Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS54834B1 - Jedinjenja pirazolokvinolina - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS54834B1 - Jedinjenja pirazolokvinolina - Google Patents

Jedinjenja pirazolokvinolina

Info

Publication number
RS54834B1
RS54834B1 RS20160364A RSP20160364A RS54834B1 RS 54834 B1 RS54834 B1 RS 54834B1 RS 20160364 A RS20160364 A RS 20160364A RS P20160364 A RSP20160364 A RS P20160364A RS 54834 B1 RS54834 B1 RS 54834B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
alkylene
halogen
Prior art date
Application number
RS20160364A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Kaizawa
Hirofumi Yamamoto
Kazunori Kamijo
Mari Sugita
Ryushi Seo
Satoshi Yamamoto
Atsushi Ukai
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS54834B1 publication Critical patent/RS54834B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) ili njegova so:u kojojR1 predstavlja vodonik, halogen-C1-6alkil, C1-6alkil, ili -O-C1-6alkil,R2 je grupa formule (II):R3 predstavlja C1-6alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan halogenom ili -O-C1-6alkilom); C1-6alkilen-zasićen hetero prsten sa sadržajem kiseonika; cikloalkil koji može biti supstituisan halogenom ili -O-C1-6alkilom; zasićeni hetero prsten sa sadržajem kisonika; ili monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan C1-6alkilom, C1-6alkilen-arilom, ili -CO-C1-6alkilen-O-C1-6alkilom,R4, R5 i R6 su vodonik,Ra i Rb kombinovani su sa susednim atomom azota radi obrazovanja monocikličnog heteroprstena sa sadržajem azota, koji može biti supstituisan grupom odabranom između:-OH; halogen-C1-6alkil; -O-C1-6alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-C1-6alkila i cikloalkila; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom između grupe G1; heteroprstena koji može biti supstituisan grupom odabranom između grupe G2; C1-6alkilen-O-cikloalkila; -O-cikloalkila; -O-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); C1-6alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupekoja se sastoji od halogena, halogen-C1-6alkila, -O-cikloalkila, -O-C1-6alkila i -O-halogen-C1-6alkila; i C1-6alkilen-O-C1-6alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-Ci-6 alkila i cikloalkila,grupa G1 sastoji se od halogena, C1-6alkila, halogen-C1-6alkila, -OH, -O-C1-6alkila, -O-hetero prstena, -O-C1-6alkilen-arila, -O-C1-6alkilen-hetero prstena, -O-halogen-C1-6alkila, -N(C1-6alkil)2, C1-6alkilen-N(C1-6alkil)2, C1-6alkilen-hetero prstena, arila koji može biti supstituisan C1-6alkilom, hetero prsten koji može biti supstituisan sa C1-6alkilom, -COOH, -CO-O-C1-6alkilom, -CO-O-C1-6alkilen-O-C1-6alkilom, -CO-O-C1-6alkilen-arilom, -CO-O-C1-6alkilen-O-arilom, -CO-NH2, -CO-NH-C1-6alkilom, -CO-N(C1-6alkil)2, -CO-N(C1-6alkil)-arilom, -CO-N(C1-6alkil)-hetero prstenom, -CO-N(C1-6alkil)-(C1-6alkilen-aril), -CO-NH-C1-6alkilen-OH i -CO-NH-hetero prstenom, agrupa G2 sastoji se od halogena, C1-6alkila, halogen-C1-6alkila, -OH, -O-C1-6alkila, -O-C1-6alkilen-arila, -O-C1-6alkilen-hetero prstena, -O-halogen-C1-6alkila, cijano, -N(C1-6alkil)2, -NH-CO-C1-6alkila, C1-6alkilen-O-C1-6alkila, C1-6alkilen-hetero prstena, arila, hetero prstena koji može biti supstituisan sa C1-6alkilom, -COOH, -CO-O-C1-6alkilom, -CO-O-C1-6alkilen-O-C1-6alkilom, -CO-O-C1-6alkilen-arilom, -CO-O-C1-6alkilen-O-arilom, -CO-NH2, -CO-NH-C1-6alkilom, -CO-N(C1-6alkil)2, -CO-N(C1-6alkil)-arilom, -CO-N(C1-6alkil)-hetero prstenom, -CO-N(C1-6alkil)-(C1-6alkilen-aril), -CO-NH-C1-6alkilen-OH i -CO-NH-hetero prstenomgde se "aril" odnosi na C6-14 monocikličnu do tricikličnu grupu prstena aromatičnog ugljovodonika, a pojam "hetero prsten" odnosi se na grupu prstena koja sadrži (i) monociklični 3-do 8-člani prsten sa 1 do 4 hetero atoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota, ili (ii) bi-do triciklični prsten sa 1 do 5 hetero atoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota, formiranu fuzijom prstena monocikličnog heteroprstena sa dva ili tri prstena odabranih iz grupe koja se sastoji od monocikličnog heteroprstena, benzenovog prstena, C5-8 cikloalkana i C5-8 cikloalkena.Prijava sadrži još 21 patentni zahtev.

Description

Tehnička oblast
Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje pirazolokvinolina koje je korisno kao aktivni sastojak u farmaceutskoj kompoziciji, određenije, farmaceutskoj kompoziciji za tretiranje disfunkcije skladištenja, disfunkcije pražnjenja, bolesti bešike/uretre, i slično.
Stanje tehnike
Važne uloge funkcije pražnjenja su skladištenje urina i pražnjenje, koji su regulisani koordiniranom akcijom bešike i uretre. To jest, tokom skladištenja urina, glatki mišić bešike je opušten, a sfinkter uretre u kontrakciji, pri čemu se održava stanje u kome je otpor uretre visok, a takođe se održava urinarna kontinencija. Sa druge strane, tokom pražnjenja, glatki mišić bešike je u kontrakciji dok je glatki mišić uretre opušten, a kontrakcija spoljašnjeg sfinktera uretre takođe je inhibirana. Primeri disfunkcije pražnjenja uključuju disfunkciju skladištenje, kao što je preterano aktivna bešika i slično kod koje urin ne može da se zadrži tokom skladištenja urinu i kao što je disfunkcija pražnjenja kod koje urin ne može da dovoljno isprazni zbog povećanja otpora uretre i smanjenja kontraktilne sile bešike. Ove dve disfunkcije mogu biti izražene istovremeno.
U tretiranju disfunkcije skladištenje kao što je preterano aktivna bešika i slično, često se koriste antiholinergiČni agensi. Međutim, ovi agensi ne mogu da obezbede dovoljan terapeutski efekat, a dalje, pojavljuju se nuspojave bazirane na antiholinergičnoj aktivnosti (suva usta, gastrointestinaini simptomi, očni simptomi, aritmije, ili slično), i shodno tome, primena agenasa često mora da se prekine. Dalje, antiholinergiČni agensi smanjuju kontraktilnu silu bešike, i stoga su kontraindikovant kod urinarne frekvencije/inkontinencije koja prati opstrukciju uretre kao što je benigna hiperplazija prostate i slično.
Disfunkcija pražnjenja izazvana je povećanjem otpora uretre tokom pražnjenja ili smanjenjem kontraktilne sile bešike. Kako bolest izaziva povećanje otpornosti uretre, disfunkcija pražnjenja koja prati benignu hiperplaziju prostate dobro je poznata, koju karakteriše opstrukcija uretre zbog nodularne hipertrofije tkiva prostate. Antagonist receptora cd koristi se u svrhu tretiranja disfunkcije pražnjenja koja prati benignu hiperplaziju prostate (videti, na primer, Ne-patentni Dokument 1). Ostali uzroci povećanja otpornosti uretre uključuju funkcionalne opstrukcije kao što su neuspelo opuštanje uretre tokom pražnjenja ili disinergija uretrnog sfinktera izvan detruzora i slično zbog neuroloških poremećaja kao što su dijabetes, starenje, oštećenje koštane srži, operacije kartice, i slično. Kod pacijenata sa ovim bolestima, postoji mnogo slučajeva u kojima je antagonist ctl receptora neefikasan. S druge strane, smanjenje kontraktilne snage bešike tokom pražnjenja, što se odnosi na nedovoljno aktivnu bešiku, akontraktilnu bešiku, neurogenu bešiku, ili slično, takođe izaziva disfunkciju pražnjenja. Poznati faktori za smanjivanje kontraktilne sile bešike uključuju starenje, neurološke bolesti kao što su dijabetes, Parkinsonova bolest, multiple skleroza i slično, oštećenje koštane srži, i neurološki poremećaji usled operacije karlice. Primeri agensa za tretiranje smanjenja kontraktilne sile bešike tokom pražnjenja obuhvataju betanehol hlorid koji je muskarinski receptor agonist i distigmin bromid koji je inhibitor holinesteraze. Oba ova leka imaju sporedne efekte, a time njihova dovoljnost niska (videti, na primer, Ne-Patentne dokumene 2 i 3). Kod disfunkcija pražnjenja uzrokovane povećanjem otpora uretre ili smanjenjem kontraktilne sile kao što je opisano gore, posmatra se ostatak urina nakon pražnjenja. Povećanje ostatka urina može izazvati smanjenje efektivnog kapaciteta bešike, a samim tim, izazvati simptome preterano aktivne bešika poput urinarne učestalosti i slično, ili teških simptoma, poput hidronefroze u nekim slučajevima, i u tom pogledu, postoji potreba za terapijskim agensom koji je efikasniji od trenutnog terapeutskog agensa.
Poznato je da sistem opuštanja zbog azot oksida (NO) prisutan u glatkom mišići, a NO se proizvodi u nervnim završecima ili lokalno aktivira rastvorljive gvanilat ciklaze prisutne u ćelijama glatkog mišića. Aktivirana gvanilat ciklaza povećava ciklični gvanozin monofosfat (cGMP) u ćelijama. Sa druge strane, cGMP se degradira u 5'-GMP fosfodiesterazom (PDE) koja je enzim koji degradira cGMP. Povećanje u intracelularnoj koncentraciji cGMP smatra se da značajno doprinosi relaksaciji glatkih mišića. Dakle, smanjenje NO-cGMP sistema izaziva neuspevanje relaksacije glatkih mišića. Na primer, kod pacijenata koji pokazuju opstrukciju uretre kod benigne hiperplazije prostate ili kod starijih osoba kao što je gore opisano, navodi se da je proizvodnja NO značajno smanjena (Ne Patentni dokumti 4 i 5).
Kao podtip PDE-a koji posebno degradira cGMP, poznati su PDE5, PDE6 i PDE9, a među njima, PDE9 ima veći supstracioni afinitet od PDE5 i PDE6 (Ne-Patentni dokument 6). Dalje, sa stanovišta distribucije izražavanja u različitim tkivima, gde je PDE9 primećen na u svojoj najvećoj ekspresiji u ljudskoj prostati (Ne-Patentni dokument 7), ona igra važnu ulogu u relaksaciji glatkih mišića u nižem glatkom mišiću uretre, a PDE9 inhibitor pojačava relaksaciju uretre preko cGMP u tkivu. Stoga se smatra da inhibitor PDE9 ispoljava efekat protiv disfunkcije pražnjenja zbog povećanja otpornosti uretre. Pošto inhibitor PDE9 smanjuje otpor uretre, može se očekivati efekat protiv disfunkcije pražnjenja u kojoj su smanjene kontraktilne sile. Pored toga, smanjenje ostatka urina zbog poboljšanja disfunkcije pražnjenja dovešće do poboljšanja simptoma hiperaktivne bešike poput urinarne učestalosti i slično ili izbegavanje bubrežnih poremećaja. Stoga se smatra daje inhibitor PDE9 koristan kao sredstvo za prevenciju i/ili tretiranje disfunkcije skadištenja, disfunkcije pražnjenja i bolesti bešike/uretre.
Na primer, kao jedinjenje koje ima PDE5-i/ili PDE9-inhibitorno dejstvo(a), u patentnim dokumentima 1 i 2, opisani su derivati kvinoksalina predstavljeni sledećim formulama (A) i (B), respektivno. Dalje, u patentnim dokumentima 3 i 4, opisani su derivat tienopirimidina i derivat kvinazolina kao jedinjenja koja imaju PDE5-i/ili PDE9-inhibitorno dejstvo(a), respektivno. Pored toga, u patentnim dokumentima 5 do 12, opisan je derivat pirazolopiridina koji ima PDE9-inhibitorno dejstvo.
Dalje, u patentnim dokumentima 13 do 17, opisana su jedinjenja predstavljena sledećim formulama (C) do (G), ali postoji specifičan opis jedinjenja ovog pronalaska. Pored toga, ne postoji opis da jedinjenje ima PDE9-inhibitorno dejstvo i da se može koristiti za tretiranje poremećaja funkcije pražnjenja.
(Za simbole u formulama, pozvati se na svaki od odgovarajućih patentnih objava.)
Povezano stanje tehnike
Patentni dokument
[Patentni dokument 1] Pamflet međunarodne objave WO 2008/072779 [Patentni dokument 2] Pamflet međunarodne objave WO 2008/072778 [Patentni dokument 3] Pamflet međunarodne objave WO 2006/135080 [Patentni dokument 4] Pamflet međunarodne objave WO 2008/018306
[Patentni dokument 5] Pamflet međunarodne objave WO 2010/026214
[Patentni dokument 6] Pamflet međunarodne objave WO 2010/084438
[Patentni dokument 7] Pamflet međunarodne objave WO 2009/068617
[Patentni dokument 8] Pamflet međunarodne objave WO 2009/121919
[Patentni dokument 9] Pamflet međunarodne objave WO 2008/139293
[Patentni dokument 10] Pamflet međunarodne objave WO 2004/018474
[Patentni dokument 11] Pamflet međunarodne objave WO 2003/037432
[Patentni dokument 12] Pamflet međunarodne objave WO 2003/037899
[Patentni dokument 13] Pamflet međunarodne objave WO 2005/028474
[Patentni dokument 14] JP-A-2006-45118
[Patentni dokument 15] Pamflet međunarodne objave WO 2007/115232
[Patentni dokument 16] JP-A-5-132484
[Patentni dokument 17] Objava evropskog patenta Br. 476544
Ne-Patentni dokument
[Ne-Patentni dokument 1] Thivagarajan, M., Pharmacologv, 65:pp. 119-128 (2002)
[Ne-Patentni dokument 2] Shah, P. J. R., et al., Br. J. Urok, 55:pp. 229-232 (1983)
[Ne-Patentni dokument 3] Finkbeiner, A.E., J. Urol., 134:pp. 443-449 (1985)
[Ne-Patentni dokument 4] Bloch, W., et al., Prostate, 33:pp. 1-8 (1997)
[Ne-Patentni dokument 5] Toprakqi, M., et al., Int. J. C!in. Lab. Res., 30:pp. 83-85 (2000)
[Ne-Patentni dokument 6] Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273:pp. 15559-15564(1998)
[Ne-Patentni dokument 7] Rentero, C, et al., Biochem. Biophvs. Res. Commun., 301 :pp. 686-692 (2003)
Suština pronalaska
Problemi koji se rešavaju ovim pronalskom
Pronalazači imaju za cilj da obezbede jedinjenje koje ima PDE9-inhibitorno dejstvo i koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za prevenciju i tretiranje disfunkcije skladištenja, disfunkcije pražnjenja, bolesti bešike/uretre, i slično.
Sredstva za rešavanje problema
Pronalazači su intenzivno istraživali jedinjenje koje ima PDE9-inhibitorno dejstvo, i kao rezultat, našli da je jedinjenje formule (I) korisno kao jedinjenje koje ima PDE9-inhibitorno dejstvo, čime se upotpunjuje ovaj pronalazak.
To jest, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) iii njegove soli, i farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, i ekscipijens.
u kojoj
Ft1 predstavlja vodonik, halogen-Ci.6alkil, Cie alkil, ili -0-Ci6alkil,
R2 je grupa formule (II):
R<3>predstavlja C-.6alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan halogenom ili -O-Ci-ealkilom); Ci-f, alkilen-zasićen hetero prsten sa sadržajem kiseonika; cikloalkil koji može biti supstituisan halogenom ili - O-Ci-6alkilom; zasićeni hetero prsten sa sadržajem kisonika; ili monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan Ci-6alkilom, Ci-e, alkilen-arilom, ili -CO-d6alkilen-O-Ci-6alkilom,
R\R<5>i R<6>su vodonik,
Ra iR<b>kombinovani su sa susednim atomom azota radi obrazovanja monocikiičnog heteroprstena sa sadržajem azota, koji može biti supstituisan grupom odabranom između: -OH; halogen-Ci-6alkil; -O-Ci 6 alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-Ci 6 alkila i cikloalkila; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom između grupe d; heteroprstena koji može biti supstituisan grupom odabranom između grupeGr,Ci-g alkilen-O-cikloalkila; -O-cikloalkila; -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gz); Ci-ealkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, r»alogen-C]-6 alkila, -O-cikloalkila, -O-Ci e alkila i -O-halogen-Ci-s alkila; i Ci-s alkilen-O-Ci-ealkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-Ci-6alkila i cikloalkila,
grupa d sastoji se od halogena, G-s alkila, halogen-G-6 alkila, -OH, -0-G-6 alkila, -O-hetero prstena, -0-Ci-6alkilen-arila, -0-G-S alkilen-hetero prstena, -O-halogen-G-6 alkila, -N(G e alkil)2, G-g alkilen-N(Ci-6alkiljz, G-5 alkilen-hetero prstena, arila koji može biti supstituisan G-e alkilom, hetero prsten koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, -COOH, -CO-0-G-6 alkilom, -CO-O-G-6 alkilen-O-Ci-e alkilom, -CO-O-Ci-6alkilen-arilom, -CO-0-Ci.Galkilen-O-arilom, -CO-NH2, -CO-NH-Ci-s alkilom, -CO-N(Ci-6alkil)?, -CO-N(Ci-6alkil)-arilom, -CO-N{G-6 alkil)-hetero prstenom, -CO-N(G-& alkil)-(Ci-6alkilen-aril), -CO-NH-Ci-6alkilen-OH i -CO-NH-hetero prstenom, a
grupa G2 sastoji se od halogena, G<g>alkila, halogen-G 6 alkila, -OH, -O-G e alkila, -O-G-ealkilen-arila, -O-C1-6alkilen-hetero prstena, -0-halogen-G-6alkila, cijano, -N(G-6 alkil);, -NH-CO-Ci-6alkila, G-6 alkilen-0-Ci-6alkila, G-6 alkilen-hetero prstena, arila, hetero prstena koji može biti supstituisan sa G-e alkilom, -COOH, -CO-O-G6alkilom, -CO-O-G6alkilen-0-G-6 alkilom, -CO-0-G-G alkilen-arilom, -CO-0-G.6alkilen-O-arilom, -CO-NH2, -CO-NH-G-& alkilom, -CO-N(G-e alkil)2, -CO-N(G.6 alkil)-arilom, -CO-N(G-g alkil)-hetero prstenom, -CO-N{Gealkil)-(G-G alkilen-aril), -CO-NH-G-e alkilen-OH i -CO-NH-hetero prstenom
gde se "aril" odnosi naCs- v,monocikličnu do tricikličnit grupu prstena aromatičnog ugljovodonika, a pojam "hetero prsten" odnosi se na grupu prstena koja sadrži (i) monociklični 3-do 8-člani prsten sa 1 do 4 hetero atoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota, ili (ii) bi-do triciklični prsten sa 1 do 5 hetero atoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota, formiranu fuzijom prstena monocikličnog heteroprstena sa dva ili tri prstena odabranih iz grupe koja se sastoji od monocikličnog heteroprstena, benzenovog prstena, G-8 cikloalkana iGscikloalkena.
Dalje, osim ukoliko nije specijalno opisano drugačije, u slučaju kada se simboli u bilo kojoj od formula ove specifikacije takođe koriste i u drugim formulama, isti simboli imaju isto značenje.
Dalje, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju za prevenciju ili tretiranje disfunkcije skladištenja, disfunkcije pražnjenja, i bolesti bešike/uretre, i slično, koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so. Dalje, farmaceutska kompozicija uključuje agens za sprečavanje ili tretiranje disfunkcije skladištenja, disfunkcije pražnjenja i bolesti bešike/uretre i slično, koja uključuje jedinjenje formule {1} ili njegovu so.
Ovaj pronalazak dalje se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju ili tretiranje disfunkcije skladištenja, disfunkcije pražnjenja,
bolesti bešike/uretre, i slično; i jedinjenje formule (I) ili njegovu so za upotrebu u postupku prevencije ili tretiranja disfunkcije skladištenja, disfunkcije pražnjenja, bolesti bešike/uretre, i slično, u kojoj postupak obuhvata primenu na subjektu efikasne količine jedinjenja formule (i) ili njegove soli. Dalje, "subjekt" je čovek ili druga životinja kojoj treba takvo tretiranje ili prevencija, i u izvesnom ostvarenju, čovek kome
treba takvo tretiranje ili prevencija.
U ovoj specifikaciji, "disfunkcija skladištenja" odnosi se na "poremećaj funkcije skladištenja (disfunkcija skladištenja)" kod koje urin ne može da se održi tokom skladištenja, a " disfunkcija pražnjenja " odnosi se na "poremećaj funkcije pražnjenja (disfunkcija pražnjenja)" kod koje urin ne može da isprazni dovoljno tokom pražnjenja zbog povećanog otpora uretre i smanjene kontrakcije bešike (Neurourol Urodvnam, 21: pp. 167-178 (2002)).
Kako se koristi u ovoj specifikaciji "bolesti bešike/uretre" obuhvataju "disfunkciju donjeg urinarnog trakta", i "simptome donjeg urinarnog trakta (LUTS)" (Neurourol Urodvnam, 21: pp. 167-178
(2002)), koji su simptomi izvedeni iz disfunkcije donjeg urinarnog trakta. Shodno tome, "bolesti bešike/uretre" kako se ovde koriste uključuju "disfunkciju skladištenja" i "disfunkciju pražnjenja ".
U ovom pronalasku, primeri bolesti bešike/uretre uključuju, u određenom ostvarenju, nedovoljno aktivnu bešiku, hipotoničnu bešiku, akontraktilnu bešiku, nedovoljnu aktivnost detrusora, neurogenu bešiku, insuficijencija opuštanja uretre ili disinergiju ureteralnog sfinktera izvan detrusora, hiperaktivnu bešiku, i njihove simptome donjeg urinarnog trakta, i njihovu benignu hiperplaziju prostate, intersticijalni cistitis, hronični prostatitis, ureteralni kamenac i simptome donjeg urinarnog trakta koji ga prate, i slično.
U još jednom ostvarenju, primeri bolesti bešike/uretre uključuju nedovoljno aktivnu bešiku, hipotoničnu bešiku, akontraktilnu bešiku, nedovoljnu aktivnost detrusora, neurogenu bešiku, neuspelo opuštanje uretre ili disinergiju ureteralnog sfinktera izvan detrusora i njihove simptome donjeg urinarnog trakta, i njihovu benignu hiperplaziju prostate, intersticijalni cistitis, hronični prostatitis, ureteralni kamenac i simptome donjeg urinarnog trakta koji ga prate, i slično.
U sledećem ostvarenju, primeri bolesti bešike/uretre uključuju nedovoljno aktivnu bešiku, hipotoničnu bešiku, akontraktilnu bešiku, nedovoljnu aktivnost detrusora, neurogenu bešiku, neuspelo opuštanje uretre ili disinergiju ureteralnog sfinktera izvan detrusora i njihove simptome donjeg urinarnog trakta, benignu hiperplaziju prostate i simptome donjeg urinarnog trakta koji ga prate, i slično.
U još daljem ostvarenju, primeri bolesti bešike/uretre uključuju nedovoljno aktivnu bešiku, hipotoničnu bešiku, akontraktilnu bešiku, nedovoljnu aktivnost detrusora, neuspelo opuštanje uretre ili disinergiju ureteralnog sfinktera izvan detrusora, njihove simptome donjeg urinarnog trakta, benignu hiperplaziju prostate i simptome donjeg urinarnog trakta koji ga prate, i slično.
U ovom pronalasku, specifični primeri disfunkcije skladištenja uključuju preterano aktivnu bešiku, simptome preterano aktivne bešike kao što je urinarna urgentnost, urinarna učestalosti, urgentna inkontinencija, nokturija, i slično.
U ovom pronalasku, primeri iz disfunkcije pražnjenja uključuju disfunkciju pražnjenja usled povećanja rezistencije uretre i disfunkcije pražnjenja zbog smanjenja kontraktilne sile bešike. U nekim ostvarenjima, specifični primeri obuhvataju disfunkciju pražnjenja u nedovoljno aktivnoj bešici.
disfunkciju pražnjenja u hipntoničnoj bešici, disfunkciju pražnjenja u akontraktilnoj bešici, disfunkciju pražnjenja u neurogenoj bešici, disfunkciju pražnjenja u nedovoljnoj aktivnosti detrusora, disfunkciju
pražnjenja u nuspelom opuštanju uretre ili disinergiji ureteralnog sfinktera izvan detrusora, disfunkciju pražnjenja koja prati benignu hiperplaziju prostate, disfunkciju pražnjenja koja prati hronični prostatitis, disfunkciju pražnjenja koja prati ureteralni kamenac, disfunkciju pražnjenja koja prati tranzitivni cistitis, disfunkciju pražnjenja koja prati nedovoljnu aktivnost detrusora, i slično.
U sledećem ostvarenju, primeri disfunkcije pražnjenja uključuju disfunkciju pražnjenja u nedovoljno aktivnoj bešici, disfunkciju pražnjenja u hipotoničnoj bešici, disfunkciju pražnjenja u akontraktilnoj bešici, disfunkciju pražnjenja u nedovoljnoj aktivnosti detrusora, disfunkciju pražnjenja u neuspelom opuštanju uretre ili disinergiji ureteralnog sfinktera izvan detrusora, disfunkciju pražnjenja koja prati benignu hiperplaziju prostate i slično.
Efekat pronalaska
Jedinjenje formule (I) ili njegova so ima PDE9-inhibitorno dejstvo, i može se koristiti kao sredstvo za prevenciju i/ili tretiranje bolesti povezanih sa degradacijom cGMP od strane PDE9, na primer, disfunkcije skladištenja, disfunkcije pražnjenja, i bolesti bešike/uretre, u drugom ostvarenju, bolesti kao što su nedovoljno aktivna bešika, hipotonična bešika, akontraktilna bešika, nedovoljna kativnost detrusora, neurogena bešika, neuspelo opuštanje uretre ili disinergija ureteralnog sfinktera izvan detrusora, preterano aktivna bešika, i simptomi donjeg urinarnog trakta, i benigna hiperplazija prostate, intersticijalni cistitis, hronični prostatitis, ureteralni kamenac i simptomi donjeg urinarnog trakta koji ga prate, i slično, i u sledećem ostvarenju, bolesti kao što su nedovoljno aktivna bešika, hipotonična bešika, akontraktilna bešika, neurogena bešika, nedovoljna kativnost detrusora, previše aktivna bešika, urinarna frekvencija, nokturija, inkontinencija, benigna hiperplazija prostate, simptomi donjeg urinarnog trakta, disfunkcija pražnjenja koja prati neuspelo opuštanje uretre ili disinergija ureteralnog sfinktera izvan detrusora, intersticijalni cistitis, hronični prostatitis, ureteralni kamenac, i slično.
Ostvarenja izvođenja ovog pronalaska
"Niži alkil" kako se ovde koristi je alkil ravnog ili razgranatog lanca koji ima 1 do 6 atoma ugljenika (u daljem tekstu pojednostavljeno sa Cis) na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, sek-pentil, n-heksil, i slično, a u još jednom ostvarenju, Cm alkil, i u sledećem ostvarenju, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil ili terc-butil.
"Niži alkilen" kako se ovde koristi je G-6 alkilen ravnog ili razgranatog lanca, na primer, metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, propilen, metilmetilen, etiletilen, 1, 2-dimetiletilen ili 1,1, 2, 2-tetrametiletilen.
"Halogen" predstavlja F, Cl, Br ili I.
"Halogen-niži alkil" je G6alkil supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, u još jednom ostvarenju, niži atkil supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, a u daljem ostvarenju, trifluorometil.
"Cikloalkil" je C3.10zasićena grupa prstena ugljovodonika, koja može imati most. To je, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil, ili slično, u još jednom ostvarenju, C3-8cikloalkil, u daljem ostvarenju,C3.6 cikloalkil,a u još daljem ostvarenju, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, "aril" se odnosi na C6-i4monocikličnu do tricikličnu grupu prstena aromatičnog ugljovodonika, i uključuje grupu prstena fuzionisanu sa C5-scikloalkenom na svom mestu duplog vezivanja. To je, na primer, fenil, naftil, 5-tetrahidronaftil, 1-tetrahidronaftil, 4-indenil, 1-fluorenil, ili slično. U još jednom ostvarenju, to je fenil ili 1-tetrahidronaftil.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, "hetero prsten" označava grupu prstena koja sadrži i) monociklični 3-do 8-člani hetero prsten, a u još jednom ostvarenju, 5-do 7-člani hetero prsten, od kojih svaki sadrži 1 do 4 hetero atoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota, i ii) bi-do triciklični hetero prsten koji sadrži 1 do 5 hetero atoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota, formiran fuzijom prstena monocikličnog hetero prstena sa jednim ili dva prstena odabranih iz grupe koja se sastoji od monocikličnog hetero prstena, benzen prstena, C5-bcikloalkana, i C5-Ecikloalkena, i uključuje spiro grupu prstena. Atom prstena, sumpor ili azot, može se oksidisati kako bi se formirao oksid ili dioksid.
