Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS54790B1 - Trisupstituisani heterocikli kao inhibitori replikacije virusa hepatitisa c hcv - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS54790B1 - Trisupstituisani heterocikli kao inhibitori replikacije virusa hepatitisa c hcv - Google Patents

Trisupstituisani heterocikli kao inhibitori replikacije virusa hepatitisa c hcv

Info

Publication number
RS54790B1
RS54790B1 RS20160359A RSP20160359A RS54790B1 RS 54790 B1 RS54790 B1 RS 54790B1 RS 20160359 A RS20160359 A RS 20160359A RS P20160359 A RSP20160359 A RS P20160359A RS 54790 B1 RS54790 B1 RS 54790B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
independently
optionally substituted
occurrence
halogen
heterocycle
Prior art date
Application number
RS20160359A
Other languages
English (en)
Inventor
John T Randolph
David A Degoey
Warren M Kati
Charles W Hutchins
Pamela L Donner
Allan C Krueger
Christopher E Motter
Lissa T Nelson
Sachin V Patel
Mark A Matulenko
Ryan G Keddy
Tammie K Jinkerson
Douglas K Hutchinson
Charles A Flentge
Rolf Wagner
Clarence J Maring
Michael D Tufano
David A Betebenner
Todd W Rockway
Dachun Liu
John K Pratt
Kathy Sarris
Kevin R Woller
Seble H Wagaw
Jean C Califano
Wenke Li
Daniel D Caspi
Mary E Bellizzi
Yi Gao
Original Assignee
Abbvie Bahamas Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43066241&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54790(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Bahamas Ltd filed Critical Abbvie Bahamas Ltd
Publication of RS54790B1 publication Critical patent/RS54790B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,gde :svaki od A i B jei svaki je nezavisno po izboru supstituisan sajednim ili više RA;D je fenil i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA;L1, L2, i L3 su veze;X je 5- ili 6-člani heterocikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;Y i Z su nezavisnoRD je svaki nezavisno odabran od: (1) - O-C1-C6alkila, - O-C2-C6alkenila, - O-C2-C6alkinila, C1-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkitiila, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil;LY' je svaki nezavisno odabran od C1-C6alkilen po izboru supstituisan halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, - O-C1-C6alkil, -O-C2-C6alkenil,- O-C2-C6alkinil, ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, gde je dati 3-do 6-člani karbocikl ili heterocikl po izboru supstituisan jednim ili višesupstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil;RA je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -LS-RE, pri čemu dva susedna RA, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo koji atomi između atoma za koje su vezani, po izboru formiraju karbocikl ili heterocikl;RE je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -O-RS, -S-RS, -C(O)RS,-OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'). -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS') N(RS)C(O)RS'-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"),-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS') ili -C(O)N(RS)C(O)-RS'; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloakinil;RL je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'),-S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS') ili -N(RS)C(O)RS'; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenii, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil, pri čemu dva susedna RL, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo koji drugi atomi za koje su vezani, mogu po izboru da formiraju karbocikl ili heterocikl; Ls je svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od veze ili C1-C6alkilena, C2-C6alkenilena ili C2-C6alkinilena, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više RL, i svaki od RS, RS' i RS" je nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika, C1-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, gde je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranihod halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; pri je čemu svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u RS , RS' ili RS", nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil,gde se izraz "heterocikl" odnosi na zasićen, delimično nezasićen ili potpuno nezasićen prstenasti sistem gde najmanje jedan od atoma u pristenu je heteroatom, a preostali atomi u prstenu su nezavisno odabrani iz grupe koju čine ugljenik, azot, kiseonik ili sumpor i koji može da bude jedan prsten, dva kondenzovana prstena ili premošćeni ili spiro prsten.Prijava sadrži još 2 patentna zahteva.

Description

Oblast pronalaska
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja efektivna u inhibiciji replikacije virusa hepatitisa C ("HCV"), Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i i na ova jedinjenja za upotrebu u lečenju infekcije HCV .
Stanje tehnike
[0002]HCV je virus RNK koji pripada rodu Hepacivirusa u familijiFlaviviridae.Obavijeni virusni HCV sadrži pozitivan lančani genom RNK koji kodira sve poznate proteine koji su specifični za viruse u jednom, neprekidnom otvorenom okviru čitanja. Otvoreni okvir čitanja sadrži približno 9500 nukleotida i kodira jedan veliki poiiprotein od oko 3000 amino kiselina. Poiiprotein sadrži centralno proteinsko jezgro, proteine omotača E1 i E2, protein p7 vezan za membranu i nestrukturne proteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B.
[0003]Infekcija HCV je povezana sa uznapredovalom patologijom jetre, uključujući cirozu i rak jetre. Hronični hepatitis C može se tretirati peginterferonom-alfa u kombinaciji sa ribavirinom. Ostaje suštinsko ograničenje efikasnosti i podnošljivosti budući da se kod velikog broja korisnika ispoljavaju sporedni efekti i eliminacija virusa iz tela je često neodgovarajuća. Shodno ovom, postoji potreba za novim lekovima za lečenje infekcije HCV.
Kratak opis pronalaska
[0004]Obim pronalaska je definisan priloženim zahtevima.
[0005]Shodno tome, predmetni pronalazak opisuje jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
svaki od A i B je
i svaki je nezavisno po izboru supstituisan jednim ili više RA;
D je fenil, i po izboru je supstituisan jednim ili više RA: Li, L2 i L3 su veze; X je 5- ili 6-člani heterocikl i po izboru je supstituisan jednim ili više RA; Y i Z nezavisno su
RDje svaki nezavisno odabran od (1) -0-Ci-C6alkila, -0-C2-C6alkenilaI-0-C2-C6alkinila, CrC6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikl ili 3- do 6-č!ani heterocikl; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ct-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-CBalkinil, d-Cehaloalkil, Ci-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil: LY' je svaki nezavisno odabran od C^Csalkilena po izboru supstituisan halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, -O-Ci-Cealkilom, -0-C2-C6alkenilom, -0-C2-C6alkinilom ili 3- do 6-članim karbociklom iii heterociklom; gde je dati 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrC6ha!oalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-Cehaloalkinil;
RA je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re, pri čemu dva susedna RA, zajedno sa atomima koja su vezana i atomima između atoma za koja su vezana, po izboru obrazuju karbocikl ili heterocikl;
REje nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs - OC(0)Rs, -C(0)ORs. -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs. -C(0)N(Rs). -N(Rs)C(0)Rs'-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(R'sRs"). N{Rs)S(0)N(Rs,Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs,-N(Rs)C(0)ORs\-OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs) ili -C(0)N(Rs)C(0)-Rs': ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C7-CBalkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrCgalkil, C2-C6alkenila, Cr C6alkinila, C^Cshaloalkila, C2-C6haloalkena ili C2-C6haloalkinila;
RL je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -0-Rs-S-Rs, -C(0)Rs, -OaC(0)Rs, -C(0)ORs,-N(RsRs'), - S(0)Rs, -S02Rs, -C{0)N(RsRs') ili -N(Rs)C(0)Rs'; ili C3-C4karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, gde je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C^Cgalkila, C2-Csalkenila, C2-Cealkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila: pri čemu dva susedna RL. zajedno sa atomima za koji su vezani i bilo koji atomi između atoma za koji su vezani, mogu po izboru da formiraju karbocikl ili heterocikl;
Ls je svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od veze: ili Ci-C6alkilena, C2. C6alkenilena ili C2-C6alkinilena, gde je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više RL; i
Rs. Rs' i Rs" su svaki nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabrani od vodonika; Cr C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, od kojihe je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto. amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; pri čemu je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u Rs, Rs' ili Rs" nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6a!kila, C5-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, Ci-C6-haloalkenila ili C2-C8haloa!kinila: pri čemu se izraz "heterocikl" odnosi na zasićeni, delimično nezasićen ili potpuno nezasićen prstenasti sistem pri čemu bar jedan od atom u prstenu je heteroatom, a preostali atomi u prstenu su nezavisno odabrani iz grupe koju čine ugljenik, azot, kiseonik i sumpor i koji može biti pojedinačan prsten, dva kondenzovana prstena, ili premošćeni ili spiro prstenovi .
[0006]Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje Formule U, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde:
svaki od A, B i D je nezavisno fenil i svaki je nezavisno po izboru supstituisan jednim iii više RA: X je 3- do 12-člani heterocikl; i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA; Li, L2, i L3 su veze: T je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls''- ili - C(0)-L<y>'-N{Rb)C(0)0-Ls"-, gde LY' je Ci-C6alkilen i po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od RL;
R2 i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3-do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
R00 R12, zajdno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisna sa jednim ili više RA;
RB" je svaki nezavisno odabran od RB;
Rc' je svaki nezavisno odabran od Rc;
Ro' je svaki nezavisno odabran od RD;
RDje svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika ili RA:
RA je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re, pri čemu dva susedna RA, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo kojim atomima između atoma za koje su vezani, po izboru obrazuju karbocikl iii heterocikl;
RBje svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika; ili Ci-Cealkila, C2-Csalkenila ili C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri
svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hodroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3-do 6-čianog karbocikla ili heterocikl: ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla: gde je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u R8 je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-
C6aikila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila;
Rcje nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika, halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili Ci-Csalkila, C7-CBalkenila ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim iii više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla: ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla: pri čemu svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u Rcje nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, form cijano, CrC6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila;
Reje nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -O-Rs, -S-Rs. -C(0)Rs,-OC(0)R5, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -CtOMRsRs'J.-NtRsJCtOJRs' - N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs<*>),-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), - N(Rs)S(0)N(Rs,Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-RS,-S{0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORS, - N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'),-N(R5)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs') ili -C(0)N(Rs)C(0)-Rs': ili Ci-C6alkila, C2-C5alkenila ili C2-C6alkinila, od koji h je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfanoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; iii C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-Cehaloalkil, C2-C6haloatkenil ili C2-C6haloalkinil;
RL je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs,-C(0)ORs, N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsR's) ili -N(Rs)C(0)Rs': ili C3-C6karbocikla ili 3-do 6-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-rC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C^Cshaloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6haloalkinila: pri čemu sva susedn RL, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo kojim atomima koji se nalaze između atoma za koji su vezani, mogu po izboru da obrazuju karbocikl ili heterocikl: Svaki od Lsi Ls" je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od veze; ili C-rC6alkilena, C2-C6alkenilena ili C2-C6alkinilena, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan pri svakom pojavljivanju sa jednim ili više RL: i
Svaki od RSlRs' i Rs" je nezaviso, pri svakom pojavljivanju, odabran od vodonika, Ci-Csaikil, C2-Csalkenil ili C2-C6alkinila, gde je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla: gde je svaki 3 do 6-člani karbocikl ili heterocikl u Rs. Rsili Rs" nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-t-Cealkil, C2-C6a!kenii, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil iii C5-C6haloalkinil
pri čemu se izraz "heterocikl" odnosi na zasićen, delimično nezasićen, ili u potpunosti nezasićen prstenasti sistem čiji barem jedan od atomu u prstenuje heteroatom, pri čemu su preostali atomi u prstenu nezavisno odabrani iz grupe koju čine ugljenik, azot, kiseonik i sumpor i koji može da bude pojedinačan prsten, dva kondenzovana prstena ili premošćeni ili spiro prstenovi.
[0007]U ovoj poslednjoj realizaciji, LY' može da bude -CH2- i po izboru da bude supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od R|_.
[0008]Ova jedinjenja i soli mogu da inhibiraju replikaciju HCV i prema tome da budu korisna u lečenju infekcije HCV.
[0009]Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje sadrže jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska. Kompozicije takođe mogu da sadrže i dodatne terapeutske agense, kao što su inhibitori HCV helikaze, inhibitori HCV polimeraze, inhibitori HCV proteaze, inhibitori HCV NS5A, inhibitori CD81, inhibitori ciklofilina ili inhibitori unutrašnjeg mesta vezivanja ribozoma (IRES).
[0010]Jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti za inhibiciju replikacije HCV. Metode sadrže kontakt ćelija inficiranih virusom HCV sa jedinjenjem ili solju predmetnog pronalaska, inhibirajući tako replikaciju HCV virusa u ćelijama.
[0011]Dodatno, predmetni pronalazak se odnosi i na jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska ili kompozicije koji ih sadrže, za upotrebu u lečenju infekcije HCV. Jedinjenje ili so predmetnog pronalaska ili farmaceutska kompozicija koja sadrži iste, mogu se administrirati /davati pacijentu kojem je to potrebno, snižavajući na taj način nivo virusa HCV u krvi ili tkivu pacijenta.
[0012]Predmetni pronalazak takođe opisuje upotrebu jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje infekcije HCV.
[0013]Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje procese za dobijanje jedinjenja ili soli pronalaska.
[0014]Opšte i specifične realizacije data u daljem tekstu odnose se samo na pronalazak u meri u kojoj su skladu sa obimom pronalaska kao što je prethodno definisano i u pratećim zahtevima. Realizacije koje nisu obuhvaćene obimom pronalaska čija se zaštita traži, date su radi poređenja.
DETALJAN OPIS
[0015]Predmetni pronalazak karakterišu jedinjenja Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
X je C3-C12karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, i po izboru je supstituisan jednim ili više RA;
Svaki odLii L2su nevisno odabrani od veze; iii CrCsalkilona, C2-C6alkenilena ili C2-Cealkinilena, od kojih je svaki nezavisno, pri svakom pojavljivanju, po izboru supstituisan sa jednim ili više RL;
L3 je veza ili -Ls-K-Ls'- gde K je odabran od veze, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(0)-,-S(0}2-, - S(O)-, -OS{0)-. -0S(O)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, OC(0)0-, - C(0)N(RB)-, -N{Rb)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(Rb)-, -N(R8)S(0)-, -N(Rb)S(0)2-, - S(0)N(RB)-, -S(0)2N(Re)-, -C(0)N(Rb)C(0)-, -N(Rb)C(O)N(Rb')-,-N(Rb)S02N{Rb')-, ili
N(RB)S(0)N(RB')-;
Svaki od A i B je nezavisno Cs-C^karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl i nezavisno su po izboru supstituisani sa jednim ili više RA;
D je C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, i po izboru je supstituisan s jednim ili više RA; ili D je vodonik ili RA;
Y je odabran od -T'-C^R^NHR^-T-Rd, -T'-C{R3R4)C(R6R7)-T-RD, -Lk-T-Rd, ili -LK-E; Svaki od R-i i R2 je nezavisno Rc, i Rs je RB; ili Rije Rc, i R2 i Rs, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 12-čiani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
Svaki od R3, R4, Rs i R7 je nezavisno Rc; ili svaki od R3i Reje nezavisno Rc, i R4 i R7, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
Z je odabran od -T'-C(R8R9)N(R1Z)-T-RD, -T'-C(R10Rh)C(Ri3Ri4)-T-Rd, -Lk-T-Rd, ili - Lk-E-;
Svaki od R8 i Rg je nezavisno Rc, i Ri2je RB; ili Raje Rc, i Rg i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan jednim ili više RA;
Svaki od R10, Rn, R13, i Ruje nezavisno Rc, ili svaki od R10 i Riaje nezavisno Rc, i R11i R24, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl koji je po izboru supstituisan jednim ili više RA;
Svaki od T i T' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od veze, -Ls-, Ls-M-Ls'-, iti -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, pri čemu svaki od M i M' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od veze, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-,-OS(0)2-, -S{0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0, -C{0)N(RB)-,-N(RB)C(0)-, - N{RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB}S(0)-, -N(Rb)S(0)2-,-S(0)N(Rb)-, -S(0)2N(RB)-( - C(0)N(R6)C(0)-, -N(Rb)C(0)N(Rb')-,-N(Rb)S02N{Rb')-, -N(1 Rb)S{0)N(Rb')-, C3-C12karbocikla ili 3- do 12-članog heterocikla, i pri čemu se dati C3-C12karbocikl i 3- do 12-člani heterocikl svaki nezavisno, pri svakom pojavljivanju, po izboru supstituisani jednim ili više RA;
LK je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od veze, -L3-N(RB)C(0)-Ls'- ili -Ls-C(0)N(RB)-Ls'-; ili C^Cgalkilena, C2-C6alkenilena ili C2-C6alkinilena, od kojih je svaki nezavisno, pri svakom pojavljivanju, po izboru supstituisan sa jednim ili više Rt.; ili C3~Ci2karbocikla ili 3- do 12-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno, pri svakom pojavljivanju, po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
E je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl, i nezavisno je po izboru pri svakom pojavljvanju, supstituisan jednim ili više RA;
Roje svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika ili RA;
RA je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re, gde dva susedna RA, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo kojim atomima između atoma za koje su vezani, mogu po izboru sa formiraju karbocikl ili heterocikl;
Svaki od RBi RB' je nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika; ili C1-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; pri čemu svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u RB ili RB' je nezavisno po izboru pri svakom pojavljivanju supstituisan jednim ili više spstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrCeaikila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C-i-Cehaloalkila, C2-C6haioalkenila ili C2-C6ha!oalkinila;
Rcje nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika, halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C-rCgalkila, C2-C6alkeniia ili C2-C6alkinila, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla, pri čemu je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u Rcnezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C^Cgalkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-CBhaloalkinila;
RE je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, - OC(0)Rs,-C{0)ORs, -N(RSRS'), -S{0)Rs, -S02Rs, -C{0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs',-N(Rs)C(0)N<Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'>, -N(RS)S02N(RS'Rs"),-N(Rs)S{0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2OR3, -S(0)ORs, -OC(0)ORs,-N(R3)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), N(Rs)S(0)-R3', -S{0}NCRsRs') or-C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; ili C^Cealkila, C2-C6alkenila ili C2-Csalkinila, gde je svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C5karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, od kojih je svaki po izboru pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6halolkinila;
RLje nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -0-RSl-S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, - N(RsRs'),-S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') ili -N(Rs)C(0)Rs'; ili C3-C6karbocikla ili 3-do 6-članog heterocikla, od kojih je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituanat odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrC6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6haloalkila, C2-Cshaloalkenila ili C2-C6haloalkinila; pri čemu dva susedna Rl, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo kojim drugim atomom koji se nalaze između atoma za koje su vezani, mogu po izboru da formiraju karbocikl ili heterocikl;
Svaki od LSlLs' i Ls" je nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od veze; ili Ci-C6alkilena, C2-C6alkeniiena ili Cz-C6alkinilena, gde je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više Ri_; i
Svaki od Rs, Rs' i Rs" je nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika; d-C6alkila, C2-Csalkenila ili C2-C4alkinila, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; pri čemu svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u Rs, Rsili Rs" je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6alkil, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, Ci-C6haloalkila, C4-Cehaloalkenila ili C2-Cehaloalkinila.
[0016] Poželjno, A i B su nezavisno odabrani od C5-C6karbocikla (npr.,fenil), 5- do 6-članog heterocikla (npr .piridinil ili tiazolil), ili 8- do 12-članih bicikla poput
gde Z\je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od O, S, NH iii CH2, Z2 je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od N ili CH, Z3 je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od N ili CH, Z4 je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od O, S, NH ili CH2, i svaki od W1tW2, W3, W4, W5 i W6 je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od CH ili N. Svaki od A i B je nezavisno po izboru supstituisan jednim ili više RA.
[0017]Bolje, A je odabran od C5-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla,
i po izboru je supstituisan jednim ili više RA; B je odabran od C5-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, i po izboru je supstituisan jednim iii više RA; gde su Zu Z2, Z3, Z„, W-i, W2, W3, W4, W5, W6kao stoje prethodno definisano. Proželjno, Z3 je N iZA jeNH. Na primer, A može da bude odabran od fenila (npr., piridinila (npr., tiazolila (npr.. i po izboru je supstituisan jednim ili više Ra; i B može da bude odabran od fenila (npr., piridinila i po izboru je supstituisan sa jednim ili ili više RA. Posebna prednost se daje slučaju kada su A i B, fenil (npr., i A i B su Takođe, posebna prednost se dajetslučaju kada A je
gde svaki od A i B je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0018]D je poželjno odabran od C5-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, ili 6- do 12-članog bicikla, i po izboru je supstituisan sa jedan ili više RA. D takođe može da
bude odabran od Ci-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, i po izboru je supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Prednost se daje slučaju kada D je C5-C5karbocikl (npr.,fenil), 5- do 6-člani heterocikl (npr.,piridinil, pirimidinil, tiazolil), ili 6-do 12-člani bicikli (npr.Jndanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilTbenzo[d]tiazolil,
indazolil, benzo[d][1,3]dioksol-5-il), i kada je supstituisan jednim ili više RMlgde RM je halogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re. Takođe prednost se daje slučaju kada D je fenil, i po izboru je supstituisan sa jednim ili više Ra. Još bolje, kada D je fenil i kada je supstituisan jednim ili više RM, pri čemu RMje kao što je
prethodno definisano. Posebno se da je prednost slučaju kada D je
gde Rm je kao što je prethodno definisano i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Takođe, jedan ili više RNmože da bude halogen poput F.[0019]Poželjno, D je takođe piridinil, pirimidinil ilitiazoiil, po izboru supstituisan jednim ili više RA. Još bolje, Dje piridinil, pirimidinil, ili tiazolil i supstituisan je jednim ili više RM. Posebno se daje prednost slučaju kada D je gde Rm je kao što je prethodno definisano i svaki Rn je nezavisno odabran od RD, a posebno pželjno je vodonik. Takođe, poželjno jedan ili više RNmogu da budu halogen, kao što je F. D je takođe poželjno indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, ili indazolil, i po izboru je supstituisan jednim ili više RA. Još bolje, D je indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[djtiazolil, indazolil, ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je jednim ili više RM. Posebno poželjno je kada Dje
i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RM.
[0020]Poželjno, RM je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-Csalkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formila iii cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-i-C6alkila, d-C6alkenila, C2-C6alkinila, d-C6aloalkila, C2-C6haloalkenila ili C2-C6aloalkinila. Još bolje, RM je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili Ci-C6alkil, d-C5alkenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Posebno poželjno je kada RMje CrC6alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
[0021]Takođe poželjno je kada Rmje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, ili cijano; ili RMje -Ls-Re, gde Lsje veza ili d-C6alkilen i RE je-N(RsRs'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N{RsRs'), - N<Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)0Rs',-N(Rs)SO2Rs', -S02Rs, -SRS, ili -P(0){ORs)2, gde Rs i Rs' mogu da budu pri svakom pojavljivanju, na primer, svaki nezavisno odabran od (1) vodonika ili (2) Ci-C6alkila po izboru kod svakog pojavljivanja,supstituisan sa jednim one ili više halogena, hidroksi, -0-CrC6alkila ili 3- do 6-članim heterociklom; ili RMje d-C6alkil, C2-C5alkenil ili C2-Cbalkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, kod svakog pojavljivanja, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil iii cijano; ili RM je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrC6haloalkil, C2-C6haloalkenil, d-C5haloalkinil, -C(0)ORs, ili -N(RsRs')- Još bolje, RM je halogen (npr.,fluor, hlor, brom, jod), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili d-C6alkil (npr.,metil, izopropil, terc-butil), d-C5alkenil ili C2-C6alkinil, svaki je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano, ili karboksi. Na primer RM je CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, ili -
C(CH3)2-CH2NH2. Takođe poželjno, RMje -LS-REgde Lsje veza i REje -N(RsRs), -O-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, ili -SRS. Na primer, gde Ls je veza, REje
-N(d-C5alkil), (npr.,-NMe2); -N(d-C6alkilen-0-d-C6alkii)2(npr. -N(CH2CH2OMe)2); - N(d-C6alkil)(d-C6alkilen-0-d-C6alkil) (npr. N(CH3)(CH2CHOMe));-0-d-C5alkil
<npr.,-0-Me, -O-Et, -O-izopropil, -O-terc-butil, -O-n-heksil); -0-d-C6haloalkil (npr.,-OCF3, -OCH2CF3); -0-d-C6alkilen-piperidin (npr.,-0-C2CH2-1-piperidil); -N(Ci-
C6alkil)C(0)OCi-Cealkil (npr. -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(C1-C5alkil)S02Cr C6alkil (npr.,-N(CH3)S02CH3); -S02d-C6alkil (npr.,-S02Me); -S02Ci-C6haloalkil (npr.,-S02CF3); ili -S-d-d>haloalkil (npr.,SCF3). Takođe poželjno, RMje -Ls-Regde Ls je CrC6alkilen (npr.,-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) i REje -0-Rs, -C(0)ORs,-N(Rs)C(0)ORs', ili-P(0)(ORs)2. Na primer RMje -d-C6alkilen-0-Rs (npr.,C(CH3)2-CH2-OMe); -d-C6alkilen-C(0)ORs(npr.,-C(CH3)2-C(0)OMe); -d-C6alkilen-N(Rs)C(0)ORs' (npr.,-C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); ili -d-C5alkilen-P(0)(ORs)2 (npr.,-CH2-P(0)(OEt)2). Još bolje, RM je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki, pri svakom pojavljivanju, nezavisno po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-Cehaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil,-C(0)ORS, ili -N{RsRs'). Na primer RM je cikloalkil (npr.,ciklopropil, 2,2-dihlor-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil (npr.,morfolin-4-iI, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluorpiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-if, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Posebno poželjno, RMje d-Ct,alkil koji je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr.,terc-butil, CF3).
[0022]X je poželjno C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikli, i po izboru je supstituisan jednim ili više RA. X takođe može da bude C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl koji jepo izboru supstituisan jednim ili više RA, pri čemu dva susedna RAna X, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, po izboru o brz uju 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl. Takođe poželjno, X je
gde X3je C(H) ili poželjno N i je vezan za -L3-D; X4je C2-dalkilen, C2-dalkenilen ili C2-C4alkinilen, pri čemu svaki sadrži po izboru jedan iii dva heteroatoma odabrana od O, S ili N; i X je po izboru supstituisan jednim ili više RA, i dva susedna RAna X, zajedno sa atomoma u prstenu zakoja su vezani, može po izboru da obrazuje 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl. Dodatno, X može da bude gde X3je C i direktno je vezan za -L3-D, X4je C2-C4alkilen, C2-C4aikenilen ili C2-C4alkinilen svaki po izboru sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N, i X je po izboru supstituisan jednim ili više RA, i dva susedna RAna X, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, po izboru formriaju 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl. [0023] Na primer, X može da bude gde X-ije nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od CH2, O, S ili NH, X2 je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od CH ili N, X3 je N i direktno je vezan za -L3-D, i X3' je C i direktno je vezan za -L3-D, i X je po izboru supstituisan jednim ili više RA, i dva susedna RAna X, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, po izboru obrazuju 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl. U sledećem primeru, X je
gdeXi je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od CH2, O, S ili NH, X2je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od CH ili N, X3je N i direktno je vezan
za -L3-D i X3' je C i direktno je vezan za -L3-D; i pri čemu X je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA, i dva susedna RAna X, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, po izboru obrazuju 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl.
[0024] Posebno, X je
gde X3je C(H) ili N i direktno je vezan za -L3-D, X3' je C i direktno je vezan za -L3-D i pri čemu X je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA, i dva susedna RAna X, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, po izboru obrazuju 5- do 6-čiani karbocikl iii heterocikl. Još bolje, X3 je N.
[0025]Neograničavajući primer X uključuju:
gde >" označava kovainetno vezivanje za -L3-D. Svaki X može po izboru da bude supstituisan jednim ili više RA, i dva susedna RAna X, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, po izboru obrazuju 5- do 6-člani karbocikl ili heterocikl.
[0026]Neograničavajući primeri poželjnih X obuhvataju sledeće pirolidinske prstenove, gde je svaki po izboru supstituisan jednim ili više RA:
Kao što je prikazano, relativna stereohemija na položajima 2- i 5- prethodno datih pirolidonskih prstenova mogu da budu bilo cis ili trans. Stereohemije izbornih supstituenata RAna položajima 3- ili 4- pirolidina mogu da variraju u odnosu na biio koji supstituent u bilo kojem položaju na pirolidinskom prstenu. Zavisno od datog supstituenta vezanog za pirolidin, stereohemija na bilo kom atomu ugljenika može biti (R) ili (S).
[0027]Neograničavajući primeri X kojima se daje prednost takođe uključuju sledće pirolske, triazolske ili tiomorfolinske prstenove, od koji h je svaki po izboru supstituisan jednim ili više RA:
Kao što je prikazano, relativna stereohemija na položajima 3- i 5- tiomorfolinskog prstena može da bude cis ili trans. Zavisno od vrste supstitenta vezanog za tiomorfolin, stereohemija na bilo kom ugljeniku može da bude (R) ili (S).
[0028]Lii L2su poželjno nezavisno veza ili CrC6alkilen, L3 je poželjno odabran od veze, CrCealkilena ili -C(O)-, i svaki od U, L2, i L3je nezavisno po izboru supstituisani jednim ili više RL. Bolje, svaki od L1tL2 i L3je nezavisno veza ili Cr C6alkilen (npr.,-CH2- ili -CH2CH2-), i nezavisno su po izboru supstituisani jednim ili više RL. još bolje, L, L2i L3su veza.
[0029]Y je poželjno odabran od -Ls-C(R,R2)N(Rsi)-T-RD, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, - G-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD,-N(Rb)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -C{0)N{Rb)C(R,R2)N(R5)-T-Rd, - C(0)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-Ro, -N(RB)C(0)-Ls-E, ili -C(0}N(RB)-Ls-E. G je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, poput
i po izboru je supstituisan jednim ili više RA(npr., jednim ili više hlora ili broma). E poželjno 7- do 12-člani bicikl {poput
gde U je nezavisno, pri svakom
pojavljivanju odabran od -(CH2)- ili -(NH)-; svaki od V i Z20 je nezavisno odabran od Ci-C4alkilena, C2-C4alkenilena ili C2-C4alkinilena, gde namanje jedan atom ugljenika može nezavisno po izboru da bude zamenjen sa O, S ili N), i po izboru supstituisan
sa jednim ili više Ra- Još bolje, R-ije Rc, i R2 i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, form a 5- do 6-člani heterocikl ili 6-to 12-člani bicikl
koji je po izboru supstituisan jednim ili više RA(kao što je, ali ne isključivo, hidroksi, halogen (npr.,fluor), CrC6alkil (npr.,metil), ili C2-C6alkenil (npr.,alii)); i svaki od R3i R6su nezavisno Rc, i R4 i R7, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je po izboru supstituisan jednim ili više RA(kao što je, ali ne isključivo, hidroksi, halogen (npr.,fluor), CrC6alkil (npr.,metil), ili C2-C6alkenil (npr .alil)).
[0030] Y takođe može da bude odabran od -M-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,-M'-RD, -M-C(R1R2)N(R5)-Ly'-M'-Ro, -Ls-CfRiR^NCR^-CfOJ-Lv'-M'-Rrj, -l_s-C(RiR2)N(R5)-LY'-M'-RD, -M-C{R3R4)C(R6R7)-C(0)-Ly' -M' -RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY' -M' -RD, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY<*->M'-RD, ili -LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M,-RD, gde M je poželjno veza, -C(0)N(RB)- or-N(RB)C(0)-, M' je poželjno veza, -C{0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, - N(RB)C(0)0-, N(Re)C(0)N(Rb')-, -N{Rb)S(0)- ili -N(RB)S<0)2-, i LY' poželjno je d-CEalkilen koji je po izboru supstituisan jedim ili više RL. LY' je, na primer, C^Cealkilen kao što je, ali ne isključivo:
i izborni Ri_ je supstituent kao što je, ali ne isključivo fenil, -SMe, ili metoksi. Stereohemija na ugljeniku u LY' grupi može da bude ili (R) ili (S). Još bolje, R1je Rc, i R2i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6-
do 12-člani bicikl (npr.,
) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA(npr.jedan ili više hidroksi); i svaki od R3 i R6su nezavisno Rc, i R4 i R7, zajedno sa atomima za koje su vezani, form a 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je
po izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0031]Takođe poželjno, Y je odabran od -N(RB)CO-C(RiR2)N(R5)-C(0)-LY'-N(Rg)C{O)0-RD,-N(RB)CO-C(R1R2)N{R5)-C(0)-LY'-N(RB)C{O)-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-Ly'-N(Rb)S(0)2-Rd> -N(Rb)CO-C(RiR2)N{R5)-C(0)-Ly,-N(RbRb')-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-O-RD, -N(Rb)C0-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly' -rd, - N(Rb)CO-C(R1R2)N(R5)-Rd, -Ls-CtR^ONCRsJ-CtOJ-Lv'-NtRBjCtOJO-RD.-Ls-CtR^aJNtRsJ-CtOHv'-NtReJCfOJ-RD, -Ls-C(RiR2)N(R5)-C(0)-Ly'-N(Rb)S(0)2-Rd, - Ls-C(R1R2)N(R5)-C(0)-Ly,-N(RbRb')-Rd. -Ls-C(RiR2)N(R5)-C(0)-Ly'-0-Rd, -Ls-Cf^RzJNfRsJ-CfOJ-Lv'-Ro, -Ls-C{RiR2)N{R5)-Rd,-N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Rd, -N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-Ly,-N(Rb)C(0)-Rd, -N(Rb)CO-C(R3R4)C(ReR7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD,-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY<,->N(RbRb')-Rd, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD,-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-RD, -N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-Rd, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-Ly'-N(RB)C(O)O-R0, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Rd, -LS-C(R3R4)C(R5R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -Ls-C{R3R4)C{R6R7)-(0)-Ly'-N(RbRb')-Rd, -Ls-C(R3R4)C(ReR7)-C(0)-LY'-0-RD, -Ls-C(R3R4)C(R5R7)-C(0)-Ly'-Rd, ili -Ls-C(R3R4)C(RbR7)-Rd, gde LY' poželjno je C^Cealkilen koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Rimože da bude Rci R2i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da formiraju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; i R3
i R6mogu biti svaki nezavisno Rc, i R4 i R?, zajedno sa atomima za koje su vezani,
mogu da obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-č)ani bicikl (npr.,
koji po izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0032]Posebna prednost se daje, kada Y je odabran od -N(Rb"}CO-C(RiR2)N(R5)-(0)-Ly-N(Rb")C(0)-Ls-Reili -C(RiR2)N(R5)-C(0)-Ly-N(Rb")C(0)-Ls-Re. ili Y je -G-C(R1R2)N(R5)-C(0)-Ly-N(Rb")C(0)-Ls-Re, gde LY je d-Csalkilen po izboru supstituisan sa jednim ili više RL, i RB" je svaki nezavisno RB. Svaki od Rb" i Ri su poželjno vodonik ili Ci-C6alkil,i R2, i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno formiraju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA(kao što su, ali ne isključivo,hidroksi, halogen (npr.,fluor), Ci-C6alki! (npr.,metil), ili C2-Csalkenil (npr.,alil)). Poželjno, LYje d-C6alkilen supstituisan sa jednim ili više RLkao što je d-C6karbocikl 3- do 6-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, C2-Cehaloalkenil ili C2-C6haloalkinil. Posebna predostse daje, kada LYje d-C6a!kilen kao što je, ali ne isključivo, (stereohemija na ugljeniku u LYgrupi može da bude (R) ili (S)), LY je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL(npr., jednim ili više fenil ili metoksi), poželjno G je RB" je vodonik; -C(RiR2)N(R5)-je
l_s je veza; i REje metoksi.
[0033]Neograničavajući primeri Y kojima se daje prednost uključuju i:
gde su T i RDkao što je ovde definisano. T, na primer, može da bude -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- gde Lsje veza; Ivi je C(O); Ls' je Ci-Csalki!en kao što je, ali ne isključivo, gde Ls' je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL; Rije supstituent kao što je, ali ne isključivo fenil ili metoksi; M' je -NHC{0)- ili -NMeC(O)-; i Ls" je veza. Stereohemija na ugljeniku u Ls' grupi može biti (R) ili (S). Rd, na primer je metoksi. T-RDobuhvata, ali ne isključivo:
T-RDtakođe može da obuhvati i određen stereohemijske konfiguracije; tako T-RDobuhvata, ali ne isključivo:
[0034]Neogranićavajući primeri Y kojima se daje prednost takođe uključuju i:
[0035] Z je požljno odabran od -Ls-C(R8R9)N(R12)-T-Ro, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD,-G-C(R8R9)N(R1Z)-T-RD- -G-C(R1oRi1)C(Ri3Ri4)-T-RD>-N(RB)C{0)C(RaR9)N(R12)-T-RD,-N(RB)C(0)C(RioR11)C{R13Ri4)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RDl-CtOJNlRsJCfR^RiOCCR^R^K-Ro. -N(RB)C(0)-Ls-E, ili -C(0)N<RB)-Ls-E. G je C5-C5karbocikl ili 5- do 6-č!ani heterocikl, kao što je
i po izboru je supstituisan sa jednim ili više Ra(npr.Jednim ili više hlor ili brom supstituenata). E je poželjno 8- do 12-člani bicikl (kao što je gde U je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -(CH2)- ili -(NH)-; i V i Z20su svaki nezavisno odabrani od C-,-C4alkilen, C2-C4a!kenilen ili C2-C4alkinilen, u kojima je namanje jedan atom ugljenika nezavisno po izboru zamenjen sa O, S ili N), i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, R8 je Rc, i Rg i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA(kao što su, ali ne isključivo hidroksi, halogen (npr.,fluor), Ci-C6alkil (npr.,metil), ili C2-C6alkenil (npr.,alil)); i svaki od R10 i R13 je nezavisno Rc, i Rni Ru. zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA
(such as, ali ne isključivo hidroksi, halogen (npr.,fluor), CrC6alkil (npr.,metil), ili C2-Cealkenil (npr.,alii)).
[0036]Z takođe može da bude odabran od -M-C{ReRg)N(R12)-C(0)-LY'-M'-RD, -M-C(R6R9)N(R12)-LY'-M,-RD, -Ls-0(ReR9)N{Ri2)-C(0)-LY'-M'-RD, -Ls-(R8R9)N(R12)-LY<,->M'-RD, -M-O(R10Rii)C(R13Ri4)-C(O)-LY'-M,-RD, -M-C^oR^C^R^-U'-M'-Rd, -Ls-C(RioRn )C(Ri3Ri4)-C(0)-LY'-M'-RD, ili -Ls-C(R1oR11)C(R13R14)-LY'-M'-RD, gde M poželjno je veza, -C(0)N(RB)- ili -N(RB)C(0)-, poželjno M' je veza, -C(0)N(RB)-,-N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C{0)N{RB>, -N(RB)S(0)- ili -N(RB)S{0)2-, i poželjno LY' je CrCealkilen koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Na primer LY', je Ci-Csalkilen kao što je, ali ne isključivo,
i po izboru RLje supstituent kao što je, ali ne isključivo fenil, -SMe, ili metoksi. Stereohemija na ugljeniku u LY' grupi može da bude (R) ili (S). Bolje, R8 je Rc, i Rg i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., ) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA(npr.Jednim ili više hidroksi); i R-|Di R-i3su svaki nezavisno Rc, i Rni R-u, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je po
izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0037] Takođe poželjno, Z je odabran od -N(Rb)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-Ly'-N(RB)C(O)O-R0, -N(Rb)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY,-N(Rb)C{0)-Rd, -N(RB)CO-C(R3R9)N(R12)-C{0)-LY'-N{RB)S(0)2-RD,-N(RB)C0-C(RaR9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB<,>)-RD, -N(RB)CO-C(ReR9)N(R12)-C(O)-LY'-0-RD, -N{RB)CO-C(R8R9)N(Ri2)-C(0)-LY'-RD, - N(RB)CO-C(RsR9)N(Ri3)-RD, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -Ls-(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -Ls-C(R8R9)N(R12)-(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -Ls-C{RsR9)N(R12)-C(0)-Ly,-N(RbRb')-Rd, -Ls-C(RsR9)N(R12)-C(0)-LY'-0-RD-, -Ls-C{R3R9)N(Rl2)-C(O)-LY,-RD--Ls-C(RBR9)N(R12)-RD,-N(RB)CO-C(R10Ri1)C(R13R14)-C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Rd, -N(Rb)CO-C(R10R1i)C(R13Ri4)-C(O)-Ly,-N(Rb)C{O)-RDi - N{Rb)CO-C(R10R11C{R13R14)-C(O)-Ly'-N(Rb)S(O)2-Rd, -N(Rb)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(0)-Ly'-N(RbRb')-Rd, -N(Rb)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-Ly-O-Rd,-N(Rb)CO-C(R10Rii)C(R13R14)-C(O)-LY,-Rd, -N(Rb)CO-C(R10Rii)C(Ri3Ri4)-Rd,-Ls-C(RioR11)C(Ri3Ri4)-C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Rd,-Ls-C(R10R11)C(R13R14)-C(0)-Ly'-N(Rs)C(0)-Rd, -Ls-C(R10R11C(R13R14)-C(O)-Ly'-N(R8)S(O)2-Rd, -Ls-C(RioR11)C(R13Ri4)-C(0)-Ly'-N(RbTb')Rd,-Ls-C(R10R13R14)C(R13R14)-C(0)-Ly'-0-RDi-Ls-C(R10R11)C(Ri3Ri4)-C(O)-L<y>'-Rd, ili-Ls-C(R10Rii)C(R13)Ri4)-Rd. gde LY' poželjno je CrCealkilen koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Rsmlože da bude Rc, i R9 i R12lzajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., ili) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; i svaki od R10 i R13može nezavisno da bude Rc, i Rni R14, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da obrazuju 5- do 6-člani karbocikl/hcterocikl ili 6-do 12-člani bicikl (npr., ili) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0038]Posebno poželjno, Z je odabran od -N(Rb)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0}-Ly-N{Re")C(0)-Ls-REiii -C(R8R9)N(R12)-C(0)-Ly-N(Rb")C(0)-Ls-Reili Z je -G-C{R8R9)N{R12)-C(0)-Ly-N{Rb")C(0)-Ls-Re, gde LY je CrCealkilen po izboru supstituisan sa jednim ili više RL, i Rb" je svaki nezavisno RB. Svaki od RB" i Ra je poželjno vodonik ili CrC6alkil, i R9 i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA(kao što je, ali ne isključivo hidroksi, halogen (npr., fluor supstituent), d-C6alkil (npr.,metil), ili C2-C6alkenil (npr., alil)). Poželjno, LYje Ci-C6alkilen supstituisan sa jednim ili više RLkao što je C3-C6karbocikl 3- do 6-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odbranih od halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C5alkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil. Posebno poželjno, LYje d-C6alkilen kao što je, ali ne isključivo, (stereohemija na ugljeniku u LYgrupi može da bude ili (R) ili (S)); LYje po izboru supstituisan sa jednim ili više Rl(npr., jednim ili više fenil ili metoksi); G poželjno je RB" je vodonik;-C(RsR9)N(Ri2)-je
Ls je veza; i REje metoksi.
[0039]Neograničavajući primeri za Z kojima se daje prednost uključuju:
gde T i RDsu kao što je ovde definisano. T, na primer, može da bude -Ls-M-Ls'-M'-l_s"- gde Ls je veza; M je C(O); Ls' je CrC6alkilen kao što je, ali ne isključivo, gde Ls' je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL; izoborni RLje supstituent kao što je, ali ne isključivo fenil ili metoksi; M' je -NHC(O)- ili -NMeC(O)-; i Ls" je veza. Stereohemija na ugljeniku u Ls' grupi može da bude (R) ili (S). RD, na primer je metoksi. T-RDuključuje, ali ne isključivo:
T-RDtakođe može da obuhvati određene stereohemijske konfiguracije; tako T-RDuključuje, ali ne isključivo:
[0040]Neograničeni primeri za poželjna značenja Z takođe uključuju:
[0041]T može,bez ograničenja, nezavisno pri svakom pojavljivanju da bude odabran
Od -C(0)-Ls'-, C(0)0-Ls'-, -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"-, -C(0)-Ls<*->N(RB)C(0)0-Ls"-, - N(Rb)C(0)-L3'-N(Rb)C(0)-I_s"-, -N{Rb)C(0)-Ls'-N(Rb)C{O)O-Ls"-, ili -N<RB)C(0)-Ls'-N(Rb)-Ls"-. Poželjno, T je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ls'-M'-Ls"- ili-N{R8)C(0)-Ls'-M'-Ls"-. Još bolje, T je nezavisno odabran, pri svakom pojavljivanju -C(0)-Ls'-N(Rb)C(0)-Ls"- ili -C(0)-Ls'-N(Rb)C(0)0-Ls"-.
[0042] T tako, na primer, -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- gde Lsje veza; M je C(O); Ls' je Ci-
C6alkilen (npr.,
gde Ls' je po izboru supstituisan sa RT; izborni RTje
supstituent odabran od -Ci-C6alkil, -C2-C6alkenil, -d-Cealkil-OH, -CrCealkil-0-Ci-C6alkil, 3- do 6-člani heterocikl (npr.,tetrahidrofuranil), ili C3-Cskarbociklil (npr.Tfenil, cikloheksil); M' je -NHC(O)-, -N(Et)C(0)- ili -N(Me)C(0)-: i Lsje veza. Poželjno RDje vodonik, -CrC6alkil (npr.,metil), -O-Ci-Csalkil (npr.,metoksi, terc-butoksi), metoksimetil, ili -N(C-|-C6alkil)2 (npr.,-NMe2).
[0043]T-RDmože da bude, bez ograničenja,
pri čemu stereohemija na ugljeniku u T-RDmože da bude (R) ili (S).
[0044]T takođe može da bude, bez ograničenja, -Ls-M-Ls'~gde Ls je veza; M je
C(O); Ls' je d-Cealkilen (npr.,
gde Ls' je po izboru supstituisan sa RT;
izborni RTje supstituent odabran od -Ci-C6alkil, -CrCsalkil-OH, -C-i-Cealkil-O-d-
C6alkil, ili a C3-C6karbociklil (npr.,fenil, cikloheksil). Na primer RD, je -OH; -OC(0)Me;
-NH(Ci-Csalkil) (npr.,-NHMe, -NHEt); -N(C1-C6alkil)2(npr.,-NMe2, -NEt2); 3- do 10-člani heterociklil (npr.,pirolidinil, imidazolidinil, heksahidropirinudinil, morfolinil, piperidinil) po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, okso; C3-C10karbocikl (npr.,ciklopentil) po izboru supstituisan sa -OH; -Ci-Csalkil (npr.jzopropil, 3-pentil) po izboru supstituisan sa -OH; ili NHRT gde RTje 3- do 6-člani heterociklil (npr.,tiazolil, pirimidinil). T-RDobuhvata, ali ne isključivo:
pri čemu stereohemija na ugljeniku u T-RD grupi može da bude (R) ili (S).
[0045]Za svako jedinjenje Formule 1. LKtakođe može nezavisno, pri svakom pojavljivanju da bude odabran od veze; -Ls'-N(RB)C(0)-Ls-; -Ls'-C(0)N(RB)-Ls-; ili Cr C6alkilen, C2-C6alkenilen, C2-Csalkinilen, C3-C10karboctkl ili 3- do 10-člani heterocikl, pri čemu je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, RT,-0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs). -OC(0)Rs, - C(0)ORs, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano, gde Lsi Ls' su kao što je prethodno definisano.
[0046]Za Formulu I kao i za Formule lA, Ib, Ici 'dopisane u daljem tekstu, uključujući svaku realizaciju opisanu u dalje tekstu, poželjno RA je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, Ci-C6alkenil ili C2-C5alkinil, pri čemu je svaki, po izboru nezavisno supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-članim heterociklom, pri čemu je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil; ili -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs' -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)SOzRs', -LA-S02N(RsRs'), -U-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0),-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, - La-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') ili -LA-C(O)N(Rs)C(0)-Rs', gde LA je veza, CrC6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-CBalkinilen.
[0047]Još bolje, RA je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-Cealkinil, gde je svaki, nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil iii cijano; ili C3-Cskarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Cr C6alkil, C2-C5alkenil, C2-C6alkinil, d-Cshaloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0048]Posebno poželjno, RA je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-C6alkeni! iii C2-C6alkinil, pri čemu je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano.
[0049]Poželjno,svaki od Ls, Ls' i Ls" , nezavisno pri svakom pojavljivanju, je odabran od veze; ili C^Cealkilena, C2-C5alkenilena ili C2-Csa!kinilena.
[0050]A i B mogu biti isti ili različiji. Slično,Ui L2, ili Y i Z, ili Y-A- i Z-B-, ili -A-L,- i - B-L2-, mogu da budu isti ili različiti. U nekim slučjaevima, Y-A-L-i-je identičan Z-B-L2-. U drugim slučajevima, Y-A-L1- se razlikuje od Z-B-L2-.
[0051] U jednoj realizaciji, svaki od A i B je nezavisno 5- ili 6-člani karbocikl ili
heterocikl (npr.,fenil poput
i svaki je nezavisno po izboru supstituisan
sa jednim ili više RA. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl
(npr.,
gde X3je N i direktno je vezan za -L3-D) i po izboru je supstituisan sa jednim iii više RA. Specifični primeri X su prethodno opisani. D je Cg-Cekarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr.,fenil), i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, Dje gde Rmi Rnsu kao što je prethodno definisano. Lii L2su svaki nezavisno veza iii C-,-C6alkilen, i L3 je veza, Ci-C6alkilen ili-C(O)-, i svaki od L, L2, i Uje nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Poželjno, L1p L2, i L3su veze. Y je -N(Rb)C(0)C(R,R2)N(R5)-T-Rdili -IV(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, i Z je -N<RB)C(0)C(ReR9)N<R12)-T-RD, ili -N(RB)C(O)C(R10Rn)C(Ri3R14)-T-RD. Rije Rc, i R2 i Rs, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; svaki od R3 i R6nezavisno je Rc, i R4 i R7, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-č!ani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više Ra- Rs je Rc, i R9i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6- člani heterociklični prsten (npr., koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; i svaki od Ri0i R13 je nezavisno Rc, i Rni Rn, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr.
koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno,
nezavisno pri svakom pojavljivanju, odabran od -C(0)-LY'-N(RB)C(0}-Ls"- ili -C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. Ly' je svaki nezavisno Ls' i, poželjno svaki nezavisno je d-
Cealkilen (npr.,-CH2-) i po izboru je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od RL. T takođe može da bude, bez ograničenja, odabran od -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-L<y>,-N(Rb)-Ls"-, ili -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. U nekim slučajevima, najmanje jedan od Y i Z je ili su oba Y i Z nezavisno ,
pri čemu neograničavajući primeri RDuključuju (1) -O-C1-
C6alkil, -0-C2-C6alkenil, -0-C2-C5alkinil, CrC6alkil, C2-C6alkenil ili C2-alkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-Cealkil, C2-C6alkenil, C2-Csalkinil, Ci-C6haloalkil, C2-Cehaloalkenil ili C2-C6haloalkinil; i neograničavajući primeri LY' uključuju d-C5alkilen po izboru supstituisan halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, - 0-d-C5alkil, -0-C2-C6alkenil, -0-C2-Csalkinil, ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, gde je dati 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-C5haloalkil, C2-Csaloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0052]U sledećoj realizaciji, A je
po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA; B je i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Z-ije nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od O, S, NH ili CH2; i Z2je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od N ili CH. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., gde X3je N i direktno je vezan za -L3-D) i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Specifični primeri X su prethodno opisani. D je C5-C5karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr.,fenil), i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, Dje gde RMi RNsu kao što je prethodno definisano. Svaki od L, i L2 je nezavisno veza ili Ci-C6alkilen, i L3 je veza, CrCealkilen ili -C(O)-, i svaki od Li, L2, i L3je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL- Poželjno, Li, L2, i L3su veze. Y je -Ls-CfR^NtRsJ-T-Ro ili -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-T-RDli Z je -Ls-(ReR9)N(Ri2)-T-RDili -Ls-C(RioRii}C(Ri3Ri4)-T-RD. Rije Rc, i R2 i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., ) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; svaki od R3i R6nezavisno je Rc, i R4 i R7, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr.,<<> koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Raje Rc, i Rg i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr.,' koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; i svaki od R1D i Ri3 je nezavisno Rc, i Rn i R-,4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., ) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od -C{0)-LLY'-N(RB)C(0)-Ls"- ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-. Ly' je svaki nezavisno Ls' i poželjno, nezavisno je Ci-C6alkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. T Takođe može da bude, bez ograničenja, odabran od -C(0)-LY-'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, ili -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. U nekim slučjaevima, barem jedan od Y i Z je, ili oba Y i Z su nezavisno ,
gde neograničavajući primeri za RDuključuju (1) -O-d-
C6alkil, -0-C2-C6alkenil, -0-C2-Cealkinil, d-C6alkil, C2-C6alkenil ili d-Csalkinii, pri čemu je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-CBalkenil, C2-C6alkinil, Ci-CBhaloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil; i neograničavajući primeri Ly' uključuju d-C6alkilen po izboru supstituisan halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, - 0-d-C6alkil, -0-C2-C6alkenil, -0-C2-C6alkinil, ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, dati 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-Cehaloalkinil.
[0053]U narednoj realizaciji, svaki od A i B je nezavisno 5- ili 6-člani karbocikl ili
heterocikl (npr.,A i B su svaki nezavisno fenil, poput
i svakijenezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA- X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., gde X3je N i direktno je vezan za -L3-D) i po je izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Specifični primeri za X opisani su u prethodno datom tekstu. D može da bude, na primer, C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr..fenil), i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjnov, D je gde su Rmi Rn kao što je prethodno opisano. Svaki od Lii L2neavisno su veza ili CrC6alkilen, i L3 je veza C-pCealkilen ili -C(O)-, i svaki od Li. L2, i L3nezavisno po izboru je supstituisan sa jednim ili više RL. Poželjno, L-i, L2, i L3su veza. Y je -G-C(R1R2)N(R5)-T-RDili -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, i Z je -G-C(R8R9)N(R12)-T-RDor-G-C(RioRn)C(Ri3Ri4)-T-RD. G je nezavisno C5-CBkarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, poput i nezavisno je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Ri je Rci R2 i Rs, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prstena (npr., koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; svaki od R3i R6 je nezavisno Rc, i R4i R7, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterocikliči prsten (npr., koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Re je Rc, i R9i Ri2, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., . i)koji je poizboru supstituisan sa jednim ili više RA; i svaki od R10 i R13je nezavisno Rc, i Rni Rn, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr.,
koji je po izboru supstituisan sa jednim ili
više RA. T je poželjno nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od
-C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"- ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-. LY'je svaki nezavisno Ls' i poželjno je svaki nezavisno Ci-C6alkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. T takođe može da bude, bez
ograničenja, odabran od -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(R8)-Ls"-, ili - C(0)-Ly'-N(Rb)S(0)2-Ls"-. U nekim sličajevima, namanje jedan od Y i Z je ili oba Y i Z su nezavisno,
pri čemu neograničavajući primeri za RDobuhvataju (1) -0-Ci-C6alkil, -0-C2-C6alkenil, -0-C2-C6alkinil, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim iii više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl pri čemu je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrC6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6-haloalkinil; i neograničavajući primer LY' uključuju Ci-CBalkilen po izboru supstituisan halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, - 0-CrC6alkil, -0-C2-C6alkenil, -0-C2-C6alkinil, ili 3-do 6-člani karbocikl ili heterocikl, dati 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C^Cgalkil, C2-C6aikenil, C2-C6alkinil, CT-Cehaloalkil, C2-Cehaloalkenil ili C2-Cehaloalkinil supstituenata.
[0054]U sledećoj realizaciji, svaki od A i B nezavisno su 5- ili 6-člani karbocikl ili
heterocikl (npr., svaki od A i B je nezavisno fenil, poput
i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr., gde X3je N i direktno je vezan za -L3-D) i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Specifični primeri za X opisani su prethodno datom tekstu. D može da bude, na primer, C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr.,fenil), i po izboru je supstituisan sa jednimili višeRa- Poželjno, Dje gde RMi Rnsu kao što je prethodno definisano. Svaki od l_ii L2nezavisno je veza ili Ci-Cealkiien, i L3 je veza, C-pCealkilen ili -C(0)-., i svaki od Li, L2, i L3je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Poželjno, U L2, i L3su veza. Y je -N(Rb)C(0)C(RiR2)N(R5)-T-Rd ili -N(Rb)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, i Z je -G-C(R8R9)N(R12)-T-RDili -G-C(Ri0Rii)C(R13Ri4)-T-RD; ili Y je -O-C^R^N^-T-Ro ili -G-C(R3R4)C(R5R7)-T-RD, i Zje-N{RB)C(0}C(R8R9}N(R12)-T-RDili -N(RB)C(O)C(R10Rii)C(R13R14)-T-RD. R1je Rc, i R2 i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr.,. koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; svaki od R3i R6nezavisno je Rc, i R4 i R7, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Raje Rc, i R9 i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr.,. koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; i svaki od R10i Ri3nezavisno je Rc, i Rni Ri4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični iii heterociklični prsten (npr., ) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. G je nezavisno C5-C5karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, poput nezavisno je, po izboru supstituisan sa jednim iii više RA. T je poželjno, nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- ili -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-l_s"-. LY' je svaki nezavisno Ls' i poželjno, je svaki nezavisno Ci-Cgalkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od RL. T takođe može da bude, bez ograničenja, odabran od -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, ili -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. u nekim slučajevima, Y je kao što je prethodno opisano, i kao stoje prethodno opisano. U ostalim slučajevima, Y je kao što je prethodno opisano, i Zje kao što je prethodno opisano.[0055]U narednoj reaizaciji, A je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr., fenil kao i B je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr.,fenil kao što je
Svaki od
A i B je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA-Z^je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od O, S, NH ili CH2; i Z2 je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od N ili CH. X je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
pri čemuX3 je N idirektno je vezan za -L3-D) i po izboru je supstituisan sa jednim ili više Ra- Specifični primeri za X opisani su ranijem tekstu. Dje C5-Cskarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr.fenil), i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je gde su RMi Rnkao što je prethodno definisano. Svaki od L-i i L2nezavisno je veza ili Ci-C6alkilen, i L3 je veza, C-|-C6alkilen ili -C(O)-, i svaki od L-i, L2, i L3 je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Poželjno, L1p L2, i L3su veza. Kada A je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr.,fenil kao što je ), Y je-N(RB)C(0)C{RiR2)N(R5)-T-RD, -i\l(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-Rdili-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, i Z je -Ls-C(R8R9)N(R12)-T-Rdili - Ls-C(RioRh)C(Ri3Ri4)-T-Rd. Kada Bje 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr.,fenil kao što je ), Y je -Ls-C(R1R2)N(R5)-T-RDili -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, i Zje-N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD,-N(RB)C(0)C(R1oRii)C(R13R14)-T-RD, -G-(ReRg)N(R12)-T-RDili -G-C(R10R11)C(R13Ri4)-T-RD. R1je Rc, i R2i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr., koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; svaki od R3 i R6nezavisno je Rc, i R4 i R7, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten (npr., ) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Raje Rc, i Rg i R12.zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani heterociklični prsten (npr.,
koji je po
izboru supstituisan sa jednim ili više RA; i svaki od R10i R13nezavisno je Rc, i Rni R14, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- do 6-člani karbociklični ili
heterociklični prsten (npr.,
) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. G je nezavisno C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl, kao što je nezavisno je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. T je poželjno nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- ili -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. Ly' je svaki nezavisno Ls' i poželjno, svaki nezavisno, je Ci-C5alkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. T takođe može da bude, bez ograničenja, odabran od -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-Ly'-0-l_s"-, -C{0)-LY'-N(RB)-Ls"-, ili -C(0)-LY'-N(Re)S(0)2-Ls"-. U nekim slučajevima, kada A je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr.,fenil kao što je kao što je prethodno opisano, kao što je prethodno opisano. U drugim slučajevima kada B je je 5- ili 6-člani karbocikl ili heterocikl (npr.,fenil kao što je Yje kao što je prethodno opisano, i Z je
kao što je prethodno opisano.
[0056]U narednom aspketu, predmetni pronalazak karakterišu jedinjenja Formula U i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
gde:
Rnaje svaki nezavisno odabran od Rb;
Rcje svaki nezavisno odabran od Rc;
RD' je svaki nezavisno odabran od RD;
R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
R9i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
A, B, D, X, L-,, L2, L3, T, RA, Rb, Rc, i Rdare kao što je prethodno opisano u Formuli I.
[0057]U ovom aspketu, poželjno A i B su nezavisno odabrani od C5-C6karbocikla ili 5- do 6-članog heterocikla, i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili
više RA. Još bolje, najmanje jedan od A i B je fenil (npr.,
), ipo izboruje supstituisan sa jednim ili više RA. Posebno poželjno, svaki od A i B nezavisno je fenil (npr.,
), i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0058]D poželjno je odabran od Cs-Cskarbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, ili 8- do 12-člani bicikala i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. D takođe poželjno može da bude odabran od Ci-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-Cealkin!la i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RL. Još bolje, Dje C3-C6karbocikl, 5 do 6-člani heterocikl ili 6 do 12 člani bicikl, i supstituisan je sa jednim ili više Rm, gde Ri^je halogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -L$-Re. Takođe poželjno, D je fenil, i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je fenil i supstituisan je sa jednim ili više RM, gde RM je kao što je prethodno definisano.
Posebno poželjno, Dje
gde RMje kao što je prethodno definisano, i svaki RNnezavisno je odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više Rntakođe poželjno može da bude halogen poput F.[0059]D je takođe poželjno piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, Dje piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, i supstituisan je sa jednim ili više Rm- Posebno poželjno, D je gde RMje kao što je prethodno definisano, i svaki Rn je nezavisno odabran od R0i poželjno je vodonik. Jedan ili više RNtakođe poželjno može da bude halogen, kao što je F. D je takođe poželjno indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, ili indazolil, i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[dJtiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je jednim ili više Rm. Posebna se prednost daje, kada D je
i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RM.
[0060]Poželjno, Rm je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili C-|-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki, nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C^Cealkil., C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C-i-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil. Bolje, RM je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili Ci-Csalkil, C2-Csalkenil ili C2-C6alkinil, od kojiheje svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Posebno poželjno, Rm je d-C6alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
[0061]Dalje, poželjno je da RMje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, ili cijano; ili RMje -Ls-Re, gde Ls je veza ili d-C6alkilen i RE je -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RSRS'), - N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0}ORs',-N(Rs)S02Rs', -S02Rs, -SRS, ili -P(0)(ORs)2, gde Rs i Rs' mogu da budu, na primer, svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabrani od (1) vodonika ili (2) d-dalki! po izboru supstituisan pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više halogen, hidroksi, -O-d-dalkilom ili 3- do 6-članim heterociklom; ili RMje Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili Rmje C3-Cskarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-dalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, -C(0)ORs, ili -N(RSRS'). Još bolje, RM je halogen (npr.,fluor, hlor, brom, jod), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili d-Csal*<if (npr.,metil, izopropil, terc-butil), C2-C6alketiil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano, ili karboksi. Na primer RM je CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, ili -C(CH3)2-CH2NH2. Takođe poželjno RMje -Ls-Regde Lsje veza i REje -N(RsRs), -0-Rs, - N(Rs)C'(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, ili -SRS. Na primer gde Lsje veza, REje - N(d-C6alkil), (npr.,-NMe2); -N(d-C6alkilen-0-d-C6alkil)2 (npr. -N(CH2CH2OMe)2); - Nfd-CBalkil^CrCealkilen-O-Ci-Cealkil) (npr.-N(CH3)(CH2CH2OMe));-0-Ci-C6alkil (npr.,-0-Me, -O-Et, -O-izopropil, -O-terc-butil., -O-n-heksil); -0-Ci-C6haloalkil (npr.,-OCF3, -OCH2CF3); -0-d-C6alkilen-piperidin (npr.,-0-CH2CH2-1-piperidil); -N(d-C6alkil)C(0)Od-C6alkil (npr.,-N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2),-N(d-dalkil)S02d-C6alkil {npr.,-N(CH3)S02CH3); -S02C1-C6alkil (npr.,-S02Me); -S02Ci-Cehaloalkil (npr.,-S02CF3); ili -S-C-|-C6haloalkil {npr.,SCF3). Dalje prednost se daje situaciji, kada RM je-Ls-Re gde Lsje CrC6alkilen (npr.,-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) i REje -O-Rs, -C(0)ORSl-N(Rs)C(0)ORs'1ili -P(0)(ORs)2. Na primer RMje -d-C6alkilen-0-Rs (npr.,-C(CH3)2-CH2-OMe); -d-C6alkilen-C{0)ORs(npr.,-C{CH3)2-C{0)OMe); -d-C6alkilen-N{Rs)C(0)ORs'(npr.,-C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); ili -d-C6alkilen-P(0)(ORs)2(npr.,-CH2-P(0)(OEt)2). Još bolje, RMje C3-C6karbocikl ili 3-do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haioalkinil,-C{0)ORs, ili -N(RSRS'). Na primer RM je cikloalkil (npr.,ciklopropil, 2,2-dihlor-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil (npr.,morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperiditi-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluorpiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Posebno poželjno je da RMje d-C6alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata
odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr.,terc-butil, CF3).
[0062]X poželjno je Cs-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikl
(npr-,
gde X3je N i direktno je vezan za -L3-D), i po
izboru je supstituisan sa jednim ili više Ra Neograničavajući primeri X su prethodno opisani.
[0063]Poželjno, nezavisno su Lti L2, veza ili d-C6alkilen, L3 je poželjno odabran od veze, d-C6alkilen ili -C(O)- i Li, svaki od L2, i L3nezavisno je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Bolje, svaki od L-i, L2 i L3nezavisno je veza ili d-dalkilen (npr.,-CH2- ili -CH2CH2-), i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Posebno poželjno, L,, L2 i L3su veza.
[0064]R2 i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno formiraju 5- do 6-
člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0065]Rg i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-
člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
),koji jepo
izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0066]-T-Rd' može, bez ograničenja, nezavisno pri svakom pojavljivanju da bude odabran od -C(0)-LY'-, -C(0)0-LY'-RD', -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd', -C(0)-Ly'-N(RB)C(0)0-Ls"-RD'-N(Rt))C(0)-LY'-N(Rb)C(0)-Ls-RDv-N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C<0)0-Ls"-Rd', ili -N(Rb)C(0)-Ly'-N{Rb)-Ls"-Rd\gde LY' je svaki nezavisno Ls' i poželjno, je svaki nezavisno CrC6alkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Poželjno, -T-Rp' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-LY,-M,-Ls"-RD ili -N(Rb)C{0)-Ly'-M'-Ls"-Rd'. Još bolje, - T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0}-Ls"-Rd' ili -C{0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd'. Posebno poželjno,-T-Rd' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N(RB)C(0)-Rd' ili -C(O)-Ly'-N(Rb)C(O)O-R0', gde LY' poželjno je svaki nezavisno Ci-Cealkilen (npr.,-CH2) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL.
[0067]RNBi Rc' su poželjno vodonik i RD' poželjno je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od RE. Bolje, RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od CrC6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C5alkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, Cz-C6haloalketiil ili C2-C6haloalkinil.
[0068]RApoželjno je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-Csalkeni!, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, C2-Cehaloalkenil ili C2-C6haloalkinil supstiteunata; ili -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA.C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RsRs'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs\ -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs',-LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -U-N(Rs)S<0)N<Rs,Rs,,)1-LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S{0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') ili -LA-C(0)N(Rs)C'(0)-Rs', gde LA je veza, d-C6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen.
[0069] Još bolje, RA je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-C6alkil, C2-C6aikenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-i-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkini!, d-Cshaloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0070]Posebno poželjno, RAje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-C6alkil, C2-C5alkenil ili C2-C6alkinil, svaki je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano.
[0071]Svaki od Ls, Ls' i Ls" poželjno je nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od veze; ili d-C6alkilena, C2-C6a!kenilena ili C2-C6alkinilena.
[0072]A i B mogu biti isti ili različiti. Slično, U i L2mogu da budu isti ili različiti.
[0073]U jednoj realizaciji ovog aspekta, A, B i D su nezavisno fenil i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je
gde su RMi RNkao što je prethodno definisano. Svaki od U i L2 je nezavisno veza ili d-C6alkilen, i Lije veza, d-C5alkilen ili -C(0}-, i svaki od L,, L2, i L3nezavisno po izboru je supstituisan sa jednim ili više RL. Poželjno, U, L2, i L3su veza. -T-RD'je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(O)-I_y'-N(Rb)C(D)0-Ls"-Rd\gde LY' je d-C6alkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan
sa jednim ili više supstituenata odabranih od RLfi Ls" poželjno je veza. -T-R0' takođe može da bude, bez ograničenja, odabran od -C(0)-Ly'-Ls"-Rd', -C(0)-Ly'-0-Ls"-Rd\ - C(0)-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd', ili -C(0)-Ly'-N(Rb)S(0)2-Ls"-Rd'.
[0074]U narednom aspektu, predmetni pronalazak opisuje jedinjenja Formule lB i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
gde:
Rc' je svaki nezavisno odabran od Rc;
RD' je svaki nezavisno odabran od RD;
R2i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više Ra;
R9i R-,2, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
A, B, D, X, Li, L2, L3, T, RA, Rc, i Rdsu kao što je prethodno opisano u Formuli I.
[0075]U ovom aspektu, A i B poželjno su nezavisno odabrani od 8- do 12-članih bicikla poput
gde Zije nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od O, S, NH ili CH2, Z2je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od N ili CH, Z3 je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od N ili CH, Z4je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od O, S, NH ili CH2, i W-i, W2, W3, W4, W5i Wssu svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabrani od CH ili N. A i B su svaki nezavisno po izboru supstituisani sa jednim ili više RA.
[0076]Još bolje, A je odabran od
i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA; B je odabran od i po izboru je supstituisan sa jednim iii više RA, gde su Zi, Z2, Z3, Z4, VV-,, W2, W3, W4, W5, W6kao što je prethodno definisano. Poželjno, Z3 je N i Z4 je NH. Na primer, A može da bude odabran od (npr., ), i po izboru je supstituisan sa jednim ili više Ra; i B može da bude odabran od
(npr., ), i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA.
[0077]Takođe poželjno, A je i Bje (npr.
), gde su A' i B' nezavisno odabrani od C5-
C6karbocik!a iii 5- do 6-članog heterocika i A i B su nezavisno po izboru supstituisani sa jednim ili više RA.
[0078]D poželjno je odabran od C5-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, ili 6- do 12-članih bicikla, i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA- D takođe poželjno može da bude odabran od CrCealkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila i po izboru je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Još bolje, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikli i supstituisan je sa jednim ili više RMrgde RMje halogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re. Takođe poželjno, Dje fenil i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Još
bolje, D je fenil i supstituisan je sa jednim ili više Rm, gde Rmje kao što je prethodno
definisano. Posebno poželjno, Dje
gde Rm je kao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNtakođe poželjno može da bude halogren poput F.[0079]D je poželjno i piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje D je piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, i supstituisan je sa jednim ili više RM. Posebno poželjno, D je
gde RMje kao što je prethodno
definisano, i svak Rn je nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNtakođe može da bude i halogen poput F. D je takođe poželjno indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, ili indazolil, i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje D je indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, iii benzo[d][1,3]dioksol-5-il i supstituisan je jednim ili više Rm-
Posebno poželjno, Dje
i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RM.
[0080]Poželjno, RM je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-Csalkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla, gdeje svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-Cealkil, C2-C6alkenilTC2-Csalkinil, Ci-C6haloalkil, C2-Cshaloalkenil ili C2-C6haloalkinil. Još bolje, RM je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-Csalkinil, pri čemu je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Posebno poželjno, RMje C^Cealkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
[0081]Takođe poželjno, Rm je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, ili cijano; ili Rmje -LS-RE, gde Ls je veza ili Cr C6alkilen, i REje -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs',-N(Rs)S02Rs\ -SOzRs, -SRS, ili - P(0}(ORs)2, gde Rsi Rs' mogu, na primer, svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju da budu odabrani od (1) vodonika ili (2) CrCealkil po izboru pri svakom pojavljivanju supstituisan jednim ili više halogena, hidroksi, -0-Ci-C6alkila ili 3- do 6-članog heterocikla; ili Rm je C-|-C6alkil, C2-C5alkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili Rm je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrCsalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-Cshaloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, -C(0)ORs, or-N{RsRs'). Još bolje, RM je halogen (npr.,fluor, hlor, brom, jod), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili Cr C6alkil (npr.,metil, izopropil, terc-butil), C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, svaki je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano, ili karboksi. Na primerRMije CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, ili -C(CH3)3-CH2NH2. Also poželjno Rm je -LS-REgde Ls je veza i RE je -N(RsRs), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', - N(Rs)S02Rs', -S02Rs, or-SRs. Na primer kada Lsje veza, REje -N{Ci-C6alkil)2(npr.,-NMe2); -N(Ci-C6alkilen-0-Ci-C6alkil)2(npr. -N(CH2CH2OMe)2); -N(d-C6alkil)(d-Csalkilen-0-d-C6alkil) (npr.-N(CH3)(CH2CH2OMe));-0-Ci-dalkil (npr..-0-Me, -O-Et, - O-izopropil, -O-terc-butil, -O-n-heksil); -0-Ci-Cshaloalkil (npr.,- OCF3, -OCH2CF3); -O-d-C6alkilen-piperidin (npr.,-0-CH2CH2-1-piperidil); ^(d-CealkiOCtOJOd-dalkil (npr.,-N(CH3)C{0)0-CH2CH(CH3)2),-N{CrC6alkil}S02CrC6alkil (npr.,-N{CH3)S02CH3); -S02d-C6alkil (npr.,-S02Me); -S02CrC6haloalkil (npr.,-S02CF3); ili -S-d-Cshaloalkil (npr.,SCF3). Takođe poželjno RM je -LS-REgde Ls je d-dalkilen (npr.,-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) i REje -0-Rs, -C{O)ORs,-N(Rs)C(O)0Rs', ili - P(0)(ORs)2. Na primer, RM je -d-C6alkilen-0-Rs (npr.,-C{CH3)2-CH2-OMe); -d-C6alkilen-C(0)ORs(npr.,-C(CH3)2-C(0)OMe); -d-C6alkilen-N(Rs)C{0)ORs' (npr.,-C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); ili -d-C6alki!en-P<0)(ORs)2(npr.,-CH2-P(0)(OEt)2). Još bolje Rm je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-Csalkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil,-C(0)ORs, ili -N(RsRs'). Na primer RM je cikloalkil (npr.,ciklopropil, 2,2-dihlor-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil (npr.,morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-i!, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluorpiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Posebno poželjno, Rm je C^-Cgalkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr.,terc-butil, CF3).[0082]X poželjno je d-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikli (npr.,
' gde X3 je N i direktno je vezan za -L3-D) i po
izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Neograničavajući primeri za X opisani su prethodnom tekstu.
[0083]Poželjno, nezavisno svaki od L-ii L2 je veza ili C-|-C6alkilen, L3je poželjno odabran od veze, CrC6alkilena ili -C(O)- i svaki od L-i, L2, i L3 je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Još bolje, svaki od U, L2 i L3su nezavisno veza ili Ci-Csalkilen (npr.,-CH2- ili -CH2CH2-), i svaki nezavisno je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Posebno poželjno, L,, L2 i L3su veze.
[0084]R2 i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani
heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA- R9 i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0085]-T-Rd' može da bude, bez ograničenja, nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-Rd\-CfOJO-LV-RD", -C(0)-Ly'-N{Rb)C(0)-Ls"-Rd\ -C(0)-Ly'-N(RB)C(0)0-Ls"-RD,,-N(RB)C(0)-LY,-N(RB)C(0}-Ls"-RD,,-N(Rb)C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd', ili -N(Rb)C(0)-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd', gde LY' je svaki nezavisno Ls' i poželjno, je svaki nezavisno C^Cealkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Poželjno, -T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -CfCO-U'-M'-Ls"^' ili -N(Rb)C(0)-Ly,-M'-Ls"-Rd'. Još bolje, - T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls'-Rd\ Posebno poželjno,-T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Rd' ili -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', gde LY poželjno je svaki nezavisno C-|-C6alkilen (npr.,-CH2-) u po izboru je supstituisan sa jednim ili više supstituenat odabranih od RL.
[0086]Rc' je poželjno vodonik i RD' poželjno je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od RE. Još bolje, RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od C-,-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, pri čemu je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikla iii 3- do 6-članog heterocikla; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-CBalkil, C2-C6alkenil, CrCealkinil, CrC6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0087]Rapoželjno je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili CrC5alkil, C2-C6alkenil ili C2-Cealkinil, pri čemu je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil; ili-LA-0-Rs,
-U-S-Rs, -LA-C(0)Rs, -U-OC{0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N{RsRs'), -LA-S<0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'RS"), -LA-N(Rs)S02Rs',-LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N<Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N{Rs}C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') ili -LA-C(0)N(Rs)C{0)-Rs', gde LAje veza, Ci-C6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen
[0088]Još bolje, RAje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili C-|-C6alkil, CrCealkenil ili C^-Cealkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim iii više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-CBkarbocikl i(i 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-Cshaloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0089]Posebno poželjno, RA je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C8alkil, C2-C6alkenil ili C2-C5alkinil, gdeje svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano.
[0090]Svaki od Ls, Ls' i Ls" poželjno je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, odabran od veze; ili CrC6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen.
[0091]A i B mogu da budu isti ili različiti. Slično, Lii L2mogu da budu isti ili različiti.
[0092]U jednoj realizaciji ovog aspekta, A je
i po izboru je supstituisan sa jednim ili više Ra; B je i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA; i Dje Cs-Cekarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr.,fenil), i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA- Poželjno, D je gde su RMi Rnkao što je prethodno definisano. Zije nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od O, S, NH ili CH2; i Z2je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od N ili CH. Nezavisno svaki od U i L2je veza ili Ci-Cealkilen, i L3 je veza, Ci-Cealkilen ili -C(O)-, i svaki od U, L2, i L3nezavisno je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL Poželjno, Lu L2, i L3su veze. -T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od ~C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls''-Rd' ili -C(O)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd', gde LY'je C^Cealkilen (npr.,-CH2-) i po izboru je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od RL i Ls" poželjno je veza. -T-RD' takođe može da bude, bez ograničenja, odabran od -C(0)Ly'-Ls".Rd', -C(0)-Ly'-0-Ls"-Rd', - C(0)-LYl-N(RB)-Ls,'-RD', ili -C(0)-Ly*-N(R8)S(0)2-Ls'*-Rd\ [0093] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak dalje opisuje jedinjenja Formule lci njihove farmaceutski prihvatljive soli
gde;
Rnd je Rb,
Rc je svaki nezavisno odabran od Rc;
RD' je svaki nezavisno odabran od RD;
R2i Rs, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
R9i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
A, B, D, X, Li, L2, L3, T, RA, Rb. Rc, i Rdsukao što je prethodno opisano u Formuli I,
[0094]U ovom aspektu, A poželjno, je C5-C6karbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA; i B poželjno je 8- do 12-člani bicikl (kao
što je
), i po izboru je supstituisan sa
jednim ili više RA.1^ je O,S, NH ili CH2; Z2 N ili CH; Z3je N ili CH; Z4je 0, S, NH ili CH; i svaki od Wi, W2, W3, W4, W3i Wenezavisno je odabran od CH ili N.
[0095]Još bolje, A je fenil (npr.,
i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA; i B je i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA, gde su Z1fZ2, Z3, Z4, \ Nt, W2, W3, W4, W5, W6kao što je prethodno definisano. Poželjno, Z3je N i Z4 je NH. Recimo, B može da bude
i po izboru je
supstituisan sa jednim ili više RA.
[0096]Takođe, poželjno je da A je C5-C6karbocikl {npr.,fenil poput
iii 5- do 6-člani heterocikl; i B je , gde B' je odabran od C5-C6karbocikla ili 5- do 6-članogheterocikla. A i B su nezavisno po izboru supstituisani sa jednim ili više RA.[0097]D poželjno je odabran od C5-Cekarbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, ili 6- so 12-članih bicikla, i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. D može takođe poželjno da bude odabran od Ci-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C5alkinila, i po izboru je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Još bolje, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikli i supstituisanje sa jednim ili više Rm, gde Rmje halogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re- Dalje poželjno je kada D je fenil i kada je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je fenil i supstituisan sa jednim ili više RM, gde RMje kao što je prethodno definisano. Posebno poželjno, D je gde RMje kao što je prethodno definisano i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNtakođe poželjno moče da bude halogen poput F.[0098]Takođe poželjno, Dje piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje D je piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, i supstituisan je jednim ili više RM. Posebno poželjno, Dje gde RM je kao što je prethodno definisano, i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više Rntakđe poželjno može da bude halogen kao što je F. D je poželjno i indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, ili indazolil, i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje D je indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolii, benzo[d]tiazolil, indazolil, ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je jednim ili više RM. Posebno poželjno, D je
i po izboru
supstitutsan sa jednim ili vise KM.
[0099]Poželjno, RM je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-C6alkil, C2-C6aikenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-CealkiI, C2-Csalkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6ha!oalkenil ili d-Cehaloalkinil. Još bolje, Rm je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili Ci-C6alkil, C2-CBalkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Posebno poželjno, Rmje d-Cealkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
[0100]Dalje poželjno je i da Rm je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, ili cijano; ili Rm je -LS-RE, gde Lsje veza ili Cr Cealkilen, i RE je -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), - N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs',-N(Rs}S02Rs', -S02Rs, -SRS, ili -P(0)(ORs)2, gde Rsi Rs' mogu, na primer, svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju da budu odabrani od (1) vodonika ili (2) d-C6alkila po izboru supstituisanog pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više halogena, hidroksi, -O-C-i-Cealkila ili 3- do 6-članim heterociklom; ili Rmje Ci-C6alkil, C2-Csalkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili Rm je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-Cealkil, C2-Cealkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, d-C6haloalkenii, C2-C8haloalkinil, -C(0)ORs, or-N(RsRs')- Još bolje, RM je halogen (npr.,fluor, hlor, brom, jod), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili d-C6alkil (npr.,metil, izopropil, terc-butil), d-C6alkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano, ili karboksi. Na primer Rm je CF3,-C(CF3)=OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, ili -C(CH3)2-CH2NH2. Takođe poželjno RMje -Ls-Re gde Lsje veza i REje -N(RsRs.). -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, ili -SRS. Na primer, gde Lsje veza, RE je -N(Ci-C6alkil), (npr.,-NMe2); -N(d-C6alkilen-0-d-C6alkil)2(npr. -N(CH2CH2OMe)2); -N(d-C6alkil)(d-CBalki!en-0-d-Cealkil) (npr.-N(CH3)(CH2CH2OMe));-0-d-C6alkil (npr.,-0-Me, -O-Et, -O-izopropil, - O-terc-butil, -O-n-heksil); -0-Ci-Cehaloalkil (npr.,-OCF3, -OCH2CF3); -0-CrC6alkilen-piperidin (npr.,-0-CH2CH2-1-piperidil); -N(d-C5alkil)C(0)Od-C6alkil (npr.,-N(CH3)C(0)0-CH2CH{CH3)2),-N(Ci-Cealkil)S02Ci-C6alkil (npr.,-N(CH3)S02CH3); - S02d-C8alkil (npr.,-S02Me); -S02C1-C6haloalkil (npr.,-S02CF3); ili -S-CrC6haloalkil (npr.,SCF3). Takođe poželjno RMje -LS-REgde Lsje d-C5alkilen (npr.,-CH2-, - C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) i REje -0-Rs, -C(0)ORs,-N(Rs)C(0)ORs', ili -P(0)(ORs)2. Na primer RM je -d-C6alkilen-0-Rs (npr.,-C(CH3)2-CH2-OMe); -d-C6alkilen-C(0)ORs (npr.,-C{CH3)2-C{0)OMe); -d-dalki.en-N(Rs)C(0)ORs'(npr.,-C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); ili -Ci-C6alkilen-P(0)(ORs)2(npr.,-CH,-P(0)(OEt)2). Još bolje, RM je C3-Cskarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-Csalkil, C2-C6aikenil, d-C6alkinil, d-C6haloalkil, d-C6haloalkenil, C2-Cshaloalkinil,-C(0)ORS, ili -N(RSRS')- Na primer, RMje cikloalkil (npr .ciklopropil, 2,2-dihlor-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil (npr,,morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il., 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-nietilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluorpiperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Posebna se prednost daje slučaju kada RM je d-C6alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr.,terc-butil, CF3).[0101]X poželjno je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikli (npr.,
gde X3je N i direktno je vezan za -L3-D), i po izboru
supstituisan sa jednim ili više RA. Neograničavajući primeri za X su prethodno opisani.
[0102]Lii L2su poželjno nezavisno veza ili d-C6alkilen, L3 je poželjno odabran od veze, d-Csalkilena ili -C(O)-, i svaki od L1fL2, i L3nezavisno je po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Još bolje, svaki od L1tL2 i L3je nezavisno veza ili C-pCealkilen (npr.,-CH2- ili -CH2CH2-), i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa
jednim ili više RL. Posebno poželjno, l_i, L2i L3su veze. I_i i L2mogu biti isti ili različiti.
[0103] R2 i Rs, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani
heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. R9 i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
) koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0104]-T-RD' može, bez ograničenja, nezavisno pri svakom pojavljivanju da bude odabran od -C(0)-LY'-RD', -C(0)0-LV-RD, -C^-U-N^b/CHOJ-Ls"^, -C(0)-LY'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd'1-N(Rb)C(0)-Ly,-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd', -N{RB)C(O)-LY'-N(RB)C(0)O-Ls"-Rd', ili -NCRBjCfOJ-U'.NfRBj-Ls'-RD', gde LY' je svaki nezavisno Ls' i poželjno, je svaki nezavisno Ci-C6alkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan sa jednim iii više supstituenata odabranih od RL. Poželjno, -T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-IvT-Ls"-Rd' ili -N(Rb)C{0)-Ly'-M'-Ls"-Rd'. Još bolje, - T-Rd' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly"-N(Rb)C(0)0-Ls'-Rd'- Posebno poželjno,-T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' ili -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Rd', gde LY' poželjno je svaki nezavisno Ci-C6alkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL.
[0105]RNBi Rc' su poželjno vodonik i RD' je poželjno nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od RE. Još bolje, R0' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od C-i-C6alkil, C^Cealkenil ili C2-C6alkinil, gde je nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim iii više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-|-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C5alkinil, Ci-C6haloalkil, Ci-C6haloalenila ili C2-C6haloalkinila.
[0106]RApoželjno je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-C6a[kii, C2-C5alkeni! ili C2-C6alkinil, dvaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-Cealkil, d-C6alkenil, C2-C6alkinil, (VCehaloalkil, C2-C6haloalkenil ili Ci-C6haloalkinil; ili -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -La-N(RsRs'), -La-S(0}Rs, -La-S02Rs, -La-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs'. -La-N(Rs)C{0)N(Rs'Rs"), -La-N(Rs}S02Rs\-La-S02i\I(RsRs'), -La-iM(Rs)S02N(Rs'Rs"), -La-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -La-OS(0)-Rs, -La-OSCO)2-Rs, -La-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -La-OC{0)ORs, -La-N(Rs)C{0)ORs', -La-OC(0)N{RsRs'), - I_a-N(Rs)S(0)-Rs', -La-S(0)N(RsRs') ili -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', gde LA je veza, d-C6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen.
[0107]Još bolje, RA je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-C6alkil, d-Cealkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbociki ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C5alkil, d-Cealkenil, C2. C6alkinil, CrC6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0108]Posebno poželjno, Ra je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-Cealkil, C2-C5alkenil ili Ci-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano.
[0109]Svaki od Ls, Ls' i Ls" nezavisno pri svakom pojavljivanju je poželjno odabran od veze; ili Ci-C6alkilena, C2-C6alkenilena ili d-C6alkinilena.
[0110]U jednoj realizaciji ovog aspekta, A je fenil i po izboru je supstituisan sa
jednim ili više RA; i B je
i po izboru supstituisan sa jednim ili više Ra, gde Zije O, S, NH ili CH2; i Z2je N ili CH. Dje Cs-Cekarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl (npr.,fenil), i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno, D je
gde su RMi RNkao što je prethodno definisano. Svaki od U i L2su nezavisno veza ili CrC6alkilen, i L3je veza, Ci-C6alkilen ili -C(O)-, i svaki odU,L2i L3je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Poželjno, U, L2, i L3su veze.-T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N(Rb)C'(0)-Ls"-Rd' ili - C(O)-L<y>'-N{Rb)C(O)0-Ls"-Rd', gde LY'je Ci-C8alkilen (npr.,-CHz-) i po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od RL, i Ls" poželjno je veza. - T-RD' takođe, bez ograničenja, može da bude odabran od -C(0)-Ly'-Ls"-Rd', -C(O)-Lv'-O-Ls'-Rd, -C(0)-Ly<*->N(Rb)-Ls"-Rd', ili -C(0)-Ly'-N(Rb)S(O)-Ls"-Rd'.
[0111] U narednom aspketu, predmetni pronalazak opisuje jedinjenja Formule lDi njihove farmaceutski prhvatljive soli.
gde:
svaki od Gii G2 je nezavisno odabran od C5-C5karbocikla ili 5- do 6-članog heterocikla i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
Rc' je svaki nezavisno odabran od Rc;
RD' je svaki nezavisno odabran od RD;
R2i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
R9i R12'zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA;
A, B, D, X, L,, L2, L3, T, RA, Rc, i RDsu kao što je prethodno opisano u Formuli I.
[0112]U ovom aspektu, poželjno A i B su nezavisno odabrani od C5-C6karbocikla ili 5- do 6-članogheterocikla i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više
RA. Još bolje, najmanje jedan od A i B je fenil (npr.,
), i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Posebno poželjno, svaki od A i B je nezavisno fenil (npr., ), i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA.[0113]D poželjno je odabran od C5-C6karbocikla, 5- do 6-članog heterocikla, iii 8- do 12-članih bicikla i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjno D takođe može da bude odabran od CrCsalkila, C2-C6alkenila ili C2-C5alkinila i po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Još bolje, Dje C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikli i supstituisan je jednim ili više Rm, gde Rm je halogen, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re. Takođe poželjno, D je fenil, i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je fenil i supstituisan je jednim ili više RM, gde RMje kao što je prethodno definisano. Posebno poželjno, D
gde Rmje kao što je prethodno definisano i svaki RNje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više RNtakođe poželjno može da bude halogen poput
F.
[0114]Dje takođe poželjno piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje D je piridinil, pirimidinil, ili tiazolil, i supstituisan je jednim ili više RM Posebno poželjno, D je
gde RMje kao što je prethodno definisano, i svaki RNnezavisno je odabran od RDi poželjno je vodonik. Jedan ili više Rmtakođe poželjno može da bude halogen poput F. D je poželjno i indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzofdjtiazolil, ili indazolil, i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, Dje indanil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, benzo[d]tiazolil, indazolil, ili benzo[d][1,3]dioksol-5-il, i supstituisan je jednim ili više RM. Posebno poželjno, D je
i po izboru
supstituisan sa jednim ili više RM.
[0115]Poželjno, Riuje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili CrC6alkil, C2-C6alkenii iii C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-CBkarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-Csalkil, d-Cealkenila,C2~C6a!kinila, d-dhaloalkila, d-Cshaloalkenifa ili C2-C6haloalkiniia. Još bolje, RMje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi; ili C-|-C5alkil, C2-C6alkeni! ili C2-C5alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi. Posebno poželjno, RM je CrCealkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi.
[0116]Takođe poželjno, RM je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, ili cijano; ili RMje -Ls-Re, gde Ls je veza ili d-C6alkilen i REje-N(RsR<s>), -O-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N{RsRs'), - N(Rs)C(0)Rs\ -NtRsJCtOpRs'rNtRsJSG^Rs'- -S02Rs, -SRS, ili -P(0)(ORs)2, gde svaki od Rs i Rs' mogu da budu, na primer, nezavisno pri svakom pojavljivanju odabrani od (1) vodonika ili (2) d-C6alkila po izboru supstituisan pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više halogena, hidroksi, -O-d-dalkila ili 3- do 6-člana heterocikla; ili RMje d-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alknil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili RM je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru, pri svakom pojavljivanju, supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-dalkinila, d-dhaloalkila, C2-Cshaloalkeniia, C2-dhaloalkinila, -C(0)ORs, ili - N(RsRs')- Još bolje, RM je halogen (npr.,fluor, hlor, brom, jod), hidroksi, merkapto, amino, karboksi, ili d-C6alkil (npr.,metil, izopropil, terc-butil), C2-Csalkenil ili C2-
Cealkinii, svaki je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim
ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, cijano, ili karboksi. Na primer, RM je CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, ili - C(CH3)2-CH2NH2. Takođe poželjno RMje -Ls-Regde Ls je veza i RE je -N(RSRS), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, ili
-SRS. Na primer, gde Ls je veza, RE je -N(C1-Cealkil)2(npr.,-NMe2); -N{Ci-C6alkilen-0-CrC6alkil)2 (npr. -N(CH2CH2OMe)2); -N(d-Cealkil)(d-C6alkilen-0-d-C6alkil) (npr.-N(CH3)(CH2CH2OMe));-0-Ci-C6alkil (npr.,-0-Me., -O-Et, -O-izopropil, -O-terc-butil, - 0- n-heksil); -0-Ci-Cshaloalkil (npr.,- OCF3, -OCH2CF3); -0-d-Cealkilen-piperidin (npr.,-0-CH2CH2-1-piperidil); -N(d-dalkil)C(0)Od-C6alkil (npr.,-N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2),-N(d-C6alkil)S02Ci-dalkil (npr.,-N(CH3)S02CH3); -S02Ci-Csalkil (npr.,-S02Me); -S02CrC6haIoalkil (npr.,-S02CF3); ili -S-d-C6haloalkil (npr.,SCF3). Takođe je poželjno, kada RM je -LS-REgde Ls je CrC6alkilen (npr.,-CH2-, -C(CH3)2-, - C(CH3)2-CH2-) i RE je -0-Rs, -C(0)ORs,-N(Rs)C(0)ORs\ ili -P(0)(ORs)2. Na primer, RMje -C^dalkilen-O-Rs (npr.,-C(CH3)2-CH2-OMe); -d-dalkilen-C(0)ORs (npr.,-C(CH3)2-C(0)OMe); -d-C6alkilen-N(Rs)C(0)ORs' (npr.,-C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); ili -C1-dalkilen-P(0)(ORs)2 (npr.,-CH2-P(0)(OEt)2. Još bolje, kada RM je C3-Cekarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil,-C{0)ORs, iii -N(RSRS'). Na primer, RMje cikloalkil (npr.,ciklopropil, 2,2-dihlor-1-metilcikloprop-1-il, cikloheksil), fenil, heterociklil {npr.,morfolin-4-il, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il, pirolidin-1- il, piperidin-1-il, 4-metilpiperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluorpiperidin-1-ii, tetrahidropiran-4-il, piridinil, piridin-3-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il). Posebno poželjno, RMje Ci-C6alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino ili karboksi (npr.,terc-butil, CF3).[0117]Poželjno, X je d-dkarbocikl, 5- do 6-člani heterocikl, ili 6- do 12-člani bicikli (npr.,
gde X3je N i direktno je vezan za -L3-D), i po
izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Neograničavajući primeri za X su prethodno opisani.
[0118]Poželjno, nezavisno Lii L2su veze ili Ci-Cgalkilen, L3 je poželjno odabran od veze, C-|-C6alkiiena ili -C(O)-, i svaki od L-i, L2t i L3 je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Još bolje, svaki od L1?L2 i L3nezavisno su veza ili Ci-C6alkilen (npr.,-CH2- ili -CH2CH2-), i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Posebno poželjno, Lu L2 i L3su veze.
[0119]R2 i Rs, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-člani
heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl (npr.,
), koji je po
izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0120]R9 i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, poželjno obrazuju 5- do 6-
člani heterocikl ili 6-do 12-člani bicikl (npr.,
), koji je po
izboru supstituisan sa jednim ili više RA.
