska kiselina;
(2S,3S)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)butanska kiselina;
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-{(R)-tetrahidrofuran-3-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-{(S)-tetrahidrofuran-3-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(2l3-dihidro-1/-/-inden-2-il)-2-(metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina; 2-(ferc-butoksikarbonilamino)sirćetna kiselina;
2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbut-2-enska kiselina;
(S)-tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina
(S)-3-etil-2-(metoksikarbonilamino)pentanska kiselina i
(S)-2-{etoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina.
Primer 3.1
metil {{2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2r?,5R)-5-{2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}-1-[4-(piridin-2-il)fenil]pirolidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-2-il) pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
?H NMR (400 MHz, DMSO-đ6} S ppm 12.28 - 11.98 (m, 2H), 8.42 (d,J- 4.4, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 4H), 7.46 (d,J =8.2, 1H), 7.38 (d,J =8.2, 1H), 7.34 (s, 1H), 7 30 - 7.20 (m,
3H), 7.16 - 7 02 (m, 3H), 6.42 (d,J =8.7, 2H), 5.56 - 5.42 (m, 2H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 4.03 (t,J =9.3, 2H), 3.88 - 3.73 <m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.25 - 1.62 (m, 14H), 0.92 - 0.67 {m, 12H); MS (ESI+)m/z909.5 {M+H)<*>.
Primer 3.2
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5r?)-1-[3-hloro-4-(trifluoromeotksi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazo]-5-il}piro[idin-2-il]-1H-benzimidazol-2-ii}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.31 - 12.01 (m, 2H), 7.48 (d,J =7.9, 1H), 7.40 (d,J =8.2, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.44 (s, 1H). 6.30 (d,J= 8.9, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.04 (t,J=7.8, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.28 - 1.79 (m, 12H), 1.77 - 1.59 (m, 2H}, 0.92 - 0.64 (m, 12H); MS (ESI+)m/z950.4
(M+H)<*.>
Primer 3.3 metil {(2S)-1-[{2S)-2-(5-{(2R5r?)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino3-3-metilbutanoil} piro!idin-2-il]-1H-benzimiđazol-5-il}-1-[4-(2-metoksietoksi)fenil]pirolidin H-benzirnidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 12 27 - 11.97 (m, 2H), 7.44 (d,J =8.4, 1H), 7.36 (d,J=7.7, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.58-6 47 (m, 2H), 6.24 (d,J= 9.0, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.06 (t,J =8.3, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 6H), 3.54 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.26 - 1 83 (m, 12H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 0.93 - 0.74 (m, 12H); MS (ESI+)m/z906.4 (M+H)<+>.
Primer 3.4
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5r?}-1-(4-hlorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 r-/-benzimidazol-5-il}ptrolidin-2-tl]-1 H-benzimjdazol-2-il}ptrolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHZ. DMSO-đ6) 6 ppm 12.05 (s, 2H), 7.44 (d,J =8.2, 1H), 7.36 (d,J= 8.1, 1H), 7.31 -7.22 (m, 3H), 7.19 (S, 1H), 7.03 (t,J = 8.2,2H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.29 (d,J =9.1, 2H), 5.42 - 5.32 (m, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.04 (t,J =8.4, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.51 (s, 6H), 2.25 - 1.58 (m, 14H), 0.90-0.73 (m, 12H);MS (ESI+) m/z866.4 (M + H)+.
Primer 3.5
metil {(2S)-1-[{2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(bifenil-4-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S}-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazoi-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il) karbamat
<1>H NMR {400 MHz, DMSO-d6) 6 12.11 - 11.66 (m, 2H). 7.47 {d,J=8.3, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.19 (m, 7H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.43 (d,J= 8.8, 2H), 5.52 - 5.41 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.05 (t,J= 8.2, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 2.05- 1.62 (m, 10H), 0.91 -0.74 (m, 12H); MS (ESI+)m/ z 908.5 (M+H)*
Primer 3.6
dimetil ([{2R,5R)-1-(4-ferc-bLitilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil[(1 S)-2-okso-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2,1 -diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 1.07 (s, 9 H) 1.22 - 1.32 (m, 2 H) 1.42 - 1.57 (m, 4 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 1.82 (dd, J=21.90, 10.63 Hz, 4 H) 1.92 - 2.02 (m, 4 H) 2.10 - 2.25 (m, 4 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.55 - 3 63 (m, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 4 H) 3.83 (d, J=3.04 Hz, 4 H) 4.14 (q, J=8.10 Hz, 2 H) 5.07 - 5.15 (m, 2 H) 5.33 - 5.40 (m, 2 H) 6.24 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.85 - 6.94 (m, 2 H) 7.09 (dd, J= 14.10, 8.46 Hz, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.44 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 11.99 - 12.12 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z972.5 (M+H)<*>.
Primer 3.7
metil {(2S)-1-[{2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4S)-4-metoksi-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazo!-2-il}-4-metoksipirolidin-1-il]-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.76 - 0.87 (m, 12 H) 1.35 - 1.40 (m, 2 H) 1.45 (s, 4 H) 1.66 - 1.72 (m, 2 H} 1.95 (dd, J=13.28, 7.17 Hz, 2 H) 2.14 (td, J=12.32, 5.87 Hz, 2 H) 2.41 - 2.46 (m, 2 H) 2.76 (s, 4 H) 3.03 - 3.18 (m, 2 H) 3.25 (d, J=3.66 Hz, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.64 (td, J=1 1.14, 5.65 Hz, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 4 H) 4.19-4.27 (m, 2 H) 5.10 - 5.16 (m, 2 H) 5.31 - 5.39 (m, 2 H) 5 88 (d, J=12.66 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=8.47 Hz, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 4 H) 7.41 (d, J=8.09Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.39, 1.83 Hz, I H) 11 81 - 11.91 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z1011 6 (M+H)<*>.
Primer 3.8
metil {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4S)-4-fluoro-1- {(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazo]-5-il}pirolidin-2- il]-1/-/-benzimidazo!-2-il}-4-fluoropirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.80 - 0.99 (m, 12 H) 1.38 (d, J=4 73 Hz, 2 H) 1.45 (s, 4 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 2.00 - 2 08 (m, 2 H) 2.37 - 2.45 (m, 2 H) 2.76 (s, 4 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 3.55 (s, 6 H) 3.99 - 4.26 (m, 6 H) 5.30 - 5.39 (m, 4 H) 5.47 (d, J=53.41 Hz, 4 H) 5.89 (d, J=12.66 Hz, 2 H} 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 7.27 (d, J=25.02 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.09 Hz, 3 H) 7.47 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 11.85 (d, J=31.74 Hz, 2 H); MS (ESI+)m/z987.5 (M+H)\
Primer 3.9
metil {(2S)-1-[(2S,4S)-4-fluoro-2-{5-[(2r?,5R)-5-{2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metitbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}-1-(4-fluorofenil)pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0.82 - 0.98 (m, 12 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.91
- 2.09 (m, 4 H) 2.36 - 2.44 (m, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 2 H) 3.52 - 3.57 (m, 6 H) 3.72 - 3.98 (m, 2 H) 4.07 - 4.18 (m, 4 H) 5.19 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 5.31 - 5.44 (m, 4 H) 5.48 - 5.57 (m, 1 H) 6.24 - 6.31 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.39 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.47 (dd, J=20.38, 8.35 Hz, 1 H) 11.78 - 12.06 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z886.4
(M+H)<+>.
Primer 3.10 metil {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[{2R15R)-1-(4-fluorofenil)-5-{2-[(2Sl4S)-4-metoksi-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4-metoksipirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.77-0.90 (m, 12 H) 1.66- 1.76 (m, 2 H) 1.88
- 2.01 (m, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 3.25 (d, J=5.86 Hz, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3,59 - 3.72 (m, 2 H) 3.97 - 4.14 (m, 6 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 5.05 - 5.19 (m, 2 H) 5.36 (d, J=3.25 Hz, 2 H) 6.28 (dd, J=7.26, 4.34 Hz, 2 H) 6.69 - 6.79 (m, 2 H) 7.04 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 4 H) 7.38 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 11.81 (s, 2 H); MS (ESI+)m/z910.4 (M+H)<*>.
Primer 3.11
metil {(2S)-1-[(5S)-5-{5-[(2r?,5r?)-1-{4-ferc-butilfenil)-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}-5,5-dimetilpirolidin-2-il]-1f-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazol-2-il}-2,2-dimetilpirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0 81 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.89 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.07 (s, 9 H) 1.38 (s, 6 H) 1.62 (s, 6 H) 1.68 - 1.77 (m, 4 H) 1.82 (s, 2 H) 1.94 (dd, J=13.61, 6.78 Hz, 2 H) 2.10 -2.18 (m, 2 H) 2.27 (dd, J=4.12, 2.60 Hz, 2 H) 3.15 (d, J=3.36 Hz, 6 H) 3 96
- 4.03 (m, 2 H) 5.30 - 5.43 (m, 6 H) 6.24 - 6.31 (m, 2 H) 6.70 (1 J=6.67 Hz, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.36 (d, J=1.08 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.59 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 12.16 (d, J=29.28 Hz, 2 H); MS (ES!+)m/z944.5 (M+H)<*>.
Primer 3.12
metil {{2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-f^
[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbuta™ benzimidazol-2-il}-4-fluoropirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.79 - 0.97 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.66 - 1 75 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.40 (dd, J= 17.02, 3.04 Hz, 2 H) 3.09 - 3.21 (m, 4 H) 3.55 (s, 6 H) 4.05-4.13 (m, 4 H) 4.16-4.27 (m, 2 H) 5.35 (dd, J=8.51, 3.09 Hz, 4 H) 5.46 (d, J=53.24 Hz, 2 H) 6.23 - 6.29 (m, 2 H) 6.91 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.23 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=8.08, 4.72 Hz, 3 H) 7.44 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 11.80 (d, J=20.06 Hz, 2 H); MS (ESI+)m/ z924.4 (M+H).
Primer 3.13 metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[{2S,5S)-1-(4-ciklopropil-2-fluorofenil)-5-(2-{(2S)-1-[A/-
(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-ii}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-it]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-tl}karbamat
<1>H NMR {500 MHz. DMSO-đB) 6 ppm 0.35 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.85 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 7 H) 1.59- 1.69 (m, 1 H) 1.82 (s, 2 H) 1.95-2 12 (m, 5 H) 2.13-2.33 (m. 5 H) 3.17 - 3.35 (m, 6 H) 3.48 - 3.65 (m, 6 H) 3.85 - 3.95 (m, 4 H) 4.29 - 4.38 (m, 2 H) 5.11 - 5.25 (m, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 6.44 - 6.57 (m, 2 H) 6.59 - 6 70 (m. 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m. 2 H) 7.45 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 12.05 (d, J=16.63 Hz. 2 H); MS {ESI+)m/z922.4 (M+H)<*>, (ESI-)m/ z920.3 (M-H)'.
Primer 3.14
ferc-butil {2-[{2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[{2S}-1-{[{ferc-butoksikarbonil)amino]acetil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]piro!idin-2-il}-1/-/-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-2-oksoetil}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.16 - 143 (m, 18 H) 1.42 - 2.27 (m, 14 H) 2.58 - 2.70 (m, 5 H) 3.38 - 4.02 (m, 9 H) 5.14 (s, 2 H) 5.33 (s, 3 H) 6.04 (s, 2 H) 6.74 (s, 3 H) 7.04 - 7.60 (m, 7 H) 11.83 - 12.43 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z933.4 (M+H)<*>, (ESI-)m/z931.4 (M-H)\
Primer 3 15
metii {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-fluoro-4-{piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benz!midazol-5-il}piroIidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 0 73 - 0.93 (m, 12 H) 1.32 - 1.57 (m, 6 H) 1 58
- 2.06 (m, 14 H) 2.18 (s, 4 H) 2.67 (dd, 7=3.69, 1.95 Hz, 4 H) 3.75 - 3 87 (m, 6 H) 4.07 (t, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.37 (dd, 7=6 02, 2.11 Hz, 2 H) 6.04 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.09 (s, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.23 - 7.48 (m, 5 H) 12.01 (s, 2 H); MS (ESI+)m/z933.5 (M+H)<*>, (ESI-)m/z931.4 (M-H)\
Primer 3.16
metil {{2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(2-{(2S)-1-[/V-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR {400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1.00 -1.14 (m, 6 H) 1.33 - 1.55 (m, 6 H) 1.59 - 2.28 (m, 14 H) 2.58-2.71 (m, 4 H) 3.10 - 3.27 {m, 6 H) 3.54 (d, 7=1.41 Hz, 6 H) 3.71 - 3.90 (m.
6 H) 4.21 - 4.33 (m, 2 H) 5.02 - 5.22 (m, 2 H) 5.37 (dd, 7=6.02, 2.01 Hz, 2 H) 6.04 (s, 2 H) 6.58
-6.84 (m, 1 H} 7.06 (d,7=22 88Hz, 2 H) 7.16 - 7.32 (m, 2 H) 7.39 (d, 7=8.13Hz, 2 H)11.90 - 12.34 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z965.5 (M+H)<+>, (ESI-)m/z963.3 (M-H)".
Primer 3.17
dimetil {[(2S,5S)-1-(4-/e/-c-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-5,2-diil{2S)pirolidin-2,1-diil(3-metil-1-oksobut-2-en-!2-diil)]}biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6> 5 ppm 0.87 - 1.20 (m, 9 H) 1.60 - 1.77 (m, 14 H) 1.80
- 2.35 (m. 10 H) 3.16 - 3 79 (m. 10 H) 5.14 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 6.24 (d, 7=3.04 Hz, 2 H) 6.92 (dd, 7=8.57, 6.29 Hz, 2 H) 7.11 (s, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=8.13 Hz, 1 H) 7.50 (d, 7=8 24 Hz, 1 H) 8.89 (d, 2 H) 11.64 - 12.14 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z884.5 (M+H)<*>, 918.4 (M+NH3+NH4)\
Primer 3,18
dimetil ({(2R5R)-1-[3,5-diflLioro-4-{piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirolidirt-2,1-diil[(1S)-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2,1-diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.13 -1.33 (m, 4 H) 1 36 - 1.57 (m, 10 H) 1.65
-1 71 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 1.96 -2.03 (m,4 H) 2.13 - 2.26 (m, 4 H) 2.76 (s, 4 H) 2.93 - 3.15 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.62 (dd, J=10.03, 2.01 Hz, 2 H} 3.68 - 3.80 (m, 4 H) 3.81 - 3 88 (m, 4 H) 4.11 -4.18 (m, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 5.33 - 5.40 (m, 2 H) 5.82 - 5.92 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=12.52, 8.29 Hz, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=6.94Hz, 1 H) 12.05 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 12.15 (d, J-2.17 Hz, 1 H); MS (ESI+)m/ z1035.5 (M+H}<+>.
Primer 3.19
metil {(2S)-1-E(3S)-3-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(3S)-2-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-2-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-i!}-2-azabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80 - 0.87 (m, 6 H} 0.93 (t, J=7.05 Hz, 6 H) 1.36 - 1.48 (m, 10 H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 4 H) 1.72 - 1 79 (m, 4 H) 1.84 - 1.90 (m, 2 H) 1.92- 1.98 (m, 2 H) 2.61 (s, 2 H)2.72 -2.78 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H)4.10 -4.17 (m, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 4.59 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 5.32 - 5.41 (m, 2 H) 5.89 (d, J= 12.58 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=9.65 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7 32 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 12.01 (dd, J=12.58, 1.08 Hz, 2 H); MS (ES1+)m/ z1003.4 (M+H)<*>.
Primer 3.20
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5r?)-1-[3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-i[}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0 77 - 0.90 (m, 12 H) 1.66 - 1.75 (m, 8 H) 1.86
- 1 95 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 4 H) 2.14-2.24 (m, 4 H) 3 04 - 3.14 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 5.11 - 5.17 (m, 2 H) 5.35 (q, J=6 83 Hz, 2 H) 6.05 - 6.12 (m, 2 H) 6.71 (ddd, J=13.99, 9.22, 4.34 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.05 Hz, 2 H) 7.16 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 7.20 -7.32 (m, 8 H) 7.39 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8 46 Hz, 1 H) 12.05 (d, J=5.64 Hz, 2 H), MS (ESI+)m/ z1009.4 (M+H)<+>.
metil [(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)
-1-(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidtn-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5 ppm 0.76-0.92 (m, 6 H) 1.47- 1.57 (m, 2 H) 1.65-1.76 (m, 8 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 4 H) 2.15-2.23 (m, 4 H) 3.03 - 3.15 (m, 4 H) 3 53 (s, 6 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 4 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 5.10 - 5.19 (m, 2 H} 5.32 - 5.41 (m, 2 H) 6.04 - 6.11 (m, 2 H) 6.66 - 6.75 (m, 1 H) 7.03 - 7.36 (m, 12 H) 7.39 (dd, J=8.78, 1.63 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 12.02 - 12 14 (m, 2 H); MS (APCI+)m/ z1051 (M+H)<+>.
Primer 3.22
dimetil ({<2R5R)-143,5-diflLioro-4-(4-fen[|piperidin-1-il)feni!]pirolidin-2,5-điil}bis{1 H-benzimidazol-5,2-diil{2S)pirolidin-2,^
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.81 - 1.14 (m, 11 H) 1.40 - 1.71 (m, 20 H) 1.94 - 2.05 (m, 4 H) 2.14 - 2.26 (m, 4 H) 2.83 - 2.91 (m, 2 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 3.52 (d, J=3.80 Hz, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4.08 (q, J=8.53 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 5.33 - 5.45 (m, 2 H) 5.85 - 5.98 (m, 2 H) 7.05 - 7.31 (m, 11 H) 7.42 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 12.16 (d, J=3.58Hz, 1 H); MS (ESI+)m/ z1107.5 (M+H)<+>.
Primer 3.23 dimetil ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilp^ benzimidazoi-5,2-diit(2S)pirolidin-2,1-diil[{1S)-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2,1-diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1.14 - 1.37 (m, 4 H) 1.43 - 1.57 (m, 4 H) 1.61 - 1 72 (m, 6 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.96 -2.05 (m, 4 H) 2.14-2.25 (m, 4 H) 2.87 - 3.02 (m, 6 H) 3.06 - 3.22 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.58 - 3 67 (m, 2 H) 3.68-3.79 (m, 5 H) 3.81 - -3.89 (m, 4 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 5.14 (dd, J=7.32, 2.98 Hz, 2 H) 5.34 - 5.42 (m, 2 H) 5.85 - 5.95 (m, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H) 7.19 - 7.29 (m, 6 H) 7.35 (t, J=9.05 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 12.05 (s, 1 H) 12.16 (d, J=1.41 Hz, 1 H);MS (ESI+) m/z 1111.5 (M+H)+.
Primer 3.24
dimetil {{(2r?,5R)-1-[3,5-dif]uoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil)bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirolidin-2,1 -diil[(1 S)-1 -ciklopentil-2-oksoetan-2,1 -diil]})biskarbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 1.16 - 1.28 (m, 4 H) 1.31 - 1.54 (m, 10 H) 1.55
- 1 73 (m, 10 H) 1.95 - 2.06 (m, 4 H) 2.09 - 2.24 (m, 7 H) 2.85 - 3.07 (m, 4 H) 3 53 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.15 (t, J=8.51Hz, 2 H) 5 11 - 5.18 (m, 2 H) 5.34 - 5.43 (m, 2 H) 5.92 (d, J=12.69 Hz, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 3 H) 7.19 - 7.31 (m, 6 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.50 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 12.01 (s, 1 H} 12.08 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z1079.4 (M+H)<+>.
Primer 3.25
metil {{2R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4^
[(metoksikarbonil)amino]-metilbutanoil}-2,3-dihidro-1/-/-indol-2-il)-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-tl]-1H-benzimidazol-2-il}-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs) 6 ppm 0.90 (dd, J=31.72, 6.23 Hz, 12 H) 1.31 - 1.51 (m, 7 H) 1.52 - 1.70 (m, 2 H) 2.06 - 2.29 (m. 4 H) 2.74 (s, 6 H) 3.08 (d, J=15.40 Hz, 6 H) 3.69 - 3.89 (m, 2 H) 4.27 (s, 1 H) 5.26 - 5.39 (m, 2 H) 5.77 - 6.01 (m, 4 H) 7.01 - 7.33 (m, 12 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 8.12 - 8.25 (m, 2 H) 12.34 (d, J=42.07 Hz, 2 H); MS (ESI+)mlz1047.4 (M+H)<+>.
Primer 3.26
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(44erc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}-4-metilidenpirolidin-2-ii]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1rV-benzimidazol-2-il}-4-metilidenpirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) S ppm 0.74 - 0.92 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.68 (s, 2 H) 1.91 (ddd, J=14.64, 7.64, 7.43 Hz, 2 H) 2 61 - 2.75 (m, 2 H) 2.97 - 3.09 (m, 2 H) 3 13 (s, 1 H) 3.54 (s, 6 H} 3.94 - 4 08 (m, 2 H) 4.46 (d, J=12.36Hz, 2 H) 4.60 (d, J=14.20Hz, 2 H) 5 02 (s, 3 H) 5.10 (s, 2 H) 5.31 - 5.45 (m, 4 H) 6.24 (d, J=8.67Hz, 2 H) 6 86 - 6 94 (m, 2 H) 7.07 (t,
J=8.51 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 4 H) 12.05 {d, J=15.72 Hz, 2 H); MS(ESI+) m/z912.4 (M+H)\
Primer 3.27
dimetil ({(2R,5/?)-1 -[3,5-difluoro-4-{4-fenHpiperidin-1-il)fenil]pjrolidin-2,5-diil}bis{1 H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirolidi^ diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.51 -1.76 (m, 6 H) 1.94-2.06 (m, 4 H) 2.12 - 2.28 (m, 8 H) 2.69 - 2 89 (m, 12 H) 2.92 - 3.05 (m, 1 H) 3.55 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.36 - 4.43 (m, 2 H) 5.16 - 5.24 (m, 2 H) 5.35 - 5.48 (m, 2 H) 5.97 (d, J=12.90 Hz, 2 H) 7.01 - 7.30 (m, 17 H) 7.34 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 12.07 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z1175.5 (M+H)<*>.
Primer 3.28
metil {(2S)-1-[{2Sl3aSl6aS)-2-{5-[{2S,5R)-1-[3,5-diflLioro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[{2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}oktahidrocikiopenta[i)]pirol-2-il]-1 H-benzimtdazol-5-i!}pirolidin-2-il]-1 il]-3-1-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.72 - 0.92 (m, 12 H) 1.50 - 1.59 (m, 4 H) 1.62
- 1.72 (m, 8 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 4 H) 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.06-2.15 (m. 4 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 2.75 - 2.83 (m, 1 H) 2.86 - 3.01 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 4.01 (td, J=13.28, 6.83 Hz, 4 H) 4.78 (dd, J=7.70, 4.23 Hz, 2 H) 5.13 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 5.33 - 5.45 (m, 2 H) 5.92 (đd, J=12 90, 2.82 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.15 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7.34 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 11.97 (s, 1 H) 12.06 (s, 1 H);MS (ESI+)m/z1107.4 (M+H)<+>.
Primer 3.29
metil {1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il}fenil]-5-{2-[(2S}-1-{3-etil-2-[(metoksikarbonil}amino]pentanoil^ benzimidazof-2-il}pirolidin-1-i[]-3-etil-1-oksopentan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.16 (t, 7=6.02 Hz, 1 H) 0.34 (t, 7=6.89 Hz, 1 H) 0.56 - 0.99 (m, 10 H) 1.16 - 1.36 (m, 4 H) 1.53 - 1.80 (m, 8 H) 1.93 - 2.09 (m, 4 H) 2.14 - 2.30 (m, 4 H) 2.80-3.13 (m. 11 H) 3.53 (s, 6 H) 3.73 - 3.95 (m, 4 H) 4.24 -4.41 (m, 2 H) 5.09 -
5.20 (m, 2 H) 5.30 - 5.44 <m, 2 H) 5.83 - 5.96 (m, 2 H) 7.03 - 7.36 (m, 11 H) 7.39 - 7.62 (m, 2 H) 12.00 (s, 1 H) 12.13 - 12.20 (m, 1 H); MS (ESI+)m/ z1083.5 (M+H)'.
Primer 3.30
dimetil ({{2R5r?)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{1/-/-benzimidazol-5,2-diil(2S,3aS,6aS)heksahidrociklopenta[^ biskarbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.17 - 1.32 (m, 10 H) 1 36 - 1 49 (m, 10 H) 1.51 - 1.79 (m, 10 H) 1.87 (dd, J=15 83. 7 26 Hz, 2 H) 1.98 (dd, J=13.07, 8.40 Hz, 2 H) 2.05 - 2.16 (m, 6 H) 2.36 - 2.46 (m, 4 H) 2.72 - 2.81 (m, 6 H) 3 54 (s, 6 H) 4.11 (q, J=9.40 Hz, 2 H) 4.75 - 4.85 (m, 2 H) 5.08 - 5.18 (m, 2 H) 5.36 (dt, J=13.66, 6.83 Hz, 2 H) 5.88 (ddd, J=12.69, 3.52, 3.42 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.31 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 3 H) 11.88 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 12.01 (d, J=3.36 Hz, 1 H); MS (ESI+)m/ z1083.5 (M+H)\
Primer 3.31 {{{2R,5/?)-1 -[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-ciiil}bis[1 /-/-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil])bis[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetanon] ?H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 1.36 - 1.49 (m, J=15.83 Hz, 2 H) 1.60 - 1.75 (m, 8 H) 1.77- 1.91 (m, 6 H) 1.94-2.12 (m, 8 H) 2.16-2.27 (m, 2 H) 2.86 - 3.08 (m, 5 H) 3.74 (t, J=6.99 Hz, 6 H) 4.57 - 4.63 (m, 2 H) 5.13 (dd, J=9.00, 1.30 Hz, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 2 H) 5.93 (d, J=13.34 Hz, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 3 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7 32 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 7.52 (d, j=8.13Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H); MS (ESI+)m/ z909.4 (M+H)<*>.
Primer 3.32
dimetil ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis(1H-benzimidazol-5,2-diil(2S,3aS,6aS)heksahidrociklopenta[5]pirol-2,1(2H)-diil[(1S)-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2,1-diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.10 - 1.27 (m, 4 H) 1.33 - 1.51 (m, 12 H) 1.51
- 1.65 (m, 6 H) 1.67 - 1.80 (m, 4 H) 1.83 - 2.00 (m, 6 H) 2.08 - 2.17 (m, 4 H) 2.39 - 2.45 (m, 2 H) 2.73 - 2.85 (m, 8 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.70 - 3.87 (m, 2 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 4.74 - 4.83 (m, 2 H) 5.08 - 5.17 (m, 2 H) 5.31 - 5.42 (m, 2 H) 5.83 - 5.93 (m, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.21 (d, J=15.83 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.02 Hz. 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 11.96 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 12.11 (d, J=4.55 Hz, 1 H);MS (ESI+) mlz1115.4 (M+H)<*>
Primer 3.33
metil {(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-dffl^^
(2S,3aS,6aS)-1-[W-(metoksikarbonil)-0-metil-L^^ benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}heksahidrociklopenta[b]pirol-1(2/-/)-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.95 (d, J=6.18 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=5.75 Hz, 3 H) 1.35 -1.49 (m, 8 H) 1.50 - 1.64 (m, 4 H) 1.66 - 1.81 (m, 6 H) 1.84-2.01 (m, 6 H) 2.07-2.16 (m, 4 H) 2.73 - 2.84 (m, 6 H) 3.13 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H} 3.54 (s, 6 H) 4.20 - 4.29 (m, 2 H) 4.76 - 4.84 (m, 2 H) 5.12 (t, J=8.19Hz, 2 H) 5 37 (dd, J=6.51, 4.88 Hz, 2 H) 5.88 (d, J=13,45 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.13 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.40 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 3 H) 11.98- 12.15 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 1063.4 (M+H)\
Primer 3.34 etil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R}-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2 [(etoksikarbon il)am ino]-3-m benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR {400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H) 1.15 (t, J=7.43 Hz, 6 H) 1 60 - 1.74 (m, 6 H) 1.85 - 2.07 {m, 8 H) 2.16 - 2.27 {m, 4 H) 2.86 - 3.04 (m, 4 H) 3.40 - 3.48 {m, 1 H) 3.76-3.85 {m, 4 H) 3.98 (q, J=7.08Hz, 4 H) 4.05 (t, J=8.29 Hz, 2 H) 5.11 - 5.19 {m, 2 H) 5.34 - 5.44 (m, 2 H) 5.92 (d, J=12.69 Hz, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.15 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 7 H) 7.31 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.24 Hz: 1 H) 7.50 (d, J=7.92Hz, 1 H) 12.07 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H); MS (ESS+)m/ z1055.4 (M+H)\
Primer 3.35
dimetil ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-{ptpericiin-1-i!)fenil]p!rolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1 AY-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirolidin-2,1-diil[(1S)-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2,1-diil}) biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.12 - 1.33 (m, 4 H) 1.38 - 1.55 (m, 10 H) 1.66
- 1.90 (m, 6 H) 1.94 - 2.04 (m, 4 H) 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 6 H) 3.01 - 3.19 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.63 - 3,77 (m, 4 H) 3.78 - 3.89 (m, 6 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 5.07 - 5.16 (m, 2 H) 5.46 - 5.63 (m, 2 H) 5 81 - 5.93 (m, 2 H) 6.99 - 7.12 (m, 2 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 12.04 - 12.15 (m, 1 H) 12.28 - 12.35 (m, 1 H);MS (APCI+) m/ z1071.2 (M+H)'.