Primeri "hetero prstena" uključuju sledeća ostvarenja:
(1)Monocikličnizasićenihetero prstenovi(a) oni koji sadrže 1 do 4 atoma azota, na primer, azepanil, diazepanil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperidil, pirazolidinil, piperazinil, azokanil, i slično; (b) oni koji sadrže 1 do 3 atoma azota i 1 do 2 atoma sumpora i/ili 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, tiomorfolinil, tiazolidinii, izotiazolidinil, oksazolidinil, morfolinil, i slično; (c) oni koji sadrže 1 do 2 atoma sumpora, na primer, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiofenil, i slično; (d) oni koji sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, oksatiolanil i slično; (e} oni koji sadrže 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, oksiranil, oksetanil, dioksiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1, 4-dioksanil, i slično;(2) Monociklična nezasićena grupa hetero prstena(a) ona koja sadrži 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, dihidropiridil, tetrahidropiridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil, triazinil, dihidrotriazinil, azepinil, i slično; (b) ona koja sadrža 1 do 3 atoma azota i 1 do 2 atoma sumpora i/ili 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, dihidrotiazinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazinil, i slično; (c) ona koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora, na primer, tienil, tiepinil, dihidroditiopiranil, dihidroditionil, i slično; (d) ona koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, dihidroksatiopiranil i slično; (e) ona koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, furil, piranil, oksepinil, dioksolil, i slično; (3) Fuzionisana policiklična zasićena grupa hetero prstena (a) ona koja sadrži 1 do 5 atoma azota, na primer, kvinuclidinil, azabiciklo[2.2.1]heptil, diazabiciklo[2.2.1]heptil, azabiciklo[3.2.1]oktil, diazabiciklo[3.2.1]oktil, diazabiciklo[3.3.1]nonil, oktahidropirolopirazinil, oktahidropirolopirolil, i slično; (b) ona koja sadrži 1 do 4 atoma azota i 1 do 3 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, tritiadiazaindenil, dioksoloimidazolidinil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptil, i slično; (c) ona koja sadrži 1 do 3 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, 2, 6-dioksabiciklo[3.2.2]oct-7-il i slično; (4) Fuzionisana policiklična nezasićena grupa hetero prstena (a) ona koja sadrži 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolinil(2, 3-dihidroindolil), izoindolinil(l, 3-dihidroizoindolil}, indolidinil, benzoimidazolil, dihidrobenzoimidazolil, tetrahidrobenzoimidazolil, dihidropirolopiridil, dihidropirolopirimidinil, kvinolil, dihidrokvinotil, tetrahidrokvinolil, izokvinolil, tetrahidroizokvinolil, indazolil, imidazopiridil, benzotriazoiil, tetrazolopiridazinil, karbazolil, akridinil, kvinoksalinil, dihidrokvinoksaiinil, tetrahidrokvinoksalinil, ftalazinil, dihidroindazolil, benzopirimidinil, naftiridinil, kvinazolinil, cinolinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidropiridopirimidinil, tetrahidropirazolpiridil, tetrahidropirolopirazinil, heksahidropirolopirazinil, tetrahidroimidazopirazinil, tetrahidrobenzoazepinil, tetrahidropiridonaftiridinil, tetrahidropiridoindolil, heksahidropiridoindolil, tetrahidropirolopiridtl, tetrahidroimidazopiridil, tetrahidrokarbolinil, tetrahidrotriazolopirazinil, i slično; (b) ona koja sadrži 1 do 4 atoma azota i 1 do 3 atoma sumpora i/ili 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, benzotiazolil, dihidrobenzotiazolil, benzotiadiazolil, imidazotiazolil, imidazotiadiazolil, benzoksazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzoksazinil, dihidropiridoksazinil, benzoksadiazolil, benzoizotiazolil, benzoizoksazolil, tetrahidrotienopiridil, tetrahidroksazolopiridil, tetrahidrotiazolopiridil, tetrahidroizokviksazolopiridil, i slično; (c) ona koja sadrži 1 do 3 atoma sumpora, na primer, benzotienil, benzoditiopiranil, dibenzotienil, i slično; (d) ona koja sadrži 1 do 3 atoma sumpora i 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, benzoksatiopiranil, fenoksazinii, i slično; (e) ona koja sadrži 1 do 3 atoma kiseonika, na primer, benzodioksolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, izobenzofuranil, hromanil, hromenil, dibenzofuranil, metilendioksifenil, etilendioksifenil, i slično; i(5) Spiro grupa prstenova(a) ona koja sadrži samo zasićenu vezu, na primer, azaspiro[4, 4]nonil, azaspiro[4, BJdecil, diazaspiro[4, Sjdecil, triazaspiro[4, 5]decil, azaspiro[5, 5]undecil, diazaspiro[5, 5]undecil, oksazaspiro[4, 5]decil, i slično; i (b) ona koja sadrži nezasićenu vezu, na primer, 3H-spiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidil], spiro[l-benzofuran-3, 4'-piperidil], 2, 3-dihidrospiro[inden-l, 4'-piperidil], 3, 4-dihidro-2H-spiro[naftalen-l, 3'-piperidil], 1, 2-dihidrospiro[indol-3, 4'-piperidil], i slično.
Specifični primeri "hetero prstena" u supstituerttu za policiklični hetero prsten sa sadržajem azota formiran od strane R<a>i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota, ili "hetero prsten" u "hetero prsten koji može biti supstituisan" u R<a>i R<b>uključuju piridil, azetidinil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, i slično.
Specifični primeri "hetero prsten" u supstituentu za monociklični hetero prsten sa sadržajem azota formiran od strane R<a>i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota uključuju azetidinil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, azepanil, morfolinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, tiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izooksazolil, furanil, tienil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiofenil, indolinil(2, 3-dihidroindolil), dihidrokvinolil, i slično, a u još jednom ostvarenju, piridil.
"Zasićeni hetero prsten" u R<3>označava grupu opisanu u (1} Monociklični zasićeni hetero prstenovi i (3) Fuzionisani policiklični zasićeni hetero prstenovi prethodno navedenog "hetero prstena". Atom prstena, sumpor ili azot, može se oksidisati kako bi formirao oksid ili dioksid. U još jednom ostvarenju, zasićeni hetero prsten je monociklični zasićeni hetero prsten, a u još jednom ostvarenju, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, pirolidinil ili piperidil.
Specifični primeri "zasićenog hetero prstena" u R<3>uključuju " zasićene hetero prstenove sa sadržajem kiseonika", i "monociklične zasićene hetero prstenove sa sadržajem azota".
"zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika" kao na primer "zasićeni hetero prsten" u R<3>označava zasićeni hetero prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika, između (l)(b), (l)(d), (l}(e), (3) (b), <3)(c), i slično prethodno pomenutog "hetero prstena", i u još jednom ostvarenju, zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika je monociklični zasićeni hetero prsten koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika, na primer, oksiranil, oksetanil, dioksolanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1, 4-dioksanil, i slično.
Specifični primeri "zasićenog hetero prstena sa sadržajem kiseonika" kao na primer "zasićenog hetero prstena" u R<3>uključuju tetrahidropiranil i tetrahidrofuranil, a u još jednom ostvarenju, tetrahidropiranil, i u daljem ostvarenju, tetrahidrofuranil.
"Monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota" kao na primer "zasićeni hetero prsten" u R<3>označava monociklični zasićeni hetero prsten koji sadrži najmanje jedan atom azota i može dalje da sadrži heteroatom odabran između kiseonika i sumpora, kao grupa opisana u (l)(a), (l)(b), i slično ovde opisanog "hetero prstena". Atom prstena, sumpor ili azot, može se oksidisati kako bi formirao oksid ili dioksid. U još jednom ostvarenju, monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota je azetidinil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, ili diazepanil.
Specifični primeri "monocikličnog zasićenog hetero prstena sa sadržajem azota" kao na primer "zasićeni hetero prsten" u R<3>uključuju azetidinil, pirolidinil, piperidil i piperazinil, i u još jednom ostvarenju, pirolidinil i piperidil.
"Monociklični hetero prsten sa sadržajem azota" formiran od strane R<a>i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota označava monociklični zasićeni hetero prsten ili monociklični nezasićeni hetero prsten, koji sadrži najmanje jedan atom azota i može dalje da sadrži heteroatom odabran između kiseonika i sumpora, kao grupa opisana u (l)(a), (l)(b), (2)(a), (2)(b), i slično prethodno opisanom "hetero prstenu", što je grupa koja ima vezujuću ručicu na atomu azota. Atom prstena, sumpor ili azot, može se oksidisati kako bi formirao oksid ili dioksid. U još jednom ostvarenju, monociklični hetero prsten sa sadržajem azota je azetidinil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil ili diazepanil.
Specifični primeri "monocikličnog hetero prstena sa sadržajem azota" formiran od strane R<3>i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota uključuju azetidinil, pirolidinil, piperidil, piperazinil i morfolinil, u još jednom ostvarenju, piperidil i piperazinil, u daljem ostvarenju, piperidil, a u još daljem ostvarenju, piperazinil.
"Policiklični hetero prsten sa sadržajem azota" formiran od strane R'1 i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota označava bi-do triciklični fuzionisani policiklični zasićeni hetero prsten ili bi-do triciklični fuzionisani policiklični nezasićeni hetero prsten, koji sadrži najmanje jedan atom azota i može dalje da sadrži heteroatom odabran između kiseonika i sumpora, ao grupa opisana u (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4) (b), i slično prethodno opisanog "hetero prstena", što je grupa koja ima vezujuću ručicu na atomu azota. Dalje, policiklični hetero prsten sa sadržajem azota takođe uključuje grupe koje imaju jedan ili više atoma azota između grupa opisanih u (5) Spiro grupe prstenova prethodno opisanih "hetero prstenova". Atom prstena, sumpor ili azot, može se oksidisati kako bi formirao oksid ili dioksid. U još jednom
ostvarenju, policiklični hetero prsten sa sadržajem azota je indolinil, izoindolinil, dihidropirolopiridil, dihidropirolopirimidinil, tetrahidrokvinolil, tetrahidroizokvinolil, dihidrobenzoksadinil, dihidropiridoksadinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidropiridopirimidinil, tetrahidrotienopiridil, tetrahidroksazolopiridil, tetrahidropirazolpiridil, tetrahidropirolopirazinil, heksahidropirolopirazinil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopirolil, oktahidropirolopirazinil, tetrahidroimidazopirazinil, tetrahidrotiazolopiridil, tetrahidrobenzoazepinil, tetrahidropiridonaftiridinil, heksahidropiridoindolil, tetrahidroizokviksazolopiridil, tetrahidropirolopiridil, tetrahidroimidazopiridil, tetrahidropiridoindolil, tetrahidrotriazolopirazinil, diazabicikto[2.2.Ijheptil, diazabiciklo[3.2.1joktil, 3H-spiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidil], lH-spiro[l-benzofuran-3, 4'-piperidil], 2, 3-dihidrospiro[inden-l, 4'-piperidil], diazaspiro[4, Sjdecil, i diazaspiro[5, 5]undecil.
Specifični primeri "policikličnog hetero prstena" formiran od strane R<3>i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota uključuju indolinil{2, 3-dihidroindolil), izoindolinil(l, 3-dihidroizoindolil), dihidropirolopiridil, heksahidropirolopirazinil, oktahidropirolopirazinil, diazabiciklo[2.2.1jheptil, diazabiciklo[3.2.1]oktil, 3H-spiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidil], spiro[l-benzofuran-3, 4'-piperidii], diazaspiro[4, 5]decil, diazaspiro[5, 5]undecil, oksazaspiro[4, 5]decil i oktahidropirolopirolil; u još jednom ostvarenju, indolinil(2, 3-dihidroindolil), izoindolinil{l, 3-dihidroizoindolil), dihidropirolopiridil, diazabicikio[2.2.1]heptil, diazaspiro[5, 5]undecil, 3H-spiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidil], spiro[l-benzofuran-3, 4'-piperidil], oksazaspiro[4, 5]decil, oktahidropirolopirazinil i oktahidropirolopirolil; i u daljem ostvarenju, diazabiciklo[2.2.1]heptil.
"Zaštićena kaboksilna" grupa kako se ovde koristi, odnosi se na sledeće grupe.
(1) Ester grupe: -CO-O-niži alkil, -CO-O-niži alkilen-O-niži alkil, -COO-niži alkilen-aril, i -CO-O-niži
alkilen-O-aril; (2) Karbamoil grupe: -CO-NH2, -CO-NH-niži alkil, -CO-N(niži alkil)2, -CO-N(niži alkil)-aril, -CO-N(niži alkil)-hetero prsten, -CO-N(niži alkil)-(niži alkilen-aril), -CO-NH-niži alkilen-OH, i -CO-NH-hetero prsten.
U ovom opisu, izraz "koji može biti supstituisan" označava "koji nije supstituisan" ili "koji je supstituisan sa 1 do 5 supstituenata". Dalje, uoliko postoji više supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili različiti jedan od drugog.
Primeri supstituenata za "niži alkil, -O-niži alkil ili cikloalkil, od kojih svaki može biti supstituisan" u R1 i R2 uključuju -OH, -O-niži alkil, -NH2, -NH-niži alkil, -N(niži alkil)2, i monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan nižim alkilom. Supstituent za "niži alkil koji može biti supstituisan" je, u još jednom ostvarenju, -O-niži alkil.
Primeri supstituenata za "niži alkil, cikloalkil ili zasićeni hetero prsten, od kojih svaki može biti supstituisan" u R<3>uključuju cikloalkil koji može biti supstituisan sa halogenom ili -O-nižim alkilom, halogenom, nižim alkilom, zasićenim hetero prstenom sa sadržajem kiseonika, -OH, okso(=0), -O-nižim alkilom, nižim alkilen-arilom, i -CO-nižim alkilen-O-nižim alkilom.
Primeri supstituenata za "niži alkil koji može biti supstituisan" u R<3>uključuju, u još jednom ostvarenju, cikloalkil koji može biti supstituisan sa halogenom ili -O-nižim alkilom, i zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika, u daljem ostvarenju, ciklopropil i ciklobutil, u još daljem ostvarenju, cikloalkil supstituisan sa halogenom, u još daljem ostvarenju, ciklobutil supstituisan sa halogenom, a u još daljem ostvarenju, tetrahidropiranil.
Primeri supstituenata za "cikloalkil koji može biti supstituisan" u R<3>uključuju, u još jednom ostvarenju, halogen i -O-niži alkil,
u daljem ostvarenju, halogen, i
u još daljem ostvarenju, -O-niži alki!.
Primeri supstituenata za "zasićeni hetero prsten koji može biti supstituisan" u R<3>uključuju, u još jednom ostvarenju, niži alkil, niži alkilen-aril, i -CO-niži alkilen-O-niži alkil, i
u daljem ostvarenju, niži alkil.
Primeri supstituenata za "niži alkil, cikloalkil, aril ili hetero prsten, od kojih svaki može biti supstituisan" u Ra i R<b>uključuju halogen; -OH; niži alkil; -O-niži alkil; halogen-niži alkil; cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom između grupe koja se sastoji od hetero prstena koji može biti supstituisan sa -O-nižim alkilom, i -N(niži alkil)2; -NH2; -NH-niži alkil; -N(niži alkil)2; -l\l(niži alkil)(cikloalkil); -W(niži alkil)(aril); aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); niži alkilen-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); -CO-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); -CO-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); i -CO-N(niži alkil)(hetero prsten).
Primeri supstituenata za "niži alkil koji može biti supstituisan" u Ra i R<b>uključuju, u još jednom ostvarenju, -OH; -O-niži alkil; cikloalkil koji može biti supstituisan sa grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od hetero prstena koji može biti supstituisan sa -O-nižim alkilom, i -N(niži alkil)2; -NH2; -NH-niži alkil; -N(niži alkil)?; -N(niži alkil)(đkloalkil); -N(niži alkil)(aril); aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; -CO-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); i -CO-N(niži alkil)(hetero prsten).
Primeri supstituenata za "cikloalkil koji može biti supstituisan" u Ra i Rb uključuju, u još jednom ostvarenju, hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2, i u daljem ostvarenju, hetero prsten.
Primeri supstituenata za "hetero prsten koji može biti supstituisan" u R<a>i R<b>uključuju, u još jednom ostvarenju, niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d), i u zamenskom ostvarenju, niži alkilen-aril.
Primeri supstituenata za "monociklični hetero prsten sa sadržajem azota ili policiklični hetero prsten sa sadržajem azota, od kojih svaki može biti supstituisan", formiran od strane R<a>i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota, uključuju halogen; -OH; okso(=0); -O-niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, cikloalkila i arila; cijano; halogen-niži alkil; cikloalkil koji može biti supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, nižeg alkila, -O-nižeg alkila i niži alkilen-O-nižeg alkila; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupeGr,niži alkilen-N(niži alkil)2; niži alkilen (ariI koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); niži alkilen-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d); niži alkilen-0-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); niži alkilen-O-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkilen-0-{cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d); niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -OH, -COOH, zaštićenog karboksija, cijano, arila, hetero prstena, -O-arila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen O niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila i cikloalkila; -COOH; zaštićeni karboksi; -NH?; -NH-niži alkil; - N(niži alkil koji može biti supstituisan sa halogen-nižim alkilom ili -O-nižim alkilom)2; -0-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d); -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); -O-cikloalkil; -CO-niži alkil; -CO-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi}; -CO-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); i -CO-NH-hetero prsten.
Primeri supstituenata za "monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane Ra i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, -OH; okso{=0); -O-niži alkil; cikloalkil; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d); niži alkilen-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); i niži alkil koji može biti supstituisan sa -OH, -O-nižim alkilom ili cijano.
Primeri supstituenata za "monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane R3 iRbkoji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, halogen; -OH; okso(=0>; halogen-niži alkil; -O-niži alkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, cikloalkila i arila; cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, nižeg alkila, -O-nižeg alkila, i niži alkilen-O-nižeg alkila; -COOH; zaštićeni karboksi; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G?; niži alkilen-N(niži alkil)2; niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi}; niži alkilen-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi}; niži alkilen-0-{aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); niži alkilen-0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkilen-0-(cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); -N(niži alkil koji može biti supstituisan sa halogen-nižim alkilom ili -O-nižim alkilom)?; -0-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); O (hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G?); -O-cikloaIkil; -CO-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); -CO-NH-hetero prsten; niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -OH, -COOH, zaštićenog karboksija, cijano, arila, hetero prstena, -O-arila, -O-cikloalkila, -0-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila. Primeri supstituenata za "monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane R<a>iRbkoji su kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, halogen; -OH; okso(=0); halogen-niži alkil; -O-niži alkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, cikloalkila i arila; cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, nižeg alkila, -0-nižeg alkila, i niži alkilen-O-nižeg alkila; -COOH; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-N(niži alkil)2; niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); niži alkilen-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan sa nižim alkilomen-O-nižim alkilom); niži alkilen-O-(aril); niži alkilen-0-(hetero prsten); niži atkilen-O-(cikloalkil); -N(niži alkil koji može biti supstituisan sa halogen-nižim alkilom ili -O-nižim alkilom)?; -0-(aril koji može biti supstituisan sa-COOH); -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan sa haiogenom ili nižim alkilom); -O-cikloalkil; -CO-(hetero prsten koji može biti supstituisan sa nižim alkilom); -CO-NH-hetero prsten; niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -OH, -COOH, cijano, arila, hetero prstena, -0-arila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila.
Primeri supstituenata za "monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane Ra i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, -OH; halogen-niži alkil; -O-niži alkii koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gx; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-O-cikloalkil; -O-đkfoalkil; -0-{hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -0-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila.
Primeri supstituenata za "monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane Ra i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, -OH; halogen-niži alkil; -O-niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; aril; piridil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena i nižeg alkila; niži alkilen-O-cikloalkil; -O-cikloalkil; -0-(piridil koji može biti supstituisan sa nižim alkilom); niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila.
Primeri supstituenata za "monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane Ra i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, -O-niži afkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane između halogena i cikloalkila; niži alkilen-O-cikloalkil; -O-cikloalkil; niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i -O-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil.
Primeri supstituenata za "monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane Ra i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, -O-niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena; niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i -O-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil.
Primeri supstituenata za "policiklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane R<a>i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, halogen; -OH; okso{-0); -O-niži alkil; cijano; halogen-niži alkil; cikloalkil; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; i niži alkil koji može biti supstituisan sa-OH, -O-nižim alkilom, ili cijano, u daljem ostvarenju, halogenom; -OH; okso{=0); -O-niži alkil; cijano; halogen-niži alkil; cikloalkil; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Ga; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-{aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); niži alkilen-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkilen-cikloalkil; i niži alkil koji može biti supstituisan sa -OH, -O-nižim alkilom, ili cijano.
Primeri supstituenata za "policiklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane Ra i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); i niži alkilen-O-niži alkil.
Primeri supstituenata za "policiklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan" formiran od strane Ra i R<b>koji su svaki kombinovani sa susednim atomom azota uključuju, u još jednom ostvarenju, halogen, niži alkil, i -O-niži alkil.
Grupa Gisastoji se od halogena, nižeg alkila, halogen-nižeg alkila, -OH, -O-nižeg alkila, -O-hetero prstena, -O-niži alkilen-arila, -O-niži alkilen-hetero prstena, -O-halogen-nižeg alkila, -N(niži alkil}?, niži alkilen-N(niži alkil)2, niži alkilen-hetero prstena, arila koji može biti supstituisan sa nižim alkilom, hetero prstena koji može biti supstituisan sa nižim alkilom, -COOH, i zaštićenog karboksija.
U još jednom ostvarenju, grupa Gisastoji se od -O-hetero prstena, -O-niži alkilen-hetero prstena, -IM(niži alkil)2, niži aIkilen-N(niži alkil}?, niži alkilen-hetero prstena, niži alkilen-N(niži alkil)?, i hetero prstena.
U daljem ostvarenju, grupa Gisastoji se od halogena, nižeg alkila, -O-nižeg alkila, -COOH, i zaštićenog karboksija.
Grupa G?sastoji se od halogena, nižeg alkila, halogen-nižeg alkila, -OH, -O-nižeg alkila, -O-niži alkilen-arila, -O-niži alkilen-hetero prstena, -O-halogen-nižeg alkila, cijano, -N(niži alkil)z, -NH-CO-nižeg alkila, niži alkilen-O-nižeg alkila, niži alkilen-hetero prstena, arila, hetero prstena koji može biti supstituisan sa nižim alkilom, -COOH, i zaštićenog karboksija.
U još jednom ostvarenju, grupa G?sastoji se od nižeg alkila, -O-nižeg alkila, arila, i hetero prstena.
U daljem ostvarenju, grupa G2sastoji se od halogena, nižeg alkila, halogen-nižeg alkila, -OH, -O-nižeg alkila, cijano, N(niži alkil}2, -NH-CO-nižeg alkila, niži alkilen-O-nižeg alkila, niži alkilen hetero prstena, i hetero prstena, a u još daljem ostvarenju, halogena i nižeg alkila.
Određena ostvarenja jedinjenja formule (I) ili njegove soli prikazana su u nastavku.
(1)
Jedinjenje ili njegova so, u kojem R1 je niži alkil; i
u još daljem ostvarenju, Jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je metil.
(3)
(3-1) Jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je niži alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan sa halogenom ili -O-nižim alkilom), ili niži alkilen-zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika;
u daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je niži alkilen-ciklopropil ili niži alkilen-ciklobutil;
u još daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je niži alkilen-(ciklobutil supstituisan sa dva atoma halogena); i
u još daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je niži alkilen-tetrahidropiranil.
(3-2) Jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je cikloalkil koji može biti supstituisan;
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je cikloalkil koji može biti supstituisan sa halogenom ili -O-nižim alkilom;
u daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R3 je ciklobutil ili ciklopentil; i u još daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je cikloheksil supstituisan sa dva atoma halogena.
(3-3) Jedinjenje ili njegova so, u kojem R3 je zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika, ili monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota supstituisan sa nižim alkilom;
u još daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R3 je piperidil supstituisan sa nižim alkilom ili pirolidinil supstituisan sa nižim alkilom; i
u još daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil.
(3-4) Jedinjenje ili njegova so, u kojem R3 je niži alkilen-(cikloalkil), niži alkilen-(cikloalkil supstituisan sa dva atoma halogena), cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa dva atoma halogena, zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika, ili monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota supstituisan sa nižim alkilom;
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, difluorociklobutilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil supstituisan sa difluoro, tetrahidro-2H-piran-4-il, tetrahidrofuran-3-il, piperidil supstituisan sa metilom, ili pirolidinil supstituisan sa metilom;
u daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je cikloalkil ili zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika;
u još daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je ciklobutil, ciklopentil, tetrahidrofuran-3-il, ili tetrahidro-2H-piran-4-il; i
u još daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<3>je tetrahidro-2H-piran-4-il ili ciklobutil.
(9) Jedinjenje ili njegova so, u kojem su Ra i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan;
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su Ra i R<b>svaki kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan,
koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena; -OH; okso(=0); halogen-nižeg alkila; -O-nižeg alkila koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, cikloalkila i arila; cikloalkila koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, nižeg alkila, -O-nižeg alkila, i niži alkilen-O-nižeg alkila; -COOH; zaštićenog karboksija; arila koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d; hetero prstena koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-N(niži alki!}2; niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe d); niži alkilen-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); niži alkilen-0-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gj); niži alkilen-0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G?); niži alkilen-0-(cikloalkil koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe
d); -N(niži alkil koji može biti supstituisan sa halogen nižim alkilom ili -O-nižim alkilom)?; -0-(aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi); -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan
grupom odabranom iz grupe G2); -O-cikloalkila; -CO-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); -CO-NH-hetero prstena; nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -OH, -COOH, zaštićenog karboksija, cijano, arila, hetero prstena, -O-arila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; i
u daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su R3 i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od -OH; halogen-nižeg alkila; -O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; arila koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prstena koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkiien-O-cikloalkila; -O-cikloalkila; -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila.
(10-1) Jedinjenje ili njegova so, u kojem su Ra i R<b>svaki kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali azetidinil koji može biti supstituisan; i
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su Ra i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali azetidinil koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od-O-nižeg alkila; hetero prstena koji može biti supstituisan sa grupom odabranom između halogena i nižeg alkila; -N{niži alkil koji može biti supstituisan sa halogen-nižim
alkilom ili -O-nižim alkilom)i-O-(aril); nižeg alkila; i niži alkilen-O-nižeg alkila.
(10-2) Jedinjenje ili njegova so, u kojem su R<3>i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali morfolinil koji može biti supstituisan; i
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su Ra i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali morfolinil koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od arila koji može biti supstituisan sa-O-nižim alkilom; hetero prstena; i niži alkilen-N(niži alkil)?.
(10-3) Jedinjenje ili njegova so, u kojem su Ra i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali pirolidinil koji može biti supstituisan; i
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su R<a>i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali pirolidinil koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od -OH; -O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa arilom; -O-arila; hetero prstena koji može biti supstituisan sa halogenom ili nižim alkilom; i niži alkilen-O-nižeg alkila.
(10-4) Jedinjenje ili njegova so, u kojem su Ra i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperidil koji može biti supstituisan;
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su Ra i R<b>kombinovani sa susednim atomom
azota da bi formirali piperidil koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena; -OH; halogen-nižeg alkila; -O-nižeg alkila koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, cikloalkila i arila; COOH; zaštićenog karboksija; arila koji može biti supstituisan sa -COOH ili zaštićenim karboksijem; hetero prstena koji može biti supstituisan sa halogenom, nižim alkilom, ili niži aikilen-O-nižim alkilom; niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan sa -COOH); niži alkilen-hetero prstena; niži alkilen-O-hetero prstena; niži alkilen-O-cikloalkila; -N(niži alkil)2; -0-(aril koji može biti supstituisan sa -COOH); -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan sa halogenom ili nižim alkilom); -O-cikloalkila; -CO-(hetero prsten koji može biti supstituisan sa nižim alkilom); -CO-NH-hetero prstena; nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od -OH, -COOH, zaštićenog karboksija, -0-cikloalkila, i hetero prstena; i niži alkilen-O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; i u daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su R<3>i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperidil koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od -OH; halogen-nižeg alkila; -O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; niži alkilen-O-cikloalkila; -O-cikloalkila; -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan sa nižim alkilom); i niži alkilen-O-nižeg alkila.
(10-5) Jedinjenje ili njegova so, u kojem su R<a>i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperazinil koji može biti supstituisan;
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su R" i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperazinil koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od okso(-O); cikloalkila koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, nižeg alkila, -O-nižeg alkila, i niži alkilen-O-nižeg alkila; arila koji može biti supstituisan sa halogenom ili -COOH; hetero prstena koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan halogenom ili -O-nižim alkilom); niži alkilen-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkilen-(cikioalkil koji može biti supstituisan sa nižim alkilomen-O-niži alkil); niži alkilen-O-arila; niži alkilen-O-cikloalkila; nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, OH, -COOH, zaštićenog karboksija, cijano, arila, hetero prstena, -O-arila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-hafogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; i
u daljem ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su R<a>i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperazinil koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od arila koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prstena koji može biti supstituisan sa grupom odabranom između nižeg alkila i halogena; niži alkilen-O-cikloalkila; nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila.
(10-6) Jedinjenje ili njegova so, u kojem su R<a>i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperidil ili piperazinil, od kojih svaki može biti supstituisan; i
u još jednom ostvarenju, jedinjenje ili njegova so, u kojem su R<3>i R<b>kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperidil ili piperazinil, koji može biti supstituisan, koji može biti supstituisan
grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od -O-nižeg alkila koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane između halogena i cikloalkila; niži alkilen-O-cikloalkila; -O-cikloalkila; nižeg alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i -O-nižeg alkila; i niži alkilen-O-nižeg alkila. (13) Jedinjenje ili njegova so, koje je kombinovano sa dve ili više grupa iz grupe opisane u (1) do (12).
jedinjenje formule (I) ili njegova so uključuje jedinjenje ili njegovu so formirano od strane jedne ili kombinacije dve ili više grupa prethodno opisanih grupa u (1) do (12) kako je prethodno opisano u (13), ali takođe uključuje sledeća ostvarenja uključujući i njihove specifične primere.
