Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS55632B1 - Heteroaril substituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2-3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS55632B1 - Heteroaril substituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2-3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze - Google Patents

Heteroaril substituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2-3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze

Info

Publication number
RS55632B1
RS55632B1 RS20170079A RSP20170079A RS55632B1 RS 55632 B1 RS55632 B1 RS 55632B1 RS 20170079 A RS20170079 A RS 20170079A RS P20170079 A RSP20170079 A RS P20170079A RS 55632 B1 RS55632 B1 RS 55632B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mol
pyrrolo
methyl
give
pyrazol
Prior art date
Application number
RS20170079A
Other languages
English (en)
Inventor
James D Rodgers
Stacey Shepard
Thomas P Maduskuie
Haisheng Wang
Nikoo Falahatpisheh
Maria Rafalski
Argyrios G Arvanitis
Louis Storace
Ravi Kumar Jalluri
Jordan S Fridman
Krishna Vaddi
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37903501&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55632(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS55632B1 publication Critical patent/RS55632B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja, koje je 3-tiklopenul-3-[4-(7H-pirolo[2,3^]piirmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva soru pripremi medikamenta za tečenje policitemija vere
(PV).
POZADINA PRONALASKA
[0002]Protein kinaze (PK) su grupe enzima koji regulišu raznovrsne, važne biološke procese uključujući rast ćelija, opstanak i diferencijaciju, formiranje organa i morfogenezu, neovaskularizaciju, popravku tkiva i regeneradju, između ostalih. Protein kinaze ispoljavaju svoje fiziološke funkcije putem katalizovanja fosforilacije proteina (ili supstrata) i time modulišući ćelijske aktivnosti supstrata u različitim biološkim kontekstima. Dodatno funkcijama kod normalnih tkiva/organa, mnoge protein kinaze takođe imaju specijalizovanije uloge u nizu ljudskih bolesti uključujući karcinom. Podgrupa protein kinaza (koje se takođe nazivaju onkogene protein kinaze), kada je neregulisana, može izazvati stvaranje i rast tumora, i dalje doprineti održavanju i progresiji tumora (Blume-Jensen P et al, Nature 2001,411{6835):355-365). Za sada, onkogene protein kinaze predstavljaju jednu od najvećih i najatraktivnijih grupa proteinskih ciljeva kod intervencije karcinoma i razvoja leka.
[0003]Protein kinaze se mogu kategorisati receptorski tip i nereceptorski tip. Receptor tirozin kinaza (RTK) ima ekstracelularni deo, transmembranski domen, i intracelularni deo, dok su nereceptorsketizorin kinaze u potpunosti intracelularne. RTK-om posredovana signalna transdukcija je obično inicirana od strane ekstracelularne interakcije sa određenim faktorom rasta (ligand), što je obično praćeno dimerizacijom receptora, stimulacijom unutrašnje aktivnosti protein tirozin kinaze, i transfosforilacijom receptora. Vezujući položaji su time stvoreni za molekule intracelularne signalne transdukcije i dovode do formiranja kompleksa sa spektrom citoplazmatičnih signalirajućih molekula koji olakšavaju odgovarajući ćelijski odgovor kao što je deoba ćelije, diferencijacija, metabolički efekti, i promene u ekstracelulamom mikrookruženju.
[0004]Trenutno, identifikovano je najmanje devetnaest (19) posebnih RTK podfamilija. Jedna RTK podfamilija, označena HER podfamilija, obuhvata EGFR, HER2, HER3 i HER4, i vezuje takve ligande kao što je epitelijalni faktor rasta (EGF), TGF-a, amfiregulin, HB-EGF, betacelulin i heregulin. Druga familija RTK, označena insulin podfamilija, obuhvata INS-R, IGF-1R i IR-R. Treća familija, "PDGF" podfamilija, obuhvata PDGF alfa i beta receptore, CSFIR, c-kit i FLK-II. Sledeća podfamilija RTK, koja se naziva FLK podfamilija, obuhvata Kinase insert Domain-Receptor fetalnu jetra kinazu-1 (KDR/FLK-1), fetalnu jetra kinazu 4 (FLK-4) i fins-like tirozin kinazu 1 (flt-1). Dve druge podfamilije RTK su označene kao FGF receptor familija (FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4) i Met podfamilija (c-Met, Ron i Sea). Za detaljnu diskusiju o protein kinazama, videti na primer, Blume-Jensen, P. etal., Nature. 2001, 411(6835):355-365, and Manning,G. et al., Science. 2002, 298(5600): 1912-1934. [OOOS]Nereceptorski tip tirozin kinaza se takođe sastoji od brojnih podfamilija, uključujući Src, Btk, Abl, Fak, i Jak. Svaka od ovih podfamilija se može dalje podeliti na višestruke članove koji su bili često povezivani sa onkogenezom. Src familija, na primer, je najveća i obuhvata Src, Fyn, Lck i Fgr između ostalih. Za detaljnu diskusiju o ovim kinazama, videti Bolen JB. Nonreceptor tvrosine protein kinases. Oncogene. 1993,8(8): 2025-31.
[0006]Značajan broj tirozin kinaza (i receptorskih i nereceptorskih) je povezan sa karcinomom (videti Madhusudan S, Ganesan TS. Tvrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004, 37(7): 618-35.). Klinička istraživanja ukazuju da prekomerna ekspresija ili disregulacija tirozin kinaza takođe može biti prognostičke vrednosti. Na primer, članovi HER familije RTK su povezani sa lošim prognozama kod karcinoma dojke, kotorektalnog karcinoma, karcinoma glave i vrata i karcinoma pluća. Mutacija c-Kit tirozin kinaze je povezana sa smanjenim preživljavanjem kod gastrointestinalnih stromalnih tumora. Kod akutne mijeloidne leukemije, Flt-3 mutacija predviđa kraće preživljavanje bez bolesti. VEGFR ekspresija, koja je važna za angiogenezu tumora, je povezana sa smanjenom stopom preživljavanja kod karcinoma pluća. Ekspresija Tie-1 kinaze obrnuto korelira sa preživljavanjem kod karcinoma želudca. Ekspresija BCR-Abl je važan predskazatelj odgovora kod hronične mijeloidne leukemije a Src tirozin kinaza je pokazatelj loše prognoze kod svih faza kolorektalnog karcinoma.
[0007]Imuni sistem reaguje na povredu i pretnje patogena. Citokini su polipeptidi niske molekularne težine ili glikoproteini koji stimulišu biološke odgovore kod praktično svih vrsta ćelija. Na primer, citokini regulišu mnoge putanje uključene u host inflamatorne odgovore na sepsu. Citokini utiču na ćelijsku diferencijaciju, proliferaciju i aktivaciju, i mogu modulisati i proinflamatorne i antiinflamatorne odgovore čime se dozvoljava domaćinu da reaguje odgovarajuće na patogene.
[0008]Vezivanjem citokina za svoju ćelijsku površinu receptor inicira intracelularne signalirajuće kaskade koje transdukuju ekstracelularni signal ka jezgru, što naposletku dovodi do promene u ekspresiji gena. Putanja koja obuhvata Janus kinaza familiju protein tirozin kinaza (JAK) i Signalne transduktore i Aktivatore Transkripcije (STAT) je uključena u signaliranju širokog spektra citokina. Uopšterto, citokin receptori nemaju unutrašnju aktivnost tirozin kinaze, i samim dm zahtevaju kinaze povezane sa receptorom za širenje fosforilacrone kaskade. JAK ispunjava ovu funkciju. Citokini se vezuju za njihove receptore, izazivajući dimerizaciju receptora, i to omogućuje JAK da se međusobno fosforilizuju kao i određene tirozin motife unutar receptora citokina. STAT koje prepoznaju ove fosfotirozin motife se primaju za receptor, i zatim se sami aktiviraju uz pomoć JAK-zavisnog tirozin fosforilacionog događaja. Nakon aktivacije, STAT se distanciraju od receptora, dimerizuju, i translociraju u jezgro kako bi vezali određene DNA lokacije i izmenili transkripciju. (Scott, M. J., C. J. Godshall, etal. (2002). "Jaks, STATs, Cvtokines, and Sepsis." din Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
[0009]JAK familija ima ulogu u citokin zavisnoj regulaciji proliferacije i funkcije ćelija uključenih u imuni odgovor. Trenutno, postoje četiri poznata člana JAK porodice kod sisara: JAKI (takođe poznat kao Janus kinaza-1), JAK2 (takođe poznat kao Janus kinaza-2), JAK3 (takođe poznat kao Janus kinaza, leukocit; JAKL; L-JAK i Janus kinaza-3) i TYK2 (takođe poznat kao protein-tirozin kinaza 2). JAK proteini variraju u veličini od 120 do 140 kDa i sadrže sedam konzerviranih JAK homologija (JH) domena; jedan od ovih je funkcionalni katalitički kinaza domen, a drugi je pseudokinaza domen koji potencijalno služi regulatornu funkciju i/ili služi kao priključna lokacija za STAT (Scott, Godshall etal. 2002, supra).
[0010]Dok su JAKI, JAK2 i TYK2 sveprisutno eksprimirani, prijavljeno je da je JAK3 preferencijalno eksprimiran kod prirodnih ćelija ubica (NK) a ne mirujućih T ćelija, što ukazuje na ulogu u limfoidnoj aktivaciji. (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. (1994). "Molecular đoning of L-JAK, a Janus familv protein-tvrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocvtes." Proc Natl Acad Sci U SA91(14): 6374-8).
[0011]Ne samo da citokinom stimulisani imuno i inflamatorni odgovori doprinose uobičajenoj odbrani domaćina, već takođe imaju uloge u patogenezi bolesti: patologije kao što su teške kombinovane imunodeficijencije (SCID) nastaju iz
hipoakbvnosti i supresije imunog sistema, i hiperaktivni ili neodgovarajući imuno/inflamatorni odgovor doprinosi patologiji autoimunih bolesti kao što su reumatoidni i psorijatični artritis, astma i sistemski eritematozni lupus, inflamatorna bolest creva, multipla skleroza, dijabetes melitus tip I, mijastenija gravis, tiroiditis, imunoglobulinska nefropatija, miokarditjs kao i bolesti kao što su skleroderma i osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, etal. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cvtokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Nadalje, sindromi sa mešovitom prezentacijom autoimune i imunodefcijentne bolesti su sasvim uobičajeni. (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primar/immunodeftciencies: lessons from cvtokine and other signaling pathways." J din Invest 109(10): 1261-9). Stoga, terapeutski agensi su obično ciljani za agumentaciju ili supresiju imunih ili inflamatornih putanja, u skladu sa tim.
[0012]Nedostaci u ekspesiji članova JAK familije su povezani sa stanjima bolesti. Jaki-/- miševi su runted po rođenju, neuspešno dojeni, i uginuli perinatalno (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998). "Disruption of the Jaki gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cvtokine-induced biologic responses." Cei! 93(3): 373-83). Embrioni Jak2-/- miša su anemični i uginuli oko 12,5 dana postcoitum usled odsustva konačne eritropoeze. JAK2 deficitarni fibroblasti ne reaguju na IFN gamu, iako su odgovori na IFNalfa/beta i IL-6 nepromenjeni. JAK2 funkcije kod signalne transdukcije određene grupe citokin receptora potrebnih za konačnu eritropoezu (Neubauer, H., A. Cumano, et al. (1998), Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, et al. (1998). Cell 93(3): 385-95.). Oni se da JAK3 ima utogu u normalnom razvoju i funkciji B i T limfocita. Prijavljeno je da su mutacije JAK3 odgovorne za autozomnu recesivnu tešku kombinovanu imunodeficijenciju (SCID) kod ljudi (Candotti, F., S. A. Oakes, et al. (1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency." Blood 90(10): 3996-4003).
[0013]Veruje se da JAK/STAT putanja, a naročito sva četiri člana JAK familije, ima uiogu u patogenezi asmatičnog odgovora, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisa, i drugih povezanih inflamatornih bolesti donjeg respiratornog trakta. Na primer, neodgovarajući imuni odgovori koji karakterišu astmu su orkestrirani od strane podgrupe CD4+ T ćelija pomagača nazvanih T pomagač 2 (Th2) ćelije. Signaliranje preko citokin receptora IL-4 stimuliŠe JAKI i JAK3 na aktvaciju STAT6, a signaliranje preko IL-12 stimuliše aktivaciju JAK2 i TYK2, i naknadnu fosforilaciju STAT4. STAT4 i STAT6 kontrolišu višestruke aspekte diferencijacije CD4+ T pomagač ćelije (Pernis, A. B. and P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10):1279-83). Nadalje, otkriveno je da TYK2-deficitarni miševi imaju poboljšanu Th2 ćelijski-posredovanu alergijsku inflamaciju disajnih puteva (Seto, Y., H. Nakajima, et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83). ŠtaviŠe, višestruki citokini koji signaliraju preko JAK kinaze su povezani sa inflamatornim bolestima ili stanjima gornjeg respiratornog trakta poput onih koji utiču na nos i na sinuse (na primer, rinitis, sinusitis) bilo da su klasične alergijske reakcije ili ne.
[0014]JAK/STAT putanja je takođe obuhvaćena da ima ulogu u kod inflamatornih bolesti/stanja oka uključujući, ali se ne ograničavajući na, iritis, uveitis, skleritis, konjunktivitis, kao i kod hroniČnih alergijskih odgovora. Stoga, inhibldja JAK kinaza može imati blagotvornu ulogu u terapeutskom tretmanu ovih bolesti.
[0015]JAK/STAT putanja, a naročito, JAK3, takođe ima ulogu kod karcinoma imunog sistema. Kod odrasle T ćelije leukemije/limfoma (ATLL), ljudska CD4+ T ćelija stiče transformisani fenotip, događaj koji koreliše sa akvizicijom konstitutivne fosforilacije JAK i STAT. Dalje, asocijacija između JAK3 i STAT-1, STAT-3, i STAT-5 aktivacije i progresije
ćelijskog ciklusa je demonstrirana i sa bojanjem propidijum jodida kao i sa inkorporacijom bromodeoksiuridina u ćelijama četiri testirana ATLL pacijenta. Ovi rezultati ukazuju da je aktivacija JAK/STAT povezana sa replikacijom leukemijskih ćelija i da terapeutski pristupi usmereni na inhibiciju JAK/STAT mogu biti smatrani da zaustavljaju neoplastični rast. (Takemoto, S., J. C. Mullov, et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lvmphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902).
[0016]Blokiranje signalne transdukcije na nivou JAK kinaza je obećavajuće za razvoj tretmana za ljudske karcinome. Citokini interleukin 6 (IL-6) familije, koji aktiviraju signalni transdukter gpl30, su glavni faktori preživljavanja i rasta kod ćelija multipli mijeioma (MM) kod ljudi. Veruje se da signalna transdukcija gpl30 uključuje JAKI, JAK2 i Tyk2 i downstream efektore STAT3 i mitogenom aktivirane protein kinaza (MAPK) putanje. Kod IL-6-zavisnih MM ćelijskih linija tretiranih sa JAK2 tirfostJn AG490 inhibitorom, aktivnost JAK2 kinaze i ERK2 i STAT3 fosforilacija su inhibirani. Dalje, ćelijska proliferacija je supresovana i apoptoza je indukovana. (De Vos, J., M. Jourdan, et al. (2000). "JAK2 tvrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulat.es the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8). Ipak, u nekim slučajevima, AG490 može indukovati dormantnost tumorskih ćelija i zapravo ih onda štititi od uništenja.
[0017]Aktivacija JAK/STAT kod karcinoma može nastati od višestrukih mehanizama uključujući stimulaciju citokina (na primer, IL-6 ili GM-CSF) ili redukcijom u endogenim supresorima JAK signaliranja kao što je SOCS (supresor ili citokin signaliranje) ili PIAS (protein inhibitor aktiviranog STAT) (Boudnv, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Još važnije, aktivacija STAT signaliranja, kao i druge putanje silazno od JAK (na primer Akt), su korelisane sa lošim prognozama kod mnogih vrsta karcinoma (Bovvman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Štaviše, povišeni nivoi đrkulišućih citokina koji signaliraju preko JAK/STAT mogu nepovoljno uticati na zdravlje pacijenta jer se smatra da imaju uzročnu ulogu kod kaheksije i/ili hroničnog umora. Kao takva, JAK inhibicija može biti terapeutska za lečenje pacijenata obolelih od karcinoma iz razloga koji prevazilaze potencijalnu anti-tumorsku aktivnost. Kaheksijska indikacija može dobiti dalju mehanističku podršku sa saznanjem da faktor zasićenosti leptin signalira preko JAK.
[0018]Farmakološko usmeravanuje Janus kinaze 3 (JAK3) je uspešno korišćeno u kontroli odbacivanja alotransplanta i bolesti graft protiv domaćina (GVHD). Pored svog uključivanja u signaliranje citokin receptora, JAK3 je takođe upotrebljen kod CD40 putanje signaliranja perifernih monocita krvi. Tokom maturacije mijeloidne dendritične ćelije (DC) indukovane sa CD40, JAK3 aktivnost je indukovana, i povećanja kod kostimulatome molekulske ekspresije, IL-12 produkcije, i potentnih alogenih stimulatornih kapaciteta su uočena. Racionalno koncipiran JAK3 inhibitor WHI-P-154 je sprečio ove efekte zaustavljanjem DC na nezrelom nivou, što ukazuje da imunosupresivne terapije usmerene na JAK3 tirozin kinazu mogu takođe uticati na funkciju mijeloidnih ćelija (Saemann, M. D., C. Diakos, et al. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9). Kod sistema mišijeg modela, JAK3 se takođe pokazao kao važan molekularni cilj kod lečenja autotmunog insulin zavisnog (tip 1) dijabetes melitusa. Racionalno koncipiran JAK3 inhibitor JANEX-1 je iskazao potentnu imunomodulatornu aktivnost i odložio početak dijabetesa kod mišijeg NOD modela autoimunog tip 1 dijabetesa (Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, et al. (2003). 'Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25).
[0019]Sugerisano je da inhibicija JAK2 tirozin kinaze može biti od koristi za pacijente mijeloproliterativnim poremećajem. (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397} Mijeloproliferattvni poremećaj (MPD) obuhvata policitemiju vera (PV), esencijalne trombocitemije (ET), mijeloidnu metaplaziju sa mijelofibrozom (MMM), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), hroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES) i sistemsko oboljenje mastocita (SMCD). Iako je smatrano da je mijeloproliferativni poremećaj (poput PV, ET i MMM) izazvan od strane stečene somatske mutacije u hematopoebcnim progenitorima, genetska osnova ovih bolesti nije poznata. Međutim, objavljeno je da hematopoetične ćelije od većine pacijenata sa PV i značajnog broja pacijenata sa ET i MMM imaju rekurentnu somatsku aktivacionu mutaciju kod JAK2 tirozin kinaze. Takođe je objavljeno da inhibicija JAK2V617F kinaze sa inhibitorom malog molekula dovodi do inhibicije proliferacije hematopoetičnih ćelija, što ukazuje da je JAK2 tirozin kinaza potencijalni cilj za farmakološku inhibiciju kod pacijenata sa PV, ET i MMM.
[0020]Takođe je predviđeno da inhibicija JAK kinaza ima terapeutske koristi kod pacijenata koji boluju od imunih poremećaja kože kao što su psorijaza, i senzitizacija kože. Kod psorijaze vulgaris, najčešćeg oblika psorijaze, opšte je prihvaćeno da su aktivirani T limfociti važni za održavanje bolesti i njenih povezanih psorijatičnih p(aques (Gotttieb, A.B., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34). Psorijatične plake sadrže značajne imuno infiltrate, uključujući leukocite i monocite, kao i višestruke epidermalne slojeve sa uvećanom protiferacijom keratinocita. Dok se početna aktivacija imunih ćelija kod psorijaze usled mehanizma definisanog bolešću, smatra se da je održavanje zavisno od broja inflamatornih citokina, pored različitih hemokina i faktora rasta. (JCI, 113:1664-1675). Mnogi od njih, uključujući interteukine -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18, i -23 kao i GM-CSF i IFNg, signaliraju preko Janus (JAK) kinaza (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74). Kao takvo, blokiranje signalne transdukcije na nivou JAK kinaza može dovesti do terapeutskih koristi kod pacijenata koji boluju od psorijaze ili drugih imunih poremećaja kože.
[0021]Poznato je da određena terapeutska sredstva mogu izazvati imune reakcije kao što su osip kože ili dijareju kod nekih pacijenata. Na primer, primena nekih od novociljanih anti-karcinom agenasa kao što su Iresa, Erbituks, i Tarceva
ima indukovan akniform osip kod nekih pacijenata. Sledeći primer jeste da neka terapeutska sredstva korišcena topikalno indukuju iritaciju kože, osip kože, kontaktni dermatitis ili preosetljivost alergijskog kontakta. Za neke pacijente, ove imune reakcije mogu biti uznemirujuće, dok za ostale, imune reakcije kao što je osip ili dijareja mogu dovesti do nemogućnosti nastavka lečenja. Iako pokretačka sila koja stoji iza ovih imunih reakcija nije u potpunosti rasvetljena do ovog trenutka, ove imune reakcije su verovatno povezane sa imunim infiltratom.
[0022]Inhibitori Janus kinaza ili srodnih kinaza su u velikoj meri traženi i nekoliko publikacija je izvestilo efikasne klase jedinjenja. Na primer, određeni inhibitori su prijavljeni u WO 99/65909, US 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205; i WO 01/42246. Heteroarii supstituisani piroli i druga jedinjenja su prijavljena u WO 2004/72063 i WO 99/62908. VVO2006/127587 obelođanjuje pirolopiridine korisne kao inhibitore protein kinaze. VVO2006/096270 obelodanjuje pirolopirimidin korisne kao inhibitore protein kinaze. WO2005/013986 obelođanjuje piridilpirol derivate aktivne kao kinaza inhibitore. US2005/153989 obelodanjuje pirolopirimidin derivate i njihovu upotrebu u lečenju i prevenciji bolesti. VVOO2/00661 obelodanjuje pirolo[2,3-đ]pirimidin jedinjenja kao imunosupresivne agense.
[0023]Prema tome, novi ili poboljšani agensi koji inhibiraju kinaze kao što su Janus kinaze su neprestano potrebni koji deluju kao imunosupresivni agensi kod transplantacije organa, kao i agensi za prevenciju i lečenje autoimunih bolesti (na primer, mulb'pla skleroza, reumatoidni artritis, astma, tip I dijabetes, inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, autoimuni tiroidni poremećaji, Alchajmerova bolest), bolesti koje uključuju hiperaktivni inflamatorni odgovor (na primer, ekcem), alergija, karcinoma (na primer, prostata, leukemija, muitipli mijelom), i nekih imunih reakcija (na primer, osip kože ili kontaktni dermatitis ili dijareja) izazvanih sa nekim drugim terapeutskim sredstvima, da pomenemo samo neke. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su opisani u tekstu su usmereni ka ovim potrebama i drugim ciljevima.
REZIME PRONALASKA
[0024]Predmetni pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja, koje je 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u pripremi medikamenta za lečenje poltcitemija vere
(PV).
DETALJAN OPIS
[0025]Predmetna prijava opisuje, između ostalog, jedinjenja koja modulišu aktivnost jednog ili više JAK i koja su korisna, na primer, u lečenju bolesti povezanih sa JAK ekspresijom ili aktivnošću.
[0026]Sa tim ciljem, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja, koje je 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazot-l-il]propanonttril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u pripremi medikamenta za lečenje policitemija vere (PV).
[0027]Jeđinjenje 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonttril i njegova farmaceutski prihvatljiva so, se u daljem tekstu nazivaju "jedinjenja pronalaska".
[0028]Na različitim mestima predmetne specifikacije, supstituenti jedinjenja pronalaska su opisani u grupama ili u rasponima. Posebna namera je da pronalazak obuhvati svaku pojedinačnu podkom bi naciju članova takvih grupa i raspona. Na primer, pojam "Ci-Salkil" je posebno namenjen da pojedinačno obelodani metil, etil, & alkil, C*alkil, Csalkil, i Csalkil.
[0029]Dalje će se ceniti da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj realizaciji. Suprotno, različite karakteristike pronalaska koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jedne realizacije, mogu takođe biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj drugoj pogodnoj podkombinaciji.
[0030]Na različitim mestima predmetne specifikacije, opisano je povezivanje supstituenata. Posebna namera je da svaki povezujući supstituent obuhvati i prednje i zadnje oblike povezujućeg supstituenta. Na primer, -NR(CR'R")nobuhvata i NR£CRTT)„ i -(CR'R")iNR-. Tamo gde struktura jasno zahteva vezujuću grupu, navedene Markuš varijable za tu grupu se podrazumevaju kao vezujuće grupe. Na primer, ukoliko struktura zahteva vezujuću grupu, a definicija Markuš grupe za tu varijablu navodi "alkil" ili "aril" onda se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavljaju vezujuću alkilen grupu ili arilen grupu, redom.
[0031]Pojam "n-člani" gde je n ceo broj obično opisuje broj prstenasto formirajućih atoma u funkcionalnoj grupi gde broj prstenasto formirajućih atoma jeste n. Na primer, piperidinil je primer šestočlanog heterocikloalkil prstena a 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer desetoćlane cikloalkil grupe.
[0032]Kao što je ovđe upotrebljavano, pojam "alkil" treba da se odnosi na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja je neračvasta ili razgrana ta. Primer alkil grupa obuhvata metil (Me), etil (Et), propil (na primer, n-propil i izopropil), butil (na primer, n-butil, izobutil, t-butil), pentil (na primer, n-pentil, izopenb'l, neopentil), i slične. Alkil grupe mogu sadržati od 1 do oko 20, od 2 do oko 20, od 1 do oko 10, od 1 do oko 8, od 1 do oko 6, od 1 do oko 4, od 1 do oko 3 atoma ugljenika. Vezujuća alkil grupa je ovde označena kao "alkilen".
[0033]Kao što je ovde korišceno, "alkilen" se odnosi na alkil grupu koja ima jedan ili više duplih ugljenik-ugljenik veza. Primer alkenil grupa obuhvata etenil, propenil, cikloheksenif, i slične. Vezujuća alkenil grupa je ovde označena kao "alkenilen".
[0034]Kao što je ovde korišceno, "a I kini I" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili vise trostrukih ugljenik-ugljenik veza. Primer alkinil grupa obuhvata etinil, propinil, i slične. Vezujuća alkinil grupa je ovde označena kao "alkinilen".
[0035]Kao što je ovde korišceno, "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima jedan ili više halogen supstituenata. Primer haloalkil grupa obuhvata CF3, C2F5, CHFj, CCI3, CHCI2, C;CI5, i slične.
[0036]Kao što je ovde korišceno, "halosulfanil" se odnosi na sumpor grupu koja ima jedan ili više halogen supstituenata. Primer halosulfanil grupa obuhvata pentahalosulfanil grupe kao što je SF5.
[0037]Kao što je ovde korišceno, "aril" se odnosi na monociklične ili policiklične (na primer, koji imaju 2, 3, ili 4 fuzionisana prstena) aromatične ugljovodonike kao što su, na primer, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil, i slični. U nekim izvedbama, aril grupe imaju od 6 do oko 20 atoma ugljenika. Vezujuća aril grupa je ovde označena kao "arilen".
[0038]Kao što je ovde korišceno, "cikloalkil" se odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući dklizovani alkil, alkenil, i alkinil grupe. Cikloalkil grupe mogu obuhvatati mono ili policiklične (na primer, koje imaju 2, 3, ili 4 fuzionisana prstena) grupe i spiro cikle. Prstenasto formirajući atomi ugljenika dkloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa oksom ili sulfidom. Cikloalkil grupe takođe obuhvataju cikloalkilidene. Primer cikloalkil grupa uključuje ciklopropil, ciklobutil, dklopenbl, cikloheksil, dkloheptil, dklopentenil, dkloheksenil, cikloheksadienil, dkloheptatrienil, norbomil, norpinil, norkarnil, adamantil, i slične. U definiciji cikloalkila su takođe uključene funkcionalne grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstena fuzionisanih (to jest, imaju vezu zajedno sa) sa cikloalkil prstenom, na primer, benzo ili tienil derivati pentana, pentena, heksana, i sličnih. Cikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten se može prikačiti preko bilo kog prstenasto fbrmirajućeg atoma uključujući prstenasto formirajući atom fuzionisanog aromatičnog prstena. Vezujuća cikloalkil grupa je ovde označena kao "cikloalkilen".
[0039]Kao što je ovde korišceno, "heteroaril" se odnosi na aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan član heteroatom prstena kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe obuhvataju monodklične i policiklične (na primer, koji imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) sisteme. Primeri heteroaril grupa obuhvataju bez ograničavanja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, Izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzo tienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, karbazotil, benzimidazolil, indolinil, i slične. Kod nekih izvedbi, heteroaril grupa ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, a u sledećim izvedbama od oko 3 do oko 20 atoma ugljenika. U nekim izvedbama, heteroaril grupa sadrži 3 do oko 14,4 do oko 14, 3 do oko 7, ili 5 do 6 prstenasto formirajućih atoma. U nekim izvedbama, heteroaril ima od 1 do oko 4, 1 do oko 3, ili 1 do 2 heteroatoma. Vezujuća heteroaril grupa je ovde označena kao "heteroarilen".
[0040]Kao što je ovde korišćeno, "heterocikloalkil" se odnosi na nearomatične heterocikle uključujući dklizovani alkil, alkenil, i alkinil grupe gde je jedan ili više prstenasto formirajućih atoma zamenjeno sa heteroatomom kao što je 0, N, ili 5 atom. Heterocikloalkil grupe obuhvataju monociklične i policiklične (na primer, koji imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) sisteme kao i spirodkle. Primer "heterocikloalkil" grupa obuhvata morfoiino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrorjenil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, i slične. Prstenasto formirajući atomi ugljenika i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa oksom ili sulfidom. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključene funkcionalne grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstena fuzionisanih (to jest, imaju vezu zajedno sa) sa nearomatičnim heterocikličnim prstenom, na primer ftalimidilom, naftalimidilom, i benzo derivatima heterodkla. Heterocikloalkil grupa može biti zakačena preko prstenasto fbrmirajućeg atoma ugljenika ili prstenasto fbrmirajućeg heteroatoma. Heterocikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti prikačena preko bilo kog prstenasto formirajućeg atoma uključujući prstenasto formirajući atom fuzionisanog aromatičnog prstena. U nekim izvedbama, heterocikloalkil grupa ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, a u sledećim izvedbama od oko 3 do oko 20 atoma ugljenika. U nekim izvedbama, heterocikloalkil grupa sadrži 3 do oko 14, 4 do oko 14, 3 do oko 7, ili 5 do 6 prstenasto formirajućih atoma. U nekim izvedbama, heterocikloalkil grupa ima od 1 do oko 4, 1 do oko 3, ili 1 do 2 heteroatoma. U nekim izvedbama, heterodkloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke ili trostruke veze. U nekim izvedbama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke ili trostruke veze. Vezujuća heterocikloalkil grupa je ovde označena kao "heteracikloalkilen."