Primer 3.36
metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(6-fiuoro-2-{(2 [A/-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-<1>H-benzimidazol-5-il) pirolidin-2-il]-6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metoksi-1 -oksobutan-2-ilJkarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đB) 6 ppm 0.87 - 1.11 (m, 8 H) 1.35 - 1.52 (m, 6 H) 1.71 -
1 84 (m, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 4 H) 2.12 - 2.26 (m. 4 H) 2.79 (s, 4 H) 3.08 (d, J=37.41 Hz, 6 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.82 (d, J=4.88 Hz, 4 H) 4.18 - 4.30 (m, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 5.47 - 5.63 (m, 2 H) 5.81 - 5.97 (m, 2 H) 6.99 - 7.28 (m, 4 H) 7.37 (dd, J=25.54, 9.60 Hz, 2 H) 12.10 (s, 1 H) 12.22 -12.35 (m, 1 H); MS (ESI+)mlz1019.4 (M+H)<+>.
Primer 3.37
metil {(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}oktahidrociklopenta[b]pirol-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2Hl]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}heksahidrociklopenta[£)]pirol-1(2H)-ii]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.80 (dd, J=24.13, 6.45 Hz, 12 H) 1.36 - 1.67 (m, 10 H) 1.69 - 1.87 (m, 8 H) 1.92 - 2.17 (m, 6 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H)2.78 (s, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 4.69 - 4.84 (m, 2 H) 5.08 (t, J=8.29 Hz, 2 H) 5.36 - 5.68 (m, 4 H) 5.86 (dd, J=11.71, 8.67 Hz, 2H) 7.10 (dd, J=31.39, 6.89 Hz, 2 H) 7.28-7.51 (m,4H) 12.02 (s, 1 H) 12.21 (d, J=7.27Hz, 1 H); MS (ESI+)m/ z1067.4 (M+H)<*>.
Primer 3.38
metil {(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-diftuoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(6-flLtoro-2-{(2S,3aS,6aS)-1-[W-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]oktahidrociklopenta[D]pirol-2-il}-1R-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1r<y->benzimidazol-2-il}heksahidrociklopenta['>]pirol-1(2H)-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.78 - 1.07 (m, 8 H) 1.36 -1.51 (m, 8 H) 1.51 - 1.67 (m, 4 H) 1.75 (dd, J=12.20, 6.56 Hz, 4 H) 190 (dd, J=20.22, 8.95 Hz, 4 H) 2.00 - 2.14 (m, 4 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.79 (s, 6 H) 3.04 - 3.20 (m, 6 H) 3 54 (s, 6 H) 4.14 - 4.29 (m, 2 H) 4.77 (dd, J=18.00, 7.48 Hz, 2 H) 5.07 (t, J=8.24Hz, 2 H) 5.47 - 5.65 (m, 2 H) 5.80 - 5.94 (m, 2 H) 7.08 (dd, J=27.27t6.78 Hz, 2 H) 7.28 - 7.57 (m, 4 H) 12.04 (s, 1 H) 12.26 (s, 1 H); MS(ESI+) mlz1099 4 (M+H)+.
Primer 3.39
dimetil {{(2ft,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil3pirolidin-2,5-diil}bis{{6-fluoro-1H-benzimidazol-5l2-diil)(2S)pirolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciklopentil-2-oksoetan-2,1-diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.10 - 1.29 (m, 6 H) 1.34 -1.62 (m, 18 H) 1.71
- 1.86 (m, 2 H) 1.94 - 2.10 (m, 4 H) 2.11 - 2.24 (m, 4 H) 2.74 - 2.84 (m, 4 H) 2.94 - 3.12 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.73 - 3.87 (m, 4 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 5.07 - 5.18 (m, 2 H) 5.47 - 5 63 (m. 2 H) 5.82 - 5.95 (m, 2 H) 7 03 (d, J=6.40 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.37 Hz. 1 H) 7 30 - 7.46 (m, 4 H) 12.07 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H); MS (APCI+)m/z1040.3 (M+H)<+>.
Primer 3.40
dimetil ({(2R,5fi)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1^ benzimidazol-5,2-diil)(2S,3aS,6aS)heksahidro^^ oksoetan-2,1-diil]})biskarbamat
^ NMR (400 MHz, DMSO-đ6) S ppm 1.12 - 1.25 (m, 8 H) 1.35 - 1.64 (m, 18 H) 1.70
- 1.88 (m, 6 H) 1.92 - 2.15 (m, 8 H) 2.36 - 2.46 (m, 4 H) 2.78 (s, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 4.07 (dt, J=18.38, 9.24 Hz, 2 H) 4.72 -4.83 (m, 2 H) 5.07 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 5.46 - 5.65 (m, 2 H) 5.81 - 5.91 (m, 2 H) 7.06 (d, J=6.07 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=10.63, 4.88 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=11.22, 7.21 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J= 13.99, 7.92 Hz, 2 H) 11.95 (s, 1 H) 12 20 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z1119.4 (M+H)<*>.
Primer 3.41
dimetil ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4^ benzimidazol-5,2-diil)(2S,3aS,6aS)heksah^
(tetrah id ro-2 H-p ira n-4-il )etan-2,1 -diil]})biskarbamat
<1>H NMR {400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 1.30 - 1 65 (m, 18 H) 1.69 - 1.94 (m, 12 H) 2.05 - 2.15 (m, 4 H) 2.37 - 2.45 (m, 4 H) 2.73 - 2.87 (m, 6 H) 2.97 - 3.11 (m, 3 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 (dd, J=27.65, 10.08 Hz, 4 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 4.71 - 4.81 (m, 2 H) 5 07 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.43 - 5.65 (m, 2 H) 5.78 - 5.92 (m, 2 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.09 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=10.03, 6.13 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=18.16, 7.86 Hz, 2 H) 11.99 (s, 1 H} 12.29 (d, J=5.75 Hz, 1 H); MS (ESI+)m/ z1151.4 (M+H)'.
Primer 3.42 metil {(2S)-1 -[{2S)-2-{5-[(2R5R)-1 -{3r5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)pipericlin-1 -il]fenil}-5-{2-[(2S)-1- {(2S}-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2- il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il} karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 12.08 (d,7 =18.9, 2H), 7.50 (d,7 =8.0, 1H), 7.41 (d, 7 = 8.3, 1H), 7.33-7.18 (m, 6H), 7.13-7.01 (m, 4H), 5.91 (d, 7= 13.1, 2H), 5.42-5.33 (m, 2H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 4.06 (t, 7 = 8 6, 2H), 3.86 - 3.77 (m. 4H), 3.53 (s, 6H), 3.03 - 2.83 (m, 5H), 2.28 - 1.54 (m, 18H), 0.91 - 0.73 (m, 12H); MS(ESI+) m/z1045.4 (M+H)<+>.
Primer 3.43
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[3-(trimetilsilil)fenil]piperidin-1-il}fenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/7-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.31 - 12.04 (m, 2H), 7.49 (d,7 =8.4, 1H), 7.40 (d,7= 8.2, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 8H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.95 - 5.86 (m, 2H), 5.43 - 5.31 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.05 (t,7= 8.3, 2H), 3.86 - 3 76 (m, 4H), 3.52 (sT6H), 3.12 - 2.82 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 1.83 (m, 11H), 1.72 - 1.58 (m, 6H), 0.90 - 0.73 (m, 12H), 0.20 (s, 9H); MS (ESI+)mlz1099.4 (M+H)<+>.
Primer 3.44
metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R5R)-1-{444-{3,4-di^
[(2S)-1-{(2S}-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)6ppm 12.32 - 12.04 (m, 2H), 7.50 (d,J= 8.5, 1H), 7.41 (d, 7= 8.3, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H) 7.21 (s, 1H), 7,12 - 7.05 (m, 3H), 5.91 (d,J =12.8, 2H), 5.37 (dd,J= 6.0, 2.1, 2H), 5.18 - 5.11 (m, 2H), 4.06 (t,J= 8.3, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.12 - 2.83 (m, 4H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 2.08 - 1.49 (m, 15H), 0.93 - 0.67 (m, 12H); MS (ESI+)m/ z1063.3 (M+H)<+>.
Primer 3.45 metil {(2S)-1-[{2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-{4-[4-^
[(2S}-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-i!}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.47 - 11.91 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 4H), 7.10 (d,J = 7.9,2H), 7.04-6.92 (m, 3H), 5.92 (d,J=12.7, 2H), 5.46 - 5.32 (m, 2H), 5.20 - 5.10 (m, 2H), 4.06 (t,J=8.3, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.13-2.82 (m, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 2.08 - 1.84 (m, 6H), 1.77 - 1.56 (m, 6H), 0.91
- 0.71 (m, 12H); MS (ESI+)mlz1063.4 (M+H)<+>.
Primer 3.46
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2R,5S)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}-1-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il]pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-il) pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 = 12.42 - 12.16 (m, 2H), 7.81 - 7.55 (m, 4H), 7.45 - 7.12 (m, 9H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.75 (t, J=12.8, 2H), 2.62 - 2.54 (m, J=8.1, 2H), 2.28 - 1.59 (m, 15H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 0.98 - 0.66 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1029.4.
Primer 3.47
metil {(2S)-1 -[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2Rr5S)-5-{6-fluoro-2-((2S)-1 -{(2S)-2-[{metoksikarbonil) arnino]-3-metilbLitanoil}p!rolidin-2-il]-1 W-benzimidazol-5-il}-1 [2-(piperidin-1 -iS)pirirnidin-5-il]ptrolidin-2-il}-1 H-benzimiđazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metfl-1-oksobutan-2-il}karbarnat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) S 12.41 - 12.15 (m, 2H), 7.79 - 7.54 (m, 4H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 5.20 - 5.06 (m, 2H), 5.01 - 4.85 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.27 - 1.77 (m, 12H), 1.51 (s, 2H), 1.38 (s, 4H), 0.93 - 0.73 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 953.4.
Primer 3.48 meti! {(2S>3R)-1-[(2S)-2-{5-[{2R5/?)-1-{4-[4-{2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-cliftuorofenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[A/-(metoksikarbonil)-0^ pirolidin-2-il]-6-fluoro-1r<y->benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 6 12.37 - 12.08 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.3, 1H), 7.34 (dd, J = 10.4, 4.7, 1H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 6H), 5.90 (dd, J = 22.3, 9.7, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.5, 8.2, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (d, J = 3.5, 1H), 3.13 (d, J = 1.1, 3H), 3.09 (s, 4H), 3.04 (d, J = 2.6, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.26 - 1.71 (m, 10H), 1.08 - 0.89 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1132.4.
Primer 3.49
metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[/V-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 6 12.33 - 12.04 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.3, 4.7, 1H), 7.36 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 7.28 (d, J = 7.9, 1H), 7.21 (d, J = 8.1, 1H), 7 16 (t, J = 7.8, 1H), 7.10 - 6.96 (m. 4H), 5 92 (q, J = 10.7, 2H), 5.69 - 5.49 (m, 2H), 5 12 (dd, J = 7.6, 4.1, 2H), 4.27 (t, J = 7.6, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (d, J = 3.1, 6H), 3.47 (d, J = 6.3, 2H), 3.24 (d, J = 2.3, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2 96 (s, 4H). 2.46 (s, 2H), 2.28 - 1.71 (m, 10H), 1 09 - 1.00 (m, 6H). MS(ESI; M+H) m/z = 1132.4.
Primer 3.50
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofeni]}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amtno]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}<p>irolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutari-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 12.47 - 11.97 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.19 - 6.96 (m, 5H), 5.93 (q, J = 12.0, 2H), 5.67 - 5.48 (m, 2H), 5.18 - 5.07 (m. 2H), 4.05 (dd, J = 14.8, 8.3, 2H), 3.87 - 3 71 (m, 4H), 3.53 (d, J = 3.1, 6H), 3 09 (s, 4H), 2.96 (s, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.25 - 1.70 (m, 12H), 0.89-0.76 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1100.4.
Primer 3.51
dimetil ([(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}pirolidin-2,5-diil]bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirolidin-2,1-diil[(1S)-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2,1-diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 12.37 - 12.08 (m, 2H), 7 44 - 7.30 (m, 4H), 7.12 - 6.95 (m, 5H), 5.90 (q, J = 11.6, 2H), 5.66 - 5.47 (m, 2H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 7H), 3.52 (d, J = 3.1, 6H), 3.23 - 2.80 (m, 13H), 2.26 - 1-67 (m, 12H), 1.55 - 1.05 (m, 10H). MS (ESI; M+H) m/z = 1184.4
Primer 3.52 metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-1-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[A/-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat 'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 12.36 - 12.06 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.3, 1H), 7.34 (dd, J = 10.4, 4.8, 1H), 7.30 - 7 20 (m, 3H), 7.17 - 6.98 (m, 5H), 5.98 - 5.82 (m, 2H), 5.65 - 5.47 (m, 2H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.6, 8 1, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.53 (d, J = 1.3, 6H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.31 (d, 1H), 3.25 (d, J = 3.7, 1 H), 3.13 (d. J = 1.3, 3H), 3.03 (d, J = 2.3, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, J = 2.5, 2H), 2.26 - 1.55 (m, 14H), 1.28 - 1.13 (m, 1H), 1.10-0.88 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1113.4. Primer 3.53 dimetil ([(2R,5R)-1-{3,5-dif[uoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirolidin-2.1-diil[(1S)-2-okso-1-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2,1-diil]})biskarbamat<1>H NMR (400 MHz, DMSO) & 12.36 - 12.07 (m, 2H), 7.44 - 7.22 (m, 6H), 7 12 - 6 99 (m, 4H), 5.88 (dd, J = 23.6, 11.2, 2H), 5.64 - 5.47 (m, 2H), 5.15 - 5 06 (m, 2H), 4.17-4.06 <m, 2H), 3.89 - 3 61 (m, 7H), 3.52 (d, J = 3.3, 6H), 3.25 - 2.82 (m, 9H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.57 (m, 9H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.38- 1.02 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1165.5. Sledeća jedinjenja Primera 4.1-4 62 mogu biti izrađena iz pogodnog navedenog intermedijera sledeći postupke iz Opštih procedura 12/12B.
Intermedijerni amini:(S)-6,6'-((2r?,5R)-1-(4-(ciklopentiloksi)-3-fluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R5R)-1-(3-metil-4-(piperidin-^^ benzofcfjimidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1«-izoinđol^ piroiidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1/-/-benzo[đ]imidazol);
(S}-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-dihloro-4-{piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolid 1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6l6,-({2R,5R>-1-{2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis<2-<(S)-pirolidi 1 H- benzo[ d] im idazol),
<S)-6,64(2R5R)-1-(4-(2R,6S)-2.6-dimetM^^
({S)-pirolidin-2-il)-1f/-benzo[d]imidazol);
{S)-6l6,-{(2Rl5R)-1-(2,3,5-trifluoro-4-(pipertdin-1-il)fenN)pirolidin-2,5-diH)bis(2-(<S)-piroiidin-2-^ 1 H-benzo[đ]imidazol);
{S)-6,6-<<2Rl5R)-1-{4-cikloheksil-3-fluorofenif)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S}-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
{S)-6,6'-{{2Rl5R)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-((S}-pirolidin-2Hl)-1H-benzo[d] imidazoi);
{S)-6,6'-{(2Rl5R)-1-{4-etoksifenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-{(S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[o^
(S)-6,6'-{(2R,5R)-1-{4-(2,2-difluoroetoksi)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-ben [đ]im idazol);
(S)-6,6'-{(2Rl5R)-1-{4-(3l5-dimetilpiperidin-1-iI)-3f5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-{(S)-pirolidin-2-il)-1R-benzo[d]imidazol);
6,6'-{(2R,5R)-1-[4-(pentafluoro-?.6-s^ benzimidazol} (ACD naziv v12);
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-{4-ciklopropilfenH)pirolidin-2,5-diil)bis(2-<(S)-pirolidin-2-tl)-1H-benzo[d] imidazoi);
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciklopropil-3,5-difluorofenii)pirolidin-2,5-dijl)bis(2-((S)-ptrolidin-2-ii)-1H-benzo[đ]imidazol);
(S)-6l6'-((2R,5R)-1-(4-'erc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[cf] imidazoi);
HH4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirolidin-2^ difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanon;
(S,S,S)-6,6M(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S,S,S)-6,6'-({2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-i])pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-azabiciklo[2 2 2]oktan;
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-izopropilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
{SJ-e^'-itSRSR^I^-C^^dimetilpiperidin-l -il)-3,5-difluorofenil)piroliclin-2,5-ditl)bis(2-<(S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazoi);
(S)-6I6'-((2R,5R)-1-(4-(3,3-dimetNazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[đ]imidazol);
(S)-6,6'-((2Rl5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-ii)-1/-/- benzo[d]imidazol);
(S)-6l6'-((2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidiri"1-il)fenil)pirolidin-2l5-dii])bis(5-fl(joro-2-((S)-piroljdin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6l6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-{naftalen-2Hl)piperidin-1-il)fenil)pir^^ fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S}-6r6'-C(2R,5R)-1-(4-(2,3-dihidrospiro[inden-!4'-piperidin]-1'-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6H(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{3-fenilpiperidin-lHl)fenil)pirolidin-2,5-ditl)b 2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6.6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirolidin-1-i[)fenil)pirolidin-2,5-diil)b^ i!)-1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6X(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-m^
((S)-pirolidin-Z-il}-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-it)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-«S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]im idazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-lHl)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R15R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-{{2R!5R)-1-(3!5-difluoro-4-(4-feni]piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diif)bis(5-f!uoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d3imidazol);
(S)-6,6'-({2R,5R)-1-{4-(benziloksi)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-i!)-1H-benzo[d] imidazoi);
{S)-6,6'-{{2Rl5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-(trtfluorometil)fenil)piperazin-lHl)fenil)pirolidin-2,5-điil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
6-({2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[đ]imidazol-6-il)pirolidin-2-il)-5-fluoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol;
{S)-6,6'-{{2Rl5R)-1-{4-(4-benzilpiperidin-1-i!}-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bi5{5-fluoro-2-{{S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-({2R15R)-1-(4 (4 benzilpiperidin-1-i!)-3,5-dmuorofenil)pirolidin 2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
{S)-6,6'-{{2S,5R)-1-{3,5-difluoro-4-(4-feni!piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol);
4-{4-({2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-piro[idin-2H!)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirolidin-lH0^^ difluorofenil)-2-fenilmorfolin;
(S)-6,6'-C(2Rf5R)-1-<3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenii)pirolidin-2T5-diii)bis(2-((S)-pirotidin-2-i!)-1H-benzo[d]imidazoi);
(2S,6R)-4-{4-{{2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-{(S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolin;
(S)-6,6X(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaspiro[5.5]undekan-3-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R.5R)-1-(4-(4-cikloheksilpfperidin-1-iI)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis{5-fluoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirolidiri-1-il)-2,6-difluorofenjl)-2-fenilmorfolin;
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)feni1)pirolid!n-215-diil)bis{5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)pirolidin-2!5-diil)bis(2-((S)-pirol^ 2-il}-1 H-benzo[d]imidazol);
(S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-ii)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R fluoropirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-{pirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)pirolidin-2I5-diil)bis(5-fluoro-2-{{S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofeni!}pirolidin-2,5-diif)bis{5-fluoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2^ fluoro-2-({S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
(S)-6,6'-((2R15R)-1-(3,5-dif1uoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirolidtn-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-({S)-pirolidin-2-tl)-1 H-benzo[d]imidazol) i
(S)-6,6'-((2R15R}-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)feriil)piro[idin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
Intermedijerne kiseline:
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina;
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)sirćetna kiselina; (2S,3R)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)butariska kiselina;
{S)-2-ciklopropil-2-(metoksikarbontlamino)sirćetna kiselina;
(2S,3R)-3-'ecr-butoksi-2-(metoksikarbonilamino)butanska kiselina;
{S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)sirćetna kiselina; {S)-2-ciklopentil-2-(metoksikarbonilamino)sirćetna kiselina i
(2S,3R)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilannino)butanska kiselina.
Primer 4.1
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-t(2R,5R)-1-[4-(ciklopentiloksi)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbontl)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0.74 - 0.89 (m, 12 H). 1.37 - 1.77 (m, 12 H), I. 81 - 2.06 (m, 6 H), 2.11 - 2.29 (m, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.72 - 3.92 (m, 4 H), 3.95 - 4.16 (m, 2 H), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 5.07 - 5.23 (m, 2 H), 5.26 - 5.44 (m, 2 H), 5.96 - 6.17 (m, 2 H), 6.63 - 6.98 (m, 2 H), 7.00 - 7.16 (m, 2 H), 7.16 - 7 35 (m, 4 H), 7.35 - 7.54 (m, 7=31.23 Hz, 2 H), II. 93 - 12.32 (m, 2 H); MS (ESI)m/ z= 934.5 (M+H)<*>.
Primer 4.2
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}-1-[3-^ benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutart-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.74 - 0.89 (m, 12 H) 1.35 - 1.41 (m, 2 H) 1.44
- 1.52 (m, 4 H) 1.62 - 1.67 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 5 H) 1.94 - 2.03 (m, 4 H) 2.15 - 2.24 (m, 4 H) 2.48 - 2.54 (m, 6 H) 3,52 (s, 6 H) 3.74 - 3.84 (m, 4 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 6.07 - 6.12 (m, 1 H) 6.17 - 6.21 (m, 1 H) 6.56 - 6.62 (m, 1 H) 6.99 - 7.30 (m, 6 H) 7.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8 24 Hz, 1 H) 11.94 - 12.04 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z929.5 (M+H)<*>.
Primer 4.3
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3t5-difluoro-4-[(3aR,7aS)-oktahidro-2H-izoindol-2-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-berizimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.71 - 0.94 (m, 12 H) 1.22 - 1.31 (m, 2 H) 1.35
- 1.53 (m, 6 H) 1.66- 1.74 (m, 2 H) 1.86 - 2.24 (m, 12 H) 2.90-2.97 (m, 2 H) 3.05 - 3.15 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8,29 Hz. 2 H) 5.09 - 5.20 (m, 2 H) 5.29 - 5.40 (m, 2 H) 5.89 (d, J=12.25 Hz, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.18 - 7.33 (m, 4 H) 7 40 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 11.95 - 12.25 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z991 5
(M+H)<+.>
Primer 4.4
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-dihloro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazol-2-tl}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.68 - 0.94 (m, 12 H) 1.36 - 2.28 (m, 20 H) 2.84 (s, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.04 - 4.09 (m, 2 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 5.33 - 5.50 (m, 2 H) 6.30 (t, J=2.49 Hz, 2 H) 6.99 - 7.57 (m, 8 H) 12.04 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H); MS (ESI+)m/ z983 (M+H)<*>.
Primer 4.5
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbLitanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.80 (s, 12 H) 1.08 - 2.71 (m, 24 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 3.97-4.11 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 6.34 - 6.70 (m, 2 H) 7.00 -7.60 (m, 8 H) 11.87 - 12.30 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z952 (M+H)<+>.
Primer 4.6
metil {(2S)-1-K2S)-2-{5-[(2R,5R)-]-{4-[(2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-2-il}piro!idin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) S ppm 0.58 (s, 6 H) 0.73 - 0.92 (m. 12 H) 1.08 - 2.37 (m, 20 H) 3 53 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.06 (q, J=7.92 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 5.39 (s, 2 H) 5.88 (d. J=13.01 Hz, 2 H) 7.02 - 7.58 (m, 10 H) 12.01 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H); MS (ESH)mlz979
(M+H)<+>.
Primer 4.7
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil}amino]-3-metilbutanotl} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[2l3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il}pirolidtn-1-il]-3-metii-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.72 - 0.93 (m, 12 H) 1.34 - 2 38 (m, 20 H) 2.77 (s, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.00 - 4.13 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 6.27 - 6.47 (m, 1 H) 6.97 - 7.49 (m, 8 H) 12.01 (s, 1 H) 12.08 (d, J=1.84Hz, 1 H); MS (ESI+)m/z970
(M+H)<+>.
Primer 4.8
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-cikloheksil-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-i]]-1/-/- benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10.48 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 7.70 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.34 (d,J =8.1 Hz, 1 H), 7.13 (d,J =5.5 Hz, 3 H), 6.72 (s, 1 H), 6.03 (m, 2 H), 5.40 (m, 5 H), 5.26 (d,J= 1.7 Hz, 3 H), 4.34 (dd,J= 8.7, 7.0 Hz, 2 H), 3.84 (d,J= 7.6 Hz,
2 H), 3.70 (s, 6 H), 3.62 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 2.57 (m, 4 H), 2.33 (m, 2 H), 2.17 (m, 5 H), 1.97 (m, 3 H), 1.73 (m, 8 H), 1.17 (m, 8 H), 0.89 (t. J = 6.4. 12 H); MS (ESI+)m/ z(rel višak) 933 (100, M+H), 934 (53).
Primer 4.9
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R5R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il} pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 10.49 (d,J =9.0 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 7.70 (d,J =8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.35 (d,J =8.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd,J= 10.9, 6 3 Hz, 3 H), 6.69 (dd,J=9.4, 5.7 Hz, 1 H), 6.13 (d,J=7.2 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.41 (m, 4 H), 5.27 (m, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 4.06 (d,J =6 6 Hz, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.73 (s, 6 H), 3.64 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.19 (m, 4 H), 1.96 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.64 (m, 4 H), 0.92 (m, 12 H); MS (ESI+)m/z(rel višak) 868 (100, M+H), 869 (43).
Primer 4.10
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-etoksifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.92 - 0.75 (m, 12H), 1.21 - 1.10 (m, 3H), 1.33
- 1.21 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 7H), 2.28-2.08 (m, 4H), 3 54 (s. 6H), 3.73 (q, J = 7.0, 2H), 3.81 (s, 4H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 5.18 - 5 06 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.24 (d, J = 8.9, 2H), 6.51 (dt, J = 4.9, 9.4, 2H), 7.04 (t, J = 7.7, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.2, 1H), 7.44 (d, J = 8.2, 1H), 12.02 (s, 2H); MS (ESI)m/z876 (M+Hf, 874 (M-H)V
Primer 4.11
metil {{2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(2,2-difluoroetoksi)fenil]-5-{2-[{2S)-1-{{2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-i[]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-tl}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, metanol-đ4) 5 ppm 0.85 (dd, J = 6.7, 20.0, 12H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 4.13 - 3.76 (m, 6H), 4.22 (dd, J = 5.4, 10.3, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 2H), 5.37 (t, J = 6.4, 2H), 5.96 (tt, J = 3.9, 55.2, 1H), 6.31 (t, J = 9.7, 2H), 6.60 - 6.51 (m, 2H), 6.98 (d, J - 8.4, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 2H), 7.35 (d, J = 17.8, 2H), 7.50 (d, J = 8.3, 2H); MS (ESI)m/ z912 (M+H)+, 910 (M-H)".
