RS54772B1

RS54772B1 - Antiparazitska jedinjenja dihidroazola i kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number: RS54772B1
Application number: RS20160249A
Authority: RS
Inventors: Hir De Falois Loic Patrick Le; Hyoung Lk Lee; Douglas Edward Wilkinson; Brent Christopher Beck
Original assignee: Merial Sas
Priority date: 2009-12-17
Filing date: 2010-12-16
Publication date: 2016-10-31
Also published as: CA2784122A1; UA108219C2; BR112012014921A2; EP3078664A1; EA021522B1; PL3560923T3; HUE029006T2; MY162636A; US9376434B2; AU2010330843A1; JP5844275B2; MX2012006926A; CN102741247B; HK1172612A1; PL3078664T3; SG181679A1; SMT201900263T1; SI2513104T1; IL220281A; EP3560923A1

Abstract

Jedinjenje dihidroazola formule (I), ili njegova farmaceutski ili poljoprivredno prihvatljivaso:u kome:R1 je vodonik, halogen, -CN, ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili NO2;X je aril ili heteroaril, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više od halogen, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili NO2;A1 i A2 su nezavisno kiseonik, NR2 ili CR7R8;G je G-1 ili G-2;B1, B2, B3, B4 i B5 su nezavisno N ili C-R9;Y je vodonik, halogen, -CN; ili Y je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili heterociklil ili heteroaril od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2; ili Y je Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ili Y-13;R2, R3 su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkenil, haloalkinil, cikloalkil, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)-, R10OC(O)-;R4, R5 i R6 su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril; R7 i R8 SU nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil;R9 je vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ili -NO2;R10, R11, R12 i R13 su svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil,hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil; iliR10 zajedno sa R11 formiraju =O, =S ili =NR2; iliR12 zajedno sa R13 formiraju =O, =S ili =NR2;W je O, S ili NR2;n je1-4;im je 0, l ili 2.Prijava sadrži još 27 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Predstavljeni pronalazak se odnosi na nova paraziticidna jedinjenja formule (1):

u kojima, R|, A,, A2, G, X i Y su kao što su definisani u prethodnom tekstu, i kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ili poljoprivredno prihvatljivim nosačem. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebe jedinjenja i postupke koji sadrže jedinjenja za lecenje ili prevenciju parazitskih infekcija ili infestacija i za kontrolu štetočina kod kulturnih biljaka, biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka i materijala poreklom od drveta.

OSNOVAPRONALASKA

[00021Različite patentne objave su opisale derivate izoksazolina koji imaju pesticidna svojstva, kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i upotrebu jedinjenja u oblastima poljoprivrede i veterinarske medicine. Međunarodne patentne objave br. WO2009/072621, WO 2009/001942, WO 2009/024541, WO 2009/035004, WO 2008/108448, WO 2005/085216, WO 2007/075459, WO 2007/079162, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/002809, WO 2009/003075, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/02451, WO 2008/122375, WO 2007/125984, WO 2008/130651, WO 2009/022746, JP 2008/133273, WO 2008/126665, WO 2009/049846 i WO 2008/019760 opisuju pesticidne derivate

izoksazolina, kompozicije koje sadrže jedinjenja i upotrebe jedinjenja protiv parazita i štetočina koje nanose štetu životinjama i biljkama.

|0003]Nedavno, međunarodne patentne objave br. WO 2009/141093, WO 2010/027051, WO 2010/005048, WO 2009/049845, WO 2009/04946, WO 2010/020521, WO 2010/020522, WO 2010/070068, WO 2010/084067, WO 2010/086225, WO 2010/108733, WO2010/070068, WO20 3 0/079077, WO 2010/072781. WO2010/112545. WO2009/025983, WO2009/126668 i WO2010/090344 i japanske patentne objave br. JP2010/235590 i JP2010/168367 takođe su opisale derivate izoksazolina koji imaju pesticidnu aktivnost i kompozicije koje sadrže ova jedinjenja.

[0004|WO 2009/097992 opisuje arilpiroline sa pesticidnom aktivnošću, i WO 2008/128711 i WO 2010/043315, opisuju aril pirolidine koji su aktivni protiv štetočina. WO 2009/112275 opisuje aril jedinjenja sa kondenzovanim prstenom sa pecticidnom aktivnošću.

[0005]Iako neke od ovih objava opisuju jedinjenja koja sadrže supstituisani izoksazolin prsten koji ima pesticidna i paraziticidna svojstva, nijedna od gore navedenih publikacija ne opisuje jedinjenja formule (I), koja poseduju paraziticidnu i pesticidnu aktivnost, naročito za kontrolu endoparazita ili ektoparazita u ili na životinjama.

REZIME PRONALASKA

[0006]Predstavljeni pronalazak obezbeđuje nova i inventivna jedinjenja dihidroazola formule (I) koja su biološki aktivna protiv endoparazita i ektoparazita koji su štetni za životinje i protiv štetočina koji oštećuju kulturne biljke, biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i materijal poreklom od drveta. Prema tome, prijava daje paraziticidne i pesticidne kompozicije koje sadrže jedinjenja dihidroazola u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili poljoprivredno prihvatljivim nosačem. Predstavljeni pronalazak takođe daje jedinjenja formule (I) za lečenje ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje i za kontrolu štetočina koje oštećuju biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i materijal poreklom od drveta, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema pronalasku na životinju ili na biljke, ili zemljište u kome raste inficirana biljka ili materijal poreklom od drveta, sa pesticidno efikasnom količinom jedinjenja formule (1).

|0007]Prvi predmet pronalaska je obezbediti paraziticidna i pesticidna nova i inventivna jedinjenja dihidroazola formule (I):

u kojima:

Rijc vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkcnil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkij, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRS-, - CN ili -N02; X je aril ili heteroaril, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(OK RtOC(O)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ili -NCh; A| i A2su nezavisno kiseonik, NR2ili CR7Rh; GjeG-1 ili G-2;

B|, B2, Bi, B4i B5su nezavisno N ili C-R9;

Y je vodonik, halogen, -CN; ili Y je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(OK R7S{0)2-, R7C<0)-, R7RsNC(0)-, R7OC(0)-. R7C(0)0-, R7C(0)NRr, -CN ili -NCb; ili Y je Y-I. Y-2, Y-3, Y-4. Y-5, Y-6. Y-7, Y-8, Y-9, Y-10,Y-ll,Y-12ili Y-13;

R2, Risu nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, RmS(0)-, R,0S(O)2-, RioC{0)-, RH)C(S)-, RioRnNC(O)-, RioRnNC(S)- Rl0OC(O)-;

R4, R?i Rfisu nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril: R7i Rssu nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

Rf) je vodonik, halogen, -CN, ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C{0)NRx-, - CN ili -N02;

Rio, Rn, R|2i R13 su svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; ili

Rio zajedno sa Rn formiraju =0, =S ili =NR2;

R12zajedno sa R|_iod =0, =S ili =NR2;

WjeO, S ili NR2;

nje 1-4; i

rnjeO, 1 ili 2.

[0008| Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje antiparazitske kompozicije za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija i infestacija kod životinja koje sadrže paraziticidno efikasnu količinu jedinjenja formule (l) u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kompozicije mogu biti formulisane za oralnu, subkutanu, parenteralnu i topikalnu primenu uključujući ,.spot-on" i ..pour-on" primenu.

[0009|Sledeći cilj pronalaska je obezbediti pesticidne kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) za borbu protiv štetočina koje su štetne za biljke, materijal za razmnožavanje biljaka ili materijal poreklom od drveta u kombinaciji sa pesticidno efikasnim nosačem.

[0010]Sledeći cilj pronalaska je obezbediti veterinarske i poljoprivredne kompozicije za borbu protiv Štetočina i parazita koje sadrže pesticidno ili parazitski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku ili njegove veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava i veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv nosač ili razblaživač. [0011JSledeći cilj pronalaska je obezbediti materijal za razmnožavanje biljaka (npr. seme), koji sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) ili njegove poljoprivredno prihvatljive soli, i materijal za razmnožavanje biljaka koji je tretiran jedinjenjem formule (1) ili kompozicijom koja sadrži jedinjenje. [0012[Sledeći cilj ovog pronalaska je obezbediti jedinjenja formule (I) za upotrebu u postupcima za lečenje i prevenciju parazitskih infekcija ili infestacija u ili na životinji, koji sadrže lečenje inficirane životinje sa parazitski efikasnom količinom jedinjenja formule (I).

[0013]Sledeći cilj ovog pronalaska je obezbediti postupke za borbu protiv štetočina na kulturnim biljkama, biljkama, materijali za razmnožavanje biljaka ili materijal poreklom od drveta, koji sadrže tretman inficirane biljke ili zemljišta u kome raste inficirana biljka, ili materijala poreklom od drveta sa pesticidno efikasnom količinom jedinjenja formule (I).

[0014]Sledeći cilj pronalaska je obezbediti postupke za borbu protiv ili kontrolu štetočina na mestu, koji sadrže primenu pesticidno ili paraziticidno efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegovih veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivih soli, na lokusu.

[0015]Sledeći cilj pronalaska je obezbediti jedinjenje formule (1) u tretmanu ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije u ili na životinji. Sledeći cilj pronalaska je upotreba jedinjenja formule (I) u pripremi leka za tretman ili prevenciju parazitske infekcije ili infekcije u ili na životinji.

|0016]Sledeći cilj ovog pronalaska je obezbediti postupke za pripremu jedinjenja dihidroazola formule (I).

|0017]Ovi i drugi primeri izvođenja su navedeni ili su očigledni iz i obuhvaćeni su sa. sledećeg detaljnog opisa/sledećim detaljnim opisom.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0018|Nađeno je da nova i inventivna jedinjenja dihidroazola prema pronalasku imaju bolju aktivnost protiv štetočina, uključujući parazite koji nanose Štetu životinjama, i štetočine koje oštećuju biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i materijal koji sadrži drvo ili je poreklom od drveta. Iznenađujuće je nađeno da su jedinjenja dihidroazola prema pronalasku visoko efikasna protiv štetočina i parazita. Prema tome, nađeno je da su jedinjenja prema pronalasku korisna za prevenciju i tretman parazitske infestacije/infekcije kod životinje i za kontrolu i iskorenjivanje štetočina koje oštećuju biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i materijal poreklom od drveta.

[0019]Predstavljeni pronalazak daje nova i inventivna jedinjenja dihidroazola i kompozicije koje sadrže jedinjenja. Pored toga, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) za upotrebu u postupcima za prevenciju i/ili tretman parazitske infestacije ili infekcije kod životinje, i upotrebu jedinjenja za tretman parazitske infestacije ili injekcije kod životinje ili upotrebu jedinjenja u proizvodnji leka za tretman parazitske infestacije ili infekcije kod životinje. Iznenađujuće je nađeno da jedinjenja prema predstavljenom pronalasku imaju potentnu aktivnost protiv kako ektoparazita tako i endoparazita koji štete životinjama. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za prevenciju i/ili tretman endoparazitskih infekcija životinja, uključujući infekcije parazitskim nematodama. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su korišćena za prevenciju i/ili tretmane endoparazitskih infekcija životinja saDirofilaria immitis.

[0020]U sledećem primeru izvođenja, predstavljeni pronalazak daje upotrebe jedinjenja za kontrolu i iskorenjivanje štetočina koje izazivaju oštećenje na biljkama, materijalu za razmnožavanje biljaka i materijalu poreklom od drveta.

[0021|Prvi cilj pronalaska je obezbediti paraziticidna i pesticidna nova i inventivna jedinjenja dihidroazola formule (I):

u kojima:

Rije vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S{0)2-, R7C(0)-, R7RsNC(0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRK-, - CN ili -N02;

X je aril ili heteroaril, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7RsNC(0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR«-, -CN ili -N02;

A i i A2su nezavisno kiseonik, NR2ili CR7RK:

G je G-1 ili G-2;

Bi, B2, B3, B4i B?su nezavisno N ili C-RQ;

Y je vodonik, halogen, -CN; ili Y je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili heterociklil ili heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(OK R7RSNC(0)-, R7OC(0)-, R7C{0)0-, R7C(0)NRK-, -CN ili -N02; ili Y je Y-l, Y-2, Y-3, Y-4. Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-ll, Y-12ili Y-13;

R2, R3su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, Rl0S(O)-, R10S(O)2-, R|0C(O)-, R|0C(S)-, R,0RhNC(O)-, R10R„NC(S)- R,0OC'(O)-;

R4, R5i Rfisu nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril;

R7i Rasu nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

Kq je vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(OK R7OC(0)-, R7C(0)O-, R7C(0)NRr, - CN ili -N02;

Rio, R11, R|2i R13su svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; ili R|0zajedno sa RMformiraju =0, =S ili =NR2; ili

R12zajedno sa R? formiraju =0, =S ili =NR2;

WjeO, S ili NR2;

nje 1-4; i

m je 0, 1 ili 2.

[00221U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I),ukojima G je G-1. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule {1). u kojima G je G-2.

[0023]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I), u kojima Ri je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil.

|0024]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule {I), u kojima Ai je kiseonik i A2 je CR7Rx.

|0025]U sledećem primeru izvođenja pronalaska, dato je jedinjenje formule (I) u kome Ai je kiseonik i A2jeCR7Rs, R| jc Ci-C^alkil ili C|-C4haloalkil, i Xje aril.

[0026JU sledećem primeru izvođenja pronalaska, dato je jedinjenje formule (I) u kome Aije kiseonik i A2 je NR2, R]je C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil, i X je aril.

[0027|U sledećem primeru izvođenja pronalaska, dato je jedinjenje formule (1) u kome A\je CR7RKi A2 je kiseonik, R| je C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil, i X je aril.

[0028|U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje formule (I) u kome Ai je kiseonik i A2 je CR7Rs, R| je Ci-C4alkil ili C|-C4haloalkil, i X je heteroaril.

[0029[U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome Rio i Rn zajedno formiraju =0, =S ili =NR2.

[0030JU sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome R!2i R!3zajedno formiraju =0, =S ili =NR2.

[0031]U sledećem primeru izvođenja pronalaska, dato je jedinjenje formule (I) u kome: G je G-l;

A| je kiseonik;

X je aril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

Yje Y-l, Y-2 ili Y-3.

[0032JU sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

Ai je kiseonik;

X je aril;

Ri je vodonik, alkil ili haloalkil; i

YjcY-4,Y-5 ili Y-6.

(0033) U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

Ai je kiseonik;

X je aril;

Rijc vodonik, alkil ili haloalkil; i

Yje Y-7, Y-8 ili Y-9.

[0034J U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

A( je kiseonik;

X je aril;

R[je vodonik, alkil ili haloalkil; i

YjcY-10, Y-l 1, Y-12 ili Y-13.

(0035] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

A i je kiseonik;

X je heteroaril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

YjeY-l, Y-2 ili Y-3.

[0036) U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

A| jc kiseonik;

Xjc heteroaril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i Yje Y-4, Y-5 ili Y-6.

|0037|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato jc jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-1;

Ai je kiseonik;

X je heteroaril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i YjeY-7, Y-8 ili Y-9.

[0038]U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjcG-I;

Ai je kiseonik;

X je heteroaril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i Yje Y-10, Y-ll, Y-12ili Y-13.

[0039|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

Ai je kiseonik;

X je aril;

Ri je vodonik, alkil ili haloalkil; i Yje Y-l, Y-2 ili Y-3.

I0040|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dalo je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

A i je kiseonik;

X je aril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

YjeY-4, Y-5 ili Y-6.

10041JU sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjcG-2;

A i je kiseonik;

X je aril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

Yje Y-7,Y-8 ili Y-9.

[0042|U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome: Gje G-2;

A| je kiseonik;

X je aril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

Yje Y-10, Y-ll, Y-12ili Y-13.

[0043]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dalo je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

A]je kiseonik;

X je heteroaril;

Ri je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Yje Y-l, Y-2 ili Y-3.

10044)U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

A| je kiseonik;

X je heteroaril;

Rijc vodonik, alkil ili haloalkil; i

YjeY-4, Y-5 ili Y-6.

[0045|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: G je G-2;

A i je kiseonik;

X je heteroaril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

YjeY-7,Y-8 ili Y-9.

[0046]U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

At je kiseonik;

X je heteroaril;

R[je vodonik, alkil ili haloalkil; i

YjeY-10, Y-l 1, Y-12 ili Y-13.

[0047)U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (1) u kome: G je G-l;

A i je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; i YjeY-l, Y-2iIi Y-3.

|0048|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-1;

A| je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; i Yje Y-4, Y-5 ili Y-6.

|0049]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato jc jedinjenje formule (!) u kome: GjeG-1;

A| je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; i YjeY-7, Y-8 ili Y-9.

[0050|U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

A i je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Ri je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; i Yje Y-10, Y-l 1, Y-12 ili Y-13.

[0051]U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome: Gje G-2;

A| je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; i YjeY-l, Y-2ili Y-3.

[0052|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

A | je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Ri je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil. aikinil ili haloalkinil; i YjeY-4, Y-5 ili Y-6.

[0053JU sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: G je G-2;

A| je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; i YjeY-7,Y-8 ili Y-9.

|0054]U sledećem primeru izvođenja, dato je jedinjenje formule (I) u kome: G je G-2;

A| je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; i YjeY-10, Y-ll, Y-12ili Y-13.

[0055|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

A| je kiseonik;

X je aril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je aril.

[0056] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: GjcG-2;

A | je kiseonik;

X je aril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je aril.

[0057] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, đato je jedinjenje formule (I) u kome:

GjeG-1:

Ai je kiseonik;

X je aril;

Ri je vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je heteroaril.

[0058] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome:

Gje G-2:

A| je kiseonik;

X je aril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je heteroaril.

|0059| U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

Ai je kiseonik;

X je heteroaril;

Ri je vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je heteroaril.

|0060] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

A| je kiseonik;

X je heteroaril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil: i Y je heteroaril.

|0061] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: Gje G-l;

Ai je kiseonik;

X je aril;

Ri je vodonik, alkil ili haloalkil; i YjepirazoliI ili triazolil.

[0062] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-2;

Ai je kiseonik;

X je aril;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je pirazolil ili triazolil.

[0063] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome:

G jcG-I:

A i je kiseonik; X je aril ili heteroaril; Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je [0064) U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-2; A) je kiseonik;

X je aril ili heteroaril;

Rjje vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je

(00651U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dalo je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

At je kiseonik;

X je aril; i

Rije vodonik, alkil ili haloalkil.

[0066) U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: G je G-2;

A2je kiseonik;

X je aril; i

Rije vodonik, alkil ili haloalkil.

|0067] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-I;

A2jeNR2;

X je aril; i

Ri je vodonik. alkil ili haloalkil.

[0068] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

A2 je NR2;

X je aril; i

Ri je vodonik, alkil ili haloalkil.

[0069] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

A i je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili C,-C4haloalkil;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i Y je aril.

|0070] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

At je kiseonik;

X je fenil. koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

Ri je vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je aril.

[0071] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

A]je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, Ci-C^alkil ili C|-C4haloalkil;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

Y je vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil.

[0072J U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

A i je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili Ci-Gthaloalkil;

Rije vodonik, alkil ili haloalkil; i

[0073] U različitim primerima izvođenja, Y je peto-člani heteraril prsten koji ima jedan do četiri heteroatoma. U sledećem primeru izvođenja, Y je šesto-člani heteroaril prsten koji ima jedan do Četiri heteroatoma. U drugim primerima izvođenja, Y je heterocikličan prsten. U drugim primerima izvođenja prema pronalasku, Y jc pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, triazolil, tetrazolil, tiofen, oksazolil, oksazolinil, izotiazolil, tiadazolil, pirazolil, furil ili tetrahidrofuril. U drugim primerima izvođenja, Y je piridinil, piperidinil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, tetrazinil, indolil, benzofuranil. izoindolil, benzotiofen, hinolil, izohinolil. hinazolinil, hinoksalinil ili ftalazinil.

[0074]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: GjeG-I;

Rije halogen. -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

Ai je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, Ci-C4alkil ili Ci-C4haloalkil; i

YjeY-l,Y-2 iliY-3;i

Rio i Ri i zajedno formiraju =0.

[0075] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: Gje G-l;

Ri je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A i je kiseonik;

Xje fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili Ci-Cihaloalkil;

YjeY-4, Y-5 ili Y-6;

Rio i Rn zajedno formiraju -O; i

Ri2i Rn zajedno formiraju =0.

|0076)U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: G je G-l;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A i je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, Ct-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i

YjeY-7, Y-8 ili Y-9;

Rio i Ri i zajedno formiraju =0; i

R\ 2 i Rn zajedno formiraju =0.

[0077]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (1) u kojima: G je G-l;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A | je kiseonik;

X je fenil. koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, d-C4alkil ili CrC4haloalkil; i

YjeY-10, Y-l 1, Y-12 ili Y-13.

[00781 Usledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: Gje G-2;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

Aj je kiseonik;

YjeY-l,Y-2 ili Y-3; i

Rio i Ri i zajedno formiraju =0.

[0079]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: GjeG-2;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A| je kiseonik;

Xje fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, Ci-C4alkil ili CrC4haloalkil;

YjeY-4, Y-5 ili Y-6;

Rio i Rn zajedno formiraju =0; i

R12i R13zajedno formiraju =0.

[0080]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: GjcG-2;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A | je kiseonik;

X je fenil. koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, Ci-Cialkil ili C|-C4haioalkil;

Yje Y-7, Y-8 ili Y-9;

Rio i Rn zajedno fonniraju =0; i

R12i Rn zajedno formiraju =0.

[0081)U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (1) u kojima: Gje G-2;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A i je kiseonik;

Xje fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C]-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i

YjeY-10, Y-l 1, Y-12ili Y-13.

|0082]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: GjeG-1;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

Ai jc kiseonik;

X je fenil. koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili C|-C4haIoalkil;

YjeY-4, Y-5 ili Y-6;

Rn) i Ri i su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili Ci-C4haloalkil; i

R12i Rn zajedno formiraju<=>0.

(0083]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: Gje G-l;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A i je kiseonik;

X je fenil. koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i

Yje Y-7, Y-8 ili Y-9;

Rio i R] i su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i

R12i Rn zajedno formiraju =0.

[0084|U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule {I) u kojima: GjeG-2;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A i je kiseonik;

X jc fenil. koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, CrC4alkil ili Ci-C4haloalkil;

Yje Y-4, Y-5 ili Y-6;

Rioi Rn su nezavisno vodonik, C|-C4aikil ili Ci-C4haloalkil; i

R12i Rn zajedno formiraju =0.

[0085]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: Gje G-2;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A| je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, Ci-C4alk.il ili C|-C4haloalkil;

Yje Y-7, Y-8ili Y-9;

Rio i Ri 1 su nezavisno vodonik, Ci-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i

R12 i R13zajedno formiraju =0.

[0086]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: GjeG-1;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A1je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili Ci-C4haloalkil;

YjeY-4, Y-5ili Y-6;

Rio i Ri 1 zajedno formiraju =0; i

R12i R-li su nezavisno vodonik, Ci-C4alkil ili C|-C4haloalkil.

[0087]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: GjeG-1;

Rijc halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A| je kiseonik;

Xje fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i

YjeY-7, Y-8 ili Y-9;

Rio i Ritzajedno formiraju =0; i

R12i R13su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil.

[0088[U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (I) u kojima: G je G-2;

Rije halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

Ai je kiseonik;

X je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

Yje Y-4, Y-5 ili Y-6;

Rio i Ri i zajedno formiraju =0; i

Ri?i R13su nezavisno vodonik, CrC4alkil ili C|-C4haloalkil.

[0089[U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule (1) u kojima: GjeG-2;

Ri je halogen, -CN, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

A]je kiseonik;

YjeY-7, Y-8 ili Y-9;

Rioi Rnzajedno formiraju =0; i

R12i R13su nezavisno vodonik, Cj-C4alkil ili Ci C4haloalkil.

[0090]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-l;

B,, B2, B3, B4i B5su svaki C-R<>;

Rije C|-C4alkil ili C|-C4haIoalkil;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, CrC4alkil ili C|-C4haloalkil;

A]je kiseonik;

A2 je CR7RS;

Yje Y-l, Y-4, Y-5 ili Y-6;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, Cj-C^haloalkil, C|-C4alkoksi-Ci-C4alkil ili CV C4alkiltio-Ci-C4alkil; i

R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil.

[0091J U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: Gje G-2;

Bi, B2, B3, B4i B; su svaki C-R<>;

Rije C)-C4alkil ili C|-C4haloalkiI;

X je fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C|-C4alkil ili C,-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2jeCR7R8;

Y je Y-l, Y-4, Y-5 ili Y-6;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C]-C4haloalkil, C|-C4alkoksi-C|-C4alkil ili Ci-C4alkiltio-C,-C4alkil; i

R3i Ri) su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil.

