RS54870B1 - Derivati oksazolina i izoksazolina kao crac modulatori - Google Patents
Derivati oksazolina i izoksazolina kao crac modulatoriInfo
- Publication number
- RS54870B1 RS54870B1 RS20160413A RSP20160413A RS54870B1 RS 54870 B1 RS54870 B1 RS 54870B1 RS 20160413 A RS20160413 A RS 20160413A RS P20160413 A RSP20160413 A RS P20160413A RS 54870 B1 RS54870 B1 RS 54870B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Jedinjenje formule (Id):gde je prstenizabran od formula (v) do (vii):R je izabran od alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, -C(O)NR6R7, -C(O)0R6 i -C(O)R6;prsten W je izabran od aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklil;Ri, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabram od halo, cijano, nitro, hidroksil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -S(O)nR6, -NR6S(O)2R7, -NR6(CR8R9)nC(O)OR6, -NR6(CR8R9)nC(O)R6, NR6(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)(O)R6, -C(O)R6,-OC(O)R6 i -OC(O)NR6R7; R2 je izabran od vodonika, halo, hidroksil, cijano, nitro, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkoksi, -C(O)OR6,-NR6R7, -C(O)R6, -NHS(O)2R7 i -NHC(O)R6;R3, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od vodonika, halo, hidroksil, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -C(O)NR6R7 i -C(O)OR6;R4 i R5, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, -OR10, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)R6 i -(CR8R9)nC(O)OR6;uz uslov da, gde je bilo koji od R4 ili R5 u Y je -OR10 tada R]0 nije vodonik; iliR4 i R5, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisaniili nesupstituisani 3- do 7- člani karbocikličan ili heterocikličan prsten; ilibilo koji od R4 i R5 u X i bilo koji od R4 i R5 u Y kombinovani zajedno, kada su vezani zaatome ugljenika, mogu da formiraju 4- do 7- člani supstituisani ili nesupstituisaniheterociklični prsten u cilju dobijanja bicikličnog heterocikličnog prstena;prsten D je izabran odgde su, oba od A1 i A2 jednaki C ili N;G je izabran od NR12 i O;R12 je izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;R10 je izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil; ili R6 i R7, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisani ili nesupstituisani 3- do 14- člani heterociklični prsten;R8 i R9, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, alkil i alkoksi; ili R8 i R9, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3- do 6- člani ciklični prsten pri čemu ciklični prsten može biti karbocikličan ili heterocikličan;n je ceo broj u opsegu od 0 do 2, uključujući oba;p je ceo broj u opsegu od 0 do 5, uključujući oba;q je ceo broj u opsegu od 1 do 4, uključujući oba;pri čemu alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkoksi, aril, heteroaril, heterociklil, gde god se javljaju mogu izborno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od hidroksi, halo, cijano, nitro, okso (=O), tio (=S), alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikličnog prstena, heterociklilalkil, heteroarilalkil, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, - NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORX, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, - RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRX i -S(O)2Rx; gde svaki slučaj Rx, Ry i Rz su nezavisno izabrani od vodonika, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikličnog prstena, heterociklilalkil prstena i heteroarilalkil;pri čemu alkil označava ugljovodonični radikal poreklom od alkana koji obuhvata samo atome ugljenika i vodonika u osnovnom lancu, nema nezasićenje, ima od jedan do šest atoma ugljenika, i vezan je za ostatak molekula jednogubom vezom;pri čemu alkenil označava ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu;pri čemu alkinil označava ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu;pri čemu cikloalkil označava nearomatičan mono ili multiciklični sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika;pri čemu cikloalkenil označava nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu; pri čemu aril označava aromatični radikal koji ima 6- do 14- atoma ugljenika, uključujući monociklične, biciklične i triciklične aromatične sisteme;pri čemu karbociklična prsten označava 3- do 10- člani zasićeni ili nezasićeni, monociklični, fuzionisani biciklični, spirociklični ili premošćeni policiklični prsten koji sadrži atome ugljenika;pri čemu heterociklični prsten ili heterociklil označava supstituisani ili nesupstituisani nearomatični 3- do 15- člani prsten koji se sastoji od atoma ugljenika i sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S; ipri čemu heteroaril označava supstituisani ili nesupstituisani 5- do 14- člani aromatični heterociklični prsten sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegovi stereoizomeri.Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.
Description
Srodne prijave
[0001]Predstavljeni pronalazak ima korist od prioriteta indijskih privremenih patentnih prijava br. 1215/KOL/2010, koja je podneta 30.10.2010. i 0473/KOL/2011., koja je podneta 01.04.2011.
Tehnička oblast pronalaska
[0002|Pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije za lečenje, prevenciju, menadžment i/ili smanjenje težine bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulacijom kalcijumovog kanala aktiviranog oslobađanjem kalcij uma (CRAC). Pronalazak se takode odnosi na postupke za lečenje, prevenciju, menadžment i/ili smanjenje težine bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulacijom CRAC. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu jedinjenja prema pronalasku.
Osnova pronalaska
[0003]Inflamacija je odgovor tela na infekciju, iritaciju ili povredu; u kojoj su imune ćelije tela aktivirane kao odgovor na bilo koji od ovih stimulusa. Inflamacija ima ključnu ulogu u mnogim bolestima, ne samo imunih ćelija kao što su alergija, astma, artritis, dermatitis, multipla skleroza, sistemski lupus, već takođe transplantaciji organa, dijabetesu, kardiovaskularnoj bolesti, Alchajmerovoj bolesti, Parkinsonovoj bolesti, inflamaciji i/ili sindromu iritabilnog creva (Di Sabatino et. al., J. Immunol., 183, 3454-3462, 2009), psorijazi i kanceru. Početni inflamatorni odgovor na patogene ili povredu je neophodan i potreban za borbu protiv infekcije ili zarastanje rane, ali produžena ili perzistentna inflamacija može da dovede do bilo kojeg od hroničnih poremećaja; okarakterisanih proizvodnjom inflamatornih citokina kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.
[0004]Inflamacija je okarakterisana proizvodnjom različitih citokina kao što su IL-2, IL-4, IL-10. IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, 1L-28, IFN-y, TNF-a, itd., koji imaju ulogu u različitim bolestima. Bilo koji lek koji može da modulira proizvodnju ovih citokina bi pomogao u ublažavanju simptoma bolesti i može takođe da ga leci.
[0005]Pokazano je da su Ca<H>2 signali esencijalni za različite ćelijske funkcije u različitim ćelijskim tipovima uključujući diferencijaciju, efektorne funkcije i gensku transkripciju u ćelijama imunog sistema kao i regulaciju puta prenosa signala citokina preko kalcineurina i jedarnog faktora aktiviranih T ćelija (NFAT).
[0006] U imunim ćelijama, pokazano je da je produženi influks Ca<+2>neophodan za potpunu i dugotrajnu aktivaciju kalcineurin-NFAT puteva, esencijalanih za proizvodnju citokina. Učešće receptora kao što su receptor antigena T ćelija (TCR), receptor antigena B ćelija (BCR) i Fc receptori (FcR) na mastocitama, makrofagama i NK ćelijama, dovodi do fosforilacije tirozina i aktivacije fosfolipaze C-y (PLC-y). PLC-y hidrolizuje fosfatidilinozitol-3,4-bifosfat (PIP2) do sekundarnih mesindžcra, inozitol-l,4,5-trifosfata (IP3) i diacilglicerola (DAG). IP3 se vezuje za IP3 receptore (IP3R) u membrani endoplazmatičnog retikuluma (ER) i indukuje oslobađanje ER Ca<+2>zaliha u citoplazmu. Smanjenje u koncentraciji Ca"2 u ER indukuje depoom-upravljani ulaz Ca<+2>(SOCE) preko Ca<+2>kanala plazma membrane. SOCE preko visoko Ca<+2->selektivnih Ca<+2>kanala aktiviranih oslobađanjem Ca'<2>(u daljem tekstu označeni kao CRAC) Čini glavni put ulaza intracelularnog Ca<12>u T ćelije, B ćelije, makrofage, mastocite i druge ćelijske tipove (Parekh and Putnev, Phvsiol. Rev., 85, 757-810, 2005).
[0007] CRAC kanal se sastoji od proteina dve familije, od kojih jedan funkcionišc u detekciji nivoa Ca<+2>u ER - stromalni interagujući molekuli (STIM)-l i -2 i drugi je protein koji formira pore - Orail, 2 i 3. STIM proteini su pojedinačni transmembranski proteini lokalizovani na ER membrani sa njihovim N-terminusima orijentisanim prema lumenu i koji sadrže Ca " vezujući motiv EF-ruke. Deplecija Ca<+2>iz ER izaziva da se Ca<+2>odvaja od STIM, što uzrokuje konformacionu promenu koja stimuliŠe oligomerizaciju i migraciju STIM molekula do blisko postavljenih spojeva ER-plazma membrane. Na spojevima, STIM oligomeri interaguju sa Orai proteinima. U mirujućim ćelijama, Orai kanali su dispergovani kroz plazma membranu i posle deplecije Ca<+2>iz zaliha, oni se nagomilavaju u blizini STIM tačaka. Konačno povećanje u koncentraciji intracelularnog Ca<+2>aktivira kalcineurin-NFAT put. NFAT aktivira transkripciju nekoliko gena uključujući gene citokina kao što je IL-2, itd. zajedno sa drugim transkripcionim faktorima kao što su AP-1, NFkB i Foxp3 (Fahmer et. al., Immuno. Rev., 231, 99-112, 2009).
[0008)Uloga CRAC kanala u različitim bolestima kao što su alergija, inflamatoma bolest creva, tromboza i kancer dojke objavljena je u literaturi (Parekh, Nat. Rev., 9, 399 - 410, 2010). U stanju tehnike je objavljeno da su STIM1 i Orai I esencijalni uin vitromigraciji ćelije tumora iin vivometastazi tumora. Na taj način, učešće depoom-upravljanog ulaza Ca2"l" u metastazi tumora čini STIM1 i Orail proteine potencijalnim ciljnim mestima za terapiju lečenje kancera (Yang et.al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). Dodatna literatura dostupna o učešću CRAC kanala u kanceru su Abeele et. al., Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem., 285; 25, 19173-19183, 2010.
[0009|Noviji Iitreratumi izveštaji izveštavaju o ulozi STIM1 i Orail u arterijskog trombozi zavisnoj od kolagena kod miševain vivoi da deficijencija u bilo kom od njih štiti protiv formiranja arterijskog tromba zavisnog od kolagena kao i infarkta mozga (Varga-Szabo et. al., J. Exp. Med., 205, 1583-1591, 2008; Braun et. al., Blood, 113, 2056-2063, 2009). Uloga STIM1 -Orail posredovanog SOCE u formiranju tromba čini Orail potencijalnim ciljnim mestom za lečenje tromboze i srodnih stanja (Gillo et. al., JBC, 285; 31, 23629-23638, 2010).
[0010]Kako je pokazano da su proteini Orai pomog kanala esencijalni za prenos signala indukovanog vezivanjem antigena za ćelijske receptore na imunim ćelijama, potencijalni lek koji interaguje sa Orai kanalom bio bi sposoban da modulira prenos signala na taj način delujući na sekreciju citokina uključenih u, kao što je navedeno u prethodnom tekstu, inflamatoma stanja, kancer, alergijske poremećaje, imune poremećaje, reumatoidni artritis, kardiovaskularne bolesti, trombocitopatije, arterijsku i/ili vensku trombozu i povezana ili srodna stanja koja mogu imati koristi od modulatornih osobina na CRAC kanal jedinjenja koja su ovde opisana.
[0011[Nekoliko jedinjenja je objavljenao u tehnici kao modulatori CRAC kanala. Na primer, objave patentnih prijava VVO2005009954, WO2006081391, WO2006083477, WO20007089904, WO2009017819, WO2010039238, WO2007087429, WO2007087441 i WO2007087442 opisuju supstituisana biaril jedinjenja za modulaciju CRAC kanala.
[0012]Objave patentnih prijava VVO2009076454, W02()l 0027875 i WO2006081389 WO2005009539, V/02005009954, WO2006034402, WO2009035818, US20100152241, WO2010025295, WO2011034962 opisuju derivate tiofena za modulaciju CRAC kanala.
Rezime pronalaska
[0013]U skladu sa jednim aspektom, pronalazak daje jedinjenja formule (Id):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomere;
pri čemu je prsten
Izabran od formule (v) do (vii):
R je izabran od alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, - C(0)NRf,R7, -C(O)0R6 i -C(0)Rb;
prsten W jc izabran od aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklil;
Ri, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od from halo, cijano, nitro, hidroksil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, - S(0)nR6, -NR6S(0)2R7, -NRb(CR8R9)„C(0)ORb, -NR6(CRgR9)„C(0)R6, NR6(CR8R9)nC(0)NR6R7, -C(0)NR„R7, -C(0){0)Rf„ -C(0)RG,-OC(0)R6 i -OC(0)NR6R7;
Rtje izabran od vodonika, halo, hidroksil, cijano, nitro, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkoksi, -C(0)OR(,,-NR(,R7, - C(0)R6, -NHS(0)2R7i -NHC(0)R6;
R^, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od vodonika, halo, hidroksil, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, -NRf,R7, -NR(,S(0)2R7, -C(0)NR6R7i - C(0)OR6;
R4i R5, koji mogu biti isti ili različit u svakom slučaju, su nezavisno izabrani od vodonika, halo, -OR10, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -
(CR8R9)„C(0)NR6R7, -C(0)R6 i -(CR(iR9),1C(0)OR6;
uz us lov da, kada je bilo koji od R4ili R5u Y jednak -OR10tada Rionije vodonik; ili
R4i R5, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan 3 do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten; ili bilo koji od R4i R5u X i bilo koji od R4i R5u Y spojeni zajedno, kada su vezani za atome ugljenika, mogu da formiraju 4- do 7- člani supstituisani ili nespstituisani heterociklični prsten u cilju dobijanja biciklicnog heterocikličnog prstena;
prsten D je izabran od
pri Čemu, oba od Aii A2su C ili N;
G je izabran od NR!2i O;
R12 je izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;
Rio je izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;
R&i R7, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil; ili R(, i R7, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan 3- do 14- Člani heterociklični prsten;
Rg i Rij, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, alkil i alkoksi; ili Rji R<>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3- do 6-člani ciklični prsten pri čemu ciklični prsten može biti karbocikličan ili heterocikličan;
n je ceo broj u opsegu od 0 do 2, uključujući oba;
p je ceo broj u opsegu od 0 do 5, uključujući oba;
q je ceo broj u opsegu od 1 do 4, uključujući oba;
pri Čemu alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkoksi, aril, heteroaril, heterociklil, gde god da sc javljaju mogu izborno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od hidroksi, halo, cijano, nitro, okso (=0), tio (=S), alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikličnog prstena, heterociklilalkil, heteroarilalkil, -C(0)OR<x>, -C(0)Rx, -C(S)R\ -C(0)NR<x>R<y>, -NR<x>C<0)NR<y>R<*>, -N(R<x>)S(0)R<y>, - N(R<x>)S(0)2R<y>, -NRxRy, -NR<x>C(0)R<y>, -NR<x>C(S)R<y>, -NR<x>C(S)NR<y>R\ -S(0)2NR<x>R<y>, -OR\ - OC(0)R'\ -OC(0)NR<x>R<y>, -R<x>(0)OR<y>,-R<x>C(0)NR<y>R</>, -R<x>C(0)R<y>, -SR<X>i -S(0)2R<x>;pri čemu
su svaki slučaj od R\ R<y>i R<7>'nezavisno izabrani od vodonika, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikličnog prstena, heterociklilalkil prstena i heteroarilalkil;
pri Čemu se alkil odnosi na ugljovodonični radikal poreklom od alkana koji obuhvata samo atome ugljenika i vodonika u osnovnom lancu, nema nezasićenja, ima od jedan do šest atoma ugljenika, i vezanje za ostatak molekula jednogubom vezom;
pri čemu se alkenil odnosi na ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključujući najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu;
pri čemu se alkinil odnosi na ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključujući najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu;
pri čemu se cikloalkil odnosi na nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika;
pri čemu se cikloalkenil odnosi na nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika i uključujući najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu; pri čemu se aril odnosi na aromatičan radikal koji ima 6- do 14- atoma ugljenika, uključujući monociklične, biciklične i triciklične aromatične sisteme;
pri čemu se karbocikličan prsten odnosi na 3- do 10- člani zasićeni ili nezasićeni, monociklični, fuzionisani biciklični, spirociklični ili premošćeni policiklični prsten koji sadrže atome ugljenika;
pri čemu se heterociklični prsten ili heterociklil odnosi na supstituisani ili nesupstituisani nearomatični 3- do 15- člani prsten koji se sastoji od atoma ugljenika i sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S; i
pri Čemu heteroaril označava supstituisani ili nesupstituisani 5- do 14- člani aromatični heterociklični prsten sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S;
[0014) Trebalo bi razumeti da formula (Id) strukturno sadrži sve N-okside, tautomere, stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli koje mogu biti razmatrane iz hemijskih struktura koje su ovde opisane.