Primer 4.12
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1/-,-benzimidazo!-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.50 (q, J = 11.9, 1H), 0.97 - 0.64 (m, 18H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.81 - 1.46 (m, 5H), 2.09 - 1.80 (m, 6H), 2 32 - 2.13 (m, 5H), 2.75 (dd, J = 10.0, 40.2, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.82 (s, 4H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 5.14 (s, 2H),
5.36 (d, J = 7.2, 2H), 5.88 (d, J = 12.8, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.49 (d, J = 8 2, 1H), 12.37 - 11.98 (m, 2H); MS (ESI)m/ z979
(M+H)<+>.
Primer 4.13
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazo!-6-il}-1-[4-(pentafluoro-lambda-6-sulfanil)fenil]piroIidin-2-il}-1H-benzimidazo[-2-il)pirolidin-1-i[]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.92 - 0.69 (m, 12H), 2.08 - 1.61 (m, 8H), 2.20 (s, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.82 (s, 4H), 4.05 (t, J = 8.0, 2H), 5.13 (dt, J = 4.9, 9 8, 2H), 5.49 (dd, J = 10.8, 15.8, 2H), 6.37 (d, J = 8.6, 2H), 7.13 - 6.81 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.8, 1H), 7.28 (dd, J = 4.6, 9.9, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.2, 1H), 12.16 (dd, J = 22.6, 68.2, 2H); MS (ESI)m/ z958 <M+H)<+>, 956 (M-H)".
Primer 4.14
metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-cikiopropilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[A/-(metoksikarbonil)-0-metii-L-treonil]pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.37 (m, 2 H) 0.68, (s, 2 H) 1.08 (d, 6 H) 1.54 - 1.64 (m, 2 H) 1.69 (s, 2 H) 1.99 (s, 4 H) 2.17 (s, 7 H) 3.18 (s, 6 H) 3.42 - 3.53 (m, 2 H) 3.54 (s.
J=1.41 Hz, 6 H) 3.84 (s, 3 H) 4.28 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 6.22 (s, 2 H) 6.61 (s, 2 H) 7.05 (s, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 7.36 (s, 2 H) 11.97 (s, 1 H),12.08 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 904.5 (M+H)*, (ESI-)m/z902.3 (M-H);
Primer 4.15
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-ciklopropil-3l5-difluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobLitan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10.47 (br s, 1H) 10.30-10.41 (br s, 1H) 7.69 (br s, 1H) 7.49 (s, 1H) 7.30-7.43 (br s, 1H) 7.04-7.20 (m, 3H) 5.75-5.89 (m, 2H) 5.37 (m, 4H) 5.23 (s, 2H) 4.34 (t, 2H) 3.83 (m, 2H) 3.71 (s, 6H) 3 56-3.67 (m, 2H) 3.11 (m, 2H) 2.58 (br s, 2H) 2.33 (m, 2H) 2.08-2.27 (m, 4H) 2.01 (m, 2H) 1.78 (br s, 2H) 0.82-0.96 (m, 12H) 0.71 (m, 4H).
Primer 4.16
dimetil ([(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil((1S)-1-ciklopropii-2-oksoe1an-2,1-diil]})biskarbamat
'H NMR (500 MHz, DMSO-đ6) S ppm 0.48 - 0.24 (m, 7H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.07 (s, 6H). 1.14 (dd, J = 8.7, 16.6, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 2.05 - 1.78 (m, 4H), 2.24-2.09 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m. 1H), 3 53 (s, 6H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3 76 (s, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 2H), 6.26 (đ, J = 8.8, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.3, 1H), 7.20 (d, J = 4.3, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H). 7.55 - 7.36 (m, 4H), 12.28 - 11.84 (m, 2H); MS (ESI+)m/ z884 {M+H)<*>, (ESI-)m/ z882 (M-H)".
Primer 4.17
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R5R)-1-[4-(4-acetil-4-fenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1- {(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piro!idin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2- il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H) 1.68 (d, J=4.66 Hz, 2 H) 1.83 (s, 3 H) 1.87 - 2.38 (m, 16 H) 2.78 - 2.90 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.06 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.09 - 5.18 (m, 2 H) 5.27 - 5.41 (m, 2 H) 5.88 (d, J=12.90 Hz, 2 H) 7.02 - 7.51 (m, 13 H) 12.07 (d, J=16.91 Hz, 2 H); MS (ESI+)m/ z1070 (M+H)<+>.
Primer 4.18 metil {(2S)-1-[(2Sl3aS,6aS)-2-{54{2Rl5R)-1-[3,5-difluoro-4-{piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)am benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimiđazo metil-1-oksobutan-2-il)karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.64 - 0.96 (m, 13 H) 1 31 - 2.18 (m, 21 H) 3.50 - 3.57 (m, 6 H) 3.93 - 4.07 (m, 2 H) 4.72 - 4.85 (m, 1 H) 5.13 (t, 1 H) 5 37 (s, 2 H) 5.90 (dd, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.36 - 7.56 (m, 7=8.13 Hz, 4 H) 11.96 (s, 1 H) 12.03 - 12.08 (m, 1 H) 12.24 (none, 1 H); MS (ESI+)m/z1031.5 (M+H)<+>, (ESI-)m/z1029.4 (M-HV.
Primer 4.19
metil {(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}oktahidrociklopenta[fo]pirol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1tf-benzimidazol-2-il}heksaM^^ iljkarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.62 - 0.93 (m, 13 H) 1 42 - 2.16 (m, 25 H) 2.78 (s, 1 H) 3.54 (s, 6 H) 4.01 (S, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 5.11 (t,7=8.08Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 6.26 (d, 7=8.67 Hz, 2 H) 6.83 - 6.97 (m, 2 H) 7.05 (s, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.27 - 7 32 (m, 1 H) 7.34 - 7.55 (m, 4 H) 11.92 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z968.5 (M+H)<+>, (ESI-)m/z966.4 (M-H)~, 1011.7 (M+COOH-H)-.
Primer 4.20
metil [(2S)-1-(2-{5-[(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il)-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
Naslovljeno jedinjenje može biti izrađeno reakcijom amina sa jednim ekvivalentom kiseline umesto dva ekvivalenta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.67 - 0.90 (m, 6 H) 0.97 - 1.17 (m, 9 H) 1.53 - 2.46 (m, 13 H) 3.26 - 3.42 (m. 7=11.39 Hz, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 3.85 (d, 7=4.34 Hz, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 1 H) 4.88 - 4.98 (m, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 1 H) 5.45 (d. 7=7.16 Hz, 1 H) 5.50 (d,7=6.94Hz, 1 H) 6.26 (d, 7=8.78 Hz, 2 H) 6.92 (d, 7=8 78 Hz, 2 H) 7.19
- 7.77 (m, 7 H) 9,15 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z731 (M+H)'.
Primer 4.21
metil {(2S}-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il]}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.74 - 1.02 (m, 12 H), 1.41 - 2.27 (m, 26 H), 2.65 (s, 1 H), 3.05 - 3.26 (m, 3 H), 3.54 (s, 6 H), 4.06 (t, 7=8.35 Hz, 2 H), 5.07 - 5.20 (m, 2 H), 5.26 - 5.45 (m, 2 H), 5.89 (d, 7=12.36 Hz, 2 H), 7.00 - 7.14 (m, 2 H), 7.16 - 7.33 (m, 4 H), 7.44
(dd, J=32.42, 8.24 Hz, 2 H), 12.06 (dva s, 2 H); MS (ESI+)m/z977 (M+H)<+>, (ESI-)m/z975 (M-H)".
Primer 4.22
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(propan-2-il)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1- {(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidtn-2-il]-1 tf-benzimidazol-5-il}pirolidin-2- i!]-1 H-benzimidazot-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.74 - 0.91 (m, 18 H), 0.91 - 1.05 (m, 1 H), 1.07-1.21 (m,3H), 1.31 -1.43 (m, 1 H), 1.51 (d, 7=11.17 Hz, 2 H), 1.63- 1.77 (m,2H), 1.84-2.26 (m, 11 H), 2.72 - 2.88 (m, 4 H), 3.54 (s, 6 H) 3.82 (br s, 4 H), 4.06 (t. 7=8.35 Hz, 2 H), 5.07
- 5.23 (m, 2 H), 5.29 - 5.45 (m, 2 H), 5.88 (d, 7=12.79 Hz, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 2 H), 7.16 - 7.32 (m, 4 H), 7.41 (d, 7=8.13 Hz, 1 H), 7.49 (d, 7=8.13 Hz, 1 H), 12.07 (dva s, 2 H); MS (ESI+)m/ z994 (M+H)\
Primer 4.23 dimetil ({(2R,5R)-1-[4-(4,4-dimetilpiperidin-1-i^ benzimidazol-5,2-diil{2S)pi^ biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-t/„) S ppm 0,87 (s, 6 H), 1.18 - 1.34 (m, 9 H), 1.34 - 1 59 (m, 4 H), 1.61 - 1.93 (m,5 H), 1.93 - 2.06 (m, 4 H), 2.09 - 2.27 (m, 4 H), 2.77 (s, 4 H), 2.90 - 3.27 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.62 {d: 7=11.71 Hz, 1 H), 3.67 - 3 89 {m, 7 H), 4.14 (q, 7=8.10 Hz, 2 H), 5.08 - 5.20 (m, 2 H), 5.30 - 5.43 (m, 2 H) 5.81 - 5.94 (m, 2 H), 7.03 - 7.52 (m, 8 H), 12.10 (dva s, 2 H); MS (ES1+)m/z1063 (M+H)<+>, (ESI-)m/z1061 (M-H)".
Primer 4.24
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2if,5R)-1-[4-(3.3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.76-0.94 (m, 12 H), 1.13 (s, 6 H), 1.61-1.74 (m, 2 H), 1.81-2.28 (m, 9 H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 3.49 (s, 4 H), 3 54 (s, 6 H), 3.82 (br s, 4 H), 4.07 (t, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.14 (t, 7=7.54 Hz, 2 H), 5.25-5.40 (m, 2 H), 5.79-5.94 (m, 2 H), 7.01-7.07 (m, 2 H), 7.08-7.34 (m, 4 H), 7.39 (d, 7=8.13 Hz, 1 H), 7.47 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 12.05 (dva s, 2 H); MS (ESI+)m/z951 (M+H)<+>.
Primer 4.25
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-tl]-1 *-/-benzimidazol-5-il}-1-[4-(4-fenilpiperidin-1 -ii)fenil]pirolidin-2-il}-1 H-benzirnidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-it}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.74 - 0.93 (m, 12 H), 1.61 - 1.79 (m, 6 H), 1 84 - 2.09 (m, 6 H), 2.11 - 2 27 (m, 4 H), 2.40 - 2.60 <m, 4 H), 3.35 (s, 3 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, 7=8.29 Hz, 2 H), 5.08 - 5.19 (m. 2 H), 5.28 - 5,46 (m, 2 H). 6.26 (d, 7=8.67 Hz,
2 H), 6.55 - 6.67 (m, 2 H), 7.06 (t, 7=7.32 Hz, 2 H), 7.13 - 7.32 (m, 9 H), 7.37 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 7.45 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 12.02 (s, 2 H); MS (ESI+)m/ z991 (M+H)<+>, (ESI-)mlz989 (M-H)".
Primer 4.26
metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.68 - 0.84 (m, 12 H), 0.98 - 1.30 (m, 8 H), 1.47 - 1.60 (m, 5 H), 1.63 - 2.07 (m, 9 H), 2.09 - 2.24 (m, 3 H), 2.78 (s, 4 H), 3.51 (s, 6 H), 3.71
- 3.87 (m, 4 H), 3.97 - 4.12 (m, 2 H), 5.03 - 5.17 (m, 2 H), 5.43 - 5.63 (m, 2 H), 5.78 - 5.96 (m, 2 H), 7.02 (dd, 7=6.78. 2.33 Hz, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 4 H), 7.19 - 7.35 (m, 5 H), 7.39 (dd, 7=11.28, 6.29 Hz, 1H), 11.50 - 12.73 (m, 2 H); MS (ESI+)mlz1105 (M+H)<+>; MS (ESI-}mlz1103 (M-H)".
Primer 4.27
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazoI-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 0.69 - 0.76 (m, 4 H), 0.76 - 0.91 (m, 17 H), 1.13 - 1.27 (m, 3 H), 1.55 (d, 7=11.39 Hz, 2 H), 1.67 -2.09 (m, 9 H), 2.11 - 2 26 (m, 4 H), 2.72 - 2.94 (m, 4 H), 3.50 - 3.57 (m, 6 H), 3.62 - 3.86 (m, 5 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 5.03 - 5.17 (m, 2 H), 5.46 - 5.63 (m, 2 H), 5.87 (dd, 7=12.52, 7.21 Hz, 2 H), 7.03 (d, 7=6.40 Hz, 1 H), 7.13 (d, 7=6.94 Hz, 1 H), 7 25 - 7.37 (m, 3 H), 7.40 (dd, 7=11.17, 6.29 Hz, 1H), 11.67 - 12.63 (m, 2 H); MS (ESI+)mlz1043 (M+H)<+>;MS (ESI-)m/ z1041 (M-H),
Primer 4.28
dimetil {{(2R,5R)-1-[4-{4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-diflijorofenil]pirolidiri-2,5-diil}bis{{6-fluoro-1H-benzimtdazol-5r2-diil){2S)pirol!din-2,1-diil[(1S)-1-ciklopentil-2-oksoetan-2,1-diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80 (s, 9 H), 1.08 - 1.63 (m, 24 H), 1.65 - 1.87 (m, 3 H), 1 92 - 2 25 (m, 10 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2 73 - 2.93 (m, 4 H), 3.60 - 3.91 <m, 4 H), 4.13 (t, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.11 (đ, 7=6.83 Hz. 2 H), 5.45 - 5.53 (rn, 2 H), 5.80 - 5 97 (m, 2 H), 6.95 - 7.08 (m, 1 H), 7.13 (d. 7=6.61 Hz, 1 H). 7.34 (dd, 7=10.25, 3.74 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 11.73- 12.50 (m, 2 H);MS (ESI+) m/z1095(M+H)+; MS (ESI-) m/z1093 (M-H)".
Primer 4.29
metil {(2S,3R)-3-ferc-butoksi-1 -[<2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-(24(2S)-1 -{(2S.3R)-3-ferc-butoksi-2-[(metoksikarbonil)amino]butanoil}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]pirolidin-2Hl}-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.82 (d, 7=14.64 Hz, 13 H), 0.88 - 0 96 (m, 4 H), 1.02 (s, 7 H), 1.12 (d, 7=33.83 Hz, 11 H), 1.49 - 2.31 (m, 9 H), 2.69 - 2.93 (m, 4 H), 3.27 (s, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 6 H), 3.64 - 3.94 (m, 9 H), 4.03 - 4.31 (m, 3 H), 5.06 - 5.23 (m, 1 H), 5.38 - 5.69 (m, 2 H), 5.78 - 5.95 (m, 2 H), 6.46 - 6.63 (m, 1 H), 6.70 - 6.87 (m, 1 H), 6.92 - 7.04 (m, 1 H), 7.08 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 (dd, J=10.63, 1.84 Hz, 1 H), 7.38 - 7.55 (m, 1 H), 11.40 - 12.88 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z1159 (M+H)<+>.
Primer 4.30
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-^
[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazo!-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.73 (d, J=6.51 Hz, 4 H), 0.76 - 0.85 (m, 8 H), 1.19 - 1.32 (m, 2 H), 1.69 - 2.08 (m, 12 H), 2.11 - 2.25 (m, 3 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.92 - 3.18 (m, 5 H), 3.52 (d, 7=1.19 Hz, 6 H), 3.72 - 3.87 (m, 4 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 5.06 - 5.19 (m, 2 H), 5.49 - 5.67 (m, 2 H), 5.83 - 6.00 (m, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 7.16 (d, 7=7.05 Hz, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 3 H), 7.38 - 7.53 (m, 4 H), 7.68 - 7.93 (m, 4 H), 11.88 - 12.65 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z1113 (M+H)<*>;MS (ESI-)m/ z1111 (M-H).
Primer 4.31 metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -[4-(2,3-dihidro-1 ' H-spiro[inden-1,4'-piperfdin]-1 '-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 /-/-benzimiđazol-5-il}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1 H-benzimiđazol-2-il}pirolidirt-1 -il]-3-metil-1 - oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10.53-10.63 (m, 1H) 10.31-10.41 (m, 1H) 7.43-7.52 (m, 1H) 7.30-7.40 (m, 1H) 7.10-7.25 (m, 5H) 6.92-7.00 (m, 1H) 5.86 (d, 2H) 5.23-5.51 (m, 6H) 4.26-4.40 (m, 2H) 3.77-3.91 (m, 2H) 3.68-3.72 (m, 6H) 3.56-3.66 (m, 2H) 2.83-3.26 (m, 8H) 1.81-2.61 (m, 16H) 0.71-1.10 (m, 12H); MS (ESI)m/z1089 (M+H)\
Primer 4.32
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazol-2-il}piro)idin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) S ppm 12.07 (s, 1 H), 12.01 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.20 (s, 8 H), 7.09 (m, 2 H), 5.90 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 5.36 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.81 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 2.85 (s, 4 H), 2.18 (s, 5 H), 1.94 (m, 7 H), 1.61 (m, 5 H), 0.77 (m, 12 H); MS (ESI+)m/z(rel višak) 1027 (100, M+H)<4>.
Primer 4.33
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5r?)-1-[3,5-difluoro-4-(3-feni[pirolidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.09 (d, J = 14.8 Hz, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.24 (m, 8 H), 7.08 (s, 2 H), 5.93 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H). 5.15 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.82 (s, 4 H), 3.53 (s. 6 H), 3.13 (m, 4 H), 2.19 (s, 4 H), 1.90 (m, 6 H), 1.70 (s, 2 H), 0.80 (m, 12 H); MS (ESI+)mlz(rel višak) 1013 (100, M+H)<*>, 1014 (58).
Primer 4.34
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(6-[(2R5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazoI-6-il} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.97-0.69 (m, 12H), 1.24 (s, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 6H), 2.10 - 1.85 (m, 7H), 2.19 (s, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 4.17 - 3.93 (m, 2H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 5.45 - 5.29 (m, 2H), 5.91 (d, J = 12.8, 2H), 6.81 (d, J = 8.7, 2H>, 7.17 - 7.02 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (d, J = 8.2, 1H), 12.17 (dd, J = 19.9, 74.7, 2H); MS (ESI)mlz1057 (M+H}<+>, 1055 (M-H)*
Primer 4.35
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1- {{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1ry-benzimidazol-6-il}pirolidin-2- ii]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.91 - 0.75 (m, 12H), 2.11 - 1.60 (m, 12H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 2.55 (đ, J = 5.5, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.83 (s, 4H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 5.45 - 5.30 (m, 2H), 5.94 (d, J = 12.8, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.45 - 7 18 (m, 10H), 7.50 (d, J = 8.3, 1H), 12.11 (d, J = 15.2, 2H); MS (ESI)mlz1045 (M+H)<*>, 1043 (M-H)<*>.
Primer 4.36
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R5R)-1-[4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.92 - 0.74 (m, 12H), 1.23 (d, J = 3.9, 1H), 1.69 (d, J = 3.6, 2H), 2.09 - 1.80 (m, 9H), 2.26 - 2.09 (m, 5H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 4.05 (t, J = 8.4, 2H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 5.34 (d, J = 4.5, 2H), 6.27 (d, J = 8.7, 2H), 6.65 (đt, J = 4.2, 8.6, 2H), 7.06 (t, J = 7.8, 2 ), 7.21 (s, 1H), 7.43
- 7.26 (m, 9H), 7.45 (d, J = 8.2, 1H), 12.04 (s, 2H); MS (ESI)m/z1009 (M+H)<+>, 1007 (M-H)<+.>
Primer 4.37
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[fluoro(difenil)metil]piperidin-1-il}fenil)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino3-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-ii]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 0.99 - 0.69 (m, 12H), 1.42 - 1.26 (m, 3H), 1.55 (dd, J = 12.0, 24.4, 2H), 2.42 - 1.85 (m, 12H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 3.01 - 2.74 (m, 4H), 3.63 (s, 6H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.4, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 2H), 5.52 (t, J = 5.8, 2H), 5.92 - 5.72 (m, 2H), 7 07 (s, 1H), 7 18 (t, J = 7.3, 2H), 7.29 (t, J = 7.5, 6H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 4H); MS (ESI)mlz1171 (M+H)<*>.
Primer 4.38
metil {(2S,3fi)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-[3,5-difluoro {(2S)-1-[W-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treo fluoro-1R-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5PP™ 0.92 (d, J = 5.5, 2H), 1.04 (dd, J = 5.8, 12.0, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.80 (s, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 3.01 - 2.82 (m, 3H), 3.03 (s, 4H), 3.13 (s, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.44 (dd, J = 6.5, 12.8, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 5 17 - 5.02 (m, 2H), 5.66 - 5.41 (m, 2H), 5.97 - 5.80 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 9.8, 26.3, 2H), 12.39 - 12.01 (m, 2H); MS (ESI)mlz1095 (M+H)<*>, 1093 (M-H)<*.>
Primer 4 39 dimetil ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fen^ benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirolidin-2J biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.37 - 1.07 (tu, 6H), 1.56 - 1.36 (m, 4H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.78 (s, 4H), 2.06 - 1 93 (m, 4H), 2 26 - 2 06 (m, 4H), 3.26 - 2.81 (m, 8H), 3.52 (s, 6H), 3.91 - 3.60 (m, 8H), 4.12 (dd, J = 6.9, 15.8, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.54 (d. J = 10.0, 2H), 5.99 - 5.81 (m, 2H), 7.05 (dd. J = 6.3, 23.5, 2H), 7.16 (t, J = 6.9, 1H). 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 12.23 (d, J = 83.3, 2H); MS (ESI)m/z147 (M+H)<*>.
Primer 4.40 dimetil ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1 H-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirolidin-2,1 -diil[(1 S)-1 -cikbpentil-2-oksoetan-2,1 -diil]}) biskarbamat<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 1.61 - 1.10 (m, 18H), 1.67 (s, 4H), 1.90 -1.72 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 6H), 2.18 (s, 4H), 3,08 - 2.86 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.1, 1H), 3.52 (s, 6H), 3.89 - 3.70 (m, 4H), 4.20 - 4.01 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.56 (d, J = 21.5, 2H), 5.96 - 5.83 (m, 2H), 7.04 (d, J = 6 7, 1H), 7.16 (t, J = 7.0, 2H), 7.31 - 7.20 <m, 4H), 7.39 (dt, J = 8.1, 25.5, 4H), 12.16 (d, J = 61.1, 2H);MS (ESI) m/z 1115 (M+H)+,1113 (M-H)*.
Primer 4.41
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(benziloksi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarboniI) amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il} pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 6 ppm 12.02 (s, 2H), 7.28 (m, 13H). 6.60 (m, 2H), 6.23 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.56 (s, 6H), 2.20 (m, 6H), 1.98 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 0.86 (m, 12H); MS (ESI)m/z938 (M+H)<*>.
Primer 4,42
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3l5-difluoro-4-{4-[4-(trif!uorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)-5-{6-f!uoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5Hl}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.8Hz, 2H), 5.99 (m, 2H), 5.63 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.25 (m, 8H), 2.99 (m, 4H), 2.05 (m, 12H), 0.81 (m, 12H); MS
(ESI) m/z 1132 (M+H)*
Primer 4.43
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[{2Rl5R)-143,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.68-0.89 (m, 12 H) 1.34 - 1.50 (m, 6 H) 1.65
- 2.06 (m, 9 H) 2.12 - 2.24 (m, 4 H) 2.70 - 2.82 (m, 4 H) 3.52 (d, J=2.49 Hz, 6 H) 3.73 - 3.86 (m, 4 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 5.06 - 5.19 (m, 2 H) 5.26 - 5.43 (m, 1 H) 5.46 - 5.56 (m, 1 H) 5.86 (d, J=12.04 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=6.51 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 (d, J=6.94 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 12.01 - 12.26 (m, 2 H); MS (ESI+)mlz969 (M+H)<*>.
Primer 4.44 metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-benzilpipe [(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il} pirolidin-2-il]-5-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR {400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0.67 - 0.88 (m, 12 H) 1.22 (s, 12 H) 1.42 - 1.51 fm, 5 H) 1.73 - 2.04 (m, 12 H) 2.12 - 2.21 (m, 4 H) 2.72 - 2.81 <m, 5 H) 3.48 - 3.54 fm, 6 H) 3.72 - 3.83 (m, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 5.05 - 5.13 (m, 2 H) 5,46 - 5 58 (m, 2 H) 5.79 - 5.89 (m, 2 H) 6 99 - 7.04 (m, 1 H) 7.09 - 7.16 fm, 5 H) 7 20 - 7 34 (m, 6 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.51
- 7.64 {m. 3 H) 12.10 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1077 (M+H)<+>.
Primer 4.45
dimetil ([(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-{trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)pirolidin-2,5-diil] bis{{5-fluoro-1H-benzimidazol-6,2-diil)(2S)pirolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciklopentil-2-oksoetan-2,1-diil]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.09 - 1.64 (m, 18 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.92
- 2.23 (m, 10 H) 2.91 - 3.03 (m, 5 H) 3.22 - 3.30 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.71 - 3.87 (m, 4 H) 4.12 (t. J=8.40 Hz, 2 H) 5.05 - 5.16 (m, 2 H) 5.48 - 5.65 (m, 2 H) 5.85 - 5.99 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.89 Hz, 3 H) 7.14 (d, J=6.29 Hz, 1 H) 7.30 - 7.18 fm, 1 H) 7.40 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 12.08 (s, 1 H) 12.20 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z 1184 (M+H)+.
Primer 4.46
dimetil ([(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)feni[]piperazin-1-il}fenil)pirolidin-2,5-diil] bis{(5-fluoro-1H-benzimidazol-6,2-diit)(2S)pirotidin-2,1-diil[(1S)-2-okso-1-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)etan-2,1 -diif]})biskarbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.09 - 1.33 (m, 4 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.70 - 1.88 (m, 4 H) 1.92 - 2.05 (m, 4 H) 2.10 - 2.25 (m, 3 H) 2.95 - 3.03 (m, 4 H) 3.03 - 3.20 (m, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 4 H) 3.51 (s, 6 H) 3.62 - 3.89 (m, 6 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 5 06 - 5.15 (m, 2 H) 5.48 - 5.64 (m, 2 H) 5.83 - 5 98 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.67 Hz, 3 H) 7 07 (d, J=6 29 Hz, 1 H) 7.29
- 7.42 (m, 3 H) 7.46 (d, J=8 78 Hz, 2 H) 12.11 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H); MS (ESI+)m/ z1216
(M+H)<+>.
Primer 4 47 metil {{2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)1l-[4-(4-benzilpiperidin-1-if}-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}piroltdin-2-il]-1/-/- benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) S ppm 12.07 (d, J = 19.1, 2H), 7.48 (d, J = 8.3, 2H), 7.40 (d, J = 8.1, 2H), 7.34-7.10 (m, 8H), 7.07 (s, 2H), 5.87 (d, J = 12.3, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.78 (d, J = 28.9, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.07 - 1.80 (m, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.46 (d, J = 10.4, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 2H), 0,92 - 0.71 (m, 12H); MS (ESI+)m/ z1041.4 (M+H)<+>, (ESI-)m/ z1039.3 (M-H)".
Primer 4.48 metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarboni!)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.76 - 0.94 (m, 12 H), 1.60 - 2.30 (m, 14 H), 2.88 - 3.09 (m, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 4.02 - 4.15 (m, 7=8.1, 8.1 Hz, 2 H), 4 77 - 4.97 (m, 2 H), 5.17 (d, 7=2.9 Hz, 2 H), 5.95 - 6.10 (m, 2 H), 7.08 - 7 70 (m, 13 H), 12.09 - 12.23 (m, 2 H)
Primer 4.49
metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolin-4-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirotidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-'-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.69 - 0.92 (m, 12 H), 1.69 (d, 7=5.1 Hz, 2 H), 1.82 - 2.30 (m, 12 H), 2.70 - 3.16 (m,7=63.6Hz, 6 H), 3.54 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 - 4.12 (m, 2 H), 4.47 (dd, 7=9.1, 3 7 Hz, 1 H), 5.08 - 5.19 (m, 2 H), 5.29 - 5.48 (m, 2 H), 5.92 (d, 7=13 4 Hz, 2 H), 7 07 (t, 7=7.9 Hz, 2 H), 7.16 - 7.35 (m,7=0.8Hz, 10 H), 7 40 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 7 49 (d, 7=8.3 Hz, 1 H), 12.06 (s, 1 H), 12.11 (s, 1 H);MS (APCI+) m/ z1030.1(M+H).