10092] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: G je G-l;

Bi, B2, B4i B5su svaki C-RC);

B,jeN;

Ri je Ci-C4alkil ili Ci-C4haloalkil;

Xje fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, CrC4alkil ili Ci-C4haloalkil;

A]je kiseonik;

A2jeCR7Rs;

Yje Y-l, Y-4, Y-5 ili Y-6;

R3i Rg su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil.

[0093]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-2;

B, jeN;

B2, B3, B4i B5su svaki C-R<>;

Ri je C|-C4alkil ili C]-C4haloalkil;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C]-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2jeCR7R8;

YjeY-l, Y-4, Y-5 ili Y-6;

R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4ha!oalkil.

(0094]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: Gje G-l;

B|, B2, B3, B4i B3su svaki C-R^;

Ri je C1-C4haloalk.il;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, Cj-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2jeCH2;

YjeY-4ili Y-6;

Rio i Rn zajedno formiraju =0;

R|2 i R13zajedno formiraju =0;

R2je vodonik, C1-C4alk.il, C|-C4haloalkil, C|-C4alkoksi-C,-C4alkil ili C|-C4alkiltio-C,-C4alkil;

R3i Rg su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili Ci-C4haloalkil; R7i R«su nezavisno vodonik ili C|-4alkil; i

nje 1, 2 ili 3.

|0095] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: G je G-2;

B,, B2, B3, B4i B5su svaki C-R<>;

R, je CrC4haloalkil;

Ai je kiseonik;

A2 jeCH2;

Yje Y-4 ili Y-6;

Rioi R11zajedno formiraju =0;

Ri2 i Rn zajedno formiraju =0;

R2je vodonik, CrC4alkil, C|-C4haloalkil, CrC4alkoksi-Ci-C4alkil ili Ci-C4alkiltio-Cr C4alkil;

R3i Ry su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil; R7i Rssu nezavisno vodonik ili C|_4alkil; i nje 1, 2 ili 3.

[0096|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato jc jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-1;

B3jeN;

B|, B2, B4 i B?su svaki C-R^;

Ri jc CrC4haloaIkil;

X je fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

A1je kiseonik:

A2jeCH2;

YjeY-4 ili Y 6;

Rio i Rt 1<z>ajedno formiraju =0;

Ri2i Rn zajedno formiraju -O;

R2je vodonik, C|-C4alkil, C,-C4haloalkil, C,-C4alkoksi-C|-C4alkil ili C,-C4alkiltio-C|-C4alkil;

R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C]-C4haloalkil;

R2i Rnsu nezavisno vodonik ili Ci_4alkil; i

nje 1, 2 ili 3.

[0097J U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

B, jeN;

B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

Ri je C|-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2jeCH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

Rio i R] 1 zajedno formiraju =0;

R12i Rn zajedno formiraju =0;

R.2 je vodonik, CyC4alkil, Ci-C4haloalkil, Ci-C4alkoksi-C[-C4alkil ili C|-C4alkiltio-Ci-C4alkil;

R3i Rq su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

R7i Rksu nezavisno vodonik ili C|_4alkil; i

nje 1, 2 ili 3.

|0098| U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-1;

B|, B2, B3, B4i B5su svaki C-R^;

R, je CF3;

X jc fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više hloro. fluoro. metil ili trifluorometil;

A]je kiseonik;

A2jeCH2;

Yje Y-4 ili Y-6;

R1 f) i R1 s zajedno formiraju =0;

R12i R13zajedno formiraju =0;

R2je vodonik, CrC4alki], C,-C4haloalkil, Ci-C^lkoksi-d-C^lkil ili C,-C4alkiltio-C|-C4alkil;

R3i R<) su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

R7i Rksu nezavisno vodonik ili C|-4alkil; i

nje 1, 2 ili 3,

[0099] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: G je G-2;

Bi, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

Ri jeCF3;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više hloro. fluoro. metil ili trifluorometil;

A1je kiseonik;

A2jeCH2;

Y je Y-4 ili Y-6;

Rio i R-i i zajedno formiraju =0;

R12 i R13zajedno formiraju =0;

R2je vodonik, C,-C4alkil, C,-C4haloalkil, C|-C4alkoksi-C,-C4alkil ili C,-C4alkiitio-C|-C4alkil;

R3i R<) su nezavisno vodonik, C 1-C4alk.il ili Ci-C4haloalkil; R7i RKsu nezavisno vodonik ili Cr4alkil; i

nje I, 2 ili 3.

[01001U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: Gje G-l;

B3jeN;

B|, B2, B4i B5su svaki C-Rg;

RijeCF3;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više hloro, fluoro, metil ili trifluorometil;

Ai je kiseonik;

A2jeCH2;

YjeY-4ili Y-6;

Rio i Ri 1 zajedno formiraju =0;

R12i R13zajedno formiraju -O;

R2jc vodonik, C,-C4alki], C,-C4haloalkil, C,-C4alkoksi-Cl-C4alkil ili C,-C4alkiltio-Cr C4alkil;

R3iRt)su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkiI; R7i Rssu nezavisno vodonik ili Ci^alkil; i nje 1, 2 ili 3.

|0101]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: G je G-2;

B,jeN;

B2, B3, B4i B5su svaki C-R<>;

R, je CF3;

X je fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više hloro. fluoro. metil ili trifluorometil;

A1je kiseonik;

A2jeCH2;

Yje Y-4 ili Y-6;

Rio i Ri 1 zajedno formiraju =0;

R12i R13zajedno formiraju =0;

R2je vodonik, C|-C4alkil, C,-C4haloalkil, CVC4alkoksi-C,-C4alkil ili CrC4alkiltio-Cj-C4alkil;

R3i R9 su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

R7 iKasu nezavisno vodonik ili C]-4alkil; i

n je 1, 2 ili 3.

[0102] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dalo je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

Bh B2, B3, B4i B5su svaki C-H;

R, je CF3;

X je fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više hloro, fluoro, metil ili trifluorometil;

Ai je kiseonik;

A2jeCH2;

Yje Y-4 ili Y-6;

Rioi Rn zajedno formiraju =0;

Ri2 i R|3zajedno formiraju -O;

R2je vodonik ili metil;

R3 je vodonik, Ci-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

R71R8su vodonik; i

nje 1, 2 ili 3.

|0103]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-2;

Bi, B2, B3, B4i B5su svaki C-H;

Ri jeCFj;

Ai je kiseonik;

A2jeCH2;

Yje Y-4 ili Y-6;

Rio i Ri i zajedno formiraju =0;

R12i R13<z>ajedno formiraju =0;

R2 je vodonik ili metil;

R3 je vodonik, C,-C4alkil ili CrC4haloalkil;

R7i R«su vodonik; i

nje 1, 2 ili 3.

[0104] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (I) u kome: GjeG-1;

B3jeN;

Bi, B2, B4i B5su svaki C-H;

R,jeCF3;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više hloro. fluoro, metil ili trifluorometil;

Ai je kiseonik;

A2jeCH2;

YjeY-4ili Y-6;

Rio i Rj 1 zajedno formiraju =0;

Ri2i R]3zajedno formiraju =0;

R2je vodonik ili metil;

R3 je vodonik, C!-C4alkil ili Ci-C4haloalkil;

Rji Rssu vodonik; i

n je 1, 2 ili 3.

101051 U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dato je jedinjenje formule (1) u kome: GjeG-2;

B.jeN;

B2, B3, B4i B5su svaki C-H;

Ri jeCF3;

A| je kiseonik;

At jc CHi;

YjeY-4ili Y-6;

Rio i R| i zajedno formiraju =0;

R12i Rn zajedno formiraju =0;

Rtje vodonik ili metil;

R3 je vodonik, Ci-C4alkil ili C[-C4haloalkil;

R7i Rssu vodonik; i

n je 1, 2 ili 3.

Stereoizomeri i polimorfni oblici

[0106] Stručnjacima iz date oblasti tehnike će biti jasno da jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje i da budu izolovana kao optički aktivni i racemski oblici. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, uključujući onaj na atomu sumpora, mogu biti prisutna kao pojedinačni enantiomeri ili diastereomeri ili kao smeše enantiomera i/ili điastereomera. Na primer, u tehnici jc dobro poznato da sulfoksidna jedinjenja mogu biti optički aktivna i mogu da postoje kao pojedinačni enantiomeri ili racemske smeše. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu da obuhvataju jedan ili više hiralnih centara, koji rezultiraju u teorijskom broju optički aktivnih izomera. Tamo gde jedinjenja prema pronalasku obuhvataju n hiralnih centara, jedinjenja mogu da sadrže do 2n optičkih izomera. Predstavljeni pronalazak obuhvata specifične enantiomerc ili diastereomere svakog jedinjenja kao i smeše različitih enantiomera i/ili diastereomera jedinjenja prema pronalasku koji poseduju korisna svojstva koja su ovde opisana. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni pomoću, na primer, razlaganja racemskih oblika pomoću selektivnih tehnika kristalizacije, pomoću sinteze od optički aktivnih prekursora, pomoću hiralne sinteze, pomoću hromatografskog odvajanja upotrebom hiralne stacionarne faze ili pomoću enzimatskog razlaganja. [0107)Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe mogu biti prisutna u različitim čvrstim oblicima kao što su različiti kristalni oblici ili u obliku amorfne čvrste supstance. Predstavljeni pronalazak obuhvata različite kristalne oblike kao i amorfne oblike inventivnih jedinjenja.

[0108]Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača povezana sa molekulom u kristalnom obliku. Hidrati i solvati jedinjenja formule (I) ili (II) su takođe predmet pronalaska.

Soli

[0109|Pored neutralnih jedinjenja formule (I), oblici soli jedinjenja su takođe aktivni protiv štetočina životinja. Termini "veterinarski prihvatljiva so" i "poljoprivredno prihvatljiva so" su korišćeni u specifikaciji za opisivanje bilo kojih soli jedinjenja koje su prihvatljive za primenu za veterinarske i poljoprivredne primene, i koja obezbeđuje aktivno jedinjenje posle primene.

[0110]U slučajevima gde su jedinjenja dovoljno bazna ili kisela da bi formirala stabilne netoksične kisele ili bazne soli, jedinjenja mogu biti u obliku veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli. Veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli obuhvataju one poreklom od veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina. Pogodne soli obuhvataju one koje sadrže alkalne metale kao što su litijum, natrijum ili kalijum, zemnoalkalne metale kao što su kalcijum, magnezijum i barijum. Soli koje sadrže prelazne metale uključujući, ali bez ograničenja na, mangan, bakar, cink i gvožđe su takođe pogodne. Pored toga, soli koje sadrže amonijum katjone (NH4<+>) kao i susptituisane amonijum katjone, u kojima su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni alkil ili aril grupama su obuhvaćene pronalaskom. |0111]Soli poreklom od neorganskih kiselina uključujući, ali bez ograničenja na, halogenovodoničnu kiselinu (HC1, HBr, HF, HI), sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosofornu kiselinu i slično su naročito pogodne. Pogodne neorganske soli takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, bikarbonatne i karbonatne soli. U nekim primerima izvođenja, primeri veterinarski i poljoprivredno prihvatljivih soli su adicione soli organskih kiselina formirane sa organskim kiselinama uključujući, ali bez ograničenja, maleat, dimaleat. fumarat, tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, bcnzoat, askorbat. a-ketoglutarat i u-glicerofosfat. Naravno, mogu se koristiti druge prihvatljive organske kiseline. [0112JSoli alkalnog metala (na primer. natrijuma, kalijuma ili litijuma) ili zemnoalkalnog metala (na primer kalcijuma) i jedinjenja takođe mogu biti pripremljene reakcijom dovoljno kiselog ostatka na jedinjenjima sa hidroksidom alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala.

[0113[Veterinarski i poljoprivredno prihvatljive soli mogu biti dobijene upotrebom standardnih postupaka koji su dobro poznati u tehnici, na primer reakcijom dovoljno baznog jedinjenja kao stoje amin sa pogodno kiselom funkcionalnom grupom prisutnom ujedinjenju, ili reakcijom pogodne kiseline sa pogodno baznom funkcionalnom grupom na jedinjenju prema pronalasku.

Definicije

[0114]Za svrhe ove prijave, osim ukoliko nije drugačije naznačeno u specifikaciji, sledeći termini imaju terminologiju citiranu u daljem tekstu: (1) Alkil označava linearne, razgranate ugljenikove lance i ciklične ugljovodonične grupe. U jednom primeru izvođenja alkila, broj atoma ugljenika je 1-20, u drugim primerima izvođenja alkila, broja toma ugljenika je 1-12, 1-10 ili 1-8 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja alkila, broj atoma ugljenika je 1-6 ili 1-4 atoma ugljenika. Drugi opsezi brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkil grupe na molekulu; Primeri za C|-C|oalkil obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropiI, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1 -dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil. 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1 -etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. Ci-C4-alkil označava na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil. Ciklične alkil grupe, koje su obuhvaćene terminom "alkil", mogu biti označene kao "cikloalkil" i obuhvataju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju pojedinačne ili višestruke fuzionisane prstenove. NeograniČavajući primeri cikloalkil grupa obuhvataju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično. Alkil i cikloalkil grupe koje su ovde opisane mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonska kiselina, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosftn, tioestar. tioetar, kiseli halogcnid, anhidrid. oksim, hidrozin, karbamat, fosfonska kiselina, fosfat, fosfonat ili bilo koja druga vijabilna funkcionalna grupa koja nc inhibira biološku aktivnost jedinjenja prema pronalasku, bilo nezaštićena ili zaštićena kao što je neophodno, kao što je poznalo stručnjacima u tehnici, na primer, kao što je navedeno u Greene. et aL Projective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2007. (2) Alkenil označava linijske i razgranate ugljenikove lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je 1- 3, u sledećem primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je jedan. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-20, u drugim primerima izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-12, 2-10, 2-8 ili 2-6. U sledećem primeru izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-4. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik dvogubih veza i brojevi ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu; "C2-C io-alkenil" grupe mogu da obuhvataju više od jedne dvogube veze u lancu. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-l-propenil, 2-metil- 1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, l-metil-1-butenil, 2-metil-1 -butenil, 3-metil-1-butenil, l-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-meti 1-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, l,l-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-l-propenil, 1,2-dimetil-2- propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-l-pentenil, 4-metil- 1-pentenil, I-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-mctil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pcntenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pcntenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, l,l-dimetil-2-butenil, l,l-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, l,2-dimetil-2-butenil, l,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, l,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-l-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-l-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, I -etil-1 - butenil, l-etil-2-butenil, l-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-ctil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, l,l,2-trimetil-2-propcnil, l-etil-l-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil- 1-propenil i l-etil-2-metil-2-propenil. (3) Aikinil označava linearne i razgranate ugijenikove lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je 1-3; u sledećem primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je jedan. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj atoma ugljenika je 2-20, u drugim primerima izvođenja alkinila, broja toma ugljenika je 2-12, 2-10, 2- 8 ili 2-6. U sledećem primeru izvođenja alkinila, broj atoma ugljenika je 2-4. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik dvogubih veza i brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu; Na primer, termin "Ci-Cio-alkinil" kao što je ovde korišćen označava linearnu ili razgranam nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trogubu vezu, kao što su etinil, prop-l-in-1-il, prop-2-in-l-il, n-but-1-in-1-il, n-but-l-in-3- il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-l-il, n-pent-1 -in-l-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-l-in-5-il, n-pent-2-in-l-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-l-in-3-il, 3-metilbut-l - in-4-il, n-heks-1-in-l-il, n-heks-l-in-3-il, n-heks-l-in-4-il, n-heks-l-in-5-iI, n-heks-l-in-6-il, n-heks-2-in-l-il, n-heks-2-in-4-iI, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-l-il, n-heks-3-in-2-iI, 3-metilpent-l-in-l-il, 3-metilpent-l-in-3-il, 3-mctilpent-l-in-4-il, 3-metilpent-l-in-5-il, 4-metilpent-l-in-l-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično. (4) Aril označava strukturu C6-C|4aromatičnog karbocikličnog prstena koji ima jedan prsten ili višestruke fuzionisane prstenove. U nekim primerima izvođenja, aril prsten može biti fuzionisan za nearomatični prsten, sve dok je tačka vezivanja za strukturu jezgra preko aromatičnog prstena. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, bifenil i naftil. U nekim primerima izvođenja aril obuhvata tetrahtdronaftil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkil, alkenil, aikinil, cikloalkil, cikloalkenil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, halocikloalkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinilsulfinil, haloalkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, haloalkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino ili SF5. U jednom primeru izvođenja arila, grupa jc fenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil; u sledećem primeru izvođenja arila, grupa je fenil. (5) Alkoksi označava -O-alkil, gde je alkil kao što je definisan u (1); (6) Alkoksikarbonil označava -C(=0)-0-alkil, gde jc alkoksi kao što je defi nišan u (5); (7) Ciklo kao prefiks (npr. cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil) označava strukturu zasićenog ili nezasićenog cikličnog prstena koji ima od tri do osam atoma ugljenika u prstenu čiji je obim određen tako da bude odvojen i da se razlikuje od definicije za aril u prethodnom tekstu. U jednom primeru izvođenja ciklo, opseg veličina prstena je 4-7 atoma ugljenika; u sledećem primeru izvođenja ciklo opseg veličina prstena je 3-4. Drugi opsezi brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije ciklo- grupe na molekulu; (8) Halogen označava atome fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovana u terminu haloalkil) označava sve stepene supstitucija od jedne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao sto je ilustrovano sa metil kao hlorometil (-CHtCI), dihlorometil (-CHCb), trihlorometil (-CCI3)); (9) Heterociklus, heterociklik ili heterociklo označava potpuno zasićene ili nezasićene ciklične grupe, na primer, 4 do 7 -članc monociklične, 7 do 11 —člane biciklične ili 10 do 15 - člane triciklične sisteme prstena, koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži ugljenik. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i/ili atoma sumpora, gde heteroatom i azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani i heteroatom i azota mogu izborno biti kvaternizovani. HeterocikliČna grupa može biti vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika prstena ili sistema prstena. (10) Heteroaril označava monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od I do 10 atoma ugljenika, koji ima jedan ili više heteroiatoma kiseonika, azota i sumpora unutar prstena, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota ili sumpora mogu izborno biti oksidovani. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr., piridil ili furil) ili višestruke fuzionisane prstenove uz uslov da je tačka vezivanja preko heteroaril atoma prstena. Poželjni heteroarili obuhvataju piridil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, furanil, tienil, furil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranil i benzotienil. Heteroaril prstenovi mogu biti nesupstiluisani ili supstituisani sa jenom ili više grupa kao što je opisano u prethodonom tekstu za aril.

[0115] Primeri monocikličnih heterocikličnih ili heteroaril grupa takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinil, oksetanil, pirazolinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil. izotiazolidinil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperiđonil, piridinil, pirazinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamortblinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1.3-dioksolan i tetrahidro-l,1-dioksotienil, triazolil. i slično.

[0116]Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil. kvinuklidinil, tetra-hidroizohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridiniI, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično. [0117|Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, karbazolil, benziđolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično. [0118JOsim ukoliko nije drugačije specifično naznačeno ili očigledno iz konteksta, "aktivno sredstvo" ili "aktivni sastojak" ili "terapeutsko sredstvo" kao što je korišćeno u ovoj specifikaciji, označava jedinjenje dihidroazola prema pronalasku. |0119|Termin "lokus" je određen tako da označava stanište, zemlju za gajenje, površinu, materijal ili životnu sredinu u kojoj parazit raste ili može da raste, uključujući u ili na životinji.

Sinteza jedinjenja

[0120]Jedinjenja dihidroazola formule (I) mogu biti pripremljena pomoću postupaka koji su ovde opisani ili adaptacijom ovih postupaka ili postupka poznatog u tehnici za pripremu jedinjenja sa različitim obrascima supstitucije.

[0121]Na primer, Šema 1 u daljem tekstu prikazuje pripremu jedinjenja formule (I) gde G je G-2, B, i B2su C-H, B3, je C-H ili C-R9, A, je kiseonik, A2 je CH2, R, je CF3, X je izborno supstituisana fenil grupa i Y može biti Y-l, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ili Y-9, gde RHi i Ru zajedno formiraju C=0, i R2, R3, R4, R7, Rs, R|2, Ri3i n su kao što su definisani u prethodnom tekstu. Biće jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike da određene funkcionalne grupe prisutne u jedinjenjima korišćenim u sintezi mogu biti zaštićene, ako je neophodno, pomoću pogodne zaštitne grupe kao stoje alkil estar, kao stoje opisano u "Protective Groups in Organic Svnthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishcrs, (2007). Pored toga, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da opisane reakcije mogu biti izvođene u pogodnim rastvaračima u zavisnosti od uslova reakcije. Reakciona vremena i temperature mogu biti optimizovani za proizvodnju željenog proizvoda u dobrom prinosu i čistoći. Pored toga, krajnji proizvodi i intermedijeri mogu biti izolovani i prečišćeni, ako je pogodno, ili korišćeni dalje u sledećem koraku bez izolacije i/ili prečišćavanja kada je moguće. Prečišćavanje intermedijera i proizvoda može biti izvedeno pomoću pogodnih postupaka uključujući hromatografske postupke kao što je ..flash" hromatografija na koloni, HPLC i slično. Prečišćavanje intermedijera i proizvoda može se tak ode postići kristalizacijom intermedijera i proizvoda iz pogodnog rastvarača ili smeše rastvarača, ili kombinacijom kristalizacije i hromatografije.

[0122|Reakcija derivata 2-halo-6-metil nikotinske kiseline formule (11a) gde R" je H ili hidroksi zaštitna grupa (PG) uključujući, ali bez ograničenja na, jedinjenje 2-hloro-6-metil nikotinske kiseline, sa dialkilformamid dialkilacetalom, uključujući dimetilformamid dimetil acetal, proizvodi derivat 2-halo-6-(2-dialkilaminovinil)-nikotinske kiseline fonnule (lila). Druge pogodne zaštitne grupe za hidroksi grupe koje se mogu koristiti su opisane u "Protective Groups in Organic Svnthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007). Primer takve transfomiacije može se naći u literaturi kao što je Tetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 ("A mild method for the conversion of activated aril metil groups to carboxaldehydes via the uncatalvzed periodate cleavage of enamines" by M.G. Vctelino and J. W. Coe). Ako jc neophodno karboksil grupa derivata nikotinske kiseline može biti zaštićena pre reakcije uključujući, ali bez ograničenja na, estar kao što je metil estar 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline.

[0123]Aldehidi formule (IVa) mogu biti pripremljeni oksidativnim cepanjem alken grupe jedinjenja formule (lila). Takva transformacija je dobro poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike i može biti ostvarena na primer sa ozonom, kalijum permanganatom i natrijum metaperjodatom. Postupak se može izvesti izborno u rastvaraču kao Što je metilen hlorid, dietiletar, hloroform i generalno na temperaturama između oko -100°C i oko 100°C. Rezime takvih postupaka se nalazi u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers,

(1989), R.C. Larock, pp. 595-596.

[0124]Reakcija derivata formil nikotinske kiseline formule (IVa) sa hidroksilaminom daje derivat 2-halo-6-hidroksiiminometil piridina formule (Va).

[0125]Tretman derivata 2-halo-6-hidroksiiminometil piridina formule (Va) sa halogenizujućim reagensom da bi se proizveo hlorooksim intermedijer formule (Vb), nakon čega sledi tretman sa derivatom vinilbenzena formule (VII) uključujući, ali bez ograničenja na, 1,3-bisfluorometil-5-(l -trifluorometilvinil)-benzen ili 1,3-dihloro-5-(l-trifluorometilvinil)-benzen, daje izoksazolin prsten u jedinjenju fonnule (Via). Reakcija se nastavlja preko 1,3-dipolarne reakcije [3+2]-cikloadicije derivata vinilbenzena formule (VII) sa intermedijemim nitril oksidom formule (Vc), koji jc proizveden iz dehidrohalogenizacije hlorooksim intermedijera formule (Vb). U nekim primerima izvođenja, reakcija može biti izvedena u prisustvu pogodne baze, uključujući bazu amina kao što je trietilamin, diizopropiletilamin,jV-etilmorfolin, piridin, i slično, da bi se olakšalo formiranje jedinjenja nitril oksida formule (Vc). Pogodni halogenizujući reagensi obuhvataju, ali bez ograničenja na, AMilorosukcinimid, /V-bromosukcinimid, natrijum hipohlorit, hloramin-T i slično. [0126|Prikaz takvih 1,3-dipolarnih reakcija [3+2]-cikloadicije je dostupan u "March's Advanced Organic Chcmistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1187-1192 i referencama koje su tu citirane. [0127|Formiranje biciklične grupe G-2 u jedinjenjima formule (Ia-d), može se postići tretmanom 2-alkinil-supstituisanog derivata piridina formule (Vlb) sa prelaznim metalom-katalizatorom, kao što je, ali bez ograničenja na, bakar(I), platina(II), srebro ili zlato, u pogodnom rastvaraču. Primeri takve cikloizomerizacije katalizovane prelaznim metalom da bi se formirao heterociklični okvir opisani su u literaturi (V. Gevorgyan et al, Organic Letters, 2008, 10, 2307-2310; 2007,9, pages 3433-3436; J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 2074-2075; J. Am. Chem. Soc, 2006, 128, 12050-12051; J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 9868-9878; Y. Liu et al, Organic Letters, 2007, 9, 409-412 & 4323-4326; J. Org. Chem., 2007, 72, 7783-7786; A. Hayford et al, Organic Latters, 2005, 7. 4305-4308; R. Sarpong ct al, Organic Letters, 2007, 9, 1169-1171 & 4547-4550; 2007, 9, 1169-1171M-M. Cid et al, Organic Latters, 2009, 11, 4802-4805; L. Sun et al, Organic Process Research & Developmcnt, 2007, 11, 1246-250).