[0015) Prema pođ-primeru izvođenja data su jedinjenja formule (Id) u kojima prsten D je
gde su oba od A<1>i A<2>jednaka C ili N; G je NR12; 'q' je 0, 1 ili 2; R3je kao što je đefinisan ovde u prethodnom tekstu, i R|2je izabran od vodonika i alkil.
[0016] Prema jednom pod-primeru izvođenja data su jedinjenja formule (Id) u kojima prsten W je aril, heteroaril ili cikloalkil.
[0017] Prema sledećem pod-primeru izvođenja data su jedinjenja formule (Id) u kojima R| je halo, hidroksil, alkil ili alkoksi.
[0018J Prema sledećem pod-primeru izvođenja data su jedinjenja formule (Id) u kojima R2 je vodonik, halo, hidroksil, alkil, alkenil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkoksi, -C(0)ORć, -NR5R7ili -C(0)R(,; R6 i R7su kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu.
[0019] Prema sledećem pod-primeru izvođenja data su jedinjenja formule (Id) u kojima R3 je vodonik, halo, hidroksi, alkil, alkoksi, -C(0)NR6R7ih -C(0)OR,6; R5i R?su kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu.
[0020J U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (Id) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0021] U sledećem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje provided formule (Id) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju, prevenciji, menadžmentu i/ili slabljenju težine bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulacijom CRAC kanala. U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule (Id) za upotrebu u lečenju, prevenciji, menadžmentu i/ili slabljenju težine bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulacijom CRAC kanala kod subjekta kod koga postoji potreba za primenom na subjekta, jednog ili više jedinjenja opisanih ovde u određenoj količini.
[0022] Ovde je takođe opisan postupak za modulaciju aktivnosti jonskog kanala, na primer, CRAC kanala, primenom efikasne količine jedinjenja formule (Id) i/ili farmaceutski prihvatljivih soli.
[0023] Ovde je takođe opisan postupak za modulaciju sekrecije citokina, na primer IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, IFN-y i TNF-a i slično, regulacijom puta prenosa signala citokina preko kalcineurina i NFAT ćelija.
[0024] U sledećem aspektu pronalaska su postupci za pripremu jedinjenja opisanih ovde.
[0025] Prema sledećem primeru izvođenja dat je postupak za pripremu jedinjenja formule (Id): koji sadrži reakciju jedinjenja formule (1) sa jcdinjenjem formule (2)
gde X' je halo;
prsten E je
koji je izabran od formula (v) do (vii):
R je izabran od alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, C(0)NR6R7, -C(0)OR6i -C(0)R6;
prsten W je izabran od aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklil;
Ri, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od halo, cijano, nitro, hidroksil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, - S(0)nR6, -NR6(0)2R7, -NR6(CR8R9)nC(0)OR6, -NR6(CRsR9)nC(0)Rf), NR6(CR8R9)nC(0)NRf)R7, -C(0)NR6R7, -C(0)(0)R6, -C(0)R6,-OC(0)R6i -OC(0)NRf)R7;
R.2jc izabran od vodonika, halo, hidroksil, cijano, nitro, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkoksi, -C(0)OR6,-NR(,R7, - C(0)Rć, -NHS(0)2R7i -NHC(0)R6;
R3, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od vodonika, halo, hidroksil, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, -NR<-,R7, -NR6S(0)2R7, -C(0)NR6R7i - C(0)OR6;
R4i R5, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, OR10, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -
(CRgRg)11C(0)NR6R7, -C(0)R6i -(CR8Ro)tlC(0)OR6; ili kada je bilo koji od R4ili R5u Y jednak OR10tada R!0nije vodonik;
R4i R5, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisani ili nesupstituisani 3- do 7- člani karbociklični ili heterociklični prsten; ili bilo koji od R4i R5u X i bilo koji od R4i R; u Y spojeni zajedno, kada su vezani za atome ugljenika, mogu da formiraju 4- do 7- člani supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten u cilju dobijanja bicikličnog heterocikličnog prstena;
prsten D je izabran od
pri čemu, oba od A[i A2su C ili N;
G je izabran od NR!2i O;
R12 je izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;
Rio je izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;
Rći R7, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil; ili R6 i R7, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisani ili nesupstituisani 3- do 14- člani heterociklični prsten;
Rsi R9, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, alkil i alkoksi; ili Rjt i R9, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3- do 6-člani ciklični prsten, pri čemu ciklični prsten može biti karbocikličan ili heterocikličan;
n je ceo broj u opsegu od 0 do 2, uključujući oba;
p je ceo broj u opsegu od 0 do 5, uključujući oba;
q je ceo broj u opsegu od 1 do 4, uključujući oba;
u prisustvu katalizatora izabranog od Pđ(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4ili Pd(OAc)2ili njihove smeše; liganda izabranog od BINAP, ksantofos ili trifenilfosfina ili njihove smeše i baze.
Detaljan opis pronalaska
Definicije i skraćenice:
[00261 Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja data u daljem tekstu.
[0027] Za svrhe tumačenja specifikacije, primcnjivaće se sledcće definicije i gde god je odgovarajuće, termini korišćeni u jednini takodc će obuhvatati množinu i obrnuto.
[0028] Termini "halogen" ili "halo" označavaju fluor, hlor, brom ili jod.
[0029] Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, u predmetnoj prijavi "okso" označava C(=0) grupu. Takva okso grupa može biti deo ciklusa ili lanca u jedinjenjima prema predmetnom pronalasku.
[0030] Termin "alkil" označava ugljovodonični radikal poreklom od alkana koji obuhvata samo ugljenikove i vodonikove atome u osnovnom lancu, ne sadrži nezasićenje, ima od jednog do šest atoma ugljenika, i vezan je za ostatak molekula jednogubom vezom, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil, n-pentil i 1,1-dimetiletil (t-butil).
[0031] Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve alkil grupe opisane ili za koje se traži zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0032] Termin "alkilen" označava zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal koji obuhvata samo atome ugljenika i vodonika u osnovnom lancu. Naročito, "Cj-Csalkilen" označava zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa jednim do šest atoma ugljenika npr. metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-), 2,2-dimetiletilen, n-propilen i 2-metilpropilen. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve alkilen grupe opisane ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0033] Termin "alkenil" označava ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. Neograničavajući primeri alkenil grupa obuhvataju etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), /zo-propcnil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil i 2-butenil. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve alkenil grupe opisane ovde ili za koje je tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
|0034] Termin "alkinil" označava ugljovodonični radikal koji sadrži 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. Neograničavajući primeri alkinil grupa obuhvataju etinil, propinil i butinil. Osim ukoliko nije predviđeno i navedeno suprotno, sve alkinil grupe opisane ovde ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0035] Termin "alkoksi" označava alkil grupu vezanu preko kiseonične grupe. Neograničavajući primeri takvih grupa su metoksi, etoksi i propoksi. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve alkoksi grupe opisane ovde ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[00361 Termin "alkeniloksi" označava alkenil grupu vezanu preko kiseonične veze. Neograničavajući primeri takvih grupa su viniloksi, aliloksi, l-buteniloksi, 2-buteniloksi, izobuteniloksi, 1-penteniloksi, 2-pcnteniloksi, 3-metil-l-buteniloksi, l-metil-2-buteniloksi, 2,3-dimetilbuteniloksi i 1-hekseniloksi. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve alkeniloksi grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0037] Termin "alkiniloksi" označava alkinil grupu vezanu preko kiseonične veze. Neograničavajući primeri takvih grupa su acetileniloksi, propiniloksi, 1-butiniloksi, 2-butiniloksi, 1-pentiniloksi, 2-pentiniloksi, 3-metil-l-butiniloksi, 1-heksiniloksi i 2-heksiniloksi.
[0038] Termin "cikloalkil" označava nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Primeri multicikličnih cikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, perhidronaftil, adamantil i norbornil grupe, premošćene ciklične grupe ili spirobiciklične grupe, npr., spiro(4,4)non-2-il, Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve cikloalkil grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0039] Termin "cikloalkoksi" označava cikloalkil, definisanu ovde, grupu vezanu preko kiseonične veze. Neograničavajući primeri takvih grupa su ciklopropoksi, ciklobutoksi, đklopentoksi i cikloheksiloksi. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve alkoksi grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0040] Termin "cikloalkenil" označava nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, kao Što su ciklopcntenil, cikloheksenil i cikloheptenil. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve cikloalkenil grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
]0041] Termin "cikloalkilalkil" označava cikloalkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu, direktno vezanu za alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu,npr.,ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve cikloalkilalkil grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0042] Termin "haloalkil" označava alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena kao što su definisani u prethodnom tekstu. Poželjno, haloalkil može biti monohaloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil uključujući perhaloalkil. Monohaloalkil može imati jedan atom joda, broma, hiora ili fluora. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu biti supstituisane sa dva ili više atoma halogena ili kombinacijom različitih atoma halogena. Poželjno, polihaloalkil je supstituisan sa do 12 atoma halogena. Neograničavajući primeri za haloalkil obuhvataju fluorometil, ditluorometil, trifluorometil, hloromctil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafiuoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil.
]0043] Perhaloalkil označava alkil koji ima sve atome vodonika zamenjene atomima halogena.
[0044] Termin "haloalkoksi" označava haloalkil, definisanu ovde, grupu vezanu preko kiseonične veze. Neograničavajući primeri takvih grupa su monohaloalkoksi, dihaloalkoksi ili polihaloalkoksi uključujući perhaloalkoksi. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve haloalkoksi grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0045] Termin "hidroksialkil" označava alkil grupu, kao što je definisana u prethodnom tekstu koja je supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa. Poželjno, hidroksialkil je monohidroksialkil ili dihidroksialkil. Neograničavajući primeri hidroksialkil obuhvataju 2-hidroksictil, 3-hidroksipropil i 2-hidroksipropil.
|0046]Termin "aril" označava aromatični radikal koji ima 6- do 14- atoma ugljenika, uključujući monociklične, biciklične i triciklične aromatične sisteme, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i bifenil. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve aril grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0047] Termin "arilalkil" označava aril grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu direktno vezanu za alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu, npr., -CH2C6H5i - C2H4C6H5. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve arilalkil grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0048] "KarbocikliČan prsten" ili "karbociklus" kao što je ovde korišćen označava 3- do 10-člani zasićeni ili nezasićeni, monocikličan, fuzionisan bicikličan, spirocikličan ili premošćeni policikličan prsten koji sadrži atome ugljenika, koji mogu izborno biti supstituisani, na primer, karbociklični prstenovi obuhvataju, ali bez ograničenja na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilen, cikloheksanon, aril, naftil, adamentil. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve karbociklične grupe ili prstenovi opisani ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti aromatični ili nearomatični. Termin "heterocikličan prsten" ili "heterociklil prsten" ili "heterociklil", osim ukoliko nije drugačije naznačeno, označava supstituisani ili nesupstituisani nearomatični 3- do 15- člani prsten koji se sastoji oda toma ugljenika i sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S. Heterociklični prsten može biti mono-, bi- ili triciklični sistem prstena, koji može da obuhvata fuzionisane, premošćene ili spiro sisteme prstena i atomi azota, ugljenika, kiseonika ili sumpora u heterocikličnom prstenu mogu biti izborno oksidovani do različitih oksidacionih stanja. Pored toga, atoma zota može biti izborno kvaternizovan, heterocikličan prsten heterociklil može izborno da sadrži jednu ili više olefinskih veza i jedan ili dva atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu ili heterociklil mogu biti prekinuti sa -C(O)-, -C(=N-alkil)- ili -C(=N-cikloalkil), Neograničavajući primeri heterocikličnih prstenova obuhvataju azepinil, azetidinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzopiranil, hromanil, dioksolanil, dioksafosfolanil, dekahidroizohinolil, indanil, indolinil, izoindolinil, izohromanil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksazolinil, oksazolidinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, perhidroazepinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, piperidinil, fenotiazinil, fenoksazinil, hinuklidinil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tiazolinil, tiazolidinil, tiamorfolinil, tiamorfoliml sulfoksid i tiamorfolinil sulfon.
[0049] Heterocikličan prsten može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira u stvaranju stabilne strukture. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve heterociklil grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0050] Termin "heteroaril" osim ukoliko nihe drugačije naznačen, označava supstituisan ili nesupstituisan 5- do 14- člani aromatični heterociklični prsten sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S. Heteroaril može biti mono-, bi- ili triciklični sistem prstena. Heteroaril prsten može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira u stvaranju stabilne strukture. Neograničavajući primeri heteroaril prstena obuhvataju oksazolil, izoksazolil, imidazolil, furil, indolil, izoindolil, pirolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, benzofuranil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotienil, karbazohl, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, purinil, hinoksalinil, hinolil, izohinolil, tiadiazolil, indolizinil, akridinil, fenazinil i ftalazinil. Osim ukoliko nije predviđeno ih navedeno suprotno, sve heteroaril grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0051] Termin "heterociklilalkil" označava hetrociklični prstenasti radikal direktno vezan za alkil grupu. Heterociklilalkil radikal može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom atomu ugljenika u alkil grupi što rezultira u stvaranju stabilne strukture. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve heterociklilalkil grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0052] Termin "hctcroarilalkil" označava heteroaril prstenasti radikal direktno vezan za alkil grupu. Heteroarilalkil radikal može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom atomu ugljenika u alkil grupi koji rezultira u stvaranju stabilne strukture. Osim ukoliko nije predviđeno ili navedeno suprotno, sve heteroarilalkil grupe opisane ovde ili za koje tražena zaštita ovde mogu biti sa linearnim lancem ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0053] Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, termin "supstituisan" kao što je ovde korišćen označava grupu ili ostatak koji imaju jedan ili više supstituenata vezanih za strukturni skelet grupe ili ostatka. Takvi supstituenti obuhvataju, ali bez ograničenja na hidroksi, halo, karboksil, cijano, nitro, okso (=0), tio (=S), alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, amino, heteroaril, heterocikličan prsten, heterociklilalkil, heteroarilalkil, -C(0)OR<x>, -C(0)R\ -C(S)R<X>, -C(0)NR<x>R<Y>, - NR<x>C(0)NR<y>R", -N(R<*>)S(0)R<y>, -N(R")S(0)2R<Y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(0)R<y>, -NR<x>C(S)R<y>, - NR<x>C(S)NR<y>R<*>, -S(0)2NR<x>R<y>, -ORx, -OC(0)R\ -OC(0)NR<x>R<y>, -R<x>C(0)OR<y>, - R<x>C(0)NR<y>R'-, -R<x>C(0)R<y>, -SR" i -S(0)2R<x>; pri čemu svaki slučaj R'\ R<y>i R<z>nezavisno su izabrani od vodonika, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocilkličnog prstena, heterociklilalkil prstena i heteroarilalkil.
[00541 Izraz "može izborno biti supstituisan" označava ostatak ili grupu koji mogu ili ne moraju biti supstituisani. Na primer, "izborno supstituisan aril" označava da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis obuhvata kako supstituisane tako i nesupstituisane aril radikale.
[0055] "Stereoizomer" označava jedinjenje koje ima iste atome vezane preko istih veza, ali koji imaju različite trodimenzionalne orijentacije, koje nisu zamenljive. Pronalazak razmatra različite stereoizomere i njihove smeše i obuhvata enantiomere i diastereomere. Pronalazak takođe obuhvata geometrijske izomcre "E" ili "Z" ili cis ili trans konfiguraciju u jcdinjcnju koje ima dvogubu vezu ili koje ima supstituisani cikloalkil sistem prstena.
[0056] "Tautomer" označava jedinjenje koje se podvrgava brzim protonskim promcnama od jednog atoma jedinjenja u drugi atom jedinjenja. Neka od jedinjenja opisana ovde mogu da postoje kao tautomeri sa različitim tačkama vezivanja vodonika. Pojedinačni tautomeri kao i njihove smeše su obuhvaćeni jedinjenjima formule (Id).
[0057] Termin "lečenje" ili "tretman" stanja, bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma obuhvata: (a) prevenciju ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma koji se razvija kod subjekta koji može biti pogođen sa ili da ima predispoziciju za stanje, bolest, poremećaj, stanje ili sindrom, ali još uvek ne oseća ili ispoljava kliničke ili subkliničke simptome stanja, bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma; (b) inhibiciju stanja, bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, tj., zaustavljanje ili smanjivanje razvoja bolesti ili najmanje jednog njegovog kliničkog ili subkliničkog simptoma; c) smanjenje težine bolesti, poremećaja ili stanja ili najmanje jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma; i/ili (d) olakšanje bolesti,tj.,izazivanje regresije stanja, poremećaja ili stanja ili najmanje jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.