[0041]Kao što je ovde korišceno, "halo" ili "halogen" obuhvata fluor, hloro, bromo, i jodo.
[0042]Kao što je ovde korišceno, "arilalkil" se odnosi na alkil supstituisan sa arilom a "cikloalkilalkil" se odnosi na alkil supstituisan sa dkloaikilom. Primer arilalkil grupe je benzil.
[0043]Kao što je ovde korišćeno, "heteroarilalkil" se odnosi na alkil supstituisan sa heteroarilom a "heterocikloalkilalkil"
se odnosi na alkil supstituisan sa heterocikloalkilom.
[0044]Kao što je ovde korišceno, "amino" se odnosi na NH;.
[0045]Kao što je ovde korišceno, "alkilamino" se odnosi na amino grupu supstituisanu sa alkil grupom.
[0046]Kao što je ovde korišceno, "dialkilamino" se odnosi na amino grupu supstituisanu sa dve alkil grupe.
[0047]Kao što je ovde korišceno, "hidroksilalkii" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa hidroksilom.
[0048]Kao što je ovde korišceno, "cijanoalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa cijanom. Ugljenik cijano grupe se obično ne broji ukoliko broj ugljenika prethodi pojmu. Na primer, cijanometil se ovde smatra da je & cijanoalkil grupa.
[0049]Jedinjenja opisana ovde mogu biti asimetrična (na primer, imati jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantjomeri i dijasteromeri, su namenjeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim formama. Postupci o tome kako pripremiti optički aktivne forme od optički aktivnih početnih materijala su poznati u nauci, kao pomoću rezolucije racemskih smeša ili pomoću stereoselektivne sinteze. Mnogi geometrični izomeri olefina, C=Ndvostrukih veza, i slični mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Gs i trans geometrični izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao razdvojene izomerne forme.
[0050]Rezolucija racemskih smeša jedinjenja se može sprovesti uz pomoć bilo kog od brojnih metoda poznatih u nauci. Primer metoda obuhvata frakcionu rekristalizaciju korišcenjem hiralne razlažuće kiseline koja je optički aktivna, so-formirajuća organska kiselina. Pogodni razlažući agensi za postupke frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, mandelinska kiselina, malatna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsutfonske kiseline kao što je B-kamforsulfonska kiselina. Drugi razlažući agensi pogodni za postupke frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblikea-metilbenzilamina (na primer, S i R oblike, ili dijastereomerno čiste oblike), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksitetilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slične.
[0051]Rezolucija racemskih smeša se takođe može sprovesti elucijom na koloni napunjenoj sa optički aktivnim razlažućim agensom (na primer, dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodna kompozicija elucionog rastvarača se može odrediti od strane stručnjaka.
[0052]Jedinjenja pronalaska takođe obuhvataju tautomerne forme. Tautomeme forme su rezultat zamene jedne veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerne forme obuhvataju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koji imaju istu empirijsku formulu i ukupno punjenje. Primer prototropnog tautomera obuhvata keton - enol parove, amid - imidic kiselina parove, iaktam - laktom parove, amid - imidic kiselina parove, enamin - imin parove, i anutame forme gde proton može zauzeti dve ili više pozicija heterocikličnog sistema, na primer, IH- i 3H-imidazol, IH-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, IH- i 2H- izoindol, i lHand 2Hpirazol. Tautomerne forme mogu biti u ravnoteži ili sterično zaključane u jednu formu putem odgovarajuće supstitucije.
[0053]Jedinjenja pronalaska dalje obuhvataju hidrate i solvate, kao i anhidrovane i nesolvatizovane forme.
[0054]Jedinjenja pronalaska takođe obuhvataju sve izotope atoma koji nastaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj ali različitu masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum.
[0055]U nekim izvedbama, jedinjenja pronalaska, i njihove soli, su supstancija I no izolovana. Pod "supstancijalno izolovana" se smatra da je jedinjenje makar delimično ili supstancijalno odvojeno od okruženja u kom je nastalo ili detektovano. Parcijalno razdvajanje može obuhvatiti, na primer, kompoziciju obogaćenu u jedinjenju pronalaska. Supstancijalno razdvajanje može obuhvatiti kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% po težini jedinjenja pronalaska, ili njegove soli. Postupci za izolaciju jedinjenja i njihovih soli su rutina u nauci.
[0056]Izrazi, "temperatura okruženja" i "sobna temperatura", Kao što je ovde korišćeno, se podrazumevaju u nauci, i odnose generalno na temperaturu, na primer reakcionu temperaturu, koja je otprilike kao temperatura prostorije u kojoj se reakcija sprovodi, na primer, temperatura od oko 20°C do oko 30°C.
[0057]Fraza "farmaceutski prihvatljiva" se ovde upotrebljava kako bi se odnosila na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru medicinske praćene, pogodni za korišcenje u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, atergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom korist/rizik odnosu.
[0058]Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrila u pripremi medikamenta za lečenje policitemije vere. Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate obelodanjenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem kisele ili bazne funkcionalne grupe u svoju formu soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, soli mineralne ili organske kiseline baznih ostataka kao što su amin; alkali ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slične. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska obuhvataju konvencionalne netoksične soli matilnog jedinjenja nastale, na primer, iz netoksičnih neorganskin ili organskih kiseilna. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska se mogu sintetisati iz matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu funkcionalnu grupu uz pomoć konvencionalnih hemijskih postupaka. Uopšteno, takve soli se mogu pripremiti reagovanjem slobodne kiseline ili bazne forme ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva; obično, požljeni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril (MeCN). Spisak pogodnih soli se nalazi u Remington's Pharmaceutical Sdences, 17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
[0059]Kao što je ovde korišćeno, "prolekovi" se odnose na bilo koje konvalentno vezane nosioce koji oslobađaju aktivni matični tek kada su primenjeni na sisarskom subjektu. Prolekovi se mogu pripremati modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih ujedinjenjima na takav način da su modifikacije rascepljene, ili rutinskom manipulacijom ili in vivo, na matična jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja gde su hidroksil, amino, sulfhidril, ili karboksilne grupe vezane za bilo koju grupu koja se, kada primenjena na sisarskom subjektu, čepa kako bi formirala slobodnu hidroksil, amino, sulfhidril, ili karboksilnu grupu respektivno. Primeri prolekova uključuju, ali se ne ograničavaju na, acetat, format i benzoat derivate alkohola i amin funkcionalne grupe u jedinjenjima pronalaska. Priprema i upotreba prolekova je razmatrana u T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edvvard B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Sinteza
[0060]Jedinjenja pronalaska, uključujući njihove soli, se mogu pripremiti korištenjem poznatih organskih tehnika sinteze i mogu biti sintetisana prema bilo kom od brojnih mogućnih sintetičkih puteva.
[0061]Reakcije za pripremu jedinjenja pronalaska se mogu sprovesti u pogodnim rastvaračima koji se mogu jednostavno izabrati od strane stručnjaka organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti supstancijalno nereaktivni sa
početnim materijalima (reaktanti), intermedijerima, ili produktima na temperaturama na kojima se reakcije sprovode, na primer, temperature koje mogu varirati od temperature zamrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvaraČa. Data reakcija se može sprovesti u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog reakcionog koraka, pogodni rastvarači za određeni reakcioni korak mogu biti izabrani od strane stručnjaka.
[0062]Priprema jedinjenja pronalaska može obuhvatiti protekciju i deprotekciju različitih hemijskih grupa. Potreba za protekcijom ili deprotekcijom, i selekcija odgovarajućih zaštitnih grupa, se može jednostavno utvrditi od strane stručnjaka. Hernija zaštitnih grupa se može pronaći, na primer, u T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0063]Reakcije se mogu posmatrati u skladu sa bilo kojim pogodnim metodom poznatim u nauci. Na primer, formacija proizvoda se može posmatrati pomoću spektroskopskih načina, kao što su spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (na primer, 'H iii "C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (na primer, UV-vidljivo), ili masena spektrometrija, ili pomoću hromatografije kao što je tečna hromatografija vizokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija.
[0064]Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti u skladu sa brojnim pripremnim pravcima poznatim u literaturi. Primer sintetičkih metoda za pripremu jedinjenja su dati u Šemama u nastavku.
[0065]Kao što je prikazano u Semi 1, jezgra koja sadržepirazol 1-9i1-6se mogu sintetisati počevši sa pirok>[2,3-bjpiridinom ili pirolo[2,3-b]pirimidinom 1-1. Jedinjenje1-1se može konvertovati u aktivnu vrstu kao što je analogni N-oksid (1-2) pomoću korišćenja oksidanta kao što je m-CPBA. N-oksid1-2se može halogenizovati sa halogenirajućim agensom kao što je kombinacija tetrametilamonijum bromid i metansulfonski anhidrid čime se dobija 4-halo jedinjenje 1-3 kao 4-bromo jedinjenje dok se N-oksid smanjuje istovremeno. Amin grupa jedinjenja1-3se može zaštititi pogodnom amin zaštitnom grupom čime se dobija zaštitno jedinjenje 1-7, koje je naknadno podvrgnuto Suzuki kuplovanju sa bornom kiselinom 1-8 čime se dobijaju jezgra koja sadržepirazol l-9akoja mogu dalje reagovati sa reagensom L-(Y)n-Z (pri čemu L je odlazeća grupa) čime se dobijaju jedinjenjal-9b.Alternativno, N-oksid1-2se može halogenizovati sa halogenirajućim agensom kao što je MeSCfeCt čime se dobija 4-halo jedinjenje1-4kao 4-hloro jedinjenje dok se N-oksid smanjuje istovremeno. 4-halo jedinjenje1-4može biti kuplovano na bromo-supstituisani pirazol jedinjenje1-5pod pogodnim uslovima kao što su zagrejavanje čime se dobija jezgro koje sadrži pirazol 1-6, koje može sadržati neke funkcionalne grupe kao što su bromo ili cijano pogodne za dalje hemijske modifikacije.
[0066]Slično, imidazol jezgro1-11se može sintetisati kuplovanjem 4-halo jedinjenja1-4na imidazol derivat1-10pod pogodnim uslovima kao što je zagrejavanje čime se dobija jezgro koje sadržiimidazol 1-11,koje može sadržati neke funkcionalne grupe kao što su bromo ili cijano pogodne za dalje hemijske modifikacije.
[0067]Kao što je prikazano u Šemi 2, jezgra koja sadrže pirazol 2-3, 2-5 i 2-6 mogu biti sintetisana počevši sa bromo supstihjisanim derivatom pirazola2-i(jedinjenje1-6u Šemi l pri čemu jedno od R<5>je Br). Bromo supstituisani derivat pirazola2-1može biti kuplovan na aromatične vrste koje sadrže boron kao što je aromatična borna kiselina2-2korišćenjem Suzuki kuplovanja pri čemu Ar je aril ili heteroaril, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su alkil, aril, CN, nif.ro, alkoksi, itd. Alternativno, jedinjenje koje sadrži alken ili alkin kao što je2-5koje sadrži alken može biti dobijeno kuplovanjem bromo supstituisanog pirazol derivata2-1na nezasićeno jedinjenje kao što je alken 2-4 u prisustvu metalnog katalizatora kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid gde t može biti 0, 1, 2, i slično; i R može biti supstituent kao što je alkil, aril, OM, nitro, alkoksi, itd. Alken grupa jedinjenja 2-5 može biti umanjena hidrogenacijom kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje 2-6. [0068]Kao što je prikazano u Šemi 3, jezgra koja sadrže imidazol 3-7 mogu biti sintetisana počevši sa N-zaštićenim 4-bromo-pirolo[ 2,3-bjpirid inom ili N-zaštićenim 4-bromo-pirolo[2,3-b]pirimidinom 3-1 pri čemu je P pogodna amin zaštitna grupa kao stoje {[2-(trimetilsilil}etoksilmetil) (SEM). Jedinjenje 3-1 može reagovati sa Grignard reagensom kao što je izopropil magnezijum hlorid kako bi se generisao aromatični anjon kroz razmenu jona. Naknadnim dodavanjem jedinjenja koje sadrži hloroacetil kao što je 2-hloro-N-metoksi-N-metilacetamid 3-2 anjonu će se obično dobiti hloroacetil derivat 3-3. Derivat 3-3 može reagovati sa solima organske kiseline kao što je cezijumska so RsCCkCs kako bi se dobilo jedinjenje 3-4. U prisustvu pogodnog izvora amonijaka kao što je amonijak acetat, jedinjenje 3-4 može reagovati sa amonijakom pod pogodnim uslovima kao što je pri vizokoj temperaturi čime se formira imidazol prsten jedinjenja 3-5. Slobodni amin azota imidazol derivata 3-5 se može podvrgnuti daljoj modifikaciji kao što je reagovanje sa jedinjenjem X-(Y)n-Z pri čemu je X odlazeća grupa kao što je hloro, bromo ili jodo tako da se dobije jedinjenje 3-6. Zaštitna grupa jedinjenja 3-6 može biti uklonjena odgovarajućim postupkom u skladu sa prirodom zaštitne grupe čime se dobija jedinjenje 3-7. Treba naznačiti da ukoliko su prisutne funkcionalne grupe unutar R, R5, i -{Y)„-Z grupe, dalje modifikacije se mogu napraviti. Na primer, CN grupa može biti hidrolizovana kako bi se dobila amid grupa; karboksilna kiselina može biti konvertovana u estar, koji zauzvrat može biti umanjen na alkohol, koji zauzvrat može dalje biti modifikovan. Stručna osoba će prepoznati odgovarajuće dalje modifikacije.
[0069]Kao što je prikazano u Šemi 4, jezgra koja sadrže tiazol 4-3 mogu biti sintetisana počevši sa N-zaštitnim hloroacetil derivatom4-1pri čemu je P pogodna amin zaštitna grupa kao što je SEM. Jedinjenje4-1može reagovati sa tioamidom 4-2 čime se formira tiazol prsten, praćeno sa deprotekcijom amin azota pirol prstena uklanjanjem P grupe kako bi se dobilo jedinjenje 4-3. Različite tioureje 4-5 (ekvivalentno jedinjenju4-2pri čemu -(Y)„-Z je NR'R"; a R' i R" suH, alkil, aril, ili slični; ili R' i R" zajedno sa N atomom za koji su zakačeni formiraju heterocikloalkil) korisne u pripremanju tiazol jedinjenja 4-3 mogu biti napravljene od sekundarnih amina 4-4. Sekundarni amin 4-4 se može reagovati sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom; i dobijeni intermedijer se može dalje reagovati sa amonijakom kako bi se dobila tioureja 4-5.
[0070]Kao što je prikazano u Šemi 5, jezgra koja sadrže tiazol 5-5 mogu biti sintetJsana počevši sa tiazol jedinjenjem 5-1. Jedinjenje 5-1 može reagovati sa metal alkilom kao što je n-butil litijum preko razmene jona kako bi se generisao aromatični anjon in situ. Naknadnim dodavanjem trimetil estra bome kiseline praćeno sa hidrolizom će se obično dobiti borna kiselina 5-2. Borna kiselina 5-2 se može podvrgnuti Suzuki kuplovanju sa N-zašb'tnim 4-bromo-pirolo[2,3-bjpiridinom ili N-zaštitnim 4-bromo-pirolo[2,3-b]pirimidinom 5-3 pri čemu P je pogodna amin zaštitna grupa kao Što je SEM. Zaštitna grupa P kuplujućeg proizvoda5-4se može ukloniti pomoću odgovarajućeg postupka u skladu sa prirodom zašbtne grupe kako bi se dobilo jedinjenje5-5.
[0071]Kao što je prikazano u Šemi 6, jedinjenja koja sadrže pirazol 6-1 mogu dalje biti modifikovana supstitucijom u pirazol NH grupi sa odgovarajućim reagensima. Na primer, jedinjenje 6-1 gde P je pogodna amin zaštitna grupa kao što je SEM može reagovati sa L-(Y)n-Z pri čemu L predstavlja odlazeću grupu kao što je halo, triflat, ili slične kako bi se dobilo jedinjenje 6-2 pod baznim uslovima. Ukoliko su neke funkcionalne grupe prisutne unutar Y i/ili Z grupe, dalja modifikacija se može napravio'. Na primer, CN grupa može biti hidrolizovana kako bi se dobila amid grupa; karboksilna kiselina može biti konvertovana u estar, koji zauzvrat može biti dalje umanjen u alkohol. Stručna osoba će prepoznati dalje modifikacije ukoliko je poželjno.
[0072]Dodatno, jedinjenje 6-1 može reagovati sa alkenom 6-3 (pri čemu R' i R" mogu biti H, alkil, cikloalkil i slični; a Z' može biti elektron grupa koja se povlači kao što je estar ili CN) kako bi se dobilo jedinjenje 6-4. Dalje, supstitucija se može sprovesti na alkenu 6-3 na alfa poziciji (alfa naZ" jkako bi se generisali supstituisani derivati proizvoda, 6-4 (videti, na primer, Primer 68).
[0073]Jedinjenja 6-2 i 6-4 se mogu deprotektovati pomoću odgovarajućih postupaka u skladu sa prirodom zaštitne grupe korišćene kako bi se dobio njihov odgovarajući đeprotektovani pandan.
[0074]Kao što je prikazano u Šemi 7, jedinjenja koja sadrže bromo pirazol (7-1) mogu dalje biti modifikovana metalacijom sa reagensima kao butil litijum i reakcijom sa elektron I i ma kao aldehiđima kako bi se dobila jedinjenja koja sadrže alkohol 7-2 koja se mogu deprotektovati kako bi se dobila jedinjenja koja imaju formulu 7-3. Stručna osoba će prepoznati dalje modifikacije tamo gde je poželjno.
[0075]Kao što je prikazano u Šemi 8, jedinjenja koja sadrže pirazol8-4 i 8-5se mogu pripremiti pomoću reakcije Nezaštitnog bromo jedinjenja8-1sa hidrazinom u odgovarajućem rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid (DMF) kako bi se dobio hidrazin intermedijer8-2.Hidrazino intermedijer8-2je reagovao sa odgovarajuće supstituisanim 1,3 bizaldehidom kao8-3kako bi se dobilo jedinjenje koje sadrži pirazol8-4.Ukoliko su neke funkcionalne grupe prisutne unutar Y i/ili Z grupe, dalja modifikacija se može napraviti. Na primer, CN grupa može biti hidrolizovana kako bi se dobila amid grupa; karboksilna kiselina može biti konvertovana u estar, koji zauzvrat može dalje umanjen na alkohol. Stručna osoba će prepoznati dalje potencijalne modifikacije.
[0076]Kao što je prikazano u Šemi 9,1,2,4-oksadiazol jedinjenje9-6se može pripremiti od N-zaštitnog bromo jedinjenja9-1tretmanom sa cink djanidom u DMF u prisustvu katalizatora kao što je biz (tributil)paladijum kako bi se dobilo N-zaštićeno djano jedinjenje 9-2. N-hidroksi karboksimidamid jedinjenje9-3se može pripremiti zagrejavanjem N-zaštićenog cijano jedinjenja9-2sa hidraksilamin hidrohloridom u odgovarajućem rastvaraču kao etanol i bazi kao kalijum karbonat na temperaturi nižoj od tačke ključanja rastvarača. N-zaštićeno 1,2,4-oksadiazol jedinjenje se može pripremiti tretiranjem N-hidroksi karboksimidamid jedinjenja 9-3 sa odgovarajućim supstituisanim jedinjenjem kiselog hlorida9-4u rastvaraču kao piridin na zadovoljavajućoj temperaturi kako bi se završilo zatvaranje prstena. Ukoliko su neke funkcionalne grupe prisutne unutar Y i/ili Z grupe, dalja modifikacija se može napraviti. Na primer, CN grupa može biti hidrolizovana kako bi se dobila amid grupa; karboksilna kiselina može biti konvertovana u estar, koji zauzvrat može dalje biti umanjen na alkohol. Stručna osoba će prepoznati dalje modifikacije tamo gde je potrebno.
[0077]Kao što je prikazano u Šemi 10, 3- i 4-arilpirazolo jedinjenja10-9se mogu pripremiti reakcijom odnosnog 3-arilpirazolo jedinjenja10-4ili 4-aril pirazolo jedinjenja10-7sa odgovarajućim supstituisanim bromo jedinjenjem10-8kao Što je prethodno opisano. 3-aril pirazolo jedinjenje10-4se može pripremiti reagovanjem odgovarajuće supstituisane aril grupe koja sadrži halogen kao bromo ili triflat sa N-zašb'ćenom bornom kiselinom ili estar bome kiseline pirazol jedinjenja10-2pod uslovima nalik Suzuki poznatim u literaturi. N-zaštitna grupa10-3se može ukloniti pomoću prethodno opisanih uslova poznatih u literaturi kod uklanjanja grupa kao što je SEM.
[0078]4-arilpirazolo jedinjenja10-7se mogu pripremiti reagovanjem odgovarajuće supstituisanog acetofenon jedinjenja10-5sa DMF acetalom u DMF pri povišenim temperaturama kako bi se dobilo dimetilamino jedinjenje10-6.4-arilpirazolo jedinjenja10-7se mogu pripremiti tretiranjem dimetilamino jedinjenja10-6sa hidrazinom u rastvaraču kao što je etanol.
[0079]Kao što je prikazano u Šemi 11 supstituisano pirazol jedinjenje11-5se može pripremiti pomoću mnoštva postupaka, kao što je uklanjanje zaštitne grupe na primer, SEM od jedinjenja11-4pod prethodno opisanim uslovima. Na primer supstituisano pirazol N-zaštićeno jedinjenje11-4se može pripremiti reakcijom intermedijera pirazol N-zaštićenog jedinjenja11-3sa odgovarajućim supstituisanim alkil halidom, benzil halidom, alkil sulfonatima, na primer, mezilatom ili tozilatom, ili drugom pogodnom odlazećom grupom L, u odgovarajućem rastvaraču kao što je MeCN, DMF ili tetrahidrofuran (THF), u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili cesijum karbonat. N-arilpirazol 11-4(pri čemu je Y aromatično) može biti pripremljen reagovanjem intermedijer pirazola11-3sa odgovarajuće supstituisanim arilom borne kiseline u rastvaraču kao što je dihlorametan (DCM) sa acetatom bakra i piridinom. Alternativno N-arilpirazol 11-4(pri čemu Y je aromatično) može biti pripremljen reagovanjem intermedijernog pirazola11-3sa odgovarajuće supstituisanim aril-fluoridom u rastvaraču kao što je DMF pri povišenoj temperaturi. Ili, supstituisana pirazoi jedinjenja11-4(pri čemu Z je grupa kao što je nitril ili estar a Y je najmanje dva ugljenika) mogu biti pripremljena reakcijom intermedijernog pirazola11-3sa odgovarajuće supstituisanim akrilatom, akrilonitrilom ili drugim Michaet-sličnom akceptorima u rastvaraču kao što je DMF u prisustvu baze kao što je l,8-diazabitiklo[5.4.0]undek-7-ene (DBU) ili trietilamin (TEA) a na temperaturi ispod tačke ključanja rastvarača. Ukoliko su neke funkcionalne grupe prisutne unutar Y i/ili Z grupe, dalja modifikacija se može napraviti. Na primer, CN grupa može biti hidrolizovana kako bi se dobila amid grupa; karboksilna kiselina može biti konvertovana u estar, koji zauzvrat može biti dalje smanjen na alkohol. Stručna osoba će prepoznati dalje modifikacije ukoliko je poželjno.
[0080]Kao što je prikazano u Šemi 12,pirazol 12-1pri čemu je P pogodna amin zaštitna grupa kao što je SEM može reagovati sa konjugovanim akceptorom koji sadrži alkin kao što je12-2,pri čemu Z je grupa povlačućih elektrona (na primer, -CN) opciono u prisustvu baze (DBU ili KiC03i sličnih) u rastvaraču kao što je DMF ili MeCN tokom promenljivog trajanja vremena kako bi se dobili adukti koji sadrže olefin12-3.Jedinjenja predstavljena formulom12-3se mogu deprotektovati pomoću odgovarajućeg postupka u skladu sa prirodom zaštitne grupe korišćene za dobijanje jedinjenja 12-4.
[0081]Kao što je prikazano u Šemi 13, jedinjenja13-6koja sadrže oksazol ili tiazol se mogu pripremiti počevši sa N-zaštićenim 4-hloro-pirolo[2,3-b]pirimidinom13-1pri čemu P je pogodna amin zaštitna grupa kao što je SEM. Proizvodi formule13-2koji sadrže oksazol ili tiazol se mogu pripremiti pomoću paladijumom katalizovanog kuplovanja13-1sa oksazolom ili tiazolom. Jedinjenje 13-2 može reagovati sa metal alkilom kao što je n-but'llitijum kako bi se generisao aromatični anjon in situ u koji mogu biti dodati pri niskim temperaturama (poželjno između -78°C i 0°C) derivati karboksilnih kiselina 13-3 (pri čemu W = N(Me)(OMe) kada X<1>=S; i W = Cl kada X<1>=0), u prisustvu drugih aditiva kao što je cink hlorid i bakar(I) jodid kada je X'=0, u pogodnom rastvaraču kao što je THF kako bi se generisalo mnoštvo ketona 13-4. Ketoni 13-4 mogu biti uzrokovani da reaguju sa mnoštvom reagenasa kao što je dietil (cijanomeiti)fbsfbnat ili trietilfosfonoacetat u prisustvu baze kao što je kalijum terc-butoksid praćeno sa redukcijom (uključujući hidrogenaciju ili bakar hidrid katalizovanu konjugovanu redukciju), ili sa reagensima kao što su tosilmetil tzocijanid kako bi se dobili proizvodi formule 13-5 pri čemu Z je grupa povlačućih elektrona kao što je estar ili -CN. Ukoliko su funkcionalne grupe prisutne unutar R grupe ili obuhvaćene Z grupom, dalja modifikacija može biti urađena, i takve odgovarajuće modifikacije će biti prepoznate od strane stručnjaka. Jedinjenja 13-5 se mogu deprotektovati uz pomoć odgovarajućih postupaka u skladu sa prirodom zaštitne grupe korišćene prilikom dobijanja njihovih odgovarajućih deprotektovanih counterparts 13-6.
[0082]Kao što je prikazano u Šemi 14, jezgra14-5koja sadrže aminotiazol mogu biti sintetisana počevši sa jezgrom14-1koje sadrži tiazol pri čemu P je pogodna amin zaštitna grupa kao što je SEM. Jedinjenje14-1može biti tretirano sa metal alkilom kao što je n-butillitijum kako bi se generisao aromatični anjon in situ u koji može biti dodat pogodan izvor elektrofilnog halogena kao što je ugljen tetrabromid kako bi se dobio halogenovani derivat14-2.Zaštitna grupa P14-2može biti uklonjena pomoću odgovarajućeg postupka u skladu sa prirodom zaštitne grupe kako bi se dobio proizvod14-3. Jedinjenje14-3se može reagovati sa aminama14-4pri povišenim temperaturama u pogodnom rastvaraču kao što je DMF kako bi se dobilo jedinjenje,14-5.
[0083]Kao što je prikazano u Šemi 15, jezgra15-4koja sadrže pirol mogu biti sintetisana počevši sa N-zaštićenim 4-hloropirolo[2,3-b]pirimidinom15-1pri čemu P je pogodna amin zaštitna grupa kao što je DEM (dietoksimetil). Jedinjenje15-1može biti reagovano sa l-(triizopropilsi I i I )pirol-3-boronska kiselina pod uslovima Suzuki kuplovanja kako bi se dobilo istovremeno pirol-deprotektovano jezgro15-2.Jedinjenja15-2koja sadrže pirol mogu biti reagovana sa alkenima15-3koji sadrže grupu povlačećih elektrona Z (kao što je -CN) u prisustvu odgovarajuće baze (kao što je DBU) pri različitim temperaturama (na primer, između sobne temperature i 40°C) praćeno sa in situ ili odvojenim korakom uklanjanja zaštite koji je pogodan za izabranu zaštitnu grupu kako bi se dobila jedinjenja15-4.
[0084]Kao što je prikazano u Šemi 16, supstituisano pirazol jedinjenje koje sadrži sulfbnsku ili sulfoksidnu funkcionalnost kao u16-6može biti pripremljeno sa mnoštvom postupaka, kao što su počevši sa odgovarajuće supstituisanim bromo uofenil etrom 16-2. Tioetar16-2može biti jednostavno pripremljen pomoću alkilacije tiofenola16-1sa alkil halidom, mezilatom ili sličnima korištenjem baze kao što je DBU, kalijum karbonat ili natrijum hrdrid. Cinamil nitril 16-3 može biti pripremljen Hek hernijom i slično, korištenjem paladijum acetata i trifenitfosfina u DMF na odgovarajućoj temperaturi sa acetonitrilom. SEM zaštićeni intermedijer16-4može biti pripremljen pomoću prethodno opisanih postupaka za sprovođenje dodavanja sličnog Michael pirazol jezgra odgovarajuće supstitulsanom a-p nezasitnom nitrilu kao 16-3. Sulfoksid 16-5, pri čemu n=l, i sulfbn 16-5, pri čemu n=2, mogu biti pripremljeni uz pomoć dobro poznatih postupaka u literaturi za oksidaciju do etra16-4kao m-hloroperbenzoeva kiselina (MCPBA) u DCM. Konačna jedinjenja 16-6, pri čemu n=0, 1 ili 2, mogu biti pripremljena pomoću prethodno opisanih postupaka za uklanjanje SEM zaštitne grupe. Alternativno, sumpor oksidacija se može sprovesti na jedinjenjima16-2ili16-3u zavisnosti od kompatibilnosti supstitucije u sintetičkoj šemi.