[0128]2-alkinil-supstituisano jedinjenje formule (Vlb) može biti pripremljeno pomoću reakcije kuplovanja derivata 2-halo-nikotinske kiseline fonnule (Via) sa izborno supstituisan im jedinjenjem alkina formule (Vllla-c) i palađijumskim katalizatorom. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će prepoznati ovu reakciju kuplovanja kada je supstituisani alkin jedinjenje formule (Vllla) kao kuplujuća reakcijaSonogashira.Videti na primer K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, "A convenient svnthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopiridins". Tetrahedron Litters, 1975, 16, 4467-4470. Kada je supstituisani alkin jedinjenje formule (Vlllb), uključujući aikinil stanan jedinjenje, ova kuplujuća reakcija je poznata kao kuplujuća reakcijaStille- a.Videti na primer D. Milstein, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc, 1978, 100, 3636 i J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Opis takvih postupaka se takođe nalazi u "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms. and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Intersciencc Publishers,

(2007) pp. 792-795. Kada je supstituisani alkin jedinjenje formule (VIIIc), uključujući, ali bez ograničenja na, aikinil boronat estar ili jedinjenje borne kiseline, ova kuplujuća reakcija je poznata kao kuplujuća reakcijaSuzuki- Mivuum- a..Primeri takve reakcije mogu se naći u A. Coehlo et al, Svnlett, 2002, 12, 2062-2064. i prikaz kuplujućih reakcijaSuzuki- Miyaura- a jcopisan u N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji obuhvata, na primer. ali bez ograničenja na, etre kao što je tetrahidrofuran. dioksan i slično, halogenisane ugljovodonike kao što je 1.2-dihloroetan i slično, aromatičan rastvarač kao što je benzen. toluen, ksilcn i slično. Reakciona temperatura je obično u opsegu od 0°C do 200°C, poželjno u opsegu od 20°C do 120°C i reakciono vreme jc obično u opsegu od oko 0.5 do 72 Časa. |0129|Ako je poželjno, karboksil grupa prisutna u jedinjenju formule (Ia) može biti deprotektovana i spojena sa pogodnim aminom upotrebom dobro poznatih uslova kuplovanja da bi se dobilo željeno jedinjenje fonnule (Id). Mnogi postupci su dostupni za fonniranje amidnih veza između derivata karboksilne kiseline fonnule (lb) i amina uz upotrebu kuplujućih sredstava. Razvijeni su postupci koji koriste reagense kao što su karbodiimidi kao amidna kuplujuća sredstva. Ovi karbodiimidi obuhvataju na primer dicikloheksilkarbodiimid (DCC), điizopropilkarbodiimid (D1C), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC) i slično. Druga amidna kuplujuća sredstva poznata u tehnici kao što je 1-ctoksikarbonil-2-dihidrohinolin (EEDQ), fosfonijum (npr. fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), i druga) ili reagensi na bazi uronijuma (npr. TBTU, HATU i drugi) takođe se mogu koristiti da bi formirali amidne veze. Pored toga, anhidridi se takođe mogu koristiti za formiranje željene amidne veze. Katalizatori kao što su I-hidroksibenzotriazol (HOBT) i njegovi derivati takođe su korišćeni. Rezime takvih postupaka se nalazi u "Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, VCH Publishers (1989) pp. 972-972. Prikaz takvih transfonnacija je takođe dostupan u "March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1431-1434. [0130)Sledeća opŠta reakcija za pripremu amidnih derivata kao što je jedinjenje formule (Id) je tretman acil halogenida kao što je jedinjenje formule (Ic) sa aminom. Takve transformacije su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike i prikaz takvih transformacija je dostupan u "March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions. Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp. 1427-1429.

[0131]Jedinjenja formule (I) gde G je G-2, B, jc N, B3je C-H, B2, je C-H ili C-R,7, A, je kiseonik, A2je CH2, Rije CF3, X je izborno supstituisana fenil grupa i Y može biti Y-1, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ili Y-9, gde R,,, i Rn zajedno formiraju C=0, i R2, R3, R», R7, R*, R)2, R|3i n su kao što su definisani u prethodnom tekstu, može biti pripremljeno pomoću postupka prikazanog u Semi 2 u daljem tekstu.

|0132]Derivat 2,6-dihaIonikotinske kiseline formule (Ilb) gde R" je H ili hidroksi zaštitna grupa (PG) uključujući, ali bez ograničenja na, 2,6-dihloronikotinsku kiselinu, koji može biti zaštićen ako je neophodno, je reagovao sa amonijum hidroksidom ili drugim pogodnim ekvivalentom amina u pogodnom rastvaraču da bi se dobio derivat 2-amino-6-halo nikotinske kiseline formule (IIc) kao što je 2-amino-6-hloro nikotinska kiselina gde R" je H ili njegov zaštićeni derivat. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi grupe koje se mogu koristiti su opisane u "Protective Groups in Organic Svnthesis (Fourth Edition)", cds. Peter G. M. Wuts and Thcodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007). Videti za primerc takvih transformacija Y. Wensheng et al, Schering Corp. i Pharmacopeia Drug Discovery, WO2006088836.[0133|Proizvod formule (IIc) je spojen sa metalvinilnim reagensom u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijumov katalizator da bi se proizvelo jedinjenje formule (IHb) kao što je 2-amino-6-vinil nikotinska kiselina gde R' i R" su H ili njegov zaštićeni derivat gde R<*>i/ili R" je PG. Kada su korišćeni vinil stanan reagensi, ova kuplujuća reakcija je poznata kao kuplujuća reakcijaS( ille- asa literaturnim referencama prethodno citiranim u gornjem tekstu. 2-amino grupa može biti zaštićena ako je potrebno, gde su R" amino zaštitne grupe (PG) kao što su definisane u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", cds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.696-926. Aldehidi formule (IVb) mogu biti pripremljeni kao u šemi 1 oksidativnim cepanjem alken grupe jedinjenja fonnule (Illb).

[0134]Reakcija derivata formil nikotinske kiseline formule (IVb) sa hidroksilaminom ili ekvivalentom hidroksilamina daje derivat hidroksiiminometil piridina formule (Vd). Sličan tretman derivata hidroksiiminometil piridina formule (Vd) kao u šemi 1 sa halogenizujućim reagensom da bi se proizveo hlorooksim intermedijer formule (Ve) praćen tretmanom sa derivatom vinilbenzena formule (VII) daje izoksazolin prsten u jedinjenju formule (Vic) preko 1,3-dipolarne reakcije [3+2]-cikloadicije derivata vinilbenzena formule (VII) sa intermedijernim nitril oksidom formule (Vf).

[0135|Uklanjanje bilo koje amin zaštitne grupe ako jc potrebno može se postići pomoću standardnih postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike kao što su opisani u

"Protective Groups in Organic Svnthcsis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.696-926. Tretman amino piridin jedinjenja formule (Vid) sa a-halokarbonil jedinjenjem. uključujući, ali bez ograničenja na. ct-hloroacetaldehid, daje bicikličnu aromatičnu grupu G-2 gde B| je azot prisutan u jedinjenju formule (Ie-g). Deprotekcija karbokciklične kisele grupe, ako je potrebna, praćena kuplovanjem sa željenom amino grupom slično postupku opisanom u šemi 1 proizvodi jedinjenja formule (Ih).

[0136|Jedinjenja formule (I) gde G je G-l, B, je C-H ili C-R]4, B2i Bi, su C-H, A]je kiseonik, A2 je CH2, Rijc CF3, X je izborno supstituisana fenil grupa i Y može biti Y-l, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ili Y-9, gde R„, i RM zajedno formiraju C=0, i R2, R3, R4, R7, Rn, Ri2, R13i n su kao što su opisani u prethodnom tekstu, mogu biti pripremljena pomoću postupka prikazanog u Šemi 3 u daljem tekstu.

[0137]Aledihidi formule (IVa) mogu biti pripremljeni praćenjem sličnih postupaka opisanih u Šemi 1. Selektivna redukcija aldehida formule (IVa) može se postići tretmanom sa redukcionim sredstvom kao što su, ali bez ograničenja na, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, L-SELECTRIDE® (litijum tri-sek-butil(hidrido)borat), dekaboran i slično da bi se proizveli derivati alkohola fonnule (IXa). Rezime takvih postupaka nalaze se u "Comprehensive Organic Transforrnations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 527-536. Rastvarač koji će se koristiti u reakciji obuhvata, na primer, ali bez ograničenja na, etre kao što je dietiletar, tetrahidrofuran i slično, halogenisani ugljovodonik kao što je metilen hlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slično. Reakciona temperatura je obično u opsegu od -78°C do 1 50°C, poželjno u opsegu od 0°C do 80°C i reakciono vreme je obično u opsegu od 1 do 72 časa.

[0138]Hidroksil grupa prisutna u derivatima alkohola formule (IXa) može biti zaštićena da bi se proizvela jedinjenja formule (IXb) sa odgovarajućom zaštitnom grupom (PG) kao što su, ali bez ograničenja na, silil etri kao što jc terc-butildimetilsilil (tBDMS) i slično. Prikaz postupaka dostupnih za zaštitu hidroksil grupe je dat u "Protective Groups in Organic Svnthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp. 16-299. [0139|Kisela ili estarska grupa prisutna ujedinjenjima formule (IXb) može biti redukovana tretmanom sa redukcionim sredstvom kao stoje, ali bez ograničenja na, litijum aluminijum hidrid, litijum borohidrid, natrijum borohidrid i slično da bi se proizveli derivati alkohola formule (IXc) ili da bi se proizveli direktno derivati aldehida fonnule (IXd) sa redukcionim sredstvom kao što je, ali bez ograničenja na, diizobutil aluminijum hidrid (D1BAL-H). Reakcija je obično izvedena u rastvaraču kao što je dialkil etar (npr. dietil etar), tetrahidrofuran (THF) i generalno na temperaturama između oko -100°C i oko 40°C. Rezime takvih postupaka se nalazi u "Comprehensive Organic Transfornrations", VCH Publishers,

(1989), R.C. Larock, pp. 548-552.

[0140|Hidroksi] grupa prisutna u derivatima formule (IXc) može biti oksidovana da bi se proizveli aldchidi formule (IXd) pomoću tretmana sa oksidacionim sredstvima kao što su, ali bez ograničenja na, reagensi na bazi dimetilsulfoksida (DMSO), nitroksil radikal reagensi kao što je 2,2,6,6-tetrametilpipcridin-I-oksil (TEMPO), hipervalentni reagensi joda kao što je 1,1,1 -triacetoksi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoksol-3( 1 H)-on (takozvaniDess- Martinperjodinan reagens) i slično. Prikaz takvih transfonnacija je dostupanu "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and

Jerry March, Wiley-Interscicnce Publishers, (2007). section 19-3 "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones" pp. 171 5-1728.

[01411Reakcija derivata aldehida formule (IXd) sa hidroksi lani inom ili ekvivalentom hidroksilarnina daje derivate hidroksiiminomctif piridina fonnule (Vf). Sličan tretman derivata hidroksiiminometil piridina formule (Vf) kao u šemi 1 sa halogenizujućim reagensom da bi se proizveo hlorooksim intermedijer formule (Vg) praćen tretmanom sa derivatom vinilbenzena fonnule (VII) daje izoksazolin prsten u jedinjenju fonnule (Vle) preko 1,3-dipolarne reakcije [3+2]-cikloadicije derivata vinilbenzena formule (VII) sa intennedijernim nitril oksidom formule (Vh).

|0142]Alkinil-supstituisano jedinjenje formule (Vlf) može biti pripremljeno pomoću kuplujuće reakcije halo-derivata formule (Vle) sa izborno supstitusanim alkin jedinjenjem formule (VHIa-c) i paladijumskim katalizatorom upotrebom slične metodologije opisane u šemi 1.

[0143|Fonniranje biciklične grupe G-l u jedinjenjima fomiule (Ii-j), može se postići tretmanom alkinil-supstituisanog derivata piridina fonnule (Vlf) sa katalizatorom - prelaznim metalom, kao što je, ali bez ograničenja na, bakar(I), platina(II), srebro iii zlato, u pogodnom rastvaraču upotrebom slične metodologije opisane u šemi I.

[0144|Uklanjanje hidroksil zaštitne grupe prisutne u jedinjenjima formule (li) radi proizvodnje derivata alkohola formule (Ij) može se postići pomoću standardnih postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Rezime takvih postupaka može se naći u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp. 16-299.

[0145JHidroksil grupa prisutna u derivatima formule (Ij) može biti oksidovana da bi se proizveli derivati aldehida formule (Ik) tretmanom sa oksidujućim sredstvima kao što su, ali bez ograničenja na, ona opisana u prethodnom tekstu za proizvodnju jedinjenja formule (IXd). Hidroksil grupa prisutna u derivatima formule (Ij) ili derivatima aldehida formule (Ik) može biti oksidovana da bi se proizvela kiselina formule (In) tretmanom sa oksidujućim sredstvima kao što su, ali bez ograničenja na, kalijum pennanganat, hromna kiselina, kombinacija tetrametilpiperidin-l-oksila (TEMPO) i natrijum hlorita. Prikaz takvih transformacija je dostupan u "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions. Mechanisms. and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jeny March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), section 19-22 "Oxidation of Primary Alcohols to Carboksilic Acids or Carboksilic Esters" pp. 1768-1769 i section 19-23 "Oxidation of Aldchydes to Karboksilna kiselinas" pp.1769-1773.

[0146)Kuplovanje kiselog derivata formule (In) ili acilnog derivata formule (lp) sa željenom amino grupom slično postupku opisanom u šemi 1 proizvodi jedinjenje fonnule (Iq)

[0147]Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da se alternativni reagensi i uslovi mogu koristiti za prozvodnju jedinjenja sa različitim supstitucionim obrascima.

|0148JPronalazak dalje razmatra odvajanje enantiomera u celini ili delimično prema predstavljenom pronalasku ili sintetisanje enantiomemo obogaćenih jedinjenja prema pronalasku. Kompozicija može biti pripremljena odvajanjem enantiomera u celini li delimično pomoću standardnih postupaka, na primer hemijskim razlaganjem upotrebom optički aktivne kiseline ili upotrebom hromatografije na koloni ili rcverzno-fazne hromatografije na koloni upotrebom značajno optički aktivne (ili "hiralne") stacionarne faze kao što jc poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike. Formiranje i/ili izolacija specifičnih enantiomera jedinjenja nije rutina, i ne postoje opšli postupci koji se mogu koristiti za dobijanje specifičnih enantiomera svih jedinjenja. Postupci i uslovi korišćeni za dobijanje specifičnih enantiomera jedinjenja moraju biti određeni za svako specifično jedinjenje. Enantiomemo omogaćena jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti dobijena od enantiomemo obogaćenih prekursora.

Veterinarske kompozicije

[0149]Sledeći aspekt pronalaska je formiranje paraziticidnih kompozicija koje sadrže jedinjenja dihidroazola prema pronalasku. Kompozicija prema pronalasku takođe moće biti u različitim oblicima koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, oralne formulacije, injektabilne formulacije i topikalne, dennalne ili subdermalne fonnulacije. Formulacije su određene tako da budu primenjivane na životinju koje obuhvataju. ali bez ograničenja na. sisare, ptice i ribe. Primeri sisara obuihvataju, ali bez ograničenja na, ljude, stoku, ovce, koze, lame, alpake, svinje, konje, magarce, pse, mačke i drugu stoku ili domaće životinje. Primeri ptica obuhvataju ćurke, kokoške, nojeve i drugu stoku ili domaće ptice.

[0150]Kompozicija prema pronalasku može biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao mamci (videti, npr., U.S. Patent br. 4,564,631), dodaci ishrani, pastile, lozenge, guma za žvakanje, tablete, tvrde ili mekane kapsule, emulzije, vodene ili uljane suspenzije, vodeni ili uljani rastvori, oralne formulacije za kvašenje, disperzibilni praškovi ili granule, premiksi, sirupi ili eliksiri, gastrorezistentne formulacije ili paste. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kom postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, gorkih sredstava, sredstava za poboljšanje ukusa, boja i konzervanasa u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i jestivih preparata. [0151 jTablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, klao Što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; granulaciona ili sredstva za raspadanje, na primer, kukuruzni škrob ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer škrob, želatin ili akacija i lubrikanti, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk, tablete mogu biti neobložene ili obložene poznatim tehnikama da bi se odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, može se koristiti materijal za vremensko odlaganje kao stoje gliceril monostearat ili gliceril distearat. One takođe mogu biti obložene pomoću tehnike opisane u U.S. patentima br. 4,256,108; 4,166,452; i 4.265,874 da bi se formirale osmotske terapeutske tablete za kontrolisano oslobađanje.

[0152]Formulacije za oralnu upotrebu mogu biti tvrde želatinske kapsule, u kojima je aktivni sastojak mešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom. Kapsule takođe mogu biti mekane želatinske kapsule, u kojima je aktivni sastojak meršan sa vodom ili mešljivim rastvaračima kao što je propilen glikol, polietilen glikoli (PEGs) i etanol, ili uljani medij um, na primer ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje. [0153JKompozicije prema pronalasku takođe mogu biti u obliku ulje-u-vodi ili voda-u-ulju emulzije. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili ulje od arahisa, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili njihove smeše. Pogodna emulgujuća sredstva mogu biti prirodni fosfatidi, na primer, soja, lecitin i estri ili delimični estri poreklom od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, sorbitan monoleat i kondenzacioni proizvodi navedenih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe da sadrže zaslađivače, gorka sredstva, sredstva za poboljšanje ukusa i/ili konzervanse, |0154]U jednom primeru izvođenja formulacije, kompozicija prema pronalasku je u obliku mikroemulzije. Mikroemulzije su dobro prilagođene kao tečni nosač. Mikroemulzije su kvaternarni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljanu fazu, surfaktant i kosurfaktant. One su providne i izotropne tečnosti. |0155]Mikroemulzije su sastavljene od stabilnih disperzija mikrokapljica vođene faze u uljanoj fazi ili obrnuto od mikrokapljica uljane faze u vodenoj fazi. Veličina ovih mikrokapljica je manja od 200 nm (1000 do 100,000 nm za emulzije). Granični film je sastavljen od naizmeničnih površinski-aktivnih (SA) i ko-površinski-aktivnih (Co-SA) molekula koji, snižavanjem površinskog napona, omogućava da se mikroemulzija formira spontano. |0156]U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza može biti formirana od mineralnih ili biljnih ulja, od nezasićenih poliglikozilovanih glicerida ili od triglicerida, ili alternativno od smeša takvih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza sadrži trigliceride; u sledećem primeru izvođenja uljane faze, trigliceridi su trigliceridi srednje veličine lanca, na primer CVCh> kaprilni/kaprinski triglicerid. U sledećem primeru izvođenja uljane faze predstavljaće % zapr./zapr. opseg izabran iz grupe koja se sastoji od oko 2 do oko 15%; oko 7 do oko 10%; i oko 8 do oko 9% zapr./zapr. mikroemulzije. 10157]Vodena faza obuhvata, na primer vodene ili glikol derivate, kao što su propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. U jednom primeru izvođenja glikol derivata, glikol je je izabran iz grupe koja se sastoji od propilen glikola, dictilen glikol monoetil etra, dipropilen glikol monoetil etra i njihovih smeša. Uopšteno, vodena faza će predstavljati deo od oko 1 do oko 4% zapr./zapr. u mikroemulziji. [0158|Surfaktanti za mikroemulziju obuhvataju dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monometil etar, poliglikozilovane CyCj0 gliceride ili pol i gliceril-6 dioleat. Pored ovih surfaktanata, kosurfaktanti obuhvataju kratkolančane alkohole, kao što je etanol i propanol.

[0159|Neka jedinjenja su uobičajena za tri komponente razmatrane u prethodnom tekstu, tj., vodena faza, surfaktant i kosurfaktant. Međutim, unutar obima znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike je koristiti različita jedinjenja za svaku komponentu iste formulacije. U jednom primeru izvođenja za količinu surfaktanta/kosurfaktanta, odnos kosurfaktanta prema surfaktantu biće od oko 1/7 do oko 1/2. U sledećem primeru izvođenja za količinu kosurfaktanta, biće od oko 25 do ko 75% zapr./zapr. surfaktanta i od oko 10 do oko 55% zapr./zapr. kosurfaktanta u mikroemulziji.

[0160|Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, ulju arahisa, maslinovom ulju, ulju sušama ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao Što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao što su saharoza, saharin ili aspartam, gorka sredstva i sredstva za poboljšanje ukusa mogu biti dodati

da bi se pripremio jestivi oralni preparat. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem anti-oksidanta kao stoje aksorbinska kiselina ili drugi poznati konzervansi.

[0161|Vodene suspenzije mogu da sadrže aktivni materijal u smeši sa ekscipijensima pogodni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi su suspendujuća sredstva, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragantova guma i guma akacija; dispergujuća ili sredstva za vlaženje mogu bili prirodni fosfatid, na primer lecitin ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer, heptadekaetilenoksiketanol, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima poreklom od masnih kiselina i heksitol kao Što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida, sa delimičnim estrima poreklom od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleata. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jednu ili više boja, jedan ili više sredsatava za poboljšanje ukusa, i jedan ili više zaslađivača i/ili gorkih sredstava, kao što su oni navedeni u prethodnom tekstu.

[0162)Disperzibilni praškovi i granule pogodni za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa đispergujućim ili sredstvom za vlaženje, suspendujućim sredstvom i jednim ili više konzervanasa. Pogodna dispergujuća ili sredstva za vlaženje i suspendujuća sredstva su ilustrovana onim koji su već navedeni u prethodnom tekstu. Dodatni ekscipijensi, na primer, zaslađivači, gorka sredstva, sredstva za poboljšanje ukusa i boje, takođe mogu biti prisutni.

[0163]Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivaČima, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, sredstvo (sredstva) za poboljšanje ukusa i/ili boju (boje).

[0164]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija može biti u obliku paste. Primeri izvođenja u obliku paste obuhvataju. ali bez ograničenja na. one opisane u U.S.

Patentima br. 6,787,342 i 7,001,889.

[0165|Pored jedinjenja dihidroazola prema pronalasku, pasta može takođe da sadrži stopljeni silicijum dioksid; modifikator viskoznosti; nosač; izborno, apsorbent; i izborno, boju, stabilizator, surfaktant ili konzervans.

[0166]Postupak za pripremu formulacije paste sadrži korake: (a) rastvaranja ili dispergovanja jedinjenja dihidroazola u nosaču putem mešanja; (b) dodavanja stopljenog silicijum dioksida u nosač koji sadrži rastvoreno jedinjenje dihidroazola i mešanje sve dok silicijum dioksid nije dispergovan u nosaču; (c) omogućavanja da se intennedijer formiran u (b) taloži tokom vremena koje je dovoljno da se omogući da vazduh zarobljen u toku koraka (b) izađe; i (d) dodavanja mođifikatora viskoznosti u intennedijer sa mešanjem da bi sc proizvela ujednačena pasta.

|0167jGore navedeni koraci su ilustrativni, ali nisu ograničavajući. Na primer, korak (a) može biti poslednji korak.