[0121]Poželjno svaki od nezavisno Gti G2je odabran od
i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA(npr. Jedan ili više hlora ili broma). Još bolje, G1je (uključujući i svaki njegov tautomer), i G2je
(uključujući svaki njegov tautomer), i svaki
od G1i G2je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA(npr., jedan ili više hlora ili broma).
[0122]-T-Rd' može, bez ograničenja, nezavisno pri svakom pojavljivanju da bude odabran od -C(0)-LY'-, -C^O-U'-Rd', -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd', -C(0)-Ly'-N(Rb)C(O)0-Ls"-Rd',-N(Rb)C(0)-Ly'-N(Rb)C(O)-Ls"-Rd', -N(Rb)C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd\ili -N(Rb)C(0)-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd', gde LY' je svaki nezavisno Ls' i poželjno, svaki nezavisno je d-Cealkilen (npr.,-CH2-) i po izboru je supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od RL. Poželjno, -T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly-'-M'-Ls"-Rd' ili -N(Rb)C(0)-Ly'-M'-Ls"-Rd\ Još bolje, -T-Rd' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly,-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(0)-Ly'-N(R8)C(0)0-Ls"-Rd'. Posebno poželjno,-T-RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N{Rb)C(0)-Rd' ili -C(0)-LY-' N(Rb)C(0)0-Rd', gde poželjno LY-'je svaki nezavisno d-Csalkilen (npr.,-CH2-) i po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od RL.
[0123]Poželjn Rc' je vodonik, i poželjno RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od RE. Još bolje, RD' je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od Cr C5alkila, d-Cealkenila ili d-C5alkinila, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-Cekarbocikla ili 3- do 6-članog heterocikla; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-C5alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil,
Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0124]Rapoželjno je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-C6alkil, d-C6alkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil iii cijano; ili C3-Cskarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-Cealkil, C2-C6alkenil, C2-Cgalkinil, d-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6ha!oalkinil; ili -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -La-N(Rs)S02Rs',-La-S02N(RsRs'), -La-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS{0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C<0)ORs\ -LA-OC(0)N{RsRs'), - LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') ili -LA-C(0)N{Rs)C(0)-Rs', gde LAje veza, d-C6alkilen, CrC6alkenilen ili d-Cealkillilen.
[0125]Još bolje, RA je halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili Ci-Csalkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbociki ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-Cealkil, d-Ceaikenil, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0126]Posebno poželjno, RAje halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano; ili d-Cealkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano.
[0127]Poželjno, svaki od Ls, Ls' i Ls" je nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od veze; ili CrC6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen.
[0128]A i B mogu biti isti ili različiti. Takođe, Lii L2mogu biti isti ili različiti.
[0129]U jednoj realizaciji ovog aspekta, A, B, i D su svaki nezavisno fenil, i svaki
nezavisno je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; i Gije
G2je i svaki od d i G2 je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA(npr.Jednim ili više hlora, ili broma). Poželjno, Dje
gde RMi Rnsu kao što je prethodno definisano. Svaki od Li i L2nezavisno je veza ili Ci-C6alkilen i L3 je veza, d-C6alkilen ili -C(O)-, i svaki od Lt, L2, i L3je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. Poželjno, Li, L2, i L3su veze. -T-RD'je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C(0)-Ly'-N(Rb)C(0)-Ls"-Rd' ili -C(O)-Ly'-N(Rb)C(0)0-Ls"-Rd', gde LY' je d-C6alkilen (npr.,-CH2-) i po je izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenta odabrana od RL, a Ls" poželjno je veza. -T-RD' takođe može da bude, bez ograničenja, odabran od -C(0)-LY'-Ls"-RD', -C(0)-Ly'-0-Ls"-RD't- C(0)-Ly'-N(Rb)-Ls"-Rd\ ili -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-RD'.
[0130]Predmetni pronalazak takođe opisuje jedinjenja Formula I, lA, lB, lci b kao što je ovde opisano (uključujući svaku realizaciju koja je ovde opisana) ili njihove soli, izuzev slučaj kada D je C3-d2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl koji je supstituisan sa J i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA, gde J je C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA, ili J je -SF5. Poželjno, D je C5-C6karbocikl, 5- do 6-člani heterocikl ili 6- do 12-člani bicikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RAi J je C3-C6karbocik! ili 3- do 6-člani heterocikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Još bolje, D je C5-Cskarbocikl ili 5- do 6-člani heterocikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA, i J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Posebno poželjno, D je fenil supstituisan sa J i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA, gde J je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. Poželjna je situacija kada su RAkao što je prethodno opisano. U jednoj realizaciji, D
gde svaki Rnje nezavisno odabran od RDi poželjno je vodonik, i J je kao što je prethodno definisano i poželjno je C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl po izboru supstituisan sa jednim ili više RA. U sledećoj realizaciji, D je
i J je C3-C6karboctkl ili 3- do 6-člani heterocikl i po izboru supstituisan sa
jednim ili više RA.
[0131] Dalje, predmetni pronalazak opisuje jedinjenja Formula I, lA, lB, lci Idkao što su ovde opisana (uključujući svaku ovde opisanu realizaciju, kao i slučaj kada Dje C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl supstituisan sa J i po izboru supstituisan
sa jednim ili više RAkao što je prethodno opisnao) ili njihove soli, izuzev kada X je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA'. Specifični primeri X su kao što je prethodno
opisano, poput
gde X3 je N i direktno je vezan za -
L3-D. Svaki RA' je nezavisno RA; ili Ci-C10alkil, C2-Cioalkenil ili C2-C10alkinil, gde svaki sadrži 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma odabrana od O, S ili N i po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. RAje kao što je prethodno definisano. U jednoj realizaciji, svaki RA' je nezavisno RA; ili Ci-Ci0alkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Cioalkinil, gde svaki sadrži 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma odabrana od O, S ili N i po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabrana od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano. U sledećim realizacijama, svaki RA' je nezavisno odabran od RA; ili CrC^alkil, C2-C10alkenii iii C2-C10alkinil, gde svaki sadrži 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 O i po izboru supstituisan sa jednim ili više RL. U narednim realizacijama, svaki Ra'je nezavisno odabran od d-doalkil, C2-Ci0alkenil ili C2-Ci0alkinil, gde svaki sarži 0, 1, 2 ili 3 O i po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabran od halogena, hidroksi, merkapto. amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano.
[0132]U narednom aspektu pronalaska, svaki RA' je nezavisno RAili -(Rx-Ry)n-(Rx-RY'), gde N je 0, 1, 2, 3, 4; svaki Rx je nezavisno O, S ili N(R8): svaki RY je nezavisno Ci-C6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkinilen od kojih je svaki po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; i Rrje nezavisno Cr C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil svaki po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano. RAi RBkao što je prethodno definisano. U jednoj realizaciji, svaki Rxje O. Na primer, svaki RA' je odabran od -(O-CrCgalkilenjN-fO-CI-Csalkil), gde N poželjno je 0, 1,2 ili 3.
[0133]Dodatno, predmetni pronalazak karakterišu jedinjenja Formuia I, lA, lB, lci ta kao što je ovde opisano (uključujući svaku realizaciju koj aje ovde opisana, kao i onu u kojoj Dje C3-Ci2karbocikl ili 3- do 12-člani heterocikl supstituisan sa J i po izboru supstituisan sa jednim ili više RAkao što je prethodno opisano ili gde X je po izboru supstituisan sa jednim iii više RA' kao što je prethodno opisano), gde: RE je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, - OC(0)Rs,-C(0)ORs, -N(RsRs), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs',-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N<Rs'Rs"),-N(Rs)S(0)N{Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)20Rs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs,-N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, or-C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; ili d-Cealkil. C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-Cealkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil, C2-C6haloalkinil, C(0)ORs, or-N(RsRs'); i svaki od Rs, Rs' i Rs" nezavisno pri svakom pojavljivanju je odabran od vodonika; d-Cealkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, -0-CrC6alkil, -0-CrC6alkilen-0-CrC6alkila ili 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla; ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; gde je svaki od 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla u Rs, Rs' ili Rs' nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, d-Csalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-Cshaloalkil, C2-CBhaloalkenil ili C2-C6haloalkinil.
[0134]Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti u obliku soli. Zavisno
od datog jedinjenja, so jedinjenja može da bude u prednosti zbog jedne ili više svojih fizičkih osovina, kao što je veća farmaceutiska stabilnost pod određenim uslovima ili željene rastvorljivosti u vodi ili ulju. U nekim slučjaevima, so jedinjenja može da bude korisna za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja.
[0135]U slučaju kada se so administrira pacijentu, tada je so poželjno farmaceutski prihvatljiva. Farmaceutski prihvatljive soli su, ali nisu i ograničene na, adicione soli kiselina, adicione soli baza i soli alkalnih metala.
[0136]Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina mogu se pripremiti od neorganskih ili organskih kiselina. Primeri odgovarajućih neorganskih kiselina su, ali ne isključivom hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, ugljena, sumporna i fosforna kiselina, Primeri odgovarajućih organskih kiselina uključuju, ali ne isključivo, sledeće klase organskih kiselina: alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklil, karboksilne i sulfonske. Specifični primeri odgovarajućih organskih kiselina uključuju sirćetnu, trifluorsirćetnu, mravlju, propionsku, ćilibarnu, glikolatnu, glukonatnu, diglukonatnu, mlečnu, jabučnu, vinsku kiselinu, limunsku, askorbinsku, glukuronsku, maleinsku, fumarnu, pirogrožđanu, aspartaginsku, glutaminsku, benzoevu, antranilnu kiselinu, mezilatnu, stearinsku, salicilatnu, p-hidroksibenzoevu, fenilsirćetnu, mandelinsku, pamoinsku, metansulfonsku, etansulfonsku, benzensulfonsku, pantotensku, toluensulfonsku, 2-hidroksietansulfonsku, sufanilnu, cikloheksilaminosulfonsku, algensku kiselinu, b-hidroksibuternu kiselinu, galaktarinsku, galakturonsku, adipinsku, algininsku, bisulfatnu, buternu, kamfornu, kamforsulfonsku, ciklopentanpropionsku, dodecilsulfatnu, glikoheptansku, glicerofosfatnu, hemisulfatnu, heptanosku, heksansku, nikotinsku, 2-naftalensulfonsku, oksalnu, palmitinsku, pektinsku, persumpornu, 3-fenilpropionsku, pikrinsku, pivalinsku, tiocijanatnu, tozilatnu i undekansku kiselinu.
[0137]Farmaceutski prihvatljive adicione soli sa bazama uključuju, ali ne isključivo, metalne soli i organske soli. Neograničavajući primeri za odgovarajuće metalne soli su soli alkalnih metala (grupa la), soli zemno- alkalnih metala (grupa lla) i druge farmaceutski prihvatljive soli metala. Ove soli se mogu dobiti, bez ograničenja, od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijum, kalijuma, natrijuma ili cinka. Neograničavajući primeri za pogodne organske soli su one dobijene od tercijernih amina i kvartenarnih amina, kao stoje trometamin, dietilamin, N,N'-dibenziletilendiamin, hlorprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin), i prokain. Bazne grupe sa azotom mogu se pretvoriti u kvartenarne dodatkom reagenasa kao što su alkil halidi (npr.,metil, etil, propil, butil, decil, lauril, miristil i stearil hloridi/bromidi/jodidi), dialkil sulfati (npr.,dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfati), aralkil halidi (npr.,benzil i penthil bromidi) i drugi.
[0138]Jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska mogu da postoje u obliku solvata, kao na primer sa vodom (tj., hidrati) ili sa organskim rastvaračima (npr.,sa metanolom, etanolom ili acetonitrilom pri čemu se obrazuju, metanolat, etanolat ili aceton itrilat).
[0139] Jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska se takođe mogu upotrebiti u obliku prolekova. Neki proiekovi su alifatični ili aromatični estri dobijeni od kiselih grupa jedinjenja pronalaska. Ostali su alifatilni ili aromatični estri hidroksilnih ili amino grupa u jedinjenjima pronalaska. Prednost se daje fosfatnim prolekovima hidroksilnih grupa.
[0140]Jedinjenja pronalaska mogu da sadrže asimetrično supstituisane atome poznate kao hiralne centre. Ova jedinjenja se mogu javiti, bez ograničenja, kao pojedinačni stereoizmeri (npr., pojedinačni enantiomeri ili pojedinani diastereomer), smeše stereoizomera (npr. smeša enantiomera ili diastereomera), ili racemske smeše. Jedinjenja koja su ovde označena kao pojedinačni stereoizomeri opisuju jedinjenja koja su priznata u obliku koji u suštini ne sadrži ostale stereoizomere (npr., su suštni ne sadrže druge enantiomere ili diastereomere). Pod "u suštini ne sadrže," podrazumeva se da najmanje 80% jednjenja u kompoziciji je opisan stereoizomer; poželjno, najmanje 90% jedinjenja u kompoziciji je opisani stereoizomer; i još bolje, majmanje 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% jedinjenja u kompoziciji je opisani stereoizomer. Pri čemu stereohemija hiralnog ugljenika nije naznačena u hemijskoh srukturi jedinjenja, hemijska struktura obuhvata jedinjenja koja sadrže jedan od stereoizomera hiralnog centra.
[0141]Individualni stereoizomeri jedinjenja predmetnog promalaska mogu se dobiti primenom različitih postupaka koji su poznate u tehnici. Ovi postupci uključuju, ali nisu ograničene na, stereospecifične sinteze, hromatografsko razdvajanje diastereomera, hromatografsko razdvajanje enantiomera, konverziju enantiomera u enantiomernoj smeši u diastereomere nakon čega siedi hromatografsko razdvajanje diastereomera i regeneraciju pojedinačnih enantiomera, i enzimsko razdvajanje.
[0142]Stereospecifična sinteza obično obuhvata upotrebu odgovarajućeg optički čistog (enantiomerno čistog) ili suštinski optički čistih materijala i reakcije sinteze koje ne izazivaju racemizaciju ili stereohemijsku inverziju na hiralnim centrima. Smeše stereoizomera jedinjenja, uključujući racemske smeše, nastače reakcijama sinteze mogu se razdvojiti, na primer, hromatografskim tehnikama što nailazi na uvažavanje prosečnog stručnjaka. Hromatografsko razdvajanje enantiomera može se postići upotrebom hiralnih hromatografskih smola, od kojih su brojne komercijalno dostupne. U neograničavajućem primeru, racemat se rastvori i nanese na kolonu koja sadrži hiralnu stacionarnu fazu. Enantiomeri se zatim mogu razdvojiti na HPLC-u.
[0143]Razdvajanje enantiomera takođe se može postići konverzijom enantiomera iz smeše u diastereomere reakcijom sa hiralnim pomoćnim sredstvima. Dboijeni diastereomeri mogu se razdvojiti hromatografijom na koloni ili kristalizcijom/rekristalizacijom. Ova tehnika je pogodna kada se razdvajaju jedinjenja koja sadrže karboksilnu, amino ili hidroksilnu grupu koje će obrazovati so ili kovalentnu vezu sa hiralnim pomoćnim sredstvom. Neograničavajući primeri za odgovarajuća hiralna pomoćna sredstva uključuju hiralno čiste amino kiseline, organske karboksilne kiseline ili organosulfonske kiseline. Kada se diastereomers razdvoje hromatografijom, onda se mogu regenerisati pojedinačni enantiomeri. Cesto, hiralna pomoćna sredstva se mogu regenerisati i ponovo koristiti.
[0144]Enzimi, kao što su esteraze, fosfataze ili lipaze, mogu da budu korisni za razdvajanje derivativa enantiomera iz enantiomerne smeše. Na primer, estarski derivat karboksilne grupe u jedinjenjima koji treba razdvojiti može se tretirati enzimom koji selektivno hidrolizuje samo jedan od enantiomera u smeši. Dobijena enantiomerno čista kiselina se zatim može razdvojiti od nehidrolizovanog estra.
[0145]Alternativno, soli enantiomera u smeši mogu se pripremiti primenom odgovarajućeg postupka koji je poznat
u tehnici, uključujući reakciju karboksilne kiseline sa odgovarajućom optički čistom bazom poput alkaloida ili fenetilamina, nakon toga taloženje ili kristalizaciju/rekristalizaciju enantiomerno čistih soli. Metode pogodne za razdvajanje/separaciju smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše, mogu se naći u ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY).
[0146]Jedinjenje predmetnog pronalaska može da sadrži jednu ili više nezasićenih dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Svi izomeri sa dvostrukim vezama, kao što su cis (Z) i trans (E) izomeri i njihove smeše su obuvaćene obimom navedenih jedinjenja osim ako je drugačije naznačeno. Dodatno, kada jedinjenje postoji u različitim tautomernim oblicima, dato jedinjenje nije ograničeno ni na jedno od specifičnih tautomera, već obuhvata sve tautomerne oblike.
[0147]Određena jedinjenja pronalaska mogu da postoje u različitim stabilnim konformacionim oblicima koji se mogu odvojiti. Torziona asimetrija nastala usled ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primer zbog sternih smetnji ili napona u prstenu, može da dozvoli razdvajanje različitih konformera. Pronalazak obuhvata svaki konformacioni izomer ovih jedinjenja i njihovih smeša.
[0148]Određena jedinjenja pronalska takođe mogu da postoje u cviter-jonskom obliku i pronalazak obuhvata svaki od cviter-jonski oblik ovih jedinjenja i njihove smeše.
[0149]Jedinjenja predmetnog pronalaska su generalno opisana koristeći standardnu nomenklaturu. Za data jedinjenja koja imaju asimetrične centre, traba naglasiti da su svi stereoizomeri jedinjenja i njihove smeše obuhvaćeni predmetnim pronalaskom osim ako je drugačije naznačeno. Neograničavajući primeri za stereoizomere obuhvataju enantiomere, diastereomere i cis-transizomere. Kada navedena jedinjenja postoje u različitim tautomernim oblicima, jedinjenje obuhvata sve tautomerne oblike. Određena jedinjenja su ovde opisana primenom opštih formula koje uključuju promenljive (npr.,A, B, D, X, U, L2, L3, Y, Z, T, RAili RB,). Osim ako je drugačije naznačeno, svaka promenljiva unutar formule je definisana nezavisno od svake druge promenljive i svaka promenljiva koja se pojavljuje više od jedan put u formuli je definisana nezavisno pri svakom pojavljivanju. Ukoliko su ostaci opisani kao " nezavisno" odabrani od grupa, svaki ostatak je odabran nezavisno jedan od drugog. Svaki ostatak se prema tome može definisati kao identičan ili različit od drugog ostatka ili ostataka.
[0150]Broj atoma ugljenika u hidrokarbil ostatku može se označiti prefiksom "Cx-Cy," gde x je minimalni i y je maksimalni broja atoma ugljenika u ostatku. Tako, na primer, "Ci-C6alkil" se odnosi na alkil supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Ilustrujući dalje, C3-C6cikloalkil označava zasićen ugljovodonični prsten koji sadrži 3 do 6 atoma ugljenika. Prefiks za multi-komponentni supstituent odnosi se samo na prvu komponentu koja se nalazi neposredno posle prefiksa. U svrhu ilustrovanja, izraz "karbociklilalkil" sadrži dve komponente: karbociklil i alkil. Tako, na primer, C3-C6karbociklilCi-C6alkil se odnosi na C3-C6karbociklil dodat osnovnom ostatku molekula preko Ci-C6alkil grupe.
[0151]Osim ako je drugačije naznačeno, kada vezujući element povezuje dva druga elementa u prikazanoj hemijskoj strukturi, krajnja leva opisana komponenta vezujućeg elementa je vezana za levi element u datoj strukturi i krajnja desna komponenta vezujućeg elementa je vezana za desni element u datoj strukturi. Za potrebe ilustrovanja, kada hemijska struktura je -Ls-M-Ls'- i M je -N(RB)S(0)-, onda je hemijska struktura -Ls-N(RB)S(0)-Ls'-.
[0152]Ako vezujući element u datoj strukturi je veza, onda element levo od vezujućeg elementa je povezan direktno za element desno od vezujućeg elementa preko kovalentne veze. Na primer, ako je hemijska struktura označena kao -l_s-M-Ls'-i M je označen kao veza, onda će hemijska struktura biti -Ls-Ls'-. Ako dva ili više susednih vezujućih elemenata u datoj strukturi su veze, onda element levo od ovih vezujućih elemenata je povezan direktno za element desno od ovih vezujućih elemenata preko kovalentne veze. Na primer, ako je hemijska struktura označena kao -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, i M i Ls' su veze, onda će hemijska truktura biti -Ls-M'-Ls"-. Slično, ako je hemijska struktura označena kao -Ls-M-Ls'-ViI'-Ls"-, i M, Ls' i M' su veze, onda će hemijska struktura biti -Ls-Ls"-.
[0153]Kada se hemijska formula koristi za opisivanje grupe/ostatka, isprekidana crta označava deo koji ima slobodne valence.
[0154]Ako je ostatak opisan kao "po izboru supstituisan", onda on može biti bilo supstituisan bilo nesupstituisan. Ako je ostatak opisan kao da je po izboru supstituisan sa datim brojem ne-vodoničnih radikala, taj ostatak može biti ili nesupstituisan ili supstituisan ne-vodoničnim redikalim do naznačenog broja istih, ili do maksimalnog broja bpoložaja za supstituciju na ostatku, koji je manji. Tako, na primer, ako je ostatak opisan kao heterocikl po izboru supstituisan sa do tri ne-vodonična radikala, onda bilo koji heterocikl sa manje od tri položaja za supstituciju će biti po izboru supstituisan sa onoliko ne-vodoničnih radikala koliko heterocikl ima položaja slobodnih za supstituciju. U cilju ilustracije, tetrazolil (koji ima samo jedan položaj za supstituciju) će biti po izboru supstituisan da najviše jednim nevodoničnim radikalom. Dalje, ako je amino azot opisan kao po izboru supstituisan sa do dva ne-vodonična radikala, onda će primarni amino azot biti po izboru supstituisan sa do dva nevodonična radikala, dok će sekundarni amino azot biti po izboru supstituisan sa najviše jednim nevodoničnimradikalom.
[0155]Izraz "alkenil" označava prav ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži jednu ili više dvostrukih vez. Svaka dvostruka veza ugljenik-ugljenik može da ima ili cis ili trans geometriju unutar alkenil ostatka, u odnosu na grupe supstituisane na ugljenicima sa dvotstrukim vezama. Neograničavajući primeri za alkenil grupe su etenil (vinii), 2-propenil, 3-propenil, 1,4-pentadienil, 1,4-butadienil, 1-butenil, 2-butenil i 3-butenil.
[0156]Izraz "alkenilen" se odnosi na dvovalentni nezasićen ugljovodonik koji može biti linearan ili razgranat koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Neograničavajući primeri za alkenilen grupe su -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH,-, - C{H)=C(H)-CH2-CH2~, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)- i -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.
[0157]Izraz "alkil" označava zasićen ugljovodonik sa pravim ili razgranatim lancem. Neograničavajući primeri za alkil grupe su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, pentil, izo-amil i heksil.
[0158]Izraz "alkilen" označava dvovalenti zasićen ugljovodonični lanac koji može da bude linearan iii razgranat. Reprezentativni primeri alkilena su, ali ne isključivo, -CH2-, -CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i
-CH2CH(CH3)CH2-.
[0159]Izraz "alkinil" označava prav ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži jednu ili više trostrukih veza. Neograničavajući primeri za alkinil su etinil, 1-propinil, 2-propinil, 3-propinil, decinil, 1-butinil, 2-butinil, i 3-butinil.
[0160]Izraz "alkinilen" označava dvovalentnu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata i koja ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Reprezentativne alkinilen grupe su, date kao primeri, - C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3)- i -CH2-C=C-CH(CH2CH3)-.
[0161]Izraz "karbocikl" ili "karbociklic" ili "karbociklil" se odnosi na zasićen (npr.,"cikloalkil"), delimično zasićen (npr.,"cikloalkenil" ili "cikloalkinil") ili potpuno nezasićen (npr.,"aril") prstenasti sistem koji ne sadrži ni jedan heteroatom u prstenu. "Atomi u prstenu" ili "članovi u prstenu'' su atomi vezani zajedno tako da obrazuju prsten ili prstenove. Karbociklil može da bude, bez ograničenja, jedan prsten, dva kondenzovana prstena ili premošćeni ili spiro prstenovi. Supstituisan karbociklil može da ima ili cis ili trans geometriju. Reprezentativni proimeri karbociklil grupa su, eli ne isključivo, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklopentenil, cikiopentadienil, cikloheksadienil, adamantil, dekanidro-naftalenil, oktahidro-indenil, cikloheksenil, fenil, naftil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftil, indenil, izoindenil, dekalinil i norpinanil. Karbocikl grupa se može vezati za osnovni deo molekula preko bilo kog ugljenikovog atoma u prstenu koji se može supstituisati. Kada je karbociklična grupa dvovalentni ostatak koji povezuje dva druga elementa u naznačenoj hemijskoj strukturi (kao što je A u Formuli I), karbocikl grupa se može vezati za druga dva elementa preko bilo koja dva atom u prstenu pogodna za supstituciju. Slično, kada karbociklična grupa je trivovalnetni ostatak koji povezuje tri druga elementa u datoj hemijskoj sgtrukturi (kao stoje X u Formuli I), karbocikl grupa se može vezati za tri druga elementa preko tri atoma u prstenu koja su pogodna za supstituciju.
[0162]Izraz "karbociklilalkil" odnosi se na karbociklil grupu vezanu za ostatak osnovnog molekula preko alkilen grupe. Recimo, C3-C6karbociklilCrC6alkii odnosi se na C3-C6karbociklil grupu vezanu za ostatak osnovnog molekula preko Ci-Cealkilen.
[0163]Izraz "cikloalkenil" odnosi se na nearomatičan, delimično nezasićen karbociklil ostatak koji nema heteroatom u prstenu. Reprezentativni primeri cikloalkenil grupa su, ali ne isključivo, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, i oktahidronaftalenil.
[0164]Izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićenu karbociklil grupu koja ne sadrži heteroatom u prstenu. Neograničavajući primeri za cikloalkile su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, dekalinil i norpinanil.
[0165]Prefiks "halo/halogen" označava supstituent za koji je prefiks vezan,a koji je supstituisan jednim ili više nezavisno odabranih halogen radikala. Na primer, "Cr C6haloalkiI" označava CrC6alkil supstituent gde je jedan iii više atoma vodonika zamenjeno nezavisno odabranim radikalima halogena. Neograničavajući primeri za d-Cshaloalkil uključuju hlormetil, 1-brometil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, i 1,1,1-trifluoretil. Treba naglasiti da ako je supstituent supstituisan sa više od jednog halogen radikala, voi halogen radikali mogu da budu identični ili različiti (osim ako je drugačije naznačeno).
[0166]Izraz "heterocikl" ili "heterociklo" ili "heterociklil" se odnsoi na zasićen (npr.,"heterocikloalkil"), delimično nezasićen (npr.,"heterocikloalkenil" ili "heterocikloalkinil") ili potpuno nezasićen (npr.,"heteroaril") prstenasti sistem gde je najmanje jedan od atoma u prstenu, heteroatom (tj., azot, kiseonik ili sumpor), pri čemu su preostali atomi u prstenu nezavisno odabrani iz grupe koju čine ugljenik, azot, kiseonik ili sumpor. Heterocikl može da bude, bez ograničenja, pojedinčana prsten, dva kondenzovana prstena ili premišćeni ili spiro prstenovi. Heterociklična grupa može da bude povezana sa ostatkom osnovnog molekula preko bilo kog ugljenikovog ili azotovog atoma (ili više atoma) u grupi. Kada je heterociklična grupa dvovalentni ostatak koji povezuje dvovalentan ostatak koji povezuje dva druga elementa u naznačenoj hemijskoj strukturi (kao što je A u Formuli I), heterociklična grupa može da bude vezana za dva druga elementa preko bilo koja dva atom u prstenu koja su pogodna za supstituciju. Slično, kada je heterociklična grupa, trovalentni ostatak vezan za tri druga elementa u datoj hemijskoj strukturi (kao što je X u Formuli I), tada heterociklična grupa može da bude vezana za tri druga elementa preko bilo koja tri atoma u prstenu koja su pogodna za supstituciju.
[0167]Heterociklil može, bez ograničenja, da bude monocikl koji sadrži jedan prsten. Neograničavajući primeri za monocikle uključuju furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oksatiolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil. izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiodiazolil, oksatiazolil, oksadiazolil (uključujući 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil (takođe poznat kao "azoksimil"), 1,2,5-oksadiazolil (takođe poznat kao "furazanil") i 1,3,4-oksadiazolil), oksatriazolil (uključujući 1,2,3,4-oksatriazolil i 1,2,3,5-oksatriazolil), dioksazolil (uključujući 1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil i 1,3,4-dioksazolil), oksatiolanil, piranil (uključujući 1,2-piranil i 1,4-piranil), dihidropiranil, piridinil, piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil (takođe poznat kao "1,2-diazinil"), pirimidinil (takođe poznat kao "1,3-diazinil"), i pirazinil (takođe poznat kao "1,4-diazinil")), piperazinil, triazinil (uključujući s-triazinil (takođe poznat kao "1,3,5-triazinil"), as-triazinil (takođe poznat kao 1,2,4-triazinil), i v-triazinil (takođe poznat kao "1,2,3-triazinil)., oksazinil (uključujući 1,2,3-oksazinil, 1,3,2-oksazinil, 1,3,6-oksazinil (takođe poznat kao "pentoksazolil"), 1,2,6-oksazinil, i 1,4-oksazinil), izoksazinil (uključujući o-izoksazinil i p-izoksazinil), oksazoiidinil, izoksazolidinil, oksatiazinil (uključujući 1,2,5-oksatiazinil ili 1,2,6-oksatiazinil), oksadiazinil (uključujući 1,4,2-oksadiazinil i 1,3.,5,2-oksadiazinil), morfotinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, tiomorfolinil i diazepinil.
[0168]Heterociklil takođe može da bude, bez ograničenja, bicikl od dva kondenzovana prstena, kao stoje, na primer, naftiridinil (uključujući [1,8] naftiridinil i [1,6] naftiridinil), tiazolpirimidinil, tienopirimidinil, pirimidopirimidinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil, indolizinil, pirindinil, 1, piranopirolil, 4H-hinolizinil, purinil, piridopiridinil (uključujući pirido[3,4-b]-piridinil, pirido[3,2-b]-piridinil i pirido[4,3-b]-piridinil), piridopirimidin ipteridinil. Ostali neograničavajući primeri za heterocikle sa kondenzovanim prstenovima uključuju benzo-kondenzovane heterociklile, poput indolila, izoindolila, indoleninila (takođe poznat kao "pseudoindolil"), izoindazolila (takođe poznat kao "benzpirazolil" ili indazolil), benzazinila (uključujući hinolinil (takođe poznat kao "1-benzazinil") i izohinolinila (takođe poznat kao "2-benzazinil")), benzinidazolila, ftalazinila, hinoksalinila, benzodiazinila (uključujući cinolinil (takođe poznat kao "1,2-benzodiazinil") i hinazolinila (takođe poznat kao "1,3-benzodiazinil")), benzopiranila (uključujući "hromenil" i "izohromenil"), benzotiopiranil (takođe poznat kao "tiohromenil"), benzoksazolila, indoksazinila (takođe poznat kao "benzizoksazolil"), antranilila, benzodioksolila, benzodioksanila, benzoksadiazolila, benzofuranila (takođe poznat kao "kumaronil"), izobenzofuranila, benzotienila (takođe poznat kao "benzotiofenil", "tionaftenil", i "benzotiofuranil"), izobenzotienila (takođe poznat kao "izobenzotiofenil", "izotionaftenil" i "izobenzotiofuranil"), benzotiazolila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolila, benzothiadiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, benzoksazinila (uključujući 1,3,2-benzoksazinil, 1,4,2-benzoksazinil, 2,3,1-benzoksazinil i 3,1,4-benzoksazinil), benzizoksazinila (uključujući 1,2-benzizoksazinil i 1,4-benzizoksazinil) i tetrahidroizohinoliniia.
[0169]Heterociklil takođe može, bez ograničenja, da bude spiro prstenasti sistem, kao što je, na primer, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5jdekanil.
[0170]Heterociklil može da sadrži jedan ili više atoma sumpora kao članove prstena; i u nekim slučajevima, atom(i) sumpora su oksidisani u SO ili S02. Heteroatom(i) azota u heterociklilu može,a ne mora da bude kvartenizovan, i može, a ne mora da bude oksidovan u N-oksid. Dodatno, heteroatom(i) azota mogu ili ili ne morra da bude N-zaštićen.
[0171]u hemijskoj formuli odnosi se na jednostruku ili dvostruku vezu.
[0172]Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je upotrebljen da bi označio daje prilagođen za upotrebu kao farmaceutski proizvod ili kao deo farmaceutskog proizvoda.
[0173]Izraz "terapeutski delotvorna količina" odnosi se na ukupnu količinu svake aktivne supstance koja je dovoljna da se ispolji značajna korist kod pacijenta, npr. smanjeno virusno opterećenje.
[0174]Izraz "prolek" odnosi se na derivate jedinjenja pronalaska koja imaju grupe koje se mogu otcepiti hemijski i ili metabolički i, solvolizom ili pod fiziološkim uslovima, postaju jedinjenja pronalska koja su farmaceutski aktivnain vivo.Prolek jedinjenja se može formirati na standardni način reakcijom funkcionalne grupe jedinjenja (kao što je amino, hidroksilna ili karboksilna grupa). Prolkeovi često pokazuju prednosti u rastvaranju, u kompatibilnosti sa tkivima ili u odloženom oslobađanju kod sisara (videti, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prolekovi uključuju derivate koji su dobro poznati prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti tehnike, kao što su, na primer, estri pripremljeni reakcijom osnovnog jedinjenja odnosno kiseline sa odgovarajućim alkoholom ili amidi dobijeni reakcijom osnovnog jedinjenja odnosno kiseline sa odgovarajućim aminom. Primeri prolekova su, ali ne isključivo, acetat, format, benzoat ili drugi acilovant derivati alkoholnih ili amino funkcionalnih grupa sa jedinjenjima pronalaska.
[0175]Izraz "solvat" odnosi se na fizički asocijat jedinjenja pronalaska jednim ili više molekula rastvarača/solvetna, bilo organsog ili neorganskog. Ovaj fizički asocijat često uključuje vezivanje vodoničnim vezama. U određenim slučajevima solvat se može izolovati, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača inkorporirano u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata solvate u rastvoru i solvate koji se mogu izolovati. Primeri solvata obuhvataju, ali ne isključivo, hidrate, etanolate i metanolate.
[0176]Izraz "N-zaštitna grupa" ili "N-zaštićen" odnosi se na grupe koje mogu da štite amino grupu od neželjenih reakcija. N-zaštitne grupe koje se obično koriste opisane su u Greene and Wuts, PROJECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESiS (3rd ed., John Wiley & Sons, NY (1999). Neograničavajući primeri za N-zaštitne grupe su acil grupe kao što je formil, acetil, propionil, pivaioil, t-butilacetil, 2-hloracetil, 2-bromacetil, trifluoracetil, trihloracetil, ftalil, o-nitrofenoksiacetil, benzoil, 4-hlorbenzoil, 4-brombenzoil, ili 4-nitrobenzoil; sulfonil grupe kao što su benzensulfonil iii p-toluensulfonil; sulfenil grupe kao što su fenilsulfenil (fenil-S-) ili trifeniimetilsulfenil (tritil-S-); sulfinil grupe kao što su p-metilfenilsulfinil (p-metilfenii-S(O)-) ili t-butilsulfinil (t-Bu-S(O)-); karbamat formirajuće grupe kao što je benziloksikarbonil, p-hlorbenziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, p-brombenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,4,5-trimetoksibenziloksikarbonil, 1-(p-bifeni)il)-1 -meltiletoksikarbonil, dimetil-3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, benzhidriloksikarbonil, 1-butiloksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, aliloksikarbonil, 2,2,2-trihlor-etoksi-karbonil, fenoksikarbonil, 4-nitro-fenoksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, adamantiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, ili feniltiokarbonil; alkil grupe kao što su benzil, p-metoksibenzii, trifenilmetil, ili benziloksimetil; p-metoksifenil; i silil grupe kao što je trimetilsilil. Prednost se daje sledećim N-zaštitnim grupama formil, acetil, benzoil, pivaioil, t-butilacetil, fenilsulfonil, benzil, t-butiloksikarbonil (Boe) i benziloksikarbonil (Cbz).
[0177]Reakcione šeme date u daljem tekstu odnose se na pronalazak u onoj meri u koliko se dobijaju jedinjenja pronalaska u skladu sa pratećim zahtevima. Reakcione šeme takođe obuhvataju procedure za pripremu jedinjenja koja nisu obuhvaćena obimom predmetog pronalaska.
[0178] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti primenom različitih metoda. Kao neograničavajući primer, jedinjenja se mogu pripremiti prema Šemi I polazeći od jedinjenja Formule II (npr, n = 0 do 8), Formule V (X4može da bude, na primer, 0 ili NRA, gde RA je kao što je prethodno opisano i poželjno je H ili REkao što je prethodno definisano, recimo Ci-Cealkil, 3- do 12-člani karbocikl ili heterocikl., - C(0)Rs, -C(0)ORs,-C(0)N(RsRs'), -S02N(RsRs'), -S(0)2ORs, -S(0)ORs, - S(0)N(RsRs'), ili odgovarajua zaštitna grupa poput Boe ili Fmoc), ili Formula VIII (E može da bude, na primer, 3 do 7 člani karbocikl ili heterocikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA), gde A, B, D, Y, Z i RAsu kao što je prethodno opisano. 1,4-diketoni II, V i VIII mogu se redukovati u 1,4-diole prema postupcima opisanim u daljem tekstu, i nastali racemski, enantiomerno obogaćeni ili mezo 1,4-dioli mogu se konvertovati u dimezilate III, VI, ili IX, ili alternativno u ditriflate, ditozilate ili dihalide prema potupcima opisanim u daljem tekstu. Dimezilati III, VI i IX, ditriflati, ditozilati ili dihalogenidi mogu da reaguju sa aminom, uključujući ali ne isključivo, anilin, 3,5-difluoranilin, 3,4-difluoranilin, 4-fluoranilin, 3-fiuoranilin, 4-trifluormetilanilin, 4-hloranilin, heteroaril amine, alkil amine, cikloalkil amine, supstituisane benzilamine ili alilamine, pod uslovima opisanim u daljem tekstu dajući proizvod. Lii L2se mogu na jednostavan način uvesti u Formula II, V i VIII, što će uvažiti prosečan stručnjak iz ove oblasti tehnike u smislu predmetnog pronalaska. Slično, može se koristiti D-L3-NH2umesto D-NH2, što će ceniti prosečan stručnjak.
[0179]Kao naredni neograničavajući primer, jedinjenja ovog otkrića mogu se pripremiti polazeći od jedinjenja Formule II i Formule III kao što je datouŠemi II. 1,4-diketoni kao recimo Formule IV mogu se pripremiti prema poznatim metodama {videti Nevar, etal., Svnthesis: 1259-1262 (2000), kao što je reakcija a-bromketona poput Formule II sa metil ketonima poput Formule ili u prisustvu pogodne Lewis-ove kiseline kao što je ZnCI2ili Ti(OiPr). 1,4-diketoni IV mogu se redukovati u 1,4-diole pomoću V dejstvom NaBH4, LiAIH4, ili DIBAL. Alternativno, enantioselektivna redukcija 1,4-diketona poput Formule IV može se izvesti analogno objavljenim metodama (videti Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6:409-418 (1995), Li, el al., Tetrahedron 63:8046-8053 (2007), Aldous, et al., Tetrahedron: Asymmetry 11:2455-2462 (2000), Masui, etal., Synlett:273-274 (1997), Jing, et al., Adv. Synth. Catal. 347:1193-1197 (2005), Sato, et al., Svnthesis: 143a-1438 (2004)), kao što je redukcija sa (-) ili (+)-Diizopinokamfeilboran om (DIP-hlorid), sa boranom i oksazaborolidinkatalizatorom ili asimetričnom hodronizacijom u prisustvu odgovarajućeg Rutenijum (II) katalizatora kao što je [RuCI2{(R)-BINAP}{(R,R) DPEN}] (BINAP=2,2,-bis(diarilfosfino)-1,1'-binaftil; DPEN=1,2-difeni!etilendiamin). Dobijeni racemski, enantiomerno obogaćeni ili mezo 1,4-dioli V mogu da reaguju sa metansulfonil hloridom dajući dimezilat Formula VI. Alternativno, Formula V se može konvertovati u ditriflat ili ditozilat reakcijom sa p-toluensulfonil hloridom ili anhidridom triflne kiseline ili u dihalid kao što je dibromid ili dihlorid dejstvom PPh3u prisustvu CCI4 ili CBr4, ili dejstvom SOCI2, POCI3, ili PBr3. Dimezilat, ditriflat, ditozilat ili dihalid mogu da reaguju sa aminom kao što je 4-fluoranilin (kao što je ilustrovano u Šemi II), sa ili bez ko-rastvarača kao što je DMF na sobnoj temperaturi na 100°C, pr čemu se dobijanju pirolidini kao što su oni Formule VII. Pored toga što reaguju sa 4-fluoranilinom, alternativni amini mogu da reaguji sa dimezilatom Formule VI, uključujući ali ne isključivo anilin, 3,5-difluoranilin, 3,4-difiuoranilin, 3-fluoranilin, 4-trifluormetilanilin, 4-hloranilin, heteroaril amini, alkil amini, cikloalkil amini, supstituisani benzilamini ili alilamin. Dinitro Formule VIII može se redukovati u diamino Formule VIII dejstvom Fe u prisustvu NH4CI, HCI, ili sirćetne kiseline, ili reakcijom sa hidridnim redukujućim agensom, kao što je natrijum borhidrid (sa ili bez dodatka soli prelaznih metala, poput BiCI3, SbCI3, NiCI2, CU2CI2, ili CoCI2) u rastvaraču kao stoje etanol ili THF. Alternativno, Formula VII se može redukovati u proivod Formule VIII hidrogenizacijom u prisustvu odgovarajućeg katalozatora kao što je paladijum ili platina kataliator catalvst iii Raney nikl. Diamin Formule VIII može da reaguje sa odgovarajuće zaštićenom prolinskom kiselinom (Boe je prikazan, , mada Cbz, Troc, ili Fmoc mogu da budu supstituisani) u prisustvu agensa za kupolovanje peptida poput, EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, ili DEBPT, in a solvent such as THF, DMF, dihlormetana ili DMSO, sa dodatkom ili bez amino baze poput Hunig-ove baze, piridina, 2,6-lutidina ili trietilamina pri čemu se dobija jedinjenje Formula IX. Uklanjanje Boe zaštitnih grupa pri čemu se dobijs se X može se izvesti reakcijom sa kiselinom, poput TFA, HCI ili mravlje kiseline. Jeidnjenja predmetnog otkrića mogu se pripremiti kuplovanjem jedinjenja Formule X sa kiselinom po izboru pomoću standardnim reagenasa za kuplovanje peptida i pod prethodno opisanim uslovima. Alternativno, diamin VIII može da reaguje sa N-supstituisanim prolinom u prisustvu reagensa za kuplovanje peptida kao što su EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P, ili DEBPT, u rastvaraču poput THF, DMF, dihlormetana ili DMSO, uz dodatak ili bez amino baze kao što je Hunig-ova baza, piridin, 2,6-lutidin, ili trietilamin direktno dajući jedinjenja predmetnog otkrića (Formule XI).
svakoj Formuli u Šemi II može da bude zmanjen sa gde D je prethodno definisan i ova jedinjenja se mogu lako pripremiti prema procesu opisanom u Šemi II (uključujući dobijanje jedinjenja XI direktno od jedinjenja VIII).
[0180]Kao naredni neograničavjaući primer, jedinjenja ovog otkrića mogu se dobiti od jedinjenja Formule II i Formule III kao što je prikaznao u Šemi III, gde su A, B, D, Y i Z kao što je prethodno opisano, pod uslovima sličnim onim prethodno opisanim za dobijanje jedinjenja IV u Šemi II. Slično, dobijeni 1,4-diketon IV može se redukvati u 1,4-diole V prema metodama prethodno opisanim u Šemi II. Dobiojeni racemski, enantiomerno obogaćeni ili mezo 1,4-dioli V mogu se konvertovani u dimezilat Vi ili alternativno u ditriflat, ditozilat, ili dihalid prema prethodno opisanim metodama. Dimezilat VI, ditriflat, ditozilat ili dihalid mogu da reaguju sa aminom, uključujući ali ne isključivo, anilin, 3,5-difluoranilin, 3,4-difluoranilin, 4-fluoranilin, 3-fluoranilin, 4-trifluormetilanilin, 4-hloranilin, heteroaril amine, alkil amine, cikloalkil amine, supstituisane benzilamine ili alilamine, pod prethodno opisanim uslovima kako bi se dobila ovde otkrivena jedinjenja. Alternativno, jedinjenja poput VIII, gde R je grupa kao stoje alil, 4-metoksibenzil, ili 2,4-d i metoksi benzil, može se tretirati sa reagensom koji je koristan za uklanjanje R grupe (rodijumski katalizator poput Rh(Ph3P)3CI za R = alil, reakcija sa kiselinom kao stoje TFA ili HCI za R = 4-metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil, hidrogenoliza sa Pd katalizatorom za R = supstituisan benzil) pri čemu se dobijaju jedinjenja pronalska kao što je jedinjenje IX. Amin IX može da reaguje sa aril halidom ili triflatom kao što je X (jodid dat kao ilustracija) primenom Buchwald-Hartwig-ove reakcije u prisustvu paladijumovog katalizatora (kao što je Pd(OAc)2ili Pd2(dba)3) i fosfinskog liganda (kao što je trifenilfosfin ili XantPhos) i baze (poput natrijum bis(trimetilsilil)amida, kalijum terc-butoksida, ili K3P04) pri čemu se dobijaju jedinjenja. Alternativno, jedinjenja se mogu dobiti reakcijom jedinjenja IX sa aldehidom ili ketonom reduktivnom aminacijom u prisustvu hidrid redukujćeg agensa, kao što je natrijum borhidrida ili natrijum cijanoborhidrida (uz dodatak ili bez kiseline, kao što je sirćetna kiselina) u rastaraču kao što je etanol, toluen, THF, ili dihlormetan. Alternativno reduktivna aminacija se može izvesti hidrogenaicjom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je paiadijumov ili platinasti katalizator ili Raney nikl. Alternativno, amin IX može da reaguje sa elektrofilnim reagensima, kao što su alkil halidi ili sa aril elektorfilima (pogodno elektron- deficitarni aril i heteroaril halidi i triflati) putem rekacije nukleofilne aromatične supstitucije pri čemu se dobijaju jedinjenja.
[0181]Kao naredni neograničavajući primer, jedinjenja se mogu pripremiti od jedinjenja Formule II i Formule III kao stoje prikazano u Šemi IV, gde X5u Formuli II i Formuli VIII predstavlja halogen (npr.,Cl, Br, ili F) ili nitro grupu. 1,4-diketoni poput jedinjenja IV mogu se pripremiti prema poznatim metodama koje su prethodno opisane za dobijanje jedinjenja IV u Šemi II. 1,4-diketoni IV mogu se redukovati u I, 4-diole kao što je jedinjenje V dejstvom NaBH4, LiAIHi, ili Dl BAL. Alternativno, enantioselektivna redukcija 1,4-diketona kao recimo jedinjenja IV može se izvesti prema metodama koje su prethodno opisane za dobijanje jedinjenja V u Šemi II. Dobijeni racemski, enantiomerno obogaćeni ili mezo 1,4-dioli V mogu da reaguju sa metansulfonil hloridom pri čemu se dobija dimezilat VI. Alternativno V se može konvertovati u ditriflat ili ditozilat prema metodama koje su prethodno opisane u Šemi II. Dimezilat, ditriflat, ditozilat ili dihalid mogu da reaguju sa aminom uključujući, ali ne isključivo anilin, 3,5-difluoranilin, 3,4-difluoranilin, 4-fluoranilin, 3-fluoranilin, 4-trifluormetilanilin, 4-hloranilin, heteroaril amine, alkil amine, cikloalkil amine, supstituisane benzilamine ili alilamine pri čemu se dobija VII. Kada Xsu Formula VII je nitro, nitro grupe se mogu redukovati u tetraamino proizvod IX dodatkom Fe u prisustvu NH4CI, HCI, ili sirćetne kiseline ili sa hidrid redukujućim reagensom, kao što je natrijum borhidrid (uz dodatak ili bez soli prelaznog metala, kao što je BiCI3, SbCI3, NiCI2, Cu2CI2, ili CoCI2) u rastvaraču kao što je etanol ili THF. Alternativno, VII (X5= nitro) može se redukovati u proizvod IX hidrogenizacijom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao št je paladijumov ili platiasti katalizator ili Raney nikl. Alternativno, jedinjenja VII gde X3= halogen, mogu da reaguju sa amonijakom (R = H) ili aminom koji ima odgovarajuću zaštitnu grupu (R = supstituisan benzil kao što je 4-metoksibenzil ili 2,4 dimetoksibenzil ili R = alil). Dobijeni proizvod VIII može da reaguje sa reagensom koji je koristan za uklanjanje R zaštitne grupe (rodijumov katalizator kao što je Rh(Ph3P)3CI za R = alil, reakciijom sa kiselinom kao što je TFA ili HCI za R = 4-metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil, hidrogenolizom sa Pd katalizatorom za R = supstituisan benzil) dobija se jedinjenje IX. Jedinjenje Formule IX može da reaguje sa pogodno zaštićenim prolinom (prikazan je Boe, mada mogu da budu supstituisani i Cbz, Troc, ili Fmoc) u prisustvu reagensa za kuplovanje peptida, kao što je EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, ili DEBPT, u rastvaraču kao što su THF, DMF, dihlormetan, iii DMSO, uz dodatak ili bez amino baze, kao što je Hunig-ova baza, piridin, 2,6-lutidin ili trietilamin, pri čemu se dobija jedinjenje X kao smeša amidnim proizovda. Konverzija u jedinjenje XI benzimidazola može se izvesti zagrevanjem X u sirćetnoj kiselini (50-100°C). Alternativno, XI se može dobiti rekcijom IX sa aldehidom, pa zatim reakcijom sa oksidansom, kao što je Cu(OAo)2ili Mn02(videti Penning, et al., Bioorg. Med. Chem. 16:6965-6975 (2008). Nakon uklanjanja Boe zaštitnih grupa sa jedinjenja XI (postignuto reakcijom sa kiselinom poopu TFA, HCI, ili mravlje kiseline), jedinjenja se mogu pripremiti kuplovanjem dobijenog diamina XII sa kiselinom po izboru koristeći standardne reagense za kuplovanje peptida i pod uslovima kao što je prethodno opisano u Šemi II. u svakoj Formul u Šemi IV može se zameniti sa
gde D je prethodno
definisano i ova jedinjenja se mogu lako pripremiti prema procesu opisanom u Šemi
IV.
[0182]Alternativno IX u Šemi IV može se pripremiti od jedinjenja Formule II kao što je prikazano u Šemi V. Jedinjenje VIII iz Šeme II može se tretirati reagensom za acilovanjekao što j acetil hlorid iii anhidrid sirćetne kiseline pri čemu se dobija jedinjenje II (šema V). Nitracija jedinjenja II za dobijanje III može se postići prema poznatim metodama, kao što je reakcija sa azotnom kiselinom ili kalijum nitratom u prisustvu kiseline kao što je sumporna kiselina ili reakcija sa N02BF4. Uklanjanje zaštitne grupe za acetamid može se potići reakcijom sa anhidridom Boe u prisustvu DMAP pri čemu se dobija IV, nakon čega sledi reakcija IV sa hidroksidom (poput NaOH, KOH, ili LiOH) radi uklanjanja acetil grupe i sa Jakom kiselinom kao što je TFA ili HCI u cilju uklanjanja Boe zaštitne grupe. Nitro grupe u V mogu se redukovati u amino grupe primenom metode koja je prehtodno opisana u Šemi IV.
u svakoj Formuli u okviru Šeme V može biti zamenjeno sa gde D je prethodno definisano i ova jedinjenja se mogu lako pripremiti prema procesu opisanom u Šemi V.
[0183]Sledeći neograničavajući primer, jedinjenja se mogu pripremiti od jedinjenja Formule II kao što je dato u Šemi VI, gde A, B, D, Y, i Z su kao što je prethodno opisano. 1,4-diketon jedinjenje Formule II (pripremljeno kao što je opisano u Šemi III) može da reaguje sa aminom, uključujući ali ne isključivo, anilin, 3,5-difluoranilin, 3,4-difluoranilin, 4-fluoranilin, 3-fluoranilin, 4-trif I u ormeti la ni I in, 4-hloranilin, heteroaril amine, alkil amine, cikloalkil amine, supstituisane benzilamine ili alilamine, pod uslovima katalizaovanoim kiselinom, i to recimo sirćetnom kiselinom, TFA, mravljom kiselinom ili HCI, pri čemu se dobijaju tražena jedinjenja.
[0184]Sledeći neograničavajući neograničavajući primeri, jedinjenja se mogu dobiti od jedinjenja Formule II kao stoje prikazano Šemi VIII. Jedinjenje Formule II, gde Rxje halogen, kao što je brom, hior ili jod, iii triflate ili a nonaflat koji se može konvertovati u boronsku kiselinu ili estar kao što je onaj Formule III, gde R je vodonik, metil, etil ili cikličan pinakolat estar. Na primer, jedinjenje Formule II može se transformisati u jedinjenje III reakcijom sa pinakol-boranom u prisustvu katalizatora kao što je, na primer, tris(dibenzilidinaceton)paladijum (0) i liganda kao što je, na primer, tri-t-butilfosfin u rastvaračima kao što su, na primer, tetrahidrofuran, dioksan ili toluen u opsegu temperatura od sobne do oko 130°C. Alternativno, jedinjenje II može da reaguje sa bis(pinakoiato)diborom u prisustvu katalizatora kao što je, na primer, CombiPhos-Pd6 (CombiPhos Catalvsts, Inc. (NJ, USA), dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum (II) dihiormetan adukt ili paladijum acetat u prisustvu liganda kao stoje, na primer, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (XPhos), i baze kao što je, na primer, kalijum acetat u rastvaračima kao što su, na primer, toluen, dioksan, tetrahidrofuran, dimetilformamid ili đimetil sulfoksid na temperaturama od oko 60 do oko 130°C pri čemu se dobija jedinjenje III. Alternativno, jedinjenje Formule II može da reaguje sa organolitijumskim reagensom, kao što je n-BuLi, sek-BuLi, ili t-BuLi, nakon čega sledi redukcija trimetil boratom ili trietil boratom, pri čemu se sobija jedinjenje Formule III.
[0185]Jedinjenje Formule III u Šemi VII može da se kupluje sa jedinjenjem Formule IV, gde RYje halogen, kao što je brom, hlor ili jod, pod uslovima Suzuki reakcije pri čemu se dobija jedinjenje Formule V. Ovi uslovi uključuju, na primer, upotrebu paladijum katalizatora kao što je, na primer, tris(dibenzilidinaceton)paladijum (0), paladijum acetat, bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid, tetrakis(trifenilfosfin)paiadijum, ili dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum (II) dihiormetan adukt; baza kao što je, na primer, kalijum karbonat, kalijum fosfat, kalijum t-butoksid, natrijum karbonat, cezijum karbonat, ili cezijum fluorid; i rastvarača kao što je, na primer, toluen, etanol, voda iii tetrahidrofuran, ili njihove smeše zagrevane u opsegu temperatura od oko 40 do oko 130°C.
[0186]Uklanjanje Boe zaštitnih grupa sa jedinjenja V može se postići reakcijom sa kiselinom, kao što je TFA, HCI ili mravlja kiselina. Jeidnjenja poput jedinjenja VI mogu se dobiti kuplovanjem nastalih amino jedinjenjam sa kiselinom po izboru koristeći standardne reagense za kuplovanje peptida, kao što je EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, ili DEBPT, u rastvaraču kao što je THF, DMF, dihiormetan, ili DMSO, uz dodatak ili bez amino baze kao što je Hunig-ova baza, piridin, 2,6-lutidin ili trietilamin. Svaki R2 je nezavisno -Ly'-M'-Rd (npr.,-LY-N(RB")C(0)-Ls-RE) i D, L3, Ri, R2, Rs, LY, RB", Ls, Re, Ly', M' i RDkao što je prethodno definisano.
[0187] Kao neograničavajuče primer, jedinjenja se mogu pripremiti prema šemi VIII polazeći od jedinjenja Formule II, inicijalno otceplj iva njem diola na oksidativan način nakon čega sledi kisela hidroliza acetonida. Ovaj dialdehidni intermedijer je zatim tretiran aril boronatom ili aril boronskom kiselinom (jedinjenje IV gde A i Y su kao što je prethodno opisano ili jedinjenja VII) i anilina III (gde Wje RMili J i RMi J su kao što je prethodno definisano) što dovodi do obrazovanja jedinjenja Formule V ili Formule VIII. Jedinjenje Formule V može se derivatizovati deprotonacijom hidroksilnih grupa sa jakom bazom kao što je natrijum hidrid, butil litijum, ili kalijum hidrid, pa zatim alkilacijom Rs-halogenom. Alternativno jedinjenje Formule VIII može se deprotonovati dejstvom jake baze (npr.,natrijum hidrid) i alkilovati Rs-halogenom tkaođe, nakon čega sledi kiselna hidroliza fenol zaštitnih grupa. Sulfonilacija fenola dejstvom nonafluorbutilsulfanil fluorida u prisustvu reagensa za neutralizaciju kao što je kalijum karbonat u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je DMF, nakon čega se zagrevanjem dobijan jedinjenje Formule IX. Boronat Formule X je dobijen zagrevanjem jedinjenja Formule IX sa bis(pinakolato)dibor u prisustvu X-fos i paladijum katalizatora, kao što je Pd2(dba)3 i baze poput kalijum acetata u organskom rastvaraču kao što je dioksan. Formula X je dalje derivatizovana do krajnje proizvoda zagrevanjm odgovarajuće supstituisanog heteroarilhalida u prisustvu paladijum katlizatora kao što je PdCI2(dppf) u prisustvu baze kao što je natrijum karbonat u smeši toluena i etanola. R5je kao stoje prethodno definisano.
)
u svakoj Formuli u Šemi VIII može se zameniti sa
gde D je kao što je prethodno definisano i ova jedinjenja se mogu pripremiti prema procesu opisanom u Šemi VIII.
[0188]U narednom neogranučavajućem primeru, jedinjenja se mogu dobiti prema Šemi IX polazeći od jedinjenja Formule II i Formule III. Jedinjenje Formule III karboksilna kiselina aktivirani su u smeru kuplovanja korišćenjem reagenasa kao sto je izobutilhlorformat, DCC, EDAC, ili HATU u prisustvu organske baze, kao što je diizopropiletilamin. Nakon aktivacije, u reakciju je dodat dianilin Formule II, uz izolovanje intermedijernog amida, koji je zagrevan u sirćetnoj kiselini, poželjno na 60°C, dajući jedinjenje Formule IV. Benzimidazol Formule IV je tretiran sa SEM-CI u prisustvu baze u aprotičnom rastvaraču kao što je THF, dajući dva zaštićena regioizomera benzimidazola V. Boronatni estri VI su dobijeni zagrevanjem jedinjenja Formule V sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je PdCI2(dppf), X-Phos, i baze kao što je kalijum acetat u organskom rastvaraču kao
što je dioksan. Zagrevanjem se dobijaju oba regioizomera benzimidazola VI. Diol VII je otcepljen oksidativnom reakcijom pa je zatim podvrgnut kiseloj hidrolizi acetonida. Ovaj dialdehidni intermedijer je zatim tretiran sa aril boronatom VI i anilinom VIII (gde W je RMili J, i RMi J kao što je prethodno definisano) što dovodi do obrazovanja 3 benzimidazol regioizomera Formule IX. Jedinjenje Formule X može se dobiti eprotonovanjem hidroksilnih grupa sa jakom bazom kao što je natrijum hidrid, butil litijum ili kalijum hidrid, nakon čega sledi alkilacija dejstvom Rs-halogena, pa nakon toga kisela hidroliza pirolidina i benzimidazol zaštitnih grupa, poželjno reakcijom sa mineralnom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol. Karboksilna kiselina Rz-COOH aktivirana je za kuplovanje dodatkom reagensa kao što je izobutilhlorformat, DCC, EDAC, ili HATU u prisustvu organske baze, kao što je diizopropiletilamin. Nakon aktivacije, jedinjenje Formule X je dodat u reakciju, pri čemu je došlo do izolovanja jedinjenja Formule XI.
u svim Formulama u Šemi IX se može zameniti sa gde D je prethodno definisano i ova jedinjenja se mogu jednostavno dobiti prema procesu opisano u Šemi IX. [0189] Jedinjenja opšte formule (8), gde R20 je -Ls'-M'-Ls"-Rdi Dje kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama datim u Šemi X. Bromalkilketon (1) može da reaguje sa arilalkilketonom (2) primenom uslova posredstvom Lewi-ove kiseline, kao što je prethodno opisano u Šemi II, pri čemu se dobija diarildiketon (3). Diketon (3) se može konvertovati u bisboronat (4) reakcijom sa bis{pinakolato)diboranom u prisustvu baze kao stoje kalijum acelat, katalizatora kao što je PdCI2(dppP-CH2Cl2, u rastvaraču poput DMSO, dimetoksietana ili dioksana uzzagrevanje na temperaturu između 60-100°C, Bisboronat (4) može se konvertovati u intermedijer (5) Suzuki reakcijom, analogno, uslovima Suzuki reakcije opisanim u Šemi VII. Intermedijer (5) se može konvertovati u (6) reakcijom sa aminom D-NH2pod analognim uslovima opisanim u Šemi VI. Na primer, reakcijom (5) sa D-NH2u prisustvu kiseline kao što je, ali ne isključivo, TFA, u rastvaraču kao što je, ali ne isključivo, toluen uz zagrevanje do 110°C se mogu dobiti intermedijeri opšte strukture (6). Jedinjenja (6) se mogu konvertovati ujedinjenja opštih formula (7) i (8) primenom, na analogan način, metoda opisanih u Šemi VII.
[0190]Intermedijeri (6) takođe se mogu pripremiti na način opisan u Šemi XI. Intermedijer (3) može da reaguje sa aminom D-NH2primenom, na analogan način, uslova opisanih u Šemama VI i X pri čemu se dobijaju intermedijeri (9), koji s emogu konvertovati u (10) pod analognim uslovima, onim prethodno opisanim u Šemi X; i (10), s druge strane, se može konvertovati u jedinjenja (6) pod uslovima Suzuki reakcije kao što je opisano u Šemi VII.
[0191]Jedinjenja opšte formule (15), gde R2oje -Ls'-M'-Ls"-Rdi D je kao što je prethodno opisano, moguse dobiti prema metodama opisanim u Šemi XII. Jedinjenja (II) mogu se pripremiti prema procedurama za konverziju (3) u (9), prema opštim uslovima kao što je opisano u Šemi VI, recimo reakcijom odgovarajućeg nitrofenildiketona sa aminom D-NH2uz zagrevanje u sirćetnoj kselini na temperaturi od oko 70 °C. Jedinjenja (11) mogu se konvertovati u (12) pod uslovima redukcije opisanim u Šemi II. Jedinjenja (12) mogu se redom konvertovati u jedinjenja opštih formula (13), (14) i (15) primenom anaolgnih metoda kao što je prethodno opisano u Šemi II.
[0192]Jedinjenja opšte formule (19), gde D je kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama datim u Šemi XIII. Jedinjenja opšte formule (16) mogu se konvertovati u jedinjenja opšte formule (17) prema Buchvvald -ovoj reakciji sa terc-butil-2-karbamoilpirolidin-1-karboksilatom. Ova Buchvvald -ova reakcija se može izvesti u prisustvu baze (npr.,cezijum karbonat), paladijum katalizatora (npr.,tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijuma(0)), fosfinskog liganda (npr.,4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena) u rastvaraču poput dioksana uz zagrevanje na oko 80-120°C. Intermedijer (17) se može redukovati u (18) i ciklizovati u (19) pod uslovima, analognim onim opisanim u Šemi IV. Jedinjenja (19) mogu dalje da reaguju kao stoje ilustrovano u Šemi IV pri čemu se dobijaju jedinjenja kao proizvodi.
[0193]Jedinjenja opšte formule (23), gde D je kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama datim u Šemi XIV. Jedinjenja (16) mogu da reaguju sa jedinjenjem (20) prema Buchvvald-ovoj reakciji kao što je opisano u Šemi XIII pri čemu se dobijaju jedinjenja (21). Jedinjenja (21) mogu se redukovati u Jedinjenja (22) i ciklizovati u (23) pod sulovima analognim onim opisanim u Šemama datim u daljem tekstu.
[0194]Jedinjenja opšte formule (29), gde R2oje -Ls'-M'-Ls"-Rdi D je kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama iz Šeme XV. Jedinjenja formule (24) mogu se konvertovati u jedinjenja formule (25) (Sonogashira reakcija) reakcijom sa trimetilsililacetilenom, paladijum ktalizatorom (npr.,bis(tripbenilfosfin)paladijum(il)hlorid), bakarnim katalizatorom (npr.,bakar(l)jodid), i bazom (npr.,trietilamin) pri čemu se amino baza takođe može bude i rastvarač. Jedinjenja (25) takođe mogu da budu podvrgnuti uklanjanju silil grupa dajući tako jedinjenja (26) što se postiže reakcijom sa izvorom fluorida (npr.,tetrabutilamonijum fluorid) u rastvaraču kao što je THF. Jedinjenja (26) mogu se konvertovati u jedinjenja (27) formiranjem dianjona (26) sa n-butil-litijumom i naknadnom reakcijom sa VVeinreb amidom (npr.,N-(terc-butoksikarbonil)-L-prolin-N'-metoksi-N'metilamid). Ova reakcija se može izvesti u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF ili dimetoksietan, Jedinjenja (27) mogu se konvertovati u jedinjenja (28) reakcijom sa hidrazinom u rastvaraču kao što je etanol. Jedinjenja (28) mogu se konvertovati u jedinjenja (29) prema metodama koje su opisane u prethodno datim Šemama :
[0195]Jedinjenja opšte formule (34), gde R20je -LS'-M'-LS"-RDi D je kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama iz Šeme XVI. Jedinjenja (24) mogu se konvertovati u jedinjenja (30) reakcijom jedinjenja (24) sa CO(g) pod pritiskom (ca. 60 psi) u prisustvu paladijum katalizatora (npr.,PdCI2(dppf)) u metanolu kao rastvaraču i uz zagrevanje na oko 100°C. Jedinjenja (30) se mogu konvertovati u jedinjenja (31) reakcijom sa hidrazinom u rastvaraču kao što je metanol uz zagrevanje na oko 60-80°C. Jedinjenja (31) mogu se konvertovati u jedinjenja (32) reakcijom sa N-Boc-2-cijano-pirolidinom u prisustvu baze (npr, kalijum karbonata) u rastvaraču poput butanola i uz zagrevanje na oko 150 °C uz iradijaciju u mikrotalasnom reaktoru. Sa jedinjenja (32) se može ukloniti zaštita tako da se dobijaju jedinjenja (33) i acilovati u jedinjenja (34) pod uslovima analgonim onim opisanim u prethodno datim Šemama.
[0196]Jedinjenja opšte formule (38), u kojima R20 je -Ls'-M'-Ls"-Rdi D je kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama datim u Šemi XVII. Jedinjenja formule (24) mogu se konvertovati u jedinjenja (35) reakcijom sa CuCN u rastvaraču kao što je DMF uz zagrevanje na oko 16CTC uz mikrotalasnu iradijaciju. Jedinjenja (35) se mogu konvertovati u jedinjenja (36) reakcijom sa HCI(g) u anhidrovanom metanolu na 0°C uz zagrevanje do sobne temperature. Jedinjenja (36) mogu se konvertovati ujedinjenja (37) reakcijom sa NH3(g) u anhidrovanom metanolu na 0 °C uz zagrevanje do sobne temperature. Jedinjenja (37) mogu se konvertovati u jedinjenja (38) reakcjiom sa (41) in THF u prisustvu baze (npr.,kalijum karbonat).
[0197] Jedinjenja formule (41), gde R20 je -Ls'-M'-Ls"-Rd, mogu se pripremiti prema metodama iz Šeme XVIII. Jedinjenja (39) mogu se konvertovati u jedinjenja (40) uzastopnim rekacijama jedinjenja (39) sa izobutilhlorformatom u THF na 0°C pa zatim sa diazometanom. Jedinjenja (40) se mogu konvertovati ujedinjenja (41) reakcijom sa HBr u sirćetnoj kiselini.
[0198]Jedinjenja opšte formule (48), gde R2o je -LS'-M'-LS"-RDi D je kao što je prethodno opisanomog se pripremiti prema metodama iz Šeme XIX. Jedinjenje (42) može da reaguje sa jedinjenjem (43) pod uslovima analognim onim opisanim u Šemi II, pod uslovima posredovanim Lewis -ovom kiselinom, pri čemu se dobija jedinjenje (44). Jedinjenje (44) može se konvertovati u redom u diol (45), mezilat (46) i ciklični intermedijer (47) pod uslovima analognim onim datim u Šemi II. Jedinjenja (47) mogu se konvertovati u jedinjenja (48) reakcijom sa (20) pod Buchwald -ovim uslovima kao što su oni navedeni u Šemi XIV i opisani u Šemi XIII.
[0199]Jedinjenja opšte formule (55), gde R20 je -LS'-M'-LS"-RDi D je kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama datim u Šemi XX. Dietil mezo-2,5-dibromadipat (49) može da reaguje sa aminom D-NH2u rastvaraču kao št je THF, dioksan ili dimetoksietan uz zagrevanje od 50-100°C pri čemu se dobijaju jedinjenja (50). Jedinjenja (50) mogu se konvertovati u (51) alkalnom hidrolizom (npr.,NaOH, KOH) u alkoholu (npr.,metanol, etanol) vodenoj smeši rastvarača. Jedinjenja (51) mogu se konvertovati u (52) reakcijom prvo sa oksalilhloridom i reakcijom intermedijera hlorida kiseline sa diazometanom na 0°C. Jedinjenja (52) mogu se konvertovati u (53) reakcijom sa vodenim rastvorom HBr. Jedinjenja (53) mogu se konvertovati u jedinjenja (54) reakcijom sa tioureom u etanolu ili sličnom rastvaraču. Jedinjenja (54) mogu se konvertovati ujedinjenja (55) pod uslovima analognim onim koji su prethodno opisani za Šemu II.
[0200]Jedinjenja opšte formule (60), gde R2oje -Ls'-M'-Ls"-Rdi D je kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama koje su opisane u Šemi XXI. Jedinjenje (56) može da reaguje sa jedinjenjea (57) u piridinu uz zagrevanje na oko 135°C pri čemu se dobija jedinjenje (58). Jedinjenje (58) može se konvertovati u jedinjenja (59) reakcijom amina D-NH2sa POCI3pa zatim dodavanjem jedinjenja (58) i zagrevanjem na oko 200°C u 1,2-dihlorbenzenu. Jedinjenja (59) mogu se konvertovati u jedinjenja (60) primenjujući uslove analogne onim opisanim u prethodno datoj Šemi VII.
[0201]Jedinjenja opšte formule (66), gde R20je -LS'-M'-LS"-RD i D su kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama iz Šeme XXII. Jedinjenja opšte formule (61) mogu da reaguju sa borontribromidom u dihiormetanu na 0°C pri čemu se dobijaju jedinjenja (62), koja se mogu podvrgnuti uslovima hidrogenizacije dejstvom piatina(ll) oksida pri čemu se dobija jedinjenje (63). Kuplovanje između jedinjenja (63) i derivata prolina (64) može se izvesti pod standardnim uslovima kuplovanja koij su prethodno opisani pri čemu se dobijaju jedinjenja (65), koja se mogu konvertovati u (66) reakcijom dietilazodikarboksilata i trifenilfosfina u THF,
[0202]Jedinjenja opšte formule (74), gde R20je -Ls'-M' -Ls" -RD, i D je kao što je prethodno opisano, mogu se propremiti prema metodama datim u Šemi XXIII. Jedinjenje (67) se može konvertovati ujedinjenje (68) redukcijom nitro grupe dodatkom kalaj(ll) hlorida u etanolu. Jedinjenje (69) se može dobiti od jedinjenja (68) kuplovanjem peptida sa Boc-prolinom, nakon čega sledi zagrevanje dobijenog amida u sirćetnoj kiselini na 80°C Jedinjenje (69) može da reaguje sa SEM-CL i diizopropiletilaminom u dihlormetanu pri čemu se dobija jeidnjenje (70), koje se može kuplovati sa jedinjenjem (71) dodatkom paladijum katalizatora kao što je PXPd dodatkom baze kao što je cezijum fluorid u rastvaraču poput N,N-dimetilformamida na 100°C pri čemu se dobija jedinjenje (72). Jedinjenje (72) moiže se konvertovati u jedinjenje (73) reakcijom sa SelectFluor® u smeši THF i vode, pa zatim hidrogenizacijom dodatkom 3% Pt na ugljeniku u etilacetatu i zatim redukcijom dodatkom natrijum borhidrida u metanolu. Jedinjenje (73) može da reaguje sa metansulfonil hloridom i trietilaminom u dihlormetanu na -10°C, pa zatim dodatkom amina (H2N-D) se dobija intermedijer koji semože konvertovati u jedinjenjen (74) uklanjanjem zaštite dodatkom 4N HCI u 1,4-dioksanu i zatim kuplovanjem sa R20CO2H prema prethodno opisanim procedurama kuplovanja peptida.
[0203]Jedinjenja opšte formule (81), gde R2o je -Ls'-M'-Ls"-Rd i Dje kao što je prethodno opisano, mogu se pripremiti prema metodama iz Šeme XXIV. Jedinjenje (75) može se konvertovati u jedinjenje (76) dodatkom SnCI2 u etanolu. Kuplovanjem jedinjenja (76) sa jedinjenjem (64) prema prethodno opisanim procedurama kuplovanja peptida dobija se amid koji se miože zagrevati u urćetnoj kiselini na 100°C pri čemu se dobija jedinjenje (77). Jedinjenje (77) može da reaguje sa SEM-CI i diizopropiletilaminom u dihlormetanu pri čemu se dobija jedinjenje (78), koje može da reaguje sa jedinjenjem (71) kao što je prethodno opisano pri čemu se dobija jedinjenje (79). Jedinjenje (79) može se konvertovati u (80) pomoću Selectfluor® u smešiTHFi vode, pa zatim hidrogenizavijom sa Pt na ugljeniku u etilacetatu i redukvijom sa natrijum borhidridom u metanolu. Jedinjenje (80) može se konvertovati ujedinjenja (81) mezilovanjem sa metansulfonil hloridom i trietilaminom na temperaturama nižim od Q°C, pa zatim reakcijom sa primarnim aminom H2N-D i uklanjanjem zaštite dodatkom 4N HCI u 1,4-dioksanu.
[0204]Određeni amini, D-NH2, u prethodno datim Šemama dati su formulom (84), i mogu se prioremiti prema opštoj metodi datoj u Šemi XXV, gde Rn je kao što je prethodno definisano (npr.,halogen, alkil, haloalkil) i Ri^je -N(RsRs') (npr.,-NEt2), heterociklil (npr.,pirolidin-1 il, piperidin-1-il, etc), ili-ORs(npr.,-0-t-butil, -O-izopropil, etc). Fluornitrobenzeni (82) mogu da reaguju sa odgovarajućim aminom u prisustvu dibaznog kalijum fosfata u rastvaraču kao što je DMSO po izboru uz zagrevanje pri
čemu se dobijaju intermedijeri (83), gde Rm je -N(RsRs) (npr.,-NEt2) ili heterociklil (npr.,pirolidin-1-il, piperidin-1-il, etc). Fluornitrobenzeni (82) takođe mogu da reaguju sa alkoksidima alkalnih metala (npr.,kalijum terc-butoksidom) pri čemu se dobijaju intermedijeri (83), u kojima RM je -ORs(npr.,-0-t-butil, -O-izopropil, etc). Intermedijeri (S3) se mogu konvertovati u jedinjenja (84) pod poznatim uslovima nitro redukcije. Na primer, (83) može se konvertovati u (84) katalitičkom hidrogenizacijom dodatkom paladijuma na ugljeniku. Alternativno, jedinjenje (83) može se konvertovati u jedinjenje (84) reakcijom sa gvožđe/amonijum hloridom u THF/metanol/vodi kao rastvaraču. Drugi uslovi za izvršenje nitro redukcije uključuju one opisane u prethodno datim Šemama i one koje su opšte poznati u tehnici.
[0205]U prethodno datim Šemama, data su jedinjenja u kojima je aromatični prsten (npr.,fenil) supstituisan grupama u posebnoj regiohemiji (npr.,para). Polazni materijal ili intermedijer sa para-supstitucijama obezbeđuje konačni proizvod sa para-supstitucijom u prethodno datim Šemama. Treba naglasiti da prosečan stručnjak zna da će supstitucija polaznih materijala ili intermedijera sa različitom regiohemijom (npr.,meta), u prethodno datim Šemama, obezbediti krajnji proizvod sa različitom regiohemijom, na primer, zamenom para-supstituisanog polaznog materijala ili intermedijera u prethodnim Šemama, sa meta supstituisanim polaznim materijalom ili intermedijerom dobiće se meta-supstituisan proizvod.
[0206] Ukoliko ovde opisana grupa (npr.,-NH2ili -OH) nije kompatibilna sa metodama sinteze, grupa se može zaštiti odgovarajućom zaštitnom grupom koja je stabilna pod reakcionim uslovima primenjenim u datim metodama. Zaštitna grupa se može
ukloniti u pogodnom trenutku sleda reakcije pri čemu se dobija željeni intermedijer ili ciljano jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i metode za zaštitu ili uklanjanje zaštita sa grupa su dobro poznate u tehnici, primeri istih mogu se naći u Greene and Wuts,supra.Optimalni reakcioni uslovi i reakciona vremena za svaki individualni korak mogu da variraju zavisno od specifičnih reaktanata koji se koriste i supstituenata prisutnih u korišćenim reaktanima. Rastvarače, temperature i druge reakcione uslove može lako odrediti prosečan stručnjak na osnovu opisanog otkrića.
[0207]Ostala jedinjenja otkrića se mogu slično pripremiti prema prethodno opisanim šemama kao i prema procedurama opisanim u primerima koji siede, za šta će biti zahvalan prosečan stručnjak. Treba naglasiti da su sa prethodno opisane šeme i primeri koji slede dati u ilustrativen svrhe,a ne kao ograničenja. Iz opisa koji sledi, za prosečnog stručnjaka će biti očigledne različite promene i modifikacije u okviru obima predmetnog otkrića.
[0208]Jedinjenja data kao primeri u daljem tekstu nazvana su iii korišćenjem ChemDravv verzija 9.0 ili ACD verzija 12 (ACD vl2). Nazivi za krajnja jedinjenja iz primera 1-50 dati su pomoću ChemDravv osim ako je drugačije naznačeno da su nazivi dati pomoću ACD v12. Nazivi za finalna jedinjenja posle Primera 50 dati su pomoću ACD v12. Nazivi za intermedijere si dato pomoću ChemDravv, osim ako je drugačije naznačeno da su nazivi dati ppomoću ACD v12.
[0209]Određena jedinjenja u Primerima datim u tekstu koji sledi prečišćena su reversno-faznom HPLC. Prečišćavanje je izvršeno korišćenjem C18 ili C8 reversno-fazne kolone. Jedinjenja su eluirana primenom gradijenta od oko 10-100% acetonitrila u 0.1% vodenom TFA; oko 60-100% metanola u 10 mM vodenom rastvoru amonijum acetata; ili oko 10-95% metanola u 10mM vodenom rastvoru amonijum acetata. Za prečišćavanja urađena sa TFA, ovako dobijen proizvod može da bude u obliku TFA soli. Jedinjenja se mogu okarakterisati kao TFA soli ili kao slobodne baze nakon neutralizacije, ekstrakcije i izolovanja.
[0210]ODređena jedinjenja u Primerima datim u daljem tekstu prečišćena su normalno faznom silika gel hromatograifjom uključujući tradicionalnu fleš hromatografiju ili automatizovan sistem za prečišćavanje (npr, Isco Combi-Flash, Analogix Intelliflash) korišćenjem prethono upakovanih{ pre- packecf)silika gel kolona
(55 ili 35 um silika gel,Isco gold columns)
[0211]Tipični rastvarači za silika gel hromatografiju su: etil acetat u heksanu, dietil etar u heksanu, THFu heksanu, etil acetat u metilen hloridu, metanol u metilen hloridu, metanol u metilen hloridu sa NH4OH, aceton u heksanu i metilen hlorid u heksanu.
Primer 1
Dimetil (25,2,S)-1,1,-((2S,2"S)-2l2,-(4,4'-{(2S,5S)-1-(4-fluorilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis{4,1-fenilen))bis(azandiit)bis{oksometilen)bis(pirolidin-2J-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S)-1,r-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4J-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis{piroiidin 2,1 -diil))bis(3,3-dimetil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0212]
Primer 1A
1,4-Bis(4-nitrofenil)butan-1,4-dion
[0213]Anhidrovan cink(ll) hlorid (2.73 g, 20.00 mmol) je mešan u suvom benzenu (15 ml) uz dodavanje dietilamina (1.558 ml, 15.00 mmol) i t-butanola (1.435 ml, 15.00 mmol) i dobijena smeša je mešana je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min pri čemu se dobija zamućen rastvor. U ovu smešu dodati su 2-brom-1-{4-nitrofenil)etanon (2.44 g, 10.00 mmol) i 1-(4-nitrofenil)etanon (2.477 g, 15.00 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u vodu (50 ml_) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04tprofiitrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je triturisan dodatkom dihlormetana pri čemu se dobija narandžasti čvrsti ostatak koji je profiltriran i osušen dajući tako traženo title jedinjenje (2.0 gm, 61% prinos).
Primer1B
1,4-Bis(4-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0214]U rastvor proizvoda iz Primera 1A (1.0 g, 3.05 mmol) u anhidrovanom THF (30 ml) na 0°C dodat je natrijum borhidrid (0.357 g, 9.44 mmol). Dobijena smeša je mešana na 50°C preko noći. Ohlađena smeša je sipana u vodu, ekstrahovana etil acetatom, osušena iznad Na2S04, profiltrirana i koncetrovana u vakuumu. Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan dodatkom dihlormetana pri čemu se dobija žućkastosmeđ čvrsti ostataj koji je profiltriran i osušen dajući traženo jedinjenje (0.82 gm, 81% prinos) .
Primer 1C
1,4-Bis{4-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
[0215]U rastvor proizvoda iz Primera 1B (0.80 g, 2.407 mmol) u suvom CH2CI2(25 ml) na 0°C dodat je trietilamin (1.007 ml, 7.22 mmol), pa zatim u kapima metansulfonil hlorid (0.469 ml, 6.02 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0X tokom 30 min, tokom ovog vremena polazni materijal je polako počeo da prelazi u rastvor. Nakon mešanja od još 1h na 0°C, počeo je da se formira talog. Dodat je zasićen vodeni rastvor NH4CI (4 ml) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Smeša je isprana vodom (2x10 ml), i organski sloj je tretiran heksanom (10 ml) pri čemu se dbija narandžasta čvrsta supstanca koja je profiltrirana i tako je dobijeno traženo jedinjenje (0.75 gm, 64% prinos).
Primer 1D
1-(4-Fluorfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin
[0216]Proizvod iz Primera 1C (0.6 gm, 1.228 mmol) i 4-fiuoranilin (2.0 ml, 20.82 mmol) su kombinovani i mešani na 50°C, preko noći. Dobijena smeša je particionisana između 0.2 N HCI (50 ml) i etil acetata (3 x 50 ml)), i kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na slika gelu, koristeći gradijent rastvarača od 0-40% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao smeša cis i trans izomera (0.5 gm, 100% prinos).
Primer 1E
4,4'-{1-(4-Fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0217]U rastvor proizvoda iz Primera 1D (0.501 g, 1.23 mmol) u etanolu (5 ml) i THF (5.00 ml) dodato je gvožđe u prahu (0.412 g, 7.38 mmol) i rastvor amonijum hlorida (0.197 g, 3.69 mmol) u vodi (1.0 ml). Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 45 min. Smeša je ohlađena, profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju (u daljem tekstu.celit), isprana etanolom i koncentratrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na slika gelu koristeći gradijent rastvarača od 0-100% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao smeša cis i trans izomera (0.135 gm, 32%).
Primer 1F
(2S,2'S)-terc-Butil 2,2'-(4,4'-(1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0218]U smešu proizvoda iz Primera 1E (0.13 gm, 0.374 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (0.201 gm, 0.935 mmol) i HATU (0.356 gm, 0.935 mmol) u DMSO (3 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.196 ml, 1.123 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski ekstrakt je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu pri čemu je dobijen sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa gradijentom rastvarača od 5-100% etil acetata u heksanu, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.28 gm, 100%).
Primer1G
(2S,2'S)-N,N,-(4,4'-(1-(4-Fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0219]U proizvod iz Primera 1F (0.28 gm, 0.377 mmol) u CH2CI2(2.0 ml) dodat je TFA (2.0 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min i koncentrovana u vakuumu. Ostatk je particionisan između 3:1 CH2CI2:2-Pr0H i zasićenog vod. NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan,pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.195 gm, 95% prinos) .
Primer 1H
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-{4,4,-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S)-1 ,<r->((2S,2<*>S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3,3-dimetil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0220]U smešu proizvoda iz Primera 1G (0.03 gm, 0,055 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterne kiseline (0.0262 gm, 0.138 mmol) i HATU, (0.0526 gm, 0.138 mmol) u DMSO (0.5 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.029 ml, 0.166 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Smeša je sipana u vodu (2 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2x2 ml) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani i podvrgnuti prečišćavanju na HPLC na semi-prep C18 reversno -faznoj koloni uz eiuiranje gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA. Trans-supstituisan izomer pirolidona je prvi od 2 stereoizomera koja se eluiraju, pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao 1:1 smeša diastereomera (0.014 gm, 29% prinos) : 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.93-1.01 (m, J=4.99 Hz, 18 H) 1.62-1.68 (m, 2 H) 1.81 -1.93 (m, 6 H) 1.94-2.04 (m, 2 H) 2.09-2.20 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3 59-3.69 (m, 2 H) 3.73-3.81 (m, 2 H) 4.18-4.24 (m, 2 H) 4.43 (dd, J=7.81, 5.42 Hz, 2 H) 5.16 (d, 2 H) 6.20 (dd, J=9.05, 4.39 Hz, 2 H) 6.78 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.12 (d, 4 H) 7.50 (d, J=8.02 Hz, 4 H) 999 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti za EC50manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju virusa hepatitisa C soja Con1 genotipa 1b (u daljem tekstu replikonski esej HCV 1b-Con1) u prisustvu 5% FBS. Test 1b-Con1 replikona opisan je u daljem tekstu.
Primer 2
Dimetil (2S,2,S)-1,1,-{(2S,2'S)-2,2,-(4,4,-((2S,5R)-1-(4-(fluofrenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(a2andiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diiI)dikarbamat
[0221]
[0222]U smešu proizvoda iz Primera 1G (0.03 gm, 0.055 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterne kiseline (0.0262 gm, 0.138 mmol) i HATU (0.0526 gm, 0.138 mmol) u DMSO (0.5 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.029 ml, 0.166 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Smeša je sipana u vodu (2 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2x2 ml) i kombinovani organski slojevi su koncentratrovani i podvrgnuti prečišćavanju na HPLC na semi-prep C18 reversno-faznoj koloni uz elurianje gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA. Cis-supstituisan izomer pirolidina je drugi od 2 stereoizomera koji je eluiran, dajući tkao traženo jedinjenje (0.018 gm, 37% prinos): 1H NMR (TFA so)
(400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.93-1.01 (m, J=3.04 Hz, 18 H) 1.75-1.94 (m, 6 H) 1.94-2.05 (m, 2 H) 2.11-2.22 (m, 2 H) 2.31-2.35 (m, 1 H) 3.54 (s, 6 H) 3.61-3.70 (m, 2 H) 3.74-3.83 (m, 2 H) 4.22 (d, J=8.78Hz, 2 H) 4.46 (dd, J=8.02, 5.42 Hz, 2 H) 4.65 (t, 2 H) 6.34 (dd, 2 H) 6.86 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.08 (d, 2 H) 7.43 (d, J=7.81 Hz, 4 H) 7.60 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 10.05 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti za ECso manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer3
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2.1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0223]
[0224]Proizvod iz Primera 1H je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni eluiranje sa 1:1 smešom heksana:(2:1 IPA:EtOH). Traženo jedinjenje je prvo eluirano od 2 stereoizomere. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) č ppm 0.97 (s, 18 H) 1.61-1.67 (m, J=5.64 Hz, 2 H) 1.79-1.92 (m, 6 H) 1.93-2.04 (m, J=5.86Hz, 2 H) 2.07-2.20 (m, J=6.51 Hz, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59-3.69 (m, 2 H) 3.71-3.83 (m, 2 H) 4.21 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.97, 5.37 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=6.51Hz, 2 H) 6.20 (dd, 2 H) 6.78 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.13(d, J=8.57Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima EC50vrednisti manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer4
Dimetil (25,2'S)-1 ,r-((2S,2'S)-2,2'-{4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0225]
[0226]Proizvod iz Primera 1H je odvojen hitalnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koploni eluiranjem sa 1:1 smešom heksana:(2:1 IPA:EtOH). Traženo jedinjenje je drugi eluiran od 2 stereoizomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.96 (s, 18 H) 1.64 (d,J=5.53Hz, 2 H) 1.78-1.93 (m, 6 H) 1.94-2.06 (m, 2 H) 2.09-2.21 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59-3.69 (m, 2 H) 3.72-3.83 (m, 2 H) 4.20 (d, J=8.89Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92, 5.42 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti za ECSomanje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer5
Dimetil (2S,2,S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S12'S)-1,1,-((2S,2,S)-2,2,-{4,4,-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0227]
Primer 5A
4,4,-((2S,5S)-1-(4-Fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin i 4,4'-((2R,5R)-1-(4-Fiuorfenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0228]Proizvod iz Primera 1E je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa gradijentom rastvarača 0-100% etil acetat u heksanu. Traženo
jedinjenje eluirano je prvo od 2 stereoizomera i dobijeno kao racemska smeša trans diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6" ppm 1.57 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 2.36-2.42 (m, 2 H) 4.86-4.91 (m, 4 H) 4.96 (d, J=6.61 Hz, 2 H) 6.17-6.25 (m, 2 H) 6.47 (d, J=8.35 Hz, 4 H) 6.74 (t, 2 H) 6.82 (d, J=8.35 Hz, 4 H).
Primer 5B
(2S,2'S)-terc-Butil 2,2,-(4,4'-{(2S,5S)-1-(4-fluorfenii)pirolidin-2,5-diil)bis(411-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat i (2S,2'S)-terc-Butil 2,2'-{4,4'-((2R,5R)-1-(4-f!uorfenil)pirolidin-2r5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiii)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0229]Proizvod iz Primera 5A (50 mg, 0.144 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1F pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao 1:1 smeša diastereomera (105 mg, 98%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.34 {d, 18 H) 1.66 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 1.74-1.89 (m, 6 H) 2.07-2.23 (m, 2 H) 4.15-4.25 (m, 2 H) 5.18 (d, J=3.47 Hz, 2 H) 6.18-6.25 (m, 2 H) 6.78 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 7.51 (t,J=8.29Hz, 4 H) 9.92 (d, 2 H).
Primer 5C
{2S,2,S)-N,N,-(4,4'-((2S.,5S)-1-(4-Fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(44,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid i (25,2'S)-N,N'-(4,4'-{(2R,5R)-1-(4-Fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0230]Proizvod iz Primera 5B je izložen uslovima opisanim u Primeru 1G pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao 1:1 smeša diastereomera.
Primer 5D
Dimetil <2S,<2>'S)-1<J>'-((2S,<2>'S)-2,<2>H4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluofrenil)pirolidin-2,5-diil)bis{4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2J-diil))bis(1-oksobutan 2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (25,2,S)-1,1,-{{25,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1 -fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0231]U smešu proizvoda iz Primera 5C (0.102 g, 0.188 mmol), (S)-2-(metoksikarbonil amino)buterne kiseline (0.064 g, 0.395 mmol) i HATU (0.150 g, 0.395 mmol) u DMSO (2 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.099 ml, 0.565 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata i organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača 0-4% MeOH u dihlormetanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao 1:1 smeša stereoizomera (0.158 gm, 94%, prinos) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.86-0.96 (m, 6 H) 1.53 (d, J=4.34 Hz, 2 H) 1.59-1.73 (m, 2 H) 1.80-1.96 (m, J=6.29 Hz, 4 H) 1.96-2.06 (m, 2 H) 2.08-2.20 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.67-3.79 (m, 2 H) 4.12-4.23 (m, 2 H) 4.42 (dd, J=8.13,
4.66 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=7.59 Hz, 4 H) 7.30 (dd, J=7.59, 3.25 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 8.16 (s, 2 H) 9.95 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti EC50od oko 0.1 do oko 1 nM u testu HCV replikona1b-Con1 u prisustvu 5% FBS,
Primer6
Dimetil (2S,2,S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-hidroksi-3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2,S)-1,1,-((2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-hidroksi-3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0232]
[0233]U smesu proizvoda iz Primera 5C (0.1 g, 0.185 mmol), (S)-3-hidroksi-2-(metoksikarbonil amino)-3-metilbuterna kiselina (0.074 g, 0.388 mmol) i HATU (0.147 g, 0.388 mmol) u DMSO (2 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.097 ml, 0.554 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata, i organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-4% MeOH u dihiormetan pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao 1:1 smeša stereoizomera (0.162 gm, 97% prinos) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.15 (d, J=10.19 Hz, 12 H) 1.64 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 1.87-1.98 (m, 6 H) 2.09-2.22 (m, 2 H) 3.55 (s, 6 H) 3.58-3.66 (m, 2 H) 3.66-3.74 (m, 2 H) 3.83-3.92 (m, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.44-4.50 (m, 2 H) 5.07 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 5.17 (d,J=6.18Hz, 2 H) 6.15-6.28 (m, 2 H) 6.78 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.13 Hz, 4 H) 7.51 (d, J=7.81 Hz, 4 H) 8.11-8.23 (m, 2 H) 9.67 (d, J=9.11Hz, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti EC50manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 7
Dimetil (2S,2,S,3R,3,R)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,-({2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1 -fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metoksi-1 - oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S.3R.3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metoksi-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0234]
[0235]U smešu proizvoda iz Primera 5C (0.025 gm, 0.046 mmol), (2S,3R)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)buteme kiseline (0.01941 gm, 0.102 mmol) i HATU (0.0439 gm, 0.115 mmol) u DMSO (0.2 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.024 ml, 0.138 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 hr, i zatim je dodata u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena iznad Na2S04, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na slika gelu eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-5%MeOH u CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.040 gm, 93% prinos) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.09-1.31 (m,6H)1.64 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 1.83-1.93 (m, J=12.42, 12.42 Hz, 4 H) 1.93-2.03 (m, 2 H) 2.11-2.19 (m, 2 H) 3.10-3.18 (m, J=6.94 Hz, 2 H) 3.24 (d, J=4.99 Hz, 6 H) 3.42-3.49 (m, J=10.84, 6.72 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.58-3.70 (m, 2 H) 3.79-3.89 (m, 2 H) 4.26 (t, J=7.10 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J=7.97, 4.93 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.11, 4.34 Hz, 2 H) 6.78(t, J=8.95Hz, 2 H) 7.12 (d, 4 H) 7.33 (dd, J=7.70, 3.47 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.13 Hz, 4 H) 9.95 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u testu HCV replikona 1b-Con1u prisustvu 5% FBS.