[0058J Termin "modulira" ili "modulirajući" ili "modulacija" označava smanjenje ili inhibiciju u količini, kvalitetu ili efektu određene aktivnosti, funkcije ili molekula; kao ilustracija koja blokira ili inhibira kalcijumov kanal aktiviran oslobađanjem kalcijuma (CRAC). Svaka takva modulacija, bilo da je delimična ili potpuna inhibicija je nekad označena ovde kao "blokiranje" i odgovarajuća jedinjenja kao "blokatori". Na primer, jedinjenja prema pronalasku su korisna kao modulatori CRAC kanala.
[0059J Termin "subjekat" obuhvata sisare, poželjno ljude i druge životinje, kao što su domaće životinje; npr., kućne ljubimce uključujući mačke i pse.
[0060] "Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja, kada je primenjena na subjekta kod koga postoji potreba za tim, je dovoljna da izazove željeni efekat. "Terapeutski efikasna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njegove težine, starosti, telesne težine, fizičkog stanja i odgovora subjekta koji se leci.
Farmaceutski prihvatljive soli:
[0061] Jedinjenja prema pronalasku mogu da formiraju soli. U slučaju gdc su jedinjenja dovoljno bazna ili kisela da bi formirala stabilne netoksične kisele ili bazne soli, primena jedinjenja kao farmaceutski prihvatljive soli može biti odgovarajuća. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli su organske kisele adicione soli fomirane dodavanjem kiselina, koje formiraju fiziološki prihvatljivi anjon, na primer, tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, bcnzoat, askorat, a-ketoglutarat, a-glicerofosfat, format, fumarat, propionat, glikolat, laktat, piruvat, oksalat, maleat i salicilat. Pogodne neorganske soli takođe mogu biti formirane, uključujući, sulfat, nitrat, bikarbonat, karbonatne soli, hidrobromat i fosfornu kiselinu.
|0062| Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti dobijene upotrebom standardnih postupaka dobro poznatih u tehnici, na primer reakcijom dovoljno baznog jedinjenja kao što je amin sa pogodnom kiselinom dajući fiziološki prihvatljiv anjon. Soli alkalnih metala (na primer, natrijuma, kalijuma ili litijuma) ili zemnoalkalnog metala (na primer kalcijuma) i karboksilnih kiselina takođe mogu biti pripremljene.
[0063] U vezi sa ukupnim jeđinjenjima opisanim formulom (Id) pronalazak se dalje odnosi na stereoizomeme oblike i na njihove smeše. Različiti stereoizomerni oblici prema pronalasku mogu biti odvojeni jedan od drugog pomoću postupka poznatog u tehnici, ili dati izomer može biti dobijen stereospecifičnom ili asimetričnom sintezom. Tautomerni oblici i smeše jedinjenja opisani ovde su takođe razmatrani.
[0064] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, u predstavljenoj prijavi "zaštitna grupa" označava grupe namenjene za zaštitu inače osetljive grupe, npr., amino grupe, karboksi grupe i slično, pod specifičnim reakcionim uslovima. Različite zaštitne grupe zajedno sa postupcima zaštite i deprotekcije su generalno poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Ovde obuhvaćena s tim u vezi kao referenca je Greene's Protective Groups in Organic Svnthesis, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York. U predstavljenom pronalasku, poželjne amino zaštitne grupe su/-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i acetil; dok su poželjne karboksi zaštitne grupe estri i amidi.
Farmaceutske kompozicije:
[0065] Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (Id). Naročito, farmaceutske kompozicije sadrže terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (Id) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens (kao što je nosač ili razblaživač). Poželjno, farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje (jedinjenja) opisana ovde u količini dovoljnoj da se modulira kalcijumov kanal aktiviran oslobađanjem kalcijuma (CRAC) za upotrebu u lečenju bolesti posredovanih preko CRAC kanala kao što su inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, alergijski poremećaji, transplantacija organa, kancer i kardiovaskularni poremećaji kada se primene na subjekta.
|0066] Jedinjenje prema pronalasku može biti ugrađeno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom (kao što je nosač ili razblaživač) ili da bude razblaženo sa nosačem ili zatvoreno unutar nosača koji može biti u obliku kapsule, škrobne kapsule, papira ili drugog kontejnera. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens obuhvata farmaceutski agens koji sam po sebi ne indukuje proizvodnju antitela Štetnih za pojedinačnu individuu koja prima kompoziciju, i koji može biti primenjivan bez nepotrebne toksičnosti.
[0067] Primeri pogodnih nosača obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, rastvore soli, alkohole, polietilen glikole, polihidroksietoksilovano ricinusovo ulje, ulje od kikirikija, maslinovo ulje, želatin, laktozu, tera alba, sharozu, dekstrin, magnezijum karbonat, šećer, ciklodekstrin, amilozu, magnezijum stearat, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, stearinsku kiselinu ili niže alkil etre celuloze, silicijumove kiseline, masne kiseline, amine masnih kiselina, monogliccride i digliceride masnih kiselina, pentaeritritol estre masnih kiselina, polioksietilen, hidroksimetilcelulozu i polivinilpirolidon.
|0068jFannaceutska kompozicija takođe može da obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih agenasa, agenasa za vlaženje, emulgujućih agenasa, suspendujućih agenasa, konzervanasa, soli za delovanje na osmotski pritisak, pufera, zaslađivača, agenasa za poboljšanje ukusa, bojailibilo koju kombinaciju prethodno navedenog. Fannaceutska kompozicija prema pronalasku može biti formulisana tako da obezbedi brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle primene na subjekta primenom postupaka poznatih u tehnici.
[0069]Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu biti pripremljene pomoću konvencionalnih tehnika poznatih u tehnici. Na primer, aktivno jedinjenje može biti mešano sa nosačem, ili razblaženo nosačem, ili zatvoreno unutar nosača, koji može biti u obliku ampule, kapsule, škrobne kapsule, papira ili drugih kontejnera. Kada nosač služi kao razblaživač, on može biti čvrst, polu-čvrst ili tečan materijal koji deluje kao nosač, ekscipijens ili medijum za aktivno jedinjenje. Aktivno jedinjenje može biti apsorbovano na granularni čvrsti kontejner, na primer, u škrobnoj kapsuli.
|0070] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjivane u uobičajenim oblicima, na primer, kapsulama, tabletama, aerosolovima, rastvorima, suspenzijama ili proizvodima za topikalnu primenu.
[0071] Put primene može biti bilo koji put koji efikasno transportuje aktivno jedinjenje prema pronalasku do odgovarajućeg ili željenog mesta delovanja. Pogodni putevi primene obuhvataju, ali bez ograničenja na, oralni, nazalni, pulmonarni, bukalni, subdermalni, intradermalni, transdermalni, parenteralni, rektalni, depo, subkutani, intravenski, intrauretralni, intramuskularni, intranazalni, oftalmički (kao što je sa oftalmičkim rastvorom) ili topikalni (kao što je sa topikalnom masti).
[0072] Čvrste oralne formulacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, tablete, kapsule (mekane ili tvrde želatinske), dražeje (koje sadrže aktivni sastojak u obliku praška ili peleta), troheje i lozenge.
[0073] Tablete, dražeje ili kapsule koje imaju talk i/ili ugljeno hidratni nosač ili vezujuće sredstvo ili slično su naročito pogodne za oralnu primenu. Tečne formulacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, sirupe, emulzije, mekane želatinske i sterilne injektabilne tečnosti, kao što su vodene ili nevodene tečne suspenzije ili rastvori. Za parenteralnu primenu, naročito su pogodne formulacije injektabilnih rastvora ili suspenzija.
[0074] Tečne formulacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, sirupe, emulzije, suspenzije, rastvore, mekane želatinske i sterilne injektabilne tečnosti, kao što su vodene ili nevodene tečne suspenzije ili rastvori.
[0075] Za parenteralnu primenu, naročito su pogodni injektabilni rastvori ili suspenzije, poželjno vodeni rastvori sa aktivnim jedinjenjem rastvorenim u polihidroksilovanom ricinusovom ulju.
[0076] Farmaceutski preparat je poželjno u obliku jedinične doze. U takvom obliku, preparat je pod-podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinične doze može biti pakovan preparat, pakovanje koje sadrži odvojene količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i praškovi u bočicama ili ampulama. Takođe, oblik jedinične doze može biti kapsula, tableta, škrobna kapsula ili lozenga sama, ili to može biti odgovarajući broj bilo kog od ovih u pakovanom obliku.
|0077| Za primenu na humane pacijente, ukupna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku zavisi, naravno, od načina primene. Na primer, oralna primena može da zahteva višu ukupnu
dnevnu dozu, nego intravenska (direktno u krv). Količina aktivne komponente u preparatu jedinične doze može biti varirana ili podešena od 0.1 mg do 10000 mg, tipičnijc 1.0 mg do 1000 mg, i najtipičnije 10 mg do 500 mg, prema potenciji aktivne komponente ili načinu primene.
[0078]Pogodne doze jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, sindroma i stanja opisanih ovde može odrediti stručnjak u relevantnoj tehnici. Tcrpeutskc doze su generalno identifikovane preko studije opsega doza kod ljudi zasnovanoj na preliminarnim dokazima izvedenim iz studija na životinjama. Doze moraju biti dovoljne tako da rezultiraju u terapeutskoj koristi bez izazivanja neželjenih sporednih efekata za pacijenta. Na primer, dnevna doza modulatora CRAC kanala može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 30.0 mg/kg. Način primene, oblici doze, pogodni farmaceutski ekscipijensi, razblaživači ili nosači takođe mogu biti dobro korišćeni i podešeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Sve promene i modifikacije su obuhvaćene unutar obima pronalaska.
Medicinska upotreba
[0079JU sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema predstavljenom pronalasku za upotrebu u lečenju ili profilaksi inflamatornih stanja.
[0080]Inflamacija je deo normalnog odgovora domaćina na infekciju i povredu ili izlaganje određenim supstancama koje mogu da ga izazovu. Inflamacija počinje sa imunološkim procesom eliminacije patogena i toksina da bi se oporavilo oštećeno tkivo. Stoga, ovi odgovori su ekstremno uređeni i kontrolisani. Međutim, prckomerna i neodgovarajuća inflamacija doprinosi opsegu akutnih i hroničnih humanih bolesti i okarakterisana jc proizvodnjom inflamatornih citokina, ejkozanoida porcklom od arašidonske kiseline (prostaglandini, tromboksani, leukotrieni i drugi oksidovani derivati), drugih inflamatornih agenasa (npr., reaktivne kiseonične vrste) i adhezionih molekula. Kao Što je ovde korišćen, termin "inflamatoma stanja" je određen kao bolest ili poremećaj ili abnormalnost okarakterisana uključenjem inflamatornih puteva koje dovodi do inflamacije, i koje može da je rezultat od, ili daje pokrenut sa, đisregulacijom normalnog imunog odgovora.
[00811Jedinjenje (jedinjenja) prema predstavljenom pronalasku su korisna u lečenju inflamatornih stanja uključujući, ali bez ograničenja na, bolesti mnogih telesnih sistema kao što su (muskuloskeletalni) artritis, miozitis, reumatoidni artritis, osteoartritis, giht, gihtičan artritis, akutni pseudogiht, Reiter-ov sindrom, ankilozni spondilitis, psorijatički artritis, dermatomiozitis; (plućni) pleuritis, plućna fibroza ili čvorići, restriktivna bolest pluća, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), (kardiovaskularni) stenoza aortinog zalistka, restenoza, aritmije, koronarni arteritis, miokarditis, perikarditis, Raynaud-ov fenomen, sistemski vaskulitis, angiogeneza, ateroskleroza, ishemijska bolest srca, tromboza, infarkt miokarda; (gastrointestinalni) narušenost motorike, disfagija, inflamatorne bolesti creva, pankreatitis, (genitourinarni) intersticijalni cistitis, renalna tubularna acidoza, urosepsa, (koža) purpura, vaskulitis, sklerođerma, ekcem, psorijaza, (neurološke) poremećaji centralnog nervnog sistema, kranijalne i periferne neuropatije, periferna neuropatija, radikulopatija, kompresija kičmene moždine ili cauda equina sa senzornim i motornim gubitkom, multipla skleroza (MS)
(mentalne) kognitivna disfunkcija, Alchajmcrova bolest, (neoplastične) limfom, inflamacija povezana sa kancerom, (oftalmološke) iridociklitis, keratokonjunktivitis sika, uveitis, (hematološke) hronična anemija, trombocitopenija, (renalne) amiloidoza bubrega, glomerulonefritis, insuficijencija bubrega i druge bolesti kao što su tuberkuloza, lepra, sarkoidoza, sifilis, Sjogren-ov sindrom, cistitis, fibromialgija, fibroza, septički šok, endotoksični šok, hirurške komplikacije, sistemski lupus eritematodes (SLE), arteriopatija povezana sa transplantacijom, reakcija transplanta protiv domaćina, odbacivanje alografta, hronično odbacivanje transplanta.
[0082] Inflamatorne bolesti creva takodc obuhvataju Kronovu bolest, ulecrozni kolitis, neodređeni kolitis, nekrotizujući enterokolitis i infektivni kolitis.
[0083] "Alergijski poremećaji" jc određen kao poremećaji/bolesti koje su uzrokovane kombinacijom genetičkim i sredinskim faktorima koje rezultiraju u poremećaju hipersenzitivnosti imunog sistema. Alergijske bolesti su okarakterisane prekomernom proizvodnjom imunoglobulina E (IgE), degranulacijom mastocita, eozinofilijom tkiva i prekomernom sekrecijom mukusa, rezultirajući u ekstremnom inflamatornom odgovoru. Ovi odgovori se takode odigravaju u toku infekcije sa višećelijskim parazitima, i povezani su sa proizvodnjom karakterističnog seta citokina od strane T pomoćnih (Th) 2 ćelija. Na primer astma je hronično intlamatorno stanje pluća, okarakterisano prekomernim odgovorom pluća na stimuluse, u obliku infekcija, alergena i sredinskih iritantana. Alergijske reakcije takođe mogu biti rezultat hrane, uboda insekata i reakcija na lekove kao što su aspirin i antibiotici kao što je penicilin. Simptomi alergije na hranu obuhvataju abdominalni bol, nadimanje, povraćanje, dijareju, svrab kože i oticanje kože u toku koprivnjače. Alergije na hranu retko izazivaju respiratorne (astmatične) reakcije ili rinitis. Ubodi insekata, antibiotici i određeni lekovi proizvode sistemski alergijski odgovor koji je takođe označen kao anafilaksa. Glavni terapeutski interes oko CRAC u alergijskim poremećajima, potiče od njegove uloge u limfocitima i mastocitima, pri čemu je aktivacija CRAC potrebna za aktivaciju limfocita.
[0084] Jedinjenje (jedinjenja) prema predmetnom pronalasku su korisna u lečenju alergijskih poremećaja uključujući, ali bez ograničenja na, atopijski dermatitis, atopijski ekcem, polensku groznicu, astmu, urtikariju (uključujući hroničnu idiopatsku urtikariju), prolećni konjuktivitis, alergijski rinokonjuktivitis, alergijski rinitis (sezonski i godišnji), sinuzitis, otitis medija, alergijski bronhitis, alergijski kašalj, alergijsku bronhopulonarnu aspergilozu, anafilaksu, reakciju na lek, alergije na hranu i reakcije na otrov insekata koji ubadaju.
[0085] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji "imunih poremećaja".