{01681U jednom primeru izvođenja formulacije, formulacija je pasta koja sadrži jedinjenje dihidroazola, stopljeni silicijum dioksid, modifikator viskoznosti, apsorbent, boju; i hidrofilni nosač koji je triacetin, monoglicerid, diglicerid ili triglicerid.

|0169jPasta takođe može da obuhvata, ali bez ograničenja na, modifikator viskoznosti uključujući PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamin, trietanolamin, glicerol, propilen glikol, polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat (POLVSORBATE 80 ili TWEEN 80), i polioksamere (npr., PLURONIC L 81); apsorbent uključujući magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, škrob i celulozu i njene derivate; i boju izabranu iz grupe koja se sastoji od titanijum dioksid gvožđe oksida i FD&C Blue #1 ALUMINUM LAKE.

[0170|Kompozicije mogu biti u obliku sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije ili injektabilnog rastvora. Ova suspenzija može biti fonnulisana prema poznatoj tehnici upotrebom onih pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava koji su navedeni u prethodnom tekstu. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim prenosiocima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Korastvarači kao što su etanol, propilen glikol glicerol formal ili polietilen glikoli takođe se mogu koristiti. Mogu se koristiti konzervansi, kao što su fenol ili benzil alkohol.

[0171]Pored toga, sterilna, neisparljiva ulja se oubičajeno kroisle kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago neisparljivo ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primenu u pripremi injektabilnih preparata.

[0172]Topikalne, dermalne i subdermalne formulacije mogu da obuhvataju emulzije, kreme, masti, gelove, paste, praškove, šampone, ..pour-on" formulacije, ..spot-on" rastvore i suspenzije, rastvore za potapanje i sprejeve. Topikalna primena inventivnog jedinjenja ili kompozicije koja uključuje najmanje jedno inventivno jedinjenje od aktivnog sredstva

(sredstava), u obliku ..spot-on" ili „pour-on" kompozicije, može da omogući da inventivno jedinjenje bude apsorbovano preko kože da bi se postigli sistemski nivoi, raspoređeno preko lojnih žlezdi ili na površini kože postižući nivoe po ćelom pokrivaču od dlaka. Kada je jedinjenje raspoređeno kroz lojne žlczđe, one mogu da deluju kao rezervoar, pri čemu tu može postojati dugotrajan efekat (do nekoliko meseci)...Spot-on"formulacije se tipično primenjuju u lokalizovanom regionu koji se odnosi na relativno malu površinu na životinji prc nego na veliki deo površine životinje. U jednom primeru izvođenja lokalizovanog regiona, lokacija je između ramena. U sledećem primeru izvođenja lokalizovanog regiona to je traka, npr. traka od glave do repa životinje.

101731,,Pour-on"formulacije su opisane U.S. Patentu br. 6,010,710.

|0174)U nekim primerima izvođenja, ..pour-on"formulacije mogu biti uljane, i generalno sadrže razblaživaČ ili prenosilac i takođe rastvarač (npr. organski rastvarač) za aktivni sastojak ako aktivni sastojak nije rastvorljiv u razblaživaču. U drugim primerima izvođenja, ..pour-on" formulacije mogu biti nc-uljane, uključujući formulacije na bazi alkohola.

[0175| Organski rastvaraČi koji se mogu koristiti u pronalasku obuhvataju. ali bez ograničenja na: acetiltributil citrat, estre masnih kiselina kao što su dimetil estar, aceton, acetonitril, benzil alkohol, butil diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dipropilen glikol n-butil etar, etanol, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečnni polioksietilen glikoli, propilen glikol, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, etilen glikol, diizobutil adipat, diizopropil adipat (takođe poznat kao CERAPHYL 230), triacetin, butil acetat, oktil acetat. propilen karbonat, butilen karbonat, dimetilsufoksid, organski amidi uključujući dimetilformamid i dimetilacetamid, i dietil ftalat, ili smeše najmanje dva ođ ovih rastvarača.

[0176) U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač formulacije sadrži O-Cm alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što je etil acetat, butil acetat i slično), Cm-Cujzasićene masne kiseline ili njihoe estre, Cio-Ci«mono-nezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestrc (npr. trigliceride kao što je triacetin), glikole, glikol etre, glikol estre ili glikol karbonate, polietilen glikole različitih kvaliteta (PEGs) ili monoetre, dietre, monoestre ili njihove diestre (npr. dietilen glikol monoetil etar) ili njihove smeše.

[0177|Kao prenosilac ili razblaživač mogu se navesti biljna ulja kao što su, ali bez ograničenja na. sojino ulje, ulje od kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, pamukovo ulje.

maslinovo ulje, ulje od semenki grožđa, suncokretovo ulje, kokosova ulja itd.; mineralna ulja kao što su, nali bez ograničenja na, vazelin, parafin, silikon, itd.; alifatični ili ciklični ugljovodonici ili alternativno, na primer, trigliceridi sa srednjom veličinom lanca (kao što su Q doC,2).

|0178|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, može se dodati emolijens i/ili sredstvo za prelivanjc i/ili sredstvo koje formira film. U jednom primeru izvođenja, emolijens i/ili sredstvo za prelivanje i/ili sredstvo koje formira film su ona sredstva izabrana iz grupe koja se sastoji od:

(a) polivinilpirolidona, polivinil alkohola, kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikola, benzil alkohola, 2-pirolidona uključujući, ali bez ograničenja na N-metilpirolidon, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovane sorbitan estre; lecitin, natrijum karboksimetilcelulozu, silikonska ulja, polidiorganosiloksan ulja (kao što su polidimetilsiloksan (PDMS) ulja), na primer ona koja sadrže silanol funkcionalne grupe, ili 45V2 ulje, (b) anjonskih surfaktanata kao što su alkalin stearati, natrijum, kalijum ili amonijum stearati; kalcijum stearat, trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati (npr. natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat); natrijum dodecilbenzensulfonat, natrijum dioktilsulfosukcinat; masne kiseline (npr. one poreklom od kokosovog ulja), (c) katjonskih surfaktanata kao što su u vodi rastvorljive kvaternarne amonijum soli formule N"R/R"R"<*>R"", Y" u kojima su radikali R izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y" jc anjon jake kiseline kao Što je halogenid, sulfat i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je među katjonskim surfaktantima koji se mogu koristiti, (d) amin soli formule N<+>HR"R"R"' u kojima su radikali R izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je među katjonskim surfaktantima koji se mogu koristiti, (e) nejonskih surfaktanata kao što su sorbitan estri, koji su izborno polioksietilenovani (npr. POLYSORBATE 80), polioksietilenovani alkil etri; polioksipropilovani masni alkoholi kao što su polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline, kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, (f) amfoternih surfaktanata kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili (g) smeša od najmanje dva od ovih sredstava.

[0179|Rastvarač će se koristiti u proporciji sa koncentracijom jedinjenja dihidroazola i njegove rastvirljivosti u ovom rastvaraču. Tražiće se da ima najnižu moguću zapreminu. Prenosilac Čini razliku do 100%.

[01801U jednom primeru izvođenja količine emolijensa, emolijens je korišćen u proporciji od 0.1 do 50% i 0.25 do 5%, prema zapremini.

[01811U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompozicija može biti u spremnom za upotrebu rastvoru za lokalizovanu topikalnu primenu, uključujući ..spot-on" formulaciju, kao što je opisano u U.S. Patentu br. 6,395,765. Pored jedinjenja dihidroazola, rastvor može da sadrži inhibitor kristalizacije, organski rastvarač i organski ko-rastvarač.

(0182)U jednom primeru izvođenja količine i nh i bi tora kristalizacije, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od oko 1 do oko 30% (tež./zapr.) u kompoziciji. U drugim primerima izvođenja, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u porporciji od oko 1 do oko 20% (tež./zapr.) i oko 5 do oko 15%. Prihvatljivi inhibitori su oni Čije dodavanje u formulaciju inhibira formiranje kristala kada se formulacija primenjuje. U nekim primerima izvođenja, formulacije mogu da obuhvataju jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori kristalizacije osim onih koji su navedeni ovde. U ovim primerima izvođenja, prikladnost inhibitora kristalizacije može biti određena pomoću testa u kome su 0.3 ml rastvora koji sadrži 10% (tež./zapr.) jedinjenja dihidroazola u tečnom nosaču i 10% inhibitora deponovani na staklenoj pločici na 20°C i ostavljeni da odstoje u trajanju od 24 časa. Pločica je zatim posmatrana golim okom. Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje daje nekoliko (npr. manje od deset kristala) ili ne daje kristale.

[0183]U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač ima dielektričnu konstantu od oko 2 do oko 35, oko 10 do oko 35 ili oko 20 do oko 30. U drugim primerima izvođenja, rastvarač će imati dielektričnu konstantu od između oko 2 i oko 20. ili između oko 2 i oko 10. Sadržaj ovog organskog rastvarača u ukupnoj kompoziciji upotpuniće kompoziciju do 100%. [01841Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, rastvarač može da sadrži smešu rastvarača uključujući smešu organskog rastvarača i organskog ko-rastvarača. U jednom primeru izvođenja, i organski ko-rastvarač ima tačku ključanja od manje od oko 300°C ili manje od oko 250°C. U drugim primerima izvođenja, ko-rastvarač ima tačku ključanja od ispod oko 200°C, ili ispod oko 130°C. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, organski ko-rastvarač ima tačku ključanja od ispod oko 100°C, ili ispod oko 80°C. U drugim primerima izvođenja, organski ko-rastvarač će imati dielektričnu konstantu u opsegu izabranom iz grupe koja se sastoji od oko 2 do oko 40, oko 10 do oko 40, ili tipično oko 20 do oko 30. U nekim primerima izvođenja prema pronalasku, ko-rastvarač može biti prisutan u kompoziciji u organskom ko-rastvaraču/organskom raslvaraču težine/težine (W/W) odnosu od oko 1/15 do oko 1/2. U nekim primerima izvođenja, ko-rastvarač je isparljiv tako da deluje kao stimulant sušenja, i mešljiv je sa vodom i/ili sa organskim rastvaračem. [01851Formulacija takođe može da sadrži antioksidativno sredstvo namenjeno za inhibiciju oksidacije u vazduhu, pri čemu je ovo sredstvo prisutno u proporciji izabranoj iz opsega koji se sastoji od oko 0.005 do oko 1% (tež./zapr.) i oko 0.01 do oko 0,05%.

[0186]Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak obuhvataju. ali bez ograničenja na: (a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikole različitih kvaliteta, benzil alkohol, 2-pirolidone uključujući, ali bez ograničenja na, N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; rastvarač kao što je ovde opisano koji je sposoban da inhibira formiranje kristala; akrilnc derivate, kao što su akrilati i metakrilati ili drugi polimeri poreklom od akrilnih monomera, i drugi; (b) anjonske surfaktante, kao što su alkalin stearati (npr. natrijum, kalijum ili amonijum stearat); kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfate, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na. natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (npr. kokosovo ulje); (c) katjonske surfaktante, kao što su u vodi rastvorljive kvatername amonijum soli formule N<+>R"R"R""R""Y", u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y je anjon jake kiseline, kao Što su halogenid, sulfat i sulfonat anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti; (d) amin soli fonnule N + HR*R"R"\ u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti; (e) nejonski surfaktanti, kao što su izborno polioksietilenovani estri sorbitana, npr. POLYSORBATE 80, ili polioksietilenovani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopoltmeri etilen oksida i propilen oksida; (f) amfoterne surfaktante, kao što su susptituisana lauril jedinjenja betaina; ili (g) smešu od najmanje dva jedinjenja navedena pod (a)-(f) u prethodnom tesktu.

U jednom primeru izvođenja inhibitora kristalizacije, biće korišćen par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi obuhvataju, na primer, kombinaciju sredstva za formiranje filma polimernog tipa i površinski aktivnog sredstva. Ova sredstva će biti izabrana od jedinjenja navedenih u prethodnom tekstu kao inhibitori kristalizacije.

|0187jU jednom primeru izvođenja sredstva za formiranje filma, sredstva su polimernog tipa koji obuhvata, ali bez ograničenja na. polivinilpirolidon, polivinil alkohol i kopolimer vinil acetata i vinilpirolidona različitih kvaliteta.

[0188)U jednom primeru izvođenja površiski aktivnih sredstava, srestva obuhvataju, ali bez ograničenja na. ona pripremljena od nejonskih surfaktanata; u sledećem primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstvo je polioksietilenovani estri sorbitana i u sledećem primeru izvođenja površinski aktivnog sredstva, sredstva obuhvataju POLVSORBATE različitog kvaliteta, na primer POLVSORBATE 80.

[0189]U sledećem primeru izvođenja pronalaska, sredstvo za formiranje filma i površinski aktivno sredstvo mogu biti obuhvaćeni u sličnim ili identičnim količinama unutar granice ukupnih količina inhibitora kristalizacije navedenih ovde na drugom mestu. |0190]U jednom primeru izvođenja antioksidacionih sredstva, sredstva su ona koja su uobičajena u tehnici i obuhvataju, ali bez ograničenja na, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, aksorbinsku kiselinu, natrijum metabisulfit, propil galat, natrijum tiosuifat ili smešu od ne više od dva od njih. [0191|Neaktivne komponente formulacije razmtrane u prethodnom tekstu su dobro poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike i mogu biti dobijene komercijalno ili preko poznatih tehnika. Ove koncentrovane kompozicije su generalno pripremljene pomoću jednostavnog mešanja sastojaka kao sto je defmisano u prethodnom tekstu; povoljno, početna tačka je mešati aktivni materijal u glavnom rastvaraču i zatim se dodaju drugi sastojci.

[0192]Zapremina primenjenih topikalnih formulacija nije ograničena sve dok je pokazano da je količina primenjene supstance bezbedna i efikasna. Tipično, primenjena zapremina zavisi od veličine i težine životinje kao i koncentracije aktivnog sastojka, težine infestacije parazitima i tipa primene. U nekim primerima izvođenja, primenjena zapremina može biti reda veličine od oko 0.3 do oko 5 ml ili oko 0.3 ml do oko 1 ml. U jednom primeru izvođenja za zapreminu, zapremina je reda veličine od oko 0.5 ml za mačke i reda veličine od oko 0.3 do oko 3 ml za pse, u zavisnosti od težine životinje. U drugim primerima izvođenja, primenjena zapremina može biti oko 5 ml do oko 10 ml, oko 5 ml do oko 15 ml, oko 10 ml đo oko 20 ml, ili oko 20 ml do oko 30 ml. u zavisnosti od veličine tretirane životinje i koncentracije aktivnog sredstva u formulaciji, među ostalim faktorima. |0193|U sledećem primeru izvođenja pronalaska, primena ..spot-on"formulacije prema predstavljenom pronalasku takođe može da obezbedi dugotrajnu i širokog spektra efikasnost kada je rastvor primenjen na sisara ili pticu...Spot-on"formulacije obezebeđuju topikalnu primenu koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za naizmeničnu primenu na ..spot-on" životinje, generalno između dva ramena (rastvor ..spot-on" tipa).

|0194|Za ..spot-on"formulacije, nosač može biti tečni nosač kao što je opisan u U.S. Patentu br. 6,426,333. U jednom primeru izvođenja...spot-on"formulacija sadrži rastvarač i korastvarač gde rastvarač može biti aceton, acetonitril, benzil alkohol, butil diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dipropilen giikol n-butil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, diizobutil adipat, diizopropil adipat (takođe poznat kao CERAPHYL 230), triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, butilen karbonat, dimetilsulfoksid, organski amidi uključujući dimetilformamid i dimetilacetamid, etanol, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečni polioksietilen glikoli, propilen glikol, 2-pirolidon uključujući N-metilpiroliđon, dietilen glikol monoetil etar, etilen glikol, dietil ftalat estri masnih kiselina, kao što je dietil estar ili diizobutil adipat i smeše od najmanje dva od ovih rastvarača. U sledećem primeru izvođenja, ..spot-on" formulacije obuhvataju korastvarač koji je apsolutni etanol, izopropanol ili metanol, ili njihova smeša. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije obuhvataju benzil atkohol kao korastvarač.

[0195JU jednom primeru izvođenja pronalaska, farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač formulacije sadrži CpCio alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što je etil acetat, butil acetat i slično), Cio-C|g zasićene masne kiseline ili njihove estre, Cm-Ciamono-nezasićene masne kiseline ili njihove estre. monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), glikole, glikol etre, glikol estre ili glikol karbonate, polietilen glikole različitog kvaliteta (PEGs) ili monoetre, dietre, monoestre ili njihove diestre {npr. dietilen glikol monoetil etar), ili njihove smeše.

[0196|Tečni nosač može izborno da sadrži inhibitor kristalizacije uključujući anjonski surfaktant, katjonski surfaktant, nejonski surfaktant, amin so, amfoterni surfaktant ili polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, 2-pirolidon uključujući N-metilpiroliđon (NMP), dimetilsulfoksid, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovane sorbitan estre; lecitin, natrijum

karboksimetilcelulozu, rastvarače kao što su ovde definisani koji mogu da inhibiraju formiranje kristala, i akrilne derivate kao što su akrilati ili metakrilati kao i druge polimere poreklom od akrilnih monomera, ili smešu inhibitora kristalizacije.

[0197]„Spot-on" formulacije mogu biti pripremljene rastvaranjem aktivnih sastojaka u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom prenosiocu. Alternativno, ..spot-on" formulacija može biti pripremljena inkapsulacijom aktivnog sastojka da bi se ostavio ostatak terapeutskog sredstva na površini životinje. Ove formulacije će varirati u vezi sa težinom terapeutskog sredstva u kombinaciji u zavisnosti od vrste životinje domaćina koja se tretira, težine i tipa infekcije i telesne težine domaćina. |0198]Oblici doze mogu da sadrže od oko 0.5 mg do oko 5 g aktivnog sredstva. U jednom primeru izvođenja oblika doze, doza je od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sredstva. TipiČnije doza je oko 1 mg do oko 25 mg, 1 mg do oko 50 mg, 10 mg do oko 100 mg, ili 20 mg do oko 200 mg. U drugim primerima izvođenja, doza je oko 50 mg do oko 300 mg, 50 mg do oko 400 mg, 50 mg do oko 500 mg, 50 mg do oko 600 mg, 50 mg do oko 800 mg, ili 100 mg do oko 1000 mg.

[0199]U jednom primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.05% do oko 50% težine/zapremini. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo može biti prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.1% do oko 30%, oko 0.5% do oko 20% (tež./zapr.) ili oko 1% do oko 10% (tež./zapr.). U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 0.1 do 2% težine/zapremini. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 0.25 do oko 1.5% težine/zapremini. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 1% težine/zapremini. [0200|U naročito korisnom primeru izvođenja prema pronalasku, doza inventivnih jedinjenja je oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg težine životinje. U sledećem primeru izvođenja, doza je oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, doza inventivnih jedinjenja je oko 0.5 mg/kg do oko 70 mg/kg, oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg. U drugim poželjnim primerima izvođenja, doza je 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg, 0.5 mg/kg do oko 20 mg/kg ili 0.5 mg/kg do oko 10 mg/kg. Tipičnije, u nekim primerima izvođenja doza aktivnih jedinjenja je oko 0.01 mg/kg do 5 mg/kg, 0.1 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 3 mg/kg, ili oko 0.1 mg/kg do 1.5 mg/kg. U drugim primerima izvođenja pronalaska, doza može biti niska kao 0.1 mg/kg (0.02 mg/ml), oko 0.2 mg/kg (0.04 mg/ml), oko 0.3 mg/kg (0.06 mg/ml), oko 0.4 mg/kg (0.08 mg/ml), oko

0.5 mg/kg (0.1 mg/ml), oko 0.6 mg/kg (0.12 mg/ml), oko 0.7 mg/kg (0.14 mg/ml), oko 0.8 mg/kg (0.16 mg/ml), oko 0.9 mg/kg (0.18 mg/ml), oko 1.0 mg/kg (0.2 mg/ml).

Poljoprivredne kompozicije

[0201]Jedinjenja fonnule (I) mogu biti formulisana na različite načine, u zavisnosti od preovlađujućih bioloških i/ili hemijsko-lizičkih parametara. Primeri mogućih formulacija koje su pogodne su: kvašljivi praškovi (WP), praškovi rastvorljivi u vodi (SP), koncentrati rastvorljivi u vodi, koncentrati za emulzije (EC). emulzije (EW) kao što su ulje-u-vodi i voda-u-ulju emulzije, raspršivi rastvori, koncentrati za suspenzije (SC), disperzije na bazi ulja ili vode, rastvori koji su mešljivi sa uljem, suspenzije za kapsule (CS), prahovi (DP), proizvodi za oblaganje semena, granule za rasejavanje i primenu na zemljište, granule (GR) u obliku mikrogranula, granule za prskanje, obložene granule i adsorpcione granule, granule disperzibilne u vodi (WG), granule rastvorljive u vodi (SG), ULV formulacije, mikrokapsule i voskovi. [0202|Oblici u čvrstom stanju jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su poznati u tehnici, npr. Byrn et al., "Solid-State Chemistrv of Drugs", 2nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., "Crvstal Structure Analvsis - A Primer", 2nd Edition, Oxford Universitv Press, (1985). [0203jNavedene formulacije mogu biti pripremljene na način koji je sam po sebi poznat, na primer mešanjem aktivnih jedinjenja sa najmanje jednim rastvaračem ili razblaživačem, emulgatorom, disperzantom i/ili vezujućim sredstvom ili fiksativom, vodootpornim materijalom i izborno jednim ili više od desikantom, UV stabilizatorom, bojom, pigmentom i drugim pomoćnim sredstvima za obradu. [0204|Ovi pojedinačni tipovi formulacije su u principu poznati i opisani, na primer, u: Winnacker-Kuchier, "Chemische Technologie" [Chemical Technologv], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wadc van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marccl Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drving Ffandbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London. [0205|Neophodna pomoćna sredstva za formulaciju kao što su inertni materijali, surfaktanti, rastvarači i drugi aditivi su takođe poznati i opisani, na primer, u: VVatkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvcnts Guide". 2nđ Ed.. Interscience. N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Enciklopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzflaehenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active etilene oxidc adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; VVinnacker-Kiichler, "Chemische Tcchnologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986. [0206|Kvašljivi praškovi su preparati koji su ujednačeno disperzibilni u vodi i koji, pored jedinjenja formule (1), takođe sadrže jonske i/ili nejonske surfaktante (sredstva za vlaženje, disperzante), na primer, polioksietilovane alkilfenole. polioksietilovane masne alkohole, polioksietilovane masne amine, masni alkohol poliglikol etar sulfate, alkansulfonate ili alkilbenzensulfonate, natrijum lignosulfonat, natrijum 2.2'-dinaftilmetan-6,6'-disulfonat, natrijum dibutilnaftalensulfonat ili inače natrijum oleoilmetiltaurinat, pored razblaživaČa ili inertne supstance. Da bi se pripremili kvašljivi praškovi, jedinjenja fonnule (I) su, na primer, fino samlevena u konvencionalnim aparatima kao što su mlinovi Čekićari, uduvavajući mlinovi i vazdušno-mlazni mlinovi i mešani sa pomoćnim sredstvima za formulaciju, bilo istovremeno ili posle toga.

[0207]Koncentrati za emulziju su pripremljeni, na primer, rastvaranjem jedinjenja formule (I) u organskom rastvaraču, na primer butanolu, cikloheksanonu, dimetilformamidu, ksilenu ili inače aromatičnim jedinjenjima ili ugljovodonicima sa višom tačkom ključanja ili njihovim smešama, uz dodavanje jednog ili više jonskih i/ili nejonskih surfakatanata (emulgatora). Emulgatori koji mogu biti korišćeni su, na primer: kalcijumove soli alkilarilsulfonskih kiselina, kao što su kalcijum dodecilbenzensulfonat ili nejonski emulgatori, kao što su poliglikol estri masnih kiselina, alkilaril poliglikol etri, poliglikol etri masnih alkohola, propilen oksid/etilen oksid kondenzati, alkil polietri, sorbitan estri kao što su sorbitan estri masnih kiselina ili polioksietilen sorbitan estri kao što su polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina. [0208)Prahovi su dobijeni mlevenjem aktivne supstance sa fino podeljenim Čvrstim supstancama, na primer talkom ili prirodnim glinama, kao sto je kaolin, bentonit ili pirofilit ili dijatomejska zemlja. [0209|Koncentrati za suspenziju mogu biti na bazi vode ili ulja. Oni mogu biti pripremljeni, na primer, vlažnim mlevenjem pomoću komercijalno dostupnih kugliČnih mlinova, ako je odgovarajuće uz dodavanje surfakatanata, kao što su već navedeni u prethodnom tekstu na primer u slučaju drugih tipova formulacije.

[0210JEmulzije, na primer emulzije ulje-u-vodi (EW), mogu biti pripremljene na primer pomoću mešalica, koloidnih mlinova i/ili statičkih smeša upotrebom vodenih organskih

rastvarača i ako je odgovarajuće, surfaktanata kao što su već navedeni u prethodnom tekstu, na primer u slučaju drugih tipova formulacije.