(21) Jedinjenje ili njegova so, u kojem
R1 je niži alkil,
R3 je grupa formule (II),
R3 je tetrahidropiranil,
R<4>,R<5>iR<G>suvodonik, i
Ra i R<b>su kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali monociklični hetero prsten sa sadržajem azota, odabrani između azetidinila, piperidila, piperazinila i morfolinila, i monocikličnog hetero prstena sa sadržajem azota, koji može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenata odabranih između -O-nižeg alkila, cikloalkila, arila, hetero prstena koji može biti supstituisan sa nižim alkilom, niži alkilen-(aril koji može biti supstituisan sa halogenom), niži alkilen-hetero prstenom, niži alkilen-cikloalkilom, niži alkilen-O-nižim alkilom, niži alkilen-N(niži alkil>2, -O-nižim alkilom, -O-hetero prstenom, -N(niži alkil)2, - CO-(hetero prsten koji može biti supstituisan sa nižim alkilom), i nižim alkilom koji može biti supstituisan sa-O-nižim alkilom.
(23) Jedinjenje ili njegova so, u kojem
R' je vodonik, halogen-niži alkil, niži alkil, ili -O-niži alkil,
R<2>je grupa formule (II),
R3 je niži alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan sa halogenom ili -O-nižim alkilom); niži alkilen-zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika; cikloalkil koji može biti supstituisan sa halogenom ili -O-nižim alkilom; zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika; ili monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan sa nižim alkilom, niži alkilen-arilom, ili -CO-niži alkilen-O-nižim alkilom,
R<4>,R<5>i R<5>su vodonik, a
R<a>i R<b>su kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali monociklični hetero prsten sa sadržajem azota, od kojih svaki može biti supstituisan. (24) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (23), u kojem je monociklični hetero prsten sa sadržajem azota formiran od strane R<a>i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota piperidil ili piperazinil. (25) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (24), u kojem piperidil ili piperazinil, od kojih svaki može biti supstituisan, formiranio od strane R<a>i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota, mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenata odabranih između: • OH; halogen-niži alkil; -O-niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; aril koji može biti supstituisan
grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gj; niži alkilen-O-cikloalkil; -O-cikloalkil; -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila. (26) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (25), u kojem piperidil ili piperazinil, od kojih svaki može biti supstituisan, formirano od strane Ra i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota, mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od: • O-niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane između halogena i cikloalkila; niži alkilen-O-cikloalkil; -O-cikloalkil; niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i -O-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil.
(27) Jedinjenje ili njegova so, u kojem
R: je niži alkil,
R<2>je grupa formule (II),
R3 je niži alkilen-(cikloaikil), niži alkilen-(cikloalkil supstituisan sa dva atoma halogena), cikioalkil, cikloalkil supstituisan sa dva atoma halogena, zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika, ili monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota supstituisan sa nižim alkilom,
R<4>, R5 i R6 su vodonik, i
Ra i R<1>su kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperidil ili piperazinil, od kojih svaki može biti supstituisan, koji mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od: • OH; halogen-niži alkil; -O-niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; niži alkilen-O-cikloalkil; -O-cikloalkil; -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G?); niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen nižeg alkila, -O-cikloalkila, -O-nižeg alkila, i -O-halogen-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i cikloalkila.
(28) Jedinjenje ili njegova so, u kojem
R1 je niži alkil,
R2 je grupa formule (II),
R3 je cikloalkil ili zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika,
Ft4, Rs i R<G>su vodonik, i
R<a>iR<b>su kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperidil ili piperazinil, od kojih svaki može biti supstituisan, koji mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od: ■ O-niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane između halogena i cikloalkila; niži alkilen-O-cikloalkil; -O-cikloalkil; niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i -O-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil. (29) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (27), u kojem R<3>je ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, difluorociklobutilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil supstituisan sa difluoro, tetrahidro-2H-piran-4-il, tetrahidrofuran 3 il, piperidil supstituisan sa metilom, ili pirolidinil supstituisan sa metilom. (30) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (28), u kojem R3 je ciklobutil, ciklopentil, tetrahidrofuran-3-il ili tetrahidro-2H-piran-4-il.
(31) Jedinjenje ili njegova so, u kojem
R1 je niži alkil,
R2 je grupa formule (II),
R3 je tetrahidro-2H-ptran-4-il ili ciklobutil,
R<4>, R5 i R<6>su vodonik, i
Ra i R<b>su kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali piperidil ili piperazinil, od kojih svaki može biti supstituisan, koji mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od: • O-niži alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena; niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-nižeg alkila, i -O-nižeg alkila; i niži alkilen-O-niži alkil.
Primeri specifičnih jedinjenja uključenih u ovom pronalasku uključuju sledeća jedinjenja: 7-metil-8-[(4-propoksipiperidin-l-il)karbonil]-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8 [(4-{[(2S)-2-fluoropropil]oksi}piperidin 1 il)karbonil]-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-cjkvinolin-4-on,
7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(4, 4, 4-trifluorobutil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[4-(2, 2-difluoro-3-metoksipropil)piperazi 1, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
l-ciklobutil-8 {[(3S) 4 {4-metoksibutil}-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7 metil 1, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
i njihove soii.
U još jednom ostvarenju, primeri specifičnih jedinjenja uključenih u ovom pronalasku uključuju sledeća jedinjenja: 8-[(4-etoksipiperidin-l-il)karbonil]-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, B-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[4-(ciklopropilmetoksi)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[4-(etoksimetil)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dthidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[4-(4-etoksibutil)piperazin-l-il]karbonii}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[4-(etoksimetil)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-[(35)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[4-(ciklobutiloksi)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-[(4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}piperidin-l-il>karbonil]-7-metil-l-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-[(4-{[(2S)-2-fluoropropil]oksi}piperidin-l-il)karbonil]-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
l-ciklobutil-8-{[(3S)-4-(3-metoksipropil)-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
7- metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(4, 4, 4-trifluorobutil}piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8- [(4-{[(2R}-2-fluoropropil]oksi}piperidin-l-il)karbonil]-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{{4-[(ciklopropiloksi)metil]piperidin-l-il}karbonil)-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
l-ciklopentil-8-{[(3S)-4-{3-metoksipropil)-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
i njihove soli.
U daljem ostvarenju, primeri specifičnih jedinjenja uključenih u ovom pronalasku uključuju sledeća jedinjenja: 8-{[4-{metoksimetil)piperidtn-l-il]karbonil}-7-metil-l-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{[4-(3-etoksipropil)piperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{[4-(2-metoksietil)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-ciklobutil-8-{[4-(3-etoksipropil)piperazin-l-il]karbonil}-7-metil, -1, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 1 ciklobutil S {[4 (4-metoksibutil)piperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihiđro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{[4-(4-metoksibutil)piperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{[4-{2, 2-difluoroetoksi)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(ciklopropilmetil)-8-{[4-(4-metoksibutil)piperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
l-ciklobutil-7-metil-8-{[4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-iljkarbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol(4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[4-(2, 2-difluoro-3-metoksipropil)piperazin-l-iljkarbonil}-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[4-(2-etoksietil)piperidin-l-iljkarbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c]kvinolin-4-on,
7- metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-({4-[3-(trifluorometoksi)propil]piperazin-l-il}karbonil)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c] kvinolin-4-on,
8- {[4-(2, 2-difluoropropoksi)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[{3S)-4-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l-[(3S)-l-metilpiro!idin-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{[(3R)-4-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il}-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l-[{3S)-l-metilpirolidin-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-o n,
8-{[(2S, 5R)-4-(4-metoksibutil)-2, 5-dimetilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-{[(2S, 5R)-2, 5-dimetil-4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
7- metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvirtolin-4-on,
l-ciklopentil-8-{[(3S)-4-(4-metokstbutil)-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
l-(ciklopropilmetil)-8-{[(2S, 5R)-4-(4-metoksibutil)-2, S-dimetilpiperazin-l-ilJkarbonilH-metil-l, B-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(dklopropilmetil)-8-{[(2S, 5R)-2, 5-dimetil-4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il] karbonil}-7-metil-1, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c] kvinolin-4-on, l-(ciklobutilmetil)-8-{[(2S/5R)-4-(4-metoksibutil}-2, 5-dimetilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(ciklobutilmetil)-8-{[(2S, 5R)-2, 5-dimetil-4-{3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-7-metil-1, 5-dihtdro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8- {[4-(2, 2-difluoropropoksi)piperidin-l-iI]karbonil}-7"metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-ptrazol[4, 3-cjkvinolin-4-on, l-(4, 4-difluorocikloheksil)-8-{[(3S)-4-(4-metoksibutit)-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(ciklopropilmetil)-8-{[(3S)-4-(4-metoksibutil)-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-cJkvinolin-4-on, 7- metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(trifluorometil)piperidin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazof[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8- {[4-(ciklopropilmetoksi)piperidin-l-il]karboni[}-7-rnetil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol(4, 3-c]kvinolin-4-on, 7- rnetil-8-[(4-propoksipiperidin-l-il)karbonil]-l-[(3S)-tetrahidrofurari-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinoIin-4-on, 8- {[4-(2-etoksietil)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{E4-{ciklobutiloksi)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 7-meti!-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2, 2, 2-trifluoroetoksi)piperidin-l-il]karbonil}-lv 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(4, 4-difluorocikloheksil)-8-{[(3S)-4-(3-metoksipropi!)-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(ciklopropilmeti])-8-{[(3S)-4-(3-metoksipropil)-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(ciklobutilmetil)-8-{[(3S)-4-{3-metoksipropil}-3-metilpiperazin-l-il]karbonil}-7-m 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{[4-(4-etoksibutil)piperazin-l-il]karbonii}-7-meti!-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{[4-(2-metoksietil)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-ori, 7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-l-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 1(4, 4-difluorocikloheksil) 7-metil-8-{[(3S}-3-metil-4-{3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolirv4-on, l-(ciklopropilmetil}-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(ciklobutilmetil)-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazir}-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-ciklopentil-7-meti]-8-{[(3S)-3-metil-4-(3, 3, 3-trifluoropropil}piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 7- metil-l-(l-metilpiperiđin-4-il)-8-({4-[(5-m^ 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8- {E(3S)-4-etil-3-feniipiper3zin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8-{[4-(ciklopropilok5i)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinoiin-4-on, 7- metil-l-[(35)-tetrahidrofuran-3-il]-8-({4-[3-(triflLJorometoksi}propil]piperazin-l-il}karbonjl)-l, 5- dihidro-4H-ptrazol[4, 3-c] kvinolin-4-on, l-ciklobLitil-7-metil-8-{[(3S}-3-metil-4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-(ciklobutilmetil}-8-({(3S)-4-[2-(ciklopropilmetoksi)etil]-3-metiipiperazin-l-il}karbonil)-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8- ({4-{2-(ciklopropiimetoksi)etil]piperazin-l-il}karbonil)-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-({4-[2-(ciklopropi!metoksi>etil]piperazin-l-il}karbonil)-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-({(3S)-4-[2-(ciklopropilmetoksi)etil^ 1, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvtnoiin-4-on,
8-{[4-(ciklopropiloksi)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-({4-[3-{ciklopropiloksi)propil]piperazin-l-il}karbonil)-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-({4-[3-{ciklopropiloksi)propil]piperazin-l-il}karbonil)-7-metil-l-[(3S)-tetrariidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on,
8-({4-[(ciklopropiloksi)metil]piperidin-l-il}karbonil)-7-rnetii-l-((3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8 {[4 hidroksi-4-{trifluorometil)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, l-[(3, 3-difluorociklobutil)metil]-8-{[(3S}-4-(4-metoksibutil)-3-metilpiperazin-l-il]karbonii}-7-metil-1, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c3kvinolin-4-on,
i njihove soli.
Jedinjenje formule (I) može biti u obliku tautomera ili geometrijskih izomera u zavisnosti od vrste supstituenata. U opisu ovog pronalaska, jedinjenje formule (I) biće opisano u samo jednom obliku izomera, ali ovaj pronalazak uključuje druge izomere, izolovane oblike izomera, ili njihove mešavine.
Pored toga, jedinjenje formule (I) može imati asimetrične atome ugljenika ili aksijalnu asimetriju u nekim slučajevima, i shodno tome, ono može postojati u obliku optičkih izomera. Ovaj pronalazak obuhvata i izolovani obliik optičkih izomera jedinjenja formule (I) ili njihovu mešavina.
Dalje, predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja predstavljenog formulom (I). Farmaceutski prihvatljiv prolek je jedinjenje koje ima grupu koja može da se konvertuje u amino grupu, hidroksil grupu, karboksil grupu ili slično putem solvolize ili pod fiziološkim uslovima. Primeri grupe koja formira prolek obuhvataju grupe opisane u Prog. Med., 5, 2157-2161
(1985) i Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Companv (1990), Vol. 7, 163-198.
Štaviše, so jedinjenja formule (I) je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) i može da formira adicionu so sa kiselinom ili so sa bazom u zavisnosti od vrste supstituenata. Njihovi specifični primeri obuhvataju adicione soli sa kiselinom sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, i sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditolilvinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska
kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, i slično, i soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, aluminijum, i slično ili organskim bazama kao što su metilamin, etilamin, etanolamin, iizin, arginin, trometamin, ornitin i slično, soli sa različitim amino kiselinama ili derivatima aminokiselina poput acetileucin i slično, soli amonijuma, itd.
Pored toga, pronalazak takođe obuhvata različite hidrate ili solvate i polimorfne kristalne supstance jedinjenja formule (1} i njegove soli. Pored toga, ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenja obeležena raznim radioaktivnim ili ne-radioaktivnim izotopima.
(Postupci pripremanja)
Jedinjenje formule (I) i njegove soli mogu se pripremiti korišćenjem karakteristika na osnovu osnovne strukture ili tipa supstituenta i primenom različitih poznatih postupaka sinteze. Tokom pripremanja zamene relevantne funkcionalne grupe sa odgovarajućom zaštitnom grupom (grupa koja se može lako konvertovati u odgovarajuću funkcionalnu grupu) u fazi od polaznog materijala do intermedijera može biti efikasna u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe u proizvodnoj tehnologiji u nekim slučajevima. Zaštitna grupa za takvu funkcionalnu grupu može da obuhvata, na primer, zaštitne grupe opisane u "Green's Protective Groups in Organic Svnthesis (4th edition, 2006)" napisano od strane P.G.M. Wuts i T.W. Greene, a samo jedna od njih treba biti izabrana i korišćena po potrebi u zavisnosti od reakcionih uslova. U ovakvom postupku, željeno jedinjenje se može dobiti uvođenjem zaštitne grupe, izvođenjem reakcije i eliminacijom zaštitne grupe po potrebi.
Pored toga, prolek jedinjenja formule (I) mogu se proizvesti uvođenjem specifične grupe ili izvođenjem reakcije korišćenjem dobijenog jedinjenja formule (I) u fazi od polaznog materijala do intermedijera, samo u slučaju gore pomenute zaštitne grupe. Reakcija može biti izvedena korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjaku, kao stoje obična esterifikacija, amidacija, dehidracija, i slično.
U daljem tekstu, biće opisani reprezentativni postupci pripreme za jedinjenja formule (I). Svaki od postupaka pripremanja može se takođe izvesti u odnosu na Reference priključene u ovom opisu. Dalje, postupci pripremanja ovog pronalaska nisu ograničeni na primere koji su prikazani u nastavku.
(Postupak pripremanja1)
(u kojemRa,Rb, R<2>,R3,R4,R<5>iR<6>imaju isto značenje kao stoje prethodno navedeno. R označava niži alkil. Isto će se primeniti i u daljem tekstu)
Jedinjenje (I) ovog pronalaska može se dobiti reakcijom jedinjenja (la) sa jedinjenjem (lb).
U ovoj reakciji, korišćena su jedinjenje (la) i jedinjenje (lb) u ekvivalentnim količinama, ili bilo koje u višku, a njihova smeša je mešana pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 120°C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, u prisustvu fuzionog agensa. Rastvarač kako se ovde koristi nije posebno ograničen, a njegovi primeri uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, halogenirane ugljovodonike kao što je dihlormetan, 1, 2-dihloroetan, hloroform, i slično, etre poput dietil etra, tetrahidrofurana, 1, 4-dioksan, dimetoksietan, i slično, N, N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril ili vodu i njihovu mešavinu. Primeri kondenzacionog agensa uključuju l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, 1, 3-dicikloheksilkarbodiimid, O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N ', N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), 0- (benzotriazol-l-il) -N, N, N ', N'-tetrametiluronijumtetrafluoroborat (TBTU), bromo(tripirolidin-l-il) fosfonijum heksafluorofosfat, 1, l'-karbonildiimidazol (CDI), difenilfosforil azid i fosforil nlorid, ali nisu ograničeni na njih. Dalje, polistiren smola podržana sa kondenzacionim agensom, na primer, PS-Karbodiimid (Biotage AB, Švedska) takođe se može koristiti. Može biti poželjno da se za reakcijuunekim slučajevima koristi aditiv (na primer, 1-hidroksibenzotriazol). Može biti korisno u nekim slučajevima za nesmetani napredak reakcije da se sprovede reakcija u prisustvu organske baze kao što je trietilamin, N, N-diizopropiletilamin (DIPEA), N-metilmorfolin, i slično, ili neorganske baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, i slično. Dalje, upotreba mikrotalasnog reaktora (Biotage AB) može da omogući nesmetan napredak reakcije u nekim slučajevima. U zavisnosti od slučaja, izocijanatom podržana polistirenska smola, na primer, PS-izocijanat (Biotage AB, Švedska) i slično takođe se može koristiti kako bi se uklonio višak količine amina nakon završetka reakcije, i takođe, polistirenska smola podržana sa kvaternarnom amonijum soli, na primer, MP-Karbonat (Biotage AB, Švedska) i slično takođe može da se koristi kako bi se uklonio višak količine aditiva nakon završetka reakcije.
Štaviše, postupak u kome je karboksilna kiselina (la) konvertovana u njen reaktivni derivat i zatim dovedena u reakciju sa aminom (lb) takođe se može koristiti. Primeri reaktivnih derivata karboksilne kiseline uključuju kisele halide koji se mogu dobiti reakcijom agensa halogenizacije kao što
su fosforil hloriri, tionil hlorid, i slično, mešovite anhidride kiselina koji se mogu dobiti reakcijom izobutil hloroformata ili slično, aktivne estre dobijene fuzijom sa 1-hidroksibenzotriazolom ili slično, itd. Reakcija reaktivnog derivata i jedinjenja (lb) može se izvesti pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 60 ° C, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, kao što su
halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, etri, i slično.
Pored toga, postupak u kojem se aluminijumskom amidnom reagensu dobijertog reakcijom estra (lc) sa trimetilalumijnumom i aminom (lb) pušta da se podvrgne reakciji, takođe se može koristiti.
Za ove faze, može se pozvati na postupke opisane u "Organic Functional Group Preparations", autora S. R. Sandler ja W. Karo, 2. izdanje. Vol. 1, Academic Press, 1991, i "Courses in Experimental Chemistrv (5. izdanje)", editovano od strane The Chemical Societv of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).
Pored toga, neka od jedinjenja predstavljena formulom (I) mogu se takođe dobiti od jedinjenja prema ovom pronalasku kao što je opisano gore adekvatnim kombinovanjem postupaka koji se obično koriste od strane stručnjaka, kao što su poznate alkilacija, acilovanje, supstitucija, oksidacija, redukovanje, hidroliza, deprotekcija, halogenizacija, i slično (videti, na primer, "Courses in Experimental Chemistrv" (5th Edition), editovano od strane The Chemical Societv of Japan, (2005) (Maruzen)). Dalje, postupak koji se obično može primeniti od strane strulčnjaka, takođe se može koristiti za pripremanje intermedijara.
(Sinteza početnog materijala 1)
Faza predstavljena Fazom 1-1 je reakcija za dobijanje jedinjenja (2b) reakcijom jedinjenja (2a) sa
(dimetoksimetil)dimetilaminom ili njegovim ekvivalentnim oblikom. U ovoj reakciji, koršćeni su jedinjenje (2a) i (dimetoksimetil)dimetilamin ili njegov ekvivalentni oblik u ekvivalentnim količinama, ili sa bilo kojim od njih u višku, a njihova smeša je mešana pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, poželjno na 20 ° C do 200 ° C, obično tokom 0.1 sata do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji Ili bez rastvarača. Kao na primer ekvivalentnog oblika koji je ovde korišćen, poznati su metoksibiz(dimetilamino)metan(bizetilsulfanilmetil)dimetilamin,
biz(dimetilamino)monometinijum perhlorid, N, N-dimetilformamid dietilacetal, 3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-en-l- iiiden dimetilamonijum hlorid, 2-aza-l, 3-biz(dimetilamino)-3-metoksi-l-propen, i slično. Rastvarač kako se ovde koristi nije posebno ograničen, ali njegovi primeri uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etre poput dietiletra, tetrahidrofurana, 1, 4-dioksana, dimetoksietana, i slično, halogene ugljovodonike poput dihlorometana, 1, 2-dihloretana, hloroforma, i slično, N, N-dimetilformamid, N, N-dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril, N-etilpirrolidon i njihova mešavina.
Za takvu fazu, mogu se pogledati postupci opisani u Bredereck, H. et al., Chemische Berichte, 97, 3397 (1964), Ivanova, I.A. et al., Bulletin of Academv of Science USSR, Division of Chemical Science, 1965, 2143, Arnold, Z., Zemlicka, J., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 25, 1302
(1960), Meerwein, H. et al., Justus Liebigs Annalen derChemie, 641, 1 (1961), Lin, Yang-i, Lang, Stanlev, A., Journal of Organic Chemistrv, 45(24), 4857 (1980), Cherif, Souheir El, Rene, Loic, Synthesis (1988)2, 138, Gupton, John T., Colon, Cesar et al., Journal of Organic Chemistry, 45(22), 4522 (1980), Kantlehner, VVilli, Hauber, Michael, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 103(12), 697 (1994), Gorobets, Nikolav Yu. et al., Tetrahedron, 60(39), 8633 (2004), i slično.
Faza 1-2 je faza za dobijanje jedinjenja (2c) koristeći jedinjenje (2b) i alkilhidrazin ili njegovu so. Njihova smeša mešana je pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, poželjno na 20 ° C do 120 ° C, obično tokom 0.1 sata do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju. Ova reakcija se može izvesti pod bilo kojim uslovima kiselo stanja, neutralnog stanja, baznog stanja. Rastvarač kako se ovde koristi nije posebno ograničen, a njegovi primeri uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etre poput dietiletra, tetrahidrofurana, 1, 4-dioksana, dimetoksietana, i slično, halogene ugljovodonike poput dihlorometana, 1, 2-dihloretana, hloroforma, i slično, N, N-dimetilformamid, N, N-dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, sirćetnu kiselinu, etil acetat, acetonitril, N-etilpirolidon i njihovu mešavinu. lako nije uvek razjašnjeno, pozicija izomera generiše se tokom sinteze u reakciji u nekim slučajevima. Međutim, takva smeša pozicije izomera može biti izolovana, na primer, preparativnom HPLC, silika gel hromatografijom na koloni, rekristalizacijom, ili slično. Za ovu fazu, mogu se pogledati postupcima opisanim u Tanaka, Akira et al., Journal of Medicinal
Chemistry, 41(13), 2390 (1998), Hernandez, Susana et al., Journal of Organic Chemistrv, 75(2), 434
(2010), Adams,Nicholas D. et al., Journal of Medicinal Chemistrv, 53(10), 3973 (2010), Speake, Jason D. et al., Bioorgantc Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 1183 (2006), i slično.
Faza predstavljena Fazom 1-3 je faza za dobijanje jedinjenja (2d) reakcijom redukcije jedinjenja (2c). U ovoj reakciji, jedinjenje (2c) je mešano u prisustvu metalnog katalizatora, obično 1 sat do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju. Kao metal, adekvatno su primenjeni gvožđe, cink, kalaj, ili slično. Ova reakcija je izvedena pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, poželjno na 40 ° C do 100 ° C. Ova reakcija je obično izvedena pod kiselim uslovima, ali redukcija se takođe može izvesti pod neutralnim ili baznim uslovima u slučaju korišćenja praha cinka. Ova reakcija se takođe može izvesti primenom hidrazin monohidrata u ekvivalentnoj količini ili u višku, u odnosu na jedinjenje (2c). U ovoj reakciji, mešanje je izvedeno u prisustvu gvozdenog katalizatora kao što je aktivni ugljenik/gvožđe (III) hlorid, i slično, obično 0,5 sati do 5 dana, u rastvarača koji je inertan za reakciju. Rastvarač kako se ovde koristi nije posebno ograničen, a njegovi primeri uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol, i slično, etar poput dietiletra, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, dimetoksietana, i slično, vodu, sirćetnu kiselinu, etil acetat, N, N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i njihovu smešu. Za ove Faze, mogu se pogledati postupci koji su opisani u "Courses in Experimental Chemistry" (4th Edition), edidovano od strane The Chemical Society of Japan, Vol. 20 (1992) (Maruzen), i slično.
Faza 1-4 je Faza za dobijanje jedinjenja (2e) reakcijom ciklizacije jedinjenja (2d) sa 1, 1'-karbonildiimidazolom ili trifozgenom. Smeša je mešana u prisustvu amina ili baze, pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, poželjno na 80 ° C do 200 ° C, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, obično 0,1 sat do 5 dana, poželjnije korišćenjem mikrotalasnog reaktora.
Dalje, ova reakcija može takođe da se izvede u odsustvu amina ili baze. Primeri amina ili baze kako se ovde koristi uključuju trietilamin, diizopropiletilamin, tributilamin, 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]undecen, 1, 5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, imidazol, i slično. Rastvarač kako se ovde koristi je nije posebno ograničen, a njegovi primeri uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, 1, 2-dihlorobenzen, i slično, etre poput dietiletra, tetrahidrofurana, 1, 4-dioksana, dimetoksietana, i slično, halogenovane ugljovodonike kao što je dihlormetan, 1, 2-dihloroetan, hloroform, i slično, N, N-dimetilformamid, N, N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon, N-etilpirolidon, dimetilsulfoksid, sulfolan, sirćetnu kiselinu, etil acetat, acetonitril, i njihovu smešu. Za ovu Fazu, može se pogledati postupak opisan u J. Med. Chem., 34 (9), 2671 (1991).
Faza predstavljena Fazom 1-5 je reakcija za dobijanje jedinjenja (2f) reakcijom jedinjenja (2e) sa ugljen monoksidom i alkoholom u prisustvu paladijumskog katalizatora. Za ovu Fazu, može se pogledati postupak opisan u Nicolaou, K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442 (2005), "Topics in Organometatlic Chemistrv, vol. 14, Palladium in Organyc Synthesis (2005)".
Faza predstavljena Fazom 1-6 je reakcija za dobijanje jedinjenja (2g) reakcijom hidrolize jedinjenja (2f). Ovde, reakcija hidrolize može biti izvedena u odnosu na postupak opisan u "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)".
(Sinteza početnog materijala 2)
(u kojem najmanje jedan od P<1>i P<;>označava zaštitnu grupu).
Faza predstavljena Fazom 2-1 je reakcija za dobijanje jedinjenja (3b) uvođenjem zaštitne grupe u amino grupu jedinjenja (3a). Kao zaštitna grupa koja se koristi za zaštitu amino grupe, može se upotrebiti karbamat, urea, amid, sulfonamid, ili slično, a poželjno koristi se acetil, metanesuifonil ili p-toluenesulfonil. Ova reakcija se može izvesti sa osvrtom na postupak opisan u "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)".
Faza predstavljena Fazom 2-2 je reakcija za dobijanje jedinjenja (3c) reakcijom jedinjenja (3b) sa (dimetoksimetil)dimetilaminorn ili njegovim ekvivalentnim oblikom. Za ovu Fazu, može se uključiti postupak primenjen u fazi 1-1 (Sinteza početnog materijala 1).
Faza predstavljena Fazom 2-3 je reakcija za dobijanje jedinjenja (3d) reakcijom ciklizacije koristeći jedinjenje (3c) i alkilhidrazin ili njegove soli. Za ovu Fazu, može se primeniti postupak koji je korišćen u fazi 1-2 (Sinteza početnog materijala 1).
Faza predstavljena Fazom 2-4 je reakcija za dobijanje jedinjenja (2d) reakcijom deprotekcije zaštitne grupe jedinjenja (3d). Ova reakcija se može izvesti sa osvrtom na postupak opisan u "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)".
(Sinteza početnog materijala 3)
(u kojem R' označava niži alkil).
Faza 3-1 je Faza za dobijanje jedinjenja (4b) kondenzacijom jedinjenja (4a) sa jedinjenjem (4e).
