RS55522B1

RS55522B1 - Deuterisano benzopiransko jedinjenje i njegova primena

Info

Publication number: RS55522B1
Application number: RS20161098A
Authority: RS
Inventors: Yanmei Zhang; John Jeffrey Talley; Mark G Obukowicz; Zhengchao Tu; Micky Tortorella; Yican Wang; Jianqi Liu; Yan Chen; Xiaorong Liu; Xin Lu
Original assignee: Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health Chinese Academy Of Sciences
Priority date: 2012-06-18
Filing date: 2012-08-10
Publication date: 2017-05-31
Also published as: JP6227635B2; EP2845854B1; SMT201700079B; SI2845854T1; EP2845854A4; US9371305B2; PT2845854T; US9770432B2; JP2015519378A; US20150133538A1; CN102757417A; US9763914B2; US20160287556A1; SMT201700079T1; CA2875721A1; LT2845854T; HUE031172T2; ES2606925T3; CY1118398T1; HRP20161644T1

Description

OBLAST TEHNIKE

[0001]Predmetni pronalazak pripada oblasti hemijskih lekova, posebno se odnosi na đeuterisana benzopiranska jedinjenja i primenu istih.

POZADINA PREDMETNOG PRONALASKA

[0002]Inflamacija, kao jedna od veoma čestih bolesti, ozbiljno ugrožava ljudsko zdravlje i čak dovodi do velikog uticaja na kvalitet ljudskog života. Uzimajući artritis koji je jedno od najčešćih hroničnih bolesti kao primer, procenjuje se da postoji ukupno više od stotinu tipova, od kojih su osteoartritis i reumatoidni artritis najčešći. Postoji oko 355 miliona ljudi koji pate od raznih oboljenja zglobova Širom sveta, od kojih su oko 190 miliona ljudi pacijenti sa osteoartritisom, a više od 16,5 miliona ljudi su pacijenti sa reumatoidnim artritisom. Procenjuje se da ima više od 100 miliona pacijenata sa artritisom u Kini i taj broj se povećava svake godine. Iako već postoje antiinflamatomi i analgetički lekovi (koji pripadaju COX-2 inhibitorima) koji su dostupni na tržištu, oni još uvek nisu u stanju da zadovolje rastuće potrebe kliničkih pacijenata. U skladu s tim, istraživanje i razvoj antiinflamatornih i analgetičkih lekova je i dalje važan pravac u razvoju lekova.

[0003]Tradicionalni nesteroidni anti-inlfamatorni lekovi (tradicionalni NSAIL-i ili neselektivni NSAIL-i) služe kao glavni anti-inlfamatorni i analgetički lekovi za lečenje artritisa, uključujući Ibuprofen, Diklofenak natrijum, Meloksikam, Nabumeton, Naproksen, itd. Takvi lekovi, s jedne strane, imaju anti-inflamatorne i analgetičke efekte, a sa druge strane, dovode do različitih teških komplikacija usled gastrointestinalnih neželjenih reakcija, na primer, epigastrični distres, čir, gastrointestinalno krvarenje, perforacija i intestinalna opstrukcija i si. Procenjeno je da 60 % - 80 % takvih teških gastrointestinalnih komplikacija nema signal svog početka. Spekuliše se od strane nekih naučnika da, je to verovatno zato što se maskira progres na želucu analgetičkim efektima takvih lekova koji uzrokuju hronični gubitak krvi nesvesno, što dovodi do pogoršanja čak i masivnog krvarenja, bez upozorenja, što je suviše teško da se spreči ili kontroliše. To je nesrećna činjenica da je, u Americi, oko 16,500 ljudi, što je visoko kao i broj umrlih od AIDS-a, umrlo od gastrointestinalnog krvarenja uzrokovanog takvim tradicionalnim nesteroidnim antiinflamatornim lekovima u 1997-oj godini, povećavajući medicinski teret za društvo i porodicu. Zbog toga, dok preostaju odlični anti-inflamatorni i analgetički efekti, razvoj anti-inflamatornih i analgetičkih lekova koji su sposobni da smanje slučajeve teških neželjenih reakcija postaje jedno od pitanja koje se tiče medicinske struke širom sveta.

[0004] Istorija nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL-a) je borba protiv bola. Konkretno, 1899 godine, Bayer Kompanija u Nemačkoj daje tržišnu varijantu, acetilsalicilne kiseline, pod imenom aspirin koji je prototip NSAIL-a. Aspirin je označio početak moderne anti-inflamatome ere u Iečenju i tokom narednih pola veka, služio je kao glavni lek za anti-inflamatorno lečenje. Nakon toga, NSAIL-i mnogih tipova i struktura su bili uspešno razvijeni i dostupni na tržištu. Pirazolonski tekovi, koji su se pojavili 1950-ih, imaju odlične antiinflamatorne i analgetičke efekte, ali su imali štetne efekte na koštanu srž i druge sisteme. Jedan od indol lekova sirćetne kiseline (Inđometacin), koji se pojavio 1960-ih, je bio zamenjen Sulindakom i Acemetacinom na tržištu 1980-ih, zbog svojih teških neželjenih reakcija na gastrointestinalnom traktu, jetri i bubrezima i samim tim je bila njegova neprimenljivost za stare i pacijente obolele od jetre, bubrega i kardiovaskularnih komplikacija, uprkos odličnim antiinflamatornim, analgetičkim i antipiretičkim efektima. 1970-ih, pojavili su se lekovi propionske kiseline, na primer Ibuprofen, lekovi fenilsirćetne kiseline, na primer Diklofenak Natrij um, Oksikami na primer Proksikam, lekovi antranilne kiseline na primer Etofenamat. 1980-ih godina, Naproksen je takođe bio jedan od proizvoda na tržištu. 1990-ih, su razvijeni ciklooksigenaze-2 (COX-2) selektivni inhibitori. NSAIL-i, koji mogu selektivno da inhibiraju aktivnost COX-l i COX-2 enzima, postaju glavni pravac u istraživanju i razvoju anti-inflamatornih i analgetičkih lekova.

[0005] Ciklooksigenaze (COX-i) su primarne mete nesteroidnih anti-inflamatornih lekova (NSAIL-a). COX-ova funkcija kao katalitika je u sintezi intermedijera, to jest, endoperoksida, (PGG2 i PGH2), biološki aktivnih medija, kao Što su prostaglandini (PG-i) i tromboksan A2 (TXA2). Poslednjih godina, utvrđeno je da COX-i imaju dva izomera, tj COX-l i COX-2. Ova dva izomera su 60% homologni, ali su različiti i u ćelijskoj distribuciji u tkivima i u biološkim funkcijama. PGE2 i PGI2 katalitički sintetisani pomoću COX-l postoje u normalnim tkivima pokazuju ćelijsku stabilizaciju i zaštitne funkcije. Na primer, u sluznici želuca, PGE2 može pospešiti lučenje gastričnog mukusa i zaštitititi sluznicu želuca. Oštećenje mukoze želuca će biti prouzrokovano u slučaju inhibiranja PGE2 biosinteze ili hiposekrecije. COX-2 je citokin-indukovan i postoji samo u oštećenim tkivima. Prostaglandini katalitički sintetisani pomoću COX-2 su inflamatorni sa visokim mogućnošću izazivanja inflamacije i bola. Selektivna inhibicija COX-2 smanjuje sintetezu prostaglandina, tako da se anti-inflamatorni i analgetički efekti realizuju. Kao što se može videti, selektivna inhibicija COX-2 ostvaruje ne samo anti-inflamatorne i analgetičke rezultate već su takođe smanjeni toksični ili sporedni efekti u gastrointestinalnom traktu i bubrezima. Stoga, traženje COX-2 selektivnih inhibitora je glavni pravac u istraživanju i razvoju nove generacije NSAIL-a. Fundamentalna istraživanja COX-2 i klinička primena i sigurnosna procena COX-2 selektivnih inhibitora postaju zajednička interesovanja mnogih subjekata.

[0006] Za protein ciklooksigenaze (COX) se nekada verovalo da je proizvoden pomoću jednog gena. COX se suštinski sastoji od tri nezavisno presavijene jedinice, tj, domena epidermalnog faktora rasta, membrane vezujućeg domena i domena enzimske aktivnosti. U 1990 godini, drugi izoenzim COX, koji se razlikuje od "tipičnog" COX u obe i strukturi i funkciji, je pronađen u različitim ćelijama. Stoga, tipičan COX kao konstitutivni enzim je imenovana kao COX-l i drugi COX kao induktivni enzim je imenovan kao COX-2. Protein COX-2 je sastavljen od 604 aminokiselina. Prema dobro poznatoj kristalnoj strukturi COX pomoću sekvenciranja COX-2, određuje se razlika u aktivnim mestima između COX-2 i COX-l. 523 po redu aminokiselina COX-2 je valin, čija struktura je manja od leucina na odgovarajućem mestu u COX-l. Druga razlika leži u tome da postoji malo udubljenje koje se proizvodi u drugačijem položaju na 384-om bočnom lancu leucina između COX-l i COX-2. Ova razlika postoji jer postoje velika vezivna mesta nesteroidnih anti-inflamatornih lekova (NSAIL), tako da se inhibicija koja se odnosi na COX-2 iz supstrata realizuje poboljšanjem afiniteta u odnosu na zauzimanje makromolekularne podloge. Otkriće COX-2 obezbeđuje značajnu teorijsku osnovu za razvoj i korišćenje COX-2 selektivnih inhibitora.

[0007] Većina naučnika veruje da su farmakološki efekti i neželjene reakcije NSAIL-a zavisne od stepena inhibicije prema COX-l i COX-2. Specifično, stoje nivo inhibicije prema COX-l viši, neželjene reakcije na digestivnom traktu, bubrezima i si su teže; i što je nivo inhibicije prema COX-2 viši, anti-inflamatorni i analgetički efekti su veći. Koksiba NSAIL-i (COX-2 selektivni inhibitori) predstavljeni pomoću Celekoksiba, Rofekoksiba i Valdekoksiba su se pojavili u ovom kontekstu, sa manje neželjenih dejstava na gastrointestinalnom traktu kao njihovom glavnom prednošću. Generalno je priznato da COX-2 selektivni inhibitori imaju manje neželjenih dejstava na gastrointestinalnom traktu i manju toksičnost za bubrege u odnosu na uobičajene nesteroidne anti-inflamatorne lekove pošto oni ne deluju na COX-l i nemaju uticaja na sintezu PGI2 koja može da zaštiti gastrointestinalni trakt i bubrege. COX-2 selektivni inhibitori, na primer, Celekoksib, pokazuju efikasnost na hroničnu inflamaciju približavajući se NSAIL-a. Međutim, oni imaju brze analgetičke efekte neznatno slabije u poređenju sa ibuprofenom i uzrokovaće visoku pojavu kardiovaskularnih sporednih efekata. Vremenom, više neželjenih reakcija je dalje uočeno, uključujući: priznavanje neželjenih kardiovaskularnih događaja uzrokovanih time budući da COX-2 selektivni inhibitori nemaju inhibiciju prema COX-l i Tromboksanu A2 (TXA2) na trombocitima.