Primer 4.50
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đa) 6 ppm 0.81 - 1.01 (m, 12 H), 1.24 - 2.35 (m, 22 H),
3.60 (s, 6 H) 3.89 (s, 4 H), 3.94 - 4.20 (m, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 5.30 (d, 7=4.3 Hz. 2 H), 5.73 (dd,
7=13.1, 3.6 Hz, 2 H), 6.92 - 7.44 (m, 13 H), 7.48 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 12.08 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H); MS (APCI+)m/ z1028.2 (M+H)<+>.
Primer 4.51
metil [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1-{4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3,5-difluorofenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piro[idin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il)-6-fluoro-1 /-/-benztmidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 - oksobutan-2-tl]karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) S ppm 0.67 - 0.90 (m, 12 H), 0.96 (s, 6 H), 1.01 - 1.31 (m, 2 H), 1.68 - 2.25 (m, 12 H), 3.51 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 4.01 (q,7=7.2Hz, 2 H), 5.10 (d, 7=4.8 Hz, 2 H), 5.43 - 5.65 (m, 2 H), 5.79 - 5.97 (m, 2 H), 7.02 (d,7=5.3Hz, 1 H), 7.11 (d, 7=6.8Hz, 1 H), 7.21 - 7.46 (m, 4 H), 12 11 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H); MS (ES!)m/ z1017.4
{M+H}<*>.
Primer 4.52
metil {(2S)-14(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{{2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}p[rolidjn-1-tl]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.72 - 0.94 (m, 7=10.5, 10.5 Hz, 12 H), 1.36 - 1.58 (m, 6 H), 1.77 - 2.28 (m, 14 H), 2.83 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 4.92 - 5.07 (m, 2 H), 5.09 - 5.20 (m, 2 H), 5.83 - 6.02 (m, 2 H), 7.21 - 7.79 (m, 6 H), 12.14 - 12.44 (m, 2 H); MS (APCI+)m/z987.8 (M+H)*.
Primer 4.53
metil {(2S)-1-[{2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-azasp[ro[5.5]undec-3-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-l H-benzimidazol-5-it} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1ry-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.64 - 0.94 (m, 12 H), 1.21 - 1.44 (m, 16 H), 1.68 - 2.25 (m, 7=78 0 Hz, 12 H), 2.78 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.80 (s, 4 H), 4.04 (t, 7=7.1 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.55 (dd, 7=19.8, 4.2 Hz, 2 H). 5.79 - 5 99 (m, 2 H), 7.03 (d, 7=5.0 Hz, 1 H). 7.13 (d, 7=6.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.48 (m, 4 H), 12.12 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H); MS (ESI)m/z1055.4 (M+H)*.
Primer 4.54
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-ciklo^
[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-i[]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimida2ol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.65 - 0.97 (m, 12 H), 0.98 - 1.33 (m, 10 H), 1.50 - 2.25 (m, 20 H), 2.72 - 2.91 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.79 (s, 4 H), 4 04 (t 7=8.1 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5 54 (dd, 7=14.7, 6.7 Hz, 2 H), 5.79 - 5.97 (m, 2 H), 7 03 (d, 7=6.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, 7=6.9 Hz, 1 H), 7.24 - 7.46 (m, 4 H). 12.11 (s, 1 H). 12.23 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z1069.5
(M+H)<*>.
Primer 4.55 metil {(2S)-1-[{2S)-2-{5-[(2R5/?)-1-{3,5-difluoro-4^
[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.60 - 0.95 (m, 12 H), 1.64 - 2.08 (m, 10 H), 2 09 - 2.25 (m, 4 H), 2.70 - 3.18 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.64 - 3.86 (m, 4 H), 3.91 (d, 7=11.4 Hz, 1 H), 4.03 (t, 7=8.2 Hz, 2 H), 4.48 (d, 7=7.5 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.43 - 5.69 (m, 2 H), 5.80 - 6.03 (m, 2 H), 7.03 (d, 7=6.8 Hz, 1 H), 7.14 (d,7=6.7Hz, 1 H), 7 20 - 7.45 <m, 10 H), 12.10 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H); MS (ESI+)m/ z1065.4 (M+H)\
Primer 4.56
metil {(2S)-1-[{2S)-2-{5-[(2R,5/?)-1-{4-[4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 /-/-benzimidazol-5-il}ptrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 0.68 - 0.92 (m, 14 H), 1.58 - 2.08 (m, 11 H), 2.09 - 2.27 (m, 4 H), 2.71 - 3.14 (m, 6 H), 3.52 (s, 6 H), 3.68 - 3.89 (m, 4 H), 3.98-4.10 (m, 2 H), 5.05 - 5.17 (m, 2 H), 5.48 - 5.68 (m, 2 H), 5 83 - 5.99 (m, 2 H), 6.95 - 7.08 (m, 2 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 - 7.46 (m, 5 H), 12.06 - 12.39 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z1099.3 (M+H)\
Primer 4.57
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino3-3-meti)butanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzim idazol-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.67 - 0.93 (m, 14 H), 1.53 - 2.09 (m, 11 H), 2 10 - 2 25 (m, 4 H), 2.83 - 3.15 (m, 6 H), 3.53 (s, 6 H), 3 69 - 3 88 (m, 4 H), 3.98-4.10 (m, 2 H), 5.05 - 5.17 (m, 2 H), 5.48 - 5.67 (m, 2 H), 5.83 - 5.99 (m. 2 H), 6.99 - 7.20 (m, 4 H), 7.22 - 7.47 (m, 6 H), 12.02 -12.47 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z1081.4 (M+H)<*>.
Primer 4.58
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5r?)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.72 - 0.95 (m, 12 H) 1.69 (s, 1 H) 1.84 - 2.11 (m, 2 H) 2.20 (s, 4 H) 2.97 (s, 4 H) 3.09 (s, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.03 (q, J=7.05 Hz, 6 H) 5.15 (s, 2 H) 5.39 (s, 2 H) 5.95 (s, 2 H) 6.75 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.08 (t, 2 H) 7.17 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.30 (s, 2 H) 7.48 (s, 2 H) 7.66 (s, 2 H) 7.92 (s, 2 H) 12.09 (s, 2 H); MS (ESI+)mlz1028.4, (ESI-)m/ z1026.4 (M-H)".
Primer 4.59
metil {(2S)-1-[{2S,4/?)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-^ 1- {(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2- il]-1H-benzimidazol-2-il}-4-fluoropirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.76 (m,16 H) 0 89 (m, 3 H) 1.45 fm, 5 H) 1.70 (m, 2 H) 1.85 (m, 1H) 2.76 (d, 2 H) 3 17 (d, J=5 10 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.87 - 4.13 (m, 4 H) 4.31 (m, 1 H) 5.17 (d, 2 H) 5.36 (m, 3 H) 5.57 (s, 1 H) 5.89 (d, 2 H) 7.09 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 (m, 3 H) 7.48 (m, 3 H) 12.22 (s, 2 H); MS (ESI+)m/z987.4, (ESI-)m/z985.2 (M-H)\
Primer 4.60
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-iI]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-mettl-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đa) 6 ppm 0.67 - 0.93 (m, 12 H) 1.99 (m, 16 H) 2.18 (m, 4 H) 2.87 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.56 m, 2H) 3.74 (m, 10 H) 5.11 (m, 2 H) 5.53 (m, 2 H) 5.90 (m,
2 H) 6.60 (t, J=4.72 Hz, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.32 (m, 4 H) 8.33 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 12.14 (s, 1 H) 12.22 (s, 1H); MS (ESI+)m/z1066.4, (ESI-)m/z1064.1 (M-H).
Primer 4.61
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-^ fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-tl}pirolidjn-2-il)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) & ppm 0.71 - 0.98 (m, 12 H), 1.49 - 2.31 (m, 18 H), 2.42 (s, 3 H), 2.87-3.11 (m, 7=14.1 Hz, 5 H), 3.59 (s, 6 H), 3.77-3.94 (m, 7=9.1 Hz, 4 H), 4.05
- 4.17 (m, 2 H), 5.08 - 5.26 (m, 2 H), 5.53 - 5.74 (m, 2 H), 5.89 - 6.05 (m, 2 H), 6.64 (d, 7=2.4Hz, 1 H), 6.68 (d, 7=3.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.31 - 7.53 (m, 4 H), 12.09 -12.23 (m, 1 H), 12.26 -12.41 (m, 1 H); MS (ESI) mlz 1083.3 (M+H).
Primer 4.62
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbontl)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-iI]-1H-benzrmidazol-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 0.84 - 0.69 (m, 12H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 7H), 2.00 (dd,J= 6.8, 14.5, 8H), 2.23 - 2.12 (m, 5H), 3.52 (s, 6H), 3.87 - 3.73 (m, 4H), 4.08
- 3.97 (m, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 5.65 - 5.48 (m, 2H), 5.99 - 5.86 (m, 2H), 7.06 (d,J =6.7, 1H), 7.15 (d, 7 = 6.9, 1H), 7.31(d, J= 7.0,3H), 7.36(d, J=7.7, 2H), 7.41 (t,J= 7.6,4H), 12.19 (d,J= 44.3, 2H). MS (ESI)m/ z1081 (M+H)<+>.
Primer 5.1 metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-i!}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
U 250 mL balon zaobljenog dna, koji je ohlađen u ledenom kupatilu, dodati su (S)-6,64(2R5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpipe^ 1H-benzo[d]imidazol) (2.57 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (0.945 g, 5.40 mmol) i 1H-benzo[cfj[!2,3]triazol-1-ol hidrat (0.984 g, 6.43 mmol) u DMF (25 mL), da bi se dobio narandžasti rastvor. Dodati su 4-metilmorfolin (2.83 mL, 25.7 mmol) i A/<1->
((etilimino)metilen)-A/<3>,/\/<3->dimetilpropan-!3-diamin hidrohlorid (1.232 g, 6.43 mmol), a mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata, nakon čega je razblažena u EtOAc. EtOAc sloj je ispran sa: vodenim zasićenim NaH0O3, H20 i zasićenim NaCI Organski sloj je obrađen sa 3-merkaptopropil silikom tokom 1 sata, osušen je (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan
đo žute pene (2.74 g). Nakon prečišćavanja flash hromatografijom na kertridžu sa 120 g silike, uz eluaciju sa 2-5% metanola u dihlorometanu, dobijeno je 1.7 g (61%) jedinjenja iz naslova u vidu žuutog praška. Naslovljeno jedinjenje može, dodatno, biti prečišćeno rekristalizacijom iz acetonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSOđ6) 5 ppm 0.73-0.91 <m, 12 H) 1.60 - 1.74 (m, 6 H) 1.86
- 2.04 (m, 6 H) 2.17 - 2.30 (m, 4 H) 2.52 - 2.53 (m, 4 H) 2.84 - 3.02 (m, 4 H) 3.52 - 3.56 (m, 6 H) 3.78 - 3.87 (m, 3 H) 4.00 - 4.12 (m, 2 H) 5.10-5.18 (m, 2 H) 5.32 - 5.42 (m, 2 H) 5.88 - 5.95 (m, 2 H) 7.05 - 7.33 (m, 11 H) 7.41 (d, J=8.24Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 11.97 - 12.30 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z1027 (M+H)<+>.
Primer 5.2
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-difenilpiperidin-1-ii)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 rV-benzimidazol-5-il}piroltdin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
U 100 mL balon zaobljenog dna dodati su (S)-6,6-((2R,5R)-1-(4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1r<y->benzo[cfj
imidazoi) (0.385 g, 0.488 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metil]butanska kiselina (0.180 g, 1.025 mmol) i 1r-/-benzo[đ][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (0.187 g. 1.220 mmol) u DMF (25 mL), da bi se dobio narandžasti rastvor. Dodati su 4-metilmorfolin (0.537 mL, 4.88 mmol) i A/<1->
((etilimino)metilen)-A^r^-dimetilpropan-!3-diamin hidrohlorid (0.234 g, 1.220 mmol), a mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata, nakon čega je razblažena sa EtOAc. Organski rastvor je naizmenično ispran sa zasićenim NaH0O3, H20 i zasićenim NaCI. Organski sloj je obrađen sa 3-merkaptopropil silikom tokom 1 sata, osušen je (Na2S04), filtriran i ukoncentrisan, da bi se dobila žuta pena. Nakon prečišćavanja posredstvom flash hromatografije na kertridžu sa 24 g silike, uz eluaciju sa 2-7% metanola u CH2Cl2proizveden je
materijal koji je prema HPLC bio 90%-tne čistoće. Podvrgavanjem odabranih frakcija drugoj hromatografiji na kertridžu sa 12 g silike. uz eluaciju sa 2-5% metanola u CH2CI2dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu čvrste materije krem boje (100 mg, 17%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.76-0.91 (m, 12 H) 1.68 (d, J=4.01 Hz, 2 H) 1.85 - 2.07 (m, 6 H) 2.19 (s, 4 H) 2.38 (s, 4 H) 2.86 (s, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3 82 (s, 4 H) 4.06 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.10 - 5.17 (m, 2 H) 5.34 (d, J=7.16 Hz, 2 H) 5.85 (d, J=12.79 Hz, 2 H) 6.84 - 7.54 (m, 20 H) 12.06 (d, J=18.98 Hz, 2 H); MS (ESI+)mlz1103 (M+H)\
Primer 5.3
metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2r?,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(2-{(2S)-1-[A/-
(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1rf-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-1ry-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-feniipiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1/-/-benzojd] imidazoi) hidrohlorid (0.12 g)je rastvoren u
dimetil sulfoksidu (2 mL) i obrađen je sa diizopropiletilaminom (0.195 mL, 1.12 mmol) na temperaturi sredine, a nakon toga sa (2S,3fi)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino) butanskom kiselinom (0.059 g, 0.307 mmol) i HATU (0.112 g, 0.293 mmol). Nakon 1 sata, rastvor je razblažen sa vodom, ekstrahovan je u dihlorometan, ukoncentrisan je i prečišćen uz pomoć hromatografije, uz eluaciju sa 0-8% metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo 0.071 g žute čvrste materije (48%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs) 6 ppm 1.03 (dd, J=18.22, 6.18 Hz, 6 H) 1.63 - 1.72 (m, 6 H) 1.99 -2.08 (m, 6 H) 2.15 - 2.26 (m, 6 H) 2.87 - 3.00 (m, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3 15 (s, 3 H) 3.17-3.20 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 - 3.89 (m, 4 H) 4.25 - 4.30 (m, 2 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.35 - 5.42 (m, 2 H) 5.87 - 5.95 (m, 2 H) 7.09 (t, J=8.19 Hz, 2
H) 7.12 - 7.32 (m, 9 H) 7.41 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 12.03 (s, 1 H) 12.10 (s, 1 H); MS (ESI+)m/ z1059.4 <M+H)<+>.
Primer 5.4
metil {(2S)-1-[{2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}piroIidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3,3-dimeti!-1-oksobutan-2-il}karbamat (S)-6,6'-({2R5r?)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d] imidazoi) hidrohlorid (0.12 g) je rastvoren u
dimetil sulfoksidu (2 mL) i obrađen je sa diizopropiletilaminom (0.195 mL, 1.12 mmol) na temperatuuri sredine, a zatim sa (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbutanskom kiselinom (0.058 g, 0.307 mmol) i HATU (0.112 g, 0.293 mmol). Nakon 1 sata, rastvor je razblažen sa vodom i ekstrahovan u dihlorometan. Organske faze su ukoncentrisane i prečišćene pomoću hromatografije, uz eluaciju sa 0-6% metanola u dihlorometanuu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.065 g, 44%), kao žuta čvrsta materija. 'H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 6 ppm 0.89 (d, J=13.88 Hz, 18 H) 1.61 - 1.73 (m, 8 H) 1.95 - 2.08 (m, 4 H) 2.15 - 2.24 (m, 6 H) 2.86-3.02 (m. 4 H) 3.55 (s, 6 H) 3.78 - 3.85 (m, 4 H) 4.23 (dd, J=8.89, 4 66 Hz, 2 H) 5.13 - 5.22 (m, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 2 H) 5.92 (dd, J=12.85, 2.98 Hz, 2 H) 7.05 - 7.18 (m, 4 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7.33 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.46Hz, 1 H) 12.05 (d, J=1.63 Hz, 1 H) 12.09 (d, J=1.30 Hz, 1 H); MS(ESI+) mlz1055.4 (M+H).
Primer 5.5
metil {(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[{2S,4R)-4 metoksi-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1rV-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-iI}-4-metoksipirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
(S,R)-6,6'-{{2Rl5R)-1-(3,5-difluoro-4-(pi<p>eridin-1-il)fenil)pirolidin-215-dii()bis{2-((2S,4R)-4-metoksipirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (0.20 g, 0.287 mmol) je rastvoren u dimetil sulfoksidu (3 mL) i obrađen je sa diizopropiletilaminom (0.400 mL, 2.29 mmol), na temperaturi sredine, a zatim sa (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanskom kiselinom (0.111 g, 0.631 mmol) i HATU (0.229 g, 0.603 mmol). Nakon 2 sata, rastvor je razblažen sa vodom i ekstrahovan u dihlorometan. Organski sloj je ukoncentrisan i prečišćen posredstvom hromatografije, uz eluaciju sa 0-6% metanola u dihlorometanu, da bi dobilo jedinjenje iz naslova (0.163 g, 56%), u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.71
- 0.84 (m, 12 H) 1.35 - 1.49 (m, 8 H) 1.69 (d, J=5.42 Hz, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 4 H) 2.76 (s, 4 H) 3.29 (s, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.87 (dd, J=11.11, 3.85 Hz, 2 H) 4.03 (q, J=7.05Hz, 4 H) 4.21 (s, 2 H) 5.02 - 5.15 (m, 2 H) 5 36 (d(J=3.25 Hz, 2 H) 5.84 - 5.94 (m, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.24Hz, 1 H) 12.13 (s, 1 H) 12.19 (s, 1H); MS (ESI+) mlz 1011.6(M+H)<*>.
Primer 5.6 dimetil ({(2R,5R)-1 -[3,5-difluoro-4-(piper[din-1-il)fenil]ptrolidin-2,5-diil}bis{1 H-benzjmidazol-5,2-diil(2S)piroIidin-2.1-diil[(1S)-1-cikloheksil-2-oksoetan-2,1-diil]}}biskarbamat
{S)-6l6'-<(2R,5R)-1-(3l5-difIuoro-4-(piperidin-1-il)feni1>pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 /-/-benzo[d] im idazol) (0.192 g, 0.302 mmol) je rastvoren u dimetil sulfoksidu (4 mL) i obrađen je sa diizopropiletilaminom (0.421 mL, 2.41 mmol) na temperaturi sredine, a zatim sa (S)-2-cikloheksil-2-(metoksikarbonilamino)sirćetnom kiselinom (0.143 g, 0.663 mmol) i HATU (0.241 g, 0.633 mmol). Nakon 1 sata, rastvor je razblažen sa vodom i ekstrahovan u dihlorometan. Organska faza je ukoncentrisana, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije, uz eluaciju sa 0-8% metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.166 g, 53%), u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80 - 1.12 (m, 8 H) 1.36 - 1.70 (m, 24 H) 1.98 (d, J=4.45 Hz, 4 H) 2.15 - 2.25 (m, 4 H) 2.75 (s, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.81 (d, J=2.39 Hz, 4 H) 4.08 (q, J=8 57 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=4.23 Hz, 2 H) 5.36 (d, J=3 58 Hz, 2 H) 5.82 - 5.93 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=13.93, 8.30 Hz, 2 H) 7.15 - 7 28 (m, 4 H) 7.42 (d, J=7.37 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.35, 1.84 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 12.16 (s, 1 H); MS(ESI+) m/ z1031.4 (M+H)<+>.
Primer 5.7
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbiJtanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1ry-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Diizopropiletilamin (3 mL, 17.18 mmol) je dodat u suspenziju (S)-66'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-dimetilp peridin-1 -il)-3,5-difluorofenil)piroiidin-2,5-diil)bis(2-((S)-piroljdin-2-il)-1 H-benzo[d] imidazola) (1.045 g, 1.572 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanske kiseline (0.6852 g, 3.91 mmol) i HATU (1.4995 g, 3.94 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je razblažena sa dihlorometanom, isprana je vodom (2X) i slanim rastvorom (1X) i ukoncentrisana je. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije (2-5% metanol/dihlorometan), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.7107 g, 46%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.50 (q, J = 11.9, 1H), 0.97 - 0.64 (m, 18H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1 81 - 1.46 (m, 5H), 2.09 - 1 80 (m, 6H). 2.32 - 2.13 (m, 5H), 2.75 (dd, J = 10.0, 40.2, 2H), 3 18 - 3.05 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.82 (s, 4H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.36 (d, J = 7.2, 2H), 5.88 (d, J = 12.8, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.49 (d, J = 8.2, 1H), 12.37 - 11.98 (m, 2H); MS (ESI+)mlz979 (M+H)<+>.
Primer 5.8
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R5R)-1-{3,S-difluoro-4-[4-(trifluorometil)piperidtn-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
(S)-6,6'-((2R,5R)-]-(3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil) bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) tetrahidrohlorid (250 mg, 0.294 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (113 mg, 0.647 mmol) su sjedinjeni u anhidrovanom DMF (3 mL) pod azotom. Dodati su HOBT hidrat (113 mg, 0.735 mmol) i EDAC (144 mg, 0.735 mmol). Rastvor boje ćilibara ohlađen je do 0°C. Dodat je 4-metilmorfolin (0.323 mL, 2.94 mmol), kupatilo za hlađenje je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na 20°C. Nakon 2 sata, reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana je vodom (3X25 mL) i slanim rastvorom (25 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstvom rotacionog uparavanja do žutosmeđe čvrste materije (300 mg). Alikvot (50 mg) sirovog materijala je rastvoren u 2 mL acetonitrila i 2 mL 0.1% TFA u H20 i prečišćen je uz pomoć RP-C18 HPLC (Waters Prep LC, 40 mm modul sa Nova-Pak HR
C18 6 um 40X100 mm Prep Pak kertridž), uz eluaciju 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0 1% TFA u HzO/acetonitrii, a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri protoku od 20 mL/minut (frakcije od 10 mL). Čiste frakcije su obrađene sa zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi se u potpunosti neutralisala TFA, a neutralisani rastvori su sjedinjeni u 250-mL balonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen rotacionim uparavanjem, i izvršena je ekstrakcija preostale vodene faze sa EtOAc (2X50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani posredstvom rotacionog uparavanja, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, u vidu bele čvrste mase (18 mg). Prečišćavanje dodatnih 100 mg ponovljeno je kao i prethodno posredstvom prep-HPLC sa dve 50-mg injekcije. Izradom na isti način kao prethodno, dobijeno je dodatno naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste materije (34 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.73 - 0.90 (m, 12 H), 1.23 (s, 1 H), 1.34 - 1.49 (m, 2 H), 1.63- 1.76 (m, 4 H), 1.83 - 2.04 (m, 6 H), 2.11 -2.25 (m, 4 H), 2.84 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.81 (br s, 4 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 5.08 - 5.18 (m, 2 H), 5.28 - 5.42 (m, 2 H), 5.89 (d, 7=12.79 Hz, 2 H), 7.06 (t, 7=7.26 Hz, 2 H), 7.16 - 7.32 (m, 4 H), 7 39 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 7.47 (d, 7=8.13 Hz, 1 H), 12.06 (dva s, 2 H); MS (ESI+)mlz1019 (M+H)<+>
Primer 5.9
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis (2-((S)-piro!idin-2-il)-1rY-benzo[d]imidazol) tetrahidrohlorid (250 mg, 0.298 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (115 mg, 0.656 mmol) sjedinjeni su u anhidrovanom DMF (3 mL) pod azotom. Dodati su HOBT hidrat (114 mg, 0.745 mmol) i EDAC
(146 mg, 0.745 mmol), nakon čega je rastvor boje ćilibara ohlađan do 0°C. Dodat je 4-metilmorfolin (0.328 mL, 2.98 mmol), kupatilo za hlađenje je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na 20°C. Nakon 18 sati, reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana je sa vodom (3X25 mL) i slanim rastvorom (25 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstom rotacionog uparavanja do žute čvrste materije, Prethodnim prečišćavanjem pomoću Si02flash hromatografije (Alltech Extract-Clean™ kolona, podloga od 10 g), uz eluaciju sa 3% CH3OH/CH2CI2dobijena je žuta čvrsta materija (119 mg). Alikvot (50 mg) ostatka je rastvoren u 2 mL acetonitrila i 2 mL 0.1% TFA u H20, i prečišćen je posredstvom RP-C18 HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova-Pak HR C18 6 nm 40X100 mm Prep Pak kertridž), uz eluaciju 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1% TFA u H20/acetonitril, a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri protoku od 20 mL/minut (frakcije od 10 mL). Čiste frakcije su obrađene zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), pri čemu je svaka epruveta promućkana, da bi se u potpunosti neutralisala TFA, a rastvori su sjedinjeni u 250-mL balonu zaobljenog dna. Preostalih 69 mg materijala je prečišćeno posredstvom prep-HPLC, kao što je prethodno opisano. Frakcije koje sadrže čist proizvod obrađene su zasićenim vodenim NaHC03kao prethodno i sjedinjene su u istom 250-L balonu zaobljenog drta. Acetonitril je odstranjen rotacionim uparavanjem, a zaostala vodena faza je ekstrahovana sah EtOAc (2X50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani uz pomoć rotacionog uparavanja, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (56 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.68 - 0.93 (m, 22 H), 1.09 - 1.25 (m, 2 H), 1.53 (d, 7=11.93 Hz, 2 H), 1.63 - 1 75 (m, 2 H), 1.80-2.08 (m, 7 H), 2.12 - 2.27 (m, 4 H), 2.71 - 2.91 (m, 5 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (br s, 4 H), 4.06 (t, 7=8.35 Hz, 2 H), 5.09 - 5.19 (m, 2 H), 5.30 - 5.44 (m, 2 H), 5.89 (d, 7=12.69 Hz, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 7.17 - 7.32 (m, 4 H), 7.40 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 7.49 (d, 7=8.13 Hz, H), 12.07 (dva s, 2 H); MS (ESI+)mlz1007 (M+H)<+>.
Primer 5.10
metil {(2S)-1-[{2S)-2-{5-[(2R5R)-1-[4-^
{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimiđazol-5-il}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
{S)-6,6'-((2R.5R)-1-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-ditluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis (2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[đ]imidazol) pentahidrohlorid (250 mg, 0.295 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (109 mg, 0.620 mmol) sjedinjeni su u anhidrovanom DMF (3 mL) pod azotom. Dodati su HOBT hidrat (104 mg, 0.679 mmol) i EDAC (133 mg, 0.679 mmol), a nakon toga je rastvor boje ćilibara ohlađen do 0°C. Dodat je 4-metilmorfolin (0.325 mL, 2.95 mmol), kupatilo za hlađenje je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na 20°C. Nakon 2 sata, reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana je vodom (3X25 mL) i slanim rastvorom (25 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstvom rotacionog uparavanja do žutosmeđe čvrste materije. Prečišćavanjem pomoću Si02flash hromatografije (3.8 cm X 15 cm), uz eluaciju sa postepenim gradijentom od 3% do 4% CH3OH/CH2CI2dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije (115 mg). Alikvot (50 mg) je rastvoren u 1.5 mL acetonitrila i 1.5 mL 0.1% TFA u H20, i prečišćen je posredstvom RP-C18 HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova-Pak HR C18 6 um 40x100 mm Prep Pak kertridž), uz eluaciju tokom 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1% TFA u H20/acetonitril, a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri protoku od 20 mL/minut (frakcije od 10 mL). Čiste frakcije su obrađene zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi se u potpunosti neutraltsala TFA, a rastvori su sjedinjeni u 250-L batonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen putem koncentrisanja in vacuo. Preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2X50 mL). Sakupljeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani uz pomoć rotacione evaporacije, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (33 mg). Preostalih 65 mg onečišćenog proizvoda (iz kolone sa silika gelom) prečišćeno je posredstvom RP-C18 prep HPLC kao što je prethodno opisano, da bi se dobilo dodatno naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta materija (33 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H), 0.87 (s, 6 H), 1.21 - 1.35 (m, 4 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 1.81 - 2.09 (m, 6 H), 2.11 - 2.29 (m, 4 H), 2.49 - 2.59 (m, 2 H), 2.76 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (br s, 4 H), 4.06 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 5.09 - 5.22 (m, 2 H), 5.30 - 5.44 (m, 2 H), 5.89 (d, J=12 79 Hz, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.17 - 7.32
{m, 4 H), 7.41 (d, J-8.13 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.02Hz. 1 H), 12.07 (dva s, 2 H); (ESI+)mlz979 (M+H)'; MS (ESI-)mlz977 (M-H)'.