U ovoj reakciji, jedinjenje (4a) i jedinjenje (4e) su mešana u prisustvu metala ili soli metala, i ekvivalentne količine ili količine u višku amina ili baze, u rastvaraču koji je inertan u odnosu reakciju, obično 1 sat do 5 dana, pod atmosferom azota. Ova reakcija je izvedena pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20 ° C do sobne temperature. Metal ili so metala koji su ovde korišćeni nije posebno ograničeni, a njihovi primeri uključuju magnezijum, magnezijum etoksid, magnezijum hlorid, samarijum hlorid, i slično. Amin ili baza koji su ovde korišćeni nisu posebno ograničeni, a njihovi primeri uključuju trietilamin, N-etil-N-izopropilpropan-2-amtn, tributilamin, l, 8-diazabiciklo[B.4.0]undecen, 1, 5-diazabiciklo[ 4.3.0]non-5-en, imidazoi, piridin, 2, 6-lutidin, kvinolin, N, N-dimetilanilin, natrijum hidrid, natrijum htdroksid, kalijum hidroksid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum t-butoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, i slično. Rastvarač kako se ovde koristi nije posebno ograničen, a njegovi primeri uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol, i slično, etre poput dietiletra, tetrahidrofurana, 1, 4-dioksana, dimetoksietana, i slično, benzen, toluen, dihlorometan, hloroform, dihloroetan, karbon tetrahlorid, i njihovu mešavinu. Za ovu Fazu, mogu se pogledati postupci opisani u Arnould, JC et al., Journal of Medicinal Chemistrv, 35 (14), 2631 (1992), Sato, Masavuki et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin, 31 (6) 1896 (1983).
Faza 3-2 je Faza za dobijanje jedinjenja (4c) dekarboksilacijom jedinjenja (4b). U ovoj reakciji, jedinjenja su mešana pomoću kiseline u količini u opsegu od katalitičke količine do količine u višku, obično 1 sat do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji pod atmosferom azota. Ova reakcija je obično izvedena pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja. Kiselina koja je ovde korišćena nije posebno ograničena, a njeni primeri uključuju hlorovodinčnu kiselinu, hidrobromid, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, 4-toluensulfonsku kiselinu, D-kamforsulfonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, i slično. Rastvarač koji se ovde koristi nije posebno ograničen, a njegovi primeri uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol, i slično, etre poput dietiletra, tetrahidrofurana, 1, 4-dioksana, dimetoksietana, i slično, benzen, toluen, dihlorometan, hloroform, dihloretan, acetonitril, vodu, sirćetnu kiselinu, i njihovu smešu. Dalje, takođe se može obezbediti postupak za dobijanje jedinjenja (4c) od jedinjenja (4b) primenom natrijum hlorida u dimetilsulfoksidu. Takva Faza može biti izvedena pozivanjem na postupak opisan u WO2004/63197 Al, Cegne-Laage, Emmanuelle et al., Chemistry-A European Journal, 10 (6), 1445 (2004).
Faza 3-3 je faza za dobijanje jedinjenja (4d) reakcijom koja koristi jedinjenje (4c) sa alkilhidrazinom ili njegovom soli. Za ovu Fazu, može se primeniti postupak korišćen u fazi 1-2 (Sinteza početnog materijala 1).
Jedinjenja formule (I) mogu da se izoluju i prečiste kao njihova slobodna jedinjenja, soli, hidrati, solvati, ili polimorfne kristalne supstance. Soli jedinjenja Formule (I) takođe se mogu pripremniti izvođenjem tretmana reakcije konvencionalnog formiranja soli.
Izolacija i prečišćavanje izvodi se upotrebom uobičajenih hemijskih operacija kao što su ekstrakcija, frakciona kristalizacija, razne vrste frakcione hromatografije, i slično.
Razni izomeri mogu biti pripremljeni izborom odgovarajućeg polaznog jedinjenja ili odvojeni pomoću razlike u fiziČko-nemijskim svojstavima između izomera. Na primer, optički izomeri mogu se dobiti pomoću opšteg postupka za projektovanje optičke rezolucije racemskog proizvoda (na primer, frakciona kristalizacija za indukciju diastereomernih soli sa optički aktivnim bazama ili kiselinama, hromatografija korišćenjem hiralne kolone ili slično, i dr.), i dalje, izomeri se takođe mogu dobiti iz odgovarajućeg optički aktivnog polaznog materijala.
Farmakološka aktivnost jedinjenja Formule (!) potvrđena je testovima prikazanim u nastavku.
Test Primer 1: PDE9-inhibiciona aktivnost
(1) Akvizicija PDE9
PDE9 koja je korišćena u ovom eksperimentu eksprimirana je/prečišćena postupkom kao u, na primer, Guipponi et al., i Fisher et al. (Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273: pp. 15559-15564 (1998), Guipponi, M., et al., Hum. Genet., 103: pp. 386-392 (1998)).
(2) Evaluacija PDE9-inhibicione aktivnosti
PDE9-inhibiciona aktivnost izmerena je sledećim postupkom. To jest, u rastvor pufera koji sadrži tris(hidroksimetil)aminometan-hlorovodonična kiselina (40 mM, pH 8.0), magnezijum hlorid (5 mM), i 2-merkaptoetanol (4 mM) dodati su cGMP (1 U.M) i<3>H-cGMP (0.33 u.Ci/mL) kako bi se dobio rastvor supstraionog pufera.
Rastvor ispitivane supstance i rastvor enzima koji je podešen na optimalne koncentracije dodati su kako bi se izvela reakcija na 30°C. Enzimska reakcija je zaustavljena dodavanjem kuglica (Perkin Elmer, SAD) za ispitivanje neposredne scintilacije (SPA) koja sadrži 5 mM 3-izobutil-l-metilkantin (IBMX). Za aktivnost enzima, količina od 5'-GMP, koji je proizvod reakcione degradacije vezan za SPA kuglice, izmerena je TopCount mikroploča čitačem (Hewlett Packard, USA).
Brzina inhibicije izračunata je uzimajući radioaktivnosti kontrolne koja ne sadrži test supstancu kao (A), uzimajući radioaktivnosti praznog koji sadrži enzim kao (B), i uzimajući radioaktivnost test supstance kao (C), i primenom sledeće jednačine.
Dodatno, IC50vrednost izračunata je kao koncentracija jedinjenja koja inhibira rezultate dobijene za 50% Logističkim regresionim postupkom.
(3) Druga evaluacija PDE-inhibicione aktivnosti
Za PDE1, kupljen je rekombinantni enzim (BPS Bioscience Inc., USA). PDE2 je izražena/prečišćena postupkom Yang et al. (Yang, Q., et al, Biochem Biophvs Res. Commun, 205:pp 1850-1858 (1994)), a PDE4 je izražena/prečišćena postupkom Nemoz et al. (Memoz, G., et al, FEBS Lett, 384:pp 97-102
(1996)). PDE 3, PDE 5 i PDE6 su izolovane iz zečijeg miokarda, zečije prostate, i pacovske mrežnjače. To jest, željena tkiva odabrana su od svake od životinja, i iseckane u puferskom rastvoru koji sadrži bis(2-hidroksietil)iminotris(hidroksimetil)aminometan (20 mm), ditiotreitol (5 mM), glikol etar diamin tetrasirćetnu kiselinu (2 mM), i natrijum acetat (50 mM). Ćelije su zatim usitnjene upotrebom Poritoron homogenizatora. Svaki homogenat tkiva je ultracentrifugiran (100, 000xg, 4 ° C, 60 minuta), i onda, supernatant je dodat u QSepharose kolonu. Koncentracionim gradijentom puferskog rastvora koji sadrži 0. 05 do 1,2 M natrijum acetata, natrijum hlorid (140 mM), kalijum hlorid (5 mM), glukozu (5 mM), i 2-[4- (2-hidroksietil) -1 -piperazinil] etansulfonsku kiselinu (10 mM), izvedeno je eluiranje jonoizmenjivanjem kako bi se dobla frakcija kao izvor enzima. Za svaku od eluiranih frakcija, identifikovani su PDE podtipovi enzimskim osobinama i selektivnom inhibitorskom osetljivosti.
Za aktivnost PDE enzima, razgradivost za cAMP ili cGMP merena je količinom od 5'-AMP ili 5'-GMP, koja je proizvod reakcije degradacije vezan za SPA kuglice, postupkom kao u gornjoj PDE9.
Za jedinjenje Formule (I), akcija PDE9-inhibicione aktivnosti potvrđena je prethodnim test postupkom. Akcije PDE9-inhibicione aktivnosti (IC^ovrednosti: nM) nekih jedinjenja prikazane su u Tabeli 1, u kojoj Ex označava Primer Br. kao što je opisano i kasnije (isto će važiti u daljem tekstu).
Dalje, utvrđeno je đa većina primernih jedinjenja uključenih u jedinjenje Formule (I), naročito, "jedinjenje, u kojem je R<2>grupa Formule (III), a R<a>i R<b>su kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan " imaju selektivnu PDE9 inhibicionu aktivnost. Selektivna PDE9-inhibiciona aktivnost odnosi se na potentniju inhibicionu aktivnost od inhibicione aktivnosti posebno na PDE1, PDE 3 i PDE6, i to je, na primer, slučaj gde je IC50vrednost (nM) 1/10 ili manje, u odnosu na bilo koju od PDE1, PDE 3iPDE6, poželjno u slučaju gde je IC50vrednost (nM) 1/50 ili manje, u poređenju sa 1, 2, ili svim PDE1, PDE 3 i PDE6, a još poželjnije u slučaju gde je IC50 vrednost (nM) 1/100 ili manje, u poređenju sa 1, 2, ili svim PDE1, PDE 3, i PDE6.
Test Primer 2: Evaluacija PDE9-inhibicione aktivnosti u ćelijama
CRE-luc gen u kome je gen luciferase (Luc) povezan sa PDE9 genom i genom cikličnog AMP elementa odgovora (CRE) u HEK293 ćeliji privremeno je uveden da bi se pripremila PDE9 i CRE-Luc ko-eksprimirajuća ćelija. Narednog dana, 0,5 mM 1BMX i rastvor test supstance dodati su ćelijama i kultivisane na 37 ° C tokom 6 h, a zatim je supernatant kulture uklonjen. 0.2% Triton X-100-koji sadrži rastvor fosfatnog pufera dodat je da bi se se ćelije usitnile. PDE9-inhtbiciona aktivnost u ćeliji procenjena je dodavanjem tečnosti luciferin supstrata ćelijskom rastvoru dobijenog usitnjavanjem ćelija i merenjem aktivnost luciferaze u fluorescencionom/luminiscencionom čitaču ploča.
Kao rezultat, utvrđeno je da postoje neka jedinjenja koja ispoljavaju efektivnu aktivnost među jedinjenjima Formule (I).
Test Primer 3: Akcija u modelu istovremenog merenja za odgovore kontrakcija bešike/opuštanja uretre kod pacova
Simultana merenja odgovora kontrakcija bešike i opuštanja uretre koristeći pacova izvedena su delimičnom modifikacijom postupka VVibberlev et al. (Wibberley, A., et al, Br. J. Pharmacol, 136:pp 399-414 (2002)). To jest, ženka Sprague-Dawley (SD) pacova (Charles River Laboratories Japan, Inc.) anestezirana je uretanom, a bešika izložena centralnim rezom na donjem stomaku. Kanila dvostrukog lumena (kanila koja ima dvostruku strukturu po PE190 i PE50) iz vrha bešike ubačena je u bešiku, a vrh bešike i kanila fiksirani su šavovima na mestu gde je vrh dostigao gornju uretru. Tokom davanja infuzije fiziološkog rastvora u uretru preko spoljašnje kanile, unutrašnji pritisak uretre meren je prenosnikom pritiska kroz unutrašnju kanilu sa slanim rastvorom infuzionisanim u uretru preko spoljašnjeg kanile. Sa druge, jednostruka kanila (PE50) ubačena je u bešiku od vrha bešike i u nju smeštena. Unutrašnji pritisak bešike meren je kroz ovu kanilu. Nakon proteka postoperativnog perioda stabilizacije, fiziološki rastvor je infuzionisan u bešiku kroz kanilu na vrhu bešike kako bi se izazvala reakcija kontrakcija bešike čime se izaziva reakcija opuštanja uretre koja prati refleks kontrakcije bešike. Ispitivana supstanca data je intravenozno ili intraduodenalno.
Kao rezultat, utvrđeno je da postoje neka jedinjenja koja ispoljavaju efektivnu aktivnost među jedinjenja Formule (I). Za neka od jedinjenja Formule (I), odnos sa povećanim vremenom opuštanja uretre tokom pražnjenja na 1 mg/kg (povećanje u odnosu na grupu kojoj je dat rastvarač (vs vozila) (%)} prikazan je u Tabeli 2.
TestPrimer 4: Akcija u modelu disfunkcije pražnjenja kod pacova izazvane lekom
Muški SD pacov {Japan SLC, Inc.), stavljen je pod anesteziju izofluranom kako bi se postavila kanilu u bešiku i u vratnu venu, a kasnije je pobuđen u Ballman kavezu. Nakon postoperativnog perioda stabilizacije, fiziološki rastvor je infuzionisan u bešiku kako bi se izazvalo pražnjenja. Infuzija fiziološkog slanog rastvora je zaustavljena odmah nakon pražnjenja, a iznos ispražnjenog urina meren je korišćenjem vage smeštene ispod Ballman kaveza. Nakon završetka pražnjenja, preostali urin sakupljen je gravitacijom kroz kanilu smeštenu u bešici, a težina je izmerena. Dalje, unutrašnji pritisak bešike je meren pomoću prenosnika pritiska kroz kanilu bešike. Disfunkcija pražnjenja izazvana je intravenskom primenom jedne ili kombinacije antiholinergičnog agensa, al receptor agonista, i NO produkcionog inhibitora, a dinamike pražnjenja zabeležene su posle administracije leka. Ispitivana supstanca je primenjena intravenozno, oralno ili gastrikalno.
Kao rezultat, utvrđeno je da postoje neka jedinjenja koja ispoljavaju efektivnu aktivnost među jedinjenjima Formule (I).
Kao rezultat gornjeg testa, utvrđeno je da neka od jedinjenja Formule (I) imaju PDE9-inhibicionu aktivnost i potvrđeno je da neka od jedinjenja Formule (I) imaju akciju opuštanja uretre tokom pražnjenja i u životinjskim modelima. Prema tome, jedinjenje formule (I) može se koristiti za prevenciju ili tretiranje bolesti vezanih za degradaciju cGMP od strane PDE9, na primer, bolesti kao što su disfunkcija skladištenje, disfunkcija pražnjenja, bolesti bešike/uretre, u još jednom ostvarenju, nedovoljno aktivna bešika, hipotonična bešika, akontraktilna bešika, nedovoljna aktivnost detrusora, neurogena bešika, insuficijencija opuštanja uretre ili disinergija ureteralnog sfinktera izvan detrusora, hiperaktivna bešika, i simptomi donjeg urinarnog trakta, i benigna hiperplazija prostate, intersticijalni cistitis, hronični prostatitis, ureteralni kamenac, i simptomi donjeg urinarnog trakta koji ih prate, i slično, i u daljem ostvarenju, nedovoljno aktivna bešika, hipotonična bešike, akontraktilna bešika, neurogena bešika, nedovoljna aktivnost detrusora, preterano aktivna bešika, frekvencija pražnjenja, nokturija, inkontinencija, benigna hiperplazija prostate, simptomi donjeg urinarnog trakta, disfunkcija pražnjenja koja prati neuspelo opuštanje uretre ili disinergija ureteralnog sfinktera izvan detrusora, intersticijalni cistitis, hronični prostatitis, ureteralni kamenac, i slično.
Dalje, neka jedinjenja, u kojem je R<2>grupa Formule (III), R<4>doR<6>su vodonik, R<a>iR<b>su kombinovani sa susednim atomom azota da bi formirali monociklični hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan, među jedinjenja Formule (I), imaju selektivnu PDE9-inhibicionu aktivnost i kao rezultat, neželjeni efekti izvedeni iz delovanja drugih PDE podtipova mogu se izbeći, pri čemu jedinjenja mogu biti odlični terapeutski agensi koji imaju veću sigurnost. Na primer, kardiovaskularni rizik izveden iz inhibitornog delovanja PDE3 ili rizik slepila izveden iz inhibitornog delovanja PDE6 može se izbeći (A.M. Laties Drug Safetv 2009; 32, 1-18/J.B. Shiplev et al, Am. J. Med. Sci., 1996; 311, 286-291/TM Vtnogradova et al, Circ. Res. 2008; 102, 761-769).
Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu ili dve ili više vrsta jedinjenja Formule (I) ili njegova so kao aktivni sastojak može biti pripremljena primenom ekscipijenata koji se obično koriste u ovoj oblasti, odnosno, ekscipijenti za farmaceutski proizvod, nosači za farmaceutski proizvod, i slično u skladu sa postupcima koji se uobičajeno koriste.
Administracija se može postići bilo oralnim ordiniranjem putem tableta, pilula, kapsula, granula,praškova, rastvora, i slično, ili injekcija za parenteralnu primenu, kao što su Intraartikularne, intravenske, ili intramuskularne injekcije, i slično, supozitorije, oftalmološki rastvori, očne masti, transdermalni tečni preparati, pomade, transdermalni flasteri, transmukozalni tečni preparati, transmukozalni flasteri, inhalatori, i slično.
Čvrsta kompozicija za primenu u oralnom davanju u skladu sa ovim pronalaskom koristi se u obliku tableta, praha, granula, ili slično. U takvoj čvrstoj kompoziciji, jedna ili dva ili više aktivnih sastojaka pomešano je sa najmanje jednim neaktivnim ekscipijensom. U konvencionalnom postupku, kompozicija može da sadrži neaktivne aditive, kao što je lubrikant, agens za dezintegraciju, stabilizator, ili je agens za pomaganje solubilizacije. Ako je potrebno, tablete ili pilule mogu biti obložene šećerom ili filmom na supstance za Želudačno ili entero oblaganje.
Tečna kompozicija za oralnu administraciju sadrži farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire, ili slično, i takođe sadrži uobičajeno korišćene inertne razblaživače, na primer, prečišćena voda ili etanol. Pored inertnih razblaživača, tečna kompozicija može takođe da sadrži pomoćna sredstva, kao što je agens za potpomaganje solubilizacije, agens vlaženja, i agens za suspendovanje, zaslađivače, arome, aromatike i antiseptike.
Injekcije za parenteralnu administraciju uključuju sterilne vodene ili ne-vodene rastvore preparata, suspenzije i emulzije. Vodeni rastvarači uključuju, na primer, destilovanu vodu za injekcije i fiziološki rastvor. Primeri ne-vodenih rastvarača uključuju propilen glikol, polietilenski glikol, biljna ulja kao što je maslinovo ulje, alkohole kao što su etanol, Polisorbat 80 (Japanska farmakopeja), i slično. Takva kompozicija može dalje da sadrži agens toničnosti, antiseptik, agens vlaženja, agens za emulgovanje, disperzioni agens, stabilizacioni agens, ili agens za potpomaganje solibizacije. Oni su sterilisani, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, mešanjem baktericida, ili zračenjem. Pored toga, oni se takođe mogu koristiti pripremanjem sterilne čvrste kompozicije, i rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvaraču za injekcije pre njegove upotrebe.
Agens za spoljnu upotrebu uključuje masti, maltere, kreme, želee, flastere, sprejeve, losione, kapi za oči, masti za oči, i slično. Agensi sadrže uobičajeno korišćene baze za masti, baze za losion, vodene ili ne-vodene tečni preparate, suspenzije, emulzije, i slično.
Kao transmukozalni agensi kao što je inhalator, a transnazalni agens, i slično, oni u čvrstom, tečnom ili polu-čvrstom stanju, mogu biti pripremljeni u skladu sa konvencionalno poznatim postupkom. Na primer, poznati ekscipijens, a isto i pH podešavajući agens, antiseptik, surfaktant, neki lubrikant, agens za stabilizaciju, i progušćivač, ili slično mogu biti adekvatno dodati. Za njihovu primenu, može se koristiti odgovarajući uređaj za inhalaciju ili izduvavanje. Na primer, jedinjenje se može ordinirati samo ili kao prah formulisane smeše, ili kao suspenzija rastvora ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koristeći uobičajeno poznat uređaj ili prskalicu, kao što je uređaj izmerenu inhalacionu administraciju, i slično. Inhalatora suvog praha ili slično mogu biti za pojedinačno ili višestruko davanje, i mogu se koristiti suvi prah ili kapsule sa sadrćajem praha. Alternativno, može biti u obliku kao što su je sprej pod pritiskom aerosola koji koristi odgovarajući agens za izbacivanje, na primer, neki odgovarajući gas poput hlorofluoroalkana, karbon dioksida, i slično, ili drugi oblici.
Kod oralne administracije, dnevna doza je generalno od oko 0,001 do 100 mg/kg, poželjno od 0.1 do 30 mg/kg, i poželjnije od 0,1 do 10 mg/kg, po telesnoj težini, primenjeni u jednoj porciji Ili u 2 do 4 podeljene porcije. U slučaju intravenozne administracije, dnevna doza je pravilno primenjena od oko 0.0001 do 10 mg/kg telesne težine, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Pored toga, transmukozalni agens daje se u dozi od oko 0.001 do 100 mg/kg po telesnoj težini, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Doza je određena na odgovarajući način kao odgovor na pojedinačni slučaj uzimajući simptome, starost i pol, i slično u obzir.
lako variraju zavisno od načina administracije, doznih oblika, mesta administracije, ili vrste
ekscipijenasa i aditiva, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska sadrži 0,01 do 100mas.%, a u određenom ostvarenju, 0,01 do 50mas.% jednog ili više vrsta jedinjenja Formule (i) ili njegove soti, koje je aktivni sastojak.
Jedinjenje formule (I) može da se koristi u kombinaciji sa raznim agensima za lečenje ili prevenciju bolesti za koju se jedinjenje formule (I) smatra efikasnim. Kombinovani preparat može se ordinirati simultano, ili zasebno i kontinuirano, ili u željenom vremenskom intervalu. Preparati koji se ko-ordiniraju može biti mešavina, ili se mogu pripremiti individualno.
Primeri
Treba imati u vidu da su jedinjenja ovog pronalaska ona definisana u patentnom zahtevu 1. Sva ostala jedinjenja uključena su u svrhu reference. Na primer, u Tabelama 35 do 104 sledeća jedinjenja su uključena kao reference: 1, 11, 12-16, 18-20, 23, 25, 26, 29, 36, 37, 74, 87,118-120, 145, 151, 244-251, 253, 263-265, 282-332, 351-369, 382-385, 389, 408, 451-454 i 472. U Tabelama 143 do 146 sledeća jedinjenja uključena su kao refernca: 1-40.
U daljem tekstu, postupci pripremanja za jedinjenja Formule (I) i drugih referentnih jedinjenja biće detaljnije opisani sa pozivom na primere. Dalje, svaki od postupaka pripremanja za polazna jedinjenja biće opisan u Preparacionim primerima. Dalje, postupci pripremanja za jedinjenja Formule (I) nisu ograničeni na postupke pripremanja Specifičnih primera kao u nastavku, već jedinjenje formule (I) meže se pripremiti bilo kojom kombinacijom postupaka pripreme ili postupaka koji su očigledni stručnjaku.
Pored toga, za reakcije formiranja soli koje su očigledne stručnjaku, postoje slučajevi kada se dodaju ili proštaju ili specifični postupci za pripremu Primera Ili Preparacionih primera. Dalje, postoje slučajevi gde će reakcione temperature varirati u rasponu očiglednom stručnjaku, uzimajući u obzir proizvodnju reakcione brzine jedinjenja, proizvodnje sporednih proizvoda, i slično.
Aledeće skraćenice mogu se koristiti u nekim slučajevima u Primerima, Preparacionim Primerima i Tabelama, tert-: tercijarni, Pr: Preparacioni Primer Br., Ex: Primer Br., Br.: Jedinjenje Br., Struktura: Strukturna formula, Svn: Preparacioni postupak (broj pokazuje da je primerno jedinjenje pripremljeno na isti način kao i jedinjenje koje ima taj broj kao Primer Br..}, Podaci: Psihohemijski Podaci, ESI+: m/zvrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacija ESI, predstavlja (M+H)<+>ukoliko nije drugačije naznačeno), ESI-: m/zvrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacija ESI, predstavlja (M-H)"ukoliko nije drugačije naznačeno), EI+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacija El, predstavlja (M)<+>ukoliko nije drugačije naznačeno), FAB+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacija FAB, predstavlja (M+H)<*>ukoliko nije drugačije naznačeno), FAB-: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacija FAB, predstavlja (M-H) ukoliko nije drugačije naznačeno), APCI+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacija APCI, predstavlja (M+H)<+>ukoliko nije drugačije naznačeno), APCI/ESI+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacija APCI i ESI izvedeni simultano, predstavlja (M+H)<+>ukoliko nije drugačije naznačeno), APCI/ESi-: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacija APCI i ESI izvedeni simultano, predstavlja (M-H) ukoliko nije drugačije naznačeno), mp.: taČka topljenja, dec: dekompozicija, NMR: 8 (ppm) pika u<T>H NMR, s: singlet (spektar), d: dublet (spektar), t: triplet (spektar), q: kvartet (spektar), i br: široka linija (spektar) (Primer: br s). Dalje, HCI u strukturnoj formuli označava hidrohhlorid (broj koji stoji ispred HCI označava molarni odnos). Dodatno, [M] koncentracije označava [mol/L], U slučaju kada postoji opis "Chiral" u struktrurnoj formuli to označava da je prtmerno jedinjenje optički aktivan oblik, ali ima slučajeva gde stereohemija nije određena. U slučaju kada ne postoji opis "Chiral" u struktrurnoj formuli to označava da je primerno jedinjenje mešavina geometrijskih izomera, ili je racemat. Shodno tome, u slučaju kada postoji opis stereohemija ali nema opisa "Chiral" to ukazuje na racemsku mešavinu diastereomera koji imaju relativne konfiguracije, i u slučaju kada nema ni opis stereohemije niti opis of "Chiral" to ukazuje na mešavinu geometrijskih izomera ili mešavinu optičkih izomera.
Preparacioni Primeri
U mešavinu tečnosti od 980 mg 5-(4-bromo-2-nitrofenil)-l-ciklopentil-l H-pirazola u 9.8 mL tetrahidrofurana, 19.6 mL etanola, i 2.9 ml vode dodato je 102 mg amonijum hlorida, nakon čega sledi zagrevanje na 70°C. 1.03 g redukovanog gvožđa dodato je nakon čega sledi zagrevanje do refluksa tokom 4 sata, i hlađenja do sobne temperature. Nerastvorni materijal je odvojen Celite filtriracijom, filtrat je koncentrovan, i dodata je smeša tečnosti hloroform/voda. Vodeni sloj je odvojen, a zatim je organski sloj ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhindrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 815 mg 5-bromo-2-(l-ciklopentil-l H-pirazol-5-il)anilina.
PreparacioniPrimer 2
Pod atmosferom azota, u rastvor 1.15 g (2E)-l-(4-bromo-2- nitrofenil)-3- (dimetilamino)prop-2-en-l-ona 9.2 mL sirćetne kiseline dodato je 1.05 g ciklopentilhidrazin hidrohlorida, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 60 sati. Reakciona tečnost je sipana u mešavinu tečnosti voda/etil acetat, nakon čega sledi podešavanje do pH 10 sa 6M vodenim rastvorom hidroksid natrijuma. Vodeni sloj je odvojen, a organski sloj je zatim ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 940 mg 5-(4-bromo-2-nitrofenil)-l-ciklopentil-lH- pirazola.
Preparacioni Primer 3
U rastvor 100 mg 5-bromo-2-(l-ciklopentil-l H-pirazol-5-il)anilina u 2,5 mL N-metilpirolidon dodato je 105 mg CDI, nakon čega sledi mešanje na 150°C tokom 2 sata upotrebom mikrotalasnog reaktora, i hlađenje do sobne temperature. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etil acetatom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 73 mg 7-bromo-l-ciklopentil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-ona.
Preparacioni Primer 4
Pod atmosferom azota, smeša 3.62 g l-(4-bromo-2-nitrofenil)etanona i 5.3 g (dimetoksimetil)dimetilamina mešana je na 90°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana diizopropil etrom i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 3.93 g (2E)-l-(4-bromo-2-nitrofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-l-ona.
Preparacioni Primer 5
U rastvor 735 mg 7-bromo-l-ciklopentil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-ona u 6 mL dimetilsulfoksida redom su dodavani 49 mg paladijum acetata, 91 mg 1, 3-bis(difenilfosfino)propana, 0.62 mL trietilamina, i 3 ml metanola, a atmosfera u reakcionoj posudi zamenjena je sa ugljen monoksidom. Smeša je mešana na 70°C tokom 7 časova, ohlađena do sobne temperature, i zatim sipana u mešavinu tečnosti vode i etil acetata. Vodeni sloj je odvojen, organski sloj je ispran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim slanim rastvorom, a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol) kako bi se dobilo 551 mg metil l-ciklopentil-4-okso-4, 5-dihidro-lH-pirazol[4, 3-c]kvinolin-7-karboksilata.
Preparacioni Primer 6
Pod atmosferom azota, u rastvor 6.95 g l-(2-amino-5-bromo-4-metilfenil)etanona i 8.5 mL
trietilamina u 104 mL tetrahidrofurana polako je dodato 3.25 mL acetil hlorida. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona tečnost je sipana u mešavinu tečnosti voda/etil acetat, nakon čega sledi mešanje tokom 30 minuta i podešavanja do pH 3 sa 6 M hlorovodoničnom kiselinom, a vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 6.33 g N-(2-acetil-4-bromo-5-metilfenil)acetamida.
Preparacioni Primer 7
Pod atmosferom azota, 6.33 g N-(2-acetil-4-bromo-5-metilfenil)acetamida dodato je u mešavinu tečnosti od 3.3 g (dimetoksimetil)dimetilamina i 19 mLtoluena, nakon čega sledi mešanje na 120°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a rastvor je zatim koncentrovan, u njega je dodat diizopropil etar i trituriran. Prah je sakupljen filtracijom, ispran diizopropil etrom, i zatim osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 6.92 g N-{4-bromo-2-[(2E)-3-(dimetilamtno)prop-2-enoil]-5-metilfeniljacetamida.