Primer 8
dimetil (2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metoksi-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0236]
[0237]Proizvod iz Primera 7 je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni eluiranjem sa 1:3 smešom heksana:(1:1 IPA:EtOH). Traženo jedinjenje prvo eluirano od 2 stereoizomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.13 (d, J=6.18 Hz, 6 H) 1.64 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 1.82-1.93 (m, 4 H) 1.95-2.04 (m, 2 H) 2.10-2.19 (m, 2 H) 3.25 (s, 6 H) 3.44-3.48 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.62-3.71 (m, 2 H) 3.79-3.87 (m, 2 H) 4.26 (t, J=7.75 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J=7.92, 4.99 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.51 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16., 4.39 Hz, 2 H) 6.78 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.34 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.50 (d, .7=8.57 Hz, 4 H) 9.95 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 9
dimetil (2S,2,S,3R,3,R)-1,1,-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metoksi-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0238]
[0239]Proizvod iz Primera 7 je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak
AD-H semi-prep koloni eluiranjem sa 1:3 smešom heksana:(1:1 IPA:EtOH). Traženo jedinjenje je eluirano kao drugo od 2 stereoizomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.12 (d, J=6.18 Hz, 6 H) 1.64 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 1.82-1.93 (m, 4 H) 1.95-2.06 (m, 2 H) 2.10-2.21 (m, 2 H) 3.24 (s, 6 H) 3.42-3.48 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.61-3.73 (m, 2 H) 3.78-3.88 (m, 2 H) 4.26 (t, J=7.75 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J=7.92, 4.99 Hz, 2 H)
5.16 (d, J=6.18 Hz, 2 H) 6.20 (dd, 2 H) 6.78 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.33 (d, J=7.81Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.46Hz, 4 H) 9.95 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u testu HCV replikona 1b-Con1u prisustvu 5% FBS.
Primer 10
Dimetil (2S,2'S)-1 JM(2S,2'S)-2,2'-(4,4,-((2S,5S)-1-(4-fluQrfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1 -fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1 - oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S)-1 .l'-^S^'S^Z-^'-^R^RH-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(411-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)b 2,1 -diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0240]
[0241]U smešu proizvoda iz Primera 1G {0.030 g, 0.055 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (0.024 g, 0.14 mmol) i HATU (0.052 g, 0.14 mmol) u DMSO (0.3 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.024 ml, 0.166 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Smeša je particionisana između vode i etil acetata , i organski sloj je koncentrovan i podvrgnut prečišćavanju HPLC na semi-prep C18 reversno-faznoj koloni eluiranjem gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA. Trans-supstituisan izomer pirolidinaje prvi eluiran od 2 stereoizomera, dajući tako traženo jedinjenje kao 1:1 smešu diastereomera (9 mg, 16%): 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.85-0.96 (m, 12 H) 1.64 (d, J=5.75Hz, 2 H) 1.82-1.92 (m, 6 H) 1.95-2.06 (m, 2 H) 2.08-2.20 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57-3.68 (m, 2 H) 3.74-3.86 (m, J=5.86 Hz, 2 H) 4.02 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=7.92, 4.88 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.18 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J=8.51, 1.68 Hz, 4 H) 7.31 (dd, J=8.24, 3 36 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=7.26 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1 b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 11
Dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2S,2,S)-2,2'-(4,4,-({2S,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0242]
[0243]U smešu proizvoda iz Primera 1G (0.030 g, 0.055 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiselini (0.024 g, 0.14 mmol) i HATU (0.052 g, 0.14 mmol) u DMSO (0.3 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.024 ml, 0.166 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Smeša je particionisana između vode i etil acetata i organski sloj je koncentrovan i podvrgnut prečišćavanju na HPLC na semi-prep C18 reversno-faznoj koloni eluiranjem gradijentom od 10-100% acetonitriia u 0.1% vod. TFA. Cis-supstituisan pirolidin izomer je drugi eluiran od 2 stereoizomera, dajući traženo jedinjenje (11 mg, 20%): 1 H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9.35 (s, 2 H) 8.26 (s, 2 H) 7.77-7.83 (m, 4 H) 7.68-7.73 (m, 4 H) 7.01 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 6.51-6.71 (m, 2 H) 6.23 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 4.87-4.97 (m, 2 H) 4.67-4.78 (m, 2 H) 4.42-4.52 (m, 2 H) 3.99-4.09 (m, 2 H) 3.87-3.97 (m, 2 H) 3.84 (s, 6 H) 1.22 (dd, J=6.78, 2.11 Hz, 6 H) 1.15 (dd, J=6.72, 2.06 Hz, 6 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 12
Dimetil (25,2'S)-1,1,-({2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bts(ptrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0244]
[0245]Proizvod iz Primera 10 je razdvojen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni aluiranjem sa 1:1 smešom heksana:(2:1 2-PrOH:EtOH). Traženo jedinjenje je leuirano kao prvo od 2 stereoizomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) č ppm 0.84-0.97 (m, 12 H) 1.64 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 1.88 (s, 6 H)1.95-2.05 (m, 2 H) 2.08-2.19 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58-3.66 (m, 2 H) 3.76-3.85 (m, 2 H) 4.02 (t, J=8.51 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=8.02, 4.88 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=6.51 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.78 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.31 (d, J=8.35Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 13
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-{(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)piroIidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
T02461
[0247]Proizvod iz Primera 10 je razdvojen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni eluiranjem 1:1 smešom heksana:(2:1 2-PrOH:EtOH). Traženo jedinjenje je eluirano kao fruog od 2 stereoizomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.82-0.97 (m, 12 H) 1.65 (d, 2 H) 1.80-2.05 (m, 8 H) 2.08-2.20 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57-3.68 (m, 2 H) 3.76-3.87 (m, 2 H) 4.01 (t, 2 H) 4.42 (dd, 2 H) 5.16 {d, J=6.40 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.30 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.46Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 14
Dimetil (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fiuorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(2-okso-1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)etan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (IS.I'SJ^^'-^S^'S)^^'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,-diil))bis(2-okso-1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)etan-2,1-diil)dikarbamat
[0248]
[0249]U smešu proizvoda iz Primera 5C (0.013 g, 0.024 mmol), HATU (0.02275 gm, 0.060 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)sirćetne kiseline (0.0107 gm, 0.053 mmol) u DMSO (0.200 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.013 ml, 0.072 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 hr, dodata u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski ekstrakt je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu, i sirov materijal je prečišćen na semi-prep C18 reversno-faznoj koloni uz eluiranje gradijentom 10-100% acetonitril u 0.1% vod. TFA pri čemu se dobija traženo jedinjenje (6.9 mg, 28% prinos): 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) č ppm 1.61-1.77 (m, 4 H) 1.80-1.94 (m, 6 H) 1.93-2.06 (m, 2 H) 2.08-2.21 (m, 2 H) 3.44 (dd, J=8.46, 6.29 Hz, 2 H) 3.53 (s. 6 H) 3.56-3.68 (m, 8 H) 3.68-3.77 (m, 2 H) 3.80-3.90 (m, 2 H) 4.23 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=8.02, 4.77 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.11, 4.45 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.60 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 9.98 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u testu HCV replikona 1b-Con1u prisustvu 5% FBS.
Primer 15
Dimetil (1S,1'S)-2,2,-((2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-feniien))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(2-okso-1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)etan-2,1-diil)dikarbamat
[0250]
[0251]Proizvod iz Primera 14 je razdvojen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni uz eluiranje 2:3 smešom heksana:{1:1 2-PrOH:EtOH). Traženo jedinjenje eluirano je kao prvo od 2 stereoizomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.59-1.78 (m, 4 H) 1.79-1.94 (m, 6 H) 1.94-2.05 (m, 2 H) 2.09-2.23 (m, J=5.10 Hz, 2 H) 3.44 (dd, J=8.35, 6.40 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.57-3.73 (m, 8 H) 3.71-3.80 (m, 2 H) 3.81-3.89 (m, 2 H) 4.23 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.97, 4.83 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.07 Hz, 2 H) 6.16-6.24 (m, 2 H) 6.78 (t, J=8.89Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.60 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 9.98 (sT2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 16
Dimetil (IS.I'SJ^^'-^S^'S^^'^^'-^R.SRJ-l^-fluorfeniOpirolidin^^-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(2-okso-1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)etan-2,1-diil)dikarbamat
[0252]
[0253]Proizvod iz Primera 14 je razdvojen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni eluiranjem smešom 2:3 heksanas:(1:1 2-PrOH:EtOH). Traženo jedinjenje eluirano je kao drugo od 2 stereoizomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.61-1.77 (m, 4 H) 1.80-1.94 (m, 6 H) 1.93-2.06 (m, 2 H) 2.08-2.21 (m, 2 H) 3.44 (dd, J=8.46, 6.29 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.56-3.68 (m, 8 H) 3.68-3.77 (m, 2 H) 3.80-3.90 (m, 2 H) 4.23 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=8.02, 4.77 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.11, 4.45 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.60 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 9.98 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u testu HCV replikona 1b-Con1u prisustvu 5% FBS.
Primer 17
(R,2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-Fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1-((R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)acetil)pirolidin-2-karboksamid) i (R^S^'SJ-N.N'^^'-((2R,5R)-1-(4-Fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1-((R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)acetil)pirolidin-2-karboksamid)
[0254]
[0255]U smešu (R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)sirćetne kiseline TFA soli (0.0455 mg, 0.137 mmol), proizvoda iz Primera 1G (0.030 gm, 0.055 mmol) i HATU (0.0526 gm, 0.138 mmol) u DMSO (0.300 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.029.0 ml, 0.166 mmol) i dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 2 hr. Smeša je particionisana između vode i etil acetata , organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je podvrgnut prečišćavanju na HPLC na semi-prep C18 revers no-faznoj koloni uz eluiranje gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA (8.3 mg, 11%): 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.20-1.42 (m, 4 H) 1.61-2.02 (m, 16 H) 2.62-2.81 (m, 4 H) 3.01-3.23 (m, J=9.32 Hz, 4 H) 3.87-3.98 (m, 2 H) 4.40-4.47 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 5.14-5.24 (m, 2 H) 5.50 (d,J=8. 78Hz, 2 H) 6.23 (dd, J=8.89, 4.34 Hz, 2 H) 6.75-6.84 (m, 2 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 4 H) 7.48-7.59 (m, 12 H) 7.62 (d, J=3.69Hz, 4 H) 9.89 (s, 2 H) 10.17 (s, 2 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u testu HCV replikona 1b-Con1u prisustvu 5% FBS.
Primer 18
(R,2S,2'S)-N,N,-(4,4,-((2S,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis{1-((R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)acetil)pirolidin-2-karboksamid)
[0256]
[0257]U smešu (R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)sirćetne kiseline TFA soli (0.0455 mg,
0.137 mmol), proizvoda iz Primera 1G (0.030 gm, 0.055 mmol), i HATU (0.0526 gm, 0.138 mmol) u DMSO (0.300 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.029.0 ml, 0.166 mmol) i dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 2 hr. Smeša je particionisana između vode i etil acetata , organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je podvrgnut prečišćavanju na HPLC na semi-prep C18
reversno -faznoj koloni uz eluiranje gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA (8.7 mg, 12%): 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.22-1.43 (m, 4 H) 1.62-2.03 (m, J=80.02 Hz, 16 H) 2.08-2.18 (m, 2 H) 2.62-2.85 (m, 4 H) 3.04-3.24 (m, 4 H) 3.88-3.99 (m, 2 H) 4.41-4.52 (m, 2 H) 4.64-4.72 (m, 2 H) 5.52 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 6.36 (dd, J=9.05, 4.50 Hz, 2 H) 6.88 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.41-7.68 (m, 18 H) 9.89 (s, 2 H) 10.23 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 19
Dimetil (2S,2,S)-1,r-((2S,2'S)-2,2'-(4,4,-(1-(4-fluorfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0258]
Primer 19A
1-(4-Fluorfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)-1H-pirol
[0259]Proizvod iz Primera 1A (1.5 g, 4.57 mmol) razmućen je u sirćetnoj kiselini (22.85 ml_) i dodat je 4-fluoranilin (4.33 ml, 45.7 mmol). Smeša je zagrevana na 70°C tokom 24 h. Nakon hlađenja na s.t. smeša je razblažena vodom i etrom i znažno mešana, profiltrirana i osušena dajući 1.67 g (91%) traženog jedinjenja.
Primer 19B
4,4'-(1 -(4-Fluorfenil)-1 H-pirol-2,5-diil)dianilin
[0260]U rastvor jedinjenja iz Primera 19A (1.017 g, 2.496 mmol) u etanolu (15 ml_) iTHF (15 ml_) dodat je prvo prah gvožđa (0.836 g, 14.98 mmol) pa zatim amonijum hlorid (0.401 g, 7.49 mmol) i voda{3.75 mL). Reakciona smeša je refluksovana 45 minuta. Gusta smeša je profiltrirana kroz celit, isprana etanolom, kombinovani filtrati su koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 30% do 50% EtOAc:heksan) pri čemu se dobija 1.09 g (77%) traženog jedinjenja.
Primer 19C
(2S,2'S)-terc-Butil 2,2'-(4,4'-(1-(4-fluorfenil)-1 H-pirol-2,5-diil)bis<4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0261]U rastvor jedinjenja iz Primera 19B(1.09 g, 3.17 mmol) u DMF {15.87 mL) na s.t. dodati su HATU (2.66 g, 6.98 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (1.503 g, 6.98 mmol) i Hunig-ova baza (2.218 mL, 12.70 mmol). Mešanjeje nastavljeno preko noći. Smeša je particionisana između vode i EtOAc. Organska faza je isprana rastvorom soli, osušena (Na2S04) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 20% do 50% EtOAc/ heksan). MS (ESI; M+H) m/z = 738.
Primer 19D
(2S,2'S)-N,NH4,4'-(1-(4-Fluorfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0262]U proizvod iz Primera 19C (100 mg, 0.136 mmoi) u CH2CI2(2.0 mL) dodat je TFA (1.0 mL) i reakciona smeša je mešana 1 h. Smeša je koncentrovana, ostatak je particionisan između vode i 25% IPA-CHCI3 i neutrasan dodatkom NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao beli čvrsti ostatak koji upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. MS (DCI; M+H) m/z = 538.
Primer 19E
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-({2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(1-(4-fiuorfenii)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis{oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis{3,3-dimetil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0263]U smešu proizvoda iz Primera 19D (0.073 g, 0.136 mmol) u CH2CI2(10 mL) na s.t. dodata je Hunig-ova baza (0.070 mL, 0.407 mmol). U ovo je dodata (S)-2-metoksikarbonilamino-3,3-dimetil-buterna kiselina (0.054 g, 0.285 mmol) pa zatim HATU (0.114 g, 0.299 mmol). Smeša je mešana 2 hr i zatim isprana zasićenim NaHC03i organska faza je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (1% eluiranje gradijentom od 0% do 3% Me0H-CH2CI2) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje kao svetio žućkastosmeđ čvrsti ostatak. MS (ESI; M+H) m/z = 881; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.96 (s, 18 H), 1.81-1.89 (m, 4 H), 1.95-2.00 (m, 2 H), 2.11-2.16 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.61-3.65 (m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 2 H), 4.20 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 4.39-4.42 (m, 2 H), 6.39 {s, 2 H), 6.96 (d, J=8.69 Hz, 4 H), 7.07-7.10 (m, 4 H), 7.17 (dd, J=8.70, 8.70 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.70 Hz, 4 H), 10.01 (br s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 20
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-{(2S,2'S)-2,2'-(4,4,-((2S,5S)-1-fenilpirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3,3-dimetil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,-((2R,5R)-1-fenilpirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometiten)bis(pirolidin-2,1-cliil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0264]
Primer 20A
2,5-Bis(4-nitrofenil)-1-fenilpirolidin
[0265]Smeša proizvoda iz Primera 1C (50 mg, 0.102 mmol) i anilina (0.2 ml, 2.19 mmol) mešana je na s.t. tokom 48h. Smeša je particionisana između 1N vod. HCI i etil acetata, i organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-50% etil acetata u heksanu. Traženo jedinjenje dobijeno je kao žuti čvrsti ostatak (19 mg, 48%).
Primer 20B
(2S,2'S)-terc-Butil 2,2'-(4I4'-(1-fenilpirolidin-2T5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0266]Proizvod iz Primera 20A {19 mg, 0.049 mmol) izložen je uslovima opisanim u Primeru 1E. Sirov proizvod je podvrgnut uslovima opisanim u Primeru 1F pri čemu se dobija traženo jedinjenje (33 mg, 93%).
Primer 20C
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4'-((2S,5S)-1-fenilpirolidin-2,5-diil)bis{4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3,3-dimetil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S)-1,1,-({2S,2,S)-2,2'-(4,4,-((2R,5R)-1-fenilpiroiidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0267]Proizvod iz Primera 20B (30 mg, 0.041 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1G i sirov proizvod podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1H. Sirov proizvod je podvrgnut prečišćavanju HPLC-om na semi-prep C18 reversno-faznoj koloni uz eluiranje gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA. Trans-supstituisan izomer pirolidina je prvi eluiran od 2 stereoizomera, dajući tako traženo jedinjenje kao 1:1 smešu diastereomera (7 mg, 19%): 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.95 (d, 7=5.31 Hz, 18 H) 1.59-1.67 (m, 2 H) 1.79-1.91 (m, 4 H) 1.91-2.02 (m, 2 H) 2.08-2.17 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58-3.68 (m, 2 H) 3.71-3.82 (m, 2 H) 4.19 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 4.42 (dd, 2 H) 5.17 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.39 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 6.90 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.07 (d, 2 H) 7.11 (d, 4 H) 7.48 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 21
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-{(2S,5R)-1-fenilpirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0268]
[0269]Proizvod iz Primera 20B (30 mg, 0.041 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1G i sirov proizvod podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1H. Sirov proizvod je podvrgnut prečišćavanju HPLC-om na semi-prep C18 reversno-faznoj koloni uz eluiranje gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA. Cis-supstituisan izomer pirolidina je drugi eluiran od 2 stereoizomera, dajući tako traženo jedinjenje (8.5 mg, 24%): 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.96 (d, J=3.25 Hz, 18 H) 1.74-1.91 (m, 6 H) 1.93-2.03 (m, 2 H) 2.10-2.20 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.58-3.69 (m, 2 H) 3.72-3.83 (m, 2 H) 4.20 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 4.45 (dd, J=7.97, 5.37 Hz, 2 H) 4.68 (t, J=5.20Hz, 2 H) 6.37 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 6.56 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 6.98 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.07 (d, 2 H) 7.42 (d, J=8.02 Hz, 4 H) 7.58 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 10.03 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 22
Dimetil (1R, 1 ,R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2S,5S)-1 -(4-fluorfenil)piro!idin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(2-okso-1-feniletan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (1 R,1'R)-2,2,-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(2-okso-1-feniletan-2,1-diil)dikarbamat
[0270]
[0271]Proizvod iz Primera 5C (25 mg, 0.046 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 5D, zamenom(S)-2-(metoksikarbonil amino)buterne kiseline, (R)-2-(metoksikarbonilamino)-2-fenilsirćetnom kiselinom, pri čemu se dobija traženo jedinjenje ka 1:1 smeša diastereomera (42 mg, 48%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9.83 (s, 2 H) 7.67 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.51-7.57 (m, 4 H)7.29-7.44(m, 8 H) 7.15 (d, J=8.46Hz, 4 H) 6.74-6.83 (m, 2 H) 6.17-6.28 (m, J=9.00, 4.34 Hz, 2 H) 5.48 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 5.12-5.24 (m, 1 H) 4.33-4.43 (m, J=8.13 Hz, 2 H) 3.75-3.87 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 1.73-2.05 (m, 8 H) 1.62-1.70 (m, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 23
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,-((2S,5S)-1-(4-(tri1luormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil {2S,2,S)-1,1,-((2S.2,S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0272]
Primer 23A
4,4,-{(2S,5S)-1-(4-(Trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin i 4,4'-((2R,5R)-1-(4-(Trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0273]Proizvod iz Primera 1C (0.74 g, 1.5 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1D, koristeći 4-(trif lu o rmeti ril) a n i I in umesto 4-fluoranilina. Dobieni proizvod je podvrgnut uslovima kao što je opisano u Primeru 1E pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao racemska smeša trans-supstituisanih stereoizomera pirolidina (0.10 g, 17%).
Primer 23B
{2S,2'S)-N,N'-(4,4,-((2S,5S)-1-(4-(Trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid i (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(Trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0274]Proizvod iz Primera 23A (0.95 g, 0.24 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1F pri čemu se dobija čvrsti ostatak (0.166 g, 88%), koji je rastvoren u 4M HCI u 1,4-dioksanu (2 ml) i dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 30 min. Dobijena smeša je koncetrovana i osušena u vakuumu dajući HCI so traženog jedinjenja kao 1:1 smešu stereoizomera.
Primer23C
Dimetil (2S,2,S)-1I1,-((2S,2,S)-2,2,-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2,S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3,3-dimetil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0275]Proizvod iz Primera 23B (58 mg, 0.083 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1H pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao bezbojni čvrsti ostatak (30 mg, 39%): 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 10.03 (s, 2 H) 7.52 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.25 (d,J=8.89Hz, 2 H) 7.14 (d, J=7.48 Hz, 4 H) 7.06-7.11 (m, 2 H) 6.36 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 5.23-5.33 (m, 2 H) 4.39-4.48 (m, 2 H) 4.21 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 3.71-3.82 (m, 2 H) 3.58-3.69 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 2.08-2.21 (m, 2 H) 1.93-2.06 (m, 2 H) 1.76-1.94 (m, 4 H) 1.61-1.73 (m, 2 H) 0.96 (m, 18 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 24
Dimetil {2S,2'S,3S,3'S)-1,1 ,-((2S,2,S)-2,2'-(4,4,-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksopentan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksopentan-2,1-diil)dikarbamat
[0276]
[0277]Proizvod iz Primera 1G (20 mg, 0.037 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1H, koristeći (2S,3S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilpentansku kiselinu (15.4 mg, 0.081 mmol) umesto (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterne kiseline. Traženo jedinjenje dobijeno je kao smeša 1:1 diastereomera (13.5 mg, 41%) posle hromatografije na silika gelu (0-5% MeOH/CH2CI2): 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9.99 (s, 2 H) 7.50 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 4 H)7.36 (dd, J=8.35, 3.04 Hz, 2 H) 7.13 (dd, J=8.62, 1.79 Hz, 4 H) 6.78 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16., 4.39 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92, 4.77 Hz, 2 H) 4.02-4.13 (m, 2 H) 3.77-3.89 (m, 2 H) 3.57-3.67 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 2.08-2.21 (m J=14.96 Hz, 2 H) 1.94-2.05 (m, 2 H)1.81-1.93 (m, J=5.42 Hz, 4H) 1.60-1.79 (m, 4 H) 1.42-1.57 (m, 2 H) 1.04-1.18 (m, 2 H) 0.89 (t, J=6.51 Hz, 6 H) 0.76-0.85 (m, 6 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 25
Dimetil (2S,2'S,3R,3'R)-1,r-((2SI2,S)-2,244l4X(2S,5S)-1-(4-fluorfeni[)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1 -fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1 - oksopentan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S,3R,3,R)-1 ,<r->((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1 -oksopentan-2,1-diil)dikarbamat
[0278]
[0279]Proizvod iz Primera 1G (25 mg, 0.046 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 1H, korsiteći (2S,3R)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilpentansku kiselinu (19.2 mg, 0.102 mmol) umesto (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterne kiseline. Traženo jedinjenje je dobijeno kao 1:1 smeša diastereomera (20.5 mg, 50%) nakon hromatografije na silika gelu (0-5% MeOH/CH2CI2): 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 9.96 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.35Hz, 4 H) 7.14 (t,J=7.43Hz, 4 H) 6.77 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.11, 4.45 Hz, 2 H) 5.16 (d,J=6A0Hz, 2 H) 4.38-4.48 (m, 2 H) 4.18-4.28 (m, 2 H) 3.69-3.82 (m, 2 H) 3.55-3.64 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 2.09-2.20 (m, 2 H) 1.95-2.05 (m, 2 H) 1.72-1.95 (m, 6 H) 1.58-1.70 (m, J=5.64 Hz, 2 H) 1.40-1.55 (m, 2 H) 1.06-1.18 (m, 2 H) 0.79-0.91 (m, 12 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 26
dimetil (2S,2,S)-1,r-((2S,2,S)-2,2'-(4,4X4,4,-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-dii!)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis{pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0280]
Primer 26A
(S)-terc-butil 2-formilpirolidin-1-karboksilat
[0281]Kroz 3-grli balon od 500-mL koji je osušen u sušnici, produvavan je azot pa je dodat oksalil hlorid (5.32 mL, 60.8 mmol) i anhidrovani dihiormetan (125 mL), i rastvor je ohlađen na -78°C. U kapima je dodat rastvor anhidrovanog DMSO (7.30 mL, 103 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (25 mL) iz kapalice pod konstantnim pritiskom, tokom 20-min. Rastvor (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (9.41 g, 46.8 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (50 mL) dodat je u kapima iz kapalice, pod konstantnim pritiskom, tokom perioda od 20-min, pa je reakciona smeša mešana na -78°C tokom 30 min. Dodat je trietilamin, (32.6 mL, 234 mmol) u kapima iz šprica tokom perioda od 5-min i gusta bela smeša je mešana u u kupatilu sa led-vodom tokom 30 min. Reakcionoj smeši je dodat 10% (t/z) vod. rastvor limunske kiseline (30 mL), zatim je prebačena u levak za odvajanje sa Et20 (550 mL) i 10% (t/z) vod.rastvorom limunske kiseline, slojevi su razdvojeni i organska faze je isprana vodom i rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog Na2S04, profiltrirana i koncentrovana dajući tako žuto ulje (9.4 g), koje upotrebljeno direktno u narednoj reakciji.
Primer 26B
(S)-terc-butil 2-(1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
[0282]Proizvod iz Primera 26A (20 g, 100 mmoi) rastvoren je u metanolu (50.2 mL) i dodat je amonijum hidroksid (50.2 mL). U ovaj rastvor, dodat je u kapima, tokom 10 min rastvor glioksala (40% u vodi; 24.08 mL, 211 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Potom je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena sa 50 mL vode i zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen (Na2S04) i koncentrovan do žućkastosmeđeg čvrstog ostatka. Ovaj čvrsti ostatak je tretiran etrom i koncentrovan. Čvrsti ostatak je zatim triturisan dodatkom 2:1 dietil etanheksana (150 mL) dajući tako 17 g čvrstog ostatka, koji je direktno upotrebljen u narednoj reakciji.
Primer 26C
(S)-terc-butil 2-(4,5-dibrom-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
[0283]N-bromsukcinimid (108 mmol) dodat je ohlađen (0°C) rastvor proizvoda iz Primera 26B (12.05 g, 50.8 mmol) u dihlormetanu (200 mL). Smeša je ostavljena da se meša u ledenom kupatilu tokom 2h i zatim je koncentrovana, rastvorena u etil acetatu (250 mL) isprana vodom (3 x 150 mL), rastvorom soli (1 x 100 mL), osušena (MgS04) i koncentrovana do ostatka veoma tamne boje, ispran dihlormetan/heksanom (1:1) pri čemu se dobija čvrsti ostatak braon boje (-19 g). čvrsti ostatak je triturisan etrom (-100 mL), profiltriran i izolovan kao žućkastosmeđi čvrsti ostatak (13.23 g, 65% prinos) .
Primer 26D
(S)-terc-butil 2-(5-brom-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat ili (S)-terc-butil 2-(4-brom-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
[0284]Proizvod iz Primera 26C (6.25 g, 15.82 mmol) rastvoren u dioksanu (200 mL) i vodi (200 mL) u blaonu sa okruglim dnom od 1 L koji je opremljen kondenzatorom i staklenim zatvaračem, dodat je u rastvor natrijum sulfita (22.38 g, 174 mmol) u vodi
(200 mL) i zagrevan da refluksuje uz zagevanje grejnom oblogom u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je homogen rastvor crvenkasto - ćilibarne boje. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, uparen je dioksan i nešto vode na rotacionom uparivaču, ekstrahovana dihlormetanom, kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (50 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2S04, profiltrirani i koncentrovani na rotacionom uparivaču, uz uparavanje sa 2:1 heksan/dihlormetanom (100 mL) pri čemu se dobija pena bež boje (4.38 g). Pena je rastvorena u dihlormetanu (2 mL), dodat je heksan (2 mL), rastvor je nanet na kolonu i prečišćavanjem fleš hromatograifjom na silika gelu uz eluiranje sa 30% do 80% etil acetat/heksaneom dobija se traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (3.48 g).
Primer 26E
1,4-bis(4-bromfenil)butan-1,4-dion
[0285]U rastvor cink(ll) hlorida (19.62 g, 144 mmol) u benzenu (108 mL) dodati su dietilamin (11.16 mL, 108 mmol) i 2-metilpropan-2-ol (10.32 mL, 108 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Odjednom su dodati 2-brom-1-(4-bromfenil)etanon (20.0 g, (72 mmol) i 1-(4-bromfenil)etanon (21.48 g, 108 mmol) i smeša je mešana preko noći (18 h). Dodat je 5% rastvor H2S04(500 mL) i smeša je snažno mešana da bi se indukovalo taloženje proizvoda, koji je zatim profiltriran i ispran redom benzenom, vodom, metanolom, zatim dihlormetanom. Proizvod je osušen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao beli čvrsti ostatak (11.15 g. 39.1% prinos).
Primer 26F
2,5-bis(4-bromfenil)-1 -(4-terc-butilfenil)-1 H-pirol
[0286]U rastvor proizvoda iz Primera 26E (4.00 g, 10.10 mmol) u toluenu (40 mL) dodat je 4-terc-butilanilin (1.81 g, 12.12 mmol) pa nakon toga TFA (2.30 g, 20.20 mmol). Smeša je zagrevana na 110°C tokom 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodati su voda i dietil etar. Mešanje je nastavjeno 15 min, smeša je profiltrirana, isprana vodom i dietil etrom i osušena dajući tako traženo jedinjenje kao beli čvrsti ostatak (4.61 g; 90% prinos).
Primer 26G
1- (4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1 H-pirol
[0287]U rastvor proizvoda iz Primera 26F (2.32 g, 4.56 mmol) u DMSO (26 mL) na sobnoj temperaturi dodati su bis(pinakolato)diboran (2.54 g, 10.02 mmol), kalijum acetat (5.00 g, 36.4 mmol) i PdCI2(dppf) (744 mg, 0.91 mmol). Smeša je degasirana i zagrevana na 85°C. Posle 4h, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena dihlormetanom i isprana vodom pa zatim rastvorom soli. Organska faze je osušena (Na2S04) i koncentrovana. Ostatku je dodat 20% etil acetat:heksan i smeša je profiltrirana na silika gelu (eluiranjem sa 20% etil acetat:heksanom) i koncentrovan dajući traženo jedinjenje kao svetio žuti čvrsti ostatak (1.62 g; 59% prinos).
Primer 26H
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4,-(1-(4-terc-butilfenil)-1 H-pirol-2,5-diil)bis{4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0288]Smeša proizvoda iz Primera 26D (664 mg, 2.10 mmol), proizvoda iz Primera 26G (1.48 g, 2.45 mmol), 2 M natrijum karbonata (1400 uL, 2.80 mmol) i Pd(dppf)CI2 (51.2 mg, 0.070 mmol) u DME (2800 uL) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 140°C tokom 20 min. Smeša je razblažena etil acetatom, zatim isprana vodom i rastvorom soli i osušena iznad Na2SO„. Proizvod je prečišćen na silika gelu eluiranjem sa 30 do 70% etil acetatheksanom pri čemu se dobija traženo jedinjenje (140 mg; 24% prinos) .
Primer 26I
(2S,2,S)-4,4'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-(pirolidin-2- il)-1H-imidazol)
[0289]U rastvor proizvoda iz Primera 26H (135 mg, 0.164 mmol) u dihlormetanu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je TFA (0.60 mL). Posle 3 h, rastvarače je uparen i ostatak je particionisan između vode i 25% izopropii alkohola:CHCl3, neutralisan dodatkom NaHC03. Organska faza je osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je upotrebljen direktno u sledećoj reakciji (98 mg; 96% prinos) .
Primer 26J
Dimetil (2S,2'S)-1,1,-((2SI2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4,-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0290]U rastvor proizvoda iz Primera 26I (98 mg, 0.158 mmol) in DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi dodati su (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (61 mg, 0.347 mmol), EDAC (66 mg, 0.347 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (53 mg, 0.347 mmol). Nakon 3 h, smeša je prebačena u levak za odvajanje sa etil acetatom i vodom . Organska faza je koncentrovana i ostat je prečišćen hromatografijom (1% eluiranje gradijentom od 0% do 4% metanokdihlormetan) pri čemu se dobija željeni materijal kao svetio žuti čvrsti ostatak (70 mg; 30% prinos) .<1>HNMR (MeOH-d4; 400 MHz): 5 7.55-7.30 (m, 6H), 7.25-6.96 (m, 8H), 6.45 (s, 2H), 5.12 (dd, J=5.43, 5.43 Hz, 2H), 4.20 (d, J=7.26 Hz, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.36-1.93 (m, 10H), 1.31 (s, 9H), 0.97-0.86 (m, 12H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 27
dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2,-(4,4,-(4,4,-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorphetil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0291]
Primer 27A
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-3,4-diol
[0292]Rastvor 3,4-O-izopropiliden-D-manitola (2.24 g, 10.08 mmol) u 2:1 metanol-dihlormetanu (45 mL) je tretiran jodbenzen diacetatom (7.95 g, 24.19 mmol) nekon čega je mešan na sobnoj temperaturi u trjanju od 5 h. Smeša je koncentrovana na rotacionom uparevaču i ostatak je rastvoren u 0.1M vod. rastvoru sumporne kiseline (20.6 mL) nakon čega je mešana u trajanju od 18h na sobnoj temperaturi. Podešeno je pH smeše na pH 6 dodatkom čvrstog natrijum bikarbonata. Smeša je zatim redo tretirana sa 4-fiuoranilinom (1.96 mL, 20.16 mmol), 4-bromfenilboronskom kiselinom (3.64 g, 18.14 mmol), i apsolutnim etanolom (40 mL). Smeša je zatim zagrevana u uljanom kupatilu an (110 °C) na temepaturi refluksa u trajanju od 20 h. Smeša tamno braon bolje je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Ostatku je dodat etil acetat (100 mL), ispran je vodom (50 mL), 0.33M vod.rastvorom tri baznog kalijum fosfata (2 x 50 mL), i rastvorom soli (50 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i filtrat je koncentrovan na rotacionom uparivaču do tamnocrvenkasto-braon ulja. Ulje je rastvoreno u dihlormetan-heksanu, koncentrovano u vakuumu u osušeno u vakuumu dajući penu tamno braon boje. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu uz eluiranje step gradijentom od 10% do 15% etil acetat/dihlormetana dobijen je čist proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.216g, 24%).
Primer 27B
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin
[0293]Proizvod iz Primera 27A (237 mg, 0.467 mmol) je rastovren u smeši THF (3 mL) i DMF (1 mL) u atmosferi azota i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodata je disperzija 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (56.1 mg, 1.402 mmol) u porcijama i smeša je mešana na 0°C tokom 15 min. Zatim je dodat čist jodmetan (65 uL, 1.028 mmol), uklonjeno ledeno kupatilo i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14.5h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL), isprana zasićenim vod. rastvorom amonijum hiorida (25 mL), vodom (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organska faze je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovan filtrate u rotacionom uparivaču. Žuti ostatak je prečišćen feš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 30% heksan/dihlormetanom dajući traženo jedinjenje kao belu penu (206 mg, 82%).
Primer 27C
(2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksi-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0294]U balon kroz koji je produvavan azot dodati su: proizvod iz Primera 27B (204 mg, 0.381 mmol), bis(pinakolato)dibor (242 mg, 0.953 mmol), kalijum acetat (112 mg, 1.143 mmol) i anhidrovan dioksan (2 mL). Kroz smešu je produvavan azot u trajanju od 30 min, dodat je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paiadijum (II) dihlorid dihiormetan kompleks (31.1 mg, 0.038 mmol), zatim je kroz smešu ponovo produvavan azot tokom 5 min, i smeša je zagevana u uljanom kupatilu na 85°C tokom 6h. Reakciona smeša je profiltrirana na vakuumu kroz celit male veličine zrna 545, sakupljen čvrsti ostatak je temeljno ispran sa 5% metanol/dihlormetanom i filtrat je koncentrovan u vakuumu, zatim je ostatku dodat dihlormetan/heksan pri čemu je dobijen žućkastosmeđ čvrsti ostatak. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu uz elurianje sa 5% etil acetat/dihlormetanom dobijeno je traženo jedinjenje kao ružičastožut čvrsti ostatak (238 mg, 99%).
Primer 27D
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-{4,4'-(4,4,-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipiroiidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0295]Kroz mikrotalasnu epruvetu od 5-mL produvavan je azot i dodat je proizvod iz Primera 27C (237 mg, 0.377 mmol), proizvod iz Primera 26D (298 mg, 0.941 mmoli smeša apsolutnog etanola (1.5 mL) i toluena (1.5 mL). Sonikacijom je dobijen zamućena narandžasta smeša u koju je dodat 1M vod. natrijum karbonat (0.941 mL, 0.941 mmol) i produvavan je azot u trajanju od 20min. Dodat je kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum (II) dihlorid dihlormetana (30.8 mg, 0.038 mmol), pa je kroz smešu ponovo produvavan azot u trajanju od 5 min, reakciona epruveta je zatvorena aluminjumskim krimp zatvaračem i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru uz mešanje na 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena u etil acetatu (75 mL), isprana vodom (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i filtrat je koncentrovan na rotacionom uparivaču dajući tamnožuti čvrsti ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 4% metanol/dihlormetanom, dobijeno je traženo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (221 mg, 69%).
Primer 27E
(S)-4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol)
[0296]Rastvor proizvoda iz Primera 27D (147.5 mg, 0.174 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (2 mL) pod azotom tretiran je sa TFA (1 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je upare n u vakuumu i ispran sa 1:10 dihlormetan-heksanom (3 x 50 mL) dajući bledožuti čvrsti ostatak (193 mg). Čvrsta TFA so je rastvorena u u anhidrovanom metanolu (15 mL), tretirana suvom Amberlite IRA-400(OH) smolom (1.66 g, prethodno isprano 10 g vlažne smole (Supelco) dejonizovanom vodom (3 x 25 mL) i metanolom (3 x 25 mL), zatim osušena u vakuumu) i mešana 2h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim profiltrirana na vakuumu, sakupljena smola je detaljno isprana metanolom, filtrat je koncentrovan na rotacionom uaprivaču i ostatku je dodat 1:10 dihlormetan-heksan dajući traženo jedinjenje kao svetio žuto čvrstu supstancu (94 mg, 0.145 mmol, 83%).
Primer27F
dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4'-(4,4,-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0297]U balonu sa okruglim dnom koji je prethodno osušen u sušnici, rastvoren je proizvod iz Primera 27E (92 mg, 0.142 mmol) u smeši DMF (1 mL) i DMSO (1 mL) u atmosferi vodonika i rastvor je ohlađen 0°C. Redom su dodati (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (53.5 mg, 0.305 mmol), EDAC (61.1 mg, 0.312 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (47.8 mg, 0.312 mmol), i N-metilmorfolin (47 uL, 0.426 mmol). Uklonjeno je ledeno kupatilo i rastorvorje mešan na sobnoj temperaturi 15h. Reakciona smeša je rablažena dodatkom etil acetata (50 mL), isprana zasićenim vod.rastvorom natrijum bikarbonata (25 mL), vodom (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovan magnesium sulfata, profiltrirana i filtrat je koncentrovan na rotacionom uaprivaču. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na siika gelu uz eluiranje sa 5% metanol/dihlormetanom dobijeno je traženo jedinjenje jao bledožuti čvrsti ostatak (78 mg., 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.86 (dd, J=17.67., 6.72 Hz, 12 H), 0.97-1.37 (m, 3 H), 1.41-2.29 (m, 11 H)., 3.53 (s, 6 H), 3.69-3.86 (m, 4 H), 4.04 (q, J=8.02 Hz, 2 H), 4.12-4.23 (m, 2 H), 5.07 (d, J=3.80 Hz, 2 H), 5.35-5.48 (m, 2 H), 6.31 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H), 6.74 (t, J=8.89Hz, 2 H), 7.12-7.71 (m, 12 H), 11.53-12.31 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 963 (M+H)+. Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5%
FBS.
Primer 28
dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2S,2'S)-2,2'-{5,5'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i dimetil {25,2'S)-1,1,-((25,2'S)-2,2,-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0298]
Primer 28A
1,4-bis(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-dion
[0299]Cink hlorid (27.4g, 201 mmol), dietilamin (15.6 mL, 151 mmol) i t-butanol (14.4 mL, 151 mmol) su kombinovani u benzinu (151 mL) na sobnoj temperaturi u atomsferi azota i mešani 2 h. Dodati su 1-(4-hior-3-nitrofenil)etanon (30.1 g, 151 mmol) i 2-brorr.-1-(4-hlor-3-nitrofenil)etanon (28 g, 101 mmol). Smeša je snažno mešana 20h i čvrsti proizvod je profiltriran i ispran benzenom, vodom, metanolom i dihlormetanom. Čvrsti ostatak je osušen u vakuumu pećnici.
Primer 28B
1,4-bis(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0300]Proizvod iz Primera 28A (5.75 g, 14.48 mmol) rastvoren je u etanolu (150 mL) na sobnoj temperaturi i tretiran je natrijum borhidridom (1.21 g, 31.9 mmol) u porcijama tokom 5 minuta. Ratvor je 1h zagrevan na 70°C i zatim ohčađen na sobnu temperaturu, razblažen vodom, ekstrahovan etil acetatom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan do suva, dajući 4.81 g (83%) beličaste Čvrste supstance.
Primer 28C
1,4-bis(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
[0301]Proizvod iz Primera 28B (4.81 g, 11.99 mmol) i trietilamin (5.85 mL, 42.0 mmol) rastvoreni su u dihlormetanu (80 mL) na sobnoj temperaturi i tretirani metansulfonil hloridom (2.34 mL, 30.0 mmol) u kapima tokom 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 2h i zatim koncentrovan do suva i upotrebljen i direktno upotrebljen u narednom koraku.
Primer 28D
1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin
[0302]Proizvod iz Primera 28C (6.6 g, 11.84 mmol) je razmućen u DMF (30 mL) i dodat je 4-t-butil anilin (18.7 mL, 118 mmol) i rastvor je zagrevan na 55°C tokom 2h i zatim ohlađen i dodat u vodu i ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni ođ 120g, eluiranjem sa 0-5%etil acetat/heksanom pri čemu se dobija 4.41 g (72%) gustog ulja.
Primer 28E
4i4,-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoksibenzil)-2-nitroanilin)
[0303]Proizvod iz Primera 28D (4.41 g, 8.57 mmol) je kombinovan, čist, a p-metoksi benzilaminom (8.93 mL, 68.6 mmol) i zagrevan na 145°C tokom 1h. Smeša je razblažena dihlormetanom i profiltrirana. Filtrat je ispran sa 0.5M HCI, zatim sa rastvorom NaHC03, potom rastvorom soli, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 80g, eluiranjem sa 0-50% etil acetat/heksana pri čemu se dobija 4.13g (67%) narandžaste penaste čvrste supstance.
Primer 28F
4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(N1-(4-metoksibenzil)benzen-1,2-diamin)
[0304]Proizvod iz Primera 28E (2 g, 2.79 mmol) rastvoren je u smeši THF (15 mL), etanola (15 mL), i etil acetata (5 mL) zatim je platina oksida (0.254 g, 1.12 mmol) dodat je via gustog rastvora THF. Iz balona je izvučen vazduh i produvavan je azot, dva puta, potom je ponovo izvučen vazduh i prikačen na vodonični balon. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h, zatim je profiltrirana kroz celit, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu na koloni od 80g, eluiranjem sa 0-40% etil acetat/dihlormetanom pri čemu je dobijen prvi pik trans proizvoda 0.508 g (28%).
Primer 28G
(2S,2'S)-terc-butil 2,2,-{5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-(4-metoksibenzilamino)-5,1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1-karboksilat
[0305]Proizvod iz Primera 28F (0.422 g, 0.643 mmol) idiizopropiletilamina (0.674 mL, 3.86 mmol) rastvoreni su u DMSO (6 mL) na sobnoj temperaturi i tretirai sa S-Boc-prolinom (0.319 g, 1.48 mmol) pa zatim HATU (0.514 g, 1.35 mmol). Rastvor je mešan 1h na sobnoj temperaturi i zatim razblažen vodom i čvrsti proizvod je profiltriran i prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 40g, eluiranjem sa 0-50% etil acetatom u dihlormetanu pri čemu se dobija 0.565 g (84%) žute čvrste supstance.
Primer 28H
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenii)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1-karboksilat
[0306]Proizvod iz Primera 28G (0.565 g, 0.538 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (5 mL) i vodi (0.25 mL) na sobnoj temperaturi i u porcijama tokom 2 minuta tretiran sa DDG (0.244 g, 1.076 mmol). Smeša je razblažena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana dihlormetanom, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu na koloni od 40g, eluiranjem sa 0-15% metanol/dihlormetanom pri čemu se dobija 0.355 g (81%) žute čvrste supstance.
Primer 28I
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(5,5'-(1-{4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0307]Proizvod iz Primera 28H rastvoren je u čistoj sirćetnoj kiselini (3 mL) i zagrevan na 72°C tokom 2h. Rastvor je koncentrovan i potom dodat u vodu i podešeno je pH na -7-8 dodatkom natrijum bikarbonata. Proizvod je ekstrahovan dihlormetanom, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 40g, eluiranjem sa 0-5%metanol/dihlormetanom pri čemu se dobija 0.185 g (55%) svetio žute čvrste supstance.
Primer 28J
(S)-5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
[0308]Proizvod iz Primera 28I (0.204 g, 0.264 mmol) rastvoren je u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi i tretiran 4 M hlorovodoničnom kiselinom u dioksanu (2 mL). Smeša je koncentrovana do suva i upotrebljena direktno u narednom koraku.
Primer 28K
dimetil (2S,2'S)-1,1 ,-((2S,2'S)-2,2,-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i dimetil (2S,2<*>S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(5,5,-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0309]Proizvod iz Primera 28J (0.150 g, 0.261 mmol) i diizopropiletilamin (0.365 mL, 2.09 mmol) rastvoreni su u DMSO (3 mL) na sobnoj temperaturi i tretirani prvo (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuternom kiselinom (0.105 g, 0.601 mmol) pa zatim sa HATU (0.204 g, 0.536 mmol). Rastvor je mešan 1h na sobnoj temperaturi zatim razblažen vodom i čvrsti proizvod je profiltriran i prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 12g, eluiranjem sa 0-8% metanol u dihlormetanu pri čemu je dobiojeno 0.143 g (60%) žute čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.75-0.92 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.64-1.76 (m, 2 H) 1.85-2.04 (m, 6 H) 2.12-2.26 (m, 4 H) 2.43 (dd, J=7.75, 4.07 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.76-3.87 (m, 4 H) 4.04 (dd, J=11.49, 6.51 Hz, 2 H) 5.12 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.35 (d, J=3.25 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 6.85-6.96 (m, 2 H) 7.07 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.35 Hz, 3 H) 7.38 (dd, J=8.19, 1.90 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 11.97-12.09
(m, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 29
dimetil (2S,<2>'S)-1,<r->{(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-({2R,5R)-1-{4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1 H-benzo[d]imidazo!-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2, 1-diil)dikarbamat i dimetil (2S,2'S)-1,1,-{(2S,2,S)-2i2'-(5,5'-{(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis{1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0310]
Primer 29A
2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)-1 -(4-fluorfenil)pirolidin
[0311]Proizvod iz Primera 28C (2.9 g, 5.2 mmol) i 4-fluoranilin (5.0 mL, 52.0 mmol) su kombinovani i zagrevani na 45 °C tokom 20 h pa zatim ohlađen i dodati u vodu i ekstrahovani dihlormetanom. Organske frakcije su koncentrovane i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 120g, eluiranjem sa 0-5% etil acetat/heksanom pri čemu se dobija 0.59g (24%) gustog ulja.
Primer 29B
4,4'-(1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoksibenzil)-2-nitroanilin)
[0312]Proizvod iz Primera 29A (0.88 g, 1.86 mmol) je kombinovan sa 4-metoksi
benzilaminom (3.64 mL, 28.0 mmol) i zagrevan na 145°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je razblažena dihlormetanom i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni do 330g, eluiranjem sa 0-60% etil acetat/heksanom pri čemu se dobija 0.79g (62%) narandžaste penaste čvrste supstance.
Primer 29C
4,4'-(1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitroanilin)
[0313]Proizvod iz Primera 29B (0.78 g, 1.15 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (10 mL) na sobnoj temperaturi i tretiran sa TFA (1.8 mL, 23.0 mmol) tokom 3 h. Ostatak je koncentrovan i particionisan između dihlormetana i rastvora natrijum bikarbonata. Organske frakcije su koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu na koloni od 40g, eluiranjem sa dihlormetanom pri čemu se dobija 0.218 g (43%) trans izomera.
Primer 29D
4,4'-{1-(4-fiuorfenil)pirolidin-2,5-diil)dibenzen-1,2-diamin
[0314]Proizvod iz Primera 29C (0.218 g, 0.50 mmol) rastvoren je u DMF (5 mL) p aje dodata platina oksid (0.226 g, 0.99 mmol) via gustog rastvora THF. Iz balona je izvučen vazduh i kroz balon je zatim produvavan dva puta azot, potom je opet izvučen vazduh i spojen sa balom sa vodonikom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Rastvor je upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 29E
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0315]Rastvor DMF sirovog proizvoda iz Primera 29D tretiran je diizopropiletilaminom (0.296 mL, 1.70 mmol) i S-Boc-prolinom (0.192 g, 0.89 mmol) pa zatim sa HATU (0.322 g, 0.85 mmol). Rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi potom razblažen vodomi i čvrsti proizvod je profiltriran i premušćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 12g, eluiranjem sa 0-3% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija 0.235 g (72%) žute čvrste supstance.
Primer 29F
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(5,5'-(1-(4-fiuorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksi lat
[0316]Proizvod iz Primera 29E rastvoren je u čistoj sirćetnoj kiselini (2 mL) i zagrevan na 60 °C tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan i zatim sipan u vodi i podešeno je pH na -7-8 dodatkom natrijum bikarbonata. Proizvod je ekstrahovan dihlormetanom, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 12g , eluiranjem sa 0-20% etil acetata u dihlormetanu pri čemu se dsobija 0.124 g (55%) svetio žute čvrste supstance.
Primer 29G
(S)-5,5'-(1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
[0317]Proizvod iz Primera 29F (0.120 g, 0.163 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (2 mL) na sobnoj temperaturi i tretiran sa TFA (1 mL). Smeša je koncentrovana do suva, rastvorena u 25% izopropil alkoholu/d.hlormetanu i isprana rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran i osušen i organske frakcije su koncentrovane i osušene pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.062 g 72% prinos) kao beličast čvrsti ostatak.
Primer 29H
dimetil (2S,2,S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(5,5'-{{2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0318]Proizvod iz Primera 29G (0.062 g, 0.116 mmol) i diizopropiletilamin (0.101 mL, 0.58 mmol) rastvoreni su u DMSO (2 mL) na sobnoj temperaturi i tretirani prvo (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuternom kiselinom (0.051 g, 0.289 mmol) pa zatim sa HATU (0.092 g, 0.243 mmol). Rastvor je mešan 1h na sobnoj temperaturi pa potom razblažen vodomi i čvrsti proizvod je profiltriran i prečišćen hromatografijom na silika gelu na koloni od 12g , eluiranjem sa 0-7% metanolom u dihlormetanu pri čemu se dobija 0.021 g (21%) žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) č ppm 0.78-0.90 (m, 12 H) 1.70 (s, 2 H) 1.87-2.03 (m, 6 H) 2.13-2.26 (m, 4 H) 2.54-2.62 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.03-4.11 (m, 2 H) 5.09-5.18 (m, 2 H) 5.32-5.42 (m, 2 H) 6.28 (dd, J=8.89, 4.34 Hz, 2 H) 6.70-6.80 (m, 2 H) 7.01-7.10 (m, 2 H) 7.20 (d, J=9.32 Hz, 1 H) 7.27-7.34 (m, 3 H) 7.38 (dd, J=8.13, 2.71 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 12.03 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 30
dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(5,5,-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0319]
[0320]Proizvod iz Primera 29H je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chirapak IA koloni eluiranjem smešom heksan/EtOH/MeOH/1,2- Dihloretan/dietiiamina (25/25/25/25/0.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)5 ppm 0.75-0.89 (m, 12 H) 1.64-1.73 (m, 2 H) 1.85-2.03 (m, 6 H) 2.12-2.24 (m, 4 H) 2.81-2.90 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76-3.87 (m, 4 H) 4.01-4.09 (m, 2 H) 5.08-5.16 (m, 2 H) 5.34 (q, J=6.65 Hz, 2 H) 6.26 (dd, J=9.05, 4.50 Hz, 2 H) 6.67-6.78 (m, 2 H) 7.03 (t, J=8.02Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.24-7.32 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.13Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.92Hz, 1 H) 12.01-12.07 (m, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 31
dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0321]
[0322]Proizvod iz Primera 29H je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chirapak IA koloni eluiranjem smešom heksan/EtOH/MeOH/1,2 -Dihloretan/dietiiamina (25/25/25/25/0.1). 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.74-0.93 (m, 12 H) 1.69 (t, J=9.65 Hz, 2 H) 1.82-2.06 (m, 6 H) 2.09-2.26 (m, 4 H) 3.04-3.23 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.73-3.90 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 5.05-5.21 (m, 2 H) 5.29-5.44 (m, 2 H) 6.21-6.32 (m, 2 H) 6.67-6.86 (m, 2 H) 7.05 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.23-7.33 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 12.04 (d, J=14.96 Hz, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 32
(1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0323]
[0324]U (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirolidinmetanol (2.71 g, 10.70 mmol) dodat je THF (80 mL) na 23 °C. Ova razređena suspenzija je tretirana trimetil boratom (1.44 g, 13.86 mmol) tokom 30 sekundi, i dobijeni rastvor je mešan na 23°C tokom 1 h. Rastvor je ohlađen na 16-19°C i dodat je N,N-dietilanilin boran (21.45 g, 132 mmol) u kapima iz šprica tokom 3-5 min (oprez: burno izdvajanje H2), dok je unutrašnja temperatura održavana na 16-19°C. Posle 15 min, prestalo je izdvajanje H2. U poseban sud dodat je proizvod iz Primera 1A (22.04 g, 95 tež.%, 63.8 mmol), potom THF (80 mL), pri čemu je dobijen narandžast gust rastvor. Nakon hlađenja ovog gustog rastvora na 11 °C, kanulom je prebačen rastvor borana u gusti rastvor diona toko 3-5 min. Tokom ovog perioda, unutrašnja temperatura gustog rastvora porasla je na 16°C. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je održavana na 20-27°C još 2.5h. Po završenoj reakciji, smeša je ohlađena na 5°C i metanol (16.7 g, 521 mmol) je dodat u kapima tokom 5-10 min, održavajući unutrašnju temperaturu na <20 °C (oprez: burno izdvajanje H2). Po prestanku egzotermne reakcije, (oko 10 min), temperatura je podešena na 23°C i reakciona smepa je mešana do potpunog rastvaranja čvrstog ostatka. Dodati su etil acetat (300 mL) i 1 M HCI (120 mL) i faze su particionisane. Organska faza je zatim isprana redom sa 1M HCI (2 x 120 mL), H20 (65 mL), i 10% vod. NaCI (65 mL). Organska faza je osušena su iznad MgS04, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Do kristalizacije proizvoda došlo je tokom koncentrovanja. Gusta smeša je zagrejana na 50°C i dodavana je heptan (250 mL) tokom 15 min. Gusta smeša je zatim ostavljena da se meša na 23°C tokom 30 min i profiltrirana. Vlažni kolač je ispran sa 3:1 heptan:etil acetatom (75 mL) i narandžasti, kristalni čvrsti ostatak je osušen na 45°C tokom 24h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (15.35 g, 99.3% ee, prinos 61%), koje je kontaminirano sa 11% mezo izomera (vs. dl izomer).
Primer 33
(1 S,4S)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0325]
[0326]Proizvod iz Primera 1A (30 g, 95 tež.%, 91.4 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 32, tako što je dodat (R)-(-)-a,a-difenil-2-pirolidinmetanol umesto (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirolidinmetanola, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (20.14 g, >99.55 ee, prinos 61%) koje je kontaminirano sa 9.7% mezo izomera (vs. dl izomer).
Primer 34
Dimetil (2S,2,S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2'-(4,4,-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S)-1,1,-({2S,2,S)-2,2,-{4,4,-((2R,5R)-1-(4-?erc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0327]
Primer 34A
1-(4-ferc-butilfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin
[0328]Proizvod iz Primera 1C (3.67 g, 7.51 mmol) i 4-ferc-butilanilin (11.86 ml, 75
mmol) u DMF (40 ml) mešani su pod azotom na 50°C tokom 4 h. Dobijena smeša je razblažena etil acetatom, tretirana sa 1M HCI, mešana 10 minuta i profiltrirana kakjo bi se uklonio čvrsti ostatak. Profiltriran organski sloj je ispran dva puta rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom u heksanu (5% do 30%) pri čemu se dobija čvrsti ostatak. Ovaj čvrti ostatak je triturisan u minimalnoj zapremini 1:9 etil acetat/heksana pri čemu se dobija svetio žuta čvrsta supstanca kao smeša trans i cis izomera (1.21 g, 36%).
Primer 34B
4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin i 4,4'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2.,5-diil)dianilin
[0329]U rastvor proizvoda iz Primera 34A (1.1 g, 2.47 mmol) u etanolu (20 ml) i THF (20 ml) dodat je Pt02(0.22 g, 0.97 mmol) u balonu od 50 ml pod pritiskom i mešan je pod pritiskom vodonika od 30 psi na sobnoj temperaturi tokom 1h. Smeša je profiltrirana kroz najlonsku membranu i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom u heksanu (20% do 60%). Traženo jedinjenje eluirano je kao prvo od 2 stereoizomera (trans izomer, 0.51 g, 54%).
Primer 34C
(2S,2'S)-terc-Butil 2,2'-(4,4'-{(2S,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bi5(4t1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat i (2S,2'S)-terc-Butil 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-re/-c-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksorrietilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0330]U smešu proizvoda iz Primera 34B (250 mg, 0.648 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (307 mg, 1.427 mmol) i HATU (542 mg, 1.427 mmol) u DMSO (10 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.453 ml, 2.59 mmol). Reakciona Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je particionisana dodatkom etil acetata i vode. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom in heksanu (10% do 50%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (500 mg, 99%).
Primer 34D
2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid i (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0331]U proizvod iz Primera 34C (498 mg, 0.638 mmol) u dihlormetanu (4 ml) dodat je TFA (6 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je particionisan izmešu 3:1 CHCI3:izopropil alkohola i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa 3:1 CHCI3:izopropil alkoholom. Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04, profiltrirani i koncentrovani, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (345 mg, 93%).
Primer 34E
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1 -fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1 - oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-rerc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(piroiidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0332]Proizvod iz Primera 34D (29.0 mg, 0.050 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (19.27 mg, 0.110 mmol), EDAC (21.09 mg, 0.110 mmol), HOBT (16.85 mg, 0.110 mmol) i N-metilmorfolin (0.027 ml, 0.250 mmol) kombinovani su u DMF (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je partiticionisana između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran dva puta rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i upare. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem etil acetatom u heksanu (50% do 80%) pri čemu se dobija čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je triturisan etil acetat/heksanom, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (13 mg, 29%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.85-0.95 (m 12 H) 1.11 (s, 9 H) 1.59-1.65 (m, 2 H)
1.79-2.04 (m, 8 H) 2.10-2.18 (m, 2 H) 2.41-2.46 (m, 2H) 3.52 (s, 6 H) 3.57-3.67 (m, 2 H) 3.76-3.86 (m, 2 H) 4.00 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 4.39-4.46 (m, 2 H) 5.15 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 6.17 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=7.37 Hz, 4 H) 7.30 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H); (ESI+) m/z 895 <M+H)+. Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 35
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4,-((2S,5S)-1-{4-rerc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0333]
[0334] Proizvod iz Primera 34E je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep column eluiranjem smešom 2:1 heksana:(2:1 izoproptl alkohokEtOH). Traženo jedinjenje je prvo eluirano od 2 diastereomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.88 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.93 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.63 (d, J=5.42Hz, 2 H) 1.80-2.04 (m, 8 H) 2.09-2.19 (m, 2 H) 2.44-2.47 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.59-3.66 (m, 2 H) 3.77-3.84 (m, 2 H) 4.02 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=7.86, 4.83 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=6.18Hz, 2 H) 6.17 (d, J=8.67Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.46Hz, 4 H) 7.31 (d, J=8.35Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.35 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 36
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-{4,4'-((2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0335]
[0336]Proizvod iz Primera 34E je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni eluiranjem smešom 2:1 heksana:(2:1 izopropil alkohokEtOH). Traženo jedinjenje je drugo eluirano od 2 diastereomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.87 (đ, J=6.51 Hz, 6 H) 0.92 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.63 (d, J=5.53 Hz, 2 H) 1.82-2.04 (m, 8 H) 2.09-2.18 (m, 2 H) 2.41-2.47 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58-3.67 (m, 2 H) 3.75-3.84 (m, 2 H) 4.02 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92, 4.88 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=6.18 Hz, 2 H) 6.17 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.31 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 37
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-{(2S,5S)-1-{4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diii)dikarbamat
[0337]
Primer 37A
(S)-2,5-dioksopirolidin-1-il 2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoat
[0338]U smešu (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (19.66 g, 112 mmol) i N-hidroksisukcinimida (13.29g, 116 mmol) dodat je etil acetat (250 ml) i smeša je ohlađena na 0-5°C. Diizopropilkarbodiimid (13.88 g, 110 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 0-5°C tokom 1 h. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Čvrsti ostatak (sporedni proizvod diizopropilurea) je profiltriran i ispran etil acetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu do ulja. Izopropil alkohol (200 ml) je dodat je u ulje i smeša je zagrejana na oko oko 50°C kako bi se dobio homogen rastvor. Nakon hlađenja, došlo je do formiranja čvrstih kristala. Čvrsti ostatak je profiltriran i ispran izopropil alkoholom (3 x 20 ml) i osušen, pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao beli čvrsti ostatak (23.2 g, 77% prinos).
Primer 37B
(S)-1-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirolidin-2-karboksilna kiselina
[0339]U smešu L-prolina (4.44g, 38.6 mmol), vode (20 ml), acetonitrila (20 ml) i DIEA (9.5 g, 73.5 mmol) dodat je rastvor proizvoda iz Primera 37A (10g, 36.7 mmol) u acetonitrilu (20 mL) tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan u vakuumu u cilju uklanjanja acetonitrila. U dobijeni bistar vodeni rastvor dodata je 6N HCI (9 ml) do pH - 2
.Rastorje prebačen u levakza razdvajanje i dodat je 25% rastvor NaCI (10 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (75 ml) i zatim ponovo etil acetatom (6 x 20 ml)
i kombinovani ekstrakti su isprani 25% rastvorom NaCI (2 x 10ml). Solvent je uparen pri čemu je dobijeno gusto ulje. Dodat je heptan i rastvarač je uparen pri čemu je dobijena pena, koja je osušena pod visokim vakuumom. Dodat je dietil etar i solvent je uparen pri čemu je dobijena pena, koja je osušena pod visokim vakuumom tako da se dobija traženo jedinjenje (10.67g) kao bela čvrsta supstanca.
[0340]Jedinjenje iz Primera 37B takođe se može pripremiti prema sledećoj proceduri: U balon je dodat: L-valin (35 g, 299 mmol), 1N rastvor natrijum hidroksida (526 ml, 526 mmol) i natrijum karbonat (17.42 g, 164 mmol). Smeša je mešana 15 min da bi se rastvorio čvrsti ostatak i potom je ohlađena na 15°C. U reakcionu smešu pažljivo je dodat metil hiorformat (29.6 g, 314 mmol). Smeša je zatim mešana na s.t. tokom 30 min. Smeša je ohlađena na 15°C i podešeno je pH na -5.0 dodatkom koncentrovane HCI. Dodato je 100mL 2-metiltetrahidrofurana (2-MeTHF) i podešeavanje pH je nastavljeno sve dok pH vrednosti od - 2.0. Dodato je 150 mL 2-MeTHF i smeša je mešana 15 min. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa 100 mL 2-MeTHF. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04 i profiltrirani i Na2S04kolač je uspran sa 50 mL 2-MeTHF. Rastvor sa proizvodom je koncentrovan na~100 mL, pa zatim dva puta ispran sa 120mL IPAc. Pažljivo je dodato 250 mL heptana i potom je zapremina smeše koncentrovana na 300 mL. Smeša je zagrevana na 45°C i dodato je 160mL heptana. Smeša je ohlađena na s.t. tokom 2h, mešana 30 min, profiltrirana i isprana smešom 2-MeTHF/heptana (1:7, 80 mL). Mokri kolač je osušen na 55°C tokom 24h pri čemu je dobijen 47.1 g Moc-L-Val-OH proizvoda kao bela čvrsta supstanca (90%).
[0341]U balon su dodati Moc-L-Val-OH (150 g, 856 mmol), HOBt hidrat (138 g, 899 mmol) i DMF (1500 ml). Smeša je mešana 15 min pri čemu je dobijen bistar rastvor. Dodat je EDC hidrohlorid (172 g, 899 mmol) i smeša je mešana 20 min. Smeša je zatim ohlađena na 13°C i dodat je (L)-prolin benzil estar hidrohlorid (207 g, 856 mmol). Potom je tokom 30 min dodavan trietilamin (109 g, 1079 mmol). Dobijen asuspenzija je mešana s.t. tokom 1.5h. Reakciona smeša je ohlađena na 15°C i dodato je 1500 mL 6.7% NaHC03 tokom 1.5h, nakon čega je dodato 1200 mL vode tokom 60 min. Smeša je mešana na s.t. tokom 30 min, profiltrirana i isprana smešom vode/DMF (1:2, 250 mL) i zatim je dodata voda (1500 mL). Mokri kolač je osušen na 55°C tokom 24h pri čemu je dobijeno 282 g proizvoda kao bele čvrste supstance (90%).
[0342]U Parr-ovu bocu dodati su dobijeni čvrsti proizvodi (40 g) i 5% Pd/Aluminijum pa zatim i THF (160 mL). Reaktor je zatvoren i produvavan je prvo azot (6 x 20 psig) pa zatim vodonik (6 x 30 psig). Reaktor je podvrgnut pritisku od vodonika od 30 psig i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15h. Dobijena gusta smeša je profiltrirana kroz GF/F filteri koncentrovana na oko 135 g rastvora. Dodat je heptan (120 mL) i rastvor je mešan sve dok se nije formirao čvrsti ostatak. Nakon dodatna 2-3h u kapima je dodat heptan (240 mL), gusta smeša je mešana oko 1 h, pa zatim profiltrirana. Čvrsti ostatak je osušen dajući traženo jedinjenje.
Primer 37C
(1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
[0343]Proizvod iz Primera 32 (5.01 g, 13.39 mmol) je kombinovan sa 2-metiltetrahidrofuranom (70 mL) i ohlađen na -5°C i tokom 30 sekundi dodat je N,N-diizopropiletilamin (6.81 g, 52.7 mmol). Posebno je pripremljen rastvor anhidrida metansulfonske kiseline (6.01 g, 34.5 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (30 mL) i dodat u gust rastvor diola tokom 3 min., održavajući unutrašnju temperaturu između - 15°C i -25°C. Nakon mešanja od 5 min na-15°C, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je ostavljena da se polako zagreje do 23°C i mešana je 30 minuta. Kada je reakcija završena, sirova gusta smeša je odmah izložena narednom koraku.
Primer 37D
(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin
[0344]U rastvor sirovog proizvoda iz Primera 37C (7.35 g, 13.39 mmol) dodat je 4-terc-butilanilin (13.4 g, 90 mmol) na 23°C tokom 1 min. Reakciona smeša je 2h zagrevana na 65°C. Po završetku, reakciona smeša je ohlađena na 23°C i i razblažena dodatkom 2-metiltetrahidrofurana (100 mL) i 1M HCI (150 mL). Nakon razdavajanja faza, organska faza he tretirana 1M HCI (140 mL), 2-metiltetrahidrofuranom (50 mL) i 25 tež.% vodenim NaCI (100 mL), i faze su raspodeljenje. Organska faza je isprana sa 25 tež.% vodenim NaCI (50 mL), osušena iznad MgS04, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu na oko 20 mL. Dodati su heptan (30 mL) i dodatna količina 2-metiltetrahidrofurana da bi se indukovala kristalizacija. Gusta smeša je dodatno koncentrovana i pažljivo je dodato još heptana (40 mL) i smeša je profiltrirana, pa zatim ispirana 2-metiltetrahidrofuran:heptanom (1:4, 20 mL). Čvrsti ostatak je suspendovan u MeOH (46 mL) tokom 3h, profiltriran i vlažan čvrsti ostatak je ispran dodatnom količinom MeOH (18 mL). Čvrsti ostatak je osušen na 45°C u vakuum sušnici tokom 16h pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (3.08 g, prinos 51% iz 2-koraka).
Primer 37E
4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0345]U Parrov sud od 160 ml za hidrogenizaciju dodat je proizvod iz Primera 37D (2 g, 4.49 mmol), zatim 60 ml THF iRaney Nickel Grace 2800(1 g, 50 tež.% (suva osnova)) u struji azota. Reaktor je montiran i produvavan je azot (8 x 20 psig) pa zatim vodonik (8 x 30 psig). Reaktor je zatim podvrgnut pritisku vodonika od 30 psig i otpočetoje sa agitacijom (700 rpm) i nastavljeno u ukupnom trajanju od 16h na sobnoj temperatui. Gusta smeša je profiltrirana na vakuumu koristeći GF/F VVhatman filter od staklenih vlakana. Uparavanjem filtrata dobijena je gusta smeša nakon čega je dodato još heptana i fitlracijom je dovijeno sirovo jedinjenje iz naslova, koje je osušeno i upotrebljeno direktno u narednom koraku.
Primer 37F
dimetil (2S,2'S)-1,1 ,-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-{(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometilen))bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0346]U rastvor proizvoda iz Primera 37E (1.64 g, 4.25 mmol) u DMF (20 ml), proizvoda iz Primera 37B (2.89 g, 10.63 mmol), i HATU (4.04 g, 10.63 mmol) in DMF (150mL) dodat je trietilamin (1.07 g, 10.63 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 90 min. U reakcionu smešu dodato je 20 mL vode u dobijeni beli talog je profiltriran i čvrsti ostatak je ispran vodom (3x5mL). Čvrsti ostatak je osušen duvanjem tokom 1h. Sirov materijal je nanet na silika gel kolonu i eluiran gradijentom polazeći od etil acetat/heptana (3/7), i završavajući sa čistim etil acetatom. Željene frakcije su kombinovane i rastvarač je predestilovan dajući veoma svetio žut čvrsti ostatak, koji je osušen na 45°C u vakuum sušnici uz produvavanje azota tokom 15 h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (2.3 g, 61% prinos) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.88 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.93 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.63 (d, J=5.42 Hz, 2 H) 1.80-2.04 (m, 8 H) 2.09-2.19 (m, 2 H) 2.44-2.47 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.59-3.66 (m, 2 H) 3.77-3.84 (m, 2 H) 4.02 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=7.86, 4.83 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=6.18Hz, 2 H) 6.17 (d, J=8.67Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.31 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.35 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H).
[0347]Alternativno, proizvod iz Primera 37E (11.7 g, 85 tež.%, 25.8 mmol) i proizvod iz Primera 37B (15.45 g, 56.7 mmol) su suspendovani u EtOAc (117 mL), dodat je diizopropiletilamin (18.67 g, 144 mmol) i rastvor je ohlađen na 0°C. U posebnom balonu, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline (T3P<®>) (46.0 g, 50 tež.% u EtOAc, 72.2 mmol) rastvoren je u EtOAc (58.5 mL) i prebačen u levak za dodavanje. Rastvor T3P je u kapima dodat u reakcionu smešu tokom 3-4 h i mešan do završetka reakcije. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i isprana sa 1M HCI/7.5 tež.% NaCI (100 mL), zatim isprana sa 5% NaHC03(100 mL), potom isprana sa 5% rastvorom NaCI (100 mL). Rastvor je koncentrovan na približno 60 mL, dodat je EtOH (300 mL) i rastvor je koncentrovan do 84 g rastvora.
[0348]Deo EtOH rastvora proizvoda (29 g) je zagrevan na 40°C i dodato je 134 g 40 tež.% EtOH u H20. Dodati su razmućeni kristali za zasejavanje u 58 tež./tež.% EtOH/H20 i nakon toga je smeša ostavljena da na mešalici nekoliko sati na 40°C, pa je potom ohlađena na 0°C. Gusta smeša je zatim profiltrirana i isprana sa 58 tež/tež.% EtOH/H20. Proizvod je osušen na 40-60°C u vakuumu i zatim rehidratisan postavljenjem suda sa vodom u vakuumu sušnicu pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje. Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 38
Dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2,-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0349]
Primer 38A
(1S,4S)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
[0350]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema postupcima iz Primera 37C, koristeći proizvod iz Primera 33 umesto proizvoda iz Primera 32.
Primer 38B
(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin
[0351]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema postupcima iz Primera 37D, koristeći 4-fluoranilin umesto 4-ferc-butiianilina.
Primer 38C
4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diii)dianilin
[0352]U rastvor proizvoda iz Primera 38B (2.34 g, 5.74 mmol) u 1:1 etanokTHF (60 ml) u balon od nerđajućeg čelika od 250 mL koji je predviđen za rad pod pritiskom, dodat je Pt02(0.47 g, 2.06 mmol) i dobijena smeša je podvrgnuta pritisku H2(30 psi) i mešana na rt. Tokom 90 min. Smeša je profiltrirana kroz najlonsku filter membranu i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-65% etil acetata u heksanu, pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao čvrsti ostatak (0.736 g, 37%).
Primer 38D
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0353]U rastvor proizvoda iz Primera 38C (3.54 g, 10.19 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (5.48 g, 25.5 mmol) i HATU (9.69 g, 25.5 mmol) u anhidrovanom NMP (50mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (5.29 ml, 30.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30-45 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (500mL). Staloženi proizvod je profiltriran i ispran vodom (3x100mL), rastvorom natrijum bikarbonata (50mL) i vodom (50mL). Proizvod je osušen na 40°C tokom 15h. Ovaj materijal (8.5g) je propušten kroz sloj silika gela i eluiran je etil acetatom pri čemu je dobijen beli čvrsti proizvod (7.9g, 99%).
Primer 38E
(2S,2,S)-N,N,-(4,4'-{(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0354]U rastvor proizvoda iz Primera 38D (7.9 g, 10.65 mmol) u dihlormetanu (50mL), dodat je 5M HCI rastvor u izopropil alkoholu (50mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvarač je uparen na rotacionom valuum uparivaču pod vakuumom i sirovom materijalu je ddoat dihiormetan koji sadrži 20% metanola (200mL). Rastvor je ispran 5% rastvorom amonijum hidroksida (90mL), rastvorom soli (50mL) i osušen iznad MgS04. Rastvor je profiltriran i koncentrovan dajući 6.5g sirovog proizvoda. Ovaj materijal je rekristalisan iz etil acetat/heptana (8/2) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (5.0 g, prinos 87%).
Primer 38F
Dimetil (2S,<2>'S)-1,<1>^((2S,2,S)-2,2'-{4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluofrenil)pirolidin-2,5-diil)bis{4,1-fenilen))bis(azandiil)fr^ oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0355]U rastvor proizvoda iz Primera 38E (4.14 g, 7.64 mmol), (S)-2-metoksikarbonilamino-3,3-dimetil-buterne kiseline (3.62 g, 19.11 mmol) i EDAC (3.66 g, 19.11 mmol) u anhidrovanom DMF (80ml_) dodat je N,N-diizopropiletilamin (2.96 g, 22.93 mmol) i rastvor je mešan na na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je dodata u 400 mL vode i dobijeni beli talog je profiltriran i ispran vodom (3x50mL), rastvorom natrijum bikarbonata (50mL), vodom (50ML) i osušen na 45°C u vakuum sušnici u atmosferi azota tokom 15h dajući 7.0 g sirovog proivoda. Sirov materijal je nanet na silika gel kolonu (150g silika gela) i elurian je gradijentom polazeći od etil acetat/ heptana (7/3) i završavajući sa etil acetatom. Željene frakcije su kombinovane i rastvaračje predestilovan dajući bledo svetio žuto ulje, koje je triturisano MTBE /heptanom (1:9) tokom 1h. Ovako dobijen beli čvrsti ostatak je profiltrian u vakuum sušnici uz produvavanje azota dajući 6.1 g proizvoda. Čvrsti ostatak od 5.5 g rastvoren je u 16mL metanola i ovaj rastvor je je dodat u balon od 500mL sa vodom (220 mL). Gusta smeša je mešana 30 minuta i čvrsti ostatak je profiltriran, osušen na 45°C uz produvavanje azota tokom 15h pri čemu se dobija traženo jedinjenje (5.4 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.96 (s, 18 H) 1.64 (d, J=5.53 Hz, 2 H) 1.78-1.93 (m, 6 H) 1.94-2,06 (m, 2 H) 2.09-2.21 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59-3.69 (m, 2 H) 3.72-3.83 (m, 2 H) 4.20 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92, 5.42 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 39
A/-(metoksikarbonil)-L-valil-A/-(4-{(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[A/-
(metoksikarbonil)-L-va!il]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]piroiidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12) i /V-(metoksikarbonil)-L-valil-/V-(4-{(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[/v-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1/-/-imidazoI-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12)
[0356]
Primer 39A
1 -(4-bromfenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1,4-dion
[0357]Benzen (108 mL) je dodat u anhidrovan cink(ll) hlorid (19.62 g, 144 mmol), pa su zatim dodati dietilamin (11.16 mL, 108 mmol) i 2-metiipropari-2-ol (10.32 mL, 108 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Dodati su zajedno 2-brom-1-(4-bromfenil)etanon (20 g, 72.0 mmol) i 1-(4-nitrofenil)etanon (17.83 g, 108 mmol) i smeša je mešana 18h. Zatim je dodat 5% vodeni rastvor sumporne kiseiine (50 mL) i smeša je snažno mešana, pa je proizvod profiltriran, ispran benzenom, vodom, metanolom, dihlormetanom i osušeb u vakuuu dajući tkao proizvod (15.0 g, prinos 58%, bezbojni prah).
Primer 39B
1 -(4-bromfenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0358]Proizvod iz Primera 39A (3.64 g, 10.05 mmol) rastvoren je u etanolu (67 mL) i u porcijama je dodat natrijum borhidrid (0.837 g, 22.11 mmol). Nakon mešanja od 1 h na sobnoj temperaturi, smeša je profiltrirana kroz celit i isprana metanolom i etil acetatom i filtrat je koncentrovan do čvrstog ostatka. Čvrsti ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 mL) i ekstrahovan sa 1N vod. HCI (200 mL), potom rastvorom soli i organski sloj je osušen i koncentrovan do bezbojnog ulja (3.68 g, 100%) koje je kao takvo direktno upotrebljeno u sledećoj reakciji.
Primer 39C
1-(4-bromfenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
[0359]Proizvod iz Primera 39B (3.68 g, 10.05 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (167 mL) i rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu pa su dodati trietilamin (4.20 mL, 30.1 mmol) i metansulfonil hlorid (1.96 mL, 25.1 mmol) u kapima. Nakon mešanja u trajanju od 15 min, rastvor je koncentrovan do čvrstog ostatka (5.25 g, 100%) koji je direktno upotrebljen u narednoj reakciji.
Primer 39D
2-(4-bromfenil)-1-(4-fluorfenil)-5-(4-nitrofenil)pirolidin
[0360]Proizvod iz Primera 39C (5.25 g, 10.05 mmol) rastvoren je u DMF (31 mL) i zatim je dodat 4-fluoranilin (9.65 mL, 101 mmol) i rastvor je zagrevan na 50°C tokom 18 h. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu i dodata je 1N vod. HCI (100 mL) pa je zatim ektrahovan etil acetatom (2 x 200 mL), zatim su kombinovani organski ekstrakti isprani rastvorom soli, osušeni i koncentrovani do ulja žutosmeđe boje u koje je dodat metanol (10 mL) i posle 3h formrian je žuta čvrsta supstanca (1.05 g, 24%) kao traženo jedinjenje i to kao smeša 1/1 trans pirolidin izomera.
Primer 39E
1- (4-fluorfenil)-2-(4-nitrofenil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0361]Proizvod iz Primera 39D (1.05 g, 2.38 mmol), 4,4,4,,4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.725 g, 2.86 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) (0.194 g, 0.238 mmol) i kalijum acetat (0.35 g, 3.57 mmol) rastvoriti u dioksanu (20 mL) i zatim kroz rastvor prođuvavati azot tokom 10 min, nakon toga zagrevati rastvor na 100°C tokom 1.5h. Rastvor ohladiti na sobnu temperaturu i potom profiltrirati kroz celit i isprati etil acetatom (20 mL). Filtrat je osušen, koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel kolon, eluiranjem gradijentom rastvarača 10-50% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.09 g, 94%) kao žuti čvrsti ostatak i kao smeša 1/1 trans stereoizomera.
Primer 39F
(2S)-terc-butil 2-(4-(4-(1-(4-fluorfenil)-5-(4-nitrofenil)pirolidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat
[0362]Proizvod iz Primera 39E (1.05 g, 2.15 mmol), proizvod iz Primera 26D (0.748 g, 2.365 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) (0.176 g, 0.215 mmol) rastvoriti u smeši toluena (10 mL), etanola (10 mL) i 1N vod. rastvora natrijum bikarbonata (2.58 mL, 2.58 mmoli i kroz rastvor produvavati azot u trajanju od 10 min, zatim 3h zagrevati na 90°C. Rastvor ohladiti na sobnu temperaturu i dodati vodu (20 mL) pa zatim ekstrhovati dihlormetanom (50 mL), zatim osušiti, koncentrovati i ostatak prečišistiti hromatografijom na koloni on silika gel, eluiranjem gradijentom rastvarača 0-100% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.28 g, 72%) kao žuti čvrsti ostatak i smeša 1/1 trans stereoizomera.
Primer 39G
(2S)-terc-butil 2-(4-(4-(5-(4-aminofenil)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2- il)pirolidin-1 -karboksilat
[0363]Proizvod iz Primera 39F (300 mg, 0.502 mmoi) rastvoren je u etanolu (5 mL) i THF (5 mL) zatim je dodata platinum(IV) oksid (22.8 mg, 0.1 mmol) i priključen je na balon sa vodonikom i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2.5 h. Rastvor je profiltriran kroz sloj celita i ispran je metanolom (10 mL), potom koncentrovan pri čemu se dobija traženo jedinjenje (285 mg, 100%) kao bezbojna polučvrsta supstanca i smeša 1/1 stereoizomera.
Primer 39H
(2S)-terc-butil 2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2-il)fenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat
[0364]Proizvod iz Primera 39G (285 mg, 0.502 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (162 mg, 0.753 mmol), HATU (305 mg, 0.803 mmol) i Hunig-ova baza (0.263 mL, 1.506 mmol) rastvoreni su u DMSO (5 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodat je dihiormetan (50 mL) pa je zatim rastvor ekstrahovan vodom (2 x 50 mL), organski ekstrakt je osušen, koncentrovan i ostatak je rastvoren u metanolu (10 mL) nakon čega je dodat kalijum karbonat (400 mg, 2.89 mmol) i rastvor svetio žute boje je mešan na sobnoj temperaturi, 30 min. Rastvor je zatim profiltriran i filtrat koncentrovan do ulja, koje je rastvoreno u smeši 95/5 dihlormetan/metanola (50 mL) i ekstrahovan vodom (20 mL). Organki ekstrakt je osušen i koncentrovan dajući traženi proizvod (350 mg, 91%) kao svetio žutu čvrstu supstancu i smešu 1/1 stereoizomera.
Primer 39I
(2S)-N-(4-(1-(4-fluorfenil)-5-(4-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)pirolidin-2-il)fenil)pirolidin-2-karboksamid hidrohlorid so
[0365]Proizvod iz Primera 39H (350 mg, 0.458 mmol) rastvoren je u 4M rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (6 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim je smeša koncentrovana u visokom vakuumu do čvrstog ostatka (oko 310 mg) u obliku hidrohloridne soli koja je direktno upotrebljena u narednoj reakciji.
Primer 39J
A/-(metoksikarbonil)-L-valil-W-(4-{(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)-5-[4-(2-{(2S')-1-[W-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12) i A/-(metoksikarbonil)-L-valil-A/-(4-{(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[/V-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12)
[0366]U smešu proizvoda iz Primera 39I (300 mg, 0.45 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (173 mg, 0.99 mmol), i HATU (428 mg, 1.125 mmol) u DMSO (5 ml) dodata je Hunig-ova baza (0.786 mL, 4.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodat je dihiormetan (50 mL) pa je zatim smeša ekstrahovana vodom (2 x 25 mL), pa je organski ekstrakt osušen, koncentrovan i ostatak je rastvoren u metanolu (15 mL) nakon čega je dodat kalijum karbonat (300 mg, 2.17 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 20 min. Rastvor je zatim profiltriran i filtrat je koncentrovan do ulja, koje je rastvoreni u smeši 95/5 dihlormetan/metanola (50 mL) i ekstrahovano vodom (20 mL). Organski ekstrakt je osušen i koncentrovan, i ostatak je je prečišćen hromatografijom na koloni on silika gel, eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-25% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.13 g, 33%) kao bezbojna čvrsta supstanca i smeša 1/1 diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 11.64 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.72 (m, 2H), 6.17 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 8H), 1.63 (m, 2H), 0.82 (m, 12H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 40
A/-(metoksikarbonil)-L-valil-/V-(4-{(2,S,5S)-1-(4-rerc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[W-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12) i W-(metoksikarbonil)-L-valil-A/-(4-{(2f?,5R)-1-(4-rerc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[W-(metoksikarbonii)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12)
[0367]
Primer 40A
2-(4-bromfenil)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-nitrofenil)pirolidin
[0368]Proizvod iz Primera 39C (10.86 g, 20.79 mmol), DMF (65 mL) i 4-terc-butilanilina (26.5 mL, 166 mmol) je reagovao prema proceduri iz Primera 39D pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (5.0 g, 50%, žuta čvrsta supstanca) kao smeša cis i trans stereoizomera pirolidina.
Primer 40B
1- (4-terc-butilfenil)-2-(4-nitrofenil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0369] Proizvod iz Primera 40A (2.0 g, 4.17 mmol), 4,4,4',4',5,5,5,,5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1.27 g, 5.01 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) (0.681 g, 0.834 mmol) i kalijum acetat (0.614 g, 6.26 mmol) u dioksanu (35 mL) reagovali su prema proceduri iz Primera 39E pr čemu je dobijeno traženo jedinjenje (1.5 g, 68%, žuta čvrsta supstanca) kao smeša stereoizomera.
Primer 40C
(2S)-terc-butil 2-(4-(4-(1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-nitrofenil)pirolidin-2-il)fenil)-1H-iidazol-2- il)pirolidin-1 -karboksilat
[0370] Proizvod iz Primera 40B (0.7 g, 1.33 mmol), (S)-terc-butil 2-(4-brom-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (0.462 g, 1.463 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) (0.109 g, 0.133 mmol) u smeši toluenA (6 mL), etanolA (6 mL) I 1N vodenog rastvora natrijum bikarbonata (1.6 mL, 1.6 mmol) reagovao je prema proceduri iz Primera 39F dajući traženo jedinjenje (0.66 g, 78%, žuta čvrsta supstnca) kao smeša stereoizomera.
Primer 40D
(2S)-terc-butil 2-(4-(4-(5-(4-aminofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat
[0371] Proizvod iz Primera 40C (1.37 g, 2.153 mmol) je rastvoren u u etanolu (10 mL) i THF (10 mL) pa je dodata platina(IV) oksid (196 mg, 0.862 mmol) i priključen na balon sa vodonikom i rastvor jemešan na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Reakciona smeša je zatim tretirana prema proceduri opisanoj u Primeru Rimeru 39G dajući tako traženo jedinjenje (1.3 g, 100%) kao smešu stereoizomera.
Primer 40E
(2R)-terc-butil 2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1-(4-terc-butiifenil)pirolidin-2-il)fenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat
[0372] Proizvod iz Primera 40D (1.3 g, 2.146 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (1.386 g, 6.44 mmol), HATU (1.305 g, 3.43 mmol) i Hunigova baza (1.124 mL, 6.44 mmol) u DMSO (20 mL) reagovali su prema proceduri iz Primera 39H dajući traženo jedinjenje (1.01 g, 59%) kao smešu stereoizomera.
Primer 40F
(2R)-N-(4-(1-{4-terc-butilfenil)-5-{4-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-imidazol-4-il)fenil)pirolidin-2- il)fenil)pirolidin-2-karboksamid hidrohlorid so
[0373]Proizvod iz Primera 40E (610 mg, 0.76 mmol) u 2M rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (10 mL) reagovao je prema proceduri iz Primera 39I dajući traženo jedinjenje (495 mg) kao hidrohloridnu so i smešu stereoizomera.
Primer 40G
/v-{metoksikarbonil)-L-valil-A/-(4-{(2S,5S)-1-(4-rerc-butilfeni!)-5-[4-(2-{(2S)-1-[A/-
(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12) i W-(metoksikarbonil)-L-valil-/V-(4-{(2R,5/?)-1-(4-rerc-butilfenil)-5-[4-(2-{{2S)-1-[/v-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12)
[0374]Proizvod iz Primera 40F (372 mg, 0.617 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3- metilbuterna kiselina (324 mg, 1.851 mmoi), HATU (821 mg, 2.16 mmol) u DMSO (6 ml) i Hunigova baza (1.078 ml, 6.17 mmol) reagovali su prema proceduri iz Primera 39J pa je reakciona smeša razblažena acetonitrilom i vodom (0.1% TFA) i prečišćena reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (68 mg, prinos 12%, bela čvrsta susptanca) kao 1/1 smeša diastereomera.<1>H NMR (slobodna baza)
(400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.80-0.96 (m, 12 H), 1.10 (s, 9 H), 1.65 (d, J=6.07 Hz, 2 H), 1.82-2.04 (m, 8 H), 2.07-2.20 (m, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.73-3.85 (m, 3 H), 3.99-4.08 (m, 2 H), 4.43 (dd, J=7.97, 4.93 Hz, 1 H), 5.06 (dd,J=6.99,2.87 Hz, 1 H), 5.17 (d,J=6.40Hz, 2 H), 6.20 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.51, 2.87 Hz, 4 H), 7.30 (t, J=9.11Hz, 2 H), 7.37 (d, J=1.84Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.02Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.13 Hz, 2 H), 9.98 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 41
/v-(metoksikarbonil)-L-valil-/v-(4-{(2S,5R)-1-(4-rerc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[A/-
(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-L-prolinamid (ACD v12)
[0375]
[0376]Proizvod iz Primera 40F (493 mg, 0.818 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbternu kiselinu (430 mg, 2.454 mmol), HATU (1088 mg, 2.86 mmol) u DMSO (8.2 mL) i Hunigova baza (1.5 mL, 8.59 mmol) reagovali su prema proceduri iz Primera 39J pa je ostatak razblažen acetonitrilom i vodom (0.1% TFA) i prečišćen reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrilom u vodi (0.1% TFA) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (80 mg, prinos 11%, bela čvrsta supstanca).<1>H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.89-1.04 (m, 12 H), 1.20 (s, 9 H), 1.86-2.12 (m, 10 H), 2.15-2.27 (m, 3 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.66-3.74 (m, 1 H), 3.81-3.93 (m, 2 H), 4.06-4.15 (m, 2 H), 4.52 (dd, J=7.86, 4.61 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=5.20Hz, 2 H), 5.14 (dd, J=6.99, 3.31 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.06-7.11 (m, 2 H), 7.32-7.41 (m, 2 H), 7.47 (d, J=1.73 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.81 Hz, 4 H), 7.65 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 10.10 (s, 1 H) ,11.76 (s, 1 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 42
dimetil (2S,2'S)-1 ,l'-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i dimetil (2S,2'S)-1,1,-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenii)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0377]
Primer 42A
1,4-bis(4-bromfenil)butan-1,4-diol
[0378]Proizvod iz Primera 26E (3.42 g, 8.63 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 39B dajući traženi proizvod (3.45 g, prinos 100%, bezbojno ulje).
Primer 42B
1.4- bis(4-bromfenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
[0379] Proizvod iz Primera 42A {3.45 g, 8.53 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 39C dajući traženi proizvod {4.8 g, 100%).
Primer 42C
2.5- bis(4-bromfenil)-1-{4-terc-butiifenil)pirolidin
[0380] Proizvod iz Primera 42B (5.2 g, 9.35 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 39D, koristeći 4-terc-butilanilin (11.91 mL, 74.8 mmol) umesto 4-fluoranilina dajući traženi proizvod (3.89 g, 81%) kao smešu izomera.
Primer42D
1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0381] Proizvod iz Primera 42C (3.88 g, 7.56 mmol), 4,4, 4,,4,,5,5,5,,5,-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (6.72 g, 26.5 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) {0.617 g, 0.756 mmol) i kalijum acetat (3.34 g, 34.0 mmol) rastvoreni su u dimetoksietanu (70 mL) i kroz rastvor je produvavanje azot tokom 10 min, pa je rastvor zagrevan na 85°C, 1h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu pa zatim profiltriran kroz celit i ispran etil acetatom (20 mL), filtrat je osušen, zatim koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni on silika gel, eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-10% etil acetata u heksanu nakon čega je triturisan dobijeni čvrsti ostatak dodatkom dietil etra pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.14 g, 25%) kao smeša 1/1 trans stereoizomera. Primer 42E
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4,-(1-{4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0382] Proizvod iz Primera 42D (0.915 g, 1.506 mmol), proizvod iz Primera 26D (1.429 g, 4.52 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) (0.123 g, 0.151 mmol) rastvoreni su u smeši toluena (7 mL), etanola (7 mL) i 2N vod. rastvora natrijum bikarbonata (2.64 mL, 5.28 mmol) i kroz rastvor je produvavan azot 10 min, zatim je rastvor zagrevan na 100°C tokom 3h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i dodata je voda (20 mL) zatim je ekstrahovan dihlormetanom (50 mL), potom osušen, koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem gradijentom rastvarača 0-80% etil acetata u heksanu, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.93 g, 75%) kao smeša 1/1 trans stereoizomera.
Primer42F
(S)-4,4'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-imidazol) hidrohlorid so
[0383]Proizvod iz Primera 42E (1.11 g, 1.344 mmol), u 4M rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (5 mL) reagovao je prema proceduri iz Primera 391 pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.12 g) kao hidrohlorid so i kao smeša stereoizomera.