Primer 5.11
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-azaspiro[2.5]okt-6-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2,S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-ii]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-diflLioro-4-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)fenil)pirotidin-2,5-diil)bis (2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) tetrahidrohlorid (250 mg, 0,309 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (119 mg, 0.680 mmol) sjedinjeni su u anhidrovanom DMF (3 mL) pod azotom. Dodati su HOBT hidrat (118 mg, 0 773 mmol) i EDAC (151 mg, 0.773 mmol), a nakon toga je rastvor boje ćilibara ohlađen do 0°C. Dodat je 4-metilmorfolin (0.340 mL, 3.09 mmol), kupatilo za hlađenje je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na 20°C. Nakon 16.5 sati, reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa vodom (3X25 mL) i slanim rastvorom (25 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstvom rotacionog uparavanja do žute čvrste materije Prethodnim prečišćavanjem posredstvom SiOzflash hromatografije (Alltech Extract-Clean™ kolona, podloga od 10 g), uz eluaciju sa 3% CH3OH/CH2CI2, dobijena je bež čvrsta materija (172 mg). Alikvot (50 mg) je rastvoren u 1.5 mL acetonitrila i 1 5 mL 0.1% TFA u H20 i prečišćen je uz pomoć RP-C18 HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova-Pak HR C18 6 um 40 X100 mm Prep Pak kertridž), uz eluaciju tokom 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1% TFA u H20/acetonitril, a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri protoku od 20 mL/minut (frakcije od 10 mL). Čiste frakcije su obrađene zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi
se u potpunosti neutralisala TFA, a rastvori su sjedinjeni u 250-mL balonu zaobljenog dna. Dve dodatne količine od 50 mg prečišćene su posredstvom prep-HPLC, kako je prethodno opisano, a čiste frakcije koje sadrže proizvod obrađene su zasićenim vodenim NaHC03kao prethodno, i sjedinjene su u istom 250-mL balonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen koncentrisanjem in vacuo, a preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc {2X50 mL) Sjedinjene organske faze su osušene preko anhidrovanog MgS04, filtrirane su i ukoncentrisane uz pomoć rotacionog uparavanja, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (42 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.22 (s, 4 H), 0.72 -0.93 (m, 12 H), 1.21 - 1.36 (m, 5 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 1.83 - 2.08 (m, 7 H). 2.13 - 2.27 (m, 4 H), 2.81 (br s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (br s, 4 H), 4.06 (t, 7=8.40 Hz, 2 H), 5.10-5,19 (m, 2 H), 5.29 - 5.45 (m, 2 H), 5.90 (d, 7=12.79 Hz, 2 H), 7.02 - 7.32 (m, 6 H), 7.41 (d,7=8.24Hz, 1 H), 7.49 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 12.07 (dva s, 2 H); MS (ES!+)m/z977 (M+H)'.
Primer 5.12
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-azaspiro[5.5]undec-3-il)-3,5-dif!uorofenil]-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonii)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-i!]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaspiro[5.5]undekan-3-il)fenil}pirolidin-2,5-diil) bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) tetrahidrohlond (250 mg, 0.294 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (113 mg, 0.646 mmol) sjedinjeni su u anhidrovanom DMF (3 mL) pod azotom. Dodati su HOBT hidrat (113 mg, 0.735 mmol) i EDAC (144 mg, 0.735 mmol), nakon čega je mešavina ohlađena do 0°C. Dodat je 4-metilmorfolin (0.323 mL, 2 94 mmol), kupatilo za hlađenje je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na 20°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana je vodom (3X25 mL) i slanim rastvorom (25 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovnog
MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana rotacionim uparavanjem do pene bež boje. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom Si02flash hromatografije (3.8 cm X 15 cm), uz eluaciju sa 4% CH3OH/CH2CI2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta materija (82 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0 72 - 0.93 (m, 12 H), 1.22 - 1.41 (m, 15 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.80 - 2.07 (m, 7 H), 2.12 - 2.27 (m, 4 H), 2.75 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, 7=8.40 Hz, 2 H), 5.14 (d, 7=1.19 Hz, 2 H), 5.27 - 5.42 (m, 2 H), 5.88 (đ, 7=12.69 Hz, 2 H), 7.03
- 7.11 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.29 (d, 7=5.96 Hz, 3 H), 7.40 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 7.49 (d, 7=8.24Hz, 1 H), 12.07 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z1019 (M+H)+, (ESI-)m/z1017 (M-H)".
Primer 5.13
metil {(2,S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,SR)-1-[4-(1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3,5-difluorofenil]-5-{24(2,S)-1- {(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 /-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2- il]-1H-benzimidazol-2-yl}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(izoindolin-2H'l)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-ptrolidin-2-il)-1R-benzo[d]imidazol) tetrahidrohlorid (250 mg, 0.306 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (118 mg. 0.673 mmol) sjedinjeni su u anhidrovanom DMF (3 mL) pod azotom. Dodati su HOBT hidrat (117 mg, 0.765 mmol) i EDAC (150 mg, 0,765 mmol), a nakon toga je rastvor boje ćilibara ohlađen do 0°C. Dodat je 4-metilmorfolin (0.337 mL, 3.06 mmol), kupatilo za hlađenje je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana na 20°C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (50 mL), a ova mešavina je isprana vodom (3X25 mL) i slanim rastvorom (25 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstvom rotacionog uparavanja do zelenkasto-žute čvrste materije. Čvrsta materija je prečišćena uz pomoć Si02flash hromatografije (3.8 cm X 15 cm), uz eluaciju sa 4% CH3OH/CH2CI2da bi se dobila
zatvoreno bela čvrsta materija (104 mg). Alikvot (52 mg) je rastvoren u acetonitrilu (2 mL) i 0.1% TFA u H20 (2 mL) i prečišćen je posredstvom RP-C18 HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova-Pak HR C18 6 u.m 40x100 mm Prep Pak kertridž), uz eluaciju tokom 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1% TFA u H20/acetonitril, a nakon toga tokom 10 minuta do 100% acetonitrila na 20 mL/minut (frakcije od 10 mL). Čiste frakcije su obrađene sa zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi se potpuno neutralisala TFA, a rastvori su sjedinjeni u 500-mL balonu zaobljenog dna. Preostalih 52 mg materijala prečišćeno je uz pomoć prep-HPLC, kao što je prethodno opisano, a frakcije koje sadrže čist proizvod obrađene su zasićenim vodenim NaHC03kako je prethodno opisano. Frakcije koje sadrže proizvod sjedinjene su u istom 500-mL balonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen putem rotacionog uparavanja. Preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2X50 mL). Sjedinjene organske faze su osušene preko anhidrovanog MgS04, filtrirane su i ukoncentrisane rotacionim uparavanjem, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (88 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.75 - 0.92 (m, 12 H), 1.61 - 2.08 (m, 8 H), 2.11 - 2 26 (m, 3 H), 2.57 (s, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.83 (s, 4 H), 4.07 (t, 7=8.29 Hz, 2 H), 4.26 - 4.43 (m, 4 H), 5.10 - 5.23 (m, 2 H), 5.33 - 5.50 (m, 2 H), 5.99 (d, 7=12.79 Hz, 2 H), 7.09 (t, 7=6.83 Hz, 2 H), 7.20 (s, 4 H), 7.22 - 7.37 (m, 4 H), 7.42 (d, 7=8.24Hz, 1 H), 7.50 (d, 7=8.13 Hz, 1 H), 12.09 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z985 (M+H)<*>, (ESI-)m/z983 (M-H)".
Primer 5.14
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(!4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimtdazol-5-il} pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Deo A
Jedinjenje 8-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan može biti transformisano sledeći postupke iz Opšte procedure 8.1 i Opšte procedure 9D (Pt02da bi se dobio dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-amino-4,1-feniien))bis(azandiil)bis{oksometilen)bis{pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat.
Deo B
U 10-mL balonu zaobljenog dna koji je sušen u sušnici, dimetil (2S,2'S)-!1',-((2Sl2'S')-2,2-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)fenil)
pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4l1-fenilen))bis(azandiil)bis{oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat (200 mg, 0,191 mmol) je rastvoren u anhidrovanom toluenu (2 mL) pod azotom. Dodata je glacijalna sirćetna kiselina (0.110 mL, 1.914 mmol), a rastvor je mešan u uljnom kupatilu na 60°C. Nakon 1.5 sati, reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa EtOAc (50 mL) i isprana zasićenim vodenim NaHC03(25 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstvom rotacionog uparavanja, da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje u vidu žutosmeđe čvrste materije (185 mg). Alikvot (93 mg) onečišćenog materijala je rastvoren u acetonitrilu (2 mL) i 0.1% TFA u H20 (2 mL) i prečišćen je posredstvom RP-C18 HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova Pak HR C18 6 um 40x100 mm Prep Pak kertridž), uz eluaciju tokom 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1% TFA u HzO/acetonitril, a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri brzini protoka od 20 mL/minut. Čiste frakcije su odmah obrađene sa zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi se u potpunosti neutralisala TFA, a rastvori su sjedinjeni u 500-mL balonu zaobljenog dna. Preostala 92 mg prečišćena su posredstvom preparativne HPLC, kao što je prethodno opisano, a čiste frakcije koje sadrže proizvod obrađene su zasićenim vodenim NaHC03kako je prethodno opisano. Dodatne frakcije su sjedinjene u istom 500-mL balonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen putem rotacionog uparavanja, a preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2X50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani posredstvom rotacionog uparavanja, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, kao bela čvrsta materija (103 mg). 'H NMR
{400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.73 - 0.94 (m, 12 H), 1.51 - 1.61 (m, 4 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 1.83 - 2.10 (m, 8 H), 2.13 - 2.29 {m, 4 H), 2.86 (s, 4 H), 3.54 (s, 5 H), 3.83 (s, 8 H), 4.06 (1, 7=8.51 Hz, 2 H), 5.09 - 5.21 (m, 2 H), 5.30 - 5.42 {m, 2 H), 5.90 (d, 7=12.69 Hz, 2 H);7.01 - 7.12 (m, 2 H), 7.17 - 7.32 (m, 4 H), 7.40 (s, 1 H), 7.49 (d, 7=8.24 Hz, 1 H), 11.71 - 12.53 (m, 2 H); MS (ESI+)mlz1009 (M+H)<*>, (ESI-)mlz1007 (M-H)-.
Primer 5.15
metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-diftuoro-4-(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarboni])amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-i!]-1/-/-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat Deo A
Jedinjenje 1-(4-{{2R,5R)-2,5-bis(4-hloro-3-nitrofenil)piro!idin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenil-1,2,3,8-tetrahidropiridin može biti transformisano sledeći postupke iz Opšte procedure 8.1 i Opšte procedure 9E, da bi se dobio dimetil {2S,2,S)-1,1'-{{2S,2'S)-2,2'-(4,4'-{(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis{2-amino-4,1-fenilen))bis
{azandiil)bis{oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil})bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat.
Deo B
U 5-mL balonu zaobljenog dna, koji je sušen u sušnici, dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2M4,44(2R,5R)-1-(3,5-difluoro^ 2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat (75 mg, 0.071 mmol) je rastvoren u anhidrovanom toluenu (1 mL) pod azotom. Dodata je glacijalna sirćetna kiselina (0.041 mL, 0.707 mmol), a rastvor je mešan u uljnom kupatilu na 60°C. Nakon 1.5 sati, žuta reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je u EtOAc (50 mL) i isprana zasićenim vodenim NaHC03(25 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstvom rotacionog uparavanja do žute čvrste materije (~80 mg). Ostatak je rastvoren u 2 mL acetonitrila i 2 mL 0.1% TFA u H20 i prečišćen je uz pomoć RP-C18 HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova-Pak HR C18 6um 40x100 mm Prep Pak kertridž), uz eluaciju tokom 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1% TFA u H20/acetonitril, a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri protoku od 20 mL/minut (frakcije od 10 mL). Čiste frakcije su obrađene zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi se u potpunosti neutralisala TFA, a rastvori su sjedinjeni u 250-mL balonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen posredstvom rotacionog uparavanja, a preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2X50 mL) Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i ukoncentrisana uz pomoć rotacionog uparavanja, da bi se dobio proizvod, u vidu zatvoreno bele čvrste materije (34 mg). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.76 - 0.94 (m, 12 H), 1.70 (d, 7=4.55 Hz, 2 H), 1.83-2.10 (m, 6 H), 2.11 - 2.26 (m, 3 H), 2.44 (s, 1 H), 2.56 (s, 4 H), 3.09 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.07 (t, 7=8.35 Hz, 2 H), 5.09 - 5.22 (m, 2 H), 5.30 - 5.46 (m, 2 H), 5.95 (d, 7=12.90 Hz, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 7.04 - 7.17 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 5 H), 7.36 - 7.45 (m. 3 H), 7.50 (d, 7=8.35 Hz, 1 H), 11,71 - 12.63 (m, 2 H); MS(ESI+) mlz 1025(M+H)<*>,(ESI-) mlz 1023(M-H) .
Primer 6.1
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5/?)-1-{4-ferc-butilfeni[)-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S}-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoiI}pirolidin-2-il]-1 f-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
U 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{5-fluoro-2-[(2S)-piroltdin-^ 1r/-benzimidazol} dodat je DMF (1.0 mL), a zatim /V-metilmorfolin (0.045 mL, 0.41 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (15 mg, 0.09 mmol), EDC (20 mg, 0.1 mmol) i HOBT (16 mg, 0.1 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc, isprana je sa H20 i slanim rastvorom, osušena je (Na2S04), filtrirana i ukoncentrisana. Proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne HPLC hromatografije (5-100% CH3CN/0.1%TFA-H2O); željene frakcije su neutralisane vodenim rastvorom NaBC03, ekstrahovane su sa EtOAc, osušene su i filtrirane, a rastvarač je uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.7 mg, 7.2 mmol, 18%):<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.48 (m, 1H) 10.25 (m, 1H) 7.39 (m, 1H) 7.14 (m, 1H) 6 98 (m, 3H) 6.29 (m, 1H) 5.54 (br s, 1H) 5.34 (br s, 4H) 4.31 (m, 1H) 3.82 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.51-3.65 (m, 2H) 3.03 (br s, 2H) 2.51 (br s, 2H) 2 23-2.40 (m, 2H) 2.14 (m, 4H) 1.95 (m, 4H) 1.27 (m, 2H) 1.09-1.23 (m, 9H) 1.07 (m, 3H) 0.87 (m, 9H) 0.67-0.79 (m, 2H); MS (ESI)m/z924 (M+H)<+>.
Primer 6.2
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-/erc-butilfenil)-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1F/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
HPLC prečišćavanjem jedinjenja Primera 6,1, takođe je dobijen cis isomer (6.4 mg, 6.9 umol, 17%): 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 11.62 (s, 1H) 11.37 (s, 1H) 7.45-7.55 (m, 3H) 7.36 (d, 1H) 7.04 (d, 2H) 6.92 (d, 1H) 6.77 (d, 1H) 6.41 (d, 2H) 5.36-5.40 (m, 2H) 5.33 (m, 1H) 5.07 (t, 1H) 3.98-4.07 (m, 1H) 3.93 (m, 1H) 3.74-3.86 (m, 2H) 3.72 (m, 1H) 3,59 (m, 2H) 2.80 (m, 1H) 2.50 (s, 6H) 2.32 (s, 4H) 1.86-2.27 (m, 7H) 1.78 (m, 1H) 1.17 (s, 9H) 0.86-1.01 (m, 9H); MS (ESI)m/z924 (M+H)<+>
Sledeća primerna jedinjenja 6.3-6.11 mogu biti izrađena iz pogodnog navedenog intermedijernog amina sledeći uopšteno postupak iz Primera 6.1:Intermedijerni amini:6,6'-[{2r?l5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{7-fIuoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12); 6,6'-[(2Rl5S')-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2.5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-tl]-1'-/- benzimidazol} (ACD naziv v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil}pirolidin-2,5-diil]bis{7-hloro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazoli} (ACD naziv v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{7-hloro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1/-/- benzimidazol} (ACD naziv v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)piro!idin-2,a-diil]bis{7-metil-2-[(2:S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD naziv v12); 6,6,-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenii)pirolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2S)-pirolidin-2-i!]-1/-/- benzimidazol} (ACD naziv v12); 6,6'-{{2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazo!} (ACD naziv v12); 6,6-{{2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis-{5-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1tf-benzimidazol} (ACD naziv v12) i 6,6,-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirolidin-2I5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-ii]-1H-benzimidazol} (ACID naziv v12).
Primer 6.3 metil {(2S)-1-[{2S)-2-{5-[(2R,5fi)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-{7-fluoro-2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piro^ fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, CDCI3) S ppm 10.41-10.64 (m, 2H) 6.84-7.06 (m, 6H) 6.25-6.36 (m, 2H) 5.55-5.68 (m, 1H) 5.25-5.46 (m, 4H) 4.27-4.40 (m, 1H) 3.79-3.92 (m, 2H) 3.71 (s, 6H) 3.56-3.67 (m, 2H) 3.03-3.27 (m, 2H) 1.83-2.66 (mr10H) 1.14 (s, 9H) 0.77-1.31 (m, 14H); MS (ESI)m/ z924 (M+H)\
Primer 6.4
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-{7-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1ry-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-4-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10.54-10 71 (m, 2H) 7.54-7.68 (m, 2H) 7.00-7.21 (m, 4H) 6.43-6.54 (m, 2H) 5.27-5.50 (m, 4H) 5.20 (br s, 2H) 4.29-4.42 (m, 1H) 3.80-3.94 (m, 2H) 3.71 (s, 6H) 3.59-3.69 (m, 2H) 3.04-3.29 (m, 2H) 1.86-2.66 (m, 10H) 1.18 (s, 9H) 0.79-1.33 (m, 14H); MS (ESI)mlz924 (M+H)<*>.
Primer 6.5 metil {{2S)-1-[(2S)-2-{5-[<2R5R)-1-(4-fe^
[(metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin hloro-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5 12.70 (s, OH), 12.39 (s, 1H), 8.07 (s. 1H), 7.32 (dd, J - 26.1, 8.1, 3H), 6 91 (d, J = 37.0, 4H), 6.08 (d, J = 7.9, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.10 (d, J = 5.2, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (d, J = 14.1, 6H), 3.17 (d, J = 5.2, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.00 (s, 4H), 1.77 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.18 - 1.01 (m, 9H), 1.01 - 0.72 (m, 11H); MS (APCI+)m/z958.76 (M+H)<+>.
Primer 6.6
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-{4-hloro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoiI}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-4-hloro-1 /-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -ilj-3-metil 1 -oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.3, 1H), 7.68 (d, J = 8.6, 2H), 7.48 (t, J = 12.5, 2H), 7.31 (d, J = 8.2, 2H), 7.00 (d, J = 8.1, 2H), 6.20 (d, J = 8.7, 2H), 5.16 (d, J = 32.0, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.11 (s. 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (d, J = 8.1, 6H), 2.30 - 2 09 (m, 5H), 2.02 (s, 7H), 1.80 (s, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.00-0.78 (m, 12H); MS(APCI+)m/z958.64 (M+H)<+>.
Primer 6.7 metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2/?,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-4-metiM benzimtdazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
<:>HNMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.78 - 1.05 (m, 14 H), 1.06 (s, 9 H), 1.86 - 2.06 (m, 8 H), 2.09 - 2 31 (m, 4 H), 2.58 - 2.72 (m, 6 H), 3.54 (s. 6 H), 3.79 - 3.93 (m, 4 H), 4.02
- 4.17 (m, 2 H), 5.11 - 5.23 (m, 2 H), 5.42 - 5.51 (m, 2 H), 6.02 - 6.12 (m, 2 H), 6.71 - 6.83 (m, 2 H), 6.83-6.96 (m, 2 H), 7.04-7.19 (m, 2 H), 7.24-7.35 (m, 2 H), 11.84 - 12.26 (m, 2 H).
Primer 6.8
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-{4-etrc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-4-metil-1/-/-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.79 - 1.06 (m, 12 H), 1.23 (s, 9 H), 1.87 - 2.31 (m,7=30.69Hz, 12 H), 2.58 - 2.65 (m, 7=3.25 Hz, 6 H), 3.55 (s, 6 H), 3.81 - 3.96 (m, 4 H), 4.01 - 4.19 (m, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 5.12 - 5.26 (m, 2 H), 6.14 - 6.26 (m, 2 H), 6 86 - 7.02 (m, 2 H), 7.22 - 7.39 <m, 4 H), 7.57 - 7.79 (m, 2 H), 11.90 - 12.32 (m, 2 H); MS (ESI)m/ z= 916.4
(M+H)<+>.
Primer 6.9
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2R,5R)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-benzimidazol-5-il}-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-ir)fenil] pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-il)pirolidm-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10.21-10.67 (m, 2H) 6.55-7.99 (m, 6H) 5.95-6.14 (m, 1H) 5.19-5.56 (m, 6H} 4.25-4.39 (m, 1H) 3.77-3.92 (m, 2H) 3 70 (s, 6H) 3.42-3.76 (m, 3H) 2.95-3.17 (m, 2H) 2.64-2.95 (m, 2H) 2.43-2.64 (m, 1H) 1.78-2.42 (m, 11H) 0.62-1.78 (m, 18H);
MS (ESI) mlz 969 (M+H)+.
Primer 6.10
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(pipendin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-6-fluoro-1 /-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
U rastvor 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-benzimidazola} (64 mg, 0.095 mmol) u DMF (2378 uL) dodati su: (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (35.0 mg, 0.200 mmol), EDC (45.6 mg, 0.238 mmol), HOBT (36.4 mg, 0.238 mmol) i W-metilmorfolin (105 uL, 0.951 mmol), a dobijeni rastvor je mešan na na temperaturi sredine preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran je sa H20 i slanim rastvorom, osušen je (MgS04), filtriran i ukoncentrisan. Sirovi materijal je rastvoren u mešavini CH3CN:0.1% TFA/H20 u odnosu 1:1, i prečišćen je posredstvom HPLC (C18, 0-100% CH3CN/0.1%TFA/H2O). Frakcije koje sadrže proizvod su sjedinjene, prevedene u baznu reakciju sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovane su sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgS04), filtriran i ukoncentrisan, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43.3 mg, 0.044 mmol, 46.1% prinos). Jedinjenje iz naslova može, takođe, biti pripremljeno prema Opštoj proceduri 12C, koja je opisana prethodno. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10.25-10.70 (m, 2H) 6.83-7.53 (m, 4H) 5.70-5.91 (m, 2H) 5.20-5.52 (m, 4H) 4.21-4.42 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.53-3.94 (m, 6H) 1.75-3.17 (m, 16H) 0.63-1.74 (m, 18H); MS (ESI) m/z 987 (M+H)*.
Primer 6.11
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2r?,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1- {(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-meti!butanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2- il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10.54 (br s, 2H) 7 09-7 33 (m, 9H) 5.77-5.92 (m, 2H) 5.23-5.52 (m, 4H) 4.24-4.39 (m, 2H) 3 79-3.91 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.55-3.67 (m, 2H) 2.92-3.21 (m, 5H) 1.73-2.65 (m, 10H) 0.97-1.74 (m, 8H) 0.76-0.96 (m, 12H); MS (ESI)m/z1063
(M+H)<+>.
Primer 6.12
metil {(2S)-1-[(2S}-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-{6-azaspiro[2.5]okt-6-il)-3.5-difluorofeni!]-5-{6-fiuoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonii)amino]-3-metilbutanoil)pirolidin-2-il]-1ry-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
U 5-mL balonu kruškastog oblika, sušenom u sušnici, (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (56.6 mg, 0.323 mmol) je rastvorena u anhidrovanom CH2CI2(1 mL) pod azotom, dodat je EDAC (63.2 mg, 0.323 mmol), a rastvor je mešan na 20°C tokom 20 minuta. Dobijeni rastvor je dodat preko gas-nepropusnog šprica u rastvor (S)-6t6'-((2R,SR)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) hidrohlorida (91 mg) i diizopropiletilamina (0.188 mL, 1.077 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(2 mL) pod azotom, dodat je HOBt hidrat (49.5 mg, 0.323 mmol), a reakciona mešavina je mešana na 20°C tokom 1 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa CH2CI2(50 mL), isprana je sa vodom (25 mL), osušena preko anhidrovanog Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstvom rotacionog uparavanja do tamno žute pene. (-140 mg). 70 mg onečišćenog materijala rastvoreno je u 2 mL acetonitrila i 2 mL 0.1% TFA u H20 i izvršeno je prečišćavanje pomoću RP-Ci8HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova Pak HR C18 6 u.m 40x1 OOmm Prep Pak kertridž), uz eluaciju tokom 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1% TFA u H20/acetonitril, a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri protoku od 20 mL/min. Čiste frakcije su obrađene zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi se u potpunosti neutralisala TFA, a rastvori su sjedinjeni u 500-mL balonu zaobljenog dna. Preostala količina od 70 mg prečišćena je posredstvom prep-HPLC, kao prethodno, a čiste frakcije koje sadrže proizvod su obrađene zasićenim vodenim NaHC03kao prethodno, i sjedinjene su u istom 500-mL balonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen putem rotacionog uparavanja, preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL), sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani uz pomoć rotacionog uparavanja, da bi se dobio proizvod u vidu bele čvrste materije (49 mg, 0.048 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.24 (s, 4 H), 0.68-0.91 (m, 12 H), 1.21 - 1.35 (m, 5 H), 1.67 -2.07 (m, 9 H), 2.13 -2.24 (m, 4 H), 2.84 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.73 - 3.87 (m, 4 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 5.02 - 5.23 (m, 2 H), 5.45 - 5.65 (m, 2 H), 5.81 - 5.99 (m, 2 H), 7.04 (d,7=6.07Hz, 1 H), 7.14 (d, 7=6.94 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 3 H), 7.41 (dd, 7=11.06, 6.18 Hz, 1 H), 11.73 - 12.63 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z1013 (M+Hf; MS (ES!-)mlz1011 (M-H).