[0085]Takođe, kao što je prikazano u Šemi 17, supstituisana pirazol jedinjenja koja sadrže sulfonamidnu funkcionalnost, kao što je17-6mogu biti pripremljena pomoću različitih postupaka. Na primer, može se početi sa odgovarajuće supstituisanim bromo fenil sulfonamidom 17-2, gde su Rc i R<d>pogodni supstituenti. Jedinjenje17-2može biti jednostavno pripremljeno reakcijom bromo fenil sulfonil hlorida17-1i odgovarajuće supsb'tuisanog amina kao što je anilin, ili primarni ili sekundarni amin u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, THF ili piridin. Cinamil nitril 17-3 može biti pripremljen pomoću Hek hernije i slično, korišćenjem paladijum acetata i trifenilfosfina u DMF na odgovarajućoj temperaturi sa akrilonitrilom. Konačna jedinjenja17-6gde su R<c>i R° deo sulfonamid funkcionalne grupe mogu biti pripremljena pomoću postupaka analognih onim opisanima u Šemi 16 počevši sa cinamil nitrilom 17-3.
[0086]Takođe, kao što je prikazano u Šemi 18, supsdtuisana pirazol jedinjenja koja sadrže alfa alil dklopenrjlmetilensku funkcionalnost, kao kod 18-8, mogu biti pripremljena, na primer, reagovanjem pirazola 18-3, pri čemu P je pogodna amin zaštitna grupa kao Što je SEM a X je N ili C, sa ciktopentilakrilat estrom 18-4 kako bi se formirao estar 18-5. Estar 18-5 se može zatim redu kovati na odgovarajući aldehid, 18-6, na primer, pomoću postupka u dva koraka redukovanja na alkohol i selektivnog oksidiranja intermedijernog alkohola do aldehida, na primer, putem Swern oksidacije. Aldehid, 18-6, može zatim biti konvertovan u odgovarajući olefin, 18-7, na primer reakcijom sa Wittig reagensom. Olefin u 18-7, može zatim biti uklonjena protekcija, kao što je opisano u prethodnom tekstu, kako bi se proizvela formula 18-7 jedinjenja. Intermedijer, 18-4, može biti pripremljen, na primer kao što je prikazano u Šemi 18, počevši sa ciklopenti lalđehidom.
[0087] Takođe, kao što je prikazano u Šemi 19, derivat cijanogvanidina 19-6 može biti pripremljen počevši od supstituisanih pirazol jedinjenja kao što je pirazol 18-3, pri čemu P je pogodna zaštitna grupa kao što je SEM a X je N ili C. Jedinjenje 18-3 može, na primer, biti reagovano sa definom 19-1, pipremljeno pomoću Horner-Wadsworth Emmons reakcije odgovarajućeg Boc-zaštićenog piperidona, u prisustvu pogodnog baznog katalizatora, u pogodnom rastvaraču, kako bi se formiralo 19-2. Intermedijeru 19-2 je uklonjena protekcija korišćenjem pogodne reakcije za uklanjanje protekcije, kako bi se dobilo amin jedinjenje 19-3, koje zatim reaguje selektivno sa cijanoimidokarbonat reagensom kao što je 19-4, u polarnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi, na primer, oko 20°C kako bi se dobio cijanoimidokarbamat kao što je 19-5, koji zatim može biti reagovan sa bilo kojom od mnoštva amina pri povišenoj temperaturi kako bi se dobio proizvod 19-6.
[0088]Intermedijerna jedinjenja20-5i20-6mogu biti pripremljena pomoću različitih postupaka iz literature, na primer, postupci kao što su podvučeni u Šemi 20. Intermedijerno jedinjenje20-3može biti pripremljeno reakcijom aldehid jedinjenja20-1sa odgovarajuće supstituisanim VVittig reagensom ili Homer Emmons reagensom kako bi se dobio o-p nezasićen estar20-3.Alternativno,20-3može biti pripremljen pomoću reakcije slične Heck sa odgovarajuće supstituisanim aril bromidom20-2i akrilnim estrom u prisustvu paladijum reagensa pri povišenim temperaturama. Jedinjenje20-4može biti pripremljeno pomoću prethodno opisanih postupaka kod adicije slične Michael-ovoj odgovarajuće supstituisanog pirola18-3na a-p nezasićenom estar jedinjenju20-3.Aldehid jedinjenje20-5može biti pripremljeno redukcijom estar jedinjenja20-4sa reagensima kao što je diizobutil aluminijum hidrid na niskim temperaturama kao što je oko -78°C u odgovarajućem rastvaraču. Aldehid jedinjenje20-5može dalje biti redukovano do odgovarajućeg alkohol jedinjenja20-6sa reagensima kao što je natrijum borohidrid u metanolu. Alternativno alkohol jedinjenje20-6može biti pripremljeno direktno redukcijom estra20-4sa reagensima kao što je litijum aluminijum hidrid u odgovarajućem rastvaraču i na odgovarajućim temperaturama.
[0089]Jedinjenja 21-2 i 21-3 mogu biti pripremljena korišćenjem različitih postupaka iz literature, kao Što su, na primer, postupci podvučeni u Šemi 21. Olefin jedinjenje 21 1 može biti pripremljeno reakcijom aldehid jedinjenja 20-5 sa odgovarajuće supstituisanim Wittig reagensom ili Homer Emmons reagensima korišćenjem baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum t-butoksid u odgovarajućem rastvaraču i izvedeno na temperaturi. Olefin jedinjenje 21-1 može biti redukovano rta zasićeno jedinjenje 21-2, na primer, korišćenjem hidrogenacionih uslova dobro poznatih u literaturi, na primer, vodonik u prisustvu paladijuma na ugljeniku u rastvaraču kao što je metanol. Acetilensko jedinjenje 21-3 može biti pripremljeno pomoću prethodno opisanih postupaka, ili reakcijom aidehida 20-5 sa Bestmann-Ohira reagent (E. tjuesada et al, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) kao što je opisano u literaturi. Alternativno, alkohol jedinjenje 20-6 u Šemi 20 može biti oksidirano do aidehida 20-5 pomoću postupaka dobro poznatih u literaturi, na primer, uslovi Svvern oksidacije, praćeni sa reakcijom sa Bestmann-Ohira reagensom, pri čemu ova reakciona sekvenca može biti izvedena kao one pot two-step reaktiona sekvenca, ili u dva odvojena reakciona koraka. [0090]Jedinjenja 22-1 i 22-3 mogu biti pripremljena korištenjem različitih postupaka iz literature, na primer, putem postupaka podvučenih u Šemi 22. Kiseonikom supstituisano jedinjenje 22-1 može biti pripremljeno, na primer, reakcijom odgovarajuće supstituisanog alkohola 20-6 (u Šemi 20), pri čemu X je N ili C, a P je zaštitna grupa, sa bazom kao što je natrijum hidrid i odgovarajućim agensom kao što je alkil jodid, karbonat, ili izocijanat, izvedenom u pogodnom rastvaraču i pri pogodnoj temperaturi. Alternativno, alkohol grupa jedinjenja 20-6 može biti konvertovana u odlazeću grupu LG, kao u jedinjenju 22-2, pri čemu odlazeća grupa može biti, na primer, bromid ili mezilat. Jedinjenje 22-2 služi kao supstrat za naknadnu reakciju sa nukleofilom, kao što je, na primer, natrijum etoksid (Nuc = etoksi).
[0091]Treba naznačiti da u svim Šerpama koje su ovde opisane, ukoliko su prisutne funkcionalne grupe na supstituent grupi kao što je Y, 2, R, Rl, R2, R5, itd., dalje modifikacije se mogu uraditi po potrebi i želji. Na primer, CN grupa može biti hidrolizovana kako bi se dobila amid grupa; karboksilna kiselina može biti konvertovana u estar, koji zauzvrat može biti redukovan na alkohol, koji zauzvrat može biti dalje modifikovan. U sledećem primeru, OH grupa može biti konvertovana u bolju odlazeću grupu kao što je mezilat, koji je zauzvrat pogodan za nukleofilnu supstituciju, kao što je pomoću CN. Stručna osoba će prepoznati takve dalje modifikacije.
Postupci
[0092]Jedinjenja pronalaska mogu modulisati aktivnost jedne ili više Janus kinaza (JAK). Pojam "modulisanje" se odnosi na sposobnost za povećavanje ili smanjivanje aktivnosti jednog ili više članova JAK familije kinaza. Shodno tome, jedinjenja pronalaska mogu biti upotrebljena u postupcima modulisanja JAK kontaktovanjem JAK sa bilo kojim iti više ovde opisanih jedinjenja ili kompozicija. Kod nekih izvedbi, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu delovati kao inhibitori jednog ili više JAK. U nekim izvedbama, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu delovati da stimultšu aktivnost jednog ili više JAK. U daljim izvedbama, jedinjenja pronalaska mogu biti upotrebljavana za modulisanje aktivnosti JAK kod pojedinca kome je neophodna modulacija receptora primenom modulišuće količine jedinjenja Formule Ia, lb, ili Ic.
[0093]JAK za koji se predmetna jedinjenja vezuju i/ili modulišu obuhvata bilo koji član JAK familije. U nekim izvedbama, JAK je JAKI, JAK2, JAK3 ili TYK2. U nekim izvedbama, JAK je JAKI ili JAK2. U nekim izvedbama JAK je JAK2. U nekim izvedbama, JAK je JAK3.
[0094] Jedinjenja pronalaska mogu biti selektivna. Pod "selektivna" se smatra da jedinjenje vezuje ili inhibira JAK sa većim afinitetom ili potentnošcu, respektivno, u poređenju sa najmanje jednim drugim JAK. U nekim izvedbama, jedinjenja pronalaska su selektivni inhibitori JAKI ili JAK2 preko JAK3 i/ili TYK2. U nekim izvedbama, jedinjenja pronalaska su selektivni inhibitori JAK2 (na primer, preko JAKI, JAK3 i TYK2). Bez želje da se ograničavamo teorijom, zato što inhibitori JAK3 mogu dovesti do imunosupresivnih efekata, jedinjenje koje je selektivno za JAK2 preko JAK3 i koje je korisno u lečenju karcinoma (kao što je multipli mijelom, na primer) može ponuditi dodatnu prednost imanja manje imunosupresivnih neželjenih efekata. Selektivnost može biti najmanje oko 5 puta, 10 puta, najmanje oko 20 puta, najmanje oko 50 puta, najmanje oko 100 puta, najmanje oko 200 puta, najmanje oko 500 puta ili najmanje oko 1000 puta. Selektivnost može biti merena rutinskim postupcima u nauci. U nekim izvedbama, selektivnost može biti testirana na Km svakog enzima. U nekim izvedbama, selektivnost jedinjenja pronalaska za JAK2 preko JAK3 može biti utvrđena celularnom ATP koncentracijom.
[0095]Sleded aspekt se tiče postupaka tretiranja bolesti ili poremećaja povezanog sa JAK kod pojedinca (na primer, pacijenta) primenom nad pojedincem, kom je takav tretman potreban, terapeutski efikasne količine ili doze jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. Bolest povezana sa JAK može obu hvatati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnošću JAK, uključujući prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne n'rvoe aktivnosti. Bolest povezana sa JAK može takođe obuhvatati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje se može sprečiti, poboljšati, ili izlečitj modultsanjem JAK aktivnosti.
[0096]Primeri bolesti povezanih sa JAK obuhvataju bolesti koje se tiču imunog sistema uključujući, na primer, odbacivanje bransplantovanog organa (na primer, odbacivanje a log ra ft a i bolest graft naspram domaćina).
[0097]Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK obuhvataju autoimune bolesti kao što su mulrjpla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, tip I dijabetes, lupus, psorijaza, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, mijastenija gravis, imunoglobulina nefropah'ja, autoimuni tiroidni poremećaji, i slično. U nekim izvedbama, autoimuna bolest je autoimuni bulozni poremećaj kože kao što je pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).
[0098]Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK obuhvataju alergijska stanja kao što je astma, alergije na hranu, atopični dermatitis i rinibs. Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK obuhvataju virusne bolesti kao što su Epstein Barr Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicella-Zoster Virus (VZV) i Ljudski Papiloma Virus (HPV).
[0099]Dalji primeri bolesti ili stanja povezanih sa JAK obuhvataju poremećaje kože kao što su psorijaza (na primer, psorijaza vulgaris), atopični dermatitis, kožni osip, iritacija kože, senzibilizacija kože (na primer, kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Na primer, određene supstance obuhvataju neka farmaceutska sredstva koja kada se primene topikalno mogu izazvati senzibilizaciju kože. U nekim izvedbama, ko-primena ili sekvencijalna primena najmanje jednog JAK inhibitora pronalaska zajedno sa agensom koji izaziva neželjenu senzibilizaciju može biti od pomoći u lečenju takve neželjene senzibilizacije ili dermatitisa. U nekim izvedbama, poremećaj kože se tretira topikalnom primenom najmanje jednog JAK inhibitora pronalaska.
[0100]U daljim izvedbama, bolest povezana sa JAK je karcinom uključujući one koji se karakterišu čvrstim tumorima (na primer, karcinom prostate, karcinom bubrega, karcinom jetre, karcinom pankreasa, karcinom žeiudca, karcinom dojke, karcinom pluća, karcinomi glave i vrata, tiroidni kardnom, glioblastom, Kapošijev sarkom, Kastlmenova bolest, melanom itd.), hematološke karcinome (na primer, limfom, leukemija kao što je akutna limfoblastična leukemija, ili multipli mijelom), i karcinom kože kao što je kožni T-ćelijski limfom (CTCL) i kožni B-ćelijski limfom. Primer kožnog T-ćelijskog limfoma obuhvata Sezari sindrom i mikozu fungoides.
[0101]Bolesti povezane sa JAK mogu dalje obuhvatati one koje se karakterišu sa ekspresijom mutantnog JAK2 kao onih koji imaju najmanje jednu mutaciju u pseudo-kinaza domenu (na primer, JAK2V617F).
[0102]Bolesti povezane sa JAK mogu dalje obuhvatati mijeloproliferativne poremećaje (MPD) kao što su policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonodtna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mastodta (SMCD), i slične.
[0103]Bolesti povezane sa JAK dalje obuhvataju inflamaciju i inflamatome bolesti. Primer inflamatornih bolesti obuhvata inflamatorne bolesti oka (na primer, iritis, uvettis, skleritis, konjunktivitis, ili srodne bolesti), inflamatome bolesti respiratornog trakta (na primer, gornji respiratorni trakt uključujući nos i sinuse kao što je rinitis ili sinusitis ili donji respiratorni trakt uključujući bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, i slične), inflamatornu mijopatiju kao što je mijokarditis, i druge inflamatorne bolesti.
[0104]Ovde opisani JAK inhibitori mogu dalje biti korišćeni u lečenju ishemijskih reperfuzionih povreda ili bolesti ili stanja povezanih sa inflamatornim ishemijskim slučajem kao što je šlog ili srčani udar. Ovde opisani JAK inhibitori se mogu dalje koristiti u lečenju anoreksije, kaheksije, ili zamora kao što je onaj koji je posledica ili povezan sa karcinomom. Ovde opisani JAK inhibitori mogu dalje biti korišćeni u lečenju restenoze, sklerodermitisa, ili fibroze. Ovde opisani JAK inhibitori mogu dalje biti korišćeni u lečenju stanja povezanih sa hipoksijom ili astrogliozom kao što su, na primer, dijabetička retinopatija, kardnom, ili neurodegeneracija. Videti, na primer, Dudlev, A.C. et ai. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2.
[0105]Kao što je ovde korišćeno, pojam "kontaktovanje" se odnosi na okupljanje naznačenih funkcionalnih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "kontaktovanje" JAK sa jedinjenjem pronalaska uključuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska nad pojedincem ili padjentom, kao što je čovek, koji ima JAK, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži celulami ili prečišćeni preparat koji sadrži JAK.
[0106]Kao što je ovde korišćeno, pojam "pojedinac" ili "pacijent", kortšćen naizmenično,, se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, a
najpoželjnije ljude.
[0107]Kao što je ovde korišćeno, fraza "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor kod tkiva, sistema, životinja, pojedinca ili čoveka koji je tražen od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koji obuhvata jedno ili više od sledećeg: (1) prevencija bolesti; na primer, prevencija bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj ali još uvek nije iskusio ili pokazao patologiju ili simptomatologiju bolesti; (2) inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (to jest, zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatoiogije), i (3) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (to jest, preusmeravanje patologije i/ili simptomatoiogije). Kombinacione Terapije
[0108]Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hemoterapeutici, anti inflamatorni agensi, steroidi, imunosupresanti, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaza inhibitori kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399, ili drugi agensi mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa JAK. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa može biti primenjen nad pacijentom simultano ili sekvencijalno.
[0109]Primer hemoterapeutika obuhvata proteozomne inhibitore (na primer, bortezomib), talidomid, revlimid, i agense koji oštećuju DNK kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin, i slični.
[0110]Primer steroida obuhvata kortikosteroide kao Što su deksametazon ili pređnizon.
[0111]Primer Bcr-Abl inhibitora obuhvata jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, rodova i vrsta objavljenih u U.S. Pat No. 5,521,184, WO 04/005281, EP2005/009967, EP2005/010408, i U.S. Ser. No. 60/578,491.
[0112]Primer pogodnih Flt-3 inhibitora obuhvata jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je objavljeno u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.
[0113]Primer pogodnih RAF inhibitora obuhvata jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je objavljeno u WO 00/09495 i WO 05/028444.
[0114]Primer pogodnih FAK inhibitora obuhvata jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je objavljeno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.
[0115]Kod nekih izvedbi, jedan ili više JAK inhibitora pronalaska može biti korišćen u kombinaciji sa hemoterapeutikom u tečenju karcinoma, kao što je multipli mijelom, i može poboljšati odgovor na tretman u poređenju sa odgovorom na sam hemoterapeutski agens, bez egzacerbadje svojih toksičnih efekata.
[0116]Kod nekih izvedbi, kortikosteriod kao što je deksametazon se primenjuje na pacijentu u kombinaciji sa najmanje jednim JAK inhibitorom pri čemu deksametazon se primenjuje intermitentno u odnosu na kontinuirano.
[0117]U nekim sledećim izvedbama, kombinacija jednog ili više JAK inhibitora pronalaska sa drugim terapeutskim agensima se može primeniti nad pacijentom pre, tokom, i/ili posle transplantacije koštane srži ili transplantacije matičnih ćelija.
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0118]Kada se koriste kao farmaceutski preparati, jedinjenja pronalaska se mogu primeniti u formi farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj nauci, i može se primeniti na različite načine, u zavisnosti od toga da li se želi lokalno ili sistemsko lečenje kao i od oblasti koja se leči. Primena može biti topikalna (uključujući transdermatnu, epidermalnu, oftalmičku, i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu primenu), pulmonarna (na primer, inhalacijom ili insuflacijom prahova ili aerosoli, uključujući sa nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena obuhvata intravenoznu, intraarterijalnu, subkutanu, intrapeirtonealno intra mušku lamu ili injekcionu ili infuzionu; ili intrakranijalnu, na primer, intratekalnu ili intraventikularnu, primenu. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, iii može biti, na primer, ili putem kontinuirane perfuzione pumpe. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu obuhvatiti transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, točnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosioci, vodene, praskaste ili uljane baze, sredstva za zgrušavanje i slični mogu biti neophodni ili poželjni. Obloženi kondomi, rukavice i slično mogu takođe biti korisni.
[0119]Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosioca (ekscipijenata). Kod pravljenja kompozicija, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblažuje sa ekscipijentom ili se nalazi unutar takvog nosioca u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira, ili drugog nosača. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, može biti čvrst, polu čvrst, ili tečni materijal, koji se ponaša kao sredstvo, nosilac, ili medijum aktivnog sastojka. Stoga, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosoli (kao što je u čvrstom ili tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke ili čvrste želatinaste kapsule,
supozitorije, sterilni injekcioni rastvori, i sterilno upakovani praškovi.
[0120]Kod pripreme formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti kako bi se dobila odgovarajuća veličina čestice pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje supstancijalno nerastvorivo, može biti samleveno na veličinu čestice manje od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje supstancijalno rastvorivo vodom, veličina čestice se može prilagoditi mlevenjem kako bi se dobila supstancijalno ravnomerna distribucija u formulaciji, na primer, oko 40 mesa.
[0121]Neki primeri pogodnih ekscipijenata obuhvataju laktozu, dekstrozu, sukrozu, sorbitol, manitol, škrob, guma acacia, kalđjum fosfat, alginate, tragakante, želatin, kaiđjum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno obuhvatiti: lubrikantne agense kao što su talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; agense za vlaženje; agense za emulgovanje i suspendovanje; agense za konzerviranje kao što su metil i propilhidroksi benzoati; agense za zaslađivanje; i agense za aromu. Kompozicije mogu biti formulisane tako da pružaju brzo, neprekidno ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene nad pacijentom upotrebom postupaka poznatih u nauci.
[0122]Kompozicije mogu biti formulisane u jediničnom doznom obliku, gde svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), uobičajenije oko 100 do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Pojam "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za ljudske subjekte i druge sisare, pri čemu svaka doza sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala izračunatog da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
[0123]Aktivno jedinjenje može biti delotvorno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će stvarno primenjena količina obično biti određena od strane doktora, u skladu sa datim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, odabran način primene, konkretno jedinjenje koje se daje, starost, telesnu težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta, i slično.
[0124]Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, osnovni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijentom kako bi se formirala čvrsta preformulacijska kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se govori o ovim preformulacijskim kompozicijama kao homogenim, aktivni sastojak je obično dispergovan ravnomerno kroz kompoziciju da se kompozicija može jednostavno podeliti na jednako efikasne oblike jedinične doze kao što su tablete, pilule, i kapsule. Ova čvrsta preformulacija je zatim podetjena na jedinične dozne oblike gore opisanih vrsta koji sadrže od, na primer, oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.
[0125]Tablete ili pilule se mogu obložiti ili na drugi način sastaviti kako bi pružile doznu formu koja daje prednost produženog detavanja. Na primer, tableta ili pilula mogu sadržati unutrašnju doznu i spoljaŠnju doznu komponentu, ova druga u obliku obloge nad prethodnom. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi za odupiranje dezintegraciji u stomaku i dopuštanju unutrašnje komponente da prođe netaknuta do duodenuma ili da odloži oslobađanje. Mnošto materijala može biti korišceno za takve enterične slojeve ili obloge, takvi materijali obuhvataju određen broj potimernih kiselina i smeša polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol, i celuloza acetat.
[0126]Tečne forme kod kojih jedinjenja i kompozicije mogu biti inkorporirane za oralnu primenu ili sa injekcijom obuhvataju vodene rastvore, pogodno aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje pamučnih semenki, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosioce.
[0127]Kompozicije za inhalaciju ili insulfaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, i praškovima. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano iznad. U nekim izvedbama, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem radi lokalnog ili sistemskog efekta. Kompozicije mogu biti nebulizovane upotrebom inertnih gasova. Nebulizovani rastvori se mogu udisati direktno iz nebulišućeg uređaja ili nebulišući uređaj može biti prikačen za gazu maske za lice, ili intermitentnom mašinom za disanje pozitivnog pritiska. Rastvor, suspenzija, ili praskaste kompozicije mogu biti primenjene oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na adekvatan naan.
[0128]Količina jedinjenja ili kompozicija primenjena nad pacijentom će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene, i slično. Kod terapeutskih primena, kompozicije se mogu primeniti nad pacijentom koji već boluje od bolesti u količini dovoljnoj da izleći ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se leči kao i od procene ordinirajućeg lekara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, telesna težina i opšte stanje pacijenta, i slično.
[0129]Kompozicije primenjene na pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih u prethodnom tekstu. Te kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao takvi, ili liofilizovani, liofilizovan preparat se spaja sa sterilnim vodenim nosiocem pre primene. pH preparata jedinjenja će obično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 a najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih gore pomenutih ekscipijenata, nosilaca, ili stabilizatora imati za rezultat formaciju farmaceutskih soli.
[0130]Terapeutska doza jedinjenja predmetnog pronalaska može varirati u skladu sa, na primer, konkretnom upotrebom za koju je tretman predviđen, načinom primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i procene ordinirajućeg lekara. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od broja faktora uključujua, dozažu, hemijske karakteristike (na primer, hidrofobnost), i načina primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom pafer rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% w/v jedinjenja kod parenteralne primene. Neki uobičajeni dozni opsezi su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg teiesne težine po danu. U nekim izvedbama, dozni opseg je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg teiesne težine po danu. Doza će verovatno zavisiti od takvih promenljivih kao što su vrsta i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status konkretnog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija eksctpijenta, i načina primene. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati od dozno zavisnih kriva izvedenih iz in vitro ili test sistema životinjskog modela.
[0131]Kompozicije mogu dalje obuhvatati jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su hemoterapeutici, steroidi, anti-inflamatoma jedinjenja, ili imunosupresanti, čiji primeri su navedeni u prethodnom tekstu.
Označena jedinjenja i test metodi
[0132]Jedinjenja pronalaska mogu biti označena jedinjenja (radioaktivno označeni, fluroscentno označeni, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već takođe u testovima, i in vitro i in vivo, za lokalizovanje i kvantifikovanje JAK u uzorcima tkiva, uključujua ljudska, i za identifikaciju JAK liganada inhibicionim vezivanjem označenog jedinjenja. Shodno tome, takođe su opisana JAK ispitivanja koja sadrže tako označena jedinjenja.
[0133]Takođe su obuhvaćena izotopski označena jedinjenja pronalaska. "Izotopsko" ili "radioaktivno označeno" jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično pronalazi u prirodi (to jest, koji nastaje prirodnim putem). Pogodni radionuklidi koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju ali se ne ograničavaju na<Z>H (takođe napisano kao D za deuterijum),<3>H (takođe napisano kao T za tricijum), "C,<13>C, "C, "N,,<5>N,<15>0," Q,1<8>0,18F,<3S>S,<36>a,<a2>Br, "Br,<*>Br, "Br, '"I, '"I, ,2SI i "'I. Radionuklid koji je inkorporiran u instant radioaktivno označena jedinjenja će zavisiti od konkretne aplikacije tog radioaktivno označenog jedinjenja. Na primer, za in vitro metaloproteaza označavanje i testove kompeticije, jedinjenja koja inkorporiarju 3H, 14C, "Br, '"1,3SS ili će generalno biti najkorisnija. Kod aplikacija radio-snimanja"C, 1SF, u% '"I, u\131I, "Br, 76Br ili "Br će generalno bio najkorisniji.
[0134]Podrazumeva se da je "radioaktivno označeno" ili "označeno jedinjenje" jedinjenje koje ima inkorporiran najmanje jedan radionuklid. U nekim izvedbama radionuklid je izabran od grupe koja se sastoji od 3H, "C,<os>I,<35>S i<w>Br.
[0135]Sintetički postupci za inkorporiranje radio izotopa u organska jedinjenja su dobro poznati u nauci, i uobičajenim naučnim znanjem će se jednostavno prepoznati postupci koji su primenjivi za jedinjenja pronalaska.
[0136]Označeno jedinjenje može biti korišceno u skrining analizi radi identifikacije/evaluacije jedinjenja. Na primer, novije sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (to jest, test jedinjenje) koje je označeno može biti evaluirano na svoju sposobnost da vezuje JAK praćenjem svoje varijacije u koncentraciji prilikom kontaktovanja sa JAK, preko praćenja označavanja. Na primer, test jedinjenje (označeno) se može evaluirati radi svoje sposobnosti da umanji vezivanje drugog jedinjenja koje je poznato da se vezuje za JAK (to jest, standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost test jedinjenja da se nadmeće sa standardnim jedinjenjem u vezivanju za JAK je u direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim skrining analizama, standardno jedinjenje je označeno a test jedinjenja su neoznačena. Shodno tome, koncentracija označenog standardnog jedinjenja je praćena sa ciljem kako bi se evaluirala konkurencija između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i relativni afinitet vezivanja test jedinjenja je na taj način ustanovljen. Kompleti
[0137]Takođe su opisani farmaceutski kompleti korisni, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti i poremećaja povezanih sa JAK, kao što je karcinom, što uključuje jedan ili više nosioca koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata terapeutski efikasnu količinu jedinjenja pronalaska. Takvi kompleti mogu dalje obuhvatati, po želji, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenata farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, containers sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosioca, dodatni containers, itd, što će biti jednostavno uočljivo stručnjacima. Instrukcije, bilo kao umetci ili kao oznake, ukazuju na količine komponenata koje se primenjuju, na smernice primene, i/ili smernice za mešanje komponenti, mogu takođe biti uključene u komplet.
[0138]Pronalazak će biti opisan detaljnije uz pomoć konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni radi ilustrativnih svrha, i nemaju za cilj da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci će jednostavno prepoznati mnoštvo nekritičnih parametara koji se mogu menjati ili modifikovati kako bi se dobili suštinski isti rezultati. Otkriveno je da su jedinjenja Primera JAK inhibitori prema najmanje jednom ovde opisanom testu. Primeri koji ne spadaju u okvir patentnih zahteva su opisani radi referentnih svrha.
PRIMERI
Primer 1: 3-[3-Metil-l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]benionitril
[0139]
Korak 1. lH-pirolo[2,3-b]piridin 7-oksid
[0140]Rastvoru lH-pirolo[2,3-b]piridine (4,90 g, 0,0415 mol) u etil acetatu (41 ml_, 0,42 mol) je dodat rastvor meta-li loroperbenzoeva kiselina (MCPBA; 9,3 g, 0,054 mol) u etil acetatu (27 mL, 0,28 mol) na 0°C. Reakciona smeša je oćvrsnuta kada je -20 mL rastvora MCPBA dodato. Dodatnih -10 mL etil acetata je dodato čime je dobijen rastvor. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature (rt) i mešana je preko noći, nakon čega je ohlađena na 0"C, filtrirana i isprana sa etil acetatom tri puta čime je dobijeno 10,94 g vlažne čvrste supstance. vlažna čvrsta supstanca (8,45 g) je zatim suspendovana u vodi (35 mL), i suspenziji je ukapavanjem dodato 13 mL zasićenog Na^CCh, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim ohlađena na 0°C, filtrirana i isprana sa vodom (x4) čime je dobijeno 3,55 g čvrste supstance bledo ljubičaste boje koja je isušivana na 40°C tokom noći 6'me je dobijen željeni proizvod (2,47 g, 44,4% prinos). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,2 (IH, d); 7,95 (IH, d); 7,5 (IH, d); 7,2 (IH, m); 6,65 (IH, d). MS (M+H)<+>: 136.
Korak 2.4-Hloro-lH-Pirolo[2,3-b]piridin
[0141]Rozom rastvoru lH-pirolo[2,3-b]piridin 7-oksid (2,47 g, 0,0184 mol) u dimetilformamidu (DMF) (13,3 mL, 0,172 mol) je dodat metansulfonil hlorid (4,0 mL, 0,052 mol) na 50°C, i roza boja se promenila u naranđžastu. Reakciona smeša je zagrevana na 73°C tokom 2 sata, nakon čega je ohlađena do 40°C. Voda (35 mL) je dodata, i dobijena suspenzija je ohlađena na 0°C. NaOH je dodat kako bi se prilagodila pH vrednost smeše na oko 7. Smeša je filtrirana i isprana sa vodom (x3) čime je dobijeno 3,8 g vlažne čvrste supstance bledo narandžaste boje koja je isušivana na 40°C tokom noći čime je dobijen proizvod (2,35 g, 82,2% prinos).
<>>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 10,8 (IH, br); 8,21 (IH, d); 7,41(1H, d); 7,18 (IH, d); 6,61 (IH, d). MS (M+Hf: 153.
Korak 3.4-(4-Bromo-3-metil-lH-pirazol-l-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0142]
[0143]Smeša 4-hloro-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,050 g, 0,00033 mol) i 4-bromo-3-metil-lH-pirazoI (0,10 g, 0,00066 mol) je zagrevana na 130°C tokom noći. Reakciona smeša je zatim podvrgnuta kolonskoj hromatografiji (eluiranje sa 5% MeOH/DCM, 0,5% NH,OH, na silika gelu) čime je dobijeno 80 mg čvrste supstance bledo žute boje koja je triturirana sa MeOH (1,5 mL) čime je dobijen proizvod kao čvrsta supstanca bledo žute boje (44 mg, 44% prinos). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 8,32 (IH, s); 8,25 (IH, d); 7,6 (IH, s); 7,45 (IH, d); 7,37 (IH, d); 6,96 (IH, d); 2.4 (3H, s). MS (M+H)<+>: 276.
Korak 4. 3-[3-Meitl-l-(lH-pirola[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazo^
[0144]Smeša 4-(4-bramo-3-metil-lH-rjirazol-l-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,032 g, 0,00012 mol), (3-cijanofenil)boronska kiselina (0,027 g, 0,00018 mol), natrijum karbonat (0,032 g, 0,00030 mol) i tetralds(trifenilfosfin)paladijum(0) (7,0 mg, 0,0000060 mol) u 1,2-dimetoksietanu (0,3 mL, 0,003 mol) i vodi (0,3 mL, 0,02 mol) je zagrevan na 130°C (rezultiralo tečnošću, ali sa dva sloja) tokom 4 sata. Reakciona smeša je nakon toga ohlađena na sobnu temperaturu (rt), filtrirana i isprana sa vodom (x2) i dimetjl etrom (DME) (x2) Srne je dobijen proizvod kao čvrsta supstanca bledo narandžaste boje (15 mg, 44% prinos).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,57 (IH, s); 8,31 (IH, d); 7,8 (2H, m); 7,75 (2H, m); 7,55 (IH, s); 7,45 (2H, m); 7,01 (IH,
d); 2,6 (3H, s). MS (M+H)<*>: 299.
Primer 2: (2E)-3-[3-Metil-l-(lH-piKrfo[2,3-b]piirdin-4-il)-lH-pirazol-4-il]akrilonitril trifluoracetatna so
[0145]
Korak 1.4-Bromo-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0146]Rastvoru lH-pirolo[2,3-b]piridin 7-oksid (8,0 g, 0,060 mol), pripremljenom po postupku podvučenom u Primeru 1, Korak 1 u DMF (100 mL, 1 mol) je dodat metansulfonski anhidrid (20,8 g, 0,119 mol, u četiri dela) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom dodatnih 20 minuta što je praćeno sa dodavanjem tetrametilamonijum bromida (23,0 g, 0,149 mol). Dobijena smeša je mešana tokom noći. Voda (0,1 L) je dodata, i blaga egzotermna reakcija je uočena. Rastvor natrijum hidroksida u vodi (12,5 M, 12 mL) je dodat kako bi se prilagodila pH vrednost smeše na otprilike 8, što je praćeno dodavanjem -0,25 L vode. Dobijena smeša je mešana tokom dodatnih 2 sata nakon čega je filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa vodom x3 čime je dobijeno 6,72 g čvrste supstance crvenkaste boje koja je isušivana na 50°C tokom vikenda kako bi se dobio proizvod (5,75 g, 49% prinos).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 510,8 (IH, br); 8,2 (IH, d); 7,41 (IH, d); 7,19 (IH, d); 6,61 (IH, d). MS (M+H)<+>: 196.
Korak 2.4-Bromo-l-[2-(trimetilsilii)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0147]Rastvoru 4-bromo-lH-pirolo[2,3-b]piridin (6,2 g, 0,031 mol) i [p-(tr i metitsi I i I )etoksi] meti I hlorid (6,7 mL, 0,038 mol) u DMF (62 mL, 0,80 mol) je dodat natrijum hidrid (1,5 g, 0,038 mol) na 0 °C, i dobijen rastvor je postao neproziran. Smeša je mešana tokom dodatna 4 sata, nakon čega je razblažena sa metil terc-butil etrom (MTBE). Organski sloj je odvojen i ispran sa vodom (x2) i slanim vodenim rastvorom sukcesivno. Organska faza je isušena i koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo 14,1 g proizvoda kao bledo narandžastog ulja. Ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 5-20% etil acetata/heksana čime je dobijen prečišćen proizvod kao bezbojno ulje (9,66 g, 94% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,2 (IH, d); 7,49 (IH, d); 7,19 (IH, d); 6,62 (IH, d); 5,78 (2H, s); 3,6 (2H, t); 0,98 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)<+>: 326.
Korak 3. (2E)-3-[3-Metil-l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]akrilonitril
[0148]Rastvor 2-propenenitril (0,043 mL, 0,00065 mol), biz(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (0,0091 g, 0,000013 mol), 4-(4-bromo-3-metil-lH-pirazol-l-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,036 g, 0,00013 mol), i tetraetilamin (TEA) (0,15 mL, 0,0011 mol) u DMF (0,15 mL, 0,0019 mol) je bio izložen mikrotalasima na 120 °C tokom 2 sata. Rastvor je zatim razblažen sa etil acetatom i ispran sa vodom (x2) i slanim rastvorom sukcesivno. Organska faza je isušena i koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo 62 mg proizvoda kao čvrste supstance narandžaste boje. Čvrsta supstanca je prečišćena preparativnom LCMS kako bi se dobilo 12 mg čvrste supstance beličaste boje kao soli trifiuorsirćetne kiseline (TFA) koja je triturirana sa MTBE (1 mL) kako bi se dobio prečišćen proizvod kao čvrsta supstanca bledo zelene boje. (isušen na 60°C tokom 4 sata, 9 mg, 28% prinos). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 2 :1 trans : cis izomera. Za trans: 5 8,95 (NH,1H, s); 7,75 (olefin, IH, d); 6,1 (olefin, IH, d); 2,45 (Me, 3H, s). MS (M+H)<*>: 249.
Primer 3: 3-[3-Metil-l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]propanonitril, trifluoracetatna so
[0149]
[0150]Smeša (2E)-3-[3-meul-l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4^ TFA soli, (0,0050 g, 0,000020 mol, pripremljena u skladu sa Primerom 2) i paiadijuma (5,8 mg, 0,0000054 mol) u metanolu (1 mL, 0,02 mol) i 1,2-dihbroetanu (1 mL, 0,01 mol) je degasirana nakon čega je mešana pod atmosferom vodonika tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo 8 mg proizvoda kao čvrste supstance beličaste boje. Sirov materijal je prečišćen preparativnom LCMS kako bi se dobilo 5,1 mg čvrste supstance bele boje kao TFA soli koja je triturirana sa MTB (1 mL) čime je dobijen proizvod kao čvrsta supstanca bele boje (1,7 mg, 34% prinos). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 8,52 (IH, s); 8,35 (IH, d); 7,72(1H, d); 7,6 (IH, s); 7,38 (IH, d); 6,96 (IH, d); 2,7 - 2,9 (4H, m); 2,4 (3H,S). MS (M+H)<*>: 251.
Primer 13:4-(4-Fenil-lH-imidazol-l-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0151]
[0152]Rastopina 4-hloro-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,050 g, 0,00033 mol) u 4-fenil-lH-imidazolu (0,24 g, 0,0016 mol) je zagrevana na 200 °C tokom noći. Reakcija je podeijena na etil acetat i zasićeni NaHC03, razdvojena i organska faza je isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je zatim isušen i uparen kako bi se dobilo 250 mg narandžastog ulja. Ugfje je hromatografisano sa 7% MeOH/DCM, 0,7% NHtOH, uzorka u sistemu rastvarača. Sakupljenih 74 mg proizvoda kao narandžastog stakla. Staklo je triturirano sa vrućim DCE (1,5 mL) kako bi se dobio 51 mg čvrste supstance braon boje koja je isušena na 60°C tokom 4 sata čime je dobijen željeni proizvod (50 mg, 59 prinos).
<l>H NMR (400 MHz, dimetilsulksoksid (DMSO)): 5 12,5 (IH, s); 8,5 (IH, s); 8,4 (IH, s); 8,38 (IH, d); 7,8 (2H, m); 7,62 (IH, d); 7,4 (3H, m); 7,3 (IH, m); 6,81 (IH, d). MS (M+H)<+>: 260
Primer 14: [3-Metil-l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-piperidin-l-il-metanon
[0153]
Korak 1. 3-Metil-l-(l-[2-(trimetilsili/)etoksi]meb'l-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-i/)-lH kiselina
[0154]Rastvoru temperature -70°C 4-{4-bromo-3-metil-lH-pirazol-l-il)-l-[2-(ttimettto^ b]piridin (0,107 g, 0,000263 mol) u THF (1 mL, 0,01 mol), i n-butillitijum u heksanu (0,23 mL od 1.6M), dodato je 0,5 g C02čvrste supstance. Posle 15 minuta, reakcija je ugašena sa NrWX Dodati su etil acetat i voda. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, i uparena kako bi se dobilo 84 mg stakla/čvrste supstance beličaste boje. Čvrsta supstanca je hromatografisana sa 50% etil acetata/heksana, 0,5% AcOH, uzorka na silika gelu čime je dobijeno 40 mg prečišćenog proizvoda kao čvrste supstance bele boje (37% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 5 8,5 (IH, d); 7,45 (IH, d); 7,25 (IH, d); 7,02 (IH, s); 6,6 (IH, d); 5,75 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,48 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)<f>: 372.
Korak 2.4-[3-MetiM-(piperidin-l-ilkarbon^
[0155] Rastvor 3-metil-l-(l-[2-(trimetilsilil)eto^ kiseline
(0,040 g, 0,00011 mol) (1:1 AcOH) i N,N-karbonildiimidazola (0,035 g, 0,00021 mol) u THF (1 mL, 0,01 mol) je mešan tokom 1,2 sata, nakon čega je dodat piperidin (32 mL, 0,00032 mol). Nakon još 2 sata, drugi deo piperidina (15 mL) je dodat i dobijena smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je nakon toga podeljena na etil acetat i vodu, i isprana sekvencionalno sa zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Organska faza je isušena i uparena kako bi se dobilo 49 mg sirovog proizvoda kao ulja/stakla narandžaste boje. Sirov proizvod je hromatograftsan sa 75-100% etil acetata/heksana, uzorka u DCM. Sakupljeno je 25 mg prečišćenog proizvoda kao bezbojnog stakla/ulja (50% prinos).
<>>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,45 (IH, d); 8,23 (IH, s); 7,5 (IH, d); 7,4 (IH, d); 7,05 (IH, d); 5,8 (2H, s); 3,7 (4H, br); 3,6 (2H, t); 2,55 (3H, s); 1,7 (6H, br); 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+Hf: 439.
Korak 3. 3-Metil-l-(lH-pirolo[2,3-b]piirdin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-piperidin-l-il-metanon
[0156] Rastvor 4- [3-metil-4-(piperidin- 1-ilka rbonil)-1 H-pirazol-1 -il ] -1 -[2-(trimetilsilil)~etoksi]metil-1 H-pi rolo[2,3-b] piridin
(0,025 g, 0,000057 mol) u TFA (1 mL, 0,01 mol) je mešan tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i podeljena na DCM i zasićeni NaHC03x2, i slani rastvor. Organski sloj je zatim isušen i koncentrovan kako bi se dobilo 28 mg proizvoda kao pene bele boje. Pena je rastvorena u metanolu (1 mL, 0,02 mol) i tretirana sa amonijum hidroksidom u vodi (8,0 M, 1 mL) tokom 1,5 sata. Reakcija je koncentrovana upotrebom rotacionog uparivača čime je dobijeno 24 mg stakla bledo žute boje. Staklo je tritriuirano sa metil t-butil etrom (MTBE) čime je dobijeno 13 mg čvrste supstance bele boje koja je isušena na sobnoj temperaturi preko vikenda. Ukupno 8 mg proizvoda je dobijeno nakon sušenja (45% prinos).
<>>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9,7 (IH, s); 8,4 (IH, d); 8,2 (IH, s); 7,42 (IH, d); 7,4 (IH, d); 6,99 (IH, d); 3,4-3,8 (4H, br); 2,47 (3H, s); 1,5-1,8 (6H, br). MS (M+H)<+>: 309.
Primer 15: [3-Metn-l-{lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amiri
[0157]
Korak 1. 3-Metil-l-{l-[2-(trimetNsiin
[0158]Rastvoru temperature -70 °C 4-(4-bromoO-meul-lH-piarzo!-l-itH-[2-(trimeti^ b]piridin (0,25 g, 0,00061 mol) u THF (2 mL, 0,03 mol), 1,6 M n-butillitijum u heksanu (0,54 ml). Nakon 10 minuta,
dodat je DMF (120 mL, 0,0015 mol). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Reakcija je zab'm ugašena sa NFUCI. Dodat je etil acetat/voda. Organska faza je odvojena i isprana sa slanim rastvorom, nakon čega je isušena i koncentrovana kako bi se dobilo 180 mg narandžastog ulja. Sirov proizvod je hromatografisan sa 25% etil acetata/heksana, uzorka u DCM. Sakupljeno je 40 mg ulja bledo žute boje (18% prinos).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 10,15 (IH, s); 8,7 (IH, s); 8,47 (IH, d); 7,58 (IH, d); 7,5 (IH, d); 7,05 (IH, đ); 5,8 <2H, s); 3,63 (2H, t); 2,7 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)<*>: 356.
Korak 2. N-[3-Metil-l-(l-[2-(trimet^
[0159]Rastvor 3-metil-l-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]meul-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-karbaldehida (0,025 g, 0,000070 mol) i anilina (IM u DCM, 0,070 mL), u DCM (1 mL, 0,02 mol) je mešan tokom 1 minuta. Sirćetna kiselina (20 mL, 0,0004 mol), anilin (IM u DCM, 140 mL) i natrijum triacetoksiborohidrid (0,022 g, 0,00010 mol) su dodati. Reakcija je mešana preko noći i podeljena na DCM i zasićen NaHCOj, isprana sa slanim rastvorom. Organska faza je isušena i uparena čime je dobijen 21 mg proizvoda kao bledo narandžastog stakla (70% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCI,): 6 8,4 (IH, d); 8,15 (IH, s); 7,65 (IH, d); 7,35 (3H, m); 7,09 (IH, d); 6,82 (IH, m); 6,89 (2H, m); 5,8 (2H, s); 4,35 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,5 (3H, s); 0,99 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+M)r: 433.
Korak 3. [3-Metil-l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amin
[0160] Uklanjanje zaštite sa N-fS-meul-l-fl-tZ-f&imetilsiliOetolcsijmetil-lH-pirolotZ^-blpiridin^-ilj-lH-pirazoM-iljmetilanilina je izvedeno u skladu sa postupcima Primera 14, Koraka 3 kako bi se dobio željeni proizvod (58% prinos).
<>>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9,9 (IH, s); 8,38 (IH, d); 8,1 (IH, s); 7,4 (IH, d); 7,35 (IH, d); 7,3 (2H, m); 7,0 (IH, d); 6,79 (IH, m); 6,77 (2H, m); 4,25 (2H, s); 3,81 (IH, s); 2,41 (3H, s). MS (M+Hf: 303.
Primer 25: 3-[3-Metil-l-(lH-piro1o[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-cikloheksanol
[0161]
Korak 1. 3-Etoksi-l-[3-metil-l-(l-[2-(trimeu'lsilil)eto^ ol
[0162]
[0163]Rastvoru temperature -75°C 4-(4-bromo-3-metil-lH-pirazol-l-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,11 g, 0,00027 mol) u THF (1,5 mL, 0,018 mol) je dodat 1,6 M n-butillitijum u heksanu (0,22 mL). Reakciona smeša je postala tamno narandžasta. Posle -10 minuta, dodato je 1,0 M magnezijum dibromida u etru (0,35 mL). Nakon dodatnih 50 minuta, dodat je rastvor 3-etoksi-2-cikloheksen-l-jedan (41,5 mL, 0,000308 mol) u THF (-0,3 mL). Dobijena smeša je zagrevana do -40°C tokom -1 sata i ugašena sa NFUCl. Zatim je dodat etil acetat/voda. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, i koncentrovana kako bi se dobilo 145 mg narandžastog ulja. Sirov proizvod je hromatografisan sa 0-50% etil acetat/heksan gradijenta, uzorak u DCM. Sakupljeno je 35 mg proizvoda kao ulja (30% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,49 (IH, d); 8,38 (IH, s); 7,55 (IH, d); 7,4 (IH, d); 7,1 (IH, d); 6,0 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,81 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,58 (2H, m); 2,27 (2H, m); 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+HJT: 422.
Korak 2. 3-[3-Meti I-1-( l-[ 2-(tirmeti Isi lil)etoksf ] metil-1 H-pi rolo[2,3-b]pi rid i n-4-il)-1H-pi ra zoi-4-H]ci kloheksanol
[0164] Smeša 3-[3-metil-l-(l-[2-(trimetilsilit)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]cildoheks-2-en-l-jedan (0,019 g, 0,000045 mol) i paladijum na ugljeniku (Pd/C) (0,018 g, 0,000017 mol) u metanotu (2 mL, 0,05 mol) je degasirana i mešana pod atmosferom vodonika preko noći. Dodatnih 48 mg od 10% Pd/C je dodato i mešano pod atmosferom vodonika tokom perioda od 8 sati. Paladijum je filtriran i filtrat je mešan sa natrijum tetrahidroboratom (0,032 g, 0,00084 mol) tokom perioda od 5 sati. Reakcija je prečišćena preparativnom HPLC čime je dobijeno 5 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>: 426.
Korak 3. 3-[3-Metil-l-(lH-pirolo[2,3-b]piirdin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-dkloheksanol
[0165]Uklanjanje zaštite sa 3-[3-metil-l-(l-[2-(tirmetilsilil)etoksi]metil-lH-<p>irolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-iljdkloheksanola je izvedeno u skladu sa postupdma Primera 14, Koraka 3 kako bi se dobio željeni proizvod (40% prinos).
'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 9,72 (IH, s); 8,35 (IH, d); 7,95 (IH, s); 7,41 (IH, d); 7,35 (IH, d); 7,02 (IH, d); 3,78 (IH, m); 2,6 (IH, m); 2,4 (3H, s); 1,2-2,4 (8H, m). MS (M+H)<+>: 296.
Primer 40: 4-[l-(3-Metoksi-l-metJI-propil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0166]
Korak 1. 4-[l-(3-Metol«i-l-rrretilpropil)-lH-pirazoW
[0167]Rastvoru temperature 0°C 3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-ilIbutan-l-ol (alkohol je napravljen DIBAL redukcijom estra u Primeru 58) (0,056 g, 0,00014 mol) u DMF (1 mL, 0,01 mol), je dodat natrijum hidrid (0,0107 g, 0,000268 mol). Posle 5 minuta, dodat je metil jodid (18 mL, 0,00029 mol) i dobijena smeša je mešana tokom vikenda. Smeša je zab'm podeljena na etil acetat i vodu, odvojena i organska faza je isprana sa slanim
rastvorom. Organska faza je koncentrovana čime je dobijeno bledo narandžasto ulje.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,4 (IH, d); 8,3 (IH, s); 8,0 (IH, s); 7,65 (IH, d); 7,27 (IH, d); 6,8 (IH, d); 5,8 (2H, s); 4,7 (IH, m); 3,63 (2H, t); 3,2-3,4 (2H, m); 3,38 (3H, s); 2,1-2,3 (2H, m); 1,7 (3H, d); 1,0 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H?: 400.
Korak 2.4-[l-(3-Metoksi-l-metil-<p>ro<p>il)-lH-<p>irazol-4-i<l>]-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0168]Uklanjanje zaštite sa 4-[l-(3-metoksi-l-metilpropil)-lH-pirazol-4-il]-I-[2-(trimeb"lsilil)-etoksi]-metil-lH-pirolo[2,3-bjpiridina je izvedeno u skladu sa postupcima Primera 14, Koraka 3 kako bi se dobio željeni proizvod (25% prinos).
'H NMR (400 MHz, CDCb): 6 10,0 (IH, s); 8,35 (IH, d); 8,18 (IH, s); 7,95 (IH, s); 7,41 (IH, d); 7,21 (IH, d); 6,75 (IH, d); 4,63 (IH, m); 3,15-3,4 (2H, m); 3,35 (3H, s); 2,21-2,05 (2H, m); 1,6 (3H, d). MS (M+H)<*>: 270.
Primer 42:4-[l-(l-Metil-3-pirazol-l-il-propil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0169]
Korak i. 4-l-[l-Metil-3-(lH-pirazol-l-il)propil]-lH-piarzol-4-it-l-[2-(trimeulsilil)eto^
[0170]Rastvoru temperature 0 °C 3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridm metansulfonata (pripremljenog mezilacijom alkohola kao u Primeru 59, Koraku 1) (0,055 g, 0,00012 mol) i lHpirazola (0,025 g, 0,00036 mol) u DMF (1 mL, 0,01 mol) je dodat natrijum hidrid (0,014 g, 0,00036 mol). Dobijen rastvor je mešan preko noći nakon čega je podeljen na etil acetat i 0,1 N HCI, vodu. Organska faza je odvojena i isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je zatim koncentrovan 6'me je dobijeno 49 mg bledo narandžastog stakla (87% prinos). <>>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8,4 (IH, d); 8,18 (IH, s); 7,99 (IH, s); 7,6 (IH, t); 7,5 (IH, d); 7,4 (IH, t); 7,27 (IH, d); 6,8 (IH, d); 6,3 (IH, m); 5,8 (2H, s); 4,2 (IH, m); 4, 04, 2 (2H, m); 3,61 (2H, t); 2,58 (2H, m); 1,65 (3H, d); 1,0 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)<+>: 436.
Korak 2. 4-[l-(l-Metil-3-pirazol-l-il-propil)-lH-pirazol-4-ill-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0171]Uklanjanje zaštite sa 4-l-[l-metil-3-(lH-pirazol-l-il)propil]-lH-piarzol-4-il-l-[2-(trimetilsiIil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridina je izvedeno u skladu sa postupcima Primera 14, Koraka 3 kako bi se dobio željeni proizvod (38% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 6 9,7 (IH, s); 8,38 (IH, d); 8,1 (IH, s); 7,7(1H, s); 7,59 (IH, t); 7,4 (IH, d); 7,35 (IH, t); 7,21 (IH, d); 6,75 (IH, d); 6,25 (IH, m); 4,4 (IH, m); 3,9 - 4,15 (2H, m); 2,55 (2H, m); 1,63 (3H, d). MS ( M+ HJ: 306.
[0172]Sledeća jedinjenja u Tabeli 1 su napravljena pomoću postupaka analognih postupcima u prethodnom tekstu kao što je naznačeno. "Prečišćavanje A" ukazuje da je proizvod nakon uklanjanja zaštite bio prečišćen preparatjvnom HPLC pod sledećim uslovima: C18 eluira sa gradijentom MeCN/HiO koji sadrži 0,15% NHiOH.
Primer 46:4-t2-terc-Butil-i-metil-lH-imida20l-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin trifluor-acetatna so
[0173]
Korak 1.4-(2-terc-bubl-lH-imidazol-5-il> l-[2-(trimetilsilil)eotksi]mea'l-lH-pirdo[2,3-b]pirkliri
[0174]Rastvoru trimetilsirćetne kiseline (0,169 mL, 0,00147 mol) u etanolu (6 mL, 0,1 mol) je dodat cezijum karbonat (0,24 g, 0,00073 mol), i dobijena smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio cezijum pivalat.
[0175]Rastvoru 2-hlorc^l-(l-[2Ktrimetilalil)etoksijm^ (pripremljenim, na primer, kao u Primeru 50, Koraku 1) (0,054 g, 0,00017 mol) u DMF (1,8 mL, 0,023 mol) je dodat cezijum pivalat (0,0389 g, 0,000166 mol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 16 sati. Amonijum acetat {0,45 g, 0,0058 mol) je dodat, i reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj do 170 °C tokom 5 minuta, voda je dodata i proizvod je ekstraktovan sa MTBE. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom, zatim filtrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (2,5% MeOH/DCM) čime je dobijen 4-(2-tercbutil-lH-imidazol-5-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (32 mg, 52%). JH NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,31 (d, IH), 7,50 (s, IH), 7,40 (d, IH), 7,37 (d, IH), 6,94 (d, IH), 5,69 (s, 2H), 3,52 (dd, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,90 (dd, 2H), -0,08 (s, 9H); MS(ES):371(M+1).
Korak 2.4-(2-terc-butil-l-metil-lH-imidazol-4-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo-(2,3*b]piridin
[0176]Smeši 4-( 2-terc-botil-1 H-i midazol-S-i I)-1 - [2-( trimeti Isi l)1)etoksi] metil-1 H-pi rolo[2,3-b] pirid i na (0,019 g, 0,000051 mol) i kalijum karbonata (0,15 g, 0,0011 mol) u DMF (3 mL, 0,04 mol) je dodat metil jodid (0,01 mL, 0,00015 mol) iz dva dela tokom perioda od 48 sati. Voda je zatim dodata i proizvod je ekstraktovan sa MTBE. Spojeni ekstrakti su isušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani in vacuo, a nakon toga prečišćeni silika gel hromatografijom (20% etil acetab/heksani) čime je dobijen
4-(2-terc-butil-l-meUI-lH-imidazol-4-il)-l-[2-(trimetilsiliI)etoksi]meb'l-lH-piroat[2,3-b]piridin (10 mg, 51%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,37 (d, IH), 7,54 (d, IH), 7,44 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, IH), 5,78 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (dd, 2H), 1,61 (s, 9H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):385(M+1).
Korak 3.
[0177]Rastvor 4-(2-terc-butil-l-metil-lH-imidazol-4-il)-l-[2-(trimetilsilil)-etoksi]-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,010 g, 0,000026 mol) u TFA (3 mL, 0,04 mol) je mešan tokom 2 sata. Zatim je višak TFA uparen i ostatak je mešan u metanolu (3 mL, 0,07 mol) i NH4OH (1 mL) tokom perioda od 16 sati. Rastvarači su uklonjeni i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobila 4-(2-terc-butil-l-metil-lH-imidazol-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin, trifluoracetatna so (9 mg, 90%). JH NMR (400 MHz, drDMSO): 6 12,24 (s, IH), 8,38 (br s, IH), 8,24 (s, IH), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,08 (br s, IH), 2,55 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); MS(ES):255(M+1).
[0178]Dodatni analozi su pripremani kao što je prikazano u Tabeli 2 korišćenjem analognih postupaka onim opisanim u Primeru 46 sa različitim polaznim materijalima kao što je alternativna karboksilna kiselina u Koraku 1. Kada su analozi dobijen i kao slobodna baza, proizvod je dobijen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0,15% NHiOH). Rezultati su sumirani u Tabeli 2 prema sledećoj strukturi.
Primer 50:4-(2-Fenil-l,3-tiazol-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin trifluoracetatna so
[0179]
Korak 1. 2-Hloro-l-(l-[2-(trimetilsilH^^
[0180]Rastvoru 4-bromo-l-[2-(trimetilsilil)etol<si]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridina (2,05 g, 0,00626 mol) u THF (10 mL, 0,123 mol) pri 0 "C je ukapavanjem dodat rastvor izopropilmagnezijum hlorida u etru (2,0 M, 9,4 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 4 sata. Smeša je zatim prebačena pomoću kanila u rastvor 2-hloro-N-metoksi-N-metilacetamid (2,84 g, 0,0207 mol) u THF (10 ml). Nakon 30 minuta reakcionog vremena, rastvor je ugašen dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom, spojeni organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad Na2SC>4, filtrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (0-20% etil acetat/heksana) kako bi se dobio 2-hloro-i-(i-[2-(trimetilsilil)-etoksi3metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin^-il)etanon (711 mg, 35%).<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,56 (d, IH), 7,66 (d, IH), 7,60 (d,IH), 7,23 (d, IH), 5,80 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,60 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 0,01 (s, 9H); MS(ES):325(M+1).
Korak 2. 4-(2-Fenil-l,3-tiazol-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin trifluoracetatna so
[0181]Rastvor 2-hloro-l-(l-t2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirok)t2,3-b]piridin^-i))-etanona (0,050 g, 0,00015 mol) i benzenkarbotioamida (0,031 g, 0,00022 mol) u etanolu (2 mL, 0,03 mol) je zagrevan do refluksa tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Etil acetat je dodat, i dobijena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom. Sirova čvrsta supstanca je mešana sa TFA tokom 1 sata, a zatim je višak TFA uklonjen in vacuo. Sirov ostatak je zatim mešan sa vodenim NH«OH i MeOH tokom perioda od 16 sati. Rastvarač je uklonjen i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobio 4-(2-fenil-l,3-tiazol-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin kao trifluoracetatna so (11 mg, 18%). 'H NMR (400 MHz, aVDMSO): 12,01 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,39 (brs, IH), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,81 (d, IH), 7,67 - 7,64 (m, IH), 7,62 - 7,52 (m, 3H), 7,22 (d, IH); MS(ES):278(M+1).
Primer 51: N-Metil-N-gropil-4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-l,3-tiazol-2-amin, trifluoracetatna so
[0182]
Korak 1. N-Metil-N-propiltiourea
[0183]N-Metil-N-propilamin (0,501 mL, 0,00488 mol) je dodat rastvoru 1,1' tiokarbonildiimidazol (0,957 g, 0,00537 mol) u THF (9 mL, 0,1 mol), i dobijeni rastvor je mešan tokom perioda od 16 sati. Intermedijer iz reakdone smeše je izolovan silika gel hromatografijom (5% MeOH u DCM) i ovaj intermedijer je mešan sa amonijakom (7M rastvor u MeOH)
(6 mL) tokom perioda od 48 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Nakon fleš kolonske hromatografije (4% MeOH u DCM) dobijen je N-metil-N-propiltioureja.
Korak 2.
[0184]Rastvor 2-hloro-l-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-etanon (0,050 g, 0,00015 mol) i N-metjl-N-propiltioureja (0,030 g, 0,00022 mol) u etanolu (2 mL, 0,03 mol) je zagrevan do refluksa tokom 2 sata. Nakon toga, etanol je uklonjen in vacuo i ostatak je rastvoren u 2 mL TFA i mešan tokom 40 minuta. Višak TFA je uklonjen in vacuo i ostatak je rastvoren u 3 mL MeOH. Tome je dodato 0,5 mL NhiOH i 100 mL etilenediamina, i dobijen rastvor je mešan tokom perioda od 16 sati. Rastvarač je uklonjen, nakon čega je dodata voda kako bi se dobio beli talog koji je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobio N-metil-N-propil-4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-l,3-uazol-2-amin kao trifluoracetatna so (39 mg, 67%). 'H NMR (300 MHz, CDjOD): 8,46-8,12 (br s, IH), 7,92 (brS, IH), 7,72 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,45 (br s, IH), 3,56 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,78 (dq, 2H), 1,00 (t, 3H); MS(ES):273(M+1).
[0185]Dodatni aminotiazol analozi su pripremani postupcima analognim onima opisanim u Primeru 51, upotrebom različitih polaznih materijala kao što su alternativne tioureje u Koraku 2. U Primerima 52 i 53, beli talog dobijen postupkom iz Primera 51 je izolovan filtracijom, ispran sa vodom i isušen pod vizokim vakumom kako bi se dobili analozi kao slobodan amin. Rezultati su sumirani u Tabeli 3 prema sledećoj strukturi.
Primer 54:4-(2-Fenil-l,3-tiaral-5-il)-lH-ptrolo[2,3-b]piridin trifluoracetatna so
[0186]
Korak 1. (2-fenil-l,3-tiazol-5-il)boronska kiselina
[0187]Rastvoru n-butillitijum u heksanu (1,6 M, 2,1 mL) u etru (20 mL) na temperaturi od -78 °C, je ukapavanjem dodat rastvor 2-fenil-l,3-tiazol (449 mg, 0,00278 mol) u etru (5 mL). Smeša je mešana tokom jednog sata na -78 °C nakon čega je dodat trimetil estar bome kiseline (0,949 mL, 0,00835 mol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 15 minuta, nakon čega je ostavljena da se zagreje do sobne temperature a zatim je mešana tokom dodatnih 40 minuta. Dodat je zasićeni NHiCI vodeni rastvor, a zatim i 1,0 N vodeni HCI. Zakišeljena smeša je mešana tokom 15 minuta, i željeni proizvod je ekstraktovan sa četiri DCM porcije koje sadrže 15% izopropanola. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom i koncentrovani kako bi se dobilo 566 mg čvrste supstance bele boje koja sadrži željenu (2-fenil-l,3-tiazol-5-il)boronsku kiselinu kao smešu sa 2-fenil-l,3-tiazolom. Ova smeša je korišcena u Koraku 2 bez daljeg prečišćavanja. MS(ES):206(M+1).
Korak 2.
[0188]Smeši (2-fenil-l,3-tiazol-5-il)boronske kiseline (75,0 mg, 0,000366 mol) i 4-bromo-l-[2-(trimetiisilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridina (80 mg, 0,000244 mol) u DMF (4 mL, 0,0516 mol) je dodat rastvor kalijum karbonata (101 mg, 0,000732 mol) u vodi (1 mL, 0,0555 mol). Smeša je produvavana sa stabilnim protokom azota tokom 15 minuta.
[0189]Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (20 mg, 0,000018 mol) je dodat i dobijena smeša je zagrevana do 125 °C tokom 30 minuta. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobilo 12 mg čvrste supstance žute boje koja sadrži željeni proizvod kao glavni sastojak. Smeša je mešana u TFA (1 mL) tokom 1 sata. Nakon toga višak TFA je uklonjen in vacuo i dobijen ostatak je mešan sa 2 mL MeOH, 0,5 mL NFM)H i 100 mL etilendiamina tokom perioda od 16 sati. Proizvod je izolovan preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobila 4-(2-fenil-l,3-tiazo!-5-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin trifluoracetatna so (5 mg, 5%).<!>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,64 (s, IH), 8,34 (d, IH), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,73 (d, IH), 7,71 (d, IH), 7,56 - 7,51 (m, 3H), 7,14 (d, IH); MS(ES):278(M+1).
Primer 55: Etil 2-metil-2-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lrl-pirazol-l-il]propanoat trifluoracetatna so
(55a) i 2-Metil-2-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanoinska kiselina (55b)
[0190]
[0191]4-( 1 H-Pi razol -4-i I}-1 -[2-(tri metilsili l)etoksi] metil-1 H-pirolo[2,3-b] pi rid in (60 mg, 0,00019 mol) je rastvoren u DMF (1,5 mL), i rastvor je ohlađen do 0 °C sa hladnom kupkom. Natrijum hidrid (15 mg, 0,00038 mol) je dodat. Nakon mešanja tokom 10 minuta, dodat je 2-bromo-2-metil-propanoinska kiselina etil estar (42 mL, 0,00028 mol). Hladna kupka je zatim uklonjena i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Dodato je još vode, i proizvod je ekstraktovan sa MTBE. Kombinovani ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u 2 mL TFA i mešan tokom 1 sata. Zatim je višak TFA uklonjen in vacuo i dobijen ostatak je mešan u 2 mL EtOH koji sadrži 0,6 mL NHiOH rastvora tokom perioda od 16 sati. Voabli su uklonjeni, i prečišćavanje smeše je izvedeno preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom AON/HjO koji sadrži 0,1% TFA) čime je dobijena etil 2-metil-2-[4-(lH-pirolo(2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-iljpropanoatiia trifluoracetatna so (13 mg, 17%): 'NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5 12,03 (s, IH), 8,67 (s, IH), 8,31 - 8,19 (m, 2H), 7,59 (t, IH), 7,48 (d, IH), 6,98 (br s, IH), 4,10 (q, 2H), 1,84 (s, 6H), 1,12 (t, 3H); MS(ES):299(M+1) i 2-metil-2-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanoinska kiselina (27 mg, 53%): JH NMR (300 MHz, ds-DMSO): 6 12,04 (s, IH), 8,64 (s, IH), 8,26 (s, 2H), 7,59 (br s, 1 H), 7,48 (d, IH), 6,99 (br s, IH), 1,83 (s, 6H); MS(ES):271(M+H).
Primer 56: 2-Metil-2-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanamid
[0192]
[0193]Smeša 2-metil-2-[4-(lH-piroto[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanoinske kiseline (23 mg, 0,000085 mol) i N,N-karbonildiimidazol (CDI) (21 mg, 0,00013 mol) u 2 mL DMF je mešana tokom 3 sata. Višak čvrste supstance NH,CI i TEA je dodat smeši i to je mesano tokom 3 sata. Većina rastvarača je uklonjena in vacuo, i sirov ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) a zatim ponovnim prečišćavanjem preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,15% NHiOH) kako bi se dobio 2-metil-2-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin^-il)-lH-pirazol-l-iljpropanamid (6 mg, 26%). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6 11,63 (s, IH), 8,44 (s, IH), 8,16 (S, IH), 8,14 (s, IH), 7,47 (t, IH), 7,29 (d, IH), 7,21 (s, IH), 6,93 (s, IH), 6,80 (dd, IH), 1,77 (s, 6H);MS(ES):270(M+1).
Primer 57: Etil 3-metil-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanoat trifluoracetatna so
[0194]
Korak 1. Etil 3-meHI-3-[4-(l-[2-(trim
[0195]4-(lH-PiarzoH-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b3piriđi (220 mg, 0,0006996 mol) i 3-metil-2-butenska kiselina eb'l estar (292 mL, 0,00210 mol) su rastvoreni u DMF (10 mL). Cezijum karbonat (912 mg, 0,00280 mol) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i proizvod je ekstraktovan sa MTBE nekoliko puta. Spojeni ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (0-60% EtOAc/Heksani) kako bi se dobio etil 3-metil-3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanoat (244 mg, 79%). 'H NMR (300 MHz, CDCh): 5 8,37 (d, IH), 8,11 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,45 (d, IH), 7,24 (d, IH), 6,79 (d, IH), 5,77 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,20 (t, 3H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):443(M+1).
Korak 2.
[0196]Etil 3-metil-3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-l-il]butanoat (20 mg, 0,0000452 mol) je mešan u 1 mL TFA tokom 1 sata. Zatim je višak TFA uklonjen in vacuo. Ostatak je mešan tokom perioda od 16 sati u 2 mL MeOH koji sadrži 0,5 mL NH*OH. Uparavanje volatila je praćeno sa prečišćavanjem preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobila etil 3-metil-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanoat, trifluoracetatna so (5 mg, 26%). 'H NMR (400 MHz, oVDMSO): 12,19 (s, IH), 8,61 (br s, IH), 8,34 - 8,22 (br m, 2H), 7,62 (br s, IH), 7,51 (br d, IH), 7,02 (br s, IH), 3,91 (q, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,02 (t, 3H); MS(ES):313(M+1).
Primer 58: 3-Metil-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butan-l-ol trifluoracetatna so
[0197]
[0198] Rastvoru etil 3-metil-3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]-piridin^-il)-lH-pirazol-l-il]butarH)at
(213 mg, 0,000481 mol) u THF (5 mL, 0,0616 mol) na -78 °C je ukapavanjem dodat diizobutilaluminijum hidrid u DCM (1,00 M, 1,1 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 3 sata tokom kojih je reakcija polako zagrevana do -10 °C. Smeši na -10 °C je pažljivo dodat K/Na tartrat tetrahidrat u vodi. Smeša je mešana tokom 2 sata, nakon čega je ekstraktovana sa tri porcije etil acetata. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa dve porcije vode i jednom porcijom slanog rastvora, nakon čega su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-metil-3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etotei3metiM^ (185 mg, 96%), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Porcija alkohola time dobijena (15 mg, 0,000037 mol) je mešana u TFA (1 mL) tokom 2 sata. TFA je uklonjen in vacuo i ostatak je mešan sa 2 mL MeOH koji sadrži 0,5 mL NH4OH tokom perioda od 16 sati. Volatili su uklonjeni i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/HjO koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobio 3-metil-3-[4-(lH-pirok>[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butan-l-ol kao trifluoracetatna so (8,0 mg, 57%). 'H NMR (300 MHz, cfe-DMSO): 12,17 (s, IH), 8,58 (br s, IH),
8,32 - 8,22 (br m, 2H), 7,62 (br s, IH), 7,53 (br d, IH), 7,03 (br s, IH), 3,25 (t, 2H), 2,07 (t, 2H), 1,62 (s, 6H); MS(ES);271(M+1).
Primer 59:4-MetM-4-[4-(lH-pirolo[Z,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentannitril trifluoracetatna so
[0199]
Korak 1. 4-Metil-4-[4-(l-[2-(trimeti!silil)e^^
[0200]TEA (38,0 mL, 0,000273 mol) i metansulfonil hlorid (21,1 mL, 0,000273 mol) su dodati sekvencionalno u rastvor 3-metil-3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etoeti]metil-lH^ (pripremljen kao u Primeru 58) (81 mg, 0,00020 mol) u DCM (4 mL, 0,05 mol) na 0° C. Reakciona smeša je održavana na ovoj temperaturi tokom 1,5 sata, nakon čega je ugašena dodavanjem vode. Reakciona smeša je ekstraktovana sa DCM četiri puta. Spojeni ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio sirov 3-metil-3-[4-(l-[2-(trimetjlsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butil metansulfonat (87 mg). MS(ES):479(M+1).
[0201] Smeša 3-metil-3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)eot^ metansulfonata
(42 mg, 0,000088 mol) i kalijum cijanida (46 mg, 0,000702 mol) u DMF (1 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta na 125 °C a zatim još dodatnih 30 minuta na 135 °C. Smeša je nakon toga razblažena sa vodom, i proizvod je ekstraktovan sa tri porcije MTBE. Spojeni ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 61 mg sirovog 4-metil-4-[4-(l-[2-(tirmetilsilil)etoksi]metil-lHpirolo-[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentannitrila, koji je korišcen bez daljeg prečišćavanja. MS(ES):410(M+l).
Korak 2.
[0202]4-MetiM-[4-(l-[2-(trimeM (57 mg, 0,00014 mol) je mešan u DCM (4 ml) i TFA (ImL) tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni in vacuo i ostatak je mešan u 2 mL MeOH koji sadrži 0,2 mL etilendiamina tokom perioda od 16 sati. Volatili su upareni i proizvod je izolovan iz reakcione smeše preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/HjO koji sadrži 0,1% TFA) čime je dobijen 4-metil-4-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentannitril kao trifluoracetatna so (10 mg, 18%). 'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 12,09 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,25 (d, IH), 7,60 (t, IH), 7,48 (d, IH), 7,00 (br s, IH), 2,33 - 2,21 (m, 4H), 1,61 (s, 6H); MS(ES):280(M+1).
Primer60:4-Metil-4-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanamid trifluoracetatnaso
[0203]
[0204]Sirov 4-meal-4-[4-(l-[2-(trimetilsilil)eto^ (36 mg, 0,000088 mol, videti pripremu u Primeru 59), je mešan u TFA (2 mL) tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana kako bi se uklonio višak TFA, i dobijen ostatak je mešan u 2 mL metanola koji sadrži 0,5 mL NH4OH tokom perioda od 16 sati. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobio 4-metiM-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin^l-il)-lH-pirazol-l-il]pentanamid kao trifluoracetatna so (21 mg, 58%). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12,18 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,33 - 8,21 (m, 2H), 7,62 (brS, IH), 7,53 (d, IH), 7,22 (br s, IH), 7,04 (br s, IH), 6,71 (br s, IH), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,58 (s, 6H); MS(ES):298(M+1).
Primer 61: (3S)-3-[4-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butannitril trifluoracetatna so, i (3R)-3-[4-(lH-Plrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-inbutannitril trifluoracetatna so
[0205]
[0206]Rastvoru 4-(lH-piarzol-4-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metjl-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,050 g, 0,00016 mol) u ACN su dodati 2-butennitril (0,014 mL, 0,00017 mol) i DBU (0,029 mL, 0,00020 mol). Dobijena smeša je mešana tokom perioda od 16 sati. Nakon toga su volatile uparene i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Dobijeni rastvor je ispran sukcesivno sa 1,0 N HCI, vodom, i slanim rastvorom, nakon Čega je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Da bi se dobili enantiomeri u supstancijalno čistom obliku, korišćen je Postupak A (vide infra).
[0207]Sirov ostatak je rastvoren u TFA (7 mL, 0,09 mol) i rastvor je mešan tokom 1 sata. Nakon toga je uparen višak TFA i ostatak je zatim mešan sa etilendiaminom (0,1 mL, 0,001 mol) u metanolu (4 mL, 0,09 mol) tokom perioda od 16 sati. Smeša je koncentrovana, i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobila 3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butannitril trifluoracetatna so (35 mg, 61%). 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 12,16 (s, IH), 8,73 (s, IH), 8,32 (s, IH), 8,28 (d, IH),
7,65 - 7,61 (m, IH), 7,48 (d, IH), 6,99 (d, IH), 4,86 (q, IH), 3,17 (d, 2H), 1,57 (d, 3H); MS(ES):252(M+1).
[0208]Dodatni analozi su pripremani uz pomoć postupaka analognih onim opisanim u Primeru 61 upotrebom različitih polaznih materijala za alkilaciju pirazol prstena. Na primer, o,B-nezasićeni nitrili su pripremani uz pomoć postupaka analognih u odnosu na sledeće, ilustrovane za (2E) i (2Z) heksanitril: Rastvoru 1,00 M kalijum terc-butoksid u THF na 0 "C (24.2 mL) je ukapavanjem dodat rastvor dietil cijanometilfbsfonata (4,10 mL, 0,025 mol) u THF (30 mL). Kupka je uklonjena i rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon dostizanja sobne temperature, rastvor je ponovo ohlađen na 0° C i rastvor butanal (2,00 mL, 0,023 mol) u THF (7 mL) je dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom noći. Smeša je razblažena etil acetatom i vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstraktovan sa tri porcije etilacetata. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, Filtrirani i koncentrovani. Time je dobijeno 1,6 g sirove smeše koja sadrži (2E> kao i (2Z)-heksennitril, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u kasnijem koraku alkilacije. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,72 (dt, IH trans olefin), 6,48 (dt, IH cis olefin), 5,34 (dt, IH trans olefin), 5,31 - 5,30 (m, IH cis olefin).
[0209] Tamogde je bilo poželjno dobiti enantiomere u supstancijalno čistom obliku, sprovedeno je hiralno odvajanje pomoću jednog od slcdećih postupaka: A) Odvajanje je sprovedeno na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon silika gel hromatografije (etil acetat/heksani) pomoću preparativne hiralne HPLC (OD-H kolona, eluira sa 15% etanola u heksanima); B) Odvajanje je sprovedeno na slobodnoj bazi kojoj je uklonjena zaštita preparativnom hiralnom HPLC (OD-H kolona, eluira sa 15% etanola u heksanima); C) Odvajanje je sprovedeno na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon silika gel hromatografije (etil acetat/heksani) pomoću preparativne hiralne HPLC (AD-H kolona, eluira sa 10% etanola u heksanima); D) Odvajanje je sprovedeno na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon silika gel hromatografije (etil acetat/heksani) pomoću preparativne hiralne HPLC (AD-H kolona, eluira sa 15% etanola u heksanima); E) Odvajanje je sprovedeno na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon silika gel hromatografije (etil acetat/heksani) pomoću preparativne hiralne HPLC (OD-H kolona, eluira sa 20% etanola u heksanima); F) Odvajanje je sprovedeno na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon silika gel hromatografije (etil acetat/heksani) pomoću preparativne hiralne HPLC (OO-H kolona, eluira sa 30% etanola u heksanima. OD-H kolona se odnosi na Chiralcel OD-H iz Chiral Technologies, Ine 3x25 cm, 5 mm. AD-H kolona se odnosi na ChiralPak AD-H iz Chiral Technologies, Inc. 2x25 cm, 5 mm. Rezultati su sumirani za jedinjenja u Tabeli 4 u nastavku.
Primer 65: (3R)-3-[4-(7H-PiOTlo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo1-l-inheksannitril trifluoracetatna soi
(3S)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]heksannitril trifluoracetatna so
[0210]
Korak 1.4-Hloro-7-[2-(trimetilsilil)etotei]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0211]Rastvoru 4-hloropirolo[2,3-d]pirimidin (0,86 g, 0,0056 mol) u DMF (20 mL, 0,2 moi) na 0 °C je iz nekoliko delova dodat natrijum hidrid (0,27 g, 0,0067 mol). Reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 45 minuta nakon čega je ukapavanjem dodat B-(trimetilsilil)etoksi]-metil hlorid (1,2 mL, 0,0067 mol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 45 minuta, a zatim je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan čime je dobijeno ulje. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (0-15% etil acetat/heksani) kako bi se dobio 4-hloro-7-[2-(tri metilsi I i I )etoksi] metil-7 H-pirolo[2,3-d3pirimidin (1,40 g, 88%). <»>H NMR (400 MHz, CDCb): 8,71 (s, IH), 7,46 (d, IH), 6,72 (d, IH), 5,71 (s, 2H), 3,59 (dd, 2H), 0,97 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):284(M+1).
Korak 2.4-(lH-PirazoK-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0212]Smeši 4-hloro-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-piroio[2,3-d]piiimidin (1,4 g, 0,0049 mol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (1,4 g, 0,0074 mol) u DMF (40 mL, 0,5 mol) je dodat kalijum karbonat (2,0 g, 0,015 mol) u 15 mL vode. Smeša je pročišćavana sa stabilnim protokom azota tokom 15 minuta. Tetrakis(trifenitfosfin)paladijum(0) (0,41 g, 0,00036 mol) je dodat i reakcija je zagrevana do 125 °C tokom 30 minuta. Smeša je ostavljena da se ohladi a zatim je razblažena sa etil acetatom. Razblažena reakciona smeša je isprana sa vodom, slanim rastvorom, isušena nad NaiSOi i koncentrovana kako bi se dobio rastvor u maloj zapremini DMF (oko 2-3 mL). Voda je dodata, uzrokujući da materijal formira gumu na zidovima boce. Nakon toga voda je oceđena, i čvrste supstance su rastvorene u etil acetatu. Rastvor je isušen nad Na2SO<, i koncentrovan in vacuo kako bi se dobila čvrsta supstanca žute boje. Proizvod je trituriran sa etil etrom kako bi se dobio 4-( 1H-pirazol-4-i I )-7-[ 2-(trimeti Isi li!)etoksi ] meti I - 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin kao beli prašak koji je osušen pod vakumom (lg, 60%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 10,80 (br s, IH), 8,93 (S, IH), 8,46 (s, 2H), 7,46 (d, IH), 6,88 (d, IH), 5,73 (s, 2H), 3,61 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):316(M+1).
Korak 3.
[0213]Rastvoru 4-(lH-piarzoM-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,050 g, 0,00016 mol) u ACN (1 mL, 0,02 mol) je dodat heks-2-enenitril (0,100 g, 0,00105 mol) (kao smeša cis i trans izomera), a zatim DBU (60 mL, 0,0004 mol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 16 sati. ACN je uklonjen in vacuo. Sirov ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa 1,0 N HC1, slanim rastvorom, isušen nad Na3S04i koncentrovan. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (0-70% EtOAc/Heksan) kako bi se dobilo 56 mg proizvoda, koji je mešan sa 1:1 TFA/DCM tokom 1 sata i rastvarači su upareni. Dobijeni proizvod je preko noći mešan sa metanolom (4 mL, 0,1 mol) koji sadrži etilendiamin (0,1 mL, 0,001 mol). Rastvarač je uparen i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobio
3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]heksannitril kao trifluoracetatna so. Tamo gde je poželjno, enantiomeri su izolovani u supstancijalno čistom obliku pomoću Postupka A opisanog u prethodnom tekstu za Primer 61. 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8,93 (s, IH), 8,88 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,85 (d, IH), 7,28 (d, IH),
4,87-4,77 (m, IH), 3,26-3,05 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, IH), 2,00 - 1,86 (m, IH), 1,40-1,10 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); MS(ES):281(M+1).
Primer 67: (3R)- i (3S)-3-Ciklopentil 3-[4-(7H-piroIo[2,3-d]pirimidin 4 il)-lH-pirazol-l-il]propannitril
[0214]
Korak 1, (2E)- i (2Z)-3-CiklopentitakriIonitril
[0215]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (235 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor dietil djanomeu'lfosfonata (39,9 mL, 0,246 mol) u THF (300 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana do sobne temperature nakon čega je ponovo ohlađena na 0 °C, a tada je rastvor ciklopentankarbaldehid (22,0 g, 0,224 mol) u THF (60 mL) dodat ukapavanjem. Kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana na temperaturu okruženja i mešana tokom 64 sata. Smeša je podeljena na dietil etar i vodu, vodeno je ekstraktovano sa tri porcije etra, a zatim dve porcije etil acetata. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, a zatim isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobila smeša koja sadrži 24,4 g olefin izomera koji su korišćeni bez daljeg prečišćavanja (89%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 6,69 (dd, IH, trans olefin), 6,37 (t, IH, ds olefin), 5,29 (dd, IH, trans olefin), 5,20 (d, IH, ds olefin), 3,07 - 2,95 (m, IH, cis product), 2,64 - 2,52 (m, IH, trans proizvod), 1,98 - 1,26 (m, 16H).
Korak 2. (3R)- i (3S)-3-Cildor^ntil-3-[4-(7-[2-(trimeu'lsi^ iljpropannitril
[0216]Rastvoru 4-(lH-piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (15,0 g, 0,0476 mol) u ACN (300 mL) je dodat 3-ciklopentilakrilonitril (15 g, 0,12 mol) (kao smeša cis i trans izomera), a zatim DBU (15 mL, 0,10
mol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. ACN je uparen. Smeša je razblažena sa etil acetatom, i rastvor je ispran sa 1,0 N HCI. Organski sloj je back-ekstraktovan sa tri porcije etil acetata. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (gradijent etil acetata/heksana) kako bi se dobio bistar viskozni sirup, koji je rastvoren u etanolu i uparen nekoliko puta kako bi se uklonio etil acetat, Srne je dobijeno 19,4 g racemskog adukta (93%). Enantiomeri su razdvojeni preparativnom HPLC, (OD-H, 15% etanol/heksani) i korišćeni zasebno u sledećem koraku kako bi generisali njihov odgovarajud konačni proizvod . Utvrđeno je da su konačni proizvodi (videti Korak 3) koji proizilaze iz svakog od razdvojenih enantiomera aktivni JAK inhibitori, ipak, konačni proizvod koji proizilazi iz drugog vrha kako bi eluirao od preparativne HPLC je bio više aktivan nego njegov enantiomer.
'H NMR (300 MHz, CDC!3): 5 8,85 (s, IH), 8,32 (s, 2H), 7,39 (d, IH), 6,80 (d, IH), 5,68 (s, 2H), 4,26 (dt, IH), 3,54 (t, 2H), 3,14 (dd, IH), 2,95 (dd, IH), 2,67 - 2,50 (m, IH), 2,03 - 1,88 (m, IH), 1,80 - 1,15 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), - 0,06 (s, 9H); MS(ES):437 (M+l).
Korak 3.
[0217] Rastvoru 3-ciklopenitl-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolol2,3-d]-pirimidin-4-il)-l
iljpropannitril (6,5 g, 0,015 mol, R ili S enantiomer kao što je izolovan u prethodnom tekstu) u DCM (40 mL) je dodato TFA (16 mL) i to je mešano tokom perioda od 6 sati. Rastvarač i TFA su uklonjeni in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM i koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača još dodatno dva puta kako bi se uklonilo što je više moguće TFA. Nakon toga, ostatak je mešan sa etitendiaminom (4 mL, 0,06 mol) u metanolu (30 mL) preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo, voda je dodata i proizvod je ekstraktovan sa tri porcije etil acetata. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, oceđeni i koncentrovani kako bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom metanol/DCM). Dobijena smeša je dalje prečišćena sa preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,15% NH,OH) kako bi se dobio proizvod (2,68 g, 58%). 'H NMR (400 MHz, LVdmso): S 12,11 (brS, IH), 8,80 (s, IH), 8,67 (s, IH), 8,37 (s, IH), 7,60 (d, IH), 6,98 (d, IH), 4,53 (dt, IH), 3,27 (dd, IH), 3,19 (dd, IH), 2,48 - 2,36 (m, IH), 1,86 - 1,76 (m, IH), 1,68 - 1,13 (m, 7H); MS(ES):307(M+1).
[0218]Dodatni analozi dati u sledećim Tabelama su pripremani pomoću postupaka analognih onim opisanim za, na primer, Primere 61 i 65, korišćenjem različitih polaznih materijala kao što su različiti a,B-nezasićeni nitrili u Koraku 3. Izolacija enantiomera u supstancijalno čistom obliku je postignuta pomoću naznačenog postupka hiralnog odvajanja opisanog iznad (A-F) u prethodnoj Tabeli 4. Tamo gde je proizvod izolovan kao slobodan amin, prozivod je nakon uklanjanja zašute prečišćen preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/HjO koji sadrži 0,15% NH4OH) umesto preparab'vnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0,1% TFA). Ovo se naziva "modifikacija G". Rezultati su sumirani u Tabeli 5 prema sledećoj strukturi:
Primer 69:4-{l-[(lS)-l-Metilbutil]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirojo[2,3-d]pirimidin trifluoracetatna so i 4-{l-[(lR)-l-Metilbutill-lH-pirazol-4-il>-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetatna so
[0219]
[0220]Rastvor 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(W^ (0,050 g, 0,00016 mol) u DMF (2 mL, 0,02 mol) je ohlađen u ledenoj kupki i dodat mu je natrijum hidrid (0.013 g, 0.00032 mol). Dobijena smeša je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je dodat 2-bromopentan (0,030 mL, 0,00024 mol). Hladeća kupka je zatim uklonjena i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, i tom prilikom je dodata sledeća porcija 2-bromopentana (0,015 mL, 0,00012 mol). Nakon 45 minuta, dodata je voda i reakciona smeša je ekstraktovana sa tri porcije etila acetata. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je mešan sa TFA (3 mL, 0,04 mol) i DCM (3 mL, 0,05 mol) tokom 3,5 sata, nakon čega je rastvarač uklonjen in vacuo. Ostatak je zatim mešan sa NH4OH (1,5 mL) u MeOH (4 mL) tokom perioda od 16 sati. Rastvarač je uparen i proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/H;0 koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobio 4-[l-(l-metilbutil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin kao trifluoracetatna so (25 mg, 44%).
'H NMR (300 MHz, CD,OD): 5 8,83 (s, IH), 8,75 (s, IH), 8,43 (s, IH), 7,77 (d, IH), 7,24 (d, IH), 4,63 - 4,50 (m, IH), 2,07-1,91 (m, IH), 1,88- 1,74 (m, IH), 1,58 (d, 3H), 1,38 - 1,09 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); MS(ES):256(M+1).
[0221]Izolacija enantiomera u supstancijalno čistom obliku je postignuta odvajanjem racemske slobodne baze (izolovana fleš kolonskom hromatografijom posle uklanjanja zaštite, eluira sa MeOH/DCM gradijentom) korišćenjem HPLC (OD-H, eulira sa 5% izopropanol/heksana).
Primer 69a: 4-Metil-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentannitril
[0222]
Korak 1. Etil 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l iljbutanoat
[0223]Rastvor 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(tirmetilsilil)etoks0metil-7H-pirolo[2,3-d]-piri {12,1 g, 0,0384 moi), 2-butenska kiselina, 3-metil-, etil estar (16,0 mL, 0,115 mol) i DBU (14,3 mL, 0,0959 mol) u ACN (100 mL) je zagrevan na refluksu tokom 3,5 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je razblažen sa vodom, ekstraktovan sa etil acetatom, i spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim amonijum hloridom, isušeni nad natrijum sulfatom, i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) čime je dobijen željeni proizvod (15,5 g, 91%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8,83 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,37 (d, IH), 6,80 (d, IH), 5,66 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,13 (t, 3H), 0,91 (dd, 2H), - 0,07 (s, 9H); MS(ES):444(M+1). Korak 2. 3-Metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]rjura
[0224] Rastvoru etil 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimeulsilil)etoksi]metil-7H
(15,4 g, 0,0347 mol) u THF (151 mL) na -78 °C je ukapavanjem dodat 1,00 M diizobutilaluminijum hidrid u DCM (84,5 mL). Reakcija je mešana tokom 2 sata sa laganim zagrevanjem do -10 °C. Smeša je ugašena sa vodom, nakon čega je tretirana sa kalijum natrijum tartrat tetrahidratom i vodom. Smeša je mešana tokom 1 sata, a zatim je ekstraktovana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, zatim su isušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom Srne je dobijen željeni proizvod (13,8 g, 99%).
'H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,83 (s, IH), 8,38 (s, IH), 8,26 (s, IH), 7,38 (d, IH), 6,80 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 3,65 (dd, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,72 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):402(M+1).
Korak 3. 3-Metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]butan-l-ol
[0225] Rastvor 3-metil-3-[4-(7-[2-(trirrertiisilil)eto
(13,8 g, 0,0344 mol) u TFA (20 mL) je mešan tokom 1 sata. Smeša je zatim koncentrovana in vacuo i ostatak je mešan tokom 2 sata u smeši metanola (30 mL), amonijum hidroksida (30 mL), i etilendiamina (8 mL). Smeša je zatim koncentrovana, i ostatak je razblažen sa vodom i ekstraktovan sa nekoliko porcija 15% EPA/CH2Cb. Spojeni ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom i koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo 20 g čvrste supstance bele boje. Čvrsta supstanca je triturirana sa etrom i proizvod je izolovan fi11racijom kako bi se dobio proizvod kao Čvrsta supstanca bele boje (7,75 g, 83%).
'H NMR (400 MHz, CDCh); 9,99 (s, IH), 8,83 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,38 (dd, IH), 6,80 (dd, IH), 3,66 (t, 2H), 2,72 (br s, IH), 2,22 (t, 2H), 1,74 (s, 6H); MS(ES):272(M+1).
Korak 4. 3-Metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butil metansulfonat
[0226]Rastvor 3-metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-l-il]butan-l-ol (6,61 g, 0,0244 mol) u DCM (300 mL) na 0 °C je tretiran sa TEA (3,74 mL, 0,0268 mol), a zatim sa metansulfbnil hloridom (2,07 mL, 0,0268 mol). Reakcija je mešana tokom 1 sata, nakon čega je koncentrovana in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom kako bi se dobio željeni proizvod (4,9 g, 57%). 'H NMR (400 MHz, d6-dmso): 12,45 (s, IH), 9,50 (s, IH), 9,35 (s, IH), 8,83 (s, IH), 7,79 (dd, IH), 7,11 (dd, IH), 4,75 (t, IH), 3,30 (s, 3H), 2,85 (t, IH), 1,75 (s, 6H); MS(ES):254(M-CH3S03H+1).
Korak 5.4-Metil-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentannitril
[0227]3-metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butil metansulfonat (2,97 g, 8,50 mmol), DMF (120 mL) i natrijum cijanid (6,21 g, 0,127 mol) su raspoređeni ravnomerno u 6 posuda zapremine 20 mL pogodnih za mikrotalasnu, od kojih je svaka zagrevana u mikrotalasnom reaktoru tokom 4000 sekundi na 125 °C. Sadržaji bočica su spojeni i razblaženi sa 400 mL vode i ekstraktovani sa pet 150 mL porcija etil acetata. Spojeni ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom kako bi se dobio željeni proizvod (1,40 g, 59%). 'H NMR (400 MHz, CDCIj): 9,52 (brS, 1 H), 8,83 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,39 (dd, IH), 6,81 (dd, IH), 2,38 (dd, 2H), 2,16 (dd, 2H), 1,73 (s, 6H); MS(ES):281(M+1).
[0228]Analozi u Tabeli 5a su pripremani u skladu sa iznad pomenutim postupkom za Primer 69a. Kod Primera 69b, konjugatni akceptor je korišćen i pripreman kao što je opisano u Perkin trans. 1, 2000, (17), 2968-2976, i Koraci 4&5 su izvedeni pre Koraka 3.
Primer 69d: 3-Metil-3-[4-(7H-piorlo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butannitril
[0229]
Korak 1. Senecionitril
[0230]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksida u THF (2,0 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor dietil cijanometilfosfonata (0,33 mL, 2,06 mmol) u THF (4 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana do sobne temperature. Reakcija je zatim ponovo ohlađena do 0 °C i aceton (0,20 mL, 2,81 mmol) je dodat ukapavanjem. Hladeća kupka je zatim uklonjena i reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i meša preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom, slojevi razdvojeni, i vodena ekstraktovan sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja (339 mg, 67%).
'H NMR (300 MHz, COCI3): 5,10 (br s, IH), 2,05 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
Korak 2. 3-Metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butannitril
[0231]Rastvoru 4-(lH-pirazoM-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d (0,216 g, 0,684 mmol) u ACN (4 mL, 0,08 mol) je dodat sirov senedonitril (0,111 g, 1,37 mmol), a zatim DBU (200 mL, 0,002 mol) i dobijena smeša je zagrevana do 60 °C tokom 23 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i ACN je uparen. Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa razblaženim HCI i slanim rastvorom. Organski rastvor je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (etil acetat/heksani) je dobijen željeni proizvod. 'H NMR (300 MHz, oVdmso): 8,83 (s, IH), 8,38 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,39 (d, IH), 6,80 (d, IH), 5,66 (s, 2H), 3,54 (dd, 2H), 3,08 (s, 2H), 1,84 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):397(M+1).
[0232]Rastvoru ovog proizvoda u DCM na 0 °C je dodat TFA u dovoljnoj količini da obuhvati 20% ukupne zapremine. Rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim na temperaturi okruženja tokom 2 sata i 15 minuta. Rastvarači su uklonjeni in vacuo i ostatak je mešan sa metanolom (10 mL) i etilendiaminom (0,4 mL, 0,006 mol) preko noći. Rastvarač je uparen i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC/MS (C18 kolona eluira sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0,15% NH<OH) kako bi se dobio proizvod (25 mg, 14%). "H NMR (300 MHz, oVdmso): 6 12,08 (s, IH), 8,68 (s, 2H), 8,39 (s, IH), 7,59 (d, IH), 7,05 (d, IH, 3,32 (s, 2H), 1,73 (s, 6H); MS(ES):267(M+1).
[0233]Primeri 69e i 69f u Tabeli 5b su pripremani pomoću postupka analognog onom koji je opisan za Primer 69d, sa nezasićenim nitrilima pripremljenim ili u skladu sa objavljenim literarnim postupcima, ili prema postupku u Koraku 1.
[0234]Dodatni analozi su pripremani pomoću postupaka analognih onima koji su opisani u Primeru 69, korišćenjem različitih polaznih materijala kao što su alternativna bromid ili mezilat jedinjenja za korak nukleofilne supsti tu ičije. Tamo gde je slobodni amin dobijen kao proizvod, proizvod je prečišćen nakon uklanjanja zaštite ili pomoću silika gel hromatografije (eluira sa 5% metanola u DCM) ili pomoću preparativne HPLC (C18 eluira sa gradijentom ACN/HzO koji sadrži 0,15% NH,0H). Rezultati su sumirani za jedinjenja navedena u Tabeli 6.
Primer 74: (2Z)-3-Gklopentil-3-[4-(7H-piro^
[0235]
Korak 1. 3-Ciklopenti!prop-2-inenitril
[0236]Rastvoru ciklopentilacetilen (0,50 g, 5,3 mmol) u THF (5 mL) na -78 °C je dodato 2,5 M n-butillitijuma u heksanu (2,23 mL). Smeša je mešana tokom 15 minuta a nakon toga je ukapavanjem dodat fenil cijanat (0,70 g, 5,8 mmol) u THF (3 mL). Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu. U reakcionu smešu je sipano 6 N NaOH, i smeša je mešana tokom 5 minuta. Proizvod je ekstraktovan sa dietil etrom. Ekstrakti su isprani sa 6 N NaOH i sa slanim rastvorom, a zatim isušeni nad natrijum sulfatom, isceđeni i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio proizvod (600 mg, 95%). "H NMR (300 MHz, CDCfe): 2,81 - 2,68 (m, IH), 2,07 - 1,54 (m, 8H).
Korak 2. (2Z)-3-CiWopentil-3-[4-(7-[2-^
[0237]Smeši 4-{lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsiiil)etoksi]n^til-7H-FHroto[2,3-d]-pirimidin (0,40 g, 1,2 mmol) i 3-ciklopentilprop-2-inenitril (0,30 g, 2,5 mmol) u DMF (8 mL) je dodat kalijum karbonat (0,09 g, 0,6 mmol). Smeša je mešana tokom 35 minuta. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i slanim rastvorom, i vodeni deo je ekstraktovan sa tri zapremine etil acetata. Spojeni organski ekstrakti su ponovo isprani sa slanim rastvorom, nakon čega su isušeni nad natrijum sulfatom, isceđeni i koncentrovani in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) čime je dobijen željeni proizvod (290 mg, 53%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,98 (s, IH), 8,87 (s, IH), 8,46 (s, IH), 7,42 (d, IH), 6,84 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 5,21 (s, IH), 3,64 - 3,55 (m, IH), 3,53 (t, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 4H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 0,91 (t, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):435(M+1).
Korak 3. (2Z)-3-Ciklopenbl-3-[4-(7H-pirolo[2,3<l]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]akrilonitril
[0238] Rastvor (2Z)-3-ciWorjenul-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-iljakrilonitril (0,030 g, 0,069 mol) u DCM (3 mL) i TFA (2 mL) je mešan tokom 1 sata. Rastvarači su uklonjeni in vacuo i proizvod je mešan sa THF (1,5 mL), natrijum hidroksidom, 50% vodenog rastvora (0,75 mL) i vode (0,75 mL) tokom 2 sata. Reakciona smeša je neutralisana sa dodavanjem koncentrovanog HCI ukapavanjem. Proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen preparativnom HPLC/MS (C18 kolona eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,15% NHtOH) kako bi se dobio željeni proizvod (16 mg, 76%). 'H NMR (400 MHz, oVdmso): 9,08 (s, IH), 8,74 (s, IH), 8,63 (s, IH), 7,66 (d, IH), 7,05 (d, IH), 5,82 (d, IH), 3,62 - 3,54 (m, IH), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,76 - 1,48 (m, 6H); MS(ES):305(M+1).
Primer 75: 3<iWopertMiden-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidm^
[0239]
Korak 1. 3 -Ciklopentiliden-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril
[0240]Suspenziji 3-ciklopentilprop-2-inenitril (0,4 g, 0,003 mol) u ACN (10 mL) je dodat 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,53 g, 1,7 mmol) i DBU (0,33 mL, 2,2 mmol). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta. Reakciona smeša je podeljena na etil acetat i razblaženi HCI. Vodeni deo je odvojen i ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa razblaženim HCI i slanim rastvorom, zatim isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) čime je dobijen željeni proizvod (540 mg, 74%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,85 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,35 (s, IH), 7,40 (d, IH), 6,78 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2h), 1,85 (dddd, 2H), 1,73 (dddd, 2H), 0,91 (dd, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):435(M+1).
Korak 2. 3-Ciklopentiliden-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril
[0241]Rastvor 3-dklopenoliden-3-[4-(7-[2-(trimetilsili!)etoksi]meai-7H-piro il]propannitril (0,030 g, 0,069 mmol) u DCM (3 mL) i TFA (2 mL) je mešan tokom 1 sata. Rastvarači su upareni in vacuo i proizvod je mešan sa natrijum hidroksidom, 50% vodenog rastvora (0,75 mL) i vode (0,75 mL) i THF (1,5 mL) tokom 2 sata. Reakciona smeša je neutralisana dodavanjem koncetrovanog HCI ukapavanjem. Proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen preparativnom HPLC/MS (C18 kolona eluira sa gradijentom AGN/H20 koji sadrži 0,15% NH*OH) kako bi se dobio željeni proizvod (7 mg, 33%). 'H NMR (400 MHz, d6-dmso): 12,23 - 12,01 (brS, IH), 8,78 (s, IH), 8,69 (s, IH), 8,46 (s, IH), 7,60 (d, IH), 7,04 (d, IH), 3,95 (S, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,76 (dddd, 2H), 1,65 (dddd, 2H); MS(ES):305(M+1).
Primer 76: 3-Metil[5-(7H-piorlo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]aminopropan-nitril trifluoracetatna so
[0242]
Korak 1. 4-(l,3-Tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0243]4-Hloro-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo{2,3-d]pirimidin(3,00 g, 0,0106 mol), i 1,3-tiazole (7,50 mL, 0,106 mol) su rastvoreni u N,N-dimetilacetamidu (40,0 mL). Rastvor je raspoređen u jednakim delovima u 4 posude zapremine 20 mL koji su prilagođeni mikrotalasnoj. U svaku reakdonu posudu je nakon toga dodat kalijum acetat (0,777 g, 7,93 mmol) a zatim tetrakis(trifenil-fosfin)paladijum(0) (0,60 g, 2,1 mmol). Svaka reakciona posuda je zagrevana na 200 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Reakdje su spojene i veći deo rastvarača je uklonjen in vacuo. Ostatak je razblažen sa DCM, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) je dobijen željeni proizvod (2,25 g, 64%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 8,99 (s, IH), 8,90 (s, IH), 8,72 (s, IH), 7,49 (d, IH), 6,91 (d, IH), 5,70 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):333(M+1).
Korak 2.4-(2-Bromo-l,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0244]2,5 M n-Butillitijuma u heksanu (0,860 mL) je ukapavanjem dodato u rastvor temperature -78 °C 4-(l,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H pirolo[2,3-d]pirimidin (550 mg, 0,0016 mol) u THF (20 mL). Smeša je mešana tokom 30 minuta na -78 °C, nakon čega je lagano dodavan ugljen tetrabromid (658 mg, 0,00198 mol) kao rastvor u THF (10 mL). Nakon 30 minuta, smeša je ugašena sa malom količinom zasićenog amonijum hlorida, razblažena sa etrom, i isušena nad natrijum sulfatom. Ostatak dobijen filtracijom i koncentracijom je prečišćen Reš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) čime je dobijen željeni proizvod (387 mg, 57%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,85 (s, IH), 8,33 (s, IH), 7,49 (d, IH), 6,83 (d, IH), 5,69 (s, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,92 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):411, 413(M+1).
Korak 3. 4-(2-Bromo-l,3-tiazol-5-il)-7H-pirolo[2,3-dJpirimidin
[0245]Rastvor 4-(2-bromo-l,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-(2,3-d]pirimidin (370 mg, 0,90 mmol) u DCM (5,0 mL) i TFA (1,0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom perioda od 7 sati. Smeša je zatim koncentrovana, ponovo razblažena u metanolu (2 mL), i etilendiamin (0,5 mL) je dodat. Smeša je mešana tokom perioda od 6 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa DCM (10 mL), i precipitat je izolovanfiltracijom i ispran sa malom količinom DCM kako bi se dobio željeni proizvod (182 mg, 72%).
'H NMR (300 MHz, d6-dmso): 6. 8,74 (s, IH), 8,70 (s, 1 H), 7,76 (d, IH), 7,15 (d, IH); MS(ES):281,283(M+1).
Korak. 3-Metil[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]aminopropannitril
[0246]Rastvor 4-(2-bromo-l,3-tiazol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (31 mg, 0,11 mmol) i 3-(metilamino)propionitril (103 mL, 0,00110 mol) u DMF (1,0 mL, 0,013 mol) je mešan na 90 °C tokom 2 sata. Sirova reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 kolona eluira sa gradijentom ACN/HjO koji sadrži 0,15% NH<OH) i ponovo preparativnom HPLC/MS (C18 kolona eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,1% TFA) čime je dobijen željeni proizvod kao trifluoracetatna so (30 mg, 68%). 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 12,25 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,60 (dd, IH), 7,00 (dd, IH), 3,89 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,94 (t, 2H); MS(ES):285(M+1).
Primer 77: (35)-i(3R)-3-[5-{7H-Piorlo[2f3-d]pirimidin-4-il)-ll3-tiazol-2-H]heksan-nitril
[0247]
Korak 1. N Metoksi-N metilbutanamid
[0248]Smeši butanoične kiseline (1,01 g, 0,0115 mol) i N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1,12 g, 0,0115 mol) u DCM (50 mL) je dodat benzotriazol-l-iloksitris(dimeti!amino)-fosfonijum heksafluorfosfat (5,6 g, 0,013 mol) i TEA (3,2 mL, 0,023 mol). Smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je nakon toga ispran sa vodom i slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, i koncentrovan in vacuo. Sirov proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (etar/heksani). Rastvarač je uklonjen (235 mbar/40 °C) kako bi se dobio proizvod (1,33 g, 88%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
Korak 2. l-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etotei]m^
[0249]2,5 M n-Butillitijuma u heksanu (878 mL) je lagano ukapavanjem dodato rastvoru temperature -78<Q>C 4-(l,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetjlsilil)etoksi]metil-7H-pirolo(2,3-dlpirimidin (501 mg, 1,37 mmol) u THF (20 mL). Nakon 45 minuta, dodat je N-metoksi-N-merjlbutanamid (0,360 g, 2,74 mmol). Reakcija je nastavljena pri -78 °C tokom 30 minuta, nakon čega je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Reakcija je ugašena sa zasićenim amonijum hloridom, i ekstraktovana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom i koncentrovani in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) je dobijen proizvod (235 mg, 42%). <l>H NMR (300 MHz, CDCb): 8,93 (s, IH), 8,76 (s, IH), 7,52 (d, IH), 6,92 (d, IH), 5,71 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):403(M+1).
Korak 3. (2E)- i (2Z)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]heks-2-enenitril
[0250]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (0,605 mL) u THF (4,0 mL) na 0° C je ukapavanjem dodat dietil djanometilfosfonat (0,102 mL, 0,634 mmol). Hladeća kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu. Nakon 30 minuta, rastvor l-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksilmetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]butan-l-jedan (232 mg, 0,576 mmol) u THF (3,0 mL) je dodat ukapavanjem. Reakcija je mešana tokom 2 sata, i sirova smeša je apsorbovana na silika gel i prečišćena fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) kako bi se dobio proizvod kao smeša olefin izomera (225 mg, 92%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3), glavni izomer: 8,89 (s, IH), 8,65 (s, IH), 7,52 (d, IH), 6,89 (d, IH), 6,35 (s, IH), 5,70 (s,2H), 3,56 (dd, 2H), 2,96 (t, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), - 0,07 (s, 9H); MS(ES):426(M+1).
Korak 4. (3S)- i (3R)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoM
[0251]Bakarni acetat, monohidrat (0,7 mg, 0,004 mmol) i (oksidi-2,l-fenilen)biz(difenilfosfin) (2 mg, 0,004 mol) je pomešan u toluenu (0,24 mL). PMHS (30 mL) je dodat. Smeša je mešana tokom 25 minuta na sobnoj temperaturi nakon čega je dodat (2E)-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]heks-2-enenitril (51 mg, 0,12 mol) u toluenu (0,24 mL) i konačno, terc-butil alkohol (0,043 mL). Dobijena smeša je tokom noći. Sirova smeša je prečišćena direktno fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) kako bi se dobio željeni proizvod (39 mg, 76%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,87 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,48 (d, IH), 6,87 (d, IH), 5,69 (s, 2H), 3,60 - 3,46 (m, 3H), 2,99 - 2,82 (m, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):428(M+1).
Korak 5. (3S)- i (3R)-3-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]heksannitril
[0252]TFA (1,0 mL) je dodat rastvoru 3-[S-(7-[2-(trimetiisiHI)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- l,3-tiazol-2-iljheksannitril (36 mg, 0,084 mmol) u DCM (4,0 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana, i ponovo rastvorena u metanolu (3 mL), u koji je dodat etilendiamin (0,1 mL). Nakon 2 sata reakcionog vremena, smeša je koncentrovana i direktno prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 kolona eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,15% NR.OH) kako bi se dobio željeni proizvod (10 mg, 40%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 9,96 (br s, IH), 8,87 (s, IH), 8,54 (s, IH), 7,51 - 7,45 (m, IH), 6,90 - 6,86 (m, IH), 3,59 - 3,44 (m, IH), 3,01 - 2,82 (m, 2H), 2,06 - 1,87 (m, 2H), 1,51 - 1,34 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); MS(ES):298(M+1).
Primer 78: (3R)- i (3S)-3-Ciklopentil-3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il] propannitril
[0253]
[0254]Rastvoru (2E)- i (2Z)-3-ciklopentil-3-[5-(7-t2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]piirmidin-*-il)-l,3-tiazol-2-iljakrilonitril (199 mg, 0,440 mmol) (pripremljen, na primer, kao u Primeru 77, Koracima od 1 do 3) u smeši etanola (10 mL) i etil acetata (10 mL) je dodata katalička količina 10% paladijuma na ugljeniku. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod jednom atmosferom vodonika preko noći. Nakon toga je podvrgnuta pod 50 PSI H2dok se reakcija nije završila. Filtracijom i uklanjanjem rastvarača je dobijeno ulje koje je rastvoreno u DCM (4 mL) i TFA (1 mL). Rastvor je mešan sve dok polazni materijal nije potrošen i smeša je nakon toga koncentrovana i ponovo rastvorena u metanolu (3 mL), u koji je dodat etilendiamin (0,4 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, i koncentrovan in vacuo. Sirova smeša je prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 kolona eluira sa gradijentom ACN/H;0 koji sadrži 0,15% NH4OH) kako bi se dobio željeni proizvod (36 mg, 25%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 10,44 (br s, IH), 8,89 (s, IH), 8,56 (s, IH), 7,50 (dd, IH), 6,89 (dd, IH), 3,34 (dt, IH), 2,98 (dd, IH), 2,89 (dd, IH), 2,44 - 2,31 (m, IH), 2,07 - 1,96 (m, IH), 1,80 - 1,52 (m, 5H), 1,40 - 1,24 (m, 2H); MS(ES):324(M+1).
[0255]Sledeća jedinjenja Tabele 5c su pripremana (kao racemske smeše) kao što je opisano Primerom 77,78 ili 86, kao što je naznačeno u sledećoj tabeli, korišćenjem različitih VVeinreb amida (kao stoje pripremljeno u Primeru 77, Korak 1):
Primer 84: (2S)- i (2R)-2-[5-(7H-Piar1o[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]pentannitril
[0256]
Korak 1. (2S)- i (2R)-2-[5-(7-[2-(Trirnetiisili^
[0257] Smeši l-(5-(7-[2-(trimeu'lsilil)etoks^
(pripremljeno kao u Primeru 77) (101 mg, 0,251 mmol) i
p-tolilsulfonil-metil izocijanid (147 mg, 0,753 mmol) u smeši DMSO (5,0 mL) i etanola (61 mL) je dodato 1,0 M kalijum terc-butoksida u THF (753 mL). Smeša je zatim zagrevana do 45 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je ugašena dodavanjem zasićenog amonijum hlorida, a zatim vode. Proizvod je ekstraktovan sa etrom, i ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) je dobijen proizvod (39 mg, 25%).
'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 8,88 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,50 (d, IH), 6,87 (d, IH), 5,70 (s, 2H), 4,32 (dd, IH), 3,55 (dd, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H); MS(ES):414(M+1).
Korak 2. (2S)- i (2R)-2-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-iI]pentannitril
[0258]Rastvor 2-[5-(7-[2-(trirneb"lsilil)etoka]metil-7H-^ (59 mg, 0,093 mmol) u DCM (3 mL) i TFA (0,5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je nakon toga koncentrovana, i ostatak je rastvoren u metanolu (3 mL) kom je dodat etilendiamin (0,3 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Rastvarač je uklonjen in vacuo, i sirova smeša je prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 kolona eluira sa gradijentom ACN/HjO koji sadrži 0,15% NH4OH) kako bi se dobio željeni proizvod (20 mg, 76%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,66 (br s, IH), 8,88 (s, IH), 8,54 (s, IH), 7,49 (dd, IH), 6,88 (dd, IH), 4,33 (dd, IH), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,04 (t, 3H); MS(ES):284(M+1).
Primer 85: (4S)-i(4R)-4-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]heptan-nitril
[0259]
[0260]Rastvoru trietil fosfonoacetata (188 mg, 0,838 mmol) u THF (6,0 mL) na 0 °C je dodat 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (840 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu nakon čega je ponovo ohlađena do 0 °C, i tom prilikom je dodat l-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]butan-l-jedan (pripremljen kao u Primeru 77) (225 mg, 0,559 mmol) u THF (4,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata, i tada je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom i koncentrovani in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom je dobijen proizvod kao smeša olefm izomera (222 mg, 84%). MS(ES):473(M+1).
[0261]Etil 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-piro^ kao smeša (2E)-i (22> izomera (222 mg, 0,470 mmol) je rastvoren u etanolu (10 mL), i katalička količina 10% Pd-C je dodata. Smeša je mešana pod atmosferom vodonika, obezbeđena balonom, tokom perioda od 16 sati. Filtracijom i koncentracijom in vacuo je dobijen željeni proizvod (201 mg, 90%). MS(ES):475(M+1).
[0262]Rastvoru etil 3-[5-(7-[2-(trimetilalil)etctai3meti^ (201 mg, 0,423 mmol) u THF (5,0 mL) na -78 °C je dodato 1,00 M diizobutilaluminijum hidrida u DCM (1,06 mL). Smeša je ostavljena da se polako zagreva do -10 °C tokom 1,5 sata, nakon čega su dodati kalijum natrijum tartrat tetrahidrat, voda, i etar. Smeša je mešana tokom 1 sata, nakon čega su slojevi razdvojeni, i vodeni sloj je dalje ekstraktovan sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom i koncentrovani in vacuo kako bi se dobio željeni proizvod (176 mg, 96%). MS(ES):433(M+1).
[0263]Rastvoru 3-[5-(7-[2-(tf rnetilsilil)etoksi]meiff-7H-piro^ (88 mg, 0,20 mmol) u TFA (2 mL) je mešan tokom 30 minuta. TFA je zatim uparen i ostatak je mešan u metanolu (2 mL) koji sadrži etilendiamin (0,2 mL) i kapi vode tokom 30 minuta. Prečićavanjem pomoću preparativne HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,15% NH-tOH) je dobijen željeni proizvod (36 mg, 58%). MS(ES):303(M+1).
[0264]Smeši 3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]heksan-l-ol (36 mg, 0,12 mmol) i TEA (19,9 mL, 0,143 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C je dodat metansulfbnil hlorid (11,0 mL, 0,143 mmol). Nakon mešanja tokom 10 minuta, rastvor je koncentrovan i rastvoren u DMSO (1,6 mL) i natrijum cijanid (23 mg, 0,48 mmol) je dodat. Smeša je zatim zagrevana na 125 °C u mikrotalasnoj tokom 30 minuta. Smeša je zatim prečišćena direktno upotrebom preparativne 1PLC/MS (C18 eluira sa gradijentom ACN/HjO koji sadrži 0-15% NH,OH) kako bi se dobio željeni proizvod (10 mg, 27%).
'H NMR (400 MHz, CDCb): 9,37 (br s, IH), 8,86 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,46 (dd, IH), 6,88 (dd, IH), 3,34 - 3,25 (m, IH), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,95 - 1,71 (m, 2H), 1,44 - 1,31 (m, 2H), 0,94 (t, 3H); MS(ES):312(M+1).
Primer 86: 3-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]pentandinitril
[0265]
Korak 1. N-Metoksi-2-[(4-metoksibenzil)oksi]-N-metilacetamid
[0266]Smeši [(4-metoksibenzil)oksi]sirćetna kiselina (Bioorganic and Medicinal Chemistrv Letters, 2001, pp. 2837-2841)
(6,86 g, 0,0350 mol) i
N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (3,41 g, 0,0350 mol) u DCM (100 mL) je dodat benzotriazol-1-iloksitirs(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorfosfat (17 g, 0,038 mol) a zatim TEA (9,7 mL, 0,070 mol). Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim ispran sa vodom, 0,5 M HCI, zasićenim NaHC03, i slanim rastvorom, nakon Čega je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (etar/heksani) je dobijen željeni proizvod (5,75 g, 69%).
Korak 2. 2-[(4-Metoksibenzil)oeti]-l-[5-^ iljetanon
[0267]Rastvoru 4-(l,3-d'azol-5-il)-7-[2-(tirmetilsilil}etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirim (2,12 g, 6,38 mmol) u THF (70 mL) na -78 "C je polako ukapavanjem dodato 2,5 M n-butillitijumauheksanu (3,06 mL). Nakon mešanja tokom 30 minuta, dodat je N-metoksi-2-[(4-metoksibenzil)oksi]-N-metilacetamid (2,29 g, 9,56 mmol). Reakcija je nastavljena još 30 minuta nakon dodavanja, na -78 °C, a zatim je hladeća kupka uklonjena i reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom i ekstraktovana sa etrom. Ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom i koncentrovani in vacuo. Sirova smeša je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) kako bi se dobio željeni proizvod (2,16 g, 66%). 'H NMR (300 MHZ, CDCb): 8,93 (S, IH), 8,72 (s, IH), 7,53 (d, IH), 7,37 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,89 (d, IH), 5,70 (S, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (dd, 2h), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):511(M+1).
Step 3. (2E)- i (2Z)-4-[(4-Metoksibenzil)ol<si]-3-[5-(7-[2-(trim^^ 2-il]but-2-enenitril
[0268]Rastvoru 1 M kalijum terc-butoksid u THF (4,44 mL) u THF (30 mL) na 0° C je ukapavanjem dodat dietil djanometilfosfonat (820 mg, 0,D046 mol). Kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu. Nakon 30 minuta, ukapavanjem je dodat rastvor 2-[(4-metoksibenzil)-oksi]-l-t5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]meb"l-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol~2-il]-etanon (2,16 g, 0,00423 mol) u THF (20 mL). Reakdja je mešana tokom 1 sata, a zatim je ugašena sa malom količinom zasićenog amonijum hlorida, razblažena sa etrom, isušena nad natrijum sulfatom i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom, eluiranje sa gradijentom 0-35% etil acetat/heksani je dobijen željeni proizvod kao smeša olefin izomera u skoro istim količinama (1,76 g, 78%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,90 (s, IH), 8,88 (s, IH), 8,71 (s, IH), 8,67 (s, IH), 7,50 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,31 (dd, 2H), 6,92 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,62 (s, IH), 6,10 (t, IH), 5,70 (s, 4H), 4,75 (s, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,64 (s, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,96 - 0,90 (m, 4H), -0,05 (s, 9H), -0,054 (s, 9H); MS(ES):534(M+1).
Korak 4. 4-[(4-Metoksibenzil)ol<si]-3-[5-(7-[2-(ta^ iljbutannitril
[0269] (2E)-i (2ZM-[(4-Metoksibenzil)oksi]-3-[5-(7-[2-(tri^ 2-il]but-2-enenitril (880 mg, 1,6 mmol) je rastvoren u smeši etanola (20 mL) i etil acetata (20 mL). Katalitička količina od 10% Pd-C je dodata. Smeša je trešena pod 50 PSI vodonika. Smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo kako bi se dobio željeni proizvod (0,85 g, 99%). MS(ES):536(M+1).
Korak 5. 3-[5-(7H-Piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]pentandinirjil
[0270]4-[(4-Metoksibenzil)oksi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etol<si]meul-7H-pirolo[2,3-d]-pirimid ifjbutannitril (251 mg, 0,468 mmol) u DCM (10 mL) je tretiran sa dihlorodidjanohinonom (DDQ) (434 mg, 1,87 mmol), a zatim sa vodom (376 mL). Nakon 1,5 sata, dodati su zasićeni natrijum bikarbonat i voda, i reakdja je ekstraktovana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobio sirov proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0271]Rastvor iznad pripremljenog 4-hidroksi-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]butannitriI u DCM (12 mL) na 0 °C je tretiran sekvencionalno sa TEA (130 mL, 0,94 mmol) i metansulfonil hloridom (73 mL, 0,94 mmol). Nakon 1 sata reakdonog vremena, smeša je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je zatim rastvoren u DMSO (5 mL) i natrijum djanid (110 mg, 2,3 mmol) je dodat. Nakon 30 minuta, smeša je razblažena sa vodom, ekstraktovana sa etrom, isprana sa vodom, slanim rastvorom i isušena nad natrijum sulfatom. Koncentradjom i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) je dobijen željeni proizvod (14 mg, 7%). MS(ES):425(M+1).
[0272]Rastvor 3-[5-(7-[2-(trimeulsilil)etoksi]metil^ (14 mg, 0,033 mmol) u DCM (3 mL) koji sadrži TFA (0,6 mL) je mešan tokom 4 sata. Smeša je nakon toga koncentrovana i ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL) kome je dodat etilendiamin (0,4 mL). Nakon 1 sata reakdonog vremena, proizvod je prečišćen preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom ACN/H30 koji sadrži 0,15% NH*OH) kako bi se dobio željeni proizvod (6 mg, 62%). 'H NMR (400 MHz, d6-dmso): 12,27 (br s, IH), 8,84 (s, IH), 8,76 (s, IH), 7,75 (d, IH), 7,14 (d, IH), 4,14 (m, IH), 3,17 (d, 4H); MS(ES):295(M+1).
Primer 87: (3R)-3-Ciklopentil-3-[5-(7H-piorlo[2,3-d]pinmidin-4-il)-l,3-oksazol-2-il]-prooani(3S)-3-Ciklopentil-3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-oksazol-2-il]propannitril
[0273]
Korak 1. 4-(l,3-0^zd-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etotei^
[0274]Smeša 4-hloro-7-[2-{trimeo'lsilil}etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,440 g, 1,55 mmol), 1,3-oksazo! (0,306 mL, 4,65 mmol), kalijum acetat (0,456 g, 4,65 mmol) i tetrakis{trifenilfosfin)paladijum(0)(0,179 g, 0,155 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (8,0 mL) je zagrevana do 200 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Većina rastvarača je uklonjena in vacuo. Dobijen ostatak je razblažen sa DCM, filtriran i koncentrovan. Fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) je dobijen proizvod (330 mg, 67%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,96 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,08 (s, IH), 7,54 (d, IH), 7,08 (d, IH), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):317(M+1).
Korak 2. Ciklorjentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-oksazol-2-il]metanon
[0275]n-Butillitijum u heksanu (1,6 M, 0,30 mL) je dodavan polako ukapavanjem u rastvor temperature -78 °C 4-(l,3-olcsazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)eotksi]meal-7H-pirolot2,3-d]pirimidin (140,0 mg, 0,44 mmol) u THF (10,0 mL). Nakon 20 minuta, dodato je 1,0 M cink dihlorida u etru (0,53 mL). Reakciona smeša je nakon toga mešana tokom 60 minuta na 0 °C. Nakon toga, dodat je bakar(I) jodid (84 mg, 0,44 mmol), i smeša je ostavljena da se meša tokom 10 minuta. Ciklopentankarbonil hlorid (108 mL, 0,885 mmol) je zatim dodat. Reakcija je mešana na 0 °C tokom još jednog sata, i tom prilikom je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem zasićenog NH«CI rastvora, i ekstraktovana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) je dobijen proizvod (97 mg, 53%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,96 (s, IH), 8,21 (s, IH), 7,56 (d, IH), 7,22 (d, IH), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,56 (t, IH), 2,23 - 1,56 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):413(M+1).
Korak 3. (3R)- i (3S)-3-Cikfopentil-3-[5-(7-[2-(trimeti iljpropannitrit
[0276]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (0,355 mL) i THF (3 mL) na 0° C je ukapavanjem dodat dietil tijanometilfosfonat (66 mg, 0,37 mmol). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana do sobne temperature. Nakon 30 minuta, ukapavanjem je dodat rastvor ci klopenti l[5-(7-[2-( trimetilsi I il)etoksi] meti I-7H-pirolo [ 2,3-d] pir i midi n-4-il)-1,3-oksazol-2-il]metanon (1.40E2 mg, 0,338 mmol) u THF (2,0 mL). Nakon 3 sata reakdonog vremena, smeša je apsorbovana na silika gel, i fleš kolonskom hromatografijom (etil acetat/heksani) je dobijen željeni proizvod kao smeša olefin izomera (89 mg, 60%). MS(ES):436(M+1).
[0277]Smeši bakarnog acetata, monohidrata (4,0 mg, 0,020 mmol) i (okskJi-2,l-fenilen)bis(difenilfosfin) (11 mg, 0,020 mmol) u toluenu (0,40 mL, 0,0038 mol) je dodat PMHS (50 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 25 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat (2E)- i (2Z)-3-ciklopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-oksazol-2-il]akirlonitril (88 mg, 0,20 mmol) u toluenu (0,40 mL), a zatim terc-butil alkohol (0,072 mL). Nakon neuspeha da reaguje na sobnoj temperaturi tokom perioda od 16 sati, dodatni bakarni acetat, monohidrat i (oksidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfin) (0,10 mol, ekvivalentan svaki) su dodati i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom perioda od 16 sati. Sirova smeša je podvrgnuta fleš kolonskoj hromatografiji (etil acetat/heksani) kako bi se dobio željeni proizvod (21 mg, 23%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,96 (s, IH), 8,02 (s, IH), 7,56 (d, IH), 7,10 (d, IH), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,38 - 3,30
(m, IH), 3,03 (dd, IH), 2,95 (dd, IH), 2,60 - 2,40 (m, IH), 2,10 - 2,00 (m, IH), 1,85 - 1,15 (m, 7H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (S, 9H); MS(ES):438(M+1).
Korak 4. (3R)- i (3S)-3-Gkloi»ntil-3-[5-(7H-piroto[2,3-d^
[0278] Rastvor 3<iWopenitl-3-[5-(7-[2-(trirr^
iljpropannitril (20,0 mg, 0,0457 mmol) je mešan sa TFA (0,1 mL) u DCM (0,2 mL) tokom perioda od 6 sati. Rastvarač je uklonjen, [dobijeni ostatak je mešan preko noći sa etilendiaminom (0,1 mL) u metanolu (0,2 mL). Rastvarač je uklonjen in vacuo. Željeni proizvod je dobijen pomoću preparativne HPLC/MS (Cl 8 eluira sa gradijentom ACN/H20 koji sadrži 0,15% NHtOH) (5,3 mg, 38%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 10,25 (br s, IH), 8,90 (s, IH), 8,00 (s, IH), 7,50 (d, IH), 7,06 (d, IH), 3,36 - 3,28 (m, IH), 2,98 (dd, IH), 2,90 (dd, IH), 2,51 - 2,38 (m, IH), 2,08 - 1,96 (m, IH), 1,80 - 1,51 (m, 5H), 1,44 - 1,30 (m, 2H); MS(ES):308(M+1).
[0279]Sledeće jedinjenje iz Tabele 5d je takođe pripremljeno kao racemska smeša, prema postupku gore pomenutog Primera 87.
Primer 90: 5-(Metiltio)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piri
[0280]
Korak 1. (2E)-5-(Metiltio)pent-2-enenitril
[0281]Smeši temperature 0 °C [hloro(trifenil)fosforanil]ACN (2,5 g, 0,0073 mol) u THF (10 mL, 0,1 mol) je dodat TEA (2,0 mL, 0,014 mol), i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Ledena kupka je uklonjana tokom 30 minuta, a zatim je smeša ponovo ohlađena do 0 °C. Rastvor 3-(metiltio)-propanol (0,68 mL, 0,0072 mol) u THF (1 mL, 0,02 mol) je dodat i smeša je mešana preko noći. Voda je dodata i smeša je filtrirana. Filtrat je ispran sa vodom x3 i slanim rastvorom. Organska faza je isušena i rastvarač je uklonjen rotirajućim uparavanjem kako bi se dobio 2,1 g čvrste supstance beličaste boje. Čvrsta supstanca je triturirana sa MTBE i filtrirana. Filtrat je ispran sa IN HCI, vodom, zasićenim NaHCOji slanim rastvorom. Organska faza je isušena i koncentrovana korišćenjem rotacionog uparivaća kako bi se dobilo 0,62 g narandžastog ulja (44% prinos, trans : cis - 2 : 1).
'H NMR za trans (400 MHz, CDC)3): 5 6,68 (IH, m); 5,14 (IH, d); 2,6 (2H, m); 2,55 (2H, t); 2,1 (3H, s).
Korak 2. 5-(Metiluo)-3-[4K7-[2-(rjimeb'lsilil)eto
[0282]Smeša 4-(lH-piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (0,30 g, 0,00095 mol), (2E)-5-(men'!tio)pent-2-enenitril (0,28 g, 0,0016 mol) i DBU (45 mL, 0,00030 mol) u ACN (3 mL, 0,06 mol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 dana. Rastvarač je uklonjen rotirajućim uparavanjem kako bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovo ulje je hromatografirano sa 30-70 etil acetat/heks, kako bi se dobilo 0,35 g bezbojnog ulja (83% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,95 (IH, s); 8,41 (IH, s); 8,4 (IH, s); 7,48 (IH, d); 6,84 (IH, d); 5,75 (2H, s); 4,95 (IH, br); 3,6 (2H, t); 3,1 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,28 (2H, m); 2,1 (3H, s); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 443. Korak 3. 5-(MeDlb'o)-3»[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]pentannitril
[0283] Rastvor 5-(metilHo)-3-[4-(7-[2-(trimeu*lsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentannitril
(0,35 g, 0,00079 mol) u THF (4 mL, 0,05 mol) i 3,0 M HCI (HCI) u vodi (4 mL) je zagrevan do refluksa preko noći. Rastvarač je uklonjen rotirajućim uparavanjem čime je dobijeno bledo narandžasto ulje. Ulje je mesano u etanolu (3 mL, 0,05 mol) i 8,0 M amonijum hidroksida u vodi (1 mL) preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena preparativnom LCMS (C18 eluira sa gradijentom ACN/HjO koji sadrži 0,15% NrttOH) kako bi se dobilo 125 mg bele pene. Bela pena je triturirana sa MTBE (~ 1,5 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana i isušena čime je dobijeno 80 mg proizvoda (32% prinos).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 10,38 (IH, s); 8,88 (IH, s); 8,39 (IH, s); 8,38 (IH, s); 7,44 (IH, d); 6,8 (IH, d); 5,75 (2H, s); 4,9 (IH, br); 3,05 (2H, m); 2,5 (2H, m); 2,23 (2H, d); 2,1 (3H, s). MS (M+H): 313.
Primer 91: S-(Metilsulfinil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-Dentan
[0284]
[0285]Rastvor 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-pentannitril (0,065 g, 0,00021 mol) i vodonik peroksida (0,022 mL, 0,00023 mol) u ACN (1 mL, 0,02 mol)je mešan tokom noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobio 21 mg čvrste supstance. Čvrsta supstanca je triturirana sa MTBE (1 mL)/DCM (10 kapi). Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana kako bi se dobilo 13 mg čvrste supstance bele boje (20% prinos) koja je isušivana na sobnoj temperaturi do 50 °C tokom 2 sata. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9,95 (IH, s); 8,85 (IH, s); 8,4 (2H, m); 7,4 (IH, d); 6,8 (IH, s); 4,9 (IH, br); 3,15 (2H, m); 3,0 (2H, m); 2,8 - 2,5 (2H, m); 2,6 (3H, s). MS (M+H): 329.
Primer 92: 5-(Metilsulfonil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pimzol-l-il]-penrannitril
[0286]
[0287]Rastvor 5-(metiltio)-3-[4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]-penrannirjil (0,040 g, 0,00013 mol) i vodonik peroksida (0,5 mL, 0,005 mol) u ACN (1 mL, 0,02 mol) je refluksovan tokom noći. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobilo 16 mg staklasto/čvrste supstance bele boje koja je triturirana sa EtOH (~0,8 mL) čime je dobijeno 13 mg čvrste supstance bele boje (30% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,75 (IH, s); 8,48 (IH, d); 8,4 (IH, d); 7,43 (IH, d); 6,8 (IH, s); 5,0 (IH, br); 3,4 (2H, m); 3,2 - 3,0 (2H, m); 2,8 - 2,5 (2H, m); 2,95 (3H, s). MS (M+H): 345.
Primer 93: 4,4,4-Trifluor-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-l-il]-butironitril
[0288]
Korak 1. 4,4,4-Trifluor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)4H-pirazo
[0289]Smeša 4-(lH-piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (6,9 g, 0,022 mol), (2E)-4,4,4-trifluorbut-2-enenitril (2,8 g, 0,023 mol) i DBU (0,18 mL, 0,0012 mol) u ACN (70 mL, 1 mol) je mešana tokom 20 minuta. Reakcija je filtrirana i filtrat je uklonjen rotirajućim uparavanjem kako bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovo ulje je hromatografirano sa 20-50% etil acetat/heks kako bi se dobio 9,1 g čvrste supstance/ulja (96% prinos). Jedan enantiomer (vrh 2) je odvojen hiralnom kolonskom hromatografijom (OD-H colona, 30%EtOH/heks) kao zelenkasta čvrsta supstanca/staklo (3,3 g, 32% prinos). 'NMR (400 MHz, CDCb): 6 8,93 (IH, s); 8,46 (IH, s); 8,45 (IH, s); 7,5 (IH, d); 6,85 (IH, d); 5,75 (2H, s); 5,2 (IH, m); 3,6 (2H, t); 3,7 - 3,3 (2H, m); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 438.
Korak 2.4,4,4-Trifluor-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-l-il]-butironitril
[0290] Rastvor 4,4,4-trifluor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etol^
(3,1 g, 0,0071 mol) iz Koraka 1 u THF (35 mL, 0,43 mol) i 3,0 M HCI u vodi (35 mL) je zagrevan do refluksa preko noći. Rastvarač je uklonjen rotirajućim uparavanjem kako bi se dobilo zelenkasto narandžasto ulje/staklo. Ulje je mešano sa etilacetatom i zasićenim NaHCOj(50 mL). Vodena faza je ekstraktovana sa etil acetatom. Organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom i umanjeni rotirajućim uparavanjem kako bi se dobio uljano/stakleni ostatak. Ostatak je mešan u etanolu (20 mL, 0,3 mol) i 8,0 M amonijum hidroksida u vodi (10 mL) tokom vikenda. Rastvarač je uklonjen rotirajućim uparavanjem čime je dobijena bledo narandžasta pena/čvrsta supstanca. Sirova supstanca je hromatografovana sa 0-7%
MeOH/DCM, 0-0,7% NrUOrl kako bi se dobilo 3 g bledo narandžaste paste/čvrste supstance. Čvrsta supstanca je ponovo kristalizovana od EtOH čime je dobijeno 1,6 g beličastih kristala (74% prinos).
<H>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 12,2 (IH, s); 8,95 (IH, s); 8,7 (IH, s); 8,5 (IH, s); 7,63 (IH, d); 6,96 (IH, d); 6,01 (IH, m); 3,7 (2H, m). MS (M+H): 306.
[0291]Sledeća jedinjenja iz Tabele 5e su pripremljena kao što je naznačeno u koloni označenoj "Pripr. Primer Br.."
Primer 97: 3-(2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)-ciklopentan-lcarbonitril
trifluoracetat
[0292]
Korak 1: 3-(Dimetoksimetil)ciklopentankarbaldehid.
[0293]U trogrioj boci sa okruglim dnom 2-norbornen (5,500 g, 0,05841 mol) je rastvoren u DCM (198,0 mL) i metanolu (38,5 mL) i ohlađen na -78 °C. Ozon je propuštan kroz reakciju dok nije poplavela i mešana je na -78 °C tokom 30 minuta. Nakon toga azot je propuštan tokom 20 minuta i dodata je p-toluensulfonska kiselina (0,95 g, 0,0055 mol). Reakcija je ostavljena da se zagreje na 20 °C i mešana je tokom 90 minuta. Reakciji je dodat natrijum bikarbonat (1,67 g, 0,0199 mol) i dobijena smeša je mešana na 20 °C tokom 30 minuta i dodat je dimetil sulfid (9,4 mL, 0,13 mol). Reakcija je mešana tokom perioda od 16 sati i umanjena je rotirajućim uparavanjem na -50 mL. Reakcija je ekstraktovana sa DCM i organski ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, isušeni (MgSO*), i skinuti in vacuo. Reakcija je desblovana na 135 °C (temperatura kupke) na pumpi vizokog vakuma kako bi se dobio proizvod (7,5 g) kao~2;1 smeša dijastereomera. 'H NMR (300 MHz, CDCI,): 9,64 8t 9,62 (d, IH), 4,15 & 4,12 (s, IH), 3,35 & 3,34 (s, 6H), 2,77 m, IH), 2,34 (m, IH), 1,35 - 2,00 (m, 6H).
Korak 2. (2E,Z)-3-[3-(Dimetoksimet'i/)ciklopentil]akrilonitril.
[0294]U bocu koja sadrži rastvor temperature 0 °C t-BuOK u THF (1,0 M, 6,10 mL) je dodat rastvor dietil cijanometilfosfonat (1,1 g, 6,4 mmol) u THF (8 mL). Hladeća kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana do temperature ambijenta, nakon čega je ukapavanjem dodat rastvor 3-(đimetoksimetil)ciklopentankarbaldehid (1,00 g, 5,81 mmol) u THF (2 mL). Ubrzo posle završetka dodavanja narnadžaste čestice slične gelu su počele da se stvaraju, i nakon otprilike 1 sata reakcija je bila želatinasta. Reakcija je održana sa meša njem na temperaturi okruženja tokom perioda od 16 sati, kada je tlc ukazala da je reakcija potpuna. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc i vodena faza je isprana sa dodatnim EtOAc. Spojena organska faza je isprana sa vodom, zatim zasićenim NaCI, a nakon toga isušena nad MgS04i umanjena in vacuo, i dobijena smeša je prečišćena kolonskom hromatografijom sa 6:1 heksani:EtOAc + 1% TEA kako bi se dobio proizvod kao 1:1 smeša E/Z izomera (760 mg, 61%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 vinilni protoni na 6,69 (m, 0,5H), 6,37 (m, 0,5H), 5,32 (m, 0,5H), 5,23 (m, 0,5H), acetalni metin proton na 4,14 (m, IH), metil protoni na 3,34 (s, 6H).
Korak 3. 3-[3-(Dimetoksimetil)ciklopenul]^ ifjpropannitril.
[0295]Rastvoru 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]ptrimidin (230 mg, 0,74 mmol) u ACN (5 mL) je dodat (2E,Z)-3-[3-(đimetoksimetil)ciklopentil]akriionitril (289 mg, 1,48 mmol), a zatim DBU (300 mL, 2,0 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom perioda od 16 sati, kada su LCMS i TLC ukazali da je reakcija potpuna. Reakcija je umanjena do suvog stanja in vacuo, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom čime je dobijen proizvod kao smeša dijastereomera (293 mg,77%). lHNMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,85 (s, IH), 8,31 (s, 2H), 7,40 (d, IH), 6,80 (d, IH), 5,68 (s, 2H), 4,28 (m, IH), 4,11 (m, IH), 3,54 (t, 2H), 3,36 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1,5H), 3,30 (s, 1,5H), 3,26 (s, 1,5H), 3,12 (m, IH), 2,94 (m, IH), 2,65 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,0 - 1,0 (m, 6H), 0,92 (t, 2H), -0,56 (s, 9H). MS (EI) mlz = 511,3 (M+H).
Korak 4. 3-(3-Fwmilciklopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirim iljpropannitril.
[0296] Rasborru 3-{3-(dimetoksimeu'l)cikfopenM^^
pirazol- l-iljpropanonitril (293 mg, 0,574 mmol) u THF (4,5 mL) je dodat vodeni HCI (1,0 M, 1,5 mL). Reakcija je održavana na temperaturi okruženja tokom 2,5 sata, kada su TLC i LCMS ukazali na potpuno uklanjanje zaštite za
odgovarajući aldehid. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc i vodena faza je ekstraktovana sa dodatnim EtOAc. Spojena organska faza je isprana sa vodom, a zatim zasićenim NaHCOj, pa zatim zasićenim NaCI, nakon čega je isušena nad MgS04, filtrirana i skidana do suvog stanja kako bi se dobio sirov proizvod kao smeša dijastereomera. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 9,69 (d, 0,5H), 9,64 (d, 0,5H), 8,85 (s, 0.5H), 8,84 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 7,41 (d, 0,5H), 7,40 (d, 0,5H), 6,80 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H), 5,68 (s, IH), 5,67 (s, IH), 4,32 (m, IH), 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, IH), 2,96 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 2,1-1,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H), -0,058 (s, 9H). MS (EI) mlz= 465,1 (M+H).
Korak 5. 3-3-[(E,Z)-(HIdroksiimino)metil]ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimefjlsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]piirmidin^-il)-lH-pirazol -1 -il] propa n nitril.
[0297] Rastvoru 3-( 3-fbr mila klopenti I )-3-[4- (7-[2-(trimetitsi I i I )etoksi] metil-7H-pi rolo[2,3 - d]pirimidin -4-il)-1H-pirazol-1 -
iljpropannrtril (336 mg, 0,000723 mol) u CH3OH (5,0 mL, 0,12 mol) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (60 mg, 0,00087 mol) i KHC03(110 mg, 0,0011 mol) i reakcija je održavana na temperaturi okruženja tokom perioda od 16 sati, kada je LCMS ukazala da je reakcija potpuna. Reakcija je redukovana do suvog stanja in vacuo i ostatak je podeljen na vodu i EtOAc, i vodena faza je ekstraktovana sa dodatnim EtOAc. Spojena organska faza je isprana sa vodom, a zatim zasićenim NaCI, nakon čega je isušena nad MgS04 i koncentrovana kako bi se dobio sirov proizvod, koji je prenesen u sledeću reakciju bez prečišćavanja. NMR je ukazao na nestanak aldehid'čnih protona. MS (EI) m/z = 480,2 (M+H).
Korak 6. 3-(2-ajano-l-[4-(7-(2-(trimeulsilil)etQ^ il]etil)ci klopentanka rbon itri I.
[0298] Rastvoru 3-3-[(E,Z)-(hidroksiimino)metil]dklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoksi)-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin4-il)-lH-pirazo!-l-il3propannitril (324 mg, 0,67 mmol) u piridinu (1,2 mL), je ukapavanjem dodat metansulfonil hlorid (210 mL, 2,7 mmol). Reakcija je zagrevana do 60 °C tokom 2,5 sata, kada je LCMS ukazao na potpunu reakdju. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc, i vodena faza je ekstraktovana sa dodatnim EtOAc. Spojena organska faza je isprana sa vodom, zab'm sa 0,1N HCI, a zatim sa zasićenim NaCI, nakon čega je isušena nad MgS04. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom kako bi se dobio proizovd kao smeša dijastereomera (164 mg, 52%). Dijasteremeri su zatim razdvojeni hiralnom HPLC kako bi se dobila četiri različita dijastereomera, koja su direktno uzeta za korak uklanjanja zaštite. MS (EI) m/z = 462,1 (M+H).
Korak 7. 3-(2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)-dklopentan-karbonitril trifluoracetat.
[0299]Četiri dijastereomera su zatim odvojeno deprotektovana na ovaj reprezentativni način. U 3-2-cijano-l-[4-{7-[2-(trimetilsilil)etoksJ]metil-7H-pirofD[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l- (35 mg, 0,076 mmol) rastvoren u CH2CI2(2,0 mL) je dodat TFA (1,0 mL) i reakcija je mešana tokom 2 sata na temperaturi ambijenta, kada je LCMS ukazala na potpuni rascep za N-hidroksimetil intermedijer. Rastvarač je uklonjen i ostatku je dodat metanol (1,0 mL) a zatim etilendiamin (40 mL, 0,61 mmol), reakdja je mešana tokom perioda od 16 sati, kada je LCMS ukazao naf»tpunu reakdju. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom LCMS kako bi se dobio proizvod kao TFA so. NOE eksperimenti su potvrdili da svi izomeri imaju cis geometriju na dklopentil prstenu. Izomeri 1 i 2: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 8,95 (s, IH), 8,89 (s, IH), 8,54 (s, IH), 7,86 (d, IH), 7,29 (d, IH), 4,72 (m, IH), 3,27 (m, IH), 3,19 (m, IH), 2,95 (m, IH), 2,72 (m, IH), 2,2 - 1,9 (m, 4H), 1,67 (m, 2H). Izomeri 3 i 4: JH NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,95 (S, IH), 8,88 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,85 (d, IH), 7,28 (d, IH), 4,72 (m, IH), 3,27 (m, IH), 3,19 (m, IH), 3,05 (m, IH), 2,71 (m, IH), 2,44 (m, IH), 2,05 (m, IH), 1,92 (m, IH), 1,72 (m, IH), 1,58 (m, 2H). MS (EI)m/z = 332,2
(M+H).
Primer 98: 3-[3-(Hidroksimetil)ciklopentil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljpropanrtitril
[0300] Korak 1: 3-[3-(Hidrolcsimetii)ciklor^ iljpropannitril[0301] Rastvor 3-(3-formikiWorjentil)0-[4-(7-[2-(m"mealsilil)etoksi]meiljpropannitril (50,0 mg, 0,108 mmol) u metanolu (280 mL) je ohlađen do 0 °C, a zatim je dodat natrijum tetrahidroborat (14 mg, 0,37 mmol). Reakcija je održavana na 0 °C tokom 10 minuta, kada su LCMS i TLC ukazali na potpunu reakciju. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem IN HCI (3 kapi) i metanola (1 mL), a zatim dodavanjem vodenog NaHC03 i CHCI3. Faze su razdvojene i vodena Faza je isprana sa dodatnim CHCb. Spojena organska faza je isprana sa zasićenim NaCI, isušena nad MgSO*i redukovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom kako bi se dobio proizvod kao smeša dijastereomera (37,4 mg, 74%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,84 (s, IH), 8,31 (s, 2H), 7,40 (d, IH), 6,80 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 4,29 (m, IH), 3,53 (m, IH), 3,53 (t, 2H), 3,14 (m, IH), 2,95 (m, IH), 2,68 (m, IH), 2,2 - 1,0 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,059 (s, 9H). MS (EI) mlz = 467,2 (M+H).
Korak 2. 3-[3-(Hidroksimetil)ciklopentil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannW
[0302] U 3-[3-(hidroksinr«yi)dkJopen0l]-3-[4-{7-[2-(trirrietf
iljpropannitri! (60,4 mg, 0,129 mmol) rasvoren u CH2CI2 (2,0 mL) je dodat TFA (1,0 mL) i reakcija je mešana tokom 1 sata, kada je LCMS ukazao na potpuni rascep za N-hidroksimetil intermedijer (m/z =367). Trifluoracetatni estar hidroksimetila ciklopentil prstena je takođe uočen (m/z = 463). Rastvarač je uklonjen ostatku je dodat metanol (1,0 mL) a zatim etilendiamin (80 mL, 1,19 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom perioda od 16 sati, kada je LCMS ukazala na potpunu reakciju u željeni proizvod. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hirlanom HPLC kako bi se dobila četiri različita dijastereomera (20,2 mg ukupno za četiri izomera, 46%). NOE eksperimenti ukazuju da svi izomeri imaju cis geometriju na ciklopentil prstenu. Izomeri 1 i 2: 'H NMR (400 MHz, CDjOD): 0 8,65 (s, IH), 8,62 (s, IH), 8,38 (s, IH), 7,50 (d, IH), 6,95 (d, IH), 4,51 (m, IH), 3,40 (m, 2H), 3,22 (m, IH), 3,11 (m, IH), 2,61 (m, IH), 2,10 (m, IH), 1,94 (m, IH), 1,82 (m, IH), 1,6 - 1,4 (m, 3H), 1,03 (m, IH), izomeri 3 i 4: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,66 (s, IH), 8,62 (s, IH), 8,37 (s, IH), 7,50 (d, IH), 6,95 (d, IH), 4,51 (m, IH), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, IH), 3,11 (m, IH), 2,61 (m, IH), 2,22 (m, IH), 2,09 (m, IH), 1,71 (m, IH), 1,55 - 1,25 (m, 3H), 1,04 (m, IH). MS (El)mlz = 337,1 (M+H).
Primer 100: l-(lH-Pirolo[2,3-bJpiridin-4-H)-lH-indazol {100a}i2-(lH-pirolo[2,3-b]-piridin-4-il)-2H-indazol (100b)
[0303]
[0304]4-Bromo-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,078 g, 0,00040 mol) i lH-indazol (0,283 g, 0,00240 mol) je zagrevan uredno u zapečaćenoj cevi na 200 °C (uljana kupka) preko noći uz mešanje. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i sirov proizvod je prečišćen preparativnom LC-MS na C-18 koloni koja eluira sa vodom/ACN gradijentom koji sadrži 0,2% TFA kako bi se dobilo nastavno jedinjenje (0,015 mg, 15%), kao amorfna bela čvrsta supstanca, LC /MS (M+H)<+>235, >H NMR (DMSO-d6) 5 12,01 (bs, IH), 9,17(s, IH), 8,31(s, IH), 7,73(d, IH, J=9,0), 7,67(m, 2H), 7,58(m, IH), 7,28(m, IH), 7,07(m, 2H).
Primer 106:3-[3-(lH-Piralo[2,3-b]piridin-4-il)-l,2,4-oksadiazol-5-il]benzonitril
[0305]
Korak 1. l-[2-Ttrimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril
[0306]
[0307]4-Brorno-l-[2-{trimetilsi)il)etoksi]meb"l-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,300 g, 0,000917 mol) je rastvoren u DMF (6,5 mL, 0,084 mol) i cink cijanid (0,30 g, 0,0026 mol) je dodat. Rastvor je degasiran sa azotom a zatim je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (0,1 g, 0,0002 mol). Reakcija je zapečaćena i zagrevana u mikrotalasnoj do 100 °C tokom
30 minuta. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi, sipana u etil acetat i isprana sa vodeno zasićenim natrijum karbonatom, slanim rastvorom, isušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana čime je dobijeno ulje. Sirovi proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (FCC) na silika gelu, koji eluira sa heksanom: etil acetat gradijentom kako bi se dobio proizvod (0,25 mg) kao bezbojno ulje. LC/M S (M+M)+ 274,<*>H NMR (CDCb) 5 8,22 (d, IH), 7,53(d, IH), 7,40(d, IH), 6,73(d, IH), 5,65(s, 2H), 3,50(m, 2H), 0,90{m, 2H), 0.0(s, 9H). Korak 2. N-Hidroksi-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksimi
[0308]
[0309]l-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril (0,05 g, 0,0002 mol) je rastvoren u etanolu (2,0 mL, 0,034 mol), a zatim su dodati hidroksilamin hidrohlorid (0,023 g, 0,00033 mol) i kalijum karbonat (0,10 g, 0,00073 mol). Reakcija je zagrevana na refluksu tokom perioda od 5 sati, i reakcija je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana kako bi se uklonile čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio proizvod 0,06 g kao žut uljan ostatak, LC/MS (M+H)+ 307.
Korak 3. 3-[3-(l-[2-(Trimetilsilil)etol^
[0310]
[0311]Sirov proizvod N-hidroksi-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksimidamid (0,06 gm, 0,0002 mol) je rastvoren u piridinu (1,0 mL, 0,012 mol) a zatim je 3-cijanobenzoil hlorid (0,040 g, 0,00024 mol) dodat na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 1 sata i zagrejana do 80 °C u uljanoj kupki. Nakon zagrevanja tokom perioda od 18 sati reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je razblažena sa ACN i koncentrovana in vacuo kako bi se dobio 3-[3-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metiK 0,08 gm kao beličasti ostatak, LC/M S (M+H)<*>418.
Korak 4. 3-[3-(lH-Rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l,2,4-oksadiazol-5-il]benzonitril
[0312]Sirov 3-[3-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]me^ (0,08 g, 0,0002 mol) je rastvoren u TFA (3,0 mL, 0,039 mol) pod azotom a zatim je zagrevan do 60 °C. Nakon zagrevanja tokom 2 sata reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrovana in vacuo. Dobijen ostatak je sipan u metanol i koncentrovan kako bi se uklonilo što je više moguće TFA. Ostatak je sipan u metanol (2,0 mL, 0,049 mol) i amonijum hidroksid (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i reakcija je zatim završena. Reakcija je koncentrovana in vacuo kako bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni koja eluira sa ACN: vodeni gradijent sa 0,2% TFA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,025 gm, 43%) (M+H)<*>288. 'H NMR (DMSO-d6) 5 12,1 (bs, IH), 8,65(s, IH), 8,48(d, 1H,J=6,4), 8,39(d, IH, J=4,8), 8,16(d, IH, J=6,4), 7,84(t, IH, J=6,4), 7,75(d, IH, J=4,8), 7,68(m, IH), 6,99 (m, IH).
Primer 107:4-(l-Benzotien-2-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin
(0313]
Korak 1.4-(l-Benzotien-l-il)-l-[2-(ta
[0314]
[0315]l-Benzotien-2-ilboronska kiseilna (0,05 g, 0,0003 mol) i 4-bromc^l-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,10 g, 0,00031 mol) su spojeni u toluenu (3,0 mL, 0,028 mol) i etanolu (1,0 mL, 0,017 mol). Kalijum karbonat (0,085 g, 0,00062 mol) rastvoren u vodi (1,0 mL) je zatim dodat i reakcija je degasirana sa azotom. Žatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,05 g, 0,00004 mol) i reakcija je zagrevana do 120 °C u zatvorenoj cevi u mikrotalasnoj tokom 60 minuta. Nakon toga je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, sipana u etil acetat i isprana sa vodom 2x, slanim rastvorom, isušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana kako bi se dobio 4-(l-benzotien-2-il)-H2-(trimetilsilil)etoksi]meu"l-lH-pirolo[2,3-b]-piridin (0,10 gm) kao ulje, LC /MS (M+H)<*>381.
Korak 2. 4-(l-Benzotien-2-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0316]Korišćenjem postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali koristeći
4-( 1 -benzotien-2-i I)-1 - [2-(tri metilsi I i I )etoksi] meti I -1 H-pi rolo[2,3-b] pi rid in, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao žuti prašak (0,015 g, 18%), LC/MS (M+H)<*>: 251,
<l>H NMR (DMSO-d*) 6 11,95 (bs, IH), 8,28(d, IH, J=5,4), 8,15(s, IH), 8,03(m, IH), 7,96(m, IH), 7,64(m, IH), 7,42(m, 2H), 7,39(d, IH, J=5,4), 6,95(m, IH).
Primer 120: 4-fluor-2-[l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenol
[0317J
[0318]4'Bromo-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,050 g, 0,00025 mol) i 4-fluor-2-(lH-pirazol-3-il)fenol (0,150 g, 0,000842 mol) su zagrevani uredno do 160 °C tokom perioda od 5 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i ostatak je prečišćen preparativnom LC-M5 na C-18 koloni koja eluira sa vodom/ACN gradijentom koji sadrži 0,2% TFA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje, (0,052 g, 20%), kao amorfna bela čvrsta supstanca, LC /MS (M+H)<+>295,<!>H NMR (DMSO-dt) 6 12,01 (bs, IH), 10,25(bs, IH), 8,81(S,1H), 8,35(d, IH, J= 5,5), 7,77(d, IH, J=9,5), 7,64(m, IH), 7,59(d, IH, J=5,5), 7,32(s, IH), 7,09(m, IH), 7,05(m, IH), 7,01(m, IH).
Primer 127:4-3-[3-(<T>rifluormetil)fenil]-lH-pirazol-l-il-lH-pirolo[2r3-b]piridin
[0319]
Korak 1. (2E)-3-(Dimetilamino)-l-[3-(trifluormetil)fenil3prop-2-en-l-jedan
[0320]
[0321]l-[5-(Trifluormetil)fenil]etanon (0,20 mL, 0,0013 mol) i l,l-dimetoksi-N,N-dimeu'lmeranamin (0,17 mL, 0,0013 mol) su spojeni u zapečaćenoj cevi i zagrevani u mikrotalasnoj do 120 °C tokom 15 minuta, nakon čega je reakcija ostavljena da se ohladi a zatim je koncentrovana kako bi se uklonio ostatak DMF acetala, čime je dobijen (2E)-3-(dimetilamino)-l-[3-(trifiuormetii)fenil]prop-2-en-l-jedan, 0,32 gm, kao crveno ulje, LC /MS (M+H)<*>: 244.
Korak 2: 3-p-(Trifluormetil)fenil]-lH-pirazol
[0322]
[0323](2E)-3-(dimetilamino)-l-[3-(trifluormetil)fenil]prop-2-en-l-j^ (0,32 g, 0,0013 mol) je rastvoren u etanolu (10,0 mL, 0,171 mol) i hidrazinu (0,24 mL, 0,0078 mol) pod azotom i zagrevan do refluksa. Reakcija je praćena pomoću HPLC i završena je skoro momentalno. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrovana kako bi se dobio sirov proizvod kao ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu koji eluira sa heksan: etil acetat gradijentom kako bi se dobio 3-[3-(trifluormetil)fenil]-lH-pirazol kao ulje (0,25 g, 89%), LC /MS (M+H)<*>: 213, 'H NMR (CDCb) 6 8,06 (S, IH), 7,99(d, IH, 3=7,5), 7,66(d, IH, J= 2,4), 7,57{m, IH), 7,55(d, IH, 3=7,5), 6,69(d, IH, ]= 2,4).
Korak 3.4-3-[3-(Trifluormetil)fenil]-lH-pirazol-l-il-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0324]4-Bromo-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,028 g, 0,00014 mol) i 3-[3-(trilfuormeul)-fenil]-lH-pirazol (0,03 g, 0,0001 mol) su spojeni uredno. Reakcija je zagrevana u zapečaćenoj cevi u uljanoj kupki do 175 °C tokom 20 minuta kako bi se dobio sirov proizvod kao crna viskozna guma. Sirov proizvod je prečišćen HPLC na C-18 koloni koja eluira sa vodenim ACN gradijentom sa 0,2% TFA kako bi se dobio naslovni proizvod (0,025 gm, 50%) kao bela amorfna čvrsta supstanca, LC /MS (M+H)<+>: 329, 'H NMR (DMSO-d6) 5 11,95 (bs, IH), 8,83(d, IH, >2,7), 8,31(m, 3H), 7,75{m, 2H), 7,60(m, 2H), 7,35(d, IH, J=2,7), 7,14(m, IH).
Primer 128:3-[l-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-tl]benzonitrM
[0325]
Korak 1. 3-[(2E)-3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitril
[0326]3-Acetilbenzonitril (0,435 g, 0,00300 mol) i l,l-dimetoksi-N,N-dimeulmetanamin (0,400 mL, 0,00301 mol) su spojeni i zagrevani u zapečaćenoj cevi do 120 °C u mikrotalasnoj tokom 15 minuta. Reakcija je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu čime je dobijen 3-[(2E)-3-(dimeulamino)prop-2-enoil]-benzonitril kao crveno-narandžasti kristalni materijal, LC/MS (M+H)<*>: 201.
Korak 2. 3-(lH-Pirazol-3-il)benzonitril
[0327]3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitril (0,600 g, 0,00300 mol) je rastvoren u etanolu (20,0 mL, 0,342 mol) i hidrazinu (0,56 mL, 0,018 mol) pod atmosferom azota je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Reakcija je koncentrovana in vacuo kako bi se dobio taman proizvod koji je prečišćen pomoću FCC na silika gelu, koji eluira sa etil acetat-heksanom 1:1 kako bi se dobio 3-(lH-pirazol-3-il)benzonitril kao ulje (0,430g, 84%), LC/MS (M+H)<*>: 170. Korak 3. 3-(l-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]benzonitril
[0328]4-Bromo-lH-piro)o[2,3-b]piridin (0,075 g, 0,00038 mol) i 3-(lH-pirazol-3-il)benzonitril (0,161 g, 0,000952 mol) su zagrevani u zapečaćenoj cevi do 160 °C tokom perioda od 18 sati. Dobijeni proizvod, tamna viskozna guma, je
prečišćen pomoću HPLC na C-18 koloni koja eluira sa vodenim ACN gradijentom sa 0,2% TFA kako bi se dobio naslovni proizvod (0,030 g, 27%) kao bela amorfna čvrsta supstanca, LC/MS (M+H)<+>: 286, 'H NMR (DMSO-d6) 5 11,95 (bs, IH), 8,76(s, IH), 8,36(s, IH), 8,29(d, IH, J=7,5), 8,25(d, IH, J=5,0), 7,79(d, IH, > 7,5), 7,62(t, IH, J= 7,5), 7,53(m, 2H), 7,25(s, IH), 7,ll(m, IH).
Primer 153:3-[l-(lH-Pirolo[2,3-b]pTridin-4-il)-lH-pirazol-4-it]benzonitril
[0329]
Korak 1.4-(4,4,5,5-Tetrametil4,3,2-dioksaborolan-2-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-iH-pirazol
[0330]Rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametJl-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (2,0 g, 0,010 mol) i DMF (30,0 mL, 0,387 mol) je ohlađen do 0 °C. Natrijum hidrid (320 mg, 0,013 mol) (60% u ulju) je dodat i smeša je mešana tokom 10 minuta.
[B-(Trimetilsilil)etoksi]metil hlorid (2,4 mL, 0,013 mol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom 20 minuta na 0° C i 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je podeljena na vodu i etil acetat. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad MgSO« i koncentrovan kako bi se dobio 4-(4,4,5,5-tetremetil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirazol kao sirov materijal. LC/MS (M+H)<+>: 325, »H NMR (CDCb) 5 7,85 (s, IH), 7,80(s, IH), 5,45(S, 2H), 3,55(t, 2H), l,35(s, 12H), 0,95(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Korak 2. 3-(l-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirazol-4-il)benzonitril
[0331]Smeša 4-{4,4,5,5-tetarmetil-l,3,2-dioksalwrolan-2-il)-l-[2-(trirra^^ (150,0 mg, 0,0004625 mol) i 3-bromobenzonitril (0,10 g, 0,00056 mol) u toluenu (2,0 mL, 0,019 mol) i etanol (0,3 mL, 0,005 mol) su tretirani sa natrijum karbonatom (98 mg, 0,00092 mol) u vodi (0,5 mL, 0,03 mol). Smeša je degasirana barbotiranjem azota. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (53 mg, 0,000046 mol) je dodat i azot je barbotiran tokom 3 minuta. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj na 80 °C tokom 30 minuta, nakon čega je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i sipana sa vodom i etil acetatom. Organski sloj je isušen nad MSO<, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen pomoću FCC na silika gelu, koji eluira sa EtOAc/Heksanima (1:5) kako bi se dobio 3-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]mebl-lH-pirazol-4-il)benzonitril, kao ulje, LC/MS (M+H)+: 300.
Korak 3. 3-(lH-Pirazol-4-il)benzonitril trifluoracetat
[0332]
[0333]Rastvor 3-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirazol-4-il)benzonitril (110,0 mg, 0,0003673 mol) je sipan u TFA (3,0 mL, 0,039 mol) i smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 3 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, nakon čega je koncentrovana kako bi se dobio sirov ostatak. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC na C-18 koloni koja eluira sa voda/ACN gradijentom koji sadrži 0,2% TFA kako bi se dobio 3-(lH-pirazol-4-il)benzonitril trifluoracetat kao amorfna bela čvrsta supstanca, LC /MS (M+H)<+>: 170.
Korak 4. 3-[l-(lH-Pirolo[2,3-b]^
[0334]Smeša 4-bfomo-lH-piralo[2,3-b]piridina (25,0 mg, 0,000127 mol) i 3-(lH-pirazol-4-il)benzonitril trifluoracetata (23,6 mg, 0,0000833 mol) je zagrevana na 180 °C, uredno preko noći. Sirov ostatak je prečišćen pomoću HPLC na C-18 koloni koja eluira sa vodom; ACN gradijent koji sadrži 0,2% TFA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao amorfna bela čvrsta supstanca, LC/MS (M+H)<+>: 286, 'H NMR (DMSO-d6) 5 11,85 (bs, IH), 9,18(s, IH), 8,42(s, IH), 8,28(s, IH), 8,25(d, IH, J=5,0), 8,07(d, IH, J=7,0), 7,64(d, IH, J=7,0), 7,56(t, IH, J= 7,0), 7,51(m, IH), 7,47(d, IH, J=5,0), 7,03(m,lH).
Primer 170: 2-[l-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-l,3-benzoksazol
[0335]
Korak 1. 4-H idrazino-1 - [ 2-(tri metilsi li I )etoksi] meti I -1H-pirolo [ 2,3-b] pi rid i n
[0336]
[0337]U 4-bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (1,98 g, 0,00605 mol) je dodat hidrazin (11,0 mL, 0,350 mol) a zatim metanol (1,0 mL, 0,025 mol) (radi poboljšanja rastvorljivosti). Reakciona smeša je mešana u zapečaćenoj cevi na 97 °C (uljana kupka) tokom perioda od 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i formirala beličasti čvrsti precipitat. Čvrsta supstanca je isfiltrirana isprana hladnom vodom i isušena kako bi se dobio 4-hkJrazino-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-lH-piroto[2,3-b]piridin (l,55gm) kao čvrsta supstanca svetio žute boje, LC/MS (M+H)+:279, 'H NMR (DMSO-d6) 5 7,98(d, IH), 7,91(s, IH), 7,28(d, IH), 6,69(s, IH), 6,61(d, IH), S,58(s, 2H), 4,37(s, 2H), 3,56(t, 2H), 0,90(t, 2H), 0,0(5, 9H).
Korak 2. 2-[l-(l-[2-(Trirnen'lsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-piarzol-4-il]-
[0338]
[0339]U 4-hidrazino-1 -[2-(trimetiIsilil)etoksi]metiI-1H-pirolo[2,3-b]piriđtn (0,083 g, 0,00030 mol) 3782-117-1 i 1,3-benzoksazol-2-ilmalonaldehid (0,056 g, 0,00030 mol) u toluenu (1,5 mL, 0,014 mol) su dodate molekularne site. Smeša je zagrevana u zapečaćenoj cevi na 70 °C (uljana kupka) sa mešanjem tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirov proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika korišćenjem etil acetata:heksana 3:7 kako bi se dobio 2-[l-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-l,3-benzoksazol (0,090gm) kao ulje, LC/MS (M+H)<*>: 432.
Korak 3.
[0340]Upotrebom postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali korišćenjem 2-[ 1 -(1 -[ 2-( tr i meti Isi lil)-etoksi] meti I - lHpirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-l,3-benzoksazola, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli amorfni prašak (0,015 gm, 18%), LC /MS (M+H)<*>:302,<*>H NMR (DMSOd6) 5 11,85 (bs, IH), 9,45(S,1H), 8,53(s, IH), 8,36(bs, IH), 7,7 - 7,6(m, 2H), 7,65(d, IH), 7,56(bs, IH), 7,38-7,34(m, 2H),7,01(d,lH).
Primer 172: Cikloheksil[l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]metanol
[0341]
Korak 1. 4-(4-Bromo-lH-pirazol-l-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0342]
[0343]Smeša 4-bromo-lH-pirolo[2,3-b]piridin (1,10 g, 0,00558 mol) i 4-bromo-lH-pirazol (1,2 g, 0,0084 mol) je zagrevana uredno do 150 °C tokom 2 sata. DMF je dodat kako bi se sirov ostatak rastvorio. Taj ostatak je sipan u EtOAc i ispran sa IN NaOH. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad MgS04, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov 4-(4-barmo-lH-<p>irazol-l-ilHH-pirolo[2,3-b]piridm ostatak, LC/MS (M+H)<*>: 263,265.
Korak 2. 4-(4-Bromo-lH-pirazol-l-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2r3-b]piridin
[0344]
[0345]Rastvor 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il]-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil hlorid (1,4 mL, 0,0079 mol) je dodat i mešan tokom 20 minuta na 0 °C. Reackija je podeljena na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad MgS04 i koncentrovan kako bi se dobio sirov materijal. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu (EtOAc/Heksani, 1/10) kako bi se dobio 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]pirk,in kao čvrst proizvod, LC /MS (M+H)<*>: 393, 394, 'H NMR (CDCb) 8 8,47(d, IH, J=7,0), 8,27(s, IH), 7,88(s, IH), 7,52(d, IH, ]=4,5), 7,39(d, IH, J=7,0), 7,069(d, IH, J=4,5), 5,80(s, 2H), 3,6(t, 2H), l,95(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Korak 3. Cikloheteil[l-(l-[2-(trimetilsW
[0346]
[0347]Smeša 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il)-l-[2-(trimeblsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (50,0 mg, 0,000127 mol) u THF (2,0 mL, 0,025 mol) je ohlađena do -78 °C pod atmosferom azota i 1,6 M n-butillitijum u vodi (1,00 mL, 0,0555 mol). Smeša je mešana tokom 3 minuta. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc. Organski sloj je isušen nad MgSOi, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio cikloheksil[l-(l:5) kako bi se dobio 4-il)-iH-pirazol-4-il]metanol kao sirov ostatak, LC/MS (M+H)<*>: 417.
Korak 4. aklohelail[l-fenilvinil)-lH-pirazol-4-il]metanol
[0348]Upotrebom postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali korišćenjem cikloheksil[l-(l-[2-(tri mettEsi I i I )etoksi] metil-1H-pirolo[ 2,3-b] pi rid ina, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli amorfni prašak (0,015 gm, 18%), LC /MS (M+M)<+>: 297.
<!>H NMR (DMSO-ds) 5 11,85 (bs, IH), 8,44(s, IH), 7,74(s, IH), 7,50(m, IH), 7,44(d, IH, J=6,5.70(s, IH), 5,37(s, IH).
Primer 173: 4-[4-(-Fenilvinil)-lH-pirazol-l-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0349]
Korak 1.4-[4-( l-Fenilvinil)-lHpi razof-l-il]-l-[ 2-(trimeti Isi I il)etoksi]-meti I -1H pi rdo[2,3-b] pirid i n
[0350]
[0351]Smeša (l-fenilvinil)boronska kiseilna (24,0 mg, 0,000162 mol) i 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metJI-lH-pirolo[2,3-b]piridin (50,0 mg, 0,000127 mol) u toluenu (2,00 mL, 0,0188 mol) i etanolu (0,50 mL, 0,0086 mol) je tretirana sa kalijum karbonatom (35 mg, 0,00025 mol) u vodi (1,00 mL, 0,0555 mol).
Smeša je degasirana barbotiranjem azota. Tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (10 mg, 0,00001 mol) je dodat i azot je barbotiran tokom 3 minuta. Reakcija je zagrevana u zapečaćenoj cevi u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 30 minuta.
Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i podeljena na etil acetat i vodu. Spojen organski sloj je isušen nad MgSOi, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov materijal. Sirov proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu koji eluira sa EtOAc/Heksanima (1:5) kako bi se dobio 4-[4-(l-fenilvinil)-lH-pirazol-l-ii]-l-[2-(trimetiisilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]-piridin kao čvrst ostatak, LC /MS (M+H)<*>: 417.
Korak 2.
[0352]Upotrebom postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali korišćenjem 4-[4-(l-fenilvinil)-lH-pirazol-l-il]-l-[2-{trimetilsilil)etoksi]metil-lH-piroio[2,3-b]piridin, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli amorfni prašak (0,015 gm, 31%), LC /MS (M+H)<*>: 287, 'H NMR (DMSO-d6) 5 11,85 (bs, IH), 8,63(s, IH), 7,99(s, IH), 7,55(bs, IH), 7,48(m, 2H), 7,43 - 7,37(m, 5H), 7,01(m,lH), 5,70(s, IH), 5,37(s, IH).
Primer 200: 4-(l-Benzil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0353]
Korak l. 4-(l-Benzil-lHprazol-4-ilH^
[0354]
[0355]4-Bromo-l-[2-Ctrimetil5ilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,100 g, 0,000306 mol) je spojen sa 1-benziM-(4,4,5,5-tebametil-l,3,2-diol<saborolan-2-il)-lH-pirazolom (0,113 g, 0,000398 mol) u toluenu (3,0 mL, 0,028 mol) i etanolu (0,5 mL, 0,008 mol). Dodat je kalijum karbonat (0,084 g, 0,00061 mol) rastvoren u vodi (1,0 mL, 0,056 mol) i reakciona smeša je degasirana sa azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,080 g, 0,000069 mol) je dodat, i smeša je ponovo degasirana sa azotom tokom 5 minuta. Reakcija je zagrevana u zapečaćenoj cevi do 100 °C u mikrotalasnoj tokom 30 minuta. Reakcija je podeljena na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, isušen nad magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobio sirov ostatak. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu korišćenjem etil acetata :heksana 3:7, kako bi se dobio
4-(l-benzil-lH-pirazoM-il)-l-[2-(trimeblsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin 0,092g kao polučvrsti ostatak, LC/MS (M+H)<+>: 405.
Korak 2. 4-(l-Benzil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0356]Upotrebom postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali korišćenjem 4-(l-benzil-lH-piarzol-4-il)-l-[2-(trimeti Isilil )eboksi] meti I-1H-pirolo [2,3-b] pi ridina, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli amorfni prašak (0,054 gm), LC/MS (M+H)<+>: 275, 'H NMR (DMSO-d6) 6 12,21 (bs, IH), 8,80(s, IH), 8,25(vbs, IH), 8,23(s, IH), 7,63{s, IH), 7,49(bs, IH), 7,4- 7,2(m, 5H), 6,99{S, IH), 5,42(S, 2H).
Primer 201:4-[l-(2-Naftilrnetil)-lH pirazol-4-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0357]
Korak 1. l-(2-Nafljlmetil)4-{4,4,5,5-tetrameul-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol
[0358]4-(4,4,5,5-tetarmetil-13,2-^ (0,10 g, 0,00052 mol) je spojen sa naftalen, 2-(bromometil)- (0,12 g, 0,00057 mol) u ACN (3,0 mL, 0,057 mol) pod azotom na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat cezijum karbonat (0,50 g, 0,0015 mol) i reakcija je završena nakon 1 sata mešanja. Onda je podeljena na etil acetat i slani rastvor. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobio l-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboralan-2-il)-lH-pirazol 0,17 gm, kao ulje, LC/MS (M+H)<+>: 335,
'H NMR (CDCb) 5 7,89 (s, IH), 7,79 - 7,84(m, 3H), 7,69(bs, 2H), 7,49 - 7,4(m, 2H), 7,46 - 7,33(m, IH), 5,47(s, 2H), 1,31(S, 12H).
Korak 2.4-[l-(2-Naffllmeul)-lH-piarzoM-il]-l^
[0359]
[0360]4-Bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (0,06 g, 0,0002 mol) i l-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,074 g, 0,00022 mol) su spojeni u toluenu (2,0 mL, 0,019 mol) i etanolu (1,0 mL, 0,017 mol), a zatim je dodat kalijum karbonat (0,063 g, 0,00046 mol, u 1 mL vode). Reakciona smeša je degasirana sa azotom, a zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)patadijum(0) (0,02 g, 0,00002 mol), nakon čega je zapečaćena u cevi i zagrevana do 120 °C u mikrotalasnoj tokom 30 minuta. Ostavljena je da se ohladi nakon čega je podeljena na etil acetat i slani rastvor. Organski sloj je isušen nad magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobio 4-[l-(2-naifflmetil)-lH-pirazoH-il]-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-piroot[2,3-bjpi 0,08 g, kao uljani ostatak, LC/MS (M+H)<+>: 455.
Korak 3.
[0361]Upotrebom postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali korišćenjem 4-[l-(2-natfilmetil)-lH-pirazol-4-il]-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridina, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli amorfni prašak (0,053 g, 88%), LC /MS (M+H)<+>: 325, 'H NMR (DMSO-ds) fi 12,0(bs, IH), 8,79(s, IH), 8,24(s, IH), 8,19(d, IH, J=5,7), 7,82(m, 4H), 7,56(m, IH), 7,43(m, 4H), 6,92(m,IH), 5,54(s, 2H).
Primer 219:4-(l-Fenil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0362]
Korak 1. l-fenil-4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol
[0363]4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,07 g, 0,0003 mol) i fenilboronska kiselina (0,083 g, 0,00068 mol) su spojeni u DMF (1,50 mL, 0,0194 mol). Zatim su dodati bakar (II) diacetat (0,010 g, 0,000055 mol) i piridin (0,069 mL, 0,00085 mol). Reakcija je zagrevana u otvorenoj cevi do 80 °C tokom 40 minuta. Reakcija je završena pomoću HPLC, ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, sipana u etil acetat, i isprana sa vodom zasićenom sa natrijum karbonatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobio l-feniM-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboro!an-2-il)-lH-pirazo, 0,09 gm kao uljani ostatak, LC/MS (M+H)<+>:271.
Korak 2. 4-(l-l^nil-lH-pirazol-4-il)-l-{2-(tjimetilsilil)etotei]metil-lH-pirolo[2^
[0364]Upotrebom postupka analognog Primeru 201, Koraci B i C, ali korišćenjem
l'fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazo, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli amorfni prašak (0,015 gm, 18%), LC/MS (M+H)<+>:261, lHNMR (DMSO-d*) 6 12,05 (bs, IH), 9,23(s, IH), 8,53(s, IH), 8,31(m, IH), 8,01(m, 2H), 7,63{m, IH), 7,57 - 7,52 (m, 3H), 7,36(m, IH), 7,13(m, IH).
Primer 231: 3-[4-(lH-Piroio[2,3-b]piridirt-4-il)-lH-pirazol-l-il)benzonitril
[0365]
Korak 1. 4-(lH-Pirazol-4-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0366]
[0367]4-Bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-piralo[2,3-b]piridin (0,20 g, 0,00061 mol) i 4-(4,4,5,5-tetarmetil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,15 g, 0,00079 mol) su spojeni u DMF (5,0 mL, 0,064 mol) a zatim je dodat kalijum karbonat (0,25 g, 0,0018 mol) u 1 mL vode. Reakcija je degasirana sa azotom, a zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(O) (0,08 g, 0,00007 mol) i u zapečaćenoj cevi reakcija je zagrevana do 120"C uljana kupka. Reakcija je zagrevana tokom 30 minuta, nakon čega je ostavljena da se ohladi a zatim sipana u etil acetat. Reakciona smeša je isprana sa slanim rastvorom, isušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana kako bi se dobilo ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu koji eluira sa heksametil acetat gradijentom kako bi se dobio 4-(lH-pirazol-4-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metihlH-p{rolo[2,3-b]piridin (0,13 gm, 70%) kao kristalni beli prašak, LC /MS (