RS54960B1 - Čvrsti oblici (1r,4r)-6'-fluoro-(n,n-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro-[cikloheksan-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline - Google Patents

Description

ČVRSTIOBLICI(lR,4R)-6'-

FLUORO-(N,N-DIMETIL)-4-FENIL-4',9'-DIHIDRO-3 'H-SPIRO- [CIKLOHEKS AN-1,1 '-PIRANO-[3,4,B]INDOL]-4-AMINA I

SUMPORNE KISELINE

OBLAST PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na čvrste oblike (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indoI]-4-amina i sumporne kiseline kao što su sulfat ili polusulfat {lr,4r)-6'--fluoro-N,N-dirnetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amina, u određenim kristalnim oblicima i/ili njihovim amorfnim oblicima, farmaceutske kompozicije i lekove koji sadrže ove čvrste oblike, upotrebu ovih čvrstih oblika kao i postupke za njihovo dobijanje.

STANJE TEHNIKE

Farmaceutski aktivni lekovi mogu postojati u različitim čvrstim oblicima. Na primer, lek može postojati u različitim kristalnim oblicima koji imaju različite fizičke i hemijske osobine.

Različite fizičke osobine mogu dovesti do toga da različiti kristalni oblici istog leka imaju veoma različitu obradu i osobine pri skladištenju. Takve fizičke osobine obuhvataju, na primer, termodinamičku stabilnost, kristalnu morfologiju [oblik, stanje, strukturu, veličinu čestica, raspored veličine čestica, stepen kristalnosti, boju], sposobnost raspoređivanja, protočnost, gustinu, nasipnu gustinu, gustinu praha, prividnu gustinu, gustinu pri vibriranju, trošenje, sposobnost pražnjenja, tvrdoću, deformabilnost, otpornost na mlevenje, kompresibilnost, kompaktnost, lomljivost, elastičnost, kalorijske osobine [naročito tačku topljenja], rastvorljivost [naročito ravnotežnu rastvorljivosti, pH zavisnost rastvorljivosti], rastvaranje [naročito brzinu rastvaranja, unutrašnju brzinu rastvaranja], sposobnost rekonstukcije, higroskopnost, lepljivost, prijanjanje, tendenciju ka elektrostatičkom naelektrisanju i slično.

Pored toga, različite hemijske osobine mogu dovesti da različiti kristalni oblici istog leka imaju veoma različite osobine. Na primer, kristalni oblik koji ima nisku higroskopnost {relativno u odnosu na ostale kristalne oblike) može imati superiornu hemijsku stabilnosti i duži rok trajanja i stabilnost prilikom skladištenja (cf. R. Hilfiker, Polvmorphism, 2006 Wiley VCH, pp 235-242).

Dalje, različiti stereoizomeri jednog jedinjenja mogu obrazovati različite kristalne oblike. U nekim slučajevima ova razlika može biti iskorišćena da omogući odvajanje jednog steroizomera od drugog.

Jedno određeno jedinjenje koje je od velikog interesa za upotrebu u lečenju bola kao što su akutni, visceralni, neuropatski, usled kancera i hronični bol je (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amin koji je dole prikazan formulom (I) {koji se nadalje takođe naziva i (lr,4r)-l}

Do sada poznati čvrsti oblici (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,r-pirano[3,4b]indol]-4-amina ne zadovoljavaju u svakom pogledu i prema tome postoji potreba za pogodnijim čvrstim oblicima.

Cilj pronalaska je da obezbedi oblike ili modifikacije (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-arnina koje imaju prednosti u poređenju sa oblicima ili modifikacijama prethodnog stanja tehnike.

Cilj je postignut prikazanim pronalaskom, tj. čvrstim oblikom (1 r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline.

Ustanovljeno je da pretvaranjem (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amina u čvrsti oblik (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline kao što je sulfatna ili polusulfatna so (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenii-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amina, opciono u oblik njegovog solvata, može biti poboljšana rastvorljivost jedinjenja u vodi.

Iznenađujuće je ustanovljeno da pretvaranjem (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4bjindol]-4-amina u čvrsti oblik (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline kao što je sulfatna ili polisulfata so (lr,4r)-6'-fluoro-N,IM-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amina, opciono i u oblik njegovog solvata, naknadna kristalizacija prečišćava jedinjenje.

Pored toga, iznenađujuće je ustanovljeno da mogu biti pripremljeni različiti kristalni oblici (lr,4r)-6'-fluoro-IM,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amina i sumporne kiseline kao što su sulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amina ili poiusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4b]indol]-4-amina, opciono i u obliku njihovih solvata, koji imaju u osnovi različite osobine. Ovde su opisani ovi inventivni kristalni oblici.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

Slike 1 a i b (SI. la i lb) prikazuju PXRD uzorke kristalnih oblika A i B.

Slike 2a-h (Slike 2a-h) prikazuju Ramanove spektre kristalnih oblika A, B, C, D, H , I, J i K, respektivno.

Slike 3a-c (Slika 3a-c) prikazuju PXRD uzorke kristalnih oblika E, F i 6, respektivno, u svakom slučaju izračunatih na osnovu parametara određenih odgovarajućim SCXRD eksperimentom.

DETALJNI OPIS

Jedinjenje prema opštoj formuli (I) može biti sistematski nazvano "l,l-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-l,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)" ili kao "(lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin", respektivno.

U čvrstom obliku prema pronalasku jedinjenje prema opštoj formuli (I) je prisutno u obliku kisele adicione soli jedinjenja prema opštoj formuli (I) i sumporne kiseline. Definicija čvrstog oblika jedinjenja prema opštoj formuli (I) i sumporne kiseline, tj. kisele adicione soli jedinjenja prema opštoj formuli (I) i sumporne kiseline, obuhvata soli, solvate, ko-kristale, polimorfne, amorfne oblike i oblike kompleksa više komponenti. Najbaznija funkcionalna grupa jedinjenja prema opštoj formuli (I) je N,N-dimetilamino grupa, koja je prema pronalasku poželjno protonovana. Postupci za određivanje da li je hemijska supstanca prisutna kao so, ko-kristalni oblik, kristalni oblik ili kao slobodna baza, opciono u svakom slučaju u solvatizovanom obliku, su pozanti stručnjaku iz ove oblasti kao<14>N ili<15>N NMR u čvrstom stanju, difrakcija X-zraka, IR, DSC, TGA, Raman, i XPS. Mogu takođe biti korišćeni<1>H-NMR koji se snimaju u rastvoru da bi se razmotrilo prisustvo protonovanja.

Čvrsti oblici jedinjenja prema opštoj formuli (I) i sumporne kiseline, tj. kisele adicione soli jedinjenja prema opštoj formuli (I) i sumporne kiseline, u bilo kom stehiometrijsom odnosu jedinjenja prema opštoj formuli (I) i sumporne kiselne su poželjno obuhvaćena inventivnim čvrstim oblicima.

Naročito, čvrsti oblici jedinjenja prema opštoj formuli (I) i sumporne kiseline, tj. kisele adicione soli jedinjenja prema opštoj formuli (I) i sumporne kiseline, su odabrani iz grupe koju čine sulfati i polu-sulfati, tj. iz grupe koju čine (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amin sulfat i (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amin polusulfat.

U ovom opisu, "sulfat" poželjno označava da je jedinjenje prema opštoj formuli (I) prisutno u Čvrstom obliku prema pronalasku u mono-protonovanom, mono-katjonskom obliku zajedno sa anjonom hidrogen sulfata (HS04") kao suprotnim jonom u stehiometrijskom odnosu (1,0±0,2):1,0, čak poželjnije u stehiometrijskom odnosu (1,0+0,1): 1,0, naročito u stehiometrijskom osnosu 1,0:1,0.

U ovom opisu, "polusulfat" u ovom smislu poželjno označava da je jedinjenje prema opštoj formuli (I) prisutno u čvrstom obliku prema pronalasku u monoprotonovanom, monokatjonskom obliku zajedno sa sulfatnim dianjonom (S04z ) kao suprotnim jonom u stehiometrijom odnosu (2,O±O,2):l,0, čak poželjnije u stehiometrijskom odnosu (2,0±0,1):1,0, naročito u stehiometrijskom odnosu 2,0:1,0.

Ukoliko nije eksplicitno navedeno drugačije, sve 2 0 vrednosti se odnose na difraktogram X-zraka meren pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu od 1,54060 A određenu na 298 K ± 5 K. Ukoliko nije eksplictno drugačije navedeno, sve vrednosti u ppm se odnose na ppm u odnosu na masu, tj. ppm mas.

Jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na čvrsti oblik sulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amina.

JoŠ jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na čvrsti oblik polusulfata (lr,4r)-6'-f!uoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4b]indol]-4-amina.

Čvrsti oblik prema pronalasku može biti kristalni oblik ili amorfni oblik, koji može biti u obliku koji nije solvatatizovan ili u obliku solvata.

Smeše kristalnih oblika i/ili amorfnih oblika su takođe obuhvaćene obimom prikazanog pronalaska.

U poželjnom izvođenju, čvrsti oblik prema pronalasku je amorfni oblik.

Pogodni postupci za dobijanje amorfnih oblika su poznati osobi iz struke. Na primer, amorfni oblici ili amorfne smeše su dobijeni pomoću sledećih postupaka:

i) taloženjem iz rastvora,

ii) liofilizacijom,

iii) sušenjem raspršivanjem,

iv) ekstruzijom rastopa,

v) brzim ('fleš') isparavanjem,

vi) brzim hlađenjem rastopa,

vii) mlevenjem na temperaturama okoline ili tečnog azota, i/ili

viii) korišćenjem tehnologija kapilarne kristalizacije.

U poželjnom izvođenju, čvrsti oblik prema pronalasku je kristalni oblik (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4b]indol]-4-amina i sumporne kiseline, posebno kristalni oblik sulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-(3,4b]indol]-4-amina ili kristalni oblik polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4b]indol]-4-amina, poželjnije kristalni oblik sulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4b]indol]-4-amina.

U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik prema pronalasku ima signal difrakcije X-zraka na 9,7 ± 1,0 (2 0) i/ili signal difrakcije X-zraka na 17,7 ± 1,0 (2 0) i/ili signal difrakcije X-zraka na 18,2 ± 1,0 (20) i/ili signal difrakcije X-zraka na 25,7 ± 1,0 (2 0).

Kao što je gore prikazano, preciznost u vrednostima 2 0 je ±1,0°. Poželjno, preciznost u vrednostima 20 u svakom slučaju je ±0,9°, poželjnije ±0,8°, čak poželjnije ±0,7°, još poželjnije ±0,6°, još poželjnije ±0,5°, još poželjnije ±0,4°, naročito ±0,3°, najpoželjnije ±0,2°, u 2 0.

Poželjnije, kristalni oblik prema pronalasku ima signal difrakcije X-zraka na 9,7 ± 0,7 (2 0) i/ili signal difrakcije X-zraka na 17,7 + 0,7 (2 0) i/ili signal difrakcije X-zraka na 18,2 ± 0,7 (2 0) i/ili signal difrakcije X-zraka na 25,7 ± 0,7 (2 0).

Čak poželjnije, kristali oblik prema pronalasku ima signal difrakcije X-zraka na 9,7 + 0,5 (2 0) i/ili signal difrakcije X-zraka na 17,7 ± 0,5 (2 0) i/ili signal difrakcije X-zraka na 18,2 ± 0,5 (2 0) i/ili signal difrakcije X-zraka na 25,7 + 0,5 (2 0).

Poželjno, pomenuti signal(i) difrakcije X-zraka pokazuje(u) relativni intenzitet od bar 20%, poželjnije bar 25%, još poželjnij bar 30%, još poželjnij bar 40%, najpoželjnije bar 45% i naročito bar 50%.

U još jednom poželjnom izvođenju, kristalni oblik prema pronalasku ima jedan ili više signala difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) izabranih iz grupe koju čine 10 + 4 (20), 18 + 4 (20), 26 + 4 (20) i 34 + 4 (20), poželjno jedan ili više signala difrakcije X-zraka (CuKa zračenja) izabranih iz grupe koju čine 10 ± 3 (20), 18 + 3 (20), 26 + 3 (20) i 34 ± 3 (20), poželjnije, jedan ili više signala difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) izabranih iz grupe koju čine 10 + 2 (20), 18 ± 2 (20), 26 + 2 (20) i 34 ± 2 (20), čak poželjnije jedan ili više signala difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) izabranih iz grupe koju čine 10 ± 1 (20), 18 + 1 (20), 26 ± 1 (20) i 34 ±1 (20), (20), naročito jedan ili više signala difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) izabranih iz grupe koju čine 9,7 + 1,0 (20), 17,7 +1,0 (20), 18,2 + 1,0 (20) i 25,7 ±1, 0 (20).

Poželjno, kristalni oblik prema pronalasku ima jednu ili više Ramanovi traka na 916 i 5 cm"<1>,1002 ± 5 cm"<1>,1028 ± 5 cm'<1>, 1569 ± 5 cm"<1>, 1583 ± 5 cm'<1>, 2980 ± 5 cm"<1>i/ili na 3076 ± 5 cm"<1>, poželjno bar dve Ramanove trake su izabrane iz grupe koju čine 916 ± 5 cm'<1>, 1002 ± 5 cm'<1>, 1028 ± 5 cm'1, 1569 + 5 cm"<1>,1583±5 cm"<1>, 2980 ± 5 cm'<1>i 3076 + 5 cm"<1>.

U poželjnom izvođenju, kristalni oblik prema pronalasku ima bar tri Ramanove trake izabrane iz grupe koju čine 916 ± 5 cm"<1>, 1002 ± 5 cm"<1>, 1028 ± 5cm"<1>,1569 ± 5 cm'<1>, 1583 ± 5 cm'<1>, 2980 ± 5 cm'<1>i 3076 ± 5 cm'1. U naročito poželjnom izvođenju, kristali obik prema pronalasku ima bar četiri, čak poželjnije bar pet, još poželjnije šest ovih traka, naročito ima svih sedam ovih traka.

U još jednom poželjnom izvođenju, kristalni oblik prema pronalasku ima jednu ili više Ramanovih traka na 1000 ± 750 cm"<1>, i/ili na 3000 ± 750cm~ 1,poželjnije jednu ili više Ramanovi traka na 1000 ± 250 cm"<1>, 1500 + 250 cm"<1>, i/ili na 3000 ± 250 cm"<1>, poželjnije jednu ili više Ramanovih traka na 916 + 40cm'l, 1002 ±40 cm"<1>, 1028 ± 40 cm"<1>, 1569 + 40 cm"1,1583 + 40 cm"<1>, 2980 + 40 cm'<1>i/ili na 3076 ± 40 cm'<1>, naročito jednu ili više traka na 916 ± 5 cm"\ 1002 ± 5 cm-1, 1028 ± 5 cm"<1>, 1569 ± 5 cm-1, 1583 + 5 cm"<1>, 2980 ± 5 cm"1 i/ili na 3076 ± 5 cm"<1>.

Čvrsti dozni oblik prema pronalasku može biti u obliku koji nije solvatizovan ili kao solvat. Prema tome, kristalni oblik prema pronalasku može biti nesolvatizovan oblik ili solvat.

U poželjnom izvođenju, čvrsti oblik, poželjno kristalni oblik je oblik koji nije solvatizovan.

U poželjnom izvođenju nesolvatizovani oblik ne sadrži bilo koji rastvarač.

U još jednom poželjnom izvođenju nesolvatizovani oblik može sadržati do 1,5 mas.% vode.

U još jednom poželjnom izvođenju, nesolvatizovani oblik ne sadrži bilo koje nečistoće.

Nečistoće u smislu prikazanog pronalaska mogu poželjno biti reagensi ili proizvodi njihovog raspadanja, koji su korišćeni u sintezi jedinjenje prema formuli (I) i/ili sintezi njihovih inventivnih čvrstih oblika, ili proizvodi raspadanja ili reakcioni proizvodi (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano(3,4b]indol]-4-amina ili sumporne kiseline.

U još jednom poželjnom izvođenju, čvrsti oblik, poželjno kristalni oblik je solvat. Poželjno, solvat je izabran od hidrata, solvata 1,4-dioksana, solvata piridina, solvata dimetilsulfoksida, n-metil pirolidona, sirćetne kiselne, propionske kiseline, tetrahidrofurana i toluena ili njihovih smeša. Poželjnije, solvat je izabran od hidrata, solvata dimetilsulfoksida, n-metil pirolidona, sirćetne kiseline ili njihovih smeša. Naročito pogodan solvat je hidrat.

U poželjnom izvođenju, oblik solvata ne sadrži bilo koje nečistoće.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na postupak dobijanja čvrstog oblika, naročito kristalnog oblika prema pronalasku.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

U ovom opisu, "slobodna baza" poželjno označava da jedinjenje prema opštoj formuli (I) nije prisutno u obliku soli, naročitno ne u obliku kisele adicione soli.

Konvencionalni rastvarači poznati ljudima iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ili supenziji, poželjno u rastvoru, tipa kao što je voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao Što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični uglovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, DMSO, NMP, sirćetna kiselina, smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida, smeše acetona i THF-a, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše THF i DMSO-a.

U naročito poželjnom izvođenju, organski rastvarač za rastvaranje slobodne baze jedinjenja prema opštoj formuli (I) je smeša acetona i THF-a. Poželjno, odnos između acetona i THF-a je u okviru opsega od 30:1 do 1:30, poželjnije u okviru opsega od 15:1 do 1:14 (zapremina/zapremini, tj v/v).

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, sumporna kiselina je dodata u obliku rastvora.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u vodenom rastvaraču, tj. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, naročito poželjni su alkoholi, kao što su etanol, izopropanol i n-butanol i etri kao što su dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran 1,4-dioksan ili karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina.

U poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze sadrže isti rastvarač.

U drugom poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnom izvođenju, rastvor koji sadrži je vodeni rastvor, a rastvor slobodne baze je u organskom rastvaraču, u kome je baza rastvorena.

Poželjno, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu ima koncentraciju koja je u opsegu od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/l do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/l, najpoželjnije u opsegu od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u molarnom višku, naročito u cilju obrazovanja sulfatne soli.

U još jednom poželjnom izvođenju, sumporna kiselna je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u manjoj molarnoj količini od molarne količine slobodne baze, naročito u cilju obrazovanja polusulfatne soli.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, Čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnije bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 sata, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, najpoželjnije bar 1 dan i naročito bar 2 dana.

U još jednom poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od najviše 1 dana, poželjno najviše 12 sati, poželjnije najviše 6 sati, još poželjnije najviše 2 sata, još poželjnije najviše 60 minuta, i najpoželjnije najviše 45 minuta i naročito najviše 30 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) odvajanje, poželjno ceđenje dobijene čvrste supstance iz koraka (a-1).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u struji vazduha, azota ili argona.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, čak poželjnije u vakuumu od 1 do 500 mbar i naročito u vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupaku prema pronalasku, korak (c-1) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60 °C, poželjeno od 10 °C do 50 °C, poželjnije od 20 do 40 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (1 r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobama iz struke koji mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ovog tipa, su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što je terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, sirćetna kiselina, NMP, DMSO, smeše THF-a i DMSO-a, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, i smeše sirćetne kiseline i dimetilacetamida (DMAc).

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-2) isparavanja rastvarača iz rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavnje rastvarača su poznati osobi iz struke. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na vazduhu, u struji vazduha ili u struji inertnog gasa, naročito u struji argona ili struji azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača pod vakuumom, na primer pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobnoj temperaturi.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak dalje obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4\9'-đihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora dobijenog u korku (a-2), poželjno dodavanjem precipitanta (sredstva za taloženje).

Pogodni postupci taloženja su poznati osobi iz struke. U postupaku prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od najviše 15 °C, poželjnije najviše 10 °C, čak poželjnije najviše 4-8 °C i/ili hlađenjem rastvora, pogodno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, čak poželjnije bar 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kojem je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ('antirastvarač') u rastvor dobijen u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etar, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan -3-on, heksan-2-on i heksan 3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda i DMSO. Naročito su poželjni DMSO, 2-butanon (MEK), 2-propanol, i voda; naročito su poželjni 2-butanon (MEK) i 2-propanol.

Količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili anti-rastvarača je izabrana na takav način da posle njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, poželjno dve ili tri porcije. U ovom izvođenju, taloženje rastvorenih komponenti poželjno počinje posle dodavanja poslednje porcije.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili momentalno posle dodatog precipitanta, poželjno ukupne količine precipitanta, ili alternativno kašnjenjem od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorene komponente počinje u vremenskom periodu od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 60 minuta, još poželjnije najviše 30 minuta, čak poželjnije najviše 5 minuta, najpoželjnije najviše 60 sekundi i naročito najviše 10 sekundi.

Pored toga, količina medijuma u kome je sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača je poželjno izabrana na takav način da je rastvorna komponenta potpuno staložena ili bar do 90% početne količine je staloženo u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta i najpoželjnije najviše 60 minuta posle dodavanja ukupne količine antirastvarača.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač, u kojoj je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran tj. tehnikom kristalizacije difuzijom pare.

U ovom izvođenju, dihlormetan je poželjno izabran kao rastvarač u koraku (a-2) i dobijeni rastvor u koraku (a-2) je poželjno izložen atmosferi koja sadrži heksan.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili odgovarajućeg (b-2'), svi ostali koraci su izvedeni na temperaturi između 40 i 0 °C, poželjno između 35 i 5 °C, poželjnije između 25 i 15°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (b-2') je mešana u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta i najpoželjnije bar 5 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(d-2') sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2') se odvija u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji treba dobiti takođe je moguće uparavanje rastvarača na povišenoj temperaturi, npr. u opsegu od 20 °C do 60 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u suspenziji ovoga tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što su acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su alkoholi kao što su metanol ili voda, naročito su poželjni alkoholi kao što je metanol.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 80°C, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden u temperaturnom opsegu od 100-40 °C, poželjnije 90-50 °C, i najpoželjnije 85-6CC.

Poželjno, u postupaku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u vremenskom periodu od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenje Čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupku prema pronalasku, korak (c-3) se može odvijati u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što su struja argona ili azota. Međutim, sušenje pod vakuumom, poželjnije pri vakuumu 0 to 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar, i posebno je poželjno pod vakuumom od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60 °C, poželjno od 10 "C do 50 °C, poželjnije od 20 do 40 "C.

U još jednom požeijnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-4) reagovanje 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, opciono u obliku kisele adicione soli, u karboksilnoj kiselini kao reakcionom medijumu u prisustvu sumporne kiseline da bi se dobio sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spirotcikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina,

poželjno hidrosulfat.

Zaštićeni derivat 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona poželjno označava u smislu prikazanog pronalaska derivat 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona, u kome keto-grupa pomenutog jedinjenja je zaštićena sa pogodnom zaštitnom grupom, npr. prisutna je u obliku etilen glikolne grupe. Reakcioni korak (a-4) prema prikazanom pronalasku je oksa-Pictet-Spengler-ova reakcija koja je npr. poznata iz S.-Y. Chou et al., Heterocvcles 2003, 60, 1095 and M. Zott et al., Tetrahedron: Asvmmetrv 1993, 4, 2307.

Bilo koja pogodna karboksilna kiselina može služiti kao reakcioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku. Reakcioni medijum pogodno služi kao rastvarač za korišćni polazni materijal, tj. za jedinjenja 2-(5-fluoro-lHindol-3-il)etanol i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon ili njegov zaštićeni derivat, poželjno takođe kao rastvarač za sumpornu kiselinu.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku je u tečnom obliku na sobnoj temperaturi.

Požeijno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je izabrana iz grupe koju Čini sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselna, propionska kiselina, mlečna kiselina, 3-hidroksipropionska kiselina, buterna kiselina, izobuterna kiselina, akrilna kiselina i metakrilna kiselina ili njihove smeše. Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je izabrana iz grupe koju čine sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i propionska kiselina ili njihove smeše. Naročito poželjne su sirćetna kiselina i propionska kiselina. Najpoželjnija je sirćetna kiselina.

U naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je sirćetna kiselina.

U još jednom posebno poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je propionska kiselina.

Poželjno, karboksilna kiselina kao reakcioni medijum je korišćena u koraku (a-4) masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata. Na primer, u slučaju 200 mg svakog korišćenog polaznog materijala, korišćena je karboksilna kiselina kao reakcioni medijum masenom odnosu, koji je u opsegu od 1 g do 12 g. Poželjnije, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je masenom odnosu koji je u opsegu od 7 do 50 puta, čak poželjnije 10 do 45 puta, još poželjnije 12 do 40 puta, naročito 15 do 35 puta, i najpoželjnije 20 do 30 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena je sumporna kiselina kao sredstvo za aktiviranje u koraku (a-4) u količini koja je u opsegu od oko 1,05 do 2,00 ekvivalenta, požeijno od 1,10 do 1,90 ekvivalenata, poželjnije od 1,10 do 1,70 ekvivalenata, čak poželjnije od 1,10 do 1,50 ekvivalenata, još poželjnije od 1,10 do 1,40 ekvivalenata, naročito od 1,10 do 1,30 ekvivalenata, u svakom slučaju u odnosu na molarnu količinu ili 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcik!oheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena sumporna kiselina u koraku (a-4) prema inventivnom postupku je rastvorna, poželjno rastvorna na sobnoj temperaturi, u reakcionom medijumu korišćenom u koraku (a-4).

Reakciono vreme koraka (a-4) može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao što su, na primer temperatura, stehiometrija, priroda jedinjenja koje reaguje, ili priroda reakcionog medijuma, i može biti određena za postupak koji je u pitanju od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova. Poželjno, reakciono vreme za izvođenje koraka (a) ne prelazi 24 h, poželjnije ne prelazi 18 h. Čak poželjnije, rakciono vreme je u opsegu od 1 do 16 h, još poželjnije u opsegu od 2 h do 18h, naročito je u opsegu od 3h do 16 h, najpoželjnije u opsegu od 4 h do 10 h.

Poželjno, mešanje reakcione smeše je izvedeno u koraku (a-4).

Reakciona temperatura na kojoj je izveden korak (a-4) može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao što su, na primer, reakciono vreme, stehiometrija, priroda jedinjenja sa kojim se reaguje, ili priroda reakcionog medijuma i može biti određena za postupak koji je u pitanju od strane osobe iz štuke pomoću preliminarnih testova. Poželjno , reakciona temperatura na kojoj je korak (a-4) inventivnog postupka izveden je u opsegu od 20°C do 100°C, poželjnije je u opsegu od 30°C do 90°C, čak poželjnije je u ospegu od 40°C do 80°C, još poželjnije u opsegu od 40 °C do 60 °C. U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, reakciona temperatura na kojoj je izvođen korak (a-4) inventivnog postupka je bar 30 °C, poželjno bar 40 °C, poželjnije bar 50 °C.

U posebno poželjnom izvođenju

• količina korišćene sumporne kiseline u koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indoi-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina kao rekacioni medijum korišćena u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-{dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

U veoma posebnom poželjnom izvođenju

• količina korišćene sumporne kiseline koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • reakciona temperatura na kojoj je izveden korak (a) je u opsegu od 40 °C do 80 °C, poželjno u opsegu od 40 °C do 60 °C, i

• reakciona vreme koraka (a) je u opsegu od 3 h do 16 h.