Primer 42G
dimetil (2S,2'S)-1,1X(2S,2'S)-2,2,-(4,4M4,4,-((2S,5S)-1-{4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0384]U smešu proizvoda iz Primera 42F (1.04 g, 1.662 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (0.728 g, 4.15 mmol) i HATU (1.295 g, 3.41 mmol) u DMSO (20 mL) dodata je Hunig-ova baza (2.322 mL, 13.29 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Dodata je voda (20 mL) pri čemu je dobijen čvrsti ostatak koji je rastvoren u dihlormetanu i prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-5% metanola u dihlormetanu dajućii čvrsti ostatak koji je razblažen acetonitrilom i vodom (0.1% TFA) i koji je dalje prečišćen reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (92 mg, prinos 6%, bela čvrsta supstanca) kao smeša 1/1 diastereomera. 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.78-0.92 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.63-1.74 (m, 2 H), 1.85-2.00 (m, 6 H), 2.05-2.16 (m, 2 H), 3.44-3.50 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.70-3.82 (m, 4 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 5.04 (dd, J=6.67, 3.20 Hz, 2 H), 5.19 (t, J=6.18 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=8.57 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J=7.16, 1.63 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.19, 2.22 Hz, 4 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.36 (d, J=1.19Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.13 Hz, 4 H), 11.67 (d, J=4.01 Hz, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 43
dimetil (2S,2'S)-1 ,<r->((2S,2'S)-2,2'-{4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-{4-terc-butilfenil}pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0385]
[0386]Proizvod iz Primera 42G je prečišćen hiralnom hromatografijom na ChirapakIBkoloni, eluiranjem sa smešom heksan/THF/MeOH (80/10/10). Traženo jedinjenje je prvo eluirano od 2 diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.78-0.92 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.63-1.74 (m, 2 H), 1.85-2.00 (m, 6 H), 2.05-2.16 (m, 2 H), 3.44-3.50 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.70-3.82 (m 4 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 5.04 (dd, J=6.67, 3.20 Hz, 2 H), 5.19 (t, J=6.18 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=8.57 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J=7.16, 1.63 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.19, 2.22 Hz, 4 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.36 (d, J=1.19 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.13 Hz, 4 H), 11.67 (d, J=4.01 Hz, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 44
dimetil (25,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4,-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0387]
[0388]Proizvod iz Primera 42G je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chirapak IB koloni, eluiranjem sa smešom heksan/THF/MeOH (80/10/10). Traženo jedinjenje je drugo eluirano od 2 diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.78-0.92 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.63-1.74 (m, 2 H), 1.85-2.00 (m, 6 H), 2.05-2.16 (m, 2 H), 3.44-3.50 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.70-3.82 (m, 4 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 5.04 (dd, J=6.67, 3.20 Hz, 2 H), 5.19 (t, J=6.18 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=8.57 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J=7.16, 1.63 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.19, 2.22 Hz, 4 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.36 (d, J=1.19 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.13 Hz, 4 H), 11.67 (d, J=4.01 Hz, 2 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 45
dimetil (2S,2'S)-1 ,<r->((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i dimetil (2S,2'S)-1,1'-({2S,2,S)-2,2,-(4,4,-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0389]
Primer 45A
2,5-bis(4-bromfenil)-1-{4-fluorfenil)pirolidin
[0390]Proizvod iz Primera 42B (5.2 g, 9.35 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 39D pri čemu je dobijen traženi proizvod (6.41 g, 48%) kao smeša cis i trans izomera.
Primer 45B
1-(4-fluorfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0391]Proizvod iz Primera 45A (2.17 g, 4.57 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 42D i prečišćen je hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa gradijentom rastvarača od 0-15% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.65 g, 64%) kao smeša cis i trans stereoizomera.
Primer 45C
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-{4,4'-(4,4'-(1-(4-fluorfenil)piroiidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0392]Proizvod iz Primera 45B (1.0 g, 1.756 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 42E pri čemu je dobijen traženi proizvod (1.0 g, 72%) kao smeša cis i trans izomera.
Primer 45D
(S)-4l4,-(4,4'-(1-(4-fluorfenil)pirolidin-2r5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol)
[0393]Proizvod iz Primera 45C (150 mg, 0.19 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (1 mL) i TFA (1 mL) i rastvor jemešan na sobnoj temperaturi tokom 1h pa je smeša koncentrovan u visokom vakuumu dajući čvrsti ostatak koji je razblažen acetonitrilom i vodom (0.1% TFA) i prečišćen reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (62 mg, 55% prinos) kao 1/1 smeša trans diastereomera eluirana pre cis izomera.
Primer 45E
dimetil (2S,2,S)-1,1,-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,-(4,4'-{(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat i dimetil (2S,2'S)-1,1-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imdazol-4l2-diil))bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0394]U smešu proizvoda iz Primera 45D (47 mg, 0.08 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuteme kiseline (29 mg, 0.168 mmol), i HATU (61 mg, 0.16 mmol) u DMSO (0.8 mL) dodata je Hunig-ova baza (0.035 mL, 0.2 mmol) i reakcija se odvijala prema proceduri iz Primera 39J zatim je ostatak razblažen acetonitrilom i vodom (0.1% TFA) i prečišćen je reversno faznom hromatograifjom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (54 mg, prinos 75%, bela čvrsta supstanca) kao smeša 1/1 diastereomera .<1>H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 11.62-12.13 (m, 2 H), 7.59-7.71 (m, >8.13 Hz, 3 H), 7.46-7.57 (m, J=8.24 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.84 Hz, 2 H), 7.10-7.32 (m, 6 H), 6.72-6.83 (m, 2 H), 6.19-6.31 (m, 2 H), 5.17-5.28 (m, 2 H), 5.02-5.11 {m, J=6.72 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 3.71-3.85 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 2.05-2.21 (m, 4 H), 1.94 (s, 6 H), 1.64-1.78 (m, 2 H), 0.77-0.95 (m, 12 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 46
dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0395]
[0396]Proizvod iz Primera 45E je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chirapak IB koloni eluiranjem smešom heksan/THF/MeOH (85/7.5/7.5).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 11.62-12.13 (m, 2 H), 7.59-7.71 (m, J=8.13 Hz, 3 H), 7.46-7.57 (m, J=8.24 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.84 Hz, 2 H), 7.10-7.32 (m, 6 H), 6.72-6.83 (m, 2 H), 6.19-6.31 (m, 2 H), 5.17-5.28 (m, 2 H), 5.02-5.11 (m, J=6.72 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 3.71-3.85 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 2.05-2.21 (m, 4 H), 1.94 (s, 6 H), 1.64-1.78 (m, 2 H)., 0.77-0.95 (m, 12 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 47
dimetil (2S,2'S)-1,1-C(2S,2'S)-2,2'-(4,4,-(4,4'-((2S,5S)-1-{4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(piroiidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0397]
[0398]Proizvod iz Primera 45E je prečišćen hiralnom hromatografijom na ChirapakIBkoloni, eluiranjem sa smešom heksan/THF/MeOH (85/7.5/7.5).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 11.62-12.13 (m, 2 H), 7.59-7.71 (m, J=8.13 Hz, 3 H), 7.46-7.57 (m, J=8.24 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.84Hz, 2 H), 7.10-7.32 (m, 6 H), 6.72-6.83 (m, 2 H), 6.19-6.31 (m, 2 H), 5.17-5.28 (m, 2 H), 5.02-5.11 (m, J=6.72 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 3.71-3.85 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 2.05-2.21 (m, 4 H), 1.94 (s, 6 H), 1.64-1.78 (m, 2 H), 0.77-0.95 (m, 12 H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 48
dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1 -dii!)dikarbamat
[0399]
Primer 48A
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-(benziloksi)fenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-3,4-diol
[0400]U rastvor (1R,1'R)-1,1'-((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4,5-diil)dietan-1,2-diola (200 mg, 0.90 mmol) u metanolu (6 ml) i dihlormetanu (3 ml) dodat je jodbenzen diacetat (696 mg, 2.16 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5h. Rastvor je koncentroan i u ostatak je dodata 0.1M H2S04(4 ml) i nastavljeno je sa mešanjem na sobnoj temperaturi još 18h. Podešeno je pH na~6 dodatkom čvrstog NaHC03pa je dodat 4-terc-butilanilin (287 ul, 1.80 mol) pa zatim i 4-benziloksifenilboronska kiselina (369 mg, 1.62 mmol) i heksafluorizopropil alkohol (4 ml) i smeša je mešana na 60°C, 2h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa H20, 0.33M K3P04, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan dajući sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa 0-20% etil acetat/dihlormetanom dajući traženo jedinjenje (249 mg, 46%).
Primer 48B
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-(benziloksi)fenil)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin
[0401]U rastvor proizvoda iz Primera 48A (200 mg, 0.33 mmol) u THF (2.1 ml) i DMF (0.7 ml) na 0°C dodat je, u porcijama, natrijum hidrid, 60% u mineralnom ulju (40.0 mg, 1.0 mmol) i mešanje je nastavljeno na 0°C još 20 min. Dodat je jodmetan (0.046 ml, 0.734 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen dodatkom etil acetata, ispran zasićenim NH4CI, H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan dajući sirob proizvod koji je prečišćen hromatograifjom na silika gelu eluiranjem sa 0-20% etil acetat/dihlormetanom dajući traženo jedinjenje (170 mg, 80%).
Primer 48C
4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)difenol
[0402]U rastvor proizvoda iz Primera 48B (168 mg, 0.268mmol) u etil acetatu (3 ml) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (17 mg) i iz balona je izvučen vazduh i zatim napunjen gasnim H2. Rastvor je mešan pod balonom sa gasnim H2tokom 20h, profiltriran krozCelitei ispran etil acetatom i metanolom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je azeotropno destilovan sa etrom dajući tako traženo jedinjenje (120 mg, 100%) kao belu čvrstu supstancu.
Primer 48D
4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen) bis(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat)
[0403]U rastvor proizvoda iz Primera 48C (117 mg, 0.261 mmol) u DMF (1.3 ml) dodati su K2C03 (81 mg, 0.588 mmol) i 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonil fluorid (0.101 ml, 0.575 mmol) i rastvor je mešan na 100°C tokom 1h. Ohlađeni rastvor je razblažen etil acetatom, ispran sa H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan dajući ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-20% etil acetat/heksan dajući traženo jedinjenje (195 mg, prinos 73.7%) .
Primer 48E
{2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksi-2,5-bis(4-{4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0404]U eprivetu za rad pod pritiskom dodat je proizvod iz Primera 48D (193 mg, 0.191 mmol), 4,4,4'I4',5,5,5',5'-oktametil-2,2,-bi{1,3,2-dioksaborolan) (102 mg, 0.401 mmol), dicikloheksil(2',4,,6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfiri (X-Phos) (14.55 mg, 0.031 mmol), kalijum acetat (112 mg, 1.145 mmol) i dioksan (1.5 ml) i rastvor je degasiran sa N2(gas) u trajanju od 30 min. Dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (6.99 mg, 7.63 umol) i degasiranje je nastavljeno još 10 min. Epriveta je hermetički zatvorena i zagravana uz mešanje na 100°C preko noći. Ohlađeni rastvor je razblažen etil acetatom, ispran sa H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i filtrat je tretiran sa 3-(merkaptopropil) silika gelom, 1h. Rastvor je profiltriran i rastvarao uparen dajući žuti čvrsti ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-20% etil acetat/heksan dajući traženo jedinjenje (99 mg, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
Primer 48F
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0405]U epruveti koja je hermetički zatvorena kombinovani su proizvod iz Primera 48E (97 mg, 0.145 mmol), proizvod iz Primera 26D (115 mg, 0.363 mmol), 1 M Na2C03(0.363 ml, 0.363 mmol), EtOH (1.0 ml) i toluen (1.0 ml) i rastvor je degasiran sa N2 gasom u trajanju od 30 min. Dodat je kompleks 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocendihlor paladijum(ll) dihiormetan (10.63 mg, 0.015 mmol) i degasiranje je nastavljeno još 10 min. Epruveta je zatvorena i zagrevana na 100°C tokom 3h. Ohlađeni rastvor je razblažen etil acetatom, profiltriran krozCelite iostatak je ispran etil acetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći silika gel kolonu od 12g, eluiranjem sa 0-2% metanol/dihlormetan pri čemu se dobija traženo jedinjenje (85 mg, prinos 66.1%) .
Primer 48G
dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-feniien))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0406]U rastvor proizvoda iz Primera 48F (83 mg, 0.094 mmol) u dihlormetanu (1.0 ml) dodat je TEA (1.0 ml, 12.98 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je azeotropiran 2 puta sa dihlormetanom. Ostatak je postavljen u vakuumu, 1h da bi se uklonili tragovi TFA. U ovaj ostatak (64.2 mg, 0.094 mmol) dodat je DMSO (500 u) pa zatim (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (41.1 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol) i Hunigova baza (82 ul, 0.469 mmol). Provereno je pH i dodato je još Hunig-ove baze da bi se podesilo pH na -9. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor je razblažen etil acetatom, ispran sa H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan dajući sirov ostatak. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-4% metanol/dihlormetanom tokom 60 min pri čemu se dobija traženo jedinjenje (7.5 mg, 8.01% prinos) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 0.86 (s, 12H) 1.13 (s, 9H) 1.86-2.02 (m, 2H) 2.02-2.12 (m, 2H) 2.12-2.25 (m, 2H) 2.25-2.41 (m, 1H) 2.90-3.17 (m, 2H) 3.43 (s, 6H) 3.53-3.65 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.74-3.89 (m, 2H) 4.16-4.26 (m, 2H) 4.26-4.37 (m, 1H) 5.18-5.26 (m, 2H) 5.26-5.32 (m, 2H) 5.33-5.41 (m, 2H) 6.28 (d, J=8.78 Hz, 2H) 6.89-6.99 (m, 2H) 7.16 (s, 2H) 7.20 (s, 2H) 7.22 (s, 2H) 7.26 (s, 4H) 7.30-7.48 (brs, 1H) 7.58-7.82 (brs, 2H) 10.08-10.42 (brs, 1H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 49
dimetil (2S,2'S)-1 .r-^S^'S^^'-fS.S'-^S^R^R.SSJ-l^-terc-butilfenilJ-S^-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0407]
Primer 49A
(S)-terc-butil 2-(2-anuno-5-bromfenilkarbamoil)pirolidin-1 -karboksilat
[0408]Rastvor 2-amino-4-bromanilina (6.0 g, 32.1 mmol), Boc-Pro-OH (6.90 g, 32.1 mmol) i HATU (13.42 g, 35.3 mmol) u suvom DMSO (160 mL) tretiran je diizopropiletilaminom (14.0 mL, 10.4 g, 80 mmol) pa je zatim mešan na sobnoj temperaturi, 18h. Smeša je razblažena etil acetatom i ektrahovana vodom (3 x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenjem (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijena je braon čvrsta supstanca koja je uptorebljena direktno u narednom koraku.
Primer 49B
(S)-terc-butil 2-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
[0409]Rastvor jedinjenja iz Primera 49A u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (75 mL) je zagrevan na 60°C tokom 3h. Smeša je ohlađena i razblažena toluenom i loncentrovana u vakuumu. Ostatak sirćetne kiseline je uklonjen azeotropnom destilacijom sa toluenom (2 x) i ostatak je hromatografisan na silika gel kartridžu od 360 g, eluiranjem sa 25-75% etil acetata u dihlormetanu. Ovim prodecurama dobijen je proizvod (10.0 g, 85%) kao svetio bež kruta pena.
Primer49C
(S)-terc-butil 2-(6-brom-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
[0410]Rastvor jedinjenja iz Primera 49B (2.25 g, 6.14 mmol) u suvom THF (25 mL) tretiran je natrijum hidridom (295 mg 60% u ulju, 177 mg, 7.37 mmol) nakon čega je mešan na sobnoj temperaturi, 1h. Rastvor je zatim tretiran SEM-Hloridom (1.20 mL, 1.13 g, 6.76 mmol) nakon čega je mešan na sobnoj temperaturi, 18h. Smeši je dodata voda i zatim jerazblažena dodatkom etil acetata. Smeša je ekstrahovana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenje (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je ulje, koje je hromatografisano na silika gel kartridžu od 100 g, eluiranjem sa 20-75% etil acetata u heksanu. Ovim procedurama dobijen je proizvod (2.24 g, 73%) kao teško ulje, koje se stvrdne nakon stajanj od nekoliko dana. Ova smeša oba regioizomerna derivata SEM nije razdvojena za upotrebu u narednom koraku.
Primer 49D
(S)-terc-butil 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
[0411]U epruveti za rad pod pritiskom koja se može ponovo zatvarati hermetički, rastvor jedinjenja iz Primera 49C (2.24 g, 4.51 mmol), bis(pinakolato)dibora (1.26 g, 4.96 mmol) i kalijum acetata (1.33 g, 13.53 mmol) u suvom dioksanu (23 mL) je degasirana produvavanjem azota u trajanju od 30 min. Rastvor je tretiran kompleksom 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid dihiormetan (111 mg, 0.14 mmol) nakon čega je ponovo degasiran još 5 min. epruveta je hermetički zatvorena i zagrevana na 90°C tokom 4h. Smeša je ohlađena i razblažena etil acetatom, nakon čega je ekstrahovana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rastvor je osušen (Na2S04) i mešan 1h sa (3-merkaptopropil)silika gelom. Posle filtracije i koncentrovanja u vakuumu dobijeno braon ulje je hromatografisano na silika gel Iratridžu od 100 g, eluiranjem sa 15-70% etil acetatom u dihlormetanu. Ovim procedurama dobijen je proizvod (1.99 g, 81%) kao bela kruta pena.
Primer49E
(S)-terc-butil 2-(6-((2S,3R,4R,5S)-5-(2-((S)-1-(terc-butoksikarbonil)piroiidin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dihidroksipirolidin-2-il)-1-{(2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-ii)pirolidin-1 -karboksilat
[0412]Rastvor 2,3-O-izopropiliden-D-manitola (144 mg, 0.65 mmol) i jodbenzendiacetata (501 mg, 1.56 mmol) u 2:1 metanol-dihlormetanu (3 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 5h. Smeša je koncentrovana u vakuumu do bele paste i zatim suspendovana u 0.1 M rastvoru sumporne kiseline (1.0 ml) nakon čega je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18h. Podešeno je pH rastvora na 6 dodatkom čvrstog natrijum bikarbonata nakon čega je dodat 4-terc-butilanilin (206 uL, 193 mg, 1.30 mmol), proizvod iz Primera 49D (634 mg, 1.17 mmol) i heksafluorizopropil alkohol (2.6 mL). Rastvor je zagrevan na 70X tokom 5h. Ratvor je ohlađen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan sa 0.33M rastvorom tribaznog kalijum fosfata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenjem (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je braon ulje, koje je hromatografisano na silika gel kartridžu od 50 g, eluiranjem sa 15-85% etil acetata u dihlormetanu. Ovim procedurama dobijen je regenerisan boronat (208 mg) kao viskozno braon ulje. Kolona je ponovo eluirana sa 0-20% metanola u dihlormetanu dajući proizvod (159 mg, 23%) kao braon čvrstu supstancu.
Primer49F
(S)-terc-butil 2-(6-((2S,3R,4R,5S)-5-(2-((S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-il)-1-({2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imdazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat
[0413]Rastvor proizvoda iz Primera 49E (154 mg, 0.14 mol) u suvom THF tretiran je natrijum hidridom (13 mg 60% u ulju, 8 mg, 0.33 mmol) nakon čega je mešan na sobnoj temperaturi, 30 min. Smeša je tretirana metil jodidom (19 uL, 43 mg, 0.30 mmol) nakon čega je mešana na sobnoj temperaturi, 2h. Smeša je razblažena etil acetatom i dodata je voda. Smeša je ekstrahovana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenjem (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je braon ulje, koje je hromatografisano na silika gel kartridžu od 25 g, eluiranjem sa 0-15% metanola u dihlormetanu. Ovim procedurama dobijen je proizvod (121 mg, 77%) kao bež pena.
Primer 49G
(S)-5,5,-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
[0414]Rastvor jedinjenja iz Primera 49F (111 mg, 0.10 mmol) u etanolu (1 mL) tretiran je 4 N rastvorom hlorovodonične kiseline (2.0 mL) nakon čega je zagrevan na 60°C tokom 18h. Rastvor je ohlađen i koncentrovan u vakuumu smešom etanol-toluena (2 x) dajući tetrahidrohlorid kao vetlo žutu čvrstu supstancu. Ovaj materijal rastvoren je u metanolu (3 mL) i mešan sa Amberlvte IRA 400 (OH- form, 1.4 mekviv/g, 577 mg, 0.81 mekviv) tokom 1h. Smola je uklonjena filtratcijom i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući proizvod (29 mg, 45%) kao svetio žutosmeđe staklo.
Primer 49H
dimetil (2S,2'S)-1 ,r-{(2S,2,S)-2,2'-{5,5'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2, -diil)dikarbamat
[0415]Rastvor jedinjenja iz Primera 49G (29 mg, 0.046 mmol), HOBt hidrata (18 mg, 0.114 mmol), EDAC (22 mg, 0.114 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (20 mg, 0.114 mmol) u suvom DMF (0.5 mL) na 0°C tretiran je N-metilmorfolinom (15 uL, 14 mg, 0.137 mmol) nakon čega je mešan na 0°C tokom 30 min i zagrevan do sobne temperature, 2 h. Smeša je razblažena dodatkom etil acetata i ekstrahovana je vodom (3 x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenjem (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je ulje koje je rastvoreno u metanolu i tretirano malom količinom kalijum karbonata. Nakon mešanja od 1h, smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakuumu dajući žuto ulje, koje je hromatografisano na silika gel kartridžu od 25 g, eluiranjem sa 0-15% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija proizvod (14 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.39 (m, 4 H), 7.30 (m, 4 H), 7.07 (t, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.87 (m, 2 H)., 6.31 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.54 (m, 2 H), 5.14 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 3.77 (m, 4 H), 3.51 (m, 6 H), 3.28 (m, 6 H), 2.15 (m, 4 H), 1.04 (s, 9 H), 0.86 (m, 12 H). Traženo jedinjenje ima vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u testu HCV replikona 1b-Con1u prisustvu 5% FBS.
Primer 50
dimetil (2S,2'S)-1,1,-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-(pentafluortio)fenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0416]
Primer 50A
2,5-bis(4-bromfenil)-1 -(4-(pentafluortio)fenii)-1 H-pirol
[0417]Jedinjenje iz naslova dobijeno je od proizvoda iz Primera 26E prema postupcima iz Primera 26F koristeći 4-aminofenilsumpor pentafluorid umesto 4-terc-butilanilina dajući željeno jedinjenje.
Primer 50B
1-(4-(pentafluortio)fenil)-2,5-bis{4-(4,4,5T5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1 H-pirol
[0418]Jedinjenje iz naslova dobijeno je prema postupcima iz Primera 26G krositeći proizvod iz Primera 50A umesto proizvoda iz Primera 26F dajući željeno jedinjenje.
Primer 50C
terc-butil 2,2'-{4,4,-(4,4,-(1-(4-(pentafluortio)fenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-inudazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0419]Jedinjenje iz naslova dobijeno je prema postupcima iz Primera 26H koristeći proizvod iz Primera SOB umestor proizvoda iz Primera 26G dajući tako željeno jedinjenje.
Primer 50D
4t4'-{4,4'-(1-(4-(pentafluortio)fenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-(pirolidin-2-il)-1H-imidazol)
[0420]Jedinjenje iz naslova dobijeno je prema postupcima iz Primera 26I koristeći proizvod iz Primera 50C umesto proizvoda iz Primera 26H dajući željeno jedinjenje.
Primer 50E
Dimetil (2S,2'S)-1,1-((2S,2'S)-2,2'-{4,4'-(4,4,-(1-(4-(pentafluortio)fenil)-1 H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0421]Jedinjenje iz naslova dobijeno je prema postupcima iz Primera 26J koristeći proizvod iz Primera 50D umesto proizvoda iz Primera 26I dajući željeno jedinjenje.<1>HNMR (DMSO-d6; 400 MHz): 5 11.75 (br s, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.56 (app d, J=8.35 Hz, 4H), 7.45 (br s, 2H), 7.27 (m, 4H), 6.96 (app d, J=8.35 Hz, 4H), 6.50 (s, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.11-1.85 (m, 10H), 0.86 (d, J=6.72 Hz, 6H), 0.82 (d, J=6.72 Hz, 6H). Traženo jedinjenje pokazuje vrednosti EC50 manje od oko 0.1 nM u replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS.
Primer 51
dimetil ([1-(4-fiuorfenil)-1H-pirol-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-meti!-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0422]Jedinjenje Primera 19D (150 mg) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina procesuirani su prema metodi iz Primera 19E (kroisteći DMF kao rastvarač) dajući traženo jedinjenje koje je prečišćeno gradijentnom silika gel hromatografijom (30-70% EtOAc u heksanu){70 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 6 9.76 (s, 2H), 7.16 (d,J= 8.7, 4H), 7.06 (d,J =8.4, 2H), 6.92 (t,J =8.7, 2H), 6.83(dd, J = 5.0, 8.9, 2H),6.71 (d,J =8.7, 4H), 6.14 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 5.1, 7.9, 2H), 3.77 (t,J= 8.5., 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.79-1.52 (m, 8H), 0.67 (d,J =6.8, 6H), 0.62 (d,J =6.7, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 853.
Primer 52
dimetil ([1 -(4-fluor-2-metilfenil)-1 H-pirol-2,5-diil]bis{benzen-4,1 - diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0423]Jedinjenje iz Primera 1A obrađeno je sa 4-fluor-2-metilanilinom i prema postupcima iz Primera 19A, 19B, 19C, 19D i 51 (korišćena (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterna kiselina) dajući traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 9.98 (s, 2H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.09-6.96 (m, 8H), 6.42 (s, 2H), 4.39 (dd,J =5.5, 8.1, 2H), 4.19 (d,J =8.7, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 0.94 (s, 18H). MS (ESI; M+H) m/z = 895.
Primer 53
dimetil ({{2S,5S)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[{2S)-3-metil-1-oksDbutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 53A
dimetil ({(2S,5S)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2,S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ({(2R,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenilJpirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0424]U rastvor proizvoda iz Primera 23B (84 mg, 0.142 mmol) u DMSO (1.5 mL) dodata je (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (62.2 mg, 0.355 mmol), HATU (135 mg, 0.355 mmol) i Hunig-ova baza (0.074 mL, 0.426 mmol) i dobijena smeša je mešana na rt, 90 min i zatim particinisana između H20 (1 mL) i EtOAc (2x2 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Profiltriran je agens za sušenje, i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 1-3% MeOH in CH2CI2dajući tražena jedinjenja kao smešu 1:1 .
Primer 53B
dimetil ({(2S,5S)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0425]Proizvod iz Primera 53A je razdvojen na Chiralpak AD-H koloni elurianjem sa 1:1 heksan:(1:1 EtOH:2-PrOH). Traženo jedinjenje je prva eluirana komponenta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.88 (d, J=6.61 Hz, 6 H)., 0.93 (d, J=6.61 Hz, 6 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 1.78-2.06 (m, 8 H), 2.06-2.20 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.56-3.67 (m, 2 H), 3.73-3.86 (m, 2 H), 4.03 (t, J=8.51 Hz, 2 H), 4.42 (dd, ,7=792, 4.88 Hz, 2 H), 5.27 (d, .7=6.61 Hz, 2 H), 6.36 (d, J=8.67 Hz, 2 H). 7.14 (d, J=8.57Hz, 4 H), 7.25 (d., J=8.89 Hz, 2 H)., 7.31 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.57Hz, 4 H)., 10.01 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 906.3 (M+Hf.
Primer 54
dimetil ({(2R,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0426]Proizvod iz Primera 53A je razdvojen na Chiralpak AD-H koloni eluiranjem sa 1:1 heksan:(1:1 EtOH:2-PrOH). Traženo jedinjenje je druga eluirana komponenta. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.87 (d, J=6.61 Hz, 6 H), 0.92 (d,J=6.72Hz, 6 H), 1.64-1.74 (m, 2 H), 1.78-2.06 (m, 8 H), 2.06-2.22 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.56-3.67 (m, 2 H), 3.75-3.86 (m, 2 H), 3.97-4.08 (m, 2 H), 4.37-4.48 (m, 2 H), 5.28 (d, J=6.51Hz, 2 H), 6.36 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 7.25 (d, J=8.89Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.57Hz, 4 H), 10.01 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 906.3 (M+H)<+>.
Primer 55
dimetii ([(2R,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidiri-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diii]})biskarbamat
Primer 55A
1,4-bis(3-nitrofenil)butan-1,4-dion
[0427]Anhidrovan cink(ll) hlorid (5.42 g, 39.7 mmol) mešan je u suvom benzenu (50 mL) pod azotom dok su dodavani dietilamin (3.10 mL, 29.8 mmol) i t-butanol (2.85 mL, 29.8 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min dajući zamućen rastvor . U ovo je dodat 1-(3-nitrofenil)etanon (4.97g, 29.8mmol) pa zatim 2-brom-1-(3-nitrofenil)etanon (5.00g, 19.87mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se mesa na sobnoj temperaturi preko noći. Veliki deo benzena je odekantovan. Dobijena smeša je zatim tretirana 5% sumpornom kiselinom (25mL) u levku za razdvajanje i odena faza je odvojena. Organska faza je isprana vodom (2x25mL). Prilikom trećeg ispiranja dobijena je emulzija. Sadržaj levka je ispraženjen u veliku zapreminu vode (750L) u koju je dodat natrijum hlorid u smeša ulja u vodi je brzo mešana. U porcijama je dodat je metanol (75mL) radi dispergovanja ulja i pospešivanja očvršćavanja proizvoda. Nakon približno četrdeset i osam sati mešanja proizvod je ovčrsnuo i profiltriran je na vakuumu. Filter kolač je ispran vodomm prvo osušen na vazduhu i zatim u vakuum sušnici na 55°C dajući traženo jedinjenje (5.85g, prinos 90%) kao svetio žutu čvrstu supstancu koja je upotrebljena direktno u narednom koraku.
Primer 55B
1,4-bis(3-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0428]Natrijum borhidrid (0.6173 g, 17.74 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja iz Primera 55A (2.71 g, 8.26 mmol) u etanolu (150 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 3 h. Reakcionoj smeši je dodata voda {-50 mL) i koncentrovana do paste koja je razmućena u 1:1 MeOH:THF. Ova suspenzija je profiltrirana kroz sloj celita i koncentrovana. Ostatku je dodat toluen i smeša je zagrevana uz mešanje pri čemu je dobijena pasta koja je potom sonikovana i sastrugana sa zidova sve dok nije formiran čvrsti ostatak koji se može filtrirati. Nakon filtacije, ispiranja toluenom i sušenja u vakuumu dobijeno je 2.84 g (100%) traženog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. MS (DCI)m/ z350 (M+NH4)<+>.
Primer 55C
1,4-bis(3-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonat
[0429]Metansulfonil hlorid (0.3 mL, 3.87 mmol) je u kapima dodat u ohlađen (0°C) rastvor jedinjenja iz Primera 55B (0.5089 g, 1.531 mmol) i trietilamina, (0.65 mL, 4.66 mmol) u THF (10 mL). Reakciona smeša je ukonjena iz ledenog kupatila i mešana na sobnoj temperaturi, 30 minuta. Rastvarač je uparen u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu koja je upotrebljena bez prečišćavanja.
Primer 55D
1-(4-fluorfenil)-2,5-bis(3-nitrofenil)pirolidin
[0430]Jedinjenje iz Primera 55C (0.733 g, 1.5 mmol) pomešano je sa 4-fluoranilinom (1.5 mL, 15.63 mmol) i DMF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C, 24 h. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc i vode. Organski deo je ispran vodom (2 x), rastvorom soli (1 x), osušen (MgS04), koncentrovan. Prečišćavanje je izvedeno fleš hromatografijom (silika gel, 0-50% EtOAc/Heksan). Materijal je rastvoren u EtOAc i ispran sa 1M HCI (2 x) u cilju uklanjanja rezidulanog anilina, vodom (1 x), zas. vodenim rastvorom NaHC03(1 x) i rastvorom soli (1 x), osušen (MgS04) i koncentrovan dajući traženo jedinjenje kao smešu trans i cis izomera (0.45 g, 73%).
Primer 55E
3,3'-(1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0431]Suspenzija Pd/C (0.0527 g, 0.050 mmol) u THF (2 mL) dodata je u rastvor jedinjenja iz Primera 55D (0.45 g, 1.105 mmol) u THF (7 mL)/EtOH (7 mL) pod N2. Balon je ispran sa H2 i suspenzija je mešana pod 1 atm H2u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita, isprana sa -100 mL (1:1 EtOH:THF) i rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeni materijal je upotrebljen bez prečišćavanja. MS (DCI)m/ z348 (M+H)<*>.
Primer 55F
(2S,2'S)-terc-butil 2l2'-(3,3'-((2Sl5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(3,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipiroiidin-1-karboksila
[0432]Diizopropiletilamin (0.8 mL, 4.58 mmol) je dodat u smešu jedinjenja iz Primera 55E (0.382 g, 1.1 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (0.5950 g, 2.76 mmol) i HATU (0.9196 g, 2.419 mmol) u dihlormetanu (12 mL). Reakciona smeša je mešana na s.t. u trjanju od 1h, razblažena dodatkom dihlormetana, isprana vodom (2 x), rastvorom soli (1 x), osušena (MgS04) u koncentrovana dajući braon ostatak. Ostatku je dodat etar, zatim je sonikovan i profiltriran dajući traženo jedinjenje kao žućkastosmeđ čvrsti ostatak. Trans izomeri su ostali u etarskom rastvoru solution i dalje su opisani u Primeru 83. LC/MS Rt 2.27m/ z742 (M+H)<+>.
Primer 55G
(2S,2'S)-N,N43,3'-((2S,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(3,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0433]TFA (3 mL, 38.9 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz Primera 55F (0.4033 g, 0.544 mmol) u dihlormetanu (10 mL). Posle 90 minuta reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je redom rastvoren u i i koncentrovan iz sledećih rastvarača: dihiormetan (2x), metanol (2x) i etar (1x). Ovom polu-čvrstom ostatku je dodat diholrmetan i ispran je zasićenim vodenim rastvorom NaHC03 (2 x), vodom (1x), rastvorom soli (1x), osušen (MgS04) i profiltriran dajući traženo jedinjenje. LC/MS Rt 1.31 m/ z 542 (M+H)<+>.
Primer 55H
dimetil ([(2R,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamioil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0434]Diizopropiletilamin (0.5 mL, 2.86 mmol) dodat je u smešu jedinjenja iz Primera 55G, (S)-2-metoksikarbonilamino-3,3-dimetil-buterne kiseline (0.2600 g, 1.374 mmol) i HATU (0.4527 g, 1.191 mmol) u dihlormetanu (15 mL). Reakciona smeša jemešana na sobnoj temperaturi, 18 h. Rekaciona smeša je rablažena dihlormetanom, isprana vodom (2x), rastvorom soli (1x), osušena (MgS04), koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 0-30% EtOAc/dihlormetan) dajući 0.14 g (30%) traženog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.96 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 2.06-1.71 (m, 8H), 2.25-2.07 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.1, 2H), 3.54 (d, J = 3.2, 6H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 4.22 (d, J = 8.9, 2H), 4.51-4.37 (m, 2H), 4.69 (t, J = 11.9, 2H), 6.42-6.28 (m, 2H), 6.96-6.83 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.5, 2H), 7.39-7.18 (m, 4H), 7.76-7.54 (m, 4H), 10.03 (d, J = 9.8, 2H). MS (ESI)m/ z884 (M+H)\ 882 (M-H)<+>.
Primer 56
dimetil ([1 -(4-hlorfenil)-1 H-pirol-2,5-diiQbis{benzen-4,1 -diilkarbamoil(2S)pirolklin-211 - diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0435]Jedinjenje iz Primera 1A je reagovalo sa 4-hloranilinom i dalje procesuirano
prema postupcima iz Primera 19A, 19B, 19C, 19D, i 51 dajući traženo jedinjenje (72 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.00 (s, 2H), 7.45-7.36 (m, 6H), 7.31 (d,J =8.3, 2H), 7.04 (d,J =8.4, 2H), 6.96 (d,J= 8.6, 4H), 6.39 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4,06-3.99 (m, 2H), 3.85-3.74 (m,2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 2.20-2.06 <m, 2H), 2.04-1.79 (m, 8H), 0.92 (d,J =6.7, 6H), 0.88 (d,J =6.7, 6H). MS {ESI; M+H) m/z = 869.
Primer 57
dimetil ([1-{4-fluorfenil)-1H-pirol-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[{2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil3})biskarbamat
[0436]Jedinjenje iz Primera 55A obrađeno je prema methodama iz Primera 19A, 19B, 19C, 19D i 19E dajući traćeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.99-0.84 (m, 12H), 2.05-1.76 (m, 8H), 2.22-2.05 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.88-3.71 (m, 2H), 4.11-3.93 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 4.9, 7.9, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.9, 2H), 7.18-6.98 (m, 6H), 7.34 (dd, J = 8.3, 15.4, 4H), 7.55 (s, 2H), 9.96 (d, J = 11.2, 2H). MS (ESI) m/z 852 (M+H)<+>.
Primer 58
dimetil ({1-[4-{trifluormetil)fenil]-1H-pirol-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamioil(2S)pirolidin-2,1-diil[{2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 58A
2,5-bis(4-nitrofenil)-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1 H-pirol
[0437]U proizvod iz Primera 1A (1.00 g, 3.05 mmol) koji je razmućen u sirmećnoj kiselini (30 mL) dodat je 4-(trifluormetil)anilin (1.9 mL, 15 mmol). Smeša je zagrevana na 170°C tokom 15 minuta pod mikrotalasnom iradijacijom. Ohlađena smeša je razblažena vodom i dietil etrom i snažno je mešana 15 minuta i zatim profiltrirana. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na slika gelu eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-30% etil acetata u heksanu. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom i zatim triturisane dodatkom dietil etra pri čemu se dobija traženo jedinjenje (110 mg, prinos 8%) .
Primer 58B
dimetil ({1-[4-(trifluormetil)fenil]-1H-pirol-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0438]Jedinjenje iz Primera 58A je obrađeno prema postupcima iz Primera 19B, 19C, 19D i 51 dajući traženo jedinjenje (44 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.01 (s, 2H), 7.71 (d,J= 8.6,2H), 7.42 (d,J = 8.7,4H), 7.31 (d, J = 8.2, 2H), 7.22 (d,J =8.3, 2H), 6.95 (d,J= 8.6, 4H), 6.43 (S, 2H), 4.39 (dd,J= 5.2, 8.1, 2H), 4.03 (d,J=8.3, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.01-1.79 (m,8H), 0.92 (d, J=6.7, 6H), 0.87 (d, J= 6.6, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 903.
Primer 59
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-fenilpirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)piroiidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0439]
Primer 59A
(2S,2'S)-terc-butil 2]2'-(4,4,-(4f4,-(1-fenilpirolidin-2,5-diil)bis(4!1-fenilen))bis(1 H-imdazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0440]Primer 42B i anilin su obrađeni prema postupcima iz Primera 39D, 42D i 42E dajući traženo jedinjenje kao smešu stereoizomera. MS (ESI) m/z 770 (M+H)+.
Primer 59B
4,4'-{[(2R,5S)-1-fenilpirolidin-2,5-diil]dibenzen-4,1-diil}bis{2-[(2S')-pirolidin-2-il]-1H-inudazol} (ACD v12)
[0441]U proizvod iz Primera 59A (30 mg, 0.039 mmol) dodat je dimetoksietan (1.5 mL) i 4N rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (3 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 1.5 hr. Rastvarač je podom uparen u vakuumu i dobijeni ostatak je razblažen dodatkom acetonitrila i vode (0.1% TFA) i prečišćen reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) dajući 9.8 mg (44%) traženog jedinjenja u 8.5 mg smeše trans diastereomera (MS (ESI) m/z 570 (M+H)+) koji su dalje obrađeni kao što je opisano u Primeru 89. Za traženo jedinjenje: MS (ESI) m/z 570 (M+H)+.
Primer 59C
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoil}piroiidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -fenilpirolidin-2-il]fenil}1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0442]U rastvor proizvod iz Primera 59B (9.8 mg, 0.012 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterne kiseline (5.4 mg, 0.031 mmol) i HATU (10.3 mg, 0.027 mmol) u DMSO (1 mL) dodata je Hunig-ova baza (0.017 mL, 0.098 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 1 hr. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata i organski sloj je osušen iznad MgS04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) dajući tako 4.5 mg (41%) traženog jedinjenja. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) č ppm 14.50 (bs, 2 H), 7.99 (s, 2 H), 7.78 (m, 4 H), 7.65 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.02 (t,J=B. OHz, 2 H), 6.63 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.40 (d,J=8. 2Hz, 2 H), 5.11 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.83 (m, 2H), 4.10 (t,J=7. 7Hz, 2 H), 3.82 (m, 6 H), 3.48 (s, 6 H), 2.40 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.00 (m, 6 H), 1.85 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H)., 0.80 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 884 (M+H)+.
Primer 60
dimetil ([(2S,5S)-1 -(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1 - diilkarbamoil(2S)pirolidin-2J-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]}biskarbamat
Primer 60A
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetii-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenii)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0443]Proizvod iz Primera 34D (29.0 mg, 0.05 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterna kiselina (20.81 mg, 0.110 mmol), EDC (21.09 mg, 0.110 mmol), HOBT (16.85 mg, 0.110 mmol) i N-metilmorfolin (0.027 mL, 0.250 mmol) kombinovani su u DMF (2 mL). Smeša je 3 h mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran rastvorom soli dva puta, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat/heksanom (50% do 80%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (32 mg, 69%) kao smeša trans diastereomera.
Primer 60B
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0444]Proizvod iz Primera 60A je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni, eluiranjem sa 3:1 smešom heksan:(2:1 IPA:EtOH). Traženo jedinjenje je prvo eluirano od 2 diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.97 (s, 18 H) 1.11 (s, 9 H) 1.60-1.65 (m, 2 H) 1.79-1.91 (m, 4 H) 1.94-2.03 (m, 2 H) 2.10-2.18 (m, 2 H) 2.44-2.50 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59-3.67 (m, 2 H) 3.71-3.82 (m, 2 H) 4.21 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92. 5.42 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 6.18 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 923 (M+H)<+>.
Primer 61
dimetil ([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)piroiidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0445]Proizvod iz Primera 60Aje prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni, eluiranjem sa smešom 3:1 heksan:(2:1 IPA:EtOH). Traženo jedinjenje je drugo eluirano od 2 diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.96 (s, 18 H) 1.11 (s, 9 H) 1.60-1.66 (m, 2 H) 1.78-1.92 (m, 4 H) 1.94-2.04 (m, 2 H) 2.08-2.19 (m, 2 H) 2.42-2.50 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59-3.67 (m, 2 H) 3.74-3.81 (m, 2 H) 4.20 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.97, 5.37 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=6.29 Hz,
2 H) 6.17 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 923 (M+Hf.
Primer 62
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-fluorfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 62A
4,4'-{[(2R,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]dibenzen-4,1-diil}bis{2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1 H-imidazol} (ACD v12)
[0446]Proizvod iz Primera 45C (0.15 g, 0.190 mmol) u CHZCI2(1 mL) je tretiran sa TFA (1 mL) i dobijena smeša je 1h mešana na s.t. i potom koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na C18 koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 10-100% CH3CN u 0.1% vod. TFA. Željeni izomer cis-pirolidina je drugi eluiran od 2 komponente. Frakcije koje sadrže čist cis-izomer su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je particionisan između zasićen vod. NaHC03i smeše 3:1 CH2CI2:2-PrOH (3x). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04, profiltrirani i koncentrovan i u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (32 mg, 28%).
Primer 62B
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-fiuorfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)piroiidin-2-il]fenil}1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0447]Proizvod iz Primera 62A (32 mg, 54 mmol) podvrgnut je postupku opisanom u Primeru 5D, koristeći (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuternu kiselinu umesto (S)-2-(metoksikarbonil amino)buterne kiseline, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (34 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.78-0.93 (m, 12 H), 1.78-2.24 (m, 12 H), 2.37-2.46 (m, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.68-3.87 (m, 4 H), 4.66-4.79 (m, 2 H), 5.02-5.13 (m, 2 H), 6.39 (dd, J=9.16, 4.50 Hz, 2 H), 6.81-6.92 (m, 2 H), 7.23-7.34 (m, 2 H), 7.39-7.80 (m, 12 H), 11.67-12.12 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 902.7 <M+H)<+>.
Primer 63
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R15S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
Primer 63A
(2R,5S)-2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-(trifluormetil)fenil)piroiidin
[0448]Proizvod iz Primera 42B (11.13 g, 20.0 mmol) i 4-(trifluormetil)anilin (Aldrich, 32.2 g, 200 mmol) su kombinovani u DMF (50 mL), mešani na 50°C pod azotom
tokom 16 h, ohlađeni i koncentrovani. Ostatak je razblažen etil acetatom, tretiran sa 1M HCI, mešan 10 minuta i profiltriran kako bi se uklonio čvrsti ostatak. Orgnaski sloj filtrata je ispran rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0 do 1% etil acetat/heksan) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.0 g, 10%) kao drugi eluiran stereoizomer. MS (ESI+) m/z 526 (M+H)<+>.
Primer 63B
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5S)-5-{4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-ilj-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-iljpirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0449]Proizvod iz Primera 63A (1.0 g, 1.90 mmol) je obrađen prema metodama opisanim u Primerima 42D, 42E, 42F i 42G dajući traženo jedinjenje. 1H NMR
{slobodna baza) (400 MHz, DMSO-đ6) 5 0.80-0.95 (m, 12 H) 1.83-2.18 (m, 14 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 (d, J=6.18 Hz, 3 H) 3.97-4.15 (m, 3 H) 4.87 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 5.02-5.14 (m, 2 H) 6.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.15-7.80 (m, 14 H) 11.56-12.30 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 953 (M+H)<+>.
Primer 64
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)anuno]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imdazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imida zol-2-il)piroiidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 64A
(2S,2,R)-2,2'-(4,4X4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol)bis trifluoracetatna so
[0450]Primer 42C je obrađen prema metodama opisanim u Primerima 42D, 42E i
42F dajući tako smešu cis/trans izomera pirolidina . Smeša stereoizomera rastvorena je u 10 ml 80% (0.1% TFA/voda):20% CH3CN i naneta je na C18 silicijum dioksidnu kolonu od 13 g. Kolona je eulirana gradijentom od 0.1% TFA(vod.):CH3CN: 80/20 do 50:50 tokom 25 minuta, dajući cis steroizomer traženog jedinjenja jai svetio žutu čvrstu trifluoracetatnu so, 88.6 mg, 58%.
Primer 64B
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-ilj-1 H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-iljkarbamat
[0451]Proizvod iz Primera 64A rastvoren je u 1 ml DMF i u kapima dodat u ohčađen (0-5°C) rastvor koji sadrži (S)-2-(metoksikarboniiamino)-3-metilbuternu kiselinu (0.41g, 0.232 mmol), HOBt (0.036g, 0.232 mmol), EDAC (0.045 g, 0.232 mmol) i 4-metilmorfolin (0.138g, 0.150 ml, 1.364 mmol) u 0.5ml DMF. Izmereno je pH rastvora i nađeno da iznosi 8. Reakciona smeša je mešana ukupno 3.5hr u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je razblažena sa 50 ml EtOAc i isprana sa 10% NaHC03, 10% NaCI, osušen iznad anhidrovanog Na2S04(s), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu, pri čemu zaostaje ružičasto ulje. Ulje je rastvoreno u 5 ml CH2CI2i naneto na silika gel kolonu od 12 g. Kolona je eluirana gradijentom CH2CI2/MeOH, 99/1 do 94/6 tokom 25 minuta dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 12.5 mg, 11%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 (s, 12 H) 1.13 (s, 9 H) 1.95 (s, 6 H) 2.15 (s, 4 H) 2.50 (s, 3 H) 3.43 (s, 1 H) 3.54 (s, 5 H) 3.80 (s, 4 H) 4.05 (s, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 6.36 (d, J=8.78Hz, 2 H) 7.01 (s, 2 H) 7.28 (s, 2 H) 7.47 (s, 6 H) 7.70 (s, 4 H) 11.71 (s, 2 H) 12.09 (s, 2 H)ESI+:940.8
Primer 65
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazo!-4-il}fenil)-1 -fenil-1 H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 65A
(2S,2'R)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1 -fenil-1 H-pirol-2,5-diil)bis(4,1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1 -karboksilat
[0452]Primer 26E i anilin su obrađeni prema postupcima iz Primera 19A, 26G i 26H dajući traženo jedinjenje (150 mg).
Primer 65B
(S)-4,4'-(4,4'-(1-fenil-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol)
[0453]U suspenziju proizvoda iz Primera 65A (186 mg, 0.243 mmol) u dioksanu (5 mL) dodat je HCI/dioksan (5 mL, 20 mmol). Smeša je mešana 30 minuta i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući traženo jedinjenje kao hidrohloridnu so.
Primer 65C
metil{(2S)-l-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -fenil-1 H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-meti!-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0454]Rastvor N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida
(90 mg, 0.47 mmol), 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrata (72 mg, 0.47 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (82 mg, 0.47 mmol) i 4-metilmorfolina (0.28 mL, 2.6 mmoi) u DMF (1.6 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu. U ovu smešu u kapima je dodat rastvor proizvoda iz Primera 65B (150 mg, 0.23 mmol) u DMF (0.5
mL). U smešu je dodato još 4-metilmorfolina sve dok pH nije podešeno na 8. Reakciona smeša je mešana 3.5 h i zatim je uklonjeno ledeno kupatilo i nastavljeno je sa mešanjem smeše još 16 h. Zati je dodata voda i dobijeni talog je profiltriran. Ostatak je ispran velikom količinom vode, a zatim i dietil etra. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na slika gelu eluiranjem gradijent 0-5% metanola u CF2C2dajući traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.12-11.64 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.29-7.05 (m,4H), 7.04-6.91 (m, 4H), 6.54-6.43 (m, 2H), 5.06-4.96 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.84-3.67 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.17-1.80 (m, 10H), 0.91- 0.76 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 881.
Primer 66
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amno]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1 H-inudazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
Primer 66A
{2R,5R)-2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-{trif!uormetil)fenil)pirolidin i (2S,5S)-2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin
[0455]Proizvod iz Primera 42B (11.13 g, 20.0 mmol) i 4-(trifluormetil)anilin (32.2 g, 200 mmol) su kombinovani u DMF (50 mL). Smeša je mešana na 50°C u atomsferi azota, preko noći. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen etil acetatom, tretiran sa 1M HCI, mešan 10 minuta i profiltriran kako bi se uklonio čvrsti ostatak. Organski sloj filtrata je ispran rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat/heksanom (0 do 1%). Tražena jedinjenja (500 mg, 5%) su eluirana je kao prva od 2 stereoizomera i dobijena su kao smeša trans diastereomera.
Primer 66B
(2R,5R)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-ii)fenil)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin i (2S,5S)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin
[0456]Proizvodi iz Primer 66A (500 mg, 0.952 mmol), bis(pinakolato)dibor (725 mg, 2.86 mmol), kalijum acetat (374 mg, 3.81 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorid (66.8 mg, 0.095 mmol) su kombinovani u 1,2-dimetoksietanu (10 mL). Kroz smešu je produvavan azot 15 minuta i smeša je 2 hmešana na 85°C . Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i 1M HCI. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heksanom do etil acetat/heksanom{10%) pri čemu se odbij čvrsti ostatak koji je triturisan dihlormetan/heksanom (1:3) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (370 mg, 63%).
Primer 66C
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1 -fenilen))bis{1 H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1 -karboksilat i (2S,2'S)-terc-butil 2,2,-(4,4'-{4,4'-((2S,5S)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0457]Proizvodi iz Primera 66B (257 mg, 0.415 mmol), proizvod iz Primera 26D (341 mg, 1.079 mmol), tribazni kalijum fosfat (352 mg, 1.660 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfin)ferocen paladijum dihlorid (27.0 mg, 0.041 mmol) kombinovani su u THF (4.5 mL)/ vodi (1.5 mL). Kroz smešu je produvavan azot, 15 minuta i zatim je mešana 6h na 70°C. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i upren. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (1% do 3%) dajući tražena jedinjenja (286 mg, 82%) kao čvrsti ostatak.
Primer 66D
(S)-4,4'-{4,4'-((2R,5R)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-feniien))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol) i (S)-4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-(trifiuormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol)
[0458]U proizvode iz Primera 66C (385 mg, 0.459 mmol) u dioksanue (6 mL) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u dioksanu (10 mL, 40.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uparen u visokom vakuumu djaući tražena jedinjenja (oko 360 mg) kao hidrohloridne soli.
Primer 66E
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat i metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0459]Proizvod iz Primera 66D (360 mg, 0.459 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (161 mg, 0.919 mmol), 4-metilmorfolin (0.404 mL, 3.68 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamine hidrohlorid (194 mg, 1.011 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (155 mg, 1.011 mmol) su kombinovani u DMF (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20h. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, dva puta rastvorom soli , osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (1% do 6%) pri čemu se dobijaju tražena jedinjenja (223 mg, 51%) u čvrstom obliku.
Primer 66F
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazoi-4-il}fenil)-1-[4-(trifluornietil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0460]Proizvod iz Primera 66E je prečišćen hiralnom hromatografijom na ChiralpakIBkoloni, eluiranjem sa smešom heksan/THF/metanoI (8/1/1). Traženo jedinjenje je prvo eluirano od 2 diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.78-0.90 (m, 12 H) 1.71-1.77 (m, 2 H) 1.86-2.02 (m, 6 H) 2.09-2.18 (m, 4 H) 2.51^2.54 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.74-3.84 (m, 4 H) 4.04 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.83, 3.14 Hz, 2 H) 5.28-5.41 (m, 2 H) 6.41 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.12-7.33 (m, 8 H) 7.36-7.72 (m, 6 H) 11.62-12.13 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 953 (M+H)+.
Primer 67
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
[0461]Proizvod iz Primera 66E je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak IB koloni eluiranjem sa smešom heksan/THF/metanol (8/1/1). Traženo jedinjenje eluirano je drugo od 2 diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.79-0.91 (m, 12 H) 1.71-1.77 (m, 2 H) 1.88-2.01 (m, 6 H) 2.08-2.17 (m, 4 H) 2.51-2.54 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.74-3.82 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.40Hz, 2 H) 5.00-5.13 (m, 2 H) 5.29-5.40 (m, 2 H) 6.40 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.12-7.31 (m, 8 H) 7.36-7.72 (m, 6 H) 11.52-12.15 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 953 (M+H)+.
Primer 68
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-{4-{4-[{2R,5S)-1 -(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 68A
2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-ciklopropilfenil)pirolidin
[0462]Proizvod iz Primera 42B (3.14 g, 5.64 mmol) i 4-ciklopropilanilin (6.01 g, 45.2 mmol) su kombinovani u DMF (20 mL). Smeša je mešana na 50°C u atmosferi azota tokom 3h. Reakciona smeša je particionisana između 1M HCI i etil acetata. Organski sloj je ispran rastvorom soli tri puta, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat/heksanom (0.5% do 1%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (2.12g, 76%) kao smeša stereoizomera kao lepljiv čvrsti ostatak.
Primer 68B
1-(4-ciklopropilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0463]Proizvod iz Primera 68A (2.12 g, 4.26 mmol), bis(pinakolato)dibor (3.25 g, 12.79 mmol), kalijum acetat (1.674 g, 17.05 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorid (0.299 g, 0.426 mmol) kombinovani su 1,2-dimetoksietanu (40 mL). Kroz smešu je profiltriran azot 15 minuta i mešanje je nastavljeno 2h na 85°C. Reakciona smeša je particionisana izmešu etil acetata i 1M HCI. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksanom do etil acetat/heksanom (10%) dajući čvrsti ostatak koji je triturisan dietil etar/heksanom (1/3) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.05, 42%) kao smeša stereoizomera u obliku bele čvrste supstance.
Primer 68C
(25,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4'-{1-(4-ciklopropilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-inudazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0464]Proizvod iz Primera 68B (1.04 g, 1.759 mmol), proizvod iz Primera 26D (1.446 g, 4.57 mmol), PdCI2(dppf) (0.129g, 0.176 mmol) i u 1.0 M natrijum karbonat (4.57 mL, 4.57 mmol) kombinovani su u smeši rastvarača etanol (5 mL)/toluen (5 mL). Kroz smešu je 15 minuta produvavan azot i mešanje je nastavljeno 2h na 80°C. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata, rastvora soli, osušena natrijum sulfatom, profiltrirana i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (1% do 3%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.28 g, 90%) kao smeša stereoizomera u čvrstom obliku.
Primer 68D
(S)-4,4'-(4,4'-((2R,5S)-1-(4-ciklopropilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-imidazol)
[0465]Proizvod iz Primera 68C (1.27 g, 1.568 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (12 mL). Smeša je ohlađena na 0°C i pažljivo je dodat trifluosirćetna kiselina (8 mL, 104 mmol). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 1h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (1% do 10%). Traženo jedinjenje (310 mg, 32%) eluirano je kao drugo od 2 stereoizomera.
Primer 68E
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2- il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0466]Proizvod iz Primera 68D (90 mg, 0.148 mmol), (S)-2-(metoksikarboni!amino)-3- metilbuterna kiselina (51.7 mg, 0.295 mmol), 4-metilmorfolin (0.130 mL, 1.181 nmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (62.2 mg, 0.325 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (49.7 mg, 0.325 mmol) su kombinovani u DMF (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je particionisana između eti! acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, dva puta rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetan (1% to 4%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (40 mg, 29%) kao čvrsti ostatak. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.39-0.47 (m, 2 H) 0.71-0.78 (m, 2 H) 0.82-0.92 (m, 12 H) 1.65-1.72 (m, 1 H) 1.82-2.03 (m, 8 H) 2.09-2.17 (m, 4 H) 2.40-2.45 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.75-3.83 (m, 4 H) 4.02-4.09 (m, 2 H) 4.64-4.75 (m, 2 H) 5.03-5.11 (m, 2 H) 6.32 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.37-7.81 (m, 10 H) 11.47-12.17 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 924.7 (M+H)+.
Primer 69
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetiibutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imid il}fenil)pirolidin-2-it]fenil}-1 H-imida2ol-2-il)pirolidin-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oksobutan-2-iljkarbamat
[0467]
Primer 69A
{1 R,4R)-1,4-bis{4-bromfenil)butan-1,4-diol
[0468]U (S)-(-)-alfa, alfa-difenil-2-pirolidinmetanol (3.81 g. 15.04 mmol) dodat je THF (140 mL) na 23°C. Redak kašasti rastvor je tretiran trimetil boratom (2.189 mL, 19.63 mmol) pri čemu je doibjen bistar rastvor. Nakon mešanja od 1.5 h, rastvor je ohlađen na 10-15°C i dodat je N,N-dietiianilin boran (33.1 mL, 186 mmol) tokom 5-10 min pomoću šprica. Zapažena je blaga izotermnost i izdvajanje H2. U poseban sud dodato je jedinjenje iz Primera 26E (35.045 g, 88 mmol), zatim THF (140 mL) pri čemu je dobijen kašasti rastvor. Ovaj rastvor je ohlađen na10°C. Ohlađeni rastvor borana je pomoću kanile prebačen u gusti rastvor diona tokom približno 5 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu na <25 °C. Po završenom transferu, gusta smeša je održavana na 15°C tokom 5 min i zatim je temperatura održavana na 23°C tokom 3h. Po završteku reakcije, rastvor je ohlađen na na 5°C i pažljivo je dodat metanol (31.6 mL, 780 mmol) tako da temperatura ostane <20°C( napomena: snažno izdvajanje vodonika).Zamućen rastvor je mešan još 1h da bi se osigurala potpunost reakcije. Zamućen rastvor je razblažen sa EtOAc (500 mL) i 1M HCI (220 mL). Faze su particionisane i orgnaksa faza je isprana redom sa 1 M HCI (2 x 220 mL), H20 (110 mL) i zatim sa 25% vodenim NaCI (110 mL). Organski sloj je koncentrovan u vakuumu, zatim rastvoren u EtOAc, profiltriran, koncentrovan i kristalisan iz EtOAc/heksana dajući traženo jedinjenje (16.92 g; 100% ee; izolovan prinos 47%) .
Primer 69B
(2S,5S)-2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin
[0469]U smešu proizvoda iz Primera 69A (0.60 g, 1.500 mmol) u anhidrovanom CH2CI2, (15 mL) na 0°C dodat je Et3N (0.627 mL, 4.50 mmol), i dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 10 min sve do dobijanja homogenog rastvora. U ohlađeni rastvor u kapima je dodat metansulfonil hlorid (0.292 mL, 3.75 mmol) i dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1.5h sve dok TLC-om nije potvrđen završetak reakcije TLC (1:1 EtOAc:heksan). Rastvarač je uparen u vakuumu dajući čvrsti ostatak, koji je osušen u vakuumu. Čvrsti ostatak je rastvoren u anhidrovanom DMF (5 mL) i dodat je 4-terc-butilanilin (2.39 mL, 15 mmol). Dobijena smeša je mešana na 40°C tokom 4h i i zatim je particionisana između 1N vodenog rastvora HCI (30 mL) i EtOAc (30 mL). Organski sloj je ispran sa H20 i osušen sa Na2S04. Agens za sušenje je profiltriran, rastvarač je uparen u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-20% EtOAc u heksanu. Traženo jedinjenje dobijeno je kao bezbojna čvrsta supstanca (0.71 g, 92%).<1>H NMR ukazuje na to da je ovaj materijal smeša 87:13 trans:cis izomera pirolidina.
Primer 69C
(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0470]Proizvod iz Primera 69B (0.71 g, 1.38 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 42D pri čemu se dobija traženo jedinjenje koa bezbojna čvrsta supstanca (0.56 g, 66%).
Primer 69D
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4'-({2S)5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0471]Proizvod iz Primera 69C (0.55 g, 0.91 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 42E pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.27 g, 36%).
Primer 69E
(S)-4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-imidazol)
[0472]Rastvor proizvoda iz Primera 69D (0.27 g, 0.33 mmol) u smeši 1:1 CH2C2:TEA (4 mL) mešan je na s.t. tokom 40 min i zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je particionisan između zasićenog vodenog NaHC03 i smeše 3:1 CH2CI2:2-PrOH (2x) i kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2S04. Agens za sušenje je profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao amrofna čvrsta supstanca (0.18 g, 87%).
Primer 69Fmetil{(2S)-1-[(2S)-2-{444-[(2SI5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{4-{2-[(2S)-H(2S)-2^
[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidaz it}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imidaz:ol-2-il)pirolidin-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oksobutan-2-iljkarbamat
[0473]U smešu proizvoda iz Primera 69E (0.10 g, 0.16 mmol) i <S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterne kiseline (76 mg, 0.40 mmol) u anhidrovanom DMSO (1.6 mL) dodat je HATU (152 mg, 0.40 mmol) i Hunig-ova baza (84 uL, 0.48 mmol). Dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 90 min, i zatim particionisana između H20 (5 mL) i EtOAc (2 x 5mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu, i ostatak je rastvoren u MeOH (1 mL). U rastvor je dodat čvrsti K2C03(1-2 mg) i dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 30 min. Smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-5% MeOH u CHZCIZ, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.12 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.94 (s, 18 H), 1.10 (s, 9 H), 1.63-1.77 (m, 2 H), 1.84-2.25 (m, 10 H), 3.55 (s, 6 H), 3.66-3.87 (m, 2 H), 4.16-4.28 (m, 2 H), 5.03-5.12 (m, 2 H), 5.15-5.28 (m, 2 H), 6.22 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 7.07 {d, 2 H), 7.15 (d, J=8.13 Hz, 4 H), 7.23 (d, 1 H), 7.38 (d, J=1.41 Hz, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 7.62 (d, J=8.02 Hz, 4 H), 11.66-12.10 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 969.1 (M+H)<+>.
Primer 70
dimetil ([(2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 70A
Terc-butil 4,4'-({2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dihidroksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)dikarbamat
[0474]Rastvor 3,4-O-izopropiliden-D-manitola (444 mg, 2.0 mmol) u 2:1 metanol-dihlormetanu (8 mL) tretiran je jodbenzen diacetatom (1.54 g, 4.79 mmol) nakon čega je 5h mešan na RT. Smeša je koncentrovana u vakuumu radi uklanjanja organskih rastvarača i ostatak je suspenovan u 0.1 M rastvoru sumporne kiseline (4 mL) nakon čega je rastvor mešan 18h na RT. Podešeno je pH smeše na vrednost 6 dodatkom čvrstog natrijum bikarbonata. Smeša je zatim redom tretirana sa 4-fluoranilinom (383 uL, 444 mg, 4.00 mmol), 4-(terc-butoksikarbonilamino)fenilboronskom kiselinom (853 mg, 3.60 mmol) i heksafluorizopropil alkoholom (8 mL). Smeša je zagrejana na 50°C tokom 2 h. Rastvor je ohlađen i koncentrovan u vakuumu. Smeša je rastvorena u etil acetatu i ekstrahovana vođom, 0.33 IVI rastvorom tribaznog kalijum fosfata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenjem (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijen je čvrsti ostatak, koji je hromatografisan na silika gel kartridžu od 100 g, eluiranjem sa 5-70% etil acetata u dihlormetanu. Ovim postupcima dovijeno je traženo jedinjenje (770 mg, 67%) kao gotovo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, EDCI3) 5 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 4 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.67 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.51 (s, 2 H), 6.22 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 2 H), 5.15 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.51 (s, 18 H). MS +ESI m/z (rel višak) 580 (100, M+H), 602 (15, M+Na), 1159 (18, 2M+H).
Primer70B
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-(terc-butoksikarbonilamino)fenil)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-3,4-diildiacetat
[0475]Rastvor jedinjenja iz Primera 70A (314 mg, 0.54 mmol), trietilamin, (227 uL,
164 mg, 1.65 nmol) i DMAP (13 mg, 0.11 mmol) u 1:1 etil acetat-tetrahidrofuranu (2.8 mL) tretiranje anhidridom sirćetne kiseline (128 uL, 138 mg, 1.35 mmol) nakon čega je mešan 1h na RT. Smeša je tretirana vodom pa je zatim mešana 30 minuta na RT. Smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenjem (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je traženo jedinjenje (330 mg, 92%) ke čvrsti ostatak krem boje, koj je dovoljne čistoće za dalju upotrebu. 1H NMR (400 MHz,
CDCI3) 5 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 6.66 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 6.25 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 2 H), 5.53 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 2 H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (s, 6 H), 1.51 (s, 18 H). MS +ESI m/z (rel. višak) 664 (100, M+H).
Primer 70C
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-aminofenil)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-3,4-diil diacetat dihidrohlorid
[0476]Rastvor 4 N hlorovodnika u dioksanu (8 mL) tretiran je sa jedinjenjem iz Primera 70B (136 mg, 0.21 mmol) nakon čega je mešan na RT, 2 h. (tokom ovog perioda, dolazi do taloženja proizvoda sa mono-deprotekcijom i dodato je oko 4 mL dihlormetana radi ubrzavanja reakcije rastvaranjem mono-hidrohlorida). Smeša je dodata u višak etra i proizvod je profiltriran i ispran etrom. Nakon sušenja u vakuum sušnici na 50°C u trajanju od 18h, ovim postupkom dobijeno je traženo jedinjenje (92 mg, 84%) kao beličast prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 7.28 (m, 8 H), 6.81 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.33 (m, 2 H), 5.63 (m, 2 H), 5.51 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 2 H), 1.79 (s, 6
H).
Primer 70D
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-aminofenil)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-3,4-diol
[0477]U balon sa okruglim dnom od 25-mL rastvoreno je jedinjenje iz Primera 70C(160.5 mg, 0.299 mmol) u MeOH (3 mL), dodat je kalijum karbonat (165 mg, 1.197 mmol) i rastvor je mešan 1.5 h na 25°C. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran sa MeOH i filtrat koncentrovan na rotacionom upravaču do suva. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na (silika gel, kolona Alltech Extract-C!ean 10g, 8% MeOH/CH2CI2) dobija se traženo jedinjenje kao žuti čvrsti ostatak (85 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4.10-4.19 (m, 2 H), 4.73 (d, J=2.71Hz, 2 H), 4.80-4.88 (m, 2 H), 4.84 (s, 4 H), 6.21 (dd, J=9.22, 4.55 Hz, 2 H), 6.45 (d, J=8.35 Hz, 4 H), 6.72 (t, J=8.95Hz, 2 H), 6.77 (d, J=8.24Hz, 4 H); MS (DCI+) 380 (M+H)+.
Primer 70E
4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)dianilin
[0478]U balonu od 25-mL sa okruglim dnom, koji je prethodno sušen u sušnici, rastvoren je proizvod iz Primera 70D (83.6 mg, 0.220 mmol) u anhidrovanomTHF(3 mL) u atmosferi azota, ohlađen na 0°C u ledenom kupatilu, dodata je 60 tež.% NaH disperzija u mineralnom ulju (18.51 mg, 0.463 mmol) i rastvor je mešan na 0°C tokom 15 min. Zatim je dodat jodmetan (0.028 mL, 0.441 mmol) pomoću mikrosprica i smeša je mešana 1 h na 0°C , zatim 3 h na 25°C. Rastvarač je uparen na rotacionom uparivaču i ostatak je osušenu vakuumu.Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, kolona Alltech Extract-Clean 10g, gradijent od 1% do 2% MeOH/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje kao žuti čvrsti ostatak (59 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.25 (s, 6 H), 3.92-4.17 (m, 2 H), 4.91 (s, 4 H), 5.07-5.24 (m, 2 H), 6.28 (dd, J=9.16, 4.50 Hz, 2 H), 6.47 (d, J=8.46 Hz, 4 H), 6.73 (t, J=8.95Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.35 Hz, 4 H); MS (DCI+) m/z 408 (M+H)<+>.
Primer 70F
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-{4,4'-((2S,3R,3R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0479]U balonu od 10-mL sa okruglim dnom, rastvoren je proizvod iz Primera 70E (57 mg, 0.140 mmol) u anhidrovanom DMSO (1.2 mL) u atmosferi azota, dodati su (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (76 mg, 0.350 mmol), HATU, (137 mg, 0.350 mmol) i diizopropiletilamin (0.073 mL, 0.420 mmol) i rastvor svetio žute boje je mešan na 25°C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom EtOAc (50 mL), isprana je sa H20 (3 x 25 mL) i rastvorom soli (15 mL), organska faze je osušena iznad anhidrovanog MgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču do žutog ostatka. Prečišćavanjem fleš hromatografijom {silika gel, kolona Alltech Extract-Clean 10g, 3% MeOH/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje kao žuti čvrsti ostatak {118 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.29 (s, 11 H), 1.39 {s, 7 H), 1.72-1.95 (m, 6 H), 2.08-2.25 (m, 2 H), 3.29 (s, 6 H), 3.35-3.49 (m, 3 H), 4.12 (d, J=0.87 Hz, 2 H), 4.15-4.29 (m, 2 H), 5.30-5.45 (m, 2 H), 6.28 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.75 (t, J=8.89 Hz, 2 H), 7.19 (d,J=8. 35Hz, 4 H), 7.50 (t, J=8.89 Hz, 4 H), 9.70-10.14 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 802 (M+H)<+>.
Primer 70G
(2S,2'S)-N,N'-(4,4,-({2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis((4,1 -fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0480]Proizvod iz Primera 70F {112 mg, 0.140 mmol) rastvoren je u anhidrovanom CH2CI2(1mL) u atmosferi azota, dodat je TFA (1 mL) i smeša mešana 30 min na 25°C. Rastvarač je uparen na rotacionom uparivaču, ponovo rastvoren u 1:5 v/v CH2CI2/heksanu i koncentrovanu vakuumu.Ostatku je dodat EtOAc (50 mL), ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2x15 mL), organska faza osušena anhidrovanim MgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacinom uparivaču dajući traženo jedinjenje kao žuti čcrsti ostatak (72 mg, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.57-1.69 (m, 4 H), 1.70-1.85 (m, 2 H), 1.96-2.10 (m, 2 H), 2.82-2.95 (m, 4 H), 3.28 (s, 6 H), 3.66 (dd,J=8.84,5.58 Hz, 2 H), 4.07-4.17 (m, 2 H), 5.30-5.49 (m, 2 H), 6.28 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H), 6.75 (t, J=8.89 Hz, 2 H), 7.18 {d, J=8.57 Hz, 4 H), 7.56 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 9.90 (s, 2 H), MS (ESI+) m/z 602 (M+H)<+>.
Primer70H
dimetil ([(2S,3R,4R,5S)-1-{4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil3bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-nietil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0481]Proizvod iz Primera 70G (69.3 mg, 0.115 mmol) rastvoren je u anhidrovanom DMF (1.2 mL) u atmosferi azota, ohlađen na 0°C, zatim je dodata (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (50.4 mg, 0.288 nmol), HOBT monohidrat (44.1 mg, 0.288 mmol), EDAC (56.3 mg, 0.288 nmol) i N-metilmorfolin (0.038 mL, 0.346 mmol). Kupatiloza hlađenje je uklonjeno i rastvor je mešan 13h na 25°. Reakciona smeša je razblažena dodatkom EtOAc (50 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(25 mL), H20 (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog MgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 2.5 cm x 15 cm, 6% Me0H/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (48 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.88 (d, J=6.61 Hz, 6 H), 0.93 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 1.80-2.05 (m, 8 H), 2.08-2.22 (m, 2 H), 3.28 (s, 6 H), 3.52 (s, 6 H), 3.56-3.69 (m, 2 H), 3.77-3.88 (m, 2 H), 4.03 (t, J=8.51Hz, 2 H), 4.07-4.16 (m, 2
H), 4.43 (dd, J=797, 4.83 Hz, 2 H), 5.29-5.44 (m, 2 H), 6.27 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.75 (t, J=8.89 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.46 Hz, 4 H), 7.31 (d,J=8.46 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 9.99 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 408 (M+H)<+>.
Primer 71
dimetil ([(2S,3R,4R,5S)-1-(4-fluorfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0482]Proizvod iz Primera 70D (58.5 mg, 0.097 mmol) rastvoren u anhidrovanom DMF (1 mL) u atmosferi azota, ohlađen je na 0°C, pa je redom dodato: (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterna kiselina (46.0 mg, 0.243 mmol), HOBt monohidrat (37.2 mg, 0.243 mmol), EDAC (47.5 mg, 0.243 mmol)i 4-metilmorfolin (0.032 mL, 0.292 mmol). Kupatilo za hlađenje j euklonjeno i rastvor je mešan preko noći 16h na 25°C. Reakciona smeša je razblažena dodatkom EtOAc (50 mL), isprazana zasićenim vodenim rastvorom NaH03(25 mL), H20 (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organska faza je osušena anhidrovanim MgS04, profiltrirana 1 koncentrovana rotacionim uparovaćem. Prečišćavenjem fleš hromatografijom (silika gel, 2.5 cm x 15 cm, 4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje kao čvrsti ostatak krem boje (66 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.96 (s, 18 H), 1.79-1.94 (m, 4 H), 1.94-2.06 (m, 2 H), 2.10-2.22 (m, 2 H), 3.28 (s, 6 H), 3.54 (s, 6 H), 3.58-3.70 (m, 2 H), 3.71-3.86 (m, 2 H), 4.06-4.15 (m, 2 H), 4.21 (d, J=8.89 Hz,
2 H), 4.44 (dd,J=7.92,5.31 Hz, 2 H), 5.31-5.39 (m, 2 H), 6.27 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.75 (t, J=8.89 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.78Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.57Hz, 4 H), 7.49 (d, J=8.57Hz, 4 H), 9.99 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 945 (M+H)<+>.
Primer 72
dimetil (I1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 72A
4,4'-(1-(4-terc-buti!fenil)-1H-pirol-2,5-diil)dianilin Primer 1A je obrađen prema metodama opisanim u Primerima 26F i 19B pri čemu se dobija traženo jedinjenje. MS {ESI; M+H) m/z = 382.
Primer 72B
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenii)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4t1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1-karboksilat
[0483]U rastvor proizvoda iz Primera 72A (0.310 g, 0.813 mmol) u DMF (5 mL) dodata je (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (0.385 g, 1.79 mmol) 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.274 g; 1.79 mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimide hidrohlorid (0.343 g, 1.79 mmol) i smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana je sa CH2CI2. Organski ekstrakt je osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan dajući sirov proizvod koji je prečišćen trituracijom sa etrom, dajući 325 mg (51%) traženog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 1.25 (s, 24 H) 1.83 (s, 6 H) 2.15 (s, 2 H) 3.45 (m, 4 H) 4.18 (s, 2 H) 6.40 (s, 2H)6.98 (s, 6 H) 7.37 (s, 6 H) 9.98 (s, 2 H).
Primer 72C
(2S,2,S)-N,N'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0484]U rastvor proizvoda iz Primera 72B (0.325 g, 0.419 mmol) u CH2CI2(5 mL) na s.t. dodat je TFA (1.0 mL) i mešanje je nastavljeno još 5h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je particionisan između vode i 25% izopropil alkohol-CHCI3. Organska faza je osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana dajući traženo jedinjenje koje je direktno upotrebljeno u narednoj reakciji. MS (DCI; M+H) m/z = 576.
Primer 72D
dimetil ([1-{4-terc-butilfenil)-1H-pirol-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0485]Proizvod iz Primera 72C i proizvod iz (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline su obrađeni prema metodi opisanoj u Primeru 72B. Sirov ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (1% eluiranje gradijentom od 0% do 4% MeOH:CH2CI2) dajući 129 mg (35%) traženog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 50.89 (s. 12 H) 1.25 (s, 9 H) 1.89 (s, 6 H) 1.98 (s, 2 H) 2.13 (s, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.61 (S, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 6.38 (s, 2 H) 6.95 (s, 6
H) 7.34 (s, 8 H) 9.96 (s, 2 H).
Primer 73
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S^ metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-{metilsulfonil)fen il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbarnat
[0486]Primer 26E i 4-(metilsulfonil)aniiin su obrađeni prema postupcima iz Primera 26F, 26G, 26H, 65B i 65C dajući traženo jedinjenje (78 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.17-11.67 (m, 2H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.39-7.15 (m, 4H), 7.08-6.92 (m, 4H), 6.59-6.47 (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.24 (d, J = 1.9, 3H), 2.20-1.81 (m, 10H), 0.91-0.77 (m, 12H). MS (ESI: M+H) m/z = 959.
Primer 74
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-cikloheksilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonii)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1 H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 74A
2,5-bis(4-bromfenil)-1 -(4-cikloheksilfenil)-1 H-pirol
[0487]Proizvod iz Primera 26E i 4-cikloheksilanilin (Alfa) su obrađeni prema metodi opisanoj u Primeru 26F dajući 1.23 g (91 %) traženog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, benzen-D6) 61.09 (s, 5 H) 1.60 (s, 5 H) 2.14 (s, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 6.67 (s, 4 H) 6.84(S, 4 H) 7.11(s, 4 H).
Primer 74B
1-{4-cikloheksilfenil)-2r5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-pirol
[0488]Proizvod iz Primera 74A obrađen je prema metodi opisanoj u Primeru 26G dajući 1.58 g (60%) traženog jedinjenja. MS (ESI; M+H) m/z = 630.
Primer 74C
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(5,5,-(4,4'-(1-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-2,5-diii)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0489]Rastvor proizvod iz Primera 74B (0.400 g, 0.635 mmol) i proizvod iz Primera 26D (0.442 g, 1.40 mmol) u toluenu (3 mL) i etanoli (3 mL) tretiran je 1 M natrijum karbonatom (2 mL) pa zatim kompleksom 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid dihlormetana (0.052 g, 0.064 mmol), smeša je degasirana (3 x vakuum/purge N2) i zatim zagrevana na 90°C tokom 4 h. reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je particionisan između 25% izopropil alkohol-CHCI3. Organska faza je osušena (Na2S04) koncentrovana i ostatku je dodat etar, sonikovan je, profiltriran i osušen dajući 499 mg (93%) traženog jedinjenja. MS (ESI; M+H) m/z = 848.
Primer 74D
(S)-5,5'-(4,441-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol)
[0490]Proizvod iz Primera 74C je procesiran prema metodi opisanoj u Primeru 19D dajući traženo jedinjenje. MS (ESI; M+H) m/z = 648.
Primer 74E
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-cikloheksilfenii)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piroiidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirol-2-il]fenil}-1H-imdazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0491]U rastvor proizvoda iz Primera 74D (0.190 g, 0.293 mmol) u DMF (5 mL) dodata je (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (0.113 g, 0.645 nmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.099 g; 0.645 mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hikdrohlorid (0.124 g, 0.645 mmol) i smeša je mešana 3h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom (eluiranje gradijentom od 0% do 4% MeOH-CH2CI2) dajući 100 mg (35%) traženog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 0.84 (d, J=6.62 Hz, 6 H) 0.87 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.20 (m, 2 H) 1.35 (m, 4 H) 1.78 (m, 4 H) 1.92 (m, 6 H) 2.10 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76 (m, 4 H) 4.02 (m, 2 H) 5.03 (m, 2 H) 6.47 (m, 2 H) 6.99 (m, 6 H) 7.18 (m, 3 H) 7.27 (m, 2 H) 7.41 (m, 2 H) 7.51 (m, 4 H) 11.74 (s, 2 H).
Primer 75
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-(5-{4-[1 -(4-cikloheksilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H^^ H-pirol-2-il]fenif}-1 H-imidazol-2-il)<p>irolidiri-1 -ill-S^-dimetil-l-oksobutan^-i^karbamat
[0492]Proizvod iz Primera 74D i (S)-2-metoksikarbonilamino-3,3-dimetil-butema kiselina (Org. Process Res. Develop. 2008, 12, 69) procesuiran je prema metodi
opisanoj u Primeru 74E dajući 165 mg (57%) traženog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.86-0.96 (m, 18 H) 1.23 (m, 2 H) 1.36 (m, 4 H) 1.78 (m,4H) 1.88-2.00 (m, 4 H) 2.10 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.77 (m, 4 H) 4.21 (m, 2 H) 5.05 (m, 2 H) 6.46 (s, 2 H) 6.96-7.03 (m, 6 H) 7.19 (m, 2 H) 7.38-7.55 (m, 7 H) 7.70 (d, J=8.35 Hz, 1 H)
7.97 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 11.76 (s, 2 H).
Primer 76
N-(metoksikarbonil)-L-valil-N-(4-{1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il-1H-imidazol-5-il)fenil]-1 H-pirol-2-il}fenil)-L-prolinamid
Primer 76A
2-(4-bromfenil)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-nitrofenil)-1 H-pirol
[0493]TFA (0.6 mL, 7.79 mmol) dodat je u smešu proizvoda iz Primera 39A (1.2335 g, 3.41 mmol) i 4-terc-butilanilin (0.8 mL, 5.07 mmol) u toluenu (30 mL) i zagrevan na 110°C, 17 h. Ohlađena reakciona smeša je dodata u etar/vodu i mešana do formiranja fine čvrste supstance. Smeša je profiltrirana dajući traženo jedinjenje.<1>HNMR(400 MHz, BENZEN-D6) 6 1.02 (s, 9H), 6.48 (d,J =3.8, 1H), 6.52 (d,J= 3.8, 1H), 6.63 (d,J= 8.5, 2H), 6.80 (d, J = 8.5, 2H), 6.84 (d,J =8.9, 2H), 6.89 (d,J =8.5, 2H), 7.10 (d,J =8.5, 2H), 7,70 (d,J =8.9, 2H).
Primer 76B
N-(metoksikarbonil)-L-valil-N-(4-{1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valii]pirolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-1H-pirol-2-il}fenil)-L-prolinamid
[0494]Primer 76A je procesuiran redom metodama iz Primera 19B, 55F, 39E (reakciona temperatura = 85°C), 39F, 55G i 26J (reakcioni rastvarač= dihiormetan) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.14 g). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) 6.0.94(ddd, J =21.1, 19.5, 6.7, 12H), 1.30 (s, 10H), 2.36-1.92 (m, 10H), 3.63 (s, 6H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 4.19 (d, J = 7.9, 2H), 4.50 (dd,J= 8.1, 5.3, 1H), 5.11 (dd,J =7.6, 5.5, 1H), 6.39 (d,J =3.7, 1H), 6.43 (d,J =3.6, 1H), 7.01 (dt, J = 28.2, 8.3, 6H), 7.20 (s, 1H),7.40 (ddd,J= 19.1,11.9,5.7, 6H).
MS (ESI) m/ z 913 (M+H)+.
Primer 77
N-(metoksikarbonil)-L-valil-N-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imdazol-5-il)fenii]-1-[4-(pentafluor-lambda~6-sulfanil)fenil]-1H-pirol-2-il}fenil)-L-prolinamid
[0495]Primer 39A i 4-aminofenilsumporpentafluorid su procesuirani redom prema metodama opisanim u Primerima 76A, 19B, 55F, 39E (reakciona temperatura= 85 °C), 39F, 55G i 26J (reakcioni rastvarač = DMF) dajući traženo jedinjenje (0.36 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.86 (ddd, J = 6.9, 15.8, 21.6, 12H), 2.04-1.76 (m, 7H), 2.24-2.04 (m, 3H), 3.53 (d, J = 3.0, 6H), 3.61 (dd, J = 6.7, 16.0, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 8.3, 14.1, 2H), 4.40 (dd, J = 5.0, 8.0, 1H), 5.12-4.92 (m, 1H), 6.49 (ddd, J = 3.6, 14.2, 18.1, 2H), 7.09-6.84 (m, 4H), 7.38-7.12 (m, 4H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 8.3, 16.7, 2H), 7.89 (t, J = 8.7, 2H), 10.01 (d, J = 20.9, 1H), 12.16-11.66 (m, 1H). MS (ESI) m/z 983 (M+H)<+>, 981 (M-H)<+>.
Primer 78
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S}-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fen 2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0496]2I4'-Dibromacetofenon i 3'-bromacetofenon su procesuirani redom primenjujući metode iz Primera 26E, 26F, 26G, 74C, 19D i 74E dajući traženo jedinjenje (232 mg). 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.81-0.91 (m, 12 H) 1.25 (s, 9 H) 1.93 (m, 4 H) 2.11 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.78 (m, 4 H) 4.04 (m, 2 H) 5.03 (m, 2 H) 6.49 (m, 2 H) 6.90-7.08 (m, 5 H) 7.11-7.21 (m, 1 H) 7.27-7.55 (m, 9 H) 7.71 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.94-8.01 (m, 2 H) 11.72 (br s, 2 H).
Primer 79
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksi-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoil}pirolidin-2-ii]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2 - il}karbamat
Primer79A
1,2:3,4:5,6-Tri-0-izopropiliden-L-manitol
[0497]Rastvor v-lakton L-manonske kiseline (9.87 g, 55.4 mmol) u metanoiu (150 mL) na 0°C je tretiran litijum borhidridom (2.1 g, 97 mmol) tokom 30 min. Po završnom dodavanja, smeša je zagrvana na RT, 30 min. Smeša je zatim pažljivo tretirana rastvorom hlorovodonika u dioksanu (4 N, 2 mL). Rastvor je zatim koncentrovan u vakuumu, prvo na rotacinom uparivaču i zatim u visokom vakuumu
(0.3 mm Hg) uz zagrevanje toplotnim pištoljem u cilju uklanjanja poslenji tragova metanola. Dobijeni čvrsti ostatak je zatim suspendovan u acetonu (50 mL) i tretiran 2,2-dimetoksipropanom (41 mL, 34.6 g, 332 mmol) i rastvorom hlorovodonika u dioksanu (4 N, 42 mL, 166 mmol) nakon čege je mešan na RT, 18h. Smeša je koncentrovana u vakuumu na oko 20% od originalne zapremine i nehomogena smeša je dodata u zasićen rastvor natrijum bikarbonata (200 mL) nakon čega je mešana 48h. Talog je profiltriran i ispran vodom i osušen na vazduhu. Bela čvrsta supstanca rastvorena je u etanolu (200 gradi/stepeni, 175 mL) i profiltriran kroz celit u clju uklanjanja ostataka. Rastvor je ohlađen na -78°C da bi se izazvala kristalizacija. Čvrsti ostatak je profiltriran i matični rastvori su koncentrovani na oko pola zapremine i ponovo ohlađeni na -78°C. Drugi prinos kristala je sakupljen filtracijom i ispran etanolom. Nakon sušenja u vakuum sušnici na 50°C u trajanju od 3h, ovim procedurama dobijeno je traženo jedinjenje (9.88 g, 59%) kao pahuljasta bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 4.19 (dt,J =6.0, 3.0 Hz, 2 H), 4.08 (dd,J=8.3, 6.4 Hz, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 1.43 (s, 6 H), 1.39 (s, 6 H), 1.36 (s, 6 H). MS (+ESI)m/z(rel višak) 303 (100, M+H), 320 (43, M+NH4).
Primer 79B
3,4-O-lzopropiliden-L-manitol
[0498]Jedinjenje iz Primera 79A (9.88 g, 32.7 mmol) suspendovano je u 60% rastvoru (v/v) sirćetne kiseline u vodi (150 mL) u balonu sa okruglim dnom od 1 L koji je postavljen na rotacioni uparivač i rotiran u toplotnom kupatilu na 45°C tokom 1.5 h. Snižena je temperatura toplotnog kupatila na 40°C i vakuum pumpa je povezana sa rotorcionim uparivačem. Smeša je koncentrovan pod pritiskom od oko 1 mm Hg do vlažnog čvrstog ostatak. Ovaj materijal je razblažen sa dihlormetanom (100 mL) i mešan na s.t. tokom 10 min. Rastvor je profiltriran kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren je u toluenu i koncentrovan u vakuumu (2 x) u cilju uklanjanja rezidualne sirćetne kiseline. Bela čvrsta supstanca je zatim triturisana dodatkom etra (60 mL) i sakupljena filtracijom. Nakon sušenja u vakuum suđšnici u trajanju od 1 h, ovim procedurama dobijeno je traženo jedinjenje (2.46 g, 34%) as a bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 5.07 (d,J= 4.5 Hz, 2 H), 4.45 (t,J =5.7 Hz, 2 H), 3.86 (dd,J= 4.9, 1.5 Hz, 2 H), 3.54 (ddd,J =10.9, 5.5, 3.1 Hz, 2 H). 3.48 (d,J= 4.6 Hz, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 1.28 (s, 6 H).
Primer 79C
(2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4-metoksibenziloksi)fenil)-pirolidin-3,4-diol
[0499]U rastvor jedinjenja iz Primera 79B (1.0g, 4.5 mmol) u CH3OH (12.0 mL) i CH2CI2 (6.0 mL) dodat je jodbenzen diacetat (3.48g, 10.8 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5h. Rastvarač je uparen u vakuumu i u ostatak je dodata 0.1 M H2SO4(4 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18h. podešeno je pH na -6 dodatkom čvrstog NaHC03i dodat je prvo 4-terc-butilanilin (1.43 mL, 9.0 mmol) pa zatim i 4-(4-metoksibenziloksi)fenilboronska kiselina (2.09g, 8.1 mmol) i heksafluorizopropil alkohol (8 mL). Rastvor je zagrevan na 50°C tokom 2h, ohlađen i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući vodeni sloje koji sadrži dosta veliku količinu čvrstog materijala. Smeša je razblažena sa H20 i dodat je 0.33 M K3PO4 i smeša je snažno mešana. Dobijena bela čvrsta supstanca je profiltrirana i osušena u vakuum sušnici, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.49g, 2.26 mmol, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.10 (s, 9H) 3.75 (s, 6H) 4.21 (s, 2H) 4.95 (s, 2H) 5.02 (d, J=6.9 Hz, 2H) 5.75 (s, 2H) 6.20 (d, J=8.9 Hz, 2H) 6.85-6.97 (m, 10H) 7.05 (d, J=8.6Hz, 4H) 7.37 (d, J=8.7Hz, 4H).
Primer 79D
(2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksi-2,5-bis-(4-(4-metoksibenziloksi)fenil)pirolidin
[0500]U rastvor jedinjenja iz Primera 79C (1.49g, 2.26 mmol) u THF (17 mL) i DMF (5.7 mL) na 0°C u porvijama je dodat NaH, 60% u mineralnom ulju (0.27g, 6.77 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 20 min. Dodat je jodmetan (0.31 mL, 4.97 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18h, razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim NH4CI, H20, i rastvorom soli, osušena (Na2S04), profiltrirana i rastvarač je uparen u vakuumu dajući uljani proizvod. Ulje je razblaženo dodatkom minimalne količine etra i ulje je počelo da očvršćava i traženo jedinjenje je izolovano kao bezbojan čvrsti ostatak (1.55g, 2.25 mmol, 100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.16 (s, 6H) 3.44 (s, 6H) 3.82 (s, 6H) 4.12-4.17 (m, 2H) 4.94 (s, 4H)
5.22 (dd, J=5.2, 1.63 Hz, 2H) 6.29 (d, J=8.9 Hz, 2H) 6.88-7.00 (m, 10H) 7.12 (d, J=8.6 Hz, 4H) 7.34 (d, J=8.6 Hz, 4H). MS (ESI) m/z 688 (M+H)<+>.
Primer 79E
4,4'-({2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-butiifenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)difenol
[0501]U rastvor jedinjenja iz Primera 79D (1.55g, 2.25 mmol) u CH2Cl2(9 mL) dodata je triflusirćetn kiselina (9 mL, 117 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Rastvarač je uparen i sirov ostatak je rastvoren u 1:1 EtOAc/ zasićenom NaHC03. Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soii, osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.0 g, 2.23 mmol, 99%). MS (ESI) m/z 448 (M+H)<+>.
Primer 79F
4,4'-((2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)bis{1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat)
[0502]U rastvor jedinjenja iz Primera 79E (11.Og, 2.23 mmol) u DMF (12 mL) dodat je K2CO3(0.695 g, 5.0 mmol) i 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonil fluorid (0.86 mL, 4.9 mmol) i rastvor je mešan na 100"C tokom 1h. Ohlađen rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran sa H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i rstvarač je uparen u vakuumu dajući sirov proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-20% EtOAc/heksanom, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.63 g, 1.61 mmol, 72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.17 (s, 9H) 3.42 (s, 6H) 4.10 (dd, J=5.3, 1.90 Hz, 2H) 5.30 (dd, J=5.2, 1.9 Hz, 2H) 6.19 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.99-7.03 (m, 2H) 7.21-7.29 (m, 8H). MS (ESI) m/z 1012
(M+H)<+>.
Primer 79G
(2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksi-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0503]U epruvetu za rad pod pritiskom kombinovana su sledeća jedinjenja: jedinjenje iz Primera 79F (216 mg, 0.21 mmol), 4,414',4',5,5,5',5,-oktametii-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (114 mg, 0.45 mmol), dicikloheksil(2\4\6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (16.3 mg, 0.034 mmol), kalijum acetat (126 mg, 1.28 mmol) i dioksan (2 mL) i smeša je de-gasirana sa N2u trajanju od 30 min. Dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (7.8 mg, 8.54 mmol) i nastavljeno je sa degasiranjem još 10 min. Epruveta je zatvorena i zagrevana na 100°C tokom 30 min. Ohlađeni rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran sa H20, rastvorom soli, dried osušen (Na2S04), profiltriran i filtrat je tretiran sa 3-merkaptopropilom functionalizovanim silika gelom tokom 1h, profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (143 mg, 100%).
Primer 79H
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksipirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)bis(1H-imdazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0504]U epruvetu za rad pod pritiskom kombinovana su sledeća jedinjenja: jedinjenje iz Primera 79G (140 mg, 0.21 mmol), (S)-terc-butil-2-(4-brom-1 H-imidazoi-2-il)pirolidin-1-karboksilat (Primer 26D) (166 mg, 0.524 mmol), 1 M Na2C03(0.524 mL, 0.524 mmol), EtOH (1 mL) i toluen (1 mL) i smeša je degasirana sa N2tokom 30 min. Dodat je kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihlor paladijum(ll) dihlormetana (15.3 mg, 0.021 mmol) i sa degasiranjem je nastavljeno još 10 min. Epruveta je zatvorena i zagrevana na 100°C tokom 3h, zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16h. Rastvor je razblažen dodatkom EtOAc, profiltriran kroz Celite i filtrat je ispran rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksanom, dobija se traženo jedinjenje (119 mg, 0.135 mmol, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.13 (s, 9H) 1.49 (s, 18H) 1.88-2.02 (m, 2H) 2.06-2.22 (m, 4H) 2.99 (s, 2H) 3.33-3.48 (m, 4H) 3.43 (s, 6H) 4.23 (s, 2H) 4.96 (d, J=5.3Hz, 2H) 5.29 (d, J=6.9 Hz, 2H) 6.29 (d, J=8.9 Hz, 2H) 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.13-7.29 (m, 8H). MS (ESI) m/z 886 <M+H)<+>.