10211]Granule mogu biti pripremljene bilo prskanjem jedinjenja fonnule (I) na adsorptivni, granulisani inertni materijal ili nanošenjem koncentrata aktivne supstance na površinu nosača kao što su pesak, kaoliniti ili granulisanog inertnog materijala, pomoću vezujućih sredstava, na primer polivinil alkohola, natrijum poliakrilata ili alternativno mineralnih ulja. Pogodne aktivne supstance takođe mogu biti granulisane na način koji je uobičajen za proizvodnju granula đubriva, ako je poželjno u smeši sa đubrivima.

|0212jGranule disperzibilne u vodi su pripremljene, po pravilu, pomoću običajenih postupaka kao što su sušenje raspršivanjem, granulacija sa fluidizovanim slojem, disk granulacija, mešanje u mikserima visoke brzine i ekstruzija bez čvrstog inertnog materijala. Da bi se pripremile disk, fluidizovani sloj, ekstruider i sprej granule, videti, na primer, postupke u "Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodvvin Ltd., London; J.E. Brovvning, "Aggiomcration". Chemical and Engineering 1967, pages 147 et seq.: "Perrv's Chemical Engineers Handbook". 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57. Uopšteno, agrohemijski preparati sadrže opseg izabran iz grupe koja se sastoji od oko 0.1 do oko 99% prema težini i oko 0.1 do oko 95% prema težini, jedinjenja formule (I).

[0213]Koncentracija jedinjenja formule (1) u kvaŠljivim praškovima je, na primer, oko 10 do oko 90% prema težini, ostatak do 100% prema težini je sastavljen od uobičajenih komponenti formulacije. U slučaju koncentrata za emulzije, koncentracija jedinjenja formule (I) može iznositi do opsega izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 1 % do oko 90% i oko 5% do oko 80% prema težini. Formulacije u obliku prahova obično sadrže u opsegu izabranom iz grupe koja se sastoji od oko 1% do oko 30% prema težini jedinjenja formule (I) i oko 5% do oko 20% prema težini jedinjenja formule (I). Za raspršivc rastvore sadrže opseg izabran iz grupe koja se sastoji od oko 0.05% do oko 80% prema težini jedinjenja formule (I) i oko 2% do oko 50% prema težini jedinjenja fonnule (I). U slučaju granula disperzibilnih u vodi, sadržaj jedinjenja formule (I) zavisi delimično od toga da li su jedinjenja formule (I) u tečnom ili čvrstom obliku i od toga koja pomoćna sredstva za granulaciju, punioci i slično se koriste. Granule disperibilne u vodi, na primer, sadrže opseg izabran iz grupe koja se sastoji od između oko 1 i oko 95% i između oko 10% i oko 80% prema težini.

[0214]Pored toga, navedene formulacije jedinjenja formule (I) sadrže, ako je odgovarajuće, lepila, sredstva za vlaženje, disperzante, emulgatore, penetrante, konzervanse, antifrizove, rastvarače, punioce, nosače, boje, sredstva protiv penušanja, inhibitore isparavanja, pH regulatore i regulatore viskoznosti koji su uobičajeni u svakom slučaju.

Dalje slede primeri poljoprivrednih kompozicija:

1. Proizvodi za razblaživanje sa vodom. Za svrhe tretmana semena, takvi proizvodi mogu biti primenjeni na seme razblaženi ili nerazblaženi.

A) Koncentrati trastvorljivi u vodi

10 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 90 težinskih delova vode ili rastvarača rastvorljivog u vodi. Kao alternativa, dodaju se sredstva za vlaženje ili druga pomoćna sredstva. Aktivno jedinjenje se rastvara posle razblaživanja sa vodom, Čime se dobija formulacija sa 10 % (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

B) Disperzibilni koncentrati (DC)

20 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 70 težinskih delova cikloheksanona uz dodavanje 10 težinskih delova disperzanta, na primer polivinilpirolidona. Razblaživanje sa vodom daje disperziju, čime se dobija formulacija sa 20% (tež./tež.) aktivnih jedinjenja.

C) Koncentrati za emulziju (EC)

15 težinskih delova aktivnih jedinjenja rastvoreni su u 7 težinskih delova ksilena uz dodavanje kalcijum dodecilbenzensulfonata i etoksilata ricinusovog ulja (u svakom slučaju 5 težinskih delova). Razblaživanje sa vodom daje emulziju, čime se dobija formulacija sa 15% (tež./tež.) aktivnih jedinjenja.

D) Emulzije

25 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 35 težinskih delova ksilena uz dodavanje kalcijum dodecilbenzensulfonata i etoksilata ricinusovog ulja (u svakom slučaju 5 težinskih delova). Ova smeša je uvedena u 30 težinskih delova vođe pomoću mašine za emulgovanje (npr. Ultraturrax) i napravljena u homogenu emulziju. Razblaživanje sa vodom daje emulziju, čime se dobija formulacija sa 25% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

E) Suspenzije

U mešanom kuglicnom mlinu, 20 težinskih delova aktivnog jedinjenja je usitnjeno uz dodavanje 10 težinskih delova disperzanata, sredstava za vlaženje i 70 težinskih delova vode ili organskog rastvarača da bi se dobila fina suspenzija aktivnog jedinjenja. Razblaživanje sa vodom daje stabilnu suspenziju aktivnog jedinjenja, čime se dobija formulacija sa 20%

(tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

F) Granule disperzibilne u vodi i granule rastvorljive u vodi (WG. SG)

50 težinskih delova aktivnog jedinjenja je fino samleveno uz dodavanje 50 težinskih delova disperzanata i sredstava za vlaženje i napravljeno kao granule disperzibilne u vodi ili rastvorljive u vodi pomoću tehničkih uređaja (na primer ekstruzija, toranj sa orošavanjem, fluidizovani sloj). Razblaživanje sa vođom daje stabilnu disperziju ili rastvor aktivnog jedinjenja, Čime se dobija formulaci ja sa 50% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

G) Praškovi disperzibilni u vodi i praškovi rastvorljivi u vodi

75 težinskih delova aktivnog jedinjenja samleveno je u rotor-stator mlinu uz dodavanje 25 težinskih delova disperzanata, sredstava za vlaženje i si lika gela. Razblaživanje sa vodom daje stabilnu disperziju ili rastvor aktivnog jedinjenja, čime se dobija formulacija sa 75% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

H) Gel-formulacija (GF)

U mešanom kugličnom mlinu, 20 težinskih delova aktinvog jedinjenja je samleveno uz dodavanje 10 težinskih delova disperzanata, I težinski deo gelirajućeg sredstva za vlaženje i 70 težinskih delova vode ili organskog rastvarača da bi se dobila lina suspenzija aktivnog jedinjenja. Razblaživanje sa vodom daje stabilnu suspenziju aktivnog jedinjenja, čime se dobija formulacija sa 20% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja. 2. Proizvodi koji će se primenjivati nerazblaženi za folijarnu primenu. Za svrhe tretmana semena, takvi proizvodi mogu biti nanošeni na seme razblaženi ili nerazblaženi.

I) Prašinasti praškovi

5 težinskih delova aktivnog jedinjenja su fino samleveni i mešani intimno sa 95 težinskih delova fino podeljenog kaolina. Ovo daje prašinasti proizvod koji ima 5% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja.

J) Granule

0.5 težinskih delova aktivnog jedinjenja je fino samleveno i povezano sa 95.5 težinskih delova nosača, čime se dobija formulacija sa 0.5% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja. Sadašnji postupci su ekstruzija, sušenje raspršivanjem ili fluidizovani sloj. Ovo daje granule koje će se primenjivati nerazblažene za folijamu upotrebu.

K)ULV rastvori (UL)

10 težinskih delova aktivnog jedinjenja je rastvoreno u 90 težinskih delova organskog rastvarača, na primer ksilena. Ovo daje proizvod koji ima 10% (tež./tež.) aktivnog jedinjenja, koji se primenjuje nerazblažen za folijarnu upotrebu.

Postupci tretmana

[0215| U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja fonnule (I) za upotrebu u postupcima za tretman ili prevenciju parazitske infestacije ili infekcije kod životinje (npr. sisara ili ptice) koji sadrže primenu efikasne količine jedinjenja dihidroazola fonnule (I) ili kompozicije koja sadrži jedinjenje na životinju. Sisari koji mogu biti tretirani obuhvataju, ali bez ograničenja na. ljude, mačke, pse, stoku, kokoške, jelena, koze, konje, lame, svinje, ovce i jakove. U jednom primeru izvođenja pronalaska, tretirani sisari su ljudi, mačke ili psi. U sledećem primeru izvođenja, tretirane životinje su stoka, konji, ovce, koze ili svinje.

[0216]U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje fonnule (I) za upotrebu u postupcima za tretman ili prevenciju ektoparazitske infestacije kod životinje. U različitim primerima izvođenja, ektoparazit je jedan ili više insekata ili arahnida uključujući one iz rodovaCtenocephalides, Rhipicephalats, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylommu,

Haemaphvsalis, Hvalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hvpodermu,

Damalinia, IJnognathus. Haematopinus, Solenoptcs, TrichodectesiFelicola.

[0217]U sledećem primeru izvođenja za tretman protiv ektoparazita, ektoparazit je iz rodovaCtenocephalides, Rhipicephalats, Dermacentor. lxodesi/iliBoophilus.Ektoparaziti obuhvataju, ali bez ograničenja na, buve, krpelje, grinje, komarce, muve. vaši, zunzare i njihove kombinacije. Specifični primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na. mačje i pseće buve{ Ctenocephalides Jelis, Ctenocephalidessp. i slično), krpelje( Rhipicephalatssp.,lxodessp.,Dermacentorsp.,Amblyomasp. i slično) i grinje( Demodexsp.,Sarcoptessp.,Otodectessp. i slično), vaši{ Trichodectessp.,Chevletiellasp.,Lignonathussp., i slično), komarce( Aedessp., Culex sp.,Anophelessp., i slično) i muve( Hematobiasp.,Muscasp.,Stomoxyssp.,Dermatobiasp., Cochliomvia sp., i slično). Dodatni primeri ektoparazita obuhvataju, ali bez ograničenja na, rod krpeljaBoophilus,naročito one iz vrstemicroplus(stočni krpelj),decoloratusiannulatus;muve tipaDermatobia hominis(poznat kao Berne u Brazilu) i Cochliomviahominivorax(„greenbottle"); ovčje muve tpaLucilia sericata, Lucilia cuprina(poznata kao ,.blowfly strike" u Australiji, Novom Zelandu i Južnoj Africi). Prave muve, naime one čiji adult čini parazita, kao stojeHaematobia irritans(muva pecavka); vaši kao što jeLinognathats vitulorum,itd.; i grinje kao što suSarcoptes scabiciiPsoroptes ovis.Prethodno navedena lista nije iscrpna i drugi ektoparaziti su dobro poznati u tehnici kao štetni za životinje i ljude. Oni obuhvataju, na primer migratorne dipterne larve.

[0218]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupcima za tretman ili prevenciju endoparazitske infekcije kod životinje, koji sadrže primenu efikasne količine jedinjenja dihidroazola prema pronalasku na životinju. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena protiv endoparazita uključujući Anaplocephala,Ancvlostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia,Dipvlidium,Dirojiluria, Echinococcus, Ertterohius, Fasciola, Haemonchus,

Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Stron<g>vhides, Toxuscuris, Trichinellu, Thchuris,i

Trichostrongvlus,

[0219]U naročito poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje fonnule (I) za upotrebu u postupku za prevenciju i/ili tretman infekcija saDirofilaria immitis,koji sadrži primenu na životinju parazitski efikasne količine jedinjenja formule (I). Iznenađujuće je nađeno da su jedinjenja prema pronalasku aktivna protiv ektoparazita i endoparazita koji su štetni za životinje. |0220]U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su pogodni za kontrolu štetočina na lokusu. Prema tome, dodatni primer izvođenja prema pronalasku jc jedinjenje fonnule (I) za upotrebu u postupku za kontrolu štetočina na lokusu, koji sadrži nanošenje pesticidno efikasne količine jedinjenja formule (I) ili kompozicije koja sadrži jedinjenje na lokus. Štetočine koje se mogu kontrolisati sa jedinjenjima prema ponalasku obuhvataju insekte kao što suBlatella germanic. fleliothis virescens, Lcptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitumi njihove kombinacije.

[0221]U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su efikasne za zaštitu kulturnih biljaka, biljaka i materijala napravljenog od drveta protiv štetočina. Na taj način, pronalazak daje postupak za zaštitu kulturnih biljaka, biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka i materijala napravljenog od drveta od štetočina koje oštećuju ove materijale koji sadrži nanošenje jedinjenja prema pronalasku ili kompozicija koje sadrže jedinjenja na kulturne biljke, biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i materijal napravljen od drveta. [0222JU drugim primerima izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćeni protiv fitoparazitskih nematoda uključujući, na primer,Anguinaspp.,Aphelenchoidesspp.,Belonoaimusspp.,Bursaphelenchusspp.,Ditvknchus dipsaci, Globoderuspp.,Heliocotylenchusspp.,Heteroderuspp.,Longidorusspp.,Meloidogvnespp.,Pratvlenchusspp.,Radopholus similis, Rotylenchusspp.,Trichodorusspp.,Tyienchorhynchusspp.,Tylenchuhtsspp.,Tvlenchulus semipenetrans, Xiphinemaspp.

[0223]Pored toga, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti korišćeni protiv štetočina koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće Štetočine: (1) iz reda lsopoda, na primerOniscus aselhts, Armadillidium vulgareiPorcellio scaher;(2) iz reda Diplopoda, na primerBlaniitlus guttidatus;(3) iz reda Chilopoda, na primerGeophilus carpophagusiScutigeraspp.; (4) iz reda Symphyla, na primerScutigerella immaculuta;(5) iz reda Thysanura, na primerLepisma saccharina; ( 6)iz reda Collcmbola, na primerOnvchinrus armatus;(7) iz reda Blattaria, na primerBlatta orientalis, Peripluneta amehcana, Leucophaeu maderueiBlattella germanica;(8) iz reda Hvmenoptera, na primerDiprionspp.,Hoplocampaspp.,Lasiusspp.,Monomorium pharaonisiVespaspp.; (9) iz reda Siphonaptera, naprimer Xenopsylla cheopisiCeratophvllusspp.; (10) iz reda Anoplura (Phthiraptera), na primer,Damaliniaspp.,Haematopinusspp.,Linognathusspp.,Pediculusspp.,Trichodectesspp.; (11) iz klase Arachnida, na primer,Acarussiro,Aceria sheldoni, Acidopsspp.,Acidusspp.,Amblyommaspp.,Argoaspp.,Boophilusspp.,Brevipalpusspp.,Biyohia praetiosa, Chorioptesspp.,Dermanyssus gallinae, Eotetranychusspp.,Epitrimerus pyri, Eutetranyc/ uisspp.,Eriophyesspp.,Hetnitarsonemusspp.,Hyalommaspp.,hodesspp.,Latrodectus mactans, Metatetranvchusspp.,Oligonvchusspp.,Ornithodorosspp.,Panonvchusspp.,Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptesspp.,Rhipicephalusspp.,Rhizoglyphusspp.,Sarcoptesspp.,Scorpio muurus. Stenotarsonemusspp.,Tarsonemusspp.,Tetranychusspp.,Vasates lycopersici.\(12) iz klase Bivalva, na primer,Dreissenaspp.; (13) iz reda Coleoptera, na primer,Acanthoscelides ohtectus, Adoretusspp,,Agelastica alni, Agriotesspp.,AmphimaUon solstit<i>alis, Anohium punctatum, Anoplophoraspp.,Anthonomusspp.,Anthrenusspp.,Apogoniaspp.,Atomariaspp.,Attagenusspp.,Bruchidius ohtectus, Bruchusspp.,Ceuthorhynchusspp.,Cleonus mendicus, Conoderusspp.,Cosmopolitesspp.,Costelytra zealandica, Curculiospp.,Cryptorhynchus lapathi, Dermestesspp.,Diabroticaspp.,Epilachnaspp.,Faustinus cubae, Gibhium psylloides, I ! eteronychus arator,

Hvlamorpha elegans, Uvlotrupes bajulus, Hypera postica, Hvpothenemus spp., Lachnosterna

consunguinea, Leptinotarsa decemlineata, Li. ssorhoptrus orvzophilus, Lixusspp.,Lvctusspp.,Meligethes aeneus, Melolontha melolontha. Migdolusspp.,Monochamusspp.,Naupacius

xunthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Ory~ aephihis surinamensis,

Otiorrhvnchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phvllophagaspp.,Popillia japonica, Premnohypesspp.,Psylliodes chrvsocephala, Ptinusspp.,Rhizobiusventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilusspp.,Sphenophorusspp.,Sternechus spp., Symphyletesspp.,Tenebrio molitor, Triholiumspp.,Trogodermaspp.,Tvchiusspp.,Xylolrechusspp.,Zabrtvispp.; (14) iz reda Diptera, na primer,Aedesspp.,Anophelesspp.,fl/Mo horlulamts, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata. Chrysamyiaspp.,Cochliomviaspp.,Cordylobia anthropophaga, Culexspp.,Cuterebraspp.,Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophiliaspp.,Fanniaspp.,Gastrophilusspp.,Hvlemviaspp.,Hvppoboscaspp.,Hvpodermaspp.,Liriomvzaspp.,Luciliaspp.,Muscaspp.,Nezaraspp.,Oestrusspp.,Oscinella frit, Pegomvia hyoscyami, Phorbiaspp.,Stomoxysspp.,Tabanusspp.,Tanniaspp.,7i/7w/a paludosa, Wohlfahrtiaspp.; (15) iz klase Gastropoda, na primer,?4/*MMspp.,Biompkalariaspp.,Bulinusspp.,Derocerasspp.,Galbaspp.,Lymnaeaspp.,Oncomelaniaspp.,Succineaspp.; (16) iz klase helminta, na primer,Ancylostoma duodenale, Ancylostoma cevlanicum, Acilosloma braziliensis, Ancylostomaspp.,Ascaris luhricoides, Ascarisspp.,Brugia malavi, Brugia timori, Bunostomumspp.,Chabertiaspp.,Clonorchisspp.,Cooperiaspp.,Dicrocoeliumspp,Dictyocaulus filaria, Diphvllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciolaspp.,Haemonchusspp.,Heterakisspp.,Hymenolepis nana, Hyostronguluxspp.,Aofl /.oa, Nematodirusspp.,Oesophagostomumspp.,Opisthorchisspp.,Onchocerca \ >olvulus; Ostertagiaspp.,Paragonimusspp.,Schistosomenspp.,Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloidesspp.,Taenia saginata. Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella hritovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulusspp.,Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti. ;(17) iz reda Heteroptera, na primer,^4«asa /ri'sfts, Antestiopsisspp.,Blissusspp.,Calocorisspp.,Campylomma Uvida, Caveleriusspp.,Cimexspp.,Creontiades dilutus. Dasvnus piperis, Dichelops jurcatus, Diconocoris hewetti, Dvsdercusspp.,Euschistusspp.,Eurygaster"spp.,Heliopeltisspp.,Horcias nobilellus, Leptocorisaspp.,Leptaglossus phvllopus, Lygusspp.,Macropes excavatus, Miridae, Nezaraspp.,Oebalusspp.,Pentomidae, Piesma quadra(, Piezodorusspp.,Psallus seriatus, Pseudacvsta persea. Rhodniusspp.,Suhlbergella singularis, Scotinophoraspp.,Stephanitis nashi, Tibracaspp.,Triatomaspp.; (18) iz reda Homoptera, na primer,Acyrthosiponspp.,Aeneolamiaspp.,Agonoscenaspp.,Aleurodesspp.,Aleurolohus barodensis, Aleurothrucusspp.,Amrascaspp.,Anuraphis cardui, Aonidiellaspp.,Aphanostigma piri, Aphisspp.,Arboridia apicalis, Aspidiellaspp.,Aspidiotusspp.,Atanusspp.,Aulacorthum solani, Bemisiaspp.,Brachvcaudus helichrvsii. Brachycolusspp.,Brevicorvne brassicae, CaIIigypona marginata, Carneocephala filgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae. Ceroplastesspp.,Chaetosiphon fragaefblii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalusficus. Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccusspp.,Cryptomyzus ribis, Dalbidusspp.,Dialeurodesspp.,Diaphorinaspp.,Diaspisspp.,Doralisspp.,Drosichaspp.,Dvsuphisspp.,Dvsmicoccusspp.,Empoascaspp.,Eriosomaspp.,Erythroneuraspp.,Euscelis bilohatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coaguluta. Hyalopterus arundinis, Icervaspp.,Idiocerusspp.,Idioscopusspp.,Laodelphax striatellus, Lecaniumspp.,Lepidosaph. esspp.,Lipaphis erysimi, Macrosiphumspp.,Mahanarva fimhriolata, Melanaphis sacchari. Metcalfiellaspp.,Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzusspp.,Nasonovia ribisnigri, Nephotettixspp.,Nilaparvata lugens, Oncometopiaspp.,Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratriozaspp.,Parlatoriaspp.,Pemphigusspp.,Peregrinus maidis, Phenacoccusspp.,Phloeomvzus passerini, Phorodon humuli, Phylioxeraspp.,Pinnaspis aspidistrae. Planococcusspp.,Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcusspp.,ftv/faspp.,Pteromalusspp.,PyriHaspp.,Quadraspidiotusspp.,Quesada gigas, Rastrococcusspp.,Rhopalosiphumspp.,Saissetiaspp.,Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspiduts artuculafus, Sogataspp.,Sogatella furcifera, Sogatodesspp.,Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspisspp.,Toxopteraspp.,Trialeurodes vaporariorum. Triozaspp.,Typhlocybaspp.,Unaspisspp.,Viteus vitifolii. ;(19) iz reda Isoptera, na primer,Reticulitermesspp.,Odontotermesspp.; (20) iz reda Lepidoptera, na primer,Acronictu major, Aedia leucomelas, Agrotisspp.,Alabama argillacea, Anticarsiaspp.,Barathra brassicae, Bucculatrix thurberieUa, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia hrumata, Chilospp.,Choristoneura fitmiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerusspp.,Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Etaoaspp.,Fe/ri«spp.,Galleria mellonella, Helicoverpaspp.,Heiiothisspp.,Hofinannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygmaspp.,Lithocolletis blancardella, Lithophane antennala, Loxagrotis albicosta. Lvmantriaspp.,Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oriaspp.,Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossvpieila, Phvllocnistis citrella, Pierisspp.,Plutella xylostella, Prodeniaspp.,Pseudaletiaspp.,Pseudoplusia includens. Pvrausta nubilalis, Spodopteraspp.,Thermesia gemmatalis, Tinea pellioneila, Tineola bisselliella, Tortrix viridana. Trichoplusiaspp.; (21) iz reda Orthoptera, na primer,Achetu domesticus, Blatta orientals, Blaltella germcmica, GrvUotaipaspp.,Leucophaea maderae, Locustaspp.,Melanoplusspp.,Pcripkmelu americana, Schistocerca gregaria. ;(22) iz reda Thvsanoptera, na primer,Baliothrips biformis, Enneothrips fhtvens, FrankHniellaspp.,Heliothripsspp.,I' lercinathrips fcmondis. Kakotluipsspp.,Rhipiphoroihhp. s cruentatus, Scirtothripsspp.,Taeniothrips cardamoni, Thripsspp.;

(23) iz klase Protozoa, na primer,Eimeriaspp.

Kombinacije aktivnog sredstva

[0224] Jedinjenja formule (I) ili njihove soli mogu biti korišćeni kao takvi ili u obliku njihovih preparata (formulacija) kao kombinacije sa drugim aktivnim supstancama. Za poljoprivredne upotrebe, jedinjenja formule (I) mogu biti korišćena u kombinaciji sa, na primer, insekticidima, atraktantima, sterilantima, akaricidima, nematicidima, herbicidima, fungiciđima i sa fitoprotektorima, đubrivima i/ili regulatorima rasta, na primer kao premiks/gotova mešavina.