Primer 6.13
metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-^ 2-{(2S)-1-[W-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-i[}-1H-benzimidazol-5-il)pirolid 6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-!oksobutan-2-il}karbamat
(2S,3R)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)butanska kiselina (65.6 mg, 0.343 mmol) je rastvorena u anhidrovanom CH2CI2(1 ml) pod azotom. Dodat je EDAC (67.1 mg, 0.343 mmol), a mešavina je mešana na 20°C tokom 20 minuta. Dobijeni rastvor je dodat u rastvor (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3.5-difluorofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) hidrohlorida (100 mg) i diizopropilamina (0.200 mL, 1.143 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(2 mL) pod azotom. Dodat je HOBt hidrat (52.5 mg, 0.343 mmol), a mešavina je mešana na 20°C tokom 1 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa CH2CI2(50 mL), isprana je vodom (25 mL), osušena preko anhidrovanog Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana putem rotacionog uparavanja do tamno žute pene (140 mg). Sirovi materijal (70 mg) je rastvoren u acetonitrilu (2 mL) i 0.1 % TFA u H20 (2 mL) i prečišćen je posredstvom RP-C,8HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova-Pak<®>HR C18 6 um 40X1 OOmm Prep Pak kertridž), uz eluaciju tokom 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1% TFA u H20/acetonitril, a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri protoku od 20 mL/minut. Čiste frakcije su obrađene zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi se u potpunosti neutralisala TFA, a frakcije su sjedinjene u 500-mL balonu zaobljenog dna. Preostalih 70 mg materijala je prečišćeno posredstvom prep-HPLC, kao što je prethodno opisano, a čiste frakcije koje sadrže proizvod su obrađene
zasićenim vodenim NaHC03kao prethodno, i sjedinjene su u istom 500-mL balonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen roracionim uparavanjem, preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL), a sakupljeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani uz pomoć rotacionog uparavanja, da bi se dobio proizvod u vidu bele čvrste materije (62 mg, 0.057 mmol).<f>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 0.80 (s, 9 H), 0.92 (d,7=6.07Hz, 2 H), 0.98 - 1.09 (m, 4 H), 1.12 - 1.22 (m, 2 H), 1.44- 1.63 (m, 3 H), 1.65 - 1.89 (m, 3 H), 1.91 - 2.10 (m, 4 H), 2.11 - 2.28 (m, 4 H), 2.73 - 2.92 (m, 4 H), 3.04 (d, 7=1.73 Hz, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.25 (d, 7=3.47 Hz, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 3 H), 3.53 (s, 6 H), 3.72 - 3.92 (m, 4 H), 4.25 (q, 7=7.99 Hz, 2 H), 5.02 - 5.17 (m, 2 H), 5.46 - 5.63 (m, 2 H), 5.79 - 6.00 (m, 2 H), 7.02 (d,7=6.72Hz, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, 2 H), 7.24 (d, 7=8.02 Hz, 1 H), 7.33 (dd, 7=10.36, 4.50 Hz, 1 H), 7.40 (dd, 7=11.22, 6.23 Hz, 1 H), 11.84 - 12.63 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z1075 (M+H)<*>;MS (ESI-)m/z1073 (M-H)\
Primer 6.14
dimetil ({(2R,5ft)-1-[4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]pirolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirolidin-2,1-diil[(1S)-2-okso-1-(tetrahidro-2'-/-piran-4-il)etan-2,1-diil]})biskarbamat
(S)-2-(metoksikarboniiamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)sirćetna kiselina (74.5 mg, 0.343 mmol) je rastvorena u anhidrovanom CH2CI2(1 mL) pod azotom. Dodat je EDAC (67.1 mg, 0,343 mmol), a mešavina je mešana na 20°C tokom 20 minuta. Dobijeni rastvor je dodat rastvoru (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ferc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)piroiidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) hidrohlorida (100 mg) i diizopropiletilamina (0.200 mL, 1.143 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(2 mL) pod azotom. Dodat je HOBt hidrat
(52.5 mg, 0.343 mmol), a mešavina je mešana na 20°C tokom 1 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa CH2CI2(50 mL), isprana je sa vodom (25 mL), osušena preko anhidrovanog Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana posredstvom rotacionog uparavanja do tamno žute čvrste materije (210 mg). Onečišćeni materijal (70 mg) je rastvoren u 2 mL acetonitrila i 2 mL 0.1% TFA u H20, i prečišćen je pomoću RP-Ci8HPLC (VVaters Prep LC, 40 mm modul sa Nova-Pak<®>HR C18 6 um 40X100 mm Prep Pak kertridž), uz eluaciju tokom 30 minuta sa gradijentom od 95:5 0.1 % TFA u H20/acetonitril do 25:75 0.1 % TFA u H20/acetonitril. a zatim tokom 10 minuta do 100% acetonitrila pri protoku od 20 mL/minut. Čiste frakcije su obrađene zasićenim vodenim NaHC03(2 mL/epruveta), svaka epruveta je promućkana da bi se u potpunosti neutralisala TFA, a frakcije su sjedinjene u 500-mL balonu zaobljenog dna. Preostali materijal je prečišćen sa dve 70 mg injekcije posredstvom prep-HPLC, kao što je prethodno opisano, a frakcije koje sadrže proizvod obrađene su zasićenim vodenim NaHC03kao prethodno, i sjedinjene su u istom 500-mL balonu zaobljenog dna. Acetonitril je odstranjen rotacionim uparavanjem, preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani uz pomoć rotacionog uparavanja, da bi se dobio proizvod u vidu bele čvrste materije (69 mg, 0.060 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80 (s, 9 H), 0.89 - 1.01 (m, 1 H), 1.07 - 1.38 (m, 7 H), 1.39 - 1.63 (m, 6 H), 1.67 - 1.91 (m, 5 H), 1.92 - 2.05 (m, 4 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.71 - 2.95 (m, 5 H), 2.96 - 3.25 (m, 3 H), 3.52 (s, 6 H), 3.62 - 3.92 (m, 8 H), 4.06 - 4.23 (m, 2 H), 5.10 (t,7=6.23Hz, 2 H), 5.39 - 5.65 (m, 2 H), 5 77 - 5.99 (m, 2 H), 7.01 (d, 7=6.72 Hz, 1 H), 7.07 (d, 7=7.05 Hz, 1 H), 7 28 - 7.49 (m, 4 H), 11.78 -12.42 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z1127 (M+H)<*>; MS (ESI-)m/z1125 (M-H) .
Primer 6.15 metil {(2S,3R)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5r?)-1 -(3,5-dffiuoro-4-{4-[4-(trtfluorometil)fenil]piperazin-1 -il} fenil)-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[W-(me benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1^oksobutan-2-il karbamat
(S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3i5-difluoro-4-{4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)fenil) pirolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) hidrohlorid {88 mg), (2S,3R)-3-metoksi-2-(metoksikarboni]amino)butanska kiselina (41 mg. 0.216 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (46 mg, 0.238 mmol), 1-hidroksibenzotriazoi hidrat (36 mg, 0.238 mmol) i 4-metilmorfoiin (0.095 mL, 0.864 mmol) rastvoreni su u DMF (3.0 mL), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon toga, dodata je mešavina izopropil alkohola i hloroforma, a zatim je izvršena ekstrakcija sa 1/V vodenom hlorovodoničnom kiselinom. Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, nakon čega je ostatak prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, metanol u dihlorometanu), čime je dobijen 71 mg jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.6Hz, 2H), 5.97 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 3.25 (m, 8H), 3.17 (s, 6H), 2.99 (m, 4H), 2.05 (m, 12H), 1.25 (m, 6H); MS (ESI)mlz1164 (M+H)'.
Primer 6.16
metil {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5/?)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piroldin-2-il]-1/-/-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-5-fluoro-1/-/-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metiibutanska kiselina (0.072 g, 0.410 mmol) i HOBt (0.063 g, 0.410 mmol) su sjedinjeni u DMF (2 mL). Bistrom rastvoru je dodat EDAC (0.079 g, 0.410 mmol), uz ispiranje sa 0.2 ml DMF, a dobijeni bistri rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2.6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirolidin-2.5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]im idazol) hidrohlorid (0.160 g) je rastvoren u 2 ml DMF, obrađen je sa N-metilmorfolinom (1.863 mmol, 0.205 ml), nakon toga je tretiran aktiviranim aminokiselinskim rastvorom, a dobijeni bistri smeđi rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Uz pomoć pH papira izmeren je pH rastvora koji bi trebao biti 8. Tok reakcije je praćen uz pomoć LC-MS tokom 1 sata, na koji način je procenjen završetak reakcije. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo do smeđeg gipkog ulja Ulje je razblaženo sa 50 ml EtOAc i isprano je sa 30 mL 10% NaHC03. izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnih 50 mL EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani sa 10% NaCI, osušeni su preko anhidrovanog Na2S04(s) i filtrirani su, a rastvarač je odstranjen in vacuo, čime je dobijen smeđi uljni ostatak. Ostatak je prečišćen na koloni sa 12 g silika gela, uz eluaciju sa gradijentom CH2CI2/CH3OH, od 99/1 do 95/5 tokom 13 minuta, a zatim tokom 8 minuta, od 95/5 do 90/10. Frakcije koje sadrže proizvod su sjedinjene i ponovno prečišćene na zlatnoj koloni od 12 g, uz eluaciju sa gradijentom CH2Ct2/CH3OH, od 98/2 do 90/10 tokom 15 minuta. Frakcije su ukoncentrisane in vacuo, čime je dobijena svetio smeđa čvrsta materija, kao jedinjenje iz naslova (50.3 mg). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.82 (m, 12 H) 1.99 (m, 9 H) 2.18 (m, 2 H) 2.95 (m, 4 H) 3.05 - 3.17 (m, 5 H) 3.53 (s, 6 H) 3.79 (m, 4 H) 3.95 - 4.11 (m, 4H) 5.11 (m, 2 H) 5.55 (m, 2 H) 5.91 (m, 2 H) 7.01 (m, 5 H) 7.29 (m, 4 H) 12.14 (m, 2 H); MS (ESI+)m/ z1100.3, (ESI-)mlz1098.3{M-H}\
Primer 7.1
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-ferc-butilfenil)-1-(4-{2-{(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol^-il}fenil)-1/-/-pirol-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 7.1 A
2-(4-bromofenilamino)-2-(4-ferc-butilfenil)acetonitnl
U rastvor 4-bromoanilina (10.0 g, 58.1 mmol) u THF (100 mL) dodati su 4-ferc-butilbenzaldehid (9.72 mL, 58.1 mmol), sirćetna kiselina (13.3 mL, 233 mmol), kaiijum cijanid (3.79 g, 58.1 mmol) i voda (50 mL). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Na taj način formirana čvrsta materija sakupljena je vakuumskom filtracijom, isprana je sa heksanom, a nakon toga je osušena, da bi se dobilo 15.3 g (77%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 7.49 (m, 4H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.34 (d. J=8.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
Primer 7.1 B
(£)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1-ol
U rastvor (E)-etil 3-(4-bromofenil)akrilata (10.0 g, 39.2 mmol) u dihlorometanu (151 mL), koji je ohlađen do -78°C, dodavan je, kap po kap, rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1.0Mu dihlorometanu, 82 mL, 82 mmol) tokom vremena od 15 minuta. Rastvor je, nakon toga, mešan tokom dodatna 2 sata, nakon čega je sledilo dodavanje 10% vodenog rastvora natrijum hidroksida (250 mL). Mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, a nakon toga je smeša ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen i ukoncentrisan da bi se dobilo 8.35 g (100%) jedinjenja iz naslova, koje je u narednoj reakciji korišćeno direktno.
Primer 7.1C
(E)-3-(4-bromofenil)akri!aldehid
Proizvodu Primera 7.1 B (8.35 g, 39.2 mmol), rastvorenom u dihlorometanu (151
mL), dodat je piridinijum dihromat (22.11 g, 58.8 mmol), a dobijena mešavina je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor heksana, a dobijena mešavina je filtrirana preko diatomejske zemlje, nakon čega je ukoncentrisana. Ostatku je dodata voda, a mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su sjedinjeni i osušeni, a nakon toga ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, heksani u etil acetatu), čime je dobijeno 5.5 g (67%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) S ppm 9.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 6.70 (dd, J=15.9, 7.6 Hz, 1H).
Primer 7.1D
1,3-bis(4-bromofenil)-2-(4-ferc-butilfenil)-1 rf-pirol
Proizvodu Primera 7.1C (0 676 g, 3.2 mmol) i proizvoda Primera 7.1 A (1.0 g, 2.91 mmol) dodat je etanol (30 mL), a zatim kalijum hidroksid (0.163 g, 2.91 mmol), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon toga je mešavina ukoncentrisana. Ostatak je raspodeljen između vode i etil acetata. Organski slojevi su sjedinjeni i osušeni, a zatim ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, heksani u etil acetatu), čime je dobijeno 150 mg (10%) jedinjenja iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 7.37 (m, 3H), 7.32 (d, J-8.5, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (m, 4H), 6.51 (dd, J=2.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
Primer 7.1E
2-(4-ferc-butilfenil)-!3-bis(4-(4,4,5,5-tetram
Rastvor proizvoda iz Primera 7.1 D (150 mg, 0.295 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(!3,2-dioksaborolana} (165 mg, 0.648 mmol), kalijum acetata (87 mg, 8.84 mmol) i [!1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(li), kompleksa sa dihlorometanom (21.6 mg, 0.029 mmol), u dioksanu (5.5 mL) zagrevanje na 100°C tokom 18 sati. Mešavina je, nakon toga, filtrirana preko diatomejske zemlje i ukoncentrisana do ulja, koje je rastvoreno u EtOAc i ekstrahovano slanim rastvorom. Organski ekstrakt je ukoncentrisan da bi se dobilo 230 mg naslovljenog jedinjenja, koje je u narednom koraku korišćeno direktno.
Primer 7.1 F
di-ferc-butil (2S,2'S)-2,2'-{[2-(4-ferc-butilfenil)-1H-pirol-1,3-diil]bis(benzen-4,1-diil-1H-imidazol-4,2-diil)}dipirolidin-1-karboksilat (ACD naziv v12)
Proizvod iz Primera 7.1E (227 mg, 0.376 mmol), (S)-ferc-butil2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat ili (S)-ferc-butil 2-(4-bromo-1 /-/-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (357 mg, 1.13 mmol), [!1,-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll), kompleks sa dihlorometanom (27.5 mg, 0.038 mmol), i rastvor natrijum karbonata (1 0 M u vodi, 1.13 mL, 1.13 mmol) zagrevani su u rastvoru etanola (3 mL) i toluena (3 mL) na 85°C tokom 18 sati. Mešavini je, zatim, dodata voda (10 mL), nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2X10 mL). Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, a, zatim, je ostatak prečišćen hromatografijom (silika gel, metanol u dihlorometanu), čime je dobijeno 29 mg (9%) jedinjenja iz naslova; MS (ESI)mlz823 (M+H)<*>
Primer 7.1G
4,4,-{[2-{4-ferc-butilfenil)-1H-pirol-1,3-diil]dibenzen-4,1-diil}bis{2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1H-imidazol}
(ACD naziv v12)
Proizvod iz Primera 7.1F (29 mg, 0.035 mmol) je rastvoren u dioksanu (0.5 mL) i dodata je hlorovodonična kiselina u dioksanu (4.0N,0.14 mL, 0.54 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Nakon toga je mešavina ukoncentrisana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao hidrohlondna so. MS (ESI)mlz622 (M+H)".
Primer 7.1 H
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-piro!-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-iI)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Proizvod iz Primera 7.1 G (22 mg, 0.036 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (12.7 mg, 0.072 mmol), A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilkarbodiimid hidrohlorid (15.2 mg, 0.079 mmol), 1-hiđroksibenzotriazol hidrat (12.2 mg, 0.079 mmol) i 4-metilmorfolin (0.021 mL, 0.29 mmol) rastvoreni su u DMF (0.7 mL), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon toga je dodata 1W vodena hlorovodonična kiselina (5 mL), a zatim je sledila ekstrakcija sa dihlorometanom (2X5 mL). Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan. Potom je ostatak prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, metanol u dihlorometanu), čime je dobijeno 3.3 mg (10%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đg) 6 ppm 10.57 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.20 (m, 8H), 6.99 (m, 4H), 5.37 <m, 2H), 5.24 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.23 (m, 9H), 0.85 <m, 12H); MS (ESI)m/z936 (M+H)<+>.
Primer 8
dimetil ({(2S)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{4,1-feniienkarbamoil (2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 8A
1-(4-{(2S,5S)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin
Mešavina Intermedijera 6 (2.68 g, 5.49 mmol), 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-iljanilina (1.90 g, 6.58 mmoi) i diizopropiletilamina (9.58 mL, 54.9 mmol) u DMF (18.3 mL) zagrevana je na 60°C tokom 18 sati. Nakon toga je rastvoru dodat etit acetat, a zatim je sledila ekstrakcija sa vodom. Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, a zatim je ostatak prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, etil acetat u heksanima), čime je dobijeno 197 mg (6%) naslovljenog jedinjenja. MS (ESI)m/z585 (M+H)<*>.
Primer 8B
4,4,-((2S,5S)-1-(3,5-difiuoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
Proizvod iz Primera 8A (197 mg, 0.337 mmol) je rastvoren u mešavini THF (3 mL), etanola (3 mL) i vode (0.5 mL), zatim su dodati gvožđe (95 mg, 1.69 mmol) i amonijum hlorid (27 mg, 0.506 mmol), a mešavina je zagrevana na 80°C tokom 3 sata. Nakon toga je rastvoru dodat etil acetat, a potom je sledila ekstrakcija sa natrijum bikarbonatom. Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, čime je dobijeno 177 mg (100%) jedinjenja iz naslova. MS
(ESI) m/z 525 (M+H)+.
Primer 8C
(2S,2'S)-ferc-butit 2,2,-(4l4,-((2S,5S)-1-(3,5-đtlfuoro-4-(4-feniipiperidin-1-il}fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
Proizvod iz Primera 8B (177 mg, 0.337 mmol), (S)-1-(fecr-butoksikarbonil)pirotidin-2-karboksilna kiselina (160 mg, 0.742 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etiIkarbodiimid hidrohlorid (162 mg, 0.843 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (129 mg, 0.843 mmol) i 4-metilmorfolin (0.370 mL, 3.37 mmo!) rastvoreni su u dihlorometanu (3.5 mL), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Nakon toga je dodat vodeni natrijum bikarbonat, a zatim je sledila ekstrakcija sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, nakon čega je ostatak prečišćen uz pomoć hromatografije (silika gel, metanol u dihlorometanu), čime je dobijeno 130 mg (42%) naslovljenog jedinjenja. MS (ESI)mlz920
(M+H)\
Primer 8D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4^(2S,5S)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4, - fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
Proizvod iz Primera 8C (130 mg, 0.141 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (2.7 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (0.27 mL, 3.5 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon toga je mešavina ukoncentrisana, a ostatak je rastvoren u mešavini izopropil alkohola i hloroforma, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa vodenim natrijum bikarbonatom. Organska faza je, potom, osušena i ukoncentrisana, da bi se dobilo 100 mg (99%) jedinjenja iz naslova. MS (ESI)mlz719 (M+H)<+.>
Primer 8E
dimetil ({{2S)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{4,1-fenilenkarbamoil (2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Proizvod iz Primera 8D (100 mg, 0.142 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (60 mg, 0.341 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (68 mg, 0.355 mmol}, 1-hidroksibenzotriazol hidrat (54 mg, 0.355 mmol) i 4-metilmorfolin (0.156 mL, 1.42 mmol) rastvoreni su u DMF (1.5 mL), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Nakon toga, dodata je mešavina izopropil alkohola i hloroforma, a zatim je izvršena ekstrakcija sa vodenim natrijum bikarbonatom. Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, nakon čega je ostatak prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, metanol u dihlorometanu), čime je dobijeno 20 mg (14%) naslovljenog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.03 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.5Hz, 4H), 7.30 (m. 9H), 5.83 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 5.18 (m, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.98 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 6H), 1.70 (m, 6H), 0.81 (m, 12H); MS (ESI)m/z1033 (M+H)<+>.
Primer 9
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il] fenil}-1 /-/-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 9A
1-(4-((2R,5R)-2l5-bis(4-bromofenil}piroliđin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4--fenilpiperidin
Mešavina Intermedijera 7 (2.35 g, 4.22 mmol), 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-iljanilina (2.44 g, 8.45 mmol) i diizopropiletilamina (2.21 mL, 12.67 mmol) u acetonitrilu (25 mL) zagrevana je na 80°C tokom 9 sati. Nakon toga je dobijena čvrsta masa odvojena filtracijom i prečišćena je uz pomoć hromatografije (silika gel, heksani u etil acetatu, a zatim dihlorometan u heksanima), čime je dobijeno 130 mg (4.7%) jedinjenja iz naslova. MS (ESI+)m/ z653
(M+H)".
Primer 9B
1-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametM difluorofenil)-4-fenilpiperidin
Rastvor proizvoda tz Primera 9A (130 mg, 0.199 mmol), 4,4,4,,4',5,5,5',5'-oktamet!l-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (121 mg, 0.478 mmol), kalijum acetata (59 mg, 0.598 mmol) i [!1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(ll) (29 mg, 0.04 mmol) u dioksanu (4.5 mL) zagrevan je na 100°C tokom 3 sata. Mešavina je, zatim, filtrirana preko diatomejske zemlje, ukoncentrisana je do ulja, koje je rastvoreno u EtOAc, i izvršena je ekstrakcija sa 1A/ vodenom hlorovodoničnom kiselinom. Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, a ostatak je, nakon toga, prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, etil acetat u heksanima), čime je dobijeno 50 mg (34%) naslovljenog jedinjenja. MS (ESI)mlz747 (M+H)\
Primer 9C
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2<l->(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluora-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
Proizvod iz Primera 9B (50 mg, 0.067 mmol), Intermedijer 1 (64 mg, 0.201 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (6.1 mg, 0.0084 mmol) i natrijum karbonat (1.0 M u vodi, 0.27 mL, 0.27 mmol) zagrevani su u etanolu (1.5 mL) i toluenu (1.5 mL) na 85°C tokom 17 sati. Mešavini je dodata voda (10 mL), nakon čega je sledila ekstrakcija sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, a ostatak je, zatim, prečišćen uz pomoć hromatografije (silika gel, metanol u dihlorometanu), čime je dobijen 51 mg (79%) jedinjenja iz naslova. MS (ESI)mlz966 (M+H)<*>.
Primer 9D
1-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(4-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)pirolidin-1-il}-2,6-difluorofenil)-4-fenitpiperidin
Proizvod iz Primera 9C (50 mg, 0.052 mmol) rastvoren je u dioksanu (1.5 mL) i hlorovodoničnoj kiselini u dioksanu (4.0N,0.65 mL, 2.6 mmo!), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Mešavina je, nakon toga, ukoncentrisana, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu hidrohloridne soli. MS (ESI)mlz765 (M+H)<*>.
Primer 9E
metil {(2S)-14(2S)-2-(4-{4-[(2R,5r?)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il] fenil}-1 W-imidazoL2-il)pirolidin-l -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Proizvod iz Primera 9D (40 mg, 0.052 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanska kiselina (18.3 mg, 0.105 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (22.1 mg, 0.115 mmol), 1-hidroksibenzotriazoi hidrat (17.6 mg, 0.115 mmol) i 4-metilmorfolin (0.046 mL, 0.418 mmol) rastvoreni su u DMF (1.5 mL), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Nakon toga je dodata 1N vodena hlorovodonična kiselina, a zatim je izvršena ekstrakcija sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je osušen, filtriran i ukoncentrisan, nakon čega je ostatak prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, metanol u dihlorometanu), čime je dobijeno 25 mg (44 %) jedinjenja iz naslova. 'H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5 ppm 7 64 (m, 5H), 7.23 (m, 11H), 5.89 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.23 (m, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.06 (m, 2H). 3.80 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.96 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 6H), 1.70 (m, 6H), 0.83 (m, 12H); MS (ESI)mlz1080 (M+H)<+>.
Iz proizvoda Opšte procedure 11C, mogu biti dobijena jedinjenja Primera 10.1 i 10.2, posredstvom koraka: (1) kuplovanja sa (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanskom kiselinom; (2) odstranjivanja jedne Boe zaštitne grupe i (3) kuplovanja sa drugom odabranom karbamat-zaštićenom aminokiselinom.
Primer 10.1
metil [(1S)-2-[(2Si3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-diflLtoro-4-(piperidin-1-il}fenil]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}oktahidrociklopenta[6]pirol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidtn-2-il]-1H-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0.70 - 0.91 (m, 6 H) 1.10 - 1.27 (m, 2 H) 1.34 - 1.49 (m, 8 H) 1.50 - 1.64 {m, 4 H) 1.65 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 - 2.03 (m, 6 H) 2.05 - 2.18 (m:4 H) 2.36 - 2.46 (m, 4 H) 2.72 - 2.86 (m, 6 H) 3.02 - 3.21 (m, 2 H) 3.54 <s, 6 H) 3.70 - 3.89 (m, 2 H) 3.97 - 4.17 (m, 2 H) 4.72 - 4.86 (m, 2 H) 5.07 - 5.20 (m, 2 H) 5.32 - 5.43 (m, 2 H) 5 84 - 5 94 (m, 2 H) 7.07 (t, J=10.08 Hz, 2 H) 7.17 - 7,27 (m, 2 H) 7.30- 7.56 (m, 4 H) 11.92 - 11.99 (m, 1 H) 12 03 - 12.13 (m, 1 H); MS (ES1+)m/ z1073.4 (M+H)<*>.
Primer 10.2 metil {(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R5R)-1-[3,5-dM^^
[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}oktahidrociklopenta[6]pirol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}heksahidrociklopenta[D]pirolil]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.70 - 0.89 (m, 6 H) 0.99 (ddd, J=34.43, 6.29, 3.31 Hz, 3 H) 1.35- 1.48 (m, 6 H) 1.50 - 1.63 (m, 4 H) 1.66 - 1.80 (m, 6 H) 1.83 - 2.00 (m, 6 H) 2.05 - 2.16 (m, 4 H) 2.72 - 2.83 (m, 4 H) 3.17 (s, 3 H) 3 21 - 3.28 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 4.02 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 4.80 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 5.08 - 5.17 (m, 2 H) 5.32 - 5.43 (m, 2 H) 5.83 - 5.94 (m, 2 H) 7.05 (dd, J=8.24, 1.30 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.30 (d, J=3.14 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.45-7.56 (m, 3 H) 11.99 (dd, J=9.87. 1.63 Hz, 1 H) 12.04- 12.13 (m, 1 H); MS (ESI+)m/z1047.5 (M+H)<+>.
Iz proizvoda Opšte procedure 8B, mogu biti proizvedeni Primer 1B (mono-premeštanje), jedinjenje Primera 11.1 i 11.2, posredstvom koraka: (1) Buchvvald reakcije sa pogodnim drugim amidom (vidi Opštu proceduru 8);(2) nitro redukcije (vidi Opštu proceduru 9) i (3) ciklizacije (vidi Opštu proceduru 10).
Primer 11.1 metil [(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R5r?)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-ilj-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]karbamat<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 0.74 - 0.91 (m, 6 H) 1.44 - 1.56 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 6 H) 1.82 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 4 H) 2.16 - 2.26 (m, 4H) 2.87 - 3.16 (m, 7 H) 3 43 - 3.50 {m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 3 70 - 3.78 (m, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 4 H) 4 06 <t, J=8.51 Hz, 2 H) 5 11 - 5.19 (m, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 2 H) 5.86 - 5.95 (m, 2 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.12 - 7.37 (m, 9 H) 7.42 (dd, J=7.92, 1.73 Hz, 1 H) 7.46- 7.53 (m, 1 H) 12.04 - 12.20 (m, 2 H); MS (ES!+)m/ z1069.4 (M+H)\
Primer 11.2
metil {(2S}-1 -[(2S)-2-(5-{(2R5R)-5-(2-ciklopentil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -[3,5-difIuoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirolidin-2-ii}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.76-0.91 (m, 6 H) 1.59 - 1.73 (m, 10 H) 1.73
- 1.80 (m, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 4 H) 1.97 - 2.08 (m, 4 H) 2 16 - 2.24 (m, 1 H) 2.86 - 3.04 (m, 6 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.79 - 3.87 (m, 2 H) 5.11 - 5.19 (m, 1 H) 5.34 - 5.42 (m, 2 H) 5.88 - 5.95 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m,2 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 4 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=13.88, 8 24 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.02Hz, 1 H) 12.05 (d, J=10.63Hz, 1 H) 12.12 (d, J=3 90 Hz, 1 H); MS (ES1+)m/ z869.4 (M+HV\
Primer 12.1
meti! {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 r-F-imidazol-5-il}fenil)azetidin-3-ii]fenil}-1 /-/-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 12.1A
bis(3-bromofenil)metanol
n-BuLi {26.5 mL, 42.4 mmol, 1.6 M u heksanu) je dodat u rastvor 1,3-dibromobenzena (10 g, 42.4 mmol) u THF (50 mL), na -78°C. Nakon mešanja tokom 2 h na - 78°C, reakcionoj mešavini je dodat 3-bromobenzaldehid (7.84 g, 42.4 mmol). Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je na 30°C tokom 12 h. Reakcija je ugašena vodenim NH4CI (100 mL) Mešavina je ekstrahovana sa dihlorometanom (80 ml_x5). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (na silika gelu, uz eluaciju sa petroleum etar-petroleum etar: EtOAc=20:1), da bi se dobilo 8.4 g naslovljenog jedinjenja (24.5 mmol, 58%) LC/MS: [M-18+1] = 325. 'HNMR (DMSO-d6), 400MHz: 6 5.74 (d, 1H, 7=4.0 Hz), 6.19 (d, 1H, J=4.4 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.59 (s, 2 H)
Primer 12.1 B
bis(3-bromofenil)metanon
Mn02(21.61 g, 249 mmol) je dodat rastvoru bis(3-bromofenil)metanola (8.4 g, 24.5 mmol) u dihlorometanu (80 mL). Mešavina je mešana na 25°C tokom 12 h, a nakon toga je filtrirana. Filterska grudva je isprana sa dihlorometanom (60 mLx5). Filtrat je ukoncentrisan da bi se dobilo 7.6 g jedinjenja iz naslova (22.3 mmol, 90%). LC/MS: [M+1]= 341.<1>HNMR (DMSO-d6), 400MHz: 6 7.52-7.56 (m, 2H), 7.71 (d, 2H. 7=7.2 Hz). 7.88-7.92 (m, 4H).
