RS55542B1 - Purinonski derivati hlorovodonika - Google Patents

Description

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidiniI]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorid (u daljem tekstu, označava se kao jedinjenje predmetnog pronalaska), koje ima Btk inhibitorno dejstvo i korisno je kao terapijski agens za autoimune bolesti, kancer, i slično; njegove kristale; i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto.

STANJE TEHNIKE

[0002] Bruton tirozin kinaza (skraćeno ispod kao "Btk") pripada Tec familiji kinaza, koje nisu receptorske tirozin kinaze, i selektivno je izražena u B ćelijskim i mijelocitnim linijama. Btk igra važnu ulogu u transdukciji signala u B ćelijama i faktor je koji doprinosi preživljavanju, diferencijaciji, proliferaciji, i aktivaciji B ćelija. Signalizacija u B ćelijama puteni B ćelijskog receptora za antigen (BCR) uzrokuje široki opseg bioloških odgovora, i abnormalna transdukcija signala ovde uzrokuje abnormalnu B ćelijsku aktivaciju i formiranje patogenih autoantitela. Veruje se da Btk formira vezu u BCR posredovanim putevima signalne transdukcije u B ćelijama. Stoga, poznato je da je X-vezana agamaglobulinemija (XLA) prouzrokovana defektom u ljudskom Btk genu što rezultira indukcijom abnormalne B ćelijske diferencijacije i drastičnim padom produkcije imunoglobulina (odnosi se na nepatentni dokument 1). Simptomi ove bolesti uključuju znatan pad u B ćelijama u perifernoj krvi i povećanu osetljivost na bakterijske infekcije. Takođe je poznato da Btk učestvuje u aktivaciji mastocita i u fiziološkoj funkciji trombocita. Zbog toga, jedinjenja koja imaju Btk inhibitorno dejstvo su efektivna u lečenju bolesti u kojima učestvuju B ćelije ili mastociti, na primer, alergijskih bolesti, autoimunih bolesti, inflamatornih bolesti, tromboembolijskih bolesti, i kancera (odnosi se na nepatentni dokument 2).

[0003] Sledeća jedinjenja poznata su kao stanje tehnike za jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0004] Jedinjenja predstavljena opštom formulom (A) poznata su kao jedinjenja koja imaju Btk inhibitorno dejstvo (u formuli, La<A>predstavlja CH2, O, NH, ili S; ArA predstavlja supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesuptituisani heteroaril; Y<A>predstavlja bilo koji supstiluent odabran od alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril. i heteroaril; Z<A>predstavlja CO, OCO, NHCO, ili CS; svaki R<7>"<A>i R<8>"<A>nezavisno predstavlja H, nesupstituisani C1-C4alkil, supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani C1-C4heteroalkil, supstituisani C]- Ca heteroalkil, nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani C3-C6cikloalkil, nesupstituisani C2-C6 heterocikloalkil. i supstituisani C2-C6heterocikloalkil; ili R'"<A>i R<K>"<A>zajedno formiraju vezu; i R<f>'"<A>predstavlja H, supstituisani ili nesupstituisani C1-C4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C4heteroalkil, Ci-Cd alkoksialkil, Ci-Csalkilaminoalkil, supstituisani ili nesupstituisani CVCf, cikloalkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril (definicije ovih grupa su preuzete))(odnosi se na patentna dokumenta 1. 2, i 3).

[0005] S druge strane, na primer, jedinjenja predstavljena opštom formulom (B)

(u formuli,QIBiQ2<B>su nezavisno odabrani od CX<IB>, CX<2B>. i azota; Q<3B>predstavlja N ili CH; X,<B>i X<2B>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cć) alkila, cijano. halogena, i tako dalje; RIB je odabran od grupe koja se sastoji od vodonika (Ci-Ce) alkila; yB predstavlja 0 ili ceo broj od 1 do 3; R<2B>i R<jB>su nezavisno odabrani od vodonika i (Ci-Ce) alkila; R4B je odabran od grupe koja se sastoji od alkila, heterociklila, arila, heteroarila, i tako dalje; i R<58>je odabran od grupe koja se sastoji od alkila, heterociklila, i supstituisanog heterociklila (definicije ovih grupa su preuzete)) (odnosi se na patentni dokument 4) koji su poznati kao jedinjenja koja imaju purinonsku kičmu.

[0006] Jedinjenja predstavljena opštom formulom (C) su takođe poznata

(u formuli, X<c>je odabran iz grupe koja se sastoji od azota i CR<8t>; R<8C>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, i tako dalje; Q<1C>je odabran iz grupe koja se sastoji od O, S, i tako dalje; Z<c>je odabran iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora, i NY<5C>; Y<>c>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, i tako dalje;Q<2>(. Q3C, i Q<4C>su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i tako dalje; R<2C>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; i nC predstavlja 0, 1.2, 3, ili 4 (definicije ovih grupa su preuzete)) (odnosi se na patentni dokument 5).

[0007]U nastavku, patentni dokument 6 daje na uvid javnosti jedinjenje koje ima purinonsku kičmu kao formula 20 (videti paragraf [0028]).

[0008]Predmetni pronalazak se odnosi na 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorid, koji ima Btk-selektivno inhibitorno dejstvo, i pored odlične metaboličke stabilnosti, ima veću rastvorljivost i apsorpciju od slobodne baze; takve činjenice nisu opisane niti predložene u dokumentima stanja tehnike.

[0009]

Patentni dokument 1: japanski prevod PCT prijave br. 2010-504324

Patentni dokument 2: WO 2008/121742

Patentni dokument 3: WO 2010/009342

Patentni dokument 4: WO 2008/060301

Patentni dokument 5: WO 2007/142755

Patentni dokument 6: japanski prevod PCT prijave br. 2003-509427

Nepatentni dokument 1: Nature, tom 361, strane 226-233, 1993

Nepatentni dokument 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistrv, tom 7. br. 6, strane 624-632, 2007

OBJAVA PRONALASKA

[0010JProblem koji treba da bude rešen predmetnim pronalaskom je razvoj jedinjenja koje ima Btk-selektivno inhibitorno dejstvo, i koje pored odlične metaboličke stabilnosti, ima veću rastvorljivost i apsorpciju od slobodne baze u cilju obezbeđivanja veoma stabilnog agensa za lecenje bolesti koja uključuje B ćelije i mastocite. U nastavku, jeđinjenje koje ima odličnu stabilnost kao aktivni sastojak farmaceutskog proizvoda i koje može da bude kristalizovano da omogući dugoročno skladištenje je poželjno.

[0011]Kao rezultat njihovog marljivog i prodornog istraživanja da reše gore spomenuti problem, pronalazači su otkrili da jeđinjenje predmetnog pronalaska ima Btk-selektivno inhibitorno dejstvo, i pored odlične metaboličke stabilnosti, ima veću rastvorljivost i apsorpciju nego slobodna baza, i može da bude kristalizovano, čime se kompletira predmetni pronalazak.

[0012]Još specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na:

[1] 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorid;

[2] Kristal 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorida;

[3] Kristal kao u [2] iznad ima najmanje 2 ili više pikova pod uglom 20 koji su odabrani od približno 8.11, 8.43, 11.57. 12.73. 13.85. 14.20. 14.67. 14.91. 15.94, 16.64. 18.06, 19.74. 20.42, 21.05, 22.57, 23.21, 23.85, i 24.70 stepeni u spektru difrakcije X-zraka na prahu;

[4] Kristal kao u [2] ili [3] iznad ima pikove pod uglom 20 približno 8.11, 8.43, 14.20. 14.67, 14.91 i 23.21 stepeni u spektru difrakcije X-zraka na prahu;

[5] Kristal kao u bilo kom od [2] do [4] iznad ima pikove pod uglom 20 odabrane od približno 8.11, 8.43, 11.57, 12.73, 13.85, 14.20, 14.67, 14.91, 15.94, 16.64, 18.06, 19.74, 20.42, 21.05, 22.57, 23.21, 23.85, i 24.70 stepeni u spektru difrakcije X-zraka na prahu;

[6] Kristal kao u bilo kom od [2] do [5] iznad je karakterisan grafikonom spektra difrakcije X-zraka na prahu na slici 3;

[7] Kristal kao u bilo kom od [2] do [6] iznad ima endotermički pik pri maksimalnoj temperaturi od 216°C u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji;

[8] Kristal kao u bilo kom od [2] do [7] iznad karakteriše se grafikonom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije na slici 4;

[9] Farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinilj-7-(4-fenoksifenil)-7,<<>)-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorid;

[10] Farmaceutska kompozicija kao u [9] iznad koja je Btk inhibitor;

[11] Farmaceutska kompozicija kao u [10] iznad koja je agens za prevenciju i/ili lečenje Btk vezane bolesti;

[12] Farmaceutska kompozicija kao u [11] iznad gde je Btk bolest alergijska bolest autoimuna bolest, inflamatorna bolest, tromboembolijska bolest, bolest povezana sa kostima, ili kancer; i

[13] Farmaceutska kompozicija kao u [12] iznad gde je kancer Ne-Hočkinov limfom, i tako dalje.