[0225] Klasifikacije fungicida su dobro poznate u tehnici i obuhvataju klasifikacije od strane FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Fungicidi koji se izborno mogu mešati sa jedinjenjima formule (I) obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil benzimidazol karbamate, kao što su benzimidazoli i tiofanati; dikarboksimide; inhibitore demetilacije, kao što su imidazoli, piperazini, piridini, pirimidini i triazoli; fenilamide, kao što su acilalanini, oksazolidinoni i butirolaktoni; amine, kao što su morfolini, piperidini i spiroketalamini; fosforotiolate; ditiolane; karboksamide; hidroksi-(2-amino-)pirimidine; anilino-pirimidine; N-fenil karbamate; spoljašnje inhibitore hinona; fenilpirole; hinoline; aromatične ugljovodonike; heteroaromatiena jedinjenja; inhibitore biosinteze melanina - reduktazu; inhibitore biosinteze melanina - dehidratazu; hiđroksianilide (SBI klasa III), kao što je fenheksamid; SBI klasu IV, kao što su tiokarbamati i alilamini; polioksine; feniluree: unutrašnje inhibitore hinona; benzamide; antibiotik na bazi enopiranuronove kiseline; heksopiranozil antibiotik; glukopiranozil antibiotik; glukopiranozil antibiotik; cijanoacetamideoksime; karbamate; razdvajač oksidativne fosorilacije; organo kalajeva jedinjenja; karboksilne kiseline; heteroaromatiena jedinjenja; fosfonate; ftalaminske kiseline; benzotriazine; benzensulofnamide; piridazinone; amide karboksilne kiseline; tetraciklin antibiotik; tiokarbamat; benzo-tiadiazol BTH; benzizotiazol; tiadiazolkarboksamid; tiazolkarboksamide; benzamidoksim; hinazolinon; benzofenon; acilpikolid; neorganska jedinjenja, kao što su soli bakra i sumpora; ditiokarbamati i srodna jedinjenja; ftalimide; hloronitrile; sulfamide; guanidine; triazine; hinone.

[0226]Drugi fungicidi koji se izborno mogu mešati sa jedinjenima fonnule (I) takođe mogu biti iz klasa jedinjenja opisanih u U.S. Patentima br. 7,001,903 i 7,420 062.

[0227]Herbicidi koji su poznati iz literature i klasifikovani od strane HRAC (Herbicide Resistance Action Committee) i mogu biti kombinovani sa jedinjenjima prema pronalasku su, na primer: ariloksifenoksi-propionat; cikloheksandion; fenilpirazolin; sulfonilurea; imidazolinon, kao što je imazapik i imazetapir; triazolopirimidin; pirimidinil(tio)benzoat; sulfonilaminokarbonil-triazolinon; triazin, kao što je atrazin; triazinon; triazolinon; uracil; piridazinon; fenil-karbamat; urea; amid; nitril; benzotiadiazinon; fenil-piridazin; bipiridilijum, kao što je parakvat; difeniletar; fcnilpirazol; N-fenilftalimid; tiadiazol; tiadiazol; triazolinon; oksazolidindion; pirimidindion; piridazinon; piridinkarboksamid; triketon; izoksazol; pirazol; triazol; izoksazolidinon; urea, kao što je linuron; difeniletar; glicin, kao što je glifosat; fosfinska kiselina, kao što je glufosinat-amonijum; karbamat; dinitroanilin, kao što je pendimetalin; fosforoamidat; piridin; benzamid; benzoeva kiselina; hloroacetamid; metolahlor; acetamid; oksiacetamiđ; tetrazolinon; nitril; benzamid; triazolokarboksamid; hinolin karboksilna kiselina; dinitrofenol; tiokarbamat; fosforoditioat; benzofuran; hloro-ugljena kiselina; fcnokis-karboksilna kiselina, kao što je 2,4-D; benzoeva kiselina, kao što je đikamba; piridin karboksilna kiselina, kao što je klopiralid, triklopir, fluroksipir i pikloram; hinolin karboksilna kiselina; ftalamat scmikarbazon; akrilaminopropionska kiselina; akrilaminopropionska kiselina; organsko jedinjenje arsena.

[0228]Drugi herbici koji se izborno mogu mešati su jedinjenja opisana u U.S. Patentima br. 7,432,226, 7,012,041 i 7,365,082.

[0229}Odgovarajući fitoprotektori (..herbicide safeners") obuhvataju. ali bez ograničenja na. benoksakor, klokvintocet, ciometrinil, ciprosulfamid, dihlormid, diciklonon, dietolat, fenhlorazol, fenklorim, flurazol, fluksofenim, furilazol, izoksadifen, mefenpir, mefenat, anhidrid naftalinske kiseline i oksabetrinil.

[0230]Baktericidi obuhvataju, ali bez ograničenja na, bronopol, dihlorofen, nitrapirin, nikl dimetilditiokarbamat, kasugamicin, oktilinon, furankarboksilna kiselina, oksitetraciklin, probenazol, streptomicin, tekloftalam, bakar sulfat i druge preparate bakra.

[0231]Insekticidi/akaircidi/nematicidi obuhvataju ona jedinjenja navedena u U.S. Patentima br. 7,420,062 i 7,001,903, U.S. Patentnoj objavi 2008/0234331 i jedinjenja klasifikovana od strane IRAC (Insecticide Resistance Action Committee). Primeri insekticida/akaricida/nematicida obuhvataju, ali bez ograničenja na, karbamate; triazemat; organofosfate; ciklodien organohlorine; fcnilpirazole; DDT; metoksihlor; piretroide; piretrine; neonikotinoide; nikotin; bensultap; kartap hidrohloriđ; nereistoksin analoge; spinosine; avermektine i milbemicine; analoge juvenilnog hormona; fenoksikarb; fenoksikarb; alkil halogenide; hloropikrin; sulfuril fluorid; kriolit; pimetrozin; flonikamid; klofentezin; heksitiazoks; etoksazol;Bacillus sphaericus;diafentiuron; olovorganski akaricide; propargit; tetradifon; hlorfenapir; DNOC; benzoiluree; buprofezin; ciromazin; diacilhidrazine; azadirahtin; amitraz; hidrametilnon; acekvinocil; fluakripirim; METI akaricide; rotenon; indoksakarb; metaflumizon; derivate tetronske kiseline; aluminijum fosfid; cijanid; fosfin; bifenazat; fluoroacetat; P450-zavisne inhibitore inonooksigenaze; inhibitore esteraze; diamide; benzoksimat; hinometionat; dikofol; piridalil; boraks; emetičan tartar; fumigante, kao što je metil bromid; ditera; klandosan; sinkocin.

[0232] Veterinarske kompozicije mogu da obuhvataju jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa dodatnim framaceutski ili veterinarski aktivnim sredstvima. U nekim primerima izvođenja, dodatna aktivna sredstva mogu biti jedno ili više paraziticidnih jedinjenja uključujući akaricide, antelmintike, endektocide i insekticide. Anti-parazitska sredstva mogu da obuhvataju i ektoparaziticidna i endoparaziticidna sredstva. [0233JVeterinarska farmaceutska sredstva koja mogu biti uključena u kompozicije prema pronalasku su dobro poznata u tehnici (videti npr. Plumb" Veterinarv Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinarv Manual, 9th Edition, (Januarv 2005)) i obuhvataju. ali bez ograničenja na. akarbozu, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetnu kiselinu, acetohiđroksamsku kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproinsku kiselinu, aminopentamid hidrogen sulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron, amitraz, amitriptilin, amlodipin besilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacide (oralne), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinsku kiselinu, asparaginazu, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurijum besilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bizakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin salmon, kalcitrol, kalcijumove soli, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijum, cefiksim, hlorsulon, cefoperazon natrijum, cefotaksim natrijum. cefotetan dinatrijum, ccfoksitin natrijum, cefpodoksim proksetil, ceftazidtm, ceftiofur natrijum, ceftiorur, ceftiakson natrijum, cefaleksin, cefalosporine, cefapirin, drveni ugalj (aktiviran), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid +/klidinijum bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol. klindamicin, klofazimin, klomipramin. klaonazepam, klonidin, kloprostenol natrijum, klorazepat dikalijum, klorsulon, kloksaeilin, kodein fosfat, kohicin, kortikotropin (ACTH), kozintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijum, danazol, dantrolen natrijum, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dckspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), dihlorfenamid, diklofenak natrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksicikhn, edetat kalcijum dinatrijum.kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efeđrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoietin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinska kiselina/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomiđat, sredstva za eutanaziju sa pentobarbitalom, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, gvožđe (II) sulfat, filgrastim. finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, fiucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, griseofulvin, guaifenesin, halotan, hemoglobin gIutamer-200 (oxyglobin®), heparin, hetaskrob, hijaluronat natrijum, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenemcilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodat natrijum, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoks-suprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktulozu, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain. linkomicin, liotironin natrijum, lisinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin. meklofenaminsku kiselinu, medetomidin, trigliceride srednje dužine lanca, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, mcrkaptopurin, meropenem. metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksital natrijum, metotreksat, metoksifluran, metilen plavu, metilfcnidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol. metronidaksol, mekši letin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, misoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naprokscn, narkotične (opijatne) agoniste - analgetike, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid natrijum, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, opijatne antidiareale, orbifloksacin, oksacilin natrijum, oksazcpam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankreplipazu, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, opšte peniciline, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, pentobarbital natrijum, pentosan polisulfat natrijum, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, fenilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromone, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-l, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfonovani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prcdnizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, Propionibacterium acnes za injekciju, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilijum hidrogilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin, kviniđin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin (SAMe), slani rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin /l-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/gujina trava, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, strcptokinaza, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahlorpiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmocsin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, tolfenaminsku kiselinu, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartrat sa prednizolonom, tripelenamin, tilozin, urdosiol, valproinska kiselina, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove smeše.

|0234] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja arilpirazola kao što su fenilpirazoli (mpr. fipronil, piriprol), mogu biti pogodna za kombinaciju sa jedinjenjima dihidroazola prema pronalasku. Primeri takvih jedinjenja arilpirazola obuhvataju, ali bez ogfraničenja na, ona opisana u U.S. Patentima br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 i 6,998,131 svaki prenet na Merial, Ltd., Duluth, GA.

[0235] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, nodulisporinka kiselina i njeni derivati (klasa poznatih akaricidnih sredstava, antelmintika, anti-parazitskih i insekticidnih sredstava) mogu biti dodati kompozicijama prema pronalasku. Ova jedinjenja su korišćena za tretman ili prevenciju infekcija kod ljudi i životinja i opisana su, na primer, u U.S. Patentu br. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786.

[0236] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja antelmintici amino acetonitril klase (AAD) od jedinjenja kao što je monepantel (ZOLVIX) i slično mogu biti dodata u kompozicije prema pronalasku. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u WO 2004/024704; Sager et al., Veterinarv Parasitologv, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181.

[0237] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu povoljno da obuhvataju jedno ili više jedinjenja izoksazolina koja imaju različite strukture od jedinjenja prema pronalasku. Različita aktivna sredstva koja imaju izoksazolin sistem prstena opisana su u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i US 2007/0066617 i WO 2008/122375. [0238| Kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti kombinovane sa jedinjenjima paraherkvamida i derivatima ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (videti Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Paraherkvamid familija jedinjenja su poznata klasa jedinjenja koja obuvataju spirodioksepino indol jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (videti Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Pored toga, strukturno srodna markfortin familija jedinjenja, kao što su markfortini A-C, su takođe poznata i mogu biti kombinovana sa formulacijama prema pronalasku (videti J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dodatne reference za paraherkvamid derivate mogu se naći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, U.S. Patentu 5,703,078 i U.S. Patentu 5,750,695.

[0239]U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu biti kombinovane sa ciklo-depsipeptid jedinjenjima antclminticima uključujući emodepsid (videti VVillson et al., Parasitologv, Jan. 2003, 126(Pt l):79-86). |0240]U nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju jedno ili više antinematodalnih sredstava uključujući, ali bez ograničenja na, aktivna sredstva u benzimidazol klasi jedinjenja, imidazotiazol klasi, tetrahidropirimidin klasi ili organofosfatnoj klasi jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli uključujući, ali bez ograničenja na. tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog mogu biti uključeni u kompozicije. [02411U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju imidazotiazol jedinjenja uključujući, ali bez ograničenja na, tetramizol, levamizol i butamizol. U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju tetrahidropirimidinska aktivna sredstva uključujući, ali bez ograničćenja na, pirantel, oksantel i morantel. Pogodna organofosfatna aktivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos. [0242|U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju antinematodna jedinjenja fenotiazin. piperazin kao neutralno jedinjenje i u različitim oblicima soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je dizofenol, jedinjenja arsena kao što je arsenamid, etanolamine kao što je befenijum, tenijum klozilat, i metiridin; cijanin boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum, ftalofin i različute prirodne proizvode uključujući, ali bez ograničenja na, higromicin B. a-santonin i kainsku kiselinu. |0243]U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju antitrematodna sredstva. Pogodna antitrematodna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, miracile kao što jc miracil D i mirazan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita bisfenol jedinjenja poznata u tehnici uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita salicilanilid jedinjenja uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.

[0244]Anticestodalna jedinjenja takođe mogu biti povoljno korišćena u kompozicijama prema pronalasku uključujući, ali bez ograničenja na. arekolin u različitim oblicima soli. bunamidin, niklozamid, nitroscanat, paromomicin i paromomicin II.

[0245]U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju druga aktivna sredstva koja su efikasna protiv artropodnih parazita. Pogodna aktivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, mctoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-ctil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion. fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propctamfos, ronel, stirofos, karbaril, promacil, propoksur, aletrin, cihaiotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, ftucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrins, resmetrin, amitraz, benzil benzoat, ugljen disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, metropren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, dietiltoluamid, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK.-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-l H-izoindol-l,3(2H)dion (MGK.-264), dipropil-2,5-piirdindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio)etanol (MGK-874). 10246]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedan ili više makrocikličnih laktona, koji deluju kao akaricid, antelmintik i insekticid, mogu se dodati u kompozicije prema pronalasku. Makrociklični laktoni takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, avermektine, kao što je abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, sclamektin i milbemicini, kao što je milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Takođe su uključeni 5-okso i 5-oksim derivati navedenih avermektina i milbemicina. Primeri kombinacija makrocikličnih laktona sa drugim aktivnim sredstvima su opisani u U.S. Patentima br. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 i 6,998,131 - svaki prenet na Merial, Ltd., Duluth, GA. |0247]Jedinjenja makrocikličnih laktona su poznata u tehnici i mogu se dobiti komercijalno ili preko tehnika sinteze poznatih u tehnici. Referenca je ovde napravljena na široko dostupnu tehničku i komercijalnu literaturu. Za avermektine, ivermektin i abamektin, referenca se može napraviti, na primer, na rad "Ivermectin and Abamcctin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, VVilliam C. Campbell, published by Springer Verlag., "Macrocvclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, by J Vercruysse and RS Rew published by CAB1 Publishing or Albers-Sehonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. Za doramektin, može se konsultovati "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, referenca se može napraviti,poreci ostalog,na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemvcins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Svnthesis of Milbemvcins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24. 5333-5336, U.S. Patent No. 4,134,973 i EP 0 677 054. 10248)Makrociklični laktoni su ili prirodni proizvodi ili njihovi polu-sintetički derivati. Strukture avermektina i milbemicina su blisko povezane, npr., time što dele složeni 16-člano makrociklični laktonski prsten; milbemicinima nedostaje glikozidna grupa avermektina. Prirodni proizvodi avermektini su navedeni u U.S. Patentu br. 4,310,519 za Albers-Sehonberg et al., i jedinjenja 22,23-dihidro avermektina su navedena u Chabala et al., U.S. Patentu br. 4,199,569. Mogu se navesti Kitano, U.S. Patent br. 4,468,390, Beuvry et al., U.S. Patent br. 5,824,653, EP 0 007 812 Al, U.K. Patentna specifikacija 1 390 336, EP 0 002 916 i Ancare New Zealand Patent br. 237 086,pored ostalih.Prirodni milbemicini su opisani u Aoki et al., U.S. Patentu br. 3,950,360 kao i u različitim referencama citiranim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. VVhitehouse Station, New Jcrsey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Phannaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Polu-sintetički derivati ovih klasa jedinjenja su dorbo poznati u tehnici i opisani su, na primer, u U.S. Patentu br. 5,077,308, U.S. Patentu br. 4,859,657, U.S. Patentu br. 4,963,582, U.S. Patentu br. 4,855,317, U.S. Patentu br. 4,871,719, U.S. Patentu br. 4,874,749, U.S. Patentu br. 4,427,663, U.S. Patentu br. 4,310,519, U.S. Patentu br. 4,199,569, U.S. Patentu br. 5,055,596, U.S. Patentu br. 4,973,711, U.S. Patentu br. 4,978,677, U.S. Patentu br. 4,920,148 i EP 0 667 054. [0249|U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, klasa akaricida ili insekticida poznatih kao regulatori rasta insekata (IGRs) takode se mogu dodati u kompozicije prema pronalasku. Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi su dobro poznata stručnjaku iz date oblasti tehnike i predstavljaju široki opseg različitih hemijskih klasa. Ova jedinjenja sva deluju ometanjem razvoja ili rasta insekatskih štetočina. Regulatori rasta inseklata su opisani, na primer, u U.S. Patentu br. 3,748,356; U.S. Patentu br. 3,818,047; U.S. Patentu br. 4,225,598; U.S. Patentu br. 4,798,837; U.S. Patentu br. 4,751,225, EP 0 179 022 ili U.K. 2 140 010 kao i U.S. Patentima br. 6,096,329 i 6,685,954. Primeri IGRs pogodnih za upotrebu obuhvataju, ali bez ograničenja na, metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroide, formamidine i l-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(tri fluorometil )feni 1 ureu. [0250)Insekticidno sredstvo koje može biti kombinovano sa jedinjenjem prema pronalasku da bi fromiralo kompoziciju može biti spinozin (npr. spinosad) ili supstituisano jedinjenje derivat piridilmetila kao što je imidakloprid. Sredstva ove klase su opisana u prethodnom tekstu, i na primer, u U.S. Patentu br. 4,742,060 ili u EP 0 892 060. Unutar znanja stručnjaka iz date oblasti biio bi da odluči koje pojedinačno jedinjenje može biti korišćeno u inventivnoj formulaciji za tretman određene parazitske infekcije/infestacije. Za ektoparazite, aktivna sredstva koja mogu biti kombinovana takođe obuhvataju. ali bez ograničenja na. piretoide, organofosfate i neonikotinoide kao što je imidakloprid, kao i jedinjenja kao što je metaflumizon, amitraz i antagonisti receptora za rijanodin.

[0251]Gde je odgovarajuće, antelmintik, paraziticidno i insekticidno sredstvo takođe može biti izabrano iz grupe jedinjenja opisanih u prethodnom tekstu kao pogodno za agrohemijsku upotrebu. (0252]Uopšteno, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 0.1 ug i oko 1000 mg. Tipičnije, dodatno aktivno sredstvo može biti uključeno u dozi od oko 10 ug do oko 500 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 200 mg ili oko 10 mg do oko 100 mg. U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko1u\g i oko10mg. [0253|U drugim primerima izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo može biti uključeno u dozi od oko 5 ug/kg do oko 50 mg/kg prema težini životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u dozi od oko 0.01 mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg, ili oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u dozi od oko 5 ug/kg do oko 200 ug/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg težine životinje. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg.

[0254]Proporcije, prema težini, jedinjenja dihidroazola i dodatno aktivno sredstvo su na primer između oko 5/1 i oko 10,000/1. Međutim, stručnjak iz date oblasti tehnike bi bio sposoban da izabere odgovarajući odnos jedinjenja dihidroazola i dodatno aktivno srestvo za namenjenog domaćina i njegovu upotrebu. |0255]Sledeći aspekt pronalaska je postupak za pripremu jedinjenja dihidroazola prema pronalasku.

[0256]Jedinjenja formule (1) mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim ovde ili primenom ili adaptacijom poznatih postupaka (tj. postupaka koji su do sada korišćeni ili opisani u hemijskoj literaturi).

[0257|Pronalazak će sada biti dalje opisan putem sledećih neograničavajućih primera.

PRIMERI

[02581Sve temperature su date u stepenima Celzijusovc skale; sobna temperatura označava 20 do 25°C. Reagensi su kupljeni iz komercijalnih izvora ili pripremljeni praćenjem postupaka iz literature.

DCM = dihlorometan

THF = tetrahidrofuran

MeOH = metanol

EtOH = etanol

EA = etil acetat

DMF = dimetilformamid

DMA = dimetilacetamid

DMFDMA = dimetilformamid dimetil acetal

AcOH = sirćetna kiselina

TFA = trifluorosirćetna kiselina

TEA = trietilamin

DIEA = diizopropiletilamin

[0259]Protonski i fluor magnetni rezonantni (respektivno 'H NMR i 'V NMR) spektri su beleženi na Varian INOVA NMR spektrometru [400 MHz (IH) ili 500 MHz ('H) i 377 MHz (<l9>F)]. Svi spektri su određeni u naznačenim rastvaračima. Hemijska pomeranja su prikazana u ppm nishodno od tetrametilsilana (TMS), u odnosu na pik rezidualnog protona pika odgovarajućeg rastvarača za<!>H NMR. Interprotonske kuplujuće konstante su prikazane u Hercima (Hz). [0260|LC-MS spektri su dobijeni upotrebom dva različita sistema. Za LCMS postupak 1, LC-MS spektri su dobijeni upotrebom Agilent 1200SL HPLC opremljenog sa 6130 masenim spektrometrom koji funkcioniše sa eleetrosprej jonizacijom; hromatografski podaci su dobijeni upotrebom Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 mm. kolone sa 2.2 mikronskom veličinom Čestica i gradijentom vode:metanola od 15% metanola do 95% metanola za 2.2 minuta pod 1.5 mL/min protokom; zadržavanje na 95% metanola jc primenjeno na kraju gradijenta u trajanju od 0.8 minuta; i vodene i metanolske pokretne faze sadržale su 0.1 % mravlje kiseline. Za LCMS postupak 2, LCMS spektri su dobijeni upotrebom Waters ACQUITY UPLC™ opremljenog sa Thermofinnigan AQA™ masenim spektrometrom koji funkcioniše sa eleklrosprej jonizacijom; hromatografski podaci su dobijeni upotrebom Supelco® Analvtical Ascentis® Express, 2.1 x 50 mm, kolone sa 2.7 mikronskom veličinom čestica (C|K) i gradijenta vode:acetonitrila od 5% acetonitrila do 100% acetonitrila tokom 0.8 minuta pod 1.5 mL/min protokom; zadržavanje na 100% metanola je primenjeno na kraju gradijenta u trajanju od 0.05 minuta; i vodena pokretna faza je puferisana sa amonijum acetatom (10 mmolarni) i 0.1% zapr./zapr. sirćetnom kiselinom. Kada su LCMS vremena zadržavanja prikazana kao RT, tada je naznačen LCMS postupak I ili 2. |0261]Kada je polu-preparativna HPLC izvedena radi prečišćavanja reakcione smeše, modifikovani Gilson HPLC sistem je korišćen sa autonomnom regeneracijom; hromatografski podaci su dobijeni upotrebom Varian Pursuit™ XRS. 21.4 x 50 mm. kolone sa 10 mikronskom veličinom Četica (Cjb) i gradijenta vode:metanola od 40% metanola do 100% metanola tokom 5 minuta pod 28 mL/min protokom; i vodena pokretna faza je puferisana sa amonijum acetatom (10 mmolami) i 0.1% zapr./zapr. amonijum hidroksidom.

Jedinjenje br. 1.008 iz Primera 1 je pripremljeno prema sledećoj opštoj reakcionoj Šemi 4:

Jedinjenja iz Primera 2 do 4 su pripremljena prema opštoj reakcionoj šemi sličnoj onoj u prethodnom tekstu, osim stoje l,3-dihloro-5-(l-trifluorometilvinil)-benzen korišćen u koraku [3+2] cikloadicije umesto l,3-bistrifluorometil-5-(l-trifluorometilvinil)-benzena i/ili 2-metiltioetilamin je korišćen u poslednjem koraku kuplovanja amida umesto 2-amino-/V-(2,2,2-trifiuoroctil)acetamida.

|0262] Pored toga, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da sintetička sekvenca prikazana u Šemi 4 može biti korišćena za pripremu dodatnih jedinjenja sa različitim obrascima supstitucije upotrebom alternativnog derivata stirena koji ima željeni obrazac supstitucije i alternativnim aminima ili alkoholima u poslednjem koraku.