Primer 791
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoksi-5-{4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-i!)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
[0505]U rastvor jedinjenja iz Primera 79H (30 mg, 0.034 mmol) u CH2CI2(1 mL) dodata je trifluorsirćetna kiselina (1 mL) i ratvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Rastvarač je uparen u vakuumu i zatim rastvoren u DMSO (0.5 mL). Dodat je N,N-diizopropiletilamin do pH 9-10, zatim je dodata (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (14.8 mg, 0.085 mmol) pa nakon toga i HATU (32 mg, 0.085 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran sa H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u CH3OH (2 mL), dodat je čvrsti K2C03 i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Čvrsti ostatak je profiltriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-5% CH3OH/CH2CI2, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (21.6 mg, 0.022 mmol, 63%).<1>H NMR (400 MHz, CDC!3) 5 ppm 0.85 (s, 12H) 1.13 (s, 9H) 1.82-2.03 (m, 2H) 2.02-2.24 (m, 4H) 2.32 (brs, 2H) 3.04 (br s, 2H) 3.43 (s, 6H) 3.53-3.65 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.75-3.90 (m, 2H) 4.22 (s, 2H) 4.31 (d, J=15.7Hz, 2H) 5.16-5.33 (m, 4H) 5.37 (d, J=9.1Hz, 2H) 6.29 (d, J=8.9 Hz, 2H) 6.94 (s, 2H) 7.16 (s, 2H) 7.22 (d, J=8.0Hz, 4H) 7.31-7.52 (m, 2H) 7.60-7.87 (m, 2H) 10.26 (s, 1H) 10.64 (s, 1H). MS (ESI) m/z 1000 (M+H)<+>.
Primer 80
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-(dimetilamino)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonii)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
[0506]Primer 26E i N,N-dimetil-p-fenilendiamin su procesuirani primenjujući redom metoda iz Primera 76A, 39E, 39F, 55G (za ekstrakciju korišćen 25% izopropilalkohol/hloroform) i 26J (reakcioni solvent= dihiormetan) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (5.6 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0.94-0.75 (m, 12H), 2.04-1.78 (m, 6H), 2.21-2.03 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 3.38 (s, 1H), 3.53 (s, 6H), 3.84-3.68 (m, 3H), 4.10-3.96 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 2.9, 6.7, 2H), 6.53-6.37 (m, 2H), 6.70-6.54 (m, 2H), 7.12-6.85 (m, 6H), 7.33-7.12 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 4H), 12.11-11.64 (m, 2H). MS (ESI) m/z 923 (M+H)+.
Primer 81
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil[(2S,4S)-4-hidroksipirolidin-2,1-diil][(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-fiuorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil[(2S,4S)-4-hidroksipirolidin-2,1-diil][(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 81A
(2S,4S)-1-(terc-butoksikarbonii)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina
[0507]U rastvor (2S,4S)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (3.9 g, 29.7 mmol) u THF (26.7 mL) i vodi (13.3 mL) dodati su di-terc-butil dikarbonat (7.14 g, 32.7 mmol) i natrijum hidroksid (2.0 N, 22.9 mL, 45.8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeši je zatim prvo dodata 10% limunska kiselina (50 mL) pa zatim EtOAc i ekstrahovana je vodom i rastvorom soli. Organski ekstrakt je osušen, profiltriran i koncentrovan dajući 5.31 g (77%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 232 (M+H)+.
Primer 81B
(2S,4S)-1 -{terc-butoksikarbonii)-4-(terc-butildimetilsililoksi)pirolidin-2-
karboksilna kiselina
[0508]U rastvor jedinjenja iz Primera 81A (5.31, 22.96 mmol) i imidazola (7.82 g, 115 mmol) u dihlormetanu (106 mL) i DMF (21.3 mL) dodat je ferc-butildimetilsilil hlorid (7.61 g, 50.5 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodata voda (425 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc i organski ekstrakt je koncentrovan do ostatka koji je rastvoren u 25% EtOAc i 75% heksana, zatim ekstrahovan rastvorom soli i organski ekstrakt je koncentrovan do čvrstog ostatka. Ovaj ostatak je rastvoren u metanol (65 mL) i vodi (85 mL) zatim je dodat litijum hidroksid monohidrat (1.93 g, 46 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2h. A zatim je dodata voda (106 mL) i 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline do pH 2. Smeša je zatim ekstrahovana smeom 25% EtOAc i 75% heksana, organski ekstrakt je osušen, profiltriran i koncentrovan do bezbojne čvrste supstanece. MS (ESI) m/z 346 (M+H)<+>.
Primer 81C
(3S,3'S,5S,5'S)-terc-butil 5,5'-{4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-215-diil)bis{4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(3-(terc-butildimetilsililoksi)pirolidin-1-karboksilat) i (3S,3'S,5S,5'S)-terc-butil 5,5'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(3-(terc-butildimetilsililoksi)pirolidin-1 -karboksilat)
[0509]Proizvod iz Primera 81B (149 mg, 0.432 mmol) i proizvod iz Primera 5A (50 mg, 0.144 mmol) su procesuirane prema metodi opisanoj u Primeru 1F dajući 74 mg (51%) traženog jedinjenja kao smešu 1:1 diastereomera. MS (ESI) m/z 1002
(M+H)+.
Primer 81D
(2S,2,S,4S,4'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(4-hidroksipirolidin-2-karboksamid) i (2S,2'S,4S,4'S)-N,N'-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(4-hidroksipirolidin-2-karboksamid)
[0510]Proizvod iz Primera 81C (74 mg, 0.074 mmol) rastvoren je u trifluorsirćetnoj kiselini (4 mL), vodi (0.2 mL) i dihlormetanu (0.2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon toga, smeša je koncentrovana do ulja koje je rastvoreno u u 75% CHCI3i 25% izopropil alkoholu pa je zatim ekstrahovano zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, organski ekstrakt je odvojen, osušen, profiltriran i koncentrovan do bezbojen čvrste supstance. MS (ESI) m/z 574
(M+H)<+>.
Primer 81E
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil[(2S,4S)-4-hidroksipirolidin-2,1-diil][(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diilj})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil[(2S,,4S')-4-hidroksipirolidin-2,1-diil][(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0511]U proizvod iz Primera 81D (40 mg, 0.072 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetiibuterne kiseline (34.1 mg, 0.18 mmol) i HATU
(60.2 mg, 0.158 mmol) u DMSO (3 mL) dodata je Hunig-ova baza (0.063 mL, 0.36 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 hr. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata i organski sloj je osušen iznad MgS04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-10% MeOH u dihlormetanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao smeša stereoizomera 1:1 (21 mg, 32% prinos) :<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 9.94 (s, 2 H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 4 H), 7.07 (m, 6 H) 6.74 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 6.15 (dd, J=9.1, 4.4 Hz, 2 H), 5.26 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 2 H), 5.11 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.19 (m, 2 H), 4.07 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.48 (s, 6 H), 2.34 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 0.91 (m, 18 H).
Primer 82
dimetil ([(2S,5S)-1-(3-fluorfenil)pirolidin-2,5-diii]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(3-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-dii!karbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0512]Jedinjenje iz Primera 1C i 3-fluoranilin su procesuirani primenom redom iz Primera 1D, 1E, 1F, 1G i 1H tako da se dobija ju tražena jedinjenja. Trans diastereomeri odvojeni od cis diastereomera u fazi 4,4'-(1-(3-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)dianilina. Podaci za tražena jedinjenja.<1>H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.96 (d,J=2.17Hz, 18 H), 1.75-1.92 (m, 7 H), 1.93-2.05 (m, 2 H), 2.10-2.21 (m, 2 H), 2.31-2.44 (m, 2 H), 3.43-3.51 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.59-3.73 (m, 6 H), 3.73-3.82 (m, 2 H), 4.21 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 4.46 (dd,J=7.92,5.31 Hz, 2 H), 4.70 (t, J=4.66 Hz, 2 H), 6.07 (d, J=12.90 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J=8.35, 1.63 Hz, 1 H), 6.37 (dt, J=8.35, 2.06 Hz, 1 H), 6.97-7.05 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=7.26 Hz, 4 H), 7.60 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 10.07 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 885
(M+H)<+>.
Primer 83
dimetil ([(2S, 5S)-1 -(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1 - diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 83A
(2S,2'S)-terc-butil 2,2,-{3,3'-((2S,5S)-1-{4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(3,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat i (2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(3)3,-{(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(3,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0513]Etarska frakcija iz postupka opisanog u Primeru 55F prečišćena je fleš hromatografijom (silika gel, 0-30%EtOAc/dihiormetan) dajući traženo jedinjenje kao smešu trans diastereomera. MS (ESI)m/ z742 (M+H)<+>.
Primer 83B
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetii-1-oksobutan-1,2-diil3})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R}-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0514]Proizvod iz Primera 83A je procesuiran prema metodama opisanim u Primerima 55G i 55H dajući traženo jedinjenje (0.18 g, 27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.97 (d, J = 4.5, 18H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 5H), 2.05-1.92 (m, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 3.54 (d, J = 1.5, 6H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.85-3.71 (m, 2H), 4.21 (d, J = 8.9, 2H), 4.50-4.37 (m, 2H), 5.14 (d, J = 5.7, 2H), 6.30-6.19 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.7, 2H), 7.09 (d, J = 8.7, 2H), 7.23 (t, J = 7.9, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.1, 2H), 10.07-9.96 (m, 2H). MS (ESI)mlz884 (M+H)<+>, 882 (M-H)<+>.
Primer 84
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-metiifenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil {[(2R,5R)-1-{4-metilfenii)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoii(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1t2-diil]})biskarbamat
[0515]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema procedurama opisanim za sintezu jedinjenja iz Primera 34A, 34B, 34C. 34D i 34E, koriste'i 4-metilanilin umesto4-ferc-butilanilina.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.85-0.90 (m, 6 H), 0.90-0.95 (m, 6 H), 1.61-1.65 (m, 2 H), 1.82-2.01 (m, 8 H), 2.03 (s, 3 H), 2.09-2.16 (m, 2 H), 3.52 (S, 6 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.77-3.84 (m, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 4.40-4.45 (m, 2 H), 5.14 (d, J=6.6Hz, 2 H), 6.13-6.18 (m, 2 H), 6.72 <d, J=8.4Hz, 2 H), 7.08-7.14 (m, 4 H), 7.29-7.34 {m, 2 H), 7.46-7.51 (m, 4 H), 9.98 (s, 2 H); MS m/z 852.3 (M+H)<+>.
Primer 85
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-hlorfenii)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1 -(4-hlorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1 - diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 85A
1-(4-hlorfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin
[0516]Proizvod iz Primera 1B (0.50 g, 1.51 mmol) je suspendovan u CH2CI2(15 mL). Dodat je trietilamin (0.626 mL, 4.51 mmol) na 0°C, dobijena smeša je mešana 30 min i dodat je metansulfonil hlorid (0.293 mL, 3.76 mmol). Smeša je mešana na s.t. u trajanju od 1 h i zatim koncentrovan u vakuumu dajući svetio žutu čvrstu supstancu. Čvrst ostatak je rastvoren u DMF (6 mL), dodat je 4-hloranilin (1.92 g, 15.05 mmol) i dobijena smeša je mešana na 50°C preko noći. Smeša je particionisana između EtOAc i 1N vod. HCI i organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-12% EtOAc, u heksan u pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.226 g, 35%).
Primer 85B
4,4'-(trans-1-(4-hlorfenil)piroiidin-2,5-diil)dianilin
[0517]U rastvor proizvod iz Primera 85A (0.214 g, 0.505 mmol) u EtOH (2.52 mL) i THF (2.52 mL) dodat je platina(IV) oksid (0.115 g, 0.505 mmol) i dobijena smeša je mešana na s.t. pod H2od1 atm preko noći. Smeša je profiltrana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-12% EtOAc u heksanu djaući smešu traženog jedinjenja u nešto dehlorisanog proizvoda (4,4'-(trans-1-fenilpirolidin-2,5-diil)dianilin).
Primer 85C
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-hlorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-hlorfenil)pirolidin-2,5-diilJbis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0518]Smeša proizvoda iz Primera 85B podvrgnuta je procedurama opisanim u Primerima 34C, 34D i 34E dajući tako traženo jedinjenja bez dehlorisanog proizvoda. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.84-0.89 (m, 6 H), 0.89-0.94 (m, 6 H), 1.61-1.66 (m, 2 H), 1.80-2.03 (m, 8 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 3.51 (s, 6 H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 2 H), 4.01 (t, J=8.4 Hz., 2 H), 4.36-4.44 (m, 2 H), 5.16 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.08-7.13 (m, 4 H), 7.26-7.31 (m, 2 H), 7.46-7.51 (m, 4 H), 9.99 (s, 2 H). MS m/z 872.3 (M+H)<+>.
Primer 86
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-bromfeni!)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat o dimetil ([(2R,5R)-1-(4-bromfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 86A
1-(4-bromfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin
[0519]Proizvod iz Primera 1C (0.7 g, 1.433 mmol) i 4-bromanilin (2.54 g, 14.33 mmol) suspendovani su u DMF (6mL) i mešani na 50°C preko noći. Dobijena smeša je particionisana između etil acetata (100 mL) i vode (50 mL). Organska faza je isprana sa 1N HCI (2x50ml_) zatim rastvorom soli potom je osušena sa MgSO, profiltrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na slika gelu, eluiranjem gradijentom rastvarača od 2-50% etil acetata u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao smeša stereoizomera (74.4mg, 11% prinos).
Primer 86B
{2S,2'S)-N,N'-(4,4'-{1-(4-bromfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4r1-fenilen))dipiroiidin-2-karboksamid
Primer 86A je procesuiran prema postupcima iz Primera 1E, 1F i 1G dajući traženo jedinjenje kao smešu stereoizomera.
Primer 86C
dimetil ([1-(4-bromfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diiikarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1 -oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0520]Proizvod iz Primera 86B (78.0mg, 0.129mmol) je kombinovan sa EDAC (67.0mg, 0.347 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidratom (49.0mg, 0.323mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutaernom kiselinom (61.0mg, 0.346mmol) u dimetilformamidu (1.4ml_) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. U ovaj rastvor dodat je diizopropiletilanin (0.113 mL, 0.645 mmol). Smeša je ostavljena na mešalici preko noći na sobnoj temperaturi nakon čega je particionisana između etil acetata (20L) i vode (5mL). Organska faza je isprana vodom (3x5mL) zatim osušena iznad MgS04, profiltrirana i uparena do suva. Sirov proizvod je hromatografisan reversno faznom (C-|8) HPLC dajući tako traženo jedinjenje kao smešu 1:1 (trans) diastereomera {0.045g, prinos 38%) kao beličastu čvrstu supstancu. 1H NMR {slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.72-1.03 (m, 12 H) 1.65 (s, 2 H) 1.79-2.19 (m, 11 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58-3.67 (m, 2 H) 3.75-3.86 (m, 2 H) 3.95-4.09 (m, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92, 4.88 Hz, 2H) 5.08-5.25 (m, 2 H) 6.19 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.06 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=7.16 Hz, 4 H) 7.31 (dd, J=8.29, 3.96 Hz, 2 H) 7.51 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 4 H) 10.00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z@916.6 (M+H)<+>.
Primer 87
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilhutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazoi-2-il}pirolidin-1-il] -3,3-dimetil-1-oksohutan-2-il}
karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2,S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzim il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oksobutan-2-iljkarbamat
[0521]Proizvod iz Primera 29G (0.045 g, 0.084 mmol), (S)-2-metoksikarbonilamino-3,3-dimetil-buterna kiselina (0.037 g, 0.193 mmol), 4-metilmorfolin (0.037 mL, 0.336 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (0.028 g, 0.185 mmol) i N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamine hidrohlorid (0.035 g, 0.185 mmol) su kombinovani u 2 mL DMF i mešani 2 h. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran 3 X 20 mL sa rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan. Sirov materijal je ispran fleš hromatografijom na Isco Gold silika kartridžu od 4 g eluiranjem sa 1.5-8% MeOH u metilen hloridu. Drugom reversno faznom C-18 preparatinom hromatografijom, eluiranjem sa 9:1 voda/acetonitril --> 100% acetonitrila dobijena su tražena jedinjenja (29 mg, 28%; smeša trans diastereomera) kao svetio žućkastosmeđi prah. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-de) 5 0.84-0.95 (m, 18 H) 1.21-1.46 (m, 4 H) 1.75-2.27 (m, 8 H) 3.56 (s, 6 H) 3.86 (t, J=5.26 Hz, 4 H) 4.22 (dd, J=8.57, 4.45 Hz, 2 H) 5.15-5.24 (m, 2 H) 5.53 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 6.30 (dd, J=9.11, 4.34 Hz, 2 H) 6.75-6.83 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=7.92 Hz., 2 H) 7.69 (d, J=7.37 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 879 (M+H)<+>.
Primer 88
dimetil {[(2S,5S)-1 -(4-metoksifenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1 - diilkarbamioil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-nietil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-metoksifenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1 -diil[(2S)-3-metil-1 -oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0522]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema procedurama opisanim za sitnezu jedinjenja iz Primera 34A, 34B, 34C, 34D i 34E, supstitucijom 4-metoksianilina za 4-terc-butilanilin. 1 H NMR (TFA so) (400 MHz. DMSO-D6) 5 ppm 0.85-0.90 (m, 6 H), 0.90-0.95 (m, 6 H), 1.60-1.66 (m, 2 H), 1.81-2.04 (m, 8 H), 2.08-2.19 (m, 2 H), 3.52 (s, 9 H), 3.57-3.66 (m, 2 H), 3.77-3.85 (m, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 4.39-4.46 (m, 2 H), 5.12 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 6.18 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.09-7.15 (m, 4 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.46-7.52 (m, 4 H), 9.97 (s, 2 H); MS m/z 868.5 (M+H)<+>.
Primer 89
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amin metilbutanoil>pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-ii}fenil)-1-fenilpirolidin-2-il]fenil-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1 -[(2S)-2-{4-{4-[(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil^ il]-1 /-/-imidazol-4-il}fenil)-1 -feniipirolidin-2-il]fenil}-1/-/-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0523]U rastvor trans diastereomera dobijenih u Primeru 59B (8.5 mg, 0.0107 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilanino)-3-metilbuterne kiseline (4.67 mg, 0.027 mmol) i HATU (8.9 mg, 0.023 mmol) u DMSO (1 mL) dodata je Hunig-ova baza (0.015 mL, 0.085 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 1 hr. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata i organski sloj je osušen iznad MS04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) dajući 5.0 mg (53%) traženog jedinjenja kao smešu trans diastereomera. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 14.45 (bs, 2 H), 7.97 (s, 2 H), 7.66 (m, 4 H), 7.38 (m, 4H), 7.31 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 6.43 (m, 1 H), 6.28 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 5.37 (m, 2H), 5.09 (t,J=6. 7Hz, 2 H), 4.09 (t,J=7. 7Hz, 2 H), 3.81 (m, 6 H), 3.53 (s, 6 H), 2.40 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.02 (m, 6 H), 1.85 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H), 0.80 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 884 (M+H)+.
Primer 90
dimetil ([{2S,5S)-1-(bifenil-4-il)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2S-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-dii!]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(bifenil-4-il)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil])})biskarbamat
[0524]Proizvod iz Primera 86C (24.9mg, 0.027mmol) rastvoren je u THF (1mL) i vodi (0.3mL), pa je rastvor kombinovan u mirkotalasnom sudu sa fenilboronskom kiselinom (6.90mg, Q.054mmol), tribaznim kalijum fosfatom (13.37mg, 0.063mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihloridom (1.42mg, 2.17umol). Sud je zatvoren i kroz rastvor je produvavan azot, na sobnoj temperaturi tokom pet minuta. Svi dovodi za has su uklonjeni i reakcioni sud je uronjen u uljano kupatilo, na 50 °C i zagrvan dva i po sata. Sadržaj suda je particionisan između etilacetata (5mL) i rastvora soli (1ml_). Organska faza je isprana rastvorom soli (2 x 1mL) zatim osušena sa MgS04, profiltriran i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 5% EtOAc - heksan i sa pomeranjem ka (75% EtOAc-heksan) + 3% metanolu dajući smešu 1:1 (trans) diastereomera traženog jedinjenja (18.6mg, 75% prinos) kao čvrsti ostatak bež boje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.76-0.99 (m, 12 H) 1.67 (s, 2 H) 1.77-2.19 (m, 11H) 3.52 (s, 6 H) 3.58-3.65 (m, 2 H) 3.74-3.86 (m. 2 H) 3.96-4.08 (m, 2 H) 4.44 (d, J=4.99 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=7.26 Hz, 5H) 7.24-7.34 (m, 6 H) 7.45 (d, J=7.92Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.81 Hz, 4 H) 10.00 (s, 2 H). MS ESI{+) m/z@ 915.1 (M+H)+, m/z@ 972.3 (M+CH3CN+NH4)+.
Primer 91
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piroiidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 91A
(2S,2'S)-2,2'(6,6'-(1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-6,2-diil))dipirolidinium hlorid iz Primera 28C i 4-trifluormetilanilin su procesuirani primenom istih metoda iz Primera 28D-28J dajući traženo jedinjenje kao smešu cis i trans stereoizomera.
Primer 91Bmetil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluormetil)fen il}1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iI}karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluormetil)feni 1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0525]Proizvod iz Primera 91A (smeša 1:1 cis i trans izomera), 0.018 g, 0.027 mmol), HOBt (0.013 g, 0.082 mmol), EDAC (0.016 g, 0.082 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (0.014 g, 0.082 mmol) su kombinovani u balonu sa okruglim dnom od 20 ml i rastvoreni u 1 ml DMF na sobnoj temperaturi, dodat je 4-metilmorfolin (0.015 ml, 0.137 mmol) i dobijeni bistar rastvor braon boje je mešan na sobnoj temperaturi, 2 h. Reakciona smeša je analizirana sa LC-MS i utvrđeno je da je završena. Reakciona smeša je rablažena sa 50 ml EtOAc, isprana sa 10% NaHC03i 10% NaCI, osušena iznad anhidrovanog Na2S04(s), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao svetio braon čvrsti ostatak. Materijal je prečišćen preparativnom HPLC na Fenomenex Luna C8(2) 5 um 100A AXIA koloni (30mm * 75mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorsirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 50mL/min (0-0.5 min 10% A,
0.5-7.0 min linearni gradijent 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min linearni gradijent 95-10% A). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i uparene do suva u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao žućkastosmeđ čvrsti ostatak (11 mg, 44%) i smešu diastereomernih trans izomera. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.67-0.94 (m, 12 H) 1.95 (m, 18 H) 3.79-3.89 (m, 6 H) 4.10 (s, 2 H) 5.19 (s, 1H) 5.64 (s, 2 H) 6.45 (s, 2 H) 7.28 (s, 4 H) 7.47 (s, 4 H) 7.69 (s, 4 H), 12.1 (b, 2H)ESI+(m/z):900.6, ESI-(m/z):898.8.
Primer 92
dimetil([(2S,5S)-1-(4-hidroksifenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil {[(2R,5R)-1-(4-hidroksifenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1 -diil[(2S)-3-metil-1 -oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0526]U rastvor proizvoda iz Primera 88 (0.050 g, 0.058 mmol) u CH2CI2(1 mL) na - 78 °C dodat je 1.0 M rastvor bortribromid u CH2CI2(0.29 mL, 0.29 mmol). Dobijeni rastvor tamno crvene boje je mešan na -78°C tokom 4h i zatim je zagreja na s.t. i ispran vodom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-7.5% MeOH u CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (5.5 mg, 12%) kao smeša trans diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.86-0.90 (m, 6 H), 0.90-0.95 (m, 6 H), 1.58-1.63 (m, 2 H), 1.82-2.04 (m, 8 H), 2.08-2.19 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.77-3.84 (m, 2 H), 4.02 (t, J=8.5Hz, 2 H), 4.40-4.46 (m, 2 H), 5.08 (d, J=6.3Hz, 2 H), 6.08 (d, J=8.8Hz, 2 H), 6.38 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.08-7.13 (m, 4 H), 7.29-7.34 (m, 2 H), 7.45-7.51 (m, 4 H), 8.27 (d, J=1.2Hz, 1 H), 9.96 (s, 2 H); MS m/z 854.4 (M+H)<+>.
Primer 93
dimetil ({(2S,5S)-1-[4-(propan-2-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2, -diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ({(2R,5R)-1-[4-(propan-2-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0527]Traženo jedinjenje priprmeljeno je kao smeša trans diastereomera koristeći procedure opisan u sintezama iz Primera 34A, 34B, 34C, 34D i 34E, koristeći 4-izopropilanilin umesto 4-ferc-butilanilina. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.85-0.90 (m,J=5. Q.,5.8 Hz, 6 H), 0.90-0.96 (m, 6 H), 1.02-1.06 (m, 6 H), 1.60-1.65 (m, 2 H), 1.81-2.04 (m, 8 H), 2.08-2.19 (m, 2 H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.52 (s, 6 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.76-3.85 (m, 2 H), 4.02 (t, J=8.3 Hz„ 2 H), 4.40-4.45 (m, 2 H), 5.14 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 6.15-6.20 (m, 2 H), 6.79 (d, J=8.7Hz, 2 H), 7.09-7.16 (m, 4 H), 7.29-7.34 (m, 2 H), 7.47-7.52 (m, 4 H), 9.97 (s, 2 H); MS m/z 880.5 (M+H)<+>. metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino^ il}fenil)pirolidin-2-ii]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-^ 2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}piroliđin-2-il]-1H-/m/ il}fenil)piroIidin-2-il]fenil}-1 /-/-imidazol-2-il)pirolidin-1 -iJ]-3,3-dimetil-1 -oksobutan-2-ii}karbamat
[0528]Proizvod iz Primera 45D (28 mg, 0.048 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 45E, koristeći (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuternu kiselinu umesto (S)-2-(metoksikarbonilanuno)-3-metilbuterne kiseline, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (18 mg, 41%) kao smeša diastereomera. 1H NMR (TFA so)
(400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.86 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 1.70-1.81 (m, 2 H), 1.94-2.25 (m, 6 H), 2.34-2.44 (m, 2 H), 3.55 (s, 6 H), 3.72-3.95 (m, 4 H), 4.19 (d,J=8.7Hz, 2 H), 5.09 (t, J=7.2 Hz., 2 H), 5.35 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.26 (dd, J=9.1, 4.4 Hz, 2 H), 6.81 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.0 Hz., 2H), 7.37 {d, J=7.2 Hz, 4 H), 7.68 (dd, J=7.8, 5.4 Hz., 4 H), 7.97 (s, 2 H), 14.46 (br s, 2 H); MS m/z 930.8 (M+H)<+>.
Primer 95
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1/-/-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2f?,5R)-1-(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 95A
(S)-4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-ciklopropilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-{(S)-pirolidin-2-il)-1 H-imidazol) i (S)-4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-ciklopropilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1 -fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-imidazol)
[0529]Proizvod iz Primera 68C (1.27 g, 1.568 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (12 mL). Smeša je ohlađena na 0°C i pažljivo je dodata triflursirćetna kiselina (8 mL, 104 mmol). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 1h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (1% do 10%). Traženo jedinjenje eluirano je kao prvo od 2 stereoizomera i dobijeno kao smeša trans diastereomera (510 mg, 53%).
Primer 95B
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metii-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1- [(2S)-2-(4-{4-[(2R,5f?)-1-(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2- il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0530]Proizvod iz Primera 95A (150 mg, 0.246 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (86 mg, 0.492 mmol), 4-metilmorfolin (0.216 mL, 1.968 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin
hidrohlorid (104 mg, 0.541 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (83 mg, 0.541 mmol) su kombinovani u DMF (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićen natrijum bikarbonatom, dva puta rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom,
profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (1% do 4%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (78 mg, 34%) kao čvrsti ostatak. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.35-0.41 (m, 2 H) 0.65-0.72 (m, 2 H) 0.81-0.92 (m, 12 H) 1.58-1.64 (m, 1 H) 1.66-1.72 (m, 2 H) 1.86-2.03 (m, 6 H) 2.07-2,17 (m, 4 H) 2.24-2.30 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.74-3.82 (m, 4 H) 4.04 (t, J=7.86 Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.72, 2.93 Hz, 2 H) 5.14-5.26 (m, 2 H) 6.19 (d, J=8.67Hz, 2 H) 6.64 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.10-7.30 (m, 6 H) 7.34-7.69 (m, 6 H) 11.64-12.11 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 924.8 (M+H)+.
Primer 96
dimetil ([(2R,5R)-1-(4-ciklopropilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0531]Primer 38A i 4-ciklopropilanilina su procesuirani primenjujući redom metode iz Primera 34A, 34B, 34C, 66Di 66E tako da se dobija traženo jedinjenje (62 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.36-0.46 (m, 2 H) 0.63-0.77 (m, 2 H) 0.87 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.92 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.52-2.46 (m, 15 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57-3.66 (m, 2 H) 3.75-3.85 (m, 2 H) 4.02 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=8.02, 4.88 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 6.14 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.65 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.30 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 9.97 (s, 2 H). MS (APCI) m/z 878 (M+H)<+>.
Primer 97
metil{{2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-hidroksi-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il] -1H-benzimidazol-2-il-4-htdroksipirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-hidroksi-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}piro!idin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}-4-hidroksipirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0532]
Primer 97A
(2S,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(terc-butildimetilsililoksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina
[0533](2S,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (5.31 g, 22.96 mmol) i imidazol (7.82 g, 115 mmol) su kombinovani u dihlormetanu (106 mL) i dimetilformamidu (22 mL) na sobnoj temperaturi i u porcijama je dodato terc-butilhlordimetilsilan (7.61 g, 50.5 mmol). Smeša je mešana 18 h zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom i koncentrovan tako da se dobija traženo jedinjenje.
Primer 97B
[0534]Proizvod iz Primera 29D (0.906 g, 2.62 mmol) je procesuiran kao u Primerima 29E, 29F, 29G i 29H, koristeći jedinjenje iz Primera 97A umesto S-Boc-prolina u koraku 29E dajući tako tražena jedinjenja (0.012 g, 13%).1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) č ppm 0.69-0.85 (m, 12 H) 1.27-1.39 (m, 1 H) 1.53 (dt, J=21.31, 6.64 Hz, 1 H)
1.71 (s, 4 H) 1.80-1.90 (m, 2 H) 2.02 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 2.54-2.62 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.68 (t, J=10.63 Hz, 2 H) 3.93-4.00 (m, 2 H) 4.39 (s, 2H) 5.13 (s, 2 H) 5.38 (s, 2H) 6.19-6.38 (m, 4 H) 6.74 (d, J=2.60 Hz, 2H) 7.08 (s, 2 H) 7.21-7.36 (m, 4 H) 7.40-7.51 (m, 2 H) 12.21-12.38 (m, 2 H); MS TFA+ m/z 882.5 (M+HJ+.
Primer 98
dimetil ({(2R,5R)-1 -[4-(morfolin-4-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1 - diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 98A
4-(4-{(2R,5R)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)morfolin
[0535]Proizvod iz Primera 38A i 4-morfolinoanilin procesuirani su prema metodama opisanim u Primeru 1 D koristeći NMP kao rastvarač dajući traženo jedinjenje. MS (ESI)m/ z475 (M+H)<+>.
Primer 98B
4,4'-((2R.,5R)-1-(4-morfolinofenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0536]Rastvor proizvod iz Primera 98A u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je Ra-Ni (nakvašen vodom, A-7000, 0.8 g, 12.63 mmoi) u sud od 50 mL za rad pod pritiskom i mešan 2 h na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 30 psi. Smeša je profiltrirana kroz najlonsku membranu i koncentrovana dajući tako traženo jedinjenje (0.31 g, 44%). MS (DCI) m/z 415 (M+H)<+>.
Primer 98C
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-{4,4'-((2R,5R)-1-(4-morfolinofenil)pirolidin-2,5-diii)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0537]Proizvod iz Primera 98B je procesuiran redom metodama iz Primera 55F, 55G i 26J (sa (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuterna kiselina) dajući traženo jedinjenje (0.13 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 093 (d,J = 20.5,17H), 1.92-1.79 (m, 4H), 2.05-1.93 (m, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.43 (t,J = 6.1, 3H),2.84-2.75 (m, 4H), 3.54 (s, 6H), 3.68-3.58 (m, 6H), 3.83-3.70 (m, 2H), 4.20 (d,J =8.9, 2H), 4.43 (dd,J = 7.9,5.3, 2H), 5.12 (d,J= 6.3,2H), 6.17 (d,J = 9.1,2H), 6.60(d, J =9.1, 2H), 7.07 (d,J =8.8., 2H), 7.11 (d,J =8.5., 4H), 7.48 (d, J = 8.5, 4H), 9.98 (s, 2H). Nečistoće 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 1.63 (d,J =5.6., 2H), 3.17 (d,J =5.3, 3H), 4.09 (q,J =5.3, 1H). MS (ESI)mlz952 (M+H<+>).
Primer 99
dimetil ([(2S,5S)-1-{4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-{4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{benzen^4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 99A
5-(4-(2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)-N,N-dimetilpiridin-2-anin
[0538]Proizvod iz Primera 86A (25.7mg, 0.055mmol) u mikrotalasnoj epruveti je kombinovan sa 6-(dimetilamino)piridin-3-ilboronskom kiselinom (17.49mg, 0.105mmol), tribaznim kalijum fosfatom (24.70mg, 0.116mol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihloridom (2.504mg, 3.84umol). Epruveta je zatvorena i pomoću šprica je dodata smeša rastvarača THF (2mL) i voda (0.6ml_). Kroz reakcionu smešu je produvavan azot na sobnoj temperaturi tokom tri minuta tokom kojih je rastvor promenio boju u crnu. Hromatografska analiza je potvrdila da je reakcija završena. Sadržaj mikrotalasne epruvete je particionisan između rastvora soli (3ml_) i etil acetata (3mL). Voda je izvučena i organska faza je osušena sa MgS04, profiltrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na slika gelu od 2 do 20% etil acetata u heksanu pri čemu je dobijeo traženo jedinjenje (26.8mg, prinos 96%) kao narandžasta čvrsta supstanca kao smeša stereoizomera. MS ESI(+) m/z @ 510.4 (M+H)+.
Primer 99B
4,4'-(1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0539]Proizvod iz Primera 99A (26.8mg, 0.053mmol) rastvoren je u THF (526uL) u balonu sa okruglim dnom u koji je naknadno dodat etanol (526uL) što je dovelo do pojave žutog taloga. U ovu suspenziju dodata je platina (IV) oksid (3.16mg, 0.014mmol). Balon je zatvoren septumom i sadržaj je podvrgnut vakuumu tri puta tako da je iz balona izvučen vazduh. U balon je uveden vodonik i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom dva i po sata. Reakciona smeša je profiltriranana vakuumu kroz sloj peska i celita, isprano sa THF i metanolom sve dok viltrat nije postao u.v.(-). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje u kvantitativnom prinosu kao bela čvrsta supstanca kao smeša stereoizomera. MS ESI(+), m/z @ 450.7 (M+H)+.
Primer 99C
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-i])fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0540]Proizvod iz Primera 99B (23.83mg, 0.053mmol) je reagovao sa (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilnom kiselinom (27.8mg, 0.129mmol) kao što je opisano u Primeru 1F uz manje modifikacije. Sirov proizvod je regenerisan particionisanjem reaktcione smeše između etil acetata (10mL) i vode (3mL). Organska faza je isprana vodom (3x3mL), osušena iznad MS04lprofiltrirana i koncentrovana. Hromatografijom nasiiika gelu, eluiranjem gradijentom rastvarača od 2-100% etil acetata u heksanu dobijeno je traženo jedinjenje (32.6mg, prinos 73%) kao čvrsta susptanca krem boje kao smeša stereoizomera.
Primer 99D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(1-(4-{6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirolidin-2-karboksamid
[0541]Proizvod iz Primera 99C (32.6mg, 0.039mmoi) reagovao je sa triflursirćetnom kiselinom (0.071 mL, 0.927mmol) kao što je opisano u Primeru 1G dajući traženo jedinjenje (22.5mg, prinos 90%) kao čvrstu supstancu krem boje kao smeša stereoizomera.
Primer 99E
dimetil ([(2S,5S)-1-{4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2.1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1.2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1 -{4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis {benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0542]Proizvod iz Primera 99D (22.5mg, 0.035mmol) reagovao je sa (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuternom kiselinom (19.41 mg, 0.111 mmol) kao što je opisano u Primeru 86C. Hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat/90% heksan do 100% etil acetat/4% metanol) dobijeno je traženo jedinjenje (14.5mg, prinos 43.3%) , kao narandžasto žuta čvrsta supstanca koja stajanjem malo tamni, kao smeša 1: trans diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) č ppm 0.77-0.99 (m, 12 H) 1.67 (s, 2 H) 1.76-2.24 (m, 11 H) 2.98 (s, 6 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58-3,65 (m, 2 H) 3.76-3.90 (m,J=9.54Hz, 2 H) 3.95-4.11 (m, 2 H) 4.36-4.47 (m, 2 H) 5.19-5.27 (m, 2 H) 6.30 (s, 2 H)6.58 (d, J=9.00 Hz, 1H) 7.17 (t, J=8.08 Hz, 4 H) 7.30 (d, J=8.02 Hz, 3
H) 7.52 (d, J=7.37 Hz, 4 H) 7.57-7.63 (m, 1 H) 7.63-7.68 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.18-8.22 {m, 1H) 10.00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z @ 959.4 (M+H)+.
Primer 100
dimetil ({(2R,5R)-1-[4-(metilsulfonil)fenil3pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0543]Jedinjenje iz Primera 38A i 4-(metilsulfonil)anilin su procesuirani prema postupcima iz Primera 98A, 98B, 55F, 55G i 26J (sa (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbuternom kiselinom; reakcioni rastvarač= dihiormetan) dajući traženo jedinjenje (55 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 50.96 (d,J=5.1, 18H), 1.24 (s, 1H), 1.69 (d,J =5.7, 2H), 2.04-1.74 (m, 7H), 2.22-2.07 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 2H), 4.20 (d,J =8.9, 2H), 4.43 (dd,J =7.8, 5.4, 2H), 5.32 (d,J = 6.1, 2H),6.39(d, J =9.0, 2H), 7.08 (d,J = 8.8,2H), 7.15 (d,J =8.6, 4H), 7.43 (d,J= 9.0, 2H), 7.53 (d, J = 8.6, 4H), 10.03 (s, 2H). MS (ESI) m/z 966 (M+Na)<+>, 943 (M-H)<+.>
Primer 101
dimetil ([(2S,5S)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4.1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil|(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4.1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2.1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0544]Jedinjenje iz Primera 86A i 4-{5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolin su procesuirani prema rekacijama iz Primera 99A, 99B, 1F, 1G i 86C dajući traženo jedinjenje kao smeša 1:1 trans diastereomera. 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.78-1.00 (m, 12 H) 1.67 (s, 2 H) 1.75-2.20 (m, 11 H) 3.36-3.41 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57-3.65 (m, 2 H) 3.65-3.72 (m, 4 H) 3.79 (s, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.36-4.48 (m, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.32 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 6.78 (d, 7=9.00 Hz, 1 H) 7.12-7.18 (m, 4 H) 7.21 (d, 7=8.78 Hz, 2 H) 7.31 (d, 7=8.35 Hz, 2 H)7.52 (d, J=7.48 Hz, 4 H) 7.63-7.69 (m, 1H) 8.22-8.27 (m, 1 H) 10.00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z@ 1000.6 (M+H)+.
Primer 102
dimetil ({(2S,5S)-1-[4-(piridin-3-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)piroiidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ({(2R,5R)-1-[4-{piridin-3-il)fenil]pirolidin-2.5-diil}bis {benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0545]Jedinjenje iz Primera 86A i piridin-3-ilboroonska kiselina su procesuirani prema postupcima iz Primera 99A, 99B, 1F, 1G i 86C dajući traženo jedinjenje kao smešu 1:1 trans diastereomera (35.8mg). 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.71-1.05 (m, 11 H) 1.68 (s, 2 H) 1.87 (s, 8 H) 2.06-2.21 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.56-3.67 (m, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 4.02 (d, 7=1.73 Hz., 2 H) 4.43 (dd, 7=7.97, 4.93 Hz., 2 H) 5.26 (d, 7=6.29 Hz., 2 H) 6.37 (d, 7=7.92 Hz., 2 H) 7.17 (dd, 7=8.57, 1.95 Hz, 4 H) 7.28-7.36 (m, 5 H) 7.52 (d, 7=7.81 Hz, 4 H) 7.82-7.87 (m, 1 H) 8.36 (dd, 7=4.72, 1.36 Hz, 1H) 8.69 (s, 1 H) 10.00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z @ 915.6
(M+H)+
Primer 103
metil[(2S,3S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2S,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[/V-(metoksikarbonil)-0-metil-D-treonil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metoksi-1-oksobutan-2-il]karbamat i metil[(2S,3S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[A/-
(metoksikarbonil)-0-metil-D-treonil]pirolidin-2-il}-1/-/-imidazol-5-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metoksi-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0546]Proizvod iz Primera 201A (0.122 g, 0.639 mmol) i HOBt {0.098 g, 0.639 mmol) su kombinovani i rastvoreni u 2 ml DMF, zatim ohlađeni u ledenom kupatilu na između 0-5 "C. U ovaj rastvor, dodat je prvo EDAC (0.123g, 0.639 mmol) zatim 4-metilmorfoiin (0.211 ml, 1.917 mmol) i smeša je mešana 5 minuta, zatim je u kapima dodata smeša proizvoda iz Primera 42F (0.2 g, 0.320 mmol), u DMF (2 ml) uz frakcija DMF od ispiranja (1ml). pH rastvora je podešeno je dodatkom 4-metilmorfolin (0.1 ml, 0.96 mmol) i smeša je mešana ukupno 90 minuta u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je analizirana sa LC-MS u trajanju od 90 min i određeno je da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa 100 ml EtOAc i ispran sa 25 ml vode. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa još 100 ml EtOAc. Kombinovnai organski ekstrakti su isprani sa 10% NaHC03 i 10% NaCI, osušeni iznad anhidrovanog Na2S04(s), profiltrirani i rastvara je uparen u vakuumu ostavljajući purpurno ulje. Ulje je rastvoreno u 10 ml CH2CI2i nanaeto na silika gel kolonu od 12 g. Kolona je eluirana gradijednom CH2CI2/MeOH, 99/1 do 95/5 tokom 25 minuta. Tražena jedinjenja su izolovana kao svetio žuta čvrsta supstanca, 60 mg, 19%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.86 (m, 2 H) 1.00-1.18 (m, 15 H) 1.27 (m, 2 H) 1.70 (m, s H) 1.99 (m, 2H) 2.15 (m, 4 H) 3.18 (d, J=10.08 Hz., 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.81 (m, 4 H) 4.27 (m, 2 H) 5.06 (m, 2 H) 5.21 (d, 2 H) 6.21 (d, 2 H) 6.94 (d, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.29 (d, 2 H) 7.38 (d, J=1.73Hz, 2 H) 7.51 (d, 2 H) 7.62 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 11.68 (s, 2 H), 12.01 (m 2H);ESI+:972.6
Primer 105
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2S,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil(pirolidin-2-il]fenil}-1/-/-pirazol-5-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat i metil{(2S)-1-[(2S-2-(3-{4-[(2f?,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-pirazol-5-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 105A
1-{4-ferc-butilfenil)-2,5-bis(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)pirolidin
[0547]U epruvetu (veličina M, 5 mL) za mikrotaiasnu, koja je prethodno osušena u supnici i kroz koju je produvavan azot dodati su proizvod iz Primera 42C (340 mg, 0.662 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum{ll) dihlorid (18.60 mg, 0.026 mmol), THF (2 mL) i trietilamin (2 mL). Mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 min, zatim je dodat bakar(l) jodid (2.52 mg, 0.013 mmol), žuta smeša je mešana 2 min, zatim je azot produvavan 15 min. Dodat je trimetilsililacetilen (0.374 mL, 2.65 mmol), epruveta je zatvorena aluminijumskim zaptivačem i zagrevana u uljanom kupatilu na 70°C tokom 20h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodati su svež bis(trifenilfosfin)paiadijum(ll) dihlorid (18.60 mg, 0.026 mmoi) i bakar(l) jodid (2.52 mg, 0.013 mmol), zati je dodato još trimetilsililacetilena (0.374 mL, 2.65 mmol), i zagrevanje je nastavvljeno na 80°C još 24 h. Reakciona smeša je ohčađena na sobnu temperaturu, razblažena je sa Eft20 (50 mL), isprana sa H20 (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), organska faza je osušena iznad anhidrovanog MgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču dajući penu svetio žućkastosmeđe boje (470 mg). Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 2.5 cm x 10 cm, 2% Et20/heksan) dobijen je traženi proizvod kao žuta pena (324 mg, 89%) kao smeša stereoizomera. MS (ESI+) m/z 548 (M+H)<+>.
Primer 105B
1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-etinilfenil)pirolidin
[0548]Proizvod iz Primera 105A (322 mg, 0.588 mol) je rastvoren u anhidrovanom THF (5 mL) u atmosferi azota, dodat je 1M TBAF u THF (1.322 mL, 1.322 mmol) i smeša je mešana na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je odmah potamnela odmah po dodavanju i tokom trajanja reakcije zadržala je braon boju. Rastvarač je uparen na rotacionom uparivaču, ostatak je rastvoren u Et20 (50 mL), ispran sa H20 (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), organska faza je osušena pomoću anhidrovanog MS04, proflitrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču do pene (289 mg) svetio žućkastosmeđe boje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 3.8 cm x 14 cm, 20% CH2Ch/heksan) dobijeo je traženo jedinjenje kao svetio žuta pena (176 mg, 74%) kao smeša stereoizomera. MS (ESI+) m/z 404 (M+H)\ Primer 105C
(S)-3,3'-(4,4'-(1 -(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(1 -(4,1 -fenilen))bis(1 -(N-Boc-(S)-pirolidin-2-il)prop-2-in-1 -on
[0549]U balonu od 10-mLsa okruglim dnom koji je osušen na plameniku, dodat je proizvod iz Primera 105B (94.3 mg, 0.234 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL) pod azotom i ohlađen je na -78 °C, pažljivo u kapima je dodat 1.6M n-BuLi u heksanu (0.365 mL, 0.584 mmol) iz staklenog šprica i dobijeni zeleno-žućkasti rastvor je mešan 1 hr na -78°C. Kroz drugi balon od 10-mL sa okruglim dnom, koji je osušen na plameniku, produvavan je azot i u njemu je pripremljen rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-L-prolin N'-metoksi-N'-metilanuda (166 mg, 0.631 mmol) u anhidrovanom THF (1 mL,) i ohlađen je -78 °C. Smeša dianiona iz staklenog šprica sa 16G iglom je u kapima dodata u rastvor VVeinreb amida i mešana na -78°C tokom 30 min, kupatilu sa suvim ledom-acetonom zamenjeno je kuaptilom sa ledom i vodom, i smeša je mešana na 0°C, 1 h. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 1 h pri čemu je mutna žuta smeša promenila boju u tamno žutu. U reakcionu smešu je dodat zasićen vodeni rastvor NH4CI (10 mL), smeša je ekstrahovana sa Et20 (2 x 25 mL), kombinovane etarske frakcije su isprane sa H20 (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), organska faza je osušena sa anhidrovanim MgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču do žutog ulja (214 mg). Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, Ailtech Extract-Clean 10g kolona, gradijent od 5% do 7% EtOAc/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (77 mg, 41%) smeša stereoizomera. MS (ESI+) m/z 798 (M+H)<+>, 1595 (2M+H)+.
Primer 105D
(25,2'S)-efrc-butil 2,2,-(3,3'-(4,4'-(1-(4-ferc-butilfenil)piro!idin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-pirazol-5,3-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0550]Proizvod iz Primera 105C (75 mg, 0.094 mmoi) rastvoren je u anhidrovanom apsolutnom EtOH (1 mL) pod azotom, dodat je hidrazin hidrat (0.023 mL, 0.235 mmol) i žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1h. Rastvarač je uparen na rotacionom uparivaču, azeotropirnom destilacijom sa toluenom dobijeno je žuto ulje (2x5 mL)), koje je ponovo rastvoreno u 1:5 v/v CH2CI2/heksanu, koncentrovano i osušenou vakuumudo žute čvrste supstance. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 2.5 cm x 15 cm, 4% MeOH/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (59 mg, 76%) smeša stereoizomera. MS (ESI+) m/z 826 (M+HJ+, 848 (M+Na)<+>.
Primer 105E
(S)-3,3'-(4,4,-(1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2J5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(5-((S)-pirolidin-2-il)-1H-pirazol
[0551]Proizvod iz Primera 105D (57.5 mg, 0.070 mmol) rastvoren je u anhidrovanom CH2CI2(2 mL) pod azotom, dodat je TFA (1 mL, 12.98 mmol), i smeša je mešana 25°C tokom 30 min. Rastvarač je uparen na rotacionom uparivaču, u ostatak je dodat 1:5 v/v CH2CI2/heksan, koncentrovan do žutog ostatka i osušenu vakuumu(83 mg). TFA so je rastvorena u anhidrovanom MeOH (7 mL) pod azotom, tretirana sa prethodno ispranim (H20 i MeOH) i osušena na Amberlite IRA-400(OH) smoli (750 mg, -15 ekviv. OH" bazirano na -1.4 mekviv/g suve smole) i mešana 2 hr na 25°C. Profiltrirana na vakuumu na Biichner-ovom levku i smola je detaljno isprana sa MeOH. Filtrate je koncentrovan na rotacionom uparivaču, ostatku je dodat 1:5 v/v CH2CI2/heksan i koncentrovanu vakuumupri čemu se dobija traženo jedinjenje kao svetio žuto čvrsta supstanca (41 mg, 94%) smeša stereoizomera. MS (ESI+) m/z 626 (M+Hf, 1251 (2M+H)<+>.
Primer105F
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2S,5S)-1-(4-etrc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-pirazol-5-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R,5R)-1-{4-rerc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-ii]-1H-pirazol-3-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-pirazol-5-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat
[0552]U balonu od 10-mL sa okruglim dnom koji je osušen u sušnici i kroz koji je produvavan azot, rastvoren je proizvod iz Primera 105E (39.7 mg, 0.063 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) i ohlađen na 0°C. Redom je dodato: <S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutema kiselina (23.89 mg, 0.136 mmoi), HOBt hidrat (21.37 mg, 0.140 mmol), EDAC (27.3 mg, 0.140 mmol) i N-metilmorfolin (0.021 mL, 0.190 mmol). Kupatilo za hlađenje u uklonjeno i tamno žuti rastvor je mešan 1h na 25°C. Reakciona smeša je razblažena dodatkom EtOAc (50 mL), isprana sa H20 (3 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), organska faza je osušena sa anhidrovanim MgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču do čvrstog ostatka boje breskve (63 mg). Sirov materijal je rastvoren u CH2CI2i prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 2.5 cm x 10 cm, 5% MeOH/CH2CI2) dobijena je smeša 1:1.25 trans:cis proizvoda (34 mg, čistoće 94%). Ostatak je rastvoren u 1:1 v/v DMSO/MeOH (2 mL) i prečišćen na RP-CieHPLC (VVaters PrepTC, 40mm Module sa Nova Pak HR C186um 40x1 OOmm Prep Pak kartridž) eluiranjem sa gradijentom od 90:10 0.1% TFA u H20/AcCN do 100% AcCN pri 20 mL/min u trajanju od 30 min. Frakcije koje sadrže smešu trans diastereomera su koncentrovane na rotacionom uparivaču, ostatku je dodat 1:5 v/v CH2Ch/heksan i uparen (5 puta) i osušen u vakuumu dajući tražena jedinjenja kao čvrsti ostatak krem boje (12 mg, 16%). 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.76-0.94 (m, 12 H), 1.10 (s, 9 H), 1.13-1.31 (m, 3 H), 1.71 (d, J=5.42 Hz, 2 H), 1.82-2.17 (m, 9 H), 3.53 (s, 6 H), 3.70-3.85 (m, 4 H), 4.05 (t,J=8.08 Hz, 2 H), 5.09-5.19 (m, 2 H), 5.26 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.22 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.39 (d,J=1.30 Hz, 2 H), 6.94 (d,J=8.67 Hz, 2 H), 7.20-7.31 (m,
6 H), 7.62 (d,7=7.92Hz., 4 H); MS (ESI+) m/z 940 (M+H)<+>.
Primer 106
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{3-{4-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{5-[{2S)-1-{{2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piroiidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}1 H-pirazol-5-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-ii} karbamat
[0553]Razdvajanjem preparativom HPLC jedinjenja iz Primera 105F dobijeno je traženo jedinjenje (cis) kao žuti čvrsti ostatak (16 mg, 21%).<1>H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.77-0.93 (m, 12 H), 1.14 (s, 9 H), 1.17-1.31 (m, 2 H), 1.80-2.18 (m, 11 H), 3.35 (d, J=8.02 Hz, 1 H), 3.54 (s, 6 H), 3.72-3.85 (m, 4 H), 4.06 (t, J=8.29 Hz., 2 H), 4.71-4.79 (m, 2 H), 5.13-5.20 (m, 2 H), 6.35 (d, 7=8.78 Hz., 2 H), 6.43 (s, 2 H), 7.03 (d, 7=8.78 Hz., 2 H), 7.28 (d, 7=8.35 Hz, 2 H), 7.55 (d, 7=8.24 Hz, 4 H), 7.71 (d, 7=7.59 Hz., 4 H); MS (ESI+) m/z 940 (M+H)<+>.
Primer 107
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}feni!)-1H-pirol-2-il]fenil}-1H-pirazol-5-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0554]U balonu od 5-mL sa okruglim dnom koji je osušen u sušnici i kroz koji je produvavan azot, rastvoren je proizvod iz Primera 105E (5.1 mg, 8.15 u mol) u anhidrovanom DMF (400 uL) i ohlađen na 0°C. Zatim su redom dodati: (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (3.07 mg, 0.018 mmol), HOBt hidrat (2.75 mg, 0.018 mmol), EDAC (3.51 mg, 0.018 mmol), i N-metilmorfolin (2.69 uL, 0.024 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i tamno žuti rastvor je mešan 18h na 25°C. Reakciona smeša je rabiažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa H20 (2x10 mL) i rastvorom soli (10 mL), organski sloj je osušen anhidrovanim MS04, profiltriran i koncentrovan na rotacionom uparivaču do žutog čvrstog ostatka (9.6 mg). Ostatak je rastvoren u 1:1 v/v MeOH/DMSO (1.5 mL) i prečišćen na RP-C18HPLC (VVaters Prep LC, 40mm Module sa Nova Pak HR Ci86um 40x1 OOmm Prep Pak kartridžom) eluiranjem gradijent od 90:10 0.1% TFA uH20/AcCN do 100% AcCN pri 20 mL/min u tjrajanju od 30 min. Čiste frakcije su koncentrovane na rotacionom uparivaču, azeotropirane sa toluenom (25 mL), ostatku je dodata smeša 1:5 v/v CH2CI2/heksana i uparen (3 puta), zatim osušenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (2.5 mg, 25%). 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.76-0.92 (m, 12 H), 1.27 (s, 9 H), 1.80-2.15 (m, 10 H), 3.53 (s, 6 H), 3.69-3.84 (m, 4 H), 4.05 (t, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.08-5.16 (m, 2 H), 6.39 (s, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 7.06 (dd, 7=8.29, 2.87 Hz, 6 H), 7.26 (d, 7=8.35 Hz, 2 H), 7.37 (d,7=8.46Hz, 2 H), 7.44-7.55 (m, 4 H), 12.92 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 936 (M+H)<+>.
Primer 108
N-(metoksikarbonil)-L-valil-/V-{4-[{2S,5R)-5-(4-{[A/-{metoksikarbonil)-L-va!il]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fenil}-L-prolinamid i /v-(metoksikarbonil)-L-valil-A/-{4-[(2R,5S)-5-(4-{[A/-(metoksikarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fenil}-L-prolinamid
Primer 108A
4-(5-(4-(2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolin
[0555]U mikrotalasnoj epriveti (veličina L, 20 mL) kroz koju je produvavan azot i koja je zaptivena gumenim zatvaračem, rastvoreni su proizvod iz Primera 86A (160 mg, 0.342 mmol) i 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolin (153 mg, 0.512 mmol) u THF (6 mL), dodat je rastvor kalijum fosfata (176 mg, 0.803 mmol) u vodi (2 mL) i kroz reakcioni rastvor je produvavan azot u trajanju od 5 min. Dodat je 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (12.02 mg, 0.018 mmol) i smeša je mešana 15 min na 25°C. Tokom ovog procesa došlo je do brze promene rastvora u braon boju. Rastvor je razblažen sa EtOAc. (50 mL), ispran rastvorom soli (10 mL), organska faza je osušena anhidrovanim MS04, profiltrirana i koncentrovana narotacionom uparivaču. Ostatak je rastvoren u CH2CI2i prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, Alltech Extract-Clean 10g kolona, 20% EtOAc/CH2CI2) dajući traženo jedinjenje kao čvrsti ostatak (176 mg, 93%) u obliku smeše stereoizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.82-1.94 (m, 2 H), 2.53-2.62 (m, 2 H), 3.37-3.47 {m, 4 H), 3.64-3.74 (m, 4 H), 5.03 (t, J=5.37 Hz, 2 H), 6.40 (d,J=8.89Hz, 2 H), 6.82 (d,J=Q. 0QHz, 1H), 7.34 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.84, 2.55 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.78Hz, 4 H), 8.28 (d, J=8.78 Hz., 4 H), 8.29-8.31 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 552 (M+H)<+>.
Primer 108B
4,4'-(1-(4-(6-morfolinpiridin-3-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0556]U balon od 100-mL sa okruglim dnom dodati su proizvod iz Primera 108A (174.7 mg, 0.317 mmol), delimično rastvoren u THF (12.50 mL) i apsolutni EtOH (2.50 mL), priključen na laboratorijski vakuum i balon je ispunjen azotom, zatim je dodata platina(IV)oksid (14.38 mg, 0.063 mmol), vazdu iz balona je ponovo izvučen na laboratorijskom vakuumu i ispunjen vodonikom iz balona, ova ciklus izvlačenja vazduhai ponovnog punjenja ponovljen je t3 puta i heterogena smeša je snažno mešana pod u atmosferi vodonika (1 atm). Posle 2 hr, u reakcionu smešu je dodato još platina(IV)oksida (14.38 mg, 0.063 mmol) i nastavljeno je sa snažnim mešanjem u atmosferi vodonika na 25°C. Posle 5h, dodato je još platina(IV)oksida (14.38 mg, 0.063 mmol). Reakciona smeša je zatim profiltrirana na vakuumu kroz sloj Celita 545 na Buchner-ovom levku, sloj filtera je ispran sa CHCU (100 mL) i vrućim CHCI3(2 x 50 mL) i filtrat je koncentrovan na rotacionom uparivaču, pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (101 mg, 65%) kao smeša stereoizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.71-1.87 (m, 2 H), 2.24-2.31 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 4 H), 3.64-3.74 (m, 4 H), 4.57 (t, J=4.99 Hz, 2 H), 4.95 (s, 4 H), 6.42-6.53 (m, 3 H), 6.57 (d,J=8.35 Hz, 4 H), 6.76-6.89 (m, 2 H), 7.15 (d, J=8.35 Hz, 4 H), 7.26 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.68 (dd,J=8.84, 2.44 Hz, 1 H), 8.29 (d,J=2.39Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 492 (M+H)<+>.
Primer 108C
metil (2S)-1 -(4-(5-(4-aminofenil)-1 -(4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirolidin-2-il)fenilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
[0557]U balonu sa okruglim dnom od 5-ml_,koji je prethodno osušen u sušnici i kroz koji je produvavan azot, rastvoren je proizvod iz Primera 108B (70 mg, 0,142 mmol) i (S)-2-(metoksikarbonilanuno)-3-metilbuterna kiselina (26.2 mg, 0.150 mol) u anhidrovanom DMSO (1.5 mL), dodati su HATU (58.6 mg, 0.150 mmol) i diizopropiletilamin (0.050 mL, 0.285 mmol) i rastvor tamno žute boje je mešan 15 min na 25°C. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH (1.5 mL) i prečišćena sa RP-Ci8HPLC (VVaters Prep LC, 40mm Module sa Nova Pak HR C186um 40x1 OOmm Prep Pak kartridžom) eluiranjem gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/AcCN do 25:75 0.1% TFA u H20/AcCN, u trajanju od 30 min, pa zatim 10 min do 100% AcCN pri protoku od 20 mL/min. Čiste frakcije su koncentrovane na rotacionom uparivaču (vodeno kupatilo 35°) na malu zapreminu, particionisane između 20% iPrOH/CHCI3(50 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03(15 mL), slojevi su razdvojeni, osušen je organski ekstrakt iznad anhidrovanog MgS04, profiltriran i koncentrovan na rotacionom uparivaču dajući traženo jedinjenje kao svetio žutu čvrstu supstancu (48 mg, 52%). 1H NMR analizom je pokazano da je materijal -3:1 trans:cis smeša; MS (ESI+) m/z 649 (M+H)<+>, 1297 (2M+H)<+>.
Primer 108D
W-(metoksikarbonil)-L-valil-/V-{4-[(2S,5R)-5-(4-{[/V-(metoksikarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fenil}-L-prolinamid-ACD v12 i N-(metoksikarbonil)-L-valil-/v-{4-[(2R,5S)-5-(4-{[/v-(metoksikarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)p^ ACD v12
[0558]U balon od 5-mL sa okruglim dnom okji je osušen u sušnici i kroz koji je produvavan azot, rastvorena je 3:1 trans/cis smeša jedinjenja iz Primera 108C (44 mg, 0.068 mmol) i proizvod iz Primera 37B (20.31 mg, 0.075 mmol) u anhidrovanom DMSO (1 mL), dodati su HATU (29.2 mg, 0.075 mmol) i diizopropiletilamin (0.024 mL, 0.136 mmol) i žuti rastvor je mešan na 25°C, 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH (1 mL) i prečišćena na RP-C16HPLC (VVaters Prep LC, 40mm Module sa Nova Pak HR Cie6um 40x1 OOmm Prep Pak krtridžom) eluiranjem gradijentom od 95:5 0.1% TFA u HzO/AcCN do 25:75 0.1% TFA u H20/AcCN 30 min, zatim 10 min do 100% AcCN pri rotoku od 20 mL/min. Sa 1H NMR određeno je da je jedinjenje (18.8 mg, 31%), trans diastereomer. Frakcije sa pikom koji se kasnije eluira su koncentrovane na rotacionom uparivaču (vodeno kupatilo 35°C) na malu zapreminu, particionisane između 20% iPrOH/CHCb (50 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03(15 mL), slojevi su razdvojeni, organska faza osušena je anhidrovanimMgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču dajući 2:3trans:cis smešu kao beličastu čvrstu supstancu (10 mg). Smeša je rastvorena u 1:1 v/v MeOH/DMSO (1.5 mL) i prečišćena na RP-C18HPLC (Fenomenex Luna C8(2) 5 um 100A AXIA koloni (30mm * 75mm)) eluiranjem gradijentom od 90:10 10 mM NH4OAc:MeOH do 100% MeOH dajući tražena cis jedinjenja kao beličastu čvrstu supstancu (2 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.85-0.98 (m, 12 H), 1.77-2.06 (m, 7 H), 2.09-2.21 (m, 1 H), 2.36-2.45 (m, 1 H), 3.37-3.42 (m, 4 H), 3.51 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.59-3.70 (m, 6 H), 3.75-3.86 (m, 1 H), 3.95 (t, 7=8.13 Hz, 1 H), 4.02 (t, J=8.57Hz, 1 H), 4.44 (dd, 7=8.19, 4.72 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 6.43 (d, 7=8.89 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=8.89 H, 1 H), 7.27 (d,7=8.78Hz, 2 H), 7.29-7.38 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=8.57, 2.71 Hz, 4 H), 7.54-7.64 (m, 4 H), 7.67 (dd, 7=8.89, 2.49 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.49 Hz, 1 H), 10.04 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 903 (M+H)<+>, 920 (M+NH4)\ 961 (M+AcCN+NH4)<+>.
Primer 109
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -(4-terc-butilfenii)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazo!-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 109A
2-brom-1-(4-hlor-3-nitrofenii)etanon
MetodaA:
[0559]U balon koji je opremljen magnetom za mešanje na magnetnoj mešalici i u amtosferi N2dodat je 4'-hlor-3'-nitroacetofenon (10.0 g, 50.1 mmol) i THF (100 mL). U vou smešu u porcijama je dodat feniltrimetilamonijum tribromid (19.78 g, 52.6 mmol) tokom 15 minuta. Dobijena smeša je mešana uz kontrolu na svaki satviaLCMS. Posle 3h smeša je profiltriran i dobijeni čvrsti ostatak je ispran sa EtOAc. Organski rastvor je zatim koncentrovan,dodata je H20 i 10% vod. NaHC03i ispran sa EtOAc (2 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su zatim isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani i koncentrovani. Preostali materijal je podvrgnut prečišćavanju kristalizacijom (materijal je rastvoren u 100 mL EtOAc i pažljivo je dodavan heksan do pojave zamućenja - zatim je ostavljen da stoji par sati) dajući 9.81 g ( 70%) 2-brom-1-(4-hlor-3-nitrofenil)etanona kao beličast čvrst proizvod. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm5.00 (s, 2 H) 7.98 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=1.98 Hz, 1 H).
Metoda B:
[0560]U balon od 500 mL sa okruglim dnom dodat je 1-(4-hlor-3-nitrofenil)etanon (11.98 g, 60 mmol) u benzen (75 ml) pri čemu se dobija bela suspenzija. U kapima je dodat brom (9.59 g, 60.0 mmol) tokom 5 minuta dajući rastvor tamno crvene boje. Mešanje je nastavljeno još 1 h dajući žuti rastvor koji je koncentrovan u vakuumu do žuog čvrstog ostatka. Rekristalizacijom iz 9:1 heksan/etil acetata dobijen je 2-brom-1-(4-hlor-3-nitrofenil)etanon u obliku žutih iglica.
Primer 109B
1,4-bis(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-dion
[0561]Cink (II) hlorid (14.68 g, 108 mol) dodat je u toluen {81 mL), zatim su dodati dietilamin (8.35 mL, 81 mol) i terc-butanol (7.73 mL, 81 mmol) i dobijeni heterogeni rastvor je mešan na s.t. oko 2h. Zatim su u rastvor odjednom dodati jedinjenje iz Primera 109A {15.0 g, 53.9 mmol) i 4'-hlor-3'-nitroacetofenon (16.13 g, 81 mmol) i dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 42h). Reakcionoj smeši je dodat 5% vodeni rastvor sumporne kiseline{500 mL) i smeša je snažno mešana kako bi izazvala stvaranje taloga. Dobijeni čvrsti ostatak je profitriran na vakuumu, zatim redom ispran toluenom, vodom i metanolom. Potom je u rastvor dodat vruć etil acetat i dobijeni heterogeni rastvor je mešan 30 minuta i čvrsti ostatak je sakupljen i osušen preko noći u vakuum sušnici dajući 16.6 g (78%) traženog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.27 (dd,J= 8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H).
Primer 109C
(1 S,4S)-1,4-bis{4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0562](R)-(+)-alfa,alfa-difenil-2-pirolidinmetanol (1.08g, 4.28mmol) rastvoren je u 70 mL THF na sobnoj temperaturi u suvoam balonu u atmosferi azota i u kapima je dodat timetil borat (650 uL, 5.54 mol). Dobijeni rastvor je mešan 1h. Ratvor je ohlađen na - 10 °C u ledenom kupatiu i u kapima dodat je N,N-dietilanilin boran (9.18 mL, 51.6 mmol) uz izdvajanje mehurića. Posle 15 min, ovaj rastvor je prebačen u kapalicu i u kapima dodat u 1,4-bis(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-dion (Primer 109B)
(10.Og, 25.2 mmol) suspendovan u 200 mL THF i ohlađen na~10 °C. Zapaženo je izdvajanje mehurića. Po završenom dodavanju, smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 4h. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i u kapima je dodato 30 mL MeOH sve do prestanka izdvajanja mehurića, zatim je smeša oatavljena da se mesa na sobnoj temperaturi, 30 min. Smeša je profiltrirana kako bi se uklonili tragovi nerastvorenog neizreagovanog SM. Filtrat je koncentrovan, sipan u 1 M HCI i ekstrahovan u etil acetat, osušen natrijum sulfatom; koncentrovan pri čemu se dobija traženo jedinjenje (9.9g, 99%) kao žuta voskasta supstanca. Hiralna HPLC e.e.
>99.9% (nije detektovan RR diol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 19 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).
Primer 109D
[0563]Proizvod iz Primera 109C je procesuiran kao u Primerima 113A, 113B, 113C i 113D, koristeći 4-t-butilanilin umesto 4-cikloheksilanilin u koraku iz procedure 113A dajući 0.212 g (22%) traženog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.74-0.92 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.69 (d, J=4.01 Hz, 2 H) 1.86-2.05 (m, 6 H) 2.13-2.24 (m, 4 H) 2.54 (d, J=2.60Hz, 2 H) 3.51-3.56 (m, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.05 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 5.09-5.18 (m, 2 H) 5.35 (d, J=3.47 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.86-6.96 (m, 2 H) 7.07 (t, J=7.81 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26-7.32 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 11.98-12.08 (m, 2 H); MS TFA+ m/z 889.
Primer 110
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)anino]-3-metiibutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}piroiidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0564]Proizvod iz Primera 28K je prečišćen hiralnom hromatografijom na Chirapak IA koloni, eluiranjem sa smeša heksan/metanol/tetrahidrofuran (3:1:1) dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.78-0.91 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.64-1.73 (m, 2 H) 1.89-2.00 (m, 6 H) 2.12-2.23 (m, 4 H) 3.14-3.24 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76-3.85 (m, 4 H) 4.05 (td,J=8.38, 2.33 Hz, 2 H) 5.07-5.16 (m, 2 H) 5.30-5.39 (m, 2 H) 6.23 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.90 (ddd, J=8.95, 4.72, 4.55 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=9.22 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.23-7.31 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.24Hz, 1 H) 12.02 (d, J=23.42 Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 888 (M+H)+.
Primer 111 dimetil ([(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(3S)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3,2-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0565]
Primer 111A
{3S)-2-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabicikio[2.2.1]heptan-3-karboksilna kiselina
[0566](3S)-etil 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksilat (1.25 g, 7.39 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (1.42 g, 8.13 mmol),
diizopropiletilamin (6.45 mL, 36.9 mmol) i HATU (2.95 g, 7.76 mmol) su kombinovani u dimetilformamidu (40 mL) na sobnoj temperaturi i mešani 2h. Rastvor je razblažen vodom i proizvdo je profiltriran i osušen. U osušeni estar (1.0g, 3.06 mmol) dodati su voda (15 mL) i etanol (15 mL) i rastvor je tretiran natrijum hidroksidom (0.5 g, 12.5 mmol) na sobnoj temperaturi, tokom 17h. Ratvor je ispran etrom i zatim je vodeni sloj neutralisan koncentrovanom HCI do pH 7 i proizvod je ekstrahovan u etil acetat, osušen natrijum sulfatom, i koncentrovan pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao voskasta čvrsta supstanca.
Primer 111B
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(3S)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3,2-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0567]Proizvod iz Primera 37E (0.05g, 0.13 mmol), proizvod iz Primera 111A (0.097 g, 0.324 mmol), diizopropiletilamin (0.113 mL, 0.648 mmol), i HATU (0.104 g, 0.272 mmol) kombinovnai su u dimetilformamidu (2 mL) na sobnoj temperaturi i mešani 3h. Rastvor je dodat u rastvo rsoli, ekstrahovan etil acetatom, koncentrovan i prečišćen na kombi-fleš 12g silcijumovoj koloni, eluiranjem sa 0-6% metanola u dihlormetanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao čvrsti ostatak. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.91 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 0.98 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.32 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 1.36-1.46 (m, 2 H) 1.59-1.74 (m, 6 H) 1.76-1.84 (m, 2 H) 1.90 (td, J=13.88, 6.94 Hz, 2 H) 2.01-2.09 (m, 2 H) 2.40-2.47 (m, 2 H) 2 60 (d, J=1.19 Hz, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.94 (s, 2 H) 4.04-4.15 (m, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 5.15 (d, J=6.51 Hz, 2 H) 6.17 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.22 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 9.95 (s, 2 H).
Primer 112
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[{2R,5R)-1 -(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{{2S}-2-[{metoksikarbonil)(metil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il} metilkarbamat
[0568]Proizvod iz Primera 126H je procesuiran kao što je opisano u Primeru 42B-42G, koristeći (S)-2-(metoksikarbonil{metil)amino)-3-metilbuternu kiselinu umesto (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline u koraku 42G, dobijajući tako 0.07 g (40%) traženog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.76 {d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.83 (d, J=6.51Hz, 6 H) 1.09 (s, 9 H) 1.63-1.75 (m, 2 H) 1.86-2.00 {m, 4 H) 2.03-2.21 (m, 6 H) 2.77 (s, 6 H) 3.10-3.22 (m, 4 H) 3.63 (s, 6 H) 3.74-3.84 <m, 2 H) 4.98-5.07 (m, 2 H) 5.16-5.23 (m, 2 H) 6.21 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.88-6.96 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 7.22 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.13 Hz,
4 H) 11.70 (s, 2 H); MS ESI+ m/z 968.7 (M+H)+; MS ESI+ m/z 968.7 (M+H)+.
Primer 113
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-cikloheksilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 113A
(2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)-1-(4-cikloheksilfenil)pirolidin
[0569]Proizvod iz Primera 109C (2.0g, 4.99mmol) i trietilamin (1.51 mL, 14.96 mmol) rastvoreni su u dihlormetanu (50 mL) i ohlađeni u ledenom kupatilu. U kapima je dodat metansulfonil hlorid (0.855 mL, 10.97 mmol) u dihlormetanu (2 mL) i dobijena smeša je mešana na na sobnoj temperaturi 2h. Rastvor je koncentrovan do suva i rastvoren u dimetilformamidu {8 mL). Dodat je 4-cikloheksilanilin (5.24 g, 29.9 mmol) i rastvor je zagrevan na 65°C tokom 2h i zatim sipan u 1 M HCI i ekstrahovan u dihiormetan, koncentrovan, i prečišćen na kombi-fleš koloni od 80g, eluiranjem sa 0-20% etil acetata u heksanu dajući 1.38 g (51%) traženog jedinjenja.
Primer 113B
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-cikloheksilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1 -fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1 -karboksilat
[0570]Proizvod iz Primera 113A (1.29 g, 2.39 mmol), (S)-terc-buti! 2-karbamoilpirolidin-1-karboksilat (1.53 g, 7.16 mmol), cezijum karbonat (2.33g, 7.16 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.33 g, 0.573 mmol), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.328 g, 0.358 mmol) su kombinovani u dioksanu (18 mL) i kroz rastvor je 15 min produvavan azot, zatim je na balon montiran refluks kondenzator i rastvor je zagrevan na 100°C tokom 8h. Nakon filtracije kroz celit i koncentrovanjem, ostatak je prečišćen na kombi-fleš koloni od 80g silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-20% etil acetata u dihlormetanu dajući 1.71 g (80%) traženog jedinjenja.
Primer 113C
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-cikloheksiifenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1 -fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1 -karboksilat
[0571]Proizvod iz Primera 113B (1.71 g, 1.91 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (10 mL) i etanolu (10 mL) na sobnoj temperaturi i tretiran platina(IV)oksidom (0.11 g, 0.48 mmol). Iz balona je izvučen vazduh i balon je povezan sa balonom sa vodonikom i mešan 18 h, zatim profiltriran kroz celit i koncentrovan dajući traženo jedinjenje.Primer 113Dmetil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-cikloheksilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-m 2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-ii}karbamat
[0572]Primer 113C je procesuiran prema postupcima iz Primera 28I, 28J i 28K dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.76-0.91 (m, 12 H) 1.03-1.29 (m, 6 H) 1.55-1.74 (m, 7 H) 1.84-2.06 (m, 6 H) 2.11-2.25 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.02-4.13 (m, 2 H) 5.08-5.18 (m, 2 H) 5.32-5.38 (m, 2 H) 6.24 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 6.68-6.77 (m, 2 H) 7.06 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.26-7.32 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 11.98-12.05 (m, 2 H); MS ESI+m/z 914.5.
Primer 114metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenii]pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat[0573]Proizvod iz Primera 109C (1.0g, 2.49mmol) je procesuiran prema metodama opisanim u Primerima 113A-113D, koristeći 4-{4-metilpiperazin-1-il)anilin umesto 4-cikloheksilanilina u proceduri iz Primera 113A i koristeći Raney Niki u tetrahidrofuranu umesto platina(IV)oksida u tetrahidrofuranu i etanolu u proceduri iz Primera 113C dajući 0.028 g (50%) traženog jedinjenja kao čvrsti ostatak. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.77-0.90 (m, 12 H) 1.65-1.72 (m, 2 H) 1.85-2.04 (m, 8 H) 2.13 (s, 3 H) 2.15-2.23 (m, 4 H) 2.32 (s, 2 H) 2.77 (s, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (d, J=4.66 Hz, 4 H) 4.02-4.08 (m, 2 H) 5.09-5.18 (m, 2 H) 5.28-5.37 (m, 2 H) 6.23 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.54 (ddd, J=9.00, 4.66, 4.55 Hz, 2 H) 7.02-7.08 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.26-7.31 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 12.01 (s, 2 H); MS ESI+ m/z 556 (M+H)+.
Primer 115
metil{(2S)-1 -[{2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -(1,3-benzotiazol-2-il)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 115A
(2R,5R)-1-alil-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin
[0574]Proizvod iz Primera 109C {5.0 g , 12.46 mmol) i alilamin su procesuirani kao u Primeru 113A dajući 1.5 g (39%) traženog jedinjenja kao gusto ulje.
Primer 115B
(2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin
[0575]Proizvod iz Primera 115A (2.0 g, 4.74 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (40 mL) i vodi {4 mL) i tretiran je tris(trifenilfosfin)rodijum(l)hloridom (0.219 g, 0.237 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C i azot je produvavan kroz rastvor u trajanju od 3 h. Smeša je particionisana između 5% rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata, zatim su organske frakcije koncentrovane i proizvod je prečišćen na kombi-fleš koloni od 80g eluiranjem dihlormetanom dajući 1.33 g (74%) traženog jedinjenja.
Primer 115C
2-{(2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)benzo[d]tiazol
[0576]Proizvod iz Primera 115B (0.335 g, 0.877mmol)), 2-brombenzo[d]tiazol (0.281 g, 1.32 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) 0.08 g (0.088 mmol), BINAP (0.055 g, 0.088 mmol) i natrijum terc-butoksid (0.126 g, 1.32 mmol) su kombinovani u dioksanu (8 mL) i azto je produvavan kroz rastvor 10 minuta. Sud je zatvoren i zagrevan na 100°C tokom 18 h. Reakciona smeša je particionisana između rastvora soli i dihlormetana i organske frakcije su koncentrovane i prečišćene na kombi-fleš koloni od 24 g, eluiranjem sa 1:1 heksan: dihlormetanom, pa zatim sa 100% dihlormetana dajući 0.165 g (37%) traženog jedinjenja.
Primer 115D
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(1,3-benzotiazol-2-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0577]Proizvod iz Primera 115C procesuiran je kao u Primerima 113B, 113C, i 113D dajući 0.040 g (38%) traženog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.74-0.88 (m, 12 H) 1.76-1.84 (m, 2 H) 1.85-1.94 (m, 3 H) 1.95-2.07 (m, 4 H) 2.14-2.26 (m, 4 H) 2.61-2.71 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.76-3.85 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.51 Hz, 2 H) 5.10-5.18 (m, 2 H) 6.90 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.07-7.16 (m, 3 H) 7.22-7.35 (m, 4 H) 7.40 (d, J=8.13 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.52-7.59 (m, 1 H) 12.07 (s, 2 H); MS ESI+ m/z 889.
Primer 116
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 116A
(S)-pirolidin-2-karboksamid hidrohlorid so
[0578]U (S)-terc-butil 2-karbamoilpirolidin-1-karboksilat (29.8 g, 139 mmol) dodat je rastvor 4N HCI u dioksanu (209 mL, 836 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18h. Smeša je zatim koncentrovana i triturisana dietil etrom pa zatim profiltrirana na vakuumu i osušena u vakuumu dajući 21.6 g (104%) traženog proizvoda kao bezbojanu čvrstu supstancu.
Primer 116B
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metiIbuterna kiselina
[0579]U (S)-2-amino-3-metilbuternu kiselinu (57 g, 487 mmol) rastvorenu u dioksanu (277 mL) dodat je 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (803 mL, 1606
mmol) nakon čega je u kapima dodat metil hlorformat (75 mL, 973 mmol) tokom 1 h što je dovelo do povećanja temperature rastvora. Po završenom dodavanju, smeša je zagrevana na 60°C tokom 22 h, zatim je ohlađena i ekstrahovana dihlormetanom (400 mL). Dobijeni vodeni sloj je ohlađen u ledenom kupatilu zatim je dodata 12N hlorovodonična kiselina je u kapima sve do pH = 2. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 2 h zatim je dobijeni čvrsti ostatak profiltriran na vakuumu i osušen u
vakuum sušnici pri čemu se dobija 80g (94%) traženog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.50 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s. 3H), 2.03 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
Primer 116C
metil (S)-1 -((S)-2-karbamoilpirolidin-1 -il)-3-metil-1 -oksobutan-2-ilkarbamat
[0580]Proizvod iz Primera 116A (21.6 g, 144 mmol), proizvod iz Primera 116B (29.1 g, 166 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (27.6 g, 180 mol), Nl-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamine hidrohlorid (34.6 g, 180 mmol) i 4-metilmorfolin (63.5 mL, 578 mmol) rastvoreni su u dihlormetanu (960 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 18h. Dobijeni rastvor je zatim koncentrovan do ostatka, dodata je voda i rastvor je ekstrahovan sa 25% rastvorom izopropanola u hlorformu (2 x 2000 mL), organski sloj je ispran rastvorom soli, zatim je organski ekstrakt osušen iznad MgS04zatim je koncentrovan do žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni, eluiranjem gradijentom od 0-10% metanola u dihlormetanu dajući 25 g (64%) traženog jedinjenja kao bezbojnu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.92 (d,J= 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
Primer 116D
2-((2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[djtiazol
[0581]Proizvod iz Primera 109C (0.80 g, 1.489mmol) i 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amin su procesuirani prema metodi opisanoj u Primeru 113A dajući 0.375 g (50%) traženog jedinjenja
Primer 116E
dimetil ([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirolidin-2,5-diil]bis{(2-nitrobenzen-4,1-diil)karbamoil{2S)pirolidin-2,1-diil(2S)-3-meti!-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat (ACD v12))
[0582]Proizvod iz Primera 116D (0.375 g, 0.722 mmol) procesuiran je kao što je opisano u Primeru 113B, koristeći (S)-terc-butil 2-karbamoilpirolidin-1 -karboksilat umesto proizvoda iz Primera 116C dajući tako 0.59 g (83%) traženog jedinjenja.
Primer 116F
dimetil ([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirofidin-2,5-diil]bis{(2-aminobenzen-4,1 -diil)karbamoil(2S')pirolidin-2,1 -diil[(2S')-3-metil-1 -oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat (ACD v12))
[0583]Proizvod iz Primera 116E (0.59 g, 0.596 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (15 mL) i tretiran je Raney Niki rastvorom u vodi (0.25 mL). Iz balona je izvučen vazduh i balon je privezan za balon sa vodonikom i mešan jena sobnoj temperaturi, 1 h. Rastvor je profiltriran kroz sloj silika gela i koncentrovan do suva dajući traženo jedinjenje.
Primer 116G
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il karbamat
[0584]Proizvod iz Primera 116F (0.55 g, 0.592 mmol) rastvoren je u toluenu (6 mL) i tretiran je sirćetnom kiselinom (0.34 mL, 5.92 mmol) i 4h zagrevan na 65°C. Rastvor je koncentrovan do suva i prečišćen je na kombi-fleš koloni od 12g, eluiranjem sa 0-6% metanola u dihlormetanu dajući 0.245 g (48%) traženog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.78-0.92 (m, 12 H) 1.53-1.61 (m, 4 H) 1.67-1.75 (m, 2 H) 1.88-2.07 (m, 6 H) 2.15-2.27 (m, 6 H) 2.41-2.47 (m, 2 H) 2.59 (d, J=1.63 Hz, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79-3.87 (m, 4 H) 4.07 (t, J=8.57 Hz, 2 H) 5.12-5.20 (m, 2 H) 5.38-5.46 (m, 2 H) 7.05 (dd, J=12.79, 9.00 Hz, 2 H) 7.22-7.33 (m, 4 H) 7.39 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.46Hz, 1 H) 12.06 (d, J=6.83 Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 893.5.
Primer 117
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dietoksi-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0585]3.4-O-izopropiliden-D-manitol je procesuiran prema postupcima iz Primera 79C, 79D, 79E, 79F, 79G, 79H, i 79I dajući tako traženo jedinjenje, gde je u umesto jodmetana upotrebljen jodetan i koraku O-alkilovanja (metoda iz Primera 79D).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 0.86 (t, J=7.4 Hz, 12H) 1.04 (t, J=7.0 Hz, 6H) 1.13 (s, 9H) 1.85-2.03 (m, 4H) 2.03-2.13 (m, 2H) 2.13-2.24 (m, 2H) 2.24-2.40 (m, 2H) 3.03 (m, 2H) 3.54-3.89 (m, 9H) 3.69 (d, J=1.7 Hz, 6H) 4.25 (d, J=5.3 Hz, 2H) 4.31 (br s, 2H) 5.19-5.29 (m, 4H) 5.36 (brs, 2H) 6.28 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.90-6.98 (m, 4H) 7.12-7.23 (m, 6H). MS (ESI) m/z 1029 (M+H)<+>.
Primer 118
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metlrilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 118A
5-nitro-2-(pirolidin-1-il)piridin
[0586]U gusti rastvor 2-hlor-5-nitropiridina (10 g, 63.1 mmol) u EtOH (100 mL) na sobnoj temperaturi dodat je pirolidin (15.72 mL, 189 mmol) i smeša je zagrevana na 70°C tokom 18h. Ohlađeni rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je particionisan između CH2CI2 i 1M NaOH. Organski sloj je osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (9.52g, 78%). MS (ESI) m/z 194 (M+H)<+>.
Primer 118B
6-(pirolidin-l-il)piridin-3-amin
[0587]Materijal iz Primera 118A (9.52 g, 49.3 mmol) rastvoren je u THF (50 mL) i DMF (40 mL) i dodat u sud za rad pod pritiskom koji sadrži Raney Nickel 2800, gust vodeni rastvor (45%) (9.52g, 162 mmol) mešan 2 h na 30 psi pod H2. Rastvor je profiltriran kroz membranu od najlona, ispran sa CH3OH i filtrat je koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (7.78 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.81-1.91 (m, 4H) 3.17-3.29 (m, 4H) 4.30 (s, 2H) 6.25 (d, J=8.7, 1H), 6.90 (dd, J=2.8, 8.7, 1H), 7.55 (d, J=2.6, 1H). MS (ESI) m/z 164 (M+H)<+>.Primer118C
(2S,2'S)-terc-butil2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)pirolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil)dipirolidin-1-karboksilat
[0588] Primer 118B i Primer 109C su procesuirani redom prema postupcima iz Primera 113A, 113B, 116F i 28I dajući traženo jedinjenje.
Primer 118D
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoii}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[6-(pirolidin-1-ii)piridin-3-il3pirolidin^2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0589]U rastvor jedinjenja iz Primera 118C (741 mg, 0.94 mmol) u dioksanu (4 mL) dodat je 4 M HCI u dioksanu (4.0 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je rastvoren u DMF (9.4 mL). Dodat je prvo N,N-diizopropiletilamin (0.99 mL, 5.65 mmol) zatim(S)-2-(metoksikarbonil-amino)-3-metilbuterna kiselina (379 mg, 2.16 mmol), HOBT (331 mg, 2.16 mmol i EDC (415 mg, 2.16 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 18h. Sipana u EtOAc, isprana sa H20, rastvorom soli, osušena (Na,S04), profiltrirana i rastvarač je uparen u vakuumu dajući sirov proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-6% CH3OH/CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (165 mg, 0.183 mmol, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.73-0.95 (m, 12H) 1.66-2.27 (m, 12H) 3.09 (br s, 5H) 3.53 (s, 6H) 3.81 (br s, 4H) 4.06 (t, J=8.4 Hz, 2H) 5.13 (br s, 2H) 5.33 (br s, 2H) 6.12 (brs, 1H) 6.64 (brs, 1H) 7.00-7.47 (m, 10H) 12.02 (s, 2H). MS (ESI) m/z 903 (M+H)<+>.
Primer 119
metil 4-{4-[(2R,5R)-2,5-bis(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valil]piroliđin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-1-il]-2-fluorfenil}piperazin-1-karboksilat
Primer 119A
1 - (2-f I uor-4-n itrof en i I) p i peraz i n
[0590]U topao rastvor piperazina (7.78 g, 90 mmol) u DMSO (40 mL) dodat je u kapima 1,2-difluor-4-nitrobenzen (2.0 mL, 18.07 mmol). Rastvor je mešan na 70°C tokom 2h, ohlađen na sobnu temperaturu, razblažen sa EtOAc, ispra sa H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profilteriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (4.05 g, 17.98 mmol, 100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3.03-3.09 (m, 4H) 3.26-3.29 (m, 4H) 6.91 (t, J=8.8 Hz, 1H) 7.91 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H) 7.96-8.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z 226 (M+H)<+>.
Primer 119B
Metil 4-(2-fluor-4-nitrofenil)piperazin-1 -karboksilat
[0591]U rastvor jedinjenja iz Primera 119A (4.0 g, 17.76 mmol) u dioksanu (40 mL) na 0°C dodat je 2 M NaOH (29.3 mL, 58.6 mmol) nakon čega je u kapima dodat metil hlorformat (2.75 mL, 35.5 mmol). Rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu i mešan 2h. Razblažen je sa EtOAc i dodat je 1 N HCI do potpunog rastvaranja čvrstog ostatka, faze su razdvojene i organska faza je isprana sa 1N HCI, H20, rastvorom soli, osušena (Na2S04), profiltrirana i rastvarač je uparen u vakuumu, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (4.69 g, 16.56 mmol, 93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3.20-3.31 (m, 4H) 3.62-3.71 (m, 4H) 3.75 (s, 3H) 6.92 (t, J=8.8 Hz, 1H) 7.93 (dd, J=12.9, 2.6 Hz, 1H) 7.98-8.02 (m, 1H). MS (ESI) m/z 284 (M+H)+.
Primer 119C
Metil 4-(4-amino-2-fluorfenil)piperazin-1-karboksilat
[0592]U rastvor jedinjenja iz Primera 119B (3.0 g, 10.59 mmol) u EtOAc (40 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (300 mg) i rastvor je mešan pod balonom sa H2gasom, u trajanju od 1.5 h. Rastvor je profiltriran krozCelite,katalizator je ispran sa EtOAc i filtrat je koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (2.68g, 10.59 mmol, 100%).
Primer 119D
metil 4-{4-[(2R,5R)-2,5-bis(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonit)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-1-il]-2-fluorfenil}piperazin-1-karboksilat
[0593]Primer 119C i Primer 109C su procesuirani redom prema postupcima iz Primera 113A-113C, 26I i 118D dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm0.75-0.93 (m, 12H) 1.69 (brs, 2H) 1.82-2.07 (m, 7H) 2.10-2.28 (m, 4H) 2.61-2.73 (m, 5H) 3.54 (s, 6H) 3.56 (s, 3H) 3.82 (br s, 4H) 3.99-4.11 (m, 2H) 5.09-5.19 (m, 2H) 5.29-5.41 (m, 2H) 6.01-6.13 (m, 2H) 6.61-6.72 (m, 1H) 7.06 (s, 2H) 7.20 (s, 1H) 7.29 (d, J=9.1Hz, 3H) 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.46 (d, 1 H) 12.04 (s, 2H). MS (ESI) m/z 993 (M+H)<+>.
Primer 120
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-fluor-4-(morfolin-4-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)anuno]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-ii]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2- il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 120A
4-(2-Fluor-4-nitrofenil)morfolin
[0594]Suspenzija morfolina (4.72 mL, 4.72 g, 54.2 mmol) i dvobznog kalijum fosfata (9.44 g, 54.2 mmol) u DMSO (27 mL) tretirana sa 3,4-difluornitrobenzenom (3.0 mL, 4.31 g, 27.1 mmol) zagrevana je na 60°C u trajanju od 18h. Rastvor je ohlađem i razblažen etil acetatom i ekstrahovan vodom (3 x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenjem (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je traženo jedinjenje (6.32 g, ca. 100%) kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.00 (ddd, J = 9.0, 2.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 4 H), 3.29 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 4 H). MS +DCI m/z (rel. višak) 227 (10, M+H), 244 (100, M+NH4).
Primer 120B
3- Fluor-4-morfolinoanilin
[0595]Rastvor jedinjenja iz Primera 120A (2.26 g, 10.00 mmol) u etil acetatu (35 mL) tretiran je sa 10% paladijumom na ugljeniku (300 mg) pa je zatim hidrogenizovan pod pritiskom do jedne atmosfere u trajanju od 6 h. Smeša je profiltrirana kroz celit i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.
Primer 120C
4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2-fluorfenil)morfolin
[0596]Rastvor jedinjenja iz Primera 109C (2.00 g, 4.99 mmol) i trietilamina (4.17 mL, 3.03 g, 29.9 mmol) u suvom dihiormetan (25 mL) na 0°C je tretiran metansulfonil hloridom (1.17 mL, 1.71 g, 14.96 mmol) pa je zatim mešan na 0°C tokom 30 min. Rastvor je zagrejan na s.t. i zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je kombinovan sa jedinjenjem iz Primera 120B i N,N-dimetilanilinom (1.26 mL, 1.21 g, 9.98 mmol) i rastvoren u suvom DMF (14 mL) nakon čega je zagrevan na 50°C tokom 2h. Rastvor je ohlađen i razblažen etil acetatom, zatim je ekstrahovan vodom (3 x) i 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline (2 x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sušenjem (Na2S04) i koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je narandžasto ulje, koje je hromatografisano na silika gel kartridžu od 340 g, eluiranjem sa 10-80% etil acetata u heksanu. Ovim procedurama dovijeno je traženo jedinjenje (1.39 g, 50%) kao narandžasta kruta pena. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.92 (m, 2 H), 7.58 (m, 9 H), 7.31 (dd,J= 8.3, 2.1 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 5.99 (m, 2 H), 5.20 (d,J =7.1 Hz, 2H),3.79 (m, 4 H), 2.92 (m, 6 H), 2.54 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H).