Poželjno, čvrsti oblik je jedinjenje prema formuli (I) i sumporne kiseline koje se taloži iz reakcione smeše u toku izvođenja koraka (a-4) i prema tome može biti dobijen u koraku (a-4) kao talog, poželjno ceđenjem reakcione smeše, tj. odvajanjem, poželjno ceđenjem taloga.

Prema tome, poželjno postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-4) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-4).

Čvrsta supstanca dobijena u koraku (b-4) može biti opciono prečišćena, npr. pomoću (c-4) opciono izvođenjem koraka (a-2) i (b-2) ili (b-2') ili izvođenjem koraka (a-3) i (b-3).

Čvrsta supstanca dobijena iz koraka (b-4) može biti opciono dalje rekristalizovana na način dobro poznat osobi iz struke, npr. rekristalizacijom iz pogodnog rastvarača. Alternativno, dobijena čvrsta supstanca može takođe biti podvrgnuta hromatografskom razdvajanju.

Pogodni rastvarači mogu biti određeni od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova i obuhvataju rastvarače kao što su voda ili ogranski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kaošto su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; i takođe N-metil-2-pirolidon, dimetil acetamid, dimetil formamid i dimetil sulfoksid (DMSO); karboksilne kiseline kao Što su sirćetna kiselina i propionska kiseline, i njihove smeše. Naročito je poželjena sirćetna kiselina, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, smeše THF-a i DMSO-a, i smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida. Tehnike rekristalizacije dobro poznate osobama iz struke npr. obuhvataju prvo rastvaranje kisele adicione soli dobijene u koraku (a) u pogodnom rastvaraču, opciono zagrevanje smeše, a zatim taloženje pomenute kisele adicione soli, poželjno dodavanjem još jednom medijuma, ili isparavanjem rastvarača korišćenog za rastvaranje.

Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na čvrsti oblik, poželjno kristalni oblik sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina, poželjnije kristalnog oblika sulfata (1 r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina koji se dobija gore opisanim postupkom.

Nadalje, bilo koje pozivanje na "kristalni oblik" odnosi se na kristalni oblik sulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,bjindol]-4-amina ili na kristalni oblik polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na kristalni oblik A.

Poželjno, kristalni oblik A (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je sulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno solvat, poželjno hidrat, naročito njegov monohidrat.

Poželjno kristalni oblik A prema pronalasku ima jedan ili više signala difrakcije X-zraka izabranih iz grupe koju čine 7,3 ± 0,2 (29), 9,2 ± 0,2 (20), 18,0 ± 0,2 (20), 18,5 ± 0,2 (20), 21,3 ± 0,2 (20) i 25,6 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale X-difrakcije na 7,3 ± 0,2 (20), 9,2 ± 0,2 (20), 18,0 ± 0,2 (20), 18,5 ± 0,2 (20) i/ili 21,3 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 18,0 ± 0,2 (20), 18,5 + 0,2 (20) i/ili 21,3 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 18,5 ± 0,2 (20).

U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik A ima signale difrakcije X-zraka na 7,3 ± 0,2 (20), 9,2 + 0,2 (20), 18,0 ± 0,2 (20), 18,5 ± 0,2 (20), 21,3 ± 0,2 (20), 25,6 + 0,2 (20) i opciono na 14,6 ± 0,2 (20) i 30,0 + 0,2 (20).

Kristalni oblik A prema pronalasku može dodatno imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 15,7 ± 0,2 (20), 19,4 + 0,2 (20), 21,0 + 0,2 (20), 25,4 ± 0,2 (20), 27,8 ± 0,2 (20), 29,0 + 0,2(20), i 33,9 ±0,2 (20).

Dalje, kristalni oblik A prema pronalasku može biti karakterisan time da jedan ili više signala difrakcije X-zraka su izabrani iz grupe koju čine 7,3 ± 0,2 (20), 9,2 ± 0,2 (20), 18,0 ± 0,2 (20), 18,5 ± 0,2 (20), 21,3 ± 0,2 (20) i 25,6 ± 0,2 (20), i opciono jedan ili više signala difrakcije X-zraka su izabrani iz grupe koju čine 14,6 + 0,2 (20), 15,7 ± 0,2 (20), 19,4 + 0,2 (20), 21,0 + 0,2 (20), 25,4 ± 0,2 (20), 27,8 ± 0,2 (20), 29,0 ± 0,2 (20), 30,0 ± 0,2 (20) i 33,9 ± 0,2 (20); može imati dodatno bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 20,7 ± 0,2 (20), 21,8 ± 0,2 (20), 23,2 ± 0,2 (20), 24,6 ± 0,2 (20), 25,0 ± 0,2 (20), 26,5 ± 0,2 (20), 27,0 ± 0,2 (20) i 29,5 ± 0,2 (20).

Kristalni oblik A prema pronalasku može dalje biti karakterisan time da jedan ili više signala difrakcije X-zraka su izabrani iz grupe koju čine 7,3 ± 0,2 (20), 9,2 ± 0,2 (20), 18,0 ± 0,2 (20), 18,5 ± 0,2 (20), 21,3 ± 0,2 (20) i 25,6 ± 0,2 (20), i opciono jedan ili više signala difrakcije X-zraka izabrano je iz grupe koju čine 14,6 ± 0,2 (20), 15,7 ± 0,2 (20), 19,4 + 0,2 (20), 21,0 + 0,2 (20), 25,4 ± 0,2 (20), 27,8 ± 0,2 (20), 29,0 ± 0,2 (20), 30,0 ± 0,2 (20) i 33,9 ± 0,2 (20); i dalje opciono jedan ili više signala difrakcije X-zraka su izabrani iz grupe koju čine 20,7 + 0,2 (20), 21,8 + 0,2 (20), 23,2 ± 0,2 (20), 24,6 ± 0,2 (20), 25,0 ± 0,2 (20), 26,5 ± 0,2 (20), 27,0 + 0,2 (20) i 29,5 ± 0,2 (20); može dodato imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 16,8 ± 0,2 (20), 20,3 ± 0,2 (20), 23,7 ± 0,2 (20), 27,4 ± 0,2 (20), 28,2 ± 0,2 (20), 32,4 ± 0,2 (20), 32,9 ± 0,2 (20) i 34,4 ± 0,2 (20).

Sve 20 vrednosti se odnose na difraktogram X-zraka meren pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu od 1,54060 A.

U DSC analizama, kristalni oblik A prema prikazanom pronalasku poželjno pokazuje više endotermnih događaja, poželjno sa signalima na temperaturama 169-179 °C, 205-215 °C i 231-241 °C, poželjnije sa signalima na temperaturama 170-178 °C, 206-214 °C i 232-240 °C, čak poželjnije sa signalima na temperaturama 171-177 °C, 207-213 °C i 233-239 X, čak poželjnije sa signalima na temperaturama 172-176 °C, 208-212 °C i 234-238 X i pokazuje egzotermini događaj sa signalima na temperaturama u opsegu od 237-247 °C, poželjno u opsegu od 238-246 °C, poželjnije u opsegu od 239-245 °C, čak poželjnije u opsegu od 240-244 °C, još poželjnije u opsegu od 241-243 °C.

Kristalni oblik A prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan sa time što je jedna ili više Ramanovih traka izabrana iz grupe koju čine 916 ± 2 cm"<1>, 1002 ± 2 cm"<1>, 1028 ± 2 cm"<1>, 1571 ± 2 cm"1, 1583 ± 2 cm"<1>, 2983 + 2 cm"<1>i 3074 ± ± 2 cm-1.

Kristalni oblik A prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time što je jedna ili više Ramanovih traka izabrana iz grupe koju čine 916 ± 2 cm"<1>, 1002 ± 2 cm"1,1028 + 2 cm"<1>,1571 ± 2 cm"<1>, 1583 ± 2 cm"<1>, 2983 + 2 cm<1>i 3074 ± 2 cm"<1>; i/ili je jedna ili više Ramanovih traka izabrana iz grupe koju čine 173 ± 2 cm-1, 684 ± 2 cm"<1>, 925 ± 2 cm"1,1298 ± 2 cm"<1>, i 1464 + 2 cm"<1>.

Kristalni oblik A prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time što je jedna ili više Ramanovih traka izabrana iz grupe koju čine 916 ± 2 cm'<1>, 1002 ± 2 cm'<1>, 1028 ± 2 cm'<1>, 1571 ± 2 cm"<1>, 1583 ± 2 cm"<1>, 2983 ± 2 cm"<1>, 3074 ± 2 cm'<1>, 173 ± 2 cm1 684 ± 2 cm'<1>, 925 ± 2 cm"<1>, 1298 ± 2 cm"1, i 1464 ± 2 cm"<1>.

Kristalni oblik A prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time što je jedna ili više Ramanovih traka izabrana iz grupe koju Čine 204 ± 2 cm"<1>, 370 ± 2 cm"<1>, 490 ± 2 cm"<1>, 597 ± 2 cm"<1>, 620 + 2 cm"<1>, 826 ± 2 cm"<1>, 886 ± 2 cm"<1>,1115 ± 2 cm1, 1164 + 2 cm'<1>, 1197 ± 2 cm"<1>, 1219 + 2 cm'<1>, 1265 ± 2 cm"<1>, 1374 ± 2cm'<1>, 1442 ± 2 cm"<1>, 2906 ± 2 cm"<1>, 2925 ± 2 cm"<1>i 2957 ± 2 cm"<1>.

Kristalni oblik A prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time što je jedna ili više Ramanovih traka izabranih iz grupe koju čine 538 + 2 cm"<1>, 786 ± 2 cm"1,1629 ± 2 cm'1 i 2852 ± 2 cm'<1>.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na postupak za dobijanje gornjeg kristalnog oblika

A.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje soli sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-f)uoro-N,N-dimetil-4-fenil-4\9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz štuke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ili suspenzijama; poželjno rastvorima ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kaošto su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao Što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše.

Poželjno, rastvarač je izabran iz grupe koju čine voda, alkoholi kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; i njihove smeše.

Naročito poželjni su rastvarači izabrani iz grupe koju čine tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, aceton, dihlorometan, metanol, etanol, izopropanol, voda, i njihove smeše, posebno smeše THF / voda, THF / aceton i aceton / voda. Najpoželjnija je smeša THF i acetona.

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

Upoželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u vodenom rastvaraču tj. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U još jednom poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, a naročito poželjni su alkoholi kao što su etanol, izopropanol i n-butanol, i etri kao što su dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran 1,4-dioksan ili karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina.

U poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze sadrže isti rastvarač.

U još jednom naročito poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnim izvođenjima rastvor je vodeni rastvor i rastvor slobodne baze u organskom rastvaraču, u kome je slobodna baza rastvorena.

Poželjno, vodeni rastvor sumporne kiseline je dodat u rastvor slobodne baze u acetonu i THF-u.

Poželjno vodeni rastvor sumporne kiseline sadrži sumpornu kisleinu u koncentraciji u opsegu od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/l do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/l, najpoželjnije u okviru opsega od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u molarnom višku, naročito u cilju obrazovanja sulfatne soli.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100 °, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60°C, i naročito u temperaturnom ospegu od 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnje bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijeni u koraku (a-1) su mešani u toku vremenskog perioda od bar 1 sata, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, još poželjnije bar 1 dan i naročito bar 2 dana.

U još jednom poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijeni ukoraku (a-1) su mešani u toku vremenskog perioda od najviše 1 dana,poželjno najviše 12 sati, poželjnije najviše 6 sati, još poželjnije najviše 2 sata, još poželjnije najviše 60 minuta i najpoželjnije najviše 45 minuta, i naročito najviše 30 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-l) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijenje u koraku (a-1).

Poželjno,postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c-1) se izvodi u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što su struja argona ili azota.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se izvodi u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, čak poželjnije u vakuumu od 1 do 500 mbar, i naročito u vakuumu od 10 to 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku korak (c-1) se izvodi u temperaturnom opsegu od 0 do 60°C, poželjno od 10°C do 50°C poželjnije od 20 do 40°C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetii-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ovoga tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovododonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovoani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao Što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) je izveden na temperaturi ispod tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito na temperaturi u opsegu 20-40 °C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-2) isparavanje rastvarača iz rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavanje rastvarača su poznati osobi iz struke. Poželjno, u postupaku prema pronalasku, rastvarač je isparen na vazduhu, u struji vazduha, ili struji inertnog gasa, naročito struji argona ili azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača u vakuumu, na primer pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobnoj temperaturi.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak još obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci taloženja su poznati osobama iz struke. U postupku prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koarku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od najviše 15 °C, poželjnije najviše 10°C, čak najviše 4-8°C i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, čak poželjnije bar 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,Ndimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ("antirastvarač") u rastvor dobijen u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etar, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda, i DMSO. Naročito su poželjni DMSO, 2-butanon (MEK), 2-propanol, i voda; naročito su poželjni 2-butanon (MEK) i 2-propanol.

Količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača, je poželjno izabrana na način da posle njegovog dodavanja započinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, poželjno dve ili više porcija. U ovom izvođenju, taloženje rastvorene komponente poželjno počinje posle dodavanja zadnje porcije.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili odmah posle precipitanta, poželjno posle dodavanja ukupne količine precipitanta, ili alternativno odloženo od 2 sekunde do 120 minuta.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač, u kojoj je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina samo slabo rastvoran.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili respektivno (b-2'), svi koraci su izvedeni na temperaturi između 40 do 0 °C, poželjno između 35 i 5 °C, poželjnije između 25 i 15°C.

Poželjno u postupku prema pronalasku, suspenzija dobijena u koraku (b-2') je mešana u vremenskom periodu od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, i najpoželjnije bar 5 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak (d-2') sušenja čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2') se odvija u vazduhu ili struji inertnog gasa, kao što su struja argona ili azota.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u suspenzijama ovoga tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju Čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovoani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su alkoholi kao što su metanol ili voda, naročito poželjan alkohol je metanol.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100°C, poželjno ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 80°C, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden u temperaturom opsegu od 100-40 °C, poželjnije 90-50 °C, i najpoželjnije 85-60°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u toku vremenskog perioda od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupku prema pronalasku, korak (c-3) može se odvijati na vazduhu ili u struji inertnog gasa kao što su struja argona ili azota. Međutim, sušenje u vakuumu, poženije u vakuumu od 0 do 900 mbar, čak poželjnije u vakuumu od 1 do 500 mbar, i naročito je poželjeno u vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija u temperaturnom ospegu od 0 do 60 °C, poželjno od 10°C do 50°C, poželjnije od 20 do 40T.

Najpoželjniji je postupak koji obuhvata korak (a-1) i (b-1) za dobijanje kristalnog oblika A.

Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na kristalni oblik A koji se dobija u postupku koji je gore opisan.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik B.

Poželjno kristalni oblik B (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je sulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano{3,4,b]indol]-4-amina, poželjno njegov nesolvatizovani oblik. Poželjno, kristalni oblik B prema pronalasku ima jednu ili više difrakcija X-zraka (CuKa zračenje) izabranih iz grupe koju čine 10,2 + 0,2 (20), 15,8 ± 0,2 (20), 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 ± 0,2 (20), 18,4 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20), 22,8 + 0,2 (20), i 25,9 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraja na 15,8 ± 0,2 (20), 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 ± 0,2 (20), 18,4 ± 0,2 (20), 18,6 + 0,2 (20), 22,8 ± 0,2 (20), i/ili 25,9 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 15,8 ± 0,2 (20), 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 ± 0,2 (20), 18,4 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20) i/ili 22,8 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 15,8 ± 0,2 (20), 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20) i/ili 22,8 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 + 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20) i/ili 22,8 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 17,5 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20) i/ili 22,8 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 17,7 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20) i/ili 22,8 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 17,5 ± 0,2 (20), i/ili 22,8 ± 0,2 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 17,5 ± 0,2 (20) i/ili 22,8 ± 0,2 (20).

U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik B ima jedan ili više signala difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) izabran iz grupe koju čine 10,2 ± 0,2 (20), 15,8 + 0,2 (20), 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 ± 0,2 (20), 18,4 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20), 22,8 ± 0,2 (20), i 25,9 ± 0,2 (20), i opciono na 22,5 ± 0,2 (20), 23,1 ± 0,2 (20) i 27,9 + 0,2 (20).

Kristalni oblik B prema pronalasku može dodatno imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 11,4 ± 0,2 (20), 14,5 ± 0,2 (20), 17,1 ± 0,2 (20), 18,9 ± 0,2 (20), 19,2 ± 0,2 (20), 26,9 ±0,2(20), i 27,2 ±0,2 (20).

Dalje, kristalni oblik B prema pronalasku može biti karakterisan jednim ili više signala difrakcije X-zraka izabranim iz grupe koju čine 10,2 + 0,2 (20), 15,8 ± 0,2 (20), 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 ± 0,2 (20), 18,4 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20), 22,8 ± 0,2 (20), i 25,9 ± 0,2 (20), i opciono jednim ili više signala difrakcije X-zraka odabranim iz grupe koju čine 11,4 ± 0,2 (20), 14,5 ± 0,2 (20), 17,1 ± 0,2 (20), 18,9 ± 0,2 (20), 19,2 ± 0,2 (20), 22,5 ± 0,2 (20), 23,1 + 0,2 (20), 26,9 ± 0,2 (20), 27,2 + 0,2 (20), 27,9 ± 0,2 (20); dodatno može imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 7,7 ± 0,2 (20), 21,0 ± 0,2 (20), 21,7 ± 0,2 (20), 25,2 ± 0,2 (20), 26,6 + 0,2 (20), 27,4 ± 0,2 (20), 28,4 ± 0,2 (20) i 32,2 ±0,2 (20).

Kristalni oblik B prema pronalasku može dalje biti karakterisan time što jedan ili više signala difrakcije X-zraka je izabran iz grupe koju čine 10,2 ± 0,2 (20), 15,8 ± 0,2 (20), 17,5 + 0,2 (20), 17,7 ± 0,2 (20), 18,4 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20), 22,8 ± 0,2 (20), i 25,9 ± 0,2 (20), i opciono jedan ili više signala difrakcije X-zraka može biti izabran iz grupe koju čine 11,4 ± 0,2 (20), 14,5 ± 0,2 (20), 17,1 + 0,2 (20), 18,9 ± 0,2 (20), 19,2 ± 0,2 (20), 22,5 + 0,2 (20), 23,1 ± 0,2 (20), 26,9 ± 0,2 (20), 27,2 ± 0,2 (20), 27,9 ± 0,2 (20); i opciono jedan ili više signala difrakcije X-zraka je izabran iz grupe koju čine 7,7 ± 0,2 (20), 21,0 ± 0,2 (20), 21,7 ± 0,2 (20), 25,2 ± 0,2 (20), 26,6 ± 0,2 (20), 27,4 ± 0,2 (20), 28,4 ± 0,2 (20) i 32,2 ± 0,2 (20); dodatno može imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 8,8 ± 0,2 (20), 9,9 ± 0,2 (20), 13,9 ± 0,2 (20), 19,9 + 0,2 (20), 22,0 ± 0,2 (20), 23,9 ± 0,2 (20), 26,2 ± 0,2 (20), 29,3 ± 0,2 (20), 30,6 ± 0,2 (20), 31,4 ± 0,2 (20), 33,0 ± 0,2 (20), 33,2 ± 0,2 (20), i 33,7 ± 0,2 (20).

Sve 20 vrednosti odnose se na difraktogram X-zraka meren pomoći CuKa zračenja sa talasnom dužinom 1.54060 A.

U DSC analizama, kristalni oblik B prema prikazanom pronalasku poželjno pokazuje endotermni događaj sa signalom na temperaturi u opsegu od 247-257 °C, poželjno u opsegu od 248-256 °C, poželjnije u opsegu od 249-255 "C, čak poželjnije u opsegu od 250-254 "C, još poželjnije u opsegu od 251-253 °C, i pokazuje egzotermni događaj sa signalom na temperaturi u opsegu od 250-260 °C, poželjno u opsegu od 251-259 "C, poželjnije u opsegu od 252-258 °C, čak poželjnije u ospegu od 253-257 °C, još poželjnije u opsegu od 254-256 °C.

Kristalni oblik B prema prikazanom pronalasku, može dalje biti karakterisan time da je jedna ili više Ramanovih taka izabrana iz grupe koju čine 916 ± 2 cm-1,1002 + 2 cm"<1>, 1028 + 2 cm"<1>, 1308 ± 2 crn"1, 1567 ± 2 cm"<1>, 1584 ± 2 cm"<1>, 2978 ± 2 cm"<1>i 3078 + 2 cm"<1>.

Kristalni oblik B prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time što je jedna ili više Ramanovih traka izabrana iz grupe koje čine 916 ± 2 cm"<1>,1002 ± 2 cm'l, 1028 + 2 cr<n>i, 1308 ± 2 cm"<1>, 1567 ± 2 cm'<1>, 1584 + 2 cm"<1>, 2978 ± 2 cm"<1>i 3078 + 2 cm"<1>; i/ili je jedna ili više dodatnih Ramanovih traka izabrana iz grupe koju čine 175 ± 2 cm'<1>, 686 ± 2 cm'<1>, 928 + 2 cm'<1>, 1467 ± 2 cm"<1>, i 2985 + 2 cm"<1>.

Kristalni oblik B prema pronalasku može dalje biti karakterisan time da je jedna ili više Ramanovih traka izabrana iz grupe koju čine 916 + 2 cm"<1>,1002 ± 2 cm'<1>, 1028 ± 2 cm"<1>, 1308<+>2 cm"<1>,1567 ± 2 cm"1, 1584 ± 2 cm"<1>, 2978 + 2cm"<1>, 3078 ± 2 cm'<1>, 175 ± 2 cm'<1>, 686 ± 2 cm'<1>, 928 ± 2 cm"<1>, 1467 ± 2 cm"<1>, i 2985± 2 cm"<1>.

Kristali oblik B prema prikazanom pronalasku može biti dalje karakterisan time što je jedna ili više dodatnih Ramanovih traka izabrana iz grupe koju čine 187 + 2 cm"<1>, 205 ± 2 cm"<1>, 370 ± 2 cm"<1>, 599 ± 2 cm'<1>, 621 ± 2 cm"<1>, 821 ± 2 cm-1, 1008 + 2 cm"<1>, 1221+ 2 cm-1, 1295 ± 2 cm"<1>,1370 ± 2 cm"<1>, 1442 ± 2 cm"<1>, 1452 + 2 cm"<1>, 1601 ± 2 cm'<1>, 2913 +2cm"<1>, 2956 + 2 cm"<1>, 3038 ± 2 cm"<1>i 3059 ± 2 cm"<1>.

Kristalni oblik B prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time daje je jedna ili više dodatnih Ramanovih traka izabrana iz grupe koju čine 254 ± 2 cm"<1>, 275 + 2 cm'<1>, 396 ± 2 cm'<1>, 413 ± 2 cm<1>, 433 ± 2 cm"1, 703 ± 2 cm"<1>, 886 + 2 cm"<1>, 1050 + 2 cm"<1>, 1113 ± 2 cm"<1>, 1133 ± 2 cm"<1>, 1167 ± 2 cm"1,1201 ± 2 cm"<1>, 1266 ± 2 cm"<1>, 1625 ± 2 cm"<1>, i 2940 ± 2 cm"<1>.

Još neki aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na postupak proizvodnje gore opisanog kristalnog oblika B.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr, 4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ili suspenziji, poželjno u rastvoru ovoga tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovoani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše.

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, sumporna kiselina je dodata u obliku rastvora.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u vodenom rastvaraču, tj. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U još jednom poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, naročito poželjni su alkoholi kao što su etanol, izopropanol i n-butanol i estri kao što je dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili karboksilne kisleline kao što su sirćetna kiselina i propionska kisleina.

U poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze sadrže isti rastvarač.

U još jednom naročito poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnom izvođenju rastvor je vodeni rastvor i rastvor slobodne baze je organski rastvor, u kome je slobodna baza rastvorena.

Poželjno, rastvor sadrži sumpornu kiselinu u koncentraciji u okviru opsega od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/1 do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru ospega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/L, najpoželjnije u okviru opsega od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u molarnom višku, naročito u cilju da bi se obrazovala sulfatna so.

Poželjno, u postupku prema pronalasku , korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100<*>C, poželjnije ne višoj od 80°C, čak poželjnije ne višoj od 60°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnije bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta, i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od bar 1 sata, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, najpoželjnije bar 1 dan, i naročito bar 2 dana.

U još jednom poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od najviše 1 dana, poželjno najviše 12 sati, i najpoželjnije 6 sati, još poželjnije najviše 2 sata, još poželjnije najviše 60 sati i najpoželjnije najviše 45 minuta, i naročito najviše 30 minuta,

Poželjno postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-1).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(a-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija na vazduhu, u struji azota i struji argona.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se izvodi u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 to 500 mbar, i naročito na vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-1) se izvodi u temperaturnom ospegu od 0 do 60 °C, poželjno od 10 °C do 50 °C poželjnije od 20 do 40 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranja sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro{cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ovog tipa, kao Što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovoani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše.

Poželjno u postupku prema pronalasku, korak (A-2) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80°C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C, i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 "C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-2) isparavanje rastvarača rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavanje rastvarača su poznati osobi iz štuke. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na vazduhu, u struji vazduha, ili struji inertnog gasa, naročito struji argona ili azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača pod vakumom, na primer pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobonoj temperaturi.

U još jednom izvođenju, postupak dalje obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora dobijenog u koraku (a-2), poželjno dodavanjem precipitanta.

Pogodni postupci za taloženje su poznati osobi iz struke. Postupak prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora poželjno na temperaturu od najviše 15°C, poželjnije najviše 10°C, čak poželjnije najviše 4-8°C i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, čak poželjnije bar 60 °C ispod temperautre prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,Ndimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ("antirastvarač") u rastvor dobijen u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etri, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda, i

DMSO.

Količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fiuoro-N,M-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina samo slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača, je poželjno izabrana na takav način da posle njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome je sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina samo slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, pogodno dve ili tri porcije. U ovom izvođenju, taloženje rastvorene komponente poželjno počinje posle dodavanja poslednjeg dela.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili odmah posle dodavanja precipitanta, poželjno posle dodavanja ukupne količine precipitanta, ili alternativno odloženo od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorne komponente počinje u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 60 minuta, još poželjnije poželjno najviše 30 minuta, čak poželjnije najviše 5 minuta, najviše 60 sekundi i naročito najviše 10 sekundi.