[0013] Jeđinjenje predmetnog pronalaska ima Btk selektivno inhibitorno dejstvo. i pored toga što ima odličnu metaboličku stabilnost, je jeđinjenje sa većom rastvori]ivošću i apsorpcijom od slobodne baze; stoga, korisno je kao izuzetno bezbedan terapijski agens za bolest koja uključuje B ćelije i mastocite kao sto je Ne-Hočkinov limfom.

KRATAK OPIS NACRTA

[0014] Slika 1 prikazuje grafikon spektra difrakcije X-zraka na prahu kristala 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidiniI |-7-(4-fenoksifenil)-7.9-dihidro-8H-purin-8-on {na slici 1, vertikalna osa predstavlja intenzitet (brojanje), i horizontalna osa predstavlja 20 (stepene));

Slika 2 prikazuje grafiken diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristala 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on;

Slika 3 prikazuje grafikon spektra difrakcije X-zraka na prahu kristala 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7.9-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorida (na slici 3, vertikalna osa predstavlja intenzitet (brojanje), i horizontalna osa predstavlja 20 (stepene)); i

Slika 4 prikazuje grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristala 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoiI)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksil:enil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorida.

NAJBOLJI NAČIN 2A IZVOĐENJE PRONALASKA

[0015] Predmetni pronalazak je opisan u više detalja ispod.

[0016]Termin "Btk selektivno inhibitorno dejstvo" znači Btk selektivno inhibitorno dejstvo u odnosu na tirozin kinaze osim Btk, naročito Lck, Fyn, i LynA. Zbog ovog svojstva, neočekivane nepovoljne reakcije prouzrokovane inhibiranjem druge tirozin kinaze mogu da se izbegnu.

[0017] U predmetnom pronalasku 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on (u daljem tekstu, skraćeno kao jeđinjenje A) označava jeđinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom

(u formuli, simbol

predstavlja p poziciju).

[Studija kiselih dodatnih soli jedinjenja A]

[0018] Kontra skrining kiselih adicionih soli jedinjenja A je izveden sledećom metodom korišćenjem jedinjenja A koje je pripremljeno u primeru 8 ispod i različitih kiselih kontra jona. Amorfni prahovi su dobijeni mešanjem molarne količine jedinjenja A sa ekvivalentnom količinom svakog kiselog kontra jona; kao korak (I) metil terc-butil etar (MTBE) je dodat smeši i talog je sakupljen mikro špatulom, ili kao korak (2), ako kristali nisu nataloženi u prethodno pomenutom koraku (1). metanol je dodat smeši, i dozvoljeno mu je da se suši prirodno. Kada su kristali dobijeni ovom skrining metodom, podaci o fizičkim osobinama su izmereni pod uslovima koji su prikazani ispod. Podaci fizičkih osobina za jeđinjenje A su stečeni prethodno, i to je upoređeno sa podacima o fizičkim osobinama kristala dobijenih iz prethodno pomenutog kontra skrining procesa.

[1] Spektar difrakcije X-zraka na prahu

<Uslo/i merenja >

|0019]

Uređaj: BRUKER D8 DISCOVER sa GADDS proizveden od strane Bruker AXS Cilj: Cu

Filter: Nema

Voltaža: 40 kV

Struja: 40 mA

Vreme izlaganja: 3 min

[2] Di ferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

<Uslovi merenja>

[0020 j

Uređaj: DSC 822e proizveden od strane Mettler Toledo

Težina uzorka: 1 do 2 mg

Element uzorka: 40 uL aluminijumska posuda

Stopa protoka azotnog gasa: 40 mL/min

Stopa rasta temperature: 10°C/min (25 do 240°C)

[0021] Spektar difrakcije X-zraka na prahu kristala jedinjenja A je prikazan na slici 1, i grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) je prikazan na slici 2, redom. Osim toga, tabela 1 ispod prikazuje ugao difrakcije 20 i relativni intenzitet u spektru difrakcije X-zraka na prahu.

[0022]Osim toga, kao što je prikazano na slici 2, kristali jedinjenja A pokazali su endotermičke pikove koji odgovaraju topljenju koje je predstavljeno sa početnom temperaturom od približno 169°C i maksimalnom temperaturom od približno 172°C.

[0023] Kao što je prikazano u tabeli 2 ispod, ranije spomenuti skrining je izveden koristeći 18 vrsta kiselih kontra jona.

[0024]Kao rezultat, ne formiraju svi kristali talog u koraku (1), u međuvremenu iako su kristali dobijeni od 10 vrsta kiselih kontra jona (sirćetna kiselina, limunska kiselina, (+)-vinska kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, ćilibarna kiselina, 1-hidroksi-2-naftoična kiselina, benzoeva kiselina, i nikotinska kiselina) u koraku (2), ovi svi kristali se poklapaju sa grafikonom spektra difrakcije X-zraka na prahu kristala jedinjenja A, tako da je jasno da time nisu formirane soli. S druge strane, kristalni prali nije dobijen iz ostatka 8 vrsta kiselih kontra jona (hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, (-)-kamforsulfonska kiselina, (+)-kamforsulfonska kiselina i 2-naftalensulfonska kiselina), ali pošto se kristali jedinjenja A nisu taložili, prikazano je da su soli formirane. Kao rezultat, sledeća studija kristalizacije je izvedena na ovih 8 vrsta kiselih kontra jona.

[Studija kristalizacije soli jedinjenja A]

[0025[Studija kristalizacije soli jedinjenja A je izvedena uređajem za automatsku kristalizaciju (Ćore Module X proizveden od strane Freeslate, Inc.) korišćenjem sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, i p-toluensulfonske kiseline kao kiselih kontra jona, i metanolom, 2-propanolom, acetonom, toluenom, etil acetatom, acetonitrilom, MTBE, i n-pentanom kao rastvaračima. Za metode kristalizacije, ustanovljena su četiri uslova, t.j. metoda suspenzije (50°C. prirodno hlađenje do sobne temperature), metoda hlađenja (50°C do 10°C, smanjenje od -10°C/sat), metoda taloženja (rastvaranje na 50°C praćeno taloženjem na sobnoj temperaturi), i metoda bogaćenja evaporacijom (rastvaranje na 50°C praćeno evaporacijom na sobnoj temperaturi), i kombinovanjem rastvarača i metoda kristalizacije ukupno 72 uslova kristalizacije je bilo ustanovljeno za svaku so. Kao rezultat, međutim, kristalni prah nije mogao da se dobije iz bilo koje soli.

[0026]S druge strane, kada je slična studija kristalizacije izvedena korišćenjem hlorovodonične kiseline kao kiselih kontra jona, ako je 1,2-dimetoksi etan (DME) korišćen kao rastvarač kristalni prah je dobijen. Kada je merenje X-zraka difrakcije na prahu navedenog kristalnog praha izvedeno pod ranije navedenim uslovima, oblik pika je bio različit od onog od kristala jedinjenja A, i rezultati 'H-NMR i elementarna analiza je pokazala da su ovi kristali bili hidrohlorid jedinjenja A. Osim toga, saznalo se da zbog toga što se poklapaju uzorci spektra difrakcije X-zraka na prahu, kristali hidrohlorida jedinjenja A mogu da se dobiju čak metodom iz primera 9 ispod. Spektar difrakcije X-zraka na prahu kristala jedinjenja pripremljenog u primeru 9 prikazan je na slici 3. i grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na slici 4. Osim toga, tabela 3 ispod prikazuje ugao difrakcije 20 i relativni intenzitet u spektru difrakcije X-zraka na prahu. Među njima, 20 uglovi prikazuju karakteristične pikove na 8.11, 8.43, 14.20. 14.67, 14.91, i 23.21 stepeni.

[0027] Osim toga, kao što je prikazano na slici 4, kristali jedinjenja pripremljeni u primeru 9 prikazani endotermičkim pikovima koji odgovaraju topljenju predstavljeni su početnom temperaturom od približno 201°C i maksimalnom temperaturom od približno 2I6°C.

[Izomeri]

[0028]Jeđinjenje predmetnog pronalaska može da bude 100% čist optički izomer, ili može da sadrži manje od 50% drugih optičkih izomera.

[0029]Poznavaocima oblasti poznato je da. ukoliko nije drugačije naznačeno, simbol u predmetnom pronalasku

predstavlja vezivanje u pravcu posmatrača stranice (t.j. [3 pozicija), i

predstavlja a poziciju, p poziciju, ili njihovu smešu u bilo kom odnosu.

[0030]Jeđinjenje predmetnog pronalaska može da se pretvori u solvat. Solvat poželjno ima nisku toksičnost i rastvorljiv je u vodi. Na primer, vodeni solvat ili alkoholni sistem (npr. etanol, itd.) može da se istakne kao pogodan solvat.

[0031] Osim toga, termin "prolek" jedinjenja predmetnog pronalaska odnosi se na jeđinjenje koje je pretvoreno u jeđinjenje predmetnog pronalaskain vivoreakcijom sa enzimom, želudačnom kiselinom, i slično. Na primer, ako jeđinjenje predmetnog pronalaska ima amino grupu, njegov prolek može da uključi jeđinjenje gde je amino grupa acilovana, alkilovana, fosforilisana, i tako dalje (na primer jeđinjenje gđe je amino grupa jedinjenja predmetnog pronalaska eikozanoilovana, alanilovana. pentilaminokarbonilovana, (5-metil-2-okso-l,3-đioksolen-4-il). metoksi karbonilovana, tetrahidrofuranilovana, pirolidinilmetilovana, pivaloiloksimetilovana, acetoksimetilovana, terc-butilovana, itd.) Ova jedinjenja mogu biti proizvedena metodama poznatim javnosti. Takođe, prolek predmetnog pronalaska može da bude hidrat ili ne hidrat. Dodatno, prolek pronalaska predmetnog pronalaska može da bude taj koji se pretvara u jeđinjenje predmetnog pronalaska pod fiziološkim uslovima kao što je opisano u "Ivakuhin no Kaihatsu" Dai 7 kan, "Bunshi Sekkei," strane 163-198, Hirokavva Shoten 1990 [Drug Development" tom 7, "Molecular Design," strane 163-198, Hirokavva Shoten. 1990]. Pored toga, jeđinjenje predmetnog pronalaska može da se obeleži izotopom,

(na primer 2H, 3H, "C,<l3>C, 14C, 13N,<l5>N,<l5>0.<I7>0,<l8>0,35S, ,8F,36C1,<l23>I,<i25>I, itd.)

[Toksičnost]

[0032JToksičnost jedinjenja predmetnog pronalaska je dovoljno niska da može bezbedno da se koristi kao farmaceutski proizvod.

[Primena u farmaceutskom proizvodu]

[0033] Zbog toga što jeđinjenje predmetnog pronalaska selektivno inhibira Btk. korisno je kao agens za prevenciju i/ili lečenje bolesti koje uključuju Btk, t.j. bolesti koje uključuju B ćelije i mastocite, na primer, alergijske bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, tromboembolijske bolesti, bolesti povezane sa kostima, kancer, bolest kalema prema domaćinu, i slično. Osim toga, zato što jeđinjenje predmetnog pronalaska ima efekat selektivne inhibicije B ćelijske aktivacije, koristan je kao B ćelijski aktivacioni inhibitor.

[0034] Primeri alergijske bolesti u predmetnom pronalasku uključuju alergiju, analilaksu, alergijski konjuktivitis, alergijski rinitis, atopijski dermatitis i slično.

[0035] Primeri autoimune bolesti u predmetnom pronalasku uključuju inflamatornu bolest creva, artritis, lupus, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, osteoartritis, Stilovu bolest, juvenilni artritis, dijabetes tip 1, mijasteniju gravis, Hašimotov tiroiditis, Ordov tiroiditis, Bazedovljevu bolest, Sjogrenov sindrom, multipla sklerozu. Gijen-Bareov sindrom, akutni diseminovani encefalomijelitis, Adisonovu bolest, opsoklonus-mioklonus sindrom, ankilozirajući spondilitis, antifosfolipidni sindrom, aplastičnu anemiju, autoimuni hepatitis, bolest celijakiju, Goodpasture-ov sindrom, idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, optički neuritis, sklerodermu, primarnu bilijarnu cirozu, Reiterovu bolest. Takajasu arteritis, temporalni arteritis, toplu autoimunu hemolitičku anemiju, Vegenerov granulom, psorijazu, alopeciju univerzalis, Behčetovu bolest, sindrom hroničnog umora, disautonomiju, endometriozu, intersticijalni cistitis, miotoniju, vulvodiniju, sistemski eritematozni lupus, i slično.

[0036] Primeri inflamatorne bolesti u predmetnom pronalasku uključuju astmu, apendicitis, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, kolitis, konjunktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, đermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, supurativni hidradenitis, laringitis, mastitis, meningitis, mijelitis, miokarditis, miozitis. nefritis, ooforitis. orhitis, osteitis. pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumoniju, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis, tendinitis, tonzi litis, uveitis, vaginitis, vaskulitis, vulvitis, i slično.

[0037]Primeri tromboembolijske bolesti u predmetnom pronalasku uključuju miokardijalni infarkt, anginu pektoris, reokluziju nakon angioplastike. restenozu posle angioplastike, reokluziju posle aortokoronarnog bajpasa, restenozu posle aortokoronarnog bajpasa, cerebralni infarkt, prolaznu ishemiju, periferalnu vaskularau okluzivnu bolest, plućnu emboliju, trombozu dubokih vena, i slično.

[0038] Primeri bolesti povezanih sa kostima u predmetnom pronalasku uključuju osteoporozu, periodontitis, metastazu kancera na kostima, osteoartritis, hiperkalcemiju. prelome kostiju, Behčetovu bolest, i slično.

[0039] Primeri kancera u predmetnom pronalasku uključuju ne-Hočkinov limfom, i među njima B ćelijski ne-Hočkinov limfom je najviše primenjljiv, na primer, Burkitov limfom, limfom povezan sa AIDS-om, B ćelijski limfom marginalne zone (nodusni B ćelijski limfom marginalne zone, ekstranodusni B ćelijski limfom marginalne zone, splenični B ćelijski limfom marginalne zone), difuzni B krupnoćeiijski limfom, primarni efuzijski limfom. granulomatozna bolest nalik limfomu, folikularni limfom. B ćelijska hronična limfocitna leukemija, B ćelijska prolimfocitna leukemija, limfoplazmacitna leukemija/Valdenstromova makroglobulinemija. plazmacitom, limfom "mantle" ćelija, medijastinalni B krupnoćeiijski limfom, intravaskulami B krupnoćeiijski limfom, i leukemija vlasastih ćelija. Osim loga, primeri kancera u predmetnom pronalasku uključuju druge kancere osim ne-Hočkinovog limfoma kao što su pankreasni endokrini tumori i multipli mijelom. Primeri pankreasnih endokrinih tumora uključuju insulinom, gastrinom, glukagonom, somatostatinom, VIP-produkujući tumor (VlPom), PP-produkujući tumor (PPom), tumor koji proizvodi GRF, i slično.

[0040] Jeđinjenje predmetnog pronalaska može da se administrira zajedno sa drugim lekom kao prateći lek: (1) da dopuni i/ili poboljša preventivni i/ili terapijski efekat navedenog jedinjenja;

(2) da poboljša kinetiku/apsorpciju, ili da smanji dozu navedenog jedinjenja; i/ili

(3) da ublaži posledice navedenog jedinjenja.

[0041] Dodatno lekovito sredstvo koje sadrži drugi lek, i jeđinjenje predmetnog pronalaska mogu biti administrirani kao formulacija koja ovde kombinuje obe komponente ili kao odvojeni lekoviti proizvod. Njegovo administriranje kao odvojenog lekovitog proizvoda uključuje administriranje u isto vreme ili administriranje u različito vreme. Za administriranje u različito vreme, jeđinjenje predmetnog pronalaska može da bude prvo administrirano praćeno drugim lekom, ili drugi lek može prvi da bude administriran praćen jedinjenjem predmetnog pronalaska. Način administriranja svakog može da bude isti ili različit.

[0042]Bolest za koju zaštitni i/ili terapijski efekat treba da bude obezbeđen nije ovde naročito ograničena sve dok bolest u kojoj je zaštitni i/ili terapijski efekat jedinjenja predmetnog pronalaska povećan i/ili pojačan gornjim dodatnim lekovitim sredstvom.

[0043]U druge lekove koji dopunjuju i/ili poboljšavaju zaštitni i/ili terapijski efekat jedinjenja predmetnog pronalaska protiv alergijskih bolesti uključeni su, na primer, antihistaminici, leukotrienski antagonisti, anti-alergijski lekovi, antagonist tromboksanskog receptora A2, inhibitori tromboksan sintetaze, steroidi i slično.

[0044]U druge lekove koji dopunjuju i/ili poboljšavaju zaštitnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska protiv autoimunih bolesti uključeni su, na primer. imunosupresivi, steroidi, bolest-modifikujući antireumatski lekovi. elastazni inhibitori, agonisti kanabinoidnog receptora 2. prostaglandini. inhibitori prostaglandin sintetaze, fosfodiesterazni inhibitori, metaloproteinazni inhibitori. inhibitori adhezivnog molekula, anticitokinski proteinski preparati kao što su anti-TNF-a preparati, anti-IL-1 preparati, i anti-IL-6 preparati, citokinski inhibitori, nesteroidni antiinflamatorni lekovi. anti-CD20 antitela. i slično.

[0045]U druge lekove koji dopunjuju i/ili poboljšavaju zaštitu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska protiv inilamatornih bolesti uključeni su, na primer, steroidi, elastazni inhibitori, agonisti kanabinoidnog receptora 2, prostaglandini, inhibitori prostaglandin sintetaze, fosfodiesterazni inhibitori. metaloprotenazni inhibitori, inhibitori adhezivnog molekula, antileukotrienski agensi, antiholinergični agensi, antagonisti tromboksanskog receptora A2, inhibitori tromboksan sintaze, ksantinski derivati, ekspektoransi, antibakterijski agensi, antihistaminici, anticitokinski proteinski preparati, citokinski inhibitori, forskolinski preparati, inhibitori oslobađanja medijatora, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, i slično.

[0046]Drugi lekovi koji dopunjuju i/ili poboljšavaju zaštitnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska protiv tromboembolijskib bolesti uključuju, na primer, trombolitičke agense, heparin, heparinoide, heparin niske molekularne mase, varfarin, trombinske inhibitore, inhibitore Xa faktora, antagoniste ADP receptora, inhibitore ciklooksigenaze, i slično.

[0047]Drugi lekovi koji dopunjuju i/ili poboljšavaju zaštitnu/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska protiv bolesti povezanih sa kostima uključuju, na primer, bisfosfonate, prostaglandine, preparate vitamina D, preparate kalcijuma, preparate estrogena, preparate kalcitonina, preparate ipriflavona, proteinske anaboličke steroide, preparate vitamina K, inhibitore katepsina K, paratiroidne hormone, faktore rasta, inhibitore kaspaze 1, PTHrP derivate, inhibitore metaloproteinaze, agoniste farnezoidnog X receptora, antiandrogene agense, selektivne modulatore estrogenog receptora (SERMs), agoniste progesterona, antagoniste kalcijum receptora (kalcilitici), preparate stroncijuma, peptidni preparati povezani genom za kalcitonin, preparate osteogenetskog proteina, anti-RANKL antitela, anti-TNF-a antitela, anti-IL-6 antitela, i slično.

[0048] Drugi lekovi koji dopunjuju i/ili poboljšavaju zaštitnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska protiv ne-Hočkinovog limfoma uključuju, na primer, agense za alkilovanje, antimetabolite, antitumorske antibiotike, biljne alkaloiđe, hormonske lekove, jedinjenja platine, anti-CD20 antitelo, druge antikancerske agense i slično.

[0049] Primeri antihistamina uključuju azelastin hidrohlorid, ebastin, epinastin hidrohlorid, emedastin fumarat, auranofm, oksatomid, olopatadin hidrohlorid, dl-hlorfeniramin maleat. klemastin fumarat, ketotifen fumarat, cimetidin. dimenhirinat. difenhidramin hidrohlorid, ciproheptadin hidrohlorid, cetirizin hidrohlorid. desloratadin, terfenadin, famotidin, feksofenadin hidrohlorid, bepotastin. bepotastin bezilat, mizolastin. mehitazin. mometazon furoat, ranitidin, ranitidin hidrohlorid, loratadin, prometazin hidrohlorid, homohlorciklizin hidrohlorid, itd.

[0050] Primeri leukotrienskih antagonista uključuju pranlukast hidrat, montelukast natrij um, zafirlukast, ablukast, pobilukast, sulukast, iralukast natrijum. verlukast, ritolukast, cinalukast, pirodomast, tomelukast, dokvalast, i slično.

[0051] Primeri antialergijskih lekova uključuju amleksanoks, azelastin hidrohlorid, izrapafant, ibudilast, imitrodast natrijum, ebastin, epinastin hidrohlorid, emedastin fumarat, oksatomid, ozagrel hidrohlorid, olopatadin hidrohlorid, kromoglicinsku kiselinu, natrijum kromoglikat, ketotifen fumarat, seratrodast, cetirizin hidrohlorid, suplatast tozilat, tazanolast, terfenadin, domitroban kalcijum hidrat, tranilast, nedokromil, feksofenadin. feksofenadin hidrohlorid, pemirolast kalijum, mehitazin, ramatroban, repirinast, loratadin, i slično.

[0052] Primeri antagonista tromboksanskog receptora A2 uključuju seratrodast, domitroban kalcijum hidrat, i ramatroban.

[0053]Inhibitori tromboksan sintaze mogu da budu predstavljeni kao imitrodast natrijum i ozagrel hidrohlorid.

[0054]Primeri steroida uključuju amcinonid, hidrokortizon natrijum sukcinat. prednizolon natrijum sukcinat, metilprednizolon natrijum sukcinat, ciklezonid, đifluprednat, betametazon propionat, deksametazon, deflazakort, triamcinolon, triamcinolon acetonid, halcinonid, deksametazon palmitat, hidrokortizon, flumetazon pivalat, prednizolon butilacetat. budesonid, prasteron sulfat, mometazon furoat, fluocinonid, fluocinolon acetonid, fludrokzikortid, flunizolid, prednizolon, alklometazon propionat, klobetazol propionat, deksametazon propionat, deprodon propionat, flutikazon propionat, beklometazon propionat, betametazon, metilprednizolon, metilprednizolon suleptanat, metilprednizolon natrijum sukcinat, deksametazon natrijum fosfat, hidrokortizon natrijum fosfat, prednizolon natrijum fosfat, diflukortolon valerat. deksametazon valerat, betametazon valerat, prednizolon valerat acetat, kortizon acetat, diflorazon acetat, deksametazon acetat, triamcinolon acetat, parametazon acetat, halopredon acetat, fludrokortizon acetat, prednizolon acetat metilprednizolon acetat, klobetazon butirat, hidrokortizon butirat, hidrokortizon butirat propionat, betametazon butirat propionat, i slično.

[0055]Primeri imunosupresiva uključuju azatioprin. askomicin, everolimus, salazosulfapiridin, ciklosporin, ciklofosfamid. sirolimus, takrolimus, bucilamin, metotreksat, leflunomid, i slično.

[0056]Primeri bolest-modifikujućih antireumatskih lekova uključuju D-peniđlamin, aktarit, auranofm, salazosulfapiridin, hidroksihlorohin, bucilamin, metotreksat, leflunomid, lobenzarit natrijum, aurotioglukoza, natrijum aurotiomalat, i slično.

[0057] Primeri elastaznih inhibitora uključuju ONO-5046 ONO-6818, MR-889, PBI-1101. EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321. GW-311616, DMP-777. L-659286, L-680833, L-683845, AE-3763, i slično.

[0058]Primeri prostaglandina (u daljem tekstu, skraćeno kao PG) uključuju PGE1 lekove (npr. alprostadil alfadeks, alprostadil, itd.), PGI2 lekovi (npr. beraprost natrijum, itd.), agonisti PG receptora, antagonisti PG receptora, i slično. Primeri PG receptora uključuju PGE receptore (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptore (DP, CRTH2), PGF receptore (FP), PGI2 receptore (IP), TX receptore (TP), i slično.

[0059]Primeri inhibitora prostaglandin sintetaze uključuju salazosulfapiridin. mesalazin, olsalazin, 4-aminosalicilna kiselina, JTE-522, auranofin, karprofen, difenpiramid, flunoksaprofen, flurbiprofen, indometacin, ketoprofen, lornoksikam, loksoprofen, meloksikam, oksaprozin, parsalmiđ, piproksen, piroksikam. piroksikam cinamat, zaltoprofen, pranoprofen, i slično.

[0060]Primeri inhibitora fosfodiesteraze uključuju rolipram, cilomilast, Bay 19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipamfilin (BRL-61063), atizoram (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591. YM-976, V-l 1294A, PD-168787, D-4396, IC-485 i slično.

[0061]Primeri inhibitora adhezivnog molekula uključuju antagoniste alfa4 integrina i slično.

[0062]Primeri preparata anti-TNF-a uključuju anti-TNF-a antitela, rastvorljive TNF-a receptore, anti-TNF-a receptor antitela, rastvorljive TNF-a vezujuće proteine, i slično, i posebno infliksimab i etanercept.

[0063]Primeri anti-IL-1 preparata uključuju anti-IL-1 antitela, rastvorljive IL-1 receptore, anti-IL-1 Ra antitela i/ili anti-IL-1 receptor antitela, i slično, posebno anakinra.

[0064]Primeri anti-IL-6 preparata uključuju anti-IL-6 antitela, rastvorljive IL-6 receptore, anti-IL-6 receptor antitela, i slično, posebno tocilizumab.

[0065]Primeri inhibitora citokina uključuju suplatast tozilat, T-614, SR-31747, sonatimod, i slično.

[0066]Primeri antiholinergijskih agenasa uključuju triheksifenidil, triheksifenidil hidrohlorid, biperiden, biperiden hidrohlorid, i slično.

[0067]Primeri derivata ksantina uključuju aminofilin, teofilin, doksofilin, sipamfilin, diprofdin, i slično.

[0068] Primeri ekspektoransa uključuju tečnost na bazi amonijaka (foeniculated ammonia špirit), natrijum bikarbonat, bromheksin hidrohlorid, karbocistein, ambroksol hidrohlorid, metilcistein hidrohlorid, acetilcistein, L-cistein etil ester hidrohlorid, tiloksapol, i slično.

[0069]Primeri antibakterijala uključuju natrijum cefuroksim. meropenem trihidrat, netilmicin sulfat, sisomicin sulfat, ceftibuten. PA-1806, IB-367, tobramicin, PA-1420, doksorubicin, astromicin sulfat, cefetamet pivoksil hidrohlorid, i slično.

[0070]Primeri agenasa za oslobađanje medijatora uključuju tranilast, natrijum kromoglikat, amleksanoks, repirinast, ibudilast, dazanolast, pemirolast kalijum, i slično.

[0071]Primeri trombolitičkih agenasa uključuju alteplazu, urokinazu, tizokinazu, nasaruplazu, nateplazu, t-PA, pamiteplazu, monteplazu, prourokinazu, streptokinazu, i slično.

[0072]Primer heparinoida je fondaparinuks.

(0073)Primeri heparina niske molekularne mase uključuju danaparoid natrijum, enoksaparin (natrijum), nadroparin kalcijum, bemiparin (natrijum), reviparin (natrijum), tinzaparin (natrijum), i slično.

[0074]Primeri inhibitora trombina uključuju argatroban. ksimelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin, lepirudin, hirudin, dezirudin, i slično.

[0075]Primeri antagonista ADP receptora uključuju tiklopidin hidrohlorid, klopidogrel sulfat, i slično.

[0076]Primeri inhibitora ciklooksigenaze uključuju aspirin i slično.

[0077]Primeri bisfosfonat preparata uključuju alendronat natrijum hidrat. ibandronsku kiselinu, inkadronat dinatrijum, etidronat dinatrijum, olpadronat. klodronat natrijum hidrat, zoledronatnu kiselinu, tiludronat dinatrijum, neridronat, pamidronat dinatrijum, piridronat, hidrat minodronske kiseline, hidrat natrijum rizedronata, YM 175 i slično.

[0078]Primeri preparata vitamina D uključuju alfakalcidol, falekalcitriol, kalcitriol, la,25-dihidroksi holekalciferol, dihidrotahisterol, ST-630, KDR, ED-71. rocaltrol, takalciol, maksakalcitol i slično.

[0079]Primeri kalcijum preparata uključuju kalcijum hlorid, kalcijum glukonat, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, kalcijum L-aspartat, kalcijum hidrogen fosfat i slično.

[0080]Primeri preparata estrogena uključuju estradiol, estradiol benzoat, estradiol cipionat, estradiol dipropionat, estradiol enantat. estradiol heksahidrobenzoat. estradiol fenilpropionat, estradiol undekanoat, estradiol valerat, estron, etinil estradiol. mestranol i slično.

[0081]Primeri preparata kalcitonina uključuju kalcitonin, kalcitonin lososa, pileći kalcitonin, sekalciferol, elkatonin, TJN-135 i slično.

[0082]Primeri preparata ipriflavona uključuju ipriflavon i slično.

[0083]Primeri proteinskih anaboličkih steroida uključuju oksimetolon. stanozolol, nandrolon decanoat, nandrolon fenilpropionat, nandrolon cikloheksilpropionat, metenolon acetat, mestanolon, etilestrenol, kalusteron i slično.

[0084]Primeri preparata vitamina K. uključuju menatetrenon. fitonadion i slično.

[0085]Primeri inhibitora katepsina K uključuju ONO-5334, AAE 581, SB 462795, i odanakatib, i slično.

[0086]Primeri paratiroidnog hormona (PTH) uključuju sušeni tiroid, levotiroksin natrijum, liotironin natrijum, propiltiouracil, tiamazol, teriparatid acetat i slično.

[0087]Primeri faktora rasta uključuju fibroblast faktor rasta (FGF), vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), faktor rasta hepatocita (HGF), faktor rasta sličan insulinu (IGF) i slično.

[0088]Primeri inhibitora kaspaze 1 uključuju nitroflubiprofen, pralnakazan i slično.

[0089]Primeri PTHrP derivata uključuju hPTHrP, RS-66271 i slično.

[0090]Primeri antagonista farnezoidnog X receptora uključuju SR-45023A i slično.

[0091]Primeri antiandrogenih agenasa uključuju ozateron acetat i slično.

[0092]Primeri selektivnih modulatora estrogenog receptora (SERMs) uključuju TSE-424, WJ-713/MPA, lazofoksifen tartrat, raloksifen hidrohlorid, tamoksifen citrat i slično.

[0093]Primeri agonista progesterona uključuju trimegestone i slično.

[0094]Primeri antagonista kalcijum receptora (kalcilitici) uključuju NPS-423557 i slično.

[0095]Primeri preparata stroncijuma uključuju stroncijum ranelat i slično.

[0096]Primeri anti-RANKL antitela uključuju denosumab (AMG 362) i slično.

[0097]Primeri preparata osteogenetskog proteina uključuju YM 484 i slično.

[0098]Primeri agenasa za alkilovanje uključuju azot mustard N-oksid hidrohlorid, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, tiotep. karbokvon, busulfan, nimustin hidrohlorid, dakarbazin. ranimustin, i slično.

[0099]Primeri antimetabolita uključuju metotreksat, merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, fluorouracil, tegafur, tcgafur uracil, karmofur, doksifluridin, citarabin, enocitabin, tegafur gimestat otastat kalijum, gemcitabin hidrohlorid, citarabin ocfostat, prokarbazin hidrohlorid, hidroksikarbamid, i slično.

[0100]Primeri antikancerogenih antibiotika uključuju aktinomicin D, mitomicin C, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin hidrohlorid, aklarubicin hidrohlorid, neokarzinostatin, pirarubicin hidrohlorid, epirubicin (hidrohlorid), idarubicin hidrohlorid, hromomiciii A3. bleomicin (hidrohlorid), peplomicin sulfat, terarubicin, zinostatin stimalamer, i slično.

[0101]Primeri biljnih preparata uključuju vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vindezin sulfat, irinotekan hidrohlorid, etopozid, flutamid, vinorelbin tartrat, docetaksel hidrat, paklitaksel, i slično.

[0102]Primeri hormona uključuju estramustin fosfat natrijum, mepitiostan, epitiostanol, goserelin acetat, fosfestrol (dietilstilbestrol fosfat), tamoksifen citrat, toremifen citrat, fadrozol hidrohlorid hidrat, medroksiprogesteron acetat, bikalutamid, leuprorelin acetat, anastrozol, eksemestan, i slično.

[0103]Primeri jedinjenja platine uključuju karboplatin, cisplatin, neđapiatin, i slično.

[0104] Primeri anti-CD20 antitela uključuju rituksimab, ibritumomab, okrelizumab, i slično.

[0105] Primeri drugih antikancerogenih agenasa uključuju L-asparaginazu, oktreotid acetat, porfimer natrijum, mitoksantron acetat, i slično.

[0106] Dodatno lekovito sredstvo korišćeno zajedno sa jedinjenjem predmetnog pronalaska može da uključi ne samo lekove koji su otkriveni do danas, ali i lekove koji mogu biti otkriveni u budućnosti.

[0107] Jeđinjenje predmetnog pronalaska je obično administrirano sistematski ili lokalno, i kao oralna ili parenteralna forma. Primeri oralnih formulacija uključuju tečnosti za oralno administriranje (npr. eliksiri, sirupi, farmaceutski prihvatljive formulacije bazirane na vodi, suspenzije, i emulzije) i čvrste supstance za oralno administriranje (npr. tablete (uključujući sublingvalne tablete i oralno dezintegrišuće tablete), pilule, kapsule (uključujući tvrde kapsule, meke kapsule, želatinske kapsule, i mikrokapsule), praškove, granule, i pastile), i slično. Primeri parenteralnih formulacija uključuju rastvore (npr.oni koji se ubrizgavaju (kao što je subkutano ubrizgani, intravensko ubrizgani, intramuskularno ubrizgani, intraperitonealno ubrizgani, i formulacije u vidu infuzije), kapi za oči (npr. vodene kapi za oči (kao što su vodene kapi za oči, vodene suspenzije kapi za oči. viskozne kapi za oči, rastvorene kapi za oči, itd.) i nevodene kapi za oči (kao što su nevodene kapi za oči i nevodene suspenzije, itd.)). topikalne formulacije (npr. masti (kao što su oftamološke masti, itd.)), kapi za uši), i slično. Ovi preparati mogu biti formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem kao Što su formulacije sa brzim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, i slično. Ovi preparati mogu da budu proizvedeni metodama poznatim javnosti kao što su metode opisane u Japanskoj Farmakopeji.

[0108] Kao agensi za oralno administriranje, tečni preparati za oralno administriranje mogu da se proizvedu, na primer, rastvaranjem, suspendovanjem, ili emulgovanjem jedinjenja predmetnog pronalaska u obično korišćenom diluentu (npr. prečišćena voda, etanol, ili njihova smeša, npr.). Ovi tečni preparati mogu takođe da sadrže sredstvo za vlaženje, agens za suspendovanje, emulgator, zaslađivač, aromu, miris, konzervans, pufer. i slično.

[0109] Kao čvrsta supstanca za oralno administriranje, čvrsti oralni preparati mogu da se pripreme mešanjem jedinjenja predmetnog pronalaska sa, ekscipijensom (npr. laktoza, manitol, glukoza, mikrokristalna celuloza, škrob, itd.), vezivnim sredstvom (npr. hidroksipropil celuloza, polivinil pirolidon, magneziju™ metasilikat aluminat, itd.), dezintegrantom (npr. celuloza kalcijum glikolat, itd.), lubrikantom (npr. magnezijum stearat. itd.), stabilizatorom, sredstvima za poboljšavanje rastvaranja (npr. glutaminska kiselina, asparaginska kiselina, itd.), i slično, i formulisanjem u skladu sa uobičajenim metodama. Po potrebi, oblaganje može da bude izvedeno sa agensom za oblaganje (npr. šećer, želatin. hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat, itd.) i dva ili više slojeva mogu biti primenjena.

[0110] Kao parenteralni preparati, topikalni preparati mogu da se proizvode korišćenjem metode poznate javnosti i obično korišćene formulacije. Na primer, mast može da se pripremi inkorporiranjem ili rastvaranjem jedinjenja predmetnog pronalaska u bazi. Baza masti može da bude odabrana od baza masti poznate javnosti ili obično korišćene baze masti. Na primer, jedan element ili mešavina dva ili više elementa odabranih od sledećih mogu da se koriste: više masne kiseline i estri viših masnih kiselina (npr. adipinska kiselina, mirisiinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, oleinska kiselina, estri adipinske kiseline, estri miristinske kiseline, estri palmitinske kiseline, estri stearinske kiseline, estri oleinske kiseline, itd.), voskovi (npr. pčelinji vosak, spermacet. ceresin. itd.). surfaktanti (npr. fosfatni estri polioksietilen alkil etra, itd.), viši alkoholi (npr. cetanol, stearil alkohol, cetostearil alkohol, itd.), silikonska ulja (npr. dimetil polisiloksan, itd.), hidrokarboni (npr. hiđrofilni vazelin, beli vazelin, prečišćeni lanolin. tečni parafin, itd.), glikoli (npr. etilen glikol, đietilen glikol, propilcn glikol, polietilen glikol, makrogol, itd.), biljna ulja (npr. ricinusovo ulje, maslinovo ulje, susamovo ulje, terpentinsko ulje, itd.), životinjsko ulje (npr. ulje kanadske kune, ulje žumanceta. skvalan, skvalen, itd.), voda, promoteri apsorpcije, i anti-iritanti. Ovlaživač, konzervans, stabilizator, antioksiđant, miris, i slično mogu takođe tu da budu uključeni.

[0111] Kao parenteralni preparati, injektabilni preparati uključuju rastvore, suspenzije, i emulzije isto kao i injektabilne preparate u čvrstom obliku koji će se koristiti posle rastvaranja ili suspendovanja u rastvaracu u trenutku upotrebe. Na primer, injektabilan preparat može da se koristi rastvaranjem, suspendovanjem, ili emulziranjem jedinjenja predmetnog pronalaska u rastvaraču. Primeri rastvarača uključuju destilovanu vodu za injekciju, fiziološki slani rastvor, biljno ulje, propilen glikol, polietilen glikol, alkohol kao što je etanol, ili njihovu kombinaciju. Injektabilan preparat može takođe da sadrži stabilizator, solubilizator (npr. glutaminsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, Poivsorbate 80<®>. itd.), agens za suspendovanje, emulgator, agens za ublažavanje, pufer, konzervans, i slično. Injektabilan preparat može da bude sterilisan u finalnom procesu ili može da se proizvede korišćenjem aseptičnih metoda obrade. Injektabilan preparat može takođe da se proizvodi kao sterilna čvrsta forma, na primer, proizvod osušen zamrzavanjem, i može da se koristi posle rastvaranja u destilovanoj vodi za injekciju ili drugi rastvarač koji je ili sterilan ili sterilisan pre upotrebe.

[0112] Doza jedinjenja predmetnog pronalaska može da se odabere na odgovarajući način u zavisnosti od uslova, godišta, tipa formulacije, i slično, i u slučaju oralnog preparata poželjno 1 do 100 mg, ili poželjnije 5 do 30 mg može da se administrira 1 do nekoliko puta dnevno (npr. 1 do 3 puta). Osim toga, jeđinjenje predmetnog pronalaska može da se administrira parenteralno 1 do nekoliko puta dnevno u rasponu od 50 pg do 500 mg po dozi, ili može kontinuirano da se administrira intravensko u rasponu od 1 đo 24 sata dnevno.

[0113] Naravno, kao što je navedeno iznad, doza će zavisiti od različitih uslova i, kao rezultat, dešavaće se slučajevi gde će manja količina od doze iznad biti dovoljna ili će se dešavati slučajevi gde ovi opsezi moraju biti premašeni.

PRIMERI

[0114] Predmetni pronalazak je opisan detaljno ispod kroz primere, ali ni u kom slučaju nije ograničen.

[0115] Rastvarači u zagradama prikazani u odeljcima hromatografskog razdvajanja i TLC ukazuju na elucioni rastvarač ili rastvarač za razvijanje koji je korišćen, i odnos predstavlja odnos zapremine.

[0116] Ukoliko nije drugačije navedeno, NMR podaci su 'H-NMR podatak.

[0117] Jedinice u zagradama prikazane u NMR odeljcima predstavljaju rastvarače korišćene u merenju.

[0118] Imena jedinjenja korišćenih u ovom Opisu su obično generisana na osnovu imena IUPAC nomenklature ili generisana korišćenjem ACD/Name<®>. kompjuterskog programa od Advanced Chemistrv Development, Inc., koji izvodi imenovanje na osnovu IUPAC pravila. Primer 1: N.N-dibenzil-6-hloro-5-nitropirimidin-4-amin

[0119] Rastvor dibenzilamina (10.2 g) u dihlorometanu (30 mL) je ukapan u rastvor 4,6-dihloro-5-nitropirimidina (10 g) u dihlorometanu (70 mL) u ledenom kupatilu. Zatim je trietilamin (14.4 mL) dodat, i smeša je mešana 1 sat. Voda je dodata reakcionoj smeši, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije jeđinjenje iz naslova (19.2 g) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.50 (heksan: etil acetat= 7: I ).

Primer 2:/erc-butil (3R)-3-{[6-(dibenzilamino)-5-nitropirimidin-4-il]amino}pirolidin-1 -karboksilat

[0120] Jeđinjenje pripremljeno u primeru 1 (19 g) i terc-butil (3R)-3-aminopirolidin-l-karboksilat (10.5 g) su rastvoreni u dioksanu (58 ml.). Trietilamin (8.1 mL) je dodat, i smeša je mešana 5 sati na 50°C. Reakciona smeša je vraćena do sobne temperature, rastvarač je predestilovan, voda je dodata, i ekstrakcija je izvršena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je predestilovan. Ostatak je prečićen hromatografijom na silika gel koloni da se dobije jeđinjenje iz naslova (27.0 g) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.29 (heksan: etil acetat= 4: 1)

Primer 3:ferc- but\\(3R)-3- \ [5-amino-6-(dibenzilamino)pirimidin-4-il]amino}pirolidin-l -karboksilat

[0121] Etil acetat (360 mL) rastvor jedinjenja pripremljen u primeru 2 (17.5 g) je ispušten u smešu cinka (23.3 g) i 3.0 M vodeni rastvor amonijum hlorida (11.4 g) u ledenom kupatilu, i temperatura je odmah povećana do sobne temperature. Nakon mešanja od 2 sata, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite™ i rastvarač je predestilovan. Ostatak je prečićen hromatografijom na silika gel koloni da se dobije jeđinjenje iz naslova (12.4 g) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.69 (heksan: etil acetat= 1:1)

Primer 4:/e/r-butil(3R)-3-[6-(dibenzilamin)-8-okso-7,8-dihidro-9H-purin-9-iljpiroliđin-1 -karboksilat

[0122] Jeđinjenje pripremljeno u primeru 3 (8.4 g) i lj'-karbonil diimidazol (5.9 g) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (120 mL) i rastvor je mešan 15 sati na 60°C. Rastvor je predestilovan iz reakcione smeše, voda je dodata, i ekstrakcija sa etil acetatom je izvedena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvor je predestilovan. Ostatak je prečićen hromatografijom na slika gel koloni da se dobije jeđinjenje iz naslova (7.8 g) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.28 (heksan: etil acetat= 2: 1)

Primer 5:terc- buti\(3R)-3-(6-amino-8-okso-7.8-dihidro-9H-purin-9-il)pirolidin-l-karboksilat

[0123] Jeđinjenje pripremljeno u primeru 4 (7.8 g) je rastvoreno u metanolu (240 mL) i etil acetatu (50 mL), 20% Pearlman katalizator (Pd(OH)2/C) (8.0 g, 100 wt%) je dodat, zamena vodoničnog gasa je izvedena, i mešanje je izvedeno tokom 7.5 sati na 60°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<1M>i rastvarač je predestilovan da se dobije jeđinjenje iz naslova (5.0 g) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.50 (etil acetat)

Primer 6:terc-butil(3R)-3-[6-amino-8-okso-7-(4-fenoksifenil)-7.8-dihidro-9H-purin-9-il]pirolidin-1 -karboksilat

[0124] Na sobnoj temperaturi/?-fenoksi fenil borna kiselina (2.1 g), bakar (II) acetat (1.48 g), molekularno sito 4A (2.5 g), i piridin (0.82 mL) su dodati dihlorometan suspenziji (200 mL) jedinjenja pripremljenog u primeru 5 (2.5 g), što je praćeno mešanjem 21 sat. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite™ i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni da se dobije jeđinjenje iz naslova (1.3 g) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.18 (heksan: etil acetat= 1:1)

Primer 7: (3R)-6-amino-9-pirolidin-3-il-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on dihidrohlorid

[0125] Na sobnoj temperaturi 4 N HCl/dioksan (13 mL) je dodat metanol (13 mL) suspenziji jedinjenja pripremljenog u primeru 6 (1.3 g 2.76 mmol, 1.0 ekvivalent), i smeša je mešana 1 sat. Rastvarač je onda predestilovan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova (1.5 g) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.50 (dihlorometan: metanol: 28% amonijačna voda = 9: 1: 0.1)

Primer 8: 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on (jeđinjenje A)

[0126]

[0127]Posle 2-butema kiselina (34 mg). 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (EDC) (78 mg), 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) (62 mg), i trietilamin (114 pL) su dodati rastvoru jedinjenja pripremljenog u primeru 7 (100 mg) u dimetil formamidu (3 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Voda je dodata reakcionoj smeši i ekstrakcija je izvedena etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je predestilovan. Ostatak je prečišćen tankim slojem hromatografije (dihlorometan: metanol: 28% amonijačna voda= 90: 10: 1) da se dobije jeđinjenje iz naslova (75 mg) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.68 (etil acetat: metanol = 9: 1); IH-NMR(CDCb): 8 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4.51. 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23

Primer 9: 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifeniI)-7,9-dihidro-81 l-purin-8-on hidrohlorid

[0128]

[0129]Jeđinjenje pripremljeno u primeru 8 (3.0 g) je smešteno u boci kruškastog oblika sa tri grla 300 mL, etil acetat (30 mL) i 1-propanol (4.5 mL) su dodati, i spoljašnja temperatura je podešena na 70°C (unutrašnja temperatura 61°C). Nakon što je potvrđeno da je jeđinjenje pripremljeno u primeru 8 kompletno rastvoreno, 10% HCl/metanol (3.5 mL) je dodat, i nakon što je taloženje kristala potvrđeno, kristali su nastali praćenjem sledećeg redosleda: spoljna temperatura 70°C tokom 30 min, spoljna temperatura 60°C tokom 30 min, spoljna temperatura 50 C tokom 60 min, spoljna temperatura 40 C tokom 30 min, sobna temperatura tokom 30 min, i u ledenom kupatilu tokom 30 min. Dobijeni kristali su filtrirani, isprani etil acetatom (6 mL), i osušeni pod vakuumom na 50°C da se dobiju beli kristali jedinjenja iz naslova (2.76 g) sa vrednošću fizičkih svojstava prikazanim ispod.

TLC: Rf 0.55 (dihlorometan: metanol = 9: i );

1H-NMR (CD3OD): 8 1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63. 3.77-3.94, 4.00-4.19,4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47

[Primeri farmakološkog testa]

Biološki primer 1: Merenje Btk inhibitorne aktivnosti i selektivnosti prema Btk (in vitro)

[0130]Merenje Btk inhibitorne aktivnosti enzima je izvedeno korišćenjem sledećih reagenasa: Z'-LYTE™ set za testiranje kinaze Kit-Tvr 1 (koji sadrži Tvr 1 peptid, Thy 1 fosfopeptid, 5x kinazni pufer, ATP, agens za razvijanje B, pufer za razvijanje, i reagens za zaustavljanje), Tyr 1 peptid (Invitrogen™), i Btk (Invitrogen<1>") u skladu sa instrukcijama koje se nalaze u setu.

[0131]Prvo je 5 pL/ po bunariću ili rastvora pripremljenog razređivanjem testiranog jedinjenja u dimetil sulfoksidu (DMSO) ili samo DMSO dodato u bunariće test ploče sa 96 bunarića zajedno sa 10 pL/ po bunariću smeše supstrat/enzim i ostavljeno je da reaguje 20 minuta na 30°C. Rastvori supstrat/enzim smeše su pripremljeni rastvaranjem u kinaznom puferu (DL-đitiotreitol (DTT; 2.7mM) i 1.33x kinazni pufer) tako da je finalna koncentracija Tyr-1 peptida bila 4 pM, i finalna koncentracija Btk je bila 5 nM. Zatim 5 pL/ po bunariću adenozin trifosfata je dodato (ATP; finalna koncentracija 36 pM) i reagovalo je I sat na 30°C. Nakon što je reakcija završena, 10 pL rastvora za razvijanje pripremljenog razređivanjem reagensa za razvijanje B u puferu za razvijanje 128 puta je dodato i reagovalo je 1 dodatan sat na 30°C. Zatim je enzimska reakcija zaustavljena dodavanjem 10 pL rastvora za zaustavljanje reakcije. Intenzitet fluorescencije u svakom bunariću je izmeren korišćenjem fluorescentnog čitača ploča (Fusion Universal Microplate Analvzer. PerkinElmer, Inc.) na 520 nm i 445 nm. U skladu sa instrukcijama iz seta, stopa fosforilacije je određena stopom emisije na 445 nm (emisija kumarina) u odnosu na emisiju na 520 nm (emisija fluoresceina).

[0132]Inhibicija (%) je izračunata pomoću sledeće formule. (%)

Ax: Stopa fosforilacije kada je dodato testirano jeđinjenje Ab: Stopa fosforilacije bez ATP blank (šlepa proba)

Ac: Stopa fosforilacije u slučaju kada je samo DMSO prisutan (kontrola)

50% stope inhibicije testiranog jedinjenja (IC?o value) je izračuno iz krive inhibicije na osnovu stope inhibicije pri svakoj koncentraciji testiranog jedinjenja.

[0133]Merenje inhibitorne aktivnosti na drugim kinazama je urađeno na isti način kao sto je opisano iznad korišćenjem različitih kinaza kao što su Lek, Fyn, LynA (Invitrogen Corporation) umesto Btk.

[0134]Rezultati pokazuju da je IC?o vrednosi jedinjenja pripremljenog u primeru 9 0.0021 pM.

[0135]Dodatno, stope Btk selektivnog inhibitornog dejstva jedinjenja pripremljenog u primeru 9 prema drugim kinaza, naročito Lek. Fyn. i LynA, su izračunate na osnovu IC50vrednosti za svaku kinazu, i one su prikazane u tabeli 4 ispod.

[0136]Rezultati prikazuju da jeđinjenje predmetnog pronalaska ne samo da ima Btk inhibitornu aktivnost, već takođe ima Btk selektivno inhibitorno dejstvo prema drugim kinazama.

Biološki primer 2: Krvna kinetika kod pasa

[0137]Kinetički profili jedinjenja A i njegove soli (jeđinjenje pripremljeno u primeru 9) u krvi su procenjeni u mužjacima bigl rase pasa na prazan stomak. Intravensko administriranje, kao i administriranje oralne tečnosti i oralne suspenzije su izvedeni za jeđinjenje A pripremljeno u primeru 8, i oralno administriranje kapsulom je izvedeno za jeđinjenje pripremljeno u primeru 9. Za intravensko i oralno administriranje rastvora, je korišćen solubilizirani rastvor jedinjenja A rastvoren u WellSolve (Celeste Inc.) zagrevan do 60°C. Korišćenjem solubilizovanih rastvora, doze od 1 mg/l mL/kg su brzo administrirane intravensko špricem preko cefalične vene na prednjim udovima, i doze od 1 mg/5 mL/kg su administrirane gavažom korišćenjem katetera. Približno 300 pL uzoraka krvi izvučeno je iz jugularne vene kao što sledi: za intravensko administriranje -pre administriranja, 2, 5, 15, i 30 minuta posle administriranja, i 1, 2, 4, 6, 8, i 24 sata posle administriranja; za oralno administriranje-pre administriranja, 5, 15, i 30 minuta posle administriranja, i 1, 2, 4, 6, 8, i 24 sata posle administriranja. Uzorci krvi su ohlađeni na ledu, razdvojeni centrifugom na 12,000 rpm za 3 min, i plazma je skupljena. Koncentracija jedinjenja A u plazmi je merena pomoću LC/MS/MS (UPLC/Xevo, Waters). Površina ispod krive (AUC, ng li/mL). maksimalna koncentracija (Cmax, pg/mL) i klirens (CL, mL/hr/kg) su izračunati iz koncentracije plazme. Bioraspoloživost (BA) jedinjenja A je izmerena iz AUC oralne doze i AUC intravenske doze. Utvrđeno je da je BA jedinjenja A korišćenjem solubilizovanog rastvora 114.6%.

[0138]Osim toga, oralno administriranje tečne suspenzije pripremljeno je finim mrvljenjem jedinjenja A i suspendovanjem čestica u vodenom rastvoru od 0.5% metilceluloze, i zatim administriranjem doza od 3 i 10 mg/kg na isti način kao primorano oralno administriranje gavažom opisano iznad. Jeđinjenje iz primera 9 je mešano u odnosu 1: 1 sa D-manitolom da se napravi doza od 3 mg/kg i smesti u kapsulu br. 4 (Qualicaps Co., Ltd.). Kapsula je administrirana oralno smeštanjem kapsule sa dozom od 3 mg duboko u grlo da bi se izbeglo žvakanje, držeći usta zatvorena, i insertovanjem 50 mL vode za injekciju između zuba da se primora gutanje. Vreme uzimanja uzoraka plazme i merenje koncentracije plazme jedinjenja A za svaku metodu administriranja izvedene su na isti način kao u oralnom administrirani u jedinjenja A korišćenjem solubilizovanog rastvora koji je opisan iznad. Vrednosti BA za svaki metod administriranja i u svakoj koncentraciji su izračunate kao relativna BA dodelom BA jedinjenja A u solubilizovani rastvor vrednosti 100%. Rezultati su prikazani u tabeli 5 ispod.

[0139]Rezultati pokazuju da je relativna BA tečne suspenzije pulverizovanog jedinjenja A smanjena dok je doza povećana. Obrnuto, relativna BA jedinjenja pripremljenog u primeru 9 je viša od tečne suspenzije pulverizovanog jedinjenja A pri istoj dozi. Stoga, utvrđeno je da apsorpcija jedinjenja predmetnog pronalaska nadmašuje istu ujedinjenju A.

Biološki primer 3: Merenje rastvorljivosti

[0140]Prvih 0.5 mg do 2.5 mg jedinjenja A (pulverizovanog pomoću Jet Mili) i jeđinjenje pripremljeno u primeru 9 je smešteno u 2.5 mL raznih rastvarača (Japanska Farmakopeja tečnost testa za rastvaranje I, Japanska Farmakopeja tečnost testa za rastvaranje II, razblažen Mcllvaine pufer (pll 4.0, pH 7.4), prečišćene vode, i veštačkih crevnih tečnosti (FaSSIF, FeSSIF). Pri mešanju na 700 rpm sa magnetnom mešalicom. približno 1 mL uzoraka je uzeto iz test suspenzije na 30 min i 24 h nakon početka testa, i nakon filtriranja sa 0.2 pm filterom, rastvorljivost jedinjenja A je izmerena pomoću HPLC pod uslovima prikazanim ispod. Tabela 6 ispod upoređuje rastvorljivost jedinjenja A i jedinjenja pripremljenog u primeru 9.

<HPLC uslovi merenja>

[0141]

Uređaj: HPLC IlOOserije, Agilent

Kolona: YMC-Pack ODS-AM AM-302 (4.6 mm 1D x 150 mm dužine) Temperatura kolone: 25°C

Mobilna faza: 20 mM kalijum fosfat monobazan (pll 3.0)/acetonitril (60: 40, izokratski)

(0142]Na osnovu onoga što je prikazano iznad jasno je da jeđinjenje predmetnog pronalaska ima veću rastvorljivost u svim rastvaračima nego jeđinjenje A.

[0143]Biološki primer 4: Evaluacija stabilnosti mikrozoma u jetri pacova i čoveka

(1) Priprema rastvora testiranog jedinjenja

[0144]0.25 mmol/L rastvor je pripremljen razređivanjem testiranog jedinjenja (5 pL of 10 mmol/L DMSO rastvor) u rastvoru 50% acetonitril/voda (195 pL).

(2) Priprema 0 min-reakcionog uzorka

[0145]Prvih 245 pL 0.1 mol/L fosfatnog pufera (pH 7.4) sadrži 0.5 mg/mL mikrozoma jetre pacova i čoveka (Xenotech) i NADPH-Co-faktor (BD Biosciences) je smešten u reakcionom sudu koji je prethodno zagrejan do 37°C i prethodno inkubiran tokom 5 min. Zatim je rastvor testiranog jedinjenja (5 pL) dodat da bi se započela reakcija. Odmah nakon što je reakcija započeta, 20 pL uzorka je uzeto, 180 pL acetonitrila koji sadrži internu referentnu supstancu (varfarin) je dodato, i reakcija je zaustavljena. Nakon što je 20 pL rastvora mešano zajedno sa 180 pL rastvora 50% acetonitril/voda na ploči opremljenoj sa filterom za ekstrakciju proteina, tečnost je filtrirana usisavanjem i korišćena kao standardni uzorak.

(3) Priprema 15 min-reakcionog uzorka

[0146] Nakon što je inkubiran za 15 min na 37°C, 20 pL rastvora iz reakcije iznad je dodato 180 pL hladnog acetonitrila (koji sadrži internu referentnu supstancu varfarin), i reakcija je zaustavljena. Nakon što je 20 pL rastvora pomešano zajedno sa 180 pL rastvora 50% acetonitrila/voda na ploči opremljenoj sa filterom za ekstrakciju proteina, tečnost je filtrirana vakumom i korišćena kao standardni uzorak.

(4) Metoda evaluacije i rezultati

|0147] Prvo je 1 pL uzorka rastvora ubrizgano u LC-MS/MS, i preostali iznos (%) je izračunat deljenjem odnosa površine pika reakcionog uzorka (površina pika testiranog jedinjenja/površina pika interne referentne supstance) odnosom površine pika standardnog uzorka i množenjem sa 100.

[Primeri formulacije]

Primer formulacije 1

|0148]Komponente prikazane ispod su izmešane uobičajenom metodom i tabletirane da se dobije 10,000 tableta koje sadrže 10 mg aktivnog sastojka po tableti.

Primer formulacije 2

[0149) Komponente prikazane ispod izmešane su uobičajenom metodom, filtrirane kroz filter za prašinu, punjene u ampule od 5 mL, i sterilisane toplotom pomoću autoklava da se dobije 10,000 ampula koje sadrže 20 mg aktivnog sastojka po ampuli.

INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST

[0150] Pored toga što ima Btk-selektivno inhibitorno dejstvo, jeđinjenje predmetnog pronalaska koje ima odličnu metaboličku stabilnost, je jeđinjenje sa većom rastvorljivošću i apsorpcijom od slobodne baze, i može da bude kristalozovano; stoga, korisno je kao terapijski agens za bolest koja uključuje B ćelije i mastocite kao Što je ne-Hočkinov limfom.

Claims (11)

1. 6-Amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-piTOlidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7s9-dihiđTO-8H-purin-8-on hidrohlorid.

2. Kristal 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorida.

3. Kristal prema patentnom zahtevu 2, ima najmanje 2 ili više pikova pod uglom od 2G odabranih od približno 8.11, 8.43, 11.57, 12.73, 13.85, 14.20, 14.67, 14.91. 15.94, 16.64.

18.06, 19.74, 20.42, 21.05, 22.57, 23.21, 23.85, i 24.70 stepeni u spektru difrakcije X-zraka na prahu.

4. Kristal prema patentnom zahtevu 2 ili 3. ima pikove pod uglom od 20 od približno 8.11, 8.43,14.20, 14.67, 14.91 i 23.21 stepeni u spektru difrakcije X-zraka na prahu.

5. Kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 4. ima pikove pod uglom od 20 odabrane od približno 8.11, 8.43, 11.57, 12.73. 13.85. 14.20, 14.67, 14.91, 15.94, 16.64.

18.06, 19.74, 20.42, 21.05, 22.57. 23.21, 23.85, i 24.70 stepeni u spektru difrakcije X-zraka na prahu.

6. Kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5. ima endotermički pik pri maksimalnoj temperaturi od 216°C u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji.

7. Farmaceutska kompozicija sadrži 6-amino-9-[(3R)-l-(2-butmoiI)-3-piroIidinilj-7-(4-fenoksifeniI)-7,9-dihidro-8H-purin-8-on hidrohlorid.

8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, za primenu kao Btk inhibitor.

9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, za primenu u prevenciji i/ili lečenju Btk bolesti.

10. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 9. gde je Btk vezana bolest alergijska bolest, autoimuna bolest, inflamatorna bolest, tromboembolijska bolest, bolest povezana sa kostima, ili kancer.

11. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 10, gde je kancer Ne-HoČkinov limfom.