[0008]Konsenzus je postignut kliničkim istraživanjima COX-2 inhibitora. Specifično, zbog različitih hemijskih struktura, lekovi čak i kod tipa mogu biti potpuno različiti u pogledu sigurnosti primene; i neki COX-2 inhibitori mogu čak imati kardiovaskularnu funkciju zaštite. Najvažnije je da COX-2 selektivni inhibitori mogu da proizvedu više koristi od tradicionalnih nesteroidnih antiinflamatornih lekova, posebno u smanjenju gastrointestinalnih neželjenih efekata. Dakle, istraživanje i razvoj antiinflamatornih i analgetičkih lekova se i dalje fokusira na COX-2 selektivne inhibitore.

[0009]Sama benzopiranska jedinjenja, kao novi COX-2 selektivni inhibitori, imaju karboksilne grupe koje neće reagovati sa hidrofobnim grupama na aktivnim mestima COX-2. Benzopiranski kandidati leka, razlikuju se od điarilheterocikiikoksib jedinjenja, imaju istu efikasnost i selektivnost kao điarilheterocikiikoksib jedinjenja i pokazuju sposobnost da smanjuju taktilnu alodiniju u modelu pacova kod neuropatskog bola. Dokazano je da benzopiranska jedinjenja imaju bolje efekte u lečenju inflamacije i bola od postojećih koksib jedinjenja i takva jedinjenja imaju potencijalnu funkciju zaštite bubrega, čime se smanjuje mogućnost hipertenzije uzrokovane unutrašnjom strukturom i farmakološkim i fiziološkim osobinama. Stoga, razvoj takvih COX-2 selektivnih inhibitora kao anti-inflamatornih i analgetičkih lekova je od velikog značaja.

[0010]Sledeće Kineske patentne publikacije predstavljaju poznato stanje tehnike: CN 1257489 otkriva klasu benzopiranskih derivata za upotrebu u lečenju ciklooksigenaze-2 posredovanih poremećaja. CN1329607 otkriva klasu benzopirana, benzotiopirana, dihidrohinolina, dihidronaftalena i njihovih analoga, za upotrebu u lečenju ciklooksigenaze-2 posredovanih poremećaja.

SUŠTINA PREDMETNOG PRONALASKA

[0011]Prema tome, cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi nova deuterisana benzopiranska jedinjenja.

[0012]Tehničko rešenje će biti opisano posebno kao u nastavku.

[0013]Deuterisana benzopiranska jedinjenja imaju strukturne karakteristike kao što je prikazano u formuli (I), ili farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi stereoizomeri, ili njihove molekule proleka:

X je opciono odabran od O, S ili NR<a>;

Ra je opciono odabran od:

1) H; 2) Ci-C3alkila; 3) C3-C6ciktoalkila; 4) C1-C3alkila supstituisanog sa jednim ili dva halogena; i

5) arila.

R je opciono odabran od:

1) karboksila; 2) acilamina;

3) alkilsulfonila; i

4) alkoksikarbonila;

Ri je opciono odabran od:

1) haloalkila; 2) alkila;

3) aralkila; i

4) cikloalkila;

R.2je odabran od jedne ili više od sledećih grupa da obrazuju deutero-naftil: 1) deuterijuma; 2) halogena; 3) alkila ili deutero-alkila; 4) aralkila ili deutero-aralkila; 5) alkoksi ili deutero-alkoksi; 6) ariloksi ili deutero-ariloksi; 7) heteroariloksi ili deutero-heteroariloksi; 8) arilalkoksi ili deutero-arilalkoksi; 9) heteroarilalkoksi ili deutero-heteroarilalkoksi; 10) haloalkoksi ili deutero-haloalkoksi; 11) haloalkoksi ili deutero-haloalkoksi; 12) amino ili deutero-amino; 13) supstituisane amino ili supstituisane deutero-amino; 14) sulfamidila ili deutero-sulfamidila; 15) supstituisanog sulfamidila ili supstituisanog deutero-sulfamidila; 16) karbonila; 17) supstituisanog karbonila ili supstituisanog deutero-karbonila; i R2reaguje sa benzenom da obrazuje deutero-naftil.

[0014] U nekim realizacijama, X je O ili S;

R je odabran od karboksila, C1-C3ciklokarbonila, aril-supstituisanog C1-C3ciklokarbonila i C1-C3alkoksikarbonila; i

Ri je odabran od haloalkila, cikloalkila i fenila.

[0015] R2je odabran od jedne ili više od sledećih grupa da obrazuju deuterisana jedinjenja: 1) deuterijuma; 2) halogena; 3) alkila ili deutero-alkila; 4) alkoksi ili đeutero-alkoksi; 5) haloalkila ili deutero-haloalkila; 6) alkilamina ili deutero-alkilamina; 7) nitrila; 8) alkilovanog sulfamidila ili deutero-alkilovanog sulfamidila; 10) acila ili deutero-acila;

11) arila ili deutero-arila; i

R.2reaguje sa benzenom da obrazuje deutero-naftil.

[0016J U nekim realizacijama, X je O ili S; R je karboksil; Ritrifluorometil ili pentafluorometil;

R2je opciono odabran od jedne ili više grupa da obrazuju deuterisana jedinjenja:

1) deuterijuma; 2) halogena; 3) metil, etil, izopropil, terc-butil, ili deutero-metil, deutero-etil, deutero-izopropil, deutero-terc-butil; 4) trifluorometil, trifluorometoksi; 5) haloalkila ili deutero-haloalkila; 6) alkilovanog sulfamidila ili deutero-alkilovanog sulfamidila; 7) metilsulfonila ili deutero-metilsulfonila; 8) aroila ili deutero-aroila;

9) arila ili deutero-arila; i

R2reaguje sa benzenom da obrazuje deutero-naftil.

[0017] U nekim realizacijama, X je O; R je karboksil; R| trifluorometil;

1) deuterijuma; 2) halogena; 3) metil, etil, izopropil, terc-butil, ili deutero-metil, deutero-etil, deutero-izopropil, deutero-terc-butil; 4) trifluorometila, trifluorometoksi;

5) haloalkila ili deutero-haloalkila; i

6) arila ili deutero-arila.

[0018] U nekim izvođenjima, jedinjenje je izabrano od: 6-(Metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

8-(etil-D5)-6-(trifluorometoksi)-2-(Mfluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

6-hloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

6-hloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometiI)-2i/-hromen-3-karboksilne kiseline;

6- bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

8-hloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

6,8-dibromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

7- (metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

7- (etil-D3)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3-karboksilne kiseline;

6-hloro-7-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2i?-hromen-3-karboksilne kiseline;

8- (l -metilheksil-Dl 5)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

6-hloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometiI)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

6-hloro-7-( 1,1 -dimetilheksil-Dl 7)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

6- hloro-8-(l -metilheksil-Dl 5)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

7- ( 1 -metilheksil-D 15)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3 -karboksilne kiseline;

6-hloro-7-(heksil-D13)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline;

8- (heksil-D13)-2-(trifluorometil)-2//-liromen-3-karboksilne kiseline;

7,8-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline; i 6-hloro-8-(heksil-D13)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline.

[0019] Drugi cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi primenu deuterisanih benzopiranskih ovde opisanih jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih stereoizomera ili njihovih molekula proleka, u pripremi antiinflamatornih i analgetičkih lekova ili pripremi lekova za prevenciju ili lečenje tumora.

[0020] Tehničko rešenje će biti opisano posebno kao u nastavku.

[0021] Otkrivena je primena deuterisanih benzopiranskih jedinjenja prethodno opisanih, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih stereoizomera ili njihovih molekula proleka, u pripremi antiinflamatornih i analgetičkih lekova ili pripremi lekova za prevenciju ili lečenje tumora.

[0022] U nekim realizacijama, inflamacija uglavnom obuhvata reumatoidni artritis, giht, osteoartritis i rahitis, dalje obuhvata jedno od oboljenja poput sistemskog eritematoznog lupusa, psorijaze, ekcema, inflamacije kože i postpartalne inflamacije, bolesti creva, gastritisa, sindroma iritabilnog creva, glavobolje, eksarteritisa, tiroiditisa, aplastične anemije, retinitisa, konjuktivitisa, retinopatije, uveitisa, hemeralopije, akutne očne povrede tkiva, virusnih infekcija i cistične fibroze, alergijskog rinitisa, postpartalnog bola, zubobolje, bola u mišićima, bola usled kancera, aneurizma, koronarne inflamacije plaka, inflamacije uzrokovane bakterijom, inflamacije uzrokovane virusima, inflamacije uzrokovane hirurški, okularne vaskularne hiperplazije, retinalne vaskularne hiperplazije i gastričnog ulcera.

[0023] U nekim realizacijama, tumor je jedan od hemangioma, endometrioza, gastrointestinalnog stromalnog tumora, histiocitnog limfoma, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera malih ćelija pluća, adenokarcinoma pluća, karcinoma skvamoznih ćelija, kancera pankreasa, kancera dojke, kancera prostate, kancera jetre, kancera kože, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma nazofarinksa i leukemije.

[0024] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske kompozicije.

[0025] Tehničko rešenje će biti opisano posebno kao u nastavku.

[0026] Otkrivene su farmaceutske kompozicije sastavljene od deuterisanih benzopiranskih jedinjenja prethodno opisanih, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih stereoizomera ili njihovih molekula proleka i farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0027] Kada se bilo koja promenljiva (npr Rl, R, itd) javlja više od jednog puta u bilo kom sastojku, njegova definicija za svako pojavljivanje je nezavisna u svakom drugom pojavljivanju. Takođe, kombinacije supstituenata i promenljivih su dozvoljene samo ukoliko takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima. Linije nacrtane u sistemima prstenova od supstituenata ukazuju da naznačena veza može biti vezana za bilo koji od supstituisanih atoma u prstenu. Ako je prstenasti sistem policikličan, namera je da će veza biti vezana za bilo koji od pogodnih atoma ugljenika samo na proksimalnom prstenu. Razumljivo je da se supstituenti i mehanizmi supstitucije na jedinjenjima iz ovog pronalaska biraju od strane onoga ko je verziran u stanju tehnike kako bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja se mogu lako sintetisati tehnikama koje su poznate u tehnici, kao i metodama koje su dalje iznete niže, od lako dostupnih početnih materijala. Ako je sam supstituent supstituisan sa više od jedne grupe, pođrazumeva se da ove višestruke grupe mogu biti na istom ugljeniku ili različitim ugljenicima, dokle god su stabilni rezultati strukture.

[0028] Izraz "deuterijum" kako se ovde koristi označava pojedinačni atom deuterijuma, gde su radikali deuterijuma vezani na ugljenikovim atomima ili kiseonikovim atomima da formiraju deuterisana jedinjenja. Kako se ovde koristi, izrazi "alkil" i "alkilen" namenjeni su da uključuju i razgranate i pravolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju specifikovan broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1-C5" kao "Ci-Csalkil" se defmiše tako da obuhvata grupe koje imaju 1, 2, 3, 4 ili 5 ugljenikovih atoma u linearnom ili razgranatom rasporedu. Na primer, "Ci-Csalkil" specifično obuhvata metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, pentil, itd. Izraz "cikloalkil" označava monocikličnu zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima specifikovan broj ugljenikovih atoma. Na primer, "cikloalkil" obuhvata ciklopropil, metil-ciklopropil, 2,2-dimetil-đklobutil, 2-etil-ciklopentil, cikloheksil, itd.

[0029]"Alkoksi" predstavlja ili cikličnu ili ne-cikličnu alkil grupu naznačenog broja ugljenikovih atoma vezanih preko mosta kiseonika. "Alkoksi" stoga obuhvata definicije alkila i cikloalkila gore navedene.

[0030] Izraz "aril" kako se ovde koristi označava bilo koji stabilan monociklični ili biciklični ugljenični prsten sa do 7 atoma u svakom prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan. Primeri takvih aril elemenata uključuju fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i bifenil. U slučajevima gde je aril supstituent bicikličan i jedan prsten nearomatičan, podrazumeva se da je vezivanje preko aromatičnog prstena.

[0031] Izraz "heteroaril" kako se ovde koristi predstavlja stabilan monociklični ili biciklični prsten sa do 7 atoma u svakom prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan i sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Heteroaril grupe u okviru ove definicije uključuju, ali nisu ograničene na: akridinil, karbazolil, cinolinil, hinoksalinil, pirazolil, indolil, benzotriazolil, furil, tienil, benzotiofenil, benzofuril, hinolil, izohinolil, oksazolil, izoksazoil, indolil, pirazinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolil i tetrahidrohinolin. Kao sa definicijom heterocikla ispod, "heteroaril" takođe podrazumeva da uključuje derivat N-oksida bilo kog heteroarila koji sadrži azot. U slučajevima gde je heteroaril supstituent bicikličan i jedan prsten nearomatičan ili ne sadrži heteroatome, podrazumeva se da je vezivanje preko aromatičnog prstena ili preko heteroatoma koji sadrži prsten, respektivno.

[0032] Sulfamin kako se ovde koristi je "-SO2NH2-". Kao što je cenjeno od strane onih koji su verzirani u stanje tehnike, "halo" ili "halogen" kako se ovde koristi uključuje hlor, fluor, brom i jod.

[0033]Ukoliko nije specifično definisano, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklični supstituenti mogu biti ili nisu supstituisani. Na primer, (Ci-Ce) alkil može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenata odabranih od OH, halogena, alkoksila, dialkilamina ili heterociklila kao što je morfolinil, piperidinil.

[0034] Uključena u predmetnom pronalasku je slobodna forma jedinjenja formule I, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi stereoizomeri. Neka od specifičnih jedinjenja objašnjena primerima ovde su protonovane soli jedinjenja amina. Izraz " slobodna forma " se odnosi na amino jedinjenja koja nisu u obliku soli. Obuhvaćene farmaceutski prihvatljive soli ne obuhvataju samo soli kao na primer za specifična jedinjenja koja su ovde opisana, već i sve tipične farmaceutski prihvatljive soli slobodnog oblika jedinjenja formule I. Slobodna forma opisanih specifičnih jedinjenja soli može biti izolovana korišćenjem tehnika poznatih u stanju tehnike. Na primer, slobodna forma može biti regenerisana tretiranjem soli sa pogodnim razblaženim vodenim rastvorom baze kao što je razblaženi vodeni rastvor NaOH-a, kalijum karbonata, amonijaka i natrijum bikarbonata. Slobodne forme se mogu razlikovati od njihovih odgovarajućih oblika soli donekle po određenim fizičkim osobinama, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali i kisele i bazne soli su inače farmaceutski ekvivalentne sa svojim odgovarajućim slobodnim oblicima radi ciljeva ovog pronalaska.

[0035] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu da se sintetišu iz jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže baznu ili kiselu grupu uobičajenim hemijskim postupcima. Generalno, soli baznih jedinjenja se dobijaju ili pomoću jonoizmenjivačke hromatografije ili izradom da slobodna baza reaguje sa stehiometrijskim količinama ili sa viškom željene neorganske ili organske kiseline za formiranje soli u pogodnom rastvaraču ili različitim kombinacijama rastvarača. Slično, soli kiselih jedinjenja se formiraju reakcijama sa odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom.

[0036] Stoga, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju konvencionalne netoksične soli jedinjenja iz ovog pronalaska tako formirane izradom da osnovno neposredno jedinjenje reaguje sa neorganskom ili organskom kiselinom. Na primer, konvencionalne netoksične soli uključuju one koje su izvedene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamična, fosforna, azotna i slično, kao i soli dobijene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksi-benzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska, trifluorosirćetna i slično.

[0037]Kada je jedinjenje predmetnog pronalaska kiselo, pogodne "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Soli izvedene od neorganskih baza obuhvataju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, feri, fero, Iitijum, magnezijum, mangan soli, mangan, kalijum, natrijum, cink i slično. Posebno poželjne su amonijumove, kalcijumove, magnezij umove, kalijumove i natrijumove soli. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su arginin, betain kafein, holin, N,Nl-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purin, teobromin, trietilamin, trimetilamin tripropilamin, trometamin i slično.

[0038]Napomenuće se da su jedinjenja predmetnog pronalaska potencijalno unutrašnje soli ili cviterjoni, pošto pod fiziološkim uslovima, deprotonovani kiselinski ostatak u jedinjenju, kao što je karboksilna grupa, može biti anjonski, a ovo elektronsko punjenje može zatim biti uravnoteženo dalje interno nasuprot katjonskog naboja protonovane ili alkilovane bazne grupe, kao Što je kvaternarni atom azota.

[0039]Predmetni pronalazak se odnosi na deuterisana benzopiranska jedinjenja koja imaju strukturne karakteristike kao što je prikazano u formuli (I). Sa odličnim antiinflamatornim i analgetičkim efekatima i sposobnošću da inhibiraju rast ćelija tumora, takva jedinjenja su novi COX-2 selektivni inhibitori. Jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli otkrivene sadašnjim pronalaskom se mogu primeniti u pripremi antiinflamatornih i analgetičkih lekova i lekova za lečenje ili prevenciju tumora.

DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA

[0040]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem sledećih reakcija pored metoda koje su objavljene u člancima ili su dobro validirane u eksperimentalnim procedurama. Stoga, sintetički rastvori niže su samo ilustrativni i ne nameravaju da ograniče jedinjenja ili bilo koji specifičan supstituent. Broj supstituenata u rastvoru ne treba da ispunjava broj koji je naznačen u patentnim zahtevima. Osim toga, radi objašnjenja, formula (I) prikazuje pojedinačnu supstituciju koju mogu dati jedinjenja sa višestrukim supstituentima.

Primena i dozni rasponi

[0041] Zasnovano na standardnoj farmaceutskoj tehnologiji, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska se mogu primeniti sama ili u farmaceutskim kombinacijama sa farmaceutski prihvatljivim receptorima, opremom ili razblaživačama kod sisara, prvenstveno čoveka, na primer, oralno, subkutano, intraperitonealno, intravenozno, rektalno, topikalno, okularno, pulmonarno, nazalno i parenteralno.

[0042] Kada se koriste jedinjenja formule (I) kod pacijenata sa karcinomom za anti-inflamatornu i analgetičku namenu ili tretman, oralna doza je 0,1-500 mg/dan/ kg primenjena u pojedinačnoj dozi dnevno, ili u dva, tri, četiri ili nekih drugih puta dnevno, ili u oblicima sa kontrolisanim oslobađanjem. Za većinu velikih sisara, doza je poželjno 0,1-1500 mg/dan/kg, poželjnije 0,5-100mg/dan/kg. Za pacijente prosečne težine 70 kg, dnevna doza je 1-100 mg/ dan/kg. Za neka posebno visoko aktivna jedinjenja, dnevna doza za odrasle može biti tako niska kao što je 0,1 mg/dan.

Preparati:

[0043] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivne sastojke mogu biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, na primer, tablete, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu primenu mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom poznatim u struci za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koju čine zaslađivači, arome, sredstva za bojenje i sredstva za konzervisanje u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i prijatnih preparata. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; sredstva za vezivanje, na primer, škrob, želatin, polivinilpirolidon ili akacija, i lubrikansi, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da bi se maskirao neprijatan ukus leka ili odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, u vodi rastvorlj ivi materijal za maskiranje ukusa kao što je hidroksipropilmetilceluloza ili hiđroksipropilceluloza, ili materijal za vremensko odlaganje kao što je etil celuloza, celuloza acetat butirat se mogu koristiti. Doza tableta može biti 0,1 mg/tab, 0,2 mg/ tab, 0,25 mg /tab, 0,5 mg/tab, 1 mg/tab, 2 mg/tab, 5 mg/tab, 10 mg/tab, 25 mg/tab, 50 mg/tab, 100 mg/tab i 250 mg/tab. Doze drugih oblika, kao što su kapsule, mogu biti slično označene.

[0044] Formulacije za oralnu upotrebu mogu takode biti predstavljene u obliku tvrdih želatinskih kapsula gde su aktivni sastojci pomešani sa inertnim Čvrstim diluensima, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili u obliku mekih želatinskih kapsula gde su aktivni sastojci pomešani sa nosačima rastvorljivim u vodi kao Što je polietilenglikol ili uljanim medij umom, kao što je na primer kikirikijevo ulje, tečni parafin ili maslinovo ulje.

[0045] Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi su sredstva za suspendovanje, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i guma akacija; sredstva za dispergovanje ili sredstva za vlaženje mogu biti prirodni fosfatidi, na primer lecitin, ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer heptadekaetilenoksiketanol, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za aromatizaciju i jedan ili više zaslađivača kao Što su saharoza, saharin ili aspartam.

[0046] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, na primer kikirikijevom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati sredstva za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao što su oni navedeni u prethodnom tekstu i arome mogu biti dodate da se obezbedi ukusan oralni preparat. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem antioksidanasa kao što je butilovani hidroksianizol ili alfa-tokoferol.

[0047] Disperzibilni praškovi i granule pogodne za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivne sastojke u smeši sa disperznim ili sredstvom za vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su bila objašnjena primerima koji su već gore pomenuti. Dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, arome i boje, takođe mogu biti prisutni. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.

[0048]Farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti u obliku ulje-u-vodi emulzija. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili ulje kikirikija, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin ili smeše istih. Pogodna sredstva za emulgovanje mogu biti prirodni fosfatidi, na primer sojin lecitin, i estri ili parcijalni estri izvedeni iz masnih kiselina i anhidriđa heksitola, na primer sorbitan monooleat, i kondenzacioni proizvodi navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe da sadrže zaslađivače, arome, konzervanse i antioksidanse.

[0049]Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcense, konzervanse, arome, boje i antioksidanse.

[0050]Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih injekcionih vodenih rastvora. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida.

[0051]Sterilni injekcioni preparat može takođe biti sterilna injekciona ulje-u-vodi mikroemulzija gde su aktivni sastojci rastvoreni u uljanoj fazi. Na primer, aktivni sastojci mogu biti prvo rastvoreni u smeši sojinog ulja i lecitina. Uljani rastvor se zatim uvodi u mešavinu vode i glicerola i obrađuje da formira mikroemulziju.

[0052]Injektabilni rastvori ili mikroemulzije se mogu uvesti u pacijentov krvotok pomoću lokalne bolus injekcije. Alternativno, može biti korisno da se rastvor ili mikroemulzija primenjuje na takav način da bi se održala konstantna koncentracija cirkulišućeg instant jedinjenja. U cilju održavanja takve konstantne koncentracije, uređaji za kontinuiranu intravensku isporuku se mogu koristiti. Varijanta takvog uređaja je Deltec CADD-PLUS™ model 5400 intravenozne pumpe.

[0053]Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih vodenih injektabilnih ili uljanih suspenzija za intramuskularnu i subkutanu primenu. Ova suspenzija može biti formulisana prema poznatoj tehnici korišćenjem onih pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje koji su gore pomenuti. Sterilni injekcioni preparat može takođe biti i sterilan injekcioni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom rastvaraču ili solventu, na primer kao što je rastvor u 1,3-butan diolu. Pored toga, neisparljiva ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu, bilo koje blago neisparljivo ulje se može koristiti uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze upotrebu u pripremi injekcija.

[0054]Jedinjenja Formule I se takođe mogu primenjivati u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem leka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na normalnoj temperaturi ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se otopiti u rektumu da oslobodi lek. Takvi materijali uključuju kakao buter, glicerisani želatin, hidrogenizovana biljna ulja, smeše polietilen glikola različitih molekulskih težina i masno kiselinske estre polietilen glikola.

[0055] Za lokalnu primenu, kreme, masti, želei, rastvori ili suspenzije, itd koje sadrže jedinjenja formule I su upotrebljena. (Za namene ove prijave, lokalna primena uključuje tečnosti za ispiranje usta i tečnosti za ispiranje grla.)

[0056]Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu primenjivati u intranazalnom obliku, površinskom upotrebom odgovarajućih intranazalnih nosača i uređaja za isporuku, ili transdermalnim putevima, koristeći one oblike transdermalnih flastera dobro poznatih onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike. Da bi se primenili u obliku transdermalnog sistema za isporuku, primenjena doza će, naravno, pre biti kontinualna nego sa prekidima tokom doznog režima. Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti isporučena kao podloge upotrebljene supozitorije kao Što je kakao buter, glicerisani želatin, hidrogenizovana biljna ulja, smeše polietilen glikola različitih molekulskih težina i estara masnih kiselina polietilen glikola.

[0057] Kada se jedinjenja sadašnjeg pronalaska primenjuju na humanom subjektu, dnevna doza će obično biti određena od strane lekara koji propisuje lek sa dozom koja generalno varira u zavisnosti od uzrasta, težine, pola i odgovora pojedinačnog pacijenta, kao i od ozbiljnosti pacijentovih simptoma.

Metaboliti i Prolekovi:

[0058]Metaboliti jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli opisane u predmetnom pronalasku i prolekovi koji mogu biti konvertovani u jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli opisane u predmetnom pronalasku su uključeni u patentnim zahtevima sadašnje prijave.

Kombinovana terapija:

[0059]Jedinjenja Formule I mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim lekovima koji su poznati kao korisni u lečenju ili poboljšanju bolesti ili sličnih bolesti. U kombinovanoj primeni, takvi drugi lekovi mogu biti primenjeni, putem primene i u dozi koja se obično koristi, i istovremeno ili sekvencijalno sa jedinjenjima Formule I. Kada se jedinjenja Formule I istovremeno koriste sa jednim ili više drugih lekova, farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više drugih poznatih lekova i jedinjenja Formule I je poželjna. Kombinovana terapija takođe uključuje terapije u kojima se jedinjenja formule I i jednog ili više drugih poznatih lekova primenjuju u preklapajućim rasporedima. Kada se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova, jedinjenja Formule I i drugi poznati lekovi mogu biti korišćeni u nižoj dozi nego kada se koriste samostalno.

[0060]Lek ili aktivni sastojci koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima Formule I uključuju, ali nisu ograničeni na: 1) tradicionalne steroidne anti-inflamatorne i analgetičke lekove, na primer Deksametazon, Dietilstilbestrol; 2) ne-steroiđne anti-inflamatorne i analgetičke lekove, na primer, Diklofenak, Hlorfenaminska kiselina, Analgin, Aminobeaver, Aspirin, Butazodin, Piroksikam, Indometacin, Naproksen, Ibuprofen, Piroksikam, Celekoksib, Nabumeton, Ketoprofen, Ketorolak, Tetraklofenaminska kiselina, Sulindak, Magnezijum salicilat, Natrijum salicilat, Magnezijum holin salicilalt, Diflunizal, Sasapirin; 3) LTB4antagoniste receptora, npr CGS-25019C, ETH-615, T-0757, LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469, ONO-LB457, ONO-4057, ONO-LB-448, SC-53228, SC-41930, SC-50605, SC-51146, SB-209247; 4) 5-LO inhibitore, na primer, A-76745, 78773, ABT761, CMI-392, E-3040, ML-3000, PF-5901, EF-40, F-1322, ML-3000, R-840; 5) iNOS inhibitore; 6) LTA4 inhibitore hidrolaze, na primer, RP-64966; 7) Mu antagoniste receptora; 8) Kappa antagoniste receptora; 9) neurokinine antagoniste receptora; 10) antibiotske antikancer lekove, na primer, Taiho 4181-A, Takeda TAN-868A, Fujisawa FK-973, Bristol-Myers BL-6859, KM-5539, KT-5432; 11) alkilovane antikancer lekove, na primer, Shionogi 254-S, Sanofi CY-233, Degussa D-19-384, NCINSC-164395, NCINSC-342215, Proter PTT-119; 12) lekove antimetabolite, na primer, Lilly DATHF, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, NCI NSC-127716, NCI NSC-164880, NCINSC-39661, NCI NSC-612567; 13) hormonske antikancer lekove; 14) imune antikancer lekove; 15) interferonske antikancer lekove; 16) radioprotektore, na primer, AD-5,1-201, MM-159, WR-151327, FUT-187; 17) neke druge mešavine antikancer lekova, na primer, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, Ajinomoto CDAF, Chemex CHX-100, Merz D-609;

[0061]Navedene kombinacije obuhvataju kombinacije jedinjenja formule I ne samo sa jednim od prethodno pomenutih lekova, već takođe sa dva ili više od dva od ovih lekova.

[0062]Sadašnji pronalazak će biti dalje objašnjen niže pomoću realizacija.

Realizacija 1

6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3-karboksilna kiselina

[0063]

Korak 1: 2-hidroksi-5-(metil-D3)-benzaldehid

[0064]

[0065]4-(metil-D3)-fenol (0,90g, 8,1 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (6 mL) i zatim je polako dodat heksametilentetramin (l,3g, 9,6 mmol). Sistem je reagovao na 80°C tokom 1 sata, nakon čega je ohlađen do sobne temperature, dodata je voda (6 mL) i zatim je mešan tokom 0,5 sata. Na kraju reakcije, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i izvršena je ekstrakcija sa etil acetatom, a organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,30g proizvoda (27%) pomoću hromatografije na koloni.

'HNMR (400 MHz, rf-CDCl3), 6 10,74 (s, IH), 9,77 (s, IH), 7,24 (d, 2H), 6,80 (s, IH)

Korak 2: 6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilat

[0066]

[0067]Dobijeni proizvod (0,25g, l,8mmol) iz koraka 1, anhidrovani K2CO3(0,25g, l,8mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (l,2g, 7,2mmol) su pomešani u DMF-u (10 mL), a zatim je sistem zagrejan do 85°C tokom 2 sata reakcije. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature i dodata je voda, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,39g proizvoda (76%) pomoću hromatografije na koloni.

'HNMR (400 MHz, 4,-DMSO), 8 7,88 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 5,91 (m, IH), 4,24 (dd, 2H), 1,26 (t, 3H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 290 (M + H<+>)

Korak 3: 6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2^-hromen-3-karboksilria kiselina

[0068]

[0069]Dobijeni proizvod (0,3g, 1,0 mmol) iz koraka 2 je rastvoren u rastvoru (20mL, alkohol /voda odnos je 10/1), zatim je polako dodat NaOH (0,12 g, 3,0mmol), i izmešan na sobnoj temperaturi preko noći. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je uparen da bi se uklonio alkohol, podešen je pH sistema na 3 i ekstrahovan je sa mešavinom etil acetata/vode, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,14g proizvoda (54%).

'HNMR (400 MHz, ^6-DMSO), 8 7,80 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,18 (d, IH), 6,91 (d, IH), 5,83

(m, 1 H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 260 (M - H<+>)

Realizacija 2

8-(Etil-D5)-6-(trilfuorometoksi)-2-(tri

[0070]

Korak 1: 2-hidroksi-3-jođo-5-(trilfuorometoksi) benzaldehid

[0071]

[0072]2-hidroksi-5-(trifluorometoksi) benzaldehid (2,0g, 9,7mmol) je rastvoren u DMF-u (20 mL), a zatim je dodat NIS (5,4 g, 24mmol) u serijama. Smeša je mešana tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, dodat je zasićeni rastvor natrijum tiosulfata i ekstrakcija je izvršena sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije proizvod (0,30g, 78%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, </-CDCl3), 6 11,75 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,42 (s, IH)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 331 (M - H<+>)

Korak 2: etil 8-jodo-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3-karboksilat

[0073]

[0074]Dobijeni proizvod (2,5g, 7,5mmol) iz koraka 1, trietilamin (2mL) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (5,lg, 30 mmol) su pomešani u DMF-u (10 mL), a zatim je sistem zagrejan do 85 °C za vreme reakcije od 48 sati. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je voda i ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 2,5g proizvoda (69%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz,rf-CDCl3),8 7,60 (s, 2H), 7,10 (s, 1 H), 5,81 (m, IH) 4,30 (dd, 2H), 1,33

(m, 3H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 481 (M-H<+>)

Korak 3: etil 6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-8-((trimetilsilil)etinil)-2//-hromen-3-karboksilat

[0075]

[0076]Dobijeni proizvod (2,5g, 5,2mmol) iz koraka 2, Cul (0,29g, l,5mmol), tetra (trifenilfosfm) paladijum (0,60g, 0,50mmol) i trietilamin (1,2 mL) su izmešani u toluenu (20mL) i sistem je mešan tokom 2 dana na sobnoj temperaturi pod zaštitom azota. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodata voda i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 2,2g proizvoda (94%) hromatografijom na koloni.

MS (MM-ES + APCI), m/z: 453 (M + H<+>)

Korak 4: etil 8-(etinil-Dl)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3-karboksilat

[0077]

[0078]Dobijeni proizvod (2,3g, 5,0mmol) iz koraka 3 i K2CO3(l,4g, 10 mmol) su dodati u alkohol (20mL) i sistem je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat D20 (20mL). Izmešani rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije l,5g proizvoda (79%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz,d- CĐCh),5 7,65 (s, IH), 7,31 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,79 (m, 1 H), 4,35 (dd,2H), 1,27 (t, 3H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 382 (M + H<+>)

Korak 5: 8-(etiI-D5)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2/Miiomen-3-karboksilat

[0079]

[0080]U zapečaćenoj boci prethodno je dodat dobijeni proizvod (0,90g, 2,4mmol) iz koraka 4, Pd/C (0,1 g) i etil acetat (1,2 mL), a zatim je kroz nju propuštan D2za zamenu dok zapečaćena boca nije bila ispunjena sa D2(30Psi). Sistem reaguje tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i zatim je filtriran sa silika gelom, a filtrat je osušen i isparen u vakuumu da se dobije 0,9 g proizvoda (96%) hromatografijom na koloni.

MS (MM-ES + APCI), m/z: 390 (M + H<+>)

Korak 6: 8-(etil-D5)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina

[0081]

[0082]Dobijeni proizvod (0,9 g, 2,3mmol) iz koraka 5 je rastvoren u mešanom rastvoru (30mL>tetrahidrofuran/metanol/voda u odnosu 10/1/1) i rastvoru je polako dodat NaOH (0,9 g, 24mmol) i zatim je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je uparen da se ukloni metanol, zatim je podešen pH na 3 i ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,5g proizvoda (62%).

'HNMR (400 MHz, c/-CDCI3), 8 7,79 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,73 (m, 1 H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 360 (M-H<+>)

Realizacija 3

6-hloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2Jyr-hromen-3-karboksilna kiselina

[0083]

Korak 1: l-metoksi-3,5-dimetilbenzen

[0084]

[0085]3,5-ksilenol (lOg, 0,082mol) i anhidrovani kalijum karbonat (34g, 0,25mol) su dodati u DMF (150mL) i zatim je jodometan (12,8g, 0,090mmol) ukapavan pod ledenim kupatilom. Sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodata voda i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom, zatim je osušena i isparena u vakuumu da se dobije lOg proizvoda (90%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, tf-CDCI3), 8 6,60 (s, 1 H), 6,53 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29 (s, 6H)

Korak 2: l-metoksi-3,5-(đimetil-D6)-benzen

[0086]

[0087]Dobijeni proizvod (6,0 g, 0,044mol) iz koraka 1, kalijum terc-butoksid (20g, 0,18mol) i deuterisani DMSO (15mL) su dodati u bocu sa jednim grlićem, a sistem je zamenjen sa argonom i zatim je reagovao na 120°C tokom 3 sata. Reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je odgovarajuća količina deuterijum oksida, zatim je osciliran i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena i uparena u vakuumu. Dobijena tečnost je ponovo tretirana i postupci nakon tretmana su ponovljeni da se dobije 5 g proizvoda (80%).

'HNMR (400 MHz, <4-DMSO), 6 6,56 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,7 (s, 3H)

Korak 3: 3,5-(dimetil-D6)-fenol

[0088]

[0089] Dobijeni proizvod (5g, 0,035mol) iz koraka 2 je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (20mL) i zatim je dodat u kapima dihlorometanski rastvor (20mL) boron tribromida (17,6g, 0,070mol) pod ledenim kupatilom, nakon ukapavanja, nastavljeno je mešanje sistema tokom 2 sata. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je sipan u ledenu vodu i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i isparena u vakuumu da se dobije 4g proizvoda (89%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, <4-DMSO), 8 9,06 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H)

Korak 4: 4-hloro-3,5-(dimetil-D6)-fenol

[0090]

[0091] Dobijeni proizvod (l,2g, 9,4mmol) iz koraka 3 i S02C12(1,27, 9,4mmol) su dodati u CC14(20mL), a sistem je refluksovan tokom 5 sati i zatim uparen u vakuumu da se dobije lg proizvoda (65%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, 4>-DMSO), 6 9,37 (s, 1 H), 6,57 (s, 2H)

Korak 5: 3-hloro-6-hidroksi-2,4-(dimetil-D6)-benzaldehid

[0092]

[0093]Dobijeni proizvod (l,0g, 6,2mmol) iz koraka 4 je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselim (lOmL) i sistem je mešan tokom 1 sata na 80°C, a zatim je polako dodat heksametilentetramin (1 g, 7,1 mmol). Sistem je reagovao na 80°C tokom 1 sata, zatim je ohlađen na sobnu temperaturu, dodato je 10 mL vode i zatim mešano 0,5 sati. Na kraju reakcije, dodat je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrakcija je izvršena sa etil acetatom, a organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,50g proizvoda (42%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, t/6-DMSO), 5 11,39 (s, IH), 10,36 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H)

Korak 6: etil 6-hloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilat

[0094]

[0095]Dobijeni proizvod (0,50g, 2,6mmol) iz koraka 5, etil 4,4,4-trifluorokrotonat (l,7g, 10,1 mmol) i anhidrovani kalijum karbonat (0,36 g, 5,6mmol) su rastvoreni u DMF-u (20mL), a zatim je sistem mešan tokom 2 sata na 90°C. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature i dodata je voda, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,60g proizvoda (67%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, 4,-DMSO), 8 7,98 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,0 (m, 1 H), 4,28 (dd, 2H), 1,27 (UH)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 342 (M + H<+>)

Korak 7: etil 6-hloro-5,7-(dimetiI-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina

[0096]

[0097]Dobijeni proizvod (0,60g, l,76mol) iz koraka 6, natrijum hidroksid (704mg, 17,6mmol), alkohol (20mL) i voda (2 mL) su dodati u bocu sa jednim grlom i sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je uparen da bi se uklonio alkohol, zatim je podešen pH na 3 i ekstrakcija je izvršena sa etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i isparena u vakuumu da se dobije 0,50g proizvoda (91%).

'HNMR (400 MHz, </-CDCI3), 5 8,09 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,63 (m, 1 H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 312 (M - H<+>)

Realizacija 4

6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluoro

[0098J

Korak 1: l-metoksi-3,5-dimetilbenzen[0099J

[0100]3,5-ksilenol (lOg, 0,082mol) i anhidrovani kalijum karbonat (34g, 0,25mol) su dodati DMF-u (150mL) i zatim je jodometan (12,8g, 0,090mmol) dodat u kapima pod ledenim kupatilom. Sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodata voda i zatim je ekstrakcija izvršena sa etil acetatom, a organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, zatim je osušena i isparena u vakuumu da se dobije lOg proizvoda (90%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz,d- CDCh),5 6,60 (s, 1 H), 6,53 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29 (s, 6H)

Korak 2: 1 -metoksi-3,5 -(dimetil-D6)-benzen

[0101]

[0102]Dobijeni proizvod (6,0 g, 0,044mol) iz koraka 1, kalijum terc-butoksid (20g, 0,18mol) i deuterisani DMSO (15mL) su dodati u bocu sa jednim grlom, a sistem je zamenjen sa argonom i zatim je reagovao na 120°C tokom 3 sata. Reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je odgovarajuća količina deuterijum oksida, zatim je osciliran i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena i uparena u vakuumu. Dobijena teČnost je ponovo tretirana i operacije nakon tretmana su ponovljene da se dobije 5 g proizvoda (80%).

'HNMR (400 MHz,^-DMSO),8 6,56 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,7 (s, 3H)

Korak 3: 4-bromo-3,5-(dimetil-D6)-fenol

[0103]

[0104]Pod anhidrovanim uslovima, u boci sa jednim grlom, dobijeni proizvod (1,0 g, 8,0mol) iz koraka 2 je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i zatim je ukapavan dihlorometanski rastvor (10 mL) boron tribromida (4,0 g, 16mmol) pod ledenim kupatilom, nakon ukapavanja, nastavljeno je mešanje sistema tokom 2 sata. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je sipan u ledenu vodu i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i uparena u vakuumu da se dobije l,3g proizvoda (80%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, </6-DMSO), 5 9,06 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H)

Korak 4: 3-bromo-6-hidroksi-2,4-(dimetil-D6)-benzaldehid

[0105]

[0106]Dobijeni proizvod (0,50g, 2,4mmol) iz koraka 3 je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (5mL) i zatim je polako dodat heksametilentetramin (0,41 g, 2,9mmol). Sistem je reagovao na 80°C tokom 1 sata, nakon čega je ohlađen do sobne temperature, dodato je 10 mL vode i zatim je mešan 0,5 sati. Na kraju reakcije, dodat je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,45g proizvoda (79%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, J6-DMSO), 5 11,9 (s, IH), 10,03 (s, 1 H), 7,77 (s, IH), 7,69 (s, 1 H)

Korak 5: etil 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3-karboksilat

[0107]

[0108]Dobijem proizvod (0,45g, 1,9 mmol) iz koraka 4, etil 4,4,4-trifluorokrotonat (l,3g, 7,6mmol) i anhidrovani kalijum karbonat (2,6g, 1,9 mmol) su rastvoreni u DMF-u (10 mL), a zatim je sistem mešan tokom 2 sata na 90°C. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature i dodata je voda, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,40g proizvoda (55%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, </-CDCI3), 8 7,88 (s, IH), 6,76 (s, IH), 5,7 (m, IH), 4,3 (dd, 2H), 1,35 (t, 3H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 384 (M-H<+>)

Korak 6: etil 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina

[0109]

[0110]Dobijeni proizvod (0,4g, l,3moI) iz koraka 5, natrijum hidroksid (0,52g, 13mol), alkohol (20mL) i voda (2 mL) su dodati redom u bocu sa jednim grlom, a sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je podešen sa 7% hlorovodoničnom kiselinom do pH do 7, i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,30g proizvoda (84%).

'HNMR (400 MHz, rf-CDCI3), 8 8,01 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 5,77 (m, 1 H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 356 (M-H<+>)

Realizacija 5

6-hloro-8-(metil-D3 )-2-(trifluorometiI)-2//-hromen-3 -karboksilna kiselina

[0111]

Korak 1: 1 -metoksi-2-metilbenzen

[0112]

[0113]o-krezol (3,0g, 0,028mol) i anhidrovani kalijum karbonat (7,7g, 0,056mol) su rastvoreni u 50 ml DMF-a i zatim je dodat jodometan (3,9g, 0,028mmol) u kapima pod ledenim kupatilom. Sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodata voda i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, zatim je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 3g proizvoda (89%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, </6-DMSO), 8 7,15 (m, 2H), 6,92 (d, IH), 6,84 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 2,10

(s,3H)

Korak 2: 1 -metoksi-2-(metil-D3)-benzen

[0114]

[0115]Dobijeni proizvod (3g, 0,024mol) iz koraka 1, kalijum terc-butoksid (10,8g, 0,096mol) i deuterisani DMSO (15mL) su dodati u bocu sa jednim grlom, a sistem je zamenjen sa argonom i zatim je reagovao na 120°C tokom 3 sata. Reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je odgovarajuća količina deuterijum oksida, zatim je osciliran i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije lg proizvoda (33%).

'HNMR (400 MHz,d6- DMSO),8 7,15 (m, 2H), 6,92 (d, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H)

Korak 3: 4-hloro-l-metoksi-2-(metiI-D3)-benzen

[0116]

[0117]Dobijeni proizvod (l,0g, 8mmol) iz koraka 2 i SO2CI2(2,16g, 16mmol) su pomešani u CCI4(30mL), a sistem je refluksovan tokom 5 sati i uparen pod vakuumom da se dobije 1 g proizvoda (78%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, </-CDCI3), 8 7,09 (d, 2H), 6,80 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H)

Korak 4: 4-hloro-2-(metil-D3)-fenoI

10118]

[0119]Pod anhidrovanim uslovima, u boci sa jednim grlom, dobijeni proizvod (1,0 g, 6,3mol) iz koraka 3 je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i zatim je u kapima dodat dihlorometanski rastvor (10 mL) boron tribromida (l,6g, 12,6 mmola) pod ledenim kupatilom, nakon ukapavanja, nastavljeno je mešanje sistema tokom 4 sata. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je sipan u ledenu vođu i zatim je ekstrahovan sa dihlorometanom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,8g proizvoda (87%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, ^-CDCI3), 5 7,11 (s, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H)

Korak 5: 5-hloro-2-hidroksi-3-(metil-D3)-benzaldehid

[0120]

[0121]Dobijeni proizvod (0,80g, 5,5mmol) iz koraka 4 je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (5mL) i zatim je polako dodat heksametilentetramin (0,92g, 6,6mmol). Sistem je reagovao na 80°C, tokom 1 sata, zatim je ohlađen do sobne temperature, dodato je 10 mL vode i mešano tokom 0,5 sati. Na kraju reakcije, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,55g proizvoda (57%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz,d- CDCl3),5 11,18 (s, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 7,55 (d, 2H)

Korak 6: etil 6-hloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometiI)-2H-hromen-3-karboksilat

[0122]

[0123]Dobijeni proizvod (0,50, 2,6mmol) iz koraka 5, etil 4,4,4-trifluorokrotonat (l,7g, 10,1 mmol) i anhidrovani kalijum karbonat (0,36 g, 5,6mmol) su rastvoreni u DMF-u (20mL), a zatim je sistem mešan tokom 2 sata na 90°C. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature i dodata je voda, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,50g proizvoda (50%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, rf-CDCI3), 5 7,65 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,07 (s, IH), 5,73 (m, IH), 4,30 (m,2H), 1,27 (m,3H)

Korak 7: 6-hloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-liromen-3-karboksilna kiselina

[0124]

[0125]Dobijeni proizvod (0,50g, l,54mol) iz koraka 6, natrijum hidroksid (624mg, 15,6mmol), alkohol (20mL) i vođa (2mL) dodati su u bocu sa jednim grlom, a sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je uparen da bi se uklonio alkohol, zatim je podešen pH na 3 i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,40g proizvoda (88%).

'HNMR (400 MHz, <4-DMSO), 5 13,4 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,46 (s, IH), 7,35 (s, IH), 5,96

(m, 1 H)

Realizacija 6

6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina

[0126]

Korak 1: l-metoksi-2-metiIbenzen

[0127]

[0128]o-krezol (5g, 0,046mol) i anhidrovani kalijum karbonat (19,17g, 0,14mol) su rastvoreni u DMF-u (75 ml) i zatim je jodometan (6,65g, 0,046mmol) ukapavan pod ledenim kupatilom. Sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodata voda i zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, zatim je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 4,72g proizvoda (83,5%) hromatografijom na koloni.

MS (MM-ES + APCI), m/z: 123 (M<+>+ r<T>)

Korak 2: l-metoksi-2-(metil-D3)-benzen

[0129]

[0130]Dobijeni proizvod (lg, 8,02mmol) iz koraka 1, kalijum terc-butoksid 3,68g (33,0mmol) i deuterisani DMSO (2,5 mL) su dodati u bocu sa jednim grlićem, a sistem je zamenjen argonom i zatim je reagovao na 120°C tokom 3 sata. Reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je odgovarajuća količina deuterijum oksida, zatim je osciliran i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana slanom vodom, osušena i uparena u vakuumu. Dobijena tečnost je ponovo tretirana i operacije nakon tretmana su ponovljene da se dobije 0,85g proizvoda (83%).

'HNMR (400MHz,rf6-DMSO),5ppm 7,15 (m, 2H), 6,92 (d, 1H,J = 0,4Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 22,4Hz), 3,77 (s, 3H)

Korak 3: 4-bromo-2-(metil-D3)-fenol

[0131]

[0132]Dobijeni proizvod (0,85g, 6,8mmol) iz koraka 2 je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (20mL) i zatim je ukapavan đihlorometanski rastvor (25mL) boron tribromida (l,6g, 12,6mmol) pod ledenim kupatilom, a sistem je bio mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je sipan u ledenu vodu i zatim ekstrahovan sa đihlorometanom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,68g proizvoda (53%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400MHz, </-CDCI3), Sppm 7,24 (s, IH), 7,17 (d, IH, J=10,8Hz), 6,65 (d, IH, J= 8,4Hz)

Korak 4: 5-bromo-2-hidroksi-3-(meti D3)-benzaldehid

[0133]

[0134]Dobijeni proizvod (0,68g, 3,6 mmol) iz koraka 3 je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (5mL), a sistem je mešan tokom 1 sata na 80°C i zatim je polako dodat heksametilentetramin (0,61 g, 4,3mmol). Sistem je reagovao na 80°C, tokom 1 sata, zatim je ohlađen do sobne temperature, dodato je 10 mL vode i mešano tokom 0,5 sati. Na kraju reakcije, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,2lg proizvoda (26,7%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400MHz, <4-DMSO), Sppm 10,88 (s, IH), 10,03 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,67 (s, IH)

Korak 5: etil 6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilat

[0135]

[0136]Dobijeni proizvod (0,2lg, 0,96mmol) iz koraka 4, etil 4,4,4-trifluorokrotonat (0,65g, 3,80mmol) i anhidrovani kalijum karbonat (0,133g, 0,96mmol) dodati su bocu sa jednim grlom i rastvoreni u DMF-u (10 mL), a zatim je sistem mešan tokom 6 sati na 80°C. Sistemu je dodata voda i zatim je ekstrakcija izvršena sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 100 mg proizvoda (28,2%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400MHz, <4-DMSO), 5ppm7,91 (s, IH), 7,63 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 4,25 (dd, 2H , J=6 Hz), 1,27 (t, 3H)

Korak 6: 6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina

[0137]

[0138]Dobijeni proizvod (lOOmg, 0,27mol) iz koraka 5, natrijum hidroksid (109mg, 0,27 mmol), alkohol (2mL) i voda (0,2ml) su dodati u bocu sa jednim grlićem, a sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je podešen pH na 3, a zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i isparena u vakuumu da se dobije 89mg proizvoda (96,1%).

'HNMR (400MHz, <*6-DMSO), 5ppm7,82 (s, IH), 7,56 (s, IH), 7,46 (s, IH), 5,95 (m, 1 H) MS (MM-ES + APCI), m/z: 339 (M - H<+>)

Realizacija 7

6, 8-(dimetil-D6)-2-(trifluoromctil)-2//-hromcn-3-karboksilna kiselina

[0139]

Korak 1: l-metoksi-2,4-đimetilbenzen

[0140]

[0141]2,4-dimetilfenol (7,5g, 0,062mol) i anhidrovani kalijum karbonat (25,4g, 0,18mol) su rastvoreni u DMF-u (75 ml) i zatim je jodometan (8,83g, 0,062mol) ukapavan pod ledenim kupatilom. Sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodata voda i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, zatim osušena i isparena u vakuumu da se dobije 7,1 lg proizvoda (85%) hromatografijom na koloni.

MS (MM-ES + APCI), m/z: 137 (M + H<+>)

Korak 2: 1 -metoksi-2,4-(dimetil-D6) -benzen

[0142J

[0143]Dobijeni proizvod (5g, 0,037mol) iz koraka 1, kalijum terc-butoksid (16,473g, 0,15mol) i deuterisani DMSO (12ml) dodati su u bocu sa jednim grlom, a sistem je zamenjen sa argonom i zatim je reagovao na 120°C tokom 3 sata. Reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je odgovarajuća količina deuterijum oksida, zatim je osciliran i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena i uparena u vakuumu. Dobijena tečnost je ponovo tretirana i operacije nakon tretmana su ponovljene da se dobije 2,86g proizvoda (54,7%).

'HNMR (400MHz, 4-DMSO), Sppm 6,93 (d, IH, J=2 Hz), 6,90 (s, IH), 6,77 (d, IH), 3,71 (s, 3H)

Korak 3: 2,4-(dimetil-D6)-fenol

[0144]

[0145]Dobijeni proizvod (5g, 0,035mol) iz koraka 2 je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (80ml) i zatim je ukapavan dihlorometanski rastvor (80 ml) boron tribromida (17,6g, 0,070mol) pod ledenim kupatilom, nakon ukapavanja, nastavljeno je mešanje sistema tokom 4 sata. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je sipan u ledenu vodu i zatim ekstrahovan sa dihlorometanom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i isparena u vakuumu da se dobije 3,32g proizvoda (73,6%) hromatografijom na koloni.

<l>HNMR (400MHz, rf6-DMSO), 5ppm8,87 (s, IH), 6,81 (s, IH), 6,73 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H)

Korak 4: 2-hidroksi-3,5-(dimetiI-D6)-benzaldehid

[0146]

[0147]Dobijeni proizvod (3,32g, 0,026mol) iz koraka 3 je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (20 mL) i sistem je mešan tokom 1 sata na 80°C, a zatim je polako dodat heksametilentetramin (4,37g, 0,031 mol). Sistem je reagovao na 80°C tokom 1 sata, zatim je ohlađen do sobne temperature, dodato je 10 mL vođe i mešano tokom 0,5 sati. Na kraju reakcije, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i ekstrakcija je izvršena sa etil acetatom, a organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 2,04g proizvoda (49,6%) hromatografijom na koloni.

<!>HNMR (400MHz, t/6-DMSO), 5ppml0,78 (s, IH), 9,98 (s, IH), 7,37 (s, IH), 7,31 (s, IH)

Korak 5: etil 6,8-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilat

[0148]

[0149]Dobijeni proizvod (2,02g, 0,013mol) iz koraka 4, etil 4,4,4-trifluorokrotonat (4,30g, 0,026mol) i anhidrovani kalijum karbonat (l,76g, 0,013mol) su rastvoreni u DMF-u (70mL), a zatim je sistem mešan tokom 6 sati na 80°C. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je voda i zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 2,35g proizvoda (60,1%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400MHz,</6-DMSO),6ppm 7,84 (s, IH), 7,13 (s, IH), 7,09 (s, IH), 5,94 (m, 1 H), 4,25 (dd, 1 H), 1,27 (t,3H)

Korak 6: 6,8-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina

[0150]

[0151]Dobijeni proizvod (2,35g, 7,68mmoI) iz koraka 5, natrijum hidroksid (3g, 76,8mmol), alkohol (40mL) i voda (4mL) su dodati redom u bocu sa jednim grlićem, a sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je podešen pH na 3, a zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i uparena u vakumu da se dobije 1,61 g proizvoda (75,4%).

'HNMR (400MHz, rf6-DMSO), Sppm 13,19 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,80 (s, IH), 5,88 (m, 1 H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 277 (M - H<+>)

Realizacija 8

8-hloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina

[0152]

Korak 1: l-metoksi-4-metiIbenzen

[0153]

[0154]p-krezol (20g, 0,19mol) i anhidrovani kalijum karbonat (75g, 0,54raol) su dodati u DMF (500 mL) i zatim je jodmetan (27g, 0,19mol) ukapavan ispod ledenog kupatila. Sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodata voda i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, zatim osušena i isparena u vakuumu da se dobije 20 g proizvoda (86%) hromatografijom na koloni.

MS (MM-ES + APCI), m/z: 123 (M + H<+>)

Korak 2: 1 -metoksi-4-(metil-D3)-benzen

[0155]

[0156]Dobijeni proizvod (20 g, 0,16mol) iz koraka 1, kalijum terc-butoksid (76g, 0,64mol) i deuterisani DMSO (60mL) su dodati u bocu sa jednim grlićem, a sistem zamenjen argonom i zatim je reagovao na 120°C tokom 3 sata. Reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je odgovarajuća količina deuterijum oksida, osciliran i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena i uparena u vakuumu. Dobijena tečnost je ponovo tretirana i operacije nakon tretmana su ponovljene da se dobije lOg proizvoda (50%).

MS (MM-ES + APCI), m/z: 126 (M + H<+>)

Korak 3: 4-(metil-D3)-fenol

[0157]

[0158]Dobijeni proizvod (2,0g, 0,016mol) iz koraka 2 je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (40mL) i zatim je ukapavan sa dihlorometanskim rastvorom (40 ml) boron tribromida (8,0g, 0,032mol) pod ledenim kupatilom, nakon ukapavanja, nastavljeno je mešanje sistema tokom 2 sata. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je sipan u ledenu vodu i zatim ekstrahovan sa dihlorometanom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i uparena u vakuumu da se dobije lg proizvoda (58%) hromatografijom na koloni.

Korak 4: 2-hloro-4-(metil-D3)-fenol

[0159]

[0160]Dobijeni proizvod (l,0g, 9,0mmol) iz koraka 3 i SO2CI2(l,2g, 9,0mmol) su dodati CCI4-U(20mL), a sistem je refluksovan tokom 5 sati i zatim uparen u vakuumu da se dobije 0,60g proizvoda (46%) hromatografijom na koloni.

Korak 5: 3-hloro-2-hidroksi-5-(metil-D3)-benzaldehid

[0161]

[0162]Dobijeni proizvod (0,60g, 4,1 mmol) iz koraka 4 je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (20 mL), a sistem je mešan tokom 1 sata na 80°C i zatim je polako dodat heksametilentetramin (0,69g, 4,9mmol). Sistem je reagovao na 80°C tokom 1 sata, ohlađen je do sobne temperature, dodato je 10 mL vode i zatim mešano tokom 0,5 sati. Na kraju reakcije, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i ekstrakcija je izvršena sa etil acetatom, a organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,25g proizvoda (35%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, <4-DMSO), 5 10,9 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H)

Korak 6: etil 8-hloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilat

(0163]

[0164]Dobijeni proizvod (0,25g, l,4mmol) iz koraka 5, etil 4,4,4-trifluorokrotonat (0,48g, 2,8mmol) i anhidrovani kalijum karbonat (0,46g, 2,8mmol) su rastvoreni u DMF-u (10 mL), a zatim je sistem bio mešan tokom 3 sata na 90°C. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature i dodata je voda, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,2g proizvoda (44%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, <4-DMSO), 6 7,39 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,1 (m, 1 H), 4,27 (đd, 2H), 1,30 (t, 3H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 325 (M + H<+>)

Korak 7: 8-hloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina

[0165]

[0166]Dobijeni proizvod (0,20 gr, 0,60mmol) iz koraka 6, natrijum hidroksid (0,48g, 12mmol), alkohol (20mL) i voda (2 mL) dodati su u bocu sa jednim grlićem, a sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, u reakcionom sistemu je podešen pH na 3 i ekstrakcija je izvršena sa etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i isparena u vakuumu da se dobije 0,15g proizvoda (85%).

'HNMR (400 MHz,d- CĐCh),5 8,09 (s 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,63 (m, 1 H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 395 (M - H<+>)

Realizacija 9

6,8-dibromo-5,7-(đimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina

[0167]

Korak 1: l-metoksi-3,5-dimetil-benzen

[0168]

[0169]3,5-ksilenol (lOg, 0,082mol) i anhidrovani kalijum karbonat (34g, 0,25mol) su dodati DMF-u (150mL) i zatim je jodometan (12,8g, 0,090mol) ukapavan ispod ledenog kupatila. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodata voda i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom, a organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, zatim osušena i isparena u vakuumu da se dobije lOg proizvoda (90%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, ^-CDCI3), 5 6,60 (s, 1 H), 6,53 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29 (s, 6H)

Korak 2: l-metoksi-3,5-(dimetil-D6)-benzen

[0170]

[0171]Dobijeni proizvod (6,0 g, 0,044mol) iz koraka 1, kalijum terc-butoksid (20g, 0,l8mol) i deuterisani DMSO (15mL) su dodati u bocu sa jednim grlićem, a sistem je zamenjen sa argonom i zatim je reagovao na 120°C tokom 3 sata. Reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature, dodata je odgovarajuća količina deuterijum oksida, zatim je osciliran i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena i uparena u vakuumu. Dobijena tečnost je ponovo tretirana i operacije nakon tretmana su ponovljene da se dobije 5 g proizvoda (80%).

'HNMR (400 MHz,^-DMSO),5 6,56 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,7 (s, 3H)

Korak 3: 4-bromo-3,5-(dimetil-D6)-fenol

[0172]

[0173]Pod anhiđrovariim uslovima, u boci sa jednim grlom, dobijeni proizvod (1,0 g, 8,0mmol) iz koraka 2 je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i zatim ukapavan sa dihlorometanskim rastvorom (10 mL) boron tribromida (4,0 g, 16mmol) pod ledenim kupatilom, nakon ukapavanja, nastavljeno je mešanje sistema tokom 2 sata. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je sipan u ledenu vodu i zatim je ekstrahovan sa dihlorometanom, a organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i isparena u vakuumu da se dobije l,3g proizvoda (80%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, dfc-DMSO), 6 9,92 (s, 1 H), 6,58 (s, 2H).

Korak 4: 2,4-dibromo-3,5-(dimetil-D6)-fenol

[0174]

[0175]Pod anhiđrovanim uslovima, dobijeni proizvod (lg, 4,83mmoI) iz koraka 3 je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i zatim se dodaje u kapima dihlorometanski rastvor (5 mL) tečnog broma (0,8lg, 5,07mmol), pod ledenim kupatilom, nakon ukapavanja, nastavljeno je mešanje sistema preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju reakcije, reakcionom sistemu je dodat rastvor natrijum hidrogen sulfita za uklanjanje viška broma, isparen je do odstranjivanja dihlorometana i ekstrahovan sa smešom etil acetata/vode. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i isparena u vakuumu da se dobije 1,25g proizvoda (90,5%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, rf6-DMSO), 8 10,30 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H)

Korak 5: 3,5-dibromo-2-hidroksi-4,6-(dimetil-D6)-benzaldehid

[0176]

[0177]Dobijeni proizvod (0,50g, l,75mmol) iz koraka 4 je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (5mL) i smeši je polako dodat heksametilentetramin (0,29g, 2,10mmol). Sistem je reagovao na 80°C, tokom 1 sata, zatim je ohlađen do sobne temperature, dodato je 10 mL vode i zatim je mešano tokom 0,5 sati. Na kraju reakcije, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,34g proizvoda (61,9%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz,rf6-DMSO),8 12,72 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H)

Korak 6: etil 6,8-dibromo-5 J-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-hrornen-3-karboksilat

[0178]

[0179]Dobijeni proizvod (0,34g, 1,08 mmol) iz koraka 5, etil 4,4,4-trifluorokrotonat (0,72g, 4,32mmol) i anhidrovani kalijum karbonat (0,15 g, 1,08 mmol) su rastvoreni u DMF-u (6 mL), a zatim je sistem mešan tokom 6 sati na 90°C. Na kraju reakcije, reakcioni sistem je ohlađen do sobne temperature i dodata je voda, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je osušena i uparena u vakuumu da se dobije 0,12g proizvoda (23,9%) hromatografijom na koloni.

'HNMR (400 MHz, c/-CDCI3), 5 7,95 (s, IH), 5,80 (m, 1 H), 4,34 (dd, 2H), 1,36 (t, 3H)

Korak 7: 6,8-dibromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina

[0180]

[0181]Dobijeni proizvod (0,12g, 0,26mmol) iz koraka 6, natrijum hidroksid (0,1 Og, 2,6mmol), alkohol (4mL) i voda (0,4mL) dodati su u bocu sa jednim grlićem, a sistem je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcionom sistemu je podešen pH do 7 sa 7% hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan je sa etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena i isparena u vakuumu da se dobije 43 mg proizvoda (38,0%).

'HNMR (400 MHz,rf-CDCI3),6 8,08 (s, 1 H), 5,77 (m, 1 H)

MS (MM-ES + APCI), m/z: 435 (M-H<+>)

Realizacija 10

7-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3-karboksilna kiselina

[0182]Sintetski metod se odnosi na Realizaciju 1.

'HNMR (400 MHz, ć/-CDCI3), 8 7,86 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,00 (s, IH), 6,75 (d, 1 H), 5,36

(m, 1 H)

Realizacija 11

6-hloro-7-(metil D3)-2-(trifluorometil)-2#-hromen-3-karboksiIna kiselina

[0183]Sintetski metod se odnosi na Realizaciju 1.

'HNMR (400 MHz, J-CDCI3), 8 8,03 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,46 (m, 1 H)

Realizacija 12

6-hloro-8-(metil D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina

[0184]Sintetski metod se odnosi na Realizaciju 1.

'HNMR (400 MHz, c/-CDCI3), 8 8,01 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,35 (m, 1 H)

Realizacija 13

7,8-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina

[0185]Sintetski metod se odnosi na Realizaciju 1.

'HNMR (400 MHz, rf-CDCI3), 8 7,95 (s, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 5,56 (m, 1 H)

Realizacija 14

[0186]Deuterisana benzopiranska jedinjenja različitih koncentracija su ravnomerno pomešana sa ovčijim COX-l i humanim rekombinantnim COX-2 tokom inkubacije od 15min, respektivno, a zatim je sistemu dodat hema i ADHP za inkubaciju još 2min i na kraju je dodat supstrat arahidonske kiseline. Intenzitet emisije svetlosti reakcionog proizvoda na 595nm je odmah detektovan na čitaču mikroploče pod ekscitovanom svetlošću na 530nm. Rezultati su pokazali da deuterisana benzopiranska jedinjenja mogu značajno da inhibiraju enzimsku reakcionu brzinu COX-2 i imaju dobru selektivnost. U ćelom testu krvi, venska krv zdravih donora je sakupljena sa ne-antikoagulacionom cevi i heparinskom cevi, deuterisana benzopiranska jedinjenja različitih koncentracija (1><10"8 do l^lO"<4>) su pomešana sa krvlju u ne-antikoagulacionoj cevi, supernatant je sakupljen nakon što je krv koagulisana i zatim je mereno ELISA testom u pogledu prinosa TXB2; i deuterisana benzopiranska jedinjenja različitih koncentracija (1 *10<*8>do 1^lO<*4>) su pomešana sa krvlju u heparinskoj cevi, smeši je dodat lipopolisaharid do konačne koncentracije koja je iznosila 100 u-g/ml, mešano je ravnomerno a zatim su držana da odstoje preko noći na 37°C, supernatant je sakupljen centrifugiranjem i zatim je mereno pomoću ELISA testa u pogledu prinosa PGE2. Prema efektima inhibicije deuterisanih benzopiranskih jedinjenja na dve izomeraze i efektima inhibicije deuterisanih benzopiranskih jedinjenja na TXB2/PGE2 u krvi, 50% inhibitorna koncentracija (IC50) vrednosti su izračunate kao što je prikazano u Tabeli 1. (Korišćena jedinjenja su jedinjenja koja su pripremljena u Realizacijama 1-9 i izražena brojem leka u Tabeli 1 i GIBH-1004, GIBH-1006, GIBH-1016, GIBH-1008, GIBH-1010, GIBH-1012, GIBH-1014, GIBH-1016, GIBH-1018 i GIBH-1051 koji odgovaraju jedinjenjima pripremljenim u Realizacijama 1-9, respektivno).

[0187]Iz testa enzimske aktivnosti se može videti kao što je prikazano u Tabeli 1 da, serije jedinjenja predmetnog pronalaska imaju nanomolske nivoe inhibicije IC50 vrednosti na aktivnost humanog rekombinantnog COX-2 i pokazuju relativno slabu inhibiciju aktivnosti COX-l. Naznačeno je da COX-2 ima bolji profil inhibicije. Na primer, IC50 vrednost enzima COX-2 za jeđinjenje GIBH-1008 je 61,75 nanomola, dok je IC50 vrednost za COX-l veća od 100 mikromola. Dakle, odnos selektivnosti jedinjenja GIBH-1008 za COX-2 u odnosu na selektivnost jedinjenja GIBH-1008 za COX-l je veći od 1619, a odnos selektivnosti jedinjenja GIBH-1018 za COX-2 u odnosu na selektivnost jedinjenja GIBH-1018 za COX-l je veći od 1569, a odnos selektivnosti jedinjenja GIBH-1014 za COX-2 prema selektivnosti jedinjenja GIBH-1014 za COX-l je 862. Test cele humane krvi za COX enzimsku aktivnost takođe ukazuje da jedinjenja GIBH-1014 i GIBH-1018 i jeđinjenje GIBH-1014 imaju bolju selektivnost na inhibiciju COX-2 enzima krvnih ćelija.

Realizacija 15

[0188]Test farmakokinetike i bioraspoloživosti kod pacova: Četiri muška SD pacova po grupi, pojedinačna doza, oralno primenjena 2,5-25mg/kg, venska primena l-5mg/kg, uzorci krvi životinja su sakupljeni u odgovarajućim vremenskim tačkama nakon primene leka, heparinske antikoagulacije, 3000rpm<*>10min, sakupljeni supernatant, skladištenje na -20°C za TH/MS analizu. U uzorcima krvi koristi se acetonitril za taloženje proteina, 16000rpm<*>30min, a supernatant se koristi za TH/MS analizu. Podaci se izvode sa parametrom podešavanja pomoću DAS2.0, a bioraspoloživost oralne primene jedinjenja se izračunava prema AUC podacima. Rezultati se odnose na sledeću tabelu.

[0189]AUC (površina ispod krive): površina ispod krive koncentracije leka u krvnoj plazmi nasuprot vremena, stoji za bioraspoloživost leka (frakcije leka koja je apsorbovana od strane ljudskog tela). Što je veća AUC veća je bioraspoloživost; u suprotnom, bioraspoloživost je niska. Vrednost AUC se zove "površina ispod krive u funkciji koncentracija-vreme". Na primer, AUC vrednost GIBH-1006 je najviša, tako daje bioraspoloživost GIBH-1006 takođe maksimalna.

[0190] Cmax (maksimalna koncentracija): koncentracija pika se odnosi na maksimalnu koncentraciju leka u plazmi krive u funkciji koncentracija-vreme, tj, maksimalne koncentracije u serumu koju lek može da postigne nakon što je lek primenjen. Koncentracija pika je usko povezana u odnosu na kliničku primenu leka. Lek može imati vidljiv efekat nakon što je koncentracija leka dostigla koncentraciju pika, dok lek može imati toksični odgovor ukoliko je koncentracija leka izvan bezbednog opsega. Pored toga, koncentracija pika je takođe važan indikator za merenje apsorpcije preparata i sigurnosti primene.

[0191] Tl/2 (vreme poluživota): je vreme potrebno da se koncentracija leka u plazmi smanji za 50%, reflektujući brzinu eliminacije biotransformacijom ili izlučivanjem.

[0192] Tmax (vreme pika): vreme potrebno za krivu koncentracije leka u humanoj plazmi da bi se dostigla najveća koncentracija (koncentracija pika). Kratko vreme pika ukazuje na brzu apsorpciju i efekat i kratko vreme zadržavanja; a dugo vreme pika ukazuje na sporu apsorpciju i efekat i dugo vreme zadržavanja. Tmax je važan pokazatelj primene leka i istraživanja leka.

[0193] BA (bioraspoloživost): brzina i stepen apsorpcije u sistemskoj cirkulaciji. BA je dalje podeljena na apsolutnu bioraspoloživost i relativnu bioraspoloživost. Apsolutna bioraspoloživost je procenat apsorpcije drugih oblika i doza ovog leka od strane organizma kada se ovaj lek primenjuje intravenozno i koristi 100%; i relativna bioraspoloživost je procenat iskorišćenja drugih oblika ovog leka kada određeni oblik (npr priprema vode za oralnu primenu) je osnovni deo 100%.

[0194] Vd (prividni volumen distribucije): odnos količine leka u telu prema koncentraciji leka u plazmi kada lekovi dostignu dinamičku ravnotežu u organizmu. Prema koncentraciji u plazmi (c), procenjuje se zapremina koju će zauzeti ukupna količina (A) primenjivanog jedinjenja, odnosno Vd =A/c (jedinica: mL ili ml/kg (telesne težine)). Stoje manji Vd, brže je izlučivanje i kraće vreme zadržavanja; umesto toga, veći Vd, ukazuje na sporije izlučivanje i duže vreme zadržavanja. Vd je teorijski volumen, i nije specifičan fiziološki volumen u telu. Međutim, Vd može odražavati stepen distribucije lekova ili stepen vezivanja sa makromolekulima u tkivima.

[0195] Navedene realizacije predstavljaju samo nekoliko implementacija predmetnog pronalaska. Iako su ove realizacije opisane posebno i detaljno, ove varijante se neće smatrati bilo kojim ograničenjima sadašnjeg patenta. Treba napomenuti da, stručnjaci u stanju tehnike mogu da izrade različite varijacije i poboljšanja bez odstupanja od koncepta sadašnjeg pronalaska, i te varijacije i poboljšanja spadaće u domen zaštite ovog pronalaska. Stoga, je obim zaštite sadašnjeg pronalaska u zavisnosti od patentnih zahteva.

Claims

1. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: pri čemu X je O Rje karboksil; Ri je trifluorometil; i R2je jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine deuterometil, deuteroetil, trifluorometoksi, hlor, brom i jod, pri Čemu je najmanje jedan R2deutero-metil ili deutero-etil.

2. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1,naznačeno timešto je jeđinjenje odabrano od: 6- (metil-D3)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3-karboksilne kiseline; 8-(etil-D5)-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksiIne kiseline; 6-hloro-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline; 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2/f-hromen-3-karboksilne kiseline; 6-hloro-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilne kiseline; 6-bromo-8-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2if-hromen-3-karboksilne kiseline; 8-hloro-6-(metil-D3)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline; i 6,8-dibromo-5)7-(dimetil-D6)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilne kiseline.

3. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je jeđinjenje 6-(metil-D3)-2- -(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina ili njegova so.

4. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je jeđinjenje 8-(etil-D5)-6- -(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina ili njegova so.

5. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je jeđinjenje 6-hloro-5,7-(dimetil-D6)- -2-(trifluorometiI)-2/f-hromen-3-karboksilna kiselina ili njegova so.

6. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je jeđinjenje 6-bromo-5,7-(dimetil-D6)- -2-(trifluorometiI)-277-hromen-3-karboksilna kiselina ili njegova so.

7. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time Što je jeđinjenje 6-hloro-8-(metil-D3)-2- -(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina ili njegova so.

8. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time Što je jeđinjenje 6-bromo-8-(metil-D3)-2- -(trifluorometil)-2//-hromen-3-karboksilna kiselina.

9. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je jeđinjenje 8-hloro-6-(metil-D3)-2- -(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina ili njegova so.

10. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu2,naznačeno time što je jeđinjenje 6,8-dibromo-5,7-(dimetil- -D6)-2-(trifluorometil)-2H-hromen-3-karboksilna kiselina ili njegova so.

11.Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva za upotrebu u pripremi antiinflamatornih i analgetičkih lekova ili pripremi lekova za prevenciju ili lečenje tumora.

12. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju inflamacijenaznačenereumatoidnim artritisom, gihtom, osteoartritisom i rahitisom, ili podrazumeva jedan sistemski eritemski lupus, psorijazu, ekcem, inflamaciju kože i postpartalnu inflamaciju, bolesti creva, gastritis, sindrom iritabilnog creva, glavobolju, periarteritis, tiroiditis, aplastičnu anemiju, retinitis, konjuktivitis, retinopatije, uveitis, hemeralopiju, akutnu očnu povredu tkiva, virusne infekcije i cistične fibroze, alergijski rinitis, postpartalni bol, zubobolju, mišićini bol, bol usled kancera, aneurizam, koronarnu plak inflamaciju, inflamaciju uzrokovanu bakterijama, inflamaciju uzrokovanu virusima, inflamaciju uzrokovanu hirurški, okularnu vaskularnu hiperplaziju, retinalnu vaskularnu hiperplaziju i čir na želucu.

13. Deuterisano benzopiransko jeđinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju tumora,naznačen timešto je tumor jedan od hemangioma, endometrioze, gastrointestinalni tumor strome, histiocitni limfom, kancer ne-malih ćelija pluća, kancer malih ćelija pluća, plućni adenokarcinom, karcinom skvamoznih ćelija, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer prostate, kancer jetre, kancer kože, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom nazofarinksa i leukemije.

14.Farmaceutska kompozicija sastavljena od deuterisanog benzopiranskog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljivog nosača.