Pored toga, količina medijuma u kome sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano(3,4,b]indol]-4-amina je samo slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača, je poželjno izabrana na takav način da je rastvorena komponenta potpuno staložena ili bar do 90% početne količine je staloženo u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta, i najpoželjnije najviše 60 minuta posle dodavanje ukupne količine antirastvarača.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač, u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina samo slabo rastvoran, tj. tehnikom kristalizacije difuzijom pare.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili respektivno (b-2'), svi drugi koraci su izvedeni na temperaturi između 40 i 0°C, poželjno između 35 i 5°C, poželjnije između 25 i 15°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (b-2') je mešana u toku vremensokog perioda od 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, i najpoželjnije bar 5 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(d-2'), sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2') se odvija na vazduhu ili u struji inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u suspenzijama ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitrii; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovoani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su metanol ili voda, naročito su poželjni alkoholi kao što je metanol.

Najpoželjnij pomenuti rastvarač je alkohol, poželjno metanol.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100°C, poželjnije ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 80°C, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom ospegu od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izvođen u temperaturnom opsegu od 100-40 °C, poželjnije 90-50 °C, i najpoželjnije 85-60°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u toku vremenskog perioda od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđene čvrste supsance dobijene u koraku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupaku prema pronalasku, korak (c-3) može se odvijati na vazduhu ili u struji inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, poželjno je sušenje pod vakuumom, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar, i naročito je poželjno na vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60"C, poželjno od 10°C do 50' C poželjnije od 20 do 40°C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-4) reagovanje 2-(5-fluoro-lH-indol-3-i!)etanola i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, opciono u obliku kisele adicione soli, u karboksilnoj kiselini kao reakcionom medijumu u prisustvu sumporne kiseline da bi se dobio sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina.

Bilo koja pogodna karboksilna kiselina može biti reakcioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku. Reakcioni medijum, poželjno služi kao rastvarač za korišćeni polazni materijal, tj. za jedinjenja 2-(5-fluoro-lH indol-3-il)etanol i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon ili njegov zaštićeni derivat, poželjno takođe kao rastvarač za sumpornu kiselinu.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao rekacioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku je u tečnom obliku na sobnoj temperaturi.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je izabrana iz grupe koju čine sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, mlečna kiselina, 3-hidroksipropionska kiselina, buterna kiselina, izobuterna kiselina, akrilna kiselina i metakrilna kiselina ili njihove smeše. Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je izarabana iz grupe koju čine sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i propionska kiselina ili njihove smeše. Naročito poželjna je sirćetna kiselina i propionska kiselina. Najpoželjnije je sirćetna kiselina.

U naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je sirćetna kiselina.

U još jednom naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, korišćena karboksilna kiselina kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je propionska kiselina.

Poželjno, korišćena je karboksilna kiselina kao reakcioni medijum u koraku (a-4) u masenom odnosu koji je u od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata. Na primer, u slučaju kada je korišćeno 400 mg 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, korišćena masa karboksilne kiseline kao reakcionog medijuma, je u opsegu 2 g to 24 g. Poželjnije, korišćena masa karboksilne kiseline kao reakcionog medijuma u koraku (a-4) je u opsegu od 7 do 50 puta, ili poželjnije 10 do 45 puta, još poželjnije 12 do 40 puta, naročito 15 do 35 puta, i najpoželjnije 20 do 30 puta veća od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena je sumporna kiselina kao sredstvo za aktiviranje u koraku (a-4) u količini koja je u opsegu od 1,05 do 2,00 ekvivalenata, poželjno od 1,10 do 1,90 ekvivalenata, poželjnije od 1,10 do 1,70 ekvivalenata, Čak poželjnije od 1,10 do 1,50 ekivalenata, još poželjnije od 1,10 do 1,40 ekivalenata, naročito od 1,10 do 1,30 ekvivalenata, u svakom slučaju u odnosu na molarnu količinu ili 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena sumporna kiselina u koraku (a-4) prema inventivnom pronalasku je rastvorna, poželjno rastvorna na sobnoj temperaturi, u reakcionom medijumu korišćenom u koraku (a-4).

Reakciono vreme koraka (a-4) može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao što je na primer temperatura, stehiomertija, priroda jedinjenja sa kojim reaguje, ili priroda reakcionog medijuma i i može biti određena za postupak u pitanju od strane osobe iz štuke pomoću preliminarnih testova. Poželjno, reakciono vreme za izvođenje koraka (a) ne prelazi 24 h, poželjnije ne prelazi 18 h. Čak poželjnije, reakciono vreme je u opsegu od 1 h do 20 h, još poželjnije je u opsegu od 2 h do 18, naročito u opsegu od 3 h do 16 h, najpoželjnije je u opsegu od do 4 h do 10 h.

Poželjno, mešanje reakcione smeše je izvedeno u koraku (a-4).

Reakciona temperatura na kojoj je korak (a-4) izvođen može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao na primer, reakciono vreme, stehiometrija, priroda jedinjenja sa kojim reaguje, ili priroda reakcionom medijuma i može biti određena za postupak u pitanju od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova. Poželjno, reakciona temperatura na kojoj se korak (a-4) inventivnog postupaka izvodi je u opsegu od 20°C do 100°C, poželjnije u opsegu od 30°C do 90°C, čak poželjnije je u opsegu od 40°C do 80°C, još poželjnije u opsegu od 40°C do 60°C. U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, reakciona temperatura na kojoj je izvođen korak (a-4) inventivnog postupaka je bar 30°C, poželjno bar 40 °C, poželjnije bar 50 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju

• količina sumporne kiseline korišćene u koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

U veoma određenom poželjnom izvođenju

• korišćena količina sumporne kiseline u koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetiiamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata. • reakciona temperatura na kojoj je izvođen korak (a) je u opsegu od 40°C do 80°C, poželjno u opsegu od 40°C do 60 °C, i

• reakciono vreme koraka (a) je u opsegu od 3 h do 16 h.

Poželjno, čvrsti oblik jedinjenja prema formuli (I) i sumporne kiseline taloži se iz reakcione smeše u toku izvođenja koraka (a-4) i prema tome može biti dobijen iz koraka (a-4) kao talog, poželjno ceđenjem reakcione smeše, tj. odvajanjem poželjno ceđenjem taloga.

Prema tome, poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-4) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijenje u koraku (a-4).

Čvrsta supstanca dobijena u koraku (b-4) može biti opciono prečišćena, npr.

(c-4) opcionim izvođenjem koraka (a-2) i (b-2) ili (b-2') ili izvođenjem koraka (a-3) i (b-3).

Čvrsta supstanca dobijena u koraku (b-4) može biti opciono dalje rekristalizovana na način dobro poznat osobi iz struke, npr. rekristalizacijom iz pogodnog rastvarača. Alternativno, dobijena čvrsta supstanca može takođe biti podvrgnuta hromatografskom razdvajanju.

Pogodni rastvarači mogu biti određeni od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova i obuhvataju rastvarače kao što su voda ili ogranski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao Što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; i takođe IM-metil-2-pirolidon, dimetil acetamid, dimetil formamid i dimetil sulfoksid (DMSO); karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiseline, i njihove smeše. Naročito je poželjena sirćetna kiselina, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, smeše THF-a i DMSO-a, i smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida. Tehnike rekristalizacije dobro poznate osobama iz struke npr. obuhvataju prvo rastvaranje kisele adicione soli dobijene u koraku (a) u pogodnom rastvaraču, opciono zagrevanje smeše, a zatim taloženje pomenute kisele adicione soli, poželjno dodavanjem još jednog medijuma, ili isparavanjem rastvarača korišćenog za rastvaranje.

Naročito je poželjan postupak koji obuhvata korake (a-3) i (b-3) ili korake (a-4) i (b-4) za dobijanje kristalnog oblika B, naročito je poželjan postupak koji obuhvata korake (a-3) i (b-3).

Još jedan aspekt pronalaska odnosi se na kristalni oblik B koji je dobijen gore opisanim postupkom.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na kristalni oblik C.

Poželjno, kristalni oblik C (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je sulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno solvat, poželjnije solvat N-metil pirolidona (NMP).

Kristalni oblik C prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 917 ± 2 cm"<1>,1002 ± 2 cm"<1>,1573 ± 2 cm'<1>, i 1588 ± 2 cm"1.

Kristalni oblik C prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 917 ± 2 cm"<1>, 1002 ± 2 cm'<1>, 1573 ± 2 cm'l, i 1588 ± 2 cm"<1>; i/ili jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 156 ± 2 cm'<1>, 1463 ± 2 cm' \ 2927 ± 2 cm'<1>, 2948 ± 2 cm"<1>, 2951 ± 2 cm \ 2971 ± 2 cm'<1>, 3056 ± 2 cm"<1>i 3068 ± 2 cm'<1>.

Kristalni oblik C prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 917 ± 2 cm"<1>, 1002 + 2 cm"<1>, 1573 ± 2 cm'l, 1588 + 2 cm"<1>, 156 + 2 cm"<1>, 1463 ± 2 cm'<1>, 2927 ± 2 cm"<1>, 2948 ± 2 cm"<1>2951 ± 2 cm"<1>, 2971 ± 2 cm'<1>, 3056 ± 2 cm'<1>i 3068 ± 2 cm"<1>.

Kristalni oblik C prema prikazanom pronalasku može biti dalje karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 178 + 2 cm"<1>, 205 ± 2 cm'<1>, 276 ± 2 cm"<1>, 370 ± 2 cm"<1>, 491 ± 2 cm'<1>, 598 ± 2 cm'<1>, 1026 ± 2cm"<1>,1045± 2 cm'<1>, 1218 ± 2 cm"<1>,1308 ± 2 cm'<1>, 1369 ± 2 cm'1,1444 ± 2 cm'<1>, 1476 ± 2 cm'1,1488 + 2 cm'<1>, 2903 ± 2 cm'<1>, 2992 ± 2 cm'<1>i 3030± 2 cm'<1>.

Kristalni oblik C prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 392 ± 2 cm'<1>, 409 + 2 cm"1 437 + 2 cm'<1>, 461 ± 2cm"<1>,471 ± 2 cm"<1>, 517 + 2 cm'<1>, 538 ± 2 cm"<1>, 621 ± 2 cm"<1>, 681 ± 2 cm"<1>, 702 ± 2 cm"<1>, 787 ± 2 cm"<1>, 825 ± 2 cm'<1>, 889 ± 2 cm"<1>, 983 ± 2 cm"<1>, 1118 ±2cm"<1>, 1131 ± 2 cm"<1>, 169 ± 2cm"1, 1202 ± 2 cm"<1>, 1232± 2 cm"1,1629 ± 2 cm"<1>i 3034 ± 2 cm"<1>.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na postupak za dobijanje gore opisanog kristalnog oblika C.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz štuke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ili suspenzijama; poželjno rastvorima ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kaošto su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao Što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, DMSO, NMP, sirćetna kiselina, smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida, smeše acetona i THF-a, smeše DMSO i sirćetne kiseline, i smeše THF-a i DMSO-a.

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, dodata je sumporna kiselina u obliku rastvora.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u vodenom rastvaraču, npr. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U još jednom poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, naročito poželjni alkoholi su etanol, izopropanol i n-butanol, i etri kao što su dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran 1,4-dioksan ili karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina.

U poželjnom izvođenju, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu i rastvor koji sadrži slobodnu bazu sadrže isti rastvarač.

U još jednom poželjnom izvođenju, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu i rastvor koji sadrži slobodnu bazu ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnom izvođenju, rastvor je vodeni rastvor i rastvor slobodne baze u organskom rastvaraču, u kome je rastvorena slobodna baza.

Poželjno, rastvor sadrži sumpornu kiselinu u koncentraciju u okviru opsega od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/l do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/l, najpoželjnije u okviru opsega od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u molarnom višku, naročito u cilju obrazovanja sulfatne soli.

U još jednom poželjnom izvođenju, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u manjoj molarnoj kiselini od molarnog odnosa slobodne baze, naročito u cilju obrazovanja polusulfatne soli.

Poželjno, u postupku prema pronalasku , korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80°C, čak poželjnije ne višoj od 60°C, i naročito na temperaturi u ospegu 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnije bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta, i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, dobijena suspenzija ili rastvor u koraku (a-1) je mešana u toku vremenskog perioda od bar i 1 sat, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, najpoželjnije bar 1 dan, i naročito bar 2 dana.

Poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) se meša u toku vremenskog perioda od najviše 1 dan, poželjno najviše 12 sati, poželjnije najviše 6 sati, još poželjnije 2 sata, najpoželjnije najviše 60 minuta, i najpoželjnije najviše 45 minuta, i naročito najviše 30 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) odvajanje, poželjno ceđene čvrste supstance dobijene u koraku (a-1).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c l) se odvija na vazduhu, u struju azota ili struji argona.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar i naročito na vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno,postupak prema pronalasku, korak (a-1) se izvodi na temperaturi u opsegu od 0 do 60 °C, poželjno od 10 °C do 50°C, poželnije od 20 do 40°C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz štuke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, sirćetna kiselina, NMP, DMSO, smeše THF-a i DMSO, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida (DMAc). Naročito poželjan je NMP.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80°C, čak poželjnije ne višoj od 60°C, i naročito u temperaturnom ospegu od 20-40 °C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak (b-2) isparavanja rastvarača iz rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavanje rastvarača su poznati osobi iz štuke. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na vazduhu, u struji vazduha ili struji inertnog gasa, naročito u struji argona ili azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača u vakuumu na primer, pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobnoj temperaturi.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak dalje obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz dobijenog rastvora u koraku (a-2), poželjno dodavanjem precipitanta.

Pogodni postupci taloženja su poznati osobama iz struke. U postupku prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od najviše 15 °C, poželjnije najviše 10°C, čak najviše 4-8°C i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, čak poželjnije bar 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ("antirastvarač") u rastvor dobijen u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etri, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda, i DMSO. Naročito poželjni su DMSO, 2-butanon (MEK), 2-propanol, i voda; naročito su poželjni 2-butanon (MEK) i 2-propanol.

Količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili anti-rastvarača je izabrana na takav način da posle njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,bjindol]-4-amina slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, poželjno dve ili tri porcije. U ovom izvođenju, taloženje rastvorenih komponenti poželjno počinje posle dodavanja poslednje porcije.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili momentalno posle dodatog precipitanta, poželjno ukupne dodate količine precipitanta, ili alternativno kašnjenjem od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorene komponente počinje u vremenskom periodu od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 60 minuta, još poželjnije najviše 30 minuta, čak poželjnije najviše 5 minuta, najpoželjnije najviše 60 sekundi i naročito najviše 10 sekundi.

Pored toga, količina medijuma u kome je sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spirotcikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol3-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača je poželjno izabrana na takav način da je rastvorna komponenta potpuno staložena ili bar do 90% početne količine je staloženo u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta i najpoželjnije najviše 60 minuta posle dodavanje ukupne količine antirastvarača.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač u kome sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina je samo slabo rastvoran, tj. tehnikom kristalizacije difuzijom pare.

U ovom izvođenju, dihlorometan je poželjno izabran kao rastvarač u koraku (a-2) i dobijeni rastvor u koraku (a-2) je poželjno izložen atmosferi koja sadrži heksan.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili respektivno (b-2'), svi ostali koraci su izvedeni na temperaturi između 40 i 0°C, poželjno, između 35 i 5°C, poželjnije između 25 i 15°C. Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (b-2') je mešana u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta i najpoželjnije bar 5 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(d-2') sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku korak (d-2') se odvija na vazduhu ili u struji inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji se treba dobiti takođe je moguće isparavanje rastvarača na povišenoj temperaturi, npr. u okviru opsega od 20 °C do 60 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz štuke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao Što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao Što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100°C, poželjnije ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 80°C, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu ne višem od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden u temperaturnom ospegu 100-40 °C, poželjnije 90-50 °C, i najpoželjnije 85-6CC.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u toku vremenskog perioda od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u korku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenja čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupku prema pronalasku, korak (c-3) može se odvjati na vazduhu ili u struji intertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, sušenje u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 to 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar, i naročito poželjno na vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija na temperaturi u opsegu od 0 do 60°C, poželjno od 10°C do 50°C, poželjnije od 20 do 40°C.

Naročito je poželjan postupak koji obuhvata korake (a-2) i (b-2) ili (b-2') za dobijanje kristalnog oblika

C.

Dalji aspekt pronalaska odnosi se na kristalni oblik C koji se može dobiti gore opisanim postupkom.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik D.

Poželjno, kristalni oblik D (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-phenyl-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je sulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno njegov solvat, poželjnije solvat sulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina koji sadrži DMSO i vodu.

Kristalni oblik D prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time što je jedna ili više Ramanova traka izabrana iz grupe koju čine 918 ± 2 cm"<1>, 1004 + 2 cm"\ 1567 ± 2 cm"<1>, 1581 ± 2 cm"<1>i 2977 ± 2 cm"<1>.

Kristalni oblik D prema prikazanom pronalasku može još biti karakterisan time što je jedna ili više Ramanova traka izabrana iz grupe koju čine 918 ± 2 cm"1,1004 ± 2 cm"<1>,1567 ± 2 cm"<1>,1581 + 2 cm"1 i 2977 ± 2 cm"<1>; i/ili jedna ili više dodatna Ramanova traka je izrabrana iz grupe koju čine 155 ± 2 cm"<1>, 172 ± 2 cm"<1>, 966 ± 2 cm"<1>, 1310 ± 2 cm"<1>, 2990 6 2 cm"<1>, 3057+ 2 cm"<1>, i 3067 ± 2 cm"<1>.

Kristalni oblik D prema prikazanom pronalasku može još biti karakterisan time Što je jedna ili više Ramanova traka izabrana iz grupe koju čine 918 ± 2 cm"<1>, 1004 ± 2 cm'<1>, 1567 ± 2 cm'1,1581 + 2 cm'<1>, 2977 ± 2 cm"<1>, 155 ±2cm"<1>, 172 + 2 cm'<1>, 966 ± 2 cm"<1>, 1310 ± 2cm'<1>, 2990 ± 2 cm'<1>, 3057 ± 2 cm'<1>, i 3067 ± 2 cm"<1>.

Kristalni oblik D prema prikazanom pronalasku može još biti karakterisan time što je jedna ili više dodatna Ramanova traka izabrana iz grupe koju čine 369 + 2 cm'<1>, 392 ± 2 cm'<1>, 427+ 2 cm"<1>, 491 + 2 cm"<1>, 600 + 2 cm"<1>, 619 ± 2 cm"<1>, 680 ± 2 cm"<1>, 691 ± 2 cm"<1>, 829 ± 2 cm"<1>, 982 ± 2 cm"<1>, 1047 ± 2 cm"<1>, 1106 ± 2 cm"1,1199 + 2 cm"<1>, 1217 ± 2 cm 1, 1374 ±2cm"<1>,1462 ± 2 cm"<1>, 1598± 2 cm'<1>, 1630 ± 2 cm'<1>, 2929 +2cm'<1>, 2941 6 2 cm"<1>, 2948 ± 2 cm'<1>, 3032 + 2 cm'<1>, i 3080 + 2 cm"<1>.

Kristalni oblik D prema prikazanom pronalasku može još biti karakterisan time što je jedna ili više dodatna Ramanova traka izabrana iz grupe koju čine 183 + 2 cm"<1>, 205 + 2 cm"<1>, 261 ± 2 cm"<1>, 277 + 2 cm'<1>, 288 ± 2 cm"<1>, 516 + 2 cm"<1>, 714 + 2 cm"<1>, 1118 ± 2 cm"<1>, 1264 ± 2 cm'<1>, 1343 ± 2 cm'<1>, 1476 ± 2 cm'<1>, i 2866 ± 2cm"1.

JoŠ jedan aspekt prema prikazanom pronalasku se odnosi na postupak za dobijanje gore opisanog kristalnog oblika D.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

Konvencionalni rastvarači poznati ljudima iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ili suspenziji, poželjno u rastvoru ovoga tipa, kao što je voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični uglovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, DMSO, NMP, sirćetna kiselina, smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida, smeše acetona i THF-a, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše THF i DMSO-a.

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, dodata je sumporana kiselina u obliku rastvora.

U poželjnom izvođenju rastvor je rastvor sumporne kiseline u vodenom rastvaraču, npr. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U još jednom poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, naročito poželjni alkoholi su etanol, izopropanol i n-butanol, i etri kao što su dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran 1,4-dioksan ili karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina.

U poželjnom izvođenju, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu i rastvor koji sadrži slobodnu bazu sadrže isti rastvarač.

U još jednom poželjnom izvođenju, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu i rastvor koji sadrži slobodnu bazu ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnom izvođenju, rastvor je vodeni rastvor i rastvor slobodne baze u organskom rastvaraču, u kome je rastvorena slobodna baza.

Poželjno, rastvor sadrži sumpornu kiselinu u koncentraciju u okviru opsega od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/l do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/l, najpoželjnije u okviru opsega od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u molarnom višku, naročito u cilju obrazovanja sulfatne soli.

U još jednom poželjnom izvođenju, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u manjoj molarnoj kiselini od molarnog odnosa slobodne baze, naročito u cilju obrazovanja polusulfatne soli.

Poželjno, u postupku prema pronalasku , korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80°C, čak poželjnije ne višoj od 60°C, i naročito na temperaturi u ospegu 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnije bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta, i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, dobijena suspenzija ili rastvor u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od bar 1 sat, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, najpoželjnije bar 1 dan, i naročito bar 2 dana.

Poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) se meša u toku vremenskog perioda od najviše 1 dan, poželjno najviše 12 sati, poželjnije najviše 6 sati, još poželjnije 2 sata, najpoželjnije najviše 60 minuta, i najpoželjnije najviše 45 minuta, i naročito najviše 30 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) odvajanje, poželjno ceđene čvrste supstance dobijene u koraku (a-1).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija na vazduhu, u struju azota ili struji argona.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar i naročito na vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno,postupak prema pronalasku, korak (a-1) se izvodi na temperaturi u opsegu od 0 do 60 °C, poželjno od 10 °C do 50°C, poželnije od 20 do 40°C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz štuke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estri kao Što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid

(DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, sirćetna kiselina, NMP, DMSO, smeše THF-a i DMSO, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida (DMAc). Naročito poželjan je DMSO.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80°C, čak poželjnije ne višoj od 60°C, i naročito u temperaturnom ospegu od 20-40 °C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak (b-2) isparavanje rastvarača iz rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavanje rastvarača su poznati osobi iz štuke. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na vazduhu, u struji vazduha ili struji inertnog gasa, naročito u struji argona ili azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača u vakuumu na primer, pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobnoj temperaturi.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak dalje obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz dobijenog rastvora u koraku (a-2), poželjno dodavanjem precipitanta.

Pogodni postupci taloženja su poznati osobama iz struke. U postupku prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od najviše 15 °C, poželjnije najviše 10°C, čak najviše 4-8°C i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, Čak poželjnije bar 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ("antirastvarač") u rastvor dobijen u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etri, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda, i DMSO. Naročito poželjni su DMSO, 2-butanon (MEK), 2-propanol, i voda; naročito su poželjni 2 butanon (MEK) i 2-propanol.

Količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indolj-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili anti-rastvarača je izabrana na takav način da posle njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, poželjno dve ili tri porcije. U ovom izvođenju, taloženje rastvorenih komponenti poželjno počinje posle dodavanja poslednje porcije.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili momentalno posle dodatog precipitanta, poželjno ukupne dodate količine precipitanta, ili alternativno kašnjenjem od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorene komponente počinje u vremenskom periodu od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 60 minuta, još poželjnije najviše 30 minuta, čak poželjnije najviše 5 minuta, najpoželjnije najviše 60 sekundi i naročito najviše 10 sekundi.

Pored toga, količina medijuma u kome je sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,bjindol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača je poželjno izabrana na takav način da je rastvorna komponenta potpuno staložena ili bar do 90% početne količine je staloženo u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta i najpoželjnije najviše 60 minuta posle dodavanja ukupne količine antirastvarača.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač u kome sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina je samo slabo rastvoran, tj. tehnikom kristalizacije difuzijom pare.

U ovom izvođenju, dihlorometan je poželjno izabran kao rastvarač u koraku (a-2) i dobijeni rastvor u koraku (a-2) je poželjno izložen atmosferi koja sadrži heksan.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili respektivno (b-2'), svi ostali koraci su izvedeni na temperaturi između 40 i 0°C, poželjno, između 35 i 5°C, poželjnije između 25 i 15°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (b-2') je mešana u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta i najpoželjnije bar 5 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(d-2') sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku korak (d-2') se odvija na vazduhu ili u struji inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji se treba dobiti takođe je moguće isparavanje rastvarača na povišenoj temperaturi, npr. u okviru opsega od 20 °C do 60 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz štuke mogu biti korišćeni kao rastvarači u suspenzijama ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao Što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100°C, poželjnije ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 80°C, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu ne višem od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden u temperaturnom ospegu 100-40 °C, poželjnije 90-50 °C, i najpoželjnije 85-60°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u toku vremenskog perioda od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u korku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenja čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupku prema pronalasku, korak (c-3) može se odvijati na vazduhu ili u struji intertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, sušenje u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 to 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar, i naročito poželjno na vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija na temperaturi u opsegu od 0 do 60°C, poželjno od 10°C do 50°C, poželjnije od 20 do 40°C.

Naročito je poželjan postupak koji obuhvata korake (a-2) i (b-2) ili (b-2') za dobijanje kristalnog oblika

D.

Dalji aspekt pronalaska odnosi se na kristalni oblik D koji se može dobiti gore opisanim postupkom.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik E.

Poželjno, kristalni oblik E (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je sulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano{3,4,b]indol]-4-amina, poželjno solvat, poželjnije njegov DMSO solvat, naročito njegov solvat koji sadrži tri molekula DMSO.

Poželjno kristalni oblik E prema pronalasku ima jedan ili više signal difrakcije izabran iz grupe koju čine 10,6 + 1,0 (20), 15,9 + 1,0 (20), 17,2 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20), 20,3 ± 1,0 (20), i22,1 ±1,0 (20), u poželjnom izvođenju meren na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju meren na 100 K + 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja sa talasnom dužnom 1.54060 A. Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 29 je + 1,0° u 26. Poželjno, preciznost u vrednostima 29 je + 0,9°, poželjnije + 0,8°, čak poželjnije<+>0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije<+>0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 26.

U nekim poželjnijm izvođenjima, kristalni oblik E ima signale difrakcije X-zraka na 10,6 + 1,0 (20), 15,9 + 1,0 (20), 17,2 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20), 20,3 ± 1,0 (20), i 22,1 ± 1,0 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik E ima signale difrakcije X-zraka na 10,6 ± 1,0 (20), 15,9 ± 1,0 (20), 17,2 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20), i 20,3 ± 1,0 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 17,2 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20) i/ili 20,3 ± 1,0 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 20,3 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost vrednosti 26 je ± 1,0° u 26. Poželjno preciznost vrednosti 26 je + 0,9°, poželjnije + 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 20. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka u vezi sa kristalnim oblikom E se odnose na merenje na 298 K + 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju, u vezi sa kristalnim oblikom E, odnose se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1, 54060 A.