Primer 120D
Dimetil (2R,2'R)-1,1,-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-fluor-4-morfolinofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0597]U epruveti za upotrebu u mikrotalasnoj pećnici, suspenzija jedinjenja iz Primera 120C (1.39 g, 2.48 mmoL), jedinjenja iz Primera 116C (2.02 g, 7.43 mmol), XantPhos (129 mg, 0.22 mmol) i cezijum karbonata (2.42 g, 7.43 mmoL) u dioksanu (14 mL) degasirana je produvavanjem azota tokom 30 min. Smeša je tretirana tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (0) (68 mg, 0.074 mmol) pa je zatim degasirana još 5 min. Peruveta je zatim zatvorena i smeša je zagrevana na 100°C još 2 h. Smeša je ohlađena i razblažena etil acetatom i ekstrahovana vodom (3 x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rastvor je osušen (Na2S04) i mešan preko noći sa 3-(merkaptopropil) silika gelom. Filtracijom i koncentrovanjem u vakuumu dobijen je čvrsti ostatak, koji je hromatografisan na silika gel kartridžu od 340 g, eluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlormetanu. Ovako je dobijeno traženo jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80-0.90 (m, 12H) 1.74 (brs, 2H) 1.82-2.03 (m, 10H) 2.08-2.20 (m, 2H) 2.71-2.81
(m, 4H) 3.52 (s, 6H) 3.62 (m, 4H) 3.76 (s, 2H) 4.02 (m, 2H) 4.50 (d, J=4.4 Hz, 2H) 5.39 (s, 2H) 6.04-6.19 (m, 2H) 6.72-6.81 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.47-7.60 (m, 4H) 7.80 (d, J=1.5 Hz, 2H) 10.41 (s, 2H). MS (ESI) m/z 1031 (M+H)<*>.
Primer 120E
Dimetil (2S,2'S)-1,1,-((2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-fluor-4-morfolinofenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen)bis(azandiil)bis(oksometiIen)bis(pirolidin-2,1diil)bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0598]U rastvor jedinjenja iz Primera 120D (640 mg, 0.621 mmol) u EtOH (4 mL) i THF (4 mL) dodat je Pt02(35 mg) i rastvor je mešan pod balonom sa H2gasom tokom 16 h. Rastvorje profiltriran kroz Celite i ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (322 mg, 0.332 mmol, 53%).
Primer 120F
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -[3-fiuor-4-(morfolin-4-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0599]U rastvor jedinjenja iz Primera 120E (320 mg, 0.33 mol) u toluenu (1.5 mL) dodata je glacijalna sirćetna kiselina (0.057 mL, 0.99 mmol) i rastvorje mešan na 50"C 3h. Ohlađeni rastvorje koncentrovan u vakuumu i azeotropiran je 2 puta toluenom. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-4% CH3OH/CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (100 mg, 0.107 mmol, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.72-092 (m, 12H) 1.69 (brs, 2H) 1.81-2.10 (m, 8H) 2.11-2.28 (m, 4H) 2.64-2.78 (m, 4H) 3.54 (s, 6H) 3.59 (s, 4H) 3.73-3.92 (m, 4H) 4.06 (s, 2H) 5.02-5.21 (m, 2H) 5.36 (s, 2H) 6.03-6.14 (m. 2H) 6.60-6.73 (m, 1H) 7.00-7.15 (m, 2H) 7.15-7.37 (m, 4H) 7.36-7.61 (m, 2H) 12.06 (brs, 2H). MS (ESI) m/z 935 (M+H)<+>.
Primer 121
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-3,4-
bis[2-(2-metoksietoksi)etoksi]pirolidin-2-il}fenil)-1 H-imtdazo!-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1-oksobutan-2-il] karbamat
[0600]3.4-O-izopropiliden-D-manitol je procesuiran redom prema postupcima iz Primera 79C, 79D (1-brom-2-(2-metoksietoksi)etan kao agens za alikovanje sa dodatnim natrijum jodidom), 79E-79G, 79H (reakciono vremem 18h), 66D, i 66E dajući traženo jedinjenje (46 mg) kao svetio žutui čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz,DMSO-đ6)5 7.60 (d, 7 = 7.9 Hz, 4 H), 7.50 (d,J= 8.4 Hz, 2 H), 7.38 (s, 2 H),
7.29 (d,7= 8.6 Hz, 2 H), 7.19 (s, 4 H), 6.90 (m, 2 H), 6.27 (d,7= 8.6 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.07 (d,J= 3.6 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.78 (d,J= 6.0 Hz, 2 H), 3.66 (d, 7 = 4.2 Hz, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.17 (s, 6 H), 2.10 (m, 4 H), 1.93 (m,4 H), 1.07 (s, 9H), 0.86 (m, 12 H).MS (+ES1) m/ z (rel višak)1177 (100, M+H), 1199 (5, M+Na).
Primer 122
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-3,4-bis(3-metoksipropoksi)pirolidin-2-i!]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0601]3.4-O-izopropiliden-D-manitol je procesuiran redom prema postupcima iz Primera 79C, 79D (1-brom-3-metoksipropan kao agens za alkilovanje sa dodatim natrijum jodidom), 79E-79H, 66D i 66E dajući traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 7.60 (s, 4 H), 7.52 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.30 (m, 4 H), 7.18 (d,7= 7.1 Hz, 4 H), 6.91 (m, 2 H), 6.24 (m, 2 H), 5.40 (m. 2 H), 5.06 (m, 2 H), 4.31 (m, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 3.66 (m, 4 H), 3.56 (m, 10 H), 3.14 (m, 14 H), 2.14 (m, 6 H), 1.94 (d, 7 = 3.5 Hz, 8 H), 1.43 (m, 6 H), 1.07 (s, 10 H), 0.89 (d, 7 = 6.1 Hz, 6 H), 0.84 (d, 7 = 5.9 Hz, 6H).
Primer 123
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-meti bis(2-metoksietoksi)pirolidin-2-il]fenil}1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 - oksobutan-2-il}karbamat
[0602]3.4-O-izopropiliden-D-manitol je procesuiran redom prema postupcima iz Primera 79C, 79D (l-brom-2-metoksietan ka agens za alkilovanje sa dodatnim natrijum jodidom), 79E, 79F, 79G, i 79H, gde je jedinjenje iz Primera 126G zamenilo (S)-terc-butil-2-(4-brom-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat prilikom primene postupka iz Primera 79H, dajući traženo jedinjenje (43 mg) kao svetio bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 57.60 (d,J =8.0 Hz, 4 H), 7.47 (m, 2 H),
7.37 (m 2 H), 7.27 (m, 4 H), 7.19 (s, 4 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 8.7
Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.06 (d,J =3.7 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.79 (s, 4 H), 3.66 (m, 6 H), 3.53 (s, 6 H), 3.25 (m, 6 H), 3.12 (s, 6 H), 2.13 (m, 4 H), 1.94 (m,
6 H), 1.07 (s, 9 H), 0.89 (d,J= 6.6 Hz, 6 H), 0.84 (d,J =6.6 Hz, 6 H). MS +ESIm/ z(rel. višak) 1088 (100, M+H).
Primer 124
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0603]Jedinjenje iz Primera 109C i jedinjenje iz Primera 154B su proceusirana prema postupcima iz Primera 113A, 113B, 116F, 28I (reakcija zivedena na 50°C tokom 4h), 66D, i 66E dajući traženo jedinjenje (120 mg) kao svetio bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 12.03 (s, 1 H), 7.46 (d,J = 8.2Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.31 (d,J= 6.4Hz, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 7.06 (t,J=8.0 Hz, 2 H), 6.64 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 5.36 (d,J =6.2 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 3.77 (m, 3 H), 3.55 (m, 9 H), 3.04 (s, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (m, 5 H), 1.73 (s, 3 H), 0.82 (m, 12 H). MS +ESIm/ z(rel višak) 918 (100, M+H).
Primer 125
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(4-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirol-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)piro!idin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-i!}karbamat
[0604]Jedinjenje iz Primera 26E i 5-aminoindan su proesuirani prema postupcima iz Primera 76A, 39E, 39F, 55G i 26J (reakcioni rasatvarač = dihiormetan) dajući traženo jedinjenje (0.1446 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.91-0.79 (m, 12H), 2.18-1.87 (m, 12H), 2.74(t, J =6.7, 2H), 2.86(t, J =6.8, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.84-3.68 (m, 4H), 4.10-3.98 (m, 2H), 5.03 (dd,J =6.8, 2.9, 2H), 6.54-6.40 (m, 2H), 7.10-6.86 (m, 5H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.53(dd, J=13.7, 8.5, 4H), 11.70 (s, 1H), 12.07-11.96 (m, 1H). MS (ESI)m/ z920 (M+H)<+>, 918 (M-H)<*>.
Primer 126
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(pentafluor-lambda~6~-sulfanil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-i I] karbamat
Primer 126A
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina
[0605] Smeša (S)-2-amino-3-metilbuterne kiseline (10.0 g, 85.0 mmol), NaOH (3.41 g, 85.0 mmol) i NaHC03(4.7 g, 44.4 mmol) u H20 (85 mL) ohlađena je na 0°C. Smeša metil hlorformata (7.3 mL, 94.0 mmol) rastvorena u EfeO (40 mL) pažljivo je dodata u vodenu smešu i mešana je 20 h postepeno dostižući sobnu temperaturu. Smeša je podešena na pH 2.0 dodatkom HCI( konc).Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2, (3 x 100 mL) i potom osušena (MgS04), profiltrirana i koncentrovana dajući 7.5 g (50%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 176 (M+H)<*>.
Primer 126B
(S)-terc-butil 2-formilpirolidin-1-karboksilat
[0606]Smeša oksalil hlorida (14.1 mL, 161 mmol) u CH2CI2(331 mL) ohlađena je na -75 °C. Pažljivo je dodat dimetilsulfoksid (19.4 mL, 273 mmol) u CH2CI2(70 mL) tokom 30 minutea nakon čega je mešana na -75 °C još 15 minuta. Na -75°C, pažljivo tokom 1 sata dodat je (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat (25.0 g, 124 mmol) u CH2CI2(132 mL), pa zatim je nastavljeno sa mešanjem još 15 minuta. Zatim, i dalje na -75<0>C, dodat je Et3N (87 mL, 621 mmol) tokom 30 minutea nakon čega je nastavljeno sa mešanjem još 15 minuta. Smeša je zatim ostavljena na mešalici na 0°C još 90 minuta. Smeši je dodat 10% vodeni rastvor limunske kiseline na 0°C. Smeša je razblažena sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline i particionisana. Organski sloj je ispran sa H20 (5 x 150 mL) i rastvorom soli. Organski sloj je zatim osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan dajući 24.7g (100%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 200 (M+H)<+>.
Primer 126C
(S)-terc-butil 2-(1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
[0607]Smeša jedinjenja iz Primera 126B (24.7g, 124.0 mmol) i NH4OH (62.0 mL, 497 mmol) u metanolu (62 mL) mešana je na 0°C nakon čega je pažljivo dodat glioksal hidrat (29.9 mL, 262 mmol) tokom 10 minuta. Smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Organska faza je zatim osušena (MgS04), profltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem trituracijom sa tBuOMe dobijeno je 15.5g (53%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 238 (M+H)<+>.
Primer 126D
(S)-terc-butil 2-(4,5-dibrom-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
[0608]Smeša jedinjenja iz Primera 126C (15.5 g, 65.4 mmol) u CH2CI2(260 mL) mešana je na 0°C nakon čega je u porcijama dodat 1-brompirolidin-2,5-dion (24.5, 137.0 mmol) tokom 10 minuta. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 90 minuta. Smeša je koncentrovana, razblaena sa EtOAc (600 mL) i isprana sa H20 (3 x 200 mL) i rastvorom soli. Organska faza je zatim osušena (MgS04), profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem trituracijom sa Et20 dobijeno je 24.9 g (96%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 396 (M+H)<*>.
Primer 126E
(S)-terc-butil 2-(5-brom-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -karboksilat
[0609]U smešu jedinjenja iz Primera 126D (12.5 g, 31.5 mmol) u dioksanu (400 mL) i H20 (400 mL) dodat je rastvor Na2S03(43.7 g, 347 mmol) u H20 (400 mL) i smeša je zagrevana da refluksuje 21 h. Smeša je koncentrovana na pla zapremine i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 200 mL). Organske frakcije su isprane rastvorom soli, osušene (MgS04), pofiltrirane i koncentrovane. Prečišćavanjem trituracijom sa (CH2CI2, fBuOMe, i Heksan) dobijeno je 5.2 g (52%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z317(M+H)<+>.
Primer 126F
(S)-5-brom-2-(pirolidin-2-il)-1 H-imidazol hidrohlorid
[0610]Smeša jedinjenja iz Primera 126E (5.0g, 15.8 mmol) u 4M HCI/Dioksanu (40 mL) mešana je jedan sta. Smeša je koncentrovana dajući 3.99g (100%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 217 (M+H)<+>.
Primer 126G
metil (S)-1 -((S)-2-(5-brom-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il)-3-metil-1 -oksobutan-2-ilkarbamat
[0611]Smeša jedinjenja iz Primera 126F (3.99g, 15.8 mmol), jedinjenja iz Primera 126A (2.77 g, 15.8 mmol), N-(3-dimeti!aminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida (3.63 g, 19.0 mmol), 1-Hidroksi-benzotriazol hidrata (2.90 g, 19.0 mmol) i N-metilmorfolin (12.2 mL, 111.0 mmol) U DMF (150 mL) je ostavljena da se meša, preko noći. Smeša je razblažena sa H20 i ekstrahovana sa EtOAc. (3 x 300 mL). Organske frakcije su isprane sa H20 i rastvorom soli. Organske frakcije su zatim osušene (MS04), profiltrirane i koncentrovane. Prečišćavanjem hromatografijom (silika gel, 75% EtOAc u Heksanu) dobijeno je 5.2 g (88%) traženog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.79 (dd, J=6.67, 3.63 Hz, 6 H), 1.84-1.96 (m, 3 H), 2.02-2.14 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.66-3.80 (m, 2 H), 3.96-4.03 (m, 1 H), 4.91-4.99 (m, 1 H), 7.06 (d,J=1.52 Hz, 1 H), 7.26 (d,J=8.46 Hz, 1 H), 12.01 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 373 (M+H)\
Primer 126H
(1 S,4S)-1,4-bis(4-bromfenil)butan-1,4-diol (1 S,4S)-1,4-bis(4-bromfenil)butan-1,4-diol je pripremljen prema metodi iz Primera 69A i od (R)-alfa, alfa-difenil-2-pirolidinmetanola).
[0612]
Primer 1261
(2R,5R)-2I5-bis{4-brornfenil)-1-(4-sumporpentafluoridfenil)pirolidin
[0613]Rastvor anhidrida metansuifonske kiseline (2.95 mL, 23.02 mmol) u 2-Me THF (15 mL) je ohlađen u kupatilu sa ledom/soli na ~0X. U ovaj ohlađen ratvor u kapima toko 40 minuta dodato je jedinjenje iz Primera 126H (4.0524 g, 10.13 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (5.5 mL, 31.8 mmol) u 2-Me THF (40 mL). Reakcioan smeša je pažljivo zagrejana na 20°C. U ovom momentu je dodat 4-aminofenilsumpor pentafluorid (7.1238 g, 32.5 mmol) i smeša je zagrevana na 38°C tokom 17h. Zatim je reakciona smeša ohlađena i particionisana između EtOAc i vode. Organska frakcija je isprana vodom (2 x), rastvorom soli (1 x) i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, EtOAc/heksan) dobijeno je traženo jedinjenje (1.95 g, 33%). LC/MS Rt 2.38 m/z 584 (M+H)<+>.
Primer 126J
(2R,5R)-1-(4-sumpor pentafluoride fenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin
[0614]Proizvod iz Primera 1261 procesuiran je prema postupcima opisanim u Primeru 39E dajući traženo jedinjenje (1.67 g, 74%). MS (ESI)m/ z678 (M+H)<+>.
Primer 126K
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(pentafluor-lambda-6~-sulfanil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
[0615]Proizvod iz Primera 126J i proizvod iz Primera 126G su porcesuirani prema postupcima opisanim u Primeru 39F dajući traženo jedinjenje (0.75 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0.85 (dd,J= 6.7, 15.8,12H), 2.26-1.66 (m, 14H), 3.53 (s, 6H), 3.87-3.63 (m, 4H), 4.14-3.91 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 3.0, 6.7, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.34 (d,J= 9.1, 2H), 7.17 (d, J= 8.2, 4H), 7.26(dd,J = 8.4,17.3, 2H), 7.75-7.34 (m, 8H), 12.22-11.46 (m, 2H). MS (ESI)m/ z1010 (M+H)<+>, 1008 (M-H)<+>.
Primer 127
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-(azepan-1-il)fenil]-5-{4-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonii)amino]-3-metilbLitanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-ii}fenil)-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0616]Jedinjenje iz Primera 26E i 4-(1-azepanil)aniiin procesuirani su prema postupcima iz Primera 76A, 39E, 39F, 55G, i 26J (reakcioni rastvarač = dihiormetan) dajući traženo jedinjenje (6.1 mg). MS (ESI)m/ z977 (M+H)<+>.
Primer 128
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-cikloheksilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0617]Jedinjenje iz Primera 126H i 4-cikloheksilanilin procesuirani su prema
postupcima iz Primera 1261, 126J, i 126K dajući traženo jedinjenje (0.14g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 0.85 (dd, 7= 16.6, 6.9, 12H), 1.32-1.06 (m, 8H), 1.65 (dd,J= 19.1, 6.2, 7H), 2.27-1.82 (m, 13H), 3.53 (s, 6H), 3.78 (d,J= 6.8,2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 5.06(dd, J = 6.9, 3.1,2H), 5.19(t, J = 6.7, 2H),6.21(d, J =8.7, 2H), 6.76(dd, J= 8.6, 3.7, 2H), 7.19-7.08 (m, 4H), 7.34-7.19 (m, 2H), 7.37 (d,J =1.8, 1H), 7.50 (t, J = 11.3, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 11.68 (s, 1H), 12.10-11.93 (m, 1H).MS (ESI) m/z 966
(M+H)<+>.
Primer 129
metii{(2S)-1-[(2S)-2-(4-hlor-5-{4-[{2R,5R)-5-(4-{4-hlor-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-m cikloheksilfenii)pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il] -3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0618]N-hlorosukcinimid (0.046 g, 0.342 mmol) dodat je u rastvor proizvoda iz Primera 128 (0.1435 g, 0.149 mmol) u dihlormetanu (7 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 17 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom dihlormetana i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2 x) i koncentrovan i. Ostatak je prečišćaven fleš hromatografijom (silika gel, MeOH/dihlormetan) zatim prep HPLC dajući traženo jedinjenje (20.4 mg, 13%). 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, IDMSO-D6) 5 0.94-0.73 (m, 12H), 1.39-0.99 (m, 8H), 1.75-1.41 (m, 6H), 2.27-1.77 (m, 12H), 3.53 (s, 6H), 3.86-3.66 (m, 3H), 4.08-3.96 (m, 2H), 5.11-4.89 (m, 2H), 5.30-5.12 (m, 1H), 5.55-5.33 (m, 1H), 6.21 (d, J = 8.7, 1 H), 6.88-6.67 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 4.3, 8.4, 1 H), 7.42-7.02 (m, 6H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.61 (t, J = 8.5, 1H), 11.68 (d, J = 10.7, 1H), 12.49-12.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1034 (M+Hf.
Primer 130
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-H]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
[0619]Jedinjenje iz Primera 126H i 4-morfolinoanilin procesuirani su redom prema postupcima opisanim u Primerima 1261, 39E, 39F, 391 i 26J (reakcioni rastvarač= dihiormetan) dajući traženo jedinjenje (0.16 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 0.86 (dd,J=12.2, 6.6, 12H), 1.77-1.55 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 6H), 2.21-2.03 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.67-3.57 (m,
4H), 3.77 (d,J =6.1, 3H), 4.04 (t,J =8.3, 2H), 5.06 (dd,J =6.7, 3.0, 2H), 5.18 (t,J =5.0, 2H), 6.22 (d,J =9.0, 2H), 6.58 (dd,J= 9.0, 1.9,2H), 7.14 (d, J = 8.4, 4H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.37 (d,J=1.8, 2H), 7.55-7.41 (m, 1 H), 7.63 (t,J=10.0, 4H), 11.68 (s, 1H), 12.15-11.90 (m, 1H). MS (ESI)m/z969 (M+H)<+>.
Primer 131
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-hlor-5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{4-hlor-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(pentafluor-lambda~6—sulfanil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]piroiidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0620]Proizvod iz Primera 126K procesuiran je prema postupku opisanom u Primeru 129. Smeša mono i dihlorisanih proizvoda prečišćena je reversno faznom HPLC dajući traženo jedinjenje (90.9 mg, 19%).<1>H NMR (slobodna baza) (500 MHz, DMSO-D6) 5 0.84 (dd,J = 6.8,16.1, 12H), 2.23-1.70 (m, 13H), 3.53 (s, 6H), 3.85-3.66 (m, 4H), 4.02 (ddd,J =4.8, 10.8, 16.1, 3H), 5.05-4.91 (m, 2H), 5.43 (d,J =5.8, 2H), 6.36 (d,J= 9.1, 2H), 7.28 (d,J =8.4, 2H), 7.34 (d,J =8.3, 4H), 7.46 (d,J =9.4, 2H), 7.72-7.58 (m, 4H), 12.43 (s, 2H). MS(ESI)m/ z1078 (M+H)<+>.
Primer 132
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-hlor-5-(4-((2Rl5R)-5-t4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-im^
(pentafluor-larnbda-6~-sulfanil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
[0621]Proizvod iz Primera 126K prcesuiran je prema metodi opisanoj u Primeru 129. Smeša mono i dihlorisanih proizvoda prečišćeni su reversno faznom HPLC dajući traženo jedinjenje (33.3 mg, 7%). 1H NMR (slobodna baza) (500 MHz, DMSO-D6) 5 0.94-0.76 (m, 12H), 2.24 -1.63 (m, 13H), 3.53 (d,J= 1.2., 6H), 3.86-3.68 (m, 4H), 4.10-3.98 (m, 2H), 5.02-4.93 (m, 1H), 5.06 (dd,J= 3.2,7.1, 1H), 5.48-5.30 (m, 2H), 6.35 (d,J =9.1, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.58-7.38 (m, 4H), 7.73-7.59 (m, 4H), 12.50-11.65 (m,2H). MS (ESI) mlz 1044 (M+H)+,1042 (M-H)+.
Primer 133
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 -[6-(piperidin-1 -il)piridin-3-illpirolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il3pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il] karbamat
[0622]Jedinjenje iz Primera 126H i 6-(piperidin-1-il)piridin-3-amin su procesuirani redom prema postupcima iz Primera 1261, 39E, 39F, 391 i 26J (reakcioni rastvarač = dihiormetan) dajući traženo jedinjenje (91.4 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.85 (dt, J = 7.1, 14.3, 12H), 1.24 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.70 (d,J=5.2,2H), 2.04-1.82 (m, 6H), 2.23-2.04 (m, 4H), 3.21- 3.03 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.87-3.67 (m, 4H), 4.12-3.96 (m, 2H), 5.06 (dd,J =3.2, 7.0, 2H), 5.20 (t,J =6.8, 2H), 6.49 (dd, J = 3.1, 9.1, 1H), 6.60 (dd, J= 2.9, 9.2, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.33-7.20 (m,3H), 7.38 (d, J= 1.8, 2H), 7.51(t, J=10.4, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 15.7, 3H), 11.69 (s, 1.4H), 12.06 (t, J = 32.1, 0.6H).
Primer 134meti!{{2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il] -3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat[0623]Jedinjenje iz Primera 109C i 6-(piperidin-1-il)piridin-3-amin procesuirani su redom prema postupcima iz Primera 113A, 113B, 116F (Ra-Ni redukcija zivedena u balonu pod pritiskom SS u trajanju od 120 min na 30 psi na sobnoj temperaturi), 28I (reakcija izvedena na 50°C tokom 4 h), 39I, i 26J (reakcioni rastvarač = dihiormetan) dajući traženo jedinjenje (71 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-D4) 5 0.89 (ddd,J =6.5, 20.7, 26.0, 12H), 1.62-1.43 (m, 6H), 2.48 -1.80 (m, 13H), 2.72-2.60 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 3.93-3.78 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 2H), 4.22 (d,J =7.3, 2H), 5.21 (dd, J= 5.2, 7.6, 1H), 5.44-5.30 (m, 2H), 6.50(d. J=9.1, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 7.59-7.15 (m, 7H).MS (ESI) m/ z 916 (M+H)\ 914 (M-H)+.
Primer 135
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4,4-difluorpiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-(4-{2-t(2S)-1-{(2S)-2-{(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1 H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
Primer 135A
2-(4,4-difluorpiperidin-1-il)-5-nitropiridin
[0624]U gustu smešu 2-hlor-5-nitropiridina (5 g, 31.5 mmol) i 4,4-difluorpiperidin hidrohlorida (4.97 g) u etanolu (40 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N,N-diizopropiletilamin (12.00 mL, 69.4 mmol) i smeša je zagrevana na 70°C tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana, particionisana između CH2CI2i 1M NaOH. Organska faza je koncentrovana i prečišćena hromatograifjom (eluiranje sa 2% MeOH-CH2CI2zatim sa 3% MeOH-CH2CI2) dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje. MS (DCI)m/ z261 (M+NH4)<+>.
Primer 135B
6-(4,4-difluorpiperidin-1-il)piridin-3-amin
[0625]Proizvod iz Primera 135A (4.56 g, 18.75 mmol) i THF kao rastvarač (20 mL)/DMF dodati su u Ra-Ni 2800, vodena emulzija (4.56 g, 78 mmol) u balonu SS za rad pod pritiskom od 250 mL mešana je 2 hr na 30 psi i sobnoj temperaturi. Smeša je profiltrirana kroz membranu od najlona i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan i osušen u vakuumu dajući traženo jedinjenje (3.40 g, 85%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 2.03-1.88 (m, 4H), 3.49-3.38 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 6.73 (d,J =8.8, 1H), 6.93 (dd, J = 2.9, 8.8, 1H), 7.61(d, J=2.6,1H).MS (ESI) m/ z 214 (M+H+).
Primer 135C
5-(2,5-bis(4-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirol-1 -il)-2-(4,4-difluorpiperidin-1 -il)piridin
[0626] TFA (0.046 mL, 0.596 mmol) je dodat u smešu proizvoda iz Primera 138B (0.2114 g, 0.298 mmol) i proizvoda iz Primera 135B (0.095 g, 0.447 mmol) u toluenu (2.98 mL). Smeša je zagrevana na 11 Q°C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena i dodatna količina TFA (0.023 mL, 0.298 mmol) je dodata i smeša je mešana još jedan sat. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i azatropiran sa toluenom dajući traženo jedinjenje.
Primer 135D
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4,4-difluorpiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1 H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
[0627] Proizvod iz Primera 135C procesuiran je prema postupku opisanom u Primeru 26J dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.94-0.73 (m, 12H), 2.03-1.82 (m, 10H), 2.20-2.04 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.64 (s, 4H), 3.86-3.69 (m, 4H), 4.04 (dd, 2H), 5.04 (dd,J=3.0, 7.0, 2H), 6.53-6.39 (m, 2H), 6.93-6.79 (m, 1H), 7.06(d, J=8.4, 3H),7.13 (dd, J=10.9, 19.3, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.42 (d,J =1.7, 1 H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.85 (dd,J= 2.7, 9.7, 1H), 12.16-11.64 (m, 2H). MS (ESI)m/ z1000 (M+H)<+>, 998 (M-H)<+>.
Primer 136
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)arnino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -{4-[{trifluormetil)sulfonil]fenil}-1H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 136A
2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-{trifluormetilsulfonil)fenil)-1 H-pirol
[0628]U suspenziju proizvoda iz Primera 26E (0.60 g, 1.52 mmol) i 4-(trifluormetilsulfonil)anilina (0.51 g, 2.27 mmol) u toluenu (12 mL) dodat je 1N rastvor titanijum(IV)hlorida (1.6 mL, 1.6 mmol) u toluenu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zagrevan uz refluksovanje u trajanju od 3h. Ohlađena smeša je profiltrirana i čvrsti ostatak je suspendovan u smeši vode i dietil etra. Čvrsti ostatak je razblažen vodom i etrom i snažno mešan 15 minuta. Smeša je profiltrirana i zatim temeljno isprana dietil etrom, pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao sirova smeša koja je upotrebkljena u narednim reakcijama bez dodatnog prečišćavanja (0.60g, prinos 68% sirove supstance).
Primer 136B
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-{4-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}-1H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0629]Jedinjenje iz Primera 136A procesuirano je redom prema postupcima iz Primera 26G, 26H, 65B i 65C dajući traženo jedinjenje (90 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.20-11.68 (m, 2H), 8.17-8.04 (m, 2H), 7.63-7.42 (m, 8H), 7.31-7.15 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 4H), 6.64-6.53 (m, 2H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.18-1.79 (m, 10H), 0.90-0.78 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1013.
Primer 137
metil [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2-cijanopropan-2-il)fenil]-5-{4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0630]Jedinjenje iz Primera 26E i 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-nitrila procesuirana su redom postupcima iz Primera 26F, 26G, 26H, 65B, i 65C dajući traženo jedinjenje (100 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.15-11.68 (m, OH), 7.58-7.44 (m, 0H)., 7.44-7.36 (m, OH), 7.30-7.12 (m, OH), 7.07-6.91 (m, OH), 6.55-6.42 (m, OH), 5.06-4.96 (m, OH), 4.02 (t,J=8.3, OH), 3.81-3.67 (m, OH), 3.52 (s, OH)., 2.15-1.82 (m, OH), 1.65 (s, OH)., 0.90-0.74 (m, 1H). MS (ESI; M+H) m/z = 948.
Primer 138
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(3-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirol-2-il]fenil}-1H-imidazo!-2-il)piroiidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 138A
1,4-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-1,4-dion
[0631]U rastvor proizvoda iz Primera 26E (2.00 g, 5.05 mmol), bis(pinakolato)diborana (3.85 g, 15.15 mmol), kalijum acetata (1.982 g, 20.20 mmol) u dimetoksietanu (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je adukt PdCI2(dppf)-CH2CI2(0.412 g, 0.505 mmol) i smeša je degasirana (produvavana sa N2). Smeša je zagrevana uz refluksovanje, 1h. Ohlađena smeša je profiltrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, rastvorom soli i osušen (Na2S04). Nakon filtracije i uparavanja rastvarača, ostatak ej prečišćen hromatografijom (80 g kolona: eluiranje gradijentom od 0% do 40% etil acetat-heksan) dajući traženo jedinjenje (2.22 g; 90%) kao belu čvrstu supstancu. HNMR (CDCI3; 400 MHz): 5 8.02 (AA'XX\ J=8.24 Hz, 4H), 7.91 (AA'XX', J=8.13 Hz, 4H), 3.47 (s, 4H), 1.36 (s, 24H).
Primer 138B
di-ferc-butil (2S,2'S)-2,2'-[(1,4-dioksobutan-1,4-diil)bis(benzen-4,1-diil-1 H-imidazol-5,2-diil)]dipirolidin-1-karboksilat
[0632]Rastvor proizvoda iz Primera 138A (2.22 g, 4.53 mmol), adukta PdCI2(dppf)-CH2CI2(0.37 g, 0.45 mmol), 1 M natrijum karbonata (18 mL, 18 mmol) i proizvoda iz Primera 26D (4.30 g, 13.6 mmol) u etanolu (23 mL)/toluen (23 mL) degasiran je (produvavan je N2) i zagrevan u uljanom kupatilu na 90°C preko noći. Ohlađena smeša je koncentrovana i ostatak je particionisan između vode i etil acetata. Organska faza je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom (eluiranje gradijentom od 30% do 100% etil acetat-heksan) dajući traženo jedinjenje (1.90 g,
59%) kao svetio žućkasto smeđa čvrsta supstanca.<1>HNMR (DMSO-d6; 400 MHz): 5 12.06 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 4H), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.24-1.87 (m, 10H), 1.39 (brs, 8H), 1.14 (brs, 10H). MS (ESI; M+H) m/z = 709.
Primer 138C
{S)-4J4,-(4,4,-(1-{3-terc-butiifenil)-1H-pirol-2,5-dtil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-piroliđin-2-il)-1 H-imidazol)
[0633]U rastvor proizvoda iz Primera 138B (180 mg, 0.25 mmot) i 3-terc-butilanilina (57 mg, 0.38 mmol) u toluenu (2.0 mL) dodata je trifluorsirćetna kiselina (39 uL 0.50 mmol). Smeša je zagrvana na 110°C, preko noći. U ohlađenu smešu, dodata je trifluorsirćetna kiselina (0.4 mL) i smeša je mešana, 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je particionisan između 25% izopropil alkohola u CHCI3 i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen i osušen sa Na2S04, profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući traženo jedinjenje.
Primer 138D
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(3-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0634]Rastvor u čiji sastav ulazi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (109 mg, 0.57 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3Jtriazol-1-ol hidrat (87 mg, 0.57 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (100 mg, 0.57 mmol) i 4-metilmorfolin (0.14 mL, 1.0 mmol) u DMF (2.6 mL) ohlađen jeu ledenom kupatilu. U ovu smešu dodat je proizvod iz Primera 138C (161 mg, 0.26 mmol). U smešu je dodato još 4-metilmorfolina sve dok pH nije podešeno na 8. Reakciona smeša je mešana 3.5 h i zatim je uklonjeno ledeno kupatilo i smeša je mešana još 16 h. U reakcionu smešu je zatim dodata voda i dobijeni talog je regeneirsan filtracijom. Ostatak je ispran velikim količinama vode i dietil etra. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na slika gelu eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-5% metanola u CHZCI2dajući traženo jedinjenje (15 mg, 6% prinos) .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.04-11.65 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33-7.08 (m, 5H), 7.05-6.91 (m, 4H), 6.79 {t,J =7.5, 1H), 6.53-6.40 (m, 2H), 5.05-4.99 (m, 2H), 4.02 (t, J = 8.3, 2H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 6H), 2.18-1.79 (m, 10H), 1.09 (s, 9H), 0.89-0.75 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 937.
Primer 139
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirol-2-il]fenil}1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il] -3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 139A
(S)-4,4'-(4,4'-(1-(4-ciklopropilfenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-p^ 2-il)-1 H-imidazol) tetrakis(2,2,2-trifluoracetat)
[0635]U rastvor proizvoda iz Primera 138B (0.30g 0.43 mmol) i 4-ciklopropiianilina (85 mg, 0.64 mmol) u toluenu (3.4 mL) dodata je trifluorsirćetna kiselina (65 uL 0.85 mmol). Smeša je zagrevana na 110°C preko noći. U ohlađenu smešu je dodata trifluorsirćetna kiselina (1.0 mL) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim triturisana dodatkom dietil etra dajući traženo jedinjenje (0.42g, 28 prinos %).
Primer 139B
metil{(2S)-1 -[(2S}-2-(4-{4-[1 -(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0636]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema postupcima iz Primera 138D koristeći proizvod iz Primera 139A umesto proizvoda iz Primera 138C dajući tako traženo jedinjenje (150 mg, 40% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.09-11.63 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.30-7.11 (m, 2H), 7.07-6.88
<tn, 8H), 6.54-6.39 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.03 (t,J=8.3, 2H), 3.83-3.66 (m, 4H). 3.52 (s, 6H), 2.18-1.79 (m, 10H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.90-0.74 (m, 12H), 0.69-0.60 (m, 2H). MS (ESI; M+H) m/z = 921.
Primer 140
metil[(2S)-1 -{(2S)-2-[5-brom-4-(4-{1 -(4-ciklopropilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1 -[N-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenilJ-1 H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]piroldin-1 -il} -3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
[0637]U suspenziju proizvoda iz Primera 139 (47 mg, 0.051 mmol) u CH2CI2(0.5 mL) dodata je smeša 1-brompirolidin-2,5-diona (9.1 mg, 0.051 mmol) in CH2CI2 (0.5 mL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i triturisana dietil etrom, dajući smešu bromovanih jedinjenja koja je podvrgnuta prečišćavanju na reversno faznoj HPLC eluiranjem gradijentom od 10-100% CH3CN u 0.1% vodenom rastvoru trifluorsirćetne kiseline dajući traženo jedinjenje (8 mg, 13% prinos) . 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 14.32 (s, 1H), 12.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.31 (d,7 =8.4, 1H), 7.24 (d,7= 8.5, 1H), 7.18-7.08 (m, 4H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.61 (d, 7=3.7, 1H),6.57 (d, 7 = 3.7, 1H), 5.07 (t, 7 = 7.0, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H),4.08(t, 7=7.9,1H),4.02(t, J =8.3, 1H), 3.90-3.67 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.18-1.83 (m, 10H), 1.22 (s, 1H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.89-0.72 (m, 12H), 0.70-0.62 {m, 2H). MS (ESI; M+H) m/z = 1000.
Primer 141
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-brom-4-{4-[5-(4-{5-brom-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}feni ciklopropilfenil)-1H-pirol-2-il]fenil-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0638]Traženo jedinjenje je obrazovano kao dodatni proizvod u Primeru 140. Smeša proizvoda je podvrgnuta prečišavanju na reversno faznoj HPLC eluiranjem gradijentom od 10-100% CH3CN u 0.1% vodenom rastvoru trifluorsirćetne kiseline
dajući traženo jedinjenje (15 mg, 23% prinos).<1>H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.43 (s, 2H), 7.54 (dd, 4H), 7.25 (d,7 = 8.4,2H), 7.15-7.08 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.55 (s, 2H), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.02 (t, 7 = 8.3, 2H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.51 (s, 6H), 2.22-2.03 (m, 4H), 2.00-1.81 (m, 6H), 1.27-1.19 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 2H), 090-0.77 (m, 12H), 0.70-0.61 (m, 2H). MS (ESI; M+H) m/z = 1078.
Primer 142
meti1{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S metilbutanoil}pirolidin-2-ilJ-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -(4-tritilfenil)-1 H-pirol-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobLJtan-2-il}karbamat
Primer 142A
(S)-4,4'-{4,4'-(1-(4-tritiifenil)-1H-pirol-2,5-diil)bis(4J-fenilen))bis(2-((S)-pirolidin-2-il)-
1 H-imidazol) tetrakis(2,2,2-trifluoracetat)
[0639]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema postupcima iz Primera 139A koristeći 4-tritilanilin za 4-ciklopropilanilin dajući traženo jedinjenje.
Primer 142B
meti!{{2S)-1-[(2S)-2-(5-brom-4-{4-[5-(4-{5-brom-2-{(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(4-ciklopropilfenil)-1 H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0640]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema postupcima iz Primera 138D koristeći proizvod iz Primera 142A umesto proizvoda iz Primera 138C dajući traženo jedinjenje (71 mg, 43% prinos) .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.15-11.69 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 11H), 7.10-6.91 (m, 14H), 6.55-6.44 (m, 2H), 5.11-5.00 (m, 2H), 4.03 (t,J =8.5, 2H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.21-1.83 (m, 10H), 0.92-0.76 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1123.
Primer 143
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-brom-4-{4-[4-brorn-5-(4-{5-brorn-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-ii]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(4-cikloheksilfenil)-1 H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0641]U suspenziju proizvoda iz Primera 74 (100 mg, 0.10 mmol) u CH2CI2(1.0 mL) na -78 °C dodata je smeša 1-brompiroiidin-2,5-diona (59 mg, 0.33 mmol) u CH2CI2(1.0 mL). Smeša je mešana 3 h, zagrevana na sobnoj temperaturi poptom koncentrovana pod sniženim pritiskom i triturisana dietil etrom, dajući traženo jedinjenje (103 mg, 83% prinos) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.47 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.54 (d,J= 26.1, 4H), 7.29-6.98 (m, 10H), 6.71 (s, 1H), 5.01-4.90 (m, 2H), 4.02 (t,J = 8.1,2H), 3.86-3.67 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.18-1.58 (m, 16H), 1.35-1.20 (m, 5H), 0.90-0.76 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1200.
Primer 144
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
Primer 144A
5-nitro-2-(piperidin-1-il)piridin
[0642]U gustu smešu 2-hlor-5-nitropiridina (100 g, 632 mmol) u etanolu (2000 mL) na sobnoj temperaturi dodat je piperidin (206 mL, 2.08 moi) i smeša je zagrevana na 60°C tokom 30 minuta. Ohlađena smeša je koncentrovana i ostatku je dodat CH2CI2, zatim je ispran zasićenim NaHC03 i rastvorom soli. Smeša je osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana dajući traženo jedinjenje kao žuti čvrsti ostatak (130.4g, 99% prinos) .<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 8.94 (d, J = 2.9, 1H), 8.17 (dd, J = 9.6, 2.9, 1H), 6.93 (d,J= 9.6,1H), 3.79-3.73 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 4H).
Primer 144B
terc-butil 6-(piperidin-1 -il)piridin-3-ilkarbamat
[0643]U rastvor proizvoda iz Primera 144A (1130.4g, 629 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (165g, 755 mmol) u etanolu (750 mL) dodat je Pt02(5.4g, 24 mmol). Smeša je podvrgnuta pritisku H2od 40 psi i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Da bise osigurao završetak reakcije dodata je dodatna količina Pt02(3.2g, 14 mmol) i smeša pod pritiskom je zagrevana na 50°C, 1h. Smeša je zatim profiltrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i absorbovana na silikagelu i naneta na vrh sioja silicijum dioksida debljine 4 do 5" u staklenom levku od sinterovanog stakla od 3000 mL. Materijal je eluiran sa 15% dietil etrom u CH2CI2i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan vrelim (kipućim) heksanom. Dodatna količina product je regenerisana nakon koncentrovanja filtrata, koji je zatim hromatogrtafisan na silika gelu, eluiranjem sa 10% dietil etrom u CH2CI2Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane, zatim triturisane dodatkom vrelog heksana. Dve serije čvrstog ostatka boje lavande je kombinovano dajući traženo jedinjenje (100g, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 9.02 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 6.74(d, J=9.1, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 1.57-1.49 (m, 6H), 1.45 (9, 1H).
Primer 144C
6-(piperidin-1-il)piridin-3-amine dihidrohlorid
[0644]Proizvod iz Primera 144B (1.00 g, 3.62 mmol) polako je dodat u 4M hlorovodoničnu kiselinu (10 mL, 40 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, dodat je etar i čvrsti ostatak je profiltriran. Osušenu vakuum dajući belu čvrstu supstancu (0.817 g; 84%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 1.77 (s, 6H), 3.65 (s, 4H), 7.41 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.7, 9.8 Hz, 1H).
Primer 144D
5-(2,5-bis(4-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1H-pirol-1-il)-2-(piperidin-1-il)piridin
[0645]U rastvor proizvoda iz Primera 138B (0.20 g, 0.28 mmol) i proizvod iz Primera 144C (0.11 g, 0.42 mmol) u toluenu (2.8 mL) dodat je TFA (22 uL, 0.28 mmol). Smeša je mešana at 110°C tokom 3h. U ohlađenu smešu dodata je TFA (0.5 mL) i smeša je mešana 1 h na rt. Ratvarače je zatim uapren pod sniženim pritiskom i triturisan dietilerom i osušen dajući 0.31 g željenog jedinjenja u obliku TFA soli.<1>HNMR (DMSO-d6; 400 MHz): 5 9.78 (br s, 2H), 7.84 (d, J=2.71 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (AA'XX\ J=8.34 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=9.11, 2.71 Hz, 1H), 7.18 (AA'XX\ J=8.46 Hz, 4H), 6.79 (d, J=9.11 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.79 (app t, J=7.81 Hz, 2H), 3.4-3.2 (m, 4H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 6H).
Primer 144E
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il} -3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0646]U rastvor N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (0.17 g, 0.89 mmol), 1 H-benzo[d][1,2,3]triazoi-1-ol hidrata (0.14 g, 0.89 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (0.16 g, 0.89 mmol) u DMF (1.0 mL) dodat je 4-metilmorfolin (0.3 mL, 2.7 mmol). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i zatim dodata u rastvor proizvoda iz Primera 144D (0.31 g, 0.25 mmol) i 4-metilmorfolin a (0.2 mL, 1.8 mmol) u DMF (0.7 mL). Nakon mešanja od 4h, u ovu smešu je dodata voda i čvrsti ostatak je profiltriran i zatim ispran vodom i dietiletrom. Ostatak je prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 60% THF/Heksanom, dajući 100 mg traženog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 12.17-11.70 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.31-7.02 (m, 7H), 6.76-6.69 (m, 1H), 6.52-6.41 (m, 2H), 5.09-5.01 (m, 2H), 4.04 (t,J= 8.3, 2H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.50-3.44 (m, 4H), 2.18-2.04 (m, 4H), 2.03-1.86 (m, 6H), 1.61-1.46 (m 6H), 0.90-0.79 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 965.
Primer 145metil{(2S)~1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2SH metilbutanoil}piroliciin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-{4-[(trifluormetil)sulfanil]fenil}-1 H-pirol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat[0647]Jedinjenje iz Primera 138B i 4-(trifluormetiltio)anilin procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje (19 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 12.18-11.65 <m, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.15 (m, 4H), 7.06-6.92 (m, 4H), 6.58-6.46 (m, 2H), 5.08-5.00 (m, 2H), 4.03(t, J =8.4, 2H), 3.85-3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.23-1.79 (m, 10H), 0.93-0.77 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 981.
Primer 146
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-1H-pirol-2-il]fenil}--1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il] -3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat
[0648]Jedinjenje iz Primera 138B i 2-metilbenzo[d]tiazol-5-amin dihidrohlorid procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje (19 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.04-11.63 (m, 2H), 8.02-6.85 (m, 15H), 6.58-6.45 (m, 2H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.02 (t,J =8.4, 2H), 3.86-3.67 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.21-1.78 (m, 10H), 0.93-0.76 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 952.
I
Primer 147
dietil (4-{2,5-bis[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valii]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]-1H-pirol-1-il}benzil)fosfonat
[0649]Jedinjenje iz Primera 138B i dietil 4-aminobenziifosfonat procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje.<1>H NMR (400
MHz, DMSO-D6) 5 12.19-11.63 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.10 (m,4H), 7.10-6.91 (m, 6H), 6.53-6.40 (m 2H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.4, 2H), 3.91-3.67 {m, 8H), 3.53 (s, 6H), 3.23 (d,J=21.8, 2H), 2.22-1.80 (m, 10H), 1.15-1.04 {m, 6H), 0.92-0.77 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1031.
Primer 148
metil{(2S)-1 -[{2S)-2-{4-{4-[1 -(1 H-indazol-6-il)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 H-pirol-2-il]fenil}1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-i!]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0650]Jedinjenje iz Primera 138B i 1H-indazol-6-amin procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje (24 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 13.08-12.99 (m, 1H), 12.05-11.62 (m, 2H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31-7.09 (m, 3H), 7.05-6.77 (m, 5H), 6.58-6.47 (m, 2H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.02 (t,J=8.4, 2H), 3.83-3.66 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.20-1.78 (m, 10H), 0.89-0.76 (m, 12H). MS (ESI: M+H) m/z = 921.
Primer 149
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[3-fluor-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0651]Jedinjenje iz Primera 138B i 3-fluor-4-(piperidin-1-il)aniiin procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.15-11.69 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.32-7.15 (m, 2H), 7.12-6.77 (m, 7H), 6.52-6.42 (m, 2H), 5.08-4.99 (m,2H), 4.04 (t, J-8.4, 2H), 3.84-3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.01-2.89 (m, 4H), 2.19-1.82 (m, 10H), 1.68-1.43 (m, 6H), 0.92-0.75 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 982.
Primer 150
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(heksiloksi)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1 H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]piroiidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
[0652]Jedinjenje iz Primera 138B i 4-(heksiloksi)anilin procesuirani su prema
postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje (15 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.12-11.67 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.30-7.13 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 6H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.52-6.42 (m, 2H), 5.07-5.01 (m, 2H), 4.04 (t,J =8.5, 2H), 3.92 (t,J= 6.4, 2H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.19-1.83 (m, 10H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 6H), 0.92-0.77 (m, 15H). MS (ESI; M+H) m/z = 981.
Primer 151
dietil (4-{3-terc-butil-2,5-bis[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]-1 H-pirol-1 -il}benzil)fosfonat
[0653]Traženo jedinjenje je dformirano kao dodatni proizvod iz Primera 147. Smeša proizvoda prečišćena je hromatograifjom na silika gelu, eluranjem gradijentom rastvarača od 0-5% metanola u CH2CI2dajući traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 11.68 (d,J =13.5, 2H), 7.55-7.39 (m, 5H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.21-6.90 (m, 8H), 6.43 {s, 1H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.83-3.58 (m, 8H), 3.53 {s, 6H), 3.07 (d, J = 21.5, 2H), 2.20-1.81 (m, 10H), 1.15 (s, 9H), 0.98 (t,J=7.0. 6H), 0.90-0.78 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1087.
Primer 152
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2,2-dihlor-1-metilciklopropil)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1 H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il] karbamat
[0654]Jedinjenje iz Primera 138B i 4-(2,2-dihlor-1-metiiciklopropil)anilin procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje (36 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.18-11.68 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.41-7.22 (m, 6H), 7.17-6.90 (m, 6H), 6.57-6.44 (m, 2H), 5.08-5.00 (m, 2H), 4.03 (t,J =8.3, 2H), 3.86-3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.22 (t, J = 8.5, 1H), 2.18-1.81 (m, 10H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.92-0.77 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1003.
Primer 153
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0655]Jedinjenje iz Primera 138B i 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafiuorpropan-2-ol procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje (45 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 12.08-11.71 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.01-7.37 (m, 8H), 7.33-7.13 (m, 4H), 7.06-6.89 (m, 4H), 6.57-6.47 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.8, 2H), 4.03 (t,J = 8.4,2H), 3.77 <d,J =6.2, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.21-1.80 (m, 10H), 0.92-0.76 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1047.
Primer 154
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazo!-4-il}fenil)-1 -[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1 H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
Primer 154A
4-(5-nitropiridin-2-il)morfolin
[0656]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema postupcima iz Primera 144A koristeći morfolin uemsto piperidina, dajući pri tome traženo jedinjenje.
Primer 154B
6-morfolinopiridin-3-amin
[0657]U rastvor proizvoda iz Primera 154A (12.5, 59.5 mmol) u THF (150 mL) dodata je vodena suspenzija Ra-Ni 2800 (12.5 g, 212 mmol) u SS sudu od 500 mL za rad pod pritiskom. Smeša je podvrgnuta pristisku (H2, 30 psi) i mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je profiltrirana i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući traženo jedinjenje.
Primer 154C
metilt(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1 H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0658]Jedinjenje iz Primera 138B i jedinjenje iz Primera 154B procesuirana su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.16-11.69 (m, 2H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.63-7.50 (m, 4H), 7.50-7.40 (m. 2H), 7.39-7.02 (m. 7H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.52-6.41 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.04 (t,J =8.7, 2H), 3.85-3.72 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.53 (s, 5H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.20-1.82 (m, 10H), 0.94-0.77 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 967.
Primer 155
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{4-{4-[1-{6-[bis(2-metoksietil)amino]piridin-3-il}-5-(4-{2 {(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-m 1H-pirol-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat Primer 155A
N,N-bis(2-metoksietil)-5-nitropiridin-2-amin
[0659]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema postupcima iz Primera 144A koristeći bis(2-metoksietil)amin umesto piperidina, dajući traženo jedinjenje.
Primer 155B
N2,N2-bis(2-metoksietil)piridin-2,5-diamin
[0660] Jedinjenej iz Primera 155A procesuirano je prema postupcima iz Primera 154B dajući traženo jedinjenje.
Primer 155C
metil{{2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-{6-[bis(2-metoksietil)amino]piridin-3-il}-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1 H-pirol-2-il]fenil}1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0661]Jedinjenje iz Primera 138B i jedinjenje iz Primera 155B procesuirana su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje.} HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 12.17-11.67 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 3H), 7.20-7.03 (m, 4H), 6.64-6.56 (m, 1H), 6.52-6.40 (m, 2H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.04 (t,J= 8.2, 2H), 3.84-3.69 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.21 (s, 6H), 2.20-1.84 (m, 10H), 0.84 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z= 1013.
Primer 156
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-{4-{4-[1 -(2-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-meti^ 2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0662]Jedinjenje iz Primera 138B i 2-terc-butilanilin procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.07-11.64 (m, 2H), 7.61-7.11 (m, 12H), 7.06-6.93 (m, 4H), 6.65-6.49 (m, 2H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.04 (t,J =7.2, 2H), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.17-1.83 (m, 10H), 0.92-0.77 (m, 21 H). MS (ESI; M+H) m/z = 937.
Primer 157
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-ii}fenil)-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
[0663]Jedinjenje iz Primera 138B i 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)anilin procesuirani su prema postupcima iz Primera 139A i 138D dajući traženo jedinjenje (156 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 12.06-11.65 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.30-7.13 (m, 2H), 7.09-6.96 (m, 4H), 6.90 (p, 4H), 6.53-6.39 (m, 2H), 5.08-4.98 (m, 2H), 4.04 (t,J= 8.4, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.19-1.83 (m, 10H), 1.73-1.64 (m, 4H), 0.93-0.77 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1022.
Primer 158
dimetil {[1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilmetandiilkarbamoil{2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 158A
4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)dibenzonitril
[0664]Rastvor jedinjenja iz Primera 42C (2.0 g, 3.9 mmol) i bakar(l) cijanida (1.047 g, 11.69 mmol) u DMF (19 mL) zagrevan je u mikrotalasnoj u trajanju od 7 h na 160°Cnakon ovoga smeša je dodata u vodu (700 mL) i zatim je dodat koncentrovan! amonijum hidroksid (40 mL) i rastvorje ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen, profiltriran, koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, EtOAc/heksan) dajući tako 1.23 g (78%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 406
(M+H)+.
Primer 158B
4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)dimetanamin
[0665]U rastvor jedinjenja iz Primera 158A (0.63 g, 1.554 mmol) u THF (21 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (0.236 g, 6.21 mmol), zatim je rastavto mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i na 70°C tokom 1 h. Smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida pa je smeša zatim ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ekstrahovan Rochelle-ovim rastvorom. Organski rastvorje osušen, profiltriran i koncentrovan dajući traženo jedinjenje. MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
Primer 158C
dimetil ([1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilmetandiilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1 -diil[(2S)-3-metil-1 -oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0666]U rastvor proizvoda iz Primera 158B (45 mg, 0.109 mmol), proizvoda iz Primera 37B (62.2 mg, 0.228 mmol) i HATU (91 mg, 0.239 mmol) u DMSO (3 mL) dodata je Hunig-ova baza (0.095 mL, 0.544 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakciona smeša je particionisana između vode i dihlormetana i organski sloj je osušen iznad MgS04, profiltriran i koncentrovan. Prečićavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 0-10% metanol/dihlormetan) dobijeno je 55 mg (55%) traženog jedinjenja kao smeša stereoizomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.11 (m, 2 H), 7.08 (s, 2 H), 6.95 (m, 8 H), 6.74 (d,J=8.8 Hz, 2 H), 5.97 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 5.01 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.05 (m, 4 H), 3.80 (m, 2 H), 3.31 (s, 6 H), 2.40 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.85 (m, 4 H), 1.80 (m, 4 H), 0.95 (s, 9 H), 0.70 (m, 2H), 0.65 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 923 (M+H)+.
Primer 159
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5R)-4-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-irnidazol-4-il}fenil)tiomorfolin-3-ii]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirofidin-1 -il]-3-meti!-1 -oksobutan-2-iljkarbamat
Primer 159A
2,2'-tiobis(1-(4-bromfenil)etanon)
[0667]Rastvor 2-brom-1-(4-bromfenil)etanona (27.8 g, 100 mmol) rastvoren je u acetonu, rastvro je ohlađen u ledeonmkupatilu zatim je u kapima tokom 45 minuta dodat natrijum sulfid monahidrat (12.01 g, 50 mmol) rastvoren u vodi (100 mL). Dobijeni rastvorje mešan još 2 h na sobnoj temperaturi, sakupljen je čvrsti ostatak dobijen reakcijom i zatim je ispran vodom, zatim etanolom i osušen u vakuum sušnici dajući 18.5 g (43%) traženog jedinjenja.
Primer 159B
2,2'-tiobis(1-(4-bromfenil)etanol)
[0668]U rastvor jedinjenja iz Primera 159A (5.0 g, 11.68 mmoi) u etanolu (78 mL) u porcijama je dodat natrijum borhidrid (0.972 g, 25.7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Nakon toga, rastvorje koncentrovan, pa je dodat 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (100 mL) i ekstrahovano sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen, profiltriran i koncentrovan do 5.05 g (100%) bezbojne čvrste supstance, kao jedinjenje iz naslova.
Primer 159C
N,N'-(2,2'-tiobis(1-(4-bromfenil)etan-2,1-diil))bis(4-terc-butilanilin)
[0669]U rastvor jedinjenja iz Primera 159B (5.05 g, 11.68 mmol) u THF (145 mL) i dihlormetanu (145 mL) dodat je trietilamin (4.86 mL, 35.1 mmol) i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. U ovaj rastvor u kapima je dodat metansulfonil hlorid (2.276 mL, 29.2 mmol) nakon čega je smeša mešana na 0°C još 30 minuta nakon čega je koncentrovana na sobnoj temperaturi do ostatka. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (39 mL) zatim je dodat 4-terc-butilanilin (18.62 mL, 117 mmol) i smeša je zagrevana na 50°C tokom 5h. nakon toga dodat je 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline pa je zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen, profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 0-30% EtOAc/heksan) dobijeno je 2.67g (42%) traženog jedinjenja.
Primer 159D
3,5-bis(4-bromfenil)-4-(4-terc-butilfenil)tiomorfolin
[0670]U rastvor jedinjenja iz Primera 159C (350 mg, 0.504 mmol) u toluenu (5 mL) dodat je silika gel (1.0 g) koji je dehidriran zagrevanjem na 180°C u vakuum sušnici tokom 3 h i dodata je trifluormetansulfonska kiselina (0.045 mL, 0.504 mmol) i zagrevana na 100°C tokom 3 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodat je dihiormetan i profiltriran je silika gel i rastvorje ekstrahovan polu-zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski ekstrakt je osušen, profiltriran i koncentrovan dajući 220 mg (80%) traženog jedinjenja kao smešu izomera. MS (ESI) m/z 546 (M+HJ+.
Primer 159E
4-(4-terc-butilfenil)-3,5-bis{4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiomorfolin
[0671]Proizvod iz Primera 159D (200 mg, 0.367 mmol) je procesuiran prema metodi opisanoj u Primeru 42D dajući 105 mg (45%) traženog jedinjenja kao smešu izomera. MS (ESI) m/z 640 (M+H)+.
Primer 159F
(2S,2'S)-terc-biitll 2J2,-(4,4,-(4,4'-(4-(4-terc-butilfenil)tiomorfolin-3,5-diil)bis(4,1-
fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0672]Proizvod iz Primera 159E (190 mg, 0.297 mmol) i proizvod iz Primera 26D (282 mg, 0.891 mmol) su procesuirani prema metodi opisanoj u Primeru 42E dajući 110 mg (43%) traženog jedinjenja kao smešu izomera. MS (ESI) m/z 859 (M+H)+.
Primer 159G
4-(4-terc-butilfenil)-3,5-bis(4-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)tiomorfolin
[0673]U proizvod iz Primera 159F (110 mg, 0.128 mmol) dodat je d i metoksi etan (5 mL) i rastvor 4N hlorovodonične kiseline u dioksanu (5 mL) i dobijeni rastvorje mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uparen u vakuumu i dobijeni ostatak je rablažen acetonitrilom i vodom (0.1% TFA) i prečišćen reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) dajući 12 mg (14%) traženog jedinjenja kao smešu stereoizomera. MS (ESI) m/z 658
(M+H)+.
Primer 159H
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5R)-4-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-
tt}fenil)tiomorfoltn-3-il]fenil}-1 H-imidaz;ol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metii-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0674]U rastvor proizvoda iz Primera 159G {10 mg, 0.015 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (5.86 mg, 0.033 mmol) i HATU (12.71 mg, 0.033 mmol) u DMSO (0.5 mL) dodata je Hunig-ova baza (0.013 mL, 0.076 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je particionisana između vode i dihlormetana i organski sloj je osušen iznad MgS04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je ponovo rastvoren u metanolu (5 mL) zatim je dodat kalijum karbonat (50 mg) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, čvrsti ostatak je profiltriran, filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom (silika gel, 0-10% metanol/dihlormetan) dajući tako 7 mg (47%) traženog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 11.65 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.32 (m, 4 H), 7.23 (m, 4H), 6.85 (m, 4 H), 5.02 (m, 2 H), 4.38 (m, 2H), 4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.10 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.08 (m, 4 H), 1.91 (m, 4 H), 0.97 (s, 9 H), 0.82 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 973
(M+H)+.
Primer 160
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5S)-4-(4-rerc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiomorfolin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3R,5R)-4-(4-ferc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiomorfolin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0675]Proizvod iz Primera 159E (100 mg, 0.156 mmol), proizvod iz Primera 126G (146 mg, 0.391 mol) i adukt [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) dihlormetana (25.5 mg, 0.031 mmol) rastvoreni su u smeši toluena (3 mL), etanola (3 mL) i 1N vodenog rastvora natrijum bikarbonata (0.469 mL, 4.69 mmol) i azot je produvavan kroz rastvor tokom 10 min, zatim je zagrevan na 80°C tokom 18h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i dodat je voda (20 mL) pa je zatim ekstrahovan dihiormetaom (50 mL), potom osušen, koncentrovan i ostatak je prečišćen reversno faznom hromatografijom (C18), eluiranjem sa 10-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA) dajući 8.5 mg (6%) traženog jedinjenja kao smešu stereoizomers. 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 11.70 (bis, 2 H), 7.64 (m, 4 H), 7.45 (m, 2 H), 7.37 (m, 4H), 7.28 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 6.46 (d,J=8.7Hz, 2 H), 5.38 (m, 2 H), 5.07 (m, 2H), 4.03 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.10 (m, 2 H), 2.12 (m, 4 H), 1.91 (m, 4 H), 1.12 (s, 9 H), 0.86 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 973
(M+H)+.
Primer 161
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1,1 - dioksidotiomorfolin-3-il]fenil}-1 H-imidazol-2-i!)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0676]
Primer 161A
3,5-bis(4-bromfenil)-4-(4-rerc-butilfenil)tiomorfolin 1,1-dioksid (ACD v12)
[0677]Rastvor jedinjenja iz Primera 159D (850 mg, 1.56 mmol) u smeši acetona (15 mL), vode (5 mL) i THF (5 mL) dodat je rastvor osmijum tetroksida (2.5% u terc-butanolu, 0.587 mL, 0.047 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Rastvorje zatim razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, profiltriran i koncentrovan dajući 900 mg (100%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 578 (M+H)+.
Primer 161B
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1,1-
dioksidotiomorfolin-3-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-meti!-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0678]Jedinjenje iz Primera 161A je procesuirano redom prema postupcima opisanim u Primerima 42D, 42E, 159G i 159H dajući traženo jedinjenje kao smešu trans stereoizomera.<1>H NMR {400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 11.73 {bs, 2 H), 7.64 (m, 4 H), 7.55 (m, 2 H), 7.44 (m, 4H), 7.24 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 6.60 (m, 2 H), 5.48 (m, 2 H), 5.06 (m, 2H), 4.04 (m, 2 H), 3.78 (m, 6 H), 3.52 (s, 6 H), 2.11 (m, 4 H), 1.92 (m, 6 H), 1.13 (s, 9 H), 0.92 (m, 12 H); MS {ESI) m/z 1005 (M+H)+.
Primer 162
metil{(2S)-1-[{2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-ii]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il)fenil}1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0679]Proizvod iz Primera 95B prečišćen hiralnom hromatografijom na Chiralpak IB koloni, eluiranjem sa smešom heksan/THF/metanola {85/10/5). Traženo jedinjenje je prvo eluirano od 2 diastereomera. 1H NMR {400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.33-0.43 (m, 2 H) 0.65-0.72 (m, 2 H) 0.79-0.91 (m, 12 H) 1.56-1.64 (m, 1 H) 1.66-1.72 (m, 2 H) 1.84-2.03 {m, 6 H) 2.06-2.19 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.73-3.84 (m, 4 H) 4.04 (t, J=8.35Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.89, 3.09 Hz, 2 H) 5.14-5.23 (m, 2 H) 6.19 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.60-6.67 (m, 2 H) 7.09-7.31 (m, 6 H) 7.34-7.68 (m, 6 H) 11.62-12.11 (m, 2 H); MS (ES1+) m/z 924.6 (M+H).
Primer 163
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-(4-ciklopropi»fenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H^ 2-il]-1 H-benzimidazol-2-iI}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0680]Jedinjenje iz Primera 109C i 4-ciklopropilanilin su procesuirani redom prema postupcima iz Primera 113A (reakcija ciklizacije je izvedena na sobnoj temperaturi preko noći), 113B, 113C, 28I (rekaicja izvedena na 50°C tokom 3h), 28J, i 66E dajući traženo jedinjenje (122 mg) kao čvrsti ostatak. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.32-0.39 (m, 2 H) 0.63-0.69 (m, 2 H) 0.77-0.90 (m, 12 H) 1.53-1.61 (m, 1 H) 1.66-1.74 (m, 2 H) 1.86-2.04 (m, 8 H) 2.14-2.23 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.78-3.87 (m, 4 H) 4.00-4.07 (m, 2 H) 5.10-5.18 (m, 2 H) 5.31-5.39 (m, 2 H) 6.22 (d, J=8.67Hz, 2 H) 6.57-6.65 (m, 2 H) 7.00-7.07 (m, 2 H) 7.16-7.32 (m, 4 H) 7.36 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.24Hz, 1 H) 11.97-12.27 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 872.5 (M+H)+.
Primer 164
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0681]Jedinjenje iz Primera 109C i 4-morfo!inoanilin su procesuirani redom prema postupcima iz Primera 113A (reakcija ciklizacije izvedena je na sobnoj temperaturi preko noći), 113B, 113C, 28I (reakcija izvedena na 50°C tokom 2h), 28J, i 28K dajući traženo jedinjenje (100 mg) as a solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.76-0.91 (m, 12 H) 1.66-1.72 (m, 2 H) 1.87-2.03 (m, 8 H) 2.15-2.22 (m, 4 H) 2.72-2.78 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.57-3.62 (m, 4 H) 3.78-3.86 (m, 4 H) 4.00-4.12 (m, 2 H) 5.09-5.18 (m, 2 H) 5.30-5.37 (m, 2 H) 6.25 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.52-6.59 (m, 2 H) 7.05 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.18-7.32 (m, 4 H) 7.36 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 11.91-12.28 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 917.5 (M+H)+.
Primer 165
dimetil ([(2R,5R)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{(2-aminobenzen-4,1-diil)karbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil] »biskarbamat
Primer 165A
(2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)-1-(4-jodfenil)pirolidin
[0682]Jedinjenje iz Primera 109C (3.34 g, 6.0 mmol) i 4-jodanilin (7.88 g, 36.0 mmol) su procesuirani prema postupku iz Primera 113A pri čemu je reakcija ostavljena da se odvija 4 dana na sobnoj temperaturi dajući traženo jedinjenje (2.01 g, 57%) kao žuti čvrsti ostatak.
Primer 165B
4-(5-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolin
[0683]Proizvod iz 165A (1.869 g, 3.2 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolin (0.929 g, 3.20 mmol), kalijum fosfat (1.359 g, 6.40 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.029 g, 0.032 mmol) i 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfadamantan (0.028 g, 0.096 mmol) su kombinovani u THF (18 ml_)/vodi (6 mL). Kroz smešu je produvavan azot 15 minuta i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24h. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat/heksanom (20% do 40%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.01 g, 51%) kao čvrsti ostatak.
Primer 165C
dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2Sl2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0684]Proizvod iz Primera 165B (683 mg, 1.10 mol), proizvod iz Primera 116C (895 mg, 3.30 mmol), cezijum karbonat (1004 mg, 3.08 mmol),
tris(dibenzilidenaceton}dipaiadijum(0) (60.4 mg, 0.066 mmol) i (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (115 mg, 0.198 mmol) su kombinovani u dioksanu (15 mL). Kroz smešu je produvavan azot 15 minuta i smeša je mešana na 100°C tokom 3h. Smeša je particionisana između etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (1 % do 3%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (631 mg, 53%) kao čvrsti ostatak.
Primer165D
dimetil ([(2R,5R)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{(2-aminobenzen-4,1-diil)karbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil] })biskarbamat
[0685]Proizvod iz Primera 165C (628 mg, 0.576 mmol) i Ra-Ni 2800 (628 mg) su kombinovani u THF (40 mL). Smeša je hidrogenizovana na 30psi tokom 4h. Smeša je profiltrirana i filtrat je uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (2% do 5%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (590 g, 99%) kao čvrsti ostatak. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.88 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.91 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.62-1.69 (m, 2 H) 1.82-2.04 (m, 8 H) 2.10-2.20 (m, 2 H) 2.52-2.56 (m, 2 H) 3.37-3.41 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.56-3.62
(m, 2 H) 3.65-3.70 (m, 4 H) 3.78-3.85 (m, 2 H) 3.98-4.07 (m, 2 H) 4.36-4.44 (m, 2 H) 4.87 (s, 4 H) 5.06 (d, J=6.32Hz, 2 H) 6.36 (d, J=8.78Hz, 2 H) 6.42 (d, J=8.02Hz, 2 H) 6.57 (d, J=1.19 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.24Hz, 2 H) 7.68 (dd, J=8.78, 2.49 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 9.24 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1030.6 (M+H)+.
Primer 166
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S metiibutanoil}piroiidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1-4-[6-(morfolin-4-il)piriciiri-3-il]fenil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-iljkarbamat
[0686]Proizvod iz Primera 165D (520 g, 0.505 mmol) i sirćetna kiselina (0.087 mL, 1.514 mmol) su kombinovane u toluenu (10 mL). Smeša je mešana na 50°C tokom 4 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (2% do 5%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (309 mg, 62%) kao čvrsti ostatak. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.73-0.90 (m, 12 H) 1.70-1.76 (m, 2 H) 1.84-2.05 (m, 8 H) 2.14-2.21 (m, 2 H) 2.55-2.60 (m, 2 H) 3.34-3.39 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.62-3.69 (m, 4 H) 3.75-3.87 (m, 4 H) 4.02-4.08 (m, 2 H) 5.06-5.17 (m, 2 H) 5.40-5.47 (m, 2 H) 6.40 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6,75 (d, J=8.89Hz, 1 H) 7.02-7.20 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.39 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 11.96-12.11 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 994.5 (M+H)+.
Primer 167
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0687]Jedinjenje iz Primera 26E i 4-piperidinoanilin (Mavbridge) procesuirani su redom prema postupcima iz Primera 26F, 26G, 74C, 19D, i 74E dajući traženo jedinjenje (106 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.83 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 0.87 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.50-1.62 (m, 6 H) 1.90-2.15 (m, 10 H) 3.13 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 (m, 4 H) 4.04 (m, 2 H) 5.04 (m, 2 H) 6.47 (m, 2 H) 6.80-7.35 (m, 10 H) 7.42 (m, 2 H) 7.53 (m, 4 H) 11.73 (s, 2 H).
Primer 168metil[{2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-i!]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 -[4-(triciklo[3.3.1.1 ~3,7~]dec-1 - il)fenil]-1 H-pirol~2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1-i[}-3-metil--1-oksobutan-2-iljkarbamat[0688]Jedinjenje iz Primera 26E i 4-(1-adamantanil)anilin hidrohlorid (Enamine) su procesuirani redom prema postupcima iz Primera26F, 26G, 74C, 19D i 74E dajući traženo jedinjenje (320 mg). 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) 5 0.91 (m, 12 H) 1.75-2.35 (m, 25 H) 3.64 (s, 6 H) 3.84 (m, 2 H) 4.00 <m, 2 H) 4.20 (m, 2 H) 5.12 (m, 2 H) 6.48 (s, 2 H) 7.02 (m, 6 H) 7.31 (m, 4 H) 7.46 (m, 6 H) 7.72 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
Primer 169
metil [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 -[4-(morfolin-4-il)feni!]-1 H-pirol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-ilJkarbamat
[0689]Jedinjenje iz Primera 26E i 4-morfolinoanilin (Aldrich) su procesuirani redom prema postupcima iz Primera 26F, 26G, 74C, 19D, i 74E dajući traženo jedinjenje (133 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.83 (d, J=6.83 Hz, 6 H) 0.87 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 1.88-2.17 (m, 10 H) 3.11 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.70-3.80 (m, 8 H) 3.97-4.08 (m, 2 H) 5.04 (m, 2 H) 6.41-6.51 (m, 2 H) 6.84-7.35 (m, 10 H) 6.93-7.02 (m, 6 H) 11.71-12.03 (m, 2 H).
Primer 170
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-brom-4-{4-[(2S15S)-5-(4-{5-brom-2-[{2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirotidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
[0690] U rastvor jedinjenja iz Primera 44 (0.100 g, 0.106 mmol) u CH2CI2(5 mL) na s.t. dodat je N-bromsukcinimid (0.019 mL, 0.223 mmol). Posle 15 min, reakciona smeša je isprana zasićenim NaHC03 i koncentrovana. Ostatk je prečišćen hromatografijom (1% eluiranje gradijentom od 0% do 4% MeOH-CH2CI2; kolons od 12 g) dajući 60 mg (51%) traženog jedinjenja svetio žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.8 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.87 (d, J=6.56 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.72-1.75 (m, 2 H) 1.87-1.98 (m, 7 H) 2.10-2.15 (m, 5 H) 3.53 (s, 6 H) 3.70 -3.75 (m, 4 H) 4.00 = 4.06 (m, 2 H) 4.96-5.00 (m, 2 H) 5.27-5.35 (m, 2 H) 6.24 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.97 (d, J=8.78Hz, 2 H) 7.24-7.35 (m, 6 H) 7.60-7.65 (m, 4 H) 12.41 (m, 2
H).
Primer 171
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino3-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil)--4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1 -[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1 ~(4-terc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1 -
{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
Primer 171A
Dimetil 4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-điil)dibenzoat
[0691]Smeša jedinjenja iz Primera 42C (0.5 g, 0.974 mmol), Et3N (0.407 mL, 2.92 mmol) i [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma(ll) (71.3 mg, 0.097 mmol) u metanolu (20 mL) izložena je atmosferi gasa ugljen monoksida (60 psi) u trajanju od 24 h na 100°C. Smeša je profiltrirana kroz celit i koncentrovana. Prečišćavanjem hromatografijom (silika gel, 25% EtOAc u heksanu) dobijeno je 396 mg (86%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
Primer 171B
4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)dibenzohidrazid
[0692]Smeša Primera 171A (350 mg, 0.742 mmol) i hidrazina (0.140 uL, 4.45 mmo!) u metanolu (10 mL) refluksovana je 72 h. Smeša je koncentrovana dajući 350 mg traženog jedinjenja kao smeša stereoizomera. MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
Primer 171C
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(5,5'-(4,4,-(1-{4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(4H-1,2,4-triazol-5,3-diil))dipirolidin-1-karboksilat
[0693]Smeša jedinjenja iz Primera 171B (105 mg, 0.223 mmol), (S)-1-N-Boc-2-cijano-pirolidin (175 mg, 0.891 mmol) i K2C03(9.23 mg, 0.067 mmol) u n-butanolu (0.5 mL) zagrevana je na 150°C tokom 90 minuta u mikrotalasnoj. Smeša je razblažena sa EtOAc i zatim isprana sa H20 i rastvorom soli. Organska faza je zatim osušena (MgS04), profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem hromatografijom (silika gel, 90% EtOAc u heksanu) dobijeno je 59 mg (32%) traženog jedinjenja kao smeša stereoizomera. MS (ESI) m/z 829 (M+H)+.
Primer 171D
(S)-5,5'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis{3-((S)-pirolidin-2-il)-4H-1,2,4-triazol) pentahidrohlorid
[0694]Smeša jedinjenja iz Primera 171C (59 mg, 0.071 mmol) u 4M HCI/Dioksanu (2 mL) ostavljena je da se meša jedan sat. Smeša je koncentrovana dajući 58 mg (100%) traženog jedinjenja kao smešu stereoizomera. MS (ESI) m/z 628 (M+H)<+>.
Primer 171E
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-i!}fenil)pirolidin-2-il3fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-{4-terc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
[0695]Smeša jedinjenja iz Primera 171D (58 mg, 0.071 mol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (25 mg, 0.142 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida (30 mg, 0.157 mmol), 1-Hidrokst-benzotriazol hidrata (24 mg, 0.157 mmol) i N-metilmorfolina (78 uL, 0.712 mmol) u DMF (1 mL) je ostavljena da se mesa preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H20 i rastvorom soli. Organski sloj je zatim osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan. Jedinjenje je podvrgnuto prečišćavanju na HPLC na a semi-prep C18 reversno-faznoj koloni eluiranje gradijentom 10-100% acetonitrila u 0.1%) vod. TFA dajući jedinjenje iz Primera 171 (24 mg, 70%) koje se eluira prvo (trans izomeri) i jedinjenje iz Primera 172 koje se eluria drugo (Cis izomer). 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-đs) 6 ppm 0.27 (d, j=6.72Hz, 2 H), 0.71 (dd,J=6.61, 2.49 Hz, 2 H), 0.78-0.95 (m, 9 H), 1.03 (d, J=6.07 Hz, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.22 (s, 2 H), 1.65-1.77 (m, 3 H), 1.82-2.30 (m, 10 H), 3.52 (s, 6 H), 3.57-3.66 (m, 1 H), 3.71-3.92 (m, 3 H), 4.00-4.16 (m, 2 H), 5.07-5.15 (m, 1 H), 5.25-5.34 (m, 2 H), 5.65 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 6.21 (dd,J=8.73, 3.20 Hz, 2 H), 6.94 (dd, J=8.78, 2.82 Hz, 2 H), 7.16-7.46 (m, 6 H), 7.83-7.92 (m, 4 H), 14.01 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 943 (M+H)+.
Primer 172
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0696]Traženo jedinjenje, Primer 172, je eluirano kao drugo jedinjenje opisano u procedurama za Primer 171E. Prema ovoj proceduri dobijen je 21 mg (61%) traženog jedinjenja (Cis izomer). 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.27 (d, J=6.29 Hz, 2 H), 0.71 (d, J=6.61 Hz, 2 H), 0.81-0.96 (m, 9 H), 1.03 (d, J=6.07 Hz, 12 H), 1.12 (s, 9 H), 1.22 (s, 2 H), 1.82-2.30 (m, 12 H), 3.52 (s, 6 H), 3.72-3.91 (m, 4 H), 4.03-4.17 (m, 2 H), 4.33 (d, J=4.23 Hz, 1 H), 4.73-4.83 (m, 2 H), 5.09-5.18 (m, 2 H), 6.33 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J=8.78, 3.04 Hz, 2 H), 7.29 (d. J=7.70 Hz, 1 H), 7.57-7.69 (m, 4 H), 7.92-8.01 (m, 4 H), 13.84 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 943 (M+HJ+.
Primer 173
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]~3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-2-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-4-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1- [(2S)-2-(2-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirolidin-2- il]fenil}-1H-imidazol-4-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 173A
4,4'-(1-(4-terc-butiifenil)pirolidin-2,5-diil)dibenzonitril
[0697]Smeša jedinjenja iz Primera 42C (1.0 g, 1.948 mmol) i CuCN (523 mg, 5.84 mmol) u dimetilformamidu (9.5 mL) zagrevana je na 160°C tokom 4.5h u mikrotalasnoj. Smeša je sipana u smešu dimetilamin/H20 (1/10) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 mL). Kombinovnai organski ekstrakti su isprani sa H20 i rastvorom soli. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom (silika gel, 20% EtOAc u Heksanu) dobijeno je 395 mg (50%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 406 (M+H)<+>.
Primer 173B
dimetil 4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)dibenzimidat
[0698]Kroz smešu jedinjenja iz Primera 173A (0.5 g, 1.233 mmol) u anhidrovanom MeOH (12 mL) na 0°C u trajanju od 45 minuta produvavan je HCI (g) u višku. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h i zatim je koncentrovan dajući traženo jedinjenje.
Primer 173C
4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)dibenzimidamid
[0699]Kroz smešu jedinjenja iz Primera 173B (0.579 g, 1.233 mmol) u anhidrovanom MeOH (12 mL) na 0°C produvavanje NH3(g) u višku, tokom 45 minuta. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi, 24 h i zatim je koncentrovana i podvrgnuta hromatografskom prečišćavanju (C18 reversno-fazna kolona eluiranjem gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA) dajući traženo jedinjenje as smeša trans izomera; Cis izomer je odbačen. MS (ESI) m/z 440
(M+H)+.
Primer 173D
metil (S)-1 -((S)-2-(2-diazoacetil)pirolidin-1 -il)-3-metil-1 -oksobutan-2-ilkarbamat
[0700]Smeša jedinjenja iz Primera 37B (100 mg, 0.367 mmol) i Et3N (154 uL, 1.102 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) na 0°C dodat je Izobutil hlorformat (50 uL, 0.386 mmol). Smeša je zatim mešana na 0°C tokom 30 minuta nakon čega je dodat diazometan u Et20 u višku. Smeša je ostavljena da se polako pažljivo zagreje do sobne temperature tokom 3 h. Smeša je zatim koncentrovana i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je zatim ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i rastvorom soli. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom (silika gel, 100% EtOAc) dobijeno je 82 mg (75%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
Primer 173E
metil (S)-1-((S)-2-(2-bromacetil)pirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
[0701]Smeša jedinjenja iz Primera 173D (70 mg, 0.236 mmol) u HOAc (0.6 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je 48%HBr (80 uL, 0.709 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 1 h. Smeša je sipana u led/H20 i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 75 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan dajući 63 mg (76%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
Primer 173F
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(2--[4-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-4-il)pirolidin-1-il]-3-metii-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1- [(2S)-2-(2-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirolidin-2- il]fenil}-1 H-imidazol-4-il)pirolidin-1 -NJ-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0702]Smeša jedinjenja iz Primera 173E (59.6 mg, 0.171 mmol), jedinjenja iz Primera 173C (25 mg, 0.057 mmol) i K2C03(65 mg, 0.470 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) refluksovana je 4h. Smeša je razblažena sa CH2CI2 i isprana sa H20 i rastvorom soli. Organski sloj je zatim osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan. Jedinjenje je podvrgnuto prečišćavanju na HPLC na semi-prep C18 reversno-faznoj koloni, eluiranjem gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA dajući tako 4.5 mg (6.7%) traženog jedinjenja iz Primera 173 (Trans izomeri).<1>H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-đ6) S ppm 0.78-0.89 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.68-1.74 (m, 4 H), 1.88-2.04 (m, 8 H), 3.52 (s, 6 H), 3.70-3.78 (m, 4 H), 4.04 (t, J=8.19 Hz, 2 H), 5.07 (t, J=4.61 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 6.21 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 6.82 (s, 2 H), 6.93 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 7.22 (d,J=8.89 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.13 Hz, 4 H), 7.78 (d, J=8.13 Hz, 4 H), 7.82 (d,J=7.70Hz, 2 H), 12.11-12.20 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 941 {M+H)+.
Primer 174
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino3-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-(6-metoksipiridin-3-ii)pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0703]Jedinjenje iz Primera 109C i 6-metoksipiridin-3-amina su procesuirana redom prema postupcima iz Primera 113A (kao rastvarač je korišćen dihiormetan i ciklizacija je izvedena na sobnoj temperaturi preko noći), 165C, 113C i 166 dajući traženo jedinjenje koje je prečišćeno na HPLCna semi-prep C18 reversno-faznoj koloni uz eluiranje gradijentom od 10-100% acetonitrila u 0.1% vod. TFA dajući 27 mg traženog jedinjenja.<1>HNMR(slobodna baza) (400 MHz, DMSO-c/6) 5 ppm 0.76-0.86 (m, 12 H), 1.69-1.76 (m, 2 H), 1.84-2.04 (m, 4 H), 2.13-2.22 (m, 4 H), 2.52-2.60 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 3.76-3.85 (m, 4 H), 4.05 (t, J=8.40 Hz, 2 H),
5.08-5.16 (m, 2 H), 5.31-5.41 (m, 2 H), 6.36-6.45 (m, 2 H), 6.74 (dd, J=9.00, 3.04 Hz, 2 H), 7.05 (t, J=8.57 Hz, 2 H), 7.15-7.24 (m, J=17.02 Hz, 3 H), 7.28 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.03 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 864 (M+H)+.
Primer 175
metil{(2S)-1 -[(2S}-2-{6-[(2R,5R)-1 -[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -i!]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 175A
N,N-dimetil-5-nitropiridin-2-amin
[0704]Smeša 2-hlor-5-nitropiridina (5.0 g, 31.5 mmol) i 40% rastvor dimetilamina (10.66 g, 95 mmol) u etanolu (40 mL) je zagrevan na 75°C tokom 1h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa CH2CI2 i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(3 x 100 mL) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan dajući 5,27 g (100%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 168 (M+H)+.
Primer 175B
N<2>,N<2->dimetilpiridin-2,5-diamin
[0705]Smeša jedinjenja iz Primera 175A (5.27 g, 31.5 mmol) i Raney Nikla (5.27 g, 90 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) izložena je atmosferi gasa vodonika (30 psi) u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je profiltrirana i koncentrovana dajući 4.3 g (100%) traženog jedinjenja. MS (ESI) m/z 138 (M+H)+.
Primer 175C
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[6-(dimetilamino)piridin-3-ilj-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0706]Jedinjenje iz Primera 175B procesuirano je prema postupcima navedenim ili opisanim u Primeru 174 dajući traženo jedinjenje (8.5 mg).<1>H NMR (slobodna baza)
(400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0.75-0.86 (m, 12 H), 1.71 (d, J=4.99 Hz, 2 H), 1.86-2.05 (m, 6 H), 2.12-2.23 (m, 3 H), 2.55 (s, 2 H), 2.70 (s, 6 H), 3.16 (s. 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.09-5.18 (m, 2 H), 5.33 (d, J=5.53 Hz, 2 H), 6.33 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=9.05, 2.98 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.70Hz, 2 H), 7.19-7.31 (m, 4 H), 7.34-7.48 (m, 2 H), 12.02 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 877 (M+H)+.
Primer 176
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-terc-butilpiridin-3-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piroiidin-2-il]-1H-benz 2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0707]6-terc-Butilpiridin-3-amin procesuiran je prema postupcima navedenim ili opisanim u Primeru 174 dajući traženo jedinjenje (62.5 mg). 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-d5) 5 ppm 0.74-0.88 (m, 12 H), 1.08 (s, 9 H), 1.68-1.77 (m, 2 H), 1.83-2.04 (m, 7 H), 2.12-2.23 (m, 4 H), 2.53-2.61 (m, 2 H), 3.16 (d, J=5.20 Hz, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.76-3.85 (m, 4 H), 4.00-4.11 (m, 3 H), 5.08-5.16 (m, 2 H), 5.37-5.46 (m, 2 H), 6.54-6.61 (m, 1 H), 6.88-6.96 (m, 2 H), 7.08 (t, J=9.00Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.25-7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.25 Hz, 1 H), 12.04 (d, J=27.76 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 890 (M+H)+.
Primer 177
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-[6-(piperiđin-1-il)piridin-3-il]pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-i!)piroiidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 177A
5-({2S,5S)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)piridin
[0708](1R,4R)-1,4-bis(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-diol (dobijen od (S)-(+)-alfa,alfa-difenil-2-pirolidinmetanola ai premapostupku iz Primera 109C) (0.60 g, 1.5 mmol) procesuiran je prema postupku opisanom u Primeru 182A pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.41 g, 50%).
Primer 177B
dimetil (2S,2,S)-1,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,-((2S,5S)-1-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)pirolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
[0709]Proizvod iz Primera 177A (0.20 g, 0.369 mmol) kombinovan je sa proizvodom iz Primera 116C (0.30 g, 1.11 mmol), cezijum karbonatom (0.336 g, 1.03 mmol), Xantphos-om (38 mg, 0.066 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (20.3 mg, 0.022 mmol).Dodat je anhidrovan 1,4-dioksan (3.7 mL) i kroz smešu je produvavan N2gas u trajanju od 15 min. Dobijena smeša je mešana u zatvorenoj epruveti na 100°C tokom 2h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodomi ekstrahovana etil acetatom. Organski ekstrakt je ispran rastvorom soli, dried (NaS04), profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanjem dva puta fleš hromatografijom (silika gel, 0-10% MeOH/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje (235 mg, 60%).
Primer 177C
dimetil (2S,2'S)-1 ,<r->((2S,2'S)-2,2'-(4,4<l->((2S,5S)-1-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)pirolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1 -diii))bis(3-meti 1-1 -oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat
[0710]U rastvor proizvoda iz Primera 177B (237mg, 0.234 mmol) u etanolu (1.2 mL) i tetrahidrofuranu (1.2 mL) dodata je platina(IV) oksid (13.29 mg, 0.059 mmol). Smeša je postavljena u atomsferu vodonika u trajanju od 1 h. Smeša je profiltrirana kroz celit, isprana metanolom i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 0-10% MeOH/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje (186 mg, 84%).
Primer 177D
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
[0711]U rastvor proizvoda iz Primera 177C (113 mg, 0.119 mmol) u toluenu (1.2 mL) dodata je sirćetna kiselina (34 uL, 0.593 mmol) i molekulska sita od 3A. Smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen reversno-faznom HPLC (C18) eluiranjem gradijentom rastvarača od 10-90% CH3CN u vodi (0.1% TFA). Frackcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu i ostatak je particionisan između zasićenog vodenog rastvora NaHC03 i CH2CI2. Organski sloj je osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan dajući traženo jedinjenje (9 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.78-0.85 (m, 7 H), 0.87 (dd,7=6.7,3.0 Hz, 6 H), 1.23 (s, 1 H), 1.43 (s, 6 H), 1.72 (s, 2 H), 1.97 (s, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 3.09 (s, 4 H), 3.30 (s, 2 H), 3.53 (d, 7=1.5 Hz, 6 H), 3.81 (s, 4 H), 4.07 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.48 (d,7=4.4Hz, 1 H), 6.59-6.64 (m, 1 H), 7.05 (s, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.25-7.34 (m, 4 H), 7.37 (s. 1 H),
7.44 (s, 1 H), 12.06 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 916 (M+H)+.
Primer 178
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-it}-1 -[6-(trifluormetil)piridin-3-il]pirolidin-2-il}1 H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-ilkarbamat
[0712]Jedinjenje iz Primera 109C i 5-amino-2-(trif!uormetil)piridina su procesuirane prema postupcima iz Primera 182A, 177B, 177C i 177D dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.79-0.89 (m, 15 H), 1.61 (s, 4 H), 1.97 (s, 6 H), 2.19 (s, 5 H), 3.50-3.58 (m, 7 H), 3.82 (s, 4 H), 3.99-4.10 (m, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 6.89-6.98 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.26-7.34 (m, 4 H),7.36 (d, J=8. 2 Hz,1 H), 11.94 (d, J=12.9Hz, 2 H). MS m/z 901 (M+H)+.
Primer 179
N-(metoksikarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5S)1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valillpirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]fenil}-L-prolinamid i /V-(metoksikarbonil)-L-valil-/v-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[W-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]fenil}-L-prolinamid
Primer 179A
1-(4-hlor-3-nitrofenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1,4-dion
[0713]U smešu cink hlorida (39.1 g, 287 mmol) u benzenu (215 mL) dodat je dietilamin (22.24 mL, 215 mmol) i 2-metilpropan-2-ol (20.57 mL, 215 mmol). Dobijena smeša je mešana na rt, 2h, i u jednoj porciji su dodati 2-brom-1-(4-nitrofenil)etanon (35.0 g, 143 mmol) i 1-(4-hlor-3-nitrofenil)etanon (42.9 g, 215 mmol). Dobijena smeša je mešana na s.t. preko noći. Dodat je 5% vodeni rastvor H2S04(50 mL) i smeša je snažno mešana kako bi se izazvalo taloženje. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran i ispran redom benzenom, vodom, metanolom i sa CH2CI2. Čvrsti ostatak je osušen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje.
Primer 179B
1-(4-hlor-3-nitrofenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0714]U rastvor proizvoda iz Primera 179A (10.0 g, 27.6 mmol) u EtOH (220 mL) dodat je natrijum borhidrid (2.190 g, 57.9 mmol) iz nekoliko porcija, tokom 1h. Dobijena smeša je 1h mešana na rt, profiltrirana kroz celit i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa 1N vodenim rastvorom HCI. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (9.29 g, 92%)
Primer 179C
1-(4-terc-butilfenil)-2-(4-hlor-3-nitrofenil)-5-(4-nitrofenil)pirolidin
[0715]U rastvor proizvoda iz Primera 179B (9.29 g, 25.3 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(200 mL) na 0°C dodat je trietilamin, (10.53 mL, 76 mmol), fzatim je u kapima dodat metansulfonil hlorid (4.93 mL, 63.3 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 2h i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijeni čvrsti ostatak je rastvoren u anhidrovanom DMF (70 mL), dodat je 4-terc-butilanilin (40.4 mL, 253 mmol) i dobijena smeša je mešana na 50°C u trajanju od 1 h. Nastala smeša je ohlađena na s.t. i sipana u ledeno hladan 1N vodeni rastvor HCI (500 mL) dajući tako žuti talog. Talog je profiltriran i osušen, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (13.2 g).
Primer 179D
4-(1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-nitrofenil)pirolidin-2-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-nitroanilin
[0716]Kombinovani su proizvod iz Primera 179C (13.2 g, 27.5 mmol) i 4-metoksibenzilamin (18 mL, 139 mmol) i mešani na 145°C tokom 1.5h. Smeša je ohlađena na s.t. i dodat je CH2CI2. Dobiojeni talog je profiltriran i filtrate je ispran redom sa 1N vodenim rastvorom HCI i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-25% EtOAc u heksanu, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (5.0 g, 31%).
Primer 179E
4-(5-(4-aminofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)-N1-(4-metoksibenzil)benzen-1,2-diamin
[0717]U rastvor proizvoda iz Primera 179D (2.74 g, 4.72 mmol) u EtOH (25 mL) i THF (25 mL) dodata je platina(IV) oksid (0.5 g, 2.2 mmol). Dobijena smeša je mešana na s.t. pod 1 atm H2preko noći. Smeša je profiltrirana kroz celit, isprana metanolom i filtrate je koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-45% EtOAc u heksanu, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.74 g, 71%).
Primer 179F
(2S)-terc-butil 2-(4-(5-(3-{(S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksamido)-4-(4-metoksibenzilamino)fenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)fenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat
[0718]U smešu proizvoda iz Primera 179E (1.74 g, 3.33 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (1.793 g, 8.33 mmol) i HATU (3.17 g, 8.33 mmol) u DMSO (33 mL) dodata je Hunig-ova baza (1.746 mL, 10.00 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 h na s.t. i zatim particionisana između H20 i CH2CI2. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-25% EtOAc u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (2.1 g, 69%).
Primer 179G
(2S)-terc-butil 2-(4-(5-(4-amino-3-((S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksamido)fenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)fenilkarbamoil)piroiidin-1-karboksilat
[0719]U rastvor proizvoda iz Primera 179F (1.06 g, 1.16 mmol) u CH2CI2 (40 mL) i H20 (2 mL) dodat je 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) (0.316 g, 1.393 mmol) iz nekoliko porcija. Smeša je mešana na s.t. tokom 20 min i isprana zasićenim vodenim NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-25% EtOAc u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.53 g, 57%).
Primer 179H
(2S)-terc-butil 2-{4-(5-(2-((S)-1 -(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-il)-1 H-benzo[djimidazol-5-il)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)fenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat
[0720]Rastvor proizvoda iz Primera 179G (0.526 g, 0.662 mmol) u sirćetnoj kiselini (4.73 mL, 83 mmol) mešan je na 65°C tokom 1 h. Dobijena smeša je particionisana između CH2CI2 i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-2.5% MeOH u CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.23 g, 45%).
Primer 1791
(S)-N-(4-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirolidin-2-il)fenil)pirolidin-2-karboksamid i (S)-N-(4-((2R,5R)-1 -(4-terc-butilfenil)-5-(2-({S)-pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)pirolidin-2-il)fenil)pirolidin-2-karboksamid
[0721]U rastvor proizvoda iz Primera 179H (0.302 g, 0.389 mmol) u CH2CI2(3 mL) dodat je TFA (2.5 mL) i dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 1.5h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen reversno-faznom HPLC (C18) eluiranjem gradijentom rastvarača od 10-100% acetonitrila u H20 (0.1% TFA). Trans izomer pirolidina je eluiran pre cis-izomera pirolidina. Frakcije sa trans-izomero su koncentrovane u vakuumu, i ostatak je particionisan između CH2CI2i zasićenov vodenog rastvora NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (83 mg, 37%).