[0086] Jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu koristiti za lečenje subjekata sa imunim odgovorima. Kao stoje ovde korišćen, termin "imuni poremećaj" i slični termini označavaju bolest, poremećaj ili stanje uzrokovano disfunkcijom ili malfunkcijom imunog sistema kao celine ili bilo koje od njegovih komponenti uključujući autoimune poremećaje. Takvi poremećaji mogu biti kongenitalni ili stečeni i mogu biti okarakterisani komponentom (komponentama) imunog sistema koji je pogođen ili imunim sistemom ili njegovim komponentama koje postaju prekomerno aktivne. Imuni poremećaji obuhvataju one bolesti, poremećaje ili stanja zabeležena kod životinja (uključujući ljude) koji imaju imunu komponentu i one koje nastaju značajno ili poptuno kao posledica mehanizma posredovanih preko imunog sistema. Pored toga, druge bolesti posredovane preko imunog sistema, kao što su bolest transplanta protiv domaćina i alergijski poremećaji, biće uključene ovde u definiciju imunih poremećaja. Kako je određeni broj imunih poremaćaja uzrokovan inflamacijom ili dovodi do inflamacije, postoji određeno preklapanje između poremećaja koji se smatraju imunim poremećajima i inflamatornim poremećajima. Za svrhu ovog pronalaska, u slučaju takvog preklapajućeg poremećaja, može se smatrati imunim poremećajem ili inflamatornim poremećajem. Autoimuni poremećaj je stanje koje se javlja kada imuni sistem greškom napada i uništava svoje sopstvene telesne ćelije, tkiva i/ili organe. Ovo može da rezultira u privremenom ili trajnom uništenju jednog ili više tipova telesnih tkiva, abnormalnom rastu organa, promeni funkcije organa, itd. Na primer, postoji destrukcija ćelija pankreasa koje proizvode insulin kod dijabetes melitusa tipa 1. Različiti autoimuni odgovori mogu ciljno da deluju na različita tkiva, organe ili sisteme kod životinje, dok neki autoimuni poremećaji ciljno deluju na različita tkiva, organe ili sisteme različitih životinja. Na primer, autoimuna reakcija je usmerena protiv gastrointestinalnog trakta kod ulceroznog kolitisa i nervnog sistema kod multiple skleroze, dok kod sistemskog lupus eritematodesa (lupusa), pogođena tkiva i organi mogu da variraju među individuama sa istom bolešću. Na primer, jedna osoba sa lupusom može imati pogođenu kožu i zglobove, dok druga može imati pogode bubreg, kožu i pluća.
[0087]Specifični autoimuni poremećaji koji mogu biti poboljšani upotrebom jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju bez ograničenja, autoimune poremećaje kože (npr., psorijazu, dermatitis herpetiformis, pemfigus vulgaris i vitiligo), autoimune poremećaje gastrointestinalnog sistema (npr., Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, primarnu bilijarnu cirozu i autoimuni hepatitis), autoimune poremećaje endokrinih žlezda (npr., dijabetes melitus tipa 1 ili posredovan preko imunog sistema, Grave-ovu bolest, Hashimoto-ov tiroiditis, autoimuni ooforitis i orhitis, i autoimuni poremećaj nadbubrežne žlezde), autoimune poremećaje višestrukih organa (uključujući bolesti vezivnog tkiva i muskuloskeletnog sistema) (npr., reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematođes, skleroderma, polimiozitis, dermatomiozitis, spondiloartropatije kao što je ankilozni spondilitis i Sjogrenov sindrom), autoimune poremećaje nervnog sistema (npr., multipla skleroza, miastenija gravis, autoimune neuropatije kao što je Guillain-Barre i autoimuni uveitis), autoimune poremećaje krvi (npr., autoimuna hemolitička anemija, perniciozna anemija i autoimuna trombocitopenija) i autoimune poremećaje krvnih sudova (npr., temporalni arteritis, anti-fosfolipidni sindrom, vaskulitis kao što je Wegener-ov granulomatozis i Bchcet-ova bolest),
[0088]"Lečenje imunog poremećaja" ovde označava primenu jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim agensima na subjekta, ko ima imuni poremećaj, znak ili simptom takve bolesti ili faktor rizika za takvu bolest, sa svrhom da seizleči, olakša, promeni, utiče ili spreČi takav poremećaj ili znak ili simptom takve bolesti ili predispozicija ka njoj.
|0089|U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera.
[0090|U tehnici je objavljeno da su STIM I i Orail esencijalni uin vitromigraciji tumorskih ćelija iin vivometastazi tumora. Na taj način uključenost depoom-upravljanog ulaza Ca<2t>u metastazi tumora čini STIM1 i Orail proteine potencijalnim ciljnim mestima za terapiju kancera (Yang et al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). Dostupna dodatna literatura o uključenosti CRAC kanala u kanceru su Abeele et. al., Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem., 285; 25, 19173-19183, 2010.
[0091]Jedinjenje (jedinjenja) prema predmetnom pronalasku mogu biti korisna u lečenju kancera i/ili njegove metastaze uključujući, ali bez ograničenja na, kancer dojke, kancer pluća, kancer pankreasa, kancer jajnika, kancer debelog creva, kancer vrata, kancer bubrega. kancer bešike, tireoiđee, kancer krvi, kancer kože i slično. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili profilaksi alergijskih poremećaja.
[0092j U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili profilaksi kardiovaskularnih bolesti ili poremećaja.
[0093] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti korišćena za lečenje subjekata sa kardiovaskularnim poremećajima. "Kardiovaskularni poremećaj" označava strukturnu i funkcionalnu abnormalnost srca i krvnih sudova, koji se sastoji od bolesti uključujući ali bez ograničenja na, aterosklerozu, koronarnu arterijsku bolest, aritmiju, srčanu insuficijenciju, hipertenziju, bolesti aorte i njenih grana, poremećaje perifernog vaskularnog sistema, aneurizmu, endokarditis, perikarditis, bolest srčanog zalistka. On može biti kongenitalni ili stečeni. Jedna od glavnih patoloških karakteristika svih ovih bolesti su zapušene i stvrdnute arterije, opstrukcija protoka krvi ka srcu. Efekti se razlikuju u zavisnosti od toga koji su sudovi zapušeni plakom. Arterije nose krv bogatu kiseonikom, ako su zapušene, rezultiraju u koronarnoj arterijskoj bolesti, bolu u grudima ili srčanom napadu. Ako su pogođene arterije koje idu ka mozgu, to dovodi do prolaznog ishemičnog napada ili šloga. Ako su pogođeni sudovi u rukama ili nogama, to dovodi do periferne vaskularne bolesti. Kako se određeni broj kardiovaskularnih bolesti takođe može povezati sa ili nastati kao posledica trombocitopatija, postoji određeno preklapanje između poremećaja koji se razmatraju pod poglavljem kardiovaskularnih poremećaja i trombocitopatija. Za svrhe ovog pronalaska, u slučaju takvog preklapajućeg poremećaja, on se može smatrati kardiovaskularnim poremećajem ili trombocitopatijom.
[0094] STIM1 jc lociran na enđoplazmatičnom retikulumu (ER) i funcioniše kao senzor kalcijuma. Orail je podjedinica koja formira poru kalcijumovog kanala locirana na plazma membrani, deplecija kalcijuma u enđoplazmatičnom retikulumu je detektovana preko STIM1, i kalcijum ulazi preko Orail da bi se endoplazmatični retikulum ponovo napunio. Ovaj put punjenja kalcijuma se naziva depoom-upravljan ulaz kalcijuma (SOCE), koji ima važnu ulogu u homeostazi kalcijuma, ćelijskoj disfunkeiji i značajan je kod kardiovaskularnih bolesti. U kardiomicitima, kalcijum nije samo uključen u spajanju ekscitacije-kontrakcije, već takođe deluje kao signalni molekul koji stimuliše srčanu hipertrofiju. Hipcrtrotirana srca su podložna abnormalitetima srčanog ritma i imaju oštećenu relaksaciju. Vaskularne glatke mišićne ćelije (VSMCs) su odgovorne za održavanje vaskularnog tonusa. Poremećaji VSMCs, koji se obično manifestuju kao promena fenotipa, su uključeni u patogenezu glavnih vaskularnih bolesti kao što su atcroskleroza, hipertenzija i restenoza. SOCE je takođe nađen povišen u metanoličkom sindromu (MctS) glatkih mišićnih ćelija srca svinje. Jedinjenje prema ovom pronalasku može se koristiti za lečenje neointimalnc hiperplazije, okluzivnih vaskulamih bolesti, MetS - koji je kombinacija medicinskih poremećaja uključujući koronarnu arterijsku bolest, šlog i dijabetes tipa 2, aneurizme abdominalne aorte, angine, prolaznog ishemičnog napada, sloga, periferne arterijske okluzivne bolesti koja obuhvata inflamaciju, aktivaciju komplementa, fibrinolizu, angiogenezu i/ili bolesti povezane sa FXII- indukovanim formiranjem kinina kao što je nasledni angioedem, bakterijske infekcije pluća, infekcije tripanozomom, hipotenzivnog šoka, pankreatitisa, Chagas-ove bolesti, trombocitopenijc ili gihta zglobova, infarkta miokarda, tromboze vene porte koja dovodi do hipertenzije, plućne hipertenzijc, tromboze dubokih vena, tromboze jugulame vene, sistemske sepse, plućne embolije, i papiledema, Budd-Chiari sindroma, Pagct-Schroetter bolesti, cerebralne venske sinusne tromboze, ishemične kardiomiopatije, hipertrofične kardiomiopatije, aritminogene desne ventrikularne kardiomiopatije, Prinzmetal angine, angine pektoris, hronične venske insuficijencije, akutnog koronarnog sindroma, endokarditisa, konceptualne apraksijc, stenoze plućnog zalistka, tromboflebitisa, ventrikularne tahikardije, temporalnog arteritisa, tahikardije, paroksizomalne atrijalne fibrilacije, perzistentne atrijalne fibrilacije, privremene atrijalne fibrilacije, aritmije respiratornog sinusa, disekcije karotidne arterije, cerebrovaskularnih bolesti koje obuhvataju, hemoragični šlog i ishemični šlog (gde trombo-inflamatorna kaskada rezultira u rastu infarkta), kardiomegalija, endokarditis, perikarditis, perikardijalna efuzija. Valvulama bolest srca, vaskularne bolesti ili vaskularna inflamacija je rezultat rupturirane atcrosklerotične plake koja počinje formiraje tromba. Aktivacija trombocita ima važnu ulogu u vaskularnoj inflamaciji koja dovodi do infarkta miokarda i ishemičnog sloga, jedinjenje prema ovom pronalasku će sprečiti aktivaciju trombocita i formiranje plaka i takođe bi bilo korisno za lečenje svih perifernih vaskulamih bolesti (PVD), plućne tromboembolije i venske tromboze.
[0095] "Lečenje kardiovaskularnih poremećaja" se ovde odnosi na primenu jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim agensima na subjekta, koji ima kardiovaskularnu bolest, znak ili simptom takve bolesti ili faktor rizika ka takvoj bolesti, sa svrhom da se izleči, olakša, promeni, utiče ili spreči takav poremećaj ili znak ili simptom takve bolesti ili predispozicija ka njoj.
[0096J U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji "trombocitopatija",
[0097| Trombocitopatije: Jedinjenja prema ovom pronalasku takode mogu biti korišćena za lečenje subjekata sa trombocitopatijama. Trombocitopatija je abnormalnost trombocita ili njihovih funkcija. Ona može biti kongenitalna ili stečena. Ona može izazvati trombotičku ili tendenciju krvarenja ili može biti deo Šireg poremećaja kao što je mijelodisplazija. Trombocitopatije obuhvataju takve vaskularne poremećaje koji nastaju kao rezultat disfunkcije trombocita ili sistema koagulacije ili bolesti ili komplikacija koji nastaju kao rezultat delimične ili potpune restrikcije protoka krvi ka različitim organima ili sistemima kao posledica takvih trombocitopatija. Trombocitopatije će na taj način obuhvatati bez ograničenja; bolesti kao posledicu površinske venske tromboze, bolesti kao posledicu tromboze dubokih vena, bolesti kao posledicu arterijske tromboze, periferne vaskularne bolesti, trombofiliju, tromboflcbitis, emboliju, tromboemboliju, ishemične kardiovaskularne bolesti uključujući, ali bez ograničenja na miokardijalnu ishemiju, anginu, ishemične kardiovaskularne bolesti uključujući, ali bez ograničenja na šlog, prolazni ishemični napad, cerebralnu vensku sinusnu trombozu (CVST) i komplikacije koje su posledica trombocitopatija. Pored toga, poremećaj povezan sa formiranjem venskog ili arterijskog tromba može biti inflamacija, aktivacija komplementa, fibrinoliza, angiogeneza i/ili bolesti povezane sa FX1I- indukovanim formiranjem kinina kao što je nasledni angioedem, bakterijska infekcija pluća, infekcija tripanozomom, hipotenzivni šok, pankreatitis, Chagas-ova bolest, trombocitopenija ili giht zglobova.
[0098] Pod normalnim uslovima, kada su endotelijalne ćelije koje oblažu krvne sudove probijene, trombociti interaguju sa von VVillebrand faktorom (vWF) preko membranskog glikoproteinskog lb kompleksa tako da pomognu u zatvaranju proboja. Glikoproteinski llb/Ia kompleks napada druge trombocite, koji sc kombinuju tako da formiraju agregate. Trombociti sadrže granule koje se razlazu i oslobađaju fibrinogen, vWF, faktor rasta poreklom od trombocita adenozin 5"-difosfat (ADP), kalcijum i 5-hidroksitriptamin (5-HT) - serotonin. Sve ovo pomaže da se stimuliše formiranje hemostatičkog čepa (primarna hemostaza). Aktivirani trombociti takode sintetišu tromboksan A2 iz arašidonske kiseline, a takođe prezentuju negativno naelektrisane fosfolipidc na spoljašnjem listu dvostrukog sloja membrane trombocita. Ova negativna površina daje vezujuća mesta za enzime i kofaktore koagulacionog sistema. Ukupni efekat je prema tome stimulisati koagulacioni sistem da bi se formirao ugrušak (sekundarna hemostaza).
[0099|Na taj način fiziološka aktivacija trombocita i formiranje tromba su esencijalni za zaustavljanje krvarenja u slučaju vaskularne povrede, dok pod patološkim uslovima ovo može dovesti do začepljenja krvnih sudova kao posledica neadekvatnog pokretanja istog procesa u obolclim krvnim sudovima što dovodi do tromboze, tromboemboiijc ili ishemije tkiva vitalnih organa. Centralni korak u aktivaciji trombocita je agonistom-indukovano povećanje unutarćelijske koncentracije Ca(2+). Ovo se dešava sa jedne strane preko oslobađanja Ca(2+) iz unutarćelijskih zaliha i sa druge strane preko influksa Ca(2+) iz ekstracelulamog prostora. U trombocitima, glavni put influksa Ca(2+) jc preko dcpoom-upravljanog ulaza Ca(2+)
(SOCE), indukovanog deplecijom depoa. STIM1 je senzor Ca(2+) u membrani endoplazmaticnog rektikuluma (ER), dok je Orail glavni depoom-upravljani Ca(2+) (SOC) kanal u plazma membrani, koji ima glavnu ulogu u SOCE trombocita.
[OlOOj"Lečenje trombocitopatije" ovde označava primenu jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim agensima na subjekta, koji ima trombocitopatiju, znak ili simptom ili komplikaciju takve bolesti ili faktor rizika ka toj bolesti, sa svrhom da se izleči, olakša, promeni, utiče ili spreči takav poremećaj ili znak ili simptom takve bolesti ili predispozicija ka njoj.
Opšti postupci pripreme
|010I] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, uključujući jedinjenja opšte formule (Id) i specifične primere pripremljena su preko reakcionih sekvenci ilustrovanih u sintetičkim Šcmama 1 do 3 gde prsten E je
izabran od formula (v) do (vii):
prsten W, prsten D, R|, R2, R3, V<*>p<*>i 'q<?>su kao što su ovde definisani u prethodnom tekstu i L je -NHCO-. Početni materijali su komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni pomoću postupaka opisanih ovde ili pomoću postupaka poznatih u tehnici. Pored toga, u sledećim sintetičkim šemama, gde su navedene specifične kiseline, baze, reagensi, kuplujući agensi,
rastvarači, itd., razume se da druge baze, kiseline, reagensi, kuplujući agensi, rastvarači itd., poznati u tehnici takođe mogu biti korišćeni i prema tome su uključeni unutar obima predmetnog pronalaska. Varijacije u reakcionim uslovima i parametrima kao što su temperatura, pritisak, trajanje reakcije, itd., koji se mogu koristiti kao stoje poznato u tehnici su takođe unutar obima predmetnog pronalaska. Svi izomeri jedinjenja opisani u ovim šemama, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, su takođe obuhvaćeni unutar obima ovog pronalaska.
|0102| Jedinjenja dobijena upotrebom opštih rcakđonih sekvenci mogu biti nedovoljne čistoće. Ova jedinjenja mogu biti prečišćena upotrebom bilo kog od postupaka za prečišćavanje organskih jedinjenja poznatih u tehnici, na primer, kristalizacije ili hromatografijc na silika gelu ili aluminijumskoj koloni upotrebom različitih rastvarača u pogodnim odnosima. Osim ukoliko nije navedeno drugačije, sobna temperatura označava temperaturu u opsegu od 22 do 27 °C.
[0103] 'H-NMR spektri jedinjenja prema predmetnom pronalasku su zabeleženi upotrebom BRUCKNER instrumenta (model: Avancc-III), 400 MHz. Tečna hromatografija - maseni spektri (LCMS) jedinjenja prema predmetnom pronalasku su beleženi upotrebom Agilent ion trap model 6320 i Thermo Scientific Single Quad model MSQ plus instrumenti. IUPAC nomenklatura za jedinjenja prema predmetnom pronalasku je korišćena prema ChemBioDraw Ultra 12.0 softveru.