Preparacioni Primer 8
U rastvor 3.37 g tetrahidro-2H-piran-4-ilhidrazin hidrohlorida u 120 mL etanola dodato je 3.82 g praškastog kalijum karbonata, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 30 minuta. U smešu je dodato 6g N {4-bromo-2-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoilj-5-metilfenil}acetamida, nakon čega sledi mešanje na 80°C tokom 16 sati i hlađenje do sobne temperature. Smeša je sipana u mešavinu tečnosti voda/etil acetat, a vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 3.96 g N-{4-bromo-5-metil-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]fentl}acetamid.
PreparacioniPrimer 9
3.96 g N- {4-bromo-5-metil-2- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1 H-pirazol-5-il] fenil} acetamida suspendovano je u 18 mL 12 M hlorovodonične kiseline, nakon čega sledi mešanje na 120 ° C tokom 40 minuta. Reakciona tečnost je ohlađena do sobne temperature, a zatim sipana u mešavinu tečnosti zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata/etil acetata, i podešena do pH 10 sa 6M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Vodeni sloj je odvojen, a organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 3.36 g 4-bromo-5-metil-2-(l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]anilina.
Preparacioni Primer 10
U smešu 2,63 g metil 7-metiL4-okso-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-8- karboksilata u 52 mL metanola dodato je 10.2 ml 3M vodenog rastvora natrijum hidroksida, nakon čega sledi mešanje na 60°C tokom 20 časova. Nerastvorni materijal je profiltriran, a filtrat podešen do pH 2 koncentrovan om hlorovodoničnom kiselinom, i mešan 1 sat kao takav kakav jeste. Istaloženi prah je sakupljen filtracijom i osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 2.49 g 7-metil-4-okso-l- (tetrahiđro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-8-karboksilne kiseline kao prah.
Preparacioni Primer 11
Pod atmosferom azota, u rastvor 1.0 g 1- (4-bromo-2-nitrofenil) butan-1, 3-diona u 10 ml sirćetne kiseline dodato je 501 mg ciklopentilhidrazin hidrohlorida, nakon čega sledi mešanje na 100°C 1 sat i 30 minuta. Reakciona tečnost je koncentrovana, a dobijenom ostatku dodat je etil acetat. Rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim slanim rastvorom, i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanol) kako bi se dobilo 770 mg 5- (4-bromo-2-nitrofenil) -l-ciklopentil-3-metil-lH- pirazola.
Preparacioni Primer 12
Pod atmosferom azota, u rastvor 4,95 g terc-butil 2- (4-bromo-2-nitrobenzoil) -3-oksobutanoata u 30 mL dihlormetana dodato je 20 mL trifluorosirćetne kiseline uz ledeno hlađenje. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 2,5 sata, a zatim je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat etil acetat, a rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 2,7 g 1- (4-bromo-2-nitrofenil) butan-1, 3-diona.
Preparacioni Primer 13
Pod atmosferom azota, u suspenziju 2.28 g magnezijum hlorida u 50 mL tetrahidrofurana dodato je 3.80 g terc-butil 3-oksobutanoata na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena do -8 ° C, a to je dodato 3.9 mL piridina, nakon čega sledi mešanje na istoj temperaturi 30 minuta, zagrevanje do sobne temperature, i dalje mešanje 30 minuta. Smeša je ohlađena do -8 ° C, a nakon toga je dodat rastvor 5.3 g 4-bromo-2-nitrobenzoil hlorida u 20 mL tetrahidrofurana nakon čega sledi mešanje na istoj temperaturi tokom 1 sata, zagrevanje do sobne temperature, i dalje mešanja tokom 1.5 sati. Smeša je sipana u mešavinu tečnosti vode i etil acetata, podešena do pH 3 koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Vodeni sloj je odvojen, a organski sloj je zatim ispran zasićena vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 4.95 g terc-butil 2- (4-bromo-2-nitrobenzoil) -3-oksobutanoata.
Preparacioni Primer 14
U smešu 1.60 g 1- (benzilpirolidin-3-il) -8-bromo-7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-ona u 80 mL dimetilsulfoksida dodato je 1.27 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0), 2.04 mL trietilamina, i 3 ml metanola. Atmosfera u reakcionoj posudi zamenjena je ugljen monoksidom, nakon čega sledi mešanje na 70 ° C tokom 10 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a zati je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroform/metanolom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhindrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a dobijeni čvrsti ostatak je zagrevan i ispran etil acetatom, a zatim mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 1.33 g metil 1- (l-benzilpirolidin-3-il) -7-metil-4-okso-4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3 -c] kvinolin-8-karboksilata.
Preparacioni Primer 15
4.3 g terc-butil 4- (hidroksimetil) piperidin-l-karboksilata, 66 mg 4, 7-difenil-l, 10-fenantrolina, i 45 mg paladijum acetata dodato je u 50 mL butilvinil etra, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 15 minuta, i mešanje na 75°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 4.4 g terc-butil 4-[(viniloksi) metil] piperidin-l-karboksilata.
Preparacioni Primer 16
U smešu 3.23g4-bromo-2- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1 H-pirazol-5-il] -5- (trifluorometil) anilina u 32 ml N-metilpirolidona dodato je 2,6 mL DIPEA i 1,8 g CDI, nakon čega sledi mešanje na 150 ° C tokom 1.5 h. Posle ledenog hlađenja, dodati su diizopropil etar/etil acetat (4/1) i led, nakon čega sledi mešanje. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i isprana vodom i diizopropil etar/etil acetatom (4/1). Dobijeni čvrsti ostatak je zagrevan i ispran diizopropil etar/etil acetatom (4/1), nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana dietil etrom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 2.95 g 8-bromo-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -7- (trifluorometil) -1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-ona.
Preparacioni Primer 17
U smešu 11,6 g 1- [2-amino-4- (trifluorometil) fenil] etanona, 60 ml acetonitrila, i 230 mL dietil etra dodato je 2,85 g Amberlyst-a (registrovani marka) 15, i 10.1 g N-bromosukcinimida u porcijama dodato je tri puta u ledenoj kupki. Nakon mešanja tokom 30 minuta u ledenoj kupki, smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nerastvorni materijal je profiltriran i ispran etil acetatom. Filtrat je odvojen dodavanjem vode i etil acetata. Organski sloj je ispran 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim slanim rastvorom, i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim je rastvarač isparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 10.36 g 1- [2-amino-5-bromo-4- (trifluorometil) fenil] etanona.
Preparacioni Primer 18
U smešu 6,0 g tetrahidro-2H-piran-4-ilhidrazin dihidrohlorida u 175 mL N metilpirolidona dodato je 11 mL DIPEA, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 20 minuta. U reakcionu smešu dodato je 8.86 g N- {4-bromo-2-[{2E) -3- (dimetilamino) prop-2-enoil] -5- (trifluorometil) fenil} -2, 2, 2-trifluoroacetamida, nakon čega sledi mešanje na 110 ° C tokom 1 sata. U reakcionu tečnost dodata je voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa izopropil acetatom, a organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi). Dobijena uljasta supstanca je triturirana dietil etar/n-heksanom kako bi se dobilo 4.19 g N- {4-bromo-2- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1 H-pirazol-5-it] - 5 (trifluorometil) fenil} -2, 2, 2-trifluoroacetamidaa.
Preparacioni Primer 19
Pod atmosferom azota, u rastvor 330 mg terc-butil (3S) -3-fenilpiperazin-l-karboksilata u 3.5 mL DMF dodato je 75.4 mg natrijum hidrida (uključujući 40% mineraino ulje) uz ledeno hlađenje, nakon čega sledi mešanje 30 minuta. U smešu je dodato 0.27 mL 2-bromoetil metil etra, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. U smešu je dodato 75.4 mg natrijum hidrida (uključujući 40% mineralno ulje) i 0.6 mi 2-bromoetil metil etra, zatim sledi dalje mešanja 8 sati. Smeša je sipana u mešavinu tečnosti vode i etil acetata, a vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi) kako bi se dobilo 330 mg terc-butil (3S) -4- (2-metoksietil) -3-fenilpiperazin-l-karboksilata.
Preparacioni Primer 20
Smeša 3 g 4-etoksibutil p-toluensulfonata, 2,65 g terc-butil (3R) -3-metilpiperazin-l-karboksilata, 3.07 mL trietilamina, i 30 mL acetonitrila mešana je na 90 ° C tokom 3 sata. Reakciona tečnost je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi) kako bi se dobilo 3.1 g terc-butil (3 R) -4- (4-etoksibutil) -3-metilpiperazin-l-karboksilata.
Preparacioni Primer 21
U rastvor 420 mg terc-butil 4- [3- (piridin-3-il) propMJ piperazin-l-karboksilata u6 mlmetanola dodato je 2 mL 4M rastvora hlorovodonik-dioksana, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 395 mg 1- [3- (piridin-3-il) propil] piperazin trihidrohlorida.
Preparacioni Primer 22
U rastvor 2.0 g terc-butil 4-[(ciklopropiloksi) metil] piperidin-l-karboksilata u 20 mL dihlorometana dodato je 3.0 mL trifluorosirćetne kiseline, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatku je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i etil acetat. Organski sloj je odvojen, a zatim ispran sa zasićenim slanim rastvorom , i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen baznom hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi) kako bi se dobilo 756 mg 4-[(ciklopropiloksi) metil] piperidina.
Preparacioni Primer 23
Pod atmosferom azota, u smešu 693 mg litijum aluminijum hidrida i 30 mL tetrahidrofurana ukapavanjem je dodavan rastvor 1.0 g 1- (piperidin-l-il) ciklobutankarbonitrila u 18 mL tetrahidrofurana uz ledenog hlađenja. Reakciona tečnost je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Uz ledeno hlađenje, dodato je 1,5 mL vode i 1.5 mL 15% vodenog rastvora natrijum hidroksida u kapima. Smeša je razblažena etil acetatom, a reakciona tečnost je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (hloroform/metanoi) kako bi se dobilo 932 mg 1- [1-(piperidin-l-il) ciklobutil] metanamina.
Preparacioni Primer 24
Pod atmosferom azota, u rastvor 1.5 g terc-butil 4- [3- (piridin-3-il) propanoil] piperazin-1-karboksilata u 25 mL tetrahidrofurana dodato je 7 ml 1 M boran/tetrahidrofuran rastvora uz ledeno hlađenje. Smeša je zagrevana do refluksa tokom 6 sati, a zatim ohlađena do sobne temperature, 10 mL metanola je dodato, a zatim dalje zagrevano do refluksa 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a mešavina tečnosti zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i etil acetat je dodata. Vodeni sloj je odvojen, a zatim je organski sloj ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi) kako bi se dobilo 1.43 g terc-butil 4- [3- (piridin-3-il) propil] piperazin-1-karboksilata.
Preparacioni Primer 25
3,9 g (4, 4-difluorocikloheksil) metanola dodato je 40 mL toluena. 10,2 g trifenilfosfina dodato je
na sobnoj temperaturi, nakon čega sledi mešanje neko vreme. Smeša je ohlađena u ledu, a 7.2 g di-terc-butil azodikarboksilat u porcijama je dodat uz održavanje unutrašnje temperature na oko 10 do 15 ° C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Rastvarač je uparen, a ostatak prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 10,7 g di-terc-butil l-[(4, 4-difluorocikloheksil) metil] hidrazin-1, 2- dikarboksilata.
PreparacioniPrimer 26
Rastvor 1.5 g 4-hidroksipiridina, 7.6 g cijanometilentributilfosforana, i 1.4 g (2S) -2-fluor-l-propanola u 20 mL toluena mešan je na 105 ° C preko noći. Ostatku je dodata 1 M hlorovodonična kiselina i etil acetat, a vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je podešen na pH 11 dodavanjem 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, a organski sloj je odvojen dodavanjem etil-acetata. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (hloroform/metanoi) kako bi se dobilo 2.2 g 4-{[(2S) -2-fluoropropil] oksi} piridina.
PreparacioniPrimer 27
U smešu (3R) -l-metilpirolidin-3-ola u 35 ml tetrahidrofurana dodato je 18,2 g trifenilfosfina, a rastvor od 13,2 g di-terc-butil azodikarboksilata u 10 ml tetrahidrofurana dodat je u kapima uz ledeno hlađenje, nakon čega sledi mešanje za 1 sat, i dalje mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcionu smešu je dodato 40 mL 6 M hlorovodonične kiseline, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu tečnost dodato je 40 ml vode, tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom, a zatim je dodato 20 mL dihlorometana kako bi se sprovelo tečno razdvajanje. U dobijeni vodeni sloj dodato je 20 ml dihlormetana kako bi se dvaput izvelo tečno razdvajanje, a vodeni sloj je odvojen. Voda je isparena iz vodenog sloja pod sniženim pritiskom, a zatim uparen sa izopropanolom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 7.92 g (3S) -3-hidrazino-l-metilpirolidin dihidrohlorida.
Preparacioni Primer 28
U rastvor 357 mg metil 2, 2-difluoro-3-metoksipropionata u 7 mL tetrahidrofurana dodato je 2.7 ml IM vodenog rastvora natrijum hidroksida, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona tečnost je zakišeljena dodavanjem 3,0 mL 1 M hlorovodonične kiseline i zatim je ekstrahovana etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodato 7 ml 1, 2-đihloroetana i 25 uL DMF, a 219 uL oksalil hlorida dodato je uz ledenog hlađenja, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 1 sat.
Reakciona tečnost je ohlađena u ledu, a 1,9 mL trietilamina i 560 mg terc-butil piperazin-1-karboksilata su dodati, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu su dodati hloroform i voda, nakon čega je usledila ekstrakcija hloroformom. Smeša je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 500 mg terc-butil 4- (2, 2-difluoro-3-metoksipropanoil) piperazin-l-karboksilata.
Preparacioni Primer 29
Pod atmosferom azota, 63 mLdietilcinka (1,0 M heksan rastvor) dodato je u 92 mL 1, 2-dihloroetana na -40 ° C, a zatim je u to dodat rastvor 2,5 g terc-butil 4-[(viniloksi) metil ] piperidin-l-karboksilata u 134 mL 1, 2-dihloretana, nakon čega sledi mešanje na -40 ° C 30 minuta. 7.5 mL hlorjodometana je dodato, nakon čega sledi mešanje 4 sata podižući temperaturu od -40 ° C do -15 ° C. U reakcionu smešu je dodat u porcijama zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 2.0 g terc-butil 4-[(ciklopropiloksi) metil] piperidin-l-karboksilata.
Preparacioni Primer 30
2.2 g 4-{[(2S) -2-fluoropropil]oksi} piridina dodato je u rastvor 22 mL sirćetrte kiseline u 22 mL metanola, a 500 mg 10% paladijuma na ugljeniku (vlažan oblik) dodato je u atmosferi argona. Reakciona tečnost je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod atmosferom vodonik od 3 atm. Reakciona tečnost je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen baznom hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi) kako bi se dobilo 988 mg 4-{[(2S) -2-fluoropropil] oksi} piperidina.
Preparacioni Primer 31
U smešu 500 mg 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina, 580 mg terc-butil (3R) -3-metilpiperazin-l-karboksilata, 506 mg natrijum terc-butoksida, i 61 mg 4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilkantena u toluenu dodato je 48 mg tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0), nakon Čega sledi mešanje na 110 ° C tokom 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona tečnost je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 780 mg terc-butil (3R) -4- (5-fluoro-6-metilpiridin-2- il) -3-metilpiperazin-l-karboksilata,
PreparacioniPrimer 32
U smešu 500 mg 3- (ciklopropiloksi) propanola u 5 ml dihlorometana dodato je 1.2 ml trietilamina i 1,3 g p-toluensulfonskog kiselog hlorida uz ledenog hlađenja, nakon čega sledi mešanje 4 sata. Reakciona tečnost je razblažena sa hloroformom, isprana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (n-heksan/etil acetat) kako bi se dobilo 522 mg 3- (ciklopropiloksi) propil p-toluensulfonata.
PreparacioniPrimer 33
U rastvor 12,8 g 1- [2-amino-5-bromo-4- (trifluorometil) fenil] etanona 190 mL dihlorometana dodato je 8.82 mL trietilamina, a rastvor 7,66 mL trifluorosirćetnog anhidrida u 5 mL dihlormetana dodato je u kapima preko 10 minuta uz ledeno hlađenje, nakon čega sledi mešanje 30 minuta. Dalje, 2.65 mL trietilamina u 2.3 mL trifluorosirćetnog anhidrida dodato je u kapima uz ledeno hlađenje, nakon čega sledi mešanje 30 minuta. U reakcionu tečnost je dodata voda, zatim sledi ekstrakcija sa hloroformom, a organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata/led (1/1) i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nerastvorni materijal je odvojen filtracijom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 18 g N-[2-acetil-4-bronrv5- (trifluorometil) fenil] -2, 2, 2-trifluoroacetamida.
Na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 1, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 1-1 do 1-2; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 2, pripremljeno je jedinjenje Preparacionog Primera 2-1; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 3, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 3-1 do 3-13; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 5, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 5-1 do 5-19; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 6, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 6-1 do 6-2; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 7, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 7-1 do 7-3; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 8, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 8-1 do 8-18; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 9, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 9-1 do 9-17; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 10, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 10-1 do 10-21; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 14, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 14-1 do 14-2; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 16, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 16-1 do 16-8; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 17, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 17-1 do 17-2; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 19, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 19-1 do 19-16; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 20, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 20-1 do 20-3; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 21, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 21-1 do 21-39 ; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 24, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 24-1 do 24-2 ; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 25, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 25-1 do 25-4 ; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 26, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 26-1 do 26-2; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 28, pripremljeno je jedinjenje Preparacionog Primera 28-1; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 30, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 30-1 do 30-2 ; na isti način kao i postupak Preparacionog Primera 31, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 31-1 do 31-2 ; na isti način kao i postupak donjeg Primera 7, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 34-1 do 34-14; na isti način kao i postupak donjeg Primera 4, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 35-1 do 35-6 ; na isti način kao i postupak donjeg Primera 2, pripremljeno je jedinjenje Preparacionog Primera 36; i na isti način kao i postupak donjeg Primera 5, pripremljena su jedinjenja Preparacionih Primera 37-1 do 37-2; svako primenom odgovarajućih polaznih materijala.
Strukture jedinjenja Preparacionog primera prikazane su u Tabelama 3 do 26, a fizičkohemijski podaci jedinjenja Preparacionog Primera prikazani su u Tabelama 27 do 34 niže,
Primer 1
Pod atmosferom azota, u rastvor 148 mg 5-hloroindolina u 1 mL toluena dodato je 0.54 ml 1,8 M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu na 0 ° C, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata (rastvor A). Pod atmosferom azota, u smešu 100 mg metil l-ciklopentil-4-okso-4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-7-karboksilata u 3 mLtoiuena dodat je rastvor A, nakon čega sledi mešanje na 70 ° C tokom 8 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, u reakcionu smešu dodata je razblažena hlorovodoničnom kiselina, i smeša je sipana u mešavinu tečnosti vode i etil acetata. pH vrednost je podešena do 10 sa 28% vodenim amonijakom. Nerastvorni materijal je izdvojen filtriranjem. Vodeni sloj je odvojen, organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi = 100/0-92/8) kako bi se dobilo 65 mg 7-[(5-hlor-2, 3-dihidro-lH-indol 1-il) karbonil] -1-ciklopentil 1, 5 dihidro-4H pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-ona u obliku belog praha.
Primer 2
U smešu 120 mg 7-metil-4-okso-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-8-karboksilne kiseline u 2.4 mL DMF dodato je 130 mg 1- (piridin-3-ilmetil) piperazina, 0.19 mL
DIPEA, i 177 mg TBTU, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona tečnost je ohlađen u ledu i ulivena u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi = 100/0-92/8) kako bi se dobilo beli prah. Prah je suspendovan u 1 mL metanola, a 0,37 mL 4 M rastvora hidrohlorid-etil acetata je dodato, nakon čega sledi mešanje 30 minuta. Dobijeni prah je sakupljen filtracijom, ispran metanolom, i zatim osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 82 mg 7-metil-8-{[4- (piridin-3-ilmetil) -piperazin-l-il] karbonil} -1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazoi [4, 3-c] kvinolin-4-on dihidrohlorida kao bela čvrsta supstanca.
Primer 3
U smešu 8.2 mg 7-metil-4-okso-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ll) -4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-8-karboksilne kiseline, 3.8 mg 1- (2-aminoetil) piperidina, 13.1 pL DIPEA, i 0,4 mL DMF dodata je smeša 9,8 mg HATU i 0,1 mL DMF, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona tečnost prečišćena je preparativnom HPLC (metanol/ 0.1% vodeni rastvor/mravlja kiselina) kako bi se dobilo 3.6 mg 7-metil-4-okso-N- [2- (piperidin-l-il) etil] -1- (tetrahidro -2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-8-karboksamida.
Primer 4
U smešu 224 mg 1- (l-benzilpirolidin-3-il) -8-{[4- (etoksimetil) piperidin-l-il] karbonil} -7-metil-l, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-on hidrohlorida u metanolu dodato je 23 mg 10% paladijum hidroksid/karbon praha, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 20 sati pod atmosferom vodonika od 3 atm. Nakon povratka na normalnan pritisak i njeovom zamenom sa argonom, nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na silika gel koloni (acetonitril/voda = 0/100-35/65). Dobijeno jedinjenje je rastvoreno u 4 mL metanola, i dodato je 1 ml 4M rastvora hlorovodonik-etil acetat je dodato, nakon čega sledi mešanje 1 sat. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana dietil etrom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 180 mg 8-{[4- (etoksimetil) piperidin-l-il] karbonil} -7-metil-l-pirolidin-3-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3 c] kvinolin-4-on hidrohlorida kao bela čvrsta supstanca.
Primer 5
U smešu 110 mg l-ciklopentil-7-metil-4-okso-4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-8-karboksilne kiseline u 4.4 mL DMF dodato je 73 mg 1- (2-izopropoksietil) piperazina, 121 u± DIPEA, i 202 mg HATU, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je zatim isparen. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi - 100/0-95/5). U dobijenu uljanu supstance dodato je 2 ml metanola i 265 u± 4M rastvora hlorovodonik-etil acetat, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, dodato je 0,5 mL metanola i 3 mL dietil etra, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi da bi se dobio prah, koji je sakupljen filtracijom i osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 140 mg 1- ciklopentil-8-{[4- (2-izopropoksietil) piperazin-l-il] karbonil} -7-metil-1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-on hidrohlorida kao beli prah.
Primer 6
U 95 mg etil (3R) -l-{[7-metil-4-okso-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c ] kvinolin-8-il] karbonil} piperidin-3-karboksilata dodato je 5 ml etanola i 200 p± 3M vodenog rastvora natrijum hidroksida, nakon čega sledi mešanje na 70 ° C tokom 9 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a voda i etil acetata su dodati kako bi se izvelo tečno razdvajanje. Vodeni sloj je podešen do približno pH 4 sa 1 mL 1 M hlorovodonične kiseline, zatim je rastvor ponovo uparen sa toluenom, a istaloženi prašak je sakupljen filtracijom. Dobijeni prah je osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 71 mg (3R) -l-{[7-metil-4-okso-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-l H -pirazol [4, 3-c] kvinolin-8-il] karbonil} piperidin-3-karboksilne kiseline u obliku belog praha.
Primer 7
U smešu 33 mg 8-{[4- (etoksimetil) piperidin-l-il] karbonil} -7-metil-l-pirolidin-3-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-on hidrohlorida u 0,66 mL 1, 2-dihloroetana i 0.26 mL sirćetne kiseline dodato je 210 u± 37% vodenog rastvora formaldehida i 44 mg natrijum triacetoksiborohidrida, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona tečnost je sipana u IM vodeni rastvor natrijum hidroksida, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform/metanoi = 100/0-90/10). Dobijeno jedinjenje je rastvoreno u 1 ml dihlorometana, i dodato je 20 u± 4 M hlorovodonik-etil acetata, nakon čega sledi mešanje 15 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana dietil etrom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 24 mg 8-{[4- (etoksimetil) piperidin-l-il] karbonil} -7-metit-l- (1-metilpirolidin-3-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-on hidrohlorida kao bela čvrsta supstanca.
Primer 8
U smešu 8.2 mg 7-metil-4-okso-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-8-karboksilne kiseline, 7.7 mg metil 3-piperidin-4-il-bertzoat monohidrohlorida, 3.4 mg 1-hidroksibenzotriazola, 7,0 u± trietilamina, i 1.0 mL DMF dodato je 100 mg PS-Karbodiimida (Biotage), nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodato 75 mg MP-Karbonata (Biotage), 50 mg PS-Izocijanata (Biotage), i 0,5 mL DMF na sobnoj temperaturi, nakon čega sledi mešanje 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku dodato je 0.5 mL metanola, 0.5mL tetrahidrofurana, i 0,5 mL IM vodenog rastvora natrijum hidroksida, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu tečnost dodato je 0.5 ml 1 M hlorovodonične kiseline, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne LC-MS (metanol/ 0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline) kako bi se dobilo 5.8 mg 3- (l-{[7-metil-4-okso-l- (tetrahidro-2H-piran-4 -IL) -4, 5-dihidro-lH-pirazol [4, 3-c] kvinolin-8-il] karbonil} piperidin-4-il) benzojeve kiseline.
Primer 9
U smešu 11.9 mg 7-metil-8- (piperazin-l-ilkarbonil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c ] kvinolin-4-ona, 15.9 mg 6- (1-pirolidinil) nikotinaldehida, 0,3 mL 1, 2-dihloroetana, i 30 ulsirćetne kiseline dodato je 19,1 mg natrijum triacetoksiborohidrida, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu tečnost je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Rastvarač organskog sloja je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (metanol/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline) kako bi se dobilo 9.7 mg 7-metil-8-[(4-{f6-(pirolidin-l-il)piridin-3-]metil}piperazin-l-il)karbonil]-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-ona.
Primer 10
U smešu 6,0 mg terc-butil (3S) -3-metilpiperazin-l-karboksilata, 17,3 mg 6-morfolinopiridin-2-karbaldehida, 0,3 mL 1, 2-dihloroetana, i 5.2 u± sirćetne kiseline dodato je 19.1 mg natrijum triacetoksiborohidrida, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu tečnost je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Rastvarač organskog sloja je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodato 300 u± metanola i 100 uL4M rastvora hlorovodonik-etil acetata, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a dobijenom ostatku je dodato 8.2 mg 7-metil-4-okso-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihtdro-lH-pirazol [ 4, 3-c] kvinolin-8-karboksilne kiseline, 26,1 u.L DIPEA, i 0,4 mL DMF. Zatim, smeša 9.5 mg HAT U i 0.1 mL DMF je dodata nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona tečnost prečišćena je preparativnom HPLC
(metanol/0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline) kako bi se dobilo 11 mg 7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperazin-l-il]karbonil}-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] kvinolin-4-ona.
Na isti način kao u postupcima Primera 1 do 10, pripremljena su Primera 11 do 677 prikazana u donjoj tabeli. Strukture Primernih jedinjenja prikazane su u Tabelama 35 do 104, a preparacioni postupci i fizičkohemijski Podaci Primernih jedinjenja prikazani su u Tabelama 105 do 142.
Pored toga, strukture drugih jedinjenja jedinjenja Formule (I) prikazane su u Tabelama 143 do 146. Ona se mogu lako pripremiti bilo kojim od gornji Preparacionih postupaka, postupaka opisanih u Primerima, postupcima koji su očigledni stručnjacima, ili njihovim modifikovanim postupcima.
[Tabela 105]
Ex Svn Podaci
ESI+: 433.2, 435.2
1NMR-DMSO-d6: 1.65-1.95 (4H, m), 2.10-2.30 (4H, m>, 3.12 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.5-5.6 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.51 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (IH, s), 8.18 (IH, s), 8.37 (IH, d, J = 9.0 Hz), 11.58 (IH, s) mp: 291-294
ESI+: 487.4
NMR-DMSO d6: 1.82 2.43 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.83-3.86 (10H, m), 3.86-4.12 (2H, m), 4.29-4.56 2 2 (2H, m), 5.16-5.33 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.64-7.71 (IH, m), 7.98 (IH, s), 8.18 (IH, s), 8.25 (IH, d, J = 6.9 Hz), 8.74 (IH, d, J = 5.2 Hz), 8.85 (IH, s), 11.54 (IH, s)
mp: 259-263
3 3 ESI+: 438.1
ESI-K438.4
NMR-DMSO-d6: 0.89-1.92 (8H, m}, 2.19-2.36 (3H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 2.71-2.90 (IH, m),
2.90-3.09 (IH, m), 3.14-4.24 (9H, m), 4.50-4.64 (IH, m), 5.93-6.01 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.91 (IH, s), 8.24 (IH, s), 9.14-9.32 (IH, br s), 9.50-9.66 (IH, br s), 11.57 (IH, s)
ESI+: 466.3
5NMR-DMSO-d6: 1.11 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.70-1.91 (4H, m), 2.02-2.40 (7H, m), 2.89-3.20 (IH, m), 3.24-3.44 (5H, m), 3.48-3.65 (4H, m), 3.76 (2H, m), 4.63 (IH, br.), 5.52 (IH, m), 7.35 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.13 (IH, s), 10.79-11.08 (IH, br.), 11.51 (IH, s)
ESI+: 439.3
<6><6>NMR-DMS0-d6: 1.20-2.77 (8H, m), 2.29 (3H, s), 2.90-4.62 (9H, m), 5.13-5.35 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.82-7.99 (IH, br.), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s), 12.23-12.53 (IH, br.)