Primer 179J
N-(metoksikarbonil)-L-valil-N-{4-t(2S,5S)1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]fenil}-L-prolinamid i A/-(metoksikarbonil)-L-valil-A/-{4-[(2R,5f?)-1-(4-terc-butiifenil)-5-(2-{(2S)-1-[A/-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]fenil]-L-prolinamid
[0722] Usmešu proizvoda iz Primera 1791 (83 mg, 0.144 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline (63 mg, 0.361 mmol) i HATU (0.137 g, 0.361 mmol) u DMSO (1.5 mL) dodata je Hunig-ova baza (0.101 mL, 0.578 mmol) i dobijena smeša je mešana 1 h na rt. Smeša je particionisana između CH2CI2i H20. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-3.5% MeOH u CH2CI2dajući tako tražena jedinjenja (80 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.74-0.99 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.59-1.73 (m, 2 H), 1.81-2.05 (m, 6 H), 2.07-2.24 (m, 2 H), 3.50-3.56 (m, 6 H), 3.58-3.67 (m, 1 H), 3.76-3.85 (m, 2 H), 3.99-4.10 (m, 2 H), 4.43 (dd,J=8.0,4.9 Hz, 1 H), 5.08-5 16 (m, 1 H), 5.16-5.25 (m, 1 H), 5.26-5.37 (m, 1 H), 6.21 (d, J=8.8Hz, 2 H), 6.88-6.97 (m, 2.5 H), 7.00-7.08 (m, 1 H), 7.11-7.20 (m,J=5.7Hz, 2.5 H), 7.21-7.34 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 0.5 H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 0.5 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.98 (s, 1 H), 12.01 (m, 1 H); MS m/z 891.6 (M+H)<+>.
Primer 180
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{5-hlor-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-m 2-il]fenil}-5-hlor-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metii-1-oksobutan-2-il}karbama^
[0723]U rastvor proizvoda iz Primera 43 (114 mg, 0.121 mmol) u CH2CI2(1.2 mL) dodat je N-hlorsukcinimid (54 mg, 0.41 mmol) i dobijena smeša je mešana 9 h na rt. Smeša je razblažena dodatkom CH2CI2i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCCv Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod podvrgnut je reversno-faznoj HPLC (C18) eluiranjem gradijentom rastvarača od 40%-100% acetonitrila u vodi (0.1% TFA). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen na preparativno TLC ploči, eluiranjem sa 3% MeOH u CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (3.5 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.80-0.92 (m, 12 H), 1.11 (s, 9 H), 1.72 (d,J=5. QHz, 2 H), 1.87-2.04 (m, 6 H), 2.05-2.23 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.72-3.82 (m, 2 H), 4.04 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 4.98 (dd, J=6.8., 3.5 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J=3.5, 2.5 Hz, 2 H), 6.23 (d,J=8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.32 (d,J=8.2 Hz, 4 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 4 H), 12.41 (s, 2 H); MS m/z 1009.1 (M+Hf.
Primer 181
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-{4-terc-butit-2-hlorfenil)-5-(4-{5-hlor-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piroiidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-5-hlor-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-ilj-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0724]Proizvod iz Primera 43 (114 mg, 0.121 mmol) podvrgnut je proceduri opisanoj u Primeru 180 pri čemu se dobija traženo jedinjenje (4.7 mg, 4%). 1H NMR (TFA so)
(400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.78-0.89 (m, 12 H), 1.05 (s, 9 H), 1.85-1.97 (m, 10 H), 2.04-2.18 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.69-3.81 (m, 4 H), 4.03 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 4.95 (dd, j=7.0., 4.0 Hz, 2 H), 5.53 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.91-6.95 (m, 1 H), 6.96-7.02 (m. 2 H), 7.26 (d, J=8.5Hz, 2 H), 7.30-7.41 (m, 4 H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 12.34 (s, 2 H); MS m/z 1045.1 (M+H)<+>.
Primer 182
[0725]metil[(2S)-1 -{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]pirolidin-2-il}piienil)-1H-imidazol-2-il]piroiidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il] karbamat
Primer 182A
5-((2S,5S)-2,5-bis(4-bromfenil)pirolidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)piridin
[0726]U suspenziju proizvoda iz Primera 69A (0.50 g, 1.25 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(12 mL) na 0°C dodat je Et3N (0.52 mL, 3.75 mmol), zatim metansulfonil hlorid (0.243 mL, 3.12 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 90 min i zatim je uparena do suva. Čvrsti ostatak je rastvoren u u anhidrovanom DMF (10 mL) i dodato je jedinjenje iz Primera 144C (1108 mg, 6.25 mmol). Dobijena smeša je mešana na 40°C preko noći i zatim particionisana između 0.2 N vodenog rastvora HCI i EtOAc. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača EtOAc i heksana, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (107 mg, 16%).
Primer 182B
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidaz:ol-4-il}fenil)-1 -[6-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]pirolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
[0727]Proizvod iz Primera 182A podvrgnuta je procedurama opisanim u Primerima 42D, 42E, 42F i 42G dajući traženo jedinjenje. 1H NMR {slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.80-0.94 (m, 12 H), 1.24 (s, 4 H), 1.44 (s, 6 H), 1.89-2.04 (m, 6 H), 2.07-2.20 (m, 4 H), 3.12 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.77 (d, J=6.7Hz, 2 H), 4.05 (t, J=8.4Hz, 2 H), 5.06 (dd, J=6.7, 3.0 Hz, 2 H), 5.19 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 6.45-6.53 (m, 1 H), 6.56-6.63 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 4 H), 7.21-7.32 (nm, 4 H), 7.38 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 4 H), 11.69 (s, 2 H); MS m/z = 968.8 (M+H)<+>.
Primer 183
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]pirolidin-2-il}fenii)-1 H-inudazol-2-il]pirolidin-1 -il}-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
Primer 183A
5-((2S,5S)-2,5-bis(4-bromfenil)pirolidin-1-il)-2-(trifluormetil)piridin
[0728]Proizvod iz Primera 69A (1.0 g, 2.5 mmol) podvrgnut je proceduri opisanoj u Primeru 182A, koristeći 6-{trifluormetil)piridin-3-amina umesto jedinjenja iz Primera 144C, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.13 g, 10%).
Primer 183B
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-{4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]pirolidin-2-il}fenil)-1H-imdazol-2-il]pirolidin-1-ii}-3-meti!-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0729]Proizvod iz Primera 183A podvrgnut je procedurama opisanim u Primerima 42D, 42E, 42F i 42G dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.75-0.91 (m, 12 H), 1.84 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 1.96-2.10 (m, 6 H), 2.11-2.20 (m, J=10.8, 5.5 Hz, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.76-3.91 (m, 4 H), 4.10 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 5.11 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 5.56 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 6.74 (dd, J=8.8. 2.5 Hz. 1 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 4 H), 7.44-7.48 (m, J=8.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 4 H), 7.76 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 2 H), 14.50 (s, 2 H); MS m/z 953.6 (M+H)<+>.
Primer 184
metil{(2S)-1-[{2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazoI-6-il}-1-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]pirolidin-2-il}-1H-benzimdazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 184A
2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-amin
[0730]U suspenziju 2-hlor-5-nitropirimidina (1.5 g, 9.40 mmol) u EtOH (15 mL) dodat je piperidin (2.79 mL, 28.2 mmol), i dobiijena smeša je refluksovana 2h. Ohlađena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je particionisan između CH2CI2 i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu dajući čvrsti ostatak (1.65 g, 84%). Čvrsti ostatak je dodat u sud od 250 mL od nerđajućeg čelika za rad pod pritiskom i rastvoren u THF (20 mL). Dodat je Raney-Ni 2800 kao vodena suspenzija (1.650 g, 28.1 mmol) i smeša je mešana na s.t. tokom 2h pod gasnim H2pri pritsku od 30 psi. Smeša je profiltrirana kroz najlonsku membranu i koncentrovana u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.4 g, 99%).
Primer 184B
5-((2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)pirimidin
[0731]Proizvod iz Primera 109C (1.09 g, 2.72 mmol) podvrgnut je uslovima kao što je opisano u Primeru 182A, koristeći jedinjenje iz Primera 184A umesto jedinjenja iz Primera 144C, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.59 g, 40%).
Primer 184C
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)aminoj-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}-1-{2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]pirolidin-2-il}-1H-benzimdazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0732]Proizvod iz Primera 184B podvrgnut je procedurama opisanim u Primerima 177B, 177C i 177D dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.71-0.91 (m, 12 H), 1.24 (s, 2 H), 1.32-1.41 (m, 4 H), 1.44-1.52 (m, 2 H), 1.82 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 1.92-2.26 (m, 12 H), 3.86 (s, 6 H), 4.12 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 5.20 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 2 H), 5.54 (d,J=6.2Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.57-7.61 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2 H); MS m/z 917.5 (M+H)<+>.
Primer 185
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil>pirolidin-2-il]-1 H-imtdazol-5-il}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
Primer 185A
2,5-bis(4-bromfenil)-1-(4-jodfenil)piroiidin
[0733]Proizvod iz Primera 42B (1.39 g, 2.499 mmol) u DMF (6.25 mL) tretiran je 4-jodanilinom (Aldrich, 4.38 g, 19.99 mmol), zagrevan na 40-50°C tokom dva sata, ohlađen i razblažen sa EtOAc. Sloj EtOAc je ispran 3 X 50mL 1 M HCI, zatim vodom, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom na ISCO silika gel kardrižu od 40 g eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu dobijeno je traženo jedinjenje žućkastosmeđa pena kao smeša stereoizomera (0.96 g, 66%). MS (ESI) m/z 584 (M+H)<+>.
Primer 185B
4-(5-(4-(2,5-bis(4-bromfenil)pirolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolin
[0734]Proizvod iz Primera 185A(0.1 g, 0.171 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)morfoiin (0.050 g, 0.171 mmol), kalijum fosfat (0.028 mL, 0.343 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1.570 mg, 1.715 umol) i1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfadamantan (1.504 mg, 5.14 umol) kominovani su u THF (1.2 mL)/vodi(0.4 mL). Kroz smešu je produvavan azot 15 minuta, razblažen sa EtOAc, ispran sa 1M natrijum bikarbonatom, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom na Isco 12 g silicijumdioskid kartridžu eluiranjem sa 20-70% EtOAc u heksanu dboijeno je traženo jedinjenje kao krem prah (91 mg, 86%).%). MS (ESI) m/z 620 (M+H)*.
Primer 185C
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-t(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fenil}-1/-/-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iijkarbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-5-{4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)aminoJ-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0735]Proizvod iz Primera 185B proceuiran je kao što je opisano u Primeru 42D, 42E, 42F i 42G dajući tražena jedinjenja. 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-de) 5 0.77-0.94 (m, 12 H) 1.71-2.47 (m, 16 H) 3.36-3.42 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.63-3.71 (m, 4 H) 3.74-3.84 {m, 3 H) 4.00-4.08 (m, 1 H) 4.79 (d, J=4.23 Hz, 1 H) 5.02-5.11 (m, 2 H) 5.24-5.32 (m, 1 H) 6.37 (d, J=8.89Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=14.91., 8.95 Hz, 1 H) 7.12-7.78 {m, 15 H) 8.23-8.31 (m, 1 H) 11.64-12.11 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 1046 (M+H)<+>.
Primer 186metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-ciklopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat[0736]Proizvod iz Primera 95B prečišćen je hiralnom hromatografijom na Chiralpak IB koloni, eluiranjem sa smešom heksan/THF/metanol (85/10/5). Traženo jedinjenje je eluirano kao drugo od 2 diastereomera. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.35-0.42 (m, 2 H) 0.65-0.73 (m, 2 H) 0.80-0.92 (m, 12 H) 1.58-1.65 (m, 1 H) 1.67-I. 71 (m, 2 H) 1.87-2.02 (m, 6 H) 2.07-2.17 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.70-3.85 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.06 {dd, J=6.72, 2.82 Hz, 2 H) 5.16-5.25 {m, 2 H) 6.19 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.64 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.09-7.32 (m, 6 H) 7.36-7.69 (m, 6 H) II. 60-12.09 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 924.6 (M+H).
Primer 187
dimetil ([(2R,5R)-1-{3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenii}pirolidin-2,5-diil]bis{(2-aminobenzen-4,1-diil)karbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 187A
(2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)-1-(3-jodfenil)pirolidin
[0737]Mezilat iz Primera 109C (4.17 g, 7.48 mmol) u DMF (15 ml) je tretiran 3-jodanilinom (Aldrich, 7.2 mL, 59.8 mmol), rastvorje mešan na sobnoj temperaturi, 48h i razblažen sa EtOAc. Sloja EtOAc je ispran 3 X 50 mL sa 1M HCI, vodom , rastvorom soli osušen (Na2S04), profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom na Isco 300 g silika kartridžu, eluiranjem sa 10-30% EtOAc u heksanu dobijeno je traženo jedinjenje svetio žuta pena (2.6 g, 60%). MS (ESI) m/z 584 (M+H)<*>.
Primer 187B
4-(5-(3-((2R,5R)-2,5-bis(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolin
[0738]Proizvod iz Primera 187A (1.4 g, 2.396 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolin (0.695 g, 2.396 mmol), kalijum fosfat (1.017 g, 4.79 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.022 g, 0.024 mmol) i 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfadamantan (0.021 g, 0.072 mmol) su kombinovani u THF (18 mL)/vodi (6 mL). Kroz smešu je produvavan azot, 15 minuta, zatim je smeša mešana 6 h, razblažena sa EtOAc, isprana sa 1M rastvorom natrijum bikarbonata, rastvorom soli, osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanje fleš hromatografijom na Isco 120 g silika kartridžu eluiranjem sa 20-60% EtOAc u heksanu dobijeno je traženo jedinjenje kao žuto staklo (1.1 g, 74%). MS (ESI) m/z 620 (M+H)*.
Primer 187C
dimetil ([(2R,5R)-1-{3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{(2-aminobenzen-4,1-diil)karbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0739]Proizvod iz Primera 187B (0.5 g, 0.806 mmol), procesuiran je prema postupcima iz Primera 165C i 165D dajući traženo jedinjenje (400 mg, 45% dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) S 0.89 (dd, J=11.82, 6.61 Hz, 12 H) 1.35-2.22 (m, 14 H) 3.36-3.46 (m, 8 H) 3.52 (s, 6 H) 3.56-3.86 (m, 4 H) 3.97-4.43 (m, 4 H) 4.85 (s, 4 H) 5.09 (s, 2 H) 6.25 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 6.42-6.51 (m, 3 H) 6.58 (s, 2 H) 6.66 (d, J=7.59 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.78Hz, 1 H) 6.95-7.02 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.35Hz, 2 H) 7.51 (dd, J=8.73, 2.33 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.06 Hz, 1 H) 9.23 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 1031 (M+H)<+>.
Primer 188
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-{3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-iijkarbamat
[0740]Proizvod iz Primera 187C (0.4 g, 0.388 mmol) je tretiransirćetnom kiselinom (0.089 ml, 1.553 mmol) u toluenu (7.77 mL) na 50 °C tokom 4h, ohlađen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata, rastvorom soli, osušen (Na2S04). profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom na Isco Goid 12 g silika kartridću, eluiranjem sa 1-6% MeOH u dihlormetanu dobijeno je traženo jedinjenje (183 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0.71-0.90 (m, 12 H) 1.62-2.28 (m, 14 H) 3.37-3.43 (m, 4 H)
3.53 (s, 6 H) 3.64-3.68 (m, 4 H) 3.80 (s, 4 H) 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.08-5.19 (m, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 6.29 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 6.54-6.64 (m, 2 H) 6.76 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=4.66Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.13Hz, 2 H) 7.23-7.30 (m, 3 H) 7.34-7.40 (m, 2 H) 7.46 (s, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 12.01 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 995 (M+H)<+>.
Primer 189
metil[(2S,3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-({[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoii}pirolidin-2-il]karbonil}^ il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-3-metoksi-1-oksobutan-2-il]karbamat
Primer 189A
(S)-terc-butil 2-(4-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-({S)-1-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirolidin-2-karboksamido)fenil)pirolidin-2-il)fenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat
[0741]U rastvor proizvoda iz Primera 213 (33 mg, 0.052 mmol) u anhidrovanom DMSO (0.5 mL) dodata je (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (13.3 mg, 0.062 mmol), HATU (23.5 mg, 0.062 mmol) i Hunig-ova baza (18 uL, 0.10 mmol). Dobijena smeša je mešana na s.t tokom 90 min i zatim je particionisana između H20 i EtOAc. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-10% MeOH in CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (33 mg, 76%).
Primer 189B
metil[(2S,3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]karbonil}amino)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-3-metoksi-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0742]Rastvor proizvoda iz Primera 189A (30 mg, 0.036 mmol) u smeši 1:1 CH2CI2:TFA (0.4 mL) mešan je na s.t. tokom 45 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je particionisana između zasićenog vodenog rastvora NaHC03i EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04, profiltriran! i koncentrovani u vakuumu dajući čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je podvrgnut proceduri opisanoj u Primeru 189A (27 mg), koristeći (2S,3R)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)buternu kiselinu umesto (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilnr kiselinr, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (17 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.85-0.97 (m, 6 H), 1.08-1.19 (m, 12 H), 1.60-1.66 (m, 2 H), 1.80-2.05 (m, 8 H), 2.08-2.20 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.42-3.50 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.58-3.72 (m, 2 H), 3.76-3.87 (m, 2 H), 3.98-4.06 (m, 1 H), 4.26 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 4.38-4.46 (m, 2 H), 5.15 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 6.17 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 4 H), 7.32 (t, J=8.84 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=8.57, 2.06 Hz, 4 H), 9.96 (d, J=15.51 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z 910.6
(M+H)<+>.
Primer 190
dimetil ([1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbonilhidrazin-2,1-diilkarbonil(2S)pirolidin-2,1-diii[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat)
[0743]U rastvor proizvoda iz Primera 171B (50 mg, 0.106 mmol) i proizvoda iz Primera 37B (72 mg, 0.27 mmol) u anhidrovanom DMSO (1 mL) dodati su HATU (100 mg, 0.27 mmol) i Hunig-ova baza (56 uL, 0.32 mmol). Dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 90 min i zatim particionisana između H20 i EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04, profiltrirani i koncentrovan i u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-10% MeOH u CH2CIZ, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (68 mg, 65%) kao smeša cis i trans stereoizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.81-0.98 (m, 12 H), 1.08-1.17 (m, 9 H), 1.64-1.77 (m, 2 H), 1.78-2.06 (m, 8 H), 2.07-2.22 (m, 2 H), 3.50-3.55 (m, 6 H), 3.58-3.69 (m, 2 H), 3.70-3.83 (m, 2 H), 3.96-4.08 (m, 2 H), 4.38-4.49 (m, J=8.13 Hz, 2 H), 4.76-4.87 (m, 0.7 H), 5.28-5.40 (m, 1.3 H), 6.14-6.33 (m, 2 H), 6.92-7.08 (m, 2 H), 7.27-7.38 (m,J=8.02Hz, 5 H), 7.62 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.79-7.96 (m, 4 H), 9.87-9.98 (m, 2 H), 10.31-10.44 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 981.1 (M+H)<+>.
Primer 191
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimid 2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1 -[{2S)-2-(5-{4-[{2R,5R)-1 -(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzim^ 2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 191A
1-(4-bromfenil)-4-(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-dion
[0744]Cink hlorid (2.73 g, 20 mmol) je tretiran prvo anhidrovanim benzenom (10 mL) zatim dietilaminom (1.55 mL, 15 mmol) i terc-butanolom (1.4 mL, 15 mmol) i dobijen gusti rastvorje mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.75 h do rastvaranja čvrstog ostatka. U zamućenu suspenziju dodat je 4'-hlor-3'-nitroacetofeno pa zatim 2,4'-dibromacetofenon i dobijen gust svetio žuti gust rastvorje mešan na na sobnoj temperaturi tokom 68 h. Dobiijen izuzetno gust beo rastvorje tretiran sa 25 mL 5% vodenog rastvora sumporne kiseline i gusti rastvorje profiltriran. Čvrsti ostatak je ispran vodom (50 mL), MeOH (50 mL) i CH2CI2(50 mL), zatim je osušen u vakuumu na sobnoj temperaturi tokom 1 h i na 55°C tokom 5 h, dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 3.4 g, 86%.
Primer 191B
1-(4-bromfenil)-4-(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0745]Proizvod iz Primera 191A (4.62 g, 11.65 mmol) pomešan je sa EtOH (100 mL) i dobijena gusta smeša je u porcijama tokom pet minuta tretirana čvrstim NaBH4(0.97 g, 25.6 mmol). Dobijen penast gust rastvorje mešan i zagrevan da refluksuje 1 h. Pomoću HPLC procenjeno je daje reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu do uljanog ostatka. Ostatak je rastvoren u CH2CI2i nanet na silika gel kolonu od 80 g. Kolona je eluirana gradijentom od heksan/acetona, 90/10 do 20/80 tokom 32 min. Frakcije koje sadrže proizvod us sakupljene i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 3.14 g, 67%.
Primer 191C
1-(4-bromfenil)-4-(4-hlor-3-nitrofenil)butan-1 .,4-diil dimetansulfonat
[0746]Proizvod iz Primera 191B (3.14 g, 7.84 mmol) rastvoren je u 70 mL CH2CI2i ohlađen u kupatilu sa ledom-acetonom na -10 °C. U hladan rastvorje kapima je dodat trietilamin (3.82 mL, 27.4 mmol), zatim je u kapima dodat metansulfonil hlorid (1.53 mL, 19.59 mmol) u 20 mL CH2CI2tokom 10 minuta. Dobijen bistar rastvorje mešan u hladnom tokom 90 min. Pomoću LC-MS analize procenjeno je da je reakcija završena i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući svetio žutu čvrstu supstancu kao traženo jedinjenje, (4.36 g, 100%), koje je upotrebljeno direktno u naredoj reakciji.
Primer 191D
2-(4-bromfenil)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-hlor-3-nitrofenil)pirolidin
[0747]Svetio žut čvrsti ostatak dobijen u Primeru 191C (4.36 g, 7.84 mmol) tretiran je prvo sa DMF (15 mL) zatim u kapima sa 4-terc-butilanilin (12.47 mL, 78 mmol), je sud uronjen u uljano kupatilo na 52X i mešan ukupno 12h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu do uljanog ostatka. Smeša je razblažena sa 100 mL EtOAc i isprana sa 50 mL 0.5 M HCI. Vodeni sioj je ponovo ekstrahovan sa 100 mL EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% NaHC03, 10% NaCI, osušeni iznad anhidrovanog NazSO^s), profiltrirani rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući crvenkasto ulje. Ulje je rastvoreno u CH2CI2(10 mL) i naneto na silika gel kolonu od 80 g. Kolona je eluirana gradijentom heksan/aceton, 90/10 do 30/70 tokom 32 minuta. Traženo jedinjenje izolovano je kao smeša 1:1 cis i trans izomera pirolidina, 3.13 g, 75%.
Primer 191E
4-(5-(4-bromfenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-nitroanilin
[0748]Proizvod iz Primera 191D (1.1 g, 2.14 mmol) tretiranje sa 2,4-dimetoksibenzilaminom (3.22 mL, 21.41 mmol) i dobijena gusta smeša je zagrevana na 140°C (uljano kupatilo) tokom 1h. Dobijena je homogena crvena reakciona smeša koja je koncentrovana u vakuumu ostavljajući crveno ulje. Ulje je razblaženo sa 30 mL CH2CI2, čvrsti ostatak je profiltriran i filtrat je nanet na silika gel kolonu od 120 g. Kolona je eluirana sa CH2CI2tokom perioda od 25 min. Frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao narandžastu penastu čvrstu supstancu kao smešu stereoizomera (1.18 g).
Primer 191F
4-(5 -(4-bromfenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)-N1-(2,4-dimetoksibenzil)benzen-1,2-diamin
[0749]Proizvod iz Primera 191E (1.18 g, 1.831 mmol) rastvoren je u smeši THF(10 mL):EtOH{10 mL):EtOAc (10 mL), tretiran sa Pt02(42 mg) i priključen na vakuum 10 minuta, zatim je uveden H2(g) iz balona. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Narednog dana, reakciona smeša je profiltrirana i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući tamno zeleni penast čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je rastvoren u 10 mL CH2CI2nanet na silika gel kolonu od 40g i kolona je eluirana gradijentom od heksan/EtOAc; 90/10 do 30/70 tokom 20 minuta. Traženo jedinjenje je izolovano kao bela penasta čvrsta supstana kao smeša izomera 0.54 g, 48%.
Primer 191G
metil (2S)-1-((2S)-2-(5-(5-(4-bromfenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)-2-(2,4-dimetoksibenzilamino)fenilkarbamoil)pirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
[0750](S)-1-{(S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (0.339g, 1.245 mmol) i HOBt (0.191 g, 1.245 mmol) su rastvoreni u DMF (4 mL) ohlađeni u ledenom kupatilu i tretirani sa EDAC (0.245 g, 1.245 mmol) i N-Metilmorfolin (NMM) (0.55 mL, 4.98 mmol). Dobijeni rastvorje mešan 5 minuta u ledenom kupatilu, tretiran u kapima proizvodom iz Primera 191F u DMF (4 mL) i dobijena tamna smeša je mešana u ledenom kupatilu tokom 1 h zatim na sobnoj temperaturi tokom 18h. Narednog dana, reakciona smeša je rablažena sa EtOAc (50 mL) i organski sloj je ispran sa 10% NaHC03 i 10% NaCI, osušen anhidrovanim Na2S04(s), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući traženo jedinjenje kao uljani ostatak, kao smešu izomera (0.65 g). ESI+ (m/z): 868.2.
Primer 191H
metil (2S)-1-((2S)-2-(2-amino-5-(5-(4-bromfenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-
ii)fenilkarbamoil)piroliđin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
[0751]Proizvod iz Primera 191G (0.65 g, 0.748 mmol) rastvoren je u CH2CI2(10 mL) zatim je dodata koncentrovana trifluorsirćetna kiselina (2 mL, 26 mmol)) i reakciona smeša je mešana 10 minuta. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je 2 puta uparavan iz CH2CI2 i jednom iz toluena. Ostatak je rastvoren je u EtOAc (100 mL) ispran sa 10% NaHC03, osušen anhidrovanim Na2S04(s), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući braon penasti materijal kao traženo jedinjenje kao smešu izomera (0.5 g).
Primer 1911
metil (2S)-1 -({2S)-2-(6-(5-(4-bromfenil)-1 -(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
[0752]Proizvod iz Primera 191H (0.5 g, 0.696 mmol) tretiranje sirćetnom kiselinom (5 mL, 87 mmol) i zagrevan u uljanom kupatilo na 75°C tokom 70 min. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana je u vakuumu ostavljajući uljani ostatak. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL) ispran sa 10% NaHC03(20 mL) i 10% NaCI (20 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04(s), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući braon penasti čvrsti ostatak. Ostatak je rastvoren u 10 mL CH2CI2i nanet na silika gel kolonu od 12 g. Kolona je eluirana gradijentom CH2CI2/MeOH, 99/1 do95/5tokom 15 minuta i proizod je izolovan kao žućkastosmeđ čvrst ostatak kao smeša izomera (0.31g). ESI(m/z)+: 702.3.
Primer 191J
metil (2S)-1-({2S)-2-(6-(1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirolidin-2-il)-1H-ben oksobutan-2-ilkarbamat
[0753]Proizvod iz Primera 1911 (0.31 g, 0.442 mmol), bis(pinakolato)dibor (0.34 g, 1.327 mmol) i kalijum acetat (0.17 g, 1.77 mmol) su kombinovani i rastvoreni u toluenu (5 mL), dodat je kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihlor paladijum(ll) dihiormetan (32 mg, 0.044 mmol) i kroz reakcionu smešu je produvavan N2u trajanju od 5 minuta, sud je zatvoren i uronjen u ledeno kupatilo na 95°C u trajanju od 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa EtOAc (100 mL) isprana vodom (20 mL) i sa 10% NaCI (20 mL), osušena anhidrovanim Na2S04(s), profiltrirana i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući braon ulje. Ulje je rastvoreno je u CH2CI2(10 mL), naneto na silika gel kolonu od 12 g koja je eluriana gradijentom heksan:EtOAc, 50:50 do 0:100 tokom 18 minuta. Traženo jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca kao smeša izomera (0.23 g).
Primer 191K
(2S)-terc-butil 2-(5-{4-(1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-((S)-1-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirolidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat.
[0754]Proizvod iz Primera 191J (0.23g, 0.308 mmol) i proizvod iz Primera 26D (0.195g, 0.615 mmol) su kombinovani u epruveti od 20 mL za upotrebu u mikrotalasnoj i rastvoren je u toluen(1.5 mL)/etanolu (1.5 mL). U ovaj rastvor dodat je 1M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.92 mL, 0.92 mmol) zatim je dodat kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihlor paladijum(ll) dihiormetan (23 mg, 0.036 mmol) i kroz dobijenu smešu je produvavan N2u trajanju od 10 minuta, epruveta je zatvorena i zagrevana na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena je sa EtOAc (50 mL). Vodeni sloj karbonata je odvojen i organski sloj je ispran vodom (20 mL) i sa 10% NaCI (20 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04(s), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući penasti čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je rastvoren u 10 mL CH2CI2i nanet na silika gel kolonu od 12 g. Kolona je leuirana gradijentom od CH2CI2/MeOH, 99/1 do 95/5 tokom 20 minuta. Traženo jedinjenje dobijeno je kao žućkasto smeđ čvrsti ostatak kao smeša izomera (0.11g).
Primer 191L
(2S)-2-(5-(4-(1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-((S)-1-((S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirolidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirolidinium hlorid
[0755]Proizvod iz Primera 191K (0.11 g, 0.28 mmol) rastvoren je u dioksanu (2 mL), zatim je dodat 4N HCI/dioksan (1 mL). Dobijena čvrsta masa je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uapren u vakuumu ostavljajući žućkastosmeđ čvrsti ostatak kao traženo jedinjenje, kao smešu izomera (0.092g) koja je ostavljena u vakuumu, preko noći.
Primer 191M
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-{4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1- [(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonii)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2- il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0756]Proizvod iz Primera 191L (0.092g, 0.116 mmol), (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (0.020 g, 0.116 mmol) i HOBt (000.018g, 0.116 mmol) kombinovani su u balonu od 25 mL RB tipa i rastvoreni u DMF (1 mL). Reakciona smeša je uronjena u ledeno kupatilo i tretirana je sa EDAC (0.022g, 0.116 mmol) i N-metilmorfolinom (0.12 mL, 1.091 mmol) . Svetio žuta reakciona smeša je mešana u ledenom kupatilu tokom 1 h, zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 9 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) isprana vodom (20 mL) i sa 10% NaCI (20 mL), osušena iznad anhidrovanog Na2S04(s), profiltrirana i rastvarač je uparen u vakuumu ostavljajući uljani ostatak. Ostatak je rastvoren u 5 mL CH2CI2i nanaet na silika gel kolonu od 12 g. kolona je eluirana gradijentom od CH2CI2/MeOH, 99/1 do 95/5 tokom 22 minuta. Traženo jedinjenje je izolovano, iz prve frakcije koja je eluirana sa kolone, kao bela čvrsta supstanca koja se sastoji od smeše trans-izomera pirolidina, 21 mg, 19%.<1>H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.71-0.95 (m 12 H) 1.11 (s, 9 H) 1.99 (m, 6 H) 2.13 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (m, 4 H) 4.04 (m, 4 H) 5.06 (m, 2 H) 5.11-5.15 (m, 1 H) 5.18-5.26 (m, 1 H) 5.32 (m, 1 H) 6.25 (m, 2 H) 6.86-6.96 (m, 1 H) 7.05 (m, 2 H) 7.33 (m, 6 H) 7.61 (m, 2 H) 11.53 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H) 12.00 (m, 2 H); ESI+: 914.5.
Primer 192
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin 2-N]feni1HH-imidazol-2-il)pirolid^ metil{(2S)-1- [(2S)-2-{5-{4-[(2S,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1R-benzimidazol-6-il}pirolidin-2- il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0757]Traženo jedinjenje je izolovano iz kasnije frakcije koja je eluirana sa kolone kao što je opsisano u Primeru 191M kao bela čvrsta supstanca kao smeša cis izomera pirolidina, 18 mg, 17%.<1>H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-d5) 5ppm 0.71-0.95 (m, 12 H) 1.11 (s, 9 H) 1.99 (m, 6 H) 2.13 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (m, 4 H)4.04 (m, 4 H) 4.72 (m, 1H), 4.83 (m, 1 H) 5.11-5.15 (m, 1 H) 5.18-5.26 (m, 1 H) 5.32 (m, 1 H) 6.25 (m, 2 H) 6.86-6.96 (m, 1 H) 7.05 (m, 2 H) 7.33 (m, 6 H) 7.61 (m, 2 H) 11.53 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H) 12.00 (m, 2 H); ESI+: 914.5.
Primer 193
dimetil ([(2S,5S)-1-{4-[6-(morfo!in-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilimino[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilimino[(25)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0758]Jedinjenje iz Primera 86A i 4-(5-{4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolin su procesuirani redom prema postupcima iz Primera 99A, 99B i 1F (koristeći (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuternu kiselinu (38.2mg, 0.218mmol) umesto (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilnr kiselinr). Reversno faznom (C18) HPLC dobijeno je traženo jedinjenje, kao bela čvrsta supstanca, kao smeša 1:1 trans diastereomera (40.4mg, prinos 50.6%) . 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.89 (d, J=6.72 Hz, 12 H) 1.67 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 1.92-2.04 (m, 2 H) 3.37-3.41 (m, 4 H) 3.53 (d, J=2.06 Hz, 6 H) 3.67 (d, J=5.10Hz, 4 H) 3.94 (t, J=8.08Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.33 (d, J=8.67Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 7.14-7.23 (m, 6 H) 7.32 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.54 (d,J=7. 92Hz, 4 H) 7.66 (dd, J=8.84., 2.55 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 10.01 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z @ 806.5 (M+H)+.
Primer 194
dimetil ({{2S,5S)-1-[4-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1 -diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat)
Primer 194A
etil 2-metii-2-{4-nitrofenil)propanoat
[0759]U Mortonov balon od 500mL opremljen mehaničkom mešalicom, na sobnoj temperaturi pod azotom dodati su: etil 2-(4-nitrofenil)acetat (10.Og, 55.2mmol), anhidrovan dimetilformamid (200mL) 18-kruna-6 (2.189g, 8.28mmol) i metil jodid (23.13mL, 370mmol). Balon je ohlađen u ledenom kupatilu i dodat je natrijum hidrid kao 60% disperzija u mineralnom ulju (7.73g., 193mmol) u porcijama tako da se umutrađnja temperatura održava na ili ispod +10°C. Vreme potrebno za ovu reakciju iznosi pedeset tri minuta. Po završetku dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se postepeno zagreje do osbne temperature i mešana je preko noći. Nakon hlađenja u ledenom kupatilu, u kapima je dodata voda (200mL) uz snažno mešanje. Smeša je particionisana između vode (1200mL) i etil etra (200ml_). Vodena faza je ekstrahovana etil etrom (po 3x200ml_) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (3x150ml_), osušeni sa MgS04, profiltrirani i koncentrovani dajući traženo jedinjenje u gotovo kvantitativnom prinosu dovoljno čistom za upotrebu u izolovanom stanju.
Primer 194B
2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-ol
[0760]U rastvor proizvoda iz Primera 194A (12.32g, 55.2mmol) u anhidrovanom THF (300mL) na sobnoj temperaturi under nitrogen dodat je u kapima iz kanule 1M rastvor BH3u THF (200ml_) tokom deset i po minuta. Po završenom dodavanju, balon je opremljen kondenzatorom i smeša je zagrevana da refluksuje u atmosferi azota u uljanom kupatilu toko deset sati pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zaustavljena pažjivim dodavanjem metanoia(60ml_), u kapima. Dobijena smeša je koncentrovana do ulja koje je zatim rastvoreno u etil acetatu (150mL) i zgrevano sa 1N HCI i zatim ostavljena na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Dobijena organska faza je isprana rastvorom soli
(4x5Qml_), osušen MS04, profiltriran i koncentrovan. Ostatku je dodat u toluen (25mLi ponovo je koncentrovan. Uljani čvrsti ostatak je suspendovan u heksanu (50ml_) i profiltriran na vakuumu. Kolač je ispran heksanom (50ml_) zatim je osušen u vakuumu, dajući traženo jedinjenje (9.55g, prinos 89%) kao svetio narandžast čvrst ostatak. MS (DCI+) m/z @ 213.1 (M+NH4)+.
Primer 194C
2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ol
[0761] Proizvod iz Primera 194B (0.321 g, 1.644mmo!) rastvoren je u smeši THF (10mL) i etanola (2mL). U ovo je dodata platina(IV)oksid (0.030g, 0.131mmol). Balon je zatvoren septum zatvaračem i balona je tri puta podvrgnut izvlačenju vazduha u vakuumu. Uveden je vodonik iz balonba i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Dodato je još 38.2mg (0.167mmol) katalizatora iz dva alikvota pre nego što je hromatografskom analizom utvrđeno daje utrošen polazni materijal. Nakon mešanja preko noći pod vodonikom, smeša je profiltrirana kroz sloj peska/celita nakon čega je isprano etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do suva i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu modifikovanom aminom, eluiranjem sa etil acetat-eksanom počevši od 8% i povećavajući do 66% etil acetata, dajući traženo jedinjenje (0.3645g, prinos 68%) kao bistro ulje. MS (DCI+) m/z @ 183.1 (M+NH4)+.
Primer 194D
2-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirolidin-1-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol
[0762] Proizvod iz Primera 194C (0.595g, 3.60mmol) je kombinovan u DMF (3ml_) sa (1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1,4-diil dimetansulfonatom (0.259g, 0.530mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 37C, zatim je zagrevan preko noći pod azotom u uljanom kupatilu na 50°C. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata (50ml_) i vode (50ml_). Organska faza je isprana vodom (3x25ml_), osušena sa MgS04, profiltrirana i koncentrovana do ulja. Hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetat - heksanom dobijeno je traženo jedinjenje (0.0835g, prinos 34.1%) kao narandžasta polu-čvrsta supstanca.
Primer 194E
2-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-aminofenil)pirolidin-1-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol
[0763] Proizvod iz Primera 194D (83.5mg, 0.181 mmol) reagovao je kao što je opisano u Primeru 99B dajući traženo jedinjenje u kvantitativnom prinosu kao svetio žut čvrstu supstancu. MS (DCI+) m/z @ 402.3 (M+H)+.
Primer 194F
dimetil ({(2S,5S)-1-[4-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat)
[0764]Proizvod iz Primera 194E (73.0mg, 0.181 mmol) reagovao je sa proizvodom iz Primera 37B (104.Omg, 0.380mmol) kao što je opisano u Primeru 37F. Traženo jedinjenje je izolovano nakon prečišćavanja reversno faznom (C18) HPLC kao beličasta čvrsta supstanca (97.4mg, 59% prinos). 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.79-0.96 (m, 12 H) 1.03 (s, 6 H) 1.61 (s, 2 H) 1.76-2.04 (m, 8 H) 2.04-2.17 (m, 2 H) 3.20 (dd, J=5.42, 1.84 Hz, 2 H) 3.51 (s, 6 H) 3.60 (dd, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 4.01 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 4.35-4.49 (m, 3 H) 5.14 (s, 2 H) 6.16 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.89 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.29 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 9.97 (s, 2 H). MS ESI(+), m/z @ 910.7 (M+H)+.
Primer 195
metil[(1S,2R)-2-metoksi-1-({(2S)-2-[4-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[A/-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenil]-1 -(6-piperidin-1 -ilpiridin-3-il)-1 H-pirol-2-il}fenii)-1H-inudazol-2-il]pirolidin-1-il}karbonii)propil]karbamat
[0765]Traženo jedinjenje pripremljeno je prema postupcima iz Primera 144E korsiteći (2S,3S)-3-metoksi-2-(metoksikarbouilamino)buternu kiselinu umesto (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterne kiseline dajući pri tome traženo jedinjenje (280 mg, 3 prinos 7%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S 12.12-11.70 (m, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.34-7.03 (m, 7H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.54-6.41 (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 2H), 4.27 (t,J= 7.6, 2H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.54 (s, 6H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.17 (s, 6H), 2.19-1.88 (m, 10H), 1.61-1.44 (m, 6H), 1.12-0.99 (m, 6H). MS ESI; M+H) m/z - 997.
Primer 196
/V-(metoksikarbonil)-L-valii-A/-{4-[(2S',5S')-5-{4-{[A/-(metoksikarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1 -{4-[6-(morfoiin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-iI]fenil>-L-prolinamid i W-(metoksikarbonil)-L-valil-A/-{4-[(2R,5R)-5-(4-{[A/-(metoksikarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fen
[0766]
Primer 196A
metil (2S)-1-(4-(5-{4-aminofenil)-1-{4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirolidin-2-il)fenilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat
[0767]U balonu od 5-mL sa okruglim dnom koji je prethodno osušen u sušnici i kroz koji je produvvan azot, rastvoreni su 4,4'-(1-(4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin (30 mg, 0.061 mmol; pripremljen u Primeru 86A i 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboroian-2-il)piridin-2-il)morfolin prema postupcima iz Primera 99A i 99B), i dodata je (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (11.22 mg, 0.064 mmol) u anhidrovanom DMSO (1 mL), dodati su HATU (26.3 mg, 0.067 mmol) i diizopropiletilamin (0.021 mL, 0.122 mmol) i žuti rastvorje mešan na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH (1 mL) i prečišćena na RP-C18HPLC (VVaters Prep LC, 40mm Module sa Nova Pak HR C1B6um 40x1 OOmm Prep Pak kartridžom) eluiranjem tokom 30 min gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/AcCN do 25:75 0.1% TFA u H20/AcCN, zatim 10 min sa 100% AcCN pri protoku od 20 mL/min. Čiste frakcije su koncentrovane na rotacionom uparivaču (vodeno kupatilo 35°) na manju zapreminu, particionisane između 20% iPrOH/CHCl3(50 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03(15 mL), slojevi su razdvojeni, organski ekstrakt je osušen anhidrovanim MgS04, profiltriran i koncentrovan na rotacionom uparivaču dajući traženo jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (14.6 mg, 37%) kao smešu stereoizomea. MS (ESI+) m/z 649 (M+H)<+>, 707 (M+AcCN+NH4)<+>, 1297 (2M+H)<+>.
Primer 196B
/V-(metoksikarbonil)-L-valil-A/-{4-[(2S,5S')-5-(4-{[/V-(metoksikarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirolidin-2-il]fenil}-L-prolinamid i
/V-(metoksikarbonil)-L-valil^ valil]amino}fenil)-1-{4-[6-(mo
[0768]U balonu od 5-mL sa okruglim dnom, kroz koji je produvavan azot, rastvoren je proizvod iz Primera 196A (14 mg, 0.022 mmol) u anhidrovanom DMSO (1 mL), zatim su dodati: proizvod iz Primera 37B (6.46 mg, 0.024 mmol), HATU (9.30 mg, 0.024 mmol), i diizopropiletilamin (7.54 uL, 0.043 mmol). Mešanjem na 25°C tokom 1h, reakciona smeša je razblažena sa MeOH (1 mL) i prečišćena sa RP-C18HPLC (VVaters Prep LC, 40mm Module sa Nova Pak HR Ci86um 40x1 OOmm Prep Pak kartridžom) eluiranjem tokom 30 min gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/AcCN do 25:75 0.1% TFA u H20/AcCN, potom 10 min do 100% AcCN pri protoku od 20 mL/min. Čiste frakcije su koncentrovane na rotacionom uparivaču (vodeno kupatilo 35°C) skoro do suva, ostatku je dodata smeša 1:5 v/v CH2Ci2/heksan i uparavana je (3 puta) i ostatak je osušenu vakuumudajući žuti čvrsti ostatak (11 mg). TFA so rastvorena je u 20% iPrOH/CHCI3(30 mL), temeljno isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(5 mL), vodena faza je ekstrahovana sa 20% iPrOH/CHC!3(20 mL), kombinovani ekstrakti su osušeni anhidrovanim MgS04, profiltrirani i koncentrovani na rotacionom uparivaču dajući tražena jedinjenja kao belu čvrstu supstancu (7 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.83-0.96 (m, 12 H), 1.60-1.71 (m, 2 H), 1.81-2.21 (m, 7 H), 3.36-3.43 (m, 4 H), 3.49-3.56 (m, 6 H), 3.58-3.65 (m, 1 H), 3.65-3.70 (m, 4 H), 3.75-3.85 (m, 1 H), 3.94 (t,J=8.08Hz, 1 H), 4.02 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 4.42 (dd,J=7.86,4.93 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 6.32 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.13-7.19 (m, 4 H), 7.21 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.26-7.35 (m, 2 H), 7.48-7.56 (m, 4 H), 7.66 (dd, J=7.86, 1.14 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.17 Hz, 1 H), 10.00 (d, J=3.47 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 903 (M+H)<+>.
Primer 197
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-rerc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-inudazol-4-il}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1H-imdazol-2-il)pirolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il}karbamat i metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-
i1}fenil)pirolidin-2-il]fenil}-1 /-Y-irndlazol-2:-il)pirolidin-1-il]-3,3-dimetll-1 -oksobutan-2-iljkarbamat
[0769]Proizvod iz Primera 42F (0.228 g, 0.364 mmol) procesuiran je kao što je opisano u Primeru 1H dajući 0.035 g (10%) traženog jedinjenja kao čvrstu smešu trans izomera. 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.91 (d, J=7.59 Hz, 18 H) 1.08 (s, 9 H) 1.63-1.73 (m, 2 H) 1.83-2.24 (m, 12 H) 3.54 (s, 6 H)
3.70-3.80 (m, 2 H) 4.21 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.99, 3.52 Hz, 2 H) 5.15-5.25 (m, 2 H) 6.21 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.92 (dd, J=8.73, 2.44 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.14 (dd, J=8.24, 3.47 Hz, 4 H) 7.37 (s, 2 H) 7.61 (d, J=8.02 Hz, 4 H) 11.69 (s, 2 H); MS ESI+ m/z 968.8 (M+H)+.
Primer 198
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-4-(metilsulfanil)butanoil]pirolidin-2-il}karbonil)amino]fenil}-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-4-(metilsulfanii)-1-oksobutan-2-il] karbamat
Primer 198A
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-4-(metiltio)buterna kiselina
[0770]U rastvor (S)-2-amino-4-(metiltio)buterne kiseline (1.0 g, 6.7 mmol) u dioksanu na 0 °C dodat je NaOH (11.06 g, 22.12 mmol) zatim u kapima metil hlorformat (1.04 mL, 13.4 mmol) i rastvorje zagrejan do sobne temperature uz mešanje tokom 2 h. Rastvorje razblažen sa EtOAc, ispran sa 1N HCI, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.3 g, 6.27 mmol, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.95-2.07 (m, 1H) 2.07-2.13 (m, 3H) 2.14-2.28 (m, 1H) 2.59 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.71 (s, 3H) 4.52 (br s, 1H) 5.33 (brs, 1H).
Primer198B
(2S,2,S)-N,N'-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-{trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)dipirolidin-2-karboksamid
[0771]Primer 38A i 4-trifluormetilanilin su procesuirani prema postupcima iz Primera 34A, 34B, 34C i 34D dajući traženo jedinjenje.
Primer 198C
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-4-(metilsulfanil)butanoil]pirolidin-2-il}karbonil)amino]fenil}-1-[4-(trifluormetiOfeninpirolidin^-t^fenilJkarbarnoilJpirondin-l-il}-4-(metilsulfanil)-1 - oksobutan-2-il] karbamat
[0772]Jedinjenja iz Primera 198B i Primera 198A procesuirana su Prema postupku iz Primera 1H dajući traženo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 10-80% EtOAc/CH2CI2(29 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 1.78 (d, J=6.1 Hz, 2H) 1.83-2.00 (m, 6H) 2.02 (s, 6H) 2.04-2.26 (m, 4H) 2.43-2.61 (m, 8H) 3.47-3.83 (m, 4H) 3.69 (s, 6H) 4.75 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 4H) 5.15 (d, J=6.7 Hz, 2H) 5.43 (d, 2H) 6.32 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.09 (d, J=8.5Hz, 4H) 7 18 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.42 (d, J=8.6 Hz, 4H) 9.05 (s, 2H). MS (ESI) m/z 971 (M+H)<+>.
Primer 199
metil[(2S,3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metlrilpentanoil}pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksopentan-2-il]karbamat
Primer 199A
(2S,3S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilpentanska kiselina
[0773] U rastvor (2S,3S)-2-amino-3-metilpentanske kiseline (1.0 g, 7.62 mmol) u dioksanu (10 mL) na 0°C dodat je NaOH (12.58 g, 25.2 mmol) zatim u kapima metil hlorformat (1.18 mL, 15.25 mmol). Rastvorje zagrejan na sobnu temperaturu uz mešanje tokom 2h, razblažen sa EtOAc, ispran sa 1 N HCI, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (1.4 g, 7.4 mmol, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.27-1.39 (m, 1H) 1.38-1.53 (m, 2H) 1.58-1.72 (m, 3H) 1.82-194 (m, 2H) 2.04 (d, J=3.8 Hz, 2H) 3.70 (s, 3H)4.94 (brs, 1H).
Primer199B
metil[(2S,3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilpentanoil}pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksopentan-2-il]karbamat
[0774]U rastvor jedinjenja iz Primera 198B (60 mg, 0.101 mmol) u DMSO (0.5 mL) dodato je jedinjenje iz Primera 199A (48 mg, 0.254 mmol),pa zatim i HATU (96 mg, 0.254 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.089 mL, 0.507 mmol) i rastvorje mešan na sobnoj temperaturi tokom 1h. Razblažen je sa EtOAc, ispran sa H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran u rastvarač je uparen u vakuumu dajući sirov proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 10-80% Et0Ac/CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (11 mg, 0.012 mmol, 12%).<1>H NMR (400 Hz, EDCI3) 5 ppm 0.78-1.00 (m, 12H) 1.69-1.81 (m, 4H) 1.81-1.94 (m, 2H) 1.99-2.10 (m, 2H) 2.09-2.24 (m, 2H) 2.50 (br s, 2H) 2.53-2.61 (m, 2H) 3.63 (br s, 2H) 3.68 (s, 6H) 3.75-3.87 (m, 2H) 4.34 (t, J=8.5 Hz, 2H) 4.79 (d, J=6.3Hz, 2H) 5.14 (d, J=6.6 Hz, 2H) 5.28 (d, J=9.3 Hz, 2H) 6.32 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.4 Hz, 4H) 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 4H) 9.23 (s, 2H). MS (ESI) m/z 935 (M+H)<+>.
Primer 200
metil[(2S,3R)-3-metoksi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3R)-3-metoksi-2-[(metoksikarbonil)aminojbutanoil}pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil3pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il-1-oksobutan-2-il]karbamat
Primer 200A
(2S,3R)-3-Metoksi-2-(metoksikarbonilamino)buterna kiselina
[0775]Rastvor O-metil-L-treonina (1.01 g, 7.59 mmol) u zasićenom rastvoru bikarbonata (93 mL) tretiran je metil hlorformatom (900 uL, 1.10 g, 11.61 mmol) u kapima, pa zatim je mešan na s.t. tokom 24 h. Smeša je ekstrahovana metil t-butil etrom i ohlađena je na 0°C. Podešeno je pH smeše na pH = 1-2 dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x) i kombinovani ekstrakti su ekstrahovani zasićen rastvorom natrijum hlorida o rastvorom soli (Na2S04). Ovaj rastvor je koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje (1.31 g, 90%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 5.44 (d,J =8.7 Hz, 1 H), 4.39 (dd,J =8.7, 2.3 Hz, 1 H), 4.00 (dd,J =6.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 1.21 (t,J =7.2 Hz, 3 H). MS (+ESI) m/z (rel višak) 192 (60, M+H), 209 (100, M+NH4).
Primer 200B
metil[(2S,3R)-3-metoksi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3R)-3-metoksi-2-[(metoksikarbonil)amino]butanoil}pirolidin-2-il)karbonil]amino (trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0776]Jedinjenja iz Primera 198B (60 mg, 0.101 mmol) i Primera 200A (48.5 mg, 0.254 mmol) procesuirana su na isti način kao što je opisano u Primeru 199B pri čemu se dobija traženo jedinjenje (10.5 mg, 0.011 mmoi, 11%).<1>H NMR (400 MHz, EDCI3) 5 ppm 1.19 (s, 3H) 1.21 (s, 3H) 1.78 (d, J=6.1 Hz, 2H) 1.94-2.16 (m, 6H) 2.40-2.57 (m, 4H) 3.36 (s, 6H) 3.66-3.84 (m, 6H) 3.69 (s, 6H) 4.64-4.72 (m, 2H) 4.81 (d, J=8.1 Hz, 2H) 5.14 (d, J=6.7 Hz, 2H) 5.64 (d, J=7.9 Hz, 2H) 6.31 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.6 Hz, 4H) 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.43(d, J=8.6 Hz, 4H) 8.85 (s, 2H). MS (ESI) m/z 939 (M+H)<+>.
Primer 201
metil[(2S,3S)-3-metoksi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-3-metoksi-2-[(metoksikarbonil)amino]butanoil)pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-1-oksobutan-2-il]karbamat
Primer 201A
(2S,3S)-3-Metoksi-2-(metoksikarbonilamino)buterna kiselina
[0777]Rastvor alo-O-metil-L-treonina (519 mg, 3.90 mmol) u zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata (47.6 mL) u kapima je tretiran metil hlorformatom (453 uL, 553 mg, 5.85 mmol) nakon čega je mešan na RT, 18h. Smeša je ekstrahovana etrom i vodena faza je ohlađena na 0°C i zakišeljena na pH 2-3 dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x). Kombinovani organski slojevi su ekstrahovani zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušeni (Na2S04). Koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je traženo jedinjenje (640 mg, 86%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 5.48 (d,J =7.8 Hz, 1 H), 4.52 (d,J =4.7 Hz, 1H),3.71 (s, 3H),3.39 (s, 3H),1.25 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
Primer 201B
metil[(2S,3S)-3-metoksi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-3-metoksi-2-[(metoksikarbonil)amino]butanoil}pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-1-oksobutan-2-il]karbamat
[0778]Jedinjenja iz Primera 198B (40 mg, 0.068 mmoi) i Primera 201A (32.3 mg, 0.169 mmol) procesuirana su na isti način kao u Primeru 199B pri čemu se dobija
traženo jedinjenje (22 mg, 0.023 mmol, 35%).<1>H NMR (400 MHz, EDCI3) 6 ppm 1.24 (s, 3H) 1.25 (s, 3H) 1.78 (d, J=6.2 Hz, 2H) 1.87-1.99 (m, 2H) 1.99-2.16 (m, 4H) 2.45-2.58 (m, 4H) 3.20 (s, 6H) 3.46-3.56 (m, 2H) 3.65-3.83 (m, 6H) 3.69 (s, 6H) 4.51-4.59 (m, 2H) 4.78 (d, J=6.7Hz, 2H) 5.14 (d, J=6.7 Hz, 2H) 5.39 (d, J=9.3 Hz, 2H) 6.30 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.5Hz, 4H) 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.5 Hz, 4H)
8.94 (s, 2H). MS (ESI) m/z 939 (M+H)<+>.
Primer 202
metil[(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[(metoksikarbonii)amino3-2-fenilacetil}pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-2-okso-1-feniletil]karbamat
Primer 202A
(S)-2-(metoksikarbonilamino)-2-feni!sirćetna kiselina
[0779]U rastvor (S)-2-amino-2-fenilsirćetne kiseline (0.5 g, 3.31 mmol) u dioksanu na 0 °C dodat je NaOH (5.46 g, 10.92 mmol) zatim je kapima dodat metil hlorformat (0.51 mL, 6.62 mmol) i rastvorje zagrejan do sobne temperature uz mešanje tokom 1h. Razblažen je sa EtOAc, ispran sa 1 N HCI, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.35 g, 1.673 mmol, 51%).
Primer 202B
metil[(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-2-okso-1-feniletil]karbamat
[0780]Jedinjenja iz Primera 198B (40 mg, 0.068 mmol) i Primera 202A (35 mg, 0.169 mmol) su procesuirana na isti način kao u Primeru 199B pri čemu se dobija traženo jedinjenje (7.5 mg, 7.7 umol, 11%). 1H NMR (400 MHz, EDCI3) 5 ppm 1.76-2.05 (m, 8H) 2.43-2.58 (m, 4H) 3.18-3.29 (m, 2H) 3.57-3.65 (m, 2H) 3.67 (s, 6H) 4.82-4.86 (m, 2H) 5.18 (d, J=6.9 Hz, 2H) 5.48 (d, J=7.7 Hz, 2H) 5.99 (d, J=7.7 Hz, 2H) 6.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.11 (d, J=8.5Hz, 4H) 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.27-7.32
(m, 4H) 7.32-7.43 (m, 10H) 8.92 (s, 2H). MS (ESI) m/z 975 (M+H)<+>.
Primer 203
metil[(2S)-3-metoksi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3-metoksi-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
Primer 203A
(S)-(ferc-butoksikarbonilamino)-3-hidroksi-3-metilbuterna kiselina
[0781]Rastvor (S)-2-amino-3-hidroksi-3-metilbuterne kiseline (252 mg, 1.89 mmol) u zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata (6.3 mL) i tetrahidrofuranu (6.3 mL) tretiran je di-terc-butil-dikarbonatom (764 mg, 3.50 mmol) nakon čega je mešan na s.t. tokom 24h. Smeša je koncentrovana u vakuumu u cilju uklanjanja tetrahidrofurana i smeša je ekstrahovana heksanom. Vodena faza je ohčađena na 0°C i zakišeljena na pH 3 dodatkom 1M rastvor limunske kiseline. Smeša je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04). Koncentrovanjem u vakuumu dobijen je gumasti čvrsti ostatak, koji sadrži nečistoće pored traženog proizvoda. Ovaj materijal je rastvoren u etil acetatu i smeša je profiltrirana kroz milipore filter u cilju uklanjanja nerastvorenog materijala. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i nakon stajanja na s.t. u trajanju od nedelju dana, konačno je očvrsnuo tako da je dobijeno traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 4.08 (s, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.29 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H). MS (-ESI)m/ z(rel višak) 232 (100,
M-H).
Primer 203B
(S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-metoksi-3-metilbuterna kiselina
[0782]U rastvor jedinjenja iz Primera 203A (363 mg, 1.56 mmol) u THF (7 mL) na 0°C dodat je NaH (373 mg, 9.34 mmol) i mešanje je nastavljeno još 15 min. Dodat je jodmetan (0.78 mL, 12.45 mmol) i rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature i mešan je 18 h. Zatim je rastvoru dodata H20, razblažen je sa EtOAc, ispran sa H20, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (165 mg, 0.67 mmol, 43%). MS (ESI) m/z 248
(M+H)<+>.
Primer 203C
(S)-3-metoksi-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina
[0783]U rastvor jedinjenja iz Primera 203B (163 mg, 0.66 mmol) u CH2Ci2(2 mL) dodata je trifluorsirćetna kiselina (2 mL) i rastvorje mešan na sobnoj temperaturi, 1 h. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je suspendovan u zasićenom rastvoru NaHC03, ekstrahovan sa EtOAc, organski ekstrakti su kombinovani i isprani rastvorom soli, osušeni (Na2S04), profiltrirani i rastvarač je uapren u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dioksanu (1 mL) i dodat je 1M NaOH (1.1 mL, 2.175 mmol) nakon čega je u kapima dodat metil hlorformat (0.102 mL, 1.3 mmol). Rastvorje mešan na sobnoj temperaturi, 16h, razblažen sa EtOAc, ispran sa 1 N HCI, rastvorom soli, osušen (Na2S04), profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (96 mg, 0.468 mmol, 71%).
Primer 203D
metil[(2S)-3-metoksi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3-metoksi-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il)karbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2-il}fenil)karbamoil]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
[0784]Jedinjenje iz Primera 198B (80.7 mg, 0.136 mmol) i jedinjenje iz Primera 203C (70 mg, 0.341 mmol) procesuirani su na isti način kao u Primeru 199B pri čemu se dobija traženo jedinjenje (62 mg, 0.064 mmol, 47%). 1H NMR (400 MHz, EDCI3) č ppm 1.25 (s, 3H) 1.33 (s, 3H) 1.39 (s, 2H) 1.74-1.82 (m,2H) 1.89 (s, 2H) 1.93-2.16 (m, 5H) 2.38-2.59 (m, 4H) 3.16-3.27 (m, 2H) 3.24 (s, 3H) 3.43-3.56 (m, 2H) 3.69 (s, 3H) 3.71-3.78 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 1H) 4.61 (s, 1H) 4.70-4.81 (m, 2H) 5.15 (d, J=6.3 Hz, 2H) 5.58 (s, 1H) 6.32 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.05-7.13 (m, 4H) 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.33-7.50 (m, 4H) 8.71 (s, 1H) 8.92 (s, 1H). MS (ESI) m/z 967
(M+H)<+>.
Primer 204
dimetil ([{2S,5S)-1 -(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1 - diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2,S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamoi!(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 204A
(2S,2'S)-terc-butil 2i2,-(3l3,-((2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis{3,1-feni!en))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat i (2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(3,3'-((2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(3,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0785]Etarska frakcija dobijena prema postupku iz Primera 55F koncentrovana je i prečišćena fleš hromatografijom {silika gel, dihlormetan/EtOAc) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje kao smeša trans diastereomera (0.20 g, 10%). MS (ESI)m/ z742
(M+H)<+>.
Primer 204B
dimetil {[(2S,5S)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0786]Proizvod jedinjenja iz Primera 204A procesuiran je prema postupku opisanom u Primerima 19Di 19E (korišćena je (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbutema kiselina ) pri čemu su dobijena tražena jedinjenja (60.5 mg, 22%).<1>H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.99-0.81 (m, 12H), 1.67 (dd, J = 3.4, 5.0, 3H), 2.06-1.79 (m, 8H), 2.20-2.06 (m, 5H), 3.52 (d, J = 2.3, 6H), 3.63 (q, J = 7.1, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 4.41 (dt, J = 12.8, 25.2, 2H), 5.11 (d, J = 28.1, 2H), 6.24 (dd, J = 6.0, 10.9, 2H), 6.80 (td, J = 4.2, 8.9, 2H), 6.88 (dd, J = 5.5, 6.4, 2H), 7.22 (ddd, J = 5.3, 10.4, 20.8, 2H), 7.32 (d, J = 8.3, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8, 2H), 10.00 (d, J = 7.8, 2H). MS (ESI) m/z 856 (M+H)<*>.
Primer 205
dimetil ({(2R,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil3piro!idin-2,5-diil}bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 205A
(1 S,4S)-1,4-bis(3-nitrofenil)butan-1,4-diol
[0787]Proizvod iz Primera 55A procesuiran je prema postupku opisanom u Primeru 33 dajući traženo jedinjenje (1.74 g, 84%). MS (DCI)m/z350 (M+NH„)<+>.
Primer 205B
(2R,5R)-2,5-bis(3-nitrofenil)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin
[0788]Proizvod iz Primera 205A i 4-aminobenzotrifluorid procesuirani su prema postupcima opisanim u Primerima 55C i 55D dajući traženo jedinjenje (0.27 g, 19%). MS (ESI)m/z858 (M+H)<+>.
Primer 205C
3,3'-((2R,5R)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)dianilin
[0789]Proizvod iz Primera 205B procesuiran je prema postupku opisanom u Primeru 55E. Traženo jedinjenje izolovanoje fleš hromatografijom (silika gel, metanol/dihlormetan). MS (ESI)m/ z398 (M+H)<+>, 396 (M-H)<+>.
Primer 205D
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(3,3'-((2R,5R)-1-(4-(trifluormetil)fenil)pirolidin-2,5-diil)bis(3,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)dipirolidin-1-karboksilat
[0790]Proizvod iz Primera 205C procesuiran je prema postupku opisanom uu Primeru 19C koristeći DMF umesto dihlormetana dajući traženo jedinjenje (0.36 g, 77%). MS (ESI)m/ z 792(M+H<+>).
Primer 205E
dimetil ({(2R,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbalat
[0791]Proizvod iz Primera 205D procesuiran je prema postupcima opisanim u Primerima 19D i 19E (koristeći (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuternu kiselinu i HATU umesto HOBt i EDC) dajući tako traženo jedinjenje (13.5 mg, 3%).<1>H NMR (TFA so) (400 MHz, METANOL-D4) 5 1.08-0.89 (m, 12H), 1.88-1.73 (m, 2H), 2.32-1.93 (m, 10H), 2.62 (t,J =6.9, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.77-3.67 (m, 2H), 4.00-3.90 (m 2H), 4.20 (d,J =8.0, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 5.26 (d,J= 6.5, 2H), 6.42 (d,J =8.8, 2H), 6.98 (d,J = 7.6, 2H), 7.17 (d, J= 7.4, 2H), 7.27(t, J =7.8, 2H), 7.52-7.37 (m, 4H). MS (ESI)m/ z906 (M+H)<+>, 904 (M-H)<+>.
Primer 206
dimetil ({(2R,5S)-1-[4-(trifluormetil)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-3,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0792] Proizvod iz Primera 206 izolovan je prečišćavanjem jedinjenja iz Primera 205E (12.5 mg, 3%).<1>H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 5 0.90 (dt,J =6.2, 10.3, 12H), 2.23-1.73 (m, 12H), 2.47-2.39 (m, 6H), 3.52 (d,J =3.3, 4H), 3.89-3.73 (m, 2H), 4.03 (t,J =8.4, 2H), 4.44 (dd,J =4.9, 7.8, 2H), 4.83 (t, J = 5.5, 2H), 6.50 (d,J= 8.7, 2H), 7.36-7.15 (m, 6H), 7.39 (d,J =8.7, 2H), 7.73-7.57 (m, 4H), 10.04 (d,J =10.0, 2H). MS (ESI)m/z906 (M+H)\ 904 (M-H)<+.>
Primer 207
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-rerc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{piridin-5,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{piridin-5,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
Primer 207A
1,4-bis(6-hlorpiridin-3-il)butan-1,4-dion
[0793]Cink hlorid (3.04 g, 22.82 mmol), terc-butil alkohol (1.576 mL, 16.71 mmol) i dietilamin (1.731 mL, 16.71 mmol) su kombinovani u benzenu (12 mL). Dobijena gusta smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h sve dok se nije rastvorio sav čvrsti ostatak. U ovu gustu smešu dodat je 1-(6-hlorpiridin-3-il)etanon (2.60 g, 16.71 mmol; referenca: Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters. 1998, 8, 3087-3092), zatim 2-brom-1-(6-hlorpiridin-3-il)etanon (2.61 g, 11.14 mmol; referenca: Bioorganic & Medicina! Chemistrv Letters, 1998, 8, 3087-3092). Dobijen bistar žuti rastvor mešan je na sobnoj temperaturi tokom 88 h. Gusta reakciona smeša je tretirana sa 5% H2S04(10 mL), mešana 30 minuta, profiltrirana i osušena, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (2.91 g, 85%) kao čvrsti ostatak.
Primer 207B
1,4-bis(6-hlorpiridin-3-il)butan-1,4-diol
[0794]Proizvod iz Primera 207A (2.90 g, 9.38 mmol) i natrijum borhidrid (0.745g, 19.70 mmol) kombinovnai su u etanolu (94 mL) na 0°C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 6 h. Rastvarač je uparen i ostatak je particionisan između etil acetata i 1M HCI. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen natrijum sulfateom, profiltriran i uparen pri čemu se dobija traženo jedinjenje (2.62 g, 89%).
Primer 207C
1,4-bis(6-hlorpiridin-3-il)butan-1,4-diildimetansulfonat
[0795]Proizvod iz Primera 207B (2.23 g, 7.12 mmol) i trietilamin (2.98 mL, 21.36 mmol) su kombinovnai u dihlormetanu (50 mL). Smeša je ohlađena na
-20°C i dodat je metansulfonil hlorid (1.383 mL, 17.80 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Rastvarač je uparen dajući traženi proizvod (oko 3.34
g) koji je direktno upotrebljen u narednoj reakciji.
Primer 207D
5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-hlorpiridin)
[0796]Proizvod iz Primera 207C (3.34 g, 7.12 mmol) i 4-terc-butilanilin (6.38 g, 42.7 mmol) su kombinovani u DMF (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i 1M HCI. Organski sloj je ispran dva puta rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat/heksanom (5% do 30%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (2.95 g, 97%) kao žuta čvrsta supstanca kao smeša stereoizomera.
Primer 207E
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-/erc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{piridin-5,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-(4-ferc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{piridin-5,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2,S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0797]Proizvod iz Primera 207D (0.171 g, 0.40 mmol), proizvod iz Primera 116C (0.326 g, 1.200 mmol), cezijum karbonat (0.365 g, 1.120 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) {0.022 g, 0.024 mmol) i (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis{difenilfosfin) (0.042 g, 0.072 mmol) kombinovnai su u dioksanu (4 mL). Kroz smešu je produvavan azot 15 minuta i mešan na 100°C tokom 3 h. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa metanol/dihlormetanom (1% do 4%) pri čemu se dobija traženo jedinjenje (5 mg, 1%) kao smeša trans diastereomera. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.88 (t, J=6.41 Hz, 6 H) 0.92 (t, J=7.32 Hz, 6 H) 1.12 (s, 9 H) 1.68-1.75 <m, 2 H) 1.81-1.99 (m, 8 H) 2.07-2.18 (m, 2 H) 2.50-2.53 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57-3.64 (m, 2 H) 3.78-3.86 (m, 2 H) 3.98-4.03 (m, 2 H) 4.55-4.63 (m, 2 H) 5.27 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 6.18-6.27 (m, 2 H) 6.99 (dd, J=8.77, 1.60 Hz, 2 H) 7.28-7.37 (m, 2 H) 7.59 (dd, J=8.62, 2.06 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 8.12-8.20 (m 2 H) 10.53 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 896.6 (M+H)+.
Primer 208
dimetil ([(2S,5S)-1-fenilpirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat i dimetil ([(2R,5R)-1-fenilpirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0798]Traženo jedinjenje izolovano je iz Primera 85C kao dodatni proizvod. 1H NMR (TFA so) (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.83-0.88 (m, 6 H), 0.88-0.94 (m, 6 H), 1.60-1.65 (m, 2 H), 1.79-2.02 (m, 8 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 3.51 (s, 6 H), 3.55-3.64 (m, 2 H), 3.75-3.83 (m, 2 H), 4.01 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 4.38-4.43 (m, 2 H), 5.16 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 6.23 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.39 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.90 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.09-7.14 (m, 4 H), 7.25-7.31 (m, 2 H), 7.45-7.50 (m, 4 H), 9.97 (s, 2 H); MS m/z 838.4
(M+H)<+>.
Primer 209
dimetil ({(2S,5S)-1-[4-{trifluormetil)fenil]pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diii[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0799]Proizvod iz Primera 23C je razdvojen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni, eluiranjem sa 40% 2-PrOH:EtOH (1:1)/60% heksan. Traženo jedinjenje prvo eluirnao od 2 komponente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.97 (s, 18 H), 1.61-1.73 (m, 2 H), 1.75-1.93 {m, 4 H), 1.94-2.06 (m, 2 H), 2.08-2.21 (m, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.57-3.70 (m, 2 H), 3.70-3.83 (m, 2 H), 4.21 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 4.38-4.48 (m, 2 H), 5.27 (d, J=6.51 Hz, 2 H), 6.37 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.08 (d,J=8.89Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.57Hz, 4 H), 7.25 (d,J=8.89Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 10.02 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 951.6 (M+H)<+>.
Primer 210
dimetil {{(2R,5R)-1-[4-(trifluormetii)fenil3pirolidin-2,5-diil}bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0800]Proizvod iz Primera 23C je razdvojen hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep koloni, eluiranjem sa 40% 2-PrOH:EtOH (1:1) / 60% heksan.
Traženo jedinjenje je drugo eluirnao od 2 komponente. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.96 (s, 18 H), 1.64-1.75 (m, 2 H), 1.76-1.93 (m, 4 H), 1 94-2.06 (m, 2 H), 2.07-2.21 (m, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.58-3.70 (m, 2 H), 3.70-3.86 (m, 2 H), 4.20 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 4.38-4.47 (m, 2 H), 5.28 (d, J=6.18 Hz, 2 H), 6.36 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.14 (d,J=8.57Hz, 4 H), 7.25 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.52 (d,J=8.57Hz, 4 H), 10.03 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 951.4 (M+H)<+>.
Primer 211
dimetil ([(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S,3R)-3-metil-1-oksopentan-1,2-diil]})biskarbamat
[0801]Proizvod iz Primera 25 razdvojen je hiralnom hromatografijom na Chiralpak AD-H semi-prep column eluiranjem sa 50% 2-PrOH:EtOH (1:1)/50% heksan. Traženo jedinjenje je drugo eluirano od 2 komponente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)5ppm 0.76-0.92 (m, 12 H), 1.05-1.19 (m, 2 H), 1.37-1.54 (m, 2 H), 1.57-1.70 (m, 2 H), 1.69-1.96 (m, 6 H), 1.94-2.07 <m, 2 H), 2.07-2.22 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.55-3.64 (m, 2 H), 3.69-3.83 (m, 2 H), 4.17-4.28 (m, 2 H), 4.42 (dd, >7.81, 5.20 Hz, 2 H), 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H), 6.20 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.46 Hz, 4 H), 7.49 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 9.97 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 884.4
(M+H)<+.>
Primer 212
dimetil ([(2R,5R)-1-(4-fluorfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S,3S)-3-metil-1-oksopentan-1,2-diil]})biskarbamat
[0802]Proizvod iz Primera 24 razdvojen je hiralnom hromatografijom na Chiralpak
AD-H semi-prep koloni eluiranjem sa 50% 2-PrOH:EtOH (1:1)/50% heksan. Traženo jedinjenje je drugo eluirano od 2 komponente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.80 (t, J=7.37 Hz, 6 H), 0.88 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 1.02-1.18 (m, 2 H), 1.41-1.59 (m, 2 H), 1.59-1.75 (m, 4 H), 1,80-1.95 (m, 4 H), 1.95-2.06 (m, 2 H), 2.08-2.23 <m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.56-3.67 (m, 2 H), 3.74-3.89 (m, 2 H), 4.07 (t, J=8.95 Hz, 2 H), 4.39-4.47 (m, 2 H), 5.16 (d, J=6.18Hz, 2 H), 6.20 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.78 (t, J=8.95 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.46Hz, 4 H), 7.35 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 9.99 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 884.4 (M+H)<+>.
Primer 213
N-(metoksikarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5S)-5-(4-aminofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2-il]fenil}-L-prolinamid
[0803]U rastvor proizvoda iz Primera 37B (17.7 mg, 0.065 mmol) i proizvoda iz
Primera 37E (50 mg, 0.130 mmol) u anhidrovanom DMSO (1.3 mL) dodati su HATU (27.1 mg, 0.071 mmol) i Hunig-ova baza (0.015 mL, 0.084 mmoi). Dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 30 min, i zatim je particionisana između H20 (5 mL) i EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04. Agens za sušenje je profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-5% MeOH in CH2CI2pri čemu se dobija traženo jedinjenje (20 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.88 (d, J=6.72 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.72 Hz, 3 H), 1.11 (s, 9 H), 1.52-1.66 (m, 2 H), 1.79-2.06 (m, 4 H), 2.06-2.20 (m, 1 H), 2.34-2.47 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.56-3.67 (m, 1 H), 3.74-3.87 (m, 1 H), 4.02 (t, J=8.51 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J=8.08, 4.83 Hz, 1 H), 4.83-4.94 (m, 2 H), 5.02 (d, J=7.16 Hz, 0.5 H), 5.08 (d, J=7.59 Hz, 0.5 H), 6.18 (d, J=8.78Hz, 2 H), 6.48 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.11 (d,J=8.57Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.35Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.57 Hz, 2 H), 9.97 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 640.3 (M+H)<+>.
Primer 214
dimetil (2S,2'S)-1 ,r-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(tiazol-4,2-diil)bis(azandiil)bis(oksometilen))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1 -diil)dikarbamat i dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4,-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(tiazol-4,2-diil)bis(azandiil)bis(oksometilen))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat
Primer 214A
dietil 1 -(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-dikarboksilat
[0804]Rastvor dietil mezo-2,5-dibromadipata (2.0 g, 5.55 mmol) i 4-terc-butilanilina (3.32 g, 22.22 mmol) u dimetoksietanu (12 mL) mešan je uz refluksovanje tokom 10h. Ohlađena smeša je particionisana između EtOAc (100 mL) i 1N vod. HCI (2x100 mL) i organski sloj je osušen iznad Na2S04. Agens za sušenje je profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-20% EtOAc u heksanu, pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao ulje (1.95 g, kvant.). 1H NMR je pokazano da je dobijena 3:2 smeša cis:trans izomera pirolidina.
Primer 214B
1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-dikarboksilna kiselina
[0805]U rastvor proizvoda iz Primera 214A (1.95 g, 5.61 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je rastvor NaOH (0.95 g, 23.8 mmol) u H20 (10 mL). Dobijena smeša je mešana na s.t. preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu na ca. 10 mL i sipana u 1N HCI (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa CH2C!2(3 x 50 mL) i kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04. Agens za sušenje je profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje svetio narandžasta čvrsta supstanca (1.42 g, 87%) kao smeša stereoizomera.
Primer 214C
trans-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2I5-dikarboksilna kiselina
[0806]Proizvod iz Primera 214B podvrgntuje koloni na hromatografiji na C18 silika gelu eluiranjem gradijentom rastvarača od 10-60% acetonitrila u H20 (0.1% TFA). Traženo jedinjenje je eluoirano kao prvo od 2 glavne komponente.
Primer 214D
1,1'-(trans-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(2-diazoetanon)
[0807]U rastvor proizvoda iz Primera 214C (0.963 g, 3.31 mmol) u suvom CH2CI2(20 mL) na 0 °C dodat je oksalil hlorid (1.157 mL, 13.22 mmol), zatim je dodato 2-3 kapi DMF i dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 30 min sve do prestanka izdvajanja gasova. Ohlađena smeša je koncentrovana uparavanjem u suvom N2 i ostatak je rastvoren u suvom CH2CI2(10 mL). U rastvor ohlađen na 0°C dodat je rastvor diazometana u Et20 (-0.6 M, 20 mL) i dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-100% EtOAc u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.54 g, 48%).
Primer 214E
4,4'-(trans-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)ditiazol-2-amin
[0808]Rastvor proizvoda iz Primera 214D (0.50 g, 1.47 mmol) u Et20 (10 mL) u kapima je tretiran sa 48% vod.rastvorom nromovodonika (0.500 mL, 4.42 mmol). Dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 30 min. Dodata je voda (1 mL) i smeša je ekstrahovana sa Et20 (3x10 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOH (15 mL). U dobijeni rastvorje dodata tiourea (0.45 g, 5.89 mmol) i dobijena smeša je mešana na s.t. tokom 1 h i zatim je koncentrovana na oko 1 mL. Dodata je vod (10 mL) i neutralisano je pH dodatkom zasićenog vod. rastvora NaHC03. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran i osušen u u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.455 g, 77%).
Primer 214F
(2S,2'S)-terc-butil 2,2'-(4,4'-(trans-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(tiazol-4,2-diil)bis(azandiil)bis(oksometilen))dipirolidin-1-karboksilat
[0809]Smeša proizvoda iz Primera 214E (0.2 g, 0.501 mmol), (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (0.431 g, 2.002 mmol) i N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamine hidrohlorid (1.151 g, 6.01 mmol) u DMF (4 mL) i piridinu (4 mL) mešana je na s.t. preko noći. Smeša je particionisana između 1N vodenog rastvora HCI i EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi osušeni su iznad Na2S04. Agens za sušenje je profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem gradijentom rastvarača od 0-100% EtOAc u heksanu pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.28 g, 71%) kao smeša trans diastereomera.
Primer 214G
dimetil (2S,2'S)-1,r-{(2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(tiazol-4,2-diil)bis(azandiil)bis(oksometilen))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diii)dikarbamat i dimetil (2S,2'S)-1,r-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-{4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(tiazol-4,2-diil)bis(azandiil)bis(oksometi len))bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diii)dikarbamat
[0810]Rastvor proizvod iz Primera 214F mešan jeu 2N HCI u dioksanu (0.4 mL) tokom 1 h i zatim je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut proceduri opisanoj u Primeru 10 pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao smeša trans diastereomera. 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.80-0.97 (m, 14 H), 1.12-1.16 (m, 9 H), 1.69-2.06 (m, 8 H), 2.08-2.22 (m, 2 H), 3.51-3.57 (m, 6 H), 3.57-3.68 (m, 2 H), 3.77-3.91 (m, 2 H), 3.95-4.06 (m, 2 H), 4.47-4.59 (m, J=7.16 Hz,
1 H), 5.08-5.17 (m, 2 H), 6.31 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 6.70 (d,J=21.04Hz, 2 H), 7.02 (dd, J=8.67, 6.40 Hz, 2 H), 7.35 (d,J=8. Z5Hz, 2 H), 12.24 (s, 2 H).
Primer 215
dimetil ([3-brom-1-(4-fluorfenil)-1H-pirol-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0811]U suspenziju proizvoda iz Primera 51 (455 mg, 0.534 mmol) u CH2CI2(2.7 mL) dodata je smeša 1-brompirolidin-2,5-diona (95 mg, 0.534 mmol) u CH2CI2(2.7 mL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom i triturisana dietil etrom, dajući smešu jedinjenja koja je podvrgnuta prečišćavanju na reversno faznoj HPLC eluiranjem gradijentom od 60-100% MeOH u 10mM amonijum acetatu dajući traženo jedinjenje {84 mg, 17% prinos). 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 6 10.06 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7, 2H), 7.41 (d,J = 8.7,2H), 7.30(d, J =7.7, 2H), 7.15-7.03 (m, 6H), 6.98 (d,J= 8.7, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.01( t, J =7.7, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 8H), 0.97-0.79 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 933.
Primer 216
dimetil ([3,4-dibrom-1-(4-fluorfenil)-1 H-pirol-2,5-diil]bis{benzen-4,1-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
[0812]Traženo jedinjenje je dobijeno kao dodatni proizvod u Primeru 215. Smeša proizvoda je podvrgntua prečišaćvanju reversno faznoj HPLC eluiranjem gradijentom od 60-100% MeOH u 10mM amonijum acetatu dajući traženo jedinjenje (125 mg,
prinos 23%) . 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5 10.08 (bs, 2H), 7.47 (d,J =8.7, 4H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 8H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.01 (t,J =8.4, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.21-2.05 (m, 2H), 2.05-1.78 (m, 8H), 0.91 (d,J =6.7, 6H), 0.86 (d,J= 6.6, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1011.
Primer 217
[0813]Traženo jedinjenje je formirano kao sporedni proizvod u Primeru 215. Smeša proizvoda je podvrgnuta prečišćavanju reversno faznom HPLC eluiranjem sa gradijentom od 60-100% MeOHu 10mM amonijum acetatu dajući tako traženo jedinjenje (61 mg, 12% prinos) . 1H NMR (slobodna baza) (400 MHz, DMSO-D6) 5
10.00 (s, 2H), 7.41 (d,J = 8.7,2H), 7.38 (d,J = 8.9,2H), 7.29(d, J =6.6, 2H), 7.14 (d, J=7.3, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.89 (t,J =8.7, 2H), 4.37 (dd,J =4.9, 7.4, 2H), 4.00 (t,J =8.4, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.51 (s,
6H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 0.91(dd, J = 2.1, 6.6, 6H),0.86 (d,J =6.4, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 989.
Primer 218
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-1(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-ii]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
Primer 218A
4-brom-N'-(4-brombenzoil)benzoilhidrazid
[0814]Rastvorene su ekvimolarne količine 4-brombenzohidrazida (1.097 g, 5 mmol) i 4-brombenzoil hlorida (1.120 g, 5 mmol) u anhidrovanom piridinu (25 mL) pod azotom i smeša je zagrevana da tefluksuje (uljano kupatilo 135°C) tokom 6 h. Ohlađena je reakciona smeša na sobnu temperaturu, smeša je zatim sipana u apsolutni EtOH (100 mL) i ohlađena u zamrzivaču preko noći pri čemu se dobijaju beli kristali. Čvrsta supstanca je profiltrirana na vakuumu, zatim je isprana apsolutnim EtOH (2x5 mL), i osušenau vakuumudajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (953 mg, 48%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.75 (d, J=8.57Hz, 4 H), 7.86 (d,J=8.46Hz, 4 H), 10.63 (s, 2 H); MS (ESI-) m/z 395/397/399 (M-H)" sa dva broma.
Primer 218B
3,5-bis(4-bromfenil)-4-(4-tecr-butilfenil)-4H-1,2,4-triazol
[0815]U balonu od 10-mL sa okruglim dnom koji je prethodno osušen u sušnici, opremljen septum zatvarače, i kroz koji je produvavan azotm, rastvoren je 4-terc-butilanilin (450 mg, 3.01 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihlorbenzenu (1.5 mL) i rastvor je ohlađen na 0°C. Pažljivo, in u kapima pomoću staklenog šprica dodat je rastvor fosfor oksihiorida (0.047 mL, 0.502 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihlorbenzenu (0.5 mL). Po završenom dodavanju, uklonjeno je kupatilo za hlađenje o rastvorje mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h, tako da se formira fosforil triamidin situ(reakcioni rastvor postaje sve zamušeniji). Zatim je dodat proizvod iz Primera 218A (200 mg, 0.502 mmol), septum zatvarač je zamenjen refluks kondenzatorom i reakciona smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na 200°C tokom 4 h. Rastvor svetio braon boje je ohlađen na sobnu temperaturu, zatim je ostavljen u zamrzivaču 3 dana i beličasta čvrsta supstanca (20 mg, 4-brom-N-(4-terc-butilfenil)benzamid sporedni proizvod) je profiltrirana na vakuumu. Filtrat je tretiran heksanom (~5Q mL) i zamućeni rastvorje ohlađen u zamrzivač tokom 30 min. Beličsata čvrsta supstanca (73 mg) je proriltrirana na vakuumu i filtrat je koncentrovan na rotacionom uparivaču u rastvor proizvoda u 1,2-dihlorbenzenu. Prečišćavanjem ovog rastvora fleš hromatografijom (silika gel, 3.8 cm x 15 cm kolona, gradijent od CH2CI2, 20% EtOAc/CH2CI2, i 30% EtOAc/CH2CI2) dobijeno je jedinjenje kao pahuljasta bela čvrsta supstanca (154 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 1.36 (s, 9 H), 7.06 (d, J=8.46Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.57Hz, 4 H), 7.43 (d, J=8.57Hz, 4 H), 7.46 (d,J=8.57Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 510/512/514 (M+H)<+>sa dva broma.
Primer 218C
4-(4-?erc-butilfenil)-3,5-bis((4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol
[0816]U balon od 25-mL sa okruglim dnom koji je osušen u sušnici i produvavan azotom, dodati su: proizvod iz Primera 218B (144.2 mg, 0.282 mmol), bis(pinakolato)dibor (215 mg, 0.846 mmol), kalijum acetat (90 mg, 0.917 mmol) i anhidrovan dioksan (15 mL). Kroz smešu je produvavan azot tokom 30 min, dodat je kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid dihlormetana (23.03 mg, 0.028 mmol), pa je ponovo produvavan aztom tokom 5 min, gumeni septum zatvarač je zamenjen staklenim i balon je zagrevan u uljanom kupatilu (85 °C) tokom 2h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, profiltrirana je na vakuumu krozCelite 545,katalizator je detaljno ispran sa CH2CI2 i filtrat je koncentrovan na rotacionom uparivaču do braon ulja. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, Alltech Extract-Clean 10g column, 1:1 EtOAc/CH2CI2) dajući tamno bež čvrsti ostatak (230 mg). Reprečišćavanjem fleš hromatografijom, eluiranjem sa (silika gel, Alltech Extract-Clean 10g koloni, 3% MeOH/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje kao bež čvrsti ostatak (171 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.27 (s, 9 H), 1.33 (s, 24 H), 7.06 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 7.38-7.47 (m, 6 H), 7.71 (d,J=7.92Hz, 4 H); MS (ESI+) m/z 606 (M+H)<+>, 1211 (2M+H)<+>.
Primer 218D
(2S,2'S)-ferc-butil 2,2'-(4.4'-(4,4'-(4-(4-ferc-butilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3,5-diil)bis{4,1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-diil))dipirolidin-1 -karboksilat
[0817]U mikrotalasnu epruvetu sa proizvodom iz Primera 218C (171 mg, 0.282 mmol), kroz koju je produvavan azot (veličina M, 5 mL), dodat je proizvod iz Primera 26D (223 mg, 0.706 mmol) i smeša apsolutnog EtOH (1.5 mL) i toluena (1.5 mL), zatim je dodat 1M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.706 mL, 0.706 mmol) i kroz smešu je produvavan azot 20 min. Dodat je kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid dihlormetana (23.07 mg, 0.028 mmol), i ponovo je produvavan azot 5 min, peruveta je hermetički zatovrena aluminijumskim zatvaračem sa septumom i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru (Personal Chemistrv Emrys Creator) uz mešanje na 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturi, razblažena sa EtOAc (75 mL), isprana sa H20 (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), organska faza je osušena anhidrovanim MgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču dajući žuti čvrsti ostatak (330 mg). Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 3.8 cm x 15 cm, eluiranje gradijentom od 4%, 6%, 8% i 10% MeOH/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca (135 mg, 58%). MS (ESI+) m/z 824 (M+H)<+>.
Primer 218E
4-{4-rerc-butilfenil)-3,5-bis(4-(2-((S)-pirolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol
[0818JProizvod iz Primera 218D (131.5 mg, 0.160 mmol) rastvoren je u anhidrovanom CH2CI2(2 mL) pod azototom, dodata je trifluorsirćetna kiselina (1 mL, 12.85 mmol) i smeša je mešana na 25°C tokom 30 min. Rastvarač je uparen na rotacionom uparivaču, ostatku je dodata smeša 20% iPrOH/CHCI3(50 mL), zatim je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs(10 mL), vodena faza je ekstrahovana sa 20% iPrOH/CHCI3(2 x 25 mL), kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog MgS04, profiltrirani i koncentrovani na rotacionom uparivaču. Ostatku je dodat 1:5 v/v CH2CI2/heksan i koncentrovanu vakuumudajući traženo jedinjenje kao svetio žućkasto smeđ čvrsti ostatak (114 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.30 (s, 9 H), 1.66-1.94 (m, 6 H), 1.98-2.12 (m, 2 H), 2.80-3.07 (m, 4 H), 3.70-3.86 (m, 1 H), 4.12-4.22 (m, 2 H), 4.34 (d, J=4.01 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=8.08 Hz, 6 H), 7.47-7.57 (m, 4 H), 7.68 (d, J=8.35 Hz, 4 H), 11.90 (s, 2 H); MS (ESI+) 624 (M+H)<+>: (ESI-) m/z 622 (M-H)\
Primer 218F
(metii{(2S)-]-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-terc-butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}-1 /-/-imidazol-2-il)pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0819]U balonu od 5-mL sa okruglim dnom koji je prethodno osušen u sušnici i kroz koji je produvavan azot, rastvoren je proizvod iz Primera 218E (50 mg, 0.080 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) i ohlađen na 0°C. Zatim je redom dodata (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-metilbuterna kiselina (29.5 mg, 0.168 mmol), HOBt hidrat (27.6 mg, 0.180 mmol), EDAC (35.3 mg, 0.180 mmol), i N-metilmorfolin (0.035 mL, 0.321 mmol). Rastvorje mešan na 25°C tokom 15h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom EtOAc (50 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(25 mL), H20 (3 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), organska faza je osušena iznad anhidrovanog MgS04, profiltrirana i koncentrovan na rotacionom uparivaču dajući beličastu čvrstu supstancu (72 mg). Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, kolona Alltech Extract-Clean 10g, gradijent od 6% do 8% MeOH/CH2CI2) dajući traženo jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (49 mg, 65%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.82 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 0.86 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 1.29 (s, 9 H), 1.79-2.01 (m, 5 H), 2.03-2.22 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.70-3.86 (m, 4 H), 4.04 (t,J=8.35Hz, 2 H), 5.04 (dd, J=6.67, 3.20 Hz, 2 H), 7.23-7.43 (m, 8 H), 7.48-7.60 (m, 4 H), 7.61-7.73 (m, 4 H), 11.77-12.21 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 939 (M+H)+.
Primer 219
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-cikloheksilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1/-/-imidazol-4-il}fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}-1/-/-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il karbamat
Primer 219A
3,5-bis(4-bromfenil)-4-(4-cikloheksilfenil)-4H-1,2,4-triazol
[0820]U balonu od 10-mL sa okruglim dnom koji je prethodno osušen u sušnici, a koji je opremljen septum zatvaračem i kroz koji je produvavan azot, rastvoren je 4-cikloheksilanilin (545 mg, 3.01 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihlorbenzenu (1.5 mL) i rastvorje ohlađen na 0°C.Pažljivo Rastvor u kapima iz staklenog šprica, dodat je rastvor fosfor oksihlorida (78 mg, 0.502 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihlorbenzenu (0.5 mL). Reastvor je postao čvrsti gel koji nije moguće mešati; kupatilo za hlađenje je uklonjeno, dodato je još 1,2-dihlorbenzena (0.5 mL), smeša je sonikovana i gusta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h dajući fosfori! triamidin situ.Dodat je proizvod iz Primera 218A (200 mg, 0.502 mmol), septum zatvarač je zamnjen refluks kondenzatorom i reakciona smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na 200°C u trajanju od 4 h pod azotom. Reakiona smeša je brzo nakon refluksovanja postala homogen rastvor zlatne boje. Rastvorje ohlađen na sobnu temperaturu i prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, 3.8 cm x 15 cm, eluiranje gradijentom od CH2CI2do 20% EtOAc/CH2CI2do 40% EtOAc/CH2CI2) dobijeno je traženo jedinjenje pahuljasta bela čvrsta supstanca (201 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, EDCI3) 5 ppm 1.19-1.33 (m, 1 H) 1.35-1.50 (m, 4 H) 1.78 (d, J=14.42 Hz, 1 H) 1.84-1.98 (m, 4 H) 2.51-2.65 (m. 1 H) 7.04 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=8.57 Hz, 6 H) 7.43 (d, J=8.57 Hz, 4 H); MS (ESI+) m/z 536/538540 (M+H)\ 1072/1074/1076 (2M+H)<+>sa dva broma.
Primer 219B
4-(4-cikloheksilfenil)-3,5-bis(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboralan-2-i!)fenil)-4H-1,2,4-triazol
[0821] Ubalon od 10-mL sa okruglim dnom koji je prethodno osušen u sušnici i kro koji je proiduvavan azot, dodati su: proizvod iz Primera 219A (100 mg, 0.186 mmol), bis(pinakolato)dibor (142 mg, 0.558 mmol), kalijum acetat (59.4 mg, 0.605 mmol), i anhidrovan dioksan (3 mL). Kroz gustu belu smešu 30 min je priduvavan azot, dodat je kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid dihlormetana (15.20 mg, 0.019 mmol), zatim je 5 min ponovo produvavan azot, gumeni septum zatvarač je zamenjen staklenim i zagrevana je u uljanom kupatilu (85 °C). Reakciona smeša se homogenizovala i potamnela u crvenkasto-braon boju. TLC (Si02, 50% EtOAc/CH2CI2). Posle 2 h, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodato je još bis(pinakolato)dibora (71 mg, -1.5 eviv) i kalijum acetata (30 mg, -1.75 eviiv) ismeša je zagrevana 1 h na 85°C. Reakciona smeša braon boje ohlađena je na sobnu temperaturu, profiltrirana vakuumu krozCelite 545,zatim je čvrsti ostatak detaljno ispran sa CH2CI2i filtrat je koncentrovan na rotacionom uparivaču do braon pene. Prečiušćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (Alltech Extract-Clean kolona, 10g) eluiranjem sa 30% EtOAc/CH2Cl2dobijen je proizvod kao svetio braon ulje (190 mg). Ponovnim prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika geiu (Alltech Extract-Clean kolona 10g) eluiranjem sa 3% MeOH/CH2CI2dobijeno je traženo jedinjenje kao svetio bež pena (122 mg, 100%). MS (ESI+) m/z 632 (M+H)<+>, 1263 (2M+H)<+>.
Primer 219C
metil{(28)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-cikloheksilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0822]U epruvetu za mikrotalasnu kroz koju je produvavan azot (Veličina M, 5 mL) dodat je proizvod iz Primera 219B (118 mg, 0.187 mmol), proizvod iz Primera 126G (174 mg, 0.467 mmol) i smeša apsolutnog EtOH (1 mL) i toluena (1 mL), zatim je dodat 1M vodeni natrijum karbonat (0.467 mL, 0.467 mmol) i kroz smešu je produvavan azot 20 min. Dodat je kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid dihlormetana (15.26 mg, 0 019 mmol), pa je ponovo produvavan azot 5 min, epruveta je zatvorena aluminijumskim krimp zatvaračem i zagrevana je umikrotalasnom reaktoru (Personal Chemistrv Emrys Creator) uz mešanje na 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohađena na sobnu temperaturu, razblažena dodatkom EtOAc (50 mL), isprana sa H20 (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL), organska faza je osušena iznad anhidrovanog MgS04, profiltrirana i koncentrovana na rotacionom uparivaču do čvrstog ostatka. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (silika gel, step gradijent 5% do 8% do 10% MeOH/CH2CI2) dobijen je proizvod kao žućkasto smeđ čvrstiu ostatak (72 mg) koji je čistoće~85% (2 glavne nečistoće). Nečistoće su rastvorene u 1.5 mL 1:1 v/v MeOH/DMSO ani prečišćene sa RP-C18 HPLC (VVaters Prep LC, 40mm Modul sa Nova Pak HR C186um 40x1 OOmm Prep Pak kartridžom) eluiranjem 30 min gradijentom od 95:5 0.1% TFA u H20/AcCN do 25:75 0.1% TFA u H20/AcCN, zatim 10 min do 100% AcCN pri protoku od 20mL/min. Čiste frakcije su koncentrovane na rotacionom uparivaču (vodeno kupatilo 35°C) na malu zapreminu, zatim su particionisane između 20% iPrOH/CHCI3(50 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaH03(15 mL), slojevi su razdvojeni, organske faze su osušene iznad anhidrovanog MgS04, profiltrirane i koncentrovane na rotacionom uparivaču dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (34.5 mg, 19%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.83 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 0.86 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.29-1.47 (m, 5 H) 1.65-2.01 (m, 12 H) 2.04-2.21 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.72-3.84 (m, 4 H) 4.04 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 5.04 (dd, J=6.89, 3.20 Hz, 2 H) 7.23-7.40 (m, 10 H) 7.51-7.72 (m,6H) 11.84 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 965 (M+H)+.
[0823]Jedinjenja u Primerima 220-308 pripremljenia su na način analogan onom opisanom u postupcima i pod uslovima ilustrovanim u šemama i primerima datim u daljem tekstu.
Primer 220
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-
il}pirolidin-2-il]-1H-benzinudazol-2-il}pirolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
[0824] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.88 (d, J=13.55 Hz, 18 H), 1.07 (s, 9 H), 1.62-1.78 (m, 2 H), 1.91-2.09 (m, 4 H), 2.10-2.26 (m, 4 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 3.55 (s, 6 H), 3.74-3.90 (m, 4 H), 4.23 (dd, J=8.78, 4.55 Hz, 2 H), 5.09-5.23 (m, 2 H), 5.31-5.43 (m, 2 H), 6.26 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 6.84-6.97 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=8.29, 2.55 Hz, 2 H), 7.12 (t, J=9.43 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.24 Hz, 1H), 12.02 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 916 (M+H)<+>.
Primer 221
dimetil ([(2R,5R)-1 -(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1 H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirolidin-2,1 -diil[(2R)-1 -okso-2-fenilpropan-1,2-diil]})biskarbamat
[0825]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.03-1.10 (m, 9 H), 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.67 (d,J=16.70Hz, 6 H), 1.70-1.95 (m, 4 H), 2.04 (s, 3H), 2.35-2,43 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2 H), 3.22-3.29 (m, 1 H), 3.50 (s, 6 H), 3.61-3.91 (m, 1 H), 5.08-5.22 (m, 2 H), 5.29-5.49 (m, 2 H), 6.21-6.39 (m, 2 H), 6.84-6.99 (m, 2 H), 7.07-7.50 (m, 17 H), 7.53 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.61 (s, 2 H), 12.10 (dva s, 2 H); MS (ESI+) m/z 984
(M+H)<+>.
Primer 222
(2R,2K)-1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-terc-buti!fenii)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazoi-5,2-diil(2S)pirolidin-2,1 -diil]}bis(2-amino-2-fenilpropan-1 -on)
[0826]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.10 (s, 9 H), 1.55-1.66 (m, 3 H), 1.68-1.82 (m, 4 H), 1.83-2.02 (m, 5 H), 1.93 (s, 6 H), 2.12-2.31 (m, 3 H), 2.57 (d,J=3.90Hz, 2 H), 5.26-5.36 (m, 2 H), 5.41-5.57 (m, 2 H), 6.30 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.78Hz, 2 H), 7.17-7.31 (m, 2 H), 7.38 (s, 2 H), 7.47-7.66 (m, 13 H), 8.43 (s, 6 H); MS (ESI+) m/z 868 (M+H}<+>.
Primer 223
metil{(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{{2S,4S)-4-hidroksi-1-[N-(metoksikarbonil)-0-metil-L-treonil3pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}-4-hidroksipirolidin-1 -il]-3-metoksi-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0827] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.96 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.09 {s, 9 H), 1.74 (d, J=5.64 Hz, 2 H), 2.06-2.15 (m, 3 H), 2.96-3.03 (m, 1 H), 3.10 (s, 6 H), 3.55 (s, 6 H), 3.72 (dd, J=9.65, 2.39 Hz, 3 H), 3.94 (dd, J=10.25, 4.72 Hz, 2 H), 4.23-4.33 {m, 2 H), 4.38 (t, J=7.10Hz, 1 H), 4.44-4.53 (m, 2 H), 5.26 (dd, J=8.46, 4.23 Hz, 2 H), 5.49 (d, J=5.53 Hz, 2 H), 6.25 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=7.59 Hz, 2 H), 7.46 (s, 2 H), 7.69 (d, J=7.92 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 952 (M+H)<+>.
Primer 224
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-ii]-1 H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(1-metoksi-2-metiipropan-2-il)fenii]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidirt-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0828]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.74-0.93 (m, 12 H) 1.04 (s, 6 H) 1.69 (d, J=4.34 Hz, 2 H) 1.85-1.94 (m, 2 H) 1.95-2.03 (m, 6 H) 2.13-2.25 (m, 2 H) 2.53-2.63 (m, 4 H) 3.11 (s, 3 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.05-4.15 (m, 2 H) 5.09-5.19
(m, 2 H) 5.32-5.41 (m, 2 H) 6.25 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.87 (ddd, J=8.89, 4.77, 4.55 Hz, 2 H) 7.07 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25-7.33 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 12.00-12.09 (m, 2 H); MS ESI+ 918.
Primer 225
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-{1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0829]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76-0.91 (m, 12 H) 1.01 (d, J=2.60
Hz, 6 H) 1.64-1.72 (m, 2 H) 1.91 (dd, J=14.42, 6.83 Hz, 2 H) 1.95-2.05 (m, 4 H) 2.14-2.23 (m, 4 H) 2.54-2.60 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.76-3.87 (m, 4 H) 4.11 (q, J=4.77 Hz, 4 H) 4.42 (s, 1H) 5.09-5.17 (m, 2 H) 5.31-5.40 (m, 2 H) 6.25 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.83-6.92 (m, 2 H) 7.07 (t, J=7.21 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26-7.32 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 11.99-12.06 (m, 2 H); MS ESI+ m/z 904.5 (M+H)+.
Primer 226
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazot-5-il}-1-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0830]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.73-0.91 (m, 12 H) 1.79-1.95 (m, 4 H) 1.96-2.06 (m, 4 H) 2.15-2.27 (m, 2 H) 2.69-2.76 (m, 2 H) 3.43-3.50 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.78-3.88 (m, 4 H) 4.01-4.10 (m, 2 H) 5.11-5.18 (m, 2 H) 5.32-5.41 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 7.09-7.18 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.24, 2.39 Hz, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.41-7.46 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.35Hz, 1 H) 7.57-7.62 (m, 2 H) 7.64-7.70 (m, 2 H) 12.12 (s, 2 H); MS ESI+ m/z 983.4 (M+H)+.
Primer 227
metit{{2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butil-2,6-dimetilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il3-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il] -1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0831]1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.77-0.89 (m, 12 H) 1.02 (s, 9 H) 1.84-2.05 (m, 10 H) 2.13-2.19 (m, 4 H) 2.24-2.30 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.80 (s, 4 H) 4.04 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 5.07-5.14 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.61 (dd, J=5.10, 2.71 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J=11.87, 8.51 Hz, 2 H) 7.20-7.37 (m, 6 H) 11.89 (s, 1 H) 11.99 (s, 1 H); MS ESI+m/z 916.6 (M+H)+.
Primer 228
metii{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoii}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il} -1-(4-fenilcikloheksil)pirolidin-2-il] - 1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il karbamat
[0832]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78-0.93 (m, 12 H) 1.15-1.44 (m, 4 H) 1.46-1.59 (m, 2 H) 1.67-1.78 (m, 2 H) 1.84-1.96 (m, 4 H) 1.98-2.10 (m, 4 H) 2.14-2.27 (m, 4 H) 2.67-2.75 (m, 2 H) 3.07-3.21 (m, 1 H) 3.45-3.52 (m, 1 H) 3.54 (s, 6 H) 3.78-3.91 (m, 4 H) 4.03-4.13 (m, 2 H) 4.64-4.73 (m, 2 H) 5.17 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 7.00-7.06 (m, 2 H) 7.09 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 7.14-7.24 (m, 3 H) 7.30 (d, J=8.46 Hz, 2
H) 7.38 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.43-7.50 (m, 3 H) 12.00 (s, 2 H); MS ESLD+ m/z 914.
Primer 229
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{{2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)feni!]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0833] 1HNMR (400MHz, DMSO-D6) d ppm 0.73-0.94 (m, 12 H) 1.41-1.60 (m, 6 H) 1.65-1.75 (m, 2 H) 1.86-1.94 (m, 2 H) 1.95-2.05 (m, 4 H) 2.14-2.24 (m, 4 H) 2.37-2.46 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77-3.86 (m, 7 H) 4.02-4.10 (m, 2 H) 5.09-5.17 (m, 2 H) 5.32-5.39 (m, 2 H) 6.26 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.72-6.81 (m, 2 H) 7.06 (t, J=7.64 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26-7.31 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.00-12.05 (m, 2 H); MS ESLD+ m/z 917 (M+H)+.
Primer 230
metil{(2S)-1-I(2S,4S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butiifenii)-5-{2-[(2S,4S)-4-hidroksi-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il3-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il] -1 H-benzimidazol-2-il-4-hidroksipirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2 - il}karbamat
[0834]1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.67-0.91 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.69 (d, J=3.97Hz, 2 H) 1.78-1.89 (m, 2 H) 2.01 (d, J=13.12 Hz, 2 H) 2.37-2.44 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.67 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 3.95-4.07 (m, 4 H) 4.38 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 6.25 (d, J=8.54Hz, 2 H) 6.34 (s, 2 H) 6.86-6.94 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.22-7.33 <m, 4 H) 7.39-7.51 (m, 2 H) 12.27 (d, J=21.05 Hz, 2 H); MS
ESLD+ m/z 920.
Primer 231
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(1,3-benzodioksol-5-il)-5-{2-[(2S)-1-«^
[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}piroiidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0835]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78-0.91 (m, 12 H) 1.64-1.72 (m, 2 H) 1.86-2.04 (m, 6 H) 2.14-2.24 (m, 4 H) 3.29 (s, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.05-4.11 (m, 2 H) 5.10-5.18 (m, 2 H) 5.29-5.36 (m, 2 H) 5.66 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.70-5.75 (m, 2 H) 5.99 (d, J=2.28Hz, 1 H) 6.45-6.51 (m, 1 H) 7.02-7.09 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.31 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 12.03 (s, 2 H); MS TFA+ m/z 876.8 (M+H)+.
Primer 232
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-(4-{[(4S)-2-okso-1,3-oksazolidin-4-il]metil}fenil)pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2 - il}karbamat
[0836]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.77-0.92 (m, 12 H) 1.63-1.74 (m, 2 H) 1.86-2.04 (m, 6 H) 2.13-2.26 (m, 4 H) 2.55-2.65 (m, 2 H) 3.25-3.33 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.75-3.87 (m, 6 H) 4.05-4.17 (m, 3 H) 5.09-5.19 (m, 2 H) 5.36 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 6.27 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 6.71-6.79 (m, 2 H) 7.05 (t, J=9.60 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27-7.33 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.24Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.13Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 12.03 (s, 2 H); MS ESI+ m/z 931.5 (M+H)+.
Primer 233
metil{(2S)-1-{(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(propan-2-iloksi)fenil]pirolid il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il] -3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat
[0837]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76-0.89 (m, 12 H) 1.07 (t, J=5.42 Hz, 6 H) 1.68 (d, J=3.47 Hz, 2 H) 1.85-2.05 (m, 6 H) 2.14-2.25 (m, 4 H) 2.58 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.05 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 4.13-4.25 (m, 1 H) 5.08-5.20 (m, 2 H) 5.32 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.23 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 6.45-6.55 (m, 2 H) 7.05 (t, J=8.19 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26-7.33 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 12.02 (d, J=4.55 Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 890.4 (M+H)+.
Primer 234
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2-(4-fluorfenil)-1,3-tiazol-5-ilI-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-berizimidazol-5-il}piroiidin-2-il] -1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il karbamat
[0838]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75-0.85 (m, 12 H) 1.77-1.83 (m, 2 H) 1.87-1.93 (m, 2 H) 1.95-2.06 (m, 4 H) 2.14-2.25 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77-3.86 (m, 4 H) 4.03-4.10 (m, 2 H) 5.12-5.18 (m, 2 H) 5.28-5.35 (m, 2 H) 7.06-7.16 (m, 5 H) 7.28 (dd, J=8.29, 2.01 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1H) 7.40-7.45 (m, 2 H) 7.47-7.55 (m, 3 H) 12.10
(s, 2 H); MS ESI+ m/z 933.4 (M+H)+.
Primer 235
metil{(2S)-1-[{2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0839] 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74-0.87 (m, 12 H) 1.67-1.76 (m, 2 H) 1.86-1.92 (m, 2 H) 1.96-2.06 (m, 4 H) 2.15-2.23 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77-3.88 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 5.12 (t, J=7.05 Hz, 2 H) 5.37-5.46 (m, 2 H) 6.34 (d, J=9.11 Hz, 2 H) 6.89 (q, J=7.30 Hz, 2 H) 7.02-7.11 (m, 2 H) 7.21 (s, 1H) 7.26-7.33 (m, 3 H) 7.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.06 (d, J=17.02 Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 916.4 (M+H)+.
Primer236
metil{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenii)-5-{2-[(2S,4S)-4-metoksi-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonii)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il] -1H-benzinudazol-2-il-4-metoksipirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat
[0840]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75-0.88 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.67-1.76 (m, 2 H) 1.88-2.00 (m, 4 H) 2.06-2.16 (m, 2 H) 3.12-3.21 (m, 2 H) 3.25 (d, J=4.23 Hz, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59-3.69 (m, 2 H) 4.02-4.13 (m, 4 H) 4.16-4.28 (m, 2 H) 5.11 (td, J=9.38, 6.51 Hz, 2 H) 5.35 (t, J-5.37 Hz, 2 H) 6.23-6.28 (m, 2 H) 6.90 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.06 (d, J=10.19 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=3.25 Hz, 1 H) 7.25-7.32 (m, 3
H) 7.38 (d, J=8.35 Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.24 Hz, 1H) 11.79 (d, J=18.32 Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 948.5 (M+H)+.
Primer 237
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluor-4-(trifluormetil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-tl]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0841]1H NMR {400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74-0.90 (m, 12 H) 1.74-1 83 (m, 2 H) 1.86-1.93 (m, 2 H) 1.94-2.05 (m, 4 H) 2.13-2.25 (m, 4 H) 3.44-3.48 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77-3.88 (m, 4 H) 4.06 (t, J=4.23 Hz, 2 H) 5.10-5.16 {m, 2 H) 5.63-5.74 {m, 2 H) 6.60-6.73 (m, 1 H) 7.04-7.20 {m, 4 H) 7.24-7.31 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.46 {d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.08 (d, J=27.11 Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 936.4 (M+H)+.
Primer 238
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-fluor-4-{trifluormetil)fenii]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-meti]butanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0842]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75-0.90 (m, 12 H) 1.71-1.79 (m, 2 H) 1.87-1.95 (m, 2 H) 1.97-2.04 (m, 4 H) 2.13-2.25 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77-3.86 (m, 4 H) 4.04-4.11 (m, 2 H) 5.11-5.18 (m, 2 H) 5.46-5.56 (m, 2 H) 6.24 {dd, J=8.24, 2.39 Hz, 2 H) 7.04-7.11 (m, 2 H) 7.19-7.25 (m, 2 H) 7.28 {dd, J=8.46, 3.69 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 12.09 (dd, J=15.72, 2.17
Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 918.4 (M+H)+.
Primer239
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-cijanofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimi 2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il} karbamat
[0843]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76-0.90 (m., 12 H) 1.70-1.79 (m, 2 H) 1.90 (dd, J=12.25, 6.40 Hz, 2 H) 1.95-2.02 (m, 4 H) 2.15-2.24 (m, 6 H)3.54 (s, 6 H) 3.78-3.85 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.29Hz, 2 H) 5.10-5.16 (m, 2 H) 5.46-5.55 (m, 2 H) 6.42 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.05 (dd, J=12.90, 8.57 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.25-7.34 (m, 5 H) 7.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.47 {d, J=8.24 Hz, 1H) 12.09 (s, 2 H); MS ESI+ m/z 857.4 (M+H)+.
Primer 240
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[{2R,5R)-1-[4-(2-cijanopropan-2-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil} pirolidin-2-il] -1 H-benzimidazol-5-il} pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0844]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75-0.91 (m, 12 H) 1.47 (s, 6 H) 1.67-1.76 (m, 2 H) 1.85-1.95 (m, 2H) 1.96-2.03 (m, 4 H) 2.15-2.24 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77-3.85 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.46Hz, 2 H) 5.10-5.17 (m, 2 H) 5.37-5.45 (m, 2 H) 6.34 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.97-7.04 (m, 2 H) 7.07 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1H) 7.28 (d, J=10.52Hz, 3 H) 7.39 (d, J=8.13Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.24Hz, 1 H) 12.05 (d,
J=13.01 Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 899.4 (M+H)+.
Primer 241
metil{(2S)-1 -[{2S)-2-{6-[{2R,5R)-1 -(4-cijano-3-fluorfenil)-5--[2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimiđazol-54l}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-ii}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0845]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74-0.92 (m, 12 H) 1.74 (t, J=9.00 Hz, 2 H) 1.87-1.94 (m, 2 H) 1.96-2.06 (m, 4 H) 2.15-2.25 (m, 4 H) 2.55-2.63 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (S, 4 H) 4.06 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=2.28 Hz, 2 H) 5.55 (dd, J=16.26, 6.07 Hz, 2 H) 6.18-6.33 (m, 2 H) 7.01-7.15 (m, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.25-7.35 (m, 4 H) 7.42 (d, J=7.70Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 12.10 (s, 2 H); MS ESI+ m/z 875.4 (M+H)+.
Primer 242
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazoi-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0846]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75-0.91 (m, 12 H) 1.69-1.77 (m, 2 H) 1.91 (dd, J=14.26, 6.67Hz, 2H) 1.96-2.07 (m, 4 H) 2.14-2.24 (m, 4 H) 2.54-2.60 (m, 2 H) 3.53 (S, 6 H) 3.78-3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 5.10-5.17 (m, 2 H) 5.36-5.44 (m, 2 H) 6.05 (dd, J=9.11, 2.17 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=2.60 Hz, 1 H) 6.89-6.95 (m,
1 H) 7.06 (t, J=8.51 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.26-7.33 (m, 3 H) 7.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H)
7.47 (d, J=7.59 Hz, 1 H) 12.03-12.09 (m, 2 H); MS ESI+ m/z 912.8 (M+H)<+>.
Primer 243
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazoi-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat
[0847]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74-0.92 (m, 12 H) 1.01 (d, J=5.20 Hz, 6 H) 1.65-1.76 (m, 2 H) 1.86-1.93 (m, 2 H) 1.98 (d, J=4.01 Hz, 4 H) 2.13-2.25 (m, 4 H) 2.41 (s, 2 H) 2.53-2.61 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.08-5.17 (m, 2 H) 5.32-5.41 (m, 2 H) 6.27 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.81-6.92 (m, 2 H) 7.07 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25-7.32 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.02 (d, J=19.63 Hz, 2 H); MS ESI+ m/z 903.4 (M+H)<+>.
Primer 244
metii (2-{4-[(2R,5R)-2-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonii)amino]-3-metiibutanoii}pirolidin-2-ii]-1 H-benzimidazol-5-il}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-ii}pirolidin-1-ii]fenil}-2-metilpropil)karbamat
[0848]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75-0.91 (m, 12 H) 1.00 (d, J=6.07
Hz, 6 H) 1.64-1.75 (m, 2 H) 1.83-1.94 (m, 2 H) 1.96-2.05 (m, 4 H) 2.14-2.23 (m, 4 H) 2.89-3.00 (m, 2 H) 3.17 (d, J=5.20 Hz, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77-3.87 (m, 4 H) 3.99-4.07 (m, 2 H) 5.08-5.20 (m, 2 H) 5.32-5.42 (m, 2 H) 6.27 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 6.72-6.80 (m, 1H) 6.83-6.93 (m, 2 H) 7.07 (t, J=8.62 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26-7.33
(m, 3 H) 7.38 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 12.03 (d, J=12.36 Hz, 2H) MS ESI+ m/z 961.4 (M+H)+
Primer 245
metil{(2S)-1-[{2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-fluor-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2--it]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il karbamat MS (ESI) m/z 934 (M+H)<+>
[0849]
Primer 246
metil{(2S)-1-I(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-3-fluorfen [(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il) pirolidin-2-il] -1 H-benzinudazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 - oksobutan-2-il}karbamat
MS (ESI) m/z 984 (M+H)<+>
[0850]
Primer 247
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-fluor-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutano^ il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-okso butan-2-il}karbamat MS (ESI) m/z 948 (M+H)<+>
[0851]
Primer 248
metil{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1 -[4-{tricik!o[3.3.1 ~3,7~]dec-1 - il)fenil] pirolidin-2-il}1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
+ESI m/z (rel višak) 967 (100, M+H)
[0852]
Primer 249
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -[4-(azepan-1 -il)-3-fluorfenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolid 2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il3-3-rnetil-1-oksobutan-2-il}karbamat +ESI m/z (rel višak) 948 (100, M+H)
[0853]
Primer 250
metil{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-?erc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[A/-
(metoksikarbonil)-0-nietil-L-treonil3pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metoksi-1 -oksobutan-2-il}karbamat MS (ESI)m/ z920 (M+H)\
[0854]
Primer 251
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-cik!opropil-2-fluorfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-m 2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat MS (ESI)m/z890 (M+H)<+>.
[0855]
Primer 252
metil[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(3-{5-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -[6-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]-1 H-pirol-2-il}fenil)-1H-inudazol-2-ii]pirolidin-1-il}-3-rnetil-1-oksobutan-2-il] karbamat MS (ESI; M+H) m/z = 964.5.
[0856]
Primer 253
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2S(5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-{4-[(2-metoksietil)(metil)amino]fenil}pirolidin-2-ii]-1H-benzinudazol-2-il}pirol^ 1-oksobutan-2-il karbamat
MS (ESI; M+H) m/z = 919.4
[0857]
Primer 254
metil{(2S,3R)-1 -[{2S)-2-{6-[{2S,5S)-1 -(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1 -[N-(metoksikarbonil)-0-metlril-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat MS (ESI; M+H) m/z = 920.5
[0858]
Primer 255
metil[(2S)-1-{2-{5-[(2R,5R)-5-[2-(1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-5-il]-1 -4-[2-(piperidin-1 - il)etoksi]fenil}pirolidin-2-il]-1 /-/-benzmidazol-2-il}pirolidin-1 -ii)-3-metil-1 -oksobutan-2-il]karbamat
MS (ESI; M+H) m/z = 959.6
[0859]
Primer 256
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-hlor-4-(piperidin-1-il)feni [(metoksikarbonil)arnino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pi 2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat (ESI+) m/z 949.5 (M+H)+
[0860]
Primer 257
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil)pirolidin-2-il]-1H-benzimidazoi-5-i!}-1-[4-(piperidin-1-il)-3-(trifluormetil)feniJ]pirolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-il)pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il karbamat
(ESI+) m/z 983.5 (M+H)+
[0861]
Primer 258
metii{{2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -[3-cijanr>4-(pipeirdin-1 -il)fenil]-5-{2-[(2S)-1 -1 (2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimdazol-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-rneti!-1-oksobutan-2-il}karbamat ESI+) m/z 940.4 (M+H)+
[0862]
Primer 259
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-etoksipiridin-3-i!)-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-ii]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il} karbamat ESI+m/z 878 {M+H)+
[0863]
Primer260
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amirio]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-ii}-1 -{6-[metil(metilsulforiil)amino]piridin-3-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
ESI+m/z 940 (M+H)+
[0864]
Primer 261
2-metilpropil {5-[(2R,5R)-2,5-bis(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirolidin-1-il]piridin-2-il}metilkarbamat
ESl+m/z 963 <M+H)+
[0365]
Primer 262
meti!{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[{2R,5R)-1-[4-{3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-fluorfenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il] -1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat ESI+m/z 962 (M+H)+
[0866]
Primer 263
metil{{2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(dietilamino)-3-fluorfenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat ESI+m/z 922 (M+H)+
[0867]
Primer 264
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-cikloheksilpiridin-3-il)-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirofidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-i[]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metii-1-oksobutan-2-ii}karbamat LC/MS : m/z 916.4 TFA postupak
[0868]
Primer 265
metil{{2S)-1 -[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -[3-fluor-4-(pirolidin-1 -il)fenil]-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzinudazol-2-il}pirolidin~1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat ESI+ (m/z): 919.4 (m+H)
[0869]
Primer 266
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R5R)-H [(metoksikarbonil)amino]-3-meti^ indol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il} karbamat
m/z= 886.5 (LC/MS)
[0870]
Primer 267
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[{2R,5R)-1-(4-terc-butoksi-3-fluorfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat (ESI; M+H) m/z = 922.4
[0871]
Primer 268
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-fluor-4-(propan-2-iloks!)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino] -3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-ii]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat (ESI; M+H) m/z = 908.5
[0872]
Primer 269
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(3-fluor-4-hiđroksifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[{metoksikarbonil)amino]-3-metiibutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pj 2-il3-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat (ESI; M+H) m/z = 866.3
[0873]
Primer 270
metii{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(3-fluor-4-metoksifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzinidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metii-1-oksobutan-2-il}karbamat (ESI; M+H) m/z = 880
[0874]
Primer 271
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluor-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-K^
{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino3-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0875]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.73-0.90 (m, 12 H) 1.32-2.28 (m, 20 H) 2.76 (s, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 3.99-4.12 (m, 2 H) 5.10-5.20 (m, 2 H) 5.36 (d, J=7.59 Hz, 2 H) 5.83-5.95 (m, 2 H) 7.01-7.14 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26-7.33 (m, 3 H) 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 12.01-12.31 (m, 2 H); MS (ESI;
M+H) m/z = 951.5.
Primer272
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1.3-tiazol-4,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metii-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat ESI m/z 908.4 (M+H)
[0876]
Primer 273
dimetil ([(2R,5R)-1 -(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1,3-tiazol-4,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat ESI m/z 908.4 (M+H)
[0877]
Primer 274
dimetil([{2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1,3-tiazoi-4,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S)-3,3-dimetil-1-oksobutaue-1,2-diil]})biskarbamat ESI m/z 936.5 (M+H)
[0878] Primer 275dimetil ([(2S,5S)-1-(4-terc-butiifenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1,3-tiazol-4,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S,3R)-3-metoksi-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
ESI m/z 940.5 (M+H)
[0879]
Primer 276
dimetil ([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1,3-tiazol-4,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S,3R)-3-metoksi-1-oksobutan-1,2-diil]})biskarbamat
ESI m/z 940.5 (M+H)
[0880]
Primer277
dimetil ([(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis{1,3-tiazol-4,2-diilkarbamoil(2S)pirolidin-2,1-diil[(2S,3S)-3-metil-1-oksopentan-1,2-diil]})biskarbamat ESI m/z 936.5 (M+H)
[0881]
Primer 278
dimetil ([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2T5-diil]bis {1,3-tiazol-4,2-diilkarbamoil(2S)piroiidin-2,1-diil[(2SI3S)-3-metil-1-oksopentan-1I2-diil]})biskarbamat ESI m/z 936.5 (M+H)
[0882]
Primer 279
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[{2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}pirolidin-2-il]-3H-irnidazo[4I5-b3piridin-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-iljkarbamat
LCMS m/z 890 (M+H)
[0883]
Primer 280
metil{(2S)-1-[{2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-bLJtilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1,3-benzoksazol-6-il}pirolidin-2-il]-1,3-benzoksazol-2-ii}pirolidin-1 -il]-3-meiil-1 -oksobutan-2-il}karbamat ESI+:(M+H): 890.5
[0884]
Primer 281
N-(metoksikarbonil)-L-valil-N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-benzimiđazoi-6-ii)pirolidin-2-il] -2-metoksifenil}-L-prolinamid
ESI+:(M+H): 921.5
[0885]
Primer 282
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2Rl5R)-1-(4-terc-butil-2-fluorfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-^ 2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat ESI+:(M+H): 906.4
[0886]
Primer 283
{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-6,2-di 2,1-diil]}bis[(1-hidroksicikloheptil)metanon]
MS (ESi) pozitivan jon 854 (M+H)<+>.
[0887]
Primer 284
(1S ,4R, 1 'S,4'R)-1,1 '-{[(2R)-1 -(4-terc-butilfenil)pirolid in-2,5-dii)]bis[1 H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirolidin-2,1-diilkarbonil]}bis(7,7-đimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-on)
MS (ESI) pozitivan jon 902 (M+H)<+>.
[0888]
Primer 285
1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diii]bis[1 H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil]}bis(2,2-difenilpropan-1-on)
MS (ESI) pozitian jon (M+H)<*>.nije zapažen, ali je zatom uočen MS (APCI) pozitivan jon 990 (M+H)<+>
[0889]
Primer 286
(2S,2'S)-1,1-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(,2S)pirolidin-2,1-diil]}bis(3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenilpropan-1-on)
MS (ESI) pozitivan jon 1006 (M+H)<+>.
[0890]
Primer 287
{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-6I2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil]}bis[(1-fenilciklopentil)metanon]
MS (ESI) pozitivan jon 918.6 (M+H)<+>.
[0891]
Primer 288
1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil]}bis(2-ciklopentil-2-feniletanon)
MS (ESI) pozitivan jon 946 (M+H)<+>.
[0892]
Primer 289
1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-6,2-diii(2S)pirolidin-2,1-diil]}bis(2-cikloheksil-2-feniletanon)
MS (ESI) pozitivan jon 974 (M+H)<+>.
[0893]
Primer 290
(2R,2K)-1,1H[(2R,5R)-1-(4-te^ diil(2S)pirolidin-2,1-diil]}bis(3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenilpropan-1-on)
MS (ESI) pozitivan jon 1006 (M+H)<+>.
[0894]
Primer 291
{[{2R,5R)-1-(4-terc-butiifenil) 2,1-diil]}bis[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil)metanon]
MS (ESI) pozitivan jon 822 (M+H)<+>.
[0895]
Primer 292
1,1 '-{[(2R,5R)-1 -(4-terc-butilfenil)ptrolidin-2,5-diil]bis[1 H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirolidin-2,1 -diil]}bis(3-metil-2-fenilbutan-1 -on)
MS (ESI) pozitivan jon 893 (M+NH4-H20)<+>.
[0896]
Primer 293
{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil]}bis{[(1R,3R)-2I2-dimetil-3-(2-metilprop-1-en-1-il)ciklopropil]metanon}
MS (ESI) pozitivan jon 874 (M+H)<+>.
[0897]
Primer 294
{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1 H-benzimidazol-6I2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil]}bis[(2,2-dihlor-1-metilciklopropil)metanon]
MS (ESI) pozitivan jon 874 (M+H)<+>.
[0898]
Primer 295
(2R,2'R)-1,r-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)piroiidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirolidin-2,1 -diil]}bis(2-hidroksi-2-fenilbutan-1 -on)
MS(ESI)pozitivan jon (M+H)<+>.
[0899]
Primer 296
{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirolidin-2,1-diil]}bis{[1-(trifluormetil)ciklopropil]metanon}
MS (ESI) pozitivan jon 846 (M+H)<+>.
[0900]
Primer 297
{[(2R,5R)-1-{4-terc-butilfenil)pirolM^ 2,1-diil]}bis[(1-fenilcikiopropil)metanon]
MS (ESI) pozitivan jon 862.5 (M+H)<+>.
[0901]
HN \i I l' l) NH
yt°°1 <
NH HN
<-<>
Primer 299
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{54(2R,5R)-1-(3,5-dif!uor-4-metoksifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirol^ 2-it]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il karbamat (ESI+) m/z 898.4 (M+H)+
[0903]
Primer 300
metil{(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1 -[4-(4,4-dimetilpiperidin-1 -il)-3-fluorfenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il3-1H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzinudazol-2-ii}pirolidin-1-il]-3-meti 1-1-okso butan-2-il}karbamat
[0904]MS +ESI m/z (rel višak) 962 (100, M+H);<1>H NMR {400 MHz, DMSO-d6) 57.52(d,J = 8.2,1 H), 7.44(d, J=8.1, 1 H), 7.35 (d,J= 8.1,3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 6.75 (s, 1H), 6.12 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 4.12 (t, J = 8.4, 2 H), 3.88 (s, 4 H), 3.60 (s, 6 H), 2.70 (m, 5 H), 2.24 (s, 4 H), 1.99 (m, 7 H), 1.75 (s, 2 H), 1.46 (s, 3 H), 1.39 (s, 8 H), 0.89 (m, 20 H).
Primer 301
metil{(2S)-1 -[{2S)-2-{6-[1 -(4-terc-buiilfenil)-5-{4-fluor-2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}piroliclin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-4-fluor-1H-benzimidazol-2HI}pirolidin-1-ilj-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbam MS(ESI) m/ z 924(M+H)<+>
[0905] Primer 302 metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-ciklopropil-3-f!uorfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-i!}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat MS (ESI)m/ z891 (M+H)<*>
[0906]
Primer 303
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[{2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-{4-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
MS (ESI)m/ z950 (M+H)<+>, 948 (M-H)<*>.
[0907]
Primer 304
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5RM ^
{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat
[0908]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.76-0.89 (m, 12 H) 0.95 (d, J=6.72
Hz, 3 H) 1.62-1.72 (m, 2 H) 1.83-2.06 (m, 9 H) 2.09-2.24 (m, 6 H) 2.52-2.61 (m, 2 H) 2.91-3.15 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.74-3.86 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.08-5.17 (m, 2 H) 5.26-5.38 (m, 2 H) 5.97-6.10 (m, 2 H) 6.35-6.45 (m, 1 H) 7.01-7.08 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25-7.32 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.92 Hz, 1 H)
12.01 (s, 2 H).
Primer305
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,3-difluor-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidm-2-il]-1H-benzimidazoi-5-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0909]ESI+ (m/z): 951.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.74-0.90 (m, 12 H) 1.35-1.41 (m, 2 H) 1.44-1.51 (m, 4H) 1.73-1.83 (m, 2 H) 1.86-2.02 (m, 6 H) 2.14-2.23 (m, 4 H) 2.59-2.72 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77-3.84 (m, 4 H) 3.97-4.10 (m, 2 H) 5.06-5.18 (m, 2 H) 5.46-5.56 (m, 2 H) 6.36-6.47 (m, 2 H) 7.03-7.11 (m, 2 H) 7.23-7.45 (m, 6 H) 11.95-12.10 (m, 2 H)
Primer 306
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-etoksi-3-fluorfenil)-5-{2-[(2S)-1-{{2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il3-1H-benzimidazol-6-il}1pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat ESI+ (m/z): 894.4
[0910]
Primer307
metil{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(rerc-butilamino)-3-fluorfenil]-5-{2-[(2S-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1 -il]-3-metil-1 -oksobutan-2-il}karbamat
[0911]ESI+ (m/z): 922; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.75-0.90 (m, 12 H) 0.97 (s, 9 H) 1.61-1.71 (m, 2 H) 1.83-2.04 <m, 6 H) 2.12-2.23 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76-3.86 (m, 4 H) 4.01-4.08 (m, 2 H) 5.09-5.17 (m, 2 H) 5.27-5.37 (m, 2 H) 5.98-6.07 (m, 2 H) 6.56-6.66 (m, 1 H) 7.06 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.27 (d, J=9.00 Hz, 3 H) 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 12.08 (s, 1H)
Primer 308
etil 5-{(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-[1-(etoksikarbonil)-2-{(2S)-1-[/v-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin^^
(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-benzirnidazol-1-karboksilat i etil 5-{{2R,5R)-1-(4-rerc-butilfenil)-5-[1-(etoksikarbonil)-2-{{2S)-1-[/v-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}1/-/-benzimidazol-6-il]pirolidin-2-il}-2-{(2S)-1-[A/-(metoksikarbonil)-L-valil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-1-karboksilat
[0912]ESI+ (m/z): 1032.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.70-1.04 (m, 12 H) 1.08 (s, 9 H) 1.33-1.46 (m, 6 H) 1.65-1.77 (m, 2 H) 1.81-2.13 (m, 8 H) 2.20-2.28 (m, 2 H) 2.55-2.62 (m, 2 H) 3.53 (d, J=4.23 Hz, 6 H) 3.80-3.92 (m, 4 H) 4.04-4.13 (m, 2 H) 4.41-4.59 (m, 4 H) 5.38-5.49 (m, 2 H) 5.66-5.76 (m, 2 H) 6.17-6.33 (m, 2 H) 6.82-7.00 (m, 3 H) 7.18-7.56 (m, 5 H) 7.75-7.91 (m, 2 H)
[0913]Jedinjenja iz Primera 52, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 97,
99, 101, 102, 103, 109, 110, 111, 112, 113, 117, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 173, 176, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 185, 186, 188, 189, 191, 192, 194, 195, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 205, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 224, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 240, 241, 242, 245, 247, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 282, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 305 i 306 imaju vrednosti za EC5omanje od oko 0.1 nM u
replikonskom eseju HCV 1b-Con1 u prisustvu 5% FBS. Jedinjenja iz Primera 51, 55, 56, 57, 70, 71, 72, 73, 78, 98, 100, 108, 114, 115, 116, 119, 120, 133, 134, 142, 143, 147, 164, 172, 174, 182, 196, 204, 206, 222, 223, 225, 239, 244, 249, 253, 259, 261, 265, 281, 287, 288, 292, 303, 304, 307 i 308 imaju vrednosti EC50 manje od oko 0.1
nM u testu HCV replikona 1b-Con1u prisustvu 5% FBS. Jedinjenja IZ PrimerA 92, 105, 106, 107, 118, 124, 158, 165, 175, 177, 187, 190, 193, 213, 232, 243, 246, 255,
260, 269, 279, 280, 283, 284, 285, 286, 289, 290, 291 i 293 imaju vrednost za EC50od oko 1 do oko 100 nM u testu HCV 1b-Con1 repiikona u prisustvu 5% FBS.
[0914]Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli svakog jedinjenja iz Primera 1-308 kao i farmaceutski prihvatljive soli svakog jedinjenja opisane u daljem tekstu.
[0915]Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena na prema prethodno opisanim procedurama opisanim:
[0916]Prilikom testiranja pomoću testa HCV 1b-Con1 repiikona u prisustvu 5% FBS, svako od prethodno navedenih jedinjenja pokazuje vrednost za EC50manju od 1 nM.
[0917]Dodatno, smeše stereoizomera date u daljem tekstu pripremljene su prema procedurama sličnim prethodno opisanim, gde svako jedinjenje u svakoj stereoizomernoj smeši može da bude jednostavno izolovano primenom hiralne hromatografie ili drugih odgovarajućih posutpaka poznatih prosečnom stručnjaku, te tako ovde opisanoj otkriće dalje obuhvata svako jedinjenje u svojim stereoizomernim smešama:
[0918]Prilikom testiranja primenom testa HCV 1b-Con1 replikona u prisustvu 5% FBS, svaka od prethodno navedenih smeša (izuzev smeše 12) pokazuju vrednosti za EC50manje od 1nM. Smeša 12 ima vrednost za EC50od oko 1 do 10 nM u testru HCV 1b-Con1 replikona u prisustvu 5% FBS.
[0919]Slično, sledeća jedinjenja formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti slično prethodno opisanim Šemama i procedurama,
gde A je odabran iz Tabele 1a, B je odabran iz Tabele 1b, D je odabran iz Tabele 2, Y i Z su odabrani nezavisno iz Tabele 3 i je odabran iz Tabele 4, i svaki od A, B, Di X je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA, i L-i, L2, L3 i RAsu kao što je prethodno opisano. Poželjno, U, L2 i L3su veze.
[0920] Ostali primeri jedinjenja formule I dati su Tabeli 5.
[0921]Anti-HCV aktivnost svakog jedinjenja može se odrediti merenjem aktivnosti luciferaza reporter gena u replikonu u prisustvu 5% FBS. Luciferaza reporter gen se nalazi pod translacinom kontrolom poliovirusa IRES umesto HCV IRES, i korišćene su ćelije HuH-7 za podršku replikacije replikona.
[0922]Inhibitorne aktivnosti jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se proceniti primenom različitih testova koji su poznati u tehnici. Recimo, dve stabilne subgenomske ćelijske linije replikona koje se mogu upotrebiti za karakterizaciju jedinjenja u ćelijskoj kulturi: jedna izvedena od genotipa 1a-H77 i druga izvedena od genotipa 1 b-Con1, dobijen odUniversity of Texas Medical Blanch, Galveston, TX iii Apath, LLC, St. Louis, MO.Konstrukti replikona mogu da budu bicistronski genomskt replikoni. Konstrukt replikona genotipa la sadrži kodirajući region NS3-NS5B izveden od soja H77 strain HCV (1a-H77). Replikon takođe sadrži reporter svitac luciferazu i selektivni marker neomicin fosfotransferazu (Neo). Ova dva kodirajuća regiona, razdvojena FMDV 2a proteazom, sadrže prvi cistron konstrukta bicistronskog replikona, sa drugim cistronom koji sadrži kodirajući region NS3-NS5B sa dodatnim adaptivnim mutacijama E1202G, K1691R, K2040R i S220dl. Konstrukt 1b-Con1 replikona je identičan la-H77 replikonu, sa izuzetkom da su kodirajući regioni HCV 5' UTR, 3' UTR i NS3-NS5B izvedeni od soja 1b-Con1 i adaptivne mutacije su K1609E, K1846T i Y3005C. Dodatno, konstrukt replikona 1b-Con1 sadrži poliovirus IRES između HCV IRES i luciferaza gena. Ćelijske linije replikona mogu se čuvati u Dulbecco modifikovanom Eagles medijumu (DMEM) koji sadrži 10% (v/v) fetalni goveđi serum (FBS), 100 lU/ml penicilin, 100 mg/ml streptomicin (Invitrogen) i 200 mg/ml G418 (Invitrogen).
[0923]Inhibitorni efekat jedinjenja na replikaciju HCV može se odrediti merenjem aktivnosti luciferaza reporter gena. Na primer, ćelije koje sadrže repiikon mogu se naneti na ploče sa 96 ležišta pri gustini od 5000 ćelija po ležištu u 100 ul DMEM koji sadrži 5% FBS. Narednog dana jedinjenja se mogu razblažiti dodatkom dimetil sulfoksida (DMSO) kako bi se dobio 200x rastvor u serijama od osam polu-log razblaženja. Serijska razblaženja mogu se dalje razblažiti 100-puta u medijumu koji sadrži 5% FBS. Medijum sa inhibitorom je dodat u ploče sa ćelijskom kulturuom koja je ostavljena da stoji preko noći a koja već sadrži 100 ul DMEM sa 5% FBS. U analizama koje mere inhibitornu aktivnost u prisustvu humane plazme, medijum iz ploča sa prekonoćnom ćelijskom kulturom može da bude zamenjen sa DMEM koji sadrži 40% humane plazme i 5% FBS. Ćelije se mogu inkubirati tri dana u inkubatorima za kulture tkiva nakon čega se u svako ležište može dodati 30 ul puferaPassive Lysis(Promega) i zatim se ploče inkubiraju 15 minuta uz mućkanje radi lize ćelija. Rastvor luciferina (100 ul, Promega) može se dodati u svako ležište i aktivnost luciferaze može se mieriti Victor II luminometrom (Perkin-EImer). Procenat inhibicije replikacije RNK HCV može s izračunati za svaku koncentraciju jedinjenja i vrednosti za EC50mogu se izračunati fitovanjem krive nelinaerne regresije sa 4-parameterskom log. jednačinom i pomoću GraphPad Prism 4 softvera. Primenom prethodno opisanih analiza ili sličnih tekstova baziranih na ćelijama, reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju znatne inhibitorne aktivnosti protiv replikacije HCV.
[0924]Predmetni pronalazak takođe opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja pronalaska. Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži jedno ili više jedinjenja pronalaska, gde svako ima FormuluI(or lA, la, lcili Id),
[0925]Dodatno, predmetno pronalazak opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja pronalaska. Bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu cviterjoni ili da budu izvedeni od farmaceutski prihvatljivih neroganskih ili organskih kiselina ili baza. Poželjno, farmaceutski prihvatljiva so zadržava biološku delotvornost slobodne kiseline ili baze jedinjenja bez preterane toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora, ima umeren odnos koristi/rizika, delotvotna je za namenjenu upotrebu i nije biološki ili na drugi način nepoželjna.
[0926]Predmetni pronalazak dalje opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska (ili njegovu so ili solvat) i drugi terapeutski agens. Radi ilutracije ali ne i ograničenja, ovi drugi terapeutski agesni mogu da budu odabrani od antiviralnih agenasa (npr.,anti-HIV agenasa, anti-HBV agenasa ili drugih anti-HCV agenasa poput inhibitora HCV proteaze, inhibitora HCV polimeraze, inhibitora HCV helikaze, inhibitora IRES ili inhibitora NS5A), anti-bakterijskih agenasa, anti-fungalnih agenasa, imunomodulatora, anti-kancer ili hemoterapeutskih agenasa, anti-inflamatornih agenasa, antisens RNK, siRNK, antitela ili agenasa za tretiranje cirozs ili inflamacije jetre. Specifični primeri ovih drugih terapeutskih agenasa su, ali ne isključivo, ribavirin, a-interferon, [3-interferon, pegilovan interferon-a, pegilovan interferon-iambda, ribavirin, viramidin, R-5158, nitazoksanid, amantadin, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851 (Farmasset) (nukleozidni inhibitor polimeraze), PSI-938 (Farmasset) (nukleozidni inhibitor polimeraze), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (nukleozidni inhibitor polimeraze), IDX102, IDX375 (nenukleozidni inhibitor polimeraze), GS-9190 (nenukleozidni inhibitor polimeraze), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (NS5A inhibitor), BMS-791325 (Inhibitor proteaze), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inhibitor proteaze), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibitori NS5A), A-689 (Arrovv Therapeutics) (inhibitor NS5A), INX08189 (lnhibitex) (inhibitor polimeraze), AZD2836, telaprevir (Inhibitor proteaze), boceprevir (Inhibitor proteaze), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (Inhibitor proteaze), VBY-376, VX-500 (Vertex) (Inhibitor proteaze), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (Inhibitor proteaze), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (Inhibitor proteaze), ITMN-191 (Intermune, Roche)
(Inhibitor proteaze), MK-7009 (Merck) (Inhibitor proteaze), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (nukleozidni inhibitor polimeraze), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (nukleozidni inhibitor polimeraze), PF-868554 (Pfizer) (nenukleozidni inhibitor polimeraze), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Farmasset), PPI-461 (Presidio) (NS5A inhibitor), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-450 (Abbott/Enanta) (Inhibitor proteaze), ABT-333 (Abbott)
(nenukleozidni inhibitor polimeraze), ABT-072 (Abbott) (nenukleozidni inhibitor polimeraze), ritonavir, drugi inhibitor citohrom P450 monooksigenaze ili bilo koja njihova kombinacija.
[0927]U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska obuhvata jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njene soli ili solvate) i jedan ili više drugih antiviralnih agenasa.
[0928]U narednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njene soli ili solvate), i jedan ili više drugih anti-HCV agenasa. Na primer, farmaceutska kompozicija predmetnog
pronalaska može da sadrži jedinjenje(jedienjenja) predmetnog pronalaska Formule I, Ia, Ib, Ic, ili ta(ili njihove soli ili solvate) i agens odabran od inhibitora polimeraze HCV (uključujući nukleozidne ili nenukleozidne vrste inhibitora polimeraze), inhibitore HCV proteaze, inhibitore HCV helikaze, Inhibitore CD81, inhibitore ciklofilina, inhibitore
IRES ili N inhibitore S5A.
[0929]U sledećoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njihove soli ili solvate) i jedan ili više drugih antiviralnih agenasa, kao što su anti-HBV, anti-HIV agensi, ili anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E ili anti-hepatitis G agensi. Neograničavajući primeri za anti-HBV agentse su adefovir, lamivudine i tenofovir, Neograničavajući primeri za anti-HIV lekove su ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, sahinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudin, lamivudin, didanosin, stavudine, tenofovir, zalcitabine, abacavir, efavirenz, nevirapin, delavirdin, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtid, T-1249, ili drugi inhibitori HIV proteaze, reversne transkriptaze, integraze ili fuzije. Drugi poželjni antiviralni agensi takođe mogu da obuhvate farmaceutsku kompoziciju predmetnog pronalaska, što će uvažiti prosečan stručnjak.
[0930]U poželjnoj realizaciji, farmaceutska kompozicija otrkića sadrži jedinjenje pronalaska (npr., jedinjenje Formule I, U, Ib, Ic, ili ta, ili poželjno jedinjenje odabrano iz Primera 1-308, ili njegovu so ili solvat) i inhibitor HCV proteaze. U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutska kompozicija pronalska sadrži jedinjenje pronalska (npr., jedinjenje Formule I, lA, Ib, Ic, ili Id, ili poželjno jedinjenje odabrano od Primera 1-308, ili njegovu so ili solvat) i inhibitor HCV polimeraze (npr., nenukleozidni inhibitor polimeraze ili poželjno nukleozidni inhibitor polimeraze). U sledećoj poželjnoj realizaciji pronalaska, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži (1) jedinjenje pronalaska (npr., jedinjenje Formule I, U, lB, Ic, ili Id, ili poželjno jedinjenje odabrano iz Primera 1-308 ili njegovu so ili solvat), (2) inhibitor HCV proteaze i (3) inhibitor HCV polimeraze (npr., nenukleozidni inhibitor polimeraze ili poželjno nukleozidni inhibitor polimeraze). Neograničavajući primeri za inhibitore proteaze i polimeraze su prethodno opisani.
[0931]Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska obično obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Neograničavajući primeri za pogodne farmaceutski prihvatljive nosače/ekscipijense su šećeri (npr.Jaktoza, glukoza ili sukroza), škrobovi (npr., kukuruzni ili krompirov škrob), celuloza ili ili njeni derivati (npr.,natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza ili celuloza acetat), ulja (npr., kikiriki ulje, ulje lanenkog semena, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje ili sojino ulje), glikoli (npr.,propilene glikol), puferi (npr.,magnezijum ftidroksid ili aluminijum hidroksid), agar, alginska kiselina, praškasti tragakant, slad, želatin, talk, kakao puter, voda bez pirogena, izotonični rastvor soli, Ringer-ov rastvor, etanol ili fosfatni pufer. Lubrikanti, boje, agensi za oslobađanje, agensi za oblaganje, zaslađivači, arome ili mirisi, konzervansi ili antioksidansi takođe mogu da uđu u sastav farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0932]Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se formulisati na osnovu njihovog načina davanja/administracije prema postupcima poznatim u tehnici. Na primer, sterilni preparat za injektiranje može se pripremiti kao sterilna vodena ili uljana suspenzija koristeći odgovarajuće agense za dispergovanje ili okvašavanje i agense za suspendovanje. Supozitorije za rektalnu adminisitraciju mogu se pripremiti mešanjem lekova sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima kao što su kakao puter ili polietilen glikoli koji su čvrsti na običnim temperaturama ali su tečni na temperaturi rektura i shodno tome će se istopiti u rektumu i osloboditi lekove. Čvrsti dozni oblici sa orai administraciju mogu da budu kapsule, tablete, pilule, praškovi ili granule. U čvrstim doznim oblicima, aktivna jedinjenja mogu se pomešati sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je sukroza, laktoza ili škrob. Čvrsti dozni oblici takođe mogu da sadrže druge supstance pored inertnih razblaživača, kao što su sredstva za klizenje. U slučaju kapsulea, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da sadrže pufere. Tablete i pilule sa mogu pripremiti i kao gastro-rezistente. Tečni dozni oblici za oralnu administraciju mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe ili eliksire koji sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici. Tečni dozni oblici takođe mogu da sadrže okvašivače, sredstva za emulgovanje, sredstva za suspendovanje, zaslađivače, arome ili mirise. Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska takođe se mogu administrirati u obliku lipozoma, kao što je opisano u U.S. Patentu br. 6,703,403. Formulacije lekova koje se mogu primeniti u predmetnogm pronalasku generalno su opisane u, na primer, Hoover, John E., REMINGTON'S FARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), and Lachman, L, eds., FARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
[0933]Jedno od jedinjenja koja su ovde opisana ili njegove farmaceutski prihvatljie soli, mogu se upotrebiti za dobijanje farmaceutickih kompozicija predmetnog pronalaska.
[0934]U poželjnoj realizaciji, jedinjenje pronalaska (npr., jedinjenje Formule I, lA, Ib, Ic, ili !a, ili poželjno jedinjenje odabrano iz Primera 1-308 ili njihove soli ili solvati) formulisano je u čvstoj disperziji, gde jedinjenje pronalaska može da se molekulski dispergovati u amorfnom matriksu koji obuhvata farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimerMatriks takođe može da sadrži farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Odgovarajuća tehnologija dobijanja čvrste disperzije za formualciju jedinjenja pronalaska obuhvata, ali ne isključivo, ekstruziju rastopa, sušenje raspršivanjem, ko-precipitaciju, sušenje zamrzavanjem ili i druge tehnike uparavanja rastvarača, pri čemu se prednost daje ekstruziji rastopa i suešenje raspršivanjem. U jednom primeru, jedinjenje pronalaska formulisano je kao čvrsta disperzija koja sadrži kopovidon i vitamin E TPGS. U narednim priemrima, jedinjenje pronalaska formulsiano je kao čvrsta disperzija koja sadrži kopovidon i Span 20.
[0935]Ovde opisana čvrsta disperzija može da sadrži najmanje 30 tež.% farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer ili kombinaciju ovih hidrofilnih polimera. Poželjno, Čvrsta disperzija sadrži najmanje 40 tež.% farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera ili kombinaciju ovih hidrofilnih polimera. Još bolje, čvrsta disperzija sadrži najmanje 50 tež.% (uključujući, npr.,najmanje 60tež.%, 70 tež.%, 80 tež.% ili 90 tež.%) farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera ili kombinaciju ovih polimera. Čvrsta disperzija kao što je ovde opisano, može takođe da sadrži najmanje 1 tež.% farmaceutski prihvaitjivog površinski aktivnog sredstva ili kombinaciju ovih površinski aktivnh sredstava. Poželjno, čvrsta disperzija sadrži najmanje 2 tež.% farmaceutski prihvatljivog površinski aktivnog sredstva ili kombinaciju ovih površinski aktivnih sredstava. Još bolje, čvrsta disperzija sadrži od 4 tež.% do 20 tež.% površinski aktivnog sredstva (odnosno sredstava), kao recimo od 5 tež.% do 10 tež.% površinski aktivnog sredstva (odnosno sredstava). Dodatno, ovde opisna čvrsta disperzija može da sadrži najmanje 1 tež.% jedinjenja pronalaska, poželjno najmanje 5%, uključujući, npr.,najmanje 10%. U jednom primeru, čvrsta disperzija sadrži 5% jedinjenja pronalska (npr., jedinjenje Formule I, U, Ib, Ic, ili lp, ili poželjno jedinjenje odabrano iz Primera 1-308, ili njegovu so ili solvat), koje je molekulski dispergovano u amorfnom matriksu koji sadrži 7% Vitamina E-TPGS i 88% kopovidona; čvrsta disperzija takođe može da se pomeša sa drugim ekscipijensima kao što su manitol/aerosil (99:1) i težinski odnos čvrste disperzij i drugih ekscipijenasa može da se kreće u opsegu od 5:1 do 1:5 pri čemu se prednost daje opsegu 1:1. U sledećem primeru, čvrsta disperzija sadrži 5% jedinjenja pronalska
(npr., jedinjenje Formule I, lA, Ib, 'c, ili Id, ili poželjno jedinjenje odabrano iz Primera 1-308, ili njegovu so ili solvat), koje je molekulski dispergovano u amorfnom matriksu koji sadrži 5% Span 20 i 90% kopovidona; čvrsta disperzija se takođe može
pomešati sa drugim ekscipijensima kao što su manitol/aerosil (99:1), čvrsta disperzija se takođe može pomešati sa drugim ekscipijensima kao što su manitol/aerosil (99:1), i težinski odnos čvrste disperzija i ostalih ekscipijenasa može da varira od 5:1 do 1:5 pri čemu se prednost daje odnosu 1:1.
[0936]Različiti aditivi se takođemogu dodati u ili pomešati sa čvrstom disperzijom. Recimo, najmanje jedan aditiv odabran od regulatora protoka, vezivnih sredstava, sredstava za klizenje, punioca, sredstava za dezintegraciju, plastifikatora, boja ili stabilizeratora se mogu upotrebiti za komprimovanje čvrste disperzije u tablete. Ovi aditivi se mogu pomešati sa usitnejnom ili mlevenom disperzijom pre komprimovanja. Sredstva za dezintegraciju pospešuju brzo raspadanje komprimovane tabete u stomaku i održavaji oslobođene granule odvojeno jednu od druge. Neograničavajući primeri za odgovarajuća sredstva za dezintegraciju su umreženi polimeri kao što su umreženi polivinil pirolidon, umrežena natrijum karboksimetilceluloza ili natrijum kroskarmeloza. Neograničavajući primeri za pogodna sredstva za punjenje (takođe označena kao punioci) su laktoza monohidrat, dikalcijum fosfat, mikrokristalna celuloza (npr.,Avicell), silikati, posebno silicijum dioksid, magnezijum oksid, talk, krompirov ili kukuruzni škrob, izomalt ili polivinil alkohol. Neograničavajući primeri za odovarajuće regulatore protoka obuhvataju visoko sipergovan silicijum dioksid (npr.,koloidni silicijum dioksid kao što je Aerosil) i životinjske ili biljne masti i voskovi. Neograničavajući primeri za pogodna sredstva za klizenje obuhvataju polietilen glikol (npr.,molekulske težine od 1000 do 6000), magnezijum i kalcijum stearati, natrijum stearil fumarat i slični. Neograničavajući primeri za stabilizatore uključuju antioksidanse, stabilizatore osetljivosti na svetio, "hvatače" slobodnih radikala ili stabilizatori od napada mirkoorganizama.
[0937]Jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njihove soli ili solvati) korisni su u inhibiciji replikacije HCV. Metode obuhvataju dovođenje u kontakt ćelije zaražene HCV virusom sa delotvornom količinom jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njene soli ili solvata), inhibirajući tako replikaciju HCV virusa u ćelijama. Kao što je ovde upotrebljeno, "inhibirajući/inhibicija" označava značajno smanjenje ili poništenje aktivnosti koja se inhibira (npr.,replikacija virusa). U brojnim slučajevima, reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da smanje replikaciju HCV virusa (npr, u testu HCV replikona, kao što je prethodno opisano) najmanje 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili više.
[0938]Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da inhibiraju jednan li više podvrsta HCV. Primeri podvrsta HCV koje su podložne predmetnom pronalasku obuhvataju ali ne isključivo HCV genotipe 1, 2. 3, 4, 5 i 6, uključujući HCV genotipe 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a ili 4a. U jednoj realizaciji, jedinjenje ili jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njhihove soli ili solvati) korisna su u inhibiciji repliakcije HCV genotipa 1a. U narednoj realizaciji, jedinjenje ili jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njihove soli ili solvati) korisna su u inhibiciji replikacije HCV genotipa 1b. U sledećoj realizaciji, jedinjenje ili jedinjenja predmetnog pronaska (ili njihove soli ili solvati) korisna su u inhibiciji replikacije oba HCV genotipa 1a i 1b.
[0939]Predmetni pronalazak takođe opisuje jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njihove soli ili solvate) za upotrebu u postupku lečenja infekcija HCV. Postupci obično obuhvataju adminisitraciju/davanje terapeutski delotvorne količine jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njegove soli ili solvata) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži ovo jedinjenje, pacijentu obolelom od HCV smanjujući na taj način nivo viralnog HCV u krvi ili jetri pacijenta. Kao što je ovde upotrebljen, izraz "tretiranje/lečenje" odnosi se na preusmeravanje , ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili prevenciju oboljenja ili stanja ili jednog ili više simptoma datih poremećaja ili stanja na koja izraz odnosi. Izraz "tretman/lečenje" odnosi se na čin lečenjea/tretiranja. U jednoj realizaciji, postupci obuhvataju adminisitraciju terapeutski delotvorne količine dva ili više jedinjenja predmetnog pronalaska (ili njihovi soli ili solvata) ili farmaceutskih kompozicija koje sadrže ova jedinjenja, pacijentu sa HCV, smanjujući na taj način nivo viralne HCV u krvi ili jetri pacijenta.
[0940]Jedinjenje predmetnog pronalaska (ili njegova so ili solvat) može se administrirati kao sam aktivan farmaceutski agens ili u kombinaciji sa drugim željenim lekom, kao što su drugi anti-HCV agensi, anti-HIV agensi, anti-HBV agensi, anti-hepatitis A agensi, anti-hepatitis D agensi, anti-hepatitis E agensi, anti-hepatitis G agensi, ili drugi antiviralni lekovi. Svako ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se primeniti u ovde opisanim postupcima. U jednoj realizaciji, metode lečenja infekcija HCV obuhvataju administriranje jedinjenja pronalaska (npr., jedinjenje Formule I, lA, Ib, Ic, ili lo, ili poželjno jedinjenje odabrano iz Primera 1-308, ili njegove soli ili solvata), interferona i ribavirina pacijentu sa HCV. Interferon je poželjno, a-interferon, a još bolje, pegilovan interferon-a kao što je PEGASYS (peginterferon alfa-2a).
[0941]Jedinjenje predmetnog pronalaska (ili njegova so ili solvent) može se administrirati pacijentu u jednoj ili više podeljenih doza. Tipičan opseg dnevnih doza može, bez ograničenja, sa se kreće od 0.1 do 200 mg/kg telesne težine, kao recimo od 0.25 do 100 mg/kg telesne težine. Jednodozna kompozicija može da sadrži ove količine iii višestruke količine istih kako bi dostigla dnevnu dozu. Poželjno, svaka doza sadrži dovoljnu količinu jedinjenje predmetnog pronalaska, koja je delotvorna za smanjenje virusnog opterećenja HCV u krvi ili jetri pacijenta. Količina aktivnog sastojka ili više aktivnih sastojaka koji su kombinovani, za proizvodnju jednodoznog oblika može da varira zavisno od domaćina koji se tretira i od načina administracije. Biće razumljivo da će specifičan nivo doze za svakod pacijenta individualno zavisiti od različitih faktor, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je upotrebljeno, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, vremena administracije, načina administracije, brzine ekskrecije, kombinacije lekova i težine bolesti koja se tretira.
[0942]Predmetno otkriće dalje opisuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja HCV infekcije. Ovi postupci obično obuhvataju primenu farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska na pacijenta sa HCV, smanjujući na taj način nivo virusa HCV u krvi ili jetri pacijenta. Svaka ovde opisana farmaceutska kompozicija se može upotrebiti u postupcima datog otkrića.
[0943] Dodatno, dato otkriće koristi jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska u proizvodnji lekova za lečenje infekcija HCV. Svako ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se upotrebiti za dobijanje lekova predmetnog pronalaska.
[0944]Jedinjenja predmetnog otkrića takođe mogu da budu supstitusani izotopima. Prednost se daje sledećim izotopnim supstitucijama, a koje obuhvataju supstitucije stabilnim ili neradioaktivnim izotopima, kao što je deuterijum,<1>3C,15Nili 1sO. Inkorporacijom teškog atoma, kao što je zamena vodonika deuterijumom, može se pojačati efekat izotopa koji može da promeni farmacokinetiku leka. U jednom primeru, najmanje 5 mol% (npr.,najmanje 10 mol%) vodonika ujedinjenju predmetnog otkrića supstituisano je deuterijomom. U narednom primeru, najmanje 25 mol% vodonika ujedinjenju predmetnog otkrića je supstituisano deuterijumom. U sledećem primeru, najmanje 50, 60,70, 80 ili 90 mol% vodonika ujedinjenju predmetnog otkrića je supstituisani deuterijumom. Prirodan višak deuterijuma iznosi oko 0.015%. Supstitucija ili obogaćivanje deuterijumom može se postići, bez ograničenja, bilo zamenom protona deuterijumom ili sintezom molekula sa obogaćenim ili supstituisanim polaznim materijalima. Druge metode poznate u tehnici se takođe mogu koristiti za izotopske supstitucije.

Claims (3)

1. Jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde : svaki od A i B je i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; D je fenil i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA; L-i, L2, i L3 su veze; X je 5- ili 6-člani heterocikl i po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; Y i Z su nezavisno RDje svaki nezavisno odabran od: (1) -O-C^Csalkila, -0-C2-C6alkenila, -0-C2- Cealkinila, Ci-C6alkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkitiila, od kojih je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl; ili (2) C3-C6karbocikl ili 3- do 6-čiani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-Csalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil; LY' je svaki nezavisno odabran od C^Cealkilen po izboru supstituisan halogenom, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, fosfonoksi, -0-Ci-C6alkil, -O-C2-C6alkenil,-0-C2-C6alkinil, ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl, gde je dati 3-do 6-člani karbocikl ili heterocikl po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-Cehaloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil; RA je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -Ls-Re, pri čemu dva susedna RA, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo koji atomi između atoma za koje su vezani, po izboru formiraju karbocikl ili heterocikl; RE je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs,-OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') N(Rs)C(0)Rs'-N(Rs)C(0)N{Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N{RsRs<*>), - N(Rs)S02N(Rs,Rs"),-N(Rs)S(o)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, - S(0)ORs, -OC{0)ORs,-N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N{RsRs), -N(Rs)S{0)-Rs', - S(0)N(RsRs') ili -C{0)N(Rs)C(0)-Rs'; ili C,-C6alkil, C2-Cealkenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-Cskarbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-|-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-Cehaloalkil, C2-Cehaloalkenil ili C2-C6haloakinil; RLje nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, - C(0)ORs, -N(RsRs'),-S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') ili -N(Rs)C(0)Rs'; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-pCealkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C5haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil, pri čemu dva susedna RL, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo koji drugi atomi za koje su vezani, mogu po izboru da formiraju karbocikl ili heterocikl; Ls je svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od veze ili Ci-Csalkilena, C2-C5alkenilena ili C2-C6alkinilena, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan pri svakom pojavljivanju, sa jednim ili više Rl, i svaki od Rs, Rs i Rs" je nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika, Ci-Csalkila, C2-C6alkenila ili C2-C6alkinila, gde je nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; pri je čemu svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u Rs , Rs' ili Rs", nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-i-Cealkil, C2-C6alkenil, C2-Csalkinil, d-Cehaloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil, gde se izraz "heterocikl" odnosi na zasićen, delimično nezasićen ili potpuno nezasićen prstenasti sistem gde najmanje jedan od atoma u pristenu je heteroatom, a preostali atomi u prstenu su nezavisno odabrani iz grupe koju čine ugljenik, azot, kiseonik ili sumpor i koji može da bude jedan prsten, dva kondenzovana prstena ili premošćeni ili spiro prsten.
2. Jedinjenje Formule lA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde: svaki od A, B i D je nezavisno fenil, i svaki je nezavisno po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; X je 3- do 12-člani heterocikl i po izboru je supstituisan sa jednim ili više RA; Li, L2, i L3 su veze; T je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -C{0)-LY'-N(R8)C(0)-LS' or-C(0)-LY'-N(RB)C{0)0-Ls"-, gde LY'je d-Csalkilen i po izboru je supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od RL; R2 i Rs, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; R9i R12, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 12-člani heterocikl koji je po izboru supstituisan sa jednim ili više RA; Rb" je svaki nezavisno odabran od RB; Rc' je svaki nezavisno odabran od Rc; Rd' je svaki nezavisno odabran od RD; Rdje svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika ili RA; RA je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, ili -LS-RE, pri čemu dva susedna RA, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo koji atomi između atoma za koje su vezani, po izboru formiraju karbocikl ili heterocikl; Roje svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika; ili C-rC6alkil, C2-Csalkeni! ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; gde je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u RBnezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6alkil, Cz-Cealkenil, C2-Csalkinil, Ci-C6haloalkil, C2-CGhaloalkenil ili C2-Cehaloalkinil; Rc je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika, halogen, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3 do 6-člani karbocikl ili heterocikl; ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; gde je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl in Rcnezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrCsalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrC6haloalkil, C2-Cshaloalkenil ili C2-C6haloalkinil; RE je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs,-OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs>-S02Rs, -C(0)N(RsRs'),-N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02RS', -S02N(RsRs),-NfRsJSO.NtRs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S{0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(S)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs',-S(0)N(RsPs') ili -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; ili d-C^lki!, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil ili cijano; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, Ci-C6alkil, C2-Csalkenil, C2-CBalkinil, Ci-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil; RL je nezavisno, pri svakom pojavljivanju odabran od halogena, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, cijano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, - C(0)ORs,-N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') Hi -N(Rs)C(0)Rs'; ili C3-C6karbocikl ili 3- do 6-člani heterocikl, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, C-,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-C6haloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil, pri čemu dva susedna RL, zajedno sa atomima za koje su vezani i bilo koji atomi između atoma za koje su vezani, mogu po izboru da formiraju karbocikl ili heterocikl; svaki od Lsi Ls" nezavisno , pri svakom pojavljivanju je odabran od veze ili Ci-C6alkilena, C2-C6alkenilena ili C2-C6alkinilena, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan pri svakom pojavljivanju sa jednim ili više Rl; i svaki od Rs, Rs' i Rs" je nezavisno pri svakom pojavljivanju odabran od vodonika; C-,-C6alkila, C2-C6alkenila iii C2-C6alkinila, gde je svaki nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; ili 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl; gde je svaki 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl u Rs, Rs' ili Rs" nezavisno po izboru supstituisan, pri svakom pojavljivanju, jednim iii više supstituenata odabranih od halogena, hidroksi, merkapto, amino, karboksi, nitro, okso, fosfonoksi, fosfono, tiokso, formil, cijano, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6aikinil, CrCghaloalkil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6haloalkinil gde se izraz "heterocikl" odnosi na zasićen, delimično nezasićen ili potpuno nezasićen prstenasti sistem, gde je najmanje jedan atom u prstenu, heteroatom, a preostali atomi u prstenu su nezavisno odabrani iz grupe koju čine ugljenik, azot, kiseonik ili sumpor i koji može da bude jedan prsten, dva kondenzovana prstena ili premošćen ili spiro prsten.
3. Jedinjenje ili so iz zahteva 2, naznačeno time, što W je -CH2- i po izboru je supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od RL.
RS20160359A 2009-06-11 2010-06-10 Trisupstituisani heterocikli kao inhibitori replikacije virusa hepatitisa c hcv RS54790B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18629109P 2009-06-11 2009-06-11
US24283609P 2009-09-16 2009-09-16
US24359609P 2009-09-18 2009-09-18
EP13167828.6A EP2628481B1 (en) 2009-06-11 2010-06-10 Trisubstituted heterocycles as replication inhibitors of hepatitis C virus HCV

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54790B1 true RS54790B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=43066241

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20130301 RS52854B (sr) 2009-06-11 2010-06-10 Inhibitori hepatitis c virusa
RS20160359A RS54790B1 (sr) 2009-06-11 2010-06-10 Trisupstituisani heterocikli kao inhibitori replikacije virusa hepatitisa c hcv
RS20150123A RS53856B1 (sr) 2009-06-11 2010-06-10 Heterociklična jedinjenja kao inhibitori hepatitis c virusa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20130301 RS52854B (sr) 2009-06-11 2010-06-10 Inhibitori hepatitis c virusa

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150123A RS53856B1 (sr) 2009-06-11 2010-06-10 Heterociklična jedinjenja kao inhibitori hepatitis c virusa

Country Status (39)

Country Link
US (5) US8691938B2 (sr)
EP (5) EP2628481B1 (sr)
JP (6) JP5530514B2 (sr)
KR (2) KR101452916B1 (sr)
CN (4) CN103819537A (sr)
AR (3) AR077060A1 (sr)
AU (1) AU2010258769C1 (sr)
BR (1) BRPI1004894B8 (sr)
CA (1) CA2737601C (sr)
CL (2) CL2011000689A1 (sr)
CO (1) CO6440538A2 (sr)
CY (2) CY1114356T1 (sr)
DK (3) DK2628481T3 (sr)
DO (2) DOP2011000087A (sr)
EA (3) EA020031B1 (sr)
EC (3) ECSP11010937A (sr)
ES (4) ES2414934T3 (sr)
HR (3) HRP20130671T1 (sr)
HU (2) HUE028825T2 (sr)
IL (4) IL211792A (sr)
LT (1) LTC2368890I2 (sr)
LU (1) LU92668I2 (sr)
MX (2) MX2011005673A (sr)
MY (1) MY186633A (sr)
NL (1) NL300731I1 (sr)
NO (1) NO2015012I1 (sr)
NZ (1) NZ591973A (sr)
PE (2) PE20110679A1 (sr)
PH (1) PH12015500289B1 (sr)
PL (3) PL2455376T3 (sr)
PT (2) PT2455376E (sr)
RS (3) RS52854B (sr)
SG (2) SG10201702522UA (sr)
SI (2) SI2455376T1 (sr)
TW (4) TWI402070B (sr)
UA (1) UA118080C2 (sr)
UY (2) UY32699A (sr)
WO (1) WO2010144646A2 (sr)
ZA (3) ZA201102425B (sr)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2534622Y2 (ja) 1990-06-04 1997-05-07 健治 今井 簡易加熱炉
US8546405B2 (en) 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US20110237636A1 (en) * 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9278922B2 (en) 2009-04-15 2016-03-08 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
HUE030465T2 (hu) 2009-05-13 2017-05-29 Antivirális vegyületek
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9394279B2 (en) * 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EA020031B1 (ru) 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
AU2010274001A1 (en) 2009-07-16 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
CN102480971B (zh) 2009-09-04 2014-11-26 杨森制药公司 化合物
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110152246A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
PE20130244A1 (es) 2010-01-25 2013-03-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
CN102858157A (zh) 2010-03-04 2013-01-02 埃南塔制药公司 作为hcv复制的抑制剂的组合药物活性剂
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
EP2555622A4 (en) 2010-04-09 2013-09-18 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
AU2014200725B2 (en) * 2010-06-10 2016-05-12 Abbvie Ireland Unlimited Company Solid compositions
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
PT3012258T (pt) 2010-06-24 2018-12-14 Gilead Sciences Inc Composição farmacêutica compreendendo um derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina como agente antiviral
WO2012021704A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
AU2016238925B2 (en) * 2010-10-13 2018-12-20 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
PT2692346E (pt) * 2010-10-13 2016-03-22 Abbvie Bahamas Ltd Um derivado de 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirrolidina antiviral
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012083048A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5906253B2 (ja) * 2010-12-16 2016-04-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウイルス性化合物
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012158861A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives
WO2012162578A2 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2012162580A2 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Abbvie Inc Anti-viral compounds
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
EP2583677A3 (en) 2011-10-21 2013-07-03 Abbvie Inc. Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.
AU2015200715A1 (en) * 2011-10-21 2015-03-05 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
AU2015100285B4 (en) * 2011-10-21 2015-06-11 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2529144B1 (es) * 2011-10-21 2015-10-26 Abbvie Inc. Combinación de aad para uso en el tratamiento del vhc
AU2013201758B2 (en) * 2011-10-21 2014-11-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE202012012955U1 (de) 2011-10-21 2014-07-14 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
EP2602248A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
EP2797594A1 (en) * 2011-12-28 2014-11-05 AbbVie Inc. Methods for treating hcv
WO2013101550A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2013249280B2 (en) 2012-04-17 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
EP2866807A2 (en) 2012-06-27 2015-05-06 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US20140080886A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-20 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
WO2014047046A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Abbvie Inc. Methods for treating hepatitis c
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
JP6563894B2 (ja) * 2013-03-14 2019-08-21 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖ患者を治療するための直接的に作用する抗ウイルス剤とリバビリンとの併用
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150011481A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
LT3043803T (lt) 2013-09-11 2022-08-10 Emory University Nukleotidų ir nukleozidų kompozicijos ir jų panaudojimas
US20150141351A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Solid Pharmaceutical Compositions
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015116594A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Abbvie Inc. Dose adjustment in combination therapy of hepatitis c
CU24442B1 (es) * 2014-04-04 2019-09-04 X Rx Inc Derivados de n-(1-(espirocíclico)oxo) amida sustituidos como inhibidores de autotaxina
CN104030959B (zh) * 2014-06-24 2016-08-24 苏州东南药业股份有限公司 一种氘代的丙型肝炎病毒抑制剂
US20160074462A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Abbvie Inc. Method of Treating HCV
CN104402776B (zh) * 2014-12-05 2017-06-13 中国石油天然气股份有限公司 一种二元醇磺酸酯化合物及其制备方法与应用
WO2016134053A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134054A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134057A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
WO2016134056A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134050A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134051A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
RU2018102809A (ru) * 2015-06-26 2019-07-29 Эббви Инк. Твердые фармацевтические композиции для лечения вируса гепатита с
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
CN105294828B (zh) * 2015-11-11 2018-09-04 苏州明锐医药科技有限公司 奥贝他韦的制备方法
TW201718608A (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd 用於抗ｃ型肝炎病毒感染的含矽化合物
UA120571C2 (uk) 2016-03-22 2019-12-26 Мерк Шарп Енд Дохме Корп. Алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
US20190202812A1 (en) 2016-04-28 2019-07-04 Abbvie Inc. Crystal Forms
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
WO2018171660A1 (zh) * 2017-03-22 2018-09-27 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
CN108727345B (zh) * 2017-04-25 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种咪唑环中间体的制备方法
GB201706806D0 (en) * 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN107474105B (zh) * 2017-08-01 2021-08-31 安徽拜善晟制药有限公司 一种原料药奥比他韦的制备方法
CN107987083A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 江苏亚盛医药开发有限公司 用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
SG11202006141RA (en) 2018-01-31 2020-07-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US11708369B2 (en) 2018-04-23 2023-07-25 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heteroaromatic compounds having activity against RSV
US10934279B2 (en) 2018-06-13 2021-03-02 Pfizer Inc. GLP-1 receptor agonists and uses thereof
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7684282B2 (ja) * 2020-03-31 2025-05-27 田辺三菱製薬株式会社 ヒドロキシピロリジン誘導体およびその医薬用途
WO2021236475A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Asinex Corporation Compounds that inhibit asparagine synthetase and their methods of use
US12497408B2 (en) 2021-05-21 2025-12-16 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and methods for the treatment of Zika virus infection
US12037340B2 (en) 2021-05-21 2024-07-16 Gilead Sciences, Inc. Pentacyclic derivatives as Zika virus inhibitors
CN115594591A (zh) * 2021-06-28 2023-01-13 凯特立斯（深圳）科技有限公司（Cn） 一种催化不对称氢化制备哌仑他韦中间体的方法
CN114656389B (zh) * 2022-04-27 2023-12-15 河南大学 一种1-苯基吡咯烷的合成方法

Family Cites Families (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE75755C (de) 1894-06-14 DAHL & COMP, in Barmen Verfahren zur Darstellung von aromatisch substituirten Amidodinaphtylmethanen.
US3225061A (en) * 1962-10-17 1965-12-21 Nat Distillers Chem Corp Derivatives of 2,5-diarylpyrrole
JPS62195307A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Kumiai Chem Ind Co Ltd 農園芸用殺菌剤
JPH09504266A (ja) 1993-05-24 1997-04-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血液調節ペプチド
US5683999A (en) * 1995-03-17 1997-11-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic urea HIV protease inhibitors
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
JPH09255949A (ja) * 1996-03-21 1997-09-30 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
BR9910642A (pt) 1998-05-22 2001-10-09 Avanir Pharmaceuticals Análogos de benzimidazol como reguladores descendentes de ige
KR100336090B1 (ko) 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
JP3968933B2 (ja) * 1998-12-25 2007-08-29 コニカミノルタホールディングス株式会社 エレクトロルミネッセンス素子
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
CO5271715A1 (es) 1999-12-21 2003-04-30 Sugen Inc 7-aza-indolin-2-onas sustituidas en 4 y su uso como inhibidores de proteiuna quinasa
AR029903A1 (es) 2000-04-05 2003-07-23 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c, que comprenden partes p2 n-ciclicas, composiciones farmaceuticas y utilizacion de los mismos para la manufactura de un medicamento
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
EP1309591B1 (en) 2000-08-14 2007-01-24 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US6388093B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Sun Chemical Corporation Syntheses for preparing 1,4-diketopyrrolo [3,4-c]pyrroles
US6881741B2 (en) 2001-06-11 2005-04-19 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
RU2286343C2 (ru) 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
AU2003216274A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
JP3925265B2 (ja) * 2002-03-25 2007-06-06 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及びそれを用いた表示装置
EP1515724B1 (en) 2002-06-14 2009-10-21 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
AU2003264038A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
KR100482276B1 (ko) * 2002-08-12 2005-04-13 한국과학기술연구원 피롤계 화합물, 그 중합체 및 이들을 이용한 ｅｌ 소자
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2518960C (en) * 2003-03-14 2013-08-27 Sinexus, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2007509950A (ja) 2003-10-27 2007-04-19 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｈｃｖ処置の組合せ剤
CN102911161A (zh) * 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
BRPI0401908A (pt) 2004-06-04 2006-01-17 Univ Rio De Janeiro Compostos inibidores de serina protease, processo de obtenção e uso para tratamento de flaviviroses
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0513811A (pt) 2004-07-27 2008-07-15 Gilead Sciences Inc imidazo [4,5-d] pirimidinas, seus usos e processos de preparação
MX2007001661A (es) 2004-08-13 2007-04-23 Praecis Pharm Inc Metodos y composiciones para modular la actividad del receptor de esfingosina -1 fosfato (sip).
TW200633718A (en) * 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
CN101111489A (zh) 2005-02-01 2008-01-23 惠氏公司 作为β-分泌酶的抑制剂的氨基-吡啶
BRPI0606902A2 (pt) 2005-02-14 2009-07-28 Wyeth Corp composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado a atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessite; método para modular a atividade de bace; composição farmacêutica
WO2006093867A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 The Rockefeller University Structure of the hepatitits c virus ns5a protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
CN101223161A (zh) * 2005-06-24 2008-07-16 健亚生物科技公司 治疗病毒感染的杂芳基衍生物
US7541359B2 (en) 2005-06-30 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
JP2009501217A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
RU2008128453A (ru) 2005-12-12 2010-01-20 Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) Соединение n-(5-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
CA2633541A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
CA2634699A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP1979349B1 (en) 2005-12-21 2010-07-28 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
CN101535300B (zh) 2006-05-16 2014-05-28 埃格拉医疗公司 Iap bir域结合化合物
JP2007320925A (ja) * 2006-06-02 2007-12-13 Mitsubishi Chemicals Corp トリアリールアミン系化合物並びにそれを用いた電子写真感光体及び画像形成装置
EA015127B1 (ru) 2006-06-08 2011-06-30 Эли Лилли Энд Компани Антагонисты мсн-рецепторов
AR061603A1 (es) 2006-06-16 2008-09-10 Syngenta Ltd Derivados de etenilcarboxamidas microbicidas
US20100143499A1 (en) 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2099778A2 (en) 2006-11-21 2009-09-16 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
JP2010510245A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス化合物
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2008074450A2 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
JP5454943B2 (ja) 2007-04-12 2014-03-26 ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク． 抗癌剤として有用なｓｍａｃ模倣二量体及び三量体
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN110724124A (zh) * 2007-05-17 2020-01-24 株式会社半导体能源研究所 三唑衍生物
US20090004140A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Yao-Ling Qiu 4-substituted pyrrolidine as anti-infectives
WO2009020534A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Schering Corporation Method of treating cxcr3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
KR20100123717A (ko) 2008-02-12 2010-11-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서의 헤테로시클릭 유도체
DK2250163T3 (da) 2008-02-12 2012-07-16 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C-virusinhibitorer
WO2009102325A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2607814T3 (es) 2008-02-28 2017-04-04 Abbvie Inc. Preparación de tabletas
JP2009246097A (ja) * 2008-03-31 2009-10-22 Konica Minolta Holdings Inc 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
WO2009136290A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009143361A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
AU2009261919A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Pharmascience Inc. Bridged secondary amines and use thereof as IAP BIR domain binding compounds
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
JP2011529962A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのインヒビター
US20120009141A1 (en) 2008-08-07 2012-01-12 Pharmascience Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8946289B2 (en) 2008-11-19 2015-02-03 Duke University Manassatin compounds and methods of making and using the same
JP2010126571A (ja) 2008-11-26 2010-06-10 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
CA2750577A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010065674A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8546405B2 (en) 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
EP2393359A4 (en) 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US20120040977A1 (en) 2009-02-23 2012-02-16 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
RU2544010C2 (ru) 2009-02-27 2015-03-10 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
SG174883A1 (en) 2009-03-27 2011-11-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Fused ring inhibitors of hepatitis c
US8709999B2 (en) 2009-03-27 2014-04-29 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
DK2410844T3 (en) 2009-03-27 2016-07-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis C virus replication
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010115767A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Basf Se Pyrrolopyrrole derivatives, their manufacture and use as semiconductors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9278922B2 (en) 2009-04-15 2016-03-08 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
MX2011011136A (es) 2009-04-24 2011-11-18 Tibotec Pharm Ltd Eteres diarilicos.
EP2430015B1 (en) 2009-05-12 2015-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds useful for the treatment of viral diseases
HUE030465T2 (hu) 2009-05-13 2017-05-29 Antivirális vegyületek
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012528195A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの結合アリール部分で構成された抗菌性化合物
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2435421A1 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EA020031B1 (ru) 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
AU2010274001A1 (en) 2009-07-16 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2011015658A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
AU2010291215A1 (en) 2009-09-03 2012-02-23 Janssen Sciences Ireland Uc Bis-benzimidazole derivatives
CN102480971B (zh) 2009-09-04 2014-11-26 杨森制药公司 化合物
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
TWI429645B (en) 2009-12-04 2014-03-11 Proline derivatives
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
AU2010341537A1 (en) 2009-12-22 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
PE20130244A1 (es) 2010-01-25 2013-03-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c
JP2013518062A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
CN102858157A (zh) 2010-03-04 2013-01-02 埃南塔制药公司 作为hcv复制的抑制剂的组合药物活性剂
EP2545060B1 (en) 2010-03-09 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
EP2555622A4 (en) 2010-04-09 2013-09-18 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US20130296311A1 (en) 2010-05-28 2013-11-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
AR081848A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina ns5a del vhc
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
EA201370078A1 (ru) 2010-09-24 2013-11-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
CN102420414A (zh) * 2010-09-27 2012-04-18 通领科技集团有限公司 高灵敏度泄漏电流检测断路器
EP2621931A4 (en) 2010-09-29 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme TETRAZYCLIC INDOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2012041227A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection
CA2811752A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2013540122A (ja) 2010-09-29 2013-10-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合四環式化合物誘導体およびウィルス疾患治療のためのそれの使用方法
US8921372B2 (en) 2010-11-04 2014-12-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitors of hepatitis C virus
NZ710567A (en) 2010-11-17 2017-01-27 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20150017T1 (hr) 2015-04-24
EP2455376A1 (en) 2012-05-23
PL2368890T3 (pl) 2013-10-31
PH12015500289B1 (en) 2017-10-06
UY32699A (es) 2010-12-31
EA026848B1 (ru) 2017-05-31
PE20110679A1 (es) 2011-10-20
EP2368890B9 (en) 2013-10-30
KR20140037974A (ko) 2014-03-27
CN103172620B (zh) 2014-10-29
CN103819459A (zh) 2014-05-28
AR094816A2 (es) 2015-08-26
IL233857A0 (en) 2014-09-30
HUE028825T2 (en) 2017-01-30
CY1114356T1 (el) 2016-04-13
EP2455376B1 (en) 2014-11-26
AU2010258769B2 (en) 2012-08-23
CN103819537A (zh) 2014-05-28
NO2015012I2 (no) 2015-04-22
US20150218194A1 (en) 2015-08-06
HRP20160408T1 (hr) 2016-05-20
TW201519891A (zh) 2015-06-01
HK1170739A1 (en) 2013-03-08
JP6159830B2 (ja) 2017-07-05
HK1186415A1 (en) 2014-03-14
HRP20130671T1 (en) 2013-10-11
ECSP11010937A (es) 2011-05-31
KR101677481B1 (ko) 2016-11-18
WO2010144646A3 (en) 2011-03-17
SG171708A1 (en) 2011-07-28
EP2628481B1 (en) 2016-02-24
NL300731I2 (sr) 2016-01-07
CO6440538A2 (es) 2012-05-15
EA201300495A1 (ru) 2013-09-30
HK1152620A1 (en) 2012-02-17
CN102333772B (zh) 2013-12-11
US20110207699A1 (en) 2011-08-25
CN102333772A (zh) 2012-01-25
US8921514B2 (en) 2014-12-30
ES2414934T3 (es) 2013-07-23
LTC2368890I2 (lt) 2017-03-10
IL234781A (en) 2016-07-31
JP2014144973A (ja) 2014-08-14
TWI402070B (zh) 2013-07-21
SI2455376T1 (sl) 2015-03-31
JP2017171680A (ja) 2017-09-28
PT2368890E (pt) 2013-07-17
ES2511440T3 (es) 2014-10-22
PE20141083A1 (es) 2014-10-03
KR20120117620A (ko) 2012-10-24
HUS1500019I1 (hu) 2015-05-28
BRPI1004894A2 (pt) 2018-05-15
CY2015012I2 (el) 2016-04-13
AR077060A1 (es) 2011-07-27
US20140315792A1 (en) 2014-10-23
MY186633A (en) 2021-07-31
NO2015012I1 (no) 2015-05-04
EP2853531A2 (en) 2015-04-01
AU2010258769A1 (en) 2010-12-16
CN103172620A (zh) 2013-06-26
PL2455376T3 (pl) 2015-06-30
ECSP17064986A (es) 2017-10-31
IL233857A (en) 2016-05-31
DOP2013000185A (es) 2013-09-30
ES2565536T3 (es) 2016-04-05
BRPI1004894B8 (pt) 2021-05-25
MX2011005673A (es) 2011-06-20
MX339989B (es) 2016-06-21
CL2011000689A1 (es) 2011-11-11
ECSP13010937A (es) 2013-10-31
JP6559736B2 (ja) 2019-08-14
JP5530514B2 (ja) 2014-06-25
AR092505A2 (es) 2015-04-22
NZ591973A (en) 2013-03-28
EA201170401A8 (ru) 2014-03-31
IL211792A (en) 2014-09-30
PL2628481T3 (pl) 2016-08-31
RS52854B (sr) 2013-12-31
UA118080C2 (uk) 2018-11-26
EP2368890A1 (en) 2011-09-28
JP2019194254A (ja) 2019-11-07
TW201347759A (zh) 2013-12-01
TWI486159B (zh) 2015-06-01
EP2628481A1 (en) 2013-08-21
PT2455376E (pt) 2015-03-04
JP2014065710A (ja) 2014-04-17
CN103819459B (zh) 2017-05-17
EA201170401A1 (ru) 2011-10-31
LU92668I2 (fr) 2016-03-31
DK2455376T3 (en) 2015-03-02
EA201400115A1 (ru) 2014-08-29
JP5911838B2 (ja) 2016-04-27
PH12015500289A1 (en) 2015-09-07
IL229248A (en) 2014-06-30
TWI469780B (zh) 2015-01-21
JP2016128456A (ja) 2016-07-14
NL300731I1 (sr) 2016-01-07
US8691938B2 (en) 2014-04-08
ZA201203502B (en) 2013-01-30
EA020031B1 (ru) 2014-08-29
BRPI1004894A8 (pt) 2021-03-16
ES2414934T9 (es) 2013-11-28
HK1161245A1 (en) 2012-08-24
SG10201702522UA (en) 2017-05-30
DK2368890T3 (da) 2013-07-22
UY34983A (es) 2014-01-31
US20110092415A1 (en) 2011-04-21
RS53856B1 (sr) 2015-08-31
AU2010258769C1 (en) 2016-04-28
IL229248A0 (en) 2013-12-31
CA2737601A1 (en) 2010-12-16
TW201334778A (zh) 2013-09-01
DK2628481T3 (en) 2016-06-06
WO2010144646A2 (en) 2010-12-16
EP2853531A3 (en) 2015-08-12
EP2337781A2 (en) 2011-06-29
BRPI1004894B1 (pt) 2021-03-23
EP2368890B1 (en) 2013-04-17
EP2337781B1 (en) 2014-07-23
SI2628481T1 (sl) 2016-08-31
CL2013002299A1 (es) 2013-11-08
JP5922699B2 (ja) 2016-05-24
JP2012529534A (ja) 2012-11-22
ZA201102425B (en) 2012-09-26
ES2526908T3 (es) 2015-01-16
ZA201203503B (en) 2014-01-29
EA023570B1 (ru) 2016-06-30
TW201102063A (en) 2011-01-16
DOP2011000087A (es) 2018-02-28
US9006387B2 (en) 2015-04-14
IL211792A0 (en) 2011-06-30
CA2737601C (en) 2014-10-21
KR101452916B1 (ko) 2014-10-24
CY2015012I1 (el) 2016-04-13
US20100317568A1 (en) 2010-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6559736B2 (ja) Ｈｃｖ感染を治療するための抗ウィルス化合物
AU2012203474B2 (en) Anti-Viral Compounds
CA2847910A1 (en) Anti-viral compounds
HK1152620B (en) Anti-viral compounds to treat hcv infection