U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik E ima signale difrakcije X-zraka na 10,6 ± 1,0 (20), 15,9 + 1,0 (20), 17,2 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20), 20,3 ± 1,0 (20), i 22,1 ± 1,0 (20), i opciono na 13,7±1,0 (20) i 19,8 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 28 je ± 1,0° u 29. Poželjno, preciznost u vrednsotima 29 je ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije<+>0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°,još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 29. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka u vezi sa kristalnim oblikom E se odnose na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom E, odnose se, na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A.

Kristalni oblik E prema pronalasku može dodatno imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe kojučine 17,8 + 1,0 (20), 19,9 ± 1,0 (20), 20,6 + 1,0 (20), 21,9 ± 1,0 (20), 25,6 ± 1,0 (20), i 29,3 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 29 je ± 1,0° u 29. Poželjno, preciznost u vrednostima 29 je + 0,9°, poželjnije + 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije<+>0,6°, još poželjnije + 0,5°, još poželjnije ± 0,.4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 29. U poželjnom izvođenju signali difrakcije X-zraka kristalnog oblika E odnose se na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenjum u vezi sa kristalnim oblikom E, odnose se, na merenje na 100 K + 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A.

Dalje, kristalni oblik E prema pronalasku može biti karakterisan time što je jedan ili više signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 10,6 ± 1,0 (20), 15,9 ± 1,0 (20), 17,2 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20), 20,3 ± 1,0 (20), i 22,1 ± 1,0 (20) i opciono jedan ili više signal difrakcije X-zraka je izabran iz grupe koju čine 13,7 ± 1,0 (20), 17,8 ± 1,0 (20), 19,8 ± 1,0 (20), 19,9 ± 1,0 (20), 20,6 ± 1,0 (20), 21,9 ± 1,0 (20), 25,6 ± 1,0 (20), i 29,3 ± 1,0 (20); dodatno može imati jedan ili više signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe 9,2 ± 1,0 (20), 12,1 + 1,0 (20), 12,8 ± 1,0 (20), 17,4 ± 1,0 (20),18,7 ± 1,0 (20), 22,0 ± 1,0 (20), 22,2 + 1,0 (20) i 34,4 ± 1,0 (20). Kao što je navedeno, preciznost u vrednostima 26 je ± 1,0° u 26. Poželjno, preciznost u vrednostima 20 je ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije + 0,4°, naročito<+>0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 29. U poželjnom izvođenju signali dirakcije X-zraka kristalnog oblika E odnose se na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom E, odnose se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ime talasnu dužinu 1,54060 A.

Opciono, kristalni oblik E prema pronalasku može dodatno imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 11,4 + 1,0 (20), 12,6 + 1,0 (20), 17,1 + 1,0 (20), 21,0 ± 1,0 (20), 23,7 + 1,0 (2 0), 25,3 ± 1,0 (20), i 26,0 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 20 je ± 1,0° u 28. Poželjno, preciznost u vrednostima 28 je ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije + 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 20. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka kristalnog oblika E odnose se na merenje na 298 K ± 5 K, u poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom E, odnosi se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračnja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A.

Sve 20 vrednosti kristalnog oblika E odnose se na difraktogram X-zraka na prahu (XRPD) dobijen pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A na 298 K (± 5 K) ili na 100 K (± 5 K), koja je izračunata iz difraktorgama jednog kristala (SCXRD) merenog pomoću MoKa zračenja koje ima talasnu dužinu od 0,71073 A na 100 K (± 5 K). Usled činjenice da je SCXRD određen na 100 K (+ 5 K), položaj signala određen sa XRPD meren na t 298 K (± 5 K) može biti različit zbog temperaturno zavisnih varijacijia parametara rešetke jedinične ćelije. Prema tome, preciznost u 26 vrednostima je ± 1,0°, poželjno ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije + 0,6°, još poželjnije + 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito + 0,3°, najpoželjnije + 0,2 °, u 29.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na postupak dobijanja gore opisanog kristalnog oblika E.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje sulfata ili hemisulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

Konvencionalni rastvarači poznati ljudima iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ili supenziji, poželjno u rastvoru, tipa kao što je voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični uglovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, DMSO, NMP, sirćetna kiselina, smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida, smeše acetona i THF-a, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše THF i DMSO-a.

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, sumporna kiselina je dodata u obliku rastvora.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u vodenom rastvaraču, tj. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, naročito poželjni su alkoholi, kao što su etanol, izopropanol i n-butanol i etri kao što su dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran 1,4-dioksan ili karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina.

U poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze sadrže isti rastvarač.

U drugom poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnom izvođenju, rastvor je vodeni rastvor, a rastvor slobodne baze je u organskom rastvaraču, u kome je baza rastvorena.

Poželjno, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu ima koncentraciju koja je u opsegu od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/l do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/l, najpoželjnije u opsegu od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u molarnom višku, naročito u cilju obrazovanja sulfatne soli.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnije bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, dobijena suspenzija ili rastvor u koraku (a-1) je mešana u toku vremenskog perioda od bar i 1 sat, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, najpoželjnije bar 1 dan, i naročito bar 2 dana.

U još jednom poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijeni u koraku (a-1) se mešaju u toku vremenskog perioda od najviše 1 dan, poželjno najviše 12 sati, poželjnije najviše 6 sati, još poželjnije 2 sata, najpoželjnije najviše 60 minuta, i najpoželjnije najviše 45 minuta, i naročito najviše 30 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) odvajanje, poželjno ceđene čvrste supstance dobijene u koraku (a-1).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija na vazduhu, u struju azota ili struji argona.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar i naročito na vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno,postupak prema pronalasku, korak (a-1) se izvodi na temperaturi u opsegu od 0 do 60 °C, poželjno od 10 °C do 50°C, poželnije od 20 do 40°C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol)-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz štuke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao Što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao Što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, sirćetna kiselina, NMP, DMSO, smeše THF-a i DMSO-a, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida (DMAc).

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80°C, čak poželjnije ne višoj od 60°C, i naročito u temperaturnom ospegu od 20-40 "C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak (b-2) isparavanje rastvarača iz rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavanje rastvarača su poznati osobi iz štuke. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je uparen na vazduhu, u struji vazduha ili struji inertnog gasa, naročito u struji argona ili azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača u vakuumu na primer, pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobnoj temperaturi.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak dalje obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz dobijenog rastvora u koraku (a-2), poželjno dodavanjem precipitanta.

Pogodni postupci taloženja su poznati osobama iz struke. U postupku prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od najviše 15 °C, poželjnije najviše 10°C, čak najviše 4-8°C i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, Čak poželjnije bar 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ("antirastvarač") u rastvor dobijen u koraku (a-2), Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etri, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao Što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda, i DMSO. Naročito poželjni su DMSO, 2-butanon (MEK), 2-propanol, i voda; naročito su poželjni 2-butanon (MEK) i 2-propanol.

Količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili anti-rastvarača je izabrana na takav način da posle njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano(3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, poželjno dve ili tri porcije. U ovom izvođenju, taloženje rastvorenih komponenti poželjno počinje posle dodavanja poslednje porcije.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili momentalno posle dodatog precipitanta, poželjno ukupne dodate količine precipitanta, ili alternativno kašnjenjem od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorene komponente počinje u vremenskom periodu od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 60 minuta, još poželjnije najviše 30 minuta, čak poželjnije najviše 5 minuta, najpoželjnije najviše 60 sekundi i naročito najviše 10 sekundi.

Pored toga, količina medijuma u kome je sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača je poželjno izabrana na takav način da je rastvorna komponenta potpuno staložena ili bar do 90% početne količine je staloženo u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta i najpoželjnije najviše 60 minuta posle dodavanja ukupne količine antirastvarača.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina samo slabo rastvoran, tj. tehnikom kristalizacije difuzijom pare.

U ovom izvođenju, dihlorometan je poželjno izabran kao rastvarač u koraku (a-2) i dobijeni rastvor u koraku (a-2) je poželjno izložen atmosferi koja sadrži heksan.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili respektivno (b-2'), svi ostali koraci su izvedeni na temperaturi između 40 i 0°C, poželjno, između 35 i 5°C, poželjnije između 25 i 15°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (b-2') je mešana u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta i najpoželjnije bar 5 minuta.

Požeijno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(d-2') sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2') se odvija na vazduhu ili u struji inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji se treba dobiti takođe je moguće isparavanje rastvarača na povišenoj temperaturi, npr. u okviru opsega od 20 °C do 60 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz štuke mogu biti korišćeni kao rastvarači u suspenzijama ovog tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao Što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su alkoholi kao što su metanol ili voda, naročito poželjni alkohol je metanol.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100°C, poželjnije ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 8CC, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu ne višem od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden u temperaturnom ospegu 100-40 °C, poželjnije 90-50 °C, i najpoželjnije 85-60°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u toku vremenskog perioda od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u korku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenja čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupku prema pronalasku, korak (c-3) može se odvijati na vazduhu ili u struji intertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, sušenje u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 to 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar, i naročito poželjno na vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija na temperaturi u opsegu od 0 do 60°C, poželjno od 10°C do 50°C, poželjnije od 20 do 40°C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-4) reagovanje 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, opciono u obliku kisele adicione soli, u karboksilnoj kiselini kao reakcionom medijumu u prisustvu sumporne kiseline da bi se dobio sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina.

Bilo koja pogodna karboksilna kiselina može biti reakcioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku. Reakcioni medijum, poželjno služi kao rastvarač za korišćeni polazni materijal, tj. za jedinjenja 2-(5-fluoro-lH indol-3-il)etanol i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon ili njegov zaštićeni derivat, poželjno takođe kao rastvarač za sumpornu kiselinu.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao rekacioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku je u tečnom obliku na sobnoj temperaturi.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je izabrana iz grupe koju čine sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, mlečna kiselina, 3-hidroksipropionska kiselina, buterna kiselina, izobuterna kiselina, akrilna kiselina i metakrilna kiselina ili njihove smeše. Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je izarabana iz grupe koju čine sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i propionska kiselina ili njihove smeše. Naročito poželjna je sirćetna kiselina i propionska kiselina. Najpoželjnije je sirćetna kiselina.

U naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je sirćetna kiselina.

U još jednom naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, korišćena karboksilna kiselina kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je propionska kiselina.

Poželjno, korišćena je karboksilna kiselina kao reakcioni medijum u koraku (a-4) u masenom odnosu koji je u od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata u odnosu. Na primer, u slučaju kada je korišćeno 400 mg 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, korišćeni maseni odnos karboksilne kiseline kao reakcionog medijuma, je u opsegu 2 g to 24 g. Poželjnije, korišćena masa karboksilne kiseline kao reakcionog medijuma u koraku (a-4) je u opsegu od 7 do 50 puta, ili poželjnije 10 do 45 puta, još poželjnije 12 do 40 puta, naročito 15 do 35 puta, i najpoželjnije 20 do 30 puta veća od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena je sumporna kiselina kao sredstvo za aktiviranje u koraku (a-4) u količini koja je u opsegu od 1,05 do 2,00 ekvivalenata, poželjno od 1,10 do 1,90 ekvivalenata, poželjnije od 1,10 do 1,70 ekvivalenata, čak poželjnije od 1,10 do 1,50 ekivalenata, još poželjnije od 1,10 do 1,40 ekivalenata, naročito od 1,10 do 1,30 ekvivalenata, u svakom slučaju u odnosu na molarnu količinu ili 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikioheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena sumporna kiselina u koraku (a-4) prema inventivnom pronalasku je rastvorna, poželjno rastvorna na sobnoj temperaturi, u reakcionom medijumu korišćenom u koraku (a-4).

Reakciono vreme koraka (a-4) može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao što je na primer temperatura, stehiomertija, priroda jedinjenja sa kojim reaguje, ili priroda reakcionog medijuma i i može biti određena za postupak u pitanju od strane osobe iz štuke pomoću preliminarnih testova. Poželjno, reakciono vreme za izvođenje koraka (a) ne prelazi 24 h, poželjnije ne prelazi 18 h. Čak poželjnije, reakciono vreme je u opsegu od 1 h do 20 h, još poželjnije je u opsegu od 2 h do 18, naročito u opsegu od 3 h do 16 h, najpoželjnije je u opsegu od do 4 h do 10 h.

Poželjno, mešanje reakcione smeše je izvedeno u koraku (a-4).

Reakciona temperatura na kojoj je korak (a-4) izvođen može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao na primer, reakciono vreme, stehiometrija, priroda jedinjenja sa kojim reaguje, ili priroda reakcionom medijuma i može biti određena za postupak u pitanju od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova. Poželjno, reakciona temperatura na kojoj se korak (a-4) inventivnog postupaka izvodi je u opsegu od 20"C do 100°C, poželjnije u opsegu od 30°C do 90°C, čak poželjnije je u opsegu od 40°C do 80°C, još poželjnije u opsegu od 40°C do 60°C. U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, reakciona temperatura na kojoj je izvođen korak (a-4) inventivnog postupaka je bar 30°C, poželjno bar 40 °C, poželjnije bar 50 X.

U još jednom poželjnom izvođenju

• količina sumporne kiseline korišćene u koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

U veoma određenom poželjnom izvođenju

• korišćena količina sumporne kiseline u koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • reakciona temperatura na kojoj je izvođen korak (a) je u opsegu od 40°C do 80°C, poželjno u opsegu od 40°C do 60 °C, i

• reakciono vreme koraka (a) je u opsegu od 3 h do 16 h.

Poželjno, čvrsti oblik jedinjenja prema formuli (I) i sumporne kiseline taloži se iz reakcione smeše u toku izvođenja koraka (a-4) i prema tome može biti dobijen iz koraka (a-4) kao talog, poželjno ceđenjem reakcione smeše, tj. odvajanjem poželjno ceđenjem taloga.

Prema tome, poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-4) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijenje u koraku (a-4).

Čvrsta supstanca dobijena u koraku (b-4) može biti opciono prečišćena, npr.

(c-4) opcionim izvođenjem koraka (a-2) i (b-2) ili (b-2') ili izvođenjem koraka (a-3) i (b-3).

Čvrsta supstanca dobijena u koraku (b-4) može biti opciono dalje rekristalizovana na način dobro poznat osobi iz struke, npr. rekristalizacijom iz pogodnog rastvarača. Alternativno, dobijena čvrsta supstanca može takođe biti podvrgnuta hromatografskom razdvajanju.

Pogodni rastvarači mogu biti određeni od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova i obuhvataju rastvarače kao što su voda ili ogranski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; i takođe N-metil-2-pirolidon, dimetil acetamid, dimetil formamid i dimetil sulfoksid (DMSO); karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiseline, i njihove smeše. Naročito je poželjena sirćetna kiselina, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, smeše THF-a i DMSO-a, i smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida. Tehnike rekristalizacije dobro poznate osobama iz struke npr. obuhvataju prvo rastvaranje kisele adicione soli dobijene u koraku (a) u pogodnom rastvaraču, opciono zagrevanje smeše, a zatim taloženje pomenute kisele adicione soli, poželjno dodavanjem još jednog medijuma, ili isparavanjem rastvarača korišćenog za rastvaranje.

Naročito poželjno postupak obuhvata korake (a-2) i (b-2) ili (b-2') ili korake (a-4) i (b-4) za dobijenje kristalnog oblika E, naročito je poželjno da postupak obuhvata korake (a-3) i (b-3) ili (b-2').

Dalji aspekt pronalaska odnosi se na kristalni oblik E koji se dobija gore opisanim postupkom.

Dalji aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik F.

Poželjno, kristalni oblik F (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro(cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno njegov solvat, poželjnije solvat sirćetne kiseline, naročito njegov solvat koji sadrži dva molekula sirćetne kiseline.

Poželjno, kristalni oblik F prema pronalasku ima jedan ili više signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 10,2 ± 1,0 (20), 11,6 ± 1,0 (20), 16,0 ± 1,0 (20), 18,3 ± 1,0 (20), 19,3 ± 1,0 (20), i 24,5 ± 1,0 (20), u poželjnom izvođenju mereni na 298 K ± 5 K, u drugom poželjnom izvođenju mereni na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A. Kao što je navedno, preciznost u vrednostima 26 je ±1,0° u 26. Poželjno, preciznost u vrednostima 20 je ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2 °, u 26.

U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik F obuhvata signale difrakcije X-zraka na 10,2 ± 1,0 (20), 11,6 ± 1,0 (20), 16,0 + 1,0 (20), 18,3 + 1,0 (20), i 19,3 + 1,0 (20), i 24,5 + 1,0 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 10,2 ± 1,0 (20), 11,6 ± 1,0 (20), 16,0 + 1,0 (20), 18,3 ± 1,0 (20), i 19,3 ± 1,0 (20). U nekim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 10,2 + 1,0 (2 0), 16,0 ± 1,0 (20) i 19,3 + 1,0 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 19,3 ± 1,0 (20). Kao što je navedeno, preciznost, u vrednostima 20 je ± 1,0° u 20. Poželjno, preciznost u vrednostima 29 je + 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 20. U poželjnom izvođenju signali difrakcije X-zraka u vezi sa kristalnim oblikom F se odnose na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom F, odnose se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A.

U nekim poželjnim izvođenji,a ,kristalni oblik F ima signale difrakcije X-zraka na 10,2 + 1,0 (20), 11,6 + 1,0 (20), 16,0 ± 1,0 (20), 18,3 ± 1,0 (20), i 19,3 ± 1,0 (20), i 24,5 ± 1,0 (20) i opciono na 12,4 ± 1,0 (20) i 19, 5 + 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u 29 vrednostima je ± 1,0° u 29. Poželjno, preciznost u vrednostima 26 je ± 0,9°, poželjno ± 0,8°, Čak poželjnije<+>0,7°, još poželjnije<+>0,6°, još poželjnije + 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, poželjnije ± 0,2°, u 20. U poželjnom izvođenju signali difrakcije X-zraka u vezi sa kristalnim oblikom F odnose se na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom F, odnose se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu od 1,54060 A.

Kristalni oblik F prema pronalasku može dodatno imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 12,0 ± 1,0 (20), 12,4 ± 1,0 (20), 18,6 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20), 21,6 ± 1,0 (20), i 24,7 ± 1,0 (20). Kako je nevedeno, preciznost u vrednostima 20 je + 1,0° u 29. Poželjno, preciznost u vrednostima 29 je + 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije + 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 29. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka u vezi sa kristalnim oblikom F odnose se na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom F , odnose se na merenje na 100 K + 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu od 1,54060 A.

Dalje, kristalni oblik F prema pronalasku može biti karkterisan time da je jedan ili više signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 10,2 + 1,0 (20), 11,6 ± 1,0 (20), 16,0 ± 1,0 (20), 18,3 + 1,0 (20), i 19,3 + 1,0 (20), i 24,5 ± 1,0 (20) i opciono jedan ili više signal difrakcije X-zraka može biti izabran iz grupe koju čine 12,0 + 1,0 (20), 12,4 + 1,0 (20), 18,6 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20), 21,6 ± 1,0 (20), i 24,7 ± 1,0 (20), dodatno može imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 9,5 ± 1,0 (20), 10,4 ± 1,0 (20), 22,0 + 1,0 (20), 23,3 + 1,0 (20), 23,6 ± 1,0 (20), 24,6 + 1,0 (20), 26,8 + 1,0 (20) i 28,8 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednsotima 29 je ± 1,0° u 20. Poželjno, preciznost u vrednostima 20 je ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnjije ± 0,6°, još poželjnije<+>0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije + 0,2°, u 20. U poželjnom izvođenju signali difrakcije X zraka u vezi sa kristalnim oblikom F odnose se na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom F, odnosi se na merenje 100 K ± 5 K, u svakom slučaju sa CuKa zračenjem koje ima talsnu dužinu 1,54060 A.

Opciono, kristalni oblik F prema pronalasku može dodatno imati signal difrakcije X-zraka koji je izabran iz grupe koju čine 22,6 ± 1,0 (20), 27,5 ± 1,0 (20), 30,4 + 1,0 (20), 38,1 + 1,0 (20), i 39,0 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 26 je + 1,0° u 29. Poželjno, preciznost u vrednostima 26 je + 0,9°, poželjnije + 0,8°, čak poželjnije + 0,7°, još poželjnije<+>0,6°, još poželjnije<+>0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, poželjnije ± 0,2°, u 26. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka u vezi sa kristalnim oblikom F odnose se na merenje na 298 K ± 5 K, još jedno poželjno izvođenje u vezi sa kristalnim oblikom F, odnosi se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talsnu dužinu 1,54060 A.

Sve vrednsti 20 u vezi sa kristalnim oblikom F odnose se na difraktogram X-zraka na prahu (XRPD) koji je dobijen pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A na 298 K (± 5 K) ili na 100 K (± 5 K), koji je izračunat sa difraktorgama pojedinačnog kristala (SCXRD) merenog pomoću MoKa zračenja čoje ima talasnu dužinu 0,71073 A na 100 K (+ 5 K). Usled činjenice da je SCXRD određen na 100 K (± 5 K), položaji signala određenih sa XRPD merenjem na 298 K (± 5 K) mogu biti različiti zbog varijacija parametara jedinične ćelije kristalne rešetke. Prema tome, preciznost u vrednostima 29 je + 1,0°, poželjnije + 0,9°, poželjnije + 0,8°, čak poželjnije<+>0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2 °, u 20.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje gore opisanog kristalnog oblika F.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

Konvencionalni rastvarači poznati ljudima iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ili supenziji, poželjno u rastvoru, tipa kao što je voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao Što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični uglovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, DMSO, NMP, sirćetna kiselina, smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamiđa, smeše acetona i THF-a, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše THF i DMSO-a.

U naročito poželjnom izvođenju, organski rastvarač za rastvaranje slobodne baze jedinjenja prema opštoj formuli (I) je smeša acetona i THF-a. Poželjno, odnos između acetona i THF-a je u okviru opsega od 15:1 do 1:15, poželjnije u okviru opsega od 12:1 do 1:12 (zapremina/zapremini).

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, sumporna kiselina je dodata u obliku rastvora.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u vodenom rastvaraču, tj. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, naročito poželjni su alkoholi, kao Što su etanol, izopropanol i n-butanol i etri kao što su dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran 1,4-dioksan ili karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina.

U poželjnsm izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze sadrže isti rastvarač.

U drugom poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnom izvođenju, rastvor je vodeni rastvor, a rastvor slobodne baze je u organskom rastvaraču, u kome je baza rastvorena.

Poželjno, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu ima koncentraciju koja je u opsegu od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/l do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/l, najpoželjnije u opsegu od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja n ije viša od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnije bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 sata, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, najpoželjnije bar 1 dan i naročito bar 2 dana.

U još jednom poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od najviše 1 dana, poželjno najviše 12 sati, poželjnije najviše 6 sati, još poželjnije najviše 2 sata, još poželjnije najviše 60 minuta, i najpoželjnije najviše 45 minuta i naročito najviše 30 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) odvajanje, poželjno ceđenje dobijene čvrste supstance iz koraka (a-1).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija na vazduhu, u struji azota ili struji argona.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, čak poželjnije u vakuumu od 1 do 500 mbar i naročito u vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupaku prema pronalasku, korak (c-1) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60 °C, poželjeno od 10 °C do 50 °C, poželjnije od 20 do 40 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobama iz struke koji mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ovog tipa, su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-^n, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što je terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, sirćetna kiselina, NMP, DMSO, smeše THF-a i DMSO-a, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, i smeše sirćetne kiseline i dimetilacetamida (DMAc).

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) je izveden na temperaturi ispod ili na taČki ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-2) isparavanja rastvarača iz rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavnje rastvarača su poznati osobi iz struke. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na vazduhu, u struji vazduha ili u struji inertnog gasa, naročito u struji argona ili struji azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača pod vakuumom, na primer pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno u* postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobnoj temperaturi.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak dalje obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora dobijenog u korku (a-2), poželjno dodavanjem precipitanta.

Pogodni postupci taloženja su poznati osobi iz struke. U postupaku prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od najviše 15 °C, poželjnije najviše 10 °C, čak poželjnije najviše 4-8 °C i/ili hlađenjem rastvora, pogodno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, čak poželjnije bar 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kojem je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spirolcikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ('antirastvarač') u rastvor dobijen u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etar, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan -3-on, heksan-2-on i heksan 3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda i DMSO. Naročito su poželjni DMSO, 2-butanon (MEK), 2-propanol, i voda; naročito su poželjni 2-butanon (MEK) i 2-propanol.

Količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili anti-rastvarača je izabrana na takav način da posle njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, poželjno dve ili tri porcije. U ovom izvođenju, taloženje rastvorenih komponenti poželjno počinje posle dodavanja poslednje porcije.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili momentalno posle dodatog precipitanta, poželjno ukupne količine precipitanta, ili alternativno kašnjenjem od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorene komponente počinje u vremenskom periodu od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 60 minuta, još poželjnije najviše 30 minuta, čak poželjnije najviše 5 minuta, najpoželjnije najviše 60 sekundi i naročito najviše 10 sekundi.

Pored toga, količina medijuma u kome je sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača je poželjno izabrana na takav način da je rastvorna komponenta potpuno staložena ili bar do 90% početne količine je staloženo u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta i najpoželjnije najviše 60 minuta posle dodavanja ukupne količine antirastvarača.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač, u kojoj je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran tj. tehnikom kristalizacije difuzijom pare.

U ovom izvođenju, dihlormetan je poželjno izabran kao rastvarač u koraku (a-2) i dobijeni rastvor u koraku (a-2) je poželjno izložen atmosferi koja sadrži heksan.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili odgovarajućeg (b-2'), svi ostali koraci su izvedeni na temperaturi između 40 i 0 °C, poželjno između 35 i 5 °C, poželjnije između 25 i 15°C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (b-2') je mešana u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta i najpoželjnije bar 5 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(d-2') sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2') se odvija u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji treba dobiti takođe je moguće isparavanje rastvarača na povišenoj temperaturi, npr. u opsegu od 20 °C do 60 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u suspenziji ovoga tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što su acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-piroliđon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su alkoholi kao što su metanol ili voda, naročito su poželjni alkoholi kao što je metanol.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 80<a>C, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden u temperaturnom opsegu od 100-40 °C, poželjnije 90-50 °C, i najpoželjnije 85-60°C.

Poželjno, u postupaku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u vremenskom periodu od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupku prema pronalasku, korak (c-3) se može odvijati u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što su struja?rgona ili azota. Međutim, sušenje pod vakuumom, poželjnije pri vakuumu 0 to 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar, i posebno je poželjno pod vakuumom od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60X,poželjno od 10 X do 50 "C, poželjnije od 20 do 40 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata

(a-4) reagovanje 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, opciono u obliku kisele adicione soli, u karboksilnoj kiselini kao reakcionom medijumu u prisustvu sumporne kiseline da bi se dobio sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

Zaštićeni derivat 4-(dimetilamino)-4~fenilcikloheksanona poželjno označava u smislu prikazanog pronalaska derivat 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona, u kome keto-grupa pomenutog jedinjenja je zaštićena sa pogodnom zaštitnom grupom, npr. prisutna je u obliku etilen glikolne grupe. Reakcioni korak (a-4) prema prikazanom pronalasku je oksa-Pictet-Spengler-ova reakcija koja je npr. poznata iz S.-Y. Chou et al., Heterocvcles 2003, 60, 1095 and M. Zott et al., Tetrahedron: Asvmmetrv 1993, 4, 2307.

