RS55363B1 - Dihidropirazolni gpr40 modulatori - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje novu grupu dihidropirazolnih jedinjenja substituisanih karboksilnom kiselinom i njihovih analoga, koji su modulatori GPR40 receptora spregnutih sa G-proteinima, kompozicije koje ih sadrže, i takva jedinjenja za primenu u lečenju ili profilaksi dijabetesa i sličnih stanja.

STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA

Diabetes mellitusje progresivno oštećujući poremećaj koji poprima epidemijske razmere i dovodi do raznih mikro- i makrovaskularnih komplikacija i bolesti. Najčešći tip dijabetesa, dijabetes tipa 2, je okarakterisan pomoću rastuće rezistencije na insulin povezane sa neadekvatnim lučenjem insulina nakon perioda kompenzatorne hiperinsulinemije. Pokazano je da slobodne masne kiseline (FFA -eng. free fatty acids)utiču na sekreciju insulina iz p-ćelija pojačavajući prvenstveno glukozom stimulisanu sekreciju insulina (GSIS - eng.glucose-stimulated insulin secretiori).Receptori spregnuti sa G proteinima (GPCRs - eng.G- protein coupled receptors)eksprimirani u P-ćelijama moduliraju oslobađanje insulina kao odgovor na promenu nivoa glukoze u krvnoj plazmi. GPR40, poznat kao receptor 1 za masne kiseline (FFAR1 -eng. fatlv acid receptor/), je membranski FFA receptor koji se najčešće eksprimira u pankreasnim ostrvcima i to specifično na p-ćelijama, i posreduje lučenje insulina indukovano masnim kiselinama srednjeg do dugog lanca. GPR40 je eksprimiran i na enteroendokrinim ćelijama gde njegova aktivacija dovodi do sekrecije inkretinskih hormona digestivnog trakta, kao što su GLP-1, GIP, CCK i PYY. Da bi se smanjio medicinski teret kod dijabetesa tipa 2 putem povećane kontrole glikemije, jedinjenja koja moduliraju GPR40 obećavaju inkretinski efekat u promociji GSIS. kao i potencijalnu kombinaciju sa širokim spektrom antidijabetičkih lekova.

Predmetni pronalazak se odnosi na nova supstituisana dihidropirazolna jedinjenja koja imaju sposobnost da moduliraju GPR40. Takva jedinjenja stoga imaju potencijalnu primenu u tretmanu i profilaksi dijabetesa i sličnih stanja.

REZIME PREDMETNOG PRONALASKA

Predmetni pronalazak predstavlja supstituisana dihidropirazolna jedinjenja i njihove analoge, koji su korisni kao modulatori GPR40, uključujući stereoizomere, tautomere. farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili izotopski obeležena jedinjenja istih.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke i intermedijere potrebne za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili njihova izotopki obeležena jedinjenja.

Predmetni pronalazak obezbeđuje i farmaceutske kompozicije koji sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili stereoizomere. tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istog.

Predmetni pronalazak obezbeđuje i kristalnu formu jednog od jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istog.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena za primenu u lečenju i/ili profilaksi više bolesti i poremećaja povezanih sa GPR40. kao što su dijabetes i slična stanja, mikrovaskularne komplikacije povezane sa dijabetesom, makrovaskularne komplikacije povezane sa dijabetesom, kardiovaskularne bolesti, metabolički sindrom i prateća stanja, poremećaje metabolizma glukoze, gojaznost i druge bolesti.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da sc koriste u terapijske svrhe.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u proizvodnji lekova za primenu u lečenju i/ili profilaksi mnogih bolesti povezanih sa GPR40.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se koriste posebno ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima iz predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa.

Druge odlike i prednosti predmetnog pronalaska će postati jasni iz detaljnog opisa i patentnih zahteva koje slede.

KRATAK OPIS NACRTA

Predmetni pronalazak je ilustrovan pozivanjem na prateće nacrte koji su opisani u nastavku.

Slika 1. prikazuje obrasce eksperimentalne (na sobnoj temperaturi (rt)) i simulirane (na temperaturi (T) od oko 23 °C) difrakcije X zraka na prahu (PXRD — eng.powder X- ray diffraction)(CuKot X=1.5418 A) N-l-oblika 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R, 4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridm-4-il)-3-metilpiperi lH-pirazol-5-il) sirćetne kiseline (Primer 81, Izomer 2).

Slika 2. prikazuje termogram NI-oblika Primera 81, Izomera 2 dobijen diferencijalno skenirajućom kalorimetrijom (DSC - eng.differeniial scanning calorimetry).

Slika 3. prikazuje termogram NI-oblika Primera 81, Izomera 2 dobijen termogravimetrijskom analizom (TGA - eng.thermogravimelric anaiysis).

Slika 4. prikazuje izoterme adsorpcije vlage NI-oblika Primera 81, Izomera 2.

Slika 5. prikazuje krivu ekskurzije glukoze kod pacova u akutnoj studiji kombinacije Primera 81. Izomera 2 sa BMS DPP4i.

Slika 6. prikazuje nivo GLP-1 u plazmi nakon administracije pacovima kombinacione studije Primera 81, Izomera 2 sa BMS DPP4i.

DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA

I. JEDINJENJA IZ PREDMETNOG PRONALASKA

U prvom aspektu, predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti, između ostalog, jedinjenje Formule (I):

ili slereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so. solvat, ili njihovo izotopski-obeleženo jedinjenje pri čemu je: R1 nezavisno fenil supstituisan sa 0-3 R<6>ili piridinil supstituisan sa 0-3 R<6>;

R<2>u svakom slučaju nezavisno halogen ili Cm alk.il;

R<3>nezavisno izabran između: CF3, 4-halo-Ph, 4-CN-Ph, 4-COi(Ci-2alkil)-Ph, 2-halo-4-CN-Ph, i pirimidin-2-iI;

R4 nezavisno Ci-4alkil ili ciklopropilmetil;

R<5>u svakom slučaju nezavisno halogen; i

R<6>, u svakom slučaju nezavisno odabran između: OH, halogena, CN, Cm alkil, i Cm alkoksi.

U drugom aspektu, predmetna objava obezbeđuje jedinjenje Formule (II):

ih stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, solvat ui izotopski-obelezeno jedinjenje istog u domenu prvog aspekta.

U trećem aspektu predmetna objava uključuje jedinjenja Formule (I) (II) ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili izotopski-obeleženo jedinjenje istih, u domenu opisa datih u prvom i drugom patenaspektu, pri čemu: R<1>je nezavisno fenil supstituisan sa 0-3 R<6>ili piridinil supstituisan sa 0-2 R<A>;

R2 je u svakom slučaju nezavisno halogen ili Ci-4alkil;

R3 je nezavisno izabran između: CF3, 4-halo-Ph. 4-CN-Ph. 4-C02(Ci-2alkil)-Ph, 2-halo-4-CN-Ph, and pirimidin-2-il;

R4 je nezavisno Cm alkil ili ciklopropilmetil;

R<6>, je u svakom slučaju nezavisno odabran između: halogena, CN, Cm alkil. i C1-4alkoksi.

U četvrtom aspektu, predmetna objava obezbeđuje jedinjenje Formule (III):

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili izotopski-obeleženo jedinjenje istog u okviru opisa datog u prvom, drugom i trećem patentnom zahtevu.

U petom patentnom aspektu, predmetna objava obezbeđuje jedinjenja Formule (I), (II) ili (III) ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili izotopski-obeleženo jedinjenje istih, u domenu bilo kog od prethodno navedenih aspekata, pri čemu je: R<2>nezavisno halogen ili Cm alkil;

R<4>nezavisno Cm alkil; i

R6, je u svakom slučaju nezavisno odabran između: halogena, CN, Cm alkil, i Cm alkoksi.

U šestom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenja Formule (1), (II) ili (III) ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili izotopski-obeleženo jedinjenje, u domenu bilo kog od prethodno navedenih aspekata pri čemu je:

R<2>nezavisno Cm alkil; i

R6, je u svakom slučaju nezavisno odabran između: halogena, Cm alkil, i Cm alkoksi.

U sedmom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje Formule (III) ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili izotopski-obeleženo jedinjenje istog, u domenu opisa datog u prvom aspektu, pri čemu je: R<2>metil;

R<4>metil; i

R<6>, je u svakom slučaju nezavisno odabran između: Cl i metoksi.

U sedmom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje izabrano između ilustrovanih primera ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili izotopski-obeleženo jedinjenje istog.

U još jednom apektu, predmetna objava uključuje jedinjenje izabrano iz bilo kog podskupa liste jedinjenja ili jedno jedinjenje iz ilustrovanih primera u domenu bilo kog od gornjih aspekata.

U osmom patentnom zahtevu predmetna objava uključuje jedinjenje izabrano između:

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog. U aspektu predmetna objava uključuje jedinjenje izabrano između:

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog.

U desetom aspektu predmetna objava uključuje jedinjenje izabrana između:

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog. U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje: ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog. U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje: ili stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljivu so istog. U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje:

ili farmaceutski prihvatljivu so istog.

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje kristalnu formu

ili farmaceutski prihvatljivu so istog. U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-l Formu

(Primer 81, Izomer 2).

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-1 Formu Primera 81, Izomera 2 koji je okarakterisan jediničnim ćelijskim parametrima suštinski jednakim dalje navedenim: ćelijske dimenzije:a =10. 1890( 3) 1

b= 13.4473(6)A

c=18.8524(7) A

a = 90°

p = 90°

y=90°

Prostorna grupa: P2i2i2i

Molekulska/asimetrična jedinica: 1

Gustina (izračunata) = 1.391 g/cm<3>

gde je pomenuti kristal na temperaturi od oko 23 °C.

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-l Formu Primera 81, Izomer 2 koji je okarakterisan difrakcionim obrascem X-zraka na prahu koji je suštinski u saglasnosti sa onim na Slici 1.

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-l Formu Primera 81, Izomer 2 koji je okarakterisan difrakcionim obrascem X-zraka na prahu koji se sastoji od četiri ili više 20 vrednosti odabranih između: 9.9 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 12.8 ±0.1, 14.4 ±0.1, 17.4 ± 0.1,18.4 ± 0.1, 20.4 ± 0.1,21.4 ± 0.1 i 22.2 ± 0.1, na otprilike sobnoj temperaturi.

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-l Formu Primera 81, Izomer 2 koji je okarakterisan difrakcionim obrascem X-zraka na prahu koji se sastoji od šest ili više 20 vrednosti odabranih između: 9.9 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 11.9 ± 0.1. 12.8 ± 0.1, 14.4 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.4 ± 0.1, 20.4 ± 0.1, 21.4±0.1 i 22.2 ± 0.1, na otprilike sobnoj temperaturi.

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-l Formu Primera 81, Izomer 2 koji je okarakterisan difrakcionim obrascem X-zraka na prahu koji se sastoji od 20 vrednosti odabranih između: 9.9 ±0.1, 10.9 ±0.1, 11.9 ±0.1. 12.8 ±0.1, 14.4 ±0.1. 17.4 ±0.1. 18.4 ± 0.1, 20.4 ± 0.1, 21.4 ± 0.1 i 22.2 ± 0.1, na otprilike sobnoj temperaturi.

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-l Formu Primera 81, Izomer 2 koji je okarakterisan termogramom koji je dobijen diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom suštinski u saglasnosti sa onim prikazanim na Slici 2, i koji ima endotermni prelaz iznad 186 °C.

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-l Formu Primera 81, Izomer 2 koji je okarakterisan termogramom koji je dobijen termalnom gravimetrijskom analizom suštinski u saglasnosti sa onim prikazanim na Slici 3.

U još jednom aspektu, predmetna objava obezbeđuje N-1 Formu Primera 81, Izomer 2 koji karakteriše izoterma sorpcije-vlage suštinski u saglasnosti sa prikazanim na Slici 4.

U još jednom prikazu R<1>je fenil supstituisan sa 0-3 R<6>.

U još jednom prikazu R<1>je fenil supstituisan sa 0-2 R<6>.

U još jednom prikazu R<1>je fenil supstituisan sa 0-1 R<ć>.

U još jednom prikazu R<1>je piridinil supstituisan sa 0-2 R<6>.

U još jednom prikazu R<1>je piridinil supstituisan sa 0-1 R<6>.

U još jednom prikazu R2 je nezavisno halogen.

U još jednom prikazu R2 je nezavisno Ci-4alkil.

U još jednom prikazu, R3 je CF.i.

U još jednom prikazu, R3 je nezavisno izabran između: 4-halo-Ph, 4-CN-Ph, 4-C02(Ci-2alkil)-Ph, 2-halo-4-CN-Ph, i pirimidin-2-il.

U još jednom prikazu, R3 je nezavisno izabran između: 4-halo-Ph, 4-CN-Ph, 4-C02(Ci-2alkil)-Ph i 2-halo-4-CN-Ph.

U još jednom prikazu R4 je Ci 4 alkil.

U još jednom prikazu R4 je ciklopropilmetil.

U još jednom prikazu, R6 je u svakom slučaju nezavisno izabran između: halogena, Ci-4alkila i Cm alkoksi.

U još jednom prikazu, R<6>je u svakom slučaju nezavisno izabran između: halogena i Ci-4alkila.

U još jednom prikazu, Rfi je u svakom slučaju nezavisno izabran između: halogena Ci-4 alkoksi.

U još jednom prikazu jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju hGPR40 ECso vrednosti < 10 uM.

U još jednom prikazu jedinjenja iz predmetnog imaju hGPR40 ECso vrednosti<<>5 u.M.

U još jednom prikazu jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju hGPR40 EC50vrednosti <1 uM.

U još jednom prikazu jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju hGPR40 EC50vrednosti < 0.5 uM.

U još jednom prikazu jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju hGPR40 ECso vrednosti < 0.2 uM.

U još jednom prikazu jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju hGPR40 EC50vrednosti < 0.1 uM.

II DRUGI PRIKAZI PREDMETNOG PRONALASKA

U još jednom prikazu predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog.

U još jednom prikazu predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača i barem jednog jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog

U još jednom prikazu predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača i terapijski efikasne količine barem jednog jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog.

U još jednom prikazu predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog.

U još jednom prikazu predmetni pronalazak obezbeđuje intremedijer za proizvodnju jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog.

U još jednom prikazu predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od dodatnih terapijskih agenasa. Primeri dodatnih terapijskih agenasa pema predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na anti-dijabetičke agente, anti-hiperlipidemijske agense, anti-hiperinsulinemijske agense, anti-retinopatske agense, anti-neuropatske agense, anti-nefropatske agense, anti-arterosklerotske agense, anti-ishemijske agense, anti-hipertenzivne agense, agense protiv gojaznosti, anti-dislipidemijske agense, anti-hiperlipidemijske agense, anti-hipertrigliceridemijske agense, anti-hiperholesterolemijske agense, anti-restenozne agense, anti-pankreatske agense, agense za snižavanje lipida, agense za snižavanje apetita, agense za poboljšanje memorije, agense protiv demencije, agense za poboljšanje kognitivnosti, supresore apetita, tretmane za srčane nedostatke, tretmane za perifernu arterijsku bolest i anti-inflamatorne agense.

U poželjnom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju u kojoj su dodatni terapijski agensi, na primer. inhibitor dipeptiđil peptidaze-IV (DPP4 - eng.dipeptidvl peplidase- IV:pripadnik izabran između saksagliptina. sitagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina i "BMS DPP4r'), i/ili inhibitor natrijum-glukoznog transportera-2 (SGLT2 -eng. sodium- ghtcose lransportcr- 2:na primer pripadnika izabranog između dapaglifozina, canaglifozina, empaglifozina i remaglifozina).

U poželjnom prikazu, predmetni obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju u kojoj su dodatni terapijski agensi, na primer, DPP4 inhibitor (na primer pripadnik izabran između saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina. alogliptina i "BMS DPP4i").

U poželjnom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju u kojoj su dodatni terapijski agensi, na primer, SGLT2 inhibitor (na primer pripadnik izabran između dapaglifozina, canaglifozina, empaglifozina i remaglifozina).

U još jednom prikazu predmetni pronalazak obezbeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska samo ili opciono u kombinaciji sa drugim jeđinjenjem predmetnog pronalaska i/ili barem jednim terapijskim agensom druge vrste, za primenu u terapiji i/ili prevenciji više bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40.

Primeri bolesti ili poremećaja koji su povezani sa aktivnošću GPR40 i koji mogu biti prevenirani, modulirani ili tretirani u skladu sa predmetnim pronalaskom, uključuju ali nisu ograničeni na dijabetes, hiperglikemiju, poremećaj tolerancije glukoze, gestacioni dijabetes, insulinsku rezistenciju, hiperinsulinemiju, retinopatiju, neuropatiju, nefropatiju, dijabetičku bolest bubrega, akutnu povredu bubrega, kardiorenalni sindrom, akutni koronarni sindrom, sporo zarastanje rana, aterosklerozu i njene posledice, abnormalnu srčanu funkciju. kongestivnu srčanu insuficijenciju, miokardijsku insuficijenciju, šlog, metabolički sindrom, hipertenziju, gojaznost, masnu jetru, dislipidemiju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hipeholeterolemiju, nizak nivo lipoproteina visoke gustine (HDL - eng.high- density lipoprotein),visok nivo lipoproteina niske gustine (LDL - eng.low- density lipoprotein),nekardijačnu ishemiju, pankreatitis, poremećaje lipida, neurodegenerativne bolesti, kognitivna oštećenja, demenciju i bolesti jetre kao što su NASH (nealkoholičarski steato hepatitis - eng.Non- Akoholic SteaioHepatitis),NAFLD (nealkoholičarsku masnu jetru - eng.Non- Alcoholic Fatty Liver Disease)i cirozu jetre.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, samo ili opciono u kombinaciji sa nekim drugim jeđinjenjem iz predmetnog pronalaska i/ili barem još jednim tipom terapeutskog agensa za primenu u lečenju i/ili profilaksi dijabetesa, hiperglikemije, gestacionog dijabetesa, gojaznosti, dislipidemije, hipertenzije i kognitivnog oštećenja.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, samo ili opciono u kombinaciji sa nekim drugim jeđinjenjem iz predmetnog pronalaska i/ili barem još jednim tipom terapeutskog agensa za primenu u lečenju i/ili profilaksi dijabetesa.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, samo ili opciono u kombinaciji sa nekim drugim jeđinjenjem iz predmetnog pronalaska i/ili barem još jednim tipom terapeutskog agensa za primenu u lečenju i/ili profilaksi hiperglikemije.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, samo ili opciono u kombinaciji sa nekim drugim jeđinjenjem iz predmetnog pronalaska i/ili barem još jednim tipom terapeutskog agensa za primenu u lečenju i/ili profilaksi gojaznosti.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, samo ili opciono u kombinaciji sa nekim drugim jeđinjenjem iz predmetnog pronalaska i/ili barem još jednim tipom terapeutskog agensa za primenu u lečenju i/ili profilaksi dislipidemije.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, samo ili opciono u kombinaciji sa nekim drugim jeđinjenjem iz predmetnog pronalaska i/ili barem još jednim tipom terapeutskog agensa za primenu u lečenju i/ili profilaksi hipertenzije.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, samo ili opciono u kombinaciji sa nekim drugim jeđinjenjem iz predmetnog pronalaska i/ili barem još jednim tipom terapeutskog agensa za primenu u lečenju i/ili profilaksi i kognitivnog oštećenja.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska za primenu u terapiji.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje barem jedno od jedinjenja iz predmetnog pronalaska za primenu u terapiji za primenu u lečenju i/ili profilaksi višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje primenu jedinjenja iz predmetnog pronalaska za proizvodnju medikamenta za primenu u lečenju i/ili profilaksi višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40.

U još jednom prikazu, predmetni pronalazak obebeđuje prvi i drugi terapijski agens za upotrebu u tretmanu i/ili profilaksi više bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40, gde je primarni terapijski agens jedinjenje iz predmetnog pronalaska. Poželjno, drugii terapijski agens je, na primer, DPP4 inhibitor (na primer pripadnik izabran između saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina i alogliptina).

U posebnom prikatu predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat koji se sastoji od jedinjenja iz predmetnog pronalaska i dodatnog(ih) terpaijskog(ih) agensa za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu terapijsku upotrebu.

U posebnom prikatu predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat koji se sastoji od jedinjenja iz predmetnog pronalaska i đodatnog(ih) terpaijskog(ih) agensa za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu terapijsku upotrebu za tretman/ i/ili profilaksu više bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40.

Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može se, po želji, upotrebljavati u kombinaciji sa jednim ili više tipova antidijabetskih agenasa i/ili jednim ili više tipova terapijskih agenasa koji mogu da se primenjuju istovremeno u oralnoj formi, ili kao odvojena oralna forma i injekcija. Drugi tipovi antidijebetskih agenasa koji se mogu opciono primenjivati u kombinaciji sa modulatorima GPR40 receptora iz predmetnog pronalaska mogu da sadrže jedan, dva, tri ili više antidijabetskih agenasa ili antihiperglikemijskih agensasa koji mogu da se primenjuju istovremeno u oralnoj formi ili kao odvojena oralna forma i injekcija da bi se postigla dodatna farmakološka korist.

Antidijabetski agensi koji se koriste u kombinaciji sa modulatorima GPR40 receptora iz predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na. insulinske sekretagoge ili insulinske izazivače, druge modulatore GPR40 receptora. ili druge antidijabetske agense. Ovi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, DPP4 inhibitore (na primer sitagliptin, saksagliptin. alogliptin, linagliptin i vildagliptin), biguanide (na primer metformin i fenformin), sulfonil uree (na primer gliburide, glimepirid i glipazid), inhibitore glukozidaza (na primer akarbozu i miglitol), PPARy agoniste kao što su tiazolidinelidoni (na primer rosiglitazon i pioglitazon), PPARa/ ydvostruke agoniste (na primer muraglitazar, tesaglitazar i aleglitazar), aktivatore glukokinaze, modulatore GPR119 receptora (na primer MBX-2952, PSN821 i APD597), modulatore GPR120 receptora (na primer kao one opsiane u Shimpukade, B. et al., J. Med. Chem., 55(9):4511-4515 (2012)), SGLT2 inhibitore (na primer dapagliflozin, canaglifozin, empaglifozin i remaglifozin), MGAT inhibitore (na primer kao one opisane u Barlind, J.G. et ai., Bioorg. Med. Chem. Lctt, 23(9):2721-2726 (2013); ili US 2013/0143843 Al). analoge amilina kao što su pramlintid i/ili insulin.

Modulatori GPR40 receptora iz predmetnog pronalaska mogu se opciono koristiti u kombinaciji i sa drugim agensima za tretman komplikacija dijabetesa. Ovi agensi uključuju PKC inhibitore i/ili AGE inhibitore.

Modulatori GPR40 receptora iz predmetnog pronalaska mogu se opciono koristiti u kombinaciji sa jednim ili više hipofagnih i/ili agenasa za gubitak telesne mase kao što su dietilpropion, fendimelrazin, fentermin, orlistat, sibutramin, lorcaserin, pramlitidin, topiramat, agonisti MCHR1 recptora, oksintomodulin, naltrekson. Amlin peptid, modulatori NPY Y5 receptora, modulatori NPY Y2 receptora, modulatori NPY Y4 receptora, cetlistat, modulatori 5HT2c receptora i slični. Modulatori GPR40 receptora iz predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa agonistima receptora 1 za glukagonu-slične peptide (GLP-1 R - eng.the gh/ cagon- likepeptide- 1 receptor)kao što su eksenatid, liraglutid, GLP-1 (1-36) amid, GLP-1 (7-36) amid, GLP-1 (7-37) koji mogu da se primenjuju u vidu injekcije, intranazalno ili transdermalnim ili bukalnim uređajima.

Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska koji su ovde navedeni. Podrazumeva se da bilo koji od prikaza kao i svi prikazi iz predmetnog pronalaska mogu biti dovedeni u vezu sa bilo kojim drugim prikazom ili prikazima da bi se opisali dodati prikazi. Takođe se podrazumeva da svaki pojedinačni elemnt prikaza je svoj nezavisni prikaz. Zatim, bilo koji element prikaza treba da se kombinuje sa bilo kakvim drugim elementima iz bilo kog prikaza kako bi se opisao dodatni prikaz.

III. HEMIJA

U okviru specifikacije i priloženih patentnih zahteva data hemijska formula ili naziv obuhvatiće sve stereo i optičke izomere i racemate istog, tamo gde takvi izomeri postoje. Osim ako nije drugačije naglašeno, svi hiralni (enantiomerni i điastereomerni) i racemski oblici nalaze se u okviru pronalaska. Mnogi geometrijski oblici C=C dvostruke veze, C=N dvotruke veze, cikličnih sistema i slični mogu biti prisutni u jedinjenjima i svi stabilni izomeri su predviđeni predmetnim pronalaskom.Os-itrans-(ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja opisanih u predmetnom pronalasku mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao posebne izomerne forme. Optički aktivni oblici mogu se dobiti razdvajanjem optički aktivnih stereoizomernih oblika ili sintezom iz optički aktivnog početnog materijala. Svi procesi koji se koriste za pripremu jedinjenja iz predmetnog pronalaska kao i njihovih intermedijera smatraju se delom predmetnog pronalaska. Prilikom pripreme enantiomernih ili diastereomernih proizvoda mogu se se koristiti konvencionalne metode za razdvajanje kao Što su na primer hromatografija ili frakciona kristalizacija. U zavisnosti od uslova proizvodnje krajnji proizvodi iz predmetnog pronalaska mogu da se dobiju u slobodnoj (neutralnoj) formi ili u obliku soli. 1 slobodni oblik krajnjeg proizvoda kao i oblik soli obuhvaćeni su ovim pronalaskom. Jedna forma se može. po želji, prevoditi u drugu. Slobodna baza ili kiselina mogu se prevoditi u so: so se može prevesti u slobodnu formu ili drugi tip soli; smeša izomernih jedinjenja iz predmetnog pronalaska može se razdvojiti na pojedinačne izomere. Jedinjenja iz predmetnog pronalska, kako slobodni oblik tako i oblik soli, mogu da postoje u većem broju tautomernih formi, kod kojih su vodonikovi atomi premešteni na druge delove molekula, a hemijske veze između atoma u molekulu posledično rearanžirane. Treba razumeti da su svi tautomerni oblici, ukoliko postoje, uključeni u okvire ovog pronalaska.

Termin "alil" ili "alkilen" koji se ovde koristi treba da uključi zasićene alifatične ugljovodonične grupe sa specifičnim brojem ugljenikovih atoma, kako razgranate tako i one ravnog lanca. Na primer "Ci do Cr, alkil" ili Ci-6alikl" označava alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Alkil grupa moze biti nesupstituisana ili supstituisana tako da je barem jedan vodonikov atom zamenjen drugom hemijskom grupom. Na primer alkil gupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), propil (npr. n-propil i izopropil), butil (npr. N-butil. izobutil, t-butil) i pentil (npr. n-pentil, isopentil. neopetnil). Kada se koristi "Co alkil" ili "Co alkilen" namera je da se označi direktna veza.

Termin "alkoksi" ili "alkilalkoksi" odnosi se na -O-alkil grupu. Na primer. "Ci do C6alkoksi" ili "Ci-6alkoksi" (ili alkilalkoksi) treba da uključi Ci, C2, Cj, Ca, C?i C&alkoksi grupe. Primeri alkoksi gupa uključuju, ali nisu ogranilčeni na. metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi) i t-butoksi. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil gupu, kako je prethodno definisana, sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma koji su zakačeni preko sumpornog mosta; kao na primer metil-S i etil-S-.

"Halo" ili "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo i jodo alifatične ugljovodonične grupe koje imaju preciziran broj ugljenikovih atoma, a supstituisane su sa jednim ili više atoma fluora.

"Haloalkoksi" ili "haloalkilalkoksi" predstavlja haloalkil grupu, kako je prethodno definisana, sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma povezanih preko kiseoničnog mosta. Na primer "C1-0 haloalkoksi" treba da uključi Ci, C2, C3, C4. C5, i Cf, haloalkoksi grupe. Primeri haloalkoksi gupa uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluormetoksi, 2,2,2-trifluoretoksi i pentafluoroetoksi. Slično "haloalkiltio" ili "liohaloalkoksi" predstavljaju haloalkil gpure, kako su prethodno definisane, sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma povezanih preko sumpornog mosta; na primer trifluorometil-S- i pentafluoroetil-S-.

Pojam „cikloalkiP'odnosi se na ciklizovane alkil gupe, uključujući mono-. bi- ili poli-ciklične prstenaste sisteme. Na primer, "C3do Cg cikloalkil" ili "C3-6cikloalkil" predviđeno je da uključi Cj, C4, Cs, i Cć cikloalkil grupe. Primer cikloalkil grupe uključuje, ali nije ograničen na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe kao što su 1-metilciklopropil i 2-etilciklopropil uključene su u definiciju termina "cikloalkil". Termin "cikloalkenil" odnosi se na ciklizovane alkenil grupe. C4-6cikloalkenil je namenjena da označi C4, C5, i Cc,cikloalkenil grupe. Primer cikloalkenil grupa uključuje, ali nije ograničen na, ciklobutenil, ciklopentenil i cikloheksenil.

Kako se ovde koristi "karbocikl", "karbociklil" ili "karbociklični ostatak" namenjen je da označi bilo koji stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-člani monociklični ili biciklični prsten, kao i 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-člani biciklični ili triciklični prsten, koji može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbocikala uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]bisciklononan, [4.4.0]bisciklođekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je već navedeno, premošćeni prstenovi takođe su uključeni u definiciju karbocikla (npr.

[2.2.2]biciklooktan). Poželjni prstenovi su, osim ako drugačije nije naglašeno, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, indanil i tetrahidronaftil. Kada je termin "karbocikl"

"Aril" grupa odnosi se na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonike, uključujući na primer, fenil i naftil. Arilni ostaci su dobro poznati i opisani, na primer u Hawley's Condensed Chemical Dictionarv, 13th Edition, Levvis, R.J., ed., John Wiley & Sons, Inc., Nevv York (1997). "Cc-io aril" odnosi se na fenil i naftil.

Termin "benzil", kako se ovde koristi, odnosi se na metil grupu na kojoj je jedan od vodonikovih atoma zamenjen fenil grupom, supstituisanom na ugljenikovom ili azotovom atomu ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Azot u heterociklu može opciono biti kvaternerni. Poželjno je da kada ukupni broj S i O atoma u heterociklu pređe 1, ovi heteroatomu nisu jedan pored drugog. Poželjno je da ukupni broj S i O atoma u heterociklu nije veći od 1. Kada se termin "heterocikl" koristi, treba da obuhvati heteroaril.

Primeri heterocikala uključuju ali nisu ograničeni na. akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil. benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazonil, bezntiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzioksazolil, benzisotioazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolil. dekahidrohinolil,2H, 6H-/,5,2-ditiazinil, đihiđrofuro[2,3-6]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, l//-indazolil, imidazopiridinil, indolenil. indolinil, indolizinil, inolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izotioazolopiridinil, izoksazoiil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolil, oksadiazolil. 1.2,3-oksadiazolil, 1,2.4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazoIil. 1.3,4-oksadiazolil. oksazoliđinil, oksazolil, oksazolopridinil. oksazolidinilperimidinil. oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolin, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalatazinil, piperazinil, piperiđinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purini], piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil. piridazinil, piridookazolil, piridoimidazolil, piridotiozaolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolindolil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4//-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolill, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohuinolinil, tetrahidrohinolinil, 6//-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5- tiadiazolil, 1,3,4- tiadiazolil, tiatrenil, tiazolil, tienii, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil. Takođe uključeni su i fuzionisani prstenovi kao i spiro jedinjenja, koja sadrže na primer, gore navedene heterocikle.

Primeri 5- do 10-članih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na piridinil, furanil, tienil, pirolil, piroazolil, pirazinil, piperazinil, piperiđinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil. oksazolil, oksadiazolil. oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, l//-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzisoksazolil. benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzizotiazolil, izatinoil, izohinolinil, oktahidtoizohinolil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, izoksazopiridinil. hinazolinil, hinolinil, izotiazolopiridinil, tiazopiriđinil, oksazopiridinil, imidazolopiridinil i pirazolopiridinil.

Primeri 5- i 6-očlanih heterocikala uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperiđinil. imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil i triazolil. Uključeni su i fuzionisani prstenovi i spiro jedinjenja koja sadrže na primer, prethodno navedene heterocikle.

Termin „biciklični heterocikl" ili „biciklična heterociklična grupa" označava stabilni 9-ili 10-člani heterociklični sistem prstenova koji sadrži dva spojena prstena i sastoji se od ugljenikovih atoma i 1, 2, 3. ili 4 heteroatoma, nezavisno odabranih između grupa koje sadrže N. 0 i S. Od dva spojena prstena, jedan je 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji se sastoji iz 5-članog heteroarilnog prstena, ili 6-članog heteroarilnog prstena ili benzo prstena, koji je spojen sa drugim prstenom. Drugi prstenje 5- ili 6-Člani prsten koji je zasićen, parcijalno nezasićen, ili nezasićen i sastoji se od 5-članog 6-članog heterocikla i karbocikla (pod uslovom da prvi prsten nije benzo kada je drugi prsten karbocikl).

Biciklična heterociklična grupa može da bude povezana sa svojom dodatnom grupom na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu što za rezultat daje stabilnu strukturu. Biciklična heterociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na ugljenikovom ili azotovom atomu ako je rezultujuće jedinjenje stabilne strukture. Biciklična heterociklična grupa opisana ovde može da bude supstituisana na ugljenikovom ili heteroatomu ako je proističuće jedinjenje stabilno. Poželjno je da u slučaju kada ukupni broj S i O atoma pređe 1. ovi heteroatomi nisu jedan pored drugog. Požel jno je da ukupni broj S i O atoma ne bude veći od 1.

Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa su, bez ograničenja: hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinazolinil, indolil, izoindolid, indolinil, 1 H-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolil, 2,3-dihiđro-benzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinoksalinil i 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil.

Termin „aromatična heterociklična grupa"ili „heteroaril" se ovde upotrebljava kako bi se označili stabilni monociklični i policiklični aromatični ugljovodonici koji uključuju u sastav prstena barem jedan heteroatom kao što su sumpor, kiseonik ili azot. Heteroarilne grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil. pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuril. benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksanil i benzodioksan. Heteroarilne gupe su supstituisane ili nesupstituisane. Azotov atom je supstituisan ili nesupstituisan (npr. N ili NR gde je R H ili neki drugi supstituent ako je tako definisano). Heteroatomi azota ili sumpora mogu opciono biti oksidovani (npr. N—K) i S(0)p, gde je p 0,1 ili 2).

Primeri 5- do 6-Članih heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil. triazinil i triazolil.

Termin "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" ovde se koristi kako bi označio tabilni monociklični i policiklični aromatični ugljovodonik koji podrazumeva da u prstenu postoji barem jedan heteroatom kao što je sumpor, kiseonik ili azot. Heteroarilne grupe uključuju bez ograničenja piridil, pirimidinil, pirizinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil. oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksanil i benzodioksan. Heteroarilne gupe su supstituisane ili nesupstituisane. Azotov atom je supstituisan ili nesupstituisan (npr. N ili NR gde je R H ili neki drugi supstituent ako je tako definisano). Heteroatomi azota ili sumpora mogu opciono biti oksidovani (npr. N—►() i S(0)p, gde je p 0,1 ili 2).

Primeri 5- do 6-članih heteroatila uključuju ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil.

Termin „kontra jon" koristi se kako bi se predstavila negativno naelektrisana vrsta kao što je hlorid, bromid, hidroksid, acetat i sulfat ili pozitivno naelektrisana vrsta kao Što je natrijum (Na<+>), kalijum (K<+>), kalcijum (Ca<2+>), amonijum (RnNHm<+>gde je n=0-4 i m=0-4) i slične.

Kada se u okviru strukture prstena koristi istačkani prsten to označava da je struktura prstena zasićena, delimično nezasićena ili nezasićena.

Termin "supstituisan" kako se ovde koristi označava daje barem jedan vodonikov atom zamenjen ne-vodoničnom grupom, pod uslovom da se normalne valence održe i da supstitucija daje stabilno jedinjenje. Dvostruke veze u prstenu se ovde koriste kako bi označile dvostruke veze koje se formiraju između dva susedna atoma u prstenu (npr. C=C, C=N, i N=N).

U slučajevima gde su prisutni atomi azota (npr. amini) u jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni mogu biti prevedeni u N-okside tretmanom sa nekim oksidativnim sredstvom (npr. mCPBA i/ili vodonik peroksid) da bi se omogućila druga jedinjenja iz ovog pronalaska. Dakle, pokazano je i tvrdi se da atomi azota podrazumevaju i već pokazani azot i njegove N-okside (N—>0) derivate.

Kada se neka promenljiva pojavljuje više puta u nekom sastojku ili formuli jedinjenja, njena definicija pri svakom pojavljivanja nezavisna je u odnosu na njenu definiciju u svakom drugom pojavljivanju. Tako na primer ako je pokazano da je grupa supstituisana sa 0-3 R to označava da opciono može biti supstituisana na svakom od tri mesta, i na svakom mestu R je posebno izabrano nezavisno od definicije R.

Kada veza koja povezuje supstituent preseca vezu između dva atoma u prstenu, onda supstituent može biti vezan za bilo koji atom prstena. Kada je supstituent naveden bez navođenja atoma za koji je supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda supstituent može biti vezan za bilo koji atom kod takve supstitucije.

Kombinacija supstituenata i/ili promenljivih dozvoljena je samo ako njihova kombinacija daje stabilno jedinjenje.

Termin "farmaceutski prihvatljiv" koristi se kako bi označio ona jedinjenja, materijale, smeše i/ili doze koje su u okviru korektne medicinske procene, stabilne za primenu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja, bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i/ili drugih problema ili kontraindikacija, srazmemo razumnom odnosu korist/rizik.

Termin "farmaceutski prihvatljive soli" ovde se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja gde je roditeljsko jedinjenje modifikovano pravljenjem kisele ili bazne soli istog. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske soli baznih grupa kao što su amini; i bazne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternerne amonijum soli nastale od roditeljskog jedinjenja, na primer od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Primeri takvih netoksičnih soli uključuju one dobijene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna i azotna; i soli dobijene iz organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidromaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska. etan disulfonska, oksalna i izotionska i slične.

Farmaceutski prihvatljive soli iz predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane iz roditeljskog jedinjenja koje sadrži kiseli ili bazni ostatak konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reakcijom slobodne kisele ili bazne forme u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši dva nevodena medijuma kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Lista podobnih rastvarača može se pronaći u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 22nd Edition. Allen, L.V., Jr., ed., Pharmaceutical Press, London, UK (2012).

Predmetni pronalazak uključuje i izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima isti atomski broj ali drugačiju atomsku masu ili maseni broj u odnosu na atomsku masu ili maseni broj koji sc obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa podobnih za ulazak u sastav jedinjenja uključuju izotope vodonika kao što su<2>H (takođe predstavljen kao 'D'za deuterijum) i<3>H, ugljenika kao Što su "C,<l3>C i<l4>C. azota kao što su<13>N i,<5>N, kiseonika kao Što su<Ij>0,<l7>0. i<IS>0. Određena izotopski obeležena jedinjenja iz pronalaska, na primer ona koja sadrže radioaktivne izotope, korisna su kao lekovi i/ili supstrati za studije tkivne distribucije. Radioaktivni tricijum JH i ugljenik-14,<l4>C, posebno su korisni zbog lakoće ugrađivanja i jednostavnih načina detekcije. Supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum,<2>IT, može da proizvede određene terapijske prednosti usled veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećava se poluživotin vivoili se smanjuju potrebne doze, te stoga u nekim okolnostima mogu biti preferirane. Supstitucija izotopima koji emituju pozitrone, kao što su nC, bO, i<l3>N može biti korisno u studijama koje koriste pozitron emitujuću topografiju (PET) kako bi se ispitala zauzetost receptora supstratom. Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena konvencionalnim tehnikama koje su poznate prosečččnim poznavaocima oblasti ili procesima koji su analogni onima ovde opisanim, koristeći adekvatne izotopski obeležene reagense umesto neobeleženih.

Termin ,,solvat"označava fizičku asocijaciju jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskih bilo neorganskih. Fizička asocijacija uključuje vodonično vezivanje. U određenim slučajevima solvat će biti u stanju izolacije, na primer kada jedan ili više molekula rastvarača biva inkorporirano u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u uređenom obliku i/ili u neuređenom obliku. Solvat može da sadrži stehiometrijske ili nestehiometrijske količine molekula rastvarača. „Solvat" obuhvata i rastvorenu fazu i izolovane solvate. Primeri solvata uključuju ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate. metanolate i izopropanolate. Metode solvatacije su opšte poznate u oblasti.

Nazivi koji se ovde koriste kako bi okarakterisali specifičan oblik npr. "N-l" nisu namenjeni da ograničavaju i na taj način da isključuju bilo koju drugu supstancu koja poseduje slične ili identične fizičke i hemijske karakteristike. Takva imena se koriste kako identifikatori koji treba da se interpretiraju u skladu sa informacijama o karakterizaciji koje su ovde predstavljene.

Svim brojevima koji označavaju količine uzoraka, masene procente, temperature i slično prethodi reč "oko" i treba da budu shvaćeni samo kao aproksimacije, tako da male varijacije ispod ili iznad navedenog broja mogu biti korišćene da bi se postigao suštinski isti rezultat kao i sa navedenim brojem. Shodno tome, osim ako nije drugačije naznačeno, numerički parametri kojima prethodi rcč "oko" su aproksimacije koje mogu da variraju u zavisnosti od osobina koje se žele dobiti. U najmanju ruku, i ne kao pokušaj da se ograniči primena doktrine ekvivalenta na obim patentnih zahteva, svaki numerički parametar treba posmatrati u svetlu broja prijavljenih značajnih cifara i primene uobičajenih tehnika zaokruživanja.