PRIMER 1.[(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)metil|-amid 5-[5-(3,5-BistrifluorometiIfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il|-indolizin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje

br. 1.008)

[0263|5-[5-(3,5-Bistn^uorometilfenil)-5-tri 8-karboksilna kiselina (50 mg), 1-eti]-(3-dimctilaminopropi])karbođiirniđ hidrohlorid (EDAC.HC1, 22.5 mg), 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (HOBt.H20, 20 mg) iN-metilmorfolin (22 pL) mešani su u srneši DMF-DCM (1/2, 1 mL) u trajanju od 20 minuta na sobnoj temperaturi pre dodavanja 2-amino-/V-(2,2,2-trifiuoroetil)acetamida (50 mg, Ukrorgsvnthesis Ltd. Kiev, UKRAINE). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i sa EA. Organski sloj jc sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (Si02, DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto-crvenkasta čvrsta supstanca (11.1 mg, 17%). MS (ES): M/Z [M+H]=649. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d):3.88 - 4.04 (m, 3H), 4.33(d, J=53Hz, 2H), 4.39 (d,,7=16.6 Hz, IH),6.84 (d, J=7AHz, IH), 7.05 - 7.08 (m, IH), 7.08-7.21 (m, 3H), 7.33 (t,7=4.9 Hz, IH), 8.01 (s, IH), 8.13 (s, 2H), 8.72 (d, J=\.8 Hz, IH). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.0 (s, 3F), -72.9 (t, ,7=9.2 Hz, 3F), -63.3 (s, 6F).

[0264j Početni materijal, 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilna kiselina, pripremljena je na sledeći način: a. Oksalil hlorid (9.3 mL) je dodat u rastvor 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline (9 g) u DCM (500 mL). Posle mešanja od 30 minuta, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je tretiran sa MeOH (500 mL) na 0°C. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen vodom i sa EA, neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata io ekstrahovan tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline (9.7 g, 99%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :2.60 (s, 3H), 3.95 (s. 3H), 7.17 (d, .7=7.8 Hz, IH), 8.09 (d, .7=7.8 Hz, IH).

b. Smeša metil estar 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline (2 g) u DMF (10 mL) i DMFDMA (3 mL) zagrevani su do 110°C u trajanju od 16 časova pre dodavanja još DMFDMA (1 mL). Posle 3 Časa na 110°C, smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i

ekstrahovana tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi sc dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO?, Heptan/EA/MeOH) da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-(-2-dimetilaminovinil)-nikotinskc kiseline (1.2 g. 46%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :2.96 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 5.09 (d, J=12.9 Hz, IH), 6.71(d, 7=8.4Hz, IH), 7.68 (d,7=12.9 Hz, IH), 7.92 (d,7=8.2 Hz, IH). c. Natrijum perjodat (2.14 g) je dodat u rastvor metil cstra 2-hloro-6-(-2-dimetilaminovinil)-nikotinske kiseline (1.2 g) u smeši THF (40 mL) i vode (10 mL). Posle jednog časa mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je razblažen sa više vode i ekstrabovan tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-formil-nikotinske kiseline (1.02 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. d. 50% rastvor hidroksilamina u vodi (1 mL) je dodat u rastvor metil estra 2-hloro-6-formil-nikotinske kiseline u smeši THF (40 mL) i vode (10 mL). Posle jednog časa na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline kao čvrsti ostatak (1 g) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

e. 7V-hlorosukcinimid (667 mg) je dodat u rastvor metil estra 2-hloro-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline u DMF (5 mL) i smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 20 minuta. Smeša je hlađena do oko 0°C (ledeno kupatilo) i zatim su dodati I,3-bistrifluorometil-5-(l-trifluorometitvinil)-benzen (2 g, pripremljen od komercijalno dostupnih 2-bromo-3,3,3-trifluoropropena i 3,5-bistrifluorometilfenilbornc kiseline pomoću postupka opisanog u7. Fluorine. Chem.1999,95,167-170) i TEA (0.75 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije (SiO:, Hcptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-

5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-hloro-nikotinske kiseline (500 mg, 22% u 3 koraka). MS (ES): M/Z [M+H]=521. RT=2.24 min (LCMS postupak I).

f. metil estar 6-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-hloro-nikotinske kiseline (490 mg), tributil( 1 -propil)kalaj (426 mg) i [U'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (39.5 mg) u toluenu (10 mL) su mešani i zagrevani do 90°C preko noći. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim je mešana sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum fluorida. Smeša je ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani kroz čep od Celite® i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-tirfluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-prop-l -inil-nikotinske kiseline (360 mg, 64%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :2.21 (s, 3H), 3.87

- 4.04 (m, 4H), 4.43 (d,7=18.4Hz, IH), 7.97 (s, IH), 8.01 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.08 (s, 2H), 8.26 (d, 7=8.4 Hz, IH). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.2 (s, 3F), -63.3 (s, 6F)

g. metil estar 6-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-prop-l-inil-nikotinske kiseline (250 mg), bakar (I) hlorid (35 mg), TEA (0.3 mL) u DMA (3 mL) mešani su do 130°C preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji jc prečišćen hromatografijom (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 5-[5-(3,5-bis-trifiuorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilne kiseline kao narandžasto-crvenkasta čvrsta supstanca (54 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=525. RT=2.35 min (LCMS postupak I).

h. metil estar 5-[5-(3,5-Bistrifluoromctilfenil)-5-trilfuorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-inđolizin-8-karboksilne kiseline (94.5 mg) i litijum hidroksid (16 mg) su mešani u 4 prema 1 smeši THF/vode (4 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova pre razblaženja sa još vode. Smeša je zakišeljena do pH oko 3 sa 10% vodenim rastvorom hlorovodoniČne kiseline i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio narandžasto-crvenkasti ostatak (88 mg) korišćen direktno u sledećem koraku kuplovanja amida.

PRIMER 2.(2-metiltioetil)-amid 5-15-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-

dihidroizoksazol-3-il|-indolizin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.009)

|0265|Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim stoje korišćen 2-metiltioetilamin, jedinjenje iz naslova je izolovano kao ervenkasto-narandžasta čvrsta supstanca (10.1 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=584. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM-d) :2.18 (s, 3H), 2.83 (t, 7=6.2 Hz, 2H), 3.76 (q, 7=6.0 Hz, 2H), 3.98 (d, 7=16.6 Hz, IH). 4.41 (d, 7=16.6 Hz, IH), 6.79 (t, 7=4.8 Hz,IH), 6.90 (d, 7=7.2 Hz,IH), 7.05 - 7.11 (m, IH), 7.13

(d, 7=3.1 Hz, IH), 7.20 (d, 7=7.4 Hz, IH), 8.00 (s, IH). 8.13 (s, 2 H). 8.75 (d, 7=1.6 Hz, IH). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.0 (s, 3F). -63.3 (s, 6F).

PRIMER3.[(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)metil]-amid 5-|5-(3,5-dihlorofeniI)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br.

1.011)

[0266] Upotrebompostupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim stoje korišćena 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksiIna

kiselina (73 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao narandžasto-crvenkasta čvrsta supstanca (25.2 mg, 26%). MS (ES): M/Z [M+H]=58I. IH NMR (400MHz, HLOROFORM-d) :3.80 - 4.01 (m, 3H), 4.24 (d, J=16.6 Hz, IH), 4.29 (d, 7=5.1 Hz, 2H), 6.77 (d, 7=7.4 Hz. IH), 6.97 - 7.05 (m, IH), 7.09 (d, J=3.3 Hz, IH), 7.12 (d, 7=7.4 Hz, IH), 7.22 (br. s., IH),

7.34 (t, 7=5.0 Hz, 1H), 7.43 (t, 7=1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 8.69 (d, 7= 1.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :- 79$(s, 3F), -72.8 (s, 6F).

[0267]Početni materijal. 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilna kiselina, je pripremljena upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim stoje korišćen u đelu e, 1,3-dihloro-5-(l-trifluorometilvinil)-benzen (pripremljen od komercijalno dostupnih 2-bromo-3,3,3-trifluoropropena i 3,5-dihlorofenilborne kiseline).

PRIMER 4.(2-metiltioetil)-amid 5-|5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-

dihidroizoksazol-3-il]-indolizine-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.013)

[0268]Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćena 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluoromctil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-indolizin-8-karboksilna kiselina (37 mg, opisana u prethodnom tekstu u Primeru 3) i 2-metiltioetilamin, jedinjenje iz naslova je izolovano kao crvcnkasto-naranđžasla čvrsta supstanca (21.2 mg, 49%). MS (ES): M/Z [M+H]=516. IH NMR (400 MHz,IILOROFORM- d) :2.17 (s, 3H), 2.83 (t, 7=6.2 Hz, 2H), 3.75 (q, 7=6.0 Hz, 2H). 3.91 (d, 7=16.6 Hz, IH), 4.28 (d, 7=16.6 Hz, IH), 6.83 (d, 7=7.4 Hz, IH), 7.02 - 7.08 (m, IH), 7.17 (d,7=7.2Hz, IH), 7.46 (t, 7=1.7 Hz, IH), 7.55 (s, 2 H), 8.73 (d, 7=1.6 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-79.8 (s, 3F).

[0269]Jedinjenje br. 1.006 iz Primera 5 je pripremljeno prema sledećoj opštoj reakcionoj Šemi 5: Jedinjenje br. 1.007 iz Primera 6 je pripremljeno prema opštoj reakcionoj šemi sličnoj onoj iz prethodnog teksta osim što je 2-mctiltioetilamin korišćen u poslednjem koraku kuplovanja amida umesto 2-amino-A^2,2,2-trilfuoroetil)acetarnida. [0270) Pored toga, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće očigledno da sintetička sekvenca prikazana u Šemi 5 može biti korišćena za pripremu dodatnih jedinjenja koja imaju različite supstituente upotrebom alternativnih derivata stirena koji imaju željeni obrazac supstitucije i alternativnih amina ili alkohola da bi se dobio željeni amid ili estar u poslednjem koraku.

PRIMER 5.i(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)metiI|-amid 5-[5-(3,5-BistrifluoromctiIfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il|-imidazo|l,2-a[piridin-8-karboksilne kiseline

(Jedinjenje br.1.006)

|0271|Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćena 5-[5-(3,5-bistrifluorometiltenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina (45 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao narandžasto-crvenkasta čvrsta supstanca (13.1 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=650. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d):3.85 - 4.08 (m, 3H), 4.33 (d, .7=6.1 Hz, 2H), 4.44 (d, .7=16.8 Hz, 1H), 6.86- 7.04 (m, IH), 7.22 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.87 (d, J=l .0 Hz, IH), 8.02 (s, IH), 8.12 (s, 2H), 8.26 (d,J=7.6Hz, IH), 8.92 (d,J= 1.0Hz, 1H), 10.85 - 11.06 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d):-80.1 (s, 3F), -72.9 (t, .7=9.2 Hz, 3F), -63.3 (s, 6F).

[0272| Početni materijal, 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-đihidroizoksazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piriđin-8-karboksilna kiselina, pripremljen je na sledeći način: a. Oksalil hlorid (11.1 mL) je dodat u rastvor 2,6-dihIoronikotinske kiseline (8 g) u smeši DCM (300 mL) i DMF (0.2 mL). Posle mešanja od2časa, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je tretiran sa MeOH (300 mL) na 0°C. Smeša je mešana na do sobne temperature i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen sa vodom i sa EA, neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2,6-dihloronikotinske

kiseline (8 g, 93%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :3.96 (s. 3H), 7.36 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.16 (d, 7=8.0 Hz, IH).

b. Koncentrovani rastvor amonijum hidroksida (2 mL) dodat je u rastvor metil estra 2-hloro-6-metil-nikotinske kiseline (2 g) u 1,4-dioksanu (2 mL). Smeša u 10 mL mikrotalasnoj Pyrex epruveti je hermetički zatvorena čepom i zagrevana do 100°C u trajanju od 20 minuta upotrebom Discover CEM mikrotalasne jedinice (CEM, Matthevvs, NC-USA). Ova reakcija je postavljena još tri puta upotrebom tačno istih uslova. 4 reakcione smeše su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji jc razblažen vodom i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 2-amino-6-hioronikotinske kiseline (3.44 g, 47%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM

d) :3.89 (s, 3H), 6.63 (d,./=8.0Hz, IH), 8.06 (d,.7=8.0 Hz, IH). c. Metil estar 2-amino-6-hloro-nikotinske kiseline (3.44 g), tributil(vinil)kalaj (5.4 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6.5 g) u ksilenu (200 mL) mešani su i zagrevani do 130°C. Posle 1.5 časa, smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim mešana sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum fluorida u trajanju od 1.5 časa i filtrirana kroz Čep od Cclitc®. Filtrat je ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-amino-6-vinil-nikotinske kiseline (1.7 g, 52%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :3.89 (s, 3H), 5.54 (dd, 7=10.6, 0.9 Hz, IH), 6.27 (d, 7=17.4 Hz, IH), 6.46 (br. s., 2H), 6.59 - 6.74 (m, 2H), 8.10 (d,7=8.0 Hz, IH). d. metil estar 2-Amino-6-vinil-nikotinske kiseline (1.7 g), di-terc-butil dikarbonat {8.3 g) i 4-dimetilaminopiridin (1.4 g) u DCM (100 mL) zagrevani su do 40°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO->, Heptan/EA/MeOH) da bi se dobio metil estar 2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-vinil-nikotinske kiseline (2.85 g, 79%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :1.40 (s, 18H), 3.90 (s, 3H), 5.63 (d, 7=10.9 Hz, IH), 6.33 (d, 7=17.4 Hz, IH), 6.83 (dd, 7=17.4, 10.7 Hz, IH), 7.37 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 8.32 (d,7=8.0 Hz, IH). e. Metil estar 2-Bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-vinil nikotinske kiseline (2.85 g) rastvoren u smeši DCM (75 mL) i metanola (25 mL) tretiran je gasovitim ozonom u trajanju od 10 minuta. Posle mešanja od 15 minuta na -78°C, smeša je prečišćena kiseonikom i 20 minuta azotom i zatim ugašena đimetil sulfidom (0.5 mL), a zatim sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata (10 mL) i razblažena sa DCM. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-formil-nikotinske kiseline koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :1.42 (s, 18H), 3.95 (s, 3H), 8.01 (d,.7=7.8 Hz, IH), 8.52 (d,7=7.8 Hz, IH), 10.07 (s, IH). f. 50% rastvor hidroksilamina u vodi (1.5 mL) dodat je u rastvor metil estra 2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-formil-nikotinske kiseline u EtOH (50 mL). Posle jednog časa na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio EtOH. Preostala smeša je ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline kao čvrsti ostatak (2.77 g, 93% u dva koraka). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :1.40 (s, 18H), 3.92 (s, 3H), 7.87 (d,7=8.2 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 8.37 (d, .7=8.0 Hz, 2H). g. A<f->hlorosukcinimid (0.94 g) je dodat u rastvor metil estra 2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline (2.77 g) u DMF (10 mL) i smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do oko 0°C (ledeno kupatilo) i zatim su dodati l,3-bistrifluorometiI-5-(I-trifluorometilvinil)-benzen (2.8 g opisan u Primeru 1) i TEA (1.05 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-nikotinske kiseline (2.14 g, 43%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :1.43 (s, 18H), 3.93 (d, 7=18.0 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 4.33 (d, 7=18.2 Hz, 1 H), 7.98 (s, IH), 8.04 - 8.13 (m, 3H), 8.44 (d, 7=8.0 Hz, IH). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.2 (s, 3F), -63.3 (s, 6F). h. TFA (5 mL) je dodat u rastvor metil estra 6-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-tirfluorometil-4.5-dihidro-izoksazoI-3-iI]-2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-nikotinske kiseline {2.14 g) u DCM (40 mL). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekestrahovana tri puta sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 2-amino-6-[5-{3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-izoksazoI-3-il]-nikotinske kiseline (1.12 g, 73%) kao čvrsta supstanca. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :3.84 (d. 7=18.2 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 4.30 (d, 7=18.4 Hz, IH), 6.44 (br. s., 2H), 7.34 (d, 7=8.0 Hz, IH), 7.97 (s. IH), 8.08 (s, 2H), 8.19 (d, 7=8.0 Hz, IH). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.1 (s, 3F). - 63.3 (s, 6F). i. metil estar 2-Amino-6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-izoksazol-3-il]-nikotinske kiseline (200 mg) i 50% vodeni rastvor hloroacetaldehida (0.4 mL) u izopropanolu (2 mL) su mešani i zagrevani do 50°C tokom vikenda. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena vodom i sa EA, neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiOj, DCM/MeOH) da bi se dobio metil estar 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca (200 mg).

j. metil estar 5-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-đihidroizoksazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline (200 mg) i litijum hidroksid (45 mg) mešani su u 4 prema 1 smeši THF/vode (2 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta pre razblaženja sa još vode. Smeša je zakišeljena do pH oko 3 sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je korišćen direktno u sledećem koraku kuplovanja amida.

PRIMER 6. (2-metiltioctil)-amid 5-|5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1.007)

[0273|Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim što jc korišćena 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil'4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[],2-a]piridin-8-karboksilna kiselina (45 mg) i 2-metiltioetilamin (0.016 mL), jedinjenje iz naslova je izolovano kao crvenkasto-narandžasta čvrsta supstanca (11.9 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=585. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :2. 22 (s, 3 H), 2.85 (t, 7=6.8 Hz, 2 H), 3.82 (q, 7=6.6 Hz, 2 H), 4.01 (d, 7=17.0 Hz, IH), 4.44 (d, 7=16.8 Hz, 1 H), 7.21 (d,7=7.6Hz, IH), 7.85 (s, IH), 8.02 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 8.28 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.90 (d, 7=1.0 Hz, IH), 10.67 (br. s., IH). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.0 (s, 3F), -63.3 (s. 6F). Jedinjenje br. 2.004 iz Primera 7 pripremljeno je prema sleđećoj opštoj reakcionoj Šemi 6:

[0274]Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da se sintetička sekvenca prikazana u Šemi 6 može koristiti za pripremu dodatnih jedinjenja koja imaju različite supstituente upotrebom odgovarajućih reagenasa. Na primer, jedinjenja koja imaju različite supstituente na fenil prstenu mogu biti pripremljena upotrebom alternativnog derivata stirena koj ima željeni obrazac supstitucije. Pored toga, biće jasno da se različiti amini ili alkoholi mogu koristiti za dobijanje željenog amida ili estra u poslednjem koraku.

PRIMER 7.[(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)metil]-amid 8-|5-(3,5-Bistrilfuorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo|l,2-a|piridin-5-karboksilnc kiseline

(jedinjenje br. 2.004)

|0275]Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim sto je korišćena 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[l ,2-a]piridin-5-karboksilna kiselina, jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsta supstanca (2.9 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=650. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :3.91 - 4.07 (m, 2H), 4.27 (d, 7=4.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.47 (m, IH), 4.76 - 4.89 (m, IH), 6.20 - 6.38 (m, IH), 7.10 - 7.22 (m, IH), 7.30 - 7.40 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.84 - 7.92 (m, IH), 7.97 (s, IH), 8.15 (s, 2H), 8.62 (s, IH). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.1 (s, 3F), -72.9 (m, 3F), - 63.3 (s, 6F).

[0276| Početni materijal, 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[l ,2-a]piridin-5-karboksilna kiselina, je pripremljena na sledeći način: a. Sumporna kiselina je dodata u rastvor 6-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (10 g) u metanolu (300 mL) i smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen vodom i sa EA, neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 6-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (8.5 g, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=153. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :3.96 (s, 3H), 4.77 (br. s., 2H), 6.67 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, 7=7.0 Hz, 1H) i 7.55(t, 7=7.7 Hz,l H).

b. Rastvor broma (2.57 ml) u hloro formu (40 mL) lagano je dodavan tokom 30 minuta u rastvor metil estra 6-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (6.92 g) u hioroformu (300 mL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim sipana na silicijum dioksid i prečišćena hromatografijom (SiOi, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-amino-5-

bromopiridin-2-karboksilne kiseline kao Čvrsta supstanca (2 g, 19%) zajedno sa metil estrom 6-amino-3-bromopiirdin-2-karboksilne kiseline (3 g, 29%) i metil estrom 6-amino-3,5-dibromopiridin-2-karboksilne kiseline (2.6 g, 18%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :3.97 (s, 3H), 5.22 (br. s., 2H), 7.38 (d,7=7.8 Hz, IH) i 7.79 (d,7=7.8 Hz, IH) c. Metil estar 6-Amino-5-bromopiirdin-2-karboksilne kiseline (2 g) i 50% vodeni rastvor hloroacctaldchida (2.8 mL) u izopropanolu (100 mL) mešani su i zagrevani do 70°C preko noći. Više od 50% vodenog rastvora hloroacetaldehida (0.35 mL) je dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana i zagrevana do 80°C dodatnih 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, sipana na silicijum dioksid i prečišćena hromatografijom (SiOi, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 8-bromo-imidazo[l,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca (2.3 g). MS (ES): M/Z [M+H]=255. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :4.00 (s, 3H), 7.51 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.63 (d, 7=7.8 Hz, IH), 7.82 (s, 1 H) i 8.90 (s, IH) d. Metil estar 8-Bromo-imidazo[l,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (2.03 g), tributil(vinil)kalaj (2.7 mL) i r-bis(difenilfosfino)ferocen-palađijum(ll)dihlorid (323 mg) u toluenu (100 mL) mešani su i zagrevani do 70°C preko noći. Dodata je nova količina tributil(vinil)kalaja (2.7 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana i zagrevana do 90°C preko noći. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim je mešana sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum fluorida u trajanju od 1.5 časa i filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je ekstrahovan tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 8-vinil-imidazo[l,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (753 mg, 42%). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :4.02 (s, 3H), 5.75 (d, 7=!1.3 Hz, IH), 6.58 (d, 7=17.6 Hz, IH), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.71 -7.85 (m, 2H) i 8.89 (s, IH).

e. Natrijum perjodat (216 mg) je dodat u rastvor metil estra 8-vinil-imidazo[l,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (98 mg) u smeši THF (4 mL) i vode (1 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je vodeni rastvor osmijum tetroksida (4%) i smeša je ostavljena da se meša 4 časa. Smeša je zatim ugašena vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je razblažen sa još vode i ekstrahovan tri puta sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan

pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil estar 8-formil-imidazo[l,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (1.02 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.

f. 50% rastvor hidroksilamina u vodi (1.5 mL) je dodat u rastvor metil estra 8-formil-imidazo[l,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (0.29 mmola) u EtOH (3 mL). Posle jednog časa na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio EtOH. Rezidualna smeša je ekstrahovana tri puta sa EA. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji jc prečišćen hromatografijom (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 8-(hidroksiimino-metil)-imidazo[l,2-a]piirdin-5-karboksilne kiseline kao Čvrsti ostatak (12 mg).

g. /V-Hlorosukcinimid (16.2 mg) je dodat u rastvor metil estra 8-(hidroksiimino-mctil)-imidazo[l,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (12 mg) u DMF (0.5 mL) i smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 20 minuta. Smeša je hlađena do oko 0°C (ledeno kupatilo) i zatim su dodati 1,3-bistrifluorometil-5-(l-trifluorometilvinil)-benzen (22 mg opisan u Primer 1) i TEA (15 pL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Smeša je prečišćena hromatografijom (SiOi, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-đihidroizoksazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (11 mg, 39%). MS (ES): M/Z [M+H]=526. 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.2 (s, 3F) i -63.3 (s, 6F).

h. metil estar 8-[5-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-imidazo[ 1,2-a]piirdin-5-karboksilne kiseline (9 mg) i litijum hidroksid (3 mg) mešani su u 5 prema 1 smeši THF/vode (0.6 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta pre razblaživanja sa još vode. Smeša je zakišeljena do pH oko 3 sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je korišćen direktno u sledećem koraku kuplovanja amida.

[0277] Jedinjenje br. 1.018 iz Primera 8 je pripremljeno prema sledećoj opšloj reakcionoj Semi 7:

[0278]Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da se sintetička sekvenca prikazana u Šemi 7 može koristiti za pripremu dodatnih jedinjenja koja imaju različite supstituente upotrebom odgovarajućih reagensa. Na primer, jedinjenja koja imaju različite supstituente na fenil prstenu mogu biti pripremljena upotrebom alternativnih derivata stirena koja imaju željeni obrazac supstitucije i alternativnih amina ili alkohola da bi se dobio željeni amid ili estar u poslednjem koraku.