ESI+:452.3
NMR-DMSO-d6: 0.81-1.94 (8H, m), 2.16-4.39 (19H, m), 4.48-4.72 (IH, m), 5.95-6.13 (IH, m),
7 7
7.36 (IH, s), 7.91 (IH, s), 8.26 (IH, s), 11.58 (IH, s)
mp: 195
8 8 ESI+:515.0 9 9 ES1+: 556.2 10 10 ESI+: 586.2
ESI+: 457.3
<11><1>NMR-DMS0-d6: 1.5-2.3 (8H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.94-4.06 (2H, m), 4.45-4.65 (IH, m), 5.18-5.34 (IH, m), 7.08-7.40 (6H, m), 7.50 (IH, s), 8.16-8.33 (2H, m), 11.59 (IH, s) mp: 298-301
[Tabela 106]
Ex Svn .Podaci
ESI+: 449.2, 451.2
NMR-DMS0-d6: 2.03-2.28 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.66-3.76 (2H, m), 3.97-4.13 (4H, m), 12 1 5.24-5.36 (IH, m), 7.15-7.6 (4H, m), 7.64 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.31 (IH, d, J - 8.3 Hz), 11.61 (IH, s)
mp: 341-343
ESI+: 472.2
NMR-DMS0-d6: 1.97 (3H, s), 2.0-2.35 (8H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, 13 1 m), 4.3-4.5 (IH, m), 5.15-5.35 (IH, m), 7.16-7.49 (6H, m), 7.52 (IH, s), 8.13-8.33 (2H, m), 11.58 (IH, s)
mp: 183-186
ESI+: 477.2
MMR-DMS0-d6: 1.97-2.29 (4H, m), 3.45-4.63 (11H, m), 5.19-5.36 (IH, m), 7.05-7.65 (6H, m), 14 1
8.14-8.40 (2H, m), 11.60 (IH, s)
mp: 293-296
ESI+: 446.3
NMR-DMS0-d6: 2.04-2.27 (4H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.97-4.11 15 1 (4H, m), 5.24-5.34 (IH, m), 6.80 (IH, s), 7.54 (IH, d, J - 7.4 Hz), 7.65 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.31 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (IH, s), 11.62 (IH, s)
mp: 337-340
ESM-: 554.5
NMR-DMSO-d6:1.13-2.15 (10H, m), 2.29 (3H, s), 2.89-4.09 (10H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 5.17-16 2 5.33 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.53-7.65 (2H, m), 7.87-7.94 (IH, m), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
mp: 221-224
17 2 ESI+: 473.2
NMR-DMS0-d6: 1.50-2.60 {4H, m), 2.33 (3H, s), 3.2S 4.00 (12H, m), 5.20 5.30 (IH, m), 6.68 (IH, dd, J = 4.8, 7.1 Hz), 6.84 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (IH, s), 7.53-7.59 (IH, m), 7.96 (IH, s), 8.10-8.14 (IH, m), 8.18 (IH, s), 11.52 (IH, s)
mp: 272-275
ESI+: 431.1
NMR-DMSO-d6:1.68-1.93 (4H, m), 2.10-2.27 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.07 18 1 (2H, t, J = 8.2 Hz), 5.41-5.50 (IH, m), 7.04 (IH, br s), 7.17 (IH, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7.46 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (IH, s), 8.05 (IH, br), 8.32 (IH, d, J = 8.5 Hz), 11.45 (IH, s)
mp: 321-323
ESI+: 433.3
NMR-DMSO-d6: 2.04-2.14 (2H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 3.66-3.77 (2H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4.89 (2H, d, J = 11.3 Hz), 4.96 (2H, s), 5.25-5.35 (IH, m), 7.09-7.19 (1.5H, m), 7.25-7.30 (0.5H, m),
19 1
7.32-7.43 (IH, m), 7.53-7.61 (IH, m), 7.66-7.71 (IH, m), 8.23 (IH, s), 8.29-8.34 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 11.59 (IH, s)
mp 312-318 (dec.)
[Tabela 107]
Ex Syn Podaci
ESI+: 477.4
NMR-DMSO-d6:1.95-2.29 (4H, m), 2.84-4.92 (11H, m), 5.20-5.35 (IH, m), 7.01-7.64 (6H, m), 20 1
8.22-8.37 (2H, m), 11.60 (IH, s)
mp: 174-176
ESI+: 486.4
NMR-DMSO-d6: 1.83-2.38 (4H, m), 2.44 (3H, s), 3.00-4.94 (11H, m), 4.16 (3H, s), 5.17-5.43 (IH, 21 2
m), 7.17-8.26 (8H, m), 11.50, 11.57 (total IH, both s)
mp: 253-256
ESI+: 488.3
<22><2>NMR-DMSO-d6:1.46-2.20 (8H, m), 2.32 (3H, s), 3.15-4.35 (9H, m), 5.21-5.34 (IH, m), 6.77-6.87 (IH, m), 6.98 (IH, t, J = 5.4 Hz), 7.35 (IH, s), 7.73 (IH, dt, J = 2.0, 7.1 Hz), 7.95 (IH, s), 8.13-8.19
{IH, m), 8.17 {IH, s), 11.52 (IH, s)
mp:250-253
ES1+: 508.3
IMMR-DMSO-d6: 1.11-2.34 (14H, m), 2.45 (3H, s), 3.21-3.74 (6H, m), 3.80-4.12 (8H, m), 5.37-5.49 23 2
(IH, m), 7.31 (IH, s), 8.17 (IH, m), 9.04-9.13 {IH, m), 10.23-10.40 (IH, m), 11.56 (IH, s)
mp: 281-283
ESI+: 450.4
24NMR-DMSO-d6: 1.37 (3H, s), 1.63-1.73 (4H, m), 2.00-2.30 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.50-2.64 {4H, m), 3.51-3.76 (4H, m), 3.93-4.14 (4H, m), 5.21-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 8.01 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.51 (IH, s)
ESI+: 478.4
<25><2>NMR-DMSO-d6:1.59-2.75 (19H, m), 3.02-4.21 (10H, m), 5.39-5.53 (IH, m), 7.31 (IH, s), 8.19 (IH, s), 8.25 (IH, s), 8.90-9.00 (IH, m), 10.29-10.42 (IH, m), 11.55 (IH, s)
ES1+: 492.4
NMR-DMSO-d6: 1.18-1.33 (2H, m), 1.44-1.76 (6H, m), 1.84-2.04 (6H, m), 2.08-2.29 (4H, m), 2.45<26><2>(3H, s), 3.19-3.51 (4H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 3.79-3.89 (2H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 5.44-5.58 {IH, m), 7.31 (IH, s), 8.19 (IH, s), 8.28 (IH, s), 8.86-8.99 (IH, m), 10.13-10.30 (IH, m), 11.55
(IH, s)
ESI+: 480.3
2?NMR-DMSO-d6: 1.32-1.46 (2H, m), 1.62-1.73 (2H, m), 1.91-2.12 (2H, rn), 2.27-2.64 (6H, m), 2.29
(3H, s), 3.13-3.37 (5H, m), 3.56-4.10 (8H, m), 5.17-5.27 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.86 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
APCI/ESI+: 439.2
NMR-DMSO-d6: 0.89-2.16 <8H, m), 2.27 (3H, s), 2.69-4.24 (10H, m), 3.23 (3H, s), 4.51-4.66 (IH, 28 2
m), 5.16-5.29 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s}, 11.50 (IH, s)
mp: 253-255
[Tabela 108]
Ex Syn Podaci
ESI+: 424.2
z9NMR-DMS0-d6:1.77-2.08 (4H, m), 2.42-279 (7H, m), 2.95-3.22 {4H, m), 3, 27-3.49 (4H, m),2.j 2.
3.64-4.03 (4H, m), 5.54-5.69 (IH, m), 7.26 (IH, s), 8.06 (IH, s), 8.15 (IH, s), 8.57-8.67 (IH, m}, 10.84 (IH, brs), 11.48 (IH, s)
ESI+: 494.4
<30><2>NMR-DMSO-d6: 0.97-1.28 (2H, m), 1.51-2.90 (16H, m), 3.09-4.38 (12H, m), 5.07-5.39 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.88 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.5 (IH, s)
ESI+: 466.4
<31><2>NMR-DMSO-d6: 1.65-1.80 (IH, m), 1.89-4.21 (25H, m), 5.18-5.32 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.89 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
E5I+: 452.4
<32><2>NMR-DMSO-d6:1.68-2.44 (13H, m), 2.83-4.13 (14H, m), 4.54-4.74 (IH, m), 5.47-5.60 (IH, m), 7.35 (IH, s), 8.08 (IH, s), 8.13 (IH, s), 10.80-11.30 (IH, m), 11.51 (IH, s) mp: 245 (dec.)
ESI+: 486.4
<33><2>NMR-DMSO~d6:1.62-2.55 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.69-4.17 (13H, m), 4.33-4.68 (IH, m), 5.09-5.42 (IH, m), 6.98-7.40 (6H, m), 7.79-8.23 (2H, m), 11.44-11.56 (IH, m)
ESI+: 500.4
<34><2>NMR-DMSO-d6:0.73-0.97(3H,m),1.88-2.57(10H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-4.73 (7H, m), 5.07-5.41 (IH, m), 6.99-8.25 (8H, m), 11.48,11.52 (total IH, both s)
ESI+: 514.4
35NMR-DMSO-d6: 1.50-2.45 (12H, m), 2.54-3.06 (6H, m), 2.60 (3H, s), 3.12-3.76 (4H, m), 3.87-4.11 (2H, m), 4.53-4.68 (IH, m), 5.17-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.84-7.95 (IH, m), 8.17 (IH, s), 11.49
(lH,s)
ESI+: 478.4
<36><5>NMR-DMSO-d6: 1.24-.278 (19H, m), 2.99-4.17 (10H, m), 5.09-5.42 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.92-8.14 (IH, m), 8.20 (IH, s), 9.09 (0.5H, br s), 9.80 (0.5H, br s}, 11.57 (IH, br s)
ESI+: 514.4<37><5>lMMR-DMSO-d6:1.85-2.70 (18H, m), 3.14-3.46 (2H, m), 3.58-3.77 (2H, m), 3.94-4.14 (2H, m), 5.08-5.28 (IH, m), 7.16-7.23 (IH, m), 7.26 (IH, s), 7.35 (2H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 8.00 (IH, s), 8.18 (IH, s), 8.25-8.36 (IH, m), 11.50 (IH, s)
ESI+: 474.3
NMR-ĐMSO-d6: 2.0 2.1 (4H, m), 2.33 (3H, s), 3.28-3.38 (2H, m), 3.55-4.00 (10H, m), 5.20-5.30 38 2
(IH, m), 6.67 (IH, t, J = 4.8 Hz), 7.35 (IH, s), 7.96 (IH, s), 8.18 (IH, s), 8.38 (2H, d, J = 4.8 Hz), 11.52 (IH,S)
[Tabela 109]
Ex Syn Podaci
ESI+: 438.1
<39><2>NMR-DMS0-d6:1.73-2.05 (4H, m), 2.18-3.94 (20H, m), 4.56-4.77 (IH, m), 5.42-5.63 (IH, m), 7.31 (IH, s), 7.98 (IH, s), 8.18 (IH, s), 9.88-10.40 (IH, m), 11.50 (IH, s)
ESI+: 439.0
<40><2>NMR-DMSO-d6: 1.08-2.54 (14H, m), 2.89-4.35 (11H, m), 5.12-5.34 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, brs)
ESI+: 465.3
NMR-DMSO-d6: 0.09-0.21 (2H, m), 0.38-0.48 (2H, m), 0.89-1.04 (IH, m), 1.19-2.59 (11H, m), 41 2
2.89-4.35 (11H, m), 5.15-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
mp: 206-208
42 2 ESI+: 452.4
ESI+: 498.4
43 2
mp: 274 (dec.)
ESI+: 489.3
<44><2>NMR-DMSO-d6: 1.36-2.71 (11H, m), 3.00-4.40 (9H, m), 5.16-5.39 (IH, m), 7.12-7.14 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.89-8.04 (IH, m), 8.18 (IH, s), 8.60-8.61 (2H, m), 11.5 (IH, s)
ESI+: 474.345NMR-DMSO-d6: 1.80-2.52 (9H, m), 3.13-4.17 (8H, m), 5.16-5.35 (IH, m), 5.39-5.47 (0.5H, m), 5.54-5.67 (0.5H, m), 6.75-6.84 (1 H, m), 6.90-6.98 (0.5H, m), 6.99-7.07 (0.5H, m), 7.26-7.38 (IH, m), 7.65-7.81 (IH, m), 7.92-8.08 (1.5H, m), 8.11-8.27 (1.5H, m), 11.43-11.56 (IH, m) 46 2 ESI+: 502.4
NMR-DMSO-d6: 1.37-2.53 (14H, m), 3.02-4.40 (8H, m), 5.13-5.38 (2H, m), 6.19-5.76 (IM, m), 7.34 (IH, s), 7.47-7.58 (IH, m), 7.89-8.00 (2H, m), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 530.3
NMR-DMSO-đ6:1.60-2.64 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.76-4.14 (14H, m), 3.11 (3H, s), 4.34-4.66 (IH, 47 2 m), 5.11-5.39 (IH, m), 7.00-7.52 (6H, m), 7.80-8.02 (IH, m), 8.08-8.23 (IH, m), 11.44-11.56 (IH, m)
mp: 218-220
ESI+: 474.2
NMR-DMSO-d6: 1.68-2.50 (6H, m), 3, 00-4.20 (6H, m), 3.16 (3H, s), 4.36-4.84 (2H, m}, 5.10-5.35 48 2 (2H, m), 7.25-7.50 (2H, m), 7.83-8.11 (IH, m), 8.18 (IH, s), 8.45 (IH, s), 8.57 (IH, s), 8.68 (IH, s), 11.52 (IH, s)
mp: 266-268
[Tabela 110]
Ex Svn Podaci
ESI+: 487.2
NMR-DMSO-d6:1.89-2.53 (7H, m), 1.95 (3H, s), 2.79-4.15 (10H, m), 4.34-4.68 (IH, m), 5.07-5.37 49 2 (IH, m), 7.19-7.69 (2H, m), 7.77-8.00 (2H, m), 8.07-8.21 (IH, m), 8.37-8.68 (2H, m), 11.42-11.55 (IH, m)
mp: 255-257
ESI+: 474.3
rnnNMR-DMSO-d6 (measured at 60"C): 2.01-2.31 (4H, m), 2.34 (3H, s), 3.22-4.10 (12H, m), 5.16-50 2
5.25 (IH, m), 7.37 (IH, s), 7.85-7.89 (IH, m), 7.92 (IH, s), 8.07-8.11 (IH, m), 8.15 (IH, s), 8.29-8.33 (IH, m), 11.34 (IH, s)
ESI+: 473.3
<51><2>NMR-DMSO-d6:1.48-2.62 (7H, m], 3.00-4.31 (12H, m), 5.19-5.31 (IH, m), 6.79-6.86 (2H, m), 7.36 (IH, s}, 7.97 (IH, s), 8.13-8.23 (3H, m), 11.53 (IH, s)
ESI+: 478.4
52 2
NMR-DMSO-d6: 1.01-1.29 (2H, m), 1.48-2.71 (16H, m), 3.07-4.04 (12H, m), 5.43-5.56 (IH, m).
7.32 (IH, s), 7.96 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.46 (IH, s)
ESI+: 453.4
NMR-DMSO-d6: 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.98-2.60 (13H, m), 2.87-4.39 (11H, m), 5.14-5.33 (IH, 53 2
m), 7.33 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
mp: 216-218
ESI+: 469.4
<54><2>NMR-DMSO-d6: 1.11-2.55 (11H, m), 2.93-4.24 (16H, m), 5.17-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.88 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 464.4
<55><2>NMR-DMSO-d6:1.01-4.14(28H, m), 5.47-5.58 (IH, m), 7.31 (IH, s), 7.86 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.5 (IH, s)
ESI+: 453.4
NMR-DMSO-d6: 0.74-1.40 (5H, m), 1.46-2.55 (10H, m), 2.61-3.75 (9H, m), 3.80-4.12 (2H, m), 56 2
4.43-4.75 (IH, m), 5.12-5.35 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
mp: 243
ESI+: 515.4
NMR-DMSO-d6: 1.84-2.43 (6H, m), 2.51 (3H, s), 2.80-4.07 (16H, m), 5.22-5.34 (IH, m), 7.36 (IH, 57 2 s), 7.95-8.06 (2H, m), 8.18 (IH, s), 8.53 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.82 (IH, d, J = 6.1 Hz), 8.91 (IH, s), 11.55 (IH, s)
mp: 254-256
ESI+: 464.4
NMR-DMSO-d6: 1.27-1.48 (2H, m), 1.58-1.94 (6H, m), 1.94-2.76 (10H, m), 2.30 (3H, s), 3.07-3.38 58 2
(3H, m), 3.54-3.95 (4H, m), 5.40-5.57 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.96 (IH, s), 8.11 (IH, s), 11.46 (IH, s)
mp: 263-265
[Tabela 111]
Ex Syn Podaci
59 2 ESI+: 479.4
NMR-DMSO-d6: 0.05-0.21 (2H, m), 0.31 0.52 (2H, m), 0.78-4.18 (24H, m), 4.45-4.58 (IH, m), 5.11-5.33 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 485.4
<60><2>NMR-DMSO-d6: 0.82-1.43 (5H, m), 1.48-3.78 (19H, m), 3.81-4.20 (2H, m), 4.48-4.90 (2H, m), 5.16-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.88 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 494.3
NMR-DMSO-d6: 1.62-1.74 (8H, m), 2.06-2.27 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.74 (2H, m), 3.37 (2H, m), 61 5
3.45 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.55-3.71 (6H, m), 4.04 (2H, m), 5.20 (IH, m), 7.30 (IH, s), 8.02 (IH, s), 8.19 (IH, s), 8.33 (IH, t, J = 6.2 Hz), 11.52 (IH, s)
ESI+: 464.4
NMR-DMSO-d6: 1.53 (IH, m), 1.70-1.93 (6H, m), 1.99-2.41 (10H, m), 2.89-3.23 (2H, m), 3.40-62 5
3.67 (7H, m), 4.29 (IH, m), 4.62 (IH, m), 5.53 (IH, m), 7.35 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.13 (IH, s), 10.60-10.86 (IH, br), 11.51 (IH, s)
ESI+: 482.2
NMR-DMS0-d6: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.90 (2H, m), 1.92-2.10 (4H, m), 2.26-2.38 (6H, m), 63 2 2.29 (3H, s), 3.00-4.07 (12H, m), 5.18-5.28 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (lH,s)
mp: 217-219
E5I+: 496.3
NMR-DMS0-d6: 1.05 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.19-1.34 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.90-2.39 (4H, m), 64 2 2.29 (3H, s), 3.02-4.07 (15H, m), 5.16-5.28 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (lH,s)
mp: 122-124
ESI+: 479.2
<65><2>NMR-DMS0-d6: 0.77-1.68 (10H, m), 1.71-4.11 (18H, m), 4.54-4.70 (IH, m), 5.15-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 453.2
<66><2>NMR-DMSO-d6: 0.69-3.56 (22H, m), 3.56-3.80 (2H, m), 3.83-4.18 (2H, m), 4.43-4.70 (IH, m), 5.11-5.35 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.88 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s) mp: 241-242
ESI+: 466.2
67 2
mp: 234-236
68 2 ESI+: 464.2
[Tabela 112]
Ex Syn Podaci
ESI+: 466.2
<69><2>NMR-DMSOd6: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.69-2.78 (10H, m), 2.58 (3H, s), 3.07-3.80 (14H, m), 5.49- 5.57 (IH, m), 7.35 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 452.4
<70><2>NMR-DMSO-d6: 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.83-2.06 (4H, m), 2.23-2.62 (7H, m), 3.10-3.68 (14H, m), 5.51-5.61 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.98 (IH, s), 8.18 (IH, s), 11.51 (IH, s)
ESI+: 508.3
2NMR-DMSO-d6: 1.80-2.63 (9H, m), 3.12-3.46 (2H, m), 3.50-4.11 (6H, m), 5.14-5.34 (IH, m), 5.36-5.47 (0.5H, m), 5.50-5.68 (0.5H, m), 6.80-6.91 (IH, m), 7.25-7.38 (IH, m), 7.75-9.37 (4H, m), 11.42-11.59 (IH, m)
ESI+: 508.3
722NMR-DMSO-d6: 1.85-2.64 (9H, m), 3.20-4.10 (8H, m), 5.18-5.34 (IH, m), 5.36-5.44 (0.5H, m), 5.50- 5.61 (0.5H, m), 6.80-6.91 (IH, m), 6.97-7.38 (2H, m), 7.77-8.30 (3H, m), 11.45-11.56 (IH, m) 73 2 ESI+: 439.3 ESI+: 512.4<74><2>NMR-DMSO-d6: 1.96-3.78 (21H, m), 3.89-4.05 (2H, m), 5.17-5.31 (IH, m), 7.17-7.37 (6H, m), 7.95 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s) 75 2 ESI+: 411.3 76 2 ESI+: 471.4 77 2 ESI+: 510.2 NMR DMSO d6: 1.10 (9H, s), 1.52-1.62 (2H, m), 1.89-2.54 (10H;m), 2.30 (3H, s), 3.10-3.36 (2H, m), 3.51-4.08 (8H, m), 5.18-5.28 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s} mp: 238-240 ESI+: 411.2 NMR-DMS0-d6: 1.97-2.15 (4H, m}, 2.39 (3H, s), 2.76-2.87 (IH, m), 3.29 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 78 2 6.3 Hz), 3.65-3.83 (4H, m), 3.96-4.17 (4H, m), 5.20-5.30 (IH, m), 7.32 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.51 (IH, s) ESI+: 452.4 NMR-DMSO-d6: 1.37-1.60 (2H, m), 1.61-1.81 (2H, m), 1.81-2.05 (2H, m), 2.06-4.15 (21H, m), 79 2 4.47-4.76 (IH, m), 5.49-5.64 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.99 (IH, s), 8.19 (IH, s), 10.71-11.15 (IH, m), 11.51 (IH, s) mp: 161-163 80 2 ESI+: 474.2 81 2 ESI+: 467.4
[Tabela 113]
Ex Syn Podaci
ESI+: 452.3
__ NMR-DMSO-d6: 1.10 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.85-2.05 (2H, m), 2.24-2.39 (4H, m>, 2.51-2.62 (4H, m), 82 5
2.69-3.21 (2H, m], 3.30-3.65 (7H, m), 3.74 (2H, m), 4.65 (IH, m), 5.56 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.97 (IH, s), 8.19 (IH, s), 10.45-10.75 (IH, br.), 11.52 (IH, s)
ESI+: 450.2
NMR-DMSO-d6: 1.45-1.59 (IH, m), 1.73-2.10 (5H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.49-2.63 (4H, m),
83 5
2.67-3.23 (4H, m), 3.28-3.65 (4H, m), 3.72 (IH, m), 3.82 (IH, m), 4.31 (IH, m), 4.63 (IH, m), 5.57 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.98 (IH, s), 8.19 (IH, s), 10.61-10.92 (IH, br.}, 11.52 (IH,5)
ESI+: 482.2<84><2>NMR-DMSO-d6: 1.46-2.56 (11H, m), 2.73-4.09 (15H, m), 3.23 (3H, s), 4.56-4.72 (IH, m), 5.21-5.32 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.18 (IH, s), 11.55 (IH, s) mp:240-242 85 7 ESI+: 494.3
NMR-DMSO d6: 1.88 2.43 (8H, m), 2.50 (3H, s), 2.69-4.22 (15H, m), 3.57 (3H, s), 4.51-4.71 (IH, m), 5.17-5.30 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.89 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.52 (IH, s)
ESI+: 425.3
NMR-DMSO-d6: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.97-2.34 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.76-2.87 (IH, m), 3.47 86 2 (2H, q, J - 7.2 Hz), 3.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 3.96-4.17 (4H, m), 5.21-5.31 (IH, m), 7.32 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.51 (IH, s)
mp: 226-228
ESI+: 451.3
<87><2>NMR-DMSO-d6: 1.27-2.19 (11H, m), 2.22-2.58 (4H, m), 3.06-3.48 <3H, m), 3.53-4.28 (7H, m), 5.14-5.38 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.83-8.00 (IH, m), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 467.4
NMR-DMSO-d6: 0.72-1.37 (4H, m), 1.38-1.69 (4H, m), 1.70-1.87 (IH, m), 1.87-2.16 (3H, m), 88 2
2.18-2.56 (4H, m), 2.62-3.02 (2H, m), 3.10-3.53 (6H, m), 3.56-3.79 (2H, m), 3.82-4.14 (2H, m), 4.38-4.72 (IH, m), 5.08-5.36 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.88 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
89 2 ESI+: 467.3
ESI+: 466.2
NMR-DMSO-d6: 1.48-1.59 (2H, m), 1.69-2.02 (8H, m), 2.23-2.40 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.80-3.68 90 2
(11H, m), 3.23 (3H, s), 4.68-4.81 (2H, s), 7.34 (IH, s), 7.92 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.52 (IH, s)
mp: 178-180
[Tabela 114]
Ex Syn Podaci
ESI+: 501.2
NMR-DMSO-d6: 0.75-1.06 (3H, m), 1.57-2.66 (10H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-4.78 (7H, m), 5.05-91 2
5.44 (IH, m), 7.18-7.76 (2H, m), 7.76-8.05 (2H, m), 8.05-8.78 (3H, m), 11.45-11.55 (IH, m)
mp: 272-274
92 2 ESI+: 439.2 93 2 ESI+: 453.2 94 2 ESI+:475.0
NMR-DMSO-d6: 1.12-1.83 (2H, m), 1.88-2.61 (9H, m), 2.92-4.31 (11H, m), 5.11-5.36 (IH, m), 5.93-6.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.91 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.5 (IH, br s)
ESI+: 471.3
NMR-DMS0-d6: 1.10-2.55 (14H, m), 2.84-4.32 (11H, m), 4.64-4.75 (0.5H, m), 4.76-4.88 (0.5H, 95 2
m), 5.16-5.33 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
mp: 209-210
APCI/ESI+: 466.3
NMR-DMSO-d6: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-2.02 (8H, m), 2.25-2.38 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.80-96 2
2.95 (IH, m), 3.08-3.65 (4H, m), 3.78-3.92 (6H, m), 4.65-4.85 (3H, s), 7.34 (IH, s), 7.91 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.51 (IH, s)
ESI+: 452.2
NMR-DMSO-d6: 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-2.03 (6H, m), 2.25-2.48 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.80-2.92 97 2 (IH, m), 3.12-3.39 (6H, m), 3.20 (3H, s), 3.56-3.80 (2H, m), 4.57-4.95 (2H, m), 7.31 (IH, s), 7.77 (IH, s), 8.10 (IH, s), 11.47 (IH, s)
mp: 186-188
ESI-K480.2
gg5NMR-DMSO-d6: 1.12 (6H, s), 1.70-1.96 (6H, m), 2.01-2.43 (7H, m), 2.84-2.91 (IH, m), 3.04-3.16
(5H, m), 3.35-3.46 (3H, m), 3.48-3.70 (3H, m), 4.59-4.72 (IH, m), 5.53 (IH, m), 7.35 (IH, s), 8.08 (IH, s), 8.13 (IH, s), 11.03-11.34 (IH, br.), 11.51 (IH, s)
ESI+: 496.2
NMR-DMSO-d6: 1.13 (6H, s), 1.81-2.13 (4H, m), 2.24-2.44 (3H, m), 2.77-2.96 (IH, m), 3.00-3.15 99 5
(5H, m), 3.35-3.80 (10H, m), 3.90-4.09 (2H, m), 4.59-4.60 (IH, m), 5.27 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.19 (IH, s), 10.89-11.31 (IH, br.), 11.55 (IH, s)
ESI+: 452.2
NMR-DMS0-d6: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (2H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 1.88-2.17 (3H, m),<1>0<0><5>2.22-2.45 (4H, m), 2.78-2.94 (IH, m), 2.98-3.14 (3H, m), 3.28-3.80 (7H, m), 3.91-4.08 (2H, m),
4.59-4.72 (IH, m), 5.27 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.19 (IH, s), 10.85-11.27 (IH, br.), 11.55 (IH, s)
[Tabela 115]
Ex Syn Podaci
101 2 ESI+: 474.2
102 2 ESI+: 409.3
ESI+: 452.4
NMR-DMSO-d6: 0..31-0.61 (4H, m), 1.20-1.36 (IH, m), 1.41-1.61 (2H, m), 1.64-1.85 (2H, m), 103 2 2.21-2.44 (3H, m), 2.76-3.90 (14H, m), 4.41-4.94 (3H, m), 7.35 (IH, s), 8.02 (IH, s), 8.12 (IH, s),
10.51-1098 (IH, m), 11.52 (IH, s)
mp: 207-208
ESI+: 438.2
1042NMR-DMS°-d6: 0.32-0.60 (4H, m), 1.22-1.38 (IH, m), 1.86-2.07 (2H, m), 2.20-2.44 (3H, m),
2.76-2.87 (14H, m), 4.41-4.97 (3H, m), 7.35 (IH, s), 8.02 (IH, s), 8.13 (IH, s}, 10.72-11.20 (IH, m), 11.53 (IH, s}
ESI+: 496.2 ES1+: 496.2
NMR-DMSO-d6: 1.11 (9H, s), 1.56 (2H, m), 2.06-2.23 (IH, br.}, 2.30 (3H, s), 2.30-2.42 (5H, m}, 105 5
2.46-2.71 (4H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.88-4.29 (4H, m), 5.81 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87-7.99 (IH, br.), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 487.2
<106><5>NMR-DMS0-d6:1.00-1.39 (4H, m), 1.87-4.96 (14H, m), 2.33 (3H, s), 5.25 (IH, m), 6.91 (IH, m),
7.25 (IH, m), 7.37 (IH, s), 7.86-8.03 (2H, m), 8.05 (IH, d, J = 3.2 Hz), 8.19 (IH, s), 11.55 (IH, s)
ESI+:496.2
1072NMR-DMS°-d6: l.H (3H, t, J - 12.8 Hz), 1.46-2.47 (14H, m), 2.78-3.81 (12H, m), 3.92-4.07 (2H,
m), 4.66 (IH, d, J = 12.0 Hz), 5.26-5.31 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.01 (IH, s), 8.19 (IH, s), 11.55
(IH,S)
ESI+:510.3
<1>08<2>NMR-DMSO-d6: 1.10-2.41 (20H, m), 2.96-4.14 (13H, m), 4.62 (IH, d, J - 12.0 Hz), 5.21-5.38
(IH, m), 7.35 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.18 (IH, s), 11.54 (IH, s)
ESI+:510.3
<109><2>NMR-DMSO-d6: 1.11-2.40 (20H, m}, 2.85-4.70 (14H, m), 5.27 (IH, s), 7.36 (IH, s), 7.98 (IH, m),
8.19 (IH, s), 11,55 (IH, s)
ESI+: 452.2
<110><2>NMR-DMS0-d6:0.99 (6H, d, J = 8.0 Hz), 1.74-3.81 (19H, m), 3.84-4.20 (2H, m), 4.45-4.77 (IH,
m), 5.1.6-5.38 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.19 (IH, s), 9.91-10.65 (IH, m), 11.55 (IH, s)
ESI+:496.3
11<1><2>NMR-DMSO-d6: 0.95-2.54 (14H, m), 2.70-4.20 (17H, m), 4.31-4.77 (IH, m), 5.04-5.40 (IH, m),
7.36 (IH, s), 7.88-8.09 (IH, m), 8.19 (IH, s), 10.33-11.10 (IH, m), 11.45-11.67 (IH, m)
[Tabela 116]
Ex Syn Podaci
ESI+:496.3
<112><2>NMR-DMS0-d6: 0.94-2.59 (14H, m), 2.74-4.15 (17H, m), 4.34-4.79 (IH, m), 5.07-5.39 (IH, m),
7.36 (IH, s), 7.90-8.08 (IH, m), 8.19 (IH, s), 10.36-11.07 (IH, m), 11.50-11.60 (IH, m)
ESI+:519.4
NMR-DMSO-d6: 0.81-2.60 (13H, m), 2.62-4.14 (9H, m), 4.23-4.72 (2H, m), 5.22 (IH, m), 6.65-113 2
6.57 (IH, m), 7.45 (2H, m), 7.85-7.99 (IH, m), 8.18 (IH, s), 11.52 (IH, m)
mp:168
ESI+: 496.4
<114><2>NMR-DMSO-d6: 1.08-5.40 (33H, m), 7.36 (IH, s), 7.91-8.10 (IH, m), 8.19 (IH, s), 10.30-10.72
(IH, m), 11.55 (IH, s)
ESI+: 496.3
<115><2>NMR-DMSO-d6:1.05-4.32 (31H, m), 4.51-4.78 (0.5H, m), 4.91-5.40 (1.5H, m), 7.36 (IH, s),
7.92-8.11 (IH, m), 8.19 (IH, s), 10.41-10.87 (IH, m), 11.55 (IH, s}
ESI-K528.3
11„ 6 _ . 2 NMR-DMSO-d6:1.01-1.98 (8H, m), 2.16-3.07 (7H, m), 3.16-4.12 (2H, m), 4.40-4.08 (7H, m),
4.33-4.69 (3H, m), 5.90-6.08 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.42-7.51 (3H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.80-7.89 (IH, m), 8.22-8.33 (IH, m), 11.55 (IH, s)
ESI+: 482.4
<117><2>NMR-DMSO-d6: 0.79-4.18 (29H, m), 4.26-4.70 (IH, m), 5.00-5.44 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.89-8.06 (IH, m), 8.19 (IH, s), 10.53-11.16 (IH, m), 11.50-11.60 (IH, m)
ESI+:496.4
NMR-DMS0-d6:1.04 (6H, s), 1.37-1.48 (2H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.22 (4H, 118 2 q, J = 6.8 Hz), 2.49-2.51 (2H, m), 2.77-2.84 (2H, m), 3.17-3.21 (IH, m), 3.24 {3H, s), 3.24-3.33
(2H, m), 4.03 (3H, s), 5.33-5.41 (IH, m), 7.19 (IH, s), 8.10 (IH, s), 8.38 (IH, m), 8.86 (IH, s), 11.48 (IH, s)
ES!+:468.4
NMR-DMSO-d6: 1.04 (6H, s), 1.71-1.82 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.19-2.27 (4H, q, J - 5.6 Hz), 119 2 2.52-2.54 (4H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.63 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.34-5.42 (IH, m), 7.18 (IH, s),
8.10 (IH, s), 8.38 (IH, m), 8.84 (IH, s), 11.48 (IH, s)
mp: 279
ESI+:515.4
NMR-DMSO-d6: 1.67-1.80 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.18-2.24 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.52-2.56 (4H, m), 2.88 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.34-5.43 (IH, m), 7.07 120 2
(IH, t, J - 6.4 Hz), 7.13-7.16 (2H, m), 7.24 (IH, t, J - 7.2 Hz), 7.31 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (IH, s), 8.64 (IH, m), 8.70 (IH, s), 11.47(1H, s)
mp: 210
[Tabela 117]
Ex Syn Podaci
ESI+: 482.4
121 2NMR-DMSO-d6: 0.86-4.16 (29H, m), 4.30-4.78 (IH, m), 4.98-5.42 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.89-8.06 (IH, m), 8..18-(1H, s), 10.33-11.11 (IH, m), 11.0-11.57 (IH, m)
ESI+:468.3
<122><2>NMR-DMSO-d6: 1.67-2.27 (10H, m), 2.78-3.71 (13H, m), 3.82-3.93 (3H, m), 4.61 (2H, d, J = 13.6
Hz), 5.40-5.47 (IH, m), 7.13 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.10 (IH, s), 10.94 (IH, br s), 11.46 (IH, s)
ESI+:482.3
NMR-DMSO-d6: 1.49-1.59 (2H, m), 1.65-1.90 (6H, m), 2.06-2.24 (4H, m), 2.41-2.56 (6H, m), 123 22.79-2.97 (IH, m), 3.02-3.19 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.83-3.92 (3H, s),
4.55-4.65 (IH, m), 5.40-5.48 (IH, m), 7.13 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.10 (IH, s), 10.85 (IH, br s), 11.46 (IH, s)
ESI+:496.4
NMR-DMS°-d6:1-07-2.27 (15H, m), 2.97-3.81 (12H, m), 3.81-3.98 (3H, m), 4.37-4.61 (IH, m),
5.38-5.53 (IH, m), 7.14 (IH, s), 8.05-8.09 (IH, m), 8.11 (IH, s), 10.68-11.02 (IH, m), 11.46 (IH, s)
ES1+:510.3
1252NMR-nMSO-d6: 1.09-1.85 (8H, m), 2.06-2.61 (5H, m), 2.65-2.75 (IH, m), 2.75-2.85 (IH, m),
3.00-3.10 (IH, m), 3.23-3.30 (5H, m), 3.39 (2H, q, J - 6.8 Hz), 3.62-3.76 (2H, m), 3.73-4.21 (4H, m), 4.56-4,60 (IH, m), 5.71-5.83 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.84 (IH, s), 8.15 (IH, s), 11.55 (IH, s)
ESI+:496.4
126 2 NMR-ĐMSO-d6: 1.31-4.10 (32H, m), 5.22-5.35 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.97-8.06 (IH, m), 8.18
(IH, s), 10.90-11.14 (IH, m), 11.53 (IH, s)
ESI+:496.4
127 2 NMR-ĐMSO-d6: 1.31-4.10 (32H, m), 5.23-5.34 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.96-8.06 (IH, m), 8.18
(IH, s), 10.74-10.96 (IH, m), 11.52 (IH, s)
ESI+:492.3
NMR-DMSO-d6: 1.80-2.65 (7H, m), 2.80-4.29 (15H, m), 4.52-4.82 (IH, tn), 5.21-5.35 (IH, m), 128 2
7.36 (IH, s), 7.98 (IH, s), 8.19 (IH, s), 11.33-11.80 (2H, m)
mp: 174-176
ES1+: 510.4
<129><2>NMR-DMSO-d6: 0.91-4.11 (33H, m), 4.28-4.79 (IH, m), 5.01-5.38 (IH, m), 7.43 (IH, s), 7.90-8.10 (IH, m), 8,14-8.30 (IH, m), 10.92-11.79 (2H, m)
ESI+: 510.4
130 2NMR-DMSO-d6: 0.77-5.15 (35H, m), 7.35 (IH, s), 7.80-8.07 (IH, m), 8.10-8.20 (IH, m), 11.22-11.97 (2H, m)
ESI-K506.4
<1>3<1><2>NMR-DMSO-d6:1.90-4.20 (25H, m), 5.23-5.35 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.96-8.08 (IH, m), 8.18
(IH, s), 11.52 (IH, s), 11.55-11.67 (IH, m)
[Tabela 118]
Ex Syn Podaci
ESI+:506.4
<1>3<2><2>NMR-DMSO-d6:1.91-4.18 (25H, m), 5.24-5.38 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.97-8.08 (IH, m}, 8.18
(IH, s), 11.52 (IH, s), 11.71-11.89 (IH, m)
ESI+: 504.2
133 2 NMR-DMSO-d6: 1.86-5.70 (27H, m), 7.36 (IH, s), 7.96 (IH, s), 8.19 (IH, s), 11.54(1H, s)
mp: 212-213
ESI+; 474.2
134 2NMR-DMSO-d6: 1.76-4.51 (24H, m), 5.46-5.63 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.94 (IH, s), 8.18 (IH, s),
11.05 (IH, s)
ESI+: 496.3
<135><2>NMR-DMSO-d6: 1.10-2.57 (13H, m), 2.4-4.20 (18H, m), 4.46-4.87 (IH, m), 5.11 -5.42 (IH, m),
7.36 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.19 (IH, s), 10.36-10.91 (IH, s), 11.54 (IH, s)v
ES1+: 494.3
<136><2>NMR-DMS0-d6: 0.50-0.84 (4H, m), 1.93-2.46 (7H, m), 2.80-5.40 (10H, m), 7.36 (IH, s), 7.98
(IH, s), 8.18 (IH, s), 10.35-10.82 (IH, m), 11.55 (IH, s)
ESI+: 466.3
137 2 NMR-DMSO-d6: 0.92-2.15 (28H, m), 4.41-4.82 (IH, m), 5.45-5.73 (IH, m), 7.42 (IH, s), 7.99
(IH, s), 8.20 (IH, s), 10.83-11.03 (0.5H, m), 11.10-11.36 (0.5H, m), 11.52 (IH, s)
ESI+:514.4
NMR-DMSO-d6:1.02-1.35 (IH, m), 1.59-2.57 (14H, m), 2.80-3.82 (10H, m), 3.88-4.13 (2H, m>, 138 2
4.50-4.84 (IH, m), 5.14-5.38 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.01 (IH, s), 8.19 (IH, s), 11.54 (IH, s)
mp: 210
ESI+:506.4
NMR-DMSO-d6: 1.24-1.30 (IH, m), 1.88-2.60 (10H, m), 2.75-3.81 (11H, m), 3.91-4.10 (2H, m), 139 2 4.59-4.73 (IH, m), 5.18-5.33 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.19 (IH, s), 11.04-11.44 (IH,
m), 11.55 (IH, s)
mp:192
140 2 E5I+: 491.2
ESI+: 439.1
NMR DMS0 d5: 0.90-1.20 (2H, m), 1.09 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.87 (4H, m), 2.23-2.36 (6H,
m), 2.56-3.09 (4H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.86-4.36 (4H, m), 4.59 (IH, m), 5.82 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.86-8.00 (IH, br.), 8.15 (IH, s), 11.51 (IH, s)
[Tabela 119]
Ex Syn Podaci
ESI,+: 468.1
1425NMR-DMSO-d6: 0.70-1.20 (2H, m), 1.47 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.08-2.70 (10H, m), 3.20 (3H, s),
3.30 (2H, m), 3.50-4.26 (4H, m), 5.81 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87-7.98 (IH, br.), 8.15 (IH, s), 11.52 (IH, s)
ESI+:520.4
<143><2>NMR-DMS0-d6: 1.76-4.21 (27H, m), 5.23-5.38 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.97-8.09 (IH, m), 8.18
(IH, s), 11.52 (IH, s)
ESI+:520.4
144 2 NMR-DMS0-d6: 1.78-4.11 (27H, m), 5.23-5.38 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.98-8.07 (IH, m), 8.18
(IH, s), 11.52 (IH, s)
ESI+:494.4
NMR DMSO d6: 1.45-2.54 (15H, m), 2.95-3.41 (9H, m), 3.45-4.08 (4H, m), 4.17-5.00 (2H, m), 145 2
5.13-5.63 (IH, m), 7.29-7.39 (IH, m), 7.94-8.01 (IH, m), 8.15-8.24 (IH, m), 11.49-11.57 (IH, m)
mp:203
ESI+:466.4
<146><2>NMR-DMS0-d6: 0.96-2.10 (10H, m), 2.19-3.95 (19H, m), 4.33-4.78 (IH, m), 5.34-5.68 (IH, m),
7.33 (IH, s), 7.89-8.10 (IH, m), 8.19 (IH, s), 10.50-11.00 (IH, br s), 11.51 (IH, s)
ESI+:472.2
147 2 NMR-DMS0-d6: 1.98-2.38 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.10-4.41 (15H, m), 5.27-5.41 (IH, m), 7.32
(IH, s), 8.08 (IH, s), 8.18 (IH, s), 11.51 (IH, s)
148 5 ESI+: 439.4
0.90-1.20 (2H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.87 (411, m), 2.23-2.36 (311, m), 2.56-3.09 (4H, m), 3.20-3,27 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.86-4.36 (4H, m), 4.59 (IH, m), 5.81 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.85-7.98 (IH, br.), 8.15 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 468.1
<149><5>0.70-1.20 (2H, m), 1.47 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.08-2.70 (10H, m), 3.20 (3H, s), 3.30 (2H, m),
3.50-4.26 (4H, m), 5.81 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87-7.98 (IH, br.), 8.15 (IH, s), 11.51 (IH, s)
ESI+:492.2
<150><2>NMR-DMS0-d6: 0.79-4.73 (23H, m), 5.11-5.48 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.86-8.10 (IH, m), 8.19
(IH, s), 11.48-11.56 (IH, m)
ESI+: 517.2
NMR-DMS0-d6: 1.74-2.51 (12H, m), 2.95-4.31 (9H, m), 4.72-7.82 (IH, m), 5.04-5.36 (IH, m), 151 2
6.27-6.51 (IH, m),1, 22- 1 Al(2H, m), 7.85-8.08 (IH, m), 8.13-8.20 (IH, m), 11.47-11.55 (IH, m)
mp: 224
[Tabela 120]
Ex Syn Podaci
ESI+: 507.2
1522NMR-DMS°-d6: 0.80-1.42 (5H, m), 1.48-2.56 (7H, m), 2.60-3.10 (2H, m), 3.14-3.51 (5H, m),
3.60-3.78 (2H, m), 3.86-4.12 (2H, m), 4.49-4.61 (IH, m), 5.30-5.41 (IH, m), 7.88 (IH, s), 8.08-8.17 (IH, m), 8.26-8.30 (IH, m), 11.80 (IH, s)
153 2 ESI+:536.3
ESI+: 496.4
<154><2>NMR-DMSO-d6: 1.07-1.88 (10H, m), 1.97-4.94 (22H, m), 7.35 (IH, s), 7.88-8.08 (IH, m), 8.14
(IH, s), 10.83-11.34 (IH, m), 11.55 (IH, s)
ESI+: 506.4
155 2
NMR-DMSO-d6: 1.18-5.00 (26H, m), 7.35 (IH, s), 7.97 (IH, s), 8.13 (IH, s), 11.54 (IH, s)
ESI+: 493.3,
156 2NMR-DMS0-d6:1.25-2.63 (11H, m), 2.97-4.37 (11H, m), 5.15-5.33 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.91
(IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+:480.4
157 2NMR-DMS0-d6:0.93-2.13(12H, m),2.28-3.97 (19H, m), 4.20-4.80 (IH, m), 5.28-5.77 (IH, m),
7.40 (IH, s), 7.80-8.10 (IH, m), 8.19 (IH, s), 10, 45-11.12 (IH, m), 11.49 (IH, s)
158 2 ESI+:508.4
159 2 ESI+: 508.4
160 2 ESI+: 546.4
ESI+: 462.4
<161><2>NMR-DMSO-d6: 1.76-2.07 (2H, m), 2.13-3.79 (18H, m), 4.44-4.82 (IH, m), 5.44-5.63 (IH, m),
7.33 (IH, s), 7.97 (IH, s), 8.18 (IH, s), 11.51 (IH, s)
ESI+: 476.4
<162><2>NMR-DMSO-d6: 1.06-1.26 (3H, m),1.80-2.06 (2H, m), 2.26-3.82 (17H, m), 4.44-4.82 (IH, m),
5.47-5.62 (IH, m), 7.40 (IH, s), 7.96 (IH, s), 8.19 (IH, s), 11.20-11.71 (2H, m)
ESI+: 466.4
163<2>NMR-DMSO-d6: 1.00-2.11 (10H, m), 2.18-4.05 (19H, m), 4.26-4.78 (IH, m), 5.38-5.71 (IH, m),
7.32 (IH, s), 7.87-8.08 (IH, m), 8.19 (IH, s), 11.51 (IH, s)
ESI+: 480.4 NMR-DMS0-d6: 1.00-2.50 (16H, m), 2.78-4.05 (14H, m), 4.23-5.00 (3H, m), 7.33 164 2
(IH, s), 7.78-8.04 (IH, m), 8.12 (IH, s>, 11.52 (IH, s)
165 2 ESI+: 532.2
ESi+:490.4
NMR-DMS0-d6: 2.30 (3H, s), 2.32-2.63 (6H, m), 2.81 (2H, t, J = 14.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.16-4.26 166 5
(8H, m), 3.66 (2H, t, J = 13.5 Hz), 5.81 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.89-7.98 (IH, br.), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s)
[Tabela 121]
Ex Syn Podaci
ESI+: 467.3
NMR-DMS0-d6: 0.76-1.38 (10H, m), 1.49-2.57 (10H, m), 2.59-3.47 (3H, m), 3.55-3.76 (2H, m), 167 2
3.84-4.16 (3H, m), 4.37-4.59 (IH, m), 5.15-5.32 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.86 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 467.3
NMR-DMS0-d6: 0.79-1.34 (5H, m), 1.36-2.58 (12H, m), 2.64-3.09 (2H, m), 3.19-3.52 (5H, m), 168 2
3.55-3.78 (2H, m}, 3.85-4.13 (2H, m), 4.44-4.65 (IH, m), 5.13-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.89 (IH, br}, 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 465.3
<1>69<2>NMR-DMSO-d6: 1.13-2.62 (17H, m), 2.80-4.30 (10H, m), 5.16-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.89
(IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s}
ESI+:452.3
<170><2>NMR-DMS0-d6: 0.76-4.41 (27H, m), 4.49-4.72 (IH, m), 5.96-6.12 (IH, m}, 7.35 (IH, s), 7.89
(IH, s}, 8.27 (IH, s), 11.58 (IH, s)
ESI+: 466.3
<171><2>NMR-DMS0-d6: 0.88-1.95 (8H, m), 2.14-3.07 (11H, m}, 3.15-4.26 (10H, m}, 4.54-4.69 (IH, m),
5.16-5.57 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.88 (IH, s), 8.20 (IH, s), 10.39-10.74 (IH, m), 11.55 (IH, s)
ESI+: 505.3
NMR-DMS0-d6: 2.14-4.83 (26H, m), 5.22-5.79 (IH, m}, 7.37 (IH, s), 7.89-8.25 (2H, m), 11.59 172 2
(lH,s)
mp: 218
ESI+: 522.3
173 2NMR-DMSO-d6: 1.62-2.64 (9H, m), 2.73-4.38 (15H, m}, 4.44-4.85 (IH, m), 5.08-5.38 (IH, m),
7.29- 7.41 (IH, m), 7.87-8.05 (IH, m), 8.13-8.24 (IH, m), 11.47-11.60 (IH, m)
ESI+: 532.3
174 2NMR-DMSO-d6: 0.76-1.31 <3H, m), 2.00-4.80 (23H, m}, 5.14-5.60 (2H, m), 6.54-6.70 (IH, m),
7.30- 7.51 (2H, m), 7.82-8.07 (IH, m), 8.21 (IH, s), 11.58 (IH, s)
ESI+: 532.3
NMR-DMSO-d6: 0.82-1.30 (3H, m), 2.02-5.08 (24H, m), 5.16-5.58 (IH, m), 6.53-6.64 (IH, m), 175 2
7.28-7.57 (2H, m), 7.83-8.05 (IH, m), 8.21 (IH, s), 11.59 (IH, s)
mp: 233
176 2 ESI+ 489.3
NMR-DMSO-d6: 1.17 2.50 (14H, m), 2.89-4.50 (11H, m), 5.11 5.41 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.16 (IH, s), 11.49 (IH, s)
mp: 210-211
[Tabela 122]
Ex Syn Podaci
ESI+:471.3
NMR-DMS0-d6: 0.99-2.57 (15H, m), 2.79-4.29 (10H, m), 4.64-4.75 (0.5H, m), 4.77-4.90 (0.5H, 177 2
m), 5.14-5.32 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
mp: 205-206
ESI+: 457.2
<178><2>NMR-DMSO-d6:1.09-2.73 (13H, m), 3.00-3.69 (5H, m}, 3.85-4.30 (5H, m), 4.65-4.89 (IH, m),
5.74-5.91 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.88-8.03 (IH, m), 8.16 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 452.3
NMR-DMSO-d6:0.94-1.51 (3H, m), 1.75-2.03 (4H, m), 2.18-2.40 (3H, m), 2.41-3.78 (18H, m), 179 2
5.43-5.66 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.93-8.03 (IH, br s), 8.19 (IH, s), 11.51 (IH, s)
mp: 183
ESI+: 452.3
NMR-DMSO-d6: 0.96-1.52 (3H, m), 1.79-2.09 (4H, m), 2.19-2.41 (3H, m), 2.42-3.95 (18H, m), 180 2
5.37-5.63 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87-8.06 (IH, br s), 8.18 (IH, s), 11.51 (IH, s)
mp: 186
ESI+: 518.3
<181><2>NMR-DMSO-d6: 0.82-1.28 (3H, m), 2.20-2.68 (8H, m), 2.76-4.70 (14H, m), 5.88-6.14 (IH, m),
6.55-6.68 (IH, m), 7.30-7.51 (2H, m), 7.84-8.08 (IH, m), 8.29 (IH, s), 11.62 (IH, s)
ESI+: 518.3
NMR-DMSO-d6: 0.84-1.31 (3H, m), 2.20-4.77 (22H, m), 5.94-6.11 (IH, m), 6.53-6.69 (IH, m), 182 2
7.33-7.50 (2H, m), 7.85-8.11 (IH, m), 8.28 (IH, s), 11.61 (IH, s)
mp: 212
ESI+: 510.3 NMR-DMSO-d6: 0.98-2.54 (14H, m), 2.83-1.12 (20H, m), 1.95-5.30 (IH, m), 7.23-18327.42 (IH, m), 7.67-8.11 (IH, m}, 8.20 (IH, s), 11.56 (IH, s)
mp:187
ESI+: 520.3
NMR-DMSO-d6: 0.85-1.70 (6H, m), 1.84-2.78 (9H, m), 2.85-4.16 (12H, m), 4.93-5.35 (IH, m), 184 2
7.28-7.40 (IH, m), 7.45-8.08 (IH, m), 8.19 (IH, s), 11.55 (IH, s)
mp: 193
ESI+: 478.3
<185><2>NMR-DMSO-d6: 2.06-2.74 (5H, m), 2.77-4.33 (15H, m), 4.41-4.88 (IH, m), 5.71-5.91 (IH, m),
7.36 (IH, s), 8.03 (IH, brs), 8.17 (IH, s), 11.41-11.98 (2H, m)
[Tabela 123]
Ex Syn Podaci
ESI+:480.3
<186><2>NMR-DMS0-d6: 0.70-1.17 (3H, m), 1.29-1.63 (4H, m), 1.64-3.67 (24H, m), 3.85-4.20 (IH, m),
5.41-5.53 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.95 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.46 (111, s)
ESI+:480.3
NMR-DMS0-d6: 0.27-0.70 (4H, m), 1.04-1.90 (12N, m), 2.14-2.62 (4H, m), 2.88-4.00 (11H, m), 187 2
4.27-4.81 (2H, m), 7.29-7.44 (IH, m), 7.44-8.06 (IH, m), 8.12 (IH, s), 11.56 (IH, s)
mp:162
ESI+: 490.2
<188><2>NMR-DMSO-d6: 0.34-0.64 (4H, m), 1.03-1.69 (7H, m), 2.19-2.44 (3H, m), 2.48-4.00 (10H, m),
4.25-4.83 (2H, m), 7.31-7.39 (IH, m), 7.75-8.05 (IH, m), 8.13 (IH, s), 11.54 (IH, s)
ESI+: 494.3
NMR-DMSO-d6: 0.88-2.08 (17H, m), 2.13-2.43 (3H, m), 2.58-4.01 (13H, m), 4.31-4.88 (2H, m), 189 2
7.27-7.39 (IH, m), 7.54-8.01 (IH, m), 8.12 (IH, s), 11.53 (IH, s)
mp: 166
190 2 ESI+: 504.3
NMR-DMS0-d6: 1.00-1.61 (6H, m), 1.72-2.12 (7H, m), 2.14-2.42 (3H, m), 2.49-4.00 (10H, m), 4.42-4.88 (2H, m), 7.28-7.41 (IH, m), 7.47-8.02 (IH, m), 8.12 (IH, s), 11.53 (IH, s)
ESI+: 475.2
191 2NMR-DMS0-d6: 1.14-2.10 (7H, m), 2.19-1.73 (5H, m), 2.95-3,80 (6H, m), 3.83-4.42 (5H, m),
5.73-5.98 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.88-8.03 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11, 49 (IH, s)
ESI-K463.2
<192><2>NMR-DMS0-d6: 1.05-3.75 (17H, m>, 3.78-4.24 (2H, m), 4.53-4.81 (IH, m), 5.15-5.36 (IH, m),
7.34 (IH, s), 7.85-8.02 (IH, m), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+:530.3
<193><5>NMRDMSOd6:0.75-1.12(3H, m), 1.33-1.57 (4H, m), 2.29 (3H, s), 1.86-3.51 (21H, m), 3.92-4.18 (IH, m), 5.24 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.90-7.99 (IH, m), 8.16 (IH, s), 11.50 (IH, s)
194 5 ESI+:544.3
ESI+: 466.3
NMR-DMS°-d6: 0.36-0.55 (4H, m), 0.74-1.11 (3H, m), 1.29 (IH, m), 1.34-1.58 (4H, m), 2.02-3.42 (10H, m), 2.30 (3H, s), 3.21 (3H, s), 93-4.15 (IH, m), 4.41-4.79 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.88 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.50 (IH, s)
196 5 ESI+: 473.3
197 5 ESI+: 487.3
[Tabela 124]
Ex Syn Podaci
ESI+: 451.3
198 2 NMR-DMSO-d6: 0.07-0.22 (2H, m), 0.37-0.51 (2H, m), 0.90-1.04 (IH, m), 1.14-2.05 (4H, m),
2.71-2.74 (5H, m), 2.94-3.63 (6H, m), 3.84-4.28 (5H, m), 5.75-5.88 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.88-8.01 (IH, in), 8.15 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 439.3
1992NMR-DMS°-d6: °-87 <3H<t>J = 7-2 Hz)'113-2.06 (6H, m), 2.08-2.71 (5H, m), 2.96-3.59 (6H,
m), 3.82-4.29 (5H, m), 5.74-5.88 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.85-8.03 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.49
(IH, s)
ESI+: 492.3
<200><2>NMR-DMSO-d6:1.56-1.72(2H, m), 2.02-2.84 (13H, m), 3.02-3.42 (2H, m}, 3.47-4.31 (6H, m),
5.76-5.87 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.85-8.02 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 453.3
<201><2>NMR-DMSO-d6: 0.80-1.89 (10H, m), 2.08-3.10 (7H, m), 3.19-3.52 (5H, m), 3.81-4.35 (4H, m),
4.42-4.66 (IH, m), 5.73-5.90 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.82-8.01 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.49(1H, s)
ESI+: 451.2
<202><2>NMR-DMS0-d6: 1.13-2.02 (8H, m), 2.03-2.73 (7H, m), 2.94-3.62 (4H, m), 3.80-4.32 (6H, m),
5.73-5.89 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.84-8.03 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+:479.2
<2>03<2>NMR-DMS0-d6: 0.87-2.73 (9H, m), 2.94-3.49 (3H, m), 3.65-3.82 (IH, m), 3.83-4.39 (7H, m),
5.68-5.93 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.80-8.06 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 516.3
NMR-DMS0-d6: 0.75-1.12 (3H, m), 1.32-1.60 (4H, m), 1.99-3.44 (15H, m), 2.29 (3H, s), 3.20 204 5
(3H, s), 3.90-4.18 (IH, m}, 4.66-5.02 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.85 (IH, s), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH,
S)
205 5 ESI-K516.3
206 5 ESI+:459.2
ESI+:506.3
NMR-DMS0-d6:1.01-1.57 (3H, m), 1.82-2.65 <7H, m), 2.79-3.84 (13H, m), 3.86-4.18 (2H, m), 207 2
5.09-5.35 (IH, m>, 7.36 (IH, s), 7.98 (IH, s), 8.19 (IH, s), 11.54(1H, s)
mp:186
ESI+:540.3
NMR-DMS0-d6: 1.00-1.58 (3H, m), 1.83-3.10 (13H, m), 3.17-4.13 (9H, m), 5.12-5.36 (IH, m), 208 2
7.37 (IH, s), 8.02 (IH, s), 8.18 (IH, s), 11.55 (IH, s)
mp:190
[Tabela 125]
Ex Syn Podaci
ESI+:554.3
<209><2>NMR-DMS0-d6:1.02-2.55(17H, m), 2.81-3.99 (9H, m), 4.43-4.80 (2H, m), 7.34 (IH, s), 7.87-8.03 (IH, m], 8.15 (IH, s), 11.55 (IH, s)
ESI+:476.2
NMR-DMSO-d6: 0.36-0.60 (4H, m), 1.02-1.57 (4H, m), 2.31-4.00 (14H, m), 4.44-4.74 (2H, m), 210 2
7.35 (IH, s), 7.9.1-8.03 (IH, br s), 8.13 (IH, s), 11.52 (IH, s)
mp: 187
ESI+: 490.2
NMR-DMSO-d6: 0.96-1.58 (3H, m), 1.73-2.45 (12H, m), 2.50-3.96 (9H, m), 4.49-4.86 (2H, m), 211 2
7.33 (IH, s), 7.81-7.95 (IH, br s), 8.12 (IH, s), 11.52 (IH, s)
mp:171
ESI-K490.3
NMR-DMSO-d6: 0.98-1.57 (3H, m), 1.65-4.00 (22H, m), 5.45-5.58 (IH, m), 7.34 (IH, s), 8.02-212 2
8.09 (IH, brs), 8.13 (IH, s), 11.51 (IH, s)
mp: 176
ESI+:515.3
NMR-DMS°-d6: 1-40-2.42 (10H, m), 2.77 2.89 (3H, m), 3.14-3.72 (6H, m), 4.09-4.26 (IH, m),
4.91-5.57 (7H, m), 6.71-6.83 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.50-7.62 (IH, m), 7.88-8.02 (2H, m), 8.20 (IH, s), 11.56 (IH, s)
ESI+: 513.3
NMR-DMSO-d6: 1.01-1.22 (3H, m), 1.96-4.97 (23H, m), 5.21-5.72 (IH, m), 7.22-8.37 (7H, m), 214 2
10.08-10.26 (IH, br s), 11.45-11.67 (IH, m)
mp: 221
ESI+:530.3
<215><2>NMR-DMSO-d6: 0.73-1.16 (4H, m), 1.28-1.57 (4H, m), 1.81-3.69 (23H, m), 3.88-4.12 (IH, m),
5.12-5.33 (IH, m), 7,33 (IH, s), 7.85-7.99 (IH, m), 8.16 (IH, s), 11.50(1H, s)
ESI+: 544.3
216 2
NMR-DMSO-d6: 0.72-1.13 (3H, m), 1.25-1.87 (10H, m), 1.92-3.43 (19H, m), 3.91-4.17 (IH, m), 4.34-4.86 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.79-7.89 (II I, m), 8.14 (IH, s), 11.49 (III, s)
ESI+: 465.2
NMR DMSO d6: 0.22 0.49 (4H, m), 0.65-3.77 (20H, m), 3.78-4.15 (2H, m), 4.39-4.76 (IH, m), 217 2
4.99-5.40 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
mp: 210-211
ESI+:437.3
NMR-DMSO-d6: 0.29-0.53 (4H, m}, 0.97-2.69 (9H, m), 2.94-4.31 (10H, m), 5.71-5.91 (IH, m), 218 2
7.32 (IH, s), 7.85-8.01 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.49 (IH, s)
mp: 197-198
[Tabela 126]
Ex Syn Podaci
ESI+:508.3
<219><2>NMR-DMSO-d6:1.75-1.88 (2H, m), 2.10-2.72 (7H, m), 3.11-4.42 (14H, m}, 5.73-5.98 (IH, m),
7.33 (IH, s), 7.84-8.03 {IH, m), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s}
ESI+:457.3
NMR-DMSO-d6: 1.59-2.72 (12H, m), 2.89-3.68 (6H, m), 3.71-4.32 (5H, m), 4.64-4.74 (0.5H, m), 220 2 4.77-4.90 (0.5H, m), 5.70-5.91 (IH, m}, 7.3.3 (IH, s), 7.83-8.04 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.49 (IH,
st
mp:194
ESI+:479.2
2212NMR-DMS°-d6: 131-2.54 (11H, m), 2.89-3.50 (3H, m), 3.53-3.76 (2H, m), 3.78-4.12 (2H, m),
4.46-4.68 (IH, m), 5.13-5.35 (IH, m), 6.15 (IH, s), 7.34 (IH, s), 7.88-8.03 (IH, m), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+:451.2
<222><2>NMR-DMSO-d6: 0.18-0.51 (4H, m), 0.74-1.86 (6H, m), 1.95-3.46 (10H, m), 3.63-4.38 (4H, m),
4.40-4.72 (IH, m), 5.69-5.87 (IH, m}, 7.32 (IH, s), 7.79-8.02 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.48 (IH, s)
ESI+:480.3
223 2