Sva merenja mogu biti predmet eksperimentalne greške i nalaze se u predviđenim okvirima pronalaska.

Kada je pronalazak opisan ili okarakterisan bilo kojom od priloženih slika ili tabela, podrazumeva se da su sve varijacije u okviru ograničenja i/ili granice greške eksperimenta i razmatrane tehnologije.

Kako se ovde koristi, "polimorfan" se odnosi na kristalnu formu koja ima istu hemijsku strukturu/sastav ali drugačiji prostorni raspored molekula i/ili jona koji čine kristal.

Kako se ovde koristi, "amorfan" se odnosi na čvrsto stanje molekula i/ili jona koje nije kristalno. Amorfna čvrsta supstanca ne daje konačnu difrakcionu sliku X-zraka koja ima oštar maksimum.

Primeri kristalnih oblika mogu da budu obezbeđeni sa suštinski čistom homogenom fazom, čime se označava prisustvo dominante količine jednog kristalnog oblika i opciono manje količine jednog ili više drugih kristalnih oblika. Prisustvo više od jednog kristalnog oblika u uzorku može biti određeno tehnikama kao što su difrakcija X zraka na prahu (PXDR) ili nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija čvrstog stanja (SSNMR- eng.solid stale nuclear magnetic rezonance spectroscopy).Na primer, prisustvo dodatnih pikova ekperimentalno izmerenog PXRD obrasca u odnosu na simulirani PXRD obrazac može da označi više od jednog kristalnog oblika u uzorku. Simulirani PRXD može da se izračuna iz pojedinačnog podatka kristalografije X-zraka. Pogledati Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-ray Povvder Diffraction Patterns", Lawrence Radiation Laboratorv, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963).

Poželjno je da kristalna forma poseduje suštinski čistu faznu homogenost koja je označena sa manje od 10%, po mogućstvu manje od 5% i po mogućstvu manje od 2% ukupne površine pika eksperimentalno izmerenog PXRD obrasca u odnosu na ekstra pikove koji su odsutni kod simuliranog PXRD obrasca. Najpoželjniji kristalni oblik poseduje suštinski čistu faznu homogenost sa manje od 1% ukupne površine pika eksperimentalno izmerenog PXRD obrasca u odnosu na na ekstra pikove koji su odsutni kod simuliranog PXRD obrasca.

"Suštinski čist" kako se ovde koristi označava kristalni oblik jedinjenja koje ima čistoću veću od 90 masenog %, uključujući više od 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 i 99 masenog %, kao i gotovo 100% masenog procenta jedinjenja Ia, na osnovu težine jedinjenja. Ostatak materijala sastoji se od formi jedinjenja i/ili nečistoća iz reakcije i/ili proizvodnog procesa kojim se jedinjenje dobija. Na primer, kristalni oblik jedinjenja I može da se smatra suštinski čistim kada poseduje čistoću veću od 90 masenih %, mereno metodama koje su opšte poznate i prihvaćene u oblasti, dok se ostatak koji je manji od 10 masenih % materijala sastoji od drugih oblika jedinjenja Ia i/ili reakcionih i/ili proizvodnih nečistoća.

Prisustvo reakcionih i/ili procesnih nečistoća može da se odredi analitičkim tehnikama koje su poznate u oblasti, kao što su na primer hromatografija, nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija, masena spektroskopija i/ili infracrvena spektroskopija.

Kako se ovde upotrebljava, parametar "molekulska/asimetrična" jedinica odnosi se na broj molekula u pojedinačnoj jedinici kristalnog jedinjenja.

Kako se ovde upotrebljava, jedinični ćelijski parameter "molekuli/jedinice ćelije" odnosi se na broj molekula kristalnog jedinjenja u pojediničnoj ćeliji.

Skraćenice koje se ovde koriste označavaju sledeće: "1 x" jednom, "2 x" dva puta, "3 x" tri puta, "°C" stepen Celzijusa, "eq" ekvivalent ili ekvivalente, "g" gram ili grame, "mg" miligram ili miligrame, "L" litar ili litre, "mL" mililitar ili mililitre, "uL" mikrolkar ili mikrolitre, "N" normalitet, "M" molaritet, "mmol" milimol ili milimolove, "min" minut ili minute, "h" sat ili sate, "rt" sobnu temperaturu, "RT" retenciono vreme, "atm" atmosferu, "psi" funti po kvadratnom inču, "conc" koncentrat, "aq" vodeni,"sat" ili "sat'd" zasićen, "MW" molekulsku masu, "mp" tačku topljenja, "M" ili "Mass Spec" masenu spektrotmetriju, "ESI" elektronsprej jonizacionu masenu spektroskopiju, "HR" visoku rezoluciju, "HRMS" masenu spektroskopiju visoke rezolucije, "LCMS" tečnu hromatografiju spregnutu sa masenom spektrometrijom, "HPLC" tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "RP HPLC" reverzno-faznu HPLC, "TLC" tankoslojnu hromatografiju, "NMR" nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju, "nOe" nuklearni Overhauserov spektroskopski efekat,<M>|H" proton, "8 delta, "s" singlet, "d" dublet, "t" triplet, "q" kvartet, "m" multiplet, "br" širok, "Hz" herc, i "a", "P", "R", "S", "E", i "Z" stereohemijske oznake koje su poznate prosečnom poznavaocu oblasti.

Me metil

Et etil

Pr propi 1

/-Pr izopropil

Bu butil

i-Bu izobutil

/-Bu to-c-butil

Ph fenil

Bn benzil

Hex heksan

MeOH metanoi

EtOH etanol

i-PrOH ili IPA izopropanol

AcOH ili HOAc sirćetna kiselina

AgaCCb srebro karbonat

AgOAc srebro acetat

ADDP 1,1 '-(azodikarbonil)dipiperidin

DEAD dietil azodikarboksilat

DBAD di-/erc-butil azodikarboksilat

PPh3trifenilfosfin

PBii3 tributilfosfin

CDCI3đeutero-hloroibrm

CHCh hloroform

cDNA komplementarna DNK

DMF dimetil formamid

DMSO dimetil sulfoksid

EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina EtOAc etil acetat

Et20 dietil etar

AICI3aluminijum hlorid

Boe terc-butiloksikarbonil

DCM dihlormetan

CH2CI2đihlormetan

CH3CN or CAN acetonitrit

CS2CO3cezijum karbonat

HC1 hlorovodonična kiselina

H2SO4sumporna kiselina

K2CO3kalij um karbonat

KCN kalij um cijanid

mCPBA ili m-CPBA me/o-hloroperbenzoeva kiselina Pd/C paladijum na ugljeniku

PI1SO2CI benzensulfonil hlorid

?-Pr2Net diizopropiletilamin Pd(dppf)Ch [1,1'-bis(difenolfosfmo)ferocen]dihloropaladijum Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum Sphos 2-dicikloheksiIfosfino-2',6'-dimetoksibifenil

Sphos pre.cat. adukt hloro(2-dicikloheksilfosifno-2',6'-dimetoksi-l,r-bifenil) [2-(2-aminoetilfenil)J paladijum(II) - metil-/-butil etra LiHMDS litijum bis(trimetilsilil)amid

9-BBN 9-borbiciklo[3.3.1 Jnonan

BBr3bor tribromid

H2O2vodonik peroksid DIEA ili Hiinig's base A'./v'-diizopropiletilamin PS polistiren

Si02silicijum oksid

SnCl2 kalaj(II) hlorid

SELECTFLUOR® I -hlorometiI-4-fluoro-l ,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborat)

L-selektriđ litijum tri-5ec-butil(hiđrido)borat TBAF tetra-/7-butiIamonijum fluorid TEA trietilamin

TFA trifluorosirćetna kiselina TFAA trifluoroacetat anhidrid THF tetrahidrofuran

TMSC1 hlorotrimetilsilan TBSOTf /erobutildimetilsilil trifluorometansulfonat TBSC1terc- buti Idi meti lsililhlorid TMSCHN2trimetilsilildiazometan KOAc kalij um acetat

MgS04magnezijum sulfat MsCl metansulfonil hlorid MsOH ili MSA metilsulfonska kiselina NaCl natrijum hlorid

NaH natrijum hidrid NaHC03natrijum bikarbonat NaOH natrijum hidroksid Na2S03natrijum sulfit

Na2S203natrijum tiosulfat Na2S04natrijum sulfat

NH3amonijak

NH4CI amonijum hlorid

NH4OH amonijum hidroksid

LG odlazeća grupa

PG zaštitna grupa

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na brojne načine poznate prosečnom poznavaocu oblasti organske sinteze. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana korišćenjem metoda opisanih ispod, zajedno sa sintetičkim metodama koje su poznate u oblasti organske hernije, ili varijacijom istih koje se podrazumevaju prosečnim poznavaocima oblasti. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one koje su opisane niže i; tekstu. Reakcije se odvijaju u rastvaračima ili smeši rastvarača koji odgovaraju reagensima i materijalima koji se koriste za tranformacije koje se obavljaju. Podrazumeva se od str; ne onih koji su stručni u oblasti organskih sinteza da funkcionalnost molekula bude u skladu sa predloženom transformacijom. Ovo ponekad zahteva procenu da se izmeni redosled sintetičkih koraka ili da se napravi izbor između dva konkretna procesna postupka kako bi se dobila željena jedinjenja iz pronalaska.

Nova jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti pripremljena koristeći reakcije i tehnike koje su opisane u ovom delu. Takođe, u opisu sintetičkih metoda opisanih ispod, podrazumeva se da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcione atmosfere, reakcione temperature, trajanje eksperimenata i radnih procedura budu izabrani tako da su standardni za datu reakciju. Što treba da bude jasno prosečnim poznavaocima oblasti. Ograničenja supstituenata koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima biće očigledna onima koji si: stručni u oblasti i tada se moraju koristiti alternativne metode.

SINTEZA

Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prema procesima za primer koji su opisani u daljim šemama i radnim primerima, kao i u procedurama iz relevantne literature, koje su poznate prosečnom poznavaocu oblasti. Primeri reagenasa i procedura za ove rekcije se pojavl juju u posebnom tekstu i radnim primerima. Zaštita i uklanjanje zaštite u procesima koji su dati niže može da se obavi prema procedurama koje su opšte poznate u oblasti (videti npr. Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Svnthesis, 4th Edition, Wiley (2007)). Opšte metode organske sinteze i transformacije funkcionalnih grupa mogu biti nađeni u: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Svnthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistrv, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mcchanisms. and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al.. eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), kao i u referencama u vezi sa tim.

Metode za sintezu velikog broja supstituisanih dihidropirazolnih jedinjenja su koristan početni materijal za pripremu jedinjenja iz predmetnog pronalaska i dobro su poznate u oblasti. Primeri metoda koje su korisne za pripremu dihidropirazolnih materijala mogu se videti u referencama i citatima datim u posebnom tekstu: Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996); Sibi. M.P. et al., Organic Letters, 1I(23):5366 (2009); Sibi, M.P. et al., J. Am. Chem. Soc, 127(23):8276 (2005); Manyem, S. et al., J. Comb. Chem., 9:20 (2007); Garanti, L. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 13:1285 (2002); Molteni, G., Tetrahedron: Asymmetry, 15:1077 (2004); Benassuti, L.D. et al., Tetrahedron, 60:4627 (2004); Shimizu, T. et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 57:787 (1984).

Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prema onome stoje prikazano u Šemi 1. Konverzija hidrazina A, koji sadrži LG kao što je = F. Cl. Br i slične, u hidrazin B sa trifluorosirćetnom kiselinom praćeno je tretmanom fenilsulfonil hloridnim oblikom hidrazonil hlorida C. Hidrazonil hlorid C može da pretrpi [3+2] cikloađiciju sa a,p-nezasićenim karbonilnim jeđinjenjem gde je Y hiralno pomoćna grupa, kao što je (4S)-feniloksazoIidinon i slične, ili alkoksi grupa da bi se dobio dihidropirazol D kao što je prikazano u Šemi 1. Redukcija karbonilne grupe kod D, redukujućim sredstvom kao što je npr. NaBI-U ili LiBH4dovodi do hidroksila E. Aktivacija hidroksilne grupe jedinjenja E, preko metanslufonil hlorida, na primer za istiskivanje cijanidnog reagensa, npr. natrijum cijanida, kalij um cijanida ili trimetilsilil cijanida, vodi do nitrila F. Nitril F može da se prevede u metil estar G kiselom metanolizom. Intermedijer G može da se prevede u boronat H borilacijom katalizovanom metalom npr. Pd(dppf)Cl2. Raskidanje boronatne grupe u H oksidacijom, pomoću npr. H2O2vodi do fenola M. Premeštanje hidroksilne grupe na L (sinteza poznata kaovide infra)sa fenola M ide preko PBuj i ADDP, ili PPI13 i DEAD, ili PPh3i DBAD, i stvara intermedijer N. Intermedijer N može da se prevede u jedinjenje Formule (I) hidrolizom uz upotrebu hidroksidnog reagensa npr. LiOH ili NaOH. Intermedijer L može da se sintetiše iz amina J. Prevođenje amina J u intermedijer K postiže se aminacijom katalizovanom metalom ili SNAr reakcijom, npr. pomoću Pd (0), Cu(I) ili zagrevanjem u prisustvu baze. Aktivacija grupe X intermedijera K upotrebom toluensulfonil hlorida, na primer, vodi do intermedijera L.

Altenativno, jedinjenja Formule (I) mogu biti sintetisana započinjanjem sa aminom O; tretmanom 0 sa Mel dobij a se amonijum so P. Prevođenje P u Q sa R'NFbi bazom (kao što je npr. opisano u Tortoiani, D.R. et al., Organic Letters, 1(8):1261-1263 (1999)) praćeno je tretmanom sa reduktantom, npr. L-selektridom, i formira se alkohol S kao što je prikazano u Šemi 2. Transformacija hidroksilne gupe iz S preko npr. metansulfonil hlorida, u odlazeću grupu daje intermedijer L. Intermedijer L može biti preveden u jedinjenje Formule (I) prema koracima opisanim u Šemi 1.

Alternativno, jedinjenja Formule (I) mogu biti sintetisana reakcijom preko intermedijera C sa supstituisanim akrilatom AA u prisustvu Ag soli da bi se dobio dihidropirazol AB kako je predstavljeno u Šemi 4. Metil estar AB može biti hidrolizovan, npr. preko LiOH, da bi se dobila karboksilna kiselina AC. Karboksilna kiselina AC može da se prevede u estar AD, preko Arnd-Ajsterove homologizacije. Intermedijer AD može da se prevede ujedinjenje formule (I) prema koracima opisanim u Šemi 1.

Jedinjenja iz datog pronalaska ovde opisana, mogu da imaju asimetrične centre. Na primer, hiralni ugljenikom atom Formule (I) ili Formule (II) kao što je niže naznačeno, postoji ili u R ili u S konfiguraciji.

Dakle, stereohemijska konfiguracija svakog jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) smatraju se delom predmetnog pronalaska. U strukturama gde stereohemija intermedijera ili finalnog jedinjenja nije naznačena, podrazumeva se da nije ni determinisana.

IV. BIOLOGIJA

Diabetes mellitusjeozbiljna bolest od koje boluje preko 100 miliona ljudi širom sveta. Dijagnostikuje se kao grupa poremećaja koju karakteriše abnormalna homeostaza glukoze koja rezultuje povećanim nivoom glukoze u krvi. Dijabetes je sindrom povezan sa metaboličkim, vaskularnim i neuropatskim komponentama. Metabolička abnormalnost je generalno karakterizovana hiperglikemijom i promenama u metabolizmu ugljenih hidrata, masti i proteina koja je izazvana odsustvom ili redukovanom sekrecijom insulina i/ili neefikasnom sekrecijom insulina. Vaskularni sindrom sastoji se od abnormalnosti u krvnim sudovima koje dovode do kardiovaskularnih, retinalnih i renalnih komplikacija. Abnormalnosti u perifernom i autonomnom nervnom sistemu takođe su deo dijabetičkog sindroma. Upadljivo je da je dijabetes Četvrti vodeći uzrok smrti globalno, i najveći uzrok otkazivanja bubrega u razvijenim zemljama, glavni uzrok gubitka vida u industrijalizovanim zemljama i ima najveći porast prevalencije u razvijenim zemljama.

Tip 2 dijabetesa, koji čini 90% slučajeva dijabetesa karakterisan je rezistencijom na insulin koja je povezana sa neadekvatnom sekrecijom insulina nakon perioda kompenzatorne hiperinsulinemije. Razlog sekundarnog propadanja p-ćelija nije u potpunosti shvaćen. Postavljene su hipoteze koje objašnjavaju sklonost ostrvaca ka sekretornoj insuficijenciji usled stečenog oštećenja ili iscrpljenosti pankreasnih ostrvaca i/ili genetskih faktora.

Pokazano je da slobodne masne kiseline(FFAs - eng. free fatty acids)utiču na sekreciju insulina iz p-ćelija povećavajući primarno glukozom-stimulisanu sekreciju insulina (GSIS). Iako je glukoza prepoznata kao glavni stimulator sekrecije insulina iz p-ćelija. drugi stimulusi, kao što su amino kiseline, hormoni i FFAs takođe regulišu sekreciju insulina. Tako se pod normalnim okolnostima sekrecija insulina javlja pri odgovoru na unos hrane i provocirana je kolektivnim stimulusom nutrijenata, kao što su glukoza, amino kiseline i FFAs i hormona kao što je inkretinski glukagonu slični peptid 1 (GLP-1). Zna se i da masne kiseline stimulišu sekreciju nekoliko crevnih hormona sitosti uključujući holocistokinin (CCK), GLP-1 i peptid

YY (PYY).

Receptori spregnuti sa G proteinima (GPCRs - eng.G- protein coupled receptor)eksprimirani na p-ćelijama moduliraju oslobađanje insulina kao odgovor na promene nivoa glukoze u plazmi. GPR40. poznat i kao receptor 1 za masne kiseline (FFAR1- eng. faity acid receptor/), je membranski FFA receptor koji je preferencijalno eksprimiran na pankreasnim ostrvcima i to specifično na p-ćelijama. GPR40 (npr. humani GPR40, RefSeq mRNA ID NM 005303; npr. mišji GPR40 RefSeq mRNA ID NM_194057) je GPCR lociran je na hromozomu 19ql2.12. GPR40 aktiviraju masne kiseline srednjeg do dugog lanca i na taj način se okida signalna kaskada koja rezultuje povećanim nivoom [Ca<2+>], u P-ćelijama i potonjom stimulacijom sekrecije insulina (Itoh et al., Nature. 422:173-176 (2003)). Pokazano je da selektivni mali molekulski agonisti GPR40 promovišu GIS i smanjuju nivo glukoze u krvi kod miševa (Tan et al., Diabetes, 57:2211-2219 (2008)). Ukratko, kada se aktivatori GPR40 primene kod normalnih miševa ili miševa sklonih dijabetesu usled prisustva genetske mutacije, pre testa tolerancije na glukozu, primećuju se poboljšanja u toleranciji glukoze. Kratkotrajno povećanje u nivou insulina u plazmi takođe može da se primeti kod ovih tretiranih miševa. Pokazano je da agonisti GPR40 uspostavljaju GSIS u pankreasnim p-ćelijama neonatalnih STZ pacova što sugeriše da su GPR40 agonisti efikasni kod dijabetičara sa kompromitovanom funkcijom<p->ćelija i masom. Poznato je da masne kiseline stimulišu sekreciju nekoliko crevnih peptida sitosti uključujući holocistokinin (CCK), GLP-1 i peptid YY (PYY) i pokazano je da se GPR40 kolokalizuje u ćelijama koje luče takve hormone (Edfalk et al., Diabetes, 57:2280-2287 (2008); Luo et al. PLOSone, 7:1-12 (2012)). Pokazano je da masne kiseline igraju ulogu u neuralnom razvoju i funkciji i GPR40 je prijavljen kao potencijalni modulator uticaja masnih kiselina na neurone (Yamashima, T., Progrcss in Neurobiologv, 84:105-115 (2008)).

S obzirom da se u svetskoj populaciji beleži porast broja pacijenata koji su pogođeni dijabetesom tipa 2, postoji potreba za novim vidovima terapije koji su efikasni uz minimalne neželjene efekte. Da bi se smanjilo medicinsko opterećenje dijabetesa tipa 2 preko povećanja glikemijske kontrole, ovde se ispituje inkretinski efekat jedinjenja koja su modulatori GPR40 iz predmetnog pronalaska kako bi se promovisala GSIS. kako samostalno tako i u potencijalnoj kombinaciji sa širokim spektrom antidijabetičkih lekova.

Termin "modulator" odnosi se na hemijsko jedinjenje koja imaju kapacitet da povećaju (tzv."agonistička" aktivnost) ili delimično povećavaju (tzv. "parcijalna agonistička" aktivnost) ili inhibiraju (tzv. "antagonistička" aktivnost) funkcionalno svojstvo biološke aktivnosti ili procesa (tj. enzimsku aktivnost ili vezivanje za receptor). Takva povećanja ili inhibicije mogu da zavise od nastanka specifičnog događaja, kao što je aktivacija puta signalne transdukcije, internalizacije receptora i/ili mogu se manifestovati samo na određenom tipu ćelija.

Poželjno je i bolje naći jedinjenja sa povoljnim i poboljšanim karakteristikama u odnosu na poznate antidijabetičke agense iz jedne ili više sledećih kategorija datih za primer, a ne zamišljenih da ograničavaju: (a) farmakokinetičke osobine uključujući oralnu biodostupnost, poluživot i klirens; (b) farmaceutske osobina; (c) dozne potrebe; (d) faktori koji smanjuju koncentraciju leka u krvi; (e) faktori koji povećavaju koncentraciju aktivnog leka na receptom; (f) faktori koji smanjuju odgovornost za kliničke interakcije među lekovima; (g) faktori koji smanjuju potencijalne štetne sporedne efekte leka, uključujući selektivnost u odnosu na druge biološke mete i (h) poboljšani terapijski indeks sa smanjenom sklonošću ka hipoglikemiji.

"Pacijent" se ovde koristi tako da obuhvata sve sisarske vrste.

"Subjekat" se ovde koristi tako da se odnosi na bilo koje humane i nehumane organizme koji mogu da imaju potencijalnu korist od tretmana modulatorima GPR40. Primeri subjekata uključuju ljudska bića bilo kog godišta koja imaju povećan rizik ka metaboličkim bolestima.

Opšti faktori rizika uključuju ali nisu ograničeni na godine, pol, težinu, porodičnu istoriju ili znakove insulinske rezistenije kao što suacanthosis nigricans,hipertenzija, dislipidemija ili sindrom policističnih jajnika (PSOC - eng.polycystic ovary syndrome).

"Tretiranje" ili "tretman" se ovde koristi kako bi pokrio tretman stanja bolesti kod sisara, a posebno ljudi i uključuje: (a) inhibiciju stanja bolesti tj. zaustavljanje daljeg razvoja i (b) olakšanje stanja bolesti tj. izazivanje regresije stanja bolesti.

"Profilaksa" ili "prevencija" se ovde upotrebljava kako bi pokrila preventivni tretman subkliničke bolesti kod sisara, a posebno ljudi, i ima za cilj smanjenje verovatnoće da će stanje bolesti doći u kliničku fazu. Pacijenti se biraju za preventivnu terapiju na osnovu faktora za koje je poznato da povećavaju rizik ka razvoju kliničke faze bolesti u odnosu na opštu populaciju. "Profilaktične" terapije mogu da se podele na (a) primarnu prevenciju i (b) sekundarnu prevenciju. Primarna prevencija je definisana kao tretman kod subjekata kod kojih još nije došlo do prezentacije kliničkog stanja, dok je sekundarna prevencija definisana kao prevencija sekundarne pojave istog ili sličnog stanja bolesti.

"Redukcija rizika" se ovde koristi kako bi se pokrile terapije koje snižavaju incidenciju razvoja kliničkog stanja bolesti. Kao takve, primarne i sekundarne terapije su primeri redukcije rizika.

"Terapijski efikasna količina" namenjena je da uključi količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je efikasna u modulaciji GPR40 i/ili prevenciji ili tretmanu poremećaja koji su ovde navedeni kad se administrira sam ili u kombinaciji. Kada se primenjuje u kombinaciji, termin se odnosi na kombinaciju količina aktivnih sastojaka koja za rezultat daje preventivni ili terapijski efekat, kada se primenjuje serijski ili simultano.

In VitroGPR40 eseji

Unutarćelijski esej za kalcijum baziran na FDSS

Celijske linije koje eksprimiraju GPR40 generisane su korišćenjem pDEST 3xFLAG'<K>sistema za gensku ekspresiju i medijuma za kulturu koji se sastoji od sledećih komponenti: Fl 2 (Gibco #11765), 10% odmašćnog fetalnog goveđeg seruma, 250 ug/mL zeocina i 500 ug/mL G418. Da bi se izveo esej fluksa kalcijuma baziran na fluorescentnom očitavanju pločica

(FLIPR -eng. fluorescent imagingplate reader)kojim se meri odgovor intracelularnog Ca<2+>. ćelije koje eksprimiraju GPR40 bile su zasejane u ploče sa 384 bunara (BD BIOCOAT<®>#356697) u gustini od 20 000 ćelija/20 u.L medijuma po bunaru u DMEM medijumu bez fenol crvenog i seruma (Gibco #21063-029) i inkubirane su preko noći. Korišćenjem BD kita #s 80500-310 ili -301, ćelije su inkubirane sa 20 uL po bunaru Hankovog puferisanog rastvora soli sa 1.7 mM probencidom i Fluo-3 na 37 °C 30 min. Jedinjenja su rastvorena u DMSO i razblažena do željenih koncentracija puferom koji se koristi u testu i u 3x koncentrovan rastvor (20 uL po bunaru) je dodat ćelijama. Fluorescencija/luminiscencija intracelularnog Ca<2+>je očitana korišćenjem FDSS čitača (Hamamatsu).

Predstavljeni primeri stavljeni na uvid javnosti ispod testirani su gore opisanim humanim GPR40in vitroesejom i pokazano je da imaju hGRP40 moduliraj uću aktivnost koja je izražena kao hGRP40 ECso.

GRP 40IP- OneHTRF eseji na HEK293/GPR40 inducibilnim ćelijskim linijama

IntracelularniIP- OneHTRF esej posredovan humanim, mišjim i pacovskim GPR40 uspostavljeni su korišćenjem humanih embrionalnih ćelija bubrega HEK293 koje su stabilno transfektovane tetraciklin-inducibilnim humanim, mišijim ili pacovskim GPR40 receptorom. Ćelije su rutinski gajne u DMEM medijumu (Gibco Cat. #12430-047) koji sadrži 10% kvalifikovanog FBS (Sigma, Cat. #F2442), 200 ug/mL higromicina (Invitrogen, Cat. #16087-010) i 1.5 ug/mL blasticidina (Invitrogen, Cat. #R210-01). Oko 12-15 miliona ćelija preneto je u TI75 flask za ćelijsku kulturu (BD FALCON<*>353112) sa medijumom za rast i inkubirano 16-18 sati (preko noći) na 37 °C sa 5% CO2. Sledećeg dana medijum je zamenjen medijumom koji sadrži 1000 ng/mL tetraciklina (Fluka Analytical, Cat. #87128) kako bi se indukovala ekspresija GPR40 tokom 18-24 h na 37 °C sa 5% CO2. Nakon inkubacije, ćelije su isprane PBS-om (Gibco, Cat. #14190-036) i skinute sa ploče korišćenjem skrapera (grebača)Cell Stripper(CELLGRO<®>, Cat. #25-056-CL). 10-20 mL medijuma jc dodato u flask i ćelije su sakupljene u tube od 50 mL (FALCON<®>, Cat. #352098) i centrifugirane na 1000 rpm 5 minuta. Medijum je ispran i ćelije su resuspendovane u 10 mL IX IP-One pufera za stimulaciju iz Cisbio IP-One kita (Cisbio, Cat. #62IPAPEJ). Ćelije su razblažene do gustine 1.4 x!0<6>ćelija/mL u puferu za stimulaciju.

Testirana jedinjenja su trostruko, u 11 serijskih razblaženja razblažena u DMSO u REMP eseju na pločici (Matrix Cat. #4307) sa BIOCEL* (Agilcnt). Jedinjenja su prebačena na Echo ploču (LABCYTE, Cat. #LP-0200) i 20 nL razblaženih jedinjenja prebačeno je na ploču za test (proxi-plate Perkin Elmer, Cat. #6008289) korišćenjem Echo acoustic nano dispenzera (LABCYTE, model ECHO550). 14 pL razblaženih ćelija dodato je na pločicu za esej Thermo (SN 836 330) CombiDrop i inkubirano 45 minuta na sobnoj temperaturi. Tada je 3 uL IP1 vezano za boju D2 iz Cisbio IP-one kita dodato na ploču za esej, a potom je na istu dodato i 3 |iL Lumi 4TM-Tb kriptata K iz kita. Ploča je dalje inkubirana 1 sat na sobnoj temperaturi pre nego što je očitana na uređaju Envision (Perkin Elmcr Model2101) uz pomoć HTRF protokola. Podaci o aktivaciji testiranih jedinjenja kroz opseg koncentracija su iscrtani kao procenat aktivacije testiranih jedinjenja (100% = maksimalan odgovor). Nakon korekcije pozadine [(očitani uzorak - srednja vrednost niske kontrole)/(srednja vrednost visoke kontrole-srednja vrednost niske kontrole)] (niska kontrola je DMSO bez bilo kakvog jedinjenja) određene su EC?o vrednosti. ECso je definisana kao koncentracija testiranog jedinjenja koja proizvodi 50% maksimalnog odgovora i kvantifikovana je korišćenjem 4-parametarske logističke jednačine da se uklape podaci. Maksimalna Y vrednost koja je primećena (%Ymax) izračunata je u odnosu na BMS standardno referentno jedinjenje finalne koncentracije 0.625 uM.

Neki od niže navedenih primera testirani suin vitroesejom sa humanim GPR40 koji je prethodno opisan i pokazano je da poseduju hGPR40 modulirajuću aktivnost koja je prikazana kaohGPR40IPl EC50.

In VivoGPR40 eseji

Akutni test oralne tolerancije na glukozu

Deset nedelja stari C57BL6 miševi odgajani su individualno i gladovali su 5 sati na dan izvođenja studije. Uzorkovanje iz repne vene izvođeno je zasecanjem repne vene kako bi se dobili uzorci plazme. Bazalni uzorci plazme uzeti su u t - 0. Miševi su oralno tretirani nosačem ili jeđinjenjem ko-ađmmistriranim sa glukozom (2g/kg). Uzorkovanje iz repa nakon toga na 20, 40, 60, 120 i 180 minuta korišćeno je za đobijanje krivih uklanjanja glukoze iz kojih su generisani profili uklanjanja glukoze od 0-180 min. Površina ispod krive (AUC) omogućila je procenu snižavanja glukoze jedinjenjima iz tretmana. Uzorci krvi su sakupljeni u EDTA-tretirane tube (MICROVETTE® CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germanv) i čuvani na ledu i centrifugirani na 6000 rpm 10 minuta. Nivo glukoze u plazmi analiziran je istog dana korisšćenjem AU680 analizatora za kliničku herniju (Beckman Coulter, Brea, CA). Statistička analiza rađena je korišćenjem jednosmemog ANO VA testa sa Dunetovim post hoc testom ili dvostranim studentovim t testom gde je bilo potrebno. P vrednosti manje od 0.05 su smatrane statistički značajnim. Smanjenje glukoze prikazano je kao % promene u AUC (0-180 min) u odnosu na grupu koja je tretirana samo nosačem. Na primer, "Akutni test tolerancije na glukozu 50% na 0.3 mg/kg" prestavlja rezultat studije koja je prethodno opisana, gde nakon administracije 0.3 mg/kg konkretnog uzorka dolazi do smanjenja glukoznog AUC (0-180 min) od 50% u odnosu na kontrolnu grupu.

Akutni test oralne tolerancije na glukozu kod pacova

Korišćeni su muški SPRAGUE DAWLEY® pacovi (CRL, Wilmington MA). Pacovi su dostavljeni u vivarijum i aklimatizovani nedelju dana. Pacovi su gladovali od 5 popodne na dan pre studije. Pacovi koji su gladovali preko noći imali su 180-200 grama u vreme studije. Uzorkovanjem iz repne vene dobijeni su bazalni uzorci plazme. Pacovi su randomizovani u grupe na osnovu očitane vrednosti glukoze nakon gladovanja korišćenjem Accu-Chek glukometra (Roche, Indianapolis, IN). Pacovi su dozirani sa 4 mL/kg telesne mase sa 40% PEG400 (Sigma. St. Louis, MO) 10% CREMOPHOR<*>(Sigma, St. Louis, MO) i 50% destilovane vode sa ili bez jedinjenja. Za pacove koji su primali BMS DPP4i u kombinaciji sa agonistom GPR40 administracija je izvođena kodoziranjem jedinjenja. Uzorci plazme sakupljani su 1 sat nakon doziranja jedinjenja kako bi se utvrdile promene u baznoj liniji glukoze i aktivnog nivoa GLP-1 u prisustvu i odsustvu BMS DPP4i. Dalje uzozorkovanje iz repne vene korišćeno je kako bi se izračunala AUCo-i2<r glukoze kao marker dvočasovnog sniženja glukoze. Uzorci krvi su sakupljeni u EDTA tretirane tube (MICROVETTE* CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germanv) i čuvani na ledu i centrifugi rani na 6000 ipm 10 minuta. Nivo glukoze u plazmi analiziranje istog dana korisšćenjem AU680 analizatora za kliničku herniju (Beckman Coulter, Brea, CA). Statistička analiza rađena je korišćenjem jednosmemog ANOVA testa sa Dunetovim post hoc testom ili dvostranim studentovim t testom gde je bilo potrebno. P vrednosti manje od 0.05 su smatrane statističi značajnim. Smanjenje glukoze prikazano je kao % promene u AUC (0-120 min) u odnosu na grupu koja je tretirana samo nosačem. Nivo hormona nakon gladovanja razlikuje se od bazalnog nivoa 1 sat nakon doze. Nivo aktivnog GLP-1 (GLP-1 (7-36) amid i GLP-1 (7-37)) mereni su ELISA testom (Millipore, Billerica, MA).

BMS DPP4i - referentno jedinjenje

BMS DPP4i je opisano u Simpkins, L. et al. Bioorganic Medicinal Chemistrv Letters, 17(23):6476-6480 (2007) (jedinjenje 48) i u WO 2005/012249 (Primer 3). BMS DPP4i ima sledeću formulu:

BMS DPP4i je administrirano pacovima samostalno ili u kombinaciji sa Primerom 81, Izomerom 2 predmetnog pronalaska u koncentraciji 10 mg/kg kako je prikazano na Slici 5. i Slici 6. Kao što je prikazano na Slici 5. kombinacija BMS DPP4i sa Primerom 81, Izomerom 2 pokazuje povećanu redukciju glukoze u plazmi tokom oralnog testa tolerancije na glukozu u odnosu na same Primer 81, Izomer 2 i BMS DPP4i. Kao stoje prikazano na Slici 6. kombinacija BMS DPP4i sa Primerom 81, Izomerom 2 pokazuje povećanje u nivou aktivnog GLP-1 tokom oralnog testa tolerancije na glukozu u odmosu na same Primer 81. Izomer 2 i BMS DPP4i.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska polazuju modulatornu aktivnost naspram GPR40 i stoga mogu biti primenjena u tretmanu bolesti koje su povezane sa aktivnošću GPR40. Preko modulacije GPR40, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena za modulaciju proizvodnje/sekrecije insulina i/ili crevnih hormona kao što su GLP-1. GIP, PYY, CCK i amilin.

Shodno tome, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti administrirana sisarima, poželjno ljudima, za tretman različitih stanja i poremećaja koji uključuju ali nisu ograničeni na tretman, prevenciju ili usporavanje progresije dijabetesa i povezanih stanja, mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, makrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, kardiovaskularnih bolesti, metaboličkog sindroma i njegovih komponenti, inflamatornih bolesti i drugih bolesti. Posledično, smatra se da jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se koriste za prevenciju, inhibiciju ili tretman dijabetesa, hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, gestacionog dijabetesa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, retinopatije, neuropatije, nefropatije, dijabetičke bolesti bubrega, akutne povrede bubrega, kardiorenalnog sindroma, akutnog koronarnog sindroma, usporenog zarastanja rana, ateroskleroze i njenih posledica (akutnog koronarnog sindroma, infarkta miokarda, angine pektoris, periferne vaskularne bolesti, intermitentne klaudikacije, ishemije miokarda, moždanog udara, otkazivanja srca), metaboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, bolesti masne jetre, dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije. hiperholesterolemije, niskog HDL, viškog LDL. vaskularne retinoze, periferne arterijske bolesti, lipidnih poremećaja, bolesti jetre kao što su su NASH (nealkoholičarski steatohepatitis - eng.Non- AIcoholic SteatoHepalitis),NAFLD (nealkoholičarski masna jetra - eng.Non-Alcoholic Fatty Liver Disease)i ciroza jetre, neurodegenerativne bolesti, kognitivna oštećenja, demencija, i tretman neželjenih efekata povezanih sa dijabetesom. lipodistrofijom i osteoporozom usled tretmana kortikosteroiđima.

Metabolički sindrom ili "Sindrom X" opisan je u Ford et al., J. Ani. Med. Assoc, 287:356-359 (2002) i Arbeenv et al., Curr. Med. Chem. - [mm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001).

GPR40 je eksprimiran i na nervnim ćelijama i povezan je sa razvojem i održavanjem neuronalnog zdravlja mozga kako je opisano u Yamashima, T., Progress in Neurobiologv, 84:105-115 (2008).

V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, FORMULACIJE I KOMBINACIJE

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti primenjena za bilo koju od upotreba ovde opisanih i na bilo koji pogodan način, na primer oralno kao tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje produženo oslobađanje ili vremenski kontrolisano oslobađanje), pilule, prašak, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije (uključujući nanosuspenzije. mikrosuspenzije, rapršivanjem sušene disperzije), sirupe i emulzije; sublingvaino; bukalno; parenteralno. kao što je subkutano, intravenski, intramuskulatno. ili intranazalnom injekcijom, ili infuzionim tehnikama (tj. kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno, uključujući administraciju na nazalne membrane, inhalacionim sprejom; topikalno, u formi kreme ili pomade; ili rektalno u formi supozitorija. Mogu biti administrirani sami, ali generalno biće administrirani sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu puta administracije i standardne farmaceutske prakse.

Termin "farmaceutska kompozicija" podrazumeva kompozociju koja se sastoji od jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa barem još jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na medijum koji je opšte prihvaćen u oblasti dostave biološki aktivnih agenasa životinjama, a posebno sisarima, uključujući adjuvans, ekspicijens ili nosač, kao što je diluens, prezervativ, filer, agens za regulaciju protoka, agens za dezintegraciju, agens za kvašenje, agens za emulgovanje, agens za suspendovanje, zaslađivač, sredstvo za korigovanje ukusa, sredstvo za parfemisanje, antibakterijsko sredstvo, antifungalno sredstvo, lubrikant i sredstvo za dispergovanje, u zavisnosti od prirode načina za administraciju i forme doze.

Farmaceutski prihvatljivi nosači formulisani su na osnovu broja faktora u domenu prosečnih poznavaoca oblasti. Oni bez ograničenja uključuju: tip i prirodu sredstva koje se uključuje u formulaciju; subjekta kome se preparat koji sadrži sredstvo administrira; namerenog načina administracije preparata; i terapijske indikacije na koju se cilja. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i raznovrsne čvrste i polu-čvrste oblike. Takvi oblici mogu da uključe brojne druge sastojke i aditive iz različitih razloga, npr. za stabilizaciju aktivnih sastojaka, za vezivanje itd. koji su dobro poznati u oblasti. Opisi farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktora koji su uključeni u njhov odabir mogu se naći u velikom broju dostupnih izvora kao stoje na primer Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science i Practice of Pharmacv (2 Volumes). 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012).

Dozni režim za jedinjenja iz predmetnog pronalaska će. naravno, zavisiti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamske karakteristike pojedinačnog sredstva i njegov put administracije; vrste, godina, pola. zdravlja i zdravstvenog stanja i težine primaoca; prirode i stepena simptoma; vrste istovremenog tretmana; učestalosti tretmana; načina administracije, renalne i hepatične funkcije pacijenata i željenih efekata.

Prema opštim smernicama, dnevna oralna doza svakog od aktivnih sastojaka, kada se koristi za indikovane efekte, variraće između 0.001 i 5000 mg dnevno, a poželjno između 0.01 i 1000 mg dnevno, a najbolje između 0.1 i 250 mg na dan. Intravenska prelerencijalna doza variraće između 0.01 i 10 mg/kg/minuti tokom konstantne brzine infuzije. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti administrirana u jednoj dnevnoj dozi ili ukupna dnevna doza može biti podeljena na dve. tri ili četiri doze.

Jedinjenja su tipično administrirana u smeši sa odgovarajućim farmaceutskim diluentom, ekspicijensom ili nosačem (kolektivno ovde nazvanim farmaceutski nosač) koji je pogodno odabran u odnosu na namenjeni put administracije tj. oralne tablete, kapsule, eliksiri, i sirupi, a koji su u saglasnosti sa konvencionalnom farmaceutskom praksom.

Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodni za administraciju mogu da sadrže oko 1 mg do 2000 mg aktivnog sastojka po doznoj jedinici. U pvim farmaceutskim preparatima aktivni sastojak će obično predstavljati od 0.1 do 95% ukupne mase kompozicije.

Tipična kapsula za oralnu primenu sadrži barem jedno jedinjenje iz predmetnog pronalaska (250 mg), laktozu (75 mg) i magnezijum stearat (15 mg). Smeša prolazi kroz sito od 60 meša i pakuje se u žlatinsku kapulu No.l.

Tipični preparat za injektovanje proizvodi se aseptično stavljanjem barem jednog od jedinjenja iz predmetnog pronalaska (250mg) u bočicu, uz aseptičnu liofilizaciju i zatvaranje. Za upotrebu, sadržaj vbočice se meša sa 2 mL fiziološkog rastvora kako bi se proizveo preparat za injektovanje.

Predmetni pronalazak uključuje u okvire svojih farmaceutskih kompozicija, kao aktivni sastojak, terapijski efikasnu količinu barem jednog od jedinjenja iz predmetnog pronalaska, samog ili u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem. Opciono jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena sama ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više terapijskih agenasa tj. antidijabetskih sredstava ili drugih farmaceutski aktivnih materijala.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim modulatorima GPR40 ili jednim ili više terapijski podobnih sredstava korisnih u tretmanu prethodno pominjanih poremećaja koji uključuju: antidijabetske agense, anti-hiperglikemijske agense, anti-hiperinsulinemijske agense, anti-retinopatske agense, anti-neuropatske agense, anti-nefropatske agense, anti-artelosklerotske agense, anti-ishemijske agense, anti-hipetenzivne agense, sredstva protiv gojaznosti, anti-dislipidemijske agense, anti-hiperlipidemijske agense, anti-hipertrigliceridemijske agense, anti-hiperholesterolemijske agense, agense protiv ponovnog stvaranja stenoze. anti-pankreatske agense, sredstva za snižavanje lipida, sredstva za smanjenje apetita, sredstva za poboljšanje memorije, agense protiv demencije ili za promociju kognicije, supresore apetita, tretmane za otkazivanje srca ili perifernu arterijsku bolest i anti-inflamatorna sredstva.

Gde je željeno, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više tipova antidijabetskih agenasa i/ili jednim i li više tipova terapijskih sredstava koja mogu da se primenjuju oralno u jednoj ili više doznih formi ili putem injekcije. Drugi tipovi antidijabetskih sredstava mogu opciono da se primenjuju u kombinaciji sa modulatorima GPR40 receptora iz predmetnog pronalaska kao i jednim, dva, tri ili više antidijabetskih ili antihiperglikemijskih sredstava koja mogu da se daju oralno u jednoj ili više doznih formi ili putem injekcije kako bi se postigla dodatna farmakološka korist.

Antidijabetski agensi koji se koriste sa jedinjenjima iz predmetnog pronalaska uključuju ali nisu ograničeni na insulinske sekretagoge ili izazivače, druge tipove modulatora

GPR40 receptora ili druge antidijabetičke agense. Ovi agensi uključuju ali nisu ograničeni na: inhibitore dipeptidil peptidaze 4 (DPP4i; npr. sitagliptin, saksagliptin, alogliptin, vildagliptin), bisguanide (na primer metformin, fenformin), sulfonil uree (npr. gliburid, glimepirid, glipizid), glukozidazne inhibitore (npr. akarbozu, miglitol), agoniste PPARy kao što su tiazolidinedioni (npr. rosiglitazon, pioglitazon), dualne agoniste PPAR a/y (kao što su muraglitazar, tesaglitazar, aleglitazar), aktivatore glukokinaze (kao one opisane u Fvfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)), druge modulatore GPR40 receptora (tj. TAK-875), modulatore GPR119 receptora (npr. MBX-2952, PSN821. APD597), modulatore GPR120 receptora (kao one opisane u Shimpukade. B. et al., J. Med. Chem.. 55(9):4511-4515 (2012)), inhibitore natrijum glukoznog transportera-2 (SGLT2: npr. dapaglifozin. canaglifozin, empaglifozin, remaglifozin), inhibitore 1 lb-HSD-1 (npr. MK-0736, BI35585, BMS-823778, i LY2523199), MGAT inhibitore (kao one opisane u Barlind, J.G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.,23(9):2721-2726 (2013); ili US 2013/0143843 Al). analoge amilinakao što je pramlintid i ili insulin. Revijski radovi i nove terapije za dijabetes mogu se naći u: Mohler. M.L. et al., Medicinal Research Revievvs, 29( 1): 125-195 (2009). i Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008).

Modulatori GPR40 receptora formule I mogu opciono da se koriste i sa sredstvima za tretman komplikacija dijabetesa. Ovi agensi uključuju PKC inhibitore i/ili AGE inhibitore.

Modulatori GPR40 receptora formule I mogu opciono da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više hipofagnih sredstava kao što su dietilpropion. fendimetrazin, fentramin. orlistat. sibutramin, lorcasein, pramintid. topiramat, agonisti MCHRA1 receptora. oksintomodulin. naltrekson, amilin peptid, modulatori receptora NPY Y5, modulatori receptora NPY Y2. modulatori receptora NPY Y4, cetilistat, modulatori receptora 5HT2c i slični. Jedinjenja strukture I mogu da se koriste i u kombinaciji sa agonistima receptora za glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1 R9 kao što su ekenatid, Iiraglutid. GPR-l(l-36) amid, GLP-1 (7-36) amid, GLP-l(7-37) (kao šro je opisano u U.S. Patent No. 5,614,492 to Habener). koji mogu da se administriraju putem injekcije, intranazalno ili transdermalnim ili bukalnim uređajima. Pregledi o trenutnim i terapijama u nastajanju za tretman gojaznosti mogu se naći u: Melnikova, I. et al., Nature Revievvs Drug Discovery 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Revievvs: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obići, S., Endocrinology. 150(6):2512-2517 (2009); i Elangbam, C.S., Vet. Pathol, 46(l):10-24 (2009).

Drugi navedeni terapijski agensi, kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćeni u količinama koje su naznačene u referenci "Phvsician's Desk Reference", kao i prethodno navedenim patentima ili na drugi način određeno od strane prosečnih poznavaoca oblasti.

Posebno kada su obezbeđeni kao pojedinačna dozna jedinica, postoji potencijal da se između aktivnih komponenti javi hemijska interakcija. Iz ovog razloga, kada se jedinjenja iz predmetnog pronalaska i drugi terapijski agens kombinuju kao jedna dozna jedinica, kombinuju se tako daje bez obzira Što se nalaze u okviru iste dozne jedinice fizički kontakt između aktivnih sastojaka smanjen (tj. redukovan). Na primer, jedan od sastojaka može biti enterično obložen. Enteričnim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo smanjiti kontakt između aktivnih sastojaka nego je omogućeno i kontrolisano otpuštanje ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu tako da se otpuštaju u crevima, a ne u želucu. Jedan od aktivnih sastojaka takođe može biti obložen materijalom koji omogućava odloženo otpuštanje kroz gastrointestinalni trakt, ali služi i da smanji fizički kontakt između kombinovanih aktivnih astojaka. Štaviše. komponenta sa produženim oslobađanjem može biti dodatno enterično obložena tako da se oslobađanje ove komponente dešava samo u crevima. Još jedan pristup bi uključio formulaciju kombinacije proizvoda od kojih je jedna komponenta obložena polimerom za odloženo i/ili enteričko otpuštanje, a druga komponenta takođe obložena polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) ili drugim prigodnim materijalom koji je poznat u oblasti, kako bi se aktivne komponente razdvojile. Oblaganje polimerima služi da bi se formirala dodatna barijera za interakcije između komponenti.

Ovi kao i drugi načini za smanjenje kontakta među komponentama kombinovanih proizvoda iz predmetnog pronalaska, bilo da se daju u formi jedne doze ili kao različite doze ali u isto vreme i na isti način, biće očigledni onima koji su stručni u oblasti kada se upoznaju sa predmetnom objavom.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se administriraju sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava. Pod "administrirano u kombinaciji" ili "kombinaciona terapija" podrazumeva se da se jedinjenja iz predmenog pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava administriraju istovremeno sisarskom biću koje se tretira. Kada se administriraju u kombinaciji, svaka komponenta može da se administrira istovremeno ili serijski u različitim vremenskim intervalima. Dakle, svaka komponenta može da se administrira odvojeno ali dovoljno vremenski blizu da se obezbedi željeni terapijski efekat.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska korisna su i kao standardna, odnosno referentna jedinjenja, na primer kao standard kvaliteta ili kontrole, u bilo kojim testovima koji uključuju

GPR40 receptor. Takva jedinjenja mogu biti obezbeđena kao komercijalni kit. na primer za farmaceutska ispitivanja GPR40 ili antidijabetske aktivnosti. Ovo bi obezbedilo eksperimenlaloru da se test izvodi pravilno i obezbedilo bi osnovu za poređenje, posebno ako je testirano jedinjenje derivat referentnog. Kada se razvijaju novi eseji ili protokoli jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogla bi da se koriste da se testira njihova efikasnost.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogla bi da se koriste i u dijagnostičkim testovima koji uključuju GPR40.

Predmetni pronalazak obuhvata i predmet proizvodnje. Kako se ovde koristi predmet proizvodnje je namenjen da uključi ali nije ograničen samo na komplete i pakete. Predmet proizvodnje iz predmetnog pronalaska sastoji se od (a) primarnog kontejnera; (b) farmaceutske kompozicije koja se nalazi u primarnom kontejneru, čiji se sastav sastoji od: primarnog terapijskog agensa, koji sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i (c) paketnog dodatka koji navodi da se Farmaceutska kompozicija može koristiti za primenu u lečenju i/ili profilaksi raznih bolesti i poremećaja koji su povezani sa GPR40 (kako je prethodno definisano). Po drugom načinu realizacije, paketni dodatak će navoditi da farmaceutska kompozicija može da se koristi u kombinaciji (kako je prethodno definisano) sa drugim terapijskim sredstvom za primenu u lečenju i/ili profilaksi različitih poremećaja povezanih sa GPR40. Proizvodni predmet može da se dodatno sastoji od: (d) drugog kontejnera u kome se nalaze komponente (a) i (b) i komponenta (c) u okviru ili izvan drugog kontejnera. Locirano u okviru prvog ili drugog kontejnera znači da se respektivni kontejner sadrži artikle koji se nalaze u okviru njegovih granica.

Prvi kontejner je sud u kome se nalazi farmaceutska kompozicija. Ovaj sud može da se koristi za proizvodnju, čuvanje, prenos i/ili pojedinačnu ili prodaju u gomili. Prvi kontejner je namenjen da obuhvati bocu, teglu, bočicu, flašu, špric, tubu (npr. za preparat u obliku kreme), ili bilo koji drugi sud koji se koristi za proizvodnju. Čuvanje, ili distribuciju farmaceutskih proizvoda.

Drugi kontejner je namenjen da čuva prvi kontejner i opciono paketni dodatak. Primeri drugog kontejnera uključuju, ali nisu ograničeni na, kutije (tj. kartonske ili plastične), sanduke, kese (papirne ili plastične), torbe i džakove. Paketni dodatak može biti fizički zakačen za prvi kontejner trakom, lepkom, hetfalicom ili nekom drugom metodom, ili može biti položen u sekundarni kontejner bez fizikog kačenja za primarni. Alternativno, paketni dodatak je lociran izvan sekundarnog kontejnera. Kada je lociran izvan drugog kontejnera, poželjno je da paketni dodatak bude fizički zakačen trakom, lepkom, heftalicom ili na neki drugi način. Alternativno, može biti samo pored ili u dodiru izvan drugog kontejnera bez daje fizički povezan.

Paketni dodatak je oznaka koja daje informacije koje se odnose na farmaceutsku kompoziciju koja je lociran u prvom kontejneru. Date informacije će obično biti određene regulatornom agencijom koja upravlja oblašću u kojoj se proizvod prodaje (npr. Američka administracija za hranu i lekove). Poželjno, paketni dodatak će sadržati i indikacije za koji je farmaceutska kompozicija odobrena. Paketni dodatak može biti napravljen od bilo kakvog materijala sa koga osoba može da pročita informacije koje su na njemu sadržane. Poželjno je da paketni dodatak bude načinjen od materijala na kome može da se štampa (papir, plastika, karton, folija, adhezivni papir ili plastika itd.) na kome će željene informacije biti date (štampane ili nanešene).

Druge odlike pronalaska postaće očigledne kroz opise i prikazane primere koji su dati kako bi se ilustrovao pronalazak i nisu namenjeni da isti ograničavaju.

VI. PRIMERI

Primeri koji slede dati su kao ilustrativni, kao deo obima i posebnih prikaza pronalaska i nisu zamišljeni kao limitirajući u smislu obima pronalaska. Skraćenice i hemijski simboli imaju svoja uobičajena značenja osim ako je drugačije naglašeno. Jedinjenja koja su ovde opisana pripremana su, izolovana i karakterisana koristeći šeme i metode koje su ovde opisane i ako nije dugačijc naglašeno mogu biti pripremljena na iste načine.

HPLC/MS I PREPARATIVNE/ANALIT1ČKE HPLC METODE KORIŠĆENE ZA KARAKTERIZACUU ILI PREČIŠĆAVANJE IZ PRIMERA

Analitički HPLC/MS (osim ako nije drugačije napomenuto) rađeni su na Shimadzu SCL-10A tečnom hromatografu i Watcrs MICROMASS* ZQ masenom spektrometru (Gas za desolvaciju: azot; Temperatura desolvacije: 250 °C; Temperatura jonskog izvora: 120 °C; Pozitivni uslovi za elektronsprej) korišćenjem sledeće metode: Linearni gradijent od 0% do 100% rastvarača B tokom 2 min, sa 1 min zadržavanjem na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: PHENOMENEK<®>Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm; 5m čestice (Zagrejana na Temp. 40 °C);

Brzina protoka: 5 mL/min;

Rastvarač A: 10% ACN, 90% voda, 0.1% TFA; ili. 10% McOH, 90% voda, 0.1 % TFA; i

Rastvarač B: 90% ACN, 10% voda. 0.1 % TFA; ili, 90% MeOH, 10% voda, 0.1 % TFA.

Preparativna HPLC (osim ako nije drugačije napomenuto) rađena je na Shimađzu SCL-10A tečnom hromatografu sa linearnim gradijentom od 20-100% rastvarača B tokom 10 ili 30 minuta; ili sa zadržavanjem od 2 do 5 min (redom) na 100% rastvarača B;

UV vizualizacija na 220 mu;

Kolona: PHENOMENEX<*>Luna Axia 5u C18 30x100 mm;

Brzina protoka: 20 mL/min;

Rastvarač A: 10%) ACN, 90% voda, 0.1% trifluorosirćetna kiselina; i

Rastvarač B: 90% ACN, 10% voda, 0.1% trifluorosirćetna kiselina.

Preparativni LC/MS (osim ako nije drugačije napomenuto) pri sledećim uslovima: Gradijent: 25-100% B tokom 25 minuta, onda 5-minuta zadržavanja na 100% B;

Kolona: Waters XBridge Cl 8, 19 x 250 mm, 5-pm Čestice;

Predkolona: Waters XBridge Cl8, 19 x 10 mm, 5-u.m čestice;

Mobilna faza A: 5:95 acetonitrikvoda sa 10-mM amonijum acetatom;

Mobilna faza B: 95:5 acetonitrikvoda sa 10-mM amonijum acetatom;

Brzina protoka: 20 mL/min.

Analitički HPLC (osim ako nije drugačije naglašeno) rađen je da bi se odredila čistoća na Shimađzu SIL-10A koristeći sledeću metodu (osim ako nije drugačije naglašeno, retenciona vremena data u Primerima odnose se na retenciona vremena kolone 1):

Ortogonalna metoda:

Linerani gradijent of 10% do 100% rastvarača B tokom 15 min;

U V vizualizacija na 220 nm i 254 nm;

Kolona 1: SunFire Cl8 3.5 pm, 4.6x150mm;

Kolona 2: Xbridge Phenvl 3.5um, 4.6x150 mm;

Brzina protoka: 1 mL/min (za obe kolone);

Rastvarač A: 5% MeCN- 95% H20- 0.05% TFA; i

Rastvarač B: 95% MeCN -5% H2O-0.05% TFA.

ili

Zorbaks metoda:

Linearni gradijent od početnog procenta do 100% rastvarača B tokom 8 min;

UV vizualizacija 220 nm;

Kolona: ZORBAX<®>SB Cl8 3.5 pm, 4.6x75mm;

Brzina protoka: 2.5 mL/min;

Rastvarač A: 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3P04; i

Rastvarač B: 90% MeOH-10% H2O-00.2% H3PO4.

Ili

Analitička LC/MS metoda:

Gradijent: 0-100%o B tokom 3 minuta, onda 0.75-minutno zadržavanje na 100% B;

UV vizualizacija 220 nm;

Kolona: Waters Acquity UPLC BEII Cl8. 2.1 x 50 mm, 1.7-um čestice;

Mobilna faza A: 5:95 acetonitrikvoda sa 10-mM amonijum acetatom; ili 5:95 acetonitrikvoda sa 0.05% TFA;

Mobilna faza B: 95:5 acetonitrikvoda sa 10 mM amonijum acetat; ili 95:5 acetonitrikvoda sa 0.05% TFA;

Temperatura: 50 °C;

Protok: 1.11 mL/min.

Preparativna hiralna SFC hromatografija (osim ako nije drugačije naglašeno) rađena je na Berger Multigram II SFC hromatografu koristeći sledeću metodu: UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: CHIRAI.PA<K><*>AD-H SFC, 250 x 21 mm ID, 5 pm;

Brzina protoka: 60.0 mL/min, 150 bara pritiska nad kolonom; i

Mobilna faza: 60/40, COVMeOH.

Analitička hiralna SFC liromatografija (osim ako n ije drugačije naglašeno) rađena je na Aurora Analvtical SFC hromatografiji koristeći sledeću metodu: UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: CHIRALPAK<®>AD-H, 250 x 4.6 mm ID, 5 um;

Brzina protoka: 3 mL/min, 150 bara pritiska nad kolonom; i

Mobilna faza: 60/40,CO2/MeOH.

PRIMENA NMR U KARAKTERIZACIJI PRIMERA

'H NMR spektri (osim kada nije drugačije naglašeno) dobijeni su na JEOL<*1>ili Bruker FOURIER® transformisanim spektrometrima koji rade na 400 MHz ili 500 MHz. 'H-nOe eksperimenti izvođeni su u nekim slučajevima za otkrivanje regiohemije sa transformisanim spektrometrom od 400 MHz marke Bruker FOURIER<®>.

Spektralni podaci prikazani su kao hemijski pomeraj (multiplicitet, broj vodonika, konstanta kuplovanja u Hz) izražen u ppm (8 jedinice) u odnosu na bilo interni standard (tetrametil silan = 0 ppm) za 'H NMR spektar ili rezidualni solventni pik (2.49 ppm za CD3SOCD2)H, 3.30 ppm za CD2HOD, 1.94 za CHD2CN, 7.26 ppm za CHCb, 5.32 ppm za CDHCh).

Primer 1

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. HC1

IA. l-(2-Fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-ol: Mešavina 2-bromo-l-fluoro-4-metoksibenzena (650 mg, 3.2 mmol), piperidin-4-ol (800 mg, 7.9 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-l,r-bifenil (52 mg, 0.13 mmol) u THF (3.2 mL) prečišćena je argonom. Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (58 mg, 0.063 mmol) dodat je, a nakon njega i litijum bis(trimetilsilil)amiđ (1 N u THF. 15.2 mL, 15.2 mmol). Mešavina je prečišćena argonom na sobnoj temperature par minuta i onda grejana na 70 °C tokom 2.5 h. Reakciona smeša razblažena je vodenom NaHCO} i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt ispran je vodom i slanim rastvorom, a potom je organski sloj osušen (MgS04) i koncentrovan. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod u formi ulja (330 mg, 46% prinos). LC-MS Anal. izračunat za C12H16FNO2: 225.26, nađen [M+H] 226.2. 'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 6.92(1 H, dd, .7=12.09. 8.79 Hz). 6.51 (1 H, dd, .7=7.15. 3.30 Hz), 6.40 (1 H, dt, ,7=8.79, 3.02 Hz). 3.85 (1 H, td, J=8.52, 4.40 Hz), 3.76 (3 H. s), 3.27 - 3.46 (2 H, m), 2.74 - 2.91 (2 H, m), 1.95-2.14 (2 H, m), 1.75 (2 H, dtd, 7-12.85. 9.10, 9.10, 3.57 Hz), 1.45(1 H,d, .7=4.40 Hz).

IB. l-(2-Fluoro-5-metoksifeniI)piperidin-4-il 4-metiIbenzensulfonat: U l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-ol (1.0 g, 4.4 mmol) i 4-metilbenzen-l-sulforril hlorid (1.7 g, 8.9 mmol) u CH2CI2(10 mL) na sobnoj temperaturi, piridin (3.5 g. 44 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je mešana sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena EtOAc,i organski sloj je ispran sukcesivno H20 i slanim rastvorom. Dobijeni organski sloj je osušen (MgSCU) i koncentrovan. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod (svetio žuta čvrsta supstanca, 1.5 g, 87% prinos). LC-MS Anal. izračunat za C19H22FNO4S: 379.45, određen [M+H] 380.1. 'H NMR (400 MHz. CDCI3) 5 7.91 - 7.76 (m,

.7=8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m..7=8.2 Hz, 2H). 6.91 (dd, .7=12.1. 8.8 Hz, IH), 6.52 - 6.33 (m, 2H), 4.79 - 4.58 (m, IH), 3.75 (s. 3H), 3.22 (ddd, .7=11.8, 7.4. 3.8 Hz. 2H), 2.91 (ddd, J-l 1.8, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05 - 1.84 (m, 4H). IC. N'-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetohidrazid. U suspenziju (4-bromofenlfjhidrazin hidrohlorida (100 g, 447 mmol) u DCM (1500 mL) koja se meša na sobnoj temperatura u kapima je dodat rastvor TFAA (68.4 mL. 492 mmol) u DCM (150 mL). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 h i TFAA (45 mL, 324 mmol) je sporo dodata u rekcionu smešu. Nakon 5 min, nije više bilo čvrstih ostataka. Reakciona smeša koncentrovana je na -polovinu zapremine i razblažena heksanom (~1L). što je rezultovalo u formiranju prljavo-belog precipitata. Smeša je filtrirana i čvrsti ostatak je ispran. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom tokom 12 h na 50 °C da bi se dobio N'-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetohidrazid (103 g, 364 mmol, 81% prinos) kao prljavo-beio kristalno jedinjenje. Matična tečnost je koncentrovana i rastvorena u DCM i 3 g N'-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetohidraziđa je dodato. Smeša je mešana 20 min i heksan je dodat kako bi se dobila suspenzija koja je profiltrirana i osušena čime je dobi jeno još 6.3 g (+4.96% prinos N'-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida kao prljavo-belog kristalnog jedinjenja. LCMS: RT = 2.52 min (86.6%),mlzpreračunat 282, 284, određen 305. 307 [M+Na], 'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.10 (br. s., IH), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.06 (br. s., IH). ID. (Z)-N'-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetohidrazonoil hlorid. U rastvor N'-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetohidrazida (111 g, 393 mmol) u EtOAc (1500 mL) na sobnoj temperaturi u kapima je dodat benzensulfonil hlorid (53.8 mL, 413 mmol). Smeša je ohlađena na 0 °C i Hunigova Baza (72.8 mL, 413 mmol) je dođata u kapima. Rezultujuća smeša mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Rezultujuća smeša razblažena je EtOAc-om i organski sloj je opran vodom (3 x 2L). Kombinovani organski ekstrakt je osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobio (Z)-N'-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetohidrazonoil hlorid (119 g, 393 mmol, 100% prinos) kao žuta tečnost, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Analitički HPLC: RT = 3.93 min (83.1%). 'H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.00 (br. s., IH), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 7.11 - 6.94 (m, 2H).

IE. (S,E)-3-But-2-enoil-4-feniloksazolidin-2-on. U rastvor (S)-(+)-4-feni!-2-oksazolidinona (84.4 g, 517 mmol), litijum hlorida (22.81 g, 538 mmol) i trietilamina (79 mL, 564 mmol) u THF (1200 mL) u 5L trogrlom balonu na -5 °C dodat je krotonski anhidrid (76 mL, 512 mmol) tokom 5 min. Temperatura reakcione smeše je blago povećana tokom dodavanja. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, rezultujući mlečno belim rastvorom. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je kvenčovana dodatkom 0.2M vodenog HC1 (600 mL) da bi se dobio vodeni sloj pH~7. Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (400 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušenNa2SOvom i koncentrovan da bi se dobilo svetio braon ulje (200 mL). U ulje je dodat MeOH (200 mL). Kristali su se formirali polako u početku i ostavljeni da se formiraju tokom 15 min. Proizvod je sakupljen filtracijom i čvrsti ostatak je ispran MeOH (200 mL) da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Još proizvoda je sakupljeno iz MeOH filtrata, i material je kombinovan i osušen da bi se dobilo 101.6 g (S,E)-3-But-2-enoil-4-feniloksazolidin-2-ona kao beli kristali.

IF. (S)-3-((4S,5R)-l-(4-Bromofenil)-4-metil-3-(trinuorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazole-5-karbonil)-4-feniloksazolidin-2-on. U rastvor (Z)-N'-(4-bromofenil)-2,2.2-trifluoroacetohidrazonoil hlorida (94.3 g, 313 mmol) i (S,E)-3-but-2-enoil-4-feniloksazolidin-2-ona (65.1 g, 282 mmol) u 1,4-dioksanu (782 mL) pod N2atm dodat je srebro karbonat (103 g, 375 mmol) i smeša je mešana na 50 °C preko noći. Reakciona smeša je propuštena kroz CELITE<®>, i filter kolač je opran pomoću EtOAc. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu i na kraju se dobilo žuto ulje. Ostatak je prečišćen kristalizacijom iz heksan-etra (7:3) da bi se dobio (S)-3-((4S,5R)-l-(4-bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazoI-5-karbonil)-4-feniloksazolidin-2-on (72 g, 145 mmol, 46.4% prinos) kao kristalno belo jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.47 - 7.31 (m, 5H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.81 (d, J=2.2 Hz, IH), 5.39 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, IH), 4.82 (t,.7=9.0 Hz, IH), 4.43 (dd,.7=9.2, 4.2 Hz, IH), 3.16 (dd,.7=7.0, 1.5 Hz, IH), 1.50(d, J=7.0 Hz, 3H).

IG. ((4S,5R)-1 -(4-Brornofenil)-4-metil-3-(trilluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)metanol. U rastvor (S)-3-((4S,5R)-l-(4-bromofenil)-4-rnetil-3-(trifluorometiI)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-karbonil)-4-feniloksazolidin-2-ona (93.8 g, 189 mmol) u THF (1420 mL) dodat je rastvor NaBH4(7.15 g, 189 mmol) u vodi (56.8 mL) u dve porcije. Prva porcija je polako dodavana tokom 5 min i unutrašnja temperatura je porasla od 20.5 °C do 28.9 °C. a drugi deo je dodat mnogo brže. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na 2 °C. i 10% KHSCm (180 mL) je dodat dok se unutrašnja temperatura održavala na < 10 °C. Rezultujuća smeša je mešana 30 min i potom uparena. Ostatak je razblažen EtOAc-om (900 mL) i vodom (900 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen Na2S04-om i rastvor je filtriran i osušen da bi se dobilo 102 g bele polu-Čvrste supstance koja je prečišćena hromatografijom na siiika gelu da bi se dobilo 85 g ((4S,5R)-l-(4-bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metanola kao čvrste, bele supstance. LCMS: RT = 3.64 min (93.6%),mizpreračunat 336, 338, određen 337, 339 [M+H].<]>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.46 - 7.35 (m, 2H). 7.10 - 6.95 (m, 2H), 4.07 (q, .7=4.6 Hz, IH), 3.90 - 3.69 (m, 2H). 3.55 - 3.39 (m, IH), 1.63 - 1.49 (m, IH), 1.36 (dd, .7=7.2, 0.6 Hz, 3H).

IH. ((4S,5R)-l-(4-Bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iljmetil metansulfonat. U ohlađen (0-5 °C) rastvor ((4S,5R)-l-(4-bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihiđro-lH-pirazol-5-il)metanola (85 g, 252 mmol) u THFu (750 mL) dodat je trictilamin (70.3 mL, 504 mmol) i metansulfonil hlorid (22.59 mL, 290 mmol). Primećen je beli precipitat. Smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, a LCMS-om procenjenoje da lije reakcija završena. Smeša je razblažena EtOAc-om (250 mL) i zasićenim vodenim NaHC03. Slojevi su ekstrahovani i vodeni sloj je ponovo ekestrahovan EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi isprani su sukcesivno vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen MgS04-om i rastvor je profiltriran i osušen da bi se dobio ((4S,5R)-1 -(4-Bromofenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazoI-5-il)metil metansulfonat (103 g, 248 mmol, 98%> prinos). LCMS: r.t. 3.60 min (94.7%),mizpreračunat 414, 416, određen 415, 417 [M+H].

II. 2-((4S,5S)-l-(4-Bromofenil)-4-metiI-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iljacetonitril. Suspenzija KCN (9.89 g, 147 mmol) u DMSO (700 mL) grejana je na 60 °C tokom 1 h i ohlađena na 40 °C. Ovoj smeši dodat je rastvor ((4S,5R)- l-(4-bromofenil)-4-metil-3-(trifluoronietil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metil methanesulfonata (51 g, 123 mmol) u 50 mL DMSO. Smeša je grejana na 40 °C tokom 9 h i reakciona smeša je ohlađena u vodenom kupatilu i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena ledom (450 g), EtOAc-om (500 mL), i zasićenim vodenim rastvorom NaHCOi (250 mL). Smeša je mešana 15 min i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ektrahovan EtOAc-om (200 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom. Organski sloj je osušen MgS04-om, filtririan i uparen kako bi se dobio 2-((4S.5S)-1 -(4-Bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-iljacetonitril (39 g, 113 mmol, 92% prinos) kao blago crvenkasto ulje. LCMS: RT = 3.55 min (88.3%),mizpreračunat 345, 347, određen 368, 380 [M+Na]. 'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.53 - 7.39 (m, 211), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 4.36 - 4.24 (m, IH), 3.56 - 3.31 (m, IH), 2.78 (dd, .7=16.9, 3.5 Hz, IH), 2.50 (dd,.7=16.9, 9.0 Hz, IH), 1.48 - 1.36 (m, 3H).

U. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: U ohlađen (0 °C) rastvor metanola (1L) i dihlormetana (1.5L) dodavanje acetil hlorid (0.33L, 4.7 mol) tokom 45 min. Rezultujuća smeša je mešana 1 h i 2-((4S,5S)-l -

(4-bromofeniI)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)acetonitril (90 g, 0.26 mol) je dodat, i smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je uparena pod vakuumom i ostatak je tretiran rastvorom HCl/metanol/dihlormetana kako je prethodno objašnjeno. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, uparena na vakuumu i rastvorena u HCI/metanol koji napravljen mešanjem metanola sa acetil hloridom (1L metanola tretirano je sa 0.33L acetil hlorida na 0 °C tokom 45 min). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a potom zagrevana na 40 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa 1 L acetonitrila, a potom uparena pod vakuumom. Ostatak je ratvoren u etil acetatu i ispran sukcesivno 2x zasićenim vodenim rastvorom NaHCOi i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi sušeni su Na2S03-om, smeša je filtrirana i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 80.5 g metil 2-((4S,5S)-l-(4-bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-iI)acetata u obliku svetio žutog ulja. LC-MS Anal. preračunat za Ci4Hi4BrF3N202: 378.02, određen [M+H] 379.5, 381.5.

'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.43 - 7.37 (m, 2 H), 7.01 - 6.94 (m, 2 H), 4.45 - 4.37 (m, I H), 3.72 (s, 3 H), 3.23 -3.15 (m, 1 H), 2.79 (dd. ,7= 3.0, 16.3 Hz, 1 H),2.41(dd, J=10.3, 16.3 Hz, 1 H), 1.34 (d,./= 7.0 Hz, 3 H).<13>CNMR (300MHz, CDCh) 8 170.57, 142.50, 132.29, 129.58, 123.02,119.45, 115.78.113.60, 77.43,65.06, 52.08,45.52,34.81,17.70. 19F-NMR(400 MHz, CDCh) 5 -63.25

1K. Metil 2-((4S,5S)-4-metil-l-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: Mešavina metil 2-((4S,5S)-l-(4-

bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazola-5-il)acetata (1.517 g, 4.0 mmol), 4,4,4,,4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolana) (1.63 g, 6.4 mmol). kalijum acetata (1.26 g, 12.8 mmol) i l,r-(difenilfosfmo)ferocen)palađijum dihlorida (0.16 g, 0.20 mmol) u DMF (8 mL) pročišćeno je argonom. Reakciona smeša je grejana na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena EtOAc-om i organski sloj je sukcesivno ispran pomoću H2O i slanim rastvorom. Rezultuj ući organski sloj je osušen (MgSO.*) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod u obliku gume (2.36 g). Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

1L. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trilluorometil)-4,5-đihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: U rastvor metil 2-((4S,5S)-4-metil-l-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-l H-pirazol-5-il)acetata u etil acetatu (75 mL), dodat je u kapima vodonik peroksid (30 wt.% u vodi. 15 mL). Reakciona smeša je mešana lh na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h. dodatni rastvor vodonik peroksida (6.5 mL) i 15 mL EtOAc su dodati. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 h, a nakon toga je ohlađena u ledenom kupatilu i reakcija je sporo zaustavljena dodavanjem vodenog natrijum sulfita. Mešavina je ektrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dala je željeni proizvod u obliku ulja (1.1 g. 85% prenos). LC-MS Anal. preračunat za O4H15F3N2O3: 316.28, određen [M+H] 317.2.

IM. Metil 2<(4S.5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenilH^ metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: U 1 -(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-iI 4-metilbenzencsulfonata (1.22 g. 2.96 mmol) i metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihiđro-lH-pirazol-5-il)acetata (0.94 g, 3.0 mmol) u DMF (7 mL), dodat je cezijum karbonat (2.22 g, 6.81 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 16 h, a potom ohlađena na sobnoj temperaturi i tretirana metil jodidom (698 mg, 4.92 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena EtOAc-om, isprana H2O, slanim rastvorom, osušena (MgS04) i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod u formi gume (660 mg, 42% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C26H29F4N3O4: 523.52, određen [M+H] 524.2. 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7.12 - 6.99 (m, 211), 6.99 - 6.83 (m, 3H), 6.53 (dd, .7=7.1, 3.3 Hz, IH), 6.41(dt, J=8.8,3.3 Hz, IH), 4.38 (tt, .7=7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 3.33 (ddd..7=11.4, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.12 (m, IH), 2.97 (ddd, J=11.7, 8.1, 3.3

Hz, 2H), 2.80 (dd, .7=15.9, 3.3 Hz, IH), 2.49 - 2.33 (m, IH), 2.19 - 2.04 (m, 2H). 2.04 - 1.87 (m,2H), 1.34 (d, .7=6.6 Hz, 3H).

Primer 1: U rastvor metil 2-((4S.5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenir)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metiI-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (533 mg, 1.02 mmol) u THFu (20 mL) dodat je litijum hidroksid (1 N u vodi, 1.43 mL, 1.43 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 16 h dodat je litijum hidroksid (1 N, 2.64 mL, 2.64 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i zakišeljena IN HCl-om. Smeša je ekstrahovana CH2Ch-om. Organski ekstrakt je osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan, i ostatak je prečišćen RP-Prep HPLC-om. Frakcije koje sadrže proizvod su uparene, ostatak je tretiran CH3CN i IN HCl-om, i smeša je liofilizovana da bi se dobio 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HC1 kao svetio žuta čvrsta supstanca (480 mg, 84% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C25H27F4N3O4: 509.19, određen [M+H] 510.2. 'H NMR (500 MHz. CD3CN) 8 ppm 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, IH), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.74 (dd, .7=7.2, 3.0 Hz, IH), 6.61 (dt, >8.9, 3.3 Hz, IH), 5.67 (br.s, IH), 4.53 - 4.47 (m, III), 4.47 - 4.42 (m. IH). 3.79 (s, 3H), 3.46 (ddd,J=\ 1.6,7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.32 (m, IH), 3.11 (ddd..711.9. 8.2. 3.3 Hz, 2H), 2.75 (dd, .7=16.5, 3.0 Hz. IH), 2.52 (dd, J=16.5, 9.6 Hz, IH), 2.21 - 2.13 (m, 2H). 2.00 (s. IH), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.33 (d, .7=7.2 Hz, 3H) Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): RT = 9.1 min, HI: 97%. hGPR40 ECso = 114 nM. hGPR40 IP1 ECso= 17 nM. Akutna oralna tolerancija glukoze: - 47% @ 0.3 mg/kg.

Primer 8.

2-((4S,5S)-l-(4-((I-(2,3-Difluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)feniI)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. HC1 (Izomer 1 i Izomer 2)

8 A. 4-((to-c-ButildimetiIsilil)oksi)-1 -(2,3-difluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin: Mešavina l,2,3-trifluoro-5-metoksibenzena (530 mg, 3.3 mmol) i4-(( terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidina (300 mg, 1.3 mmol) u DMSO (3 mL) grejana je na 140 °C 20 h. Reakciona smeša je kvenčovana NaHC03-om i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran H2O i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je 4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-l-(2,3-difluoro-5-methoksifenil)-3-metilpiperidin u obliku žutog ulja (230 mg, 47% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C19H31F2NO2S1 371.21, određen [M+H] 372.1.

8B. l-(2,3-Difluoro-5-metoksifeniI)-3-metilpiperidin-4-ol: U rastvorc/5-4-((/ctx-butildimetilsilil)oksi)-l-(2,3-difluoro-5-metoksifenit)-3-metilpiperidina (230 mg, 0.61 mmol) u THF (lmL) dodat je IM tetrabutilamonium fiuorid (3 mL, 3 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 8 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodenim NaHC03oni i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran IbO i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je l-(2,3-Dilfuoro-5-metoksifenil)-3-metilpipeirdin-4-ol u formi ulja (105 mg, 65% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C13II17F2NO2257.12, određen [M+H] 258.0.

8C. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(2,3-difiuoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifliiorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: U trifenilfosfin (140 mg, 0.53 mmol) u DMFu (4 mL)) dodat je (E)-dietil điazen-1.2-dikarboksilat (0.072 mL, 0.46 mmol) i metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazoI-5-il)acetat (U, 120 mg, 0.38 mmol) i smeša je mešana 5 min nakon čega je dodat 1-(2,3-difluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-ol (98 mg, 0.38 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana vodenim NaHC03 i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran H2O i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je metil 2-((4S,5S)-I-(4-(((3R,4R)-l-(2,3-diifuoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat u formi ulja (40 mg, 19% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C27H30F5N3O4555.22, određen [M+H] 556.0.

Primer 8 (Izomer 1) i (Izomer 2): U mešani rastvor metil 2-((45,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(2,3-difluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifIuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazoi-5-il)acetata (55 mg, 0.099 mmol) u THFu (1 mL) i H20 (0.10 mL) dodat je 2M litijum hidroksid (0.074 mL, 0.15 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h a potom razblažena EtOAc i zakišeljena pomoću 6N HC1. Organski ekstrakt je osušen

(Na2SC>4) i koncentrovan. Smeša je razdvojena tako da su dobijena 4 izomera. Dobijeni proizvod je razdvojen hiralnom Prep. SFC kako bi se dobila dva diastereomera u formi žutog ulja: 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,3-difluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sićetna kiselina, HC1 (11 mg, 19% prinos, Izomer 1): LC-MS Anal. preračunat za C26H28F5N3O4541.20. određen [M+H] 542.2. 'H NMR (500MHz, CDCb) 5 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.40 - 6.15 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, IH), 3.94-3.81 (m, IH), 3.74 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H). 3.26-3.18 (m, IH), 2.85 (dd, .7=16.4,2.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, IH). 2.49 - 2.39 (m, IH), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, IH), 1.35(d, .7=7.2Hz, 3H), 1.12 (đ, .7=6.6 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT = 11.7 min, HI: 95%. hGPR40 EC5o = 796 nM. 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,3-difluoro-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HC1 (16 mg, 26% prinos, Izomer 2): LC-MS Anal. preračunat za C26H28F5N3O4541.20. određen [M+H] 542.2. 'H NMR (500MHz, CDCb) 5 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H). 6.40 - 6.15 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, IH), 3.94 - 3.81 (m, IH), 3.74 (s, 3H). 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, IH), 2.85 (dd,J=16.4,2.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, IH), 2.49 - 2.39 (m. IH), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, IH), 1.35 (d,.7=7.2Hz, 3H), 1.12 (d, J-6.6 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda. 10% start rastvarača B): RT = 11.7 min, HI: 95%. hGPR40 EC50= 237 nM. Primer 9 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Fluoro-5-izopropoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3- (trifluorometil)-4.5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. HCT

9A. l-(2-Fluoro-5-izopropoksifenil)piperidin-4-ol: U 1,2-đifluoro-4-izopropoksibenzen (950 mg, 5.52 mmol) i piperidin-4-oa (1.1 g, 11 mmol) dodat je DMSO (7 mL). Smeša je grejana na 140 °C preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana vodenim NaHC03 i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran H2O i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je l-(2-

Fluoro-5-izopropoksifenil)piperidin-4-ol u formi žutog ulja (666 mg, 70% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C14H20FNO2253.15, određen [M+H] 254.2.

9B. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: Mešavina trifenilfosfina (123 mg, 0.47 mmol) i (E)-dietil diazen-l,2-dikarboksilata (0.064 mL, 0.40 mmol) u DMFu (0.5 mL) mešana je 5 min. i metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat (U, 101 mg, 0.32 mmol) u DMFu (0.2 mL) je dodat, nakon čega je dodat l-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)piperidin-4-ol (85 mg, 0.34 mmol) u DMFu (0.25 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana vodenim NaHC03 i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran H2O i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat u obliku ulja (62 mg, 33% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C2SH33F4N3O4551.24, određen [M<+>Hl 552.0.

Primer 9 (bela čvrsta supstanca, 13 mg) pripremljena je prateći proceduru koja je data za Primer 8. LC-MS Anal. preračunat za C27H31F4N3O4537.23, određen [M+H] 537.9. 'H NMR (500MHz, CDCI3) 5 7.07 (d,.7=9.1Hz, 4H), 6.93 (d.J=9.1Hz, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, IH), 4.50 - 4.43 (m, IH), 4.42 - 4.37 (m, IH), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, IH), 2.88 - 2.80 (m, IH), 2.50 - 2.42 (m, IH), 2.40 - 2.30 (m. 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 10H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT = 10.4 min, HI: 95%. hGPR40 ECso = 374 nM.

Primer 10

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-Etoksi-2,3-difluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HC1 (Izomer 1 i Izomer 2)

1OA. C/s-4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-l -(5-etoksi-2,3-dinuorofenil)-3-metilpiperidin: Mešavina 5-etoksi-l,2,3-trifluorobenzena (403 mg, 2.29 mmol) ic«-4-((/erc-bulildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidina (350 mg, 1.53 mmol) u DMSO (2 mL) zagrevana je na 140 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodenim NaHCOi i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran H2O i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je C/s-4-((/frc-butildimetilsilil)oksi)-l-(5-etoksi-2,3-difluorofenil)-3-metilpiperidin kao žuto ulje (340 mg, 58% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C2oHwF2N02Si 385.22, određen [M+H] 386.0. Primer 10 (Izomer 1 i Izomer 2): Izomer 1 (čvrsta bela supstanca. 13 mg) i Izomer 2 (čvrsta bela supstanca, 17 mg) pripremljeni su prema proceduri datoj za Primer 8. 2-((4S.5S)-l-(4-((l-(5-Etoksi-2,3-difluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metiI-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI (Izomer 1): LC-MS Anal. preračunat za C27H30F5N3O4555.22, određen [M+H] 555.9. 'H NMR (500 MHz, CDCh) 5 7.04-7.09 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.22-6.33 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, IH), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (d,.7=3.8 Hz, IH), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.22-3.31 (m,IH), 2.89 (q..7=7.4 Hz, 3H).2.81 (br. s., IH), 2.72 (dd,.7=15.5,2.9 Hz, IH), 2.59 (dd,.7=12.2, 9.5 Hz, IH). 2.29 (dd,.7=15.4. 10.2 Hz, IH), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, IH), 1.39 (t. ,7=7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, .7=6.0 Hz, IH), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT = 11.7 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 1203 nM. 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-etoksi-2,3-difluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI (Izomer 2): LC-MS Anal. preračunat za C27H30F5N3O4555.2. određen [M+H] 555.9. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 7.04-7.09 (m, 2H). 6.85-6.91 (m, 2H), 6.22-6.33 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, IH), 3.94 (q..7=7.1 Hz, 2H), 3.82 (d, .7=3.8 Hz. IH), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, IH), 2.89 (q, J=7.4 Hz, 3H), 2.81 (br. s., III), 2.72 (dd,.7=15.5,2.9Hz.1H), 2.59 (dd, .7=12.2, 9.5 Hz,IH), 2.29 (dd, .7=15.4, 10.2 Hz, IH), 2.08-2.18 (m,2H), 1.75-1.85 (m, IH), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, .7=6.0 Hz, IH), 1.11 (d,J=6.6Hz. 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT = 11.7 min, HI: 97%. hGPR40 EC50 = 315 nM. Primer 12 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Fluoro-5-izopropoksifenil)-3-metilpiperidin-4-iI)oksi)feniI)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI. 12A.4-((?erc-ButildimetilsiliI)oksi)-l-(2-lfuoro-5-izopropoksifenil)-3-metilpiperidin: Mešavina 4-((/t'rc-butildimetilsilil)oki)-3-metilpiperidina (250 mg, 1.09 mmol), 1,2-đifluoro-4-izopropoksibenzena (225 mg, 1.30 mmol) i natrijum bikarbonata (92 mg, 1.09 mmol) u DMSO (1 mL) zagrevana je na 140 °C tokom 28 h. Reakciona smešaje kvenčovana vodenim NaHC03 i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran H2O i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod u formi ulja (50 mg, 12.0% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C2iH3&FN02Si 381.25, određen [M+H] 382.0. 12B. l-(2-Fluoro-5-izopropoksifenil)-3-metilpiperidin-4-ol: U rastvor4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-l-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)-3-metilpiperidina (80 mg, 0.21 mmol) u THFu (1 mL) dodat je IM tetrabutilamonijum fluorid (1.0 mL. 1.04 mmol) i smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 28 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodenim NaHC03 i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran H2O i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod u formi žutog ulja (25 mg, 45% prinos). LC-MS Anal. preračunat za Ci5H22FN02267.16, određen [M+H] 268.0. 12C. Metil 2-((4S,5S)-1 -(4-(( 1 -(2-fluoro-5-izopropoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihiđro-l H-pirazol-5-il)acetat: Mešavina metil 2-((4S,5S)-I-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (U, 30 mg, 0.09 mmol), l-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)-3-metilpiperidin-4-ola (25 mg, 0.09 mmol) i trifenilfosfina (37 mg, 0.14 mmol) u THF (0.8 mL) sonifikovana je 10 minuta pre nego što je dodat (E)-đi-/trc-butil diazen-l,2-dikarboksilat (32 mg, 0.14 mmol). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana vodenim NaHC03i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je ispran H2O i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod u formi žutog ulja (26 mg, 49% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C29H35F4N3O4565.26, određen [M+H] 566.0. Primer 12: U suspenziju metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)-3^metilpipeirdin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-i0 (26 mg, 0.05 mmol) u THFu (0.25 mL) i H20 (0.03 mL) dodat je 2M litijum hidroksid (0.04 mL, 0.07 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija je razblažena EtOAc-om i zakišeljena pomoću 6N HCI. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta CEhCb-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na?S04) i koncentrovani. Dobijeni proizvod je razdvojen na hiral Prep. SFC da bi se dobio 2-((4S,5S)-l -(4-((l-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. HCI (ulje, 6 mg. 21%). LC-MS Anal. preračunat za C28H33F4N3O4: 551.2, određen [M+H] 552.1. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 7.05 (d, .7=8.8 Hz,2H), 6.83-6.97 (m. 3H), 6.50 (dd, J=7.4, 3.0Hz, 111), 6.30-6.44 (m, IH), 4.32-4.51 (m,2H). 3.83 (d. J=3.8 Hz, IH), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.12-3.27 (m, IH), 2.72-2.89 (m, 2H), 2.56 (dd, .7=12.0, 9.8 Hz, IH), 2.45 (dd, .7=16.4, 10.3 Hz, IH). 2.09-2.21 (m. 2H), 1.73-1.90 (m, IH), 1.29-1.37 (m, 9H). 1.22-1.27 (m, 2H), 1.11(d, .7=6.6Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT = 11.2 min, HI: 99%. hGPR40 EC50= 311 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 253 nM. Primer 16 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,3-Difluoro-5-metoksiaMiil)piperidin-4-il)oksi)feniI)-4-metil-3- (trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

16A. l-(2,3-Difluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-ol: U l,2,3-trifluoro-5-metoksibenzen (I g, 6.17 mmol) dodat je piperidin-4-ol (1.87 g, 18.51 mmol) i DMSO (10 mL). Reakciona smešaje zatvorena i stavljena u vodeno kupatilo na 140 °C 3 h. Reakciona smešaje filtrirana i čvrsti ostatak je ispran sa 2 mL EtOAc. Filtrat je dodat u 50 mL of vode i 50 mL EtOAc, smešaje mešana, ostavljena da se razdvoji i gornji vodeni sloj je odbačen. Sloj EtOAc ispran je sa dodatnih 3 x 50 mL vode. Sloj EtOAc propušten je kroz 30 mm idx40 mm

čep silika gela koristeći ukupno 200 mL EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca mrke boje (1.02 g, 68% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C12H15F2NO2243.11. određen [M+H] 244.1. 'H NMR (500MHz, CDCh) 5 6.33 (dd,J=5.8,3.0 Hz, IH), 6.27 - 6.17 (m, IH), 3.97 - 3.80 (m, IH). 3.75 (s, 3H), 3.53 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.04 (d, .7=9.9 Hz, 2H), 1.84- 1.69 (m, 2H), 1.61-1.40 (m, IH).

16B. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,3-dilfuoro-5-metoksifenil)piperidin-4-i])oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: U rastvor trifenilfosfina (107 mg, 0.407 mmol) i DMFa (1 mL) dodat je (E)-dietil diazen-I,2-dikarboksilat (0.055 mL, 0.349 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min. Smeša je dodata u gusto ulje boje ćilibara 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluoromethil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (U, 92 mg, 0.291 mmol) i mešana 5 minuta. U ovaj rastvor boje ćilibara dodat je 1-(2,3-difluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-ol (77 mg, 0.317 mmol) i smešaje mešana 5 sati. Reakciona smešaje kvenčovana sa 5 mL vode i 20 mL EtOAc. Organski sloj je ispran sa 3 x 5 mL vode i rastvarač iz organskog sloja je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na slika gelu da bi se dobio željeni proizvod u obliku ulja blede ćilibar boje (39 mg. 24% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C26H2KF5N3O4541.20. određen [M+H] 542.2.

Primer 16: U metil 2-((4S,5S)-l -(4-((l-(2,3-difluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometiI)-4.5-dihidro-lH-pirazo]-5-il)acetat (39 mg. 0.072 mmol) i THF (1 mL) dodata je vođa (0.1 mL) i potom litijum hidroksid (2 M vodeni) (0.090 mL, 0.18 mmol). Nakon 3 h reakcionoj smeši dodato je 10 mL EtOAc, a potom je dodato 5 mL heksana. Smeša jc promešana i ostavljena da se razdvoji. Formirala se emulzija. 2-3 mL gornjeg heksanskog sloja je uklonjeno ostavljajući 2-3 mL emulzije na vrhu smeše. 3 kapi 2 N vodene HCI dodato je kako bi se razbila emulzija, a belo zamućenje se formiralo u donjem vodenom sloju. Ostatak heksanskog sloja je uklonjen. U vodenom sloju pH je bilo 2 (pH papir). Vodeni sloj ekstrahovan je sa 5 x 3 mL CH2CI2, kombinovani ekstrakti osušeni su Na2S04, filtrirani i osušeni pod vakuumom kako bi se dobila 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,3-dinuoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI (mrka pena, 34 mg, 82% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C25H26F5N304527.18, određen [M+II] 528.2.<!>H NMR (500MHz, CDCh) 8 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.40 - 6.22 (m, 2H), 4.40 (dt, J=I0.5, 3.3 Hz, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 5H), 3.35 (ddd, .7=11.6, 7.9,3.3 Hz, 2H), 3.23 (td,.7=3.6, 2.5 Hz, IH), 3.01 (ddd. J=11.6. 7.9, 3.3 Hz, 2H), 2.86 (dd, J=16.5,3.0 Hz, IH), 2.46 (dd, .7=16.5, 10.5 Hz, IH), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 4H), 1.36 (d, .7=7.2 Hz, 3H Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% tart rastvarača B): RT-10.8 min, HL 99%. hGPR40 ECso = 273 nM. hGPR40 IP1 ECso= 133 nM.

Primer 17

2-((4S,5S)-l-(4-((lK5-Etoksi-2,3-dif1uoroefnil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

17A. 5-Etoksi-l,2,3-trifluorobenzen: U 3,4,5-trifluorofenola (5 g, 33.8 mmol) i kalijum karbonata (11.7 g, 84 mmol) u acetonu (33 mL) dodat je bromoetan (3.8 mL, 50.6 mmol). Smešaje refluktovana pod azotom 16 h. Smešaje filtrirana, a čvrsti ostatak je ispran sa 5 mL CH2CI2dajući blago zamućen filtrat koji je koncentrovan kako bi se uklonio CH2CI2a potom filtriran kako bi se dobio proizvod (4.5 g, 76% prinos) kao bledo žuta tečnost. 'H NMR (500MHz, CDCb) 5 6.50 (dd,./ 9.5. 5.6 Hz, 2H), 3.96 (q, .7=6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H).

Primer 17 (bledo mrka pena, 52 mg) pripremljena je prateći proceduru datu za Primer 16. LC-MS Anal. preračunat za C26H28F5N3O4541.20, određen [M+H] 542.2. 'H NMR (500MHz, CDCb) 5 7.14 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.40 - 6.21 (m, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 211), 3.96 (q, .7=7.2 Hz, 211), 3.35(ddd..7 11.6, 7.8, 3.2Hz, 2H). 3.28 - 3.15 (m. IH). 3.00 (ddd,J=\ 1.8, 7.9, 3.4Hz, 2H), 2.87 (dd, .7=16.5, 3.0 Hz. IH), 2.47 (dd, .7=16.5, 10.5 Hz, IH), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 6H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT=13.4 min, HI: 98%. hGPR40 EC50= 286 nM. hGPR40 IP1 ECso = 294 nM.

Primer 18

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,3-Difluoro-5-izobutoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 18 (lepljiva, prljavo bela pena, 24 mg) pripremljena je prateći proceduru za Primer 16. LC-MS Anal. preračunat za C28H32F5N3O4569.23, određen [M+H] 570.2. 'H NMR (500MHz, CDCb) 5 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 6.38 - 6.24 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.64 (d, .7=6.6 Hz, 2H), 3.35 (ddd, .7=11.5, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.18 (m, IH), 3.01(ddd, 7=11.7,7.8, 3.6 Hz, 2H), 2.87(dd, 7=16.5,3.0 Hz, IH), 2.47(dd, 7=16.5.30.5 Hz, IH), 2.19 - 2.07 (m. 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.36 (d, .7=7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, .7=6.6 Hz, 6H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT=8.5 min, HI: 98%. bGPR40 EC50= 4763 nM.

Primer 21

2-((45,5S)-l-(4-((l-(2-Cijano-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihiđro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, TFA

21 A. 2-(4-Hidroksipiperidin-l-il)-4-metoksibenzonitriI: Reakciona smeša koja se sastoji iz 2-fluoro-4-metoksibenzonitriIa (0.5g. 3.31 mmol) i piperidin-4-ola (1.0 g, 9.92 mmol) u acetonitrilu (3.31 mL) sa K2CO3(1.37 g, 9.92 mmol) mešana je na 70 °C tokom 16h. Ohlađena je na sobnu temperaturu. Razblažena je vodom i ekstrahovana metilen hloridom. Organski ekstrakt ispran je slanim rastvorom, osušen pomoćuMg2S04, i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 0.77g žutog ulja. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je (0.77g, 3.24mmol, 98% prinos) u obliku providnog, bezbojnog ulja. LC-MS Anal. preračunat za C13H16N2O2232.12, određen [M+H] 233.0. Primer 21 (ulje boje ćilibara, 71 mg) pripremljeno je prateći proceduru datu za Primer 1. LC-MS Anal. preračunat za C26H27F3N4O4516.20, određen [M+H] 517.1. 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 10.17 (br. s., IH), 7.65 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.18 - 6.89 (m, 5H), 6.82 (d, .7=2.2 Hz, IH), 4.61 (br. s., IH), 4.40 (d, 7=9.9 Hz, IH), 3.97 (t, 7=9.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H),

3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 7=5.8, 3.6 Hz, IH), 2.86 (dd, .7=16.5, 2.7 Hz, IH), 2.59 - 2.39 (m,7=16.5,10.4 Hz, IH), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.35 (d, .7=7.1 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 0% start rastvarača B): RT = 9.3 min, HI: 98%. hGPR40 ECso = 680 nM.

Primer 22

2-( 1 -(4-(( 1 -(2-Fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, TFA Izomer 1 and Izomer 2

Primer 22 (crveno ulje, 11 mg) pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 1 koristeći metil but-2-enoat umesto 1E sa hiralnimm preparativnim SFC razdvajanjem. Izomer 1: LC-MS Anal. preračunat za C28H30FN5O4519.23, određen [M-H] 520.2. 'H NMR (500MHz, CDCI3) 8 8.86 (d, 7=4.7 Hz. 2H). 7.30 (d, .7=4.7 Hz, 2H). 7.22 (t, .7=4.8 Hz, IH), 7.00 - 6.94 (m, 3H), 6.63 (dd,7=7.3,2.9 Hz, 1H), 6.47 (dt,7=8.9,3.1 Hz. IH), 4.60 (dl,7=11.0. 2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.74 (qd, 7=7. 1, 2.5 Hz, 1H), 3.41 (ddd,7=11.6, 8.0. 3.6 Hz, 2H), 3.04 (ddd,7=11.6,7.7, 3.3 Hz, 2H), 2.92 (dd, 7=16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, .7=16.0, 11.0 Hz, IH), 2.17 (td, 7=8.5. 3.9 Hz, 2H). 2.06 - 1.97 (m, 2FI), 1.43 (d, 7=7.2 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metod, 0% start rastvarača B): RT = 5.1 min, HI: 98%. hGPR40 ECso = 2038 nM. Izomer 2: LC-MS Anal. preračunat za C2NH30FN5O4519.23. određen [M+H] 520.2.'H NMR (500MHz, CDCb) 8 8.87 (d, .7=4.7 Hz, 2H), 7.30 (d, 7-9.1 Hz, 2H), 7.23 (t, 7=5.0 Hz, IH), 7.02 (dd, 7=12.0, 8.9 Hz, IH), 6.96 (d. 7=8.8 Hz, 2H), 6.80 (dd, 7=6.7, 2.9 Hz, IH), 6.58 (dt, 7=8.8, 3.0 Hz, IH), 4.60 (d..7 -1 1.0 Hz. IH), 4.48 (dt, 7=6.1, 3.1 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, IH), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.92 (dd, 7=16.1, 2.6 Hz, IH), 2.51 (dd, 7=l6.o, 11.0 Hz, IH), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.43 (d, 7=7.2 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 0% start rastvarača B): RT = 5.0 min, HI: 92%. hGPR40 ECso = 5570 nM.

Primer 25

2-((4S,5S)-l-(4-(( 1-(5-Etoksi-2-ita (trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. HCI (Izomeri 1 i 2)

25A. Etil l-benzil-3-etil-4-oksopiperidin-3-karboksilat: U rastvor etil l-benzil-4-oksopiperidin-3-karboksilata (1.0 g, 3.8 mmol) u ACN (9.6 mL) dodat je KOtBu (1 N u THF) (5.7 mL, 5.7 mmol) i jodoetan (0.46 mL, 5.7 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša sipana je u zasićeni NH4CI i ekstrahovana EtOAc-om. Organski sloj ispran je slanim rastvorom, osušen Na2S04 i koncentrovan kako bi se dobilo bezbojno ulje kao sirovi materijal kao etil l-benzil-3-etil-4-oksopiperidin-3-karboksilat (0.90 g, 3.11 mmol, 81% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C17H23NO3289.17. određen [M+H] 290.0. 25B. l-Benzil-3-etilpiperidin-4-on: U zapečaćenu bočicu koja sadrži etil l-benzil-3-etil-4-oksopiperiđin-3-karboksilat (800 mg, 2.8 mmol) dodata je 6 N HCI (8 mL, 48 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 100 °C tokom 16 h. U reakcionu smešu dodat je hladni 5 N NaOH da bi se podesilo pH~8 i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen Na2S04, i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je bezbojno ulje (0.31 g, 1.427 mmol, 51.6% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C14H19NO 217.15, određen [M+H] 218.0. 'HNMR (400MHz, CDC13) 5 ppm 7.27 (s, 5H), 3.64 - 3.31 (m, 2H), 3.02 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m. 2H), 2.18 (dd, .7=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.39 - 0.98 (m, 2H), 0.79 (t, 7-7.5 Hz, 3H).

25C. l-Benzil-3-etil-l-metil-4-oksopiperidin-l-ijum, jodidna so: U rastvor l-benzil-3-etiIpiperidin-4-ona (0.46 g, 2.10 mmol) u acetonu (2.10 mL) dodat je metil jodid (0.16 mL, 2.60 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su uklonjeni, a Čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom kako bi se dobila svetio žuta pena 1-Benzil-3-etil-l-metil-4-oksopiperidin-l-ijuma, jodidne soli (0.58g, 1.60 mmol, 76% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C15H22NO 232.17, određen [M+H] 232.0.

25D. l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-on: U rastvor 5-etoksi-2-fluoroanilina (100 mg, 0.64 mmol) u EtOH (1.3 mL) / i \ odi (0.6 mL) dodat je l-benzil-3-etil-l-metil-4-oksopiperidin-l-ijum, jodidna so (301 mg. 0.84 mmol) i K2CO3(13 mg, 0.097 mmol). Reakciona smeša zagrevana je na 100 °C preko noći. Reakciona smeša sipana je u vodu i ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen Na2S04, i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je bezbojno ulje l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-ona (155 mg, 0.58 mmol, 91% prinos). 'H NMR (500MHz, CD3CI) 5 ppm 6.95 (dd,7=12.1. 8.8 Hz, IH), 6.53 (dd.7=7.4. 3.0 Hz, IH), 6.44 (dt, 7=8.8, 3.2 Hz, IH), 4.14 - 3.88 (m, 211), 3.74 - 3.48 (m. 2H), 3.25 - 3.11 (m, IH). 2.92 (dd,7=11.8, 9.4Hz, IH), 2.69 (dddd,7=14.2,10.0, 5.8, 1.4 Hz, IH). 2.60 - 2.40 (m, 211), 2.07 - 1.77 (m, IH), 1.46 - 1.29 (m, 4H), 1.04 - 0.83 (m, 3H).

25E. l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-c»-3-etilpiperidin-4-ol: Na 0 °C rastvor l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-etilpiperiđm-4-ona (0.51 g, 1.92 mmol) u MeOH (7.7 mL) dodat je NaBIih (0.084 g, 2.2 mmol). Nakon 1 h, reakcija je kvenčovana dodavanjem 1.5 M K2HPO4, a smeša je koncentrovana kako bi se uklonio MeOH. Rezultujuća smeša razblažena je vodom i dihlormetanom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen Na2S04-om, i koncentrovan. Čvrsti ostatak rastvoren je u EtOAc i filtriran kroz čep silika gela. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je l-(5-I '.toksi-2-fiuorofenil)-c/s-3-etilpiperidin-4-ol (180 mg, 0.673 mmol, 35.0% prinos). 'H NMR (4i)0MHz. CD3CI) 5 ppm 6.90 (dd,7-12.1, 8.8 Hz, IH), 6.55 (dd, 7=7.3, 3.0 Hz, IH), 6.39(dt,7-8.8, 3.2 Hz, IH), 4.08 - 3.85 (m, 3H), 3.31 -2.96 (m, 3H), 2.82 (t,7=11.0Hz, IH), 2.02 - 1.72 (m, 3H). 1.59 - 1.33 (m, 5H), 0.99 (t, 7=7.5 Hz, 3H).

25F. Metil 2-( 1 -(4-(( 1 -(5-etoksi-2-fiuorofenil )-3-ctilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: U rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (U, 56 mg, 0.18 mmol), PPI13(70 mg, 0.27 mmol), i di-tor-butilazodikarboksilata (61 mg, 0.27 mmol) u toluenu (0.88 mL) dodat je l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-c/.<y->3-etilpiperidin-4-ol (57 mg, 0.21 mmol). Reakciona smeša mešana je na 60 °C tokom 2.5 h. Reakciona smeša prečišćena je na koloni od silika gela, a potom na RP-Prep HPLC. Prečišćeni materijal rastvoren je u EtOAc i ekstrahovan zasićenim NaHC03. Organski slojevi isprani su slanim rastvorom i osušeni Na2S04. Organski sloj koncentrovan je kako bi se dobio metil 2-(l-(4-((l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-nietil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-

5-il)acetat (42 mg, 0.074 mmol. 41.9% prinos) u obliku bezbojne pene. LC-MS Anal. preračunat za C19H35F4N3O4: 565.26, određen [M+H] 566.2.

Primer 25 (Izomeri I i 2): U metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trilluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (42 mg, 0.074 mmol) u THF (1.4 mL) /vodi (0.14 mL), dodat je litijum hidroksid (1 N u vodi, 0.22 mL, 0.22 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša razblažena je i zakišeljena IN HCI. Smešaje ektrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je osušen (MgS04) i koncentrovan kako bi se dobila diastereomerna smeša. Diastereomeri su razdvojeni na hiralnoj Prep. SFC kako bi se dobila 2 izomera. Primer 25 (Izomer 1) dobijen je u obliku bezbojne pene (17.5 mg, 39.0%). LC-MS Anal. preračunat za C28H33F4N3O4: 551.24. određen [M+H] 552.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.86 - 7.72 (m, IH), 7.25 - 7.15 (m, IH), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, IH). 4.48 - 4.38 (m, IH). 4.29 - 4.19 (m, IH), 4.04 (d, .7=7.1 Hz, 2H), 3.73-3.51 (m, 3H). 3.38 - 3.24 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.71 (d, .7=3.0 Hz, IH). 2.51 (d, .7=9.6 Hz, 3H), 2.32 (br. s.. 3H), 1.37 (i, .7=6.9 Hz, 3H), 1.33-1.22 (m, 3H), 0.94 (t,./ 7.6 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): RT = 11.3 min. HI: 97%. hGPR40 EC?o = 1019 nM. Primer 25 (Izomer 2) dobijen je u obliku bezbojne pene (17.0mg, 37.1%). LC-MS Anal. preračunat za C28H33F4N3O4551.24, određen [M+H] 552.1.

'H NMR (400MHz, CD3CN) 8 ppm 7.97 - 7.83 (m, IH), 7.27 - 7.16 (m. IH), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 3H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.05 (d..7=7.1 Hz, 2H), 3.77

- 3.54 (m, 4H). 3.44 - 3.22 (m, 3H), 3.04 - 2.89 (m, IH), 2.71 (d, .7=3.3 Hz, IH), 2.65 - 2.56 (m, IH), 2.51 (d, .7=9.6 Hz, IH), 2.42 - 2.26 (m, 2H). 1.38 (t,.7=6.9Hz, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 0.94 (t, .7=7.5 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): RT = 11.3 min, HI: 95%. hGPR40 EC50=113 nM. hGPR40 IP1 EC50= 21 nM. Akutna oralna tolerancija glukoze: -38% @ 0.3 mg/kg. Primer 26 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-izopropilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. HCI, (Izomeri 1 i 2)

Primer 26 (Izomer 1) (bež pena, 20 mg) pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 25. LC-MS Anal. preračunat za C29H35F4N3O4: 565.26. određena [M+H] 566.0.<l>H NMR (500MHz, CD3CN) 8 ppm 7.85 - 7.74 (m, IH), 7.25 - 7.15 (m, IH), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d,.7=9.1 Hz, 2H), 6.94 - 6.85 (m, IH), 4.47 - 4.38 (m. 2H), 4.04(d,.7=6.9Hz, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, IH), 2.54 - 2.44 (m, IH), 2.37 - 2.22 (m, 4H), 1.37 (t, .7=7.0 Hz, 311), 1.30 (d,.7=6.9Hz, 311), 1.00 (d, .7=7.2 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): RT = 11.5 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 1904 nM.

Primer 26 (Izomer 2) (bež pena, 21.0 mg) pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 25. LC-MS Anal. preračunat za C29H35F4N3O4: 565.24, određen [M+H] 566.0. 'H NMR (500MHz, CD3CN) 8 ppm 8.03 - 7.87 (m, IH), 7.29 - 7.18 (m, IH), 7.12 - 7.04 (m, 2H). 7.02

- 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m. IH), 4.53 - 4.36 (m. 2H), 4.05 (q, .7=6.9 Hz, 2H), 3.64 (d, .7=3.3 Hz, 3H), 3.47 - 3.38 (m, IH), 3.37 - 3.27 (m, IH), 2.73 (dd,7=16.5, 3.0Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 4H), 1.38 (l, 7=7.0 Hz, 3H), 1.30 (d. 7=7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, 7-7.2 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=7.2 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): RT = 11.5 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 82 nM. Primer 27 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-Etoksi-2-fluorolenil)-3-izobutilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metiI-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI (Izomeri 1 i 2) Primer 27 (Izomer 1) (bež pena, 38 mg) pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 25. LC-MS Anal. preračunat za C30H37F4N3O4: 579.27, određen [M+H] 580.3.<!>H NMR (500MHz, CD3CN) 8 ppm 7.92 - 7.66 (m, IH), 7.30 - 7.13 (m, IH), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, IH), 4.53 - 4.38 (m, IH), 4.20 - 4.12 (m. IH), 4.04 (d, .7=7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.46 (m, 3H), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 2.94 (dd, J=12.5, 7.2 Hz, 3H), 2.73 (dd. .7=16.4, 3.3 Hz. 1H),2.51 (d, .7=9.6 Hz, IH), 2.31 (m.. IH), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.37 (t..7=7.1 Hz, 3H), 1.31-1.21 (m, 3H), 0.92 (dd, .7=7.3, 6.3 Hz, 6H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): RT = 14.6 min, Hl: 96%. hGPR40 EC50= 412 nM. hGPR40 IP1 EC>o = 90 nM. Primer 27 (Izomer 2) (bež pena, 21 mg) pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 25. LC-MS Anal. preračunat za C30H37F4N3O4: 579.27. određen [M+H] 580.4. 'H NMR (500MHz, CD3CN) 8 ppm 7.77 - 7.57 (m. IH), 7.23 - 7.12 (m, IH), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, IH), 4.47 - 4.35 (m, IH), 4.20 - 4.10 (m. IH), 4.04 (d, .7=7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, IH), 3.37 - 3.27 (ni, IH), 3.25 - 3.13 (m. IH), 2.70 (m, IH), 2.54 - 2.43 (m, IH), 2.33 - 2.23 (m. 4H), 1.74 - 1.54 (m, 2H), 1.37 (t, .7=6.9 Hz. 3H), 1.30 (d,7=7.1Hz, 3H), 0.92 (t, .7=6.3 Hz, 6H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): RT = 14.8 min. HI: 100%. hGPR40 EC5o = 34 nM. HGPR40 IP1 EC50= 84 nM. Primer 29 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-meilpiperidin-4-il)oksi)fcnil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI so

29A. 5-Etoksi-2-fluoroanilin: U rastvor (5-etoksi-2-fluorofenil)boronske kiseline (10.1 g, 55.0 mmol) u MeOH (220 mL) dodat je 14.8 M vodeni NH4OH (18.6 mL, 275 mmol), a potom bakar oksid (1.57 g, 11.0 mmol). Reakciona smeša mešana je na vazduhu, a potom koncentrovana. Sirovi materijal rastvoren je u smeši EtOAc/heksan (2:1). Materijal je filtriran kroz CELITE® i koncentrovan. Sirovi material prečišćen je fleš hromatografijom kako bi se dobio 5-Etoksi-2-fluoroanilin (4.10 g, 26.4 mmol, 48% prinos) kao braon ulje. LC-MS Anal. preračunat za CgH2oFNO 155.17, određen [M+H] 156.1.<!>H NMR (400MHz, CDCh) 8 6.86

(dd, .7=10.9. 8.8 Hz, IH), 6.32 (dd, .7=7.5, 2.9 Hz. IH), 6.20 (dt. 7=8.8. 3.3 Hz. IH), 3.94 (q, .7=6.9 Hz, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 1.37 (t, .7=6.9 Hz, 3H). 29B. l-Benzil-l,3-dimetil-4-oksopiperidin-l-ijum, jodidna so: U rastvor l-benzil-3-metilpiperidin-4-ona (14.0 g, 68.9 mmol) u acetonu (68.9 mL) na sobnoj temperaturi dodat je Mel (8.61 mL, 138 mmol) u kapima. Reakciona smeša koncentrovana je kako bi se dobio 1-benzil-l,3-dimetil-4-oksopiperidin-l-ium, jodidna so (24 g, 69.5 mmol, 101% prinos) u obliku žute pene. LC-MS Anal. preračunat za O4H20NO: 218.15. određen [M+H] 219.2. 29C. l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-one: U rastvor 5-etoksi-2-fluoroanilina (7.87 g, 50.7 mmol) u EtOH (103 mL) dodat je K2CO3(1.05 g, 7.61 mmol), 1-benzil-l,3-dimetil-4-oksopiperidin-l-ium, jodidna so (26.3 g, 76.0 mmol), i voda (46.6 mL). Reakciona smeša grejana je na 95 °C preko noći. Reakciona smeša ohlađena je na sobnoj temperaturi i razblažena EtOAc/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom, osušeni (MgS04) i koncentrovani. Sirovi proizvod prečišćen je fleš hromatografijom kako bi se dobio l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-on (10.12 g. 40.3 mmol. 79% prinos) kao bezbojno ulje koje je očvrslo preko noći. LC-MS Anal. preračunat za Ci4HifiFN02251.13, određen [M+H] 252.2. 'H NMR (400MHz, CDCh) 5 6.95 (dd, .7=12.1, 8.8 Hz, 111), 6.52 (dd..7=77.5, 2.9 Hz, IH), 6.44 (dt, 7=8.8, 3.2 Hz, IH), 3.98 (q, .7=7.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H). 3.12 (td, 7=11.7, 3.5 Hz, IH), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.49 (dt, 7=14.1, 3.3 Hz. IH), 1.40 (t, 7=6.9 Hz. 3H). 1.09 (d, .7=6.1 Hz, 3H).

29D. (C7j')-l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-melilpiperidin-4-on: U rastvor l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-ona (4.920 g, 19.58 mmol) u THFu (98 mL) na -78 °C dodat je 1 M rastvor L-selektrida (23.49 mL, 23.49 mmol) u THFu. Nakon 1 h. reakciona smeša kvenčovana je 1 M vodenim NaOH (23.49 mL, 23.49 mmol) i zagrejana na 0 °C. 30% vodeni H2O2(7.40 mL, 72.4 mmol) dodat je u kapima, reakciona smeša zagrejana je na sobnu temperaturu i mešana lh. Reakciona smeša razblažena je EtOAc/vodom i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom, osušeni (MgS04) i koncentrovani. Sirovi proizvod prečišćen je fleš hromatografijom kako bi se dobio (CM,)-l-(5-etoksi-2-fluorofeniI)-3-metilpiperidin-4-on (4.453 g, 17.58 mmol, 90% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. preračunat za Ci4H2oFN02: 253.31, određen M+H] 254.0. 'H NMR (500MHz, CDCI3) 5 6.89 (dd, 7=12.1, 8.8 Hz, IH), 6.52 (dd,7=7.3,2.9 Hz, IH), 6.37 (dt,7=8.8, 3.2 Hz, IH), 3.97 (q,7=7.1 Hz,2H), 3.90 (br. s., IH), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, IH). 2.84 (dd,7=11.4,9.8 Hz, IH), 2.05

(dqt, .7=10.1. 6.7, 3.6 Hz, IH), 2.00 - 1.91 (m. IH), 1.91 -1.83 (m, 111). 1.50 (br. s., IH), 1.38 (t, .7=6.9 Hz, 3H), 1.03 (d, .7=6.9 Hz, 3H).

29E. (3R,4S)-l-(5-Etoksi-2-fluorofeniI)-3-metilpiperidin-4-ol: (0'.s-)-l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-on (29.15 g, 115 mmol) prečišćen je hiralnom SFC hromatografijom. (3R,4S)-l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-ol (13.54 g, 53.50 mmol, 47% prinos) je nakon koncentrovani a dobijen kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. preračunat za CuHissFNCb: 251.13, određen [M+H] 252.2. 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 6.95 (dd.J=12.1, 8.8Hz, IH), 6.52 (dd,.7=7.5,2.9 Hz, IH), 6.44 (dt, 7=8.8. 3.2 Hz, IH), 3.98 (q,

.7=7.3Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.12 (td,,7=11.7, 3.5Hz. IH), 2.85 - 2.69 (m. 3H), 2.49 (dt,.7= 14.1,3.3 Hz, IH), 1.40 (t,.7=6.9 Hz. 3H), 1.09 (d,.7=6.1 Hz. 3H). 29F. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-etoksi-2-fiuorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)acetat: U rastvor (3R,4S)-l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-ola (2.48 g, 9.78 mmol), metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-l)acetata (1J, 3.09 g, 9.78 mmol), i Bu.?P (3.86 mL. 15.6 mmol) u toluenu (122 mL) dodat je (E)-diazen-l,2-diilbis(piperidin-I-ilmetanon) (3.95 g, 15.6 mmol). Reakciona smeša sonifikovana je 2 h. Reakciona smeša sipana je u heksan i profiltrirana. Sirovi proizvod prečišćen je fleš hromatografijom kako bi se dobio metil 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-metiIpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trilluorometil)-4.5-đihidro-lH-pirazol-5-il)acetat (2.60 g, 4.70 mmol, 48% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. preračunat za C28H33F4N3O4: 551.57, određen [M+H] 552.4. 'H NMR (500MHz, CDCb) 5 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 6.51 (dd,.7=7.3, 2.9Hz, IH), 6.39 (dt..7=8.8, 3.0 Hz, IH), 4.39 (dt, .7=10.1, 3.1 Hz, IH), 3.98 (q, .7=7.0 Hz, 2H), 3.83 (td, 7=9.1, 4.3 Hz, IH), 3.71 (s. 311), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, IH), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.57 (dd, .7=12.1, 9.6 Hz, IH), 2.41 (dd, .7=16.1, 10.3 Hz, IH), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, IH), 1.40 (t,.7=7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, .7=7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, .7=6.6 Hz, 3H).

Primer 29: U rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-etoksi-2-lfuorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4,5-dihiđro-lH-pirazol-5-il)acetata

(2.57 g, 4.66 mmol) u THF (85 mL) i vodi (8.5 mL) dodat je IM vodeni rastvor LiOH (58.2 mL, 23.3 mmol) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi lh dok se reakcija nije okončala. Reakciona smešaje koncentrovana da bi se uklonio THF, a potom je dodat heksan. Formirala se emulzija. Slojevi su razdvojeni najbolje moguće. Slani rastvor je dodat u emulziju i slojevi su se potpuno razdvojili. Kombinovani vodeni slojevi zakišeljeni su do pH 2 dodatkom

IM vodenog rastvora HCI. Proizvod je ekstrahovan pomoću CH2CI2(3x), a kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS()4) i koncentrovani kako bi se dobio 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina (2.4720 g, 4.60 mmol, 99% prinos) kao bela pena. U rastvor 22-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-melil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazo3-5-il)sirćetne kiseline (7.72 g, 14.4 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodat je 3 N vodeni HCI (9.57 mL, 28.7 mmol). Rastvor je koncentrovan. 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI (8.08 g, 14.0 mmol, 97% prinos) izolovana je kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS Anal. preračunat za C27H31F4N3O4: 537.55, određen [M+H] 538.3. 'HNMR (400MHz, CD3CN) 8 7.99 (br. s., IH), 7.24 (ddd, 7=12.0, 9.3, 1.2 Hz, IH). 7.12 - 7.04 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.47- 4.38 (m. IH), 4.18 (td..7=10.0, 4.1 Hz, IH), 4.04 (q, ,7=6.9 Hz, 2H),3.78 - 3.65 (m, 2H). 3.62 (dd, 7=12.4, 4.1 Hz, I H), 3.42 (td, .7=11.8, 4.4 Hz, IH), 3.37 - 3.27 (m, IH), 2.83 (br. s., IH), 2.73 (dd, 7=16.5, 3.0 Hz, IH), 2.54 - 2.38 (m. 2H), 2.36 - 2.28 (m, IH). 1.37 (t..7=7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, .7=7.2 Hz, 3H), 1.11 (d. 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda) RT=13.3 min. HI: 97%. hGPR40 EC50 = 154 nM. hGPR40 IP1 EC50= 11 nM. Akutna oralna tolerancija glukoze: -52% @ 0.3 mg/kg (prosečna vrednost dva eksperimenta). Primer 30 2-((4S,SS)-l-(4-(((3S,4S)-l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)- 4-metil-3-(tritluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazoI-5-il)sirćetna kiselina

Primer 30 (prljavo bela čvrsta supstanca, 26.8 mg) pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 25. LC-MS Anal. preračunat za C27H31F4N3O4: 537.55, određen [M+H] 538.3.

'H NMR (500MHz, CD3CN) 8 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 6.53 (dd, 7=7.4, 3.0 Hz, IH), 6.43 (dt, 7=8.9, 3.3 Hz, IH), 4.46 - 4.38 (m, IH). 3.98 (q, 7=6.9 Hz, 2H), 3.92 (td, 7=9.2, 4.4 Hz, IH), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, IH), 2.87 - 2.77 (m, IH), 2.72 (dd,

7=16.4, 3.2 Hz, IH). 2.58 (dd,7=12.1, 9.9 Hz. IH). 2.48 (dd,7=16.4, 9.5 Hz, IH), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m. 1H). 1.36- 1.31 (m, 3H), 1.30 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, 7=6.6 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): 13 3 min, HI: 97%. hGPR40 EC5o= 1200 nM.

Primer 32

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. HCI

32A. 2-Bromo-4-etoksi-l-fluorobenzen: Smeša 3-bromo-4-fluorofenola (2 g, 10.47 mmol), kalijum karbonata (1.74 g. 12.57 mmol). bromoetana (4 mL, 52.4 mmol) i acetonitrila (10.5 mL) grejana je na 60 °C preko noći. Zasićeni vodeni NaHCOj (50 mL) polako je dodat u reakcionu smešu. Smešaje ekstrahovana sa EtOAc-om (2x50 mL), a kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), pa osušeni (Na2S04), filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobio 2-bromo-4-etoksi-l -fluorobenzen (prozirno ulje, 1.9 g, 8.67 mmol, 83% prinos). 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 7.05 (dt,7=6.1,3.4 Hz, IH), 7.03 - 6.98 (m, IH), 6.82 - 6.76 (m, IH), 3.98 (q,7=7.0 Hz, 2H), 1.40 (t,7=7.0 Hz, 3H).