Primer 12.1C
2,2-bis(3-bromofenil)oksiran
KOt-Bu (2.72 g, 24.26 mmol) je dodat u izmešanu suspenziju bis(3-bromofenil) metanona (7.5 g, 22.06 mmol) i trimetilsulfonijum jodida (4.50 g, 22.06 mmol) u DMSO (20 mL), a dobijena mešavina je mešana na 30°C tokom 8 h. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (500 mL) i isprana je vodom (500 mL x 3) i slanim rastvorom (500 mL). Organski sloj je izdvojen i uparen invacuo,da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, koje je korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 12.1D
2l2-bis{3-bromofenil)propan-1,3-diol
Mešavina sirovog 2,2-bis(3-bromofenil)oksirana (7.4 g, 20.90 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (360 mg, 2.1 mmol) u toluenu (25 mL) mešana je na 95°C tokom 1 h. Rastvor je ispran vodenim NaHC03(10 mL) i vodom (20 mL). Organski sloj je osušen i ukoncentrisan. Ostatak je rastvoren u EtOH (20 mL). Rastvoru je dodat formaldehid (15.56 mL, 209 mmol, 37% vodeni rastvor) i K20O3(1.44 g, 10.45 mmol). Mešavina je mešana na 85°C tokom 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona mešavina je razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana je sa dihlorometanom (60 mLx4). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (na silika gelu, eluacija sa petroleum etar-petroleum etar: EtOAc=2:1), da bi se dobilo 4.6 g 2,2-bis(3-bromofenil)propan-1,3-diola (11.9 mmol, 57% nakon dva koraka). LC/MS: [M-18+1] = 368.<1>HNMR (CDCI3), 400MHz: 6 2.53 (brs, 2H), 2.41 (s, 4H), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 4H).
Primer 12.1 E
2,2-bis(3-bromofenii)propan-1,3-diit dimetansulfonat
U izmešani rastvor 2,2-bis{3-bromofenil)propan-1,3-diola (6.0 g, 15.54 mmol) u dihlorometanu (50 mL) na 0°C je dodat metansulfonski hlorid (27.1 g, 155 mmol) i Et3N (17.3 mL, 124 mmol), da bi se dobio narandžasti rastvor. Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1 h, a zatim na 40°C tokom 8 h. Reakciona mešavina je isprana sa vodenim NH4CI (80 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (50 mLx3). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije (na koloni od silika gela, petroleum etar: EtOAc=2:1), da bi se dobilo 3.2 g jedinjenja iz naslova (5.9 mmol, 38%). LC/MS: [M+18] = 560.<1>H NMR (CDCI3), 400MHz: 6 2.93 (s, 6H), 4.49 (s, 4H), 7.15-7.48 (m, 8H).
Primer 12.1F
3-azido-2,2-bis(3-bromofenil)propil metansulfonat
Rastvoru 2,2-bis(3-bromofenil)propan-1,3-diil dimetansulfonata (3.6 g, 6.64 mmol) u DMPU (25 mL, 207 mmol), pod N2 je dodat NaN3(0.52 g, 7.97 mmol), uz mešanje. Mešavina je zagrevana do 110°C tokom 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana je vodom (30 mLx2) i slanim rastvorom (25 mL), osušena je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (na silika gelu, eluacija sa petroleum etar: EtOAc=3:1), da bi se dobilo 1.3 g naslovljenog jedinjenja (2.66 mmol, 40%). LC/MS: [M+18] = 507.<1>H NMR (CDCI3), 400MHz: b 2.83 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.44-7.46 (m, 2H).
Primer 12.1G
dietil 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1 -ilfosfonat
Rastvoru 3-azido-2,2-bis(3-bromofenii)propil metansulfonata (1.3 g. 2.66 mmol) u anhidrovanom toluenu (10 mL) i anhidrovanom THF (5 mL), pod N2je dodat trietil fosfit (0.49 mL, 2.79 mmol) na 25°C. Mešavina je mešana tokom 18 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana uz pomoć rotacionog uparavanja u aparatu za sušenje. Ostatak je osušen invacuo,i korišćen jeunarednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja Sirovi trietil fosforimidat je rastvoren u anhidrovanom m-kstienu (5 mL) pod N2i zagrevan je u uljnom kupatilu na 150°C tokom 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je odstranjen rotacionim uparavanjem (potpomognuto vakuumskom pumpom), da bi se dobilo gusto svetio narandžasto ulje, koje je prečišćeno uz pomoć prep-TLC (eluacija sa EtOAc: dihlorometan=1:5), da bi se dobilo 960 mg dietil 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonata (1.9 mmol, 71% nakon dva koraka). LC/MS: [M+1] = 504.<1>HNMR (CDCI3), 400MHz: S 1.25-1.36 (m, 6H), 4.05-4.39 (m, 4H), 4.40 (d, 2H, J=5.2Hz), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 4H).
Primer 12.1 H
3,3-bis(3-bromofenil)azetidin
Rastvoru dietil 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonata (960 mg, 19 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 mL) pod N2dodata je TFA (5 mL). Mešavina je mešana na 20°C tokom 3 h, nakon čega je ukoncentrisana putem rotacionog uparavanja. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (20 mL) i ispran je sa vodenim NaHC03(30 mL). Organski sloj je osušen i ukoncentrisan, da bi se dobilo 595 mg jedinjenje iz naslova (1.6 mmol, 85%), u vidu žutog ulja, koje je u narednom koraku upotrebljeno direktno bez prečišćavanja. LC/MS: [M+1] = 368.
Primer 12.11
3,3-bis(3-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)azetidin
Mešavina 3,3-bis(3-bromofenil)azetidina (60 mg, 0.163 mmol), !terc-butil-4-jodobenzena (85 mg, 0.327 mmol), xantphos-a (9.46 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3(3 74 mg, 4 09 mmol) i terc-butoksida (18.85 mg, 0.196 mmol) u dioksanu (5 mL) mešana je na 110°C tokom 12 h. Nakon što je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, dodati su voda (15 mL) i dihlorometan (15 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (15mLx3). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom prep-HPLC (Instrument vvaters 2767 PHVV004 kolona YMC-Triart C18 150<*>20mm S-5um.12nm Mobilna faza A: voda (0.05% NH4HC03) B: ACN gradijent 95-95% B tokom 8 minuta sa stopom u 14 minutu, brzina protoka(ml/min) 20.00 talasna dužina detekcije(nm) 214\254 vreme retencije(min) 7.4, da bi se dobilo 26 mg naslovljenog jedinjenja (0.052 mmol, 31.8% prinos). LC/MS: [M+1] = 500.
Primer 12.1 J
1-(4-terc-butilfenil}-3,3-bis{3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)azetidin
Mešavina 3,3-bis(3-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)azettdina {50 mg, 0.100 mmol), bis(pinakolato)dibora (65.9 mg, 0.260 mmol), KOAc (58.8 mg, 0.599 mmol) i PdCI2{dppf)-CH2CI2adukta (20.39 mg, 0.025 mmol) mešana je na 100°C tokom 2 h, pod N2. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodati su voda (15 mL) i dihlorometan (15 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (15mLx3). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom prep-TLC (eluacija sa dihlorometan: heksan=1:1), da bi se dobilo 50 mg jedinjenja iz naslova (0.078 mmol, 78% prinos). LC/MS: [M-Ci2B20+1]=430; [M-C6B10+1] = 512.
Primer 12.1 K
metil {{2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-{3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1r<y->imidazol-5-il}fenil)azetidin-3-il]fenil}-1/-/-imidazol-2-it)pirolidin-1-il]-3-rnetil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Mešavina 1-(4-terc-butilfenil)-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)azetidina (50 mg, 0.084 mmol), Intermedijera 4 (66.0 mg, 0.177 mmol), PdCl2(dppf)-CH2CI2adukta (13.76 mg, 0.017 mmol) i K2C03(69.9 mg, 0.506 mmol) u dioksanu (5 mL) mešana je na 100°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona mešavina je razblažena sa dihlorometanom (20 mL) i isprana je vodenim NH4CI (15 mLT) Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (15 mLx3), a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (25 mL), osušeni su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom prep-HPLC: Instrument waters 2767 PHVV003 kolona Boston C18 10um 21<*>250mm Mobilna faza A:voda(0.05%NH4HCO3); B:ACN gradijent 60-82% B tokom 8 minuta, sa stopom na 14 minuta brzina protoka (ml/min) 30.00 talasna dužina detekcije (nm) 214\254 vreme retencije (min) 8.32. Čistoća je bila 83% nakon prvog prečišćavanja posredstvom prep-HPLC. Jedinjenje je, dalje prečišćeno uz pomoć prep-TLC (eluacija sa MeOH: dihlorometan=1:15), da bi se dobila 22 mg naslovljenog jedinjenja (0.024 mmol, 28.2% prinos). LC/MS: [M+1] = 926.<1>HNMR (MeOD-d4), 400MHz: a 0.77-0.85 (m, 12H), 1.18 (s, 9H), 1.88-2.23 (m, 10H), 3.07 (d, 2H,J=6.4 Hz), 3.56 (s, 6H), 3.75-3.89 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 4H), 5.03-5.07 (m, 2H), 6.46-6.48 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.10-7.23 (m. 9H). 7 39-7.41 (m, 2H). 7.68-7 72 (m, 2H).
Primer 12.2
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-i[]-1 H-imidazol-5-tl}fenil)-1-fenrlazetidin-3 ii]fenil}-1 H-imidaz:ol-2-il)ptro idin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 12.2A
3,3-bis(3-bromofeml)-1-fenilazetidin
Mešavina 3,3-bis(3-bromofenil)azetidina (200 mg, 0.545 mmol), jodobenzena (222 mg, 1.090 mmol), xantphos-a (31.5 mg, 0.054 mmol), Pd2(dba)3(12.47 mg, 0.014 mmol) i natrijum terc-butoksida (62.8 mg, 0.654 mmol) u dioksanu (3 ml) mešana je tokom 12 h na 100°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodati su voda (15 mL) i dihlorometan (15 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (15mLx3). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom prep-TLC (eluacija sa dihlorometan: EtOAc=5:1), da bi se dobilo 140 mg jedinjenja iz naslova (0 31 mmol, 58%). LC/MS: [M+1] = 444, vreme retencije: 2.69 min. 'H NMR (CDCI3), 400MHz: 4 42 (s, 4H), 6.54 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.79 (t, 1H,J=7.2 Hz), 7 17-7.26 (m, 6H), 7.37-7.45 (m, 4H).
Primer 12.2B
1-fenil-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)feni])azetidin
Mešavina 3,3-bis(3-bromofenil)-1-fenilazetidina (140 mg, 0.284 mmol), KOAc (167 mg, 1.705 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2adukta (58.0 mg, 0.071 mmol) i bis(pinakolato)dibora (188 mg, 0.739 mmol) u dioksanu (3 mL) mešana je na 110°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona mešavina je razblažena sa dihlorometanom (20 mL) i isprana je sa vodenim NH4CI (15 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (15 mLx3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (25 mL). Organski slojevi su osušeni i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom prep-TLC (eluacija sa dihlorometan: heksan=1:2), da bi se dobila 142 mg naslovljenog jedinjenja (0.209 mmol, 73.6% prinos). LC/MS: [M+1] = 538.
Primer 12.2C
metil {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-fenilazetidin-3-il]fenil}-1/-/-imidazoi-2-il)pirolidin-1-il]-3-meti 1-1-oksobutan-2-il}karbamat
Mešavina 1-fenil-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)azetidina (60 mg, 0.112 mmol), Intermedijera 4 (88 mg, 0.235 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2adukta (18.24 mg, 0.022 mmol) i K2C03(93 mg, 0.670 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (1 mL) mešana je na 100°C tokom 2 h, pod N2. Reakciona mešavina je razblažena sa dihlorometanom (20 mL) i isprana je sa vodenim NH4CI (15 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (15 mLx3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (25 mL). Organski slojevi su osušeni i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom prep-HPLC (Instrument vvaters 2767 PHVV003 kolona Boston C18 10um 21<*>250mm Mobilna faza A:voda (0.05%NH4HCO3); B:ACN gradijent 45-70% B tokom 8 minuta, stop na 14 minuta, brzina protoka (ml/min) 30.00 talasna dužina detekcije (nm) 214\254 vreme retencije (min) 8.47. Nakon toga je jedinjenje dalje prečišćeno posredstvom prep-TLC (eluacija sa MeOH : dihlorometan=1:15), da bi se dobilo 20 mg jedinjenja iz naslova (0.022 mmol, 19.53% prinos). LC/MS: [M+1] = 870. 1HNMR (MeOD-d,), 400MHz: 6 0.86-0.97 (m, 12H); 1.97-2.33 (m, 10H), 3.07 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.66 (s, 6H), 3.83-3.99 (m, 5H), 4.21-4.23 (m, 2H), 4.49-4.55 (m, 5H), 5.13-5.16 (m, 2H), 6.61-6.63 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.19-7.58 (m, 12H), 7.78-7.80 (m, 2H).
Ovde su, isto tako, prikazane farmaceutski prihvatljive soli svakog od naslovljenih jedinjenja, opisanih u prethodnim Primerima.
Kada su testiranja izvršena korišćenjem HCV 1b-Con1 repiikon testova u prisustvu 5% FBS, svako naslovljeno jedinjenje pod 11, 1.3, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.1, 2.2, 2.4, 2.5, 2.6, 2.9, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 3.1, 3.2, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8,3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25, 3.26, 3.27, 3.28, 3.29, 3.30, 3.31, 3.32, 3.33, 3.34, 3.35, 3.36, 3.37, 3.38, 3.39, 3.40, 3.41, 3,42, 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12, 4.13, 4.14, 4.15, 4.16, 4.17, 4.18, 4.19, 4.20, 4.21, 4.22, 4.23, 4.24, 4.26, 4.27, 4.28, 4.29, 4.30, 4.31, 4.32, 4.33, 4.34, 4.35, 4.36, 4.37, 4.38, 4.39, 4.40, 4.41, 4.42, 4.43, 4.44, 4.45, 4.46, 4.47, 4.49, 4.50, 4.51, 452, 4.53, 4.54, 4.55, 4.56, 4.57, 4.58, 4.59, 4.60, 4.61, 4.62, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 5.10, 5.11, 5.12, 5.13, 5.14, 5.15, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 6.10, 6.11, 6.12, 6.13, 6.14, 6.15, 6.16, 7.1, 8, 9, 10.1, 10.2, 11.1 i 11.2 pokazivalo je vrednost EC50koja je manja od približno 0.1 nM. Kada je testiranje izvršeno korišćenjem HCV 1b-Con1 repiikon testova u prisustvu 5% FBS, svako naslovljeno jedinjenje u Primerima 1.4, 2.8, 3.3, 3.9, 3.10, 3.16 i 4.25 pokazivalo je EC50vrednost od oko 0.1 do oko 1 nM. Kada je testiranje izvršeno korišćenjem HCV 1b-Con1 repiikon testova u prisustvu 5% FBS, svako naslovljeno jedinjenje u Primerima 2.3, 2.7, 12.1 i 12.2 pokazivalo je EC60vrednost od oko 1 do oko 10 nM. Naslovljena jedinjenja iz Primera 1.2 i 3.14 pokazivala su EC50vrednost preko 10 u-M kada su testirana korišćenjem HCV 1b-Con1 repiikon testova u prisustvu 5% FBS.
Kada je testiranje izvršeno korišćenjem HCV 2a, 2b, 3a i 4a repiikon testova u odsustvu humane plazme (HP), vrednosti ECS0za Primer 5.1 bile su najmanje oko 50-puta manje od onih za Primer 4.25 (oko 200-500 pM); a EC50vrednosti za Primer 3.20 bile su najmanje oko 15 puta manje od onih za Primer 4.25. AUC vrednost (kako je ranije definisana) Primera 5.1 bila je približno 30 puta veća od one za Primer 2.9 Kada je testiranje izvršeno korišćenjem HCV 1a repiikon testova u prisustvu 40% HP, EC5ovrednost za Primer 6.1 prema L31M, Y93H ili Y93N mutantu, bila je najmanje 5-puta manja od one za Primer 109 (oko 10-100 nM) iz U.S. Patent Application Publication No. 2010/0317568 (U.S. Patent Application Serial No. 12/813,301, u nastavku kao '301 aplikacija); a AUC vrednost za Primer 6.1 bila je oko 9-puta veća od vrednosti za Primer 109 iz '301 aplikacije. Kada je testiranje izvršeno korišćenjem HCV 2a, 2b, 3a i 4a repiikon testova u odsustvu HP, vrednosti EC50za Primer 4.15, kao i za Primer 302 iz '301 aplikacije, bile su približno 2-4 puta manje od onih za Primer 163 (oko 10-50 pM) iz '301 aplikacije. Kada je testiranje izvedeno korišćenjem HCV 2b i 4a repiikon testova u odsustvu HP, EC50vrednosti za Primer 251 iz '301 aplikacije, bile su približno 2-puta manje od onih za Primer 163 iz '301 aplikacije. Kada je testiranje izvedeno korišćenjem HCV 2a, 2b, 3a i 4a repiikon testova u odsustvu HP, vrednosti EC50Primera 120 iz '301 aplikacije bile su najmanje oko 2-puta manje od onih za Primer 164 (oko 300-1200 pM) iz
'301 aplikacije, a vrednosti EC50Primera 245, 256 i 271 iz '301 aplikacije bile su najmanje oko 10-puta manje od onih za Primer 164 iz '301 aplikacije; AUC vrednosti za Primer 245, 256 i 271 bile su najmanje oko 10-puta veće od onih za Primer 164.
Anti-HCV aktivnost svakog jedinjenja može biti utvrđena merenjem aktivnosti reporter gena luciferaze u replikonu u prisustvu 5% FBS. Reporter gen luciferaze se postavlja pod translacijskom kotrolom IRES poliovirusa umesto IRES HCV, a HuH-7 ćelije su korišćene za potporu replikacije replikona.
Inhibitome aktivnosti ovde opisanih jedinjenja mogu se proceniti korišćenjem brojnih, u struci poznatih, testova. Na primer, dve stabilne subgenomske ćelijske linije replikona mogu biti upotrebljene za karakterizaciju jedinjenja u ćelijskoj kulturi: jedna dobijena iz genotipa 1a-H77, a druga dobijena iz genotipa 1b-Con1, koji su nabavljeni posredstvom Universitv of Texas Medical Branch, Galveston, TX, odnosno Apath, LLC. St. Louis, MO. Konstrukcije replikona mogu biti bicistronski subgenomski replikoni. Konstrukcija genotipa 1a replikona sadrži NS3-NS5B kodirajući region, dobijen iz H77 soja HCV-a (1a-H77). Repiikon, takođe, poseduje luciferaza reporter insekta i neomicin fosfotransferazni (Neo) selektivni marker. Ova dva kodirajuća regiona, razdvojena uz pomoć FMDV 2a proteaze, sadrže prvi cistron bicistronske konstrukcije replikona, pri čemu drugi cistron sadrži NS3-NS5B kodirajući region sa dodatkom adaptivnih mutacija E1202G, K1691R, K2040R i S2204I. Konstrukcija replikona 1b-Con1 je identična la-H77 replikonu, s izuzetkom što je HCV 5' UTR, 3' UTR i NS3-NS5B kodirajući region dobijen iz soja 1b-Con1, a adaptivne mutacije su: K1609E, K1846T i Y3005C. Pored toga, konstrukcija replikona 1b-Con1 sadrži poliovirusni IRES između HCV IRES-a i luciferaza gena. Ćelijske linije replikona mogu biti držane u Dulbeccovom modifikovanom Eagles medijumu (DMEM), koji sadrži 10% (v/v) fetalnog goveđeg seruma (FBS), 100 IJ/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina (Invitrogen) i 200 mg/ml G418 (Invitrogen).
Inhibitorni efekti ovde opisanih jedinjenja na replikaciju HCV mogu biti utvrđeni merenjem aktivnosti reporter gena luciferaze. Na primer, ćelije koje sadrže repiikon mogu biti postavljene na ploče sa 96 reakcionih čašica sa gustinom od 5000 ćelija po čašici u 100 ul DMEM-a koji sadrži 5% FBS. Sledećeg dana jedinjenja mogu biti razblažena u dimetil sulfoksidu (DMSO), da bi se dobili 200x matični rastvori u serijama od osam polu-log razblaženja. Serije razblaženja mogu, zatim, biti dalje razblažene 100-puta u medijumu koji sadrži 5% FBS. Medijum sa inhibitorom dodaje se pločama sa ćelijskim kulturama, odstajalim preko noći, koje već sadrže 100 ul DMEM-a sa 5% FBS. U testovima određivanja inhibitorne aktivnosti u prisustvu humane plazme, medijum iz ploča sa ćelijskim kulturama, odstajalim preko noći, može biti zamenjem DMEM-om koji sadrži 40% humane plazme i 5% FBS. Ćelije mogu biti inkubirane tokom tri dana u inkubatorima za tkivne kulture, nakon kog vremena u svaku čašicu može biti dodato 30 ul pasivnog pufera za liziranje (Promega), a nakon toga se ploče inkubiraju tokom 15 minuta, uz mućkanje, da bi se ćelije lizirale. U svaku čašicu može biti dodat rastvor luciferina (100 ul, Promega), a aktivnost luciferaze može se izmeriti na luminometru Victor II (Perkin-EImer). Procenat inhibicije replikacije RNK HCV-a može se izračunati za svaku koncentraciju jedinjenja, a vrednost EC50može se izračunati korišćenjem ne-iinearne regresione krive, uz podešavanje na 4-parametarsku logističku jednačinu, i softvera GraphPad Prism 4. Korišćenjem prethodno opisanih testova ili sličnih repiikon testova na ćelijskoj bazi, reprezentativna jedinjenja, koja su ovde izložena, pokazivala su značajne inhibitorne aktivnosti prema replikaciji HCV-a.
Ovde su, takođe, prikazane farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenja, koja su ovde opisana. Ovde opisana farmaceutska smeša može sadržavati jedno ili više jedinjenja, pri čemu svako od jedinjenja ima Formulu I (ili Ia, Ib, Ic, Id, Ie. Ir- ili Ig)- Samo farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-f1uorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[A/-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil] pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, predstavljaju deo ovog pronalaska.
Pored toga, ovde su prikazane farmaceutske smeše koje sadrže farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili prolekove ovde opisanih jedinjenja. Bez ograničavanja, farmaceutski prihvatljive soli mogu biti cviterjoni ili mogu biti dobijene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Poželjno, farmaceutski prihvatljiva so zadržava biološku efikasnost slobodne kiseline ili baze jedinjenja, bez nepoželjne toksičnosti, nadražljivosti ili alergijskog odgovora, ima razložan odnos koristi i rizika, delotvorna je za namenjenu upotrebu i nije biološki ili na drugi način nepoželjna.
Ovde su, isto tako, prikazane farmaceutske smeše koje sadrže, ovde opisano jedinjenje {ili njegovu so, solvat ili prolek) i drugo terapeutsko sredstvo. Kao ilustracija, a bez ograničavanja, ova druga terapeutska sredstva mogu biti odabrana od: antivirusnih agenasa (npr., anti-HIV agensi, anti-HBV agensi ili drugi anti-HCV agensi, kao što su inhibitori HCV proteaze, inhibitori HCV polimeraze, inhibitori HCV helikaze, IRES inhibitori ili NS5A inhibitori), antibakterijskih sredstava, anti-gljivičnih sredstava, imunomodulatora, anti-kancerskih ili hemoterapeutskih sredstava, anti-inflamatornih sredstava, antisens RNK, siRNK, antitela ili sredstava za lečenje ciroze ili zapaljenja jetre. Specifični primeri ovih drugih terapeutskih sredstava uključuju, ali bez ograničavanja istima, ribavirin, a-interferon, f3-interferon, pegilovani interferon-a, pegilovani interferon-lambda, ribavirin, viramidin, R-5158, nitazoksanid, amantadin, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7977 (Pharmasset)
(inhibitor nukleozidne polimeraze), PSI-7851 (Pharmasset) (inhibitor nukleozidne polimeraze), PSI-938 (Pharmasset) (inhibitor nukleozidne polimeraze), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (inhibitor nukleozidne polimeraze), IDX102, IDX375 (inhibitor ne-nukleozidne polimeraze), GS-9190 (inhibitor ne-nukleozidne polimeraze), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (NS5A inhibitor), BMS-791325 (inhibitor proteaze), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inhibitor proteaze), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (NS5A inhibitor), A-689 (Arrow Therapeutics) (NS5A inhibitor), INX08189 (lnhibitex) (inhibitor polimeraze), AZD2836, telaprevir (inhibitor proteaze), boceprevir (inhibitor proteaze), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inhibitor proteaze), VBY-376, VX-500 (Vertex) (inhibitor proteaze), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (inhibitor proteaze), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inhibitor proteaze), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inhibitor proteaze), MK-7009 (Merck) (inhibitor proteaze), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inhibitor nukleozidne polimeraze), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inhibitor nukleozidne polimeraze), PF-868554 (Pfizer) (inhibitor ne-nukleozidne polimeraze), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (NS5A inhibitor), BILB-1941
(Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-333 (Abbott) (inhibitor ne-nukleozidne polimeraze), ABT-072 (Abbott) (inhibitor ne-nukleozidne polimeraze), ritonavir, drugi inhibitor citohrom P450 monooksigenaze, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
U jednom ostvarenju, farmaceutska smeša, koja je ovde opisana, sadrži jedno ili više, ovde opisanih, jedinjenja (ili njihovih soli, solvata iii proiekova), i jedno ili više drugih antivirusnih sredstava.
U drugom ostvarenju, farmaceutska smeša, koja je ovde opisana, sadrži jedno ili više, ovde opisanih, jedinjenja (ili njihovih soli, solvata ili proiekova), i jedno ili više drugih anti-HCV sredstava. Na primer, ovde opisana farmaceutska smeša može sadržavati jedinjenje(jedinjenja), koje je ovde opisano i koje ima Formulu I, lA, Ib, Ic.'d, Ie, 'fili Ig (ili njegovu so, solvat ili prolek), i sredstvo koje je odabrano od inhibitora HCV polimeraze (uključujući nukleozidni ili ne-nukleozidni tip polimeraznog inhibitora), inhibitora HCV proteaze, inhibitora HCV helikaze, CD81 inhibitora, inhibitora ciklofilina, IRES inhibitora iii NS5A inhibitora.
U jednom drugom ostvarenju, farmaceutska smeša, koja je ovde opisana, sadrži jedno ili više, ovde opisanih, jedinjenja (ili njihovih soli, solvata ili proiekova), i jedno ili više drugih antivirusnih sredstava, kao što su anti-HBV, anti-HIV sredstva ili anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E ili anti-hepatitis G sredstva. Neograničavajući primeri anti-HBV sredstava uključuju: adefovir, lamivudin i tenofovir. Neograničavajući primeri anti-HIV lekova uključuju: ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudin, lamivudin, didanozin, stavudin, tenofovir, zalcitabin, abakavir, efavirenz, nevirapin, delavirdin, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtid, T-1249 ili druge inhibitore HIV proteaze, reverzne transkriptaze, integraze ili inhibitore fuzije. Bilo koja druga poželjna antivirusna sredstva, takođe, mogu biti uključena u, ovde opisanu, farmaceutsku smešu, kao što mogu proceniti lica, stručna u ovoj oblasti.