X' je halogen; P je pinakolatoboronat ili stanari
[0104]Jedinjenja formule (Id) mogu biti pripremljena reakcijom derivata borata formule (1) sa različitim halobenzamidima formule (2) kao što je prikazano u Šemi 1.
[0105| Alternativno, jedinjenja formule (Id) takođe mogu biti pripremljena pomoću reakcije halo derivata formule (3) sa derivatima borata/stanana formule (4) kao što je prikazano u Šemi 1. Ista transfonnacija se takođe može izvesti pomoću drugih pogodnih kuplujućih postupaka poznatih u tehnici.
[0106[ Navedena reakcija može biti posredovana pogodnim katalizatorom poznatom u tehnici kao što je PdfPPl^^Ch, Pdidba}, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2ili njihova smeša (smeše); pogodnim liganđom pozantim u tehnici kao što je 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftil (BINAP), ksantofos, trifenilfosfm ili njihova smeša (smeše); u prisustvu pogodne baze, poželjno neorganskih baza kao što su karbonati alkalnih metala kao što je natrijum karbonat, cezijum karbonat i fosfati kao što je kalijum fosfat ili njihova smeša (smeše). Kao što je takođe poznato iz tehnike, takve reakcije su postignute u rastvaračima kao što su etri kao što je tetrahidrofuran, i dioksan; ugljovodonici kao što je toluen; amidi kao što je DMA i DMF; sulfoksidi kao što je dimetilsulfoksid; halogenisani ugljovodonici kao što je DCM ili njegova smeša (smeše) da bi se dobila jedinjenja formule (Id).
[0107]U alternativnom pristupu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku takode mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 2. Na taj način, boratni kompleks formule (5) su pripremljeni od odgovarajućih halo derivata preko metalom katalizovanih reakcija boracije. Kao što je takođe poznato u tehnici, takve reakcije su izvedene u prisustvu metalnog katalizatora na primer Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, PdCl2.dppf, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2u pogodnom rastvaraču (rastvaračima) na primer etrima kao što je THF i dioksan; ugljovodonicima kao što je toluen; amidima kao što je DMF i DMA; sulfoksidima kao što je dimetilsulfoksid. Kuplujuća reakcija derivata halobenzamida formule (2) sa derivatima borata formule (5) jc izvedena pomoću sledećih postupaka poznatih u tehnici ili kao što je opisano u Šemi 1 da bi se dobila jedinjenja formule (6). Ova jedinjenja formule (6) mogu biti prevedena ujedinjenja formule (Id) praćenjem postupka poznatog u tehnici.
X' je halogen;
V je NHRn ili COOH, COOalkiI ili COC1
Y" je COOH, COOalkiI, COCI ili NHR,,
[0108] Slcdcći alternativni pristup je prikazan u Šemi 3, gde jedinjenje formule (Id) može biti pripremljeno pomoću reakcije derivata borata formule (1) sa različitim derivatima halogenida formule (7) nakon Čega je sledila reakcija amidnog kuplovanja.
[0109} Alternativno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su takođe pripremljena pomoću reakcije halo derivata formule (3) sa derivatima stanana formule (8) nakon Čega je sledila reakcija amidnog kuplovanja kao Što je prikazana u Šemi 3. Ista transformacija takođe se može izvesti pomoću drugih pogodnih postupaka kuplovanja poznatih u tehnici. Reakcija kuplovanja derivata halogenida formule (7) sa derivatima borata formule (1), ili halo derivata formule (3) sa derivatima stanana formule (8) izvedene su kao prema postupcima poznatim u tehnici ili kao što je opisano u Šemi l da bi se dobila jedinjenja formule (9). Ova jedinjenja formule (9) su transformisana ujedinjenje formule (Id) upotrebom tehnika poznatih u tehnici.
[0110] Na primer, jedinjenja formule (9) su transformisana u jedinjenja prema predmetnom pronalasku kuplovanjem sa drugim intermeđijerom (9a) pomoću reakcije amidnog kuplovanja, tj., formiranja amidne veze. Takva reakcija amidnog kuplovanja izvedena jc kondenzacijom amino grupe ili zaštićene amino grupe sa karboksilatnom grupom kao što je karboksilna kiselina ili aktivirana karboksilna kiselina ili estar prisutan na intermedijeru (9) ili (9a). Takve grupe su predstavljene sa Y<]>i Y" na intermedijeru (9) i (9a). Kondenzacija amino grupe ili zaštićene amino grupe sa karboksilatnom grupom - kao što je karboksilna grupa ili aktivirana karboksilna kiselina ili estar - prisutna na Y' ili Y" grupi je izvedena upotrebom tehnika poznatih u tehnici. Međutim, u nekoliko poželjnih aspekata predmetnog pronalaska, takve reakcije amidnog kuplovanja su postignute na bilo koji od sledećih načina - kada je Y' amino grupa iii zaštitna amino grupa i Y" je karboksilatna grupa kao što je karboksilna kiselina ili aktivirana karboksilna kiselina ili estarska grupa - ili kada je Y' karboksilatna grupa kao što jc karboksilna kiselina ili aktivirana karboksilna kiselina ili estarska grupa i Y amino grupa ili zaštićena amino grupa: (a) kondenzacija Y' i Y" grupa u prisustvu pogodnog aktivirajućeg reagensa korišćenog u sintezi peptidne veze, npr., hidroksibenzotriazola, 2-hidroksipiridina, acetoneoksima i kuplujućeg reagensa kao što su karbodiimidi kao što su EDC, DCC ili smeša (smeše); ili (b) halogenacija kiselih derivata na Y" ili Y" jedinjenja formule (9) ili (9a) sa tionil hloridom, oksalil hloridom i slično nakon čega sledi kondenzacija sa amino ili zaštićenom amino grupom na Y" ili Y\ respektivno;
ili
(c) formiranje mešanog anhidrida kiselih derivata na Y<*>ili Y" jedinjenja formule (9) ili (9a) sa izobutilhloroformatom, et i lhloro formatom ili slično i slično ili njihovom smešom (smešama) nakon čega sledi kondenzacija sa amino ih zaštićenom amino grupom na Y" ili Y' jedinjenja formule (9a) ili (9), respektivno; ili (d) reakcija na Y' ili Y" jedinjenja formule (9) ili (9a) sa odgovarajućim amino derivatima na Y' ili Y" jedinjenja formule (9a) ili (9) respektivno, u prisustvu trimetil aluminijuma; ili (e) amidno kuplovanje amino derivata na Y' ili Y" jedinjenja formule (9) ili (9a), sa odgovarajućim derivatima kiselog hlorida na Y" ili Y' jedinjenja formule (9a) ili (9), respektivno.
[0111]Takve reakcije su izvedene u jednom ili više rastvarača poznatih u tehnici na primer, hlorisanim rastvaračima; DCM i hloroformu; etrima kao što je dietil etar i THF; amidima kao što jc DMF i DMA, ili njihovim smešama; u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin, ;V-etildiizopropilamin; 4-dialkilaminopiridini kao što jc 4-dimetilaminopiridin, piridin ili njihova smeša (smeše).
[0112]Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim intermedijerima i primerima sa detaljnim postupkom za njihovu pripremu.
Intermedijeri
[0113]Svi intermedijeri korišćeni za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pripremljeni su pomoću pristupa objavljenih u literaturi ili pomoću postupaka poznatih u tehnici organske hernije. Detaljne eksperimentalne procedure za sintezu odgovarajućih intermedijera su date u daljem tekstu: Intennedijer 14 l-(2,2-Dimetil-5-(4-metil-3K4,4,5,5^ oksadiazol-3(2//)-il)etanon.
[0114]
|0115]Korak 1: 3-Bromo-4-metilbenzohidrazid: Smeša metil-3-bromo-4-metilbenzoata (5.0 g, 21.8 mino], 1.0 ekv.) i hidrazin hidrata (5 mL, 99 mmol, 4.5 ekv.) u metanolu (50 mL) jc zagrevana do 80°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana.
Filtrat jc isparavan pod vakuumom. Ostatak jc apsorbovan u etil acetatu (100 mL) i ispran vodom (2350 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen (Na2S04) i filtriran. Filtrat jc isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.5 g (50%) željenog proizvoda kao bcla čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-^>) 5 9.84 (s, IH, D20 zamenljiv), 8.02 (d,J =1.0 Hz, IH), 7.74 (dd,J =1.0, 8.0 Hz, IH), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, IH), 3.35 (s, 2H, D20 zamenljiv), 2.38 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 229, 231 [(MH)<*>, Br79'81].
[0116] Korak 2: l-(5-(3-Bromo-4-mctilfenil)-2,2-dimetiI-l,3,4-oksadiazol-3(2fJ0-il)etanon: u smešu 3-bromo-4-metilbenzohidrazida (2.0 g, 8.72 mmol, 1.0 ekv.) i acetona (10 mL, 172 mmol, 21 ekv.) u heksanu (10 mL), dodata su molekularna sita (500 mg), a zatim trifluorosirćetna kiselina (2 mL) i dobijena smeša je refluksovana 3 Časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat jc koncentrovan pod vakuumom i ostatak je apsorbovan u etil acetatu (100 mL), ispran vodom (50 mL), vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen (Na2S04) i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.10 g 3-^01110-4-11^1-^-(propan-2-ilidcn)benzohidrazida.<]>HNMR (400 MHz, DMSO-c/rt) 8 10.51 (s, IH, D20 zamenljiv), 8.02 (s, IH), 7.75 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, IH), 7.44(đ, J =8.0 Hz, IH), 2.40 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 269, 271 [(MH)<+>, Br<79>'"<1>].
[0117] SmeŠa 3-bromo-4-metil-/V,-(propan-2-ilidcn)benzohidrazida (2.0 g, 7.46 mmol), kao što je dobijena ovde u prethodnom tekstu, i anhidrida sirćetne kiseline (30 mL) je refluksovana jedan čas. Višak anhidrida sirćetne kiseline jc uklonjen pod vakuumom posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature i dobijeni sirovi ostatak je triturisan sa heksanom da bi se uklonili tragovi anhidrida sirćetne kiseline prisutni u rcakcionoj smeši. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni (silika gel, 100-200 mesh, 13% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 800 mg željenog proizvoda kao ulje. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.97 (s, IH), 7.65 (d,J=8.0 Hz, IH), 7.28 (d,J =8.0 Hz, IH), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 311,313 [(MH)<+>, Br<79>'"<1>].
[0118] Korak 3: l-(2,2-Dimrtil-5-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrarnetil-l,3,2-dioksaboro1an-2-il)fcnil)-l,3,4-oksadiazol-3(2/7)-il)etanon: 1-(5-(3-bromo-4-metilfcnil)-2,2-dimetil-l ,3,4-oksadiazol-3(2//)-il)etanon (400 mg, 1.28 mmol, 1.0 ekv.) je reagovao sa bis(pinakolato) diborom (480 mg, 1.92 mmol, 1.5 ekv.) i Pd(dppf)Cl2(52 mg, 0.064 mmol, 0.05 ekv.) pomoću sledećeg postupka opisanog ovde u prethodnom tekstu u koraku 6 intermedijera 1 da bi se dobilo 120 mg intermedijera 2 kao bcla Čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.12 (s, IH), 7.77 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.21(d, J=8.0 Hz, IH), 2.57 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.26 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 359 (MH)<+>.
Intermedijer 15a & 15b
5-(3-Bromo-4-metilfenil)-3-metil-l ,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (15a) i 5-(3-(5-Aminopirazin-2-il)-4-metilfenil)-3-metil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (15b)
[0119]
[0120]Korak 1: 3-Bromo-4-mctilbenzohidrazid: Smeša metil-3-bromo-4-metilbenzoata (5.0 g, 21.8 mmol, 1.0 ekv.) i hidrazin hidrata (5 mL, 99 mmol, 4.5 ekv.) u metanolu (50 mL) zagrevana je do 80°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je isparavan pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan u etil acetatu (100 mL) i ispran vodom (2x50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen (Na2S04) i filtriran. Filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.5 g (50%) željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca.<]>HNMR (400 MHz, DMSO-</rt) 8 9.83 (s, 111, D20 zamenljiv), 8.01 (d,J = 2.0 Hz,IH), 7.74 (dd,J =8.0, 2.0 Hz, IH), 7.43 (d,J- 8.0Hz.IH), 4.50 (s, 2H, D20 zamenljiv), 2.37 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 229, 231 [(MH)<T>, Br<79Sl>].
[0121]Korak-2: 5-(3-Bromo-4-metilfenil)-l,3,4-oksadiazol-2(3H)-on: U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor 3-bromo-4-metilbenzohidrazida (3.0 g, 13.1 mmol, 1.0 ekv.) i diizopropiletil amina (4.6 mL, 26.8 mmol, 2.0 ekv.) u DCM (20 mL) dodat je rastvor trifozgena (1.55 g, 5.2 mmol, 0.4 ekv.) u DCM (10 mL) tokom perioda od 10 min. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 1 časa na istoj temperaturi. Reakciona smeša jc razblažena sa DCM (50 mL) i isprana vodom (50 mL), vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10%, 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena (Na2S04) i filtrirana. Filtrat je isparavan pod vakuumom da bi se dobilo 3.0 g željenog proizvoda kao bcla čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-t4) 5 12.66 (s, IH, D20 zamenljivo), 7.90 (d,J= 2.0Hz,IH), 7.69(dd, J=8.0, 2.0 Hz, IH), 7.52 (d,J=8.0Hz,IH), 2.40 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 255, 257 [(MH)<*>, Br<79>'<81>].
[0122] Korak-3: 5-(3-Bromo-4-metilfenil)-3-mctil-l,3,4-oksadiazol-2(3H)-on: Smeša 5-(3-bromo-4-metilfenil)-l,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona (400 mg, 1.57 mmol, 1.0 ekv.), metil jodida (0.2 mL, 3.15 mmol, 2.0 ekv.) i kalijum karbonata (210 mg, 3.15 mmol, 2.0 ekv.) u DMF (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. U reakcionu smešu je dodata voda (50 mL), a zatim etil acetat (30 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa eti! acetatom (2320 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2325 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni (Na2SC>4) i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumomom da bi se dobilo 400 mg željenog proizvoda kao bcla čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-rffi) 5 7.90(d, J= 2.0 Hz,1 H), 7.70(dd, J =8.0, 2.0 Hz, IH), 7.54(d, J= 8.0 Hz,IH), 3.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 269, 271[(MH)<+>, Br<79>'<81>].
[0123| Korak 4: 5-(3-(5-Aminopirazin-2-il)-4-metilfenil)-3-metil-l,3,4-oksadia/.ol-2(3H)-on: U rastvor 5-(3-bromo-4-metilfenil)-3-rnetil-l ,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona (500 mg, 1.76 mmol) i 5-(trimetil stanil)-pirazin-2-amina (683 mg, 2.65 mmol, pripremljen od 2-amino-5-bromopirazina pomoću sledećeg postupka opisanog uChem. Eur. J.2000, 6, 4132) u THF (10 mL) dodat je Pd(PPhj)4(100 mg, 0.088 mmol). Dobijena smeša je pažljivo deoksigenovana podvrgavanjem viklusu vakuuma/azota tri puta i reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 15 časova pod atmosferom azota. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash"hromatografije na koloni preko silika gela upotrebom smeše etil acetata-heksana kao eluenta da bi se dobilo 250 mg intermedijera 15b kao bcla čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-<4) 5 8.07 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.69 (d,J=2.0Hz,IH), 7.64 (dd,J =8.0, 2.0 Hz, IH), 7.44 (d,J =8.0Hz,IH), 6.62 (s, 2H, D20 zamenljiv), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 284 (MH)<*>.
[0124J Sledeći intermedijeri su pripremljeni praćenjem gornjeg postupka od odgovarajućih početnih materijala.
[0125] Donji intermedijeri 16a do 24b pripremljeni su pomoću sledećeg postupka sličnog onome koji je opisan u intermedijeru 15a ili intermedijeru 15b:
Intermedijer 26
4,4-Dimeti]-2-(4-metil-3-(4J4,5,5-tetrametiI-l,3,2-dioksaborolan-2--il)fenil)-4,5-dihidrooksazol
[0126]
[0127]Korak 1: 3-Bromo-A<f->(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4-rnetilbenzamid: U mešani na 0°C ohlađeni rastvor 3-bromo-4-metilbenzoil hlorida (pripremljen od odgovarajuće karboksilne kiseline; 1.40 g, 6.04 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (10 mL), ukapavanjem je dodavati rastvor 2-amino-2-metilpropanola (1.44 mL, 15.11 mmol, 2.5 ekv.) u DCM (10 mL) tokom 15 min i zatim zagrevan do sobne temperature. Posle mcšanja od 24 časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažcna sa DCM (50 mL) i organski sloj jc ispran vodom (20 mL), a zatim fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen (Na2S04) i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 1.7 g željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-^) 5 8.00 (d,J= 1.0 Hz, IH), 7.70 (dd,J -1.0, 8.0 Hz, IH), 7.62 (s, IH, D20 zamenljiv), 7.40 (d,J =8.0 Hz, IH), 4.85 (t,J-6.0 Hz, IH, D20 zamenljiv), 3.49 (d,J=6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 286, 288 [(MH)<+>, Br<79>J<i1>].