32B. l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-oI: Smeša piperidin-4-ola (460 mg, 4.5 mmol), 2-bromo-4-etoksi-l -fluorobenzena (495 mg, 2.26 mmol) i Sphos pre.cat. (15 mg, 0.023 mmol) u THFu (4.5 mL) pročišćena je argonom i dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (9.0 mL, 9.04 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 70 °C 2.5 h. Zasićeni vodeni NaHC03 (10 mL) polako je dodat u reakcionu smešu. Smešaje ekstrahovana sa EtOAc-om (2x10 mL), a kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je I-(5-etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-ola (žuto ulje, 254 mg, 1.051 mmol, 46.5% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C13H15FNO2239.13, određen [M+H] 240.2.

Primer 32 pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 1. LC-MS Anal. preračunat za C26H29F4N3O4523.52, određen [M+H] 524.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 6 ppm 8.00 (dd, 7=5.9, 2.6 Hz, IH), 7.29 (dd, 7=12.2, 9.2 Hz, IH), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 4.70 (br. s., IH), 4.51 - 4.40 (m, IH), 4.08 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.91 (t, .7=9.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, IH), 2.76 (dd..7=16.4. 3.1 Hz. IH), 2.62 (br. s., 2H), 2.56 - 2.48 (m, IH), 2.38 - 2.23 (m, 211), 1.40 (t, .7=7.0 Hz, 3H), 1.33 (d,.7=7.3 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT = 11.8 min, HI: 100%. hGPR40 ECso = 217 nM.

Primer 33 i Primeri 35 do Primera 56 pripremljeni su prema proceduri datoj za Primer 32.

Primer 33

2-((45,5S)-1 -(4-(( 1 -(2-Hloro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dibidro-IH-pirazol-5-iI)sirćetna kiselina

Primer 33 (1.2 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H27CIF3N3O4525.95, određen [M+H] 526.1. 'H NMR (500MHz. 1:1 MeOD:CDCl3) 8 ppm 7.24 (d, .7=8.9 Hz, IH), 7.13 - 7.04 (ni. 2H), 6.94 (d, .7=8.9 Hz. 2H), 6.66(d, .7=3.0Hz, IH), 6.54 (dd..7=8.7, 2.7 Hz, IH), 4.51 - 4.37 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, IH), 2.34 - 2.20 (m, IH), 2.18 - 2.07 (m. 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H). 1.32 (d, .7=7.4 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 2.4 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 103 nM.

Primer 35

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,5-Dihlorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometiI)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 35 (2.2 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H24CI2F3N3O3530.37, određen [M+H] 530.0. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCb) 5 ppm 7.29 (d, 7=8.4 Hz, IH), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 7.01 - 6.92 (m, 3H), 4.48 - 4.38 (m, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.95 (ddd,.7=1 1.5,8.1, 3.2 Hz, 2H), 2.77 (dd, .7=15.9, 3.0 Hz, IH), 2.33 (dd, .7=15.9, 10.9 Hz, IH), 2.18 - 2.07

(m, 2H). 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.33 (d, .7=6.9 Hz. 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 2.7 min, HI: 100%. hGPR40 EC5o = 254 nM.

Primer 36

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Fiuoro-5-metilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifIuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 36 (5.9 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H27F4N3O3493.50, određen [M+H] 494.2. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCI3) 5 ppm 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (dd, .7=12.4, 8.4 Hz, IH), 6.84 (dd,J=8.4,2.0 Hz, IH), 6.78 - 6.73 (m, IH), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.96 (ddd, .7=1 1.5, 8.3, 3.5 Hz, 2H), 2.77 (dd, .7=15.9, 3.0 Hz, IH), 2.36- 2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.33 (d, J=7.4 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 1.9 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 440 nM. hGPR40 IP1 ECso = 86 nM.

Primer 37

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Hlorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l FI-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 37 (3.3 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H2SCIF3N3O3495.93, određen [M+H]496.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3)5 rpm 7.35 (dd,.7=7.9, 1.5 Hz, IH), 7.23 (td, J=7.7, 1.5 Hz, IH), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 7.03 - 6.91 (m, 311), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.77 (dd, J=15.9, 3.0 Hz, IH), 2.32 (dd, .7=15.6, 10.7 Hz, IH), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.33 (d, .7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC

(Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 2.4 min, HI: 98%. hGPR40 ECso = 448 nM.

Primer 38 8

2-((4S,5S)-I-(4-((l-(2,5-Dilfuorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 38 (2.8 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H24F5N3O3497.46, određen [M+H] 498.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 8 ppm 7.09 (d, .7=8.9 Hz, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 3H), 6.73 (ddd, 7=10.3, 7.1, 3.0 Hz, IH), 6.66 - 6.57 (m, IH), 4.49 - 4.37 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m. 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.76 (dd, 7=15.4, 3.0 Hz, IH), 2.29 (dd, .7=15.6, 10.7 Hz, IH), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.32 (d, .7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 2.4 min, HI: 100%.. hGPR40 ECso = 475 nM.

Primer 39

2-((4S,5S)-4-Metil-l-(4-((l-(o-tolil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro- lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 39 (8.6 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H28F3N3O3475.51, određen [M+H] 476.2. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 8 ppm 7.19 - 7.12 (m, 2H). 7.10-7.03 (m,3H), 6.98 - 6.92 (m, 3H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 211), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m. 211), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.33 (d, 7=7.4 Hz, 3H). Analitički HPLC. (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 1.8 min, HI: 96%. hGPR40 ECso = 498 nM.

Primer 40

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(3-Metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 40 (1.2 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H21F3N3O4491.51, određen [M+H] 492.2. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 5 ppm 7.16 (t, 7=8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H). 6.97-6.88 (m,2H), 6.61 (dd,7=8.4, 2.0 Hz, IH), 6.53 (t,7=2.2 Hz, IH), 6.44 (dd,7=7.9, 2.0 Hz, IH), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 3.79 (s, 3H). 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.25 (d, 7=4.0 Hz, IH), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.76 (dd,7=15.9, 3.0 Hz. IH). 2.26 (dd, 7=15.4, 10.9 Hz, IH), 2.15 -2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.32 (d, 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 1.7 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 620 nM. hGPR40 IP1 EC50= 107 nM.

Primer 41

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihiđro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 41 (5.6 mg): LC-MS Anal. preračunat za C23H24F4N4O3480.46, određen [M+H] 481.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 5 ppm 7.96-7.93 (m, IH), 7.32 (ddd, 7=13.4, 7.9, 1.5 Hz, IH), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.82 (ddd, 7=7.9, 5.0, 3.0 Hz, IH), 4.53 - 4.39 (m, 3H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.77 (dd,7=15.9,2.5 Hz, IH), 2.32 (dd,7=15.6,10.7 Hz, IH), 2.10 (ddd,7=9.8,6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.89 (dt,7=12.9,4.0 Hz, 2H), 1.33 (d, 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda. 0% start rastvarača B): RT = 1.9 min, HI: 100%. hGPR40 ECso = 628 nM.

Primer 42

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Fluoro-6-metilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 42 (1.2 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H27F4N3O3493.50, određen [M+H] 494.1. 'H NMR (500MHz. 1:1 MeOD:CDCl3) 6 ppm 7.07 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 4H), 6.89 - 6.79 (m, IH), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 3.29 - 3.03 (m, 5H), 2.78 (dd. 7=16.1, 2.7 Hz, IH), 2.41 -2.36(m, IH), 2.34 (s, 3H), 2.08 (br. s.. 2H), l.85 (d,.7=7.4 Hz, 2H), 1.34 (d..7-6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda. 0% start rastvarača B): RT = 2.6 min, HI: 100%. hGPR40 ECso = 796 nM.

Primer 43

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,5-Dimetilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 43 (8.3 mg): LC-MS Anal. preračunat za C26H30F3N3O3489.54, određen [M+H] 490.2. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 5 ppm 7.12 - 7.06 (m, 2H). 7.04 (đ, .7=7.4 Hz, IH), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.87 (s, IH), 6.77 (d, .7=7.4 Hz, IH), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.24 (dđ,

.7=5.4, 4.0 Hz, IH), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.33 (dd, .7=16.1, 10.7 Hz, IH), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (dd,7=11.9,3.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.87 (m. 2H), 1.33 (d, 7=6.9

Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 1.9 min, HI: 98%. hGPR40 ECso= 1074 nM.

Primer 44

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2,6-Dimetilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 44 (5.7 mg): LC-MS Anal. preračunat za C26H30F3N3O3489.54, određen [M+H] 490.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCb) 6 ppm 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 5H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 3.28 - 3.08 (m, 5H), 2.78 (dd, 7=16.3. 3.0 Hz. IH), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (dt, .7=8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.85 (dtd, .7=12.7. 8.8, 4.0 Hz, 2H), 1.33 (d, .7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 2.5 min, HI: 99%. hGPR40 ECso = 1338 nM.

Primer 45

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(4-Mctoksipiridin-2-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iI)sirćetna kiselina

Primer 45 (4.2 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H27F3N4O4492.50, određen [M+H] 493.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 6 ppm 7.91 (d, .7=5.9 Hz, IH), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.31 (dd,J=5. 9,2.0 Hz, IH), 6.24 (d, .7=2.0 Hz, IH), 4.48 (tt, 7=7.4, 3.5 Hz, IH), 4.42 (d, 7=10.4 Hz, IH), 3.84 (s, 4H), 3.88 - 3.81 (m, IH), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (dd,. 1=5. 4,4.0 Hz, IH), 2.77 (dd, 7=15.9, 3.0 Hz, IH), 2.32 (dd, .7=15.6, 10.7 Hz, IH), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.33 (d. 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = l .6 min. HI: 100%. hGPR40 ECso= 1523 nM.

Primer 46

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Metoksifenil)piperidin-4-iI)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 46 (3.6 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H28F3N3O4491.51, određen [M+H] 492.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCb) 5 ppm 7.10 - 7.06 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 4H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 3H), 2.77(dd, 7=75.9,3.0 Hz, IH), 2.30 (dd,7=15.6.10.7 Hz, IH), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.97 (dt, 7=12.9,4.0 Hz, 2H), 1.32 (d, 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B: RT = 1.6 min, HI: 99%. hGPR40 ECso= 1697 nM.

Primer 47

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 47 (4.8 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H27F3N4O4492.50, određen [M+H] 493.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 5 ppm 7.76 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.52 (dd, 7=6.4, 2.0 Hz, IH), 6.14 (d,7=2.5Hz, IH), 4.51 (tt, 7=6.9, 3.5 Hz, IH), 4.42 (d, 7=10.4 Hz, IH), 3.88 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.37 (td, 7=8.7, 4.0 Hz, 2H), 3.25 (dd, 7=5.9, 4.0 Hz, IH), 2.76 (dd, 7=15.9, 2.5 Hz, IH). 2.32 (dd, 7=15.9, 10.4 Hz, IH), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.33 (d, 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC

(Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 1.6 min, HI: 99%. hGPR40 ECso = 1910 nM.

Primer 48

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(3-Fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometiI)-4,5-dihid ro-1 H-pi razoI-5-i I )si rćetna k isel i na

Primer 48 (7.4 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H25F4N3O3479.47, određen [M+H] 480.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCb) 8 ppm 7.23-7.16(m, IH), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.74 (dd,7=8.2, 2.2 Hz, IH), 6.65 (dt,.7=12.6, 2.1 Hz, IH). 6.50 (td,.7=8.1, 2.2 Hz, IH), 4.49 - 4.36 (m, 211), 3.59 - 3.45 (m, 211), 3.24 (dd..7=5.4, 4.0 Hz, IH), 3.12 (ddd, 7=12.4,8.4,3.5 Hz, 2H), 2.77 (dd, 7=15.9, 3.0 Hz, IH), 2.34 (dd. 7=15.9. 10.4 Hz, I H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.33 (d,7=6.9Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 2.1 min, HI: 93%. hGPR40 ECso = 2272 nM.

Primer 49

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(4-Fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 49 (1.8 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24II25F4N3O3479.47, određen [M+H] 480.2. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 8 ppm 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 6H), 4,45 - 4.34 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (dd,7=5.4,4.0 Hz, IH), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.77 (dd,7=15.9,2.5Hz, 1H), 2.33 (dd,7= 15.9,10.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.97 -1.88

(m, 2H), 1.33 (d..7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda. 0% start rastvarača B): RT = 1.7 min, HI: 98%. hGPR40 EC?n= 2646 nM.

Primer 50

2-((4S,SS)-l-(4-((l-(3-Hlorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 50 (7.4 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H25CIF3N3O3495.93, određen [M+H] 496.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 5 ppm 7.17 (t, 7=8.2 Hz. IH). 7.08 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.87 (dd, 7=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, 7=7.9, 1.5 Hz, IH), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.25 (dd, 7=5.4, 4.0 Hz. IH), 3.12 (ddd, 7=12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H), 2.77 (dd, 7=15.9, 3.0 Hz, IH), 2.34 (dd, 7=16.1, 10.7 Hz, IH). 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.97 -1.84 (m, 2H), 1.33 (d, 7=7.4 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 2.2 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 2839 nM.

Primer 51

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(4-Metoksi-2.6-dimetilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometiI)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 51 (0.9 mg): LC-MS Anal. preračunat za C27H32F3N3O4519.56, određen [M+H] 520.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) 5 ppm 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.28 - 3.07 (m, 5H), 2.78 (dd, 7=16.3, 3.0 Hz, IH), 2.41 - 2.36 (m, IH), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (br. s., 3H), 1.87 (br. s., 2H), 1.34 (d, .7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 2.3 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 3063 nM.

Primer 52

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(3-Fluoro-4-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 52 (4.4 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H27F4N3O4509.50, određen [M+H] 510.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCh) 5 ppm 7.07 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.79 (dd,7=14.1,2.7 Hz, IH), 6.71(ddd, 7=8.8, 2.8,1.2 Hz, IH), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 3.84 (s,3H),3.41 -3.35 (m, 2H), 3.23 (d, 7=3.5 Hz, IH), 3.05 - 2.97 (m. 2H), 2.77 (dd..7=16.1, 2.7 Hz. IH), 2.33 (dd, 7=15.9, 10.4 Hz, IH). 2.14 - 2.05 (m, 2H). 1.97 - 1.86 (m. 214), 1.33 (d, 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 1.7 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 3621 nM.

Primer 54

2-«4S,5S)-1 -(4-(( 1 -(2-Fluoro-6-metoksifenil)piperiđin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 54 (0.5 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H27F4N3O4509.50, određen [M+H] 510.1. 'H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCb)6 ppm 7.11 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 6.98 (td, 7=8.3, 6.2 Hz, IH), 6.93 (d, .7=78.9 Hz, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 4.44 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.74 (d, 7=12.4 Hz, IH), 2.24

-2.13 (tn, IH), 2.06 (d, 7=12.9 Hz, 2H), 1.92-1.81 (m,2H), 1.31 (đ, 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 1.8 min, HI: 100%. hGPR40 ECso = 5896 nM. Primer 56 2-((4S,5S)-l-(4-((I-(4-ITlorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)- 4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Primer 56 (9 mg). LC-MS Anal. preračunat za C24H25CIF3N3O3495.93, određen [M+H] 496.1.<>>H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCb) 5 ppm 7.19 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, .7=9.4 Hz, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 4H), 4.42 (dt, 7=7.3, 3.5 Hz. 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.24 (dd,7=5.4,4.0 Hz. IH), 3.08 (ddd, 7=12.3, 8.5, 3.5 Hz, 2H), 2.77 (dd. 7=16.3, 3.0 Hz, IH), 2.34 (dd, 7=15.9, 10.4 Hz, IH), 2.17 - 2.02 (m, 2H). 1.98 - 1.78 (m, 211). 1.33 (d, 7=6.9 Hz, 3H). Analitički HPLC (Analitička LC/MS metoda, 0% start rastvarača B): RT = 1.9 min, HI: 94%. hGPR40 EC50= 6268 nM.

Primer 57

2-((4S,SS)-l-(4-((3-Fluoro-l-(2-lluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-IH-pirazol-5-il)sirćetna kise!ina,HCl (Izomeri 1. 2, 3 i 4)

57A. Benzil 4-((trimetilsilil)oksi)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat: U rastvor benzil 4-oksopiperidin-l-karboksilata (1.27g, 5.44 mmol) u DMFu (4 mL) dodat je

hlorotrirnetilsilan (0.83 mL, 6.53 mmol). a potom trietilamin (1.52 mL, 10.89 mmol). Dobijena heterogena smeša je zagrevana na 80 °C i mešana 16 h. Ohlađena smeša je razblažena heksanom (50 mL), isprana zasićenim NaI IC03 (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), potom osušena MgS04filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio benzil 4-((trimetiIsilil)oksi)-5,6-dihiđropiridin-l(2H)-karboksilat (1.5 g, 4.91 mmol. 90% prinos) kao prozirno ulje. 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 7.22 - 7.08 (m, 5H), 4.98 - 4.94 (m, 2H). 4.60 (br. s.. IH), 3.77 (q, J=2.3 Hz, 2H), 3.42(t, .7=5.6Hz, 2H), 1.94 (br. s., 2H), 0.04 -0.04 (m, 9H).

57B. Benzil 3-fluoro-4-oksopiperidin-l-karboksilat: U rastvor benzil 4-((trimetilsilil)oksi)-5,6-dihiđropiridin-l(2H)-karboksilata (1.52 g, 4.98 mmol) u acetonitrilu (31 mL) na sobnoj temperaturi dodat je SELECTFLUOR* (2.1 g. 6.0 mmol) u porcijama tokom 10 min. Smešaje mešana tokom 2 h, koncentrovana do suvog i razdvojena između EtOAc i slani rastvora. Vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om. a kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene MgS04-om, filtrirane i koncentrovane. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je benzil 3-fIuoro-4-oksopiperidin-l-karboksilat (1.2 g, 4.78 mmol, 96% prinos) kao čvrstu supstancu. 'H NMR (400MHz. CDCb) 5 7.51 - 7.30 (m. 5H), 5.27-5.16 (m, 2H), 4.97 - 4.70 (m, IH), 4.47 (br. s.. I H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.59 - 3.28 (m,2H), 2.72 -2.41 (m, 2H).

57C. Benzil 3-fluoro-4-hidroksipiperidin-l -karboksilat: U rastvor Benzil 3-fluoro-4-oksopiperidin-l-karboksilata (880 mg, 3.50 mmol) u MeOH (7 mL) polako je dodat natrijum borohidrid (130 mg, 3.50 mmol). Nakon 1 h. 10% KHSO4(10 mL) dodat je polako u reakcionu smešu. Smešaje ekstrahovana sa EtOAc-om (2x30 mL), a kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04), filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je benzil 3-fluoro-4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (870 mg. 3.44 mmol, 98% prinos). 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 rpm 7.47 - 7.27 (m, 5H). 5.13 (s, 2H), 4.75 - 4.52 (m, IH), 4.07 - 3.68 (m, 3H), 3.61 - 3.04 (m, 2H), 2.22 (d. J=5.0 Hz, IH), 1.93 - 1.63 (m, 2H).

57D. Benzil 4-((/tjrc-butildimetilsilil)oksi)-3-lluoropiperidin-l-karboksilat: U rastvor benzil 3-fluoro-4-hidroksipiperidin-l-karboksilata (410 mg. 1.62 mmol) u DCM (1.62 mL) i trietilaminu (670 pl, 4.86 mmol) dodat je/crc-butildimetilsilil trifluorometanesulfonat (390 pl, 1.70 mmol) na 0 °C. Nakon 1 h, zasićeni vodeni NaHC03(10 mL) dodat je polako u reakcionu smešu. Smešaje ekstrahovana sa EtOAc-om (2x30 mL), a kombinovani organski ektrakti su osušeni (Na2S04), filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobio benzil4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-3-lfuoropiperidin-l-karboksilat (450 mg, 1.22 mmol, 76% prinos). 'H NMR (400MHz, CDCb) 6 ppm 7.36 - 7.20 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.43 - 4.22 (m, IH), 4.07 -

3.96 (m, IH), 3.88 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.24 (m, 211), 1.75 - 1.50 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02-0.05 (m, 6H).

57E. 4-((/i?rc-Butildimetilsilil)oksi)-3-tluoropiperidin: Smeša benzil4-({ terc-butildimetiIsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-karboksilata (440 mg, 1.20 mmol) i Pd na aktiviranom ugljeniku (127 mg, 0.120 mmol) u MeOH (12 mL) pročišćavana je pomoću Hi 30 min i mešana pod H2u balonu na sobnoj temperaturi 1 h. Smešaje filtrirana kroz CELITE<®>, isprana pomoću EtOAc (30 mL) i MeOH (30 mL) i koncentrovana kako bi se dobio4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin (270 mg, 1.16 mmol, 97% prinos) kao prozirno ulje.

'H NMR (400MHz, CDCb) 6 ppm 4.50 - 4.27 (m, IH), 3.97 - 3.77 (m, IH), 3.19 - 3.05 (m, IH), 2.93 (ddd,.7=13.1, 6.3, 4.1 Hz, IH), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, IH), 1.73 - 1.50 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (d, 7=3.8 Hz, 6H).

57F. 4-(4-((/<?rc-Butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-il)-5-hloro-2-metoksipiridin: Smeša 4-((/^rt.'-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidina (194 mg, 0.83 mmol), 4-bromo-5-hloro-2-metoksipiridina (185 mg, 0.83 mmol) i Sphos pre.cat. (6 mg. 8 pmol) u THF (1.7 mL) pročišćena je argonom i dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1 mL. 1.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C 2 h. Zasićeni vodeni NaHCOi (10 mL) polako je dodat u reakcionu smešu. Smešaje ekstrahovana sa EtOAc-om (2x10 mL), a kombinovani organski ekstrakti isprani su vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je4-(4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-il)-5-hloro-2-metoksipiridin (182 mg, 0.49 mmol, 58% prinos). LC-MS Anal. preračunat za CnlbsClFNiOiSi 374.16, određen [M+H] 374.9.

57G. 1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-fluoropiperidin-4-ol: L) smešu4-(4-((/tvc-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-il)-5-hloro-2-metoksipiridina(192 mg, 0.51 mmol) u THFu (1.0 mL) dodat je TBAF (0.6 mL, 0.61 mmol). Reakcija je mešana na 23<C>C 2 h. Zasićeni vodeni NaHC03 (10 mL) polako je dodat u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2x10 mL), a kombinovani organski ekstrakti isprani su vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-fluoropiperiđin-4-ol (110 mg, 0.42 mmol, 82% prinos) kao belu penu. LC-MS Anal. preračunat za Ci 1H24CIFN2O2 260.07, određen [M+H] 261.0.

57H. 3-Fluoro-l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il 4-metilbenzensulfonat: U rastvor 3-fluoro-l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-ola (74 mg, 0.30 mmol), 4-metilbenzen-l-sulfonil hlorida (290 mg, 1.52 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (4 mg, 0.03

mmol) u DCM (600 pl), u kapima je dodat piridin (245 pl, 3.04 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 20 h. Reakciona smeša razblažena je EtOAc-om, a organski sloj je sukcesivno ispran H2O i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Hromatografsko prečišćavanje dalo je 3-fluoro-l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il 4-metilbenzensulfonat (voskasta čvrsta supstanca, 74 mg, 0.19 mmol. 61% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C19H21F2NO4S 397.12, određen [M+H] 398.0.

571. Metil 2-((4S,SS)-l -(4-((3-fluoro-l-(2-lfuoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: Rastvor 3-fluoro-1-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-l 4-metilbenzensulfonata (96 mg, 0.24 mmol), metil 2-((4S,5S)-1 -(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihiđro-1 H-pirazol-5-il)acetata (U, 80 mg, 0.25 mmol) i cezijum karbonata (160 mg, 0.48 mmol) u DMF (0.48 mL) zagrevan je na 60 °C 48 h. Reakciona smeša razblažena je EtOAc-om (10 mL), a organski sloj je ispran tri puta vodom (10 mL) pa slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04), filtriran, i koncentrovan. Hromatografsko prečišćavanje i RP-Prep HPLC dalo je diastereomernu smešu. Diastereomeri su razdvojeni primenom hiral Prep. SFC da se dobiju 4 izomera.

Izomer 1: LC-MS Anal. preračunat za C26H28F5N304 541.20, određen [M+H] 542.2. Izomer 2: LC-MS Anal. preračunat za C26H28F5N304 541.20. određen [M+H] 542.2. Izomer 3: LC-MS Anal. preračunat za C26H28F5N304 541.20. određen [M+H] 542.2. Izomer 3: LC-MS Anal. preračunat za C26H28F5N3O4541.20, određen [M+H] 542.2.

Četiri izomera iz Primera 57 pripremljeni su pratećenjem procedure za Primer 1.

Primer 57 (Izomer 1, čvrsta žuta supstanca, 0.9 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H26F5N3O4527.49, određen [M+H] 528.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.13 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (dd,./=7.2, 3.1 Hz, IH), 6.68 (dt, 7=9.0, 3.3 Hz, IH), 5.04 - 4.84 (m, IH), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, IH), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.13 (ddd, .7=12.3, 9.3, 3.0 Hz, IH), 2.76 (dd, .7=16.4, 3.1 Hz, IH), 2.53 (dd,7=16.6,9.5 Hz, IH), 2.35 (dd,7=8.9,4.1 Hz, IH), 1.33 (d, .7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30%, start rastvarača B): RT = 11.5 min, HI: 99%. hGPR40 EC50= 292 nM.

Primer 57 (Izomer 2, čvrsta žuta supstanca, 1.2 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H26F5N3O4527.49, određen [M+H] 528.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.14 - 7.07

(m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H). 6.99 (dd. J=7.2, 2.9 Hz. IH). 6.69 (dt, .7=9.0, 3.2 Hz. IH), 5.06 - 4.87 (m, IH), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 3.80 (s, 3H). 3.78 - 3.70 (m, I H), 3.53 - 3.45 (m, IH), 3.42 - 3.26 (m, 2H). 3.15 (ddd, .7=12.3, 9.4, 3.4 Hz. IH), 2.76 (dd..7=16.4, 3.1 Hz, IH). 2.52 (dd, J=16.6,9.5Hz, IH), 2.41 -2.31 (m, IH), 2.08 - 2.01 (m, IH). 1.33 (d. J=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 11.4 min, HI: 99%. hGPR40 EC50= 119nM. Primer 57 (Izomer 3, čvrsta žuta supstanca, 0.9 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H26F5N3O4527.49, određen [M+H] 528.1.<>>H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.18 - 7.00 (m, 6H), 6.78 - 6.69 (m, III), 5.11 - 4.91 (m, III). 4.61 - 4.50 (m. IH), 4.50 - 4.42 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, IH), 3.58 - 3.48 (m, IH). 3.36 (dt, .7=12.2, 7.6 Hz, 2H), 3.21 (ddd, .7=12.3, 9.3, 3.3 Hz, 2H), 2.76 (dd, .7=16.6, 3.3 Hz, IH), 2.53 (dd. J=16.6, 9.5 Hz, IH), 2.39 (dd, .7=9.0, 4.5 Hz, IH), 2.18 - 2.04 (m, IH). 1.33 (d, .7=7.0 Hz. 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 11.6 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 716 nM.

Primer 57 (Izomer 4, čvrsta žuta supstanca. 1.2 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H26F5N3O4527.49, određen [M+H] 528.0. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.26 - 7.20 (m, IH), 7.19 - 7.15 (m, IH), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, IH), 5.16 - 4.96 (m, IH), 4.62 - 4.53 (m, IH). 4.51 - 4.43 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.89 - 3.74 (m, IH), 3.63 - 3.53 (m, IH), 3.48 - 3.22 (m, 4H), 2.76 (dd..7=16.4, 3.1 Hz, IH), 2.53 (dd, .7=16.6, 9.5 Hz, IH), 2.42 (td, .7=9.3, 4.5 Hz, IH), 2.20 - 2.07 (m, IH), 1.33 (d, .7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 11.4 min, HI: 97%. hGPR40 ECso = 66 nM. hGPR40 IP1 EC50= 11 nM.

Primer 58

2-((4S,5S)-l-(4-((I-(3-Hloropiridin-2-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifIuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. HCI

58A. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(3-hloropiriđin-2-iI)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metiI-3- (trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: U mešani rastvor tri fenil fosfina (43 mg, 0.16 mmol) i (E)-dietil diazen-l,2-dikarboksilata (22 pl, 0.14 mmol) u THFu (118 pL) na sobnoj temperaturi dodat je metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (37 mg, 0.12 mmol), a potom I-(3-hloropiridin-2-il)piperidin-4- ol (sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 32 (25 mg, 0.12 mmol). Reakciona smeša mešana je na 50 °C 30 min. Rastvarač je ispario, a ostatak je prečišćen. Prečišćavanje hromatografijom dalo je metil 2-((4S,5S)-]-(4-((l-(3-hloropiridin-2-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat (54 mg, 0.11 mmol, 90% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C24H26CIF3N4O3510.17, određen [M+H] 511.1. Primer 58 (žuto ulje, 9.5 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 32. LC-MS Anal. preračunat za C23H24CIF3N4O3496.15, određen [M+H] 497.0. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 8.26 - 8.10 (m, 2H), 7.19 (dd, .7=7.8, 6.3 Hz. IH), 7.10 (d,7=9.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.63 (dt, 7=6.8, 3.4 Hz, IH), 4.51 - 4.39 (m. IH). 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.58 (m, 2H), 3.35 (dd, 7=5.5, 4.5 Hz, IH), 2.76 (dd, 7=16.4, 3.1 Hz, IH), 2.52 (dd, .7=16.3, 9.5 Hz, IH). 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 2.-01 (m, 2H),1.32 (d, 7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 12.4 min, HI: 99%. hGPR40 EC50= 293 nM.

Primer 59 do Primera 64 sintetisani su prateći proceduru datu za Primer 58.

Primer 59

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Hloro-5-fluorol<:>enil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trinuorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-iI)sirćetna kiselina, HCI

Primer 59 (bela pena, 7 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H24CIF4N3O3513.14, određen [M+H] 514.0. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 rpm 7.85 (br. s., IH), 7.57 (dd, 7=8.9, 5.6 Hz, IH), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.64 (br. s., IH), 4.50 - 4.41 (m, IH), 3.85 (br. s., 2H), 3.46 - 3.28 (m, 3H), 2.75 (dd, 7=16.6, 2.5 Hz, IH), 2.62 - 2.39 (m, 3H), 2.16

(d, 7=9.3 Hz, 2H), 1.33 (d..7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 50% start rastvarača B): RT = 10.2 min, HI: 100%. hGPR40 EC50- 361 nM.

Primer 60

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Hloro-5-metilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 60 (providno ulje, 6 mg): LC-MS Anal. preračunat za C25H27CIF3N3O3509.17, određen [M+H] 510.0. 'HNMR(400MHz,CD3CN)8ppm8.21 (br. s., IH), 7.52 (d,.7=8.3 Hz, IH), 7.36 (d, .7=8.3 Hz, IH), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.74 (br. s., IH), 4.51 - 4.41 (m, IH), 4.15 (br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 3.42 - 3.31 (m, IH), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.53 (dd, .7=16.6, 9.5 Hz, IH), 2.42 (s, 3H), 2.32 (d, ,7=13.3 Hz, 2H), 1.33 (d, 7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 11.7 min, HI: 99%. hGPR40 ECso = 364 nM.

Primer 61

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(3-Fluoro-6-nietilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 61 (Čvrsta žuta supstanca, 35 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H26F4N4O3494.19, određen [M+H] 495.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 rpm 7.71 (dd, 7=13.1, 8.3 Hz, IH), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.80 (dd, 7=8.2, 3.4 Hz, IH), 4.67 - 4.55 (m, IH), 4.49 - 4.40 (m, IH), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, IH), 2.76(dd,7= 16.4, 3.1Hz, IH), 2.69 (s,3H),2.51 (dd, 7=16.3, 9.5 Hz, IH), 2.27 - 2.11 (m,2H), 2.02

- 1.83 (m, 2H). 1.32 (d, 7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 7.6 min, HI: 99%. hGPR40 EC5o = 366 nM. Primer 62 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Hloro-4-fluorofenil)piperidin-4-iI)oksi)fenil)-4-metil-3- (trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iI)sirćetna kiselina, HCI

Primer 62 (bela pena, 3 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H24CIF4N3O3513.14. određen [M+H] 514.0. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 8.08 (d, .7=4.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, IH), 7.30 (dd, 7=12.2, 8.9 Hz, IH). 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.68 - 4.60 (m, IH), 4.50 - 4.42 (m, IH), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, IH), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 2.19 (br. s., IH), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.33 (d,7=7.0Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda (kolona 2), 50% start rastvarača B): RT = 10.0 min, HI: 97%. hGPR40 £050=082 nM.

Primer 63

2-((45,5S)-i-(4-((l-(4-Hloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 63 (bela pena, 15 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H24CIF4N3O3513.14, određen [M+H] 514.0.<!>H NMR (400MHz, CD3CN) 8 ppm 8.42 (dd, .7=6.7, 2.6 Hz, IH), 7.58 - 7.48 (m, IH), 7.38 (dd, .7=12.0, 9.0 Hz, IH), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 4.75 - 4.66 (m, IH), 4.51 - 4.36 (m, IH), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, IH), 2.76 (dd, .7=16.4, 3.1 Hz, IH), 2.66 - 2.47 (m, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 2H),1.33 (d,7=7.0 Hz,3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda (kolona 2), 50% start rastvarača B): RT = 6.8 min, HI: 99%. hGPR40 ECso = 398 nM.

Primer 64

2-((4S,5S)-1 -(4-(( 1 -(5-Hloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 64 (bela pena, 9 mg): LC-MS Anal. preračunat za C24H24CIF4N3O3513.14, određen [M+H] 514.0. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 6 ppm 7.98 (d, .7=8.3 Hz, IH), 7.60 (dd. .7=9.0, 5.5 Hz, IH), 7.24 - 7.17 (m,lH), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 4.73 - 4.63 (m. IH), 4.51 - 4.40 (m, IH). 4.04 - 3.90 (m. 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, IH), 2.76 (dd, .7=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda (kolona 2), 50% start rastvarača B): RT = 13.3 min, HI: 98%. hGPR40 ECso = 512 nM. Primer 65 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-EtiI-2-fluorofeniI)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3- (trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 65 (siva čvrsta supstanca, 26 mg) pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 32. LC-MS Anal. preračunat za C26H29F4N3O3507.22, određen [M+H] 508.1. 'HNMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 8.23(dd,.7=7.4, 1.9Hz, IH), 7.45 - 7.38 (m, IH), 7.30 (dd, .7=12.5, 8.5 Hz, IH), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 4.72 (br. s., IH), 4.51 - 4.41 (m, IH), 3.94 (br. s., 2H), 3.61 (br. s., 2H), 3.45 - 3.31 (m, IH), 2.81 - 2.61 (m, 4H), 2.52 (dd, .7-16.4.

9.7 Hz, 2H). 2.33 (br. s.. 2H), 1.32 (d, .7=7.3 Hz. 3H). 1.25 (t, .7=7.7 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT = 13.5 min, HI: 100%. hGPR4() ECso = 583 nM. hGPR40 IP1 ECso= 297 nM.

Primer 66

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-Fluoro-5-izopropilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 66 (siva čvrsta supstanca, 10 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 32. LC-MS Anal. preračunat za C27H31F4N3O3521.23. određen [M+H] 522.2. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 8.29 (dd,.7=7.3, 1.8 Hz. IH), 7.47 - 7.40 (m, I H), 7.30 (dd,7=12.4, 8.7 Hz, IH), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 4.72 (br. s.. IH), 4.53 - 4.40 (m, IH), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.59 (d, 7=11.3 Hz, 2H), 3.44 - 3.31 (m. IH), 3.07 - 2.94 (m,lH), 2.81 - 2.58 (m, 3H), 2.52 (dd, 7=16.6, 9.5 Hz, IH), 2.33 (br. s.. 2H), 1.33 (d, 7=7.3 Hz, 3H), 1.27 (d, 7=7.0 Hz, 6H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda. 10% start rastvarača B): RT = 13.9 min, HI: 100%. hGPR40 ECso= 600 nM.

Primer 71

2-((4S ,5 S)-1 -(4-(( 1 -(3-EtilfeniI)piperidin-4-i 1 )oksi)feni 1 )-4-meti 1-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazoI-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 71 (siva čvrsta supstanca, 29 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 32. LC-MS Anal. preračunat za C26H30F3N3O3489.22, određen [M+H] 490.0. 'H NMR

(400MHz. CDjCN) 6 ppm 7.98 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (t,.7=7.9 Hz, IH), 7.40 (d, .7=7.5 Hz, IH), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 4.74 (br. s., IH), 4.54 - 4.42 (m. 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 5H), 2.53 (dd, .7=16.6,9.5 Hz, 2H), 1.33 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 1.27 (t, .7=7.5 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda (kolona 2), 10% start rastvarača B): RT = 10.1 min, HI: 90%. hGPR40 EC5o= 1182 nM. hGPR40 IP1 EC50= 224 nM.

Primer 72

2-((4S,5S)-4-Metil-l-(4-((l-fenilpiperidin-4-iI)oksi)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 72 (blago žuta pena, 46 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 58. LC-MS Anal. preračunat za C24H26F3N3O3461.48, određen [M+H] 462.3.<!>H NMR (400MHz, CD3CN) 8 ppm 7.95 (d, .7=7.3 Hz, 2H), 7.70 - 7.46 (ni, 3H), 7.22 - 6.94 (m, 4H), 4.72 (br. s., IH), 4.53 - 4.39 (m, IH), 3.78 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., IH), 3.36 (td, .7=5.6, 1.3 Hz, IH), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.53 (dd, 7=16.6. 9.5 Hz, 3H), 2.23 (br. s., IH), 1.32 (d, 7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 6.3 min, HI: 97%. HGPR40 EC50 = 1932 nM.

Primer 73

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(3-Izopropilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 73 (siva čvrsta supstanca, 29 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 32. LC-MS Anal. preračunat za C27H32F3N3O3503.24, određen [M+H] 504.1.<>>H NMR (400MHz, CD3CN) 8 ppm 7.84 (s, 1II), 7.74 (d,7=8.0 Hz. III), 7.54 - 7.47 (m, IH), 7.46 - 7.40 (m, IH), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (br. s., 2H), 4.72 (br. s., IH), 4.53 - 4.38 (m, IH), 3.77 (d, .7=7.3 Hz, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.36 (td, 7=5.7,1.4 Hz, IH), 3.11 - 2.96 (m, IH), 2.76 (dd,7=16.4,3.1 Hz, 2H), 2.52 (dd,7=16.6, 9.5Hz, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.32 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, 7=7.0 Hz, 6H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 10% start rastvarača B): RT = 9.5 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 2121 nM. Primer 74 2-((4S,5S)-4-Metil-l-(4-((l-(piridin-2-iI)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dibidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 74 (prozirno ulje, 2.5 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 58. LC-MS Anal. preračunat za C23H25F3N4O.3462.19, određen [M+H] 462.9. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 8 ppm 8.03 - 7.88 (m, IH), 7.20 (đ, 7=9.3 Hz, IH), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.90 (t, .7=6.7 Hz, IH), 4.64 (tt, 7=6.7, 3.5 Hz. IH), 4.51 - 4.40 (m, IH), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.81 (ddd, 7=13.7, 7.3, 3.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.76 (dd. 7=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52 (dd, 7=16.4, 9.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.33 (d, 7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 4.9 min, HI: 99%. hGPR40 EC50= 2606 nM.

Primer 75

2-((4S,5S)-4-Metil-l-(4-((]-(piridin-3-it)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 75 (prozirno ulje, 2.2 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 58. LC-MS Anal. preračunat za C23H25F3N4O3462.19, određen [M+H] 463.1.<!>H NMR (400MHz, CD3CN) 6 ppm 8.21 (d, .7=2.8 Hz, IH), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.76 (dd, .7=9.0, 5.5 Hz, IH), 7.36 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 4.65 - 4.52 (m, IH), 4.51 - 4.39 (m. IH), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 2.75(dd..7=16.4,3.1 Hz, 2H), 2.52 (dd..7=16.4, 9.7 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, IH), 1.90 - 1.80 (m, IH), 1.33 (d, 7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 5.0 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 7680 nM. Primer 76 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(3-Hloro-6-metoksipiridin-2-il)piperidin-4-il)oksi)feniI)-4-metil- 3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 76 (čvrsta žuta supstanca, 12 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 58. LC-MS Anal. preračunat za C24H26CIF3N4O4526.16, određen [M+H] 527.0. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.88 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (d,7=8.8 Hz, IH), 6.28 (br. s., IH), 4.69 (dt,7=6.0, 2.9 Hz, IH), 4.50 - 4.40 (m, IH), 4.00 (s, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.45 - 3.28 (m, IH), 2.76 (dd,7=16.6, 3.0 Hz, IH), 2.65 - 2.47 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.33 (d, 7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 40% start rastvarača B): RT = 11.8 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 649 nM.

Primer 77

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-iI)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 77 (čvrsta bela supstanca, 4 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 81 (Izomer 2). LC-MS Anal. preračunat za C24H26CIF3N4O4526.16, određen [M+H] 526.8. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 8 ppm 7.97 (s, IH), 7.11 (d, 7=9.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.49 (s, IH), 4.67 -4.58 (m, IH), 4.51 -4.42 (m, IH), 4.10 (s, 3H), 3.83 (ddd. 7=12.7, 8.5,3.6 Hz, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.76 (dd,7=16.4, 3.1 Hz, IH), 2.52 (dd,7=16.3,9.5 Hz, IH), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.33 (d, 7=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 40% start rastvarača B): RT = 11.3 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 110 nM. hGPR40 IP1 EC50= 20 nM. Akutna oralna tolerancija glukoze: - 38% @ 0.3 mg/kg.

Primer 78

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(4-Hloro-6-metoksipiridin-2-il)piperidin-4-il)oksi)fenii)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 78 (čvrsta bela supstanca, 1 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 58. LC-MS Anal. preračunat za C24H26C1F3N404526.16, određen [M+H] 526.8. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 8 ppm 8.84 (d,7=2.0 Hz, IH), 8.28 (d,7=2.3 Hz, IH), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.70 (br. s., IH), 4.46(d,7=9.5Hz, IH), 4.12 (s, 3H), 4.03 (d,7=11.8Hz, 2H), 3.55 (br. s., 2H), 3.37 (br. s., 2H), 2.76 (dd, 7=16.4,3.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 3H), 2.29

(br. s., 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda, 40% start rastvarača B): RT = 13.6 min, HI: 98%. h(3PR40 ECso = 1990 nM.

Primer 79

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-FIuoro-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)feniI)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 79 (bela pena, 5 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 58. LC-MS Anal. preračunat za C24H26F4N4O4510.19, određen [M+H] 511.0.'H NMR (400MHz, CD3CN) 6 ppm 7.83 (d, .7=8.3 Hz, IH). 7.11 (d, .7=9.3 Hz, 2H). 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.36 (d, .7=7.3 Hz, IH), 4.68 - 4.59 (m, IH), 4.49 - 4.42 (m, III), 4.08 (s. 3H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (ddd,.7=13.7,7.7, 3.5Hz, 2H), 3.42 - 3.32 (m, IH). 2.76 (dd, J=l 6.4,3.1 Hz, IH), 2.52(dd, .7=1 6.6,9.5 Hz, IH), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m. 2H), 1.33 (d, .7=7.0 Hz, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 7.6 min, HI: 98%. HGPR40 EC50= 163 nM. hGPR40 IP1 E50= 94 nM. Primer 80 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(4-Fluoro-6-metoksipiridin-2-iI)piperiđin-4-iI)oksi)fenir)-4-metil- 3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 80 (čvrsta bela supstanca, 9 mg) sintetisan je prateći proceduru datu za Primer 58. LC-MS Anal. preračunat za C24H26F4N404510.19, određen [M+H] 511.0. "H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 8.72 (dd, J=8.4,2.9 Hz, IH), 8.24 (d,7=2.8 Hz, IH), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 4.76-4.69 (m, IH), 4.49 - 4.43 (m, IH), 4.12 (s, 3H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.59 (d,J=\ 1.5Hz, 2H), 3.37 (ddd,.7=7.0,4.3,1.5 Hz, 2H), 2.76 (dd,.7=16.4. 3.1 Hz. IH), 2.63 -2.48 (m, 3H), 2.30 (d, 7=13.1 Hz, 211), 1.36- 1.31 (m, 311). HPLC (Ortogonalna metoda, 40% start rastvarača B): RT = 12.2 min, HI: 99%. hGPR40 ECso = 2559 nM.

Primer 81

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometiI)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

Izomer 1:

Izomer 2: 81 A. 4-Bromo-5-hloropiridin-2-amin: U mešani rastvor 4-bromopiridin-2-amina (30 g, 173 mmol) u DMFu (350 mL) na -20 °C dodat je I-hloropirolidin-2,5-dion (24 g. 182 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša sipana je u hladni rastvor IM NaOH (300 mL) pa ekstrahovana EtiO-om (2 x 400 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (3 x 200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušeni pomoću Na2SO.i, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je rekristalisan iz DCM kako bi se dobio 4-bromo-5-hloropiridin-2-amin kao čvrsta supstanca (22 g, 106 mmol, 61%) prinos). LC-MS Anal. preračunat za C5H4BrClN2205.93. određen [M+H] 206.9. 'H NMR (400 MHz, CDCb 5 8.08 (s, IH), 6.81 (s, IH), 4.49 (br. s., 211).

81B. 4-Bromo-5-hloro-2-metoksipiridin: U MeOH (390 mL) dodat je hlorotrimetilsilan (49 mL, 386 mmol) na 0 °C, i rastvor je zagrejan na sobnoj temperaturi i mešan 30 min. U dobijeni rastvor dodat je 4-bromo-5-hloropiridin-2-amin (20 g, 96 mmol), i reakciona smeša je

mešana 15 min. U reakcionu smešu dodat je natrijum nitrit (2.7 g, 40 mmol) i rastvor je mešan na 50 °C 3 h. Reakciona smešaje uparena pod vakuumom, a ostatak je razblažen EtOAc-om. U vodenom sloju pH je podešena na pH =~12 dodatkom 1 N NaOH, i rastvor je ekstrahovan pomoću 3x EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani, a ostatak je prečišćen rekristalizacijom iz MeOH i H2O kako bi se dobio 4-bromo-5-hloro-2-metoksipiridin u obliku belih kristalnih igala (18 g, 81 mmol, 84% prinos). LC-MS Anal. preračunat za CsHsBrClNO 222.92. određen [M+H] 223.9.<!>H NMR (400 MHz, CDCb 6" 8.18 (s, IH), 7.08 (s, IH), 3.94 (s, 4H).

81C. T^atM-benzil-3-c/.s--metilpiperidin-4-ol: U rastvor l-benzil-3-metilpiperidin-4-ona (24.8 g, 122 mmol) u THFu (102 mL) na -78 °C u kapima je dodat 1 M rastvor of L-Selektrida (183 mL, 183 mmol) u THF. Reakciona smeša mešana je na -78 °C 1 h 30 min. U ovaj rastvor dodati su EtOH (22 mL), voda (55 mL) i 1 M NaOH (55 mL). Reakciona smeša zagrejana je na 0 °C i 30% vodeni H2O2(55 mL) dodat je u kapima. Reakciona smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi uz mešanje 2h. Reakciona smeša je razblažena EtOAc-om i nerastvorna bela čvrsta supstanca je profđtritana. Filtrat je ispran zasićenim NaHC03, H20/slanim rastvorom, slanim rastvorom, osušen (MgS04) i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod u formi ulja. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo jerac-(3R,4S)-l-benzil-3-c/.v-metilpiperidin-4-ol kao čvrstu belu supstancu (22.2 g, 88% prinos). ; H NMR (500 MHz, CDCb 5 7.40 - 7.20 (m, 5H), 3.84 (s, IH), 3.55 (s, 2H), 2.60 - 1.73 (m, 711), 0.97 (d, 3H).

81D.Rac-l-benzil-4-£:75-((^rt.>-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin:U rastvorrac-l-benzil-3-cis-metilpiperidin-4-ola (21.9 g, 107 mmol) u CH2CI2(107 mL) i trietilaminu (45 mL, 320 mmol) na 0 °C dodat je /e/r-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (29 mL. 130 mmol). Reakciona smeša mešana je na 0 °C 1 h. Zasićeni vodeni NaHCO?(180 mL) polako je dodat u reakcionu smešu. Rastvor je koncentrovan, razblažen EtOAc-om, ispran H2O i slanim rastvorom, a rezultujući organski sloj je osušen (MgS04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je rc/c-1 -benzi 1 -4-<i7.v-((/tvc-butilđimetilsi 1 il)oksi)-3-metilpiperidin kao ulje (32 g, 92% prinos). LC-MS Anal. preračunat za Ci9H33NOSi 319.56, određen [M+H] 320.3. 'H NMR (400 MHz, CDC13 5 7.33 - 7.19 (m, 5H), 3.73 (d, .7=3.3 Hz, IH), 3.45 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., IH), 2.34 (br. s., 2H), 2.12 (t, .7=<<>).9 Hz, IH), 1.84 - 1.50 (m, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 9H), 0.82 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.00 (s. 6H).

81E. 7?ac-c/5-4-((/6vc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin: Smeša rac-l-benzil-4-c/.v-((tor-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidina (16 g, 49 mmol) i 10% palađijuma na ugljeniku (3.2 g) u MeOH (500 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika

(1 atm, balon) 24 h. Smešaje Filtrirana kroz CELITE* i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio rac-4-c/i-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin kao ulje (11.3 g, 100% prinos). 'H NMR (500 MHz, CDCb 8 3.80 (s, IH), 2.90 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 4H). 1.60 - 1.50 (m. 3H), 0.86 (s, 9H), 0.80 (d, 3H), 0.00(s, 6H).

81F. 7?ac-4-(c/i-4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin-l-il)-5-hloro-2-metoksipiridin: Smeša 4-bromo-5-hloro-2-metoskipiridina (9.7 g. 44 mmol),rac- 4- ci$-(( terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin (10 g, 44 mmol), i K2CO3(12 g, 87 mmol) u DMSOu (15 mL) energično je mešana na 110 °C preko noći. Reakciona smešaje razblažena vodom i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt je sukcesivno ispran vodom i slanim rastvorom, a potom osušen (MgS04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je rac-4-(c/.¥-4-((/erc-butildimetilsilil)o^ u obliku ulja (14.3 g, 77% prinos). LC-MS Anal. preračunat za Ci8H3iClN2O2Si:370.18. određen [M+H] 371.2. 'H NMR (400 MHz, CDCb 8 7.88 (s. IH). 6.21 (s, IH), 3.83 - 3.79 (m. 4H), 3.19 (dtd, 7=1 1.7, 3.9, 1.8 Hz, IH), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.78 (t..7=11.0 Hz, IH), 1.93 - 1.81 (m, IH), 1.81 - 1.74 (m, IH), 1.73 - 1.63 (m, IH). 0.89 - 0.82 (m, 12H), 0.00 (s, 6H).

81G. J?flc-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-cis-metilpiperidin-4-ol: U/•ac-4-(t7.v-4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin-l-il)-5-hloro-2-metoksipiridina (10 g, 27 mmol)) u THFu (27 mL) dodat je TBAF (81 mL, 85 mmol). Reakcija je mešana na 23<C>C 16 h. U reakcionu smešu polako je dodat zasićeni vodeni NaHC03(100 mL) i rezultujuća smeša ekstrahovana je EtOAc-om (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti isprani su sukcesivno vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). a organski sloj je osušen (Na2S04), filtriran, i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelurac-1 -(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-cis-metilpiperidin-4-ol kao belu penu (7g, 99% prinos). LC-MS Anal. preračunat za Ci2Hi7ClN202:256.10, određen [M+H] 257.0. 'H NMR (400 MHz. CDCb 8 7.98 (s, IH), 6.30 (s, IH), 3.99 - 3.94 (m, IH). 3.91 (s. 3H). 3.30 - 3.21 (m, IH), 3.18 - 3.09 (m, 2H),2.93 (dd, .7=11.5, 10.0 Hz,IH), 2.08 (qd, .7=6.8, 3.1Hz, IH), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.42 (d, 7=3.8 Hz, IH), 1.06 (d, 7=7.0 Hz, 3H).

8IH. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-/ra«5-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)acetat: U rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3^ 111 mg, 0.35 mmol) irac-l-(5-hloro-2-metokipiridm-4-il)-3-c/5-metilpiperidin-4-ola(100mg, 0.39 mmol) u THFu (130 pl) dodat je trifenilfosfin (143 mg, 0.55 mmol). Reakcioni sud spušten je u ultrazvučno kupatilo i sonifikovan nekoliko minuta dok se nije dobila prozirna, viskozna

tečnost. Tokom sonifikovanja, (E)-dietil diazen-1,2-d i karboksilat (74<p>L. 0.47 mmol) dodat je u kapima u reakcionu smešu i sonifikovanje je nastavljeno narednih 120 min. U reakcionu smešu polako je dodat zasićeni vodeni NaHCOj (10 mL). i smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti isprani su vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani, i koncentrovani. Hromatografsko prečišćavanje dalo je metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-/ram-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(tirfluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat (65 mg, 0.12 mmol, 30% prinos) kao belu penu. LC-MS Anal. preračunat za C26H30CTF3N4O4: 554.19. određen [M+H] 555.1. 'H NMR (400 MHz, CDCI35 8.00 (s. IH), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.29 (s, IH), 4.41 (d,.7=10.1 Hz, IH), 3.91 (s. 3H). 3.77 - 3.71 (m. 4H), 3.54 (dd. 7=12.0, 2.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m. IH), 2.94 - 2.64 (m, 3H), 2.43 (dd..7=16.0, 10.2 Hz, IH), 2.20 (dd, 7=8.8,3.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.77 (m, IH). 1.36 (d, .7=7.1 Hz, 3H), 1.19- 1.13 (m. 3H).

Primer 81 (Izomeri 1 i 2): U mešani rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-/mm-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)acetata (65 mg, 0.12 mmol) u THFu (0.53 mL) i vodi (53 pL) na sobnoj temperaturi dodat je IN rastvor LiOH (350 pL, 0.35 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša ohlađena je na 0 °C i 3N rastvor HCI (0.4 mL) je dodat. Reakciona smeša zagrejana je na sobnoj temperaturi. Rastvarač je evaporisao, a ostatak je rastvoren u CH3CN, i filtriran. Prečišćavanje RP-Prep HPLC dalo je diastereomernu smešu. Diastereomeri su razdvojeni hiralnom Prep. SFC. Frakcije sa proizvodima su uparene, a ostatak je rastvoren u DCM i tretiran 3N HCI (3 mL). Rezultujuća smeša je koncentrovana kako bi se dobio Primer 81, Izomer 1 i Izomer 2 kao posebni stereoizomeri. Primer 81, Izomer 1 (bela pena, 20 mg) LC-MS Anal. preračunat za C25H28CIF3N4O4540.18, određen [M+H] 541.0.<l>H NMR (400 MHz, CD3CN) 8 ppm 8.02 - 7.92 (m, IH), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m. 2H), 6.48 (s, IH), 4.51 - 4.40 (m, IH), 4.25 (br.s, IH). 4.16 (td, .7=8.5, 4.0 Hz, IH), 4.11 (s, 3H), 3.99 (dd, .7=13.2, 3.6 Hz. 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.16 (dd, 7=13.3, 9.5 Hz, IH), 2.77 (dd, 7=16.4,3.1 Hz, IH), 2.52 (dd, 7=16.4, 9.7 Hz, IH), 2.31 - 2.21 (m, IH), 2.16 - 2.04 (m, IH), 1.82 - 1.68 (m, IH), 1.33 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 1.13 (đ, 7=6.8 Hz, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 11.9 min. HI: 97%. hGPR40 EC50= 319 nM. Primer 81, Izomer 2 (bela pena, 20 mg) LC-MS Anal. preračunat za C25H28CIF3N4O4540.18, određen [M+H] 541.0. 'H NMR (400 MHz, CD3CN) 8 ppm 8.02 - 7.92 (m, IH), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.50 (br.s, IH), 6.48 (s, IH), 4.51 - 4.40 (m, IH), 4.16 (td,7=8.5, 4.0 Hz, IH), 4.11 (s, 3H), 3.99 (dd,7=13.2, 3.6 Hz. 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.16 (dd,7=13.3, 9.5 Hz, IH), 2.77 (dd, 7=16.4, 3.1 Hz, IH), 2.52 (dd..7=16.4. 9.7 Hz, IH). 2.31 -2.21 (m. IH). 2.16-2.04 (m, IH), 1.82 - 1.68 (m, IH), 1.33 (d, .7=7.0 Hz, 3H). 1.13 (d, .7=6.8 Hz, 3H HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 11.9 min. HI: 97%. hGPR40 EC5o = 71 nM.

811. (3R,4S)-l-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol: Izomerirac-1-(5-hloro-2-metoskipiridin-4-il)-3-<:7'5-metiIpiperidin-4-ol (81G, 9.6 g, 37.5 mmol) razdvojeni su hiralnom Prep. SFC kako bi se dobio (3R,4S)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol (bela pena, 4 g, 15.6 mmol) kao poseban enantiomer. LC-MS Anal. preračunat za Ci2Hi7ClN2O2:256.10, određen (M+H] 257.0. 'H NMR (400 MHz, CDCb 6 7.98 (s, IH), 6.30 (s, IH), 3.99 - 3.94 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, IH), 3.18 - 3.09 (m, 2H),2.93 (dd,.7=11.5,10.0 Hz, IH), 2.08 (qd,7=6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m,2H), 1.42 (d, 7=3.8 Hz, IH). 1.06 (d,7=7.0 Hz, 3H).

81J.2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)feniI)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: LI rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(4-liidroksifeni])-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-<p>irazol-5-iI)acetata (U, 4.6 g, 15 mmol) i (3R,4S)-l-(5-hloro-2-metoksipiriđin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ola (3.4 g, 13 mmol) u toluenu (166 mL) dodat je tributilfosfm (5.5 mL. 21 mmol). Tokom mešanja. (E)-diazen-l,2-dilbis(piperidin-l-ilmetanon) (5.4 g, 21 mmol) dodat je u porcijama u reakcionu smešu, a dobijena smeša je zagrevana na 50 °C 120 min. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i 150 mL heksana je dodato što je dovelo do pojave belog precipitata. Smeša je poceđena, filtrat koncentrovan i prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je metil 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-hIoro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluoiometii)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat (4.7 g, 8.5 mmol. 64% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C26H30CIF3N4O4554.19, određen [M+H] 555.2. 'H NMR (400 MHz, CDCb 5 ppm 8.00 (s, IH), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.30 (s, IH), 4.49 - 4.36 (m, IH), 3.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.62 - 3.49 (m. 2H), 3.28 - 3.15 (m, IH), 2.95 - 2.85 (m, IH), 2.82 (dd, 7=16.2, 3.2 Hz, IH), 2.67 (dd,7=12.3,9.0 Hz, IH), 2.43 (dd, .7=16.1, 10.3 Hz, IH), 2.26 - 2.12 (m, 2H). 1.91 - 1.78 (m, IH), 1.36 (d,.7=7.0 Hz, 3H), 1.16 (d, 7=6.6 Hz, 3H).

Primer 81, Izomer 2 (neutralna forma): U mešani rastvor -((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpipeiiđin-4-il)oksi)feniI)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (5.5 g, 9.9 mmol) u THFu (90 mL) i vodi (9 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 2N rastvor LiOH (12 mL, 24 mmol). Reakciona smeša mešanaje na sobnoj temperaturi 16 h i IN HCI (25 mL, 25 mmol) je dodat u kapima na 0 °C do pH = 4-5. Rastvarač je uparen i ostatak je ekstrahovan pomoću 3x EtOAc. Organski ekstrakti su osušeni Na2S04; filtrirani i koncentrovani. Ostatak je rekristalisan iz izopropanola kako bi se dobio Primer 81, Izomer 2 (neutralna forma) kao bela čvrsta supstanca (4.3 g, 7.7 mmol, 78% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C25H28CIF3N4O4540.18, određen [M+H] 541.0.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.52 (br. s., IH), 8.01 (s, IH). 7.05 (d..7-9.1 Hz, 2H), 6.96 (d, .7=9.1 Hz, 2H), 6.40 (s, IH), 4.49 - 4.33 (m, IH), 4.02 (td, .7=8.8, 4.1 Hz, IH), 3.80 (s, 3Hi. 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, IH), 2.94 - 2.85 (m, IH), 2.72 - 2.66 (m, IH), 2.64 (dd, .7=16.1, 2.9 Hz, IH), 2.49 - 2.41 (m, IH), 2.22 - 2.05 (m, IH). 2.01 - 1.86 (m, IH), 1.68 - 1.50 (m. IH), 1.25 (d, .7=7.2 Hz, 3H), 1.03 (d. J=6.9 Hz, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda. 30% start rastvarača B): RT = 11.9 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 71 nM. hGPR40 IP1 ECso = 9 nM. Akutna oralna tolerancija glukoze: -54% @ 0.3 mg/kg.

Forma N-l Primera 81, Izomer 2

Kristali pogodni za analizu difrakcijom X-zraka dobijeni su dodavanjem 3 mg Primera 81, Izomer 2 (neutralna forme) u 0.7 mL etil acetata. Bezbojni kristali u obliku prizme dobijeni su nakon jednog dana sporog uparavanja rastvarača na sobnoj temperaturi. Jedan jedini kristal je izolovan iz rastvora za analizu difrakcije X-zraka.

Analiza pojedinačnog kristala rađena je na Bruker-AXS APEX2 CCD sistemu koristeći Cu Ka radijaciju( X= 1.5418 A). Indeksiranje i obrada dobijenih podataka o intenzitetu rađena je koristeći APEX2 softverski paket/programski paket (APEX2 korisnički interfejs za skupljanje i obradu podataka: APEX2 Uputstvo za korisnike, vi .27; BRUKER AXS, Inc., 5465 East Chervl Parkway Madison, WI 53711 USA).

Kada je naznačeno, kristali su hlađeni koristeći hladni mlaz Oxford cryo sistema (Oxford Cryosystems Crvostream cooler: Cosier, J. etal., J. Appl. Cryst.,19:105 (1986)) tokom sakupljanja podataka.

Strukture su rešene primenom direktne metode i prerađene na osnovu uočenih refleksija koristeći kiistalografski paket SHELXTL (APEX2 korisnički interfejs za skupljanje i obradu podataka: APEX2 Uputstvo za korisnike, vi.27; BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA).

Izvedeni atomski parametri (koordinate i temperaturni faktori) prerađeni su kroz puna matrica metode najmanjih kvadrata. Funkcija koja je minimizirana u prerađivanju bila je Sw(|F0| - |FC|)2 Rje difisano kao I ||F0| - |Fc||/£ |F0| dok je Rw<=>[SW(|F0| - IFdfc/S« |F0f],</2>pri čemu je w odgovarajuća funkcija težine koja je bazirana na greškama uočenih intenziteta. Različite mape su uzimane u obzir tokom svih faza prerađivanja. Vodonici su uključeni na iđealizovane pozicije koristeći izotopske temperaturne parametre, ali parameri vodonika nisu varirani.

Podaci o kristalnoj strukturi Forme NI Primera 81, Izomera 2

Jedinične dimenzije:

a= 10.1890(3) Ab= 13.4473(6)Ac = 18.8524(7)A a = 90° p = 90° 7 = 90°

Zapremina = 2583.05(17) A<3>

Kristalni sistem: Ortorombični

Prostorne grupe: P2i2i2i

Molekuli/asimetrične jedinice: 1

Gustina (izračunata) = 1.391 g/cm<3>

Merenje kristalne forme rađeno je na temperaturi od oko 23 °C.

Jedinični ćelijski parametri su dobijeni kristalografskom analizom pomoću X-zraka na jednom kristalu koristeći procedure opisanu u Stout et al.,X- ray Structure Determination; A Praclical Guide,MacMillian (1968).

Podaci o difrakciji X-zraka na prahu (PXDR) dobijeni su koristeći Bruker C2 GADDS. Radijacija je bila Cu Ka (40 K V, 40mA). Udaljenost između uzorka i detektora bila je 15 cm. Uzorci praha bili su stavljeni u zapečaćenu staklenu kapilaru dijametra 1 mm ili manje. Kapilara je rotirana tokom sakupljanja podataka. Podaci su sakupljani približno za 2<20<35° sa vremenom ekspozicije od najmanje 1000 sekundi. Rezultujući đvođimenzinalni difrakcioni lukovi integraljeni su kako bi se dobio tradicionalni 1-dimenzioni PXRD obrazac sa veličinom koraka od 0.05 stepeni 20 u približnom opsegu od 2 do 35 stepeni 20.

Karakteristične pozicije đifrakcionih pikova (stepeni 26±0.1) na sobnoj temperaturi bazirani su na obrascu visokog kvaliteta koji je dobijen na difraktometru (CuKa) sa rotirajućom kapilarom sa 20 kalibrisanim sa NIST drugim pogodnim standardom.

Eksperimenti diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) izvedeni su na TA INSTRUMENTS® modelima O2000, Q1000 ili 2920. Uzorak (oko: 1-10 mg) izmeren je u aluminijumsku posudu, tačno do hiljaditog dela miligrama, a potom prebačen u DSC. Instrument je pročišćen strujom azota brzinom 50 mL/min. Podaci su mereni između sobne temperature i 300 °C pri brzini grejanja od 10 °C/min. Grafički prikaz je dobijen od endotermnih pikova koji su bili usmereni na dole.

Termogravimetrijska analiza (TGA) izvedena je na TA INSTRUMENTS® modelima Q5000, Q500 ili 2950. Uzorak (oko 4-30 mg) stavljen je u prethodno odmerenu platinsku posudu. Težina uzorka tačno je izmerena i zabeležena do hiljaditog dela miligrama. Peć je pročišćena azotom pri brzini gasa 100 mL/min. Podaci su mereni između sobne temperature i 300 °C pri brzini grejanja od 10 °C/min.

Izoterme sorpcije vlage sakupljene su na VTI SGA-100 simetričnom analizatoru pare koristeći oko 10 mg uzorka. Uzorak je osušen na 60 °C dok se gubitak od 0.0005 wt.%/min nije ustalio tokom 10 minuta. Uzorak je testiran na 25 °C i 3 ili 4, 5, 15, 25, 35,45, 50, 65, 75, 85, i 95% RH. Ekvilibracija na svakom RH postignuta je kada je brzina od 0.0003 wt%/min postignuta tokom 35 minuta ili za maksimum 600 minuta.

Primer 82

2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4S)-l-(5-HIoro-2-etoksipiirdin-4-il)0-metilpiperidin-4^ il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)s kiselina, HCI

Primer 82 (bela pena, 15 mg) dobijen prema proceduri opisanoj za Primer 81. LC-MS Anal. preračunat za C26H30CIF3N4O4554.19, određen [M+H] 555.0. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.98 (s, IH), 7.09 (d, .7 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, 7=9.0 Hz, 2H), 6.34 (s, IH), 4.50 - 4.40 (m, IH), 4.30 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 4.00 (td,.7=9.0.4.1 Hz, IH), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, IH), 2.96 - 2.86 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H). 2.51 (dd, .7=16.6, 9.5 Hz, IH), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, IH), 1.37-1.31 (m, 6H), 1.12 (dd, 7=6.5, 4.0 Hz. 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT =13.5 min, HI: 100%. hGPR40 ECso = 760 nM. Primer 83 2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-l-(5-Hloro-2-etoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4- iI)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 83 (bela pena, 15 mg) dobijen prema proceduri opisanoj za Primer 81. LC-MS Anal. preračunat za C26H30CIF3N4O4554.19, određen [M+H] 555.0. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.98 (s, IH), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.34 (s, IH), 4.49 - 4.41 (m, IH), 4.30 (q,7=7.0Hz, 2H), 4.01 (td, 7=8.9, 4.3 Hz, IH), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, IH), 2.96 -2.87 (m, IH), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.51 (dd, 7=16.6, 9.5 Hz, IH), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, IH), 1.37 - 1.30 (m, 6H), 1.12 (dd, 7=6.3, 3.5 Hz, 3H). HPLC

(Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT =13.5 min, HI: 100%. hGPR40 ECso = 224 nM.

Primer 84

2-((4S,SS)-l-(4-(((3S,4S)-l-(2-Etoksi-5-fluoropiirdin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 84 (bela pena, 20 mg) dobijen prema proceduri opisanoj za Primer 81. LC-MS Anal. preračunat za C26H30F4N4O4538.22, određen [M+H] 539.2. !H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.85 - 7.69 (m, IH), 7.17 - 7.04 (m, 211), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 6.29 - 6.12 (m, IH). 4.44 (d, .7=9.0 Hz, IH), 4.26 (q..7=7.0 Hz, 2H), 4.00 (td, .7=9.0, 3.9 Hz, IH), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.34 (d, .7=5.5 Hz, IH), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (dd, 7=16.2,9.7 Hz, IH), 2.21 -2.12(m, IH), 2.02 (dt,7=4.8,2.5 Hz. IH), 1.73 - 1.58 (m, IH), 1.38 - 1.29 (m, 6H). 1.09 (d, 7=6.5 Hz, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 7.5 min, HI: 99%. hGPR40 ECso = 2575 nM.

Primer 85

2-((4S,5S)-l-(4-(((3R,4R)-I-(2-Etoksi-5-fluoropiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometiI)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

Primer 85 (bela pena, 20 mg) dobijen prema proceduri opisanoj za Primer 81. LC-MS Anal. preračunat za C26H30F4N4O4 538.22, određen [M+H] 539.2. 'H NMR (400MHz, CD3CN)

5 ppm 7.85 - 7.69 (m, IH), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 6.29 - 6.12 (m, IH), 4.44 (d, 7=9.0 Hz, IH), 4.26 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 4.00 (td, .7=9.0, 3.9 Hz, IH), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.34 (d,.7=5.5 Hz, IH), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (dd,7=16.2,9.7 Hz, IH), 2.21 -2.12 (m, IH), 2.02 (dt,7=4.8,2.5 Hz, IH), 1.73 - 1.58 (m. IH), 1.38 - 1.29 (m, 6H). 1.09 (d, 7=6.5 Hz, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 7.6 min, Hl: 100%. hGPR4() ECso = 277 nM. Primer 86 2-(l-(4-((I-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-etil-3- (trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina (Izomeri 1. 2 i 3)

86A. 2,2,2-Trifluoro-N'-(4-metoksifenil)acetohidrazid: U mešanu suspenziju (4-metoksifeniljhidrazina (6 g, 43.4 mmol) u THFu (150 mL) na 0 °C dodat je TFAA (6.0 mL, 43.4 mmol) u kapima. Rezultujuća smešaje mešana na 0 °C 2 h. LCMS je pokazala završetak reakcije. Smešaje skoncetrovana i hromatografski prečišćena kako bi se dobio 2,2,2-trifluoro-N'-(4-metoksifenil)acetohidrazid (9 g, 38.4 mmol, 89% prinos) kao čvrsta supstanca crvene boje. LC-MS Anal. preračunat za C9H9F3N2O2234.06. određen [M+H] 235.0.

86B. (Z)-2,2,2-Trifluoro-N'-(4-metoksifenii)acetohidrazonoil hlorid: U mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-N'-(4-metoksifenil)acetohidrazid (5 g, 21.4 mmol) u EtOAc (100 mL) na 0 °C dodat je benzensulfonil hlorid (3.4 mL, 25.6 mmol), potom N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (5.6 mL, 32.0 mmol) u kapima. Dobijena smešaje zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 12 h. LCMS je pokazala završetak reakcije. Potom je zasićeni vodeni NaHCOa(50 mL) polako dodat u reakcionu smešu. Smešaje ektrahovana EtOAc-om (2x50 mL), i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Hromatografsko prečišćavanje dalo je (Z)-2,2,2-trifluoro-N'-(4-metoksifenil)acetohidrazonoil hlorid (3 g, 11.9 mmol, 56% prinos) kao crveno ulje. LC-MS Anal. preračunat za C9H8CIF3N2O 252.03, određen [M-H] 251.0.

86C. Metil 4-etil-l-(4-metoksifeml)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-karboksilat: U smešu (Z)-2«2,2-trilfuoro-N'-(4-metoksifenil)acetohidrazonoil hlorida (3.4 g, 13.46 mmol) i (E)-metil pent-2-enoata (1.5 g, 13.5 mmol) u 1,4-dioksanu (27 mL) dodat je srebro karbonat (3.7 g, 13.5 mmol). Smešaje tri puta pročišćena argonom. Smešaje zagrevana na 65 °C preko noći. Smeša je filtrirana kroz CELITE* i isprana DCM-om. Kombinovani filtrati su koncentrovani. Hromatografsko prečišćavanje dalo je metil 4-etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-karboksilat (2.1 g, 6.4 mmol, 47% prinos) kao žuto ulje. LC-MS Anal. preračunat za O5H17F3N2O3330.12, određen [M+H] 331.1.

86D. 4-Etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metanol: Rastvorenom metil 4-etil-l -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-karboksilatu (2.3 g, 6.96 mmol) u EtOH (23.2 mL) i THF (11.61 mL) dodat je NaBH* (0.53 g, 13.93 mmol) polako na 23 °C. Nakon 1 sata, 10% KHSO4(10 mL) polako je dodat u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2x30 mL), a kombinovani organski ekstrakti su osušeni (NaiSCu), filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je 4-etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metanol (1.8 g, 5.95 mmol, 86% prinos) u obliku ulja. LC-MS Anal. preračunat za C14H17F3N2O2302.12, određen [M+H] 303.0.

86E. 4-Etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-diIiidro-lH-pirazol-5-ir)metil metansulfonat: U rastvor 4-etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metanola (2.2 g, 7.28 mmol) u dihlonnetanu (14.5 mL) dodat je trietilamin (5.0 mL, 36.4 mmol) i metansulfonil hlorid (1.7 mL, 21.8 mmol) na 0 °C i smeša je mešana 30 min. LCMS je pokazala završetak reakcije. TLC (1:2 EtOAc:Hcksan) jc pokazao daje početni materijal u potpunosti utrošen. Potom je zasićeni vodeni NaHC03 (200 mL) polako dodat u reakcionu smešu. Smeša je ektrahovana EtOAc-om (2x200 mL), a kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SC>4), filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je 4-etil-l-(4-metoksifeniI)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metil metansulfonat (2.4 g, 6.31 mmol, 87% prinos) kao belu penu. LC-MS Anal. preračunat za C15H19F3N2O4S 380.10, određen [M+H] 381.0.

86F. 2-(4-Etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-đihidro-lH-pirazol-5-iljacetonitril: Rastvor 4-etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metil metansulfonata (1.24 g, 3.26 mmol) u DMSO (6.5 mL) tretiranje cijanokalijumom (0.32 g, 4.89 mmol) i mešan na 40 °C pod argonom. Reakcija je praćena pomoću LC/MS. Nakon 16 h, LCMS je pokazao završetak reakcije. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi,

reakciona smešaje razblažena NaHCO>om (~200 mL) i EtOAc-om (200 mL). Po odvajanju slojeva, vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om (3x200mL). Kombinovani organski ekstrakti isprani su vodom (3x), slanim rastvorom, osušeni (NaiSO.}), i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je 2-(4-Etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril u obliku ulja. LC-MS Anal. preračunat za C15H16F3N3O 311.13. određen [M+H] 312.0.

86G. 2-(4-Etil-l-(4-hidroksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iljacetonitril: U mešani rastvor 22-(4-Etil-l-(4-rnetoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)acetonitrila (900 mg, 2.89 mmol) u DCMu (14 mL) na -78 °C dodat je tribromoboran (547 pl, 5.78 mmol). Nakon završetka adicije reakciona smešaje mešana na - 78 °C 15 min. a potom je zagrevana do 0 °C tokom preioda od 2 h. LCMS je pokazao da nema početnog materijala Reakciona smeša kvenčovana je na 0 °C suvim MeOH (10 mL), a potom je zagrejana do sobne temperature. Smeša je evaporisala. a ostatak je podeljen između 0.1M HCI (20 mL) i CH2CI2(40 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan CH2C12(2x20 mL), kombinovani organski slojevi osušeni su (Na2S04) i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je 2-(4-etil-l -(4-hidroksifenil)-3-(lrifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-iljacetonitril (600 mg, 2.02 mmol, 70% prinos) kao žuto ulje. LC-MS Anal. preračunat za C14H14F3N3O 297.11, određen [M+H] 298.0.

86H.2-(l-(4-((l-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-etil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril: U rastvor 2-(4-etil-l-(4-hidroksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitrila (174 mg, 0.58 mmol) i (3R,4S)-l-(5-hloro-2-mctoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ola (150 mg, 0.58 mmol) u THF (195 pl) dodat je trifenilfosfm (215 mg, 0.82 mmol). Reakcioni sud je prenet u ultrazvučno kupatilo i sonifikovan nekoliko minuta (kako bi se reakciona smeša izmešala) dajući bistru, viskoznu tečnost. Tokom sonifikacije, (E)-di-/crc-butil diazen-l,2-dikarboksilat (161 mg, 0.70 mmol) dodat je u kapima u reakcionu smešu, i nastavljenja je sonifikacija još 120 min. LCMS pokazao je željenu masu proizvoda. Potom je zasićeni vodeni NaHC03(10 mL) polako dodat u reakcionu smešu. Smešaje potom ektrahovana EtOAc-om (2x10 mL), a kombinovani organski ekstrakti isprani su vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentorvani. Hromatografsko prečišćavanje dalo je 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-etil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazoI-5-il)acetonitril (80 mg, 0.15 mmol, 26% prinos) u formi ulja. LC-MS Anal. preračunat za C26H29CIF3N5O2535.20, određen [M+H] 536.0.

Primer 86 (Izomeri 1, 2 i 3): U rastvor 3.6 M HCI u MeOH/MeOAc (326 pL, 1.174 mmol) dodat je 2-( 1 -(4-(( 1 -(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-etil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril (37 mg. 0.069 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 48 h. Reakciona smeša razblažena je acetonitrilom i uparena kako bi se uklonili metanol i acetonitril. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran zasićenim vodenim NaHC03 (2 x 100 mL), vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je potom osušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THFu (124 pl) i vodi (13 pl) na sobnoj temperaturi i dodat je 2M LiOH (345 pl, 0.69 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom lh, a LCMS je pokazao da nema startnog materijala. Potom je 3N HCI (0.4 mL) dodat na 0 °C pa je reakcija zagrejana do sobne temperature. Rastvarač je otparen 1 rastvoren u CH3CN, pa filtriran. Prečišćavanje RP-Prep HPLC dalo je diastereomernu smešu. Diatereomeri su razdvojeni upotrebom hiralne Prep. SFC da bi se dobili Primer 86, Izomeri 1. 2 i 3 kao pojedinačni stereoizomeri, prateći proceduru datu za Primer 81. Primer 86, Izomer 1 (prljavo bela čvrsta susptanca, 5 mg): LC-MS Anal. preračunat za C26H30CIF3N4O4554.19, određen [M+H] 555.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) o ppm 8.00 (s, IH), 7.13 - 7.06 (m. 2H). 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.38 (s, IH), 4.60 (d, .7-9.3 Hz, IH), 4.01 (td, .7=8.9. 4.3 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (dd, 7-3.5. 2.3 Hz, IH), 2.97 - 2.87 (m. IH). 2.76 - 2.66 (m. 2H), 2.52 (dd, .7=16.2, 9.4 Hz. IH), 2.25 - 2.16 (m, IH), 2.10 - 2.02 (m, IH), 1.79 - 1.58 (m. 4H), 1.12 (đ, .7=6.8 Hz, 3H), 0.95 (t, .7=7.5 Hz, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 12.5 min, HI: 98%. hGPR40 ECso = 73 nM. Primer 86, Izomer 2 (prljavo bela čvrsta susptanca, 5 mg): LC-MS Anal. preračunat za C26H3oClF3N404554.19, određen [M+H] 555.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 7.89 (s. IH). 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.27 (s, IH), 4.49 (d, .7=9.3 Hz, IH). 3.89 (td, .7=8.9, 4.2 Hz, IH). 3.76 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.20 (dd, .7=3.7, 2.1 Hz. 1II), 2.86 - 2.78 (m, IH). 2.64 - 2.54 (m. 2H). 2.41 (dd, .7=16.3, 9.5 Hz, IH), 2.14 - 2.06 (m, IH), 1.96 (dd, .7=12.4, 5.8 Hz, IH), 1.71 - 1.48 (m, 3H), 1.01 (d, .7=6.6 Hz, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 12.5 min, HI: 96%. hGPR40 EC50 = 599 nM. Primer 86, Izomer 3 (prljavo bela čvrsta susptanca, 5 mg):. LC-MS Anal. preračunat za C26H3oClF3N404554.19, određen [M+H] 555.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 ppm 8.00 (s, IH), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.38 (s, IH), 4.60 (d, .7=9.8 Hz, IH). 4.01 (td, 7=8.8.4.1 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (dd, 7=3.5, 2.0 Hz. IH), 2.97 - 2.86 (m, IH), 2.75 - 2.65 (m, 2H),2.52 (dd, 7=16.3, 9.3 Hz, IH), 2.25 - 2.17 (m,IH), 2.07(d.7=6.5Hz, IH), 1.81 - 1.59 (m, 3H), 1.12 (d, .7=6.5 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 12.5 min, HI: 95%. hGPR40 EC50 = 1932 nM. Primer 87 2-((4S,5S)-l<4-(((3R,4R)-l-(5-Hloro-2-d3-metoksipiirdin-4-il)-3-metilpiperidin-4- il)oksi)fenil)-4-metil-3-(tirfluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI Primer 87 (bela pena, 60 mg) pripremljen je prateći proceduru datu za Primer 81. LC-MS Anal. preračunat za C25H25D3CIF3N4O4543.19.0[M+H] 544.2. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 6 ppm 7.96 (s, 1H), 7.11 (d, .7=9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, .7=8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, IH). 4.54 - 4.41 (m, IH), 4.16 (td, .7=8.4,4.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, .7=12.7, 3.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.16 (dd, J=13.2, 9.7 Hz, 2H), 2.76 (dd, .7=16.3. 3.0 Hz, IH), 2.53 (dd, .7=16.3, 9.5 Hz, IH), 2.33 - 2.20 (m, IH), 2.12 (br. s., IH), 1.82 - 1.71 (m, IH), 1.33 (d, .7=7.0 Hz, 3H). 1.13 (d, .7=6.8 Hz, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 30% start rastvarača B): RT = 11.6 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 74 nM. hGPR40 IP1 EC50= 6 nM.

Primer 88

2-((4S".5S)- i (47?,5R)-4-Etil-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina (Izomeri 1 i 2)

88A. 2,2,2-Trifluoro-A''-(4-metoksifenil)acetohidrazid: U mešanu suspenziju (4-methokifenil)hidrazina (6.0 g, 42.1 mmol) u THFu (150 mL) na 0 °C dodat je 2,2.2-

trifluoroacet-anhidrid (6.44 mL, 46.3 mmol) u kapima. Dobijena smeša je mešana na 0 °C 2.5 h, a potom je dodatna količina trifluoroacet-anhidrida (2.38 mL. 16.9 mmol) dodata u kapima. Nakon mešanja dodatnih 5 min na 0 °C, smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na slika gelu da bi se diobio željeni proizvod (6.48 g, 65.7% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca: LC-MS [M+Na] 257.

88B. 2.2,2-TriHuoro-A<r>'-(4-metoksifenil)acetohidrazonoil hlorid: U mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-N'-(4-metoksifeniI)acetohidrazida (6.48 g. 22.14 mmol) u EtOAc (120 mL) dodat je benzensulfonil hlorid (3.44 mL, 26.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je ohlađen na 0<C>C, vV.jV-diizopropiletilamin (5.80 mL, 33.2 mmol) je dodat u kapima. Rezultujuća smeša mešana je na 0 °C 20 min, a potom zagrejana na sobnu temperaturu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, smešaje razblažena EtOAc-om. a potom isprana NaHCOj i vodom. Organski sloj je osušen (Na2S04) koncentrovan, a sirovi proizvod je hromatografski prečišćen (0 to 10%> EtOAc) do željene čistoće (4.22 g. 75% prinos) kao crvena tečnost: LC-MS [M+H] 253, 255.

88C.( 4S, 5Ryi (4J?,5S>Metil 4-etil-l-(4-meloksirenil)-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-1 H-pirazol-5-karboksilat: Mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-N'-(4- metoksifenil)acetohidrazonoil hlorida (1.20 g, 4.51 mmol), (E)-metil pent-2-enoata( 1.593 g, 13.54 mmol) i srebro karbonata (2.489 g, 9.03 mmol) u dioksanu (20 mL) sonifikovan je pod vakuumom i tri puta dopunjen argonom. Smeša je zagrejana na 65 °C i mešana na ovoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana, a talog ispran CH2CI2. Kombinovani filtrati su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (910 mg, 61.1% prinos) kao crvenkasto ulje: LC-MS [M+H] 331.

88D. ((4S,5R) i (4/f,5.V)-4-Etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metanol: U mešani ratvor( 4S. 5R)-i (4#,5tS')-metil 4-etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-karboksilata (910 mg, 2.76 mmol) u THFu (5.0 mL) i EtOH (10 mL) dodat je natrijum borohidrid (208 mg, 5.51 mmol). Reakciona smeša mešana je preko noći i kvenčovana 1M HCI. Vodena smešaje mešana na sobnoj temperaturi 2.5 dana. Smešaje koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (705 mg, 85% prinos) kao crvenkasto ulje: LC-MS [M+H] 303.

88E.(( 4S, 5R)-i (4i?,5^-4-Etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iI)metil metansulfonat: U mešani rastvor ((4S,5R) i (4i?,55)-4-etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metanola(705 mg, 2.146 mmol) u CH2CI2(10.0 mL) na 0 °C dodat je metansulfonil hlorid (0.251 mL, 3.22 mmol), a potom i

trietilamin (0.748 mL, 5.36 mmol). Rezultujuća smeša mešana je preko noći dopuštajući da temperatura dostigne sobnu. Reakciona smeša razblažena je pomoću CH2CI2. isprana zasićenim NaHCChi vodom. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (678 mg, 83% prinos) kao žućkasto ulje: LC-MS [M+H] 381.

88F. 2-((4S,5S) i (4*,5R)-4-Etil -1 -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il))acetonitril: U mešani rastvor(( 4S, 5K)-i (4/?,5,S>4-etil-l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metil metansulfonata (678 mg, 1.782 mmol) dodat je kalijum cijanid (239 mg, 3.56 mmol). Dobijena mešavina zagrevana je na 50 °C i mešana na ovoj temperature tokom 19 h. Nakon ovoga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena zasićenim NaHCOa i ekstrahovana EtOAc-om. Organski ekstrakt ispran je zasićenim NaCl, osušen (Na2SO i) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod (512 mg, 91 % prinos) kao narandžasto ulje: LC-MS [M+H] 312.

88G. 2-((4S,5S> i (4tf,4S>4-Efil-l -(4-hidroksifenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l//- pirazol-5-il)acetonitril: U mešani rastvor 22-((4S,5S) i (47?,JR)-4-ttil-l-(4-metoksifenil)-3-(trinuorometiI)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il))acetonitrila (512 mg, 1.628 mmol) u CH2C12(4.0 mL) na -78 °C pod argonom, dodat je boron tribromid (0.308 mL, 3.26 mmol) u kapima. Dobijena smeša mešana je na -78 °C 10 min, potom zagrejana do 0 °C i mešana još 1 h. Nakon ovoga reakciona smeša kvenčovana je MeOH (20 mL), ostavljena je da se zagreje do sobne temperature i mešana je 1 h. Smešaje koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (427 mg, 82% prinos) kao čvrsta žućkasta supstanca: LC-MS [M+H]298.

88H. l-(2-Fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il 4-metilbenzensulfonat: U mešani rastvor l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-ola (1.25 g, 5.55 mmol) u CH2CI2(25 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 4-metiIbenzen-l-sulfonil hlorid (1.270 g, 6.66 mmol), a potom piridin (2.244 mL, 27.7 mmol). Dobijena smeša mešana je na sobnoj temperaturi preko noći, a potom isprana vodom. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (1.38 g, 65.5% prinos) kao čvrsta bela supstanca: LC-MS [M+H] 380.

881. 2-((4S,5S> i (4/^,5i?)-4-Etil-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l/7-pirazol-5-il)acetonitril: U mešani rastvor l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il 4-metilbenzensulfonata (390 mg, 1.0 mmol) i 2-((45',55)-

i (4/?,4S)-4-etil-l-(4-hidro^

(430 mg, 1.4 mmol) u DMFu (10 mL) dodat je cezijum karbonat (1.0 g, 3.1 mmol). Dobijena smeša zagrejana je na 50 °C i preko noći mešana na ovoj temperaturi. Smeša je potom razblažena vodom i ektrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen (NaiSO.*) i koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (206 mg, 36.5% prinos) kao žućkasto ulje: LC-MS [M+H] 505.

88J. Metil2-((4S,5S)-i (4i?.5i?)-4-etil-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazoi-5-iI)acetat: 2-((4S,5S)- i (4R,5R)-4-etil-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-i])oksi)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril rastvoren je u~3M HCl/MeOH, MeOAc rastvoru [6.85 mL, pripremljenom dodavanjem AcCl (1.45 mL) u MeOH (5.4 mL) na 0 °C i daljim mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 min]. Dobijeni rastvor je stajao 3,5 dana na sobnoj temperaturi, a potom je uparen. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod (102 mg, 46.5%o prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 538.

Primer 88 (Izomeri 1 i 2): U rastvor metil 2-((4S,5S> i (4fl,5tf)-4-etil-l -(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-iI)oksi)tenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iljacetata (102 mg, 0.190 mmol) u THFu (3.0 mL) dodat je rastvor litijum hidroksida (9.1 mg, 0.38 mmol) u vodi (0.5 mL). Dobijena smeša mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i pH vodene smeše je podešen na 1 dodavanjem IM HCI u kapima. Vodena mešavina je ektrahovana pomoću CHjCh. a organski ekstrakt je osušen (Na2SO.i) i koncentrovan kako bi se dobio racemski proizvod u formi gustog ulja. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom preparativnom SFC da bi se dobili: Primer 88. Izomer 1 (čvrsta bela supstanca, 42 mg, 41% prinos): LC-MS [M+H] 524. 'H NMR (500MHz, CDCh) 5 7.05 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (m, IH, preklopljen), 6.92 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 - 6.35 (m, 2H), 4.53(d, J=10.0 Hz, IH), 4.40 (m, 1H),3.78 (s, 3H), 3.36(m, 2H).3.16(m, lH),3.00(m, 2H)2.83 (dd, .7 = 16.0, 3.0 Hz, IH), 2.46 (dd, .7=16.1, 10.3 Hz, IH), 2.24 - 1.88 (m, 4H), 1.75 (m, IH), 1.65 (m, IH) 1.37(t, J=7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 50% start rastvarača B): RT = 7.45 min, HI: 96%. hGPR40 EC5o= 78 nM. hGPR40 IP1 EC50= 18 nM. Primer 88, Izomer 2 (čvrsta bela supstanca, 44 mg, 44% prinos): LC-MS [M+H] 524.<!>H NMR (500MHz, CDCb) 5 7.05 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (m, IH, preklopljen). 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 - 6.35 (m, 2H), 4.53 (d,J=10.0 Hz, IH), 4.40 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.16 (m, IH), 3.00 (m, 2H) 2.83 (dd,J=16.0, 3.0 Hz, IH), 2.46 (dd, 7=16.1, 10.3 Hz, IH), 2.24 - 1.88 (m.

4H), 1.75 (m, IH), 1.65 (m, IH) 1.37 (t, ./= 7.0 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 0% start rastvarača B): RT = 7.45 min, HI: 98%. hGPR40 ECso = 7454 nM.

Primer 89

2-((45,55)- i( 4R, 5R)-\-(4-((l-(2-Fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-izobutil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina (Izomeri 1 i 2)

Primer 89, Izomer 1 (čvrsta bela supstanca, 15 mg) i Izomer 2 (čvrsta bela supstanca, 16 mg) pripremljeni su iz (£)-methyl 5-metilheks-2-enoata prateći proceduru datu za Primer 88. Primer 89, Izomer 1: LC-MS [M+H] 552. 'H NMR (500MHz, CDCb) 5 7.06 (d,J=8.9 Hz,2H), 6.93 (m, 3H), 6.53 (dd,J= 7.2, 3.1 Hz, IH) 6.41(dt, ./= 8.8, 3.1 Hz, IH), 4.52 (d, J=8.7 Hz, IH), 4.36 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.20 (m, IH), 2.95 (m, 3H) 2.70 (m, IH), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.96 (m. 2H), 1.51 (m, 1H). 1.40 (m, IH) 0.94(t,./= 6.4 Hz, 3H), 0.92(t,./= 6.2 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 50% start rastvarača B): RT = 8.18 min. Hl: 96%. hGPR40 ECso = 7962 nM. Primer 89, Izomer 2: LC-MS [M+H] 552. 'H NMR (500MHz, CDCb) 8 7.06 (d,./= 8.9 Hz, 2H), 6.93 (m, 3H), 6.53(dd, J=7.2, 3.1 Hz, IH) 6.41 (dt,J=8.8, 3.1 Hz. IH), 4.52 (d, .7 = 8.7 Hz, IH), 4.36 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.20 (m, IH), 2.95 (m, 3H) 2.70 (m, IH). 2.38 (m, IH). 2.09 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.51 (m, IH), 1.40 (m, IH) 0.94 (t,J= 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t,J= 6.2 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 50% start rastvarača B): RT = 8.17 min, HI: 98%,. hGPR40 ECso = 390 nM.

Primer 90

2-((4S,5S)- i (4i?,57?)-4-(CiklopropiImetil)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenfl)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iI)sirćetna kiselina (Izomeri 1 i 2)

90A. (£)-Benzil 4-ciklopropilbut-2-enoat: U mešani rastvor natrijum hidrida (0.7 g, 18 mmol) u THFu (20 mL) na 0 °C pod argonom dodat je benzil 2-(dimetoksi fosfori ljacetat (3.8 g, 14 mmol) u THF (5.0 mL), polako. Smešaje mešana na 0 °C 15 min dok se nije dobio bistar rastvor, a potoni je u kapima dodat rastvor 2-ciklopropilacetaldehida (1.0 g, 12 mmol) u THFu (5.0 mL). Rezultujuća smešaje zagrejana do sobne temperature, a potom je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Reakcija je kvenčovana vodom i ekstrahovana EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (1.3 g, 44% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+NaJ 239.

Primer 90, Izomer 1 (Čvrsta bela supstanca, 39 mg) i Izomer 2 (čvrsta bela supstanca, 45 mg) pripremljeni su od (£)-benzil 4-cicIopropilbut-2-enoata prateći proceduru datu za Primer 88. Primer 90, Izomer 1: LC-MS [M+H] 550. 'H NMR (500MHz. CDCb) 5 7.06 (d.7=9.1 Hz, 211). 6.92 (m, 3H), 6.54 (dd,.7=7.2,3.0 Hz, IH), 6.41 (dt, .7=8.7, 3.0 Hz, IH), 4.77 (d,.7=9.9 Hz. IH). 4.37 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.34 (ni, 2H), 3.28 (m, IH), 2.98 (m, 2H) 2.82 (dd,7=16.0, 2.5 Hz. IH), 2.46 (dd, 7=16.0, 10.3 Hz, IH), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.48 (m, 1H) 0.76 (m, 1H), 052 (m, 1H). 0.44 (m. 1H). 0.19 - 0.08 (m, 2H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 50% start rastvarača B): RT - 7.89 min. HI: 98%). hGPR40 ECso = 1626 nM. Primer 90, Izomer 2: LC-MS [M+H] 550.<>>H NMR (500MHz. CDCb) 5 7.06 (d, 7 = 9.1 Hz, 2H). 6.92 (m, 3H), 6.54 (dd,7=7.2,3.0 Hz. IH), 6.41(dt, .7=8.7,3.0 Hz, IH), 4.77 (d, .7= 9.9 Hz, IH), 4.37 (m, IH). 3.77 (s, 3H). 3.34 (m, 2H). 3.28 (m. IH). 2.98 (m. 2H) 2.82 (dd,7=16.0. 2.5 Hz, IH), 2.46 (dd, .7=16.0, 10.3 Hz, IH), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (m, IH), 1.48 (m, IH) 0.76 (m, IH), 052 (m, IH), 0.44 (m. IH), 0.19 - 0.08 (m, 2H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 50% start rastvarača B): RT = 7.87 min, HI: 97%. hGPR40 ECso = 156 nM.

Primer 91

2-((4S',5S>3-(4-Cijanofenil)-l -(4-(( 1 -(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-177-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, TFA

91 A. 4-((2-(4-Metoksifenil)hidrazono)metil)benzonitril: U rastvor 4-metoksifenilhidrazin hidrohlorida (626 mg, 3.51 mmol) i 4-cijariobenzaldehida (421 mg, 3.21 mmol) u DMFu (3.5 mL) dodat je trietilamin (1.0 mL, 7.14 mmol). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 47 h, potom je dodata voda (6.8 mL) i mešanje je nastavljeno još 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je profiltrirana, isprana vodom (6 mL) i rastvorena u CH2O2 (100 mL). Rastvor u CH2CI2 je osušen (Na2SC>4, preko noći) i koncentrovan kako bi se dobio željeni proizvod (857 mg, 97% prinos) kao braonkasta čvrsta supstanca: LC-MS [M+H] 252.

91B. 4-Cijano-A<r>'-(4-metoksifenl)benzohidrazonoil bromid: N-Bromosukcinimid (612 mg, 3.41 mmol) dodat je u mešani rastvor 4-((2-(4-metoksifenil)hidrazono)metil)benzonitrila (855 mg, 3.10 mmol) u THFu (5.1 mL) na 0 °C pod argonom. Smešaje mešana na 0 °C tokom 2.5 h, a potom je uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod (650 mg, 56.6% prinos) kao braonkastu čvrstu supstancu: LC-MS [M+H]330, 332.

91C. 4-((45;5^)-l-(4-Metoksifenir)-4-metil-5-((,S)-2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-4,5-dihidro-l/7-pirazol-3-il)benzonitril i 4-((4#,5S> 1 -(4-metoksifenil)-4-metil-5-((S)-2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)benzonitril: Iz suda u kome se nalazilo rastvor of 4-cijano-A/'-(4- metoksifenil)benzohidrazonoil bromida (416 mg, 1.121 mmol) i (,S',£')-3-(but-2-enoil)-4-feniloksazolidin-2-ona (300 mg. 1.271 mmol) u dioksanu (16 mL) vakuumom je izvučen vazduh i sud je i napunjen argonom. Srebro karbonat (877 mg, 3.15 mmol) je dodat u rastvor, a dobijena suspenzijaje mešana i zagrejana na 50 °C. Nakon mešanja na ovoj temperaturi 14.5 h, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz CELITE<®.>Talog je ispran EtOAc-om (120 mL), a kombinovani filtrat i rasvor dobijen ispiranjem su koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen kako bi se dobio 4-((41S',5^)-l-(4-metoksifenil)-4-metil-5-((5>2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-4,5-dihidro-17/-pirazol-3-il)benzonitril (152 mg, 28% prinos) kao čvsta supstanca žute boje: LC-MS [M+H] 481. Dalje eluiranje sa kolone silika gela dalo je smešu diastereomera (270 mg, 50% prinos) a za njom 4-((4/?,55)-l-(4-metoksifenil)-4-metil-5-((5;)-2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-4,5-dihidro-l/f-pirazoI-3-iI)benzonitril (18 mg, 3% prinos) kao čvstu supstancu žute boje: LC-MS [M+H] 481.

91D. 4-((45,5J!)-5-(Hidroksimetil)-1 K4-metoksifenil)-4-metiI-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)bcnzonitril: U rastvor 4-((45,5-R)-l-(4-metoksifenil)-4-metil-5-({.S)-2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)benzonitrila (171 mg, 0.356 mmol) u THF (6.0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je rastvor natrijum borohidrida (83 mg, 2.172 mmol) u vodi (1.2 mL). Nakon mešanja na rt 4.4 h, reakciona smeša ohlađena je na 0 °C i kvenčovana 10% KHSO4(10 mL). Dobijena vodena smešaje zagrejana na sobnu temperaturu i mešana još 2 h. Organski rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a preostala vodena smeša ekstrahovana CH2G2 (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen kako bi se dobio željeni proizvod (138 mg, 99% prinos) u formi žutog ulja: LC-MS [M+H] 322.

91E. ((45,5 fl)-3-(4-Cijanofeni 1)-1 -(4-metokifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l tf-pirazol-5-iljmetil metansulfonat: U rastvor 44-((4S',5i?)-5-(hidroksimetil)-l-(4-metoksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l/7-pirazol-3-il)benzonitrila (138 mg, 0.35 mmol) i metansulfonil hlorida (0.030 mL, 0.386 mmol) u CH2CI2(3.1 mL) na 0 °C dodat je trietilamin (0.078 mL, 0.557 mmol). Smešaje mešana 30 min na 0 °C, onda i tokom naredna 3.2 h dok se postepeno zagrevala do sobne temperature. Smešaje potom razblažena EtOAc (50 mL) i isprana zasićenim vodenim NaHC03 (2x30 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). Rastvor u EtOAc je osušen (Na2S04) i uparen. Nakon sušenja pod vakuumom dobio se željeni proizvod (154 mg, 91% prinos) u obliku žutog ulja: LC-MS [M+H] 400.

91F. 4-((4lS,5.S)-5-(Cijanometil)-l-(4-metoksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)benzonitril: U rastvor((41S,,57?)-3-(4-cijanofenil)-l-(4-metoksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)mctil metansulfonata (154 mg. 0.320 mmol) u DMSOu (1.4 mL) dodat je kalijum cijanid (25 mg, 0.372 mmol). Smeša je zagrejana na 40 °C i mešana na ovoj temperaturi 12 h, potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena 4/1 EtOAc/Heks (60 mL). isprana zasićenim NaHCOj (2x30 mL), vodom (2 x 30 mL) i zasićenim NaCl (30 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod (94 mg, 87% prinos) kao žuto ulje: LC-MS [M+H] 331.

91G. 4-((45,5vS)-5-(Cijanometil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-iI)benzonitril: U rastvor 4-((45,5.S)-5-(cijanometil)-l-(4-metoksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//- pirazol-3-il)benzonitrila (93 mg, 0.28 mmol) u CH2Cb(0.8 mL) na 0 °C dodat je boron trifluorid-metil sulfidni kompleks (0.18 mL, 1.7 mmol). Reakciona smeša mešana je na 0 °C 20 min, a potom na sobnoj temperaturi 2.7 h. Reakciona smeša ohlađena je na 0 °C i reakcija je kvenčovana MeOH (6.0 mL) praćeno sa AcCl (0.2 mL). Smeša je zagrejana do sobne

temperature, mešana 1.5 h i uparena. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL), ispran 5% NaHCOj (2x25 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). Organski sloj je osušen (NaiSO-Oi koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijim na silika gelu dalo je željeni proizvod (87 mg, 97% prinos kao žuto ulje: LCMS [M+H] 317.

9IH. l-(2-Fluoro-5-metoksifeniI)piperidin-4-il metansulfonat: U rastvor l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-ola (146 mg, 0.62 mmol) i metansulfonil hlorida (0.067 mL, 0.86 mmol) u CH2CI2(6.2 mL) na 0 °C dodat je trietilamin (0.18 mL. 1.285 mmol). Smešaje mešana 30 min na 0 °C i još 5.0 h dok se zagrevala do sobne temperature. Potom je smeša razblažena EtOAc (60 mL) isprana zasićenim NaHC03(2x30 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). Rastvor u EtOAc je osušen (Na2S04) i uparen. Sušenjem pod vakuumom dobio se željeni proizvod (180 mg. 93% prinos) kao čvrsta žuta supstanca: LC MS [M+H] 304.

911.4-((4.S,,55>5-(Cijanometil)-l -(4-(( 1 -(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l //-pirazol-3-iI)benzonitril: U rastvor 4-((45,5S>5-(Cijanometil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)benzonitrila (41 mg, 0.128 mmol) u DMFu (0.25 mL) dodat je kalijum karbonat (prah. 30 mg. 0.215 mmol) i l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il metansulfonata (61 mg, 0.195 mmol). Smešaje zagrejana na 85 °C i mešana na ovoj temperaturi 24 h. Potom je smeša ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 1/1 EtOAc/Heks (60 mL), isprana 5% NaHC03 (2x30 mL), vodom (30 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i uparen. Prečišćavanjem pomoću dve uzastopne hromatografije (Si02, prva 95/5 ClbCh/Etar i onda 7/3 Heks/EtOAc) dobio se željeni proizvod (23 mg, 32. 5% prinos) kao žuto ulje: LCMS [M+H] 524.

91J. Metil 2-((4S\5S)-3-(4-cijanofenil)-I -(4-((l -(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l/7-pirazol-5-il)acetat i Metil 4-((45",5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)il)oksi)fenil)-5-(2-metoksi-2-oksoetil)-4-metil-4,5-dihidro-17/-

pirazol-3-il)benzoat: 4-((45,,55')-5-(cijanometil)-1 -(4-(( 1 -(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)benzonitril (22 mg, 0.040 mmol ) rastvoren je u~3M HCl/MeOH, MeOAc, CH2Cl2rastvoru [6.3 mL, pripremljen dodavanjem AcCI (1.3 mL) u 3/2 CFbCb/MeOH (5.0 mL) na 0 °C i daljim mešanjem na sobnoj temperaturi 30 min]. Dobijena smeša mešana je na sobnoj temperaturi 12.0 h, potom razblažena MeCN (6 mL) i uparena. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL), ispran 5% NaHCOj (2x30 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). Sirovi proizvod prečišćen je RP-HPLC. Frakcije sa komponentom slabije mobilnosti su sakupljene, alkalizovane čvrstim NaHC03 i delimično uparene na sobnoj temperaturi kako bi se uklonila većina MeCN. Ostatak vodene smeše ekstrahovan je pomoću

CH2Ch (3x30 mL), a kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sušenje pod vakuumom je dalo metil 2-((4LS,,56,)-3-(4-cijanofenil)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1 /7-pirazol-5-il)acetat (6 mg, 27% prinos) kao čvrstu žutu supstancu: LC-MS [M+H] 557. Frakcije koje su sadržale supstancu veće mobilnosti su spojene, alkalizovane čvrstim NaHCOi delimično uparene na sobnoj temperaturi kako bi se uklonila većina MeCN. Ostatak vodene smeše ekstrahovan je CH2CI2(3x30 mL), a kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Koncentrat je rastvoren u 1/1 CH2Cl2/MeOH (4.0 mL) i stavljen da stoji na sobnoj temperaturi 7 dana kako bi se omogućila konverzija u derivate manje mobilnosti. Rastvor jc koncentrovan kako bi sc dobio metil 4-((4,S,,51S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)il)oksi)fenir)-5-(2-metoksi-2-oksoetil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)benzoat (10 mg, 0.015 mmol, 36.3% prinos) kao čvrsta žuta supstanca: LC-MS [M+H] 590.

Primer 91: U mešani rastvor metil 2-((4,Sn,5,S')-3-(4-cijanofenil)-]-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-5-il)acetata (6.0 mg, 10 pmol) u THF (0.4 mL) i vodi (0.04 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 1 .OM vodeni litijum hidroksid (0.03 mL, 0.030 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 5.0 h, reakcija je delimično uparena kako bi se uklonio THF. Ostatak rastvora particionisan je između vode (30 mL) i Heks (10 mL). Vodeni sloj je acidifikovan do pH 2 dodavanjem IM HCI u kapima, a potom ekstrahovan pomoću CH2CI2(3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi proizvod (5.5 mg) prečišćen je preparativnom RP-HPLC. Frakcije koje sadrže željenu kiselinu su spojene i delimično uparene kako bi se uklonila većina MeCN. Ostatak vodene smeše ektrahovan je pomoću CH2CI2(3x30 mL), a kombinovani organski ektrakti su osušeni (Na2S04) i upareni. Sušenjem pod vakuumom dobio se željeni proizvod (3.5 mg, 51.5% prinos) kao čvrsta žuta supstanca: HPLC-50% start B (RT 6.75, Površina% 100); LC-MS [M+H] 543. 'H NMR (400MHz, CD2C12) 8 7.82 (d,./ = 8.0 Hz, 2H),7.66(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H), 6,96 (m. 3H). 6.69 (m, IH), 6.50 (dt..7= 8.9, 3.0 Hz, IH), 4.44 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.83(d, J=16.2 Hz, IH), 2.41 (dd,.7=16.2,10.6 Hz, IH), 2.17 (m, 2H), 1.99(m. 2H), 1.32(d, J= 7.2Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 50% start rastvarača B): RT - 6.75 min. HI: 100%. hGPR40 EC50= 62 nM.

Primer 92

2-((4S,5S)-l -(4-({ 1 -(2-Fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil )-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l //-pirazol-5-il)sirćetna kiselina. TFA

U mešani rastvor metil4-(( 4S, 5S)-] -(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-5-(2-metoksi-2-oksoetil)-4-metil-4,5-dihidro-1 /7-pirazol-3iI)benzoata (10 mg, 0.015 mmol) u THFu (0.5 mL) i vodi (0.04 mL ) na sobnoj temperaturi dodat je 1.0 M vodeni litijum hidroksid (0.03 mL, 0.03 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2.4 h, smeša je ohlađena na 0 °C i zakišeljena 1M HCI (0.04 mL). Vodena smeša podeljena je između CH2CI2(40 mL) i vode (15 mL). U vodenom sloju pH vrednost je podešena na 2 dodatkom 1M HCI u kapima i bifazna smeša je promućkana. Organski sloj je odvojen, a vodeni je ekstrahovan CH2CI2(2x20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen (Na2S04) i uparen. Sirovi proizvod (8 mg) je prečišćen preparativnom RP-HPLC. Frakcije koje sadrže željenu kiselinu su spojene i delimično uparene na sobnoj temperaturi kako bi se uklonio veći deo MeCN. Sušenje pod vakuumom dalo je 2-((4.9,51'?)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-5-il)sirćetnu kiselina, TFA (5.0 mg, 49.0% prinos) kao čvrstu supstancu žute boje: LC-MS [M+H] 576. 'H NMR (500MHz, CD2CI2) S 8.03 (d, .7= 8.6 Hz, 2H),7.81(d, .7=8.6 Hz. 2H). 7.15 (d../= 8.9 Hz, 2H). 7,01 (dd, .7=12.1, 9.0 Hz. IH), 6.96 (d,7=8.9 Hz, 2H), 6.81 (m. IH), 6.58 (dt.7= 9.0. 3.0 Hz, IH). 4.45 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.47 (in, IH), 3.14 (m, 2H), 2.83 (dd, 7 = 16.3, 2.8 Hz, IH), 2.40 (dd, 7=16.3, 10.4 Hz, IH), 2.23 (m. 2H), 2.03 (m, 2H), 1.33(d, 7= 7.1Hz, 3H Analitički HPLC (Zorbaks metoda. 50% start rastvarača B): RT = 7.28 min, HI: 99%. hGPR40 EC5o= 139 nM. Primer 93 2-((45,5lS)-3-(4-Cijanofenil)-l-(4-((l-(5-etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metiI-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

93A. l-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperiđin-4-ol: Smeša piperidin-4-ola (607 mg. 5.88 mmol), 4-etoksi-l,2-difluorobenzena (0.4 mL, 2.83 mmol), piridina (0.6 mL) i DMSO (1.2 mL) zagrevana je na 160 °C u mikrotalasnom reaktoru 20 h. Nakon toga, smeša je partieionisana između 1/4 Heks/EtOAc (50 mL) i 2% NaHCOi (30 mL). Organski sloj ispran je 2% NaHC03 (2x20 mL) i zasićenim NaCl (20 mL), osušen (Na2S04) i uparen. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (3/2 Hex/EtOAc) dobio se željeni proizvod (222 mg, 32.1% prinos) kao bezbojno ulje: LCMS [M+H] 240.

93B. 4-((45,5S)-5-(Cijanometil)-l -(4-((l -(5-etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l/7-pirazol-3-il)benzonitril: U mešani rastvor 4-((4S,5S)-5-(cijanometil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l/7-pirazol-3-il)benzonitrila (310 mg, 0.970 mmol). l-(5-etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-ol (368 mg, 1.492 mmol) i trifenilfosfina (420 mg, 1.585 mmol) u THF (5.8 mL) na sobnoj temperaturi dodat jed\- terc-butilazodikarboksilat (375 mg, 1.596 mmol). Dobijeni rastvor mešan je na sobnoj temperaturi 25 h. a potom uparen. Ostatak je prečišćen upotrebom dve uzastopne hromatografije (SiO?, prva 95/5 CHCb/Etar pa 4/1 to 3/2 Heks/EtOAc) kako bi se dobio željeni proizvod (390 mg, 74.0% prinos) u obliku žutog ulja: LC-MS [M+H] 538.

93C. Metil 2-((4.(>,51S)-3-(4-cijanofeni!)-l-(4-((l-(5-etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l/f-pirazol-5-il)acetat: 4-((4S',55)-5-(Cijanometil)-l-(4-((l-(5-etoksi-2-fiuorofenil)piperidin-4-il)oksi)lenil)-4-metil-4,5-dihidro-l/7-pirazol-3-il)benzonitril (389 mg, 0.716 mmol) rastvoren je u rastvoru -2.5M HCl/MeOH, MeOAc, CH2CI2[36.6 mL, pripremljen dodavanjem AcCl (6.6 mL) u 3/2 CH2Cb/MeOH (30.0 mL) na 0 °C i daljim mešanjem na sobnoj temperaturi 30 min]. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6.5 h, a potom uparen do zapremine od oko 5 mL, Uljani ostatak je odvojen MeOH (2x20 mL), razmućen u EtOAc (100 mL), a potoni ispran 5% NaHC03(2x50 mL) zasićenim NaCl (40 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je željeni proizvod (75 mg, 18% prinos) kao Čvrstu žutu supstancu: LC-MS [M+H] 571.

Primer 93: U mešani rastvor metil 2-((4S,5^-3-(4-cijanofenil)-l-(4-((l-(5-etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-5-il)acetata (17 mg, 0.03 mmol) u THFu (0.9 mL) i vodi (0.09 mL) na sobnoj temperaturi dodat je LOM vodeni litijum hidroksid (0.09 mL, 0.09 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 4.5 h, reakciona smeša je delimično uparena kako bi se uklonila većina THF. Ostatak smeše podeljen je između vode (50 mL) i heksana (15 mL). Vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 ukapavanjem IM HCI. a potom ekstrahovan CH2CI2(3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je osušen pod vakuumom kako bi se dobio željeni proizvod (16.7 mg, 92% prinos) kao čvrsta žuta supstanca: LC-MS [M+H] 557. 'H NMR (500MHz, CD2CI2) 5 7.82 (d, ./= 8.2 Hz, 2H),7.66(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14(d, 7=8.8 Hz, 2H), 6.95(đ, 7=8.8 Hz, 2H), 6,91 (dd, .7=12.1, 8.8 Hz, IH), 6.55 (m, IH). 6.41 (m, IH), 4.48(d, 7 =9.6 Hz, IH), 4.38 (m, IH), 3.97 (q,7= 7.0 Hz, 2H), 3.44 (m, IH), 3.35 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.85 (dd. 7= 16.3, 2.8 Hz, IH), 2.41 (dd,7=16.3, 10.5 Hz. IH). 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37(t,./=7.0 Hz. 3H), 1.32(d, 7 =7.2 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 0% start rastvarača B): RT = 8.23 min, HI: 98%. hGPR40 EC50= 82 nM. hGPR40 IP1 ECso= 7 nM. Akutna oralna tolerancija glukoze: -56%@0.3 mg/kg.

Primer 94

2-((4S,5S>3-(4-Cijano-2-fluorofeniI)-l -(4-(( 1 -(5-etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

94A.4-((46;55>5-(Cijanometil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)-3-fluorobenzonitril pripremljen je od 3-fluoro-4-formilbenzonitrila prateći proceduru za 4-((45,51S)-5-(cijanometil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-3-il)benzonitril (91G): LC-MS [M+H] 335. Primer 94 (Čvrsta žuta supstanca, 11.7 mg) pripremljen je ođ 4-((45,55)-5-(cijanometil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l //-pirazol-3-il)-3-fluorobenzonitrila prateći proceduru datu za Primer 93, s tim Što je prečišćavanje postignuto acidifikacijom reakcione smeše, ekstrakcijom CH2C12i hromatografijom (Si02, 95/5 CHCb/MeOH). LC-MS [M+H] 575. 'H NMR (500MHz, CD2CI2) 5 8.16 (t, 7 = 8.0 Hz,1H),7.49 (dd, 7= 8.2, 1.6 Hz,IH), 7.44 (dd,7 =11.2, 1.6 Hz, IH), 7.18 (d,./=9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, 7= 9.0 Hz, 2H), 6,95 (dd,7=12.4, 8.8 Hz, IH), 6.55 (dd, 7=7.4,3.0 Hz, IH), 6.44 (dt, 7= 8.8, 3.0 Hz, IH), 4.53 (d, .7 = 10.3, 2.6 Hz, IH), 4.42 (m, IH), 4.01 (q, .7=7.0 Hz, 2H), 3.58 (m. IH), 3.37 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.89 (dd,J =16.3, 2.9 Hz, IH), 2.49 (dd, .7=16.3, 10.3 Hz, IH), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.41(t, J =7.0 Hz, 3H). 1.32 (d, .7 = 7.2 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 0% start rastvarača B): RT =8.16 min, HI: 100%. hGPR40 ECso = 59 nM. Primer 95 2-((4S,5.S)-l-(4-((l-(5-Etoksi-2-Iluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-(4-fluorofe 4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

95A. 2-((4S,55>l-(4-Bromofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril pripremljen je od 4-fluorobenzaldehida i (4-bro mo fenil jhidrazina prateći proceduru za 4-((45.5lS)-5-(cijanometil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-I//-pirazol-3-iljbenzonitril (Primer 91G). LC-MS [M+H] 372, 374.

95B. 2-((45,5.S>3-(4-Fluorotenil)-4-metil-l-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-i)fenil)-4,5-dihidro-l/7-pirazol-5-il)acetonitril: U mešani rastvor 2-((45',5lS7)-l-(4-biomofenil)-3-(4-f<l>uorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-l//-pirazol-5-il)acetonitrila (511 mg, 1.373 mmol) u DMFu (15 mL) dodat je 4,4,4',4',5,5.5',5'-oktametil-2,2'-bi( 1,3,2-dioksaborolan) (558 mg, 2.196 mmol), kalijum acetat (404 mg. 4.12 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid dihlorometanski kompleks. (56.5 mg, 0.069 mmol). Dobijena smeša pročišćena je argonom tri puta i zagrejana na 80 °C. Nakon mešanja na ovoj temperaturi preko noći reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani organski ekstrakti isprani su zasićenim NaCl, osušeni (NaiSO*)) i prečišćeni hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (447 mg, 72.2% prinos) kao žućkasta čvrsta supstanca.: LC-MS [M+H] 420.

95C. 2-((45',55)-3-(4-Fluorofenil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-I/7r-pirazol-5-il)acetonitril: U mešani rastvor 2-((4.S,55)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-l-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-i)fenil)-4,5-dihidro-177-pirazol-5-iI)acetonitriIa (447 mg, 0.991 mmol) u etil acetatu (10.0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 30% vodonik peroksid (3.04 mL, 29.7

mmol) tokom 2 min. Dobijeni rastvor mešan je na sobnoj temperaturi 5 h. Tokom ovog vremena reakciona smeša ohlađena je đo 0 °C i polako kvenčovana dodavanjem vodenog rastvora natrijum sulfita. Vodena smeša razblažena je vodom i ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i prečišćeni hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (0 to 60% EtOAc/Heks) (226 mg, 73.7% prinos) kao tamna Čvrsta supstanca: LC-MS [M+H] 310.

Primer 95 (žućkasta čvrsta supstanca, 10 mg) pripremljena je od 2-((4,S,,5»S<r>)-3-(4-fluorofenil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l/7-pirazol-5-il)acetonitrile prateći proceduru datu za Primer 93. Dobijena TFA so tretirana je ekvivalentnim količinama LiOH, razblažena vodom, a pH vodenog sloja je podešena na 2 ukapavanjem IM HCI. Vodena smeša ekstrahovana je pomoću CH2CI2, a organski ekstrakt je osušen (Na?S04) i koncentrovan. LC-MS [M+H] 550. 'H NMR (400MHz, CDCb) S 7.72 (m, 2H),7.09 (m, 4H), 6.92 (m, 3H), 6,55 (m, IH), 6.40 (m, IH), 4.38 (m, 2H), 3.99(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.36 (m. 3H), 2..97 (m, 2H), 2.84 (dd,<y>= 16.0, 2.9 Hz, IH), 2.36 (dd, .7=16.0, 10.5 Hz, IH), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.40 (t, .7 = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d,J =7.1 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 0% start rastvarača B): RT = 8.81 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 108 nM.

Primer 99

2-((45,5S)-3-(4-Cijanofenil)-l -(4-(((3R,4R>1 -(5-etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-iI)oksi)fenil)-4-etil-4,5-dihidro-l 7/-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

99A. Anhidrid (£)-Pent-2-enoinske kiseline: U mešani rastvor (£>pent-2-enoinske kiseline (5 g, 48.9 mmol) u CH2C12(50 mL) dodat je trietilamin (6.82 mL, 48.9 mmol). Dobijeni rastvor pročišćen je argonom i ohlađen na 0 °C. Trifosgen (2.90 g, 9.79 mmol) je polako, u porcijama dodat, a nakon toga dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana pod strujom argona preko noći. Rastvarač je uklonjen izlaganjem reakcione smeše struji azota, a čvrsti ostatak je razmućen u EtOAc (20 mL). Dobijena suspenzija je filtrirana, a

talog je ispran Et20. Kombinovani filtrati su koncentrovani kako bi se dobio željeni proizvod (5.10 g, kvantitativni prinos) kao narandžasta tečnost: LC-MS [M+Na] 205.

99B. (,S',£')-3-(Pent-2-enoil)-4-ieniloksazolidin-2-on: U blagu suspenziju (S)-4-feniIoksazolidin-2-ona (3.8 g, 23 mmol), litijum hlorida (1.017 g, 24 mmol) i trietilamina (4.32 mL, 31 mmol) u THFu (50 mL) na -20 °C dodat je anhidrid (£)-penl-2-enoinske kiseline (5.09 g, 27.9 mmol) u kapima. Nakon završenog dodavanja, ledeno kuptailo je uklonjeno, i smešaje ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeša je mešana 2,5 dana, a dobijena gusta suspenzija razblažena je EtOAc. Smeša je potom redom isprana 0.2M HCI, zasićenim NallCOuvodom i zasićenim NaCl. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan kako bi se dobila narandžasta tečnost koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (4.37 g, 76% prinos) u obliku čvrste bele supstance: LC-MS [M+H] 246.

99C. 4-((45.5^)-5-(Cijanometil)-4-etil-l-(4-hidroksifenil)-4.5-dihidro-l/7-pirazoI-3-il)benzonitril pripremljen je iz (S,7i)-3-(pent-2-enoil)-4-feniloksazolidm-2-ona prateći proceduru za pripremanje 4-((45,55)-5-(cijanometil)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-4,5-dihidro-l<y>Y-pirazol-3-il)benzonitrila(91G): LC-MS [M+H] 331.

Primer 99 (čvsta žuta supstanca, 5.0 mg) pripremljen je od 4-((45,55)-5-(cijanometil)-4-etil-l-(4-hidroksifenil)-4.5-dihidro-l//-pirazol-3-il)benzonitrila i (3J?,45)-l-(5-etoksi-2-fuorofenil)-3-metiIpiperidin-4-ola prateći proceduru datu za Primer 93 ali prečišćavanje pomoću preparativne RP-HPLC nije bilo potrebno: LC-MS [M+H] 585. 'H NMR (400MHz. CDCb, odabrani pikovi) 8 7.80 (d,J=8.5 Hz, 2H),7.64 (d,.7=8.5 Hz. 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6,91, IH, preklopljeno), 6.53 (m, IH), 6.40 (m. IH), 4.58 (m, IH), 3.98 (q,./= 7.0 Hz, 2H), 3.83 (m, IH), 3.44 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 2.87(dd, J=15.8, 3.0 Hz, IH), 2.81 (m, IH, preklopljeno), 2.39 (dd..7=15.8, 10.4 Hz. IH), 1.40 (t,J =7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, .7= 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 50% start rastvarača B): RT = 8.47 min, HI: 98%. hGPR40 ECso = 25 nM. hGPR40 IP1 EC50= 20 nM.

Primer 102

2-((4.S,5S)-l-(4-((l-(2-Fluoro-5-hidroksifenil)piperidin-4-ii)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

102A. Etil 2-((4S.5S)-l -(4-(( l-(2-fluoro-5-hidroksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-rnetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: U rastvor EtOH (0.86 mL) dodat je acetil hlorid (0.18 mL, 2.6 mmol) kako bi se generisala anhidrovana HCI. Nakon dodatka, smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, i dodata je 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina (Primer 1, 0.044 g, 0.086 mmol). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Reakciona smešaje evaporisana do isušivanja. Ostatak je rastvoren u CH2CI2(0.6 mL) i ohlađen do -78 °C, a potom je dodat BBrs (0.8 mL, 8.46 mmol). Reakciona smeša mešana je 2h, i preko noći zagrejana do -40 °C. Reakcioni rastvor sipan je preko leda i nakon 30 min mešanja ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen MgS()4, filtriran i uparen kako bi se dobilo 85 mg žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo 25 mg željenog proizvoda u obliku prozirnog ulja. Anal. preračunat za C26H29F4N304: 523.21, LCMS određen [M+H] = 524.1.

Primer 102: U rastvor etil 2-((4S.5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-hidroksifenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)acetata (0.01 g, 0.019 mmol) u acetonitrilu (0.3 mL) i vodi (0.2 mL) dodat je litijum hidroksid (3 mg, 0.1 mmol), i smeša je mešana lh. Reakciona smeša razblaženma je acetonitrilom i IN HCI i prečišćena reverzno-faznom HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod su uparene kako bi se uklonio acetonitril. Vodeni sloj je 2x ekstrahovan sa CH2Cl2-om. Kombinovani organski sloj je osušen Na2S04, a organski sloj je dekantovan. Rastvor je uparen kako bi se dobilo 8 mg bele pene koja je ponovo rastvorena u acetonitrilu i 3M HCI (vodenoj). Smeša je mešana 5 min, potom preko noći na pumpi uparena kako bi se dobilo 8 mg 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(2-fluoro-5-hidroksifeniI)piperidin-4-ir)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-iljsirćetne kiseline kao Čvrste bele supstance. LCMS Anal. preračunat za C24H25F4N3O4: 495.18; određen [M+H] = 496.1. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 6 7.61 (br. s.. IH), 7.12 - 6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.28 (d, J=9.6 Hz, IH), 3.67 (br. s., 2H), 3.33 (br. s.. 2H), 3.18 (br.s.,IH), 2.58 (dd, J=16.4, 3.3 Hz, 2H), 2.34 (dđ, J=16.4, 9.6 Hz, 4H), 1.15 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitički HPLC (Ortogonalna metoda): RT=10.2 min. Hl: 98%. hGPR40 EC50= 190 nM.

Primer Al (Izomer 1) i (Izomer 2)

2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-HIoro-2-metoksipiridin-4-il)-3-fluoropiperidin4-il)oksi)fem 4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina, HCI

AIA. Benzil 4-((trimetilsilil)oksij-5,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat: U rastvor benzil 4-oksopiperidin-l-karboksilata (1.3 g, 5.4 mmol) u DMFu (4 mL) dodat je hlorotrimetilsilan (0.8 mL, 6.53 mmol), a za njim i trietilamin (1.5 mL. 10.89 mmol). Dobijena heterogena smeša zagrejana je na 80 °C i mešana 16 h. Ohlađena smešaje razblažena heksanom (50 mL), isprana zasićenim NaHCOj (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), potom osušena MgS04, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio benzil 4-((trimetilsiIil)oksi)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (1.5 g, 4.91 mmol, 90% prinos) kao prozirno ulje. 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 7.22 - 7.08 (m, 5H), 4.98 - 4.94 (m, 2H), 4.60 (br. s., IH), 3.77 (q, J=2.3 Hz, 2H), 3.42 (t, .7=5.6 Hz, 2H), 1.94 (br. s.. 211), 0.04 -0.04 (m. 911).

AIB. Benzil 3-fluoro-4-oksopiperidin-l-karboksilat: u rastvor benzil 4-((trimetilsilil)oksi)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata (1.5 g. 4.98 mmol) u acetonitrilu (31 mL) na sobnoj temperaturi dodat je SELECTFLUOR<*>(2.1 g, 5.97 mmol) u porcijama tokom 10 min. Smeša je mešana 2 h, koncentrovana do suva i podeljena između EtOAc i slanog rastvora. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni MgS04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio benzil 3-fluoro-4-oksopiperiđin-l-karboksilat (1.2 g, 4.78 mmol, 96% prinos) kao čvrsta supstanca. 1I I NMR (400MHz, CDCb) 5 7.51 - 7.30 (m, 5H), 5.27 - 5.16 (m, 2H). 4.97 - 4.70 (m, IH). 4.47 (br. s., IH), 4.33 - 4.18 (m, IH), 3.59 - 3.28 (m, 2H), 2.72 - 2.41 (m, 2H).

AIC. Benzil 3-fluoro-4-hidroksipiperiđin-l-karboksilat: U rastvor benzil 3-fluoro-4-oksopiperidin-l-karboksilata (880 mg, 3.50 mmol) u MeOH (7 mLl) polako je dodat natrijum borohidrid (130 mg, 3.50 mmol). Nakon 1 h, 10% KHS04(10 mL) polako je dodat u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x30 mL), a kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio benzil 3-fluoro-4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (870 mg, 3.44 mmol, 98% prinos). LC-MS Anal. preračunat za O3H16FNO3, određen [M+H] 253.26 254. 'H NMR (400MHz, CDCI3) 8 7.47 - 7.27 (m, 5H), 5.13 (s. 2H), 4.75 - 4.52 (m, IH), 4.07 - 3,68 (m, 3H). 3.61 - 3.04 (m, 2H), 2.22 (d, 7=5.0 Hz, IH), 1.93 - 1.63 (m, 2H).

AID. Benzil 4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-karboksilat: U rastvor benzil 3-fluoro-4-hidroksipiperidin-l-karboksilata (410 mg, 1.62 mmol) u DCMu (1.6 mL) i trietilaminu (670 pL, 4.86 mmol) dodat je/e/r-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (390 pL, 1.70 mmol) na 0 °C. Nakon 1 h, zasićeni vodeni NaHC03 (10 mL) polakoje dodat u reakcionu smešu. Smeša je ektrahovana sa EtOAc (2x30 mL), i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (NaiSO.*), filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio benzil4-((?tjrc-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-kai-boksilat (450 mg, 1.224 mmol, 76% prinos). 'H NMR (400MHz, CDCb) 8 7.36 - 7.20 (m, 5H), 5.05 (s. 2H), 4.43 - 4.22 (m, I H), 4.07 - 3.96 (m, IH), 3.88 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.24 (m. 2H), 1.75 - 1.50 (m. 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02-0.05 (m, 6H).

AIE. 4-((/cj/-£-ButiIdimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin: Smeša benzil4-((/e/r-butildimetilsilil)oksi)-3-nuoropiperidin-l-karboksilata (440 mg, 1.20 mmol) i Pd na aktiviranom ugljeniku (127 mg, 0.120 mmol) u MeOH (12 mL) pročišćna je H230 min i mešana pod atmosferom H2na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je filtrirana kroz CELITE<®>, isprana EtOAc-om (30 mL) i MeOH (30 mL) i koncentrovana kako bi se4-(( terc-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperiđin (270 mg. 1.157 mmol, 97% prinos) kao pozirno ulje.

'H NMR (400MHz, CDCI3) 8 4.50 - 4.27 (m, IH), 3.97 - 3.77 (m. IH), 3.19 - 3.05 (m, IH), 2.93 (ddd, .7=13.1, 6.3,4.1 Hz, IH), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, IH), 1.73 - 1.50 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (d, 7=3.8 Hz, 611).

AIF. 4-(4-((/erc-Butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-il)-5-hloro-2 metoksipiridin: Smeša 4-((re7'c-butildimetilsilil)oksi)-3-fiuoropiperidina (194 mg, 0.83 mmol), 4-bromo-5-hloro-2-metoksipiridina (185 mg, 0.83 mmol) i Sphos pre katalizatora (6 mg, 8.3 pmol) u THFu (1.7 mL) pročišćena je argonom i dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (IM rastvor u THF, 1 mL, 1.0 mmol). Reakcija je zagrevana na 70 °C 2 h, a potom je u reakcionu smešu polako dodat zasićeni vodeni NaHC03(10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2x10 mL), a kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Hromatografsko prečišćavanje dalo je 4-(4-((/erc-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-il)-5-hloro-2 metoksipiridin (182 mg, 0.49 mmol, 58% prinos). LC-MS Anal. preračunat za CnFbsClFN^CbSi 374.16. određen [M+H] 374.9.

A1G. l-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-fluoropiperiđin-4-ol: U smešu4-(4-((/£r/r-butildimetilsilil)oksi)-3-fluoropiperidin-l-il)-5-hloro-2 metoksipiridina (192 mg, 0.51 mmol) u THF (1.0 mL) dodat je TBAF (0.6 mL, 0.61 mmol). Reakciona smeša mešana je na 23 °C 2 h i zasićeni vodeni NaHCOj (10 mL) polako je dodat u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2x10 mL), a kombinovani organski ekstrakti isprani su vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Hromatografsko prečišćavanje dalo je l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il l)-3-fluoropiperidin-4-ol (110 mg, 0.42 mmol, 82%> prinos) kao belu penu. LC-MS Anal. preračunat za C11H24CIFN2O2260.07, određen [M+H] 261.0.

A IH. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-fluoropiperidin-4-il)oksi)tenil)-4-metil-3-(trifluorometiI)-4.5-dihdro-lH-pirazol-5-il)acetat: U rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (86 mg, 0.27 mmol) i l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-nuoropiperidin-4-ola (47 mg. 0.18 mmol) u toluenu (2.2 mL) dodat je tributilfosfin (75 pL. 0.29 mmol). Tokom mešanja, (E)-diazen-l,2-diilbis(piperidin-l-ilmetanon) (73 mg. 0.29 mmolj je dodat u porcijama u reakcionu smešu. koja je potom zagrevana na 50 °C 120 min. Smešaje ohlađena na sobnu temperaturu i 6 mL heksana je dodato u smešu što je dovelo do formiranja belog precipitata. Smeša je filtrirana, a filtrat koncentrovan. Hromatografsko prečišćavanje dalo je metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-fliioropiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat (20 mg, 0.036 mmol. 20% prinos) kao belu penu. LC-MS Anal. preračunat za C25H27CIF4N4O4558.2, određen [M+H] 559.2. 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 7.97 - 7.87 (m, IH). 7.04 - 6.97 (tn, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H). 6.23 (s, IH), 4.86 - 4.61 (m, IH), 4.31 (ddd, 7=10.6, 7.5, 3.6 Hz. 2H). 3.87 - 3.79 (m, 3H). 3.70 - 3.58 (m, 4H), 3.41 - 3.26 (m, IH), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, IH). 2.72 (dd.7=16.1, 3.1 Hz, IH), 2.34 (dd, 7=16.1, 10.1 Hz, IH), 2.25-2.13 (m, IH), 1.91 - 1.82 (m, IH), 1.27 (d, 7=7.0 Hz, 3H).

Primer Al (Izomer 1) i (Izomer 2): U mešani rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(4-((l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-fluoropiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihdro-lH-pirazol-5-il)acetata (18 mg, 0.032 mmol) u THFu (0.3 mL) i vodi (30 pL) na sobnoj temperaturi dodat je 2N rastvor LiOH (40 pL, 0.081 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 16 h. Potoni je IN HCI (80 pL, 0.081 mmol) dodat na 0 °C do pH = 4-5, praćeno zagrevanjem do sobne temperature. Rastvarač je uparen i ostatak je ekstrahovan EtOAc-om 3 puta. Organski deo osušen je pomoću Na?SO.i. filtriran i koncentrovan. Diastereomeri su razdvojeni hiralnom Prep. SFC kako bi se dobili Primer A1, Izomer 1 i Izomer 2 kao odvojeni stereoizomeri. Primer Al, Izomer 1: (čvrsta bela supstanca, 5 mg). LC-MS Anal. preračunat za C24H25CIF4N4O4544.2, određen [M+H] 545.2. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 5 8.03 (s, IH), 7.20 - 6.97 (m, 4H), 6.43 (s, IH), 4.94 - 4.73 (m, IH), 4.58 - 4.41 (m. 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, IH), 3.48 - 3.30 (m. 2H), 3.19 (dt. J=12.4, 7.3 Hz, IH). 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 311). HPLC (Ortogonalna metoda, 50% start rastvarača B): RT - 9.2 min, HI: 100%.. hGPR40 ECso = 184 nM. Primer Al. Izomer 2: (čvrsta bela supstanca, 5 mg). LC-MS Anal. preračunat za C24H25CIF4N4O4544.2, određen [M+H] 545.2. 'H NMR (400MHz, CD3CN) 8 8.03 (s, IH), 7.15 - 6.92 (m, 4H), 6.43 (s, IH), 4.92 - 4.58 (m, IH). 4.47 (br. s., 2H), 3.87 (s. 3H), 3.81 - 3.66 (m, IH), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.08 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.84 (dd, J=8.7. 3.9 Hz, IH), 1.35 - 1.30 (m, 3H). HPLC (Ortogonalna metoda, 50% start rastvarača B): RT = 9.1 min, HI: 100%. hGPR40 ECso = 218 nM. Primer A2 2-((4S,5S)-l-(4-(l-(5-Metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3- (trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

A2A. l-(5-Metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-on. U balon sa okruglim dnom dodat je 5-metoksi-2-metilanilin (265 mg, 1.93 mmol), K2CO3(40 mg, 0.29 mmol) i etanol (2.5 mL). Ovoj smeši na 100 °C dodavanaje kaša 1-benzil-l-metil-4-oksopiperidin-l-ijum, jodidna so (960 mg, 2.9 mmol) u vodi (1 mL) tokom 20 min, a smešaje dalje zagrevana uz mešanje tokom 1 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, a potom je ekstrahovan pomoću CH2C12(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio l-(5-metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-on (120 mg, 0.55 mmol, 28% prinos) kao prozirno ulje. LC-MS Anal. preračunat za G3H17NO2: 219.1. određen [M+H] 220.1. 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 7.15 (d, 7=8.1 Hz, IH), 6.69 - 6.54 (m. 2H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (t,7=6.1Hz, 4H), 2.63 (t, 7=6.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H).

A2B. l-(5-Metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-ol. U balon sa okruglim dnom dodati su 1-(5-metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-on (110 mg, 0.49 mmol), THF (2 mL) i NaBH4(19 mg, 0.49 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 min. Reakcija je kvenčovana vodom (1 mL), a smešaje podeljena između EtOAc (30 mL) i vode (15 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (10 mL), osušen MgS04. filtriran i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio l-(5-metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-ol (95 mg, 0.43 mmol, 87% prinos) kao prozirno ulje. LC-MS Anal. preračunat za C13H19NO2: 221.3, određen [M+H] 222.2. 'H NMR (500MHz, hloroform-đ) 5 7.09 (d, 7=8.3 Hz, IH), 6.62 (d, 7=2.8 Hz, IH), 6.55 (dd, 7=8.3, 2.5 Hz, IH), 3.86 (d, 7=3.3 Hz, IH), 3.18 - 3.06 (m, 211), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 3H). 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 (dtd, 7=12.7, 9.3, 3.7 Hz, 2H), 1.48 (br. s., IH).

A2C. Metil 2-((4S,5S)-l-(4-(l-(5-metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifiuorometiil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat. U balon sa okruglim dnom dodati su l-(5-metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-ol (35 mg, 0.16 mmol), metil 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-5-il)acetat (50 mg. 0.16 mmol), toluen (1 mL). Bu3P (0.062 mL, 0.25 mmol) i 1 ,r-(azodikarbonil)dipiperidin (63.8 mg, 0.253 mmol). Smeša je mešana na 65 °C 1 h. Reakcioni rastvor je ohlađen i razblažen heptanom. Smešaje filtrirana, a filtrat je uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio metil 2-((4S,5S)-l -(4-(l-(5-metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifiuorometiil)-4.5-dihidro-l H-pirazol-5-il)acetat (45 mg, 0.087 mmol, 55% prinos) kao prozirno ulje. LC-MS Anal. preračunat za C27H32F3N3O4: 519.2, određen [M+H] 520.2.

Primer A2: U balon sa okruglim dnom dodati su 2-((4S,5S)-l-(4-(l-(5-metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-iljacetat (45 mg, 0.087 mmol), 2M LiOH (0.26 mL, 0.52 mmol) i THF (1 mL). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 1.5 h, a rastvor je zakišeljen IN HCI do pH <4. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL). Organski sloj je ispran vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), a potom osušen MgS04, filtriran i uparen. Ostatak je prečišćen Prep-HPLC kako bi se dobio 2-((4S,5S)-l-(4-(l-(5-metoksi-2-metilfenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina (31 mg, 0.062 mmol, 71% prinos). LC-MS Anal. preračunat za C26H30F3N3O4: 505.2, određen [M+H] 506.1. 'H NMR (500MHz, DMSO-da) 5 7.12 - 7.03 (m, 3H). 6.99 (d,.7=9.1 Hz, 2H), 6.59 (br. s., IH), 6.55 (dd. .7=8.3, 1.9 Hz, IH), 4.45 (d. 7=3.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.39 - 3.33 (m. 2H), 3.05 (d, 7=4.4 Hz, 2H), 2.78 (t,7=9.9Hz, 2H), 2.66 (dd.7=16.2,3.0 Hz, IH), 2.18 (s, 3H), 2.05 (br. s., 2H). 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.27 (d. 7=6.9 Hz, 3H). hGPR40 EC50 =161 nM.

Primer A3

2-((4S,5S)-l-(2-Bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)sirćetna kiselina

A3A. (4S,5R)-l-(4-Bromofenil>5-(((mrc-butildimetilsi]il)oksi)metil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol: U rastvor ((4S,5R)-l-(4-bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-đihidro-lH-pirazol-5-il)metanola (1G, 285 mg, 0.845 mmol) i imidazola (151 mg, 2.198 mmol) u dihlormetanu (2.7 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u kapima rastvor terc-butildimetilsilil hlorida (171 mg, 1.10 mmol) u CH2CI2 (1.4 mL). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 19 h. Nakon ovog vremena, smeša je razblažena EtOAc-om (70 mL) i isprana zasićenim NaHC03(2x30 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i uparen. Hromatografijom (Si02, 9/lHcks/Etar) sirovog proizvoda dobio se ((4S,5R)-l<4-bromofenil)-5-(((/erc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol (351 mg, 92% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+HJ 451. 453.

A3B. (4S,5R)-5-(((/<?rc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-l-(4-(4,4,5.5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol: Sud u kome je suspenzija (4S,5R)-l-(4-bromofenil)-5-(((/e/-c-butildimetilsilil)oksi)metiI)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazola (351 mg, 0.778 mmol), bis(pinakolato)diborona (230 mg, 0.897 mmol) i kalijum acetata (232 mg, 2.340 mmol) u DMFu (1.4 mL) ispražnjen je i napunjen argonom. [l,l-bis(Difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (32 mg, 0.039 mmol) dodat je u suspenziju, a potom je smeša degasirana ultrazvučnim zračenjem pod strujom argona tokom 5 min. Smeša je zagrejana na 80 °C i mešana na ovoj temperaturi tokom 6.0 h. Nakon ovoga reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature i mešana još dodatnih 12 h. Reakciona smeša filtrirana je kroz CELITE*' a talog je ispran EtOAc-om (80 mL). Kombinovani Filtrati su isprani 10% Na2COi (2x40 mL), vodom (40 mL) i zasićenim NaCl (40 mL), osušeni (NajSCM) i upareni. U rastvor ostatka i imidazola (116 mg, 1.69 mmol) u CH2CI2(2.1 mL) na sobnoj temperaturi u kapima je dodat rastvorterc-butildimetilsilil hlorida (132 mg, 0.85 mmol) u CH2CI2(1.1 mL). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 14 h, a potom razblažena EtOAc-om (80 mL) i isprana zasićenim NaHCCb (2x40 mL) i zasićenim NaCl (40 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i uparen. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom (Si02, 95/5 do 9/1 Heks/Etar) kako bi se dobio (4S,5R)-5-(((/cjrc-butiIdimetilsiIil)oksi)metiI)-4-metil-l-(4-(4,4,5,54etrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol (318 mg, 82% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 499.

A3C. 4-((4S,5R)-5-(((/erc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-3-(tritluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-l-il)fenol: U mešani rastvor (4S,5R)-5-(((/e/ c-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-l-(4-(4.4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazola (227 mg, 0.455 mmol) u EtOAc (2.0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u kapima 30%) vodonik peroksid (0.7 mL, 6.85 mmol). Reakciona smeša mešanaje na sobnoj temperaturi 21 h. Nakon ovog vremena smešaje ohlađena do 0 °C i tretirana 10%) Na2S20} (11 mL). Dobijena vodena smeša mešana je na sobnoj temperaturi 2 h. a potom ekstrahovana EtOAc (3x40 mL). Organski ekstrakti isprani su zasićenim NaCl (20 mL), osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Hromatografskim prečišćavanjem (Si02, 7/3 Heks/EtOAc) sirovog ostatka dobio se 4-((4S,5R)-5-(((/er(:-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-l-il)fenol (156 mg, 88% prinos) kao čvrsta supstanca: LC-MS [M+H] 389.

A3D. 3-Bromo-4-((4S,5R)-5-(((re/-c-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-l-il)fenol: U mešani rastvor 4-((4S,5R)-5-(((/čro butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-l-il)fenola

(44.5 mg, 0.115 mmol) u CH2CI2(2.3 mL) na 0 °C dodat je piridinijum bromid perbromid (41 mg, 0.115 mmol) u tri porcije. Rastvor je nakon dodavanja porcije postajao ljubičast i mešan je dok ponovo nije postajao bistar, a pre dodatka sledeće porcije. Nakon dodatka poslednje porcije, reakciona smeša mešanaje do obezbojavanja. a potom kvenčovana 10% Na2S20a (4.0 mL). Vodena smeša je zagrejana do sobne temperaturie i mešana još 30 min. Finalna smeša

podeljena je između EtOAc (50 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je ispran 5% NaHC03 (2x30 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). osušen (NaiSO-Oi uparen. U rastvor ostatka u CH2G2 (0.5 mL) na sobnoj temperaturi u kapima je dodat rastvor /ere-butildimetilsilil hlorida (32 mg, 0.206 mmol) u CH2CI2(0.25 mL). Reakciona smeša mešanaje na sobnoj temperaturi 7.3 h. Nakon ovog vremena dodatni imidazol (28 mg, 0.407 mmol) i rastvor /erc-butilđimetilsiltl hlorida (32 mg, 0.206 mmol) u dihlorometanu (0.25 mL) su dodati smeši i mešanje je nastavljeno dodatnih 11 h. Smešaje razblažena EtOAc (50 mL) i isprana zasićenim NaHCO:, (2x20 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO0 i uparen. U rastvor dobijenog ostatka u DMFu (0.45 mL) dodata je voda (0.05 mL), a potom cezijum karbonat (30 mg, 0.092 mmol). Dobijeni žuti rastvor je razblažen etrom (40 mL) i ispran zasićenim NaCl (20 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i uparen, sirovi proizvod je hromatografski prečišćen (Si02,4/1 Heks/EtOAc) kako bi se dobila smeša izomernih aril bromida (30 mg). Ova izomerna smeša je hromatografski razdvojena (Si02, 96/4 CHCb/Etar) kako bi se dobio 3-bromo-4-((4S,5R)-5-(((ftTc-butildimetilsiliboks^^

il)fenoI (11 mg, 14.21% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 467, 469.

A3E. 4-((3R,4R)-4-(3-Bromo-4-((4S.5R)-5-(((7erc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-đihidro-lH-pirazo]-l-il)fenoksi)-3-metilpiperidin-l-ii)-5-hloro-2-metoksipiridin: U mešani rastvor 3-bromo-4-((4S,5R)-5-(((/ć,/x,-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-l-il)fenola (10.2 mg, 0.022 mmol), (3R,4S)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ola (811, 11 mg, 0.042 mmol) i trifenilfosfina (13 mg, 0.049 mmol) u THFu (0.2 mL) na sobnoj temperaturi dodat jedi- terc-butilazodikarboksilat (11 mg, 0.047 mmol). Dobijeni rastvor mešanje na sobnoj temperaturi 59 h, a potom uparen. Ostatak je hromatografski prečišćen ( Si02. 96/4 CHCb/Etar) kako bi se dobio 4-((3R,4R)-4-(3-bromo-4-((4S,5R)-5-(((/frc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol- l-il)fenoksi)-3-metilpiperidin-l-i!)-5-hloro-2-metoksipiridin (14 mg, 66% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 705. 707, 709.

A3F. ((4S,5R)-1 -(2-Bromo-4-(((3R,4R)-1 -(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-tH-pirazol-5-il)metanol: 4-((3R,4R)-4-(3-bromo-4-((4S,5R)-5-(((/t'rc-butildimetilsilil)oksi)metii)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l H-pirazol-1-il)fenoksi)-3-metilpiperidin-l-il)-5-hloro-2-metoksipiridin rastvoren je u -1.1M HCl/MeOH, MeOAc rastvoru [3.25 mL, pripremljen je dodavanjem AcCl (0.25 mL) u MeOH (3.0 mL) na 0 °C i mešanjem na sobnoj temperaturi 30 min]. Dobijeni rastvor je ostavljen da odstoji na sobnoj temperaturi 12 h. Nakon ovog vremena. rastvor je razblažen dodavanjem MeCN (4 mL) i uparen. Ostatak je razmućen u EtOAc (40 mL), ispran sa 5% NaHCOs (2x20 mL) i zasićenim NaCl (20 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Hromatografijom (SiOi, 4/1 to 7/3 Heks/EtOAc) sirovog ekstrakta dobio se ((4S,5R)-l-(2-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metanol (9 mg, 82% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 591, 593.

A3G. ((4S,5R)-1 -(2-Bromo-4-(((3R,4R)-1 -(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metil metansulfonat: U rastvor ((4S,5R)-l-(2-bromo-4-(((3R,4R)-l -(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metiIpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iI)metano!a (9 mg, 0.016 mmol) i metansulfonil hlorida (2 uL. 0.026 mmol) u CH2CI2(0.3 mL) na 0 °C dodat je trietilamin (5 pL, 0.036 mmol). Smešaje mešana 30 min na 0 °C kao i naredna 3.0 h uz zagrevanje do sobne temperature. Smeša jc razblažena EtOAc (30 mL) i isprana zasićenim NaHCOi (2x15 mL) i zasićenim NaCl (15 mL). EtOAc rastvor je osušen (Na2S04) i uparen. Sušenjem pod vakuumom dobio se ((4S.5R)-l-(2-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(iriifuorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metil metansulfonat (10 mg, 97% prinos) kao žućkasto ulje: LC-MS [M+H] 669, 671.

A3H. 2-((4S,5S)-l-(2-Bromo-4-(((3R.4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iI)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iljacetonitril: U rastvor ((4S,5R)-l-(2-bromo-4-(((3R.4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iI)oksi)fenil)-4-mctil-3-(trilfuoromctil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)metil metansulfonata (10 mg, 0.015 mmol) u DMSOu (0.2 mL) dodat je kalijum cijaniđ (2.0 mg, 0.030 mmol). Smešaje zagrejana 40 °C i mešana na ovoj temperaturi 8.5 h pod strujom argona. Nakon ovoga smešaje ohlađena do sobne temperature i mešana još dodatnih 12 h. Smešaje razblažena EtOAc (40 mL) pa isprana zasićenim NaHC03 (2x 15 mL), vodom (2x 15 mL) i zasićenim NaCl (10 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (Si02, 7/3 Heks/EtOAc) kako bi se dobio 2-((4S.5S)-l-(2-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril (7 mg, 78% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 600, 602.

A3I. Metil 2-((4S,5S)-l -(2-bromo-4-(((3R,4R)-l -(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetat: 2-

((4S,5S)-l-(2-bromo-4<((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin4-il)-3-meti1piperi

il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifl^ (7 mg, 0.012 mmol) rastvoren je u -3M HCl/MeOH, CH2CI2, MeOAc rastvoru [3.8 mL, je dodavanjem AcCl (0.8 mL) u 3/2 CH2Cb/MeOH rastvor (3.0 mL) na 0 °C i mešanjem na sobnoj temperatura 20 min]. Dobijeni rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi 29 h. Nakon ovoga rastvor je uparen, a preostali uljani materijal je skinut od MeOH (2x4 mL). Ostatak je rastvoren u ~3M HCl/MeOH, MeOAc rastvoru [3.8 mL, pripremljen je dodavanjem AcCl (0.8 mL) u MeOH (3.0 mL) na 0 °C i mešanjem na sobnoj temperaturi 30 min]. Dobijeni rastvor zagrejan je na 40 °C i ostavljen na ovoj temperaturi naredna 23.0 h. Nakon ovog vremena rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen MeCN (4 mL) i uparen. Ostatak je razmućen u EtOAc (40 mL), ispran zasićenim NaHC03(2x35 mL) i zasićenim NaCl (30 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (Si02, 4/1 Heks/EtOAc) kako bi se dobio metil 2-((4S,5S)-l-(2-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-iI)-3- metilpiperidin-4-il)oksi)fenilM (7 mg. 89% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 633, 635.

Primer A3: U mešani rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(2-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (6.5 mg, 10.25 pmol) u THF (0.5 mL) i vodi (0.04 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 1.0 M vodeni litijum hidroksid (0.04 mL, 0.040 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 13.5 h i delimično uparena kako bi se uklonila većina THF. Ostatak rastvora podeljen je između vode (40 mL) i heksana (15 mL). Vodeni sloj je acidifikovan dodavanjem I M HCI u kapima do pH 2. nakon čega je ekstrahovan CH2CI2(3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani, Ostatak je osušen pod vakuumom kako bi se dobila 2-((4S,5S)-l-(2-bromo-4-(((3R.4R)-l-(5-hIoro-2-metoksipiridin-4- il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iljsirćetna kiselina (6 mg, 89%) prinos) kao bela čvrsta supstanca: LC-MS [M+H] 619, 621. 'H NMR(400MHz, CD2CI2) 5 7.96 (s, IH), 7.21 (d, .7=8.8 Hz, IH), 7.19 (d, .7= 8.8 Hz, IH). 6.91 (dd,J = 8.8,2.8Hz, IH), 6.29 (s, IH), 4.63 (m,IH), 3.99 (dt, J= 4.1,8.8 Hz,IH), 3.86 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.27 (m, IH), 2.89 (m, IH), 2.66 (dd, .7=12.2, 9.3 Hz, IH), 2.41 (m, 2H), 2.18 (m, 211), 1.79 (m, IH), 1.41 (d, .7= 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d,.7=6.8 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 0% start rastvarača B): RT = 8.69 min, HI: 97%. hGPR40 EC50= 844 nM.

Primer A4

temperaturi dodat je 1.0M vodeni litijum hidroksid (0.2 mL, 0.200 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 4.5 h, reakciona smeša parcijalno je uparena kako bi se uklonio veći deo THFa. Ostatak rastvora podeljen je između vode (50 mL) i heksana (15 mL). Vodeni sloj je acidifikovan do pH 2 ukapavanjem IM HCI, a potom ekstrahovan CH2CI2(3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Ostatak je osušen pod vakuumom kako bi se dobila 2-((4S.5S)-l-(3-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metiIpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometir)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iljsirćetna kiselina (43 mg, 100% prinos) kao čvrsta bela supstanca: LC-MS [M+H] 619, 621.

'H NMR (500MHz, CD2CI2) 8 7.97 (s, 111), 7.36 (d.J=2.8 Hz, IH), 7.02 (dd,.7= 9.0, 2.8 Hz, IH), 6.95( d, J=9.0 Hz, IH), 6.30 (s, IH),4.41 (m, IH), 4.02 (dt..7= 3.9, 8.3 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.28 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.84 (dd,.7=16.5, 3.1 Hz, IH), 2.18 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.35(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.17(d, .7=6.7 Hz, 3H). Analitički HPLC (Zorbaks metoda, 50% start rastvarača B): RT = 8.55 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 45 nM.

Claims (15)

1. Jedinjenje Formule (I): ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja, gde: R<1>je nezavisno fenil supstituisan na 0-3 R<6>ili piridinil supstituisan na 0-3 R<6>; R<2>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno halogen ili Cm alkil; R3 je nezavisno odabran od: CF3, 4-halo-Ph, 4-CN-Ph. 4-C02(Ci-2alkil)-Ph, 2-halo-4-CN-Ph, i pirimidin-2-il; R4 je nezavisno Cm alkil ili ciklopropilmetil; R^je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno halogen; i R<6>pri svakom pojavljivanju, je nezavisno odabran od: OH, halogen, CN, Cm alkil, i Cm alkoksi; i gde jedinjenje Formule (1) može biti izotopski obeleženo.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje je sa Formulom (II): ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja, i gde jedinjenje sa Formulom (II) može biti izotopski obeleženo.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde: R<1>je nezavisno fenil supstituisan na 0-3 R<6>ili piridinil supstituisan na 0-2 R<6>; R2 je nezavisno halogen ili Cm alkil; R3 je nezavisni) odabran od: CF3, 4-halo-Ph, 4-CN-Ph. 4-C02(Ci.2 alkil)-Ph, 2-halo-4-CN-Ph, i pirimidin-2-iI R4 je nezavisno Cm alkil ili ciklopropilmetil; i R<6>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno odabran od: halogen, CN, Cm alkil, i Cm alkoksi.

4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je jedinjenje sa Formulom (III): ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja; i gde jedinjenje sa Formulom (III) može biti izotopski obeleženo.

5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde: R2 je nezavisno halogen ili Cm alkil; R4 je nezavisno Cm alkil; i R6, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno odabran od: halogen, CN, Cm alkil, i Cm alkoksi.

6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde: R2 je nezavisno halogen ili Cm alkil; i R<6>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-4alkil, i Cm alkoksi.

7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde: R2 je metil; R4 je metil; i R<6>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno odabran od: Cl i metoksi.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje odabrano od: ili stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje odabrano od: 2-((4S,5S)-l-(3-Bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(tnfl kiselina A4A. 2-((4S,5S)-4-Metil-l-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril: U sud u kome se nalazila suspenzija 2-((4S,5S)-l-(4-bromofenil)-4-metil-3-(trifluorometiI)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitri (II, 645 mg, 1.863 mmol), bis(pinakolato)diborona (560 mg. 2.183 mmol) i kalijum acetata (573 mg, 5.78 mmol) u DMFu (3.4 mL) ispražnjen je i napunjen argonom. [1,1-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (76 mg, 0.093 mmol) dodat je suspenziji i smešaje degasirana ultrazvučno pod strujom argona tokom 5 min. Smešaje zagrevana na 78 °C i mešana na ovoj temperaturi 10.8 h. Nakon ovog vremena smeša je filtrirana kroz CELITE<1*>', a talog ispran sa EtOAc (130 mL). Kombinovani filtrat ispran je 10% Na2COj (50 mL), zasićenim NaHC03(70 mL). vodom (70 mL) i zasićenim NaCl (50 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i uparen. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (Si02, 4/1 to 7/3 Heks/EtOAc) kako bi se dobio 2-((4S.5S)-4-metil-l-(4-(4.4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)feni])-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril (642 mg, 88% prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 394. A4B. 2-((4S,5S)-l-(4-Hidroksifenil)-4-metil-3-(trilfuorometiI)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril: U mešani rastvor 2-((4S.5S)-4-metil-l-(4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-iI)acetonitrila (572 mg, 1.455 mmol) u EtOAc (6.4 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 30% vodonik peroksid (2.3 mL,

22.52 mmol) u kapima. Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 22 h. Nakon ovog vremena, smeša je ohlađena na 0 °C i tretirana 10%> Na2S2Oj (35 mL). Dobijena vodena smeša mešanaje na sobnoj temperaturi 2 h, a potom ekstrahovana EtOAc-om (3x50 mL). Organski ekstrakt ispran je zasićenim NaCl (40 mL), osušen (Na2S04) i koncentrovan. Hromatografijom (Si02, 3/2 Heks/EtOAc) sirovog proizvoda dobio se 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril (391 mg, 94% prinos) kao žućkasto ulje: LC-MS [M+H] 284. A4C. 2-((4S.5S)-l-(3-Bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril: U mešani rastvor 2-((4S,5S)-l-(4-hidroksifenil)-4-metil-3-(trilfuorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitrila (179 mg, 0.489 mmol), (3R,4S)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ola (811, 228 mg, 0.881 mmol) i trifenilfosiina (262 mg, 0.988 mmol) u THFu (2.9 mL) na sobnoj temperaturi dodat je di-/erc-butilazodikarboksilat (231 mg, 0.984 mmol). Dobijeni rastvor mešan je na sobnoj temperaturi 24 h i uparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (Si02230-400 meš. 96/4 CHCb/Etar) kako bi se dobio 2-((4S,5S)-1-(3-bromo-4-(((3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetonitril (257 mg. 87%o prinos) kao bezbojno ulje: LC-MS [M+H] 600, 602. A4D. Metil 2-((4S,5S)-l-(3-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metiIpiperidin-4-ir)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lIl-pirazol-5-il)acetat: 2-((4S,5S)-l-(3-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hIoro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-l H-pirazol-5-il)acetonitril (258 mg, 0.425 mmol) rastvoren je u~3M HCl/MeOH, CH2CI2, MeOAc rastvoru [12.6 mL, pripremljen je dodavanjem AcCl (2.6 mL) u 3/2 CH2Cb/MeOH (10.0 mL) na 0 °C i mešanjem na sobnoj temperaturi 20 min]. Dobijeni ratsvor je ostavljen na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvor je uparen, a preostala uljana supstanca je skinuta sa MeOH (2x10 mL). Ostatak je rastvoren u~3M HCl/MeOH, MeOAc rastvoru [12.6 mL, pripremljen je dodavanjem AcCl (2.6 mL) u MeOH (10.0 mL) na 0 °C i mešanjem na sobnoj temperaturi 30 min]. Dobijeni rastvor zagrejan je na 40 °C i ostavljen na ovoj temperature 23.0 h. Nakon ovog vremena rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen MeCN (10 mL) i uparen. Ostatak je razmućen u EtOAc (60 mL), ispran zasićenim NaHCO.-; (2x35 mL) i zasićenim NaCl (30 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (Si02,4/1 Heks/EtOAc) kako bi se dobio metil 2-((4S,5S)-l-(3-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4.5-dihidro-lH-pirazol-5-iI)acetat (247 mg, 92%) prinos) kao čvrsta bela supstanca: LC-MS [M+H] 633, 635. Primer A4: u mešani rastvor metil 2-((4S,5S)-l-(3-bromo-4-(((3R,4R)-l-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)acetata (44 mg, 0.069 mmol) u THFu (2.0 mL) i vodi (0.2 mL) na sobnoj ili stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje odabrano od: ili stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.

11. Farmaceutska kompozicija se sastoji od: farmaceutski prihvatljivog nosača i jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata tog jedinjenja.

12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, dalje sadrži jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa: ami-dijabetski agensi, anti-hiperglikemijski agensi, anti-hiperinsulinemijski agensi, anti-retinopatski agensi, anti-neuropatski agensi, anti-nefropatski agensi, anti-aterosklerotski agensi, anti-ishemijski agensi, anti-hipertenzivni agensi, agensi protiv gojaznosti, anti-dislipidemijski agensi, anti-hiperlipidemijski agensi, anti-hipertrigliceridemijski agensi, anti-hiperholesterolemijski agensi, anti-restenotski agensi, anti-pankreasni agensi, agensi za snižavanje lipida, anorektični agensi, agensi za poboljšanje memorije, agensi protiv demencije, agensi za poboljšanje kognicije, supresor apetita, tretman za srčanu slabost, tretman za perifernu arterijsku bolest i anti-infiamatorni agensi.

13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11. dalje sadrži inhibitor dipeptidil peptidaze-IV i/ili inhibitor natrijum-glukoznog transportera 2.

14. Jedinjenja iz patentnih zahteva 1 do 10 za primenu u prevenciji, modulaciji ili lečenju dijabetesa, hiperglikemije, narušene tolerancije glukoze, gestacionog dijabetesa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, retinopatije, neuropatije, nefropatije, dijabetske bolesti bubrega, akutne bubrežne povrede, kardiorenalnog sindroma, akutnog koronarnog sindroma, odloženog zarastanja rana, ateroskleroze i njenih posledica, abnormalne srčane funkcije, kongestivne srčane slabosti, ishemije miokarda, sloga, metaboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, masne jetre, dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, niskih lipoproteina visoke gustine, visokih lipoproteina niske gustine, nekardijačne ishemije, pankreatitisa, lipidnih poremećaja, neurodegenerativnih bolesti, kognitivnog oštećenja, demencije, bolesti jetre i ciroze jetre.

15. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva od 1 do 10 za primenu istovremeno, odvojeno ili redom sa dodatnim terapijskim agensom u prevenciji, modulaciji ili lečenju dijabetesa, hiperglikemije, narušene tolerancije glukoze, gestacionog dijabetesa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, retinopatije, neuropatije, nefropatije, dijabetske bolesti bubrega, akutne bubrežne povrede, kardiorenalnog sindroma, akutnog koronarnog sindroma, odloženog zarastanja rana, ateroskleroze i njenih posledica, abnormalne srčane funkcije, kongestivnog srčanog nedostatka, ishemije miokarda, šloga, metaboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, masne jetre, dislipidemije. dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, niskih lipoproteina visoke gustine, visokih lipoproteina niske gustine, nekardijačne ishemije. pankreatitisa. lipidnih poremećaja, neurodegenerative bolesti, kognitivnog oštećenja, demencije, bolesti jetre i ciroze jetre.