NMR-DMSO-d6: 0.07-0.17 (2H, m), 0.37-0.47 (2H, m), 0.87-1.02 (IH, m), 2.02-2.73 (11H, m), 3.00-4.28 (12H, m), 5.74-5.87 (IH, m), 7.33 (IH,5), 7.84-8.02 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.49 (IH, s)
224 2 ESI+: 480.1
ESI+: 494.1
<225><2>NMR-DMSO-d6: 0.08-0.29 (2H, m), 0.38-0.55 (2H, m), 0.74-1.36 (4H, m), 2.10-3.63 (17H, m),
3.81-4.48 (5H, m), 5.72-5.91 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.92 (IH, br s), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s>
ESI+: 482.3
226 5NMR-DMSO-d6: 0.73-1.12 (3H, m), 131-1.57 (4H, m), 1.94-3.44 (12H, m), 2.29 (3H, s), 3.20
(3H, s), 3.81-4.41 (5H, m), 5.80 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.93 (IH, s), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 451.2
227 2NMR-DMSO-d6: 0.35-0.55 (4H, m), 1.02-2.67 (11H, m), 2.87-4.34 (10H, m), 5.14-5.34 (IH, m),
7.33 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
ESI+: 494.3
228 2NMR-DMS0-d6: 0.10-0.21 (2H, m), 0.39-0.52 (2H, m), 0.89-1.04 (IH, m), 1.86-2.75 (13H, m),
3.09-4.13 (12H, m), 5.16-5.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s)
[Tabela 127]
Ex 5yn Podaci
E5I+: 494.3
229 2 NMR-DMSO-d6: 0.36-0.55 (4H, m), 1.72-2.61 (9H, m), 2.69-3.83 (14H, m}, 3.84-4.18 (2H, m),
4.50-4.81 (IH, m), 5.12-5.37 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.99 (IH, s], 8.18 (IH, s), 11.54 (IH, m}
ESI+: 508. 1
NMR-DMSO-d6: 0.07-0.28 (2H, m), 0.38-0.61 (2H, m), 0.75-1.44 (4H, m), 1.82-3.57 (19H, m),
3.59-3.85 (2H, m), 3.89-4.44 (3H, m), 5.14-5.42 (IH, m), 7.33(1H, s), 7.78-7.99 (IH, m), 8.17(1H, s), 11.50 (IH, s]
ESI+: 451.1
NMR-DMSO-d6: 0.84-1.42 (10H, m), 1.53-2.44 (14H, m), 2.70-3.14 (2H, m), 3.24-3.44 (IH, m), 4.08 (IH, s), 4.35-4.61 (IH, m), 5.39-5.57 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.94(1H, s), 8.11 (IH, s}, 11.44
(IH, s)
232 2 ESI+:466.3
NMR-DMSO-d6: 0.24-0.55 (4H, m), 0.93-1.85 {8H, m), 2.00-2.55 {31 \, m), 2.67-3.97 (14H, m), 4.10-5.04 (2H, m), 7.34 (IH, s), 7.80-8.08 (IH, m), 8.14 (IH, s), 10.04-10.63 (IH, m), 11.51 (IH, m)
ESI+: 480.3
233 2 NMR-DMSO-d6: 1.00-2.43 (17H, m), 2.77-4.12 (13H, m), 4.36-4.98 (3H, m), 7.33 (IH, s), 7.80-8.07 (IH, m), 8.07-8.13 (IH, m), 10.58-11.18 (IH, m), 11.51 (IH, s)
ESI+: 464.3
NMR-DMS°-d6: 0.07-0.21 (2H, m), 0.34-0.57 (6H, m), 0.90-1.02 (IH, m), 1.23-1.36 (IH, m),
2.13-2.72 (9H, m), 3.00-3.41 (4H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 3.57-3.84 (2H, m), 4.44-4.81 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.89 (IH, s), 8.11 (IH, s), 11.48 (IH, s)
ESI+:478.2
2352NMR-nMSO-d6: 0.07-0.26 (2H, m), 0.35-0.63 (6H, m), 0.73-1.19 (4H, m), 1.22-1.38 (IH, m),
2.18-3.67 (15H, m), 3.92-4.23 (IH, m), 4.35-4.84 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.88 (IH, s), 8.11 (IH, s), 11.48 (IH, s)
ESI+: 492.3
NMR-DMSO-d6: 0.09-0.23 (2H, m), 0.38-0.52 (2H, m), 0.78-1.17 (4H, m), 1.64-3.01 (12H, m), 236 2
3.10-3.55 (11H, m), 3.85-4.24 (IH, m}, 5.40-5.53 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.95 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.46 (IH, s)
ESI+:492.3
2372NMR-DMS°-d6: 0.08-0.2.3 (2H, m), 0.35-0.51 (2H, m), 0.78-1.15 (4H, m), 1.76-2.06 (6H, m),
2.21-3.66 (16H, m), 3.92-4.20 (IH, m), 4.48-4.96 (2H, m), 7.31 (IH, s), 7.74-7.80 {IH, br s), 8.11 (IH, s), 11.47 (IH, s)
[Tabela 128]
Ex Svn Podaci
ESI+:542.3
238 2NMR-DMSO-d6: 0.05-0.19 (2H, m), 0.35-0.53 (2H, m), 0.73-1.20 (5H, m), 1.82-3.70 (21H, m),
3.90-4.26 (IH, m), 5.17-5.31 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.87-8.00 (IH, m), 8.16 (IH, s), 11.50 (IH, s)
239 2 ESI-K556.3
240 5 ESI+:502.3
NMR-DMSO-đG: 0.72-1.10 (3H, m), 1.62 (211, m), 1.97-3.40 (1511, m), 2.29 (311, s), 3.20 (3H, s), 3.90-4.16 (IH, m), 4.66-5.01 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.88 (IH, br.), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ESI+: 526.2
241 5 NMR-DMS0-d6: 0.76-1.12 (3H, m), 2.09-3.35 (15H, m), 2.30 (3H, s), 3.94-4.18 (IH, m), 4.67-4.99 (2H, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s)
ES!+:528.3
242 5 NMR-DMS°-d6: °-13 (2H< m)' °-43 (2H< m>< 0.75-1.12 (4H, m), 2.07-3.33 (15H, m), 2.29 (3H, s),
3.47 (2H, m), 3.93-4.17 (IH, m), 4.61-5.02 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.82-7.90 (IH, br.), 8.15 (IH, s), 11.50 (IH, s)
243 2 ESI+: 476.1
244 3 ES1+: 440.1
245 3 ES1+: 454.1
246 3 ESI+: 481.1
247 3 ESI+: 432.1
248 3 ESI+: 432.1
249 3 ESI+: 515.2
250 3 ESI+: 546.1
251 3 ESI+: 546.2
252 3 ESI+: 438.1
253 3 ESI+: 436.1
254 3 ESI+: 450.1
E5I+: 464.4
NMR-DMS0-d6: 1.25-1.83 (8H, m), 1.92-2.58 (5H, m), 2.31 (3H, s), 3.10-4.09 (12H, m), 5.18-255 3
5.28 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
mp: 228-230
256 3 ESI+: 454.1
257 3 ESI+: 468.1
258 3 ESI+: 504.1
259 3 ESI+: 518.1
Industrijska primenjivost
Jedinjenje formule (i) ili njegova so ima PDE9 inhibitorno dejstvo, i može se koristiti kao agens za prevenciju i/ili tretiranje bolesti povezanih sa degradacijom cGMP od strane PDE9, na primer, nedovoljno aktivna bešika, hipotonična bešika, akontraktilna bešika, neurogena bešika, nedovoljna aktivnost detrusora, hiperaktivna bešika, frekvencija mokrenja, nokturija, inkontinencija, benigna hiperplazija prostate, simptomi donjeg urinarnog trakta, disfunkcija pražnjenja koja prati neuspeh relaksacije uretre ili disinergija uretarnog sfinktera izvan detrusora, intersticijalni cistitis, hronični prostatitis, ili ureterarni kamenac.

Claims (22)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova so: u kojoj R<1>predstavlja vodonik, halogen-C; & alkil, C;-g alkil, ili -O-Cjsalkil, R2 je grupa formule (II): R<3>predstavlja Ci t, alkilen-(cikloalkil koji može biti supstituisan halogenom ili -0-Ci-6alkilom); C;.6alkilen-zasićen hetero prsten sa sadržajem kiseonika; cikloalkil koji može biti supstituisan halogenom ili - O-Ci-6alkilom; zasićeni hetero prsten sa sadržajem kisonika; ili monociklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota koji može biti supstituisan d-e, alkilom, Ci6alkilen-arilom, ili -CO-Ci-6alkilen-O-Ci-6alkilom, R<4>,R"1 iR<6>su vodonik, Ra i R<b>kombinovani su sa susednim atomom azota radi obrazovanja monocikličnog heteroprstena sa sadržajem azota, koji može biti supstituisan grupom odabranom između: -OH; halogen-Ci-6alkil; -0-Ci-6alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-Ci-ealkila i cikloalkila; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom između grupe Gi; heteroprstena koji može biti supstituisan grupom odabranom između grupe G2; Ci-6alkilen-O-cikloalkila; -O-cikloalkila; -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); Ci 6 alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-Ci-6alkila, -O-cikloalkila, -O-G-6 alkila i -0-halogen-Ci-6alkila; i G-salkilen-O-Ci-6alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-G-6 alkila i cikloalkila, grupa Gisastoji se od halogena, G_6 alkila, halogen-G_6 alkila, -OH, -0-G.6 alkila, -O-hetero prstena, -0-G.6 alkilen-arila, -O-G-s alkilen-hetero prstena, -O-halogen-Ci s alkila, -N(G-e alkil)2, G.& alkilen-N(Ci-6alkil)2, Ci-6alkilen-hetero prstena, arila koji može biti supstituisan G-e alkilom, hetero prsten koji može biti supstituisan sa G-6 alkilom, -COOH, -CO-O-G-6 alkilom, -CO-0-G-6 alkilen-O-Ci-6alkilom, -CO-0-G-6 alkilen-arilom, -CO-0-C16alkilen-O-arilom, -CO-NH2, -CO-NH-G-e alkilom, -CO-N(G-E alkil)2, -CO-N(Ci-6alkil)-arilom, -CO-N(G 6 alkil)-hetero prstenom, -CO-N(G6alkil)-{G-6 alkilen-aril), -CO-NH-Ci-6alkilen-OH i -CO-NH-hetero prstenom, a grupa G2sastoji se od halogena, G.6 alkila, halogen-G6 alkila, -OH, -O-G-6alkila, -O-G-6 alkilen-arila, -O-G-6 alkilen-hetero prstena, -O-halogen-G6alkila, cijano, -N(G&alkil)2, -NH-CO-G-& alkila, G-e alkilen-0-Ci-6alkila, G-6 alkilen-hetero prstena, arila, hetero prstena koji može biti supstituisan sa G-6 alkilom, -COOH, -CO-O-Gsalkilom, -CO-O-Gealkilen-O-G5alkilom, -CO-O-G b alkilen-arilom, -CO-0-G-G alkilen-O-arilom, -CO-NH2, -CO-NH-G-e alkilom, -CO-N(G-6 alkil)2, -CO-N{G-6 alkil)-arilom, -CO-N(G6alkil)-hetero prstenom, -CO-N(G6alkil)-(G_Galkilen-aril), -CO-NH-G-6 alkilen-OH i -CO-NH-hetero prstenom gde se "aril" odnosi na Cs- ii monocikiičnu do tricikličnu grupu prstena aromatičnog ugljovodonika, a pojam "hetero prsten" odnosi se na grupu prstena koja sadrži (i) monociklični 3-do 8-člani prsten sa 1 do 4 hetero atoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota, ili (ii) bi-do triciklični prsten sa 1 do 5 hetero atoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota, formiranu fuzijom prstena monocikličnog heteroprstena sa dva ili tri prstena odabranih iz grupe koja se sastoji od monocikličnog heteroprstena, benzenovog prstena, C5-s cikloalkana i G8cikloalkena.
2. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, kod koga je monociklični hetero prsten sa sadržajem azota, koji može biti supstituisan, formiran od strane Ra i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota, je piperidil ili piperazinil, od kojih je svaki supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane između: -OH; halogen-G-6 alkil; -O-G-6 alkil koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-Gealkila i cikloalkila; aril koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe Gi; hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2; G.6 alkilen-O-cikloalkil; -0-cikloalkil; -0-(hetero prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom iz grupe G2); G-6 alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-G-6 alkila, -O-cikloalkila, -O-G-ealkila i -O-halogen-G-6 alkila; i G-6 alkilen-0-G-s alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-G-6 alkila i cikloalkila, grupa Gi sastoji se od halogena, G-6 alkila, halogen-Ci-6alkila, -OH, -O-G-6 alkila, -O-hetero prstena, -O-G-6 alkilen-arila, -0-G-6 alkilen-hetero prstena, -0-halogen-G-S alkila, -N(G.6alkil)2, G.s a!kilen-N(G-G alkil)2, G-6 alkilen-hetero prstena, arila koji može biti supstituisan sa G-e alkilom, hetero prstenom koji može biti supstituisan sa G_6 alkilom, -COOH, -CO-O-G-6 alkilom, -CO-O-Gealkilen-0-G-ealkilom, -CO-O-G-6 alkilen-arilom, -CO-0-GG alkilen-O-arilom, -CO-NH2, -CO-NH-G-5 alkilom, -CO-N(G.6alkil}2, -CO-N(G-s alkil)-arilom, -CO-N(G-6 alkil)-hetero prstenom, -CO-N(G e alkil)-(G-6 alkilen-aril), -CO-NH-C16alkilen-OH i -CO-NH-hetero prstenom, a grupa G2sastoji se od halogena, G-6 alkila, halogen-G.6 alkila, -OH, -0-G-6 alkila, -0-G-6 alkilen-arila, -O-G-6 alkilen-hetero prstena, -O-halogen-G-e alkila, cijano, -N(G-6 alkil)2, -NH-CO-G-6alkila, Ci-fi alkilen-O-G-e alkila, G-ealkilen-hetero prstena, arila, hetero prstena koji može biti supstituisan sa G-6alkilom, -COOH, -CO-O-G-6alkilom, -CO-O-G-salkilen-O-G-ealkilom, -CO-0-G-6 alkilen-arilom, -CO-O-G & alkilen-O-arilom, -CO-NH2, -CO-NH-G.6alkilom, -CO-N(G-f, alkil)2, -CO-N(G.6 alkil}-arilom, -C0-N(C,-6alkil)-hetero prstenom, -CO-N(G-6 alkil)-(G-6 alkilen-aril), -CO-NH-G-f, alkilen-OH i -CO-NH-hetero prstenom.
3. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 2, u kojem piperidil ili piperazinil, od kojih svaki može biti supstituisan, su obrazovani od strane R<a>i R<b>koji su kombinovani sa susednim atomom azota, mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od: -O-G-fi alkila koji može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane između halogena i cikloalkila;
G-6alkilen-O-cikloalkila; -O-cikloalkila; G_6 alkila koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, halogen-G-s alkila i -0-C:.5alkila; ili G-6 alkilen-O-Gsalkila.
4. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kome R<1>predstavlja G.G alkil, a R<3>je G-e alkilen-(cikloalkil), G-6 alkilen-(cikloalkil supstituisan sa dva atoma halogena), cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa dva atoma halogena, zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika, ili moniciklični zasićeni hetero prsten sa sadržajem azota, supstituisan sa G-&alkilom.
5. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kome R<1>predstavlja G-6 alkil, a R<3>je cikloalkil ili zasićeni hetero prsten sa sadržajem kiseonika.
6. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, koje je 8-[(4-{[(2S)-2-fluoropropil]oksi}piperidin-l-il)karbonil]-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 7- metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 8- [(4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}piperidin-l-il)karbonil]-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 7- metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-{3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-!, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-cjkvinolin-4-on, 8- {[4-(2-metoksiettl)<p>i<p>eridin-l-il]karbonil}-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2, 2, 2-trifluoroetil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, ili njihova so.
7. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, koje je 7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karboni 1-1, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 7-metil-l-[(3S}-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, 7- metil-l-[(3S}-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2, 2, 2-trifluoroetil)piperazin-l-il]karbonil-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, ili njihova so.
8. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, koje je 8- [(4-{[(2S)-2-fluoropropil]oksi}piperidin-l-il)karbonil]-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, ili njegova so.
9. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, koje je 7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3, 3, 3-trifluoropropil)piperazin-l-il]karbonil}-!, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin 4 on, ili njegova so.
10. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, koje je 8-[(4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}piperidin-l-il)karbonil]-7-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, ili njegova so.
11. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, koje je 7- metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3, 3, 3-trifluoropropil}piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, ili njegova so.
12. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, koje je 8- {[4-(2-metoksietil)piperidin-l-il]karbonil}-7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, ili njegova so.
13. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, koje je 7-metil-l-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2, 2, 2-trifluoroetil)piperazin-l-il]karbonil}-l, 5-dihidro-4H-pirazol[4, 3-c]kvinolin-4-on, ili njegova so.
14. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje ili njegovu so prema bilo kom od zahteva 1 do 13 i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
15. Upotreba jedinjenja ili njegove soli prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju ili tretiranje nedovoljno aktivne bešike.
16. Upotreba jedinjenja ili njegove soli prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju ili tretiranje disfunkcije pražnjenja nedovoljno aktivne bešike.
17. Upotreba jedinjenja ili njegove soli prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju ili tretiranje benigne hiperplazije prostate.
18. Upotreba jedinjenja ili njegove soli prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju ili tretiranje disfunkcije pražnjenja koja prati benignu hiperplaziju prostate.
19. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 13, za upotrebu u postupku prevencije ili tretiranja nedovoljno aktivne bešike.
20. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 13, za upotrebu u postupku prevencije ili tretiranja disfunkcije pražnjenja nedovoljno aktivne bešike.
21. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 13, za upotrebu u postupku prevencije ili tretiranja benigne hiperplazije prostate.
22. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 13, za upotrebu u postupku prevencije ili tretiranja disfunkcije pražnjenja koja prati benignu hiperplaziju prostate.
RS20160364A 2010-09-07 2011-09-07 Jedinjenja pirazolokvinolina RS54834B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010200403 2010-09-07
PCT/JP2011/070410 WO2012033144A1 (ja) 2010-09-07 2011-09-07 ピラゾロキノリン化合物
EP11823618.1A EP2615089B1 (en) 2010-09-07 2011-09-07 Pyrazoloquinoline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54834B1 true RS54834B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=45810740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160364A RS54834B1 (sr) 2010-09-07 2011-09-07 Jedinjenja pirazolokvinolina

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8822448B2 (sr)
EP (1) EP2615089B1 (sr)
JP (1) JP5888237B2 (sr)
KR (1) KR101860583B1 (sr)
CN (1) CN103097383B (sr)
BR (1) BR112013005444B1 (sr)
CA (1) CA2810696C (sr)
CY (1) CY1117547T1 (sr)
DK (1) DK2615089T3 (sr)
EA (1) EA023493B1 (sr)
ES (1) ES2583528T3 (sr)
HR (1) HRP20160473T1 (sr)
HU (1) HUE028038T2 (sr)
MX (1) MX2013002584A (sr)
PL (1) PL2615089T3 (sr)
RS (1) RS54834B1 (sr)
SI (1) SI2615089T1 (sr)
WO (1) WO2012033144A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6042060B2 (ja) * 2011-09-26 2016-12-14 サノフイ ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用
SI2573073T1 (sl) * 2011-09-26 2015-02-27 Sanofi Pirazolokinolinonski derivati, njihova priprava in njihova terapevtska uporaba
US9169246B2 (en) * 2011-09-26 2015-10-27 Sanofi Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JO3116B1 (ar) * 2011-10-07 2017-09-20 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق بيرازولوكينولين كمثبطات ل pde9
CN102786525B (zh) 2012-08-08 2014-12-17 中山大学 N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用
US9573947B2 (en) 2013-04-05 2017-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof
JP6244353B2 (ja) 2013-04-05 2017-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジニルピラゾロキノリン化合物
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR102849A1 (es) * 2015-03-09 2017-03-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina bicíclica
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20200010220A (ko) 2017-06-01 2020-01-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피라졸로퀴놀린 유도체를 함유하는 루이소체 질병 치료제
KR20200010211A (ko) 2017-06-01 2020-01-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 Pde9 저해제를 포함하는 약제학적 조성물
RU2019135834A (ru) 2017-06-01 2021-07-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Терапевтическое средство для лечения деменции, представляющее собой комбинацию производного пиразолохинолина и донепезила
SG10202113199RA (en) 2017-06-01 2021-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and memantine
PE20241304A1 (es) * 2021-07-30 2024-06-24 Confo Therapeutics N V Compuestos para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropatico, y/u otras enfermedades o trastornos que se asocian con at2r y/o senalizacion mediada por at2r
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
CN121909191A (zh) * 2023-08-16 2026-04-21 智擎生技制药股份有限公司 Mta协同性的prmt5抑制剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192768A (en) 1990-09-14 1993-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyrazoloquinoline derivatives
JPH05132484A (ja) 1991-04-26 1993-05-28 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体
JP2005508978A (ja) 2001-11-02 2005-04-07 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DK1581535T5 (da) 2003-01-09 2009-12-21 Astellas Pharma Inc Pyrrolopyridazinderivater
WO2005028474A2 (en) 2003-05-29 2005-03-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoloquinoline derivatives as chk-1 inhibitors
JP2006045118A (ja) * 2004-08-04 2006-02-16 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロキノロン誘導体
CA2612176C (en) 2005-06-14 2015-02-17 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydrothieno[2,3-d]pyramidine-6-carboxylic acid derivatives as pde9 inhibitors
WO2007115232A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Chemocentryx, Inc. Cxcr4 modulators
AU2007282678B2 (en) 2006-08-08 2012-09-27 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivative
WO2008072778A1 (ja) 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 尿路系疾患の処置剤
US8299080B2 (en) * 2006-12-13 2012-10-30 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazo[1,5-A] quinoxalines as a PDE9 inhibitor
RS52166B (sr) 2007-05-11 2012-08-31 Pfizer Inc. Amino-heterociklična jedinjenja
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
KR20110063447A (ko) 2008-09-08 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
US9259564B2 (en) 2009-01-22 2016-02-16 Avent, Inc. Enteral feeding assembly with lock assembly
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EA023493B1 (ru) 2016-06-30
US20130225553A1 (en) 2013-08-29
WO2012033144A1 (ja) 2012-03-15
EA201390353A1 (ru) 2013-08-30
EP2615089B1 (en) 2016-04-27
DK2615089T3 (en) 2016-06-06
HRP20160473T1 (hr) 2016-07-29
CN103097383B (zh) 2015-09-16
KR20130106358A (ko) 2013-09-27
EP2615089A1 (en) 2013-07-17
EP2615089A4 (en) 2014-01-01
ES2583528T3 (es) 2016-09-21
BR112013005444B1 (pt) 2019-07-09
PL2615089T3 (pl) 2016-10-31
SI2615089T1 (sl) 2016-08-31
CY1117547T1 (el) 2017-04-26
BR112013005444A2 (pt) 2017-09-19
CN103097383A (zh) 2013-05-08
JPWO2012033144A1 (ja) 2014-01-20
US8822448B2 (en) 2014-09-02
MX2013002584A (es) 2013-04-29
HUE028038T2 (en) 2016-11-28
CA2810696C (en) 2018-09-18
JP5888237B2 (ja) 2016-03-16
CA2810696A1 (en) 2012-03-15
KR101860583B1 (ko) 2018-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2615089B1 (en) Pyrazoloquinoline compounds
CN113795483B (zh) 作为shp2拮抗剂的甲酰胺-嘧啶衍生物
EP4712961A2 (en) Kras g12s and g12c inhibitors
EP2404922B1 (en) Quinoxaline compounds
EP3652168B1 (en) 5-membered and bicyclic heterocyclic amides as inhibitors of rock
TWI465448B (zh) Ｃｇｒｐ受體拮抗劑
KR20160141721A (ko) 피라졸 아미드 유도체
TW202417458A (zh) 調節her2的化合物及方法
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
RS65910B1 (sr) Heterociklično jedinjenje
JP2024506047A (ja) 化合物およびｐｄｅ４活性剤としてのそれらの使用
AU2023329382A1 (en) Naphthyridine compounds for inhibition of raf kinases
EA038451B1 (ru) 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение
HK40006282A (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途