Bilo koja pogodna karboksilna kiselina može služiti kao reakcioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku. Reakcioni medijum pogodno služi kao rastvarač za korišćni polazni materijal, tj. za jedinjenja 2-(5-fluoro-lHindol-3-il)etanol i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon ili njegov zaštićeni derivat, poželjno takođe kao rastvarač za sumpornu kiselinu.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku je u tečnom obliku na sobnoj temperaturi.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je izabrana iz grupe koju čini sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselna, propionska kiselina, mlečna kiselina, 3-hidroksipropionska kiselina, buterna kiselina, izobuterna kiselina, akrilna kiselina i metakrilna kiselina ili njihoveoSmeše. Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je izabrana iz grupe koju čine sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i propionska kiselina ili njihove smeše. Naročito poželjne su sirćetna kiselina i propionska kiselina. Najpoželjnija je sirćetna kiselina.

U naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je sirćetna kiselina.

U još jednom posebno poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je propionska kiselina.

Poželjno, Karboksilna kiselina kao reakcioni medijum je korišćena u koraku (a-4) masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata. Na primer, u slučaju 400 mg svakog koriŠćenog polaznog materijala, korišćena je karboksilna kiselina kao reakcioni medijum masenom odnosu, koji je u opsegu od 2 g do 24 g. Poželjnije, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je masenom odnosu koji je u opsegu od 7 do 50 puta, čak poželjnije 10 do 45 puta, još poželjnije 12 do 40 puta, naročito 15 do 35 puta, i najpoželjnije 20 do 30 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena je sumporna kiselina kao sredstvo za aktiviranje u koraku (a-4) u količini koja je u opsegu od oko 1,05 do 2,00 ekvivalenta, poželjno od 1,10 do 1,90 ekvivalenata, poželjnije od 1,10 do 1,70 ekvivalenata, čak poželjnije od 1,10 do 1,50 ekvivalenata, još poželjnije od 1,10 do 1,40 ekvivalenata, naročito od 1,10 do 1,30 ekvivalenata, u svakom slučaju u odnosu na molarnu količinu ili 2-(5-fluoro-lH-indoI-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena sumporna kiselina u koraku (a-4) prema inventivnom postupku je rastvorna, poželjno rastvorna na sobnoj temperaturi, u reakcionom medijumu korišćenom u koraku (a-4).

Reakciono vreme koraka (a-4) može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao što su, na primer temperatura, stehiometrija, priroda jedinjenja koje reaguje, ili priroda reakcionog medijuma, i može biti određena za postupak koji je u pitanju od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova. Poželjno, reakciono vreme za izvođenje koraka (a) ne prelazi 24 h, poželjnije ne prelazi 18 h. Čak poželjnije, rakciono vreme je u opsegu od 1 do 20 h, još poželjnije u opsegu od 2 h do 18h, naročito je u opsegu od 3h do 16 h, najpoželjnije u opsegu od 4 h do 10 h.

Poželjno, mešanje reakcione smeše je izvedeno u koraku (a-4).

Reakciona temperatura na kojoj je izveden korak (a-4) može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao što su, na primer, reakciono vreme, stehiometrija, priroda jedinjenja sa kojim se reaguje, ili priroda reakcionog medijuma i može biti određena za postupak koji je u pitanju od strane osobe iz štuke pomoću preliminarnih testova. Poželjno , reakciona temperatura na kojoj je korak (a-4) inventivnog postupka izveden je u opsegu od 20°C do 100°C, poželjnije je u opsegu od 30"C do 90"C, čak poželjnije je u ospegu od 40°C do 80"C, još poželjnije u opsegu od 40 °C do 60 °C. U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, reakciona temperatura na kojoj je izvođen korak (a-4) inventivnog postupka je bar 30 °C, poželjno bar 40 °C, poželjnije bar 50 °C.

U posebno poželjnom izvođenju

• količina korišćene sumporne kiseline u koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanoIa ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina kao rekacioni medijum korišćena u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

U veoma posebnom poželjnom izvođenju

• količina korišćene sumporne kiseline koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-ii)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • reakciona temperatura na kojoj je izveden korak (a) je u opsegu od 40 °C do 80 °C, poželjno u opsegu od 40 °C do 60 °C, i

• reakciona vreme koraka (a) je u opsegu od 3 h do 16 h.

Poželjno, čvrsti oblik jedinjenja prema formuli (I) i sumporne kiseline taloži se iz reakcione smeše u toku izvođenja koraka (a-4) i prema tome može biti dobijen iz koraka (a-4) kao talog, poželjno ceđenjem reakcione smeše, tj. odvajanjem, poželjno ceđenjem taloga.

Prema tome, poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-4) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-4).

Čvrsta supstanca dobijena u koraku (b-4) može biti opciono prečišćena, npr. pomoću (c-4) opciono izvođenjem koraka (a-2) i (b-2) ili (b-2'j ili izvođenjem koraka (a-3) i (b-3).

Čvrsta supstanca dobijena iz koraka (b-4) može biti opciono dalje rekristalizovana na način dobro poznat osobi iz struke, npr. rekristalizacijom iz pogodnog rastvarača. Alternativno, dobijena čvrsta supstanca može takođe biti podvrgnuta hromatografskom razdvajanju.

Pogodni rastvarači mogu biti određeni od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova i obuhvataju rastvarače kao što su voda ili ogranski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kaošto su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; i takođe N-metil-2-pirolidon, dimetil acetamid, dimetil formamid i dimetil sulfoksid (DMSO); karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiseline, i njihove smeše. Naročito je poželjena sirćetna kiselina, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, smeše THF-a i DMSO-a, i smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida. Tehnike rekristaiizacije dobro poznate osobama iz struke npr. obuhvataju prvo rastvaranje kisele adicione soli dobijene u koraku (a) u pogodnom rastvaraču, opciono zagrevanje smeše, a zatim taloženje pomenute kisele adicione soli, poželjno dodavanjem još jednom medijuma, ili isparavanjem rastvarača korišćenog za rastvaranje.

Naročito poželjan postupak obuhvata korake (a-1) i (b-1), korake (a-4) i (b-4) za dobijanje kristalnog oblika F,naroČito poželjan je takav postupak koji obuhvata korake (a-1) i (b-1).

Još jedan aspekt pronalaska odnosi se na kristalni oblik F koji je dobijen ovde opisanim postupkom.

Dalje aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik G.

Poželjno kristalni oblik G (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je sulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno njegovog sulfata.

Poželjno kristalni oblik G prema pronalasku ima jedan ili više signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 10,3 + 1,0 (20), 16,0 ± 1,0 (20), 17,9 ± 1,0 (20), 18,8 ± 1,0 (20), 23,0 + 1,0 (20), i 26,2 ± 1,0 (20), u poželjnom izvođenju meren na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju meren na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A. Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 29 je ± 1,0° u 29. Poželjno, preciznost u vrednostima 28 je ± 0,9°, poželjnije + 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 29.

U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik G ima signale difrakcije X-zraka na 10,3 ± 1,0 (20), 16,0 ± 1,0 (20), 17,9 ± 1,0 (20), 18,8 ± 1,0 (20), 23,0 ± 1,0 (20), i 26,2 + 1,0 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 10,3 + 1,0 (20), 16,0 + 1,0 (20), 17,9 ± 1,0 (20), 18,8 ± 1,0 (20), i 23,0 ± 1,0 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signale difrakcije X-zraka na 16,0 ± 1,0 (20), 17,9 ± 1,0 (20) i 18,8 ± 1,0 (20). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ima signal difrakcije X-zraka na 18,8 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 28 je ± 1,0° u 28. Poželjno, preciznost u vrednostima 20 je ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 20. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka u vezi sa kristalnim oblikom G se odnose na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom G, odnose se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A.

U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik G ima signale difrakcije X-zraka na 10,3 ± 1,0 (20), 16,0 ± 1,0 (20), 17,9 ± 1,0 (20), 18,8 + 1,0 (20), 23,0 ± 1,0 (20), i 26,2 ± 1,0 (20) i opciono na 14,6 ± 1,0 (20) i 19,0 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 29 je ± 1,0° u 29. Poželjno, preciznost u vrednostima 20 je ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije<+>0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije + 0,2°, u 29. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka u vezi sa kristalnim oblikom G odnose se na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjno izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom G odnose se na merenje na 100 K ±

5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A.

Kristalni oblik G prema pronalasku može dodato imati signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 14,6 ± 1,0 (20), 17,7 ± 1,0 (20), 18,6 ± 1,0 (20), 19,0 ± 1,0 (20), 22,8 ± 1,0 (20), i 23,1 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 28 je ± 1,0° u 20. Poželjno, preciznost u vrednostima 29 je + 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije + 0,7°, još poželjnije + 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije<+>0,4°, naročito + 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 29. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka u odnosu na kristalni oblik G se odnose na merenje na 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom G se odnose na merenje na 100 K + 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talsnu dužinu 1,54060 A.

Dalje, kristalni oblik G prema pronalasku može biti krakterisan time da je jedan ili više signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 10,3 + 1,0 (20), 16,0 ± 1,0 (20), 17,9 ± 1,0 (20), 18,8 + 1,0 (20), 23,0 ± 1,0 (20), i 26,2 ± 1,0 (20) i opciono jedan ili više signal difrakcije X-zraka je izabran iz grupe koju čine 14,6 ± 1,0 (20), 17,7 + 1,0 (20), 18,6 ± 1,0 (20), 19,0 ± 1,0 (20), 22,8 ± 1,0 (20), i 23,1 + 1,0 (20), dodato može imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 18,9 ± 1,0 (20), 21,2 ± 1,0 (20), 22,0 + 1,0 (20), 22,9 ± 1,0 (20), 23,3 + 1,0 (20), 27,4 ± 1,0 (20), 28,2 ± 1,0 (20) i 29,6 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 20 je ± 1,0° u 20. Poželjno, preciznost u vrednostima 26 je + 0,9°, poželjnije + 0,8°, Čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije ± 0,2°, u 20. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X zraka u vezi sa kristalnim oblikom G odnose se na merenje na 298 K + 5 K, u još jednom poželjnom izvođenju u vezi sa kristalnim oblikom G, odnose se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A.

Opciono, kristalni oblik G prema pronalasku može dodatno imati bar jedan signal difrakcije X-zraka izabran iz grupe koju čine 12,9 ± 1,0 (20), 17,4 ± 1,0 (20), 23,4 ± 1,0 (20), 28,5 + 1,0 (20), i 28,9 ± 1,0 (20). Kako je navedeno, preciznost u vrednostima 29 je ± 1,0° u 20. Poželjno, preciznost u vrednostima 20 je ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije ± 0,7°, još poželjnije ± 0,6°, još poželjnije ± 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito ± 0,3°, najpoželjnije + 0,2°, u 28. U poželjnom izvođenju ovi signali difrakcije X-zraka kristalnog oblika G odnose se na merenje 298 K ± 5 K, u još jednom poželjnom izvodu u vezi sa kristalnim oblikom G odnose se na merenje na 100 K ± 5 K, u svakom slučaju pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A.

Sve vrednosti 20 u vezi sa kristalnim oblikom G odnose se na difraktogram X-zraka na prahu (XRPD) koji je dobijen pomoću CuKa zračenja koje ima talasnu dužinu od 1,54060 A na 298 K (± 5 K) ili na 100 K (± 5 K), koji je izračunat sa difraktograma pojedinačnog kristala (SCXRD) izmerenim pomoću MoKa zračenja koje ima talasnu dužinu 0,71073 A nalOO K (± 5 K). Usled činjenice da je SCXRD određen na 100 K (6 5 K), položaj signala određen pomoću XRPD merenja na 298 K (+ 5 K) može biti različit zbog varjacija parametara jedinične ćelije kristalne rešetke zavisnih od temperature. Prema tome, preciznost u vrednostima 29 je + 1,0°, poželjno ± 0,9°, poželjnije ± 0,8°, čak poželjnije + 0,7°, još poželjnije + 0,6°, još poželjnije + 0,5°, još poželjnije ± 0,4°, naročito 60,3°, najpoželjnije + 0,2°, u 28.

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje gore opisanog kristalnog oblika G.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenii-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

U ovom opisu, "slobodna baza" poželjno označava da jedinjenje prema opštoj formuli (I) nije prisutno u obliku soli, naročitno ne u obliku kisele adicione soli.

Konvencionalni rastvarači poznati ljudima iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ili supenziji, poželjno u rastvoru, tipa kao što je voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju Čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični uglovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao Što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, DMSO, NMP, sirćetna kiselina, smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida, smeše acetona i THF-a, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše THF i DMSO-a.

U naročito poželjnom izvođenju, organski rastvarač za rastvaranje slobodne baze jedinjenja prema opštoj formuli (I) je smeša acetona i THF-a. Poželjno, odnos između acetona i THF-a je u okviru opsega od 15:1 do 1:15, poželjnije u okviru opsega od 12:1 do 1:12 (zapremina/zapremini).

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, sumporna kiselina je dodata u obliku rastvora.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline uvođenom rastvaraču, tj. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, naročito poželjni su alkoholi, kao što su etanol, izopropanol i n-butanol i etri kao Što su dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran 1,4-dioksan ili karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina.

U poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze sadrže isti rastvarač.

U drugom poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnom izvođenju, rastvor je vodeni rastvor, a rastvor slobodne baze je u organskom rastvaraču, u kome je baza rastvorena.

Poželjno, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu ima koncentraciju koja je u opsegu od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/l do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/l, najpoželjnije u opsegu od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u molarnom višku, naročito u cilju obrazovanja sulfatne soli.

U još jednom poželjnom izvođenju, sumporna kiselna je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u manjoj molarnoj količini od molarne količine slobodne baze, naročito u cilju obrazovanja polusulfatne soli.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnije bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 sata, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, najpoželjnije bar 1 dan i naročito bar 2 dana.

U još jednom poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od najviše 1 dana, poželjno najviše 12 sati, poželjnije najviše 6 sati, još poželjnije najviše 2 sata, još poželjnije najviše 60 minuta, i najpoželjnije najviše 45 minuta i naročito najviše 30 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) odvajanje, poželjno ceđenje dobijene čvrste supstance iz koraka (a-1).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija na vazduhu, u struji azota ili struji argona.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, čak poželjnije u vakuumu od 1 do 500 mbar i naročito u vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupaku prema pronalasku, korak (c-1) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60 °C, poželjeno od 10 °C do 50 °C, poželjnije od 20 do 40 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (1 r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobama iz struke koji mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ovog tipa, su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što je terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao Što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, sirćetna kiselina, NMP, DMSO, smeše THF-a i DMSO-a, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, i smeše sirćetne kiseline i dimetilacetamida (DMAc).

Požeijno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-2) isparavanje rastvarača rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavnje rastvarača su poznati osobi iz struke. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na vazduhu, u struji vazduha ili u struji inertnog gasa, naročito u struji argona ili struji azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača pod vakuumom, na primer pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobnoj temperaturi.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak dalje obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora dobijenog u korku (a-2), poželjno dodavanjem precipitanta (sredstva za taloženje).

Pogodni postupci taloženja su poznati osobi iz struke. U postupaku prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od najviše 15 °C, poželjnije najviše 10 °C, čak poželjnije najviše 4-8 °C i/ili hlađenjem rastvora, pogodno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, čak poželjnije bar 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kojem je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ('antirastvarač') u rastvor dobijen u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; alkoholi kao Što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etar, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan -3-on, heksan-2-on i heksan 3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda i DMSO. Naročito su poželjni DM50, 2-butanon (MEK), 2-propanol, i vode; naročito su poželjni 2-butanon (MEK) i 2-propanol.

Količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili anti-rastvarača je izabrana na takav način da posle njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, poželjno dve ili tri porcije. U ovom izvođenju, taloženje rastvorenih komponenti poželjno počinje posle dodavanja poslednje porcije.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili momentalno posle dodatog precipitanta, poželjno ukupne količine precipitanta, ili alternativno kašnjenjem od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorene komponente počinje u vremenskom periodu od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 60 minuta, još poželjnije najviše 30 minuta, čak poželjnije najviše 5 minuta, najpoželjnije najviše 60 sekundi i naročito najviše 10 sekundi.

Pored toga, količina medijuma u kome je sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača je poželjno izabrana na takav način da je rastvorna komponenta potpuno staložena ili bar do 90% početne količine je staloženo u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta i najpoželjnije najviše 60 minuta posle dodavanja ukupne količine antirastvarača.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač, u kojoj je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol)-4-amina slabo rastvoran tj. tehnikom kristalizacije difuzijom pare.

U ovom izvođenju, dihlormetan je poželjno izabran kao rastvarač u koraku (a-2) i dobijeni rastvor u koraku (a-2) je poželjno izložen atmosferi koja sadrži heksan.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili odgovarajućeg (b-2'), svi ostali koraci su izvedeni na temperaturi između 40 i 0 °C, poželjno između 35 i 5 °C, poželjnije između 25 i 15°C. Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (b-2') je mešana u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta i najpoželjnije bar 5 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(d-2') sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2') se odvija u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji treba dobiti takođe je moguće uparavanje rastvarača na povišenoj temperaturi, npr. u opsegu od 20 °C do 60 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u suspenziji ovoga tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao Što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što su acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao Što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su alkoholi kao što su metanol ili voda, naročito su poželjni alkoholi kao što je metanol.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 80°C, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden u temperaturnom opsegu od 100-40 °C, poželjnije 90-50 "C, i najpoželjnije 85-60°C.

Poželjno, u postupaku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u vremenskom periodu od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupku prema pronalasku, korak (c-3) se može odvijati u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što su struja argona ili azota. Međutim, sušenje pod vakuumom, poželjnije pri vakuumu 0 to 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar, i posebno je poželjno pod vakuumom od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60 °C, poželjno od 10 °C do 50 °C, poželjnije od 20 do 40 °C.

U još jednom poželljnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-4) reagovanje 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, opciono u obliku kisele adicione soli, u karboksilnoj kiselini kao reakcionom medijumu u prisustvu sumporne kiseline da bi se dobio sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro(cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

Zaštićeni derivat 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona poželjno označava u smislu prikazanog pronalaska derivat 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona, u kome je keto-grupa pomenutog jedinjenja zaštićena sa pogodnom zaštitnom grupom, npr. prisutna je u obliku etilen glikolne grupe. Reakcioni korak (a-4) prema prikazanom pronalasku je oksa-Pictet-Spengler-ova reakcija koja je npr. poznata iz S.-Y. Chou et al., Heterocvcles 2003, 60,1095 and M. Zott et al., Tetrahedron: Asvmmetrv 1993, 4, 2307.

Bilo koja pogodna karboksilna kiselina može služiti kao reakcioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku. Reakcioni medijum pogodno služi kao rastvarač za korišćni polazni materijal, tj. za jedinjenja 2-(5-fluoro-lHindol-3-il)etanol i 4-(dimetilamino)-4-fenilcik!oheksanon ili njegov zaštićeni derivat, poželjno takođe kao rastvarač za sumpornu kiselinu.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) prema prikazanom pronalasku je u tečnom obliku na sobnoj temperaturi.

Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je izabrana iz grupe koju čini sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselna, propionska kiselina, mlečna kiselina, 3-hidroksipropionska kiselina, buterna kiselina, izobuterna kiselina, akrilna kiselina i metakrilna kiselina ili njihove smeše. Poželjno, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je izabrana iz grupe koju čine sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i propionska kiselina ili njihove smeše. Naročito poželjne su sirćetna kiselina i propionska kiselina. Najpoželjnija je sirćetna kiselina.

U naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je sirćetna kiselina.

U još jednom posebno poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je propionska kiselina.

Poželjno, karboksilna kiselina kao reakcioni medijum je korišćena u koraku (a-4) masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata. Na primer, u slučaju 400 mg svakog korišćenog polaznog materijala, korišćena je karboksilna kiselina kao reakcioni medijum masenom odnosu, koji je u opsegu od 2 g do 24 g. Poželjnije, karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a-4) je masenom odnosu koji je u opsegu od 7 do 50 puta, čak poželjnije 10 do 45 puta, još poželjnije 12 do 40 puta, naročito 15 do 35 puta, i najpoželjnije 20 do 30 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena je sumporna kiselina kao sredstvo za aktiviranje u koraku (a-4) u količini koja je u opsegu od oko 1,05 do 2,00 ekvivalenta, poželjno od 1,10 do 1,90 ekvivalenata, poželjnije od 1,10 do 1,70 ekvivalenata, čak poželjnije od 1,10 do 1,50 ekvivalenata, još poželjnije od 1,10 do 1,40 ekvivalenata, naročito od 1,10 do 1,30 ekvivalenata, u svakom slučaju u odnosu na molarnu količinu ili 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-{dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

Poželjno, korišćena sumporna kiselina u koraku (a-4) prema inventivnom postupku je rastvorna, poželjno rastvorna na sobnoj temperaturi, u reakcionom medijumu korišćenom u koraku (a-4).

Reakciono vreme koraka (a-4) može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao Što su, na primer temperatura, stehiometrija, priroda jedinjenja koje reaguje, ili priroda reakcionog medijuma, i može biti određena za postupak koji je u pitanju od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova. Poželjno, reakciono vreme za izvođenje koraka (a) ne prelazi 24 h, poželjnije ne prelazi 18 h. Čak poželjnije, rakciono vreme je u opsegu od 1 do 16 h, još poželjnije u opsegu od 2 h do 18h, naročito je u opsegu od 3h do 16 h, najpoželjnije u opsegu od 4 h do 10 h.

Poželjno, mešanje reakcione smeše je izvedeno u koraku (a-4).

Reakciona temperatura na kojoj je izveden korak (a-4) može varirati u zavisnosti od različitih parametara, kao što su, na primer, reakciono vreme, stehiometrija, priroda jedinjenja sa kojim se reaguje, ili priroda reakcionog medijuma i može biti određena za postupak koji je u pitanju od strane osobe iz štuke pomoću preliminarnih testova. Poželjno , reakciona temperatura na kojoj je korak (a-4) inventivnog postupka izveden je u opsegu od 20°C do 100°C, poželjnije je u opsegu od 30°C do 90°C, čak poželjnije je u ospegu od 40°C do 80°C, još poželjnije u opsegu od 40 °C do 60 °C. U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, reakciona temperatura na kojoj je izvođen korak (a-4) inventivnog postupka je bar 30 °C, poželjno bar 40 °C, poželjnije bar 50 °C.

U posebno poželjnom izvođenju

• količina korišćene sumporne kiseline u koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina kao rekacioni medijum korišćena u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata.

U veoma posebnom poželjnom izvođenju

• količina korišćene sumporne kiseline koraku (a-4) je u opsegu od 1,10 do 1,30 ekvivalenata u odnosu na molarnu količinu 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola ili 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • bar jedna karboksilna kiselina korišćena kao reakcioni medijum u koraku (a) je sirćetna kiselina ili propionska kiselina, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 5 do 60 puta veći od ukupne mase 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, • reakciona temperatura na kojoj je izveden korak (a) je u opsegu od 40 °C do 80 °C, poželjno u opsegu od 40 °C do 60 °C, i

• reakciona vreme koraka (a) je u opsegu od 3 h do 16 h.

Poželjno, čvrsti oblik je jedinjenje prema formuli (I) i sumporne kiseline koje se taloži iz reakcione smeše u toku izvođenja koraka (a-4) i prema tome može biti dobijen u koraku (a-4) kao talog, poželjno ceđenjem reakcione smeše, tj. odvajanjem, poželjno ceđenjem taloga.

Prema tome, poželjno postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-4) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-4).

Čvrsta supstanca dobijena u koraku (b-4) može biti opciono prečišćena, npr. pomoću (c-4) opciono izvođenjem koraka (a-2) i (b-2) ili (b-2') ili izvođenjem koraka (a-3) i (b-3).

Čvrsta supstanca dobijena iz koraka (b-4) može biti opciono dalje rekristalizovana na način dobro poznat osobi iz struke, npr. rekristalizacijom iz pogodnog rastvarača. Alternativno, dobijena čvrsta supstanca može takođe biti podvrgnuta hromatografskom razdvajanju.

Pogodni rastvarači mogu biti određeni od strane osobe iz struke pomoću preliminarnih testova i obuhvataju rastvarače kao što su voda ili ogranski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; i takođe N-metil-2-pirolidon, dimetil acetamid, dimetil formamid i dimetil sulfoksid (DMSO); karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiseline, i njihove smeše. Naročito je poželjena sirćetna kiselina, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, smeše THF-a i DMSO-a, i smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamida. Tehnike rekristalizacije dobro poznate osobama iz struke npr. obuhvataju prvo rastvaranje kisele adicione soli dobijene u koraku (a) u pogodnom rastvaraču, opciono zagrevanje smeše, a zatim taloženje pomenute kisele adicione soli, poželjno dodavanjem još jednom medijuma, ili isparavanjem rastvarača korišćenog za rastvaranje.

Naročito je poželjan postupak koji obuhvata korake (a-1) i (b-1) korake (a-4) i (b-4) za dobijanje kristalnog oblika G, naročito poželjan je takav postupak koji obuhvata korake (a-1) i (b-1).

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na kristalni oblik G koji se dobija gore opisanim postupkom.

U poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, kristalni oblici E, F i G su karakterisani XRPD signalima izračunatim kao Cu-Ka refleksije na 298 K ± 5 K na osnovu merenja pojedinačnog kristala Mo-Kct na 100 K ± 5 K.

Dalji aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik H.

Poželjno, kristalni oblik H (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro{cikioheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno njegov solvat, poželjnije njegov hidrat.

Kristalni oblik H prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izrabranu iz grupe koju čine 917 + 2 cm'<1>,1003 ± 2 cm'<1>,1572 ± 2 cm'<1>, i 1586 ± 2 cm"1.

Kristalni oblik H prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 917 ± 2 cm"<1>,1003 ± 2 cm'<1>,1572 ± 2 cm-1, i 1586 ± 2 cm"<1>i/ili jednu ili vise Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 162 ± 2 cm'1,175 ± 2 cm'1,1028 ± 2 cm"<1>, i 1038 + 2cm"<1>.

Kristalni oblik H prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramoanovu traku izabranu iz grupe koju čine 926 ± 2 cm"1,1116 ± 2 cm'1,1165 ± 2 cm"1,1200 ± 2 cm"1,1220 ±2cm"<1>, 1265 ± 2 cm'<1>, 1311 ± 2 cm"<1>,1360 ± 2 cm"<1>, 1374 ± 2 cm"<1>, 1443 ± 2 cm'<1>, il466 ± 2 cm'<1>.

Kristalni oblik H prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 370 ± 2 cm"<1>, 396 + 2 cm"<1>, 415± 2 cm"<1>, 430 + 2 cm1, 439 ± 2 cm"<1>, 450 ± 2 cm"<1>, 458 ± 2 cm"<1>,472 ± 2 cm"<1>, 490 + 2 cm"<1>,518 ± 2 cm"<1>, 538 + 2 cm"<1>, 597 ± 2 cm"<1>, 621 ± 2cm"<1>, 628 ± 2 cm"1, 685 + 2 cm"<1>, 708 ± 2 cm"<1>, 826 + 2 cm1, i 888 ± 2 cm'<1>.

Kristalni oblik H prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 213 + 2 cm"<1>, 238 ± 2 cm'<1>, 257 ± 2 cm'<1>, 284 ± 2 cm'<1>, 341 ± 2 cm'<1>, 353± 2cm'<1>, 566 + 2cm'1, i 982 ± 2 cm'<1.>

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik I.

Poželjno, kristalni oblik I (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno njegovog solvata, poželjnije njegovog toluenskog solvata.

Kristalni oblik I prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 916 ± 2 cm'1,1003 ± 2 cm"1,1570 ± 2 cm"<1>i 1582 ± 2 cm"<1>.

Kristalni oblik I prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 916 + 2 cm'1,1003 ± 2 cm'1,1570 ± 2 cm"<1>i 1582 + 2 cm"<1>i/ili jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 169 ± 2 cm"<1>, 368 ± 2 cm"<1>, 397 ± 2cm'1, i 434 ± 2 cm'<1>.

Kristalni oblik I prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine187 ±2 cm"<1>, 207 ± 2 cm'<1>, 259 ± 2 cm'<1>, 451 + 2 cm-1, 491 + 2 cm"<1>, 680 + 2 cm'<1>, 923 ± 2 cm'<1>, 1031 + 2 cm'<1>, 1037± 2cm"1, 1201 6 2 cm"<1>, 1296 ± 2 cm"<1>, i 1311 ±2 cm"1.

Kristalni oblik I prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 1478 ± 2 cm'<1>,1466 + 2 cm<*1>, 1459+ 2 cm"<1>,14546± 2 cm'<1>, 1443 ± 2 cm"<1>, 1375 + 2 cm'<1>, 1358 + 2 cm"<1>, 1339 ±2cm'<1>,1264 ± 2 cm'l, 1157 + 2cm"<1>, 1113 ± 2 cm"<1>, 1057 ± 2 cm"<1>, 986 ± 2 cm"<1>, 824 ± 2 cm-1, 788 ± 2 cm"<1>, 633 + 2 cm'<1>, 621 ± 2 cm"<1>, i 604 ± 2 cm"1.

Kristalni oblik I prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 598 + 2 i 539 + 2 cm"<1.>

Još jedan aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik J.

Poželjno, kristalni oblik J (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je polusulfat (lr,4rj-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-feniI-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno njegovog solvata, poželjnije njegovog THF solvata.

Kristalni oblik J prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 916 ± 2 cm"<1>, 1003 ± 2 cm'<1>, 1572 ± 2 cm'<1>, i 1585 ± 2 cm'1.

Kristalni oblik J prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 916 + 2 cm"1,1003 ± 2 cm"<1>,1572 ± 2 cm'<1>, i 1585 ± 2 cm"<1>i/ili jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 175 ± 2 cm'<1>, 258 + 2 cm"<1>, 371 + 2 cm"1 i 441 + 2 cm'1.

Kristalni oblik J prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 207 ± 2 cm'<1>, 415 + 2 cm'<1>, 489 + 2 cm"<1>, 519 ± 2 cm"<1>, 539 ± 2 cm'<1>, 598 ± 2 cm'<1>, 621 ± 2 cm'<1>, 685 ± 2 cm"<1>, 708 ± 2 cm'<1>, 825± 2 cm1, 888 ± 2 cm"<1>,1029 ± 2cm"1 i 1037 + 2 cm"1.

Kristalni oblik J prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 1466 ± 2 cm'<1>, 1443 ± 2 cm"<1>, 1376 ± 2 cm'<1>, 1342 ± 2 cm'<1>,1321 + 2 cm'<1>, 1310 ± 2 cm"<1>,1299 ± 2 cm'<1>, 1266 + 2 cm"<1>, 1225 + 2 cm"<1>, 1219 ± 2 cm'<1>, 1207 ± 2 cm'<1>, 1166 ± 2 cm'<1>, 1135 ± 2 cm"1,1116 ± 2 cm'<1>, 1083 ± 2 cm"1, 1071 ± 2 cm"<1>, 1046 ± 2 cm"1 i 983 + 2 cm"<1.>

Kristalni oblik J prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 949 ± 2 cm'<1>, 925 + 2 cm'<1>i 787 + 2 cm'<1>.

Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na kristalni oblik K.

Poželjno kristalni oblik K (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano|3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjnije sulfat, čak poželjnije njegov THF solvat ili hidrat.

Kristalni oblik K prema prikazanom pronalasku može biti karakterisan time da jedna ili više Ramanova traka je izabrana iz grupe koju čine 918 ± 2 cm'<1>, 1004 + 2 cm"<1>,1568 + 2 cm'<1>, i 1583 ± 2 cm"<1>. Kristalni oblik K prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 918 + 2 cm"<1>, 1004 ± 2 cm"<1>,1568 ± 2 cm'<1>, i 1583 ± 2 cm'<1>i/ili jednu ili više dodatnu Ramanovu traku izabranu iz grupe koju čine 170 ± 2 cm'<1>, 257 ± 2 cm'<1>, 396 + 2 cm'1 i 489 ± 2 cm'1.

Krisalni oblik K prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više Ramanovu traka izabranu iz grupe koju čine 155 ± 2 cm"<1>, 207 ± 2 cm"<1>, 369 ± 2 cm'<1>, 433 ± 2 cm"<1>, 455 ± 2 cm"<1>, 514 ± 2 cm"<1>, 537 ± 2 cm'<1>, 566 ± 2 cm"<1>, 599 ± 2 cm'<1>, 621 ± 2 cm 1, 630 ± 2 cm'<1>, 680 ± 2 cm"<1>i 717 + 2 cm"1.

Krisalni oblik K prema prikazanom pronalasku može dalje biti karakterisan time da ima jednu ili više dodatnu Ramanovu traka izabranu iz grupe koju čine 1629 ± 2 cm"<1>, 1465 ± 2 cm"<1>, 1438 + 2 cm'<1>, 1371 ± 2 cm'1,1342 ± 2 cm"<1>, 1315 + 2 cm"<1>, 1295 + 2 cm'1,1267 + 2 cm<1>, 1219 ± 2 cm"<1>, 1199 ± 2 cm"<1>, 1115 ±2cm"<1>,1076 ± 2 cm"<1>, 1051 ± 2 cm"1,1030 ± 2 cm'<1>, 982 ± 2 cm'<1>,889 ± 2 cm'<1>, 829+ 2 cm'1 i 787 ± 2 cm"<1>.

Drugi aspekti prikazanog pronalaska se odnose na postupak za dobijanje kristalnih oblika H, I, J i K, za svaki gore opisan slučaj nezavisno jedan od drugog.

U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4\9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze.

Konvencionalni rastvarači poznati ljudima iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvoru ili supenziji, poželjno u rastvoru, tipa kao što je voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični uglovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, DMSO, NMP, sirćetna kiselina, smeše sirćetne kiseline i dimetil acetamiđa, smeše acetona i THF-a, smeše DMSO i sirćetne kiseline i smeše THF i DMSO-a.

U naročito poželjnom izvođenju, organski rastvarač za rastvaranje slobodne baze jedinjenja prema opštoj formuli (I) je smeša acetona i THF-a. Poželjno, odnos između acetona i THF-a je u okviru opsega od 15:1 do 1:15, poželjnije u okviru opsega od 12:1 do 1:12 (zapremina/zapremini).

Korak (a-1) može biti izveden dodavanjem sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, sumporna kiselina je dodata u obliku rastvora.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u vodenom rastvaraču, tj. vodeni rastvor sumporne kiseline.

U poželjnom izvođenju, rastvor je rastvor sumporne kiseline u organskom rastvaraču, naročito poželjni su alkoholi, kao što su etanol, izopropanol i n-butanol i etri kao što su dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran 1,4-dioksan ili karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina.

U poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze sadrže isti rastvarač.

U drugom poželjnom izvođenju, rastvor sumporne kiseline i rastvor slobodne baze ne sadrže isti rastvarač.

U naročito poželjnom izvođenju, rastvor koji sadrži je vodeni rastvor, a rastvor slobodne baze je u organskom rastvaraču, u kome je baza rastvorena.

Poželjno, rastvor koji sadrži sumpornu kiselinu ima koncentraciju koja je u opsegu od 0,01 mol/l do 15 mol/l, poželjnije u okviru opsega od 0,02 mol/l do 12,5 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,05 mol/l do 10 mol/l, još poželjnije u okviru opsega od 0,1 mol/l do 7,5 mol/l, najpoželjnije u opsegu od 0,2 mol/l do 10 mol/l, i naročito u okviru opsega od 0,3 mol/l do 5 mol/l.

Poželjno, sumporna kiselina je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u molarnom višku, naročito u cilju obrazovanja sulfatne soli.

U još jednom poželjnom izvođenju, sumporna kiselna je dodata u rastvor ili suspenziju slobodne baze u manjoj molarnoj količini od molarne količine slobodne baze, naročito u cilju obrazovanja poiusulfatne soli.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-1) je izveden na temperaturi ispod tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta, još poželjnije bar 5 minuta, još poželjnije bar 10 minuta, najpoželjnije bar 20 minuta i naročito bar 30 minuta.

U poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u vremenskom periodu od bar 1 sata, poželjno bar 4 sata, poželjnije bar 6 sati, još poželjnije bar 12 sati, još poželjnije bar 18 sati, najpoželjnije bar 1 dan i naročito bar 2 dana.

U još jednom poželjnom izvođenju, suspenzija ili rastvor dobijen u koraku (a-1) je mešan u toku vremenskog perioda od najviše 1 dana, poželjno najviše 12 sati, poželjnije najviše 6 sati, još poželjnije najviše 2 sata, još poželjnije najviše 60 minuta, i najpoželjnije najviše 45 minuta i naročito najviše 30 minuta.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) odvajanje, poželjno ceđenje dobijene čvrste supstance iz koraka (a-1).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-1).

U poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u struji vazduha, azota ili argona.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (c-1) se odvija u vakuumu, poželjnije u vakuumu od 0 do 900 mbar, čak poželjnije u vakuumu od 1 do 500 mbar i naročito u vakuumu od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupaku prema pronalasku, korak (c-1) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60 °C, poželjeno od 10 °C do 50 °C, poželjnije od 20 do 40 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (1 r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro{cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobama iz struke koji mogu biti korišćeni kao rastvarači u rastvorima ovog tipa, su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što je terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao Što su n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su THF, sirćetna kiselina, NMP, DMSO, smeše THF-a i DMSO-a, smeše DMSO-a i sirćetne kiseline, i smeše sirćetne kiseline i dimetilacetamida (DMAc).

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, poželjnije na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 80 °C, čak poželjnije ne višoj od 60 °C i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-2) isparavanja rastvarača iz rastvora dobijenog u koraku (a-2).

Pogodni postupci za isparavnje rastvarača su poznati osobi iz struke. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na vazduhu, u struji vazduha ili u struji inertnog gasa, naročito u struji argona ili struji azota. Međutim, takođe je moguće uparavanje rastvarača pod vakuumom, na primer pomoću rotacionog uparivača.

Poželjno u postupku prema pronalasku, rastvarač je isparen na sobnoj temperaturi.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak dalje obuhvata korak

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora dobijenog u korku (a-2), poželjno dodavanjem precipitanta.

Pogodni postupci taloženja su poznati osobi iz struke. U postupaku prema pronalasku, korak (b-2') može biti izveden smanjivanjem zapremine rastvora dobijenog u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno na temperaturu od najviše 15 °C, poželjnije najviše 10 °C, čak poželjnije najviše 4-8 °C i/ili hlađenjem rastvora, pogodno na temperaturu od bar 10 °C, poželjnije bar 30 °C, čak poželjnije bar 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

U poželjnom izvođenju, korak (b-2') je izveden dodavanjem medijuma u kojem je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran ('antirastvarač') u rastvor dobijen u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno izabran iz grupe koju čine estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; alkoholi kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; etri kao što su terc-butil metil etar, dietil etar i diizopropil etar; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan -3-on, heksan-2-on i heksan 3-on; nitrili kao što je acetonitril; piridin, sirćetna kiselina i voda i DMSO. Naročito su poželjni DMSO, 2-butanon (MEK), 2-propanol, i voda; naročito su poželjni 2-butanon (MEK) i 2-propanol.

Količina medijuma u kome je suifat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili anti-rastvarača je izabrana na takav način da posle njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente.

Ukupna količina medijuma u kome je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran može takođe biti podeljena u nekoliko porcija, poželjno dve ili tri porcije. U ovom izvođenju, taloženje rastvorenih komponenti poželjno počinje posle dodavanja poslednje porcije.

Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili momentalno posle dodatog precipitanta, poželjno ukupne količine precipitanta, ili alternativno kašnjenjem od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorene komponente počinje u vremenskom periodu od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 60 minuta, još poželjnije najviše 30 minuta, čak poželjnije najviše 5 minuta, najpoželjnije najviše 60 sekundi i naročito najviše 10 sekundi.

Pored toga, količina medijuma u kome je sulfat ili polisulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indolj-4-amina slabo rastvoran, precipitanta ili antirastvarača je poželjno izabrana na takav način da je rastvorna komponenta potpuno staložena ili bar do 90% početne količine je staloženo u toku vremenskog perioda od najviše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta i najpoželjnije najviše 60 minuta posle dodavanja ukupne količine antirastvarača.

Korak (b-2') može takođe biti izveden izlaganjem rastvora dobijenog dobijenog u koraku (a-2) atmosferi koja sadrži rastvarač, u kojoj je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina slabo rastvoran tj. tehnikom kristalizacije difuzijom pare.

U ovom izvođenju, dihlormetan je poželjno izabran kao rastvarač u koraku (a-2) i dobijeni rastvor u koraku (a-2) je poželjno izložen atmosferi koja sadrži heksan.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, posle koraka (b-2) ili odgovarajućeg (b-2'), svi ostali koraci su izvedeni na temperaturi između 40 i 0 °C, poželjno između 35 i 5 °C, poželjnije između 25 i 15°C. Poželjno, u postupku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (b-2') je mešana u toku vremenskog perioda od bar 1 minuta, poželjno bar 2 minuta, poželjnije bar 3 minuta i najpoželjnije bar 5 minuta.

Poželjno postupak prema pronalasku koji dalje obuhvata korak

(c-2') odvajanje, poželjno ceđenje taloga dobijenog u koraku (b-2').

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(d-2') sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (c-2').

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2') se odvija u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što je struja argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji treba dobiti takođe je moguće uparavanje rastvarača na povišenoj temperaturi, npr. u opsegu od 20 °C do 60 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (2r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

Konvencionalni rastvarači poznati osobi iz struke mogu biti korišćeni kao rastvarači u suspenziji ovoga tipa, kao što su voda ili organski rastvarači izabrani iz grupe koju čine alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estri kao što su etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketoni kao što su aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što su terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što su acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; zasićeni ugljovodonici kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; karboksilne kiseline kao što su sirćetna kiselina i propionska kiselina; i takođe N-metil-2-pirolidon (NMP), dimetil acetamid, dimetil formamid (DMF) i dimetil sulfoksid (DMSO); i njihove smeše. Poželjni rastvarači su alkoholi kao što su metanol ili voda, naročito su poželjni alkoholi kao što je metanol.

U poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden na temperaturi ispod ili na tački ključanja odgovarajućeg rastvarača, poželjno na temperaturi ne višoj od 100 °C, poželjnije ne višoj od 90°C, još poželjnije ne višoj od 80°C, još poželjnije ne višoj od 60°C, najpoželjnije ne višoj od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 15-35 °C.

U još jednom poželjnom izvođenju, korak (a-3) je izveden u temperaturnom opsegu od 100-40 °C, poželjnije 90-50 °C, i najpoželjnije 85-60°C.

Poželjno, u postupaku prema pronalasku, dobijena suspenzija u koraku (a-3) je mešana u vremenskom periodu od bar 2 h, poželjno bar 4 h, poželjnije bar 8 h, još poželjnije bar 12 h, još poželjnije bar 16 h, najpoželjnije bar 24 h, i naročito bar 2 dana.

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-3) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance dobijene u koraku (a-3).

Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-3) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (b-3).

U postupku prema pronalasku, korak (c-3) se može odvijati u struji vazduha ili inertnog gasa, kao što su struja argona ili azota. Međutim, sušenje pod vakuumom, poželjnije pri vakuumu 0 to 900 mbar, čak poželjnije na vakuumu od 1 do 500 mbar, i posebno je poželjno pod vakuumom od 10 do 200 mbar.

Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-3) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60 °C, poželjno od 10 °C do 50 °C, poželjnije od 20 do 40 °C.

Dalji aspekti pronalaska se odnose na kristalne oblike H, I, J i K koji su nezavisno jedan od drugog dobijeni kako je gore opisano.

Drugi aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na kristalni oblik koji je dobijen postupkom koji obuhvata korake

(a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fiuoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze; i (b-1) odvajanje, poželjno ceđenje čvrste supstance;

gde je slobodna baza rastvorena ili suspendovana u rastvaraču ili smeši rastvarača izabranom iz grupe koju čine aceton, 2-butanon, smeša etanola i THF, etil acetat, THF, 1,4-dioksan, 1-butanol, smeša acetona i H20, i smeša THF i H30,

ili

(a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču; i

(b-2) isparavanje rastvarača iz rastvora, ili

(b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora;

gde je rastvrač izabran iz grupe koju čine 2-propanol, 2-butanon, izo-butil acetat, TBME, etanol, 1-butanol, toluen i H20,

ili

(a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču, i mešanje dobijene suspenzije; i (b-3) odvajanje, poželjno ceđenjem čvrste supstance;

gde je rastvarač izabran iz grupe koju čine 2-propanol, 2-butanone, izobutil acetat, TBME, etanol, 1-butanol, toluen i H20.

U nekim izvođenjima, čvrsti oblici prema prikazanom pronalasku, omogućavaju dobijanje (lr,4r)-6'-fluoro-N,Ndimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina u obliku sulfatne ili polusulfatne soli u visokom prinosu i čistoće. Ovi oblici se razlikuju u tome da imaju u osnovi različite osobine, koje im daju prednosti.

U nekim izvođenjima, čvrsti oblici prema prikazanom pronalasku su karakterisani većom lakoćom pri rukovanju i omogućavaju preciznije (ili čak tačno) odmeravanje aktivne materije.

U nekim izvođenjima, izeneđujuće je ustanovljeno da je sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u stanju da obrazuje nesolvatizovani oblik (kristalni oblici B i G), hidrat (kristalni oblik A) i različite solvate sa organskim rastvaračima i/ili vodom (kristalni oblici C, D, E i F).

U nekim izvođenjima, iznenađujuće je ustanovljeno da sulfat ili polusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina je u stanju da obrazuje različite solvate sa organskim rastvaračima i/ili vodom (kristalni oblici H, I, j i K).

U nekim izvođenjima, iznenađujuće je ustanovljeno da neki kristalni oblici ili njihove smeše su dobijeni tehnikama kristalizacije sa kratkim ravnotežnim vremenima. U nekim izvođenjima, iznenađujuće je ustanovljeno da kristalni oblik A predstavlja najdominantniji oblik koji se dobija tehnikom brze kristalizacije dokle god nije spreČeno prisustvo vode i/ili vlage.

Dalje, ustanovljeno je da kristalni oblik B nije higroskopan. U nekim izvođenjima, ustanoveljno je da kristalni oblik B može biti dobijen iz kristalnog oblika A tretiranjem kristalnog oblika A alkoholom kao što je metanol.

U nekim izvođenjima, ustanovljeno je da neki kristalni oblici kao što je kristalni oblik B mogu biti dobijeni tehnikama sporije kristalizacije. U nekim slučajevima, iznenađujuće je ustanovljeno da kristalni oblik A može biti pretvoren u druge kristalne oblike kao što su kristalni oblici B, C i D ovim tehnikama sporije kristalizacije.

Smeše kristalnih oblika A, B, C, D, E, F, G, H, I, J i K, poželjno smeše dva ili tri ova kristalna oblika, su takođe obuhvaćene obimom prikazanog pronalaska.

U poželjnom izvođenju, kristalni oblik prema pronalasku je zatim pretvoren u amorfni oblik.

Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na kompoziciju koja obuhvata smešu bardve čvrste supstance, poželjno ovde opisanih kristalnih oblika; ili smešu bar jedne čvrste supstance, poželjno ovde opisanog kristalnog oblika sa amorfnim oblikom; ili smešu bar jedne čvrste supstance, poželjnjo kristalnog oblika koji je ovde opisan sa čvrstom susptancom, poželjno kristalnim oblikom (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetill-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (slobodne baze) u bilo kom odnosu mešanja.

U poželjnom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema pronalasku dodatno sadrži čvrstu supstancu, poželjno kristalni oblik (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (slobodnu bazu). Prema tome, prema ovom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži smešu obe, čvrste supstance poželjno kristalnog oblika (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-đihidro-3'Hspiro[cikioheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (slobodne baze), kao i njegove soli sa sumpornom kiselinom, poželjno ovde opisane soli hidrogen sulfata.

Poželjno, ukupni sadržaj soli sumporne kiseline i (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-l,l'-pirano(3,4,b]indol]-4-amina, poželjno hidrogen sulfatne soli, je najviše 2000 ppm, poželjnije najviše 1000 ppm, još poželjnije najviše 750 ppm, još poželjnije najviše 500 ppm, čak poželjnije najviše 250 ppm, najpoželjnije najviše 100 ppm, i naročito najviše 50 ppm, u odnosu na ukupnu količinu (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-1,1 pirano[3,4,b]indoI]-4-amina (slobodne baze + soli).

Poželjno, ukupan sadržaj soli sumporne kiseline i (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno hidrogen sulfatne soli, je u okviru opsega od 1 ppm do 500 ppm, poželjnije 4 ppm do 440 ppm, još poželjnije 7 ppm do 380 ppm, još poželjnije 10 ppm do 300 ppm, čak poželjnije 13 ppm do 220 ppm, najpoželjnije 17 ppm do 140 ppm, i naročito 20 ppm do 60 ppm, u odnosu na ukupnu količinu (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dirnetil-4-fem'l-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (slobodne baze + soli).

Pogodni postupci za određivanje sadržaja soli sumporne kiseline i (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina su poznati osobi iz štuke i obuhvataju npr. XRPD, elementarnu analizu, Ramanovu spektroskopiju, infracrvenu spektroskopiju, hromatografske postupke, NMR spektroskopiju, termičku analizu, elektroforezu, atomsku apsorpcionu spektroskopiju, spektroskopske termičke postupke disperzije energije X-zraka koji obuhvataju, između ostalog, npr. DSC, TGA, DSC modulisane temperature, DSC velike brzine, tačku topljenja, XRPD vrele faze, mikroskopiju vrele faze, zagrevanje rastvora, mikrotermičke analize, kalorimetriju, mikro-kalorimetriju.

U još jednom aspektu prikazani pronalazak se odnosi na čvrsti oblik, naročito kristalni oblik i/ili amorfni oblik i/ili smešu bar dva čvrsta oblika, poželjno ovde opisana kristalna oblika i/ili smešu bar jedne čvrste supstance, poželjno ovde opisanog kristalnog oblika sa amorfnim oblikom i/ili smešu bar jednog čvrstog oblika, poželjno ovde opisanog kristalnog oblika sa ovde opisanim kristalnim oblikom (1 r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indolj-4-amina (slobodne baze) za primenu u lečenju bola.

U još jednom aspektu prikazani pronalazak se odnosi na postupke lečenja bola, koji obuhvataju davanje ovde opisanog čvrstog oblika pacijentu kome je to potrebno (na primer, pacijentu sa dijagnozom bolnog poremećaja).

U još jednom aspektu prikazani pronalazak se odnosi na postupke lečenje bola, koji obuhvataju davanje farmaceutske kompozicije koja sadrži ovde opisani čvrsti oblik pacijentu kome je to potrebno (na primer, pacijentu sa dijagnozom bolnog poremećaja).

Izraz bol koji je ovde korišćen poželjno obuhvata ali bez ograničenja bol izabran iz grupe koju čine zapaljenski bol, postoperativni bol, neuropatski bol, dijabetičarski bol, akutni bol, hronični bol, visceralni bol, migrenski bol i bol usled kancera.

U nekim poželjnim izvođenjima, čvrsti oblik, naročito kristalni oblik i/ili amorfni oblik prema pronalalasku je za upotrebu u lečenju akutnog, visceralnog, neuropatskoh ili hroničnog (vidi WO 2008/040481).

U još jednom aspektu prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Čvrsti oblik , naročito ovde opisani kristalni oblik i/ili amorfni oblik i opciono jedan ili više pogodnih aditiva i/ili adjuvanata koji su dole opisani.

U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% u odnosu na masu i oko 40% u odnosu na masu jednog ili više čvrstih oblika, naročito ovde opisanih kristalnih oblika i/ili amorfnih oblika. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% u odnosu na masu i oko 20% u odnosu na masu jednog ili više čvrstih oblika, naročito ovde opisanih kristalnih oblika i/ili amorfnih oblika. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% u odnosu na masu i oko 10% u odnosu na masu, jednog ili više čvrstih oblika, naročito ovde opisanih kristalnih oblika ili amorfnih oblika. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% u odnosu na masu i oko 5% u odnosu na masu jednog ili više čvrstih oblika, naročito ovde opisanih kristalnih oblika i/ili amorfnih oblika. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% u odnosu na masu i oko 1% u odnosu na masu jednog ili više čvrstih oblika, naročito ovde opisanih kristalnih oblika i/ili amorfnih oblika. U nekim poželjnijm izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,01% u odnosu na masu i oko 1% u odnosu na masu jednog ili više čvrstih oblika, naročito ovde opisanih kristalnih oblika i/ili amorfnih oblika.

Poželjno pomenuta farmaceutska kompozicija može biti korišćena za lečenje bola.

U još jednom aspektu prikazani pronalazak se odnosi na !ek koji ima čvrsti oblik, naročito ovde opisani kristalni oblik i/ili amorfni oblik. U još jednom aspektu prikazani pronalazak se odnosi na lek koji sadrži ovde opisanu farmaceutsku kompoziciju. U poželjnom izvođenju, lek je u čvrstom farmaceutskom obliku. Lek je poželjno proizveden za oralno davanje.Međutim, drugi oblici davanja takođe su mogući, npr. bukalni, sublingvalni, transmukozni, rektalni, intralumbalni, intraperitonealni, transdermalni, intravenski, intraglutealni, intrakutanozni i subkutanozni način davanja.

U zavisnosti od konfiguracije, lek (dozni oblik) požeijno sadrži pogodne aditive i/ili adjuvante. Pogodni aditivi i/ili adjuvanti u smislu pronalaska su supstance poznate osobama iz struke za obrazovanje galenskih formulacija. Izbor ovih adjuvanata i takođe količine koje se koriste su zavisne od toga kako se lek daje, npr. oralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno ili lokalno.

U nekim poželjnim izvođenjima, dozni oblik sadrži 40 ± 35 mg, more preferablv 40 ± 30 mg, još poželjnije 40 ± 25 mg, još poželjnije 40 ± 20 mg, čak poželjnije 40 ± 15 mg, najpoželjnije 40 ± 10 mg, i naročito 40 ± 5 mg jedan ili više ovde opisanih kristalnih oblika. U nekim poželjnim izvođenjima, dozni oblici sadrže 400 ± 375 mg ili 400 ± 350 mg, poželjnije 400<+>300 mg, još poželjnije 400<+>250 mg, još poželjnije 400 ± 200 mg, čak poželjnije 400 ± 150 mg, najpoželjnije 40 ± 100 mg, i naročito 400 + 50 mg jednog ili više ovde opisanih kristalnih oblika.

Preparati pogodni za oralno davanje su oni u obliku tableta, tableta za žvakanje, lozengi, kapsula, granula, kapi, tečnosti ili sirupa, i oni pogodni za parenteralno, lokalno i inhalatorno davanje su rastvori, suspenzije, suvi preparati za laku rekonstrukciju i sprejevi. Još jedna mogućnost su supozitorije za rektalno davanje. Prtmena u obliku depoa u rastvorenom obliku, flastera ili transdermalnog preparata, možda uz dodatak sredstva za pospešivanje prodiranja kroz kožu, su primeri pogodnih perkutanih oblika primene.

Primeri adjuvanata i aditiva za oralne dozne oblike su sredstva za dezinegraciju, lubrikatni, vezivna sredstva, punioci, oblikovana sredstva za oslobađanje, moguće rastvarači, sredstva za davanje ukusa, šećer, određeni nosići, razblaživači, sredstva za bojenje , antioksidanti itd.

Voskovi ili estri masnih kiselina, između ostalog , mogu biti korišćeni za supozitorije i nosači, sredstva za održavanje (konzervansi), pomoćna sredstva za suspendovanje itd. mogu biti korišćena za oblike za parenteralnu primenu.

Adjuvanti mogu biti, na primer: voda, etanol, 2-propanol, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glukoza, fruktoza, laktoza, saharoza, dekstroza, melasa, škrob, modifikovani škrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalna celuloza, metil celuloza, karboksimetil-celuloza, celulozni acetat, Šelak, cetil alkohol, polivinilpirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetičke gume, guma akacija, alginati, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijum stearat, zink stearat, gliceril stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, kokosovo ulje, kikirikijevo ulje, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, polioksietilen i propilen estri masnih kiselina, sorbitan estri masnih kiselina, sorbinska kiselina, benzova kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, taninska (štavna) kiselina, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum oksid, cink oksid, silicijum oksid, silicijum dioksid, titanijum dioksid, magnezijum sulfat, cink sulfat, kalcijum sulfat, potaša, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalijum bromid, kalijum jodid, talk, kaolin, pektin, krospovidon, agar, i bentonit.

Proizvodnja ovih lekova i farmaceutskih kompozicija je izvedena pomoću sredstava, uređaja, postupaka i procesa koji su poznati stručnjaku iz farmaceutke tehnologije, kako je opisano, na primer u "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Pa. (1985), naročito u delu 8, poglavlja 76 do 93.

Prema tome, na primer, za čvrstu formulacju kao što je tableta, aktivna supstanca leka može biti granulisansa sa farmaceutskim noačem, npr. konvencionalnim sastojcima tableta kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili farmaceutski prihvaljive gume i farmaceutski razblaživači kao što je voda, na primer u cilju obrazovanja čvrste kompozicije koja sadrži aktivnu supstancu u homogenoj disperziji. Ovde se pod homogenom disperzijom podrazumeva da aktivne supstance su jednoobrazno dispergovane u kompoziciji, tako da mogu biti lako podeljene u identične aktivne standarne dozne oblike kao što su tablete, kapsule, lozenge. Čvrsta kompozicija je zatim podeljena u standardne dozne oblike. Tablete ili pilule mogu biti takođe obložene ili na drugi način formulisane za pripremanje doznih oblika sa sporim oslobađanjem. Pogodna sredstva za oblaganje obuhvataju polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što je na primer Šelak, cetil alkohol i/ili celulozni acetat.

U jednom izvođenju prikazanog pronalaska čvrsti oblik, naročito kristalni oblik i/ili amorfni oblik koji je ovde opisan je prisutan u obliku sa trenutnim oslobađanjem.

U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska čvrsti oblik, naročito ovde opisani kristalni oblik i/ili amorfni oblik je bar delimično prisutan u obliku sa kontrolisanim oslobađanjem. Naročito, aktivni sastojak može biti oslobođen polako iz preparata koji može biti primenjen oralno, rektalno ili perkutano.

Lek može poželjno biti proizveden za davanje jednom dnevno, dva puta dnevno (bid), ili tri puta dnevno, pri čemu je poželjno jednom dnevno ili dva puta dnevno.

Izraz kontrolisano oslobađanje koji je ovde korišćen odnosi se na bilo koji tip oslobađanja koji je drugačiji od trenutnog oslobađanja kao što je odloženo oslobađanje, neprekidno, usporeno oslobađanje, produženo oslobađanje i slično. Ovi izrazi su dobro poznati bilo kojoj osobi iz struke kao sredstva, uređaji, postupci i procesi za dobijanje takvog tipa oslobađanja.

U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska

• lek je proizveden za oralno davanje; i/ili

• lek je Čvrst i/ili komprimovan i/ili farmaceutski oblik obložen filmom; i/ili

• lek oslobađa čvrsti oblik, naročito ovde opisani kristalni oblik i/ili amorfni oblik iz matriksa;

i/ili

• lek sadrži Čvrsti oblik, naročito, kristalni oblik i/ili amorfnioblik u količini 0,001 do 99,999% u odnosu na masu, poželjnije 0,1 do 99,9% u odnosu na masu, još poželjnije 1,0 do 99,0% u odnosu na masu, čak poželjnije 2,5 do 80% u odnosu na masu, poželjnije 5,0 do 50% u odnosu na masu i naročito 7,5 do 40% u odnosu na masu, u odnosu na ukupnu masu leka;

i/ili

• lek sadrži farmaceutski kompatibilan nosač i/ili farmaceutski prihvatljive adjuvante; i/ili

• lek ima ukupnu masu u opsegu 25 do 2000 mg, poželjnije 50 do 1800 mg, još poželjnije 60 do 1600 mg, poželjnije 70 do 1400 mg, najpoželjnije 80 do 1200 mg i naročito 100 do 1000 mg;

i/ili

• lek je izabran iz grupe koju čine tablete, kapsule, pelete i granule.

Lek može biti obezbeđen kao obična tableta i kao obložena tableta (npr. kao tableta obložena filom ili lozenga). Tablete su uglavnom okrugle i bikonveksne, ali takođe su mogući duguljasti oblici. Takođe su moguće granule, sfere, pelete ili mikrokapsule, koje se nalaze u kesicama ili kapsulama ili su komprimovane da obrazuju tablete koje se raspadaju.

U još jednom od svojih aspekata, prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu čvrstog oblika, naročito ovde opisanog kristalnog oblika i/ili amorfnog oblika za dobijanje leka. Poželjno, pomenuti lek je pogodan za lečenje bola.

U još jednom od svojih aspekata, prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu čvrstog oblika, naročito ovde opisanog kristalnog oblika i/ili amorfnog oblika za lečenje bola.

Pored toga, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za lečenje bola kod pacijenta, poželjno sisara, koji obuhvata davanje efikasne količine Čvrstog oblika, naročito ovde opisanog kristalnog oblika i/ili amorfnog oblika pacijentu.

PRIMERI

Primeri koji slede služe da objasne pronalazak u više detalja, ali ne treba da ga ograničavaju.

Sledeće skraćenice su korišćene u primerima:

iBuOAc izobutil acetat

IBuOH n-butanol (1-butanol)

DMSO dimetilsulfoksid

EA elementarna analiza

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

h sat(i)

IPE diizopropiletar

MeCN acetonitril

MEK 2-butanon

MeOH metanol

min minut(i)

NMP N-metil-2-pirolidon

lPrOH n-propanol (1-propanol)

2PrOH izopropanol (2-propanol)

r.v. relativna vlažnost ST ili s.t. sobna temperatura, poželjno 20-25°C

sek sekunde

TBME terc-butil metil etar THF tetrahidrofuran

NMR nuklearna magnetna rezonanca

PXRD difrakcija x-zraka

XRPD difrakcija x-zraka na prahu SCXRD difrakciaj x-zraka na pojedinačnom kristalu FT Raman Ramanova spektroskopija sa Fourijeom transformacijom TG-FTIR termogravimetrija kuplovana sa infracrvenom spektroskopijom sa Fourijeovom

transformacijom

DSC diferencijalna skanirajuća kalorimetrija DVS dinamična sorpcija pare

Ukoliko nije drugačije navedeno, smeše rastvarača su uvek zapremina/zapremini.

Sinteza ( lr, 4r)- 6'- fluoro- N, N- dimetil- 4- fenil- 4', 9'- dihidro- 3' H- spiro[ ciklorieksan- l, l'- pirano

[ 3, 4, b1indol1- 4- amina

Alternativa 1:

(4-(Dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon (3 g, 13,82 mmol), 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanol (2,47 g, 13,82 mmol) i 150 ml dihlorometan su sipani u balon na 0°C. Brzo je dodat rastvor trimetilsilil estra trifluorometan sulfonske kiseline (3 ml, 15,5 mmol) u 3 ml dihlorometana. Reakciona smeša je promenila boju u ljubičasto i temperatura je porasla na 10°C. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i mešana u toku 20 min. U međuvremenu, staložena je čvrsta supstanca. Ledeno kupatlio je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 3 do 3,5 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 50 ml NaOH (1 N) i rekaciona smeša je mešana u toku još 10 min. Boja se promenila u žutu i čvrsta susptanca se staložila. Da bi se završilo taloženje, reakciona smeša (dve tečne faze) je mešana u toku dodatnih 20 min. uz hlađenje u ledenom kupatilu. Na kraju je proceđena čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca (4,2 g) je zatim re kristal i zova na u 800 ml 2-propanola. Prinos: 3,5 g.

Da bi se povećao prinos, odvojen je tečni filtrat (voda i dihlorometan). Vodeni rastvor je ekstrahovan 3 puta sa 20 ml dihlorometana. Organske faze su sakupljene i osušene sa MgS04i zatim je rastvarač uparen do suvog. Dobijena čvrsta supstanca (1,7 g) je zatim rekristalizovana pod refluksom u 800 ml 2-propanola.

Alternativa 2

Rastvoreno je 23,65 g (0,132 mol) 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola i 28,68 g (0,132 mol) (4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona u 717 ml sirćetne kiseline. Smeša je zagrejana do 45-50°C uz mešanje. Na 45-50°C dodato je 8,44 ml (0,158 mol) sumporne kiseline u toku perioda od 20-30 sekundi. Dobijena čvrsta supstanca je mešana u toku 4-16 h na 50-60°C. Smeša je ohlađena na 20°C, proceđena i zatim isprana sa po 72 ml sirćetne kiseline i izopropanola. Čvrsta supstanca je suspendovana u 550 ml izopropanola i dodato je 42 ml dietilamina. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 17-20 h. Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa 144 ml izopropanola. Dodato je 450 ml dimetil sulfoksida (DMSO) da bi se čvrsta susptanca rastvorila na 80-87°C. Zatim je dodato 1200 ml izopropanola i smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dobijena čvrsta supstanca je proceđena posle 3-24 h i isprana sa 200 ml izopropanola. Čvrsta supstanca je suspendovana u 250 ml etil acetat i mešana na 55-70°C u toku 10-24 h. Čvrsta supstanca je proceđena i osušena u vakumu. Prinos: 50-60%.

Alternativno, umesto sumporne kiseline, može biti korišćena druga mono-ili diprotonska kiselina kao što je trifluorometan sulfonska kiselina.

Sinteza kristalnog oblika A

Alternativa 1

Rastvoreno je 150 mg (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u 25 ml acetona i 1 mL THF-a. Dodato je 0,8 ml sumporne kiseline (0,5 M u H20). So se staložila posle kraćeg mešanja.Dobijena suspenzija je mešana u toku 1 dana na ST. Dobijena čvrsta supstanca je proceđena i osušena na vazduhu. Kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika A je dobijena i karakterisana NMR-om, PXRD-om, FT Raman-om, TG-FTIR-om, DSC-om i elementarnom analizom (vidi deo "Analize").

Dodavanjem 2 ml TBME u 30 mg kristalnog oblika A, mešanjem dobijene suspenzije u toku 5 dana na ST i odvajanjem, poželjno ceđenjem dobijene čvrste supstance i sušenjem pomenute čvrste supstance na vazduhu, još uvek je dobijeni kristalni oblik A karakterisan FT Raman-om i TG-FTIR-om (vidi deo "Analize").

Alternativa 2

Rastvoreno je 205 mg (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro(cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u 34 ml acetona i 1,4 ml THF-a. Dodat je 1,1 ml sumporne kiseline (0,5 M u H20). So se staložila posle kratkog mešanja. Dobijena suspenzija je mešana u toku 4 dana na ST. Talog je proceđen i osušen na vazduh. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika A karakterisana FT Raman-om (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika B

Alternativa 1

Rastvoreno je 150 mg (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro(cikloheksan-l,l'-pirano{3,4,b]indol]-4-amina u 25 ml acetona i 2 ml THF-a. Dodato je 0,8 ml sumporne kiseline (0,5 M u H20). So se staložila posle kraćeg mešanja. Dobijena suspenzija je mešana u toku 3 dana na ST. Talog je proceđen i osušen na vazduhu, U dobijenu čvrstu supstancu dodato je 2 ml MeOH. Dobijena suspenzija je mešana na ST u toku 3 dana. Dobijena čvrsta supstanca je proceđena i osušena na vazduhu. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika B i karakterisana NMR-om, PXRD-om, FT Raman-om i TG-FTIR-om (vidi deo "Analize").

Alternativa 2

Dodato je 2 ml MeOH u 30 mg kristalnog oblika A. Suspenzija je mešana u toku 5 dana na ST. Dobijena čvrsta supstanca je proceđena i osušena na vazduhu. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika B i karakterisana NMR-om, PXRD-om, FT Raman-om, TG-FTIR-om, DSC-om, elementarnom analizom DVS (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika C

Alternativa 1

Rastvoreno je 100 mg (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u 8 ml THF-a. Dodato je 0,5 ml sumporne kiseline (0,5 M u H20). Dobijena suspenzija je mešana na 50°C u toku 1 h, u toku 3 dana na ST, 6 h na 50°C i tokom noći na ST. Dobijena Čvrsta supstanca je proceđena i zatim rastvorena u 4 ml vrelog NMP (120°C-130"C). Dobijeni rastvor je ohlađen na ST u toku noći. Dobijeni talog je proceđen i osušen na vazduhu. Dobijena je kristalna Čvrsta supstanca kristalnog oblika C i karakterisana FT Raman-om i NMR-om (vidi deo "Analize").

Alternativa 2

Rastvoreno je 20 mg kristalnog oblika A u 2 ml NMP. Rastvor je čuvan u zasićenoj atmosferi MEK. Dobijeni talog je proceđen i osušen na vazduhu. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika C i karakterisana je FT Raman-om i TG-FTIR-om (vidi deo "Analize").

Alternativa 3

Rastvoreno je 20 mg kristalnog oblika A u 2 ml NMP. Rastvor je čuvan u zasićenoj atmosferi 2-propanola. Dobijeni talog je proceđen i osušen na vazduhu. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika C. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika C i karakterisana je FT Raman-om (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika D

Rastvoreno je 100 mg (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u 18 ml acetona i 2 ml THF-a. Dodato je 0,5 ml sumporne kiseline (0,5 M u H20). Dobijena suspenzija je mešana u toku 1 h na 50°C, 3 dana na ST, 6 h na 50°C i u toku noći na ST. Čvrsta supstanca je proceđena i rastvorena u 8 ml vrelog DMSO (120°C-130°C). Dobijeni rastvor je ohlađen na ST u toku noći. Dobijeni talog je proceđen i osušen na vazduhu. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika D i karakterisana FT Ramanom i TG-FTIR-om (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika E

Rastvoreno je 23,65 g (0,132 mol) 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola i 28,68 g (0,132 mol) (4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona u 717 ml sirćetne kiseline. Smeša je zagrejana na 45-50°C uz meŠanje. Na 45-50°C dodato je 8,44 ml (0,158 mol) sumporne kiseline u toku perioda od 20-30 sekundi. Dobijena čvrsta supstanca je mešana u toku -16 h na 50-60°C. Smeša je ohlađena na 20° i proceđena. Dobijenih 2 g čvrste supstance je rastvoreno u 65 ml THF/DMSO i dobijena čvrsta supstanca je proceđena i čuvana na vazduh u toku noći. Dobijeni kristali su proceđeni i matična tečnost je ostavljena više od 48 h na vazduhu. Dobijeni pojedinačni kristali su proceđeni i izvedena je strukturna analiza pojedinačnog kristala (SCXRD) (prinos: grubo 130 mg). Iz SCXRD podataka izračunat je odgovarajući PXRD uzorak (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika F

Rastvoreno je 5 g (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano'3,4,b]indol]-4-amina u 500 ml sirćetne kiseline na 60 °C i dodato je 1,25 ekvivalenta sumporne kiseline. Posle 16 h dobijena čvrsta supstanca je proceđena i rastvorena u 400 ml sirćetne kiseline i 150 ml dimetil acetamida (DMAc) na 95°C. Omogućeno je da se dobijeni rastvor ohladi na sobnu temperaturu bez mešanja Dobijeni kristali su analizirani analizom pojedinačnog kristala (SCXRD). Iz SCXRD podataka izračunat je odgovarajući PXRD uzorak (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika G

Rastvoreno je 5 g (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u 500 ml sirćetne kiseline na 60 °C i dodato je 1,25 ekvivalenta sumporne kiseline. Poslel6 h, proceđena je dobijena čvrsta supstanca i 1,5 g dobijene vlažne čvrste supstance je rastvoreno u 800 ml sirćetne kiseline na 90°C. Dodato je 10 ml DMSO-a i omogućeno je da se dobijeni rastvor ohladi na sobnu temperaturu bez mešanja. Dobijeni kristali su analizirani pomoću analize na pojedinačnom kristalu (SCXRD). Iz SCXRD podataka izračunat je odgovarajući PXRD uzorak (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika H

Dodato je 0,05 ml u 0,1 ml H20 u kristalni oblik K u bunarčiću mikrotitarske ploče (MTP). MTP je mućkana na RT na Ependorfovom termo-mikseru u toku 3-4 dana. Zbog sigurnosti rastvarači su upareni u struji azota pre nego što je dobijena kristalna supstanca karakterisana FT Raman-om (vidi deo "Analize")).

Sinteza kristalnog oblika I

Pripremljen je štok rastvor (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u 5 ml acetona (16,8 mg/ml) (rastvor A). Pripremljen je drugi štok rastvor (10 ml) sumporne kiseline u H20 koji ima koncentraciju 0,5 mol/l (rastvor B). Pomešano je 197,3 u.1 rastvora A koji sadrži 1,0 mg (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina i 2,7 u.1 rastvora B koji sadrži 0,1 mg sumporne kiseline u bunarčiću mikrotitarske ploče pri čemu je dobijen rastvor koji ima ukupnu zapreminu 200 u.1. Izvedena je kristalizacija uparavanjem rastvarača na ST u struji azota (0,4 ml/min.) dodato je 0,05 ml do 0,1 ml toluena u dobijenu čvrstu supstancu u bunarčiću mikrotitarske ploče (MTP). MTP je mućkana na ST na Ependorfovom termo-mikseru u toku 3-4 dana. Zbog sigurnosti rastvarači su upareni u struji azota, pre nego što je dobijena kristalna čvrsta supstanca karakterisana FT Raman-om (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika J

Pripremljen je štok rastvor (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u 5 ml THF-a (16,8 mg/ml) (rastvor A). Pripremljen je drugi štok rastvor (10 ml) sumporne kiseline u H20 koji ima koncentraciju 0,5 mol/l (rastvor B). Pomešano je 191,5 u.1 rastvora A koji sadrži 3,2 mg (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i 8,5 u.1 rastvora B koji sadrži 0,4 mg sumporne kiseline u bunarčiću mikrotitarske ploče i dobijeni rastvor je imao ukupnu zapreminu od 200 u.1. Kristalizacija je izvedena uparavanjem rastvarača na ST u struji azota (0,4 ml/min.). Dobijena čvrsta supstanca je karakterisana FT Raman-om (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika K

Pripremljen je štok rastvor (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol)-4-amina u 5 ml THF-a (16,8 mg/ml) (rastvor A). Pripremljen je drugi štok rastvor (10 ml) sumporne kiseline u H20 koji ima koncentraciju 0,5 mol/l (rastvor B). Pomešano je 183,7 u.1 rastvora A koji sadrži 3,1 mg (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i 16,3 u.1 rastvora B koji sadrži 0,8 mg sumporne kiseline u bunarčiću mikrotitarske ploče i dobijeni rastvor je imao ukupnu zapreminu 200 u.1. Kristalizacija je izvedena uparavanjem rastvarača na ST u struji azota (0,4 ml/min.) Dobijena čvrsta supstanca je karakterisana FT Raman-om (vidi deo "Analize").

Sinteza kristalnog oblika L

Rastvoreno je 20 mg kristalnog oblika A u 2 ml DMSO. Rastvor je čuvan u atmosferi zasićenoj sa MEK. Dobijeni talog je proceđen i osušen na vazduhu. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika L.

Sinteza kristalnog oblika M

Rastvoreno je 20 mg kristalnog oblika A u 2 ml DMSO. Rastvor je čuvan u atmosferi zasićenoj sa 2-propanolom. Dobijeni talog je proceđen i osušen na vazduhu. Dobijena je kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika M.

Sinteza drugih kristalnih oblika pomoću eksperimenata sa brzom proverom

Postupak 1:

Pripremljen je štok rastvor (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,bjindol]-4-amina u rastvaraču (rastvor A). Pripremljen je drugi Štok rastvor sumporne kiseline u H20 koji ima koncentraciju 0,5 mol/l (rastvor B). Pomešani su rastvor A koji sadrži (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i rastvor B koji sadrži sumpornu kiselinu u bunarčiću mikrotitarske ploče i dobijen je rastvor koju ima ukupnu zapreminu 200 u.1. Izvedena je kristalizacija uparavanjem rastvarača na ST u struji azota (0,4 ml/min.) Korišćen je molarni odnos (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline (2,0 + 0,2):1,0:

Postupak 2:

Kao što je opisano u postupku 1: međutim, korišćen je molarni odnos (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline (1,0+0,2):1,0.

U svim eksperimentima dobijeni su kristalni oblici. Dobijeni uzorci su karakterisani Ramanovom mikroskopijom pomoću Renishaw sistema 1000, sa ekscitacijom stabilizovanim diodnim laserom 785 nm, hlađenom CCD kamerom poboljšanom sa NIR kao detektorom. Merenja su izvedena sa objektivom 50x ili dugim radnim rastojanjem 20x (opseg merenja: 2000-100 cm"<1>). Ramanov spektar je klasifikovan u Ramanove klase pomoću softvera za "Upoređivanje signala".

Rezultati ovih eksperimenata su prikazani dole u Tabeli Ml.

Postupak 3:

Uzorcima dobijenim upostupku 1dodat je rastvarač u bunarčić mikrotitarske ploče (MTP). MTP je mućkana na Ependorfovom termo-mikseru u toku 3-4 dana. Zbog sigurnosti rastvarači su upareni u struji azota pre nego što je dobijena čvrsta supstanca karakterisana Ramanovom mikroskopijom.

Postupak 4:

U uzorke dobijene upostupku 2dodat je rastvarač u bunarčić mikrotitarske ploče (MTP). MTP je mućkana na ST na Ependorfovom termo-mikseru u toku 3-4 dana. Zbog sigurnosti rastvarači su upareni u struji azota pre nego što je dobijena kristalna čvrsta supstanca karakterisana Ramanovom mikroskopijom.

U svim eksperimentima dobijeni su kristalni oblici. Dobijeni uzorci su karakterisani Ramanovom mikroskopijom pomoću Renishaw sistema 1000, sa ekscitacijom stabilizovanim diodnim laserom 785 nm, hlađenom CCD kamerom poboljšanom sa NIR kao detektorom. Merenja su izvedena sa objektivom 50x ili dugim radnim rastojanjem 20x (opseg merenja: 2000-100 cm"<1>). Ramanov spektar je klasifikovan u Ramanove klase pomoću softvera za "Upoređivanje signala".

Rezultati ovih eksperimenata su prikazani dole u Tabeli M2.

Analize

A. NMR

<1>H-NMR spektri kristalnih oblika koji odgovaraju strukturi sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina. ^-MMR spektri pokazuju pomake signala u odnosu na spektar slobodne baze, takođe ukazujući na obrazovanje soli.

B. Elementarna analiza ( EA)

Kristalni oblik A

Rezultat analize elementarnog sastava kompozicije je dat u tabeli BI. On potvrđuje obrazovanu so.

Kristalni oblik B

Rezultat analize elementarnog sastava kompozicije je dat u tabeli BI. On potvrđuje obrazovanu so.

C. XPRD ( Difrakcija X- zraka na prahu)

Izraz PXRD može biti korišćen kao sinonim za XRPD.

ClMerenja

XRPD analize su izvedene u transmisionoj geometriji sa Philips X'pert PVV 3040 difraktometrom X-zraka na prahu, bilo je korišćeno monohromatizovano CuKa zračenje uz pomoć monokristala germanijuma na 298 K ± 5 K. d-razmaci su izračuntai iz vrednosti 26, a talasna dužina 1,54060 A je uzeta kao osnova. Analiza d-vrednosti je izvedena pomoću softvera EVA verzijalO, 0, 0, 0. CuKa2je uklonjen softverski i samo su izlistana poravnanja na 35° 26. Generalno, vrednosti 29 imaju grešku od ± 0,2° u 28. Prema tome, eksperimentalna greška u vrednosti d-razmaka je zavisna od položaja signala. Vrednosti d-razmaka mogu biti izračunate iz vrednosti 28 pomoću Bragovog zakona.

Uzorci su mereni bez bilo kakvog specijalnog tretmana osim primene blagog pritiska da bi se dobila ravna površina. Korišćena je atmosfera okolnog vazduha. Da bi se izbegla kontaminacija opreme, uzorci su zatvoreni 'kapton' folijom.

Slika 1 a prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika A.

Slika 1 b prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika B.

Kristalni oblik A

Slika 1 a prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika A. Tabela Cl prikazuje listu signala za kristalni oblik A. Preciznost u vrednostima 29 je ± 0,2°, u 28; rel. I je relativni intenzitet odgovarajućeg signala. Maksimalni relativni intenzitet je 100.

Kristalni oblik B

Slika 1 b prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika B. Tabela C2 prikazuje listu signala kristalnog oblika B. Preciznost u vrednostima 26 je ± 0,2°, u 29; rel. I je relativni intenzitet odgovarajućeg signala. Maksimalni relativni intenzitet je 100.

C.2Izračunavanja

Tabele signala i grafički prikaz difraktograma su dobijeni na osnovu podataka pojedinačnog kristala pomoću programa WinXPow (THEO 1.11, verzija PKS_2.01) kompanije STOE.

Slika 3a prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika E izračunat na osnovu parametara određenih u odgovarajućem SCXRD eksperimentu.

Slika 3b prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika F izračunat na osnovu parametara određenih u odgovarajućem SCXRD eksperimentu.

Slika 3c prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika G izračunat na osnovu parametara određenih u odgovarajućem SCXRD eksperimentu.

Parametri koji su korišćeni za izračunavanje PXRD difraktograma (slike 3a-c) su dati u sledećoj tabeli C3:

Kristalni oblik E

Slika 3a prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika E izračunat na osnovu parametara određenih u odgovarajućem SCXRD eksperimentu. Tabela C4 prikazuje izračunatu listu signala dobijenu kompjuterskim programom WinXPow za kristalni oblik E. Preciznost u vrednostima 20 je ±1,0°, poželjno ±0,9°, poželjnije ±0,8°, čak poželjnije ±0,7°, još poželjnije ±0,6°, još poželjnije +0,5°, još poželjnije ±0,4°, naročito ±0,3°, najpoželjnije ±0,2°, u 20; rel. I je relativan intenzitet odgovarajućih signala. Makismalni relativni intenzitet je 100.

Kristalni oblik F

Slika 3b prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika F izračunat na osnovu parametara određenih u odgovarajućem SCXRD eksperimentu. Tabela C5 prikazuje izračunatu listu signala dobijenu kompjuterskim programom WinXPow za kristalni oblik F. Preciznost u vrednostima 20 je ±1,0°, poželjno ±0,9°, poželjnije ±0,8°, čak poželjnije ±0,7°, još poželjnije ±0,6°, još poželjnije ±0,5°, još poželjnije ±0,4°, naročito ±0,3°, najpoželjnije ±0,2", u 20; rel. I je relativan intenzitet odgovarajućih signala. Makismalni relativni intenzitet je 100.

Kristalni oblik G

Slika 3bc prikazuje PXRD uzorak kristalnog oblika G izračunat na osnovu parametara određenih u odgovarajućem SCXRD eksperimentu. Tabela C6 prikazuje izračunatu listu signala dobijenu kompjuterskim programom WinXPow za kristalni oblik G. Preciznost u vrednostima 20 je ±1,0°, poželjno ±0,9°, poželjnije ±0,8°, čak poželjnije ±0,7°, još poželjnije ±0,6°, još poželjnije ±0,5°, još poželjnije ±0,4°, naročito ±0,3°, najpoželjnije ±0,2°, u 20; rel. I je relativan intenzitet odgovarajućih signala. Makismalni relativni intenzitet je 100.

D. SCXRD ( Difrakcija X- zraka na pojedinačnom kristalu)

SCXRD analize kristalnih oblika E, F i G su izvedene na Bruker D8-goniometru sa SMART APEX CCD area detektorom na 100 K (± 5 K) pomoću MoKot zračenja (talasne dužine 0,71073 A, Incoatec microsource, višeslojna optika).

SCXRD analiza je pokazala da su u kristalnom obliku E (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i sumporna kiselina prisutni u obliku DMSO solvata sulfatne soli (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, tj. kristalnom obliku sulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,"\l-dimetil-4-fenol-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina koji sadrži tri DMSO molekula.

SCXRD analiza je pokazala da su u kristalnom obliku F (1 r,4r)-6'-fIuoro-N,N-dirnetii-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hspiro(cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline prisutni u obliku solvata sirćetne kiseline polusulfatne soli (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, tj. kristalnom obliku polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina koji sadrži dva molekula sirćetne kiseline.

SCXRD analiza je pokazala da su u kristalnom obliku G (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline prisutni u obliku nesovatizvane sulfatne soli (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, tj. kristalnom obliku sulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina koji ne sadrži bilo koji rastvarač.

E. FT Ramanova spektroskopija ( Ramanova spektroskopiia sa Furiieovom transformacijom)

FT Ramanovi spektri su snimani na Bruker RFS100 Ramanovom spektrometru (Nd-YAG 100 mW laser, ekscitacija 1064 nm, snaga lasera 100 mVV, Ge detektor, 64 skanova, 25-3500 cm-1, rezolucija 2 cm"<1>).

Slika 2a prikazuje Ramanov spektar kristalnog oblika A.

Slika 2b prikazuje Ramanov spektar kristalnog oblika B.

Slika 2c prikazuje Ramanov spektar kristalnog oblika C.

Slika 2d prikazuje Ramanov spektar kristalnog oblika D.

Slika 2e prikazuje Ramanov spektar kristalnog oblika H.

Slika 2f prikazuje Ramanov spektar kristalnog oblika I.

Slika 2g prikazuje Ramanov spektar kristalnog oblika J.

Sliak 2h prikazuje Ramanov spektar kristalnog oblika K.

Tabele Ramanovih signala su stvorene pomoću sofvera OPUS, verzija3.1, izgrađena: 3, 0, 17

(20010216). Osetljivost funkcije odabira signala je izabrana na način da je većina signala nađena (tipično između 0,5% do 3%). Karakteristike koje su neočekivano bile pridružene signalima i koje su bile očigledno šum, su ručno uklonjene. Signali su izlistani u spektralnoj oblasti između 3200 cm"<1>i 150 cm l. Radi klasifikacije intenziteta, za apsolutni intenzitet je uzet najintenzivniji signal koji je ocenjen na oko 100%. Klasifikacija je sledeća: veoma jak (vs - verv strong): I >80%; jak (s - strong): 80% > I >60%; srednji (m - medium): 60% > I > 40%; slab (w - weak): 40% > I >20%; i veoma slab (vw - very weak): 20% > I.

Kristalni oblik A

3074 (s); 2983 (s); 2957 (w); 2925 (w); 2906 (w); 2852 (vw); 1629 (vw); 1583 (vs); 1571 (s); 1464 (m); 1442 (w); 1374 (w); 1298 (m); 1265 (w); 1219 (w); 1197 (w); 1164 (w); 1115 (w); 1028 (s); 1002 (s); 925 (m); 916 (s); 886 (w); 826 (w); 786 (vw); 684 (m); 620 (w); 597 (w); 538 (vw); 490 (w); 370 (w); 204 (w); 173 (vs).

Kristalni oblik B

3078 (m); 3059 (w); 3038 (w); 2985 (m); 2978 (m); 2956 (w); 2940 (vw); 2913 (w); 1625 (vw); 1601 (w); 1584 (s); 1567 (vs); 1467 (m); 1452 (w); 1442 (w); 1370 (w); 1308 (m); 1295 (w); 1266 (vw); 1221 (w); 1201 (vw); 1167 (vw); 1133 (vw); 1113 (w); 1050 (vw); 1028 (w); 1008 (w); 1002 (m); 928 (m); 916 (m); 886 (vw); 821 (w); 703 (vw); 686 (m); 621 (w); 599 (w); 433 (vw); 413 (vw); 396 (vw); 370 (w); 275 (vw); 254 (w); 205 (w); 187 (w), 175 (m).

Kristalni oblik C

3068 (m); 3056 (m); 3034 (vw); 3030 (vw); 2992 (w); 2971 (s); 2951 (m); 2948 (m); 2927 (m); 2903 (w); 1629 (vw); 1588 (vs); 1573 (vs); 1488 (w); 1476 (w); 1463 (m); 1444 (w); 1369 (w); 1308 (w); 1232 (vw); 1218 (w); 1202 (vw); 1169 (vw); 1131 (vw); 1118 (w); 1045 (w); 1026 (w); 1004 (w); 983 (vw); 917 (s); 889 (w); 825 (w); 787 (vw); 702 (vw); 681 (m); 621 (w); 598 (w); 538 (vw); 517 (vw); 491 (w); 471 (vw); 461 (vw); 437 (w); 409 (vw); 392 (vw); 370 (w); 276 (w); 205 (w); 178 (w), 156 (m).

Kristalni oblik D

3080 (w); 3067 (m); 3057 (m); 3032 (w); 2990 (s); 2977 (m); 2948 (w); 2941 (w); 2929 (w); 2866 (vw); 1630 (w); 1598 (w); 1581 (s); 1567 (vs); 1476 (vw); 1462 (w); 1374 (w); 1343 (vw); 1310 (m); 1264 (vw); 1217 (w); 1199 (w); 1118 (vw); 1106 (w); 1047 (w); 1002 (s); 982 (w); 966 (m); 918 (vs); 829 (w); 714 (vw); 691 (w); 680 (w); 619 (w); 600 (w); 516 (vw); 491 (w); 427 (w); 392 (w); 369 (w); 288 (vw); 277 (vw); 261 (w); 205 (m); 183 (w), 172 (m), 155 (m).

Kristalni oblik H

1586 (m); 1572 (m); 1466 (w); 1443 (w); 1374 (w); 1360 (w); 1311 (w); 1299 (w); 1265 (w); 1220 (w); 1200 (w); 1165 (w); 1116 (w); 1038 (m); 1028 (m); 1003 (m); 982 (vw); 926 (w); 917 (m); 888 (w); 826 (w); 708 (w); 685 (w); 628 (w); 621 (w); 597 (w); 566 (vw); 538 (w); 518 (w); 490 (m); 472 (w); 458 (w); 450 (m); 439 (m); 430 (m); 415 (m); 396 (m); 370 (m); 353 (w); 341 (w); 284 (w); 257 (m); 238 (w); 213 (m); 175 (vs); 162 (s).

Kristalni oblik I

1582 (s); 1570 (s); 1478 (s); 1466 (s); 1459 (s); 1454 (s); 1443 (s); 1375 (m); 1358 (m); 1339 (m); 1311 (s); 1296 (s); 1264 (m); 1201 (s); 1157 (m); 1113 (m); 1057 (m); 1037 (s); 1031 (s); 1003 (vs); 986 (m);

923 (s); 916 (m); 824 (m); 788 (m); 680 (s); 633 (m); 621 (m); 604 (m); 598 (m); 539 (w), 491 (s); 451 (s); 434 (vs); 397 (vs); 368 (vs); 259 (s); 207 (s); 187 (s); 169 (vs).

Kristalni oblik J

1585 (m); 1572 (m); 1466 (m); 1443 (m); 1376 (m); 1342 (m); 1321 (m); 1310 (m); 1299 (s); 1266 (m); 1225 (m); 1219 (m); 1207 (m); 1166 (m); 1135 (m); 1116 (m); 1083 (m); 1071 (m); 1046 (m); 1037 (s); 1029 (s); 1003 (s); 983 (m); 949 (m); 925 (m); 916 (s); 888 (s); 825 (s); 787 (m); 708 (s); 685 (s); 621 (s); 598 (s); 539 (s); 519 (s); 489 (s); 441 (s); 415 (s); 371 (vs); 257 (vs); 207 (s); 175 (vs).

Kristalni oblik K

1629 (w); 1583 (s); 1568 (s); 1465 (m); 1438 (m); 1371 (w); 1342 (w); 1315 (m); 1295 (m); 1267 (w); 1219 (w); 1199 (w); 1115 (w); 1076 (w); 1051 (w); 1030 (m); 1004 (s); 982 (m); 918 (m); 889 (w); 829 (m); 787 (w); 717 (w); 680 (s); 630 (w); 621 (m); 599 (m); 566 (w); 537 (w); 514 (m); 489 (s); 455 (m); 433 (s); 396 (s); 369 (s); 257 (s); 207 (s); 170 (vs); 155 (vs).

F. DSC [ Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija)

Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC): referentni uređaj Perkin Elmer DSC 7. Ukoliko nije drugačije navedeno, uzorci su izmereni u zatvorenom zlatnom tiglu. Merenje se odvijalo u struji azota na temperaturi od -50"C do 350°C za stopom zagrevanja od 10°C/min. Temperature navedene u vezi sa DSC anallizom, osim ako nije drugačije navedeno, su temperature maksimuma signala.

U sledećoj tabeli F, "AH" označava "specifičnu toplotu", i "signal" označava da je primećen termalni događaj na temperaturi sa datom temperaturom signala.

G. TG- FTIR ( Termogravimetrija kuplovana sa infracrvenom spektroskopiju sa Furijeovom

transformacijom)

Termogravimetriska analiza je kuplovana sa infacrvenim spektrima sa Furijeovom transformacijom (TG-FTIR) je snimana na Netzsch Thermo-Microvvaage TG 209 i Bruker FT-IR spektrometru Vector 22 (aluminijumski tigl (otvoren ili sa mikro otvorom), azotova atmosfera, stopa zagrevanja 10°C/min, 25 do 350°C).

TG-FTIR analiza izvedena sa uzorkom kristalnog oblika A je pokazala gubitak u masi od 4,43% u okviru temperaturnog opsega od ST do 225°C, koji se može pripisati gubitku mase zbog vode ukazujući da kristalni oblik A sadrži vodu kao rastvarač, tj. na osnovu ovih merenja kristalni oblik A je hidrat. TG-FTIR analiza izvedena sa uzorkom kristalnog oblika B pokazala gubitak u masi od oko 0,3% u okviru temperaturnog opsega od ST do 250°C, ukazujući da kristalni oblik B ne sadrži bilo koji rastvarač (tj. nije solvat, određenije anhidrovan je).

TG-FTIR analiza izvedena sa uzorkom kristalnog oblika C pokazala je gubitak u masi od 17,2% u okviru temperaturnog ospega od ST do 250°C, koji se može pripisati gubitku mase usled NMP ukazujući da je kristalni oblik C sadrži NMP kao rastvarač, tj. na osnovu ovih merenja kristalni oblik C je solvat.

TG-FTIR analize izvedene sa uzorcima kristalnog oblika D pokazuju gubitak u masi od 18,3% u okviru temperaturnog opsega od ST do 250°C. Gubitak u masi se može pripisati gubitku mase usled gubitka DMSO i vode ukazujući sa kristalni oblik D sadrži DMSO i vodu kao rastvarače, tj. na osnovu ovog merenja kristalni oblik D je solvat.

H. Dinamička sorpcija pare ( DVS)

Kristalni oblik B

Kristalni oblik B je karakterisan dinamičkom sorpcijom pare (DVS) pomoću Projekt Messtechnik SPS ll-100n analizatora sorpcije pare za više uzoraka. Za DVS analize, svaki uzorak je smešten u Al tigl i omogćeno je da se uravnoteži na 50% r.v. (relativne vlažnosti) pre početka prethodno definisanog programa vlažnosti u toku koga je određena promena mase uzorka.

Mada je hidroskopnost merena na malo drugačiji način, klasifikovana je prema Evropskoj farmakopeji na sledeći način: veoma higroskopan (vh): povećanje mase > 15 %; higroskopan (h): povećanje mase manje od 15 % i jednako ili veće 2 %; malo hidroskopan (sh): povećanje mase je manje od 2 % i jednako ili veće od 0,2 %; nije hidroskopan (nh): porast u masi je manji od 0,2 %; težnja ka prelasku u tečno stanje (t): dovoljno vode je apsorbovano da se obrazuje tečnost.

DVS sa dva ciklusa je izveden na uzorku kristalnog oblika B prema sledećem programu: 2 h na 50 % r.v.; 50 % r. v. ^ 0 % r.v. (10 %/h); 5 h na 0% r.v.; 0 -> 95 % r.v. (5 %/h); 3 h na 95% r.v.; 95 ? 50 %

(10 %/h), i 2 h na 50 % r.v.

DVS pokazuje dva reverzibilna ciklusa bez značajnih promena u masi (Am <0,2%), tj. ustanovljeno je da uzorak nije higroskopan (nh).

Još jedan uzorak kristalnog oblika B je čuvan na ST i 85% r. v. u toku 24 h radi testiranja higroskopnosti. Ustanovljeno je da uzorak nije higroskopan (nh) (Am = 0,10%).

Kristalni oblik A

Uzorak kristalnog oblika A (4,57 mg) je čuvan na ST i 80% r. v. u toku 24 h radi testiranja higroskopnosti. Masa posle skladištenja je bila 4,85 mg. Ustanovljeno je da je uzorak higroskopan (h)

(Am = 6,10%).

I. Ratvorljivost u vodi

Rastvorljivost u vodi je određena u bidestilovanoj H20 iz zasićenih rastvora (24 h ravnotežno vreme , ST). Koncentracija je merena pomoću HPLC-a i određenje pH zasićenog rastvora.

Očigledno je prema podacima o rastvorljivosti iz tabele I da obrazovanje obe sulfatne soli u kristalnim oblicima A i B poboljšava rastvorljivost jedinjenja.

J. Fizička i hemijska stabilnost

U ovom eksperimentu fizička i hemijska stabilnost sulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-14'-pirano[3,4,b]indoi]-4-amina (u obliku kristalnog oblika B) je poređena sa onim slobodne baze.

Testovi stabilnosti su izvedeni na dva načina. Uzorci su čuvani u toku četiri nedelje na 75% r.v. na 40°C u otvorenim flašicama i jednu nedelju na 80°C u zatvorenim flačicama. Čistoća je određena pomoću HPLC-a. Rezultati su ukratno prikazani u tabeli J.

Sulfatna so nije pokazala značajnu degradaciju posle testa stabilnosti, dok je slobodna baza pokazala jasne promene.

K. Difrakcija pojedinačnog kristala

Merenja su realizovana pomoću MoKa-zračenja{ X= 0,71073 A, Incoatec Microsource) i Bruker AXS D8-Goniometer opremljenim sa SMART APEX-CCD detektorom na 100 K.

Kristalografski podaci kristalnih oblika E, F i G su sumarno prikazani u tabelama Kl - K15.

Kristalni oblik E

Simetrijske transformacije korišćene da se stvore ekvivalentni atomi:

I x I V I U( eq)

H( 26) 5755 3022 7792 36 H( 27) 4781 3123 6333 _34 H( 28) 5547 3561 ~ 5263 30

H( 29) 9611 5731 1893 J0

H( 30) 10559 | 5436 | 884 35 """"

Kristalni oblik F

Simetrijske transformacije korišćene da se stvore ekvivalentni atomi:

Kristalni oblik G

Simetrijske transformacije korišćne za stvaranje ekvivalentnih atoma:

Claims (16)

1. Čvrsti oblik (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline.

2. Čvrsti oblik prema zahtevu 1, što je čvrsti oblik sulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina ili polusulfat {lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

3. Čvrsti oblik prema zahtevu 1 ili 2, Što je kristalni oblik ili amorfni oblik.

4. Kristalni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji ima jedan ili više signala difrakcije X-zraka (CuKa - zračenje) izabran iz grupe koju čine 9,7 ± 1,0 (20), 17,7 ± 1,0 (20), 18,2 ± 1,0 (26) i 25,7 ± 1,0 (20), i/ili jednu ili više Ramanovih traka na 916 ± 5 cm"<1>,1002 ± 5 cm"1,1028 ± 5 cm"1,15 ± 965 cm<1>, 1583 ± 5 cm"<1>, 2980 ± 5 cm 1 i/ili na 3076 ± 5 cm"<1.>

5. Kristalni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, što nije solvat ili je solvat.

6. Kristalni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji ima A: signale difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) na 7,3 ± 0,2 (20), 18,5 ± 0,2 (20), i 21,3 ± 0,2 (20); i/ili Ramanove trake na 173 + 2 cm'<1>, 684 ± 2 cm'<1>, 925 ± 2 cm"<1>, 1298 + 2 cm'1, i 1464 + 2 cm"<1>; ili B: signale difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) na 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 ± 0,2 (20) i 22,8 ± 0,2 (2, i/ili Ramanove trake na 175 ± 2 cm"<1>, 686 + 2 cm"<1>, 928 ± 2 cm"<1>,1467 ± 2 cm'l, i 2985 + 2 cm"<1>; ili C: Ramanove trake na 156 ± 2 cm"<1>,1463 ± 2 cm"<1>, 2927 + 2 cm"<1>, 2948 ± 2 cm'<1>, 2951 ± 2cm'<1>, 2971 ± 2 cm'<1>, 3056 ± 2 cm'<1>i 3068 ± 2 cm'<1>; ili D: Ramanove trake na 155 ± 2 cm"<1>,172 ± 2 cm"<1>, 966 ± 2 cm"<1>, 1310 ± 2 cm"<1>, 2990 ± 2 cm'\ 3057 ± 2 cm"<1>, i 3067 ± 2 cm"<1>; ili E: signale difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) na 17,2 ± 0,2 (20), 19,5 ± 0,2 (20), i 20,3 ± 0,2 (20); ili F: signale difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) na 10,2 ± 0,2 (20), 16,0 ± 0,2 (20), i 19,3 ± 0,2 (28); ili G: signale difrakcije X-zraka (CuKa zračenje) na 16,0 ± 0,2 (20), 17,9 + 0,2 (20), i 18,8 + 0,2 (20); ili H: Ramanove trake na 917 ± 2cm"<1>,1003 + 2 cm"<1>,1572 ± 2 cm"1,1586 ± 2 cm"<1>,162 ± 2 cm"<1>, 175 ± 62cm"<1>, 1028 ± 2 cm"<1>, i 1038 ± 2 cm"<1>; ili I: Ramanove trake na 916 ± 2 cm"<1>, 1003 ± 2 cm'1, 1570 ± 2 cm'<1>,1582 + 2 cm'<1>, 169 ± 2 cm"<1>, 368 ± 2 cm'<1>, 397 + 2cm'1, i 434 + 2 cm"<1>; ili J: Ramanove trake na 916 ± 2 cm"<1>,1003 + 2 cm"<1>, 1572 + 2 cm"<1>,1585 ± 2 cm'<1>175 + 2 cm'l, 258 ± 2 cm"<1>, 371 ± 2 cm"<1>, i 441 ± 2 cm"1 ili K: Ramanove trake na 918 ± 2 cm"<1>,1004 ± 2 cm"<1>,1568 ± 2 cm'<1>,1583 ± 2 cm"<1>; 170 ± 2 cm"<1>, 257 ± 2 cm'<1>, 396 ± 2 cm"<1>, i 489 + 2 cm"<1>.

7. Kristalni oblik prema zahtevu 6, što A: DSC analiza pokazuje višestruki endotermni događaj i egzotermni događaj sa signalom na temperaturi u opsegu od 237-247 °C; ili B: DSC analiza pokazuje endotermni događaj sa signalom na temperaturi u opsegu od 247-257 i egzotermni događaj sa signalom na temperaturi u opsegu 250-260<*>C.

8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži bar jedan čvrsti oblik prema zahtevu 1, 2 ili 3 ili bar jedan kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 4 do 7.

9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, koja dodatno sadrži čvrsti oblik (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,r-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (slobodnu bazu).

10. Postupak dobijanja čvrstog oblika (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koji obuhvata korake (a-1) taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora ili suspenzije slobodne baze; i (b-1) odvajanje čvrste supstance; ili (a-2) rastvaranje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču; i (b-2) isparavanje rastvarača iz rastvora; ili (b-2') taloženje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b|indol]-4-amina iz rastvora; ili (a-3) suspendovanje sulfata ili polusulfata (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklo-heksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču i mešanje dobijene suspenzije; i (b-3) odvajanje čvrste supstance; ili (a-4) reagovanje 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etanola i 4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanona ili njegovog zaštićenog derivata, opciono u obliku kisele adicione soli, u karboksilnoj kiselini kao reakcionom medijumu u prisustvu sumporne kiseline da bi se dobio sulfat ili poiusulfat (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro(cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina; i (b-4) odvajanje staložene Čvrste supstance; (c-4) opciono izvođenje koraka (a-2) i (b-2) ili (b-2') ili izvođenje koraka (a-3) i (b-3).

11. Kristalni oblik A (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline prema bilo kom od zahteva 1-7 koji ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu (CuKa zračenje) sa sledećim karakterističnim signalima na 7,3 + 0,2 (29), 9,2 ± 0,2 (29), 18,0 + 0,2 (20), 18,5 ± 0,2 (29), 21,3 + 0,2 (29), 25,6 ± 0,2 (20) i opciono na 14,6 ± 0,2 (20) i 30,0 + 0,2 (29).

12. Kristalni oblik B (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline prema bilo kom od zahteva 1-7 koji ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu (CuKa zračenje) sa karakterističnim signalima na 10,2 ± 0,2 (20), 15,8 ± 0,2 (29), 17,5 ± 0,2 (20), 17,7 + 0,2 (20), 18,4 ± 0,2 (20), 18,6 ± 0,2 (20), 22,8 ± 0,2 (20), 25,9 ± 0,2 (20), i opciono na 7,7 ± 0,2 (29) i 23,1 ± 0,2 (20).

13. Kristalni oblik E (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline prema bilo kom od zahteva 1-6 koji ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu (CuKa zračenje) sa karakterističnim signalima na 10,6 ± 1,0 (20), 15,9 ± 1,0 (20), 17,2 ± 1,0 (20), 19,5 ± 1,0 (20), 20,3 ± 1,0 (20), 22,1 ± 1,0 (20), i opciono na 13,7 ± 1,0(29) i 19,8 + 1,0(20).

14. Kristalni oblik F (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-feni!-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporne kiseline prema bilo kom od zahteva 1-6 ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu (CuKa zračenje) sa karakterističnim signalima na 10,2 ± 1,0 (20), 11,6 ± 1,0 (29), 16,0 ± 1,0 (26), 18,3 + 1,0 (29), 19,3 ± 1,0 (26), i 24,5 ± 1,0 (20), i opciono na 12,4 ± 1,0 (20) i 19,5 ± 1,0 (20).

15. Kristalni oblik G (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[cikloheksan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i sumporna kiselina prema bilo kom od zahteva 1-6 koji ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu (CuKa zračenje) sa karakterističnim signalima na 10,3 + 1,0 (20), 16,0 ± 1,0 (20), 17,9 ± 1,0 (20), 18,8 ± 1,0 (20), 23,0 ± 1,0 (26), i 26,2 + 1,0 (20) i opciono na 14,6 ± 1,0 (20) i 19,0 ± 1,0 (20).

16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 11 do 15, koja poželjno sadrži između oko 0,001% u odnosu na masu i oko 20% u odnosu na masu kristalnog oblika.