U poželjnom ostvarenju, ovde opisana farmaceutska smeša sadrži jedinjenje koje je ovde opisano (npr., jedinjenje sa Formulom I, U, Ib, Ic, Id, Ie, Ifili Ig, ili poželjno jedinjenje koje je ovde prethodno opisano ili njegovu so, solvat ili prolek), i inhibitor HCV proteaze. U drugom poželjnom ostvarenju, ovde opisana farmaceutska smeša sadrži jedinjenje koje je ovde opisano (npr., jedinjenje sa Formulom I, lA, Ib, Ic, Id, Ie. Ifili 'g, ili poželjno jedinjenje koje je ovde prethodno opisano ili njegovu so, solvat ili prolek), i inhibitor HCV polimeraze (npr., ne-nukleozidni polimerazni inhibitor, ili poželjno nukleozidni polimerazni inhibitor). U jednom drugom poželjnom ostvarenju, ovde opisana farmaceutska smeša sadrži (1) jedinjenje koje je ovde opisano {npr., jedinjenje sa Formulom I, lA, Ib, Ic, 'd, 'e, Ifili Ig, ili poželjno jedinjenje koje je ovde ranije opisano ili njegovu so, solvat ili prolek), (2) inhibitor HCV proteaze, i (3) inhibitor HCV polimeraze (npr., ne-nukleozidni polimerazni inhibitor ili poželjno nukleozidni polimerazni inhibitor). Neograničavajući primeri inhibitora proteaze ili polimeraze opisani su prethodno.
U jednom drugom ostvarenju, ovde opisana farmaceutska smeša sadrži (1) jedinjenje sa Formulom I, lA, Ib, Ic, Id, Ie, Ifili Ig, ili, poželjno, jedinjenje, odabrano od naslovljenih jedinjenja iz prethodnih Primera ili Tabele 5, ili njihove soli, solvata ili proleka, i (2) jedan ili više HCV inhibitora/modulatora, koji su odabrani od: ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), ACH-2928 (Achillion), alisporovira, ANA-598 (Anadvs), ANA-773 (Anadys), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BCX-4678 (BioCryst), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), BMS-790052 (BMS), BMS-791325 (BMS), BMS-824393 (BMS), boceprevira, CTS-1027 (Conatus), danoprevira, EDP-239 (Enanta), filibuvira, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-5885 (Gilead),
GS-6620 (Gilead), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), GS-9620 (Gilead), GS-9669 (Gilead), GSK625433 (GlaxoSmithKline), IDX-102 (ldenix), IDX-136 (ldenix), IDX-184 (ldenix), IDX-316 (ldenix), IDX-320 (ldenix), lDX-375 (ldenix), INX-189 (lnhibitex), ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx), MK-0608 (Merck), MK-3281 (Merck), MK-5172 (Merck), narlaprevira, NM-811 (Novartis), PF-4878691 (Pfizer), PHX-1766 (Phenomix), PP1-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), RO5303253 (Roche), SCY-635 (Scynexis), tegobuvira, telaprevira, TMC-435 (Tibotec), TMC-647055 (Tibotec), TMC64912 (Medivir), vaniprevira, VBY708 (Virobay), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-500 (Vertex), VX-759 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex) ili njihove kombinacije.
U drugom ostvarenju, ovde opisana farmaceutska smeša sadrži (1) jedinjenje sa Formulom I, lA, Ib, Ic, Id, Ie.Ifili Ig, ili poželjno jedinjenje koje je odabrano od naslovljenih jedinjenja iz prethodnih Primera ili Tabele 5, ili njihove soli, solvata ili proleka, i (2) jedan ili više inhibitora HCV proteaze, koji su odabrani od: ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevira, danoprevira, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (fdenix), IDX-316 (ldenix), IDX-320 (ldenix), MK-5172 (Merck), narlaprevira, PHX-1766 (Phenomix), telaprevira, TMC-435 (Tibotec), vaniprevira, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), ili njihove kombinacije.
U jednom drugom poželjnom ostvarenju, ovde opisana farmaceutska smeša sadrži (1) jedinjenje sa Formulom I, lA, lB, lc, Id, Ie, Ifili Ig, ili poželjno jedinjenje koje je odabrano od naslovljenih jedinjenja iz prethodnih Primera iti Tabele 5, ili njihove soli, solvata ili proleka, i (2) jedan ili više inhibitora HCV polimeraze, koji su odabrani od: ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadvs), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvira, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (ldenix), MK-3281 (Merck), tegobuvira, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (ldenix), IDX-184 (ldenix), INX-189 (lnhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (Glaxo-SmithKline), BCX-4678 (BioCryst) ili njihove kombinacije. Inhibitor(inhibitori) polimeraze može uključiti (i) jedan illi više nukleotidnih inhibitora polimeraze, koji su odabrani od: GS-6620 (Gilead), IDX-102 (ldenix), IDX-184 (ldenix), INX-189 (lnhibttex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir) ili njihove kombinacije; ili (ii) jedan ili više ne-nukleozidnih polimeraznih inhibitora, koji su odabrani od: ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadvs), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvira, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (ldenix), MK-3281 (Merck), tegobuvira, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex) ili njihove kombinacije; ili (iii) oba, nukleotidni polimerazni inhibitor(inhibitore) i ne-nukleozidni polimerazni inhibitor(inhibitore).
U daljem ostvarenju, ovde opisana farmaceutska smeša sadrži (1) jedinjenje sa Formulom I, lA, Ib, Ic, b, Ie, Ifili Ig, ili poželjno jedinjenje koje je odabrano od naslovljenih jedinjenja iz prethodnih Primera ili Tabele 5, ili njihove soli, solvata ili proleka, (2) jedan ili više inhibitora HCV proteaze, koji su odabrani od: ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevira, danoprevira, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (ldenix), IDX-316 (ldenix), IDX-320 (ldenix), MK-5172 (Merck), narlaprevira, PHX-1766 (Phenomix), telaprevira, TMC-435 (Tibotec), vaniprevira, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex) ili njihove kombinacije, i (3) jedan ili više inhibitora HCV polimeraze, koji su odabrani od: ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (ldenix), MK-3281
(Merck), tegobuvira, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (idenix), IDX-184 (ldenix), INX-189 (lnhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst) ili njihove kombinacije inhibitor(inhibitori) polimeraze mogu uključiti (i) jedan ili više nukleotidnih polimeraznih inhibitora, koji su odabrani od: GS-6620 (Gilead), IDX-102 (ldenix), IDX-184 (ldenix), INX-189 (lnhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir) ili njihove kombinacije; ili (ii) jedan ili više ne-nukleozidnih polimeraznih inhibitora, koji su odabrani od: ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadvs), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvira, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (ldenix), MK-3281 (Merck), tegobuvira, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex) ili njihove kombinacije; ili (iii) oba, nukleotidni polimerazni inhibitor(inhibitore) i ne-nukleozidni polimerazni inhibitor(inhibitore).
U jednom drugom ostvarenju, ovde opisana farmaceutska smeša sadrži (1) jedinjenje sa Formulom I, U, Ib, Ic, 'd, Ie, Ifili Ig, ili poželjno jedinjenje koje je odabrano od naslovljenih jedinjenja iz prethodnih Primera ili Tabele 5, ili njihove soli, solvata ili proleka, i (2) inhibitor ciklofilina (npr., alisporovir, NM-811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis)), ulazni inhibitor (npr., ITX-4520 (iTherx) ili ITX-5061 (iTherx)), drugi NS5A inhibitor (npr.,), ili TLR-7 agonist (npr., GS-9620 (Gilead) ili PF-4878691 (Pfizer)) i (3) opciono jedan ili više inhibitora HCV proteaze ili polimeraze, koji su prethodno opisani.
Farmaceutska smeša koja sadrži višestruke aktivne sastojke može biti ili ko-formulisani proizvod, zajedno zapakovan proizvod ili njihova kombinacija.
Ovde opisana farmaceutska smeša obično sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača/ekscipijenasa obuhvataju šećere (npr., laktoza, glukoza ili saharoza), škrobove (npr., kukuruzni škrob ili krompirov škrob), celulozu ili njene derivate (npr., natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza ili celulozni acetat), ulja (npr., kikirikijevo ulje, pamučno ulje, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje ili sojino ulje) glikole (npr., propilen glikol), puferišuća sredstva (npr., magnezijum hidroksid ili aluminijum hidroksid), agar, alginsku kiselinu, praškasti tragakant, slad, žetatin, talk, kakao pufer, vodu bez pirogena, izotonični slani rastvor, Ringerov rastvor, etanol iii fosfatne puferske rastvore. U farmaceutsku smešu koja je ovde opisana, takođe mogu biti uključeni: lubrikanti, sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, sredstva za zaslađivanje, ukus ili miris, konzervansi ili antioksidansi.
Ovde opisane farmaceutske smeše mogu biti formulisane na osnovu njihovih puteva primene, koristeći, u struci, dobro poznate, postupke. Na primer, sterilni injekcioni preparat može biti pripremljen kao sterilna injekciona vodena ili uljasta suspenzija, koristeći pogodna disperzivna ili vlažeća sredstva i sredstva za suspendovanje. Supozitorije za rektalnu primenu mogu biti pripremljene mešanjem lekova sa pogodnim ne-nadražljivim ekscipijensom, kao što su kakao buter ili polietilen glikoii, koji su na uobičajenim temperaturama u čvrstom stanju, ali su tečni na rektalnoj temperaturi, zbog čega će doći do rastapanja u rektumu i oslobađanja lekova. Čvrsti oblici dozaže za oralnu primenu mogu biti: kapsule, tablete, pilule, praškovi ili granule. U takvim čvrstim oblicima dozaže, aktivna jedinjenja mogu biti pomešana sa najmanje jednim inertnim razblaživačem, kao što je saharoza, laktoza ili škrob. Čvrsti oblici dozaže mogu takođe da sadrže i druge supstance pored inertnih razblaživača, kao što su sredstva za lubrikaciju. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu, takođe, sadržavati, puferišuća sredstva. Tablete i pilule mogu, dodatno biti izrađene sa crevnim omotačima. Tečni oblici dozaže za oralnu primenu, mogu uključiti farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe ili eliksire koji sadrže inertne razblaživače, koji se uobičajeno koriste u struci. Tečni oblici dozaže mogu, takođe, sadržavati sredstva za vlaženje, emulgovanje, suspendovanje i zaslađivanje, kao i sredstva za ukus ili miris. Ovde opisane farmaceutske smeše mogu takođe biti primenjene u formi liposoma, kao što je opisano u U.S. Patentu Br. 6,703,403. Formulacije lekova koje su primenjive na tekuće izlaganje uopšteno su razmotrene u, primera radi, Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co„ Easton, PA: 1975), i Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
Bilo koje, ovde opisano, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti korišćeni za izradu, ovde opisanih, farmaceutskih smeša.
U poželjnom ostvarenju, ovde opisano jedinjenje (npr., jedinjenje sa Formulom I, lA, Ib, Ic, ta, ta. 'fili ta, ili poželjno ovde ranije opisano jedinjenje ili njegova so, solvat ili prolek) formulisano je u čvrstoj disperziji, u kojoj je ovde opisano jedinjenje molekulski raspršeno u amorfnom matriksu, koji sadrži farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer. Matriks može, takođe, da sadrži farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Pogodne tehnologije za formulisanje ovde opisanog jedinjenja u čvrstu disperziju obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, ekstruziju rastopljene mase, sprej sušenje, ko-precipitaciju, sušenje zamrzavanjem ili druge tehnike uparavanja rastvarača, pri čemu su tehnike ekstruzije rastopljene mase i sprej sušenja poželjne. U jednom primeru, ovde opisano jedinjenje je formulisano u čvrstu disperziju, koja sadrži kopovidon i vitamin E TPGS. U drugom primeru, jedinjenje, opisano ovde, formulisano je u čvrstu disperziju koja sadrži kopovidon i Span 20.
Čvrsta disperzija, koja je ovde opisana, može sadržavati najmanje 30% po težini, farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera ili kombinacije takvih hidrofilnih polimera. Poželjno, čvrsta disperzija sadrži najmanje 40% po težini farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera ili kombinacije takvih hidrofilnih polimera. Još poželjnije, čvrsta disperzija sadrži najmanje 50% (uključujući npr., najmanje 60%, 70%, 80% ili 90%) po težini farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera ili kombinacije takvih polimera. Ovde opisana čvrsta disperzija može, isto tako, da sadrži najmanje 1% po težini farmaceutski prihvatljivog surfaktanta ili kombinacije takvih surfaktanata. Poželjno, čvrsta disperzija sadrži najmanje 2% po težini farmaceutski prihvatljivog surfaktanta ili kombinacije takvih surfaktanata. Još poželjnije, čvrsta disperzija sadrži od 4% do 20% po težini surfaktanta(surfaktanata), kao na primer od 5% do 10% po težini surfaktanta(surfaktanata). Pored toga, čvrsta disperzija, opisana ovde, može da sadrži najmanje 1% po težini ovde opisanog jedinjenja, poželjno najmanje 5%, uključujući npr., najmanje 10%. U jednom primeru, čvrsta disperzija sadrži 5% ovde opisanog jedinjenja (npr., jedinjenje sa Formulom I, lA, Ib, Ic, Id, Ie, Ifili Ig, ili poželjno ovde prethodno opisano jedinjenje ili njegova so, solvat ili prolek), koje je molekulski raspršeno u amorfnom matriksu koji sadrži 7% vitamina E-TPGS i 88% kopovidona; čvrsta disperzija može, takođe, biti pomešana sa drugim ekscipijensima, kao što su manitol/aerosil (99:1), a težinski odnos čvrste disperzije prema drugim ekscipijensima može se kretati u rasponu od 5:1 do 1:5, pri čemu je poželjan odnos 1:1. U drugom primeru, čvrsta disperzija sadrži 5% ovde opisanog jedinjenja (npr., jedinjenje sa Formulom I, lA, Ie, Ic, ta. ta, ta'li ta, ili poželjno jedinjenje koje je ovde prethodno opisano, ili njegova so, solvat ili prolek), koje je molekulski raspršeno u amorfnom matriksu koji sadrži 5% Span-a 20 i 90% kopovidona; Čvrsta disperzija, takođe, može biti pomešana sa drugim ekscipijensima, kao što su manitol/aerosil (99:1), čvrsta disperzija može, isto tako, da se pomeša sa drugim ekscipijensima, kao što su manitol/aerosil (99:1), a težinski odnos čvrste disperzije u odnosu na ostale ekscipijense može se kretati u rasponu od 5:1 do 1:5, pri Čemu je poželjan odnos 1:1.
Razni aditivi takođe mogu biti uključeni ili pomešani sa čvrstom disperzijom. Na primer, pri kompresovanju čvrste disperzije u tablete može biti korišćen najmanje jedan aditiv, koji je odabran od: regulatora protoka, vezujućih sredstava, lubrikanata, punjača, dezintegratora, plasticizera, sredstava za bojenje ili stabilizatora. Ovi aditivi mogu biti pomešani sa usitnjenom ili samlevenom čvrstom disperzijom pre sjedinjavanja. Dezintegratori podstiču brzu razgradnju kompaktne mase u želucu i održavaju oslobođene granule, tako da su odvojene jedna od druge, Neograničavajući primeri pogodnih dezintegratora su unakrsno-povezani polimeri, kao što je unakrsno-povezani polivinil pirolidon, unakrsno-povezana natrijum karboksimetilceluloza ili natrijum kroskarmeloza. Neograničavajući primeri pogodnih punjača (koji se takođe označavaju kao sredstva za masu) su laktoza monohidrat, kalcijum hidrogenfosfat, mikrokristalna celuloza (e.g., Avicell), silikati, posebno silicijum dioksid, magnezijum oksid, talk, krompirov ili kukuruzni škrob, izomalt ili polivinil alkohol. Neograničavajući primeri pogodnih regulatora protoka uključuju veoma dispergovanu siliku (npr., koloidna silika, kao što je aerosil) i životinjske ili biljne masnoće ili voskove. Neograničavajući primeri pogodnih lubrikanata obuhvataju polietilen glikol (npr, onaj koji ima molekulsku težinu od 1000 do 6000), magnezijum i kalcijum stearate, natrijum stearil fumarat i slična sredstva. Neograničavajući primeri stabilizatora uključuju antioksidanse, blage stabilizatore, čistače radikala ili stabilizatore u odnosu na mikrobno prisustvo.
Ovde su, takođe, izložena, već opisana jedinjenja (ili njihove soli, solvati ili prolekovi) za korišćenje u inhibiranju replikacije HCV-a, posredstvom kontakta ćelija, koje su inficirane HCV virusom, sa efektivnom količinom ovde opisanog jedinjenja (ili njegove soli, solvata ili proleka), čime se sprečava replikacija HCV virusa u ćelijama. Kako je ovde korišćeno, "inhibiranje" označava značajno smanjenje ili ukidanje aktivnosti koja se inhibira (npr., replikacije virusa). U mnogim slučajevima, ovde opisana reprezentativna jedinjenja mogu smanjiti replikovanje HCV virusa (npr., u testu HCV replikona, kao što je prethodno opisan) za najmanje 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili više.
Ovde opisana jedinjenja mogu inhibirati jedan ili više podtipova HCV-a. Primeri podtipova HCV-a koji odgovaraju tekućem izlaganju, uključuju, ali se istima ne ograničavaju, HCV genotipove 1, 2, 3, 4, 5 i 6, uključujući HCV genotipove 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a ili 4a. U jednom ostvarenju, ovde opisano jedinjenje ili jedinjenja (ili njihove soli, solvati ili prolekovi) koriste se za inhibiranje replikacije genotipa 1a HCV-a. U drugom ostvarenju, ovde opisano jedinjenje ili jedinjenja (ili njihove soli, solvati ili prolekovi) koriste se za inhibiranje replikacije genotipa 1b HCV-a. U jednom drugom ostvarenju, ovde opisano jedinjenje ili jedinjenja (ili njihove soli, solvati ili prolekovi) koriste se za inhibiranje replikacije oba genotipa HCV-a, genotipa 1a i 1b.
Ovde su, takođe izložena, na ovom mestu već opisana jedinjenja (ili njihove soli, solvati ili prolekovi) za korišćenje u lečenju HCV infekcije putem primene terapeutski delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja (ili njegove soli, solvata ili proleka), ili farmaceutske smeše koja sadrži navedeno jedinjenje, pacijentu sa HCV-om, čime se smanjuje nivo HCV virusa u krvi ili jetri pacijenta. Samo je jedinjenje metil {(2S,3R)-1-[(2S}-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-{4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-flLioro-2-{(2S)-1-[A/-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil] piroiidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-ii]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u lečenju HCV-a putem primene njegove efektivne količine pacijentu, deo ovog pronalaska. Kako je ovde korišćen, naziv "lečenje" odnosi se na ukidanje, ublažavanje i inhibiranje napredovanja, ili sprečavanje poremećaja ili stanja, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja na koje se ovaj naziv primenjuje. Naziv "tretman" odnosi se na akt lečenja. U jednom ostvarenju, terapeutski delotvorna količina dva ili više ovde opisanih jedinjenja (ili njihovih soli, solvata ili proiekova), ili farmaceutske smeše koja navedeno jedinjenje sadrži, primenjuje se HCV pacijentu, čime se smanjuje nivo HCV virusa u krvi ili jetri pacijenta.
Ovde opisano jedinjenje (ili njegova so, solvat ili prolek) može biti primenjeno kao jedini aktivni farmaceutski agens, ili u kombinaciji sa drugim željenim lekom, kao što su druga anti-HCV sredstva, anti-HIV sredstva, anti-HBV sredstva, sredstva protiv hepatitisa A, sredstva protiv hepatitisa D, sredstva protiv hepatitisa E, sredstva protiv hepatitisa G ili drugi antivirusni lekovi. Bilo koje ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti upotrebljeni kao što je prethodno opisano. U jednom ostvarenju, izloženo je ovde opisano jedinjenje (npr., jedinjenje sa Formulom l, lA, Ib. Ic. Id. Ie, Ifili Ig. iii poželjno ovde ranije opisano jedinjenje, ili njegova so, solvat ili prolek), interferon i ribavirin za korišćenje u lečenju HCV infekcija, putem primene takvih jedinjenja pacijentu sa HCV-om. Interferon je poželjno,a-interferon, a još poželjnije, pegilovani interferon-ct, kao što je PEGASYS (peginterferon alfa-2a).
U drugom ostvarenju, izloženo je ovde opisano jedinjenje (npr., jedinjenje sa Formulom I, lft, Ib, Ic, ta, ta, taili ta, ili poželjno jedinjenje koje je odabrano od naslovljenih jedinjenja iz prethodnih Primera ili Tabele 5, ili njegove soli, solvata ili proleka), i jedan ili više HCV inhibitora/modulatora, koji su ranije opisani, sa ili bez interferona za korišćenje u lečenju HCV infekcija.
Ovde opisano jedinjenje (ili njegova so, solvat ili prolek) može biti primenjeno pacijentu u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Uobičajena dnevna dozaža može se, bez ograničavanja, kretati u rasponu, od 0.1 do 200 mg/kg telesne težine, kao na primer od 0.25 do 100 mg/kg telesne težine. Smeše sa jednom dozom mogu sadržavati ove količine ili njihove podkoličine da bi se postigla dnevna doza. Poželjno, svaka dozaža sadrži dovoljnu količinu ovde opisanog jedinjenja, koja je delotvorna u smanjenju opterećenosti HCV virusom krvi ili jetre pacijenta. Količina aktivnog sastojka, ili aktivnih sastojaka koji su kombinovani, da bi se proizveo oblik jedinice dozaže, može varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči i pojedinog načina primene. Podrazumevalo bi se da će specifični dozni nivo za bilo kog pojedinačnog pacijenta, zavisiti od brojnih faktora, koji uključuju aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, vreme primene, put primene, brzinu ekskrecije, kombinaciju lekova, i ozbiljnost pojedine bolesti koja se podvrgava terapiji.
Izložene su, takođe, na ovom mestu opisane farmaceutske smeše za korišćenje u lečenju HCV infekcije putem primene farmaceutske smeše, koja je ovde opisana, pacijentu sa HCV-om, čime se smanjuje nivo HCV virusa u krvi ili jetri pacijenta.Bilo koja farmaceutska smeša koja je ovde opisana može biti korišćena na prethodno opisani način.
Ovde opisana jedinjenja mogu biti, isto tako, supstituisana izotopima. Poželjna izotopska supstitucija obuhvata supstitucije sa stabilnim ili ne-radioaktivnim izotopima, kao što su deuterijum, 13C,<15>N ili<18>0. Uključivanje teškog atoma, kao što je supstitucija vodonika deuterijumom, može dovesti do izotopskog efekta koji bi mogao izmeniti farmakokinetička svojstva leka. U jednom primeru, najmanje 5 mol% (npr., najmanje 10 mol%) vodonika u jedinjenju zamenjeno je deuterijumom, U drugom primeru, najmanje 25 mol% vodonika u jedinjenju supstituisano je deuterijumom. U daljem primeru, najmanje 50, 60,70, 80 iii 90 mol% vodonika u jedinjenju supstituisano je deuterijumom. Prirodni višak deuterijuma je približno 0.015%. Supstitucija ili obogaćivanje deuterijumom može biti postignuto, bez ograničavanja, ili zamenom protona deuterijumom, ili sintetisanjem molekula sa obogaćenim ili supstituisanim polaznim materijalima. Za izotopske supstitucije takođe mogu biti korišćeni i drugi, u struci, poznati postupci.
Prethodni opis iz tekućeg pronalaska i izlaganja pruža ilustraciju i deskripciju, i nije mu namera da iscrpljuje ili ograničava pronalazak i izlaganje na upravo ono koje je izloženo. Modifikacije i varijacije su mogućne s obzirom na prethodne navode ili mogu biti izvučene iz praktične primene pronalaska i izlaganja. Sledstveno tome, navedeno je da je opseg pronalaska definisan posredstvom patentnih zahteva.

Claims (3)

1. Metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-( fluoro-2-{(2S)-1-[/V-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]piro!idin-2-il}-1H-benzimi pirolidin-2-il]-6-fluoro-1ry-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Farmaceutska smeša koja sadrži metil {{2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-{{2S)-1-[/V-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil] pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1/T'-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u lečenju pacijenta koji je inficiran sa HCV, putem primene efektivne količine navedenog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, navedenom pacijentu.
RS20160128A 2010-10-13 2011-10-12 Antivirusni derivat 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirolidina RS54619B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/903,822 US20110092415A1 (en) 2009-06-11 2010-10-13 Anti-Viral Compounds
US12/964,027 US8921514B2 (en) 2009-06-11 2010-12-09 Anti-viral compounds
US201161446800P 2011-02-25 2011-02-25
US13/100,827 US8937150B2 (en) 2009-06-11 2011-05-04 Anti-viral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54619B1 true RS54619B1 (sr) 2016-08-31

Family

ID=55069204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160128A RS54619B1 (sr) 2010-10-13 2011-10-12 Antivirusni derivat 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirolidina

Country Status (18)

Country Link
JP (4) JP2016106075A (sr)
KR (1) KR101990936B1 (sr)
CA (1) CA2938547A1 (sr)
CY (1) CY1117188T1 (sr)
DK (1) DK2692346T3 (sr)
ES (1) ES2560842T3 (sr)
GT (1) GT201300093AA (sr)
HR (1) HRP20151389T1 (sr)
HU (1) HUE026832T2 (sr)
IL (2) IL225010A (sr)
ME (1) ME02328B (sr)
MY (1) MY164064A (sr)
PT (1) PT2692346E (sr)
RS (1) RS54619B1 (sr)
SI (1) SI2692346T1 (sr)
TW (1) TWI621611B (sr)
UA (1) UA113048C2 (sr)
ZA (3) ZA201302269B (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201706806D0 (en) 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69221309T2 (de) * 1991-10-11 1997-12-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Co., Wilmington, Del. Cyclische harnstoffe und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer
US5840721A (en) * 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2750577A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EA020031B1 (ru) * 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
US9394279B2 (en) * 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) * 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUE026832T2 (en) 2016-07-28
HRP20151389T1 (hr) 2016-01-15
ZA201302269B (en) 2021-05-26
MY164064A (en) 2017-11-15
TWI621611B (zh) 2018-04-21
JP2021035964A (ja) 2021-03-04
UA113048C2 (xx) 2016-12-12
CY1117188T1 (el) 2017-04-05
TW201412707A (zh) 2014-04-01
JP2020059696A (ja) 2020-04-16
DK2692346T3 (en) 2016-02-29
ES2560842T3 (es) 2016-02-23
JP6586147B2 (ja) 2019-10-02
SI2692346T1 (sl) 2016-03-31
JP6790202B2 (ja) 2020-11-25
IL261206A (en) 2018-10-31
IL261206B (en) 2019-12-31
JP2016106075A (ja) 2016-06-16
CA2938547A1 (en) 2012-04-19
GT201300093AA (es) 2015-07-08
PT2692346E (pt) 2016-03-22
ME02328B (me) 2016-06-20
ZA201903284B (en) 2021-01-27
HK1188717A1 (en) 2014-05-16
KR101990936B1 (ko) 2019-06-19
KR20180026775A (ko) 2018-03-13
ZA201705519B (en) 2019-04-24
IL225010A (en) 2016-04-21
JP2018065828A (ja) 2018-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10028937B2 (en) Anti-viral compounds
ES2624246T3 (es) Compuestos antivirales
JP6586147B2 (ja) 抗ウィルス化合物
AU2016238925B2 (en) Anti-viral compounds
AU2014203655B2 (en) Anti-viral compounds
US20230285378A1 (en) Anti-Viral Compounds
HK1188717B (en) An antiviral 1-phenyl-2,5-dibenzimidazol-5-yl-pyrrolidine derivative
HK40004306A (en) Anti-viral compounds
HK1188987A (en) Anti-viral compounds