[0128] Korak 2: 2-(3-Bromo-4-metiIfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihiđrooksazol: 3-bromo-N-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4-metilbenzamid (1.7 g, 6.04 mmol, 1.0 ekv.) je tretiran tionil hloridom (0.9 mL, 12.08 mmol, 2.0 ekv.) i čista reakciona smeša je mcšana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Smeša je razblažena dietil etrom (50 mL) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana dietil etrom (20 mL). Sakupljena čvrsta supstanca je rastvorena u rastvoru natrijum hidroksida (IN, 15 mL) i ckstrahovana sa dietil etrom (2X20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni (Na2S04) i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 1.0 g željenog proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.12 (d,J =1.0 Hz, IH), 7.75 (dd,<y->1.0, 8.0 Hz, IH), 7.25 (d,J=8.0 Hz, IH), 4.09 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 268,270 [(MH)<+>, Br<7>9'81].
[0129]Korak 3: 2-(3-bromo-4-metilfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol (600 mg, 2.23 mmol, 1.0 ekv.) je reagovao sa bis(pinakolato)dibor (850 mg, 3.35 mmol, 1.5 ekv.) i Pđ(dppf)Cl2(90 mg, 0.11 mmol, 0.05 ekv.) praćenjem postupka opisanog ovde u prethodnom tekstu u koraku 6 intermedijera 1 da bi se dobilo 700 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, CDChJ 5 8.28 (d,J =1.0 Hz, IH), 7.87 (dd,J=1.0, 8.0 Hz, IH), 7.18 (d, .7=8.0 Hz, IH), 4.07 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.33 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 316 (MH)* .
Intermedijer 32
N-(5-Bromopirazin-2-il)-2,6-đifluorobenzamid
[0130]
[01311Korak l: 2-Amino-5-bromopirazin: U 0°C ohlađeni i mešani rastvor 2-aminopirazina (10 g, 105 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (1000 mL) dodat je /V-bromosukcinimid (16.8 g, 94.6 mmol, 0.9 ekv.) u porcijama i dobijeni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je filtrirana uz održavanje filtrata na 0°C i u filtrat je dodata hladna voda (500 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni (Na2SC>4) i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom upotrebom DCM i heksana da bi se dobilo 12 g željenog proizvodsa kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, CDC1.0 6 8.06 (s, IH), 7.75 (s, IH), 4.72 (brs, 2H, D20 zamenljiv); ESI-MS (m/z) 174, 176 [(MII)' Br<79,81>].
[0132]Korak 2: N-(5-Bromopirazin-2-il)-2,6-difIuorobenzamid: U 0°C ohlađeni i mešani, rastvor 2,6-difluorobenzoil hlorida (5.7 g, 36.2 mmol, 0.9 ekv.) u DCM (200 mL) ukapavanjem jc dodavan rastvor 2-amino-5-bromopirazina (7.0 g, 40.2 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (50 mL), a zatim piridin (3.1 g, 36.2 mmol, 0.9 ekv.). Dobijena smeša jc mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakcija je razblažena sa DCM (100 mL), i isprana sa 10% hlorovodoničnom kiselinom (100 mL), sušena (Na2S04) i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvode je prečišćen pomoću .,flash"hromatografije na koloni (silika gel, 10% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 6.0 g proizvoda iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 9.47 (s, IH), 8.62 (s, IH, D20 zamenljiv), 8.24 (s, IH), 7.53-7.45 (m, IH), 7.03 (t,J=8.0 Hz, 2H); ESI-MS(m/z)314, 316 [(MH)' Br<79,81>].
[0133JDole navedeni intermedijeri 33 do 44 pripremljeni su praćenjem postupka sličnog onome koji je opisan u intermedijeru 32:
Intermedijer 45
A^-(5-Bromopirazin-2-il)-4-metil-i,2,3-tiadiazol-5-karboksamid
[0134]
[0135JU rastvor 2-amino-5-bromopirazina (1.0 g, 5.74 mmol, 1.2 ekv.) i 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline (690 mg, 4.79 mmol, 1.0 ekv.) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi redom su dodavani EDC. HC1 (970 mg, 7.18 mmol, 1.5 ekv.), HOBT (1.37g, 7.18 mmol, 1.5 ekv.) i diizopropiletil amin (1.23 mL, 9.58 mmol, 2.0 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 24 Časa. U reakcionu smešu je đodata vođa (30 mL), a zatim etil acetat (30 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj jc ekstrahovan sa etil acetatom (3X20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa IN hlorovodoničnom kiselinom (20 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni (Na2SC»4) i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni (silika gel) da bi se dobilo 321 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d&) 8 11.91 (s, 1H, D20 zamenljivo), 9.20 (s, IH), 8.72 (s, IH), 2.83 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 300, 302 [(MH)<+>,Br79'81].
Intermedijer 46a i 46b
N-(4-bromotenil)-2,6-difluorobenzamid (46a) i 2,6-Difluoro-/V-(4-(4,4,5,5,-tetramctil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fcnil)benzamid (46b)
[0136]
[0137|Korak 1: N-(4-Bromofcnil)-2,6-difluorobenzamid: U mešani i 0°C ohlađeni rastvor 4-bromoanilina (1.0 g, 5.8 mmol, 1.0 ekv.) i piridina (0.61 mL, 7 mmol, 1.2 ekv.) u DCM (20 mL) ukapavanjem je dođavan rastvor 2,6-difluorobenzoil hlorida (0.8 mL, 6.4 mmol, 1.1 ekv.) u DCM (5 mL). Posle mcŠanja dobijene smeše na istoj temperaturi 1 čas, rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan u etil acetatu (20 mL) i vodi (20 mL). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2320 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni (NaiSO^ i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 1.20 g željenog proizvoda kao bela Čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.78 (brs, III, D20 zamcnljivo), 7.53-7.37 (m, 5H), 7.02-6.95 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 312, 314 [(MH)<+>Br<7y>'<81>].
[0138]Korak 2: 2,6-Difluoro-/V-(4-(4,4,5,5,-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzamid: A^4-Bromorenil)-2,6-difluorobenzamid (5.0 g, 16.1 mmol, 1.0 ekv.) je reagovao sa bis(pinakolato)diborom (4.88 g, 19.2 mmol, 1.2 ekv.) praćenjem postupka opisanog u koraku 6 intermedijera 1 da bi se dobilo 4.20 g željenog proizvoda kao bcla čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.92 (brs, IH, D20 zamenljivo), 7.72-7.64 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, IH), 7.26 (t,J=8.0Hz,2H), 1.29 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 360 (MH)<+>.
[0139]Dole navedeni intermedijeri 47a do 49 pripremljeni su praćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u intermedijeru 46a ili intermedijeru 46b:
Intermedijer 50
4-Metil-A?-(4-(4,4,5,5-tctrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fcnil)-l,2,3-tiadiazol-5'karboksamid
[0140]
[01411Korak-1: N-(4-Bromofenil)-l,2,3-tiadiazol-5-karboksamid: U rastvor 4-bromoanilina (820 mg, 4.79 mmol, 1.0 ekv.) i 4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline (690 mg, 4.79 mmol, 1.0 ekv.) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi redom su dodavani EDC. I i Cl (970 mg, 7.18 mmol, 1.5 ekv.), HOBT (1.37 g, 7.18 mmol, 1.5 ekv.) i diizopropiletil amin (1.23 mL, 9.58 mmol, 2.0 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan na istoj temperaturi 24 časa. U reakcionu smešu je dodata voda (30 mL), a zatim etil acetat (30 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3320 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa IN hlorovodoničnom kiselinom (20 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni (Na2S04) i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni (silika gel) da bi se dobilo 321 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.64 (brs, IH, D20 zamenljivo), 7.51-7.45 (m, 4H), 2.94 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 298, 300 [(MH)+ Br79"81].
[0142]Korak-2: 4-Metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1,2,3-tiadiazoI-5-karboksamid: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću reakcije N-(4-bromofenil)-I,2,3-tiadiazoI-5-karboksamida sa bis(pinakolato)diborom praćenjem postupka opisanog za korak 6 intermedijera 1. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.80 (d,J =8.5Hz,2H), 7.61 (s, IH, D20 zamenljivo), 7.55 (d,y =8.5Hz,2H), 2.94 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); ESI-MS
(m/z) 346 (MH)1.
Intermedijer 51
/V-(5-Bromopiridin-2-il)-2,6-difluorobenzamid
(0143)
[0144]U smešu 2-hloro-5-bromopiridina (370 mg, 1.9 mmol, 1.2 ekv.) i 2,6-difluorobenzamida (250 mg, 1.5 mmol, 1.0 ekv.) u dioksanu (10 mL), redom su dodavani bakar jodid (151 mg, 0.75 mmol, 0.5 ekv.), kalijum fosfat (670 mg, 3.15 mmol, 2.1 ekv.) i N,N-dimetiletilen diamin (0.1 mL, 1.05 mmol, 0.7 ekv.). Dobijena smeša je mešana na refluksu u trajanju od 15 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature, filtrirana da bi se uklonile čvrste komponente i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 mL), ispran vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen (Na^SO^ i filtriran. Filtrat jc koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvod jc prečišćen pomoću ,.flash" hromatografije na koloni (silika gel, etil acetat i heksan) da bi se dobilo 300 mg Čvrstog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.22 (s, IH, D20 zamenljiv), 8.70 (d,J=2.5 Hz, IH), 8.18 (dd,J=8.0, 2.5 Hz, IH), 7.67-7.59 (m, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.29 (t,J=8.0 Hz, 2H); ESI-MS(m/z)313, 315 [(MH)<+>Br79-81 ].
Intermedijer 58a&58b
5-Bromo-A'-(2,6-difluorofenil)-l-metil-lH-pirol-2-karboksamid (58a) i 7V-(2,6-Difluorofenil)-1 -metil-5-(trimetilstani!)-1 H-pirol-2-karboksamiđ (58b)
[0145]
[0146]Korak-1: N-(2,6~Difluorofenil)-l -metil-lH-pirol-2-karboksamid: Smeša 1-metilpirol-2-karboksilna kiselina (1.0 g, 7.99 mmol, 1.0 ekv.) i tionil hlorid (9.5 g, 80 mmol, 10 ekv.) je refluksovana u trajanju od 3 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i višak tionil hlorida je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak je ko-destilovan sa benzenom da bi se uklonili tragovi tionil hlorida. Ostatak je rastvoren u DCM (10 mL), hlađen do 0°C i ukapavanjem je dodat rastvor 2,6-difluoroanilina (1.0 g, 7.99 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (2 mL), nakon čega sledi dodavanje piridina (1.0 g, 12.79 mmol, 1.5 ekv.). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana 12 časova. Reakcija je razblažena sa DCM (50 mL), i voda (30 mL) je dodata u reakcionu smešu. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa IN HC1 (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen (Na2S04) i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak. ESI-MS (m/z) 237 (MH)<+>.
[0147]Korak-2: 5-Bromo-N-(2,6-difluorofenil)-l-metil-lH-pirol-2-karboksamid: Smeša N-(2,6-difluorofenil)-l-metil-lH-pirol-2-karboksamida (3.40 g, 14.39 mmol, 1.0 ekv.) i NBS (2.70 g, 15.11 mmol, 1.05 ekv.) u DCM (30 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. U reakciju je dodata voda (50 mL), a zatim DCM (100 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen (Na2S04) i filtriran. Filtrat je rotaciono isparavan i sirovi proizvod jc prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni (silika gel, sistem etil acetata u heksanu kao eluent) da bi se dobilo 3.30 g proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.25-7.18 (m, 1H), 6.98 (t,J=8.0 Hz, 2H), 6.82 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J=4.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); ESIMS (m/z) 315, 317 [(MH)<*>, Br<79>'<*>']
[0148] Korak-3: N-(2,6-Dilfuorofenil)-l-metil-5-(trimetilstanil)-lH-pirol-2-karboksamid: U rastvor 5-bromo-N-(2,6-difluorofenil)-l-metil-1 H-pirol-2-karboksamida (1.20 g, 3.81 mmol, 1.0 ekv.) i heksametildikalaja (1.25 g, 3.81 mmol, 1.0 ekv.) u dioksanu (15 mL) dodat je Pd(PPh3)4(220 mg, 0.19 mmol, 0.05 ekv.). Dobijena smeša je temeljno deoksigenovana podvrgavanjem ciklusu vakuuma/azota tri puta i reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 15 Časova pod atmosferom azota. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvod je korišćen nza sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. ESI-MS(m/z)400 (MH)'.
Primeri
Primer 1 (izvan obima)
A^-(5-(5-(5,5-Dimetil-4-okso-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamid
[0149]
[0150]U mešani rastvor N-(5-Bromopirazin-2-il)-2,6-difluorobcnzamiđa, intermedijer 32, (400 mg, 1.27 mmol, 1.0 ekv.) u dioksanu (10 mL), redom su dodavani 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol-4(5//)-on, intermedijer la (419 mg, 1.27 mmol, 1.0 ekv.), vodeni rastvor natrijum karbonata (2N, 4 mL) i Pđ(PPh3)2Cl2(44 mg, 0.063 mmol, 0.05 ekv.). Dobijena smeša je temeljno dcoksigenovana podvrgavanjem ciklusu vakuuma/azota tri puta i zatim zagrevana na 100°C u trajanju od 24 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je hkađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvod jc prečišćen pomoću ,.flash" hromatografije na koloni (silika gel, 30% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 200 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.82 (s, IH, DoO zamenljiv), 9.53 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.11(d, J=1.0 Hz,IH), 7.99 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, IH), 7.65-7.59 (m, IH), 7.54(d, J=8.0 Hz, IH), 7.27(t,/=8.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 437
(MH)<+>.
[0151]Donji primeri 32 do 52 i 59 do 61 pripremljeni su od odgovarajućih intermedijera praćenjem postupka sličnog onome opisanog u primeru 1:
Primer 84 (izvan obima) Af-(5-(2-(/e,rc-butil)-5-(5,5-dimetii-4-okso-4.5-đihidroizoksazol-3-il)fenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamid [0152|
[0153]U 0°C ohlađeni i mešani rastvor 2,6-difluorobenzoil hlorida (0.083 mL, 0.66 mmol, 1.5 ekv.) u DCM (200 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor 3-(3-(5-aminopirazin-2-il)-4-(rerc-butil)fenil)-5,5-dimetilizoksazol-4(5H)-ona, intermedijer 4b, (150 mg, 0.44 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (50 mL), a zatim piridin (0.053 mL, 0.66 mmol, 1.5 ekv.). Dobijena smeša jc mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena sa DCM (100 mL), i isprana sa 10% hlorovođoničnom kiselinom (100 mL), sušena (NaiSCM) i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash"hromatografije na koloni (silika gel, 10% etil acetat u heklsanu) da bi se dobilo 40 mg proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 9.72 (s, IH), 8.55 (s, IH, D20 zamenljivo), 8.28 (s, IH), 8.14 (dd,J= 9.0, 2.5Hz,IH), 7.86 (s, IH), 7.70 (đ,J =8.5 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.07 (t,J =8.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.23 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 479
(MH)<T>.
Primer 87-96
[0154[Dole navedeni Primeri 87 do 96 su pripremljeni praćenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 84 uzimanjem odgovarajućeg intermedijera i pogodno supstituisanog benzoil hlorida kao što je dato u Šemi u daljem tekstu.
Primeri 97-118
[0155]
[0156|Postupak A: U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor odgovarajuće supstituisane piridin karboksilne kiseline (0.44 mmol, 1.3 ekv.) u DCM (5 mL) dodat je oksalil hlorid (1.5 ekv.), a zatim katalitička količina DMF. Dobijena smeša jc mešana na istoj temperaturi 2 časa. Rastvarač i višak oksalil hlorida su uklonjeni pod vakuumom i ostatak je rastvoren u DCM. Dobijeni kiseli hloridni rastvor je hlađen do 0°C, i dodat je rastvor aminopirazin intermedijera
(1.0 ekv.) u DCM, a zatim piridin (1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakcija je ra/.blažcna sa DCM (10 mL) i organski sloj je ispran vodom (5 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL), sušen (Na2SC*4) i filtriran. Filtrat jc koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash"hromatografije na koloni (silika gel, etil acctat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod kao čvrsta supstanca.
[0157)Postupak B: Smeša odgovarajuće supstituisane piridin karboksilne kiseline (0.37 mmol, 1.3 ekv.) i tionil hlorida (2 mL) je rcfluksovana 2 Časa. Višak tionil hlorida je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Dobijeni kiseli hlorid u DCM (3 mL) je dodavan ukapavanjem u mešani i ohlađeni (0°C) rastvor aminopirazin intermedijera (1.0 ekv.) i piridina (1.5 ekv.) u DCM (5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 časova. Obrada i izolacija kao što je opisano u postupku A dali su željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu.
[0158JDonji primeri 117 i 118 su pripremljeni praćenjem postupka sličnog onome opisanog u postupku A ili postpku B upotrebom odgovarajućih intermedijera 18b ili 22b.
Primer 138
(7?/5;-A^-(5-(2-Metil-3-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazoI-2-il)tenil)pirazin-^
I,2,3,4-tetrahidronatfalen-2-karboksamid
[0159)
[0160]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupka sličnog onom opisanom u postupku B iz Primcra 117 do 118 upotrebom intermedijera 23b i l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.71 (s, IH), 8.35 (s, IH), 8.08 (s, IH, D20 zamenljivo), 7.87 (dd, J= 8.0,1.5 Hz,IH), 7.54(dd, J=8.0,1.5 Hz,IH), 7.43(t, J= 8.0 Hz,IH), 7.19-7.14 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.24-2.81 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, IH), 2.10-2.03 (m, IH); ESI- MS (m/z) 442 (MH)<+>
Biološke analize i upotreba:
[01611Modulatoma aktivnost na CRAC kanal jedinjenja je na taj način procenjivana mercnjem izlučivanja IL-2 od strane antigenom stimulisanih T-ćelijain vitro.Alternativno, takva aktivnost takođe može biti procenjivana pomoću postupaka analize poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike.
In vitroanaliza
Primer-178
[0162]Inhibicija sekrecije IL-2: Jurkat T ćelije su zasejane u gustini od 0.5 do 1 miliona ćelija po komorici u RPMI medijumu. Test jedinjenja iz ovog pronalaska i opisana u prethodnom tekstu su dodata u ćelije u različitim koncentracijama. Nakon ovoga sledi dodavanje PHA, T ćelijskog mitogena posle 10 minuta. Ćelije su zatim inkubirane 20 do 24 časa u C02inkubatoru na 37°C. Posle inkubacije sa jedinjenjima, ćelije su centri fugi rane, supernatant je sakupljen i obrađen za ELISA da bi se kvantitativno odredila količina izlučenog IL-2. Komercijalni ELISA kit (R&D Svstems, Inc. Minneapolis, MN, USA) je korišćen za procenu koncentracije IL-2. Količina IL-2 izlučenog od strane ćelija stimulisanih sa PHA smatra se kao 100% maksimalnog signala i smanjenje u količini izlučenog IL-2 od strane ćelija tretiranih sa test jedinjenjima očekuje se kao procenat inhibicijc maksimalnog signala. Podaci odgovora na dozu analizirani su upotrebom 4-parametrijske sigmoidne krive odgovora na dozu (varijabilni nagib).
[0163]U gore navedenoj analizi IL-2, nađeno je da jedinjenja prema pronalasku i opisana u prethodnom tekstu imaju IC5o(nM) vrednosti prikazane u daljem tekstu:
[0164|Na taj način, pokazano je da jedinjenja prema pronalasku inhibiraju sekreciju IL-2.
Primer -179
[0165]Inhibicija SOCE: Jurkat E6.1 ćelije su zasejane u gustini od 1 - 2 x 10<5>ćelija po komorici u kalcijum-4 boji pripremljenim u HBSS (Sigma, USA) bez kalcijuma. Test jedinjenja iz ovog pronalaska i opisana u prethodnom tekstu dodata su u ćelije u različitim koncentracijama. Nakon ovoga sledi dodavanje tapsigargina (TG), inhibitora SERCA, da bi se ispraznile zalihe kalcijuma. Kalcijum hlorid je dodat u ćelije posle 10 - 30 min da bi se inđukovao influks kalcijuma i fluorescencija je merena 10 min upotrebom FLIPR-Tetra detekcionog sistema. Fluorescencija je takode merena upotrebom uređaja za očitavanje ploče na 485nm eksictaciji i 520nm emisiji (Synergy2, Biotek, USA) posle 30 - 90 minuta dodavanja kalcijuma. Fluorescencija zabeležena u ćelijama tretiranim tapsigarginom i rastvorom kalcijum hlorida smatra se da je 100% maksimalnog signala i smanjeni fluorescentni signal zabeležen u prisustvu test jedinjenja izražen kao procenat inhibicije maksimalnog signala. Podaci odgovora na dozu analiziranis u upotrebom 4-parametarske sigmoidne krive odgovora na dozu (varijabilni nagib).
[0166]U gore navedenoj analizi inhibicije SOCE, jedinjenja prema predmetnom pronalasku i opisana u prethodnom tekstu pokazala su aktivnost protiv SOCE kao što je dato u daljem tekstu:
[0167]Na taj način, pokazano je da jedinjenja prema pronalasku imaju aktivnost modulacije CRAC kanala putem inhibicije SOCE,
Primer-180
[0168|NFAT transkripciona aktivnost: HEK 293 ćelije su stabilno transficirane sa NFAT-Luc reporter genom. 30,000- 80,000 ćelija je zasejano po komorici. Test jedinjenja iz ovog pronalaska i opisana u prethodnom tekstu su dodata u ćelije u različitim koncentracijama. Tapsigargin (TG) jc dodat posle 10 min i ćelije su inkubiranc 4-8 časova. NFAT transkripciona aktivnost je merena upotrebom BrightGlo reagensa (Promega USA). Luminescencija zabeležena u ćelijama tretiranim tapsigarginom se smatra 100% maksimalnog signala i smanjeni fluorescentni signal zabeležen u prisustvu test jedinjenja je izražen kao procenat inhibicije maksimalnog signala. Podaci su analizirani upotrebom 4-parametarske sigmoidne krive odgovora na dozu (varijabilni nagib).
[0169]U gore navedenoj analizi NFAT transkripcionc aktivnosti, jedinjenja prema predmetnom pronalasku i opisana u prethodnom tekstu pokazala su aktivnost kao stoje dato u daljem tekstu:
[0170]Na taj način, pokazano je da jedinjenja prema pronalasku inhibiraju NFAT transkripcionu aktivnost.
[0171]Na taj način,in vitroskrining analize su pokazale da jedinjenja prema pronalasku inhibiraju aktivnost CRAC kanala.
Primer-181
Efekat jedinjenja prema predmetnom pronalasku na ovalbuminom indukovani (hipersenzitivnost odloženog tipa) DTH model:
[0172]Intradcrmalne injekcije emulzija koje sadrže Freund-ov kompletni adjuvans (FCA), toplotom ubijeniMvcobacterium tuberculosis(4 mg/ml) u kompletnom Freund-ovom adjuvansu i ovalbumin (10 mg/ml) davani su ženkama Lewis pacova (n = 6 svaka grupa) na dan 0 u bazi repa. Na dan 7, ovalbumin (20 mg/ml) je injektiran u desno uvo životinja. 24 časa posle injekcije ovalbumina, oticanje uva indukovano izlaganjem antigenu procenjivano jc upotrebom nonijusa. Životinje su tretirane nosačem ili test jedinjenjima oralno jednom dnevno od dana 0 do dana 8.
[0173}Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su pokazala efikasnost u supresiji oticanja uva kod životinja posle izlaganja antigenu.
Primer-182
Efekat jedinjenja prema predmetnom pronalasku na artritis indukovan kolagenom (C1A):
[0174] Ženke Lewis pasova (n = 6 svaka grupa) primale su intradermalne injekcije (u bazi repa) emulzije koja sadrži svinjski kolagen-II (2 mg/ml) i nekompletni Freund-ov adjuvans na dan 0 i dan 7. Životinje su posmatrane za napredovanje bolesti od dana 10 napred do dana 35. Bolest je ocenjivana kao: 0 - normalno, 1 - oticanje i eritem ograničeno samo na jedan ili dva prsta, 2 - oticanje i eritem kod više od dva prsta ili eritem i blago oticanje koje se širi od zgloba do tarzalnih kostiju, 3 - Eritem i srednje oticanje koje se širi od zglobova do metatarzalnih kostiju, 4 - Eritem i teško oticanje koje obuhvata zglobove, stopalo i prste i/ili ankilozu uda. Životinje su dozirane sa nosačem ili test jedinjenjima oralno jednom na dan od dana 0 do dana 35.
[0175] Nađeno je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku redukuju artritis kod ovih životinja.
[0176] Kao što je navedeno ovde u prethodnom tekstu, CRAC kanal je uključen sa brojnim biološkim odgovorima preko različitih Ca<2*>signalnih puteva. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su prema tome korisna za lečenje i/ili profilaksu, iako bez ograničenja na, inflamatornih stanja, kancera, reumatoidnog artritisa, alergijskih poremećaja, imunih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, trombocitopatija i svih srodnih stanja koja mogu imati korist od modulatornih osobina prema CRAC kanalu jedinjenja koja su ovde opisana.
[0177] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivana na toplokrvnu životinju, uključujući čoveka, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi jedne ili mnogih bolesti ili poremećaja navedenih ovde u prethodnom tekstu koji mogu imati korist od modulatornih osobina jedinjenja koja su ovde opisana na CRAC kanal. Jedinjenja mogu biti formulisana prema postupcima poznatim u tehnici kao i pomoću novih postupaka i mogu se primenjivati na telesni sistem preko gastro-intestinalnog trakta kao i preko drugih puteva poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Na taj način, primena jedinjenja prema predmetnom pronalasku preko oralnog puta, parenteralnog puta, inhalacije i/ili topikalnih primena su unutar obima ove prijave. Bilo koja kombinacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa ekscipijensima i/ili drugim terapeutskim agensima poznatim u tehnici za navedena stanja, bolesti i/ili poremećaje su takođe obuhvaćene predmetnim pronalaskom.
[0178] Iako su određeni primeri izvođenja i primeri detaljno opisani u prethodnom tekstu, stručnjaci iz date oblasti tehnike će lako razumeti da su mnoge modifikacije moguće u primerima izvođenja i primerima bez udaljavanja od tili ideja. Sve takve modifiakcije su određene tako da budu obuhvaćene unutar dole navedenih patentnih zahteva prema pronalasku.
Claims (17)
1. Jedinjenje formule (Id):
gde je prsten izabran od formula (v) do (vii):
R je izabran od alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, - C(0)NR6R7, -C(0)OR6i -C(0)R6;
prsten W je izabran od aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklil;
Ri, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, jc nezavisno izabram od halo, cijano, nitro, hidroksil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, - S(0)hR6, -NR6S(0)2R7, -NR6(CRsR,)„C(0)OR6, -NR6(CR8R9)nC(0)R6, NR6(CR8R9)11C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -C(0)(0)R(„ -C(0)R6,-0C(O)Rf, i -0C(0)NRĆR7;
R2je izabran od vodonika, halo, hidroksil, cijano, nitro, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, eikloalkoksi, -C(0)OR6,-NR6R7, - C(0)R6, -NHS(0)2R7i -NHC(0)R6;
R3, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od vodonika. halo, hidroksil, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, -NR6R7, -NRćS(0)2R7, -C(0)NR6R7i - C(0)OR6;
R4i R5, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, -OR10, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, - (CR8R9)I,C(0)NR6R7, -C(0)R6i -(CR8R9)nC(0)OR6;
uz uslov da, gde je bilo koji od R4ili R5u Y je -OR!0tada R|0nije vodonik; ili R4i R5, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisani ili nesupstituisani 3- do 7- člani karbocikličan ili heterocikličan prsten; ili bilo koji od R4i R5u X i bilo koji od R4iR5u Y kombi no vani zajedno, kada su vezani za atome ugljenika, mogu da formiraju 4- do 7- člani supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten u cilju dobijanja bicikličnog heterocikličnog prstena;
prsten D je izabran od
gde su, oba od Aii A2jednaki C ili N;
G je izabran od NR u i O;
Ri2 jc izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;
Rio je izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;
Rći R7, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil; ili Re i R7, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisani ili nesupstituisani 3- do 14- Člani heterociklični prsten;
R«i Rij, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, alkil i alkoksi; ili Rsi R9, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3- do 6- člani ciklični prsten pri Čemu ciklični prsten može biti karbocikličan ili heterocikličan;
nje ceo broj u opsegu od 0 do 2, uključujući oba;
p jc ceo broj u opsegu od 0 do 5, uključujući oba;
q je ceo broj u opsegu od 1 do 4, uključujući oba;
pri čemu alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkoksi, aril, heteroaril, heterociklil, gde god se javljaju mogu izborno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od hidroksi, halo, cijano, nitro, okso (=0), tio (=S), alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikličnog prstena, heterociklilalkil, heteroarilalkil, -C(0)OR\ -C(0)R\ -C(S)R<X>, -C(0)NR<x>R<y>, -NR<x>C(0)N<!>'R'", -N(R<x>)S(0)R<y>, - N(R<x>)S(0)2R<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(0)R<y>, -NR<x>C(S)R<y>, - NR<x>C(S)NR<y>R<*>, -S(0)2NR<x>R<y>, -0R\ - OC(0)R<x>, -OC(0)NR<x>R<y>, -R<*>C(0)OR<y>, - R<x>C(0)NR<y>R<z>, -R<x>C(0)R<y>, -SR<X>i -S(0)2R<x>; gde svaki slučaj R<x>, R<y>i R<z>su nezavisno izabrani od vodonika, alkil, haloalkil, alkenii, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikličnog prstena, heterociklilalkil prstena i heteroarilalkil;
pri čemu alkil označava ugljovodonični radikal poreklom od alkana koji obuhvata samo atome ugljenika i vodonika u osnovnom lancu, nema nezasićenje, ima od jedan do šest atoma ugljenika, i vezanje za ostatak molekula jednogubom vezom;
pri čemu alkenil označava ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu;
pri čemu alkinil označava ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu;
pri čemu cikloalkil označava nearomatičan mono ili multiciklični sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika;
pri čemu cikloalkenil označava nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu;
pri čemu aril označava aromatični radikal koji ima 6- do 14- atoma ugljenika, uključujući monociklične, biciklične i triđklične aromatične sisteme;
pri čemu karbociklična prsten označava 3- do 10- člani zasićeni ili nezasićeni, monociklični, fuzionisani biciklični, spirociklični ili premošćeni policiklični prsten koji sadrži atome ugljenika;
pri Čemu heterociklični prsten ili heterociklil označava supstituisani ili nesupstituisani nearomatični 3- do 15- Člani prsten koji se sastoji od atoma ugljenika i sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S; i
pri čemu heteroaril označava supstituisani ili nesupstituisani 5- do 14- člani aromatični heterociklični prsten sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegovi stereoizomeri.
2.Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, pri Čemu prsten D jc
pri čemu, oba od A| i A2su C ili N;
G je NR]2; Rjje kao što je definisan u patentnom zahtevu 1;
q je 0, 1 ili 2; i
R12je izabran od vodonika i alkil.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri Čemu prsten W jc izabran od aril, heteroaril i cikloalkil.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje jc izabrano od: 2,6-Difluoro-AH2'-metil-5'-(4-meti^ 4-il)benzamid, N-(5'-(4-Etil-5-okso-4,5-dil^ difluorobenzamid, 2,6-Difluoro-N-(2'-metil-5'-(5-okso-4-propil-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-[U 4-il)benzamid, A42'-Etil-5H4-metil-5-okso-4,5-dil^ difluorobenzamid, 2-hloro-AH2'-etil-5'-(4MTiet^ fluorobenzamid, A'-(2^Etil-5^(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1.3,4-oksadiazol-2-il)-[l,r-bifenil]-4-il^^ 6-metilbenzamid, 2,6-Difluoro-Af-(2,-metoksi-5,-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-ilHl,r-bifenil]-4-il)benzamid, 2-hloro-6-lfuoro-Af-(2'-metoksi-5'-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-[ 1,1'-bifenil]-4-il)benzamid, 2-Fluoro-/v"-(2'-metoksi-5'-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-[l,r-bifenil]-4-il)-6-metilbenzamid, 4-EtiI-"^(2'-metoksi-5'-(4-metH^^ il)bcnzamid, /V-(2'-(Dilfuorometoksi)-5'-(4-mcti]-5-okso-4,5-dihidro-l ,3,4-o ksadiazol-2-i])-[I,l"-bifenil]-4-iI)-2J6-difluorobenzamid, /V-(2'-hloro-5'-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazo]-2-il)41,r-bifenin difluorobenzamid, 2,6-Difluoro-N-(2'-metil-3'-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-[ 1,1 '-bifenil]-4-il)benzamid, 2-hloro-6-lfuoro-N-(2'-metil-3 '-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-[ 1,1"-bifenil]-4-il)benzamid, i A^-(2'-etil-3'-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-[l,r-bifenil]^ difluorobenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 4, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ckscipijenasa.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju, prevenciji ili menadžmentu bolesti ili poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulacijom kalcijumovog kanala aktiviranog oslobađanjem kalcijuma (CRAC).
7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu su bolesti, poremećaji, sindromi ili stanja povezani sa modulacijom kalcijumovog kanala aktiviranog oslobađanjem kalcijuma (CRAC) izabrani iz grupe koja se sastoji od inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, alergijskih poremećaja, transplantacije organa, kancera i kardiovaskularnih poremećaja.
8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je bolest reumatoidni artritis, multipla skleroza ili psorijaza.
9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je bolest - alergijski poremećaji izabrani od astme, hroničnog opstruktivnog poremećaja pluća (COPD) ili respiratornih poremećaja.
10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu su inflamatorne bolesti izabrane od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, ankiloznog spondilitisa, psorijatičnog artritisa, hronično opstruktivne bolesti pluća (COPD), inflamatornih bolesti creva, pankreatitisa, periferne neuropatijc, multiple skleroze (MS) i inflamacije povezane sa kancerom.
11. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za pripremu leka za lečenje, prevenciju ili menadžment bolesti ili poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulacijom kalcijumovog kanla aktiviranog oslobađanjem kalcijuma (CRAC).
12. Upotreba prema patentnom zahtevu 11, pri čemu su bolesti, poremećaji, sindromi ili stanja povezani sa modulacijom kalcijumovog kanala aktiviranog oslobađanjem kalcijuma (CRAC) izabrane iz grupe koja se sastoji od inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, alergijskih poremećaja, transplantacije organa, kancera i kardiovaskularnih poremećaja.
13. Upotreba prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je bolest reumatoidni artritis, multipla skleroza ili psorijaza.
14. Upotreba prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je bolest alergijski poremećaj izabran od astme, hroničnog opstruktivnog poremećaja pluća (COPD) ili respiratornih poremećaja.
15. Upotreba prema patentnom zahtevu 12, pri čemu su inflamatorne bolesti izabrane od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, ankiloznog spondilitisa, psorijatičnog artritisa, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), inflamatornih bolesti creva, pankreatitisa, periferne ncuropatije, multiple skleroze (MS) i inflamacije povezane sa kancerom.
16. Postupak za pripremu jedinjenja formule (Id):
koji sadrži reakciju jedinjenja formule (1) sa jedinjenjem formule (2)
pri čemu X" jc halo; prsten E je koji je izabran od formula (v) do (vii):
Lje-NH-C(O)-;
R je izabran od alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, C(0)NR6R7,~C(0)OR6i -C(0)R6;
prsten W je izabran od aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklil;
Ri, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od halo, cijano, nitro, hidroksil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, - S(0)nR6, -NR6S(0)2R7, -NR6(CRsR9)I1C(0)OR6, -NR6(CRsR9)„C(0)R6, NR6(CR8R9)nC(0)NR6R7>-C(0)NRf)R7, -C(O)(0)R6, -C(0)R6, -OC(0)R6i -OC(0)NR6R7;
R.2je izabran od vodonika, halo, hidroksil, cijano, nitro, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkil, cikloalkoksi, -C(0)OR6,-NR6R7, - C(0)R6>-NHS(0)2R7i -NHC(0)R6;
R3, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od vodonika, halo, hidroksil, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, -NR6R7, -NR6S(0)2R7, -C(0)NR6R7i - C(0)OR6;
R4i R5, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, OR10, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, - (CRsR9)„C(0)NR6R7, -C(0)R6i -(CR8R9)„C(0)OR6;
kada je bilo koji od R4ili R5u Y jednak OR|0tada R!0nije vodonik; ili R4i R5, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan 3- do 7- člani karbociklični ili heterociklični prsten; ili bilo koji od R4i R5u X i bilo koji od R4i R5u Y kombinovani zajedno, kada su vezani za atome ugljenika, mogu da formiraju 4- do 7- člani supstituisani ili nesupstituisani heterocilični prsten u cilju dobijanja bicikličnog heterocikličnog prstena;
prsten D je izabran od
pri čemu, oba od A| i A2su C ili N;
G je izabran od NR!2i O;
Ri2 jc izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil;
Rio je izabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroarii i heterociklil;
R6i R7, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil; ili Rf, i R7, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisani ili nesupstituisani 3- do 14- člani heterociklični prsten;
Rsi Rq, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, nezavisno su izabrani od vodonika, halo, alkil i alkoksi; ili Rsi Ry, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3- do 6- člani ciklični prsten pri čemu ciklični prstenm može biti karbocikličan ili heterocikličan;
nje ceo broj u opsegu od 0 do 2, uključujući oba;
p je ceo broj u opsegu od 0 do 5, uključujući oba;
q je ceo broj u opsegu od 1 do 4, uključujući oba; i
pri čemu alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, karbociklični prsten, heterociklični prsten, heterociklil i heteroaril su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1;
u prisustvu katalizatora izabranog od Pd(PPh3)2Cl2, Pđ2dba3, Pd(PPh3)4ili Pd(OAc)2ili njihove smeše; liganda izabranog od BINAP, ksantofos ili trifenilfosfina ili njihove smeše i baze.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano od: A<f->(5-(5-(4-Acetil-5,5-dimetil-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamid, AH2'-Etil-5'-(4-metil-5-okso-4,5-d^ 1,2,3-tiadiazol-54farboksamid, ^-(Z'-fDilfuorometoksi^S'^-metil-S-okso^^-dihidro-LS^-oksadiazol^-iO-fUr-bifenil]-4-il)-4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-karboksamid, AH2'-hIoro-5^4-metil-5-okso-4,5-dihidro^^ 1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid, 4-MetiI-AH2'-metil-31-(4-m^^ 1,2,3-tiadiazoI-5-karboksamid, N-(2'-etiI-3X4-metil-5-okso-4,5-dihidroM^^ 1,2,3-tiadiazol-54carboksamid, A</->(5-(5-(4,4-Dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-metillenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamid, A'-(5'-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)-2'-metil-[l,r-bifenil]-4-il)-2,6-difiuorobenzamid, 2,6-Difluoro-A^-(5-(2-metil-5-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)benzamid, N-(5-(5-(4-Etil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-2-mctilfenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamid, 2,6-Difluoro-N-(5-(2-metil-5-(5-okso-4-propil-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)benzamid, A<f->(5-(2-Etil-5-(4-metil-5-okso-4,5-đihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamid, 2-Hloro-A^-(5-(2-etil-5-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-6-fluorobenzamid, Af-(5-(2-Etil-5-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-iI)fenil)pirazin-2-il)-^^ metilbenzamid, 2,6-Difluoro-Af-(5-(2-metoksi-5-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazo^ iI)fenil)pirazin-2-il)benzamid, 2,6-Dilluoro-Af-(5-(2-fluoro-5-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)fem 2-il)benzamid, Ar-(5-(2-(difluorometoksi)-5-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazoI-2-iI)feniI)piraz^^ il)-2,6-difluorobenzamid, N-(5-(2-etil-3-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-I,3,4-oksadiazol-2-iI)fenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamid, N-(5-(2-etil-5-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-3,5-difluoro izonikotinamid, 3,5-Difluoro-A/-(5-(2-fluoro-5-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)izonikotinamid i(fl/o>AH5-(2-Metil-3-(4-metil^l,2,3,4-tetrahidronatfalen-2-karboksamiđ ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1215KO2010 | 2010-10-30 | ||
| IN473KO2011 | 2011-04-01 | ||
| EP11805651.4A EP2632906B1 (en) | 2010-10-30 | 2011-10-31 | Oxazoline and isoxazoline derivatives as crac modulators |
| PCT/IN2011/000749 WO2012056478A1 (en) | 2010-10-30 | 2011-10-31 | Oxazole and isoxazole crac modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS54870B1 true RS54870B1 (sr) | 2016-10-31 |
Family
ID=45464066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20160413A RS54870B1 (sr) | 2010-10-30 | 2011-10-31 | Derivati oksazolina i izoksazolina kao crac modulatori |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9169242B2 (sr) |
| EP (2) | EP2632906B1 (sr) |
| JP (2) | JP5848355B2 (sr) |
| KR (2) | KR20130106410A (sr) |
| CN (2) | CN103228636B (sr) |
| AP (1) | AP3341A (sr) |
| AU (2) | AU2011322068B2 (sr) |
| BR (1) | BR112013010643A2 (sr) |
| CA (1) | CA2814768C (sr) |
| CO (1) | CO6771408A2 (sr) |
| CY (1) | CY1117706T1 (sr) |
| DK (1) | DK2632906T3 (sr) |
| EA (1) | EA023298B1 (sr) |
| ES (1) | ES2578290T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20156315B (sr) |
| HK (1) | HK1220195A1 (sr) |
| HR (1) | HRP20160652T1 (sr) |
| HU (1) | HUE029172T2 (sr) |
| IL (1) | IL225722B (sr) |
| MX (1) | MX340928B (sr) |
| MY (1) | MY162689A (sr) |
| NZ (1) | NZ609572A (sr) |
| PH (1) | PH12013500831A1 (sr) |
| PL (1) | PL2632906T3 (sr) |
| PT (1) | PT2632906T (sr) |
| RS (1) | RS54870B1 (sr) |
| SG (1) | SG189863A1 (sr) |
| SI (1) | SI2632906T1 (sr) |
| SM (1) | SMT201600192B (sr) |
| UA (1) | UA111476C2 (sr) |
| WO (1) | WO2012056478A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201303794B (sr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2011322068B2 (en) * | 2010-10-30 | 2015-11-05 | Lupin Limited | Oxazoline and isoxazoline derivatives as CRAC modulators |
| WO2013164773A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Lupin Limited | Substituted pyrazole compounds as crac modulators |
| CA2871270A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Lupin Limited | Substituted pyridine compounds as crac modulators |
| WO2014203217A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Lupin Limited | Substituted heterocyclic compounds as crac modulators |
| WO2014207648A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Lupin Limited | Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators |
| WO2015090579A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Grünenthal GmbH | Pyrazolyl-based carboxamides iv |
| US20180161388A1 (en) | 2015-05-18 | 2018-06-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Substance p, mast cell degranulation inhibitors, and peripheral neuropathy |
| CN112004805B (zh) * | 2018-04-27 | 2024-06-14 | 组合化学工业株式会社 | 5,5-二取代-4,5-二氢异噁唑的制造方法 |
| WO2020053834A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof |
| IL302776A (en) * | 2020-11-24 | 2023-07-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW240217B (sr) * | 1992-12-30 | 1995-02-11 | Glaxo Group Ltd | |
| JP2002003370A (ja) * | 1999-09-20 | 2002-01-09 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
| WO2003048137A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Merck & Co., Inc. | Metabotropic glutamate receptor-5 modulators |
| US20040034064A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Kuduk Scott D. | 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives |
| TWI376370B (en) * | 2003-07-23 | 2012-11-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Compounds for inflammation and immune-related uses |
| KR20070057965A (ko) | 2004-09-21 | 2007-06-07 | 신타 파마슈티칼스 코프. | 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물 |
| KR20140018997A (ko) | 2005-01-07 | 2014-02-13 | 신타 파마슈티칼스 코프. | 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물 |
| ZA200706565B (en) * | 2005-01-07 | 2009-02-25 | Synta Pharmaceuticals Corp | Compounds for inflammation and immune-related uses |
| EP1846388A4 (en) * | 2005-01-25 | 2011-12-07 | Synta Pharmaceuticals Corp | THIOPHEN COMPOUNDS FOR IGNITIONS AND THE IMMUNE SYSTEM APPLICATIONS |
| PL1848435T3 (pl) | 2005-01-25 | 2016-08-31 | Synta Pharmaceuticals Corp | Związki przeciwko zapaleniom i zastosowania związane z odpornością |
| TW200806290A (en) | 2006-01-25 | 2008-02-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses |
| WO2007087429A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses |
| TW200806641A (en) | 2006-01-25 | 2008-02-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses |
| US20070254926A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-11-01 | Jun Jiang | Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses |
| CA2695148A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses |
| US8263641B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-09-11 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US8389567B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-03-05 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| TWI392673B (zh) | 2008-08-27 | 2013-04-11 | Calcimedica Inc | 調控細胞內鈣離子濃度之化合物 |
| US8524763B2 (en) | 2008-09-22 | 2013-09-03 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
| AU2009300318A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
| WO2010083220A1 (en) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Abbott Laboratories | Benzoxazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
| EP2477982A4 (en) | 2009-09-16 | 2013-04-03 | Calcimedica Inc | COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM |
| AU2011322068B2 (en) * | 2010-10-30 | 2015-11-05 | Lupin Limited | Oxazoline and isoxazoline derivatives as CRAC modulators |
-
2011
- 2011-10-31 AU AU2011322068A patent/AU2011322068B2/en not_active Ceased
- 2011-10-31 PL PL11805651.4T patent/PL2632906T3/pl unknown
- 2011-10-31 KR KR1020137013804A patent/KR20130106410A/ko not_active Ceased
- 2011-10-31 WO PCT/IN2011/000749 patent/WO2012056478A1/en not_active Ceased
- 2011-10-31 CN CN201180052980.4A patent/CN103228636B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 JP JP2013535591A patent/JP5848355B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 UA UAA201306704A patent/UA111476C2/uk unknown
- 2011-10-31 NZ NZ609572A patent/NZ609572A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-31 PH PH1/2013/500831A patent/PH12013500831A1/en unknown
- 2011-10-31 KR KR1020177033543A patent/KR101860286B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 MY MYPI2013001366A patent/MY162689A/en unknown
- 2011-10-31 EP EP11805651.4A patent/EP2632906B1/en not_active Not-in-force
- 2011-10-31 ES ES11805651.4T patent/ES2578290T3/es active Active
- 2011-10-31 PT PT118056514T patent/PT2632906T/pt unknown
- 2011-10-31 MX MX2013004812A patent/MX340928B/es active IP Right Grant
- 2011-10-31 RS RS20160413A patent/RS54870B1/sr unknown
- 2011-10-31 US US13/882,567 patent/US9169242B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 EP EP16154502.5A patent/EP3067347A1/en not_active Withdrawn
- 2011-10-31 DK DK11805651.4T patent/DK2632906T3/en active
- 2011-10-31 HR HRP20160652TT patent/HRP20160652T1/hr unknown
- 2011-10-31 GE GEAP201113101A patent/GEP20156315B/en unknown
- 2011-10-31 SI SI201130875A patent/SI2632906T1/sl unknown
- 2011-10-31 AP AP2013006893A patent/AP3341A/xx active
- 2011-10-31 HU HUE11805651A patent/HUE029172T2/hu unknown
- 2011-10-31 CA CA2814768A patent/CA2814768C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 BR BR112013010643A patent/BR112013010643A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-10-31 SG SG2013026547A patent/SG189863A1/en unknown
- 2011-10-31 EA EA201370108A patent/EA023298B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-31 CN CN201610022436.XA patent/CN105566311A/zh active Pending
-
2013
- 2013-04-11 IL IL225722A patent/IL225722B/en active IP Right Grant
- 2013-05-24 ZA ZA2013/03794A patent/ZA201303794B/en unknown
- 2013-05-28 CO CO13130650A patent/CO6771408A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-08-31 US US14/840,118 patent/US9737534B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-11-26 JP JP2015230899A patent/JP6130470B2/ja active Active
-
2016
- 2016-02-02 AU AU2016200651A patent/AU2016200651A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-20 SM SM201600192T patent/SMT201600192B/it unknown
- 2016-06-30 CY CY20161100600T patent/CY1117706T1/el unknown
- 2016-07-14 HK HK16108284.0A patent/HK1220195A1/zh unknown
-
2017
- 2017-07-06 US US15/642,899 patent/US10292981B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9399638B2 (en) | Substituted pyridine compounds as CRAC modulators | |
| RS54870B1 (sr) | Derivati oksazolina i izoksazolina kao crac modulatori | |
| US9725463B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds as CRAC modulators | |
| US9790231B2 (en) | Chromane and chromene derivatives and their use as CRAC modulators | |
| AU2013255441B2 (en) | Substituted pyrazole compounds as CRAC modulators | |
| HK1227858A1 (en) | Oxazoline and isoxazoline derivatives as crac modulators | |
| HK1187918B (en) | Oxazoline and isoxazoline derivatives as crac modulators | |
| OA16396A (en) | Oxazoline and isoxazoline derivatives as CRAC modulators. |