PRIMER 8.(2,2,2-trifluoroeti])-amid 5-|S-(3,5-Dihlorofenii)-5-trifluorometil-4,5-

dihidroizoksazol-3-il]-l,3-dimetilindolizin-84\arboksilnc kiseline (jedinjenje br. 1.018)

[0279]Upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u Primeru 1, osim sto je korišćena 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluoromctil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-l,3-dimetilindoIizin-8-karboksilna kiselina (90 mg) i 2,2,2-trifIuoroetilamin (38 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsta supstanca (85 mg, 81%). Rf=0.35 (3:7 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=552.IH NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 2.18(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.11 (qd,7=9.7,6.6 Hz, 2H), 4.48 (d, .7=18. Hz, IH), 4.56 (d, 7=18.6 Hz, 1 H), 6.57 (s, IH), 6.62 (d,7=7.0Hz, IH), 7.04 (d, 7=7.0 Hz, IH), 7.67 (d, 7=1.7 Hz, 2H), 7.84(1,7=1.9 Hz, IH), 9.21 (t, 7=6.3 Hz, IH). 19F NMR (376 MHz,DMSO- d6) :-78.8 (s, 3F) i -70.6 (t,7=9.9Hz, 3 F)[0280|Početni materijal, 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-l,3-dimetilindolizin-8-karboksilna kiselina, pripremljen je na sledeći način: a. jV-Hlorosukcinimid (1.6 g) je dodat u rastvor metil estra 2-hloro-6-(hidroksiiminometil)-nikotinske kiseline (2.49 g, opisan u Primeru I a-d) u DMF (5 mL) i smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 20 minuta. Smeša je hlađena do oko 0°C (ledeno kupatilo) i zatim su dodati l,3-dihloro-5-(l-trifluorometilvinil)-benzen (3.1 g, pripremljen od komercijalno dostupnih 2-bromo-3,3,3-trifluoropropena i 3,5-dihlorofenilborne kiseline pomoću postupka koji je opisan u J. Fluorine. Chem. 1999, 95, 167-170) i TEA (1.8 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovan sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi sc dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 2-hloro-6-[5-(3,5-dihIorofeniI)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-nikotinske kiseline kao bela čvrsta supstanca (500 mg, 22% u 3 koraka). Rf =0.35 (2:8 EA/heptan). 19F NMR (376 MHz,DMSO- d6) :-80.1 (s, 3F).

b. metil estar 2-hloro-6-[5-(3,5-dihlorofcnil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-nikotinske kiseline (1.75 g), but-3-in-2-ol (0.33 g), bakar(I) jodid (40 mg) i bis(trifenilfosfin)paladijumhlorid (0.13 g) u TEA (20 mL) mešani su i zagrevani do 50°C u trajanju od oko 40 časova. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je razblažen sa EA. Smeša je filtrirana kroz čep od Celite® i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-dihIorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-(3-hidroksi-but-l -inil)-nikotinske kiseline (0.5 g, 26%) zajedno sa izolovanim početnim materijalom metil estrom 2-

hIoro-6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-d^ kiseline (1.2 g,69%). Rf=0.55 (1:1 EA/heptan).

c, U rastvor metil estra 6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-triiluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-(3-hidroksi-but-l-inil)-nikotinske kiseline (0.5 g) u THF (15 mL) ohlađen na oko -30°C dodat je TEA (0.21 mL), a zatim metansulfonil hlorid (0.1 8 g). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana jedan čas. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluoromctil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-(3-metansulfoniloksi-but-l-inil)-nikotinske kiseline (0.6 g). Rf=0.7 (1:1 EA/heptan). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :1.83 (d, .7=6.7 Hz, 3H), 3.25 (br.s., 3 H), 3.88 (d, 7=18.4 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 4.27 (d, 7=18.3 Hz, IH), 5.62 (q, 7=6.7 Hz, IH), 7.44 (t,<y=>i.8 Hz, IH), 7.52 (d, 7=1.6 Hz, 2H), 8.08 (d, 7=8.3 Hz, IH) i 8.32 (d, 7=8.3 Hz, IH). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-80.0 (s, 3F).

d. U suspenziju bakar cijanida (0.14 g) u THF (15 mL) ohlađenu na oko - 50°C ukapavanjem je đodavan rastvor metil lifijuma u dietoksimetanu (0.5 mL od 3 molarnog rastvora iz Aldrich). Smeša je ostavljena da se meša 30 minuta pre hlađenja na oko -75°C. Rastvor metil estra 6-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometiI-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-2-(3-metansulfoniloksi-but-1-inil)-nikotinske kiseline (0.54 g) u THF (7 mL) je dodavan ukapavanjem u smešu koja je ostavljena da se meša na oko -75°C u trajanju od 2 časa pre i zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (Si02, Heptan/EA) da bi se dobio alen intermedijer (0.5 g). Rf =0.4 (2:8 EA/heptan). Ovaj ostatak jc zatim rastvoren u DMA (10 mL) i bakar (II) hlorid (50 mg) i TEA (0.75 mL) su dodati u smešu pre zagrevanja do 130°C u trajanju od 5 časova pod azotom. Smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO?, Heptan/EA) da bi se dobio metil estar 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-l,3-dimetilindolizin-8-karboksilne

kiseline (0.3 g, 60%). Rf =0.35 (2:8 EA/heptan). IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d) :2.28 (s, 3H), 2.31 (s,3H),3.73 (d, 7=17.8 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 4.07 (d, 7=17.7 Hz, IH), 6.53

(s, IH), 6.58 (d, 7=7.0 Hz,IH), 6.89 (d, 7=7.0 Hz, IH), 7.47 (t, 7=1.8 Hz.IH) i 7.51 (d, 7=1.6 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM- d) :-79.5 (s. 3F). c. U rastvor metil estra 5-[5-(3,5-dihlorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroizoksazol-3-il]-l,3-dimetilindolizin-8-karboksilne kiseline (280 mg) u 1 prema 1 smeši THF/MeOH (10 mL) dodat je 1.5 molami vodeni rastvor litijum hidroksida (1.5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zakišeljena do pH oko 3 sa molarnim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi sc dobila čvrsta supstanca (270 mg) upotrebljena direktno u sledećem koraku kuplovanja amida. IH NMR (400 MHz,HLOROFORM- d)2.29 (s, 3 H), 2.40 (s, 3H), 3.75 (d,7=17.8 Hz, IH), 4.08 (d, 7=17.8 Hz, IH), 6.56 (s, IH), 6.60 (d, 7=7.1 Hz, IH), 7.12 (d, 7=7.1 Hz, IH), 7.48 (t, 7=1.8 Hz, IH) i 7.52 (d,7=1.5Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz,HLOROFORM-d) : -79.5 (s, 3F).

[0281]Tabele 1 i 2 u daljem tekstu prikazuju dodatna jedinjenja formule (I) pripremljena prema opŠtim sintetičkim šemama i primerima 1-6 opisanim u prethodnom tekstu.

[0282) Brojevi 1.001 do 1.025 su dodcljeni gore navedenim jedinjenjima u Tabeli 1 za identifikaciju i referencu u daljem tekstu.

[0283|Brojevi 2.001 do 2.018 su dodeljeni gore navedenim jedinjenjima za identifikaciju i referencu ovde u daljem tekstu.

Biološka aktivnost protiv parazita

POSTUPAK A:Skrining postupak za testiranje kontaktne aktivnosti jedinjenja protiv

krpelja

[0284JRastvor test jedinenja je korišćen za oblaganje unutrašnjeg zida staklenih bočica i za tretman dva filter papira. Pošto je osušen, filter papir je postavljen u poklopac bočice i drugi na dno bočice. Svaka tretirana bočica je infestirana sa 10 adultnihRhipicephaius sangnineus(Brown Dog Tick). Kontakt krpelja sa ostacima je indukovan držanjem bočica u kontrolisanoj sredini (24°C, 90-95% relativna vlažnost) i procena jc izvedena na 24, 48 časova posle primene u poređenju sa netretiranim kontrolama. Jedinjenja brojeva 1.008, 1.009, 1.011 i 1.013 dala su najmanje 80% kontroleRhipicephaius sangnineusna 48 -časovnoj proceni u test koncentraciji od 200 ppm ili manje.

POSTUPAK B:Skrining postupak za testiranje kontaktne aktivnosti jedinjenja protiv

buva

[0285|Rastvor test jedinjenja je sipan, upotrebom pipete, na filter papir postavljen u staklenu bočicu. Filter papir je ostavljen da se suši pre infestacije svake bočice sa 10 adultnihCtenocephalides felis.TretiraniCtenocephalides felissu držani u kontrolisanoj sredini (24°C, 90-95% relativne vlažnosti) i procena je izvedena na 24, 48 i 72 časa posle primene u poređenju sa netretiranim kontrolama. Jedinjenja brojeva 1.009 dala su najmanje 80% kontrole na 72 —časovnoj proceni u test koncentraciji od 100 ppm ili manje.

POSTUPAKC:Skrining postupak za testiranje aktivnosti jedinjenja protiv buva posle

ingestije.

[0286|Cilindrični test spremnik je napunjen sa 10 adultnihCtenocephalides felis.Cilindrična komoricaje zatvorena najednom kraju samozaptivajućim fleksibilnim filmom i postavljena na vrh test spremnika u takvom položaju da su buve mogle da probuše film i da se hrane na

sadržaju cilindra. Rastvor test jedinjenja je zatim pipetiran u goveđu krv i dodat u komoricu. Deo spremnika saCtenocephalides felisje držan na 20-22°C i 40-60% relativne vlažnosti, dok je deo komorice koji sadrži tretiranu krv držan na 37°C i 40-60% relativne vlažnosti. Procena je izvedena na 72 časa posle primene u poređenju sa netretiranim kontrolama. Jedinjenja brojeva 1.001, 1.003, 1.005, 1.006, 1.007, 1.008, 1.009, 1.011 i 1.013 dala su najmanje 80% kontrole u test koncentraciji od 50 ppm ili manje.

POSTUPAK D: Skrining postupak za testiranje kontaktne aktivnosti jedinjenja protiv muva pecara.

[0287| Rastvor test jedinjenja je korišćen za tretman filter papira sadržanog unutar Petri posude i filter papir je ostavljen da isparava do sušenja. Malo parče aprsorbujućeg pamuka navlaženog sa 10% saharozom i deset adultnih muva( Stomoxys calcitrans)su dodati u svaku posudu. Posude su zatvorene poklopcem i držane na sobnoj temperaturi. Procene su izvođene 24 časa posle infestacije u poređenju sa netretiranim kontrolama. Jedinjenje broj 1.013 dalo je najmanje 80% kontrole na test koncentraciji od 5 ug/cm" ili manje.

POSTUPAK E: Skrining postupak za testiranje aktivnosti jedinjenja protiv mikrofilarijeDirofilaria immitis.

[0288| Četiri stotine do šest stotina mikrofilarijaDirofilaria immitisdodati su u komorice mikrotitarske ploče koja sadrži RPMI-1640 medijum (Fishcr Scientific) i test jedinjenje u DMSO. Mikrotitarska ploča je zatim držana na 37°C u sredini koja sadrži 5% C02. Procena je izvedena na 5 dana da bi se odredilo preživljavanje mikrofilarija. Mikrofilarije izložene DMSO i bez test jedinjenja su služile su kao kontrola. Jedinjenja brojeva 1.001 i 1.005 dala su najmanje 60% inhibicije pokretljivosti u test koncentraciji od 5 ppm ili manje.

[0289J Pronalazak je dalje opisan sledećim numerisanim paragrafima 1. Jedinjenje dihidroazola formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

u kome:

Rije vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C{0)-, R7RsNC(0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRn-, - CN ili -N02; X je aril ili heteroaril, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di{alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7RsNC(0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRK-, -CN ili -N02; A i i A2 su nezavisno kiseonik, NR2ili CR7Rk; GjeG-1 ili G-2;

Bi, B2, B3, B4i B5su nezavisno N ili C-R9;

Y je vodonik, halogen, -CN; ili Y je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili heterociklil ili heteroaril od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(Q)2-, R7C(Q)-, R7RxNC(0)-, R7OC(0)-,

R7C(0)0-, R7C(0)NRx-, -CN ili -N02; ili Y je Y-l. Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9,

Y-10, Y-l 1, Y-12 ili Y-13;

R2, Ri su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, R|()S(0)-, R1(,S(0)2-, Ri0C(O)-, R,oC(S)-. R10Ri.NC(O)-, R,0R,iNC(S)-R,oOC(0)-;

R4, R.si Rf, su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril;

R7i R8su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil;

Rg je vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R«NC(0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, - CN ili -N02;

Rio, Rn, R|2i R13su svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksilalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; ili R|0zajedno sa Rn formiraju =0, =S ili =NR2; ili

Ri2 zajedno sa R13formiraju =0, =S ili^NRt;

WjeO, S ili NR2;

nje 1-4;i

m je 0, 1 ili 2.

2. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome GjeG-1. 3. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome GjeG-2. 4. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome: Gje G-l;

Ai je kiseonik; i

X je izborno supstituisani aril.

5. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome: G je G-2;

A i je kiseonik; i

X je izborno supstituisani aril.

6. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome:

A i je kiseonik;

X je izborno supstituisani aril;

Ri je vodonik, halogen, alkil ili haloalkil; i

Y je Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-l 1, Y-12 ili Y-13.

7. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome:

A i je kiseonik;

X je izborno supstituisani aril;

Rtje vodonik, halogen, alkil ili haloalkil; i Y je pirazolil ili triazolil. 8. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome: GjeG-1;

Bi, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

Ri je Ci-C4alkil ili C,-C4haloalkil;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, CrC4aIkil ili C|-C4haloalkil;

Ai je kiseonik;

A2je CRtR«;

YjeY-l,Y-4, Y-5,Y-6;

R2i R4su nezavisno vodonik, Ci-C^alkil, Ci-C4haloaIkil, Ci-C4alkoksi-C|-C4alkil ili C|-C4alkiltio-CrC4alkil; i

R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili Ci-C4haloalkil.

9. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome:

GjeG-2;

Bt, B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

R, je CrC4alkil ili C,-C4haloalkil;

X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, Ci-C4alkil ili C|-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2je CR7RS;

YjeY-l, Y-4, Y-5, Y-6;

R2i R4su nezavisno vodonik, Ci~C4alkil, C|-C4haloalkil, CrC4alkoksi-C|-C4alkil ili C|-C4alkiltio-Ci-C4alkil; i

R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili CrC4haloalkil.

10. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome:

GjeG-1;

B,, B2, B4 i B5su svaki C-R9;

B3jeN;

R, je CrC4alkil ili CrC4haloalkil;

X je fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, CrC4alkil ili Ci-C4haloalkil;

A i je kiseonik;

A2jcCR7R}i;

Yje Y-l. Y-4, Y-5, Y-6;

R2i R4su nezavisno vodonik, Ci-C4alkil, C|-C4haloaIkil, Ci-C4alkoski-C|-C4alkil ili Cj-C4alkiltio-C[-C4alkil; i

R3i Ri) su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili Ci-C4haloalkil.

11. Jedinjenje prema paragrafu 1, u kome:

G je G-2;

B2, B3, B4i B5su svaki C-R9;

Bi jeN;

R, je CrC4alkil ili CrC4haloalkil;

X je fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C]-C4alkil ili C,-C4haloalkil;

A1je kiseonik;

A2 jeCR7R8;

YjeY-l, Y-4, Y-5, Y-6;

R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkiI.

12. Jedinjenje prema paragrafu 8, i kome:

A2 je CH2;

R<q>je vodonik;

Ri2zajedno sa R!3formiraju =0, =S ili =NR2;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkil; i R3, R7i Rrsu svaki vodonik.

13. Jedinjenje prema paragrafu 9, u kome:

A;jeCH2;

R<) je vodonik;

R12zajedno sa Rn formiraju =0, =S ili =NR2;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkil; i R3, R7i Rg su svaki vodonik.

14. Jedinjenje prema paragrafu 8, u kome:

A2jeCH2;

R9 je vodonik;

R]ozajedno sa RM formiraju =0, =S ili =NR2;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkil; i R3, R7i R«su svaki vodonik.

15. Jedinjenje prema paragrafu 9, u kome:

A2jeCH2;

R9 je vodonik;

Rio zajedno sa RM formiraju =0, =S ili =NR2;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkiI; i R3, R7i Rg su svaki vodonik.

16. Jedinjenje prema paragrafu 8, u kome:

A2 je CH2;

R9 je vodonik;

Rio zajedno sa Rnformiraju =0, =S ili =NR2;

R12zajedno sa Rn formiraju =0, =S ili =NR2;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i R3, R7i Rg su vodonik.

17. Jedinjenje prema paragrafu 10, u kome:

A2jeCH2;

Rvje vodonik;

R12zajedno sa Rnformiraju =0, =S ili =NR2;

R2i R4su nezavisno vodonik, Ci-C4alkil, C]-C4haloalkil; i R3, R7i Rssu svaki vodonik.

18. Jedinjenje prema paragrafu 1 1, u kome:

A2jeCH2;

Rq je vodonik;

R12zajedno sa R!3formiraju =0, =S ili =NR2;

19. Jedinjenje prema paragrafu 10, u kome:

A2jeCH2;

R9je vodonik;

Riozajedno sa Rj 1 formiraju =0, =S ili =NR2;

20. Jedinjenje prema paragrafu 11, u kome:

A2jeCH2;

R<> je vodonik;

Riozajedno sa R| j formiraju =0, =S ili =NR2;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C[-C4haloalkil; i R3, R7i Rg su svaki vodonik.

21. Jedinjenje prema paragrafu 10, u kome:

A2jeCH2;

R9 je vodonik;

R10zajedno sa R| 1 formiraju =0, =S ili =NR2;

Ri2zajedno sa R!3formiraju =0, =S ili =NR2;

Rti R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i

R3, R7i Rssu vodonik.

22. Jedinjenje prema paragrafu 11, u kome:

A2jeCH2;

Ry je vodonik;

Riozajedno sa Ri 1 formiraju =0, =S ili =NR2;

Ri2zajedno sa R]3fonniraju =0,~ Sili =NR2;

R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4a1kil ili C|-C4haloalkil; i

R3, R7i Rssu vodonik.

23. Kompozicija za tretman ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema paragrafu 1 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. 24. Jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku za tretman ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, koji sadrži primenu na životinju efikasne količine jedinjenja prema paragrafu 1 na životinju. 25. Jedinjenje prema paragrafu 1 za upotrebu u tretmanu ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod životinje. 26. Upotreba jedinjenja prema paragrafu 1 u proizvodnji leka za tretman ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje.

Claims

1. Jedinjenje dihidroazola fonnule (I), ili njegova fannaceutski ili poljoprivredno prihvatljiva so: u kome: Rije vodonik, halogen, -CN, ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7RsNC{0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRK-, - CN ili N02; X je aril ili heteroaril, koji mogu hiti ncsupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više od halogen, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7RRNC(0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR«-, -CN ili N02; A]i A2su nezavisno kiseonik, NR2ili CR7R«; GjeG-1 ili G-2; Bt, B2, B3, B4i B5su nezavisno N ili C-R^; Y je vodonik, halogen, -CN; ili Y je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili heterociklil ili heteroaril od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7RsNC(0) , R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ili -N02; ili Y je Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-l 1, Y-12 ili Y-13; R2, R3su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkenil, haloalkinil, cikloalkil, Ru)S(O)-, R]oS(0)2-, RmC(O)-, RioC(S)-, Ri„Ri,NC(0)-, R!()RmNC(S)-, R,0OC(O)-; R4, R5i Rft su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril; R7i R8su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; R9je vodonik, halogen, -CN ili alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, cikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od halogena, hidroksi, amino, alkil- ili di(alkil)amino, alkil. cikloalkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, aikinil, haloalkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C{0)-, R7RxNC{0)-, R7OC(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR!i-, - CN ili -N02; Rio, Rn, R|2 i R-13 su svaki nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, aikinil ili haloalkinil; ili Riozajedno sa Rn formiraju =0, =S ili =NR2; ili R12zajedno sa R]3formiraju =0, =S ili =NR2; VVjeO, S ili NR2; nje 1-4; i m je 0,1 ili 2.

2. Jedinjenje prema patentnom zahlevu 1. naznačeno time što G je G-l.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. naznačeno time što G je G-2.

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: GjeG-1; A i je kiseonik; i X je izborno supstituisani aril.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: G je G-2; A i je kiseonik; i X je izborno supstituisani aril.

6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno lime što: A i je kiseonik; X je izborno supstituisani aril; Ri je vodonik, halogen, alkil ili haloalkil; i Y je Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-l 1, Y-12 ili Y-13.

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: A i je kiseonik; X je aril; Ri je vodonik, alkil ili haloalkil; Y je Y-1, Y-2 Y-3, Y-4, Y-5 ili Y-6; i Ri,Rjsu nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: A i je kiseonik; X je izborno supstituisani aril; Ri je vodonik, halogen, alkil ili haloalkil; i Y je pirazolil ili triazolil.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: G je G-l; Bi, Bi, B3, B4 i Bssu svaki C-R9; R, jeC,-C4alkil ili C,-C4haloalkil; X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C|-C4alkil ili Ci-C4haloalkil; A1je kiseonik; A2jeCR7R8; YjeY-l,Y-4, Y-5,Y-6; R2i R4su nezavisno vodonik, Ci-C4alkil, Ci-C4haloalkil, Ci-C4lalkoksi-Ct-C4alkil ili C]-C4alkiltio-C4-C4alkil; i R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: GjeG-2; Bi B2, B3, B4i B5su svaki C-R9; Ri jeCi-C4alkil ili C|-C4haloalkil; X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, Ci-C4alkil ili C,-C4haloalkil; Aj je kiseonik; A2 je CR7RX; Yjc Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, CVC4haloalkil, C|-C4alkoksi-C]-C4aIkil ili CV C4alkiltio-C|-C4alkil; i R3i R9su nezavisno vodonik, CrC4alkil ili C|-C4haloaIkiI.

11.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: GjeG-1; B|, B2, B4i B^su svaki C-R9; B3jeN; Ri jeCi-C4alkil ili C|-C4haloalkil; X je fenil. koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, C|-C4alkil ili Ci-C4haloalkil; A1je kiseonik; A2jeCR7R8; Yje Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkil, C|-C4alkoksi-C]-C4alkil ili Cj-C4alkiltio-C|-C4alkil; i R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloaIkiI.

12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: G je G-2; B2, B3, B4i B5su svaki C-R9; Bi je N; Ri jeCi-C4alkil ili C|-C4haloalkil; X je fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, Ci-C4alkil ili Ci-C4haloalkil; A1je kiseonik; A2jeCR7Rs; Yje Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; Rt i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkil, C|-C4alkoksi-C|-C4alkil ili C|-C4alkiltio-C1-C4.aIk.il; i R3i R9su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C]-C4haloaIkil.

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 ili patentnom zahtevu 10. naznačeno time što: A2jeCH2; Rv je vodonik; Ri2zajedno sa R13formiraju =0, =S ili =NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkil; i R3, R7i Rssu svaki vodonik.

14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što Riozajedno sa Rn formiraju =0.

15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što R|2zajedno sa Rn formiraju =0.

16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 ili patentnom zahtevu 10, naznačeno time što: A2jeCH2; Rt> je vodonik; Rio zajedno sa Rn formiraju =0, =S ili NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkil; i R3, R7i R«su svaki vodonik.

17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što: A2jeCH2; R<g>je vodonik; Rio zajedno sa Rn formiraju =0, =S ili =NR2; Rt2zajedno sa R13formiraju =0, =S ili =NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C]-C4haloaIkiI; i Ri, R7i R«su vodonik.

18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 12. naznačeno time što: A2jeCH2; R<g>jc vodonik; R12zajedno sa R13formiraju =0, =S ili =NR2; R2 i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C|-C4haloalkil; i R3, R7i Rg su svaki vodonik.

19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 12, naznačeno time što: A2 jcCH2; Ry je vodonik; Riozajedno sa Rnformiraju =0, =S ili =NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil, C[-C4haloalkil; i R3, R7i Rg su svaki vodonik.

20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 12, naznačeno time što: A2jeCH2; R9 je vodonik; Rio zajedno sa R| 1 formiraju =0, =S ili =NR2; Ri2zajedno sa Rj3 formiraju =0, =S ili =NR2; R2i R4su nezavisno vodonik, C|-C4alkil ili C|-C4haloalkil; i R3, R7i R$su vodonik.

21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano od slcdcćih:

22.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano od sledećih:

23.Kompozicija za upotrebu u tretmanu ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod životinje koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (1) prema patentnom zahtevu 1 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

24. Kompozicija za zaštitu kulturnih biljaka, biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka ili materijala napravljenog od drveta, od štetočina, koja sadrži pesticidno efikasnu količinu jedinjenja formule (1) prema patentnom zahtevu 1 u kombinaciji sa poljoprivredno prihvatljivim nosačem ili razblaživaćem.

25. Postupak za zaštitu kulturnih biljaka i rastućih biljaka od napada ili infestacije štetočinama životinja, koji sadrži dovođenje u kontakt biljke, ili zemljišta ili vode u kome/kojoj biljka raste, sa jedinjenjem fonnule (I) prema patrntnom zahtevu 1.

26. Postupak za prevenciju ili kontrolu infestacije štetočina životinja na lokusu, koji sadrži primenu pesticidno efikasne količine ili paraziticidno efikasne količine jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1 na lokus; pri Čemu lokus obuhvata ljudsko ili životinjsko telo.

27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u tretmanu ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod životinje.

28. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 u proizvodnji leka za tretman ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje.