RS54927B1 - Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana - Google Patents
Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostanaInfo
- Publication number
- RS54927B1 RS54927B1 RS20160541A RSP20160541A RS54927B1 RS 54927 B1 RS54927 B1 RS 54927B1 RS 20160541 A RS20160541 A RS 20160541A RS P20160541 A RSP20160541 A RS P20160541A RS 54927 B1 RS54927 B1 RS 54927B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hydrogen
- process according
- formula
- group
- double bond
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Proces za proizvodnju 3-okso-17α-pregnan-21,17-karbolaktona formule IIau čemu supstituenti R imaju sledeće značenje:R6a je vodonik ili zajedno sa R7a -CH2 grupa;R6b je vodonik, zajedno sa R7b -CH2 grupa; ili dvostruka veza;R7a je vodonik, C1-C4-alkoksikarbonil, ili C1-C4-tioacil;R7b je vodonik, ili zajedno sa R6b -CH2 grupa,R9 je vodonik, zajedno sa R11 dvostruka veza ili zajedno sa R11 epoksi grupa -O;R10 je vodonik ili metil;R11 je vodonik, zajedno sa R9 dvostruka veza ili zajedno sa R9 epoksi grupa -O-;R15 je vodonik, zajedno sa R16 -CH2 grupa ili dvostruka veza;R16 je vodonik, zajedno sa R19 -CH2 grupa ili dvostruka veza; naznačen time što obuhvata:a) reakciju jedinjenja formule lau čemuR6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15, R16 imaju isto značenje kao u formuli IIa, sa barem 3 molarna ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala, organskog hipohlorita ili barem 2 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala kao oksidacionim agensom u prisustvu katalitičkih količina 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid derivata pri pH od barem 8,0, u dvofaznoj rastvarač-voda smeši, u čemu rastvarač je odabran tako da oba i TEMPO derivat i jedinjenja formule la mogu da budu dobro rastvoreni u tome, da formiraju jedinjenja formule IIa; ib) izolovanje jedinjenja formule IIa.Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.
Description
Ovaj se pronalazak odnosi na procese za proizvodnju 3-okso-pregnan-21.17-karbolaktona, određenije procese za proizvodnju 3-okso-17<x-pregnan-21,I7-karbolaktona.
Primeri farmakološki aktivnih steroid-21,17-karbolaktona su eplerevon (9a, 1 la-epoksi-7a-metoksikarbonil-3-okso-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton), drospirenon (6(3,7(3; 15(3,16(3-dimetilen-3-okso-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton), spironolakton (7a-aciltio-3-okso-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton), kanrenon (3-okso-17a-pregna-4,6-dien-21,17-karbolakton) i prorenon (6(3,7(3-metilen-3-okso-17a-pregna-4,6-dien-21,17-karbolakton).
Stvaranje steroid-21,17-spirolaktona može da sc izvede oksidacijom odgovarajućeg 17-hidroksi-17-(3-hidroksipropil) steroida
sa podesnim oksidacionim agensima poput hromne kiseline (Sam et al. J. Med. Chem. 1995. 38, 4518-4528), piridinijum hlorohromata (EP 075189), piridinijum dihromata (Bittler et al; Angew. Chem. [Applied Chem.] 1982, 94, 718-719; Nickisch et al. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584) ili kalijum bromata u prisustvu rutcnijumskog katalizatora (EP 918791). Jasno izraženo formiranje nusprodukata brojnim sekundarnim reakcijama je nepovoljno u procesu oksidacije izpređašnje struke sa hrom(VI) derivatima, sa kojima je izolovanje čistog produkta otežano i prinos je smanjen. Profil nusprodukata je uglavnom popravl jen
rutenijumom katalizovanom oksidacijom (EP 91879]). te se prema tome također povećava prinos. Korišćenjc prelaznih metala u proizvodnji farmaceutski aktivnih sastojaka je. međutim, uopšteno povezano sa nedostatkom daje uklanjanje tragova teškog metala već povezano sa povišenim troškom. Štaviše. velike količine otpadnih materija koje sadrže teški metal akumulišu se u proizvodnji, te pomenute otpadne materije mogu da se uklone samo na intenzivan i skup način.
Objekt ovog pronalaska se prema tome sastoji od Činjenja dostupnim alternativnog procesa za proizvodnju 3-okso-pregnan-21,17-karbolaktona iz odgovarajućih 17-{3-hidroksipropil)-3.l 7-dihidroksi-androstana što Čini mogućim proizvesti ciljna jedinjenja sa višim prinosom i čistoćom.
Proces prema patentnom zahtevu 1 je podesan naročito za proizvodnju 3-okso-l 7a-pregnan-21,17-karbolaktona formule Ha
u čemu supstituenti R imaju sledeće značenje:
R6a je vodonik ili zajedno sa R<7>il-CH2grupa;
R6b je vodonik. zajedno sa R<7h>-CTh grupa, ili dvostruka veza;
R7a je vodonik, Ci-Ct-alkoksikarbonil. ili Ct-CVtioacil;
R7b je vodonik, ili zajedno sa R<6b>-CH2grupa,
R<9>je vodonik. zajedno sa R<11>dvostruka veza ili zajedno sa R<11>epoksi grupa -0-: R'° je vodonik, ili metil;
R<11>jc vodonik, zajedno sa R<9>dvostruka veza ili zajedno sa R<9>epoksi grupa -0-;
R15 je vodonik. zajedno sa R<16>-CH2grupa ili dvostruka veza:
R16 je vodonik, zajedno sa R<lr>>-Clb grupa ili dvostruka veza:
u čemu se kao početni materijali koriste 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostani opšte formule Ia
Proces prema pronalasku za proizvodnju jedinjenja formule Ua u čemu
R<6>a,R7<a>, R'\ R<11>su vodonik;
Rrt<b>i R<7b>zajedno su -CH2grupa;
R,<Dj>c metil:
Rb i R<lf>) zajedno su -Clb grupa:
prema tome jedinjenja Ilb, pri čemu se jedinjenje formule lb koristi kao početni materijal, je veoma naročito podesan.
Na oksidacije bez metala alkohola u odgovarajuće aldehide. ketone. karboksilne kiseline, laktole i laktone se kolektivno referira u preglednom članku od W. Adam et al.. Chem. Rev. 2001. 101. 3499-3548. Oksidacije bez metala u prisustvu 2.2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksiđa (TEMPO) su opisane od van Bekkum et al. u Svnthesis 1996. 1153-1 174.
Primarni alkoholi mogu da se oksiduju u aldehide sa natrijum bromitom (NaBr02) ili kalcijum hipohloritom [Ca(OCl2)J u prisustvu TEMPO derivata [S, Torii et al. J. Org. Chem. 1990, 55. 462-466]. Natrijum hipohlorit (NaOCl) moželakođe da se koristi kao oksidacioni agens (Org. Svnth. 69, 212).
Oksidacija sekundarnih alkohola u ketone i naročito oksidacija primarnih alkohola u karboksilne kiseline (ili sa podesnim diolima u laktone) zahteva ko-katalizator (P. L. Anelli et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562). Kao ko-katalizator, koristi sc bromid (uglavnom KBr ili NaBr). Dodavanje bromidnih jona može da bude korisno čak pri oksidaciji primarnih alkohola u aldehide (P. L. Anelli et al., J. Org. Chem. 1987. 52, 2559-2562).
Opasnost formiranja nusprodukata koji sadrže bromin pod oksidativnim uslovima je nepovoljno pri korišćenju bromida kao ko-katalizatora. Ovaj postupak oksidacije je naročito podesan za oksidaciju primarnih alkohola u odgovarajuće aldehide.
Bez dodavanja bromida, TEMPO katalizovana oksidacija sekundarnih alkohola u odgovarajuće ketone zahteva veće viškove hipohlorita [3-4 molarna ekvivalenta Ca(OCl)2. prema tome 6-8 molarnih ekvivalenata OCP: (S. Tori et al..1. Org. Chem. 1990. 55, 462-466)].
Oksidativna laktonizacija 1,4-diola odvija se u više stepeni putem aldehida, koji prvo formira laktol u intermedijemom stepenu; kvazi-sekundarna hidroksi grupa pomenutog laktola mora zatim da se dalje oksiduje. Oksidativna laktonizacija 1.4-diola prema tome zahteva još strože uslove (barem ekvimolarne količine TEMPO derivata (J. M. Bobbitt et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114) ili druge oksidacione agense u vezi sa povećanim količinama TEMPO katalizatora (J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 69, 7452-7454; u prisustvu adicije bromida: S. D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64, 310-312. u prisustvu bromidnih jona dobivenih in situ iz oksidacionog agensa natrijum bromita: S. Torii, J. Org. Chem. 1990. 55. 462-466). Sa obzirom na pređašnju struku, iznenađujuće je prema tome kako oksidativna laktonizacija na D-prstenu i oksidacija sekundarne 3-hidroksi grupe 17-(3-hidroksipropil)-3J 7-dihidroksiandrostana opšte formule I (sve zajedno tri stepcna oksidacije) mogu da se izvedu uspešno u isto vreme pod blagim uslovima u prisustvu katalitičkih količina TEMPO derivata. Uz to, iznenađujuće je kako proces prema pronalasku može da se izvede sa samo 1,0 do 2.0 ekvivalenata hipohlorita po stepenu oksidacije, prema tome sve zajedno 3,0 do 6,0 molarnih ekvivalenata hipohlorita gotovo potpuno bez ko-katalitičkih adicija bromida.
Proces prema pronalasku se izvodi sa ukupno najmanje 3 molarna ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala, organskog hipohlorita ili barem 2 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala kao oksidacionim agensom; poželjno sa 3-6 molarnih ekvivalenata hipohlorita alkalnog metala, ili 2-3 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala, naročito poželjno 3-4 molarna ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala.
Koncentracija vodenog rastvora hipohlorita tokom oksidacije se poželjno podesi tako da je 0,8 do 1,1 mol hipohlorita/kg.
Natrijum hipohlorit. kalij um hipohlorit, kalcijum hipohlorit ili tert-butil hipohlorit se poželjno koriste kao oksidacioni agensi.
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid derivati (TEMPO derivati) se koriste u katalitičkim količinama, pri čemu količina je poželjno 1-5 mol%, naročito poželjno 1-1.5 mol%.
Podesni TEMPO derivati su, i.a., 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid (TEMPO). 4-metoksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid (4-MeO-TEMPO) kao i 4-bcnziloksi-2,2.6.6-tetrametilpiperidin-N-oksid (4-BnO-TEMPO). Poželjno sc prema ovom pronalasku koristi TEMPO, naročito poželjno u količini od 1-5 mol%. veoma naročito poželjno 1-1.5 mol%.
Oksidacija se izvodi u dvofaznoj rastvarač-voda smeši, u čemu se rastvarač odabere tako da oba i TEMPO derivat i jedinjenja formule I mogu da budu dobro rastvoreni u tome.
Reakcija se izvodi u dvofaznom sistemu. Proces prema pronalasku se veoma naročito izvodi u dihlorometan-voda smeši.
Oksidacija se i prema pronalasku izvodpri temperaturi od 0 do 20°C. poželjno pri 10-20°C.
Tokom oksidacije, pH reakcionog rastvora treba da bude barem 8.0; požcijno 8,5 do 10.0; naročito poželjno 9,0 do 9,5.
pH može prikladno da se podesi sa podesnom Brenstedovom kiselinom, poput organskih kiselina (npr. sirćetna kiselina) ili neorganskih kiselina (HCT, II2SO4. H3PO4) ili kiselih soli multivalentnih kiselina (bikarbonati. hidrogensulfati, hidrogenfosfati itd.). Bikarbonati alkalnih metala, naročito poželjno kalij um bi karbonat, se poželjno koriste.
Reakcija oksidacije se zaustavi dodavanjem redukcionog agensa da zagasi višak hipohloritnog reagensa. Za ovu svrhu, podesan je bilo koji redukcioni agens sa odgovarajućim redoks potencijalom koji je poznat stručnjaku. Vodeni rastvor hidrogensulfita alkalnog metala se poželjno koristi prema ovom pronalasku. Natrijum ili kalijum hidrogensulfit (NaHSCbili KHSO3), vodeni rastvor natrijum ili kalijum disulfita (NaiSCbO?ili K2S2O5) se naročito poželjno koriste.
Ako se, u reakcionoj smeši. višak hipohloritnog reagensa pri pH < 5 zagasi prema tome bez dodavanja baze ili bazičnog pufera, ili u prisustvu daljnjih dodavanje kiseline. 3-okso-pregnan-21,17-karbolaktoni formule II (ako R<s>= OH) prema tome eliminišu vodu. te se isto tako 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktoni formule III formiraju u reakcionoj smeši. Završetak reakcije oksidacije pri pH manjem od 5 omogućava dobivanje jedinjenja formule III procesom u jednom sudu.
Ako se, u reakcionoj smeši, višak hipohloritnog reagensa zagasi sa dodavanjem baze ili bazičnog pufera pri pH > 5, mogu da se izoluju 3-okso-prcgnan-21,l 7-karbolaktoni formule II. Završetak reakcije oksidacije pri pH većem od 5 omogućava specifično dobivanje jedinjenja formule II.
Budući je u slučaju R? - OH rastvorljivost jedinjenja formule II uporedenju sa jedinjenjima formule III u organskim rastvaračima manja, specifično izoiovanje jedinjenja formule II kao intermedijera na putu do jedinjenja formule III nudi kao posebnu prednost mogućnost delotvornijeg prečišćavanja (npr. kristalizovanjem). Prečišćeni intermeđijeri mogu da reaguju prema postupcima poznatima u literaturi sa podesnom kiselinom (poput, npr. sumporne kiseline, hlorovodonične kiseline, para-toluensulfonske kiseline itd.) da obrazuju jedinjenja formule III (EP 0918791).
Da se podesi pH. može da se koristi bilo koja podesna neorganska ili organska baza ili bilo koji podesni pufer ili bilo koji podesni puferski sistem. Baza iii pufer se poželjno dodaju pomešani ili paralelno u reakcionu smešu sa redukcionim agensom.
Prema ovom pronalasku, natrijum fosfat (Na.iP04) se poželjno koristi kao bazični pufer.
17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostani opšte formule 1 mogu da se dobiju, npr. počevši od odgovarajuće supstituisanih 3~hiđroksi-17-ketoandrostana adicijom propargil alkohola na C-17 i naknadnim hidrogenisanjem trostruke veze (EP 918791, EP 51143. DE 3026783) ili kako je opisano odN. W. Atvvater u J. Org. Chem. 1961, 26. 3077 i u US 4,069,219 ili u dokumentima citiranima u tome.
Odgovarajući 3-hidroksi-17-ketoandrostani mogu da se dobiju s druge strane iz odgovarajuće supstituisanog 3-hidroksiandrost-5-en-I7-ona (EP 51143, DE 3026783). Još jedan aspekt ovog pronalaska je slabo rastvoran dihlorometan-hemisolvat IV koji se obrazuje, iznenađujuće, iz jedinjenja Ilb kada se proces prema pronalasku izvodi u dihlorometanu i uradi se, bazično pri pH > 5. Tokom oksidacije, ovaj se slabo rastvoran produkt istaloži. te su stoga uticaj oksidacionog agensa i prema tome moguće daljnje reakcije koje mogu da rezultuju formiranjem nusprodukata izbegnuti.
Dihlorometan-hemisolvat IV je karakterisan sa striktnom i konstantnom tačkom topljenja, koja je 121°C, dok se jedinjenje Ilb topi pri 188°C. DSC (diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) merenja pokazala su kako je jedinjenje IV stabilno do tačke topljenja.
Nakon što se reakcija završi, taloženje jedinjenja IV iz reakcionog rastvora dodavanjem nepolarnog rastvarača, poželjno etra. naročito poželjno diizopropil etra. se završi. Ncpolarni produkti oksidacije i eliminisanja koji se dobiju sa oksidacijom ostaju najvećim delom rastvoreni u etar-dihlorometan smeši, što omogućava ekstremno lagano izolovanje jedinjenja IV uz visoku čistoću.
Na ovaj način, dobije se jedinjenje IV sa prinosom od 82%. Tako dobiveni produkt sadrži ne više od 6% steroidnih kontaminanta i lako može da reaguje bez daljnjeg prečišćavanja prema poznatim postupcima sa podesnom kiselinom da formira drospirenon Illb (EP 918791). Varijanta sinteze koja prolazi preko izolovanog jedinjenja IV nudi dodatnu prednost značajnog višeg ukupnog prinosa pri Illb zbogjednostavnijcg i delotvornijeg prečišćavanja u završnom stepenu. Ukupni prinos pri Illb je 77%, oko 7% viši od onog prema Ru-katalizovanom procesu oksidacije i naknadnom eliminisanju vode te čak oko 21% viši od onog prema procesu u jednom sudu prema EP 075189 (Tab. 1).
Tab. 1: Poređenje prinosa procesa prema pronalasku u odnosu na proces pređašnje struke
Ovaj pronalazak je dcztaljnije objašnjen na temelju primera ispod, bez daje na to ograničen.
Proizvodni proces
Opšti operacioni postupak 1 (GOP1): Sintetizovanjc jedinjenja formule Ha
76,9 mmol jedinjenja formule I se rastvori ili suspenzuje u 135 ml dihlorometana. Prvo. 0,15 g (1 mmol) TEMPO se doda u smešu pri 15°C. Izvede se dodavanje rastvora koji se sastoji od 134 g 15,25% vodenig rastvora natrijum hipohlorita (230.7 mmol) i 8,20 g (82 mmol) kalijum bikarbonata u 114 ml vode, pri čemu se podesi pl I-vrednost od 9,1. Nakon završetka reakcije, višak oksidacionog agensa se zagasi pri 15°C dodavanjem vodenog rastvora koji se sastoji od 12,5 g (76,5 mmol) natrijum fosfata. 10,6 g (55.8 mmol) natrijum disulfita (Na2S20s) i 121 ml vode.
Produkt formule II se izoluje iz organske faze taloženjem iz reakcionog rastvora dodavanjem 240 ml diizopropil etra, uz nastavak mešanja tokom 3 časa pri 25°C, zatim se profiltruje i osuši. Kao alternativa, produkt koji se već delimično istaloži tokom reakcije zavisno od rastvorljivosti u dihlorometanu može ponovo da se rastvori dodavanjem dihlorometana. te se organska faza odvoji i redistiluje u diizopropil etru. Produkt koji se istaloži u ovom slučaju se odfiltruje sa 300 ml vode, ispere i osuši.
Primer 1 6p,7R; 15(3.16p-dimetilcn-3-okso-l 7a-pregnan-5|3-ol-21.17-karbolakton-dihlorometan hemisolvat (IV): Prema G0P1. reaguje 30 g {0,0769 mol) 17a-(3-hidroksipropil)-6p\7p: 15(3,160-dimetilen-androstan-3(3,5P,17[3-triola.
Tokom reakcije, produkt 6p,7P;15p,16p-dimetilen-3-okso-17a-pregnan-5P-ol-2I J 7-karbolakton nakuplja se u formi njegovog dihlorometan hemisolvata. Nakon Što se višak oksidacionog agensa uništi i nakon izvođenja prema GOP1. izoluje se 27 g 6p.7P;15p\l6p-dimetilen-3-okso-17a-pregnan-5p-ol-21,17-karbolakton-dihlorometan hemisolvata (0.0630 mol) = 82% od teorijskog.
[a]D2<0>= -61° (c = 1,0; CHCb); tačka topljenja =121 °C;
'H-NMR (400 MHz. CDCh): 5 = 0.52 (q J = 5.5 Hz. IH. 21 a-H (od 15.16-metilen mosta)). 0.68-0.78 (m, 2H, 20-H (od 6,7-metilen mosta]), 0.89-0.97 (m, IH. 6-H). 0.93 (s. 311. 19-H). 0.99 (s, 3H, 18-H), 1.19-1.52 (m, 711). 1.54-1.85 (m. 6H). 1.92 (ddJ = 3.8 and 11.8 Hz. IH, 14-H), 2.06-2.16 (m, IH, 22-11), 2.17-2.27 (m. IH, 2a-H), 2.32-2.69 (m, 5H). 2.96 (d J = 15.6 Hz, HI,4a-II), 5.30 (s, III. CII2CI2).
,<J>C-NMR (400 MHz, CDCb): 5 - 9.97 (CH2, C-21). 11.63 (Clb. C-20), 16.74 (CH. C-15), 16.79 (CH.C-7). 17.29(CH3,C-19), 19.83 (CH3, C-1 8), 21.75 (CH2.C-II), 24.31 (CH, C-16), 24.76 (CH, C-6), 29.35 (CH2, C-23). 30.70 (CH2, C-22). 33.96 (CH. C-8). 34.47 (CH2, C-1). 36.26 (CH2, C-2), 37.31 (CH2, C-12). 40.25 (C. C-10). 41.81 (C. C-13), 47.59 (CH. C-9), 52.18 (CH, C-14), 53.44 (CH2CI2), 53.48 (CH2. C-4). 75.57 (C. C-5). 96.24 (C. C-17). 176.63 (C, C-24), 210.56 (C. C-3).
MS (EI, 70eV) m/e = 384 (M(); m/e = 366 (M<h->H20): m/e = 314 (M<+->C4H80): m/e =111 (C7C1 iO+); m/e = 91 (C6Hi iO+); m/e = 55 (C3H3O"); m/e = 43 (C2I bO+).
IR: &= 3483 cm"<1>(OH); 9= 1757 cm"' (C=0. lakton); & = 1708 cm"' (C=0): 1200 cm'<1>(0-C=0); 9- 1011 cm'<1>(C-O)
Claims (17)
1. Proces za proizvodnju 3-okso-17a-pregnan-21,17-karbolaktona formule Ha
u čemu supstituenti R imaju sledeće značenje: R6a je vodonik ili zajedno sa R<7a>-CH2grupa: R<r>,<b>je vodonik, zajedno sa R<7b>-CH2grupa; ili dvostruka veza; R7a je vodonik, O-O-alkoksikarbonil. ili O-O-tioacil: R7b je vodonik, ili zajedno sa R<6b>-CH2grupa, R9 je vodonik, zajedno sa R" dvostruka veza ili zajedno sa RM epoksi grupa -O-; R10 je vodonik ili metil; R<11>je vodonik, zajedno sa R<9>dvostruka veza ili zajedno sa R9 epoksi grupa -0-; R'<5>je vodonik, zajedno sa R<16>-CH2grupa ili dvostruka veza; R16 je vodonik, zajedno sa R<19>-CH2gru<p>a ili dvostruka veza:
naznačen time što obuhvata: a) reakciju jedinjenja formule la
u cemu
R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<9>, R<10>, R", R'\ R<lf>)<i>maju isto značenje kao u formuli Ila,
sa barem 3 molarna ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala, organskog hipohlorita ili barem 2 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala kao oksidacionim agensom u prisustvu katalitičkih količina 2,2.6,6-tetrametilpipcriđin-N-oksid derivata pri pH od barem 8,0, u dvofaznoj rastvarač-voda smeši. u čemu rastvarač je odabran tako da oba i TEMPO derivat i jedinjenja formule la mogu da budu dobro rastvoreni u tome, da formiraju jedinjenja formule Ila; i b) izolovanje jedinjenja formule Ila.
2. Proces prema patentnom zahtevu 1 za proizvodnju jedinjenja formule Ilb.
naznačen time što se jedinjenje formule lb
koristi kao početni materijal.
3. Proces prema patentnom zahtevu 2 za proizvodnju jedinjenja formule IV:
naznačen time što se dihlorometan koristi kao rastvarač i izvodi se bazično pri pH>5 i u čemu se jedinjenje formule IV izoluje taloženjem.
4. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se koristi 1-5 moI% 2,2,6,6-telrametilpiperidin-N-oksid derivata.
5. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačen time što se koristi 1 - 1,5 mol% 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksida.
6. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačen time što se koriste 2-3 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala.
7. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačen time što se koriste 3-6 molarnih ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala.
8. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačen time Što se koriste 3-4 molarna ekvivalenta natrijum hipohlorita.
9. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je pH reakcionog rastvora između 8,5 i 10,0.
10. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačen time što je pH reakcionog rastvora podešen sa kalijum bi karbonatom.
11. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je reakciona temperatura 0 do 15°C.
12. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se jedinjenje formule Ila ili Ilb izoluje taloženjem uz pomoć dodavanja izopropiletra.
13. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačen time što se. nakon što se završi reakcija oksidacije, redukcioni agens za zagašenje viška hipohloritnog reagensa doda u reakcionu smešu.
14. Proces prema patentnom zahtevu 13. naznačen time što se redukcioni agens doda uz dodavanje baze ili bazičnog pufera pri pH od više od 5.
15. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva 13 ili 14. naznačen time što se vodeni rastvor hidrogensulfita alkalnog metala koristi kao redukcioni agens.
16. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva 13 do 15. naznačen time što se kao redukcioni agens koristi natrijum hidrogensulfit ili kalijum hidrogensulfit u formi vodenog rastvora natrijum disulfita ili kalijum disulfita.
17. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva 14 do 16. naznačen time što se natrijum fosfat (Na3P04) koristi kao baza ili bazični pufer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/185,984 US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| EP05090214.7A EP1746101B2 (de) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie Oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanen |
| EP06762786.9A EP1910403B1 (en) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |
| PCT/EP2006/007287 WO2007009821A1 (en) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS54927B1 true RS54927B1 (sr) | 2016-10-31 |
Family
ID=37434272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180312A RS56982B1 (sr) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana |
| RS20160541A RS54927B1 (sr) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180312A RS56982B1 (sr) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2527356B1 (sr) |
| KR (1) | KR101410583B1 (sr) |
| AU (1) | AU2006271885B8 (sr) |
| BR (1) | BRPI0613679A2 (sr) |
| CA (1) | CA2614804C (sr) |
| CR (1) | CR9669A (sr) |
| DK (2) | DK2527356T3 (sr) |
| EA (1) | EA016411B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP088124A (sr) |
| ES (2) | ES2663399T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20160853T1 (sr) |
| HU (2) | HUE038504T2 (sr) |
| IL (1) | IL188619A (sr) |
| LT (1) | LT2527356T (sr) |
| MX (1) | MX2008000936A (sr) |
| NO (1) | NO344680B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ565247A (sr) |
| PL (2) | PL1910403T3 (sr) |
| PT (2) | PT2527356T (sr) |
| RS (2) | RS56982B1 (sr) |
| SI (2) | SI1910403T1 (sr) |
| WO (1) | WO2007009821A1 (sr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008137050A2 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sicor Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| ES2432063T3 (es) * | 2009-06-16 | 2013-11-29 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides |
| CN102040650B (zh) * | 2010-10-26 | 2014-03-26 | 西安科技大学 | 串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法 |
| ITMI20111383A1 (it) * | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069219A (en) | 1976-12-27 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters |
| DE3026783C2 (de) | 1980-07-11 | 1982-07-29 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5β-Hydroxy-δ↑6↑-steroiden |
| DE3042136A1 (de) | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| EP0075189B1 (en) | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| US20040034215A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | White Michael J. | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| ITMI20042338A1 (it) | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
-
2006
- 2006-07-20 EP EP12165450.3A patent/EP2527356B1/en active Active
- 2006-07-20 WO PCT/EP2006/007287 patent/WO2007009821A1/en not_active Ceased
- 2006-07-20 ES ES12165450.3T patent/ES2663399T3/es active Active
- 2006-07-20 DK DK12165450.3T patent/DK2527356T3/en active
- 2006-07-20 NZ NZ565247A patent/NZ565247A/en unknown
- 2006-07-20 KR KR1020087003999A patent/KR101410583B1/ko active Active
- 2006-07-20 HU HUE12165450A patent/HUE038504T2/hu unknown
- 2006-07-20 RS RS20180312A patent/RS56982B1/sr unknown
- 2006-07-20 HR HRP20160853TT patent/HRP20160853T1/hr unknown
- 2006-07-20 AU AU2006271885A patent/AU2006271885B8/en active Active
- 2006-07-20 PL PL06762786.9T patent/PL1910403T3/pl unknown
- 2006-07-20 SI SI200632075A patent/SI1910403T1/sl unknown
- 2006-07-20 DK DK06762786.9T patent/DK1910403T3/en active
- 2006-07-20 CA CA2614804A patent/CA2614804C/en active Active
- 2006-07-20 PL PL12165450T patent/PL2527356T3/pl unknown
- 2006-07-20 BR BRPI0613679-6A patent/BRPI0613679A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-20 MX MX2008000936A patent/MX2008000936A/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 HU HUE06762786A patent/HUE027858T2/en unknown
- 2006-07-20 EA EA200800326A patent/EA016411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-20 SI SI200632250T patent/SI2527356T1/en unknown
- 2006-07-20 LT LTEP12165450.3T patent/LT2527356T/lt unknown
- 2006-07-20 PT PT121654503T patent/PT2527356T/pt unknown
- 2006-07-20 EP EP06762786.9A patent/EP1910403B1/en active Active
- 2006-07-20 ES ES06762786.9T patent/ES2581735T3/es active Active
- 2006-07-20 PT PT67627869T patent/PT1910403T/pt unknown
- 2006-07-20 RS RS20160541A patent/RS54927B1/sr unknown
-
2008
- 2008-01-07 IL IL188619A patent/IL188619A/en active IP Right Grant
- 2008-01-17 CR CR9669A patent/CR9669A/es unknown
- 2008-01-18 EC EC2008008124A patent/ECSP088124A/es unknown
- 2008-02-20 NO NO20080894A patent/NO344680B1/no unknown
-
2018
- 2018-03-16 HR HRP20180454TT patent/HRP20180454T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8658788B2 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| USRE44734E1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| CZ297255B6 (cs) | Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu | |
| RS54927B1 (sr) | Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana | |
| HK1120520B (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| AU2012202868A1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| HU193694B (en) | Process for preparing 7 alpha-substituted-3-oxo-17 alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactone derivatives and pharmaceutics comprising the same as active substance | |
| MXPA99001373A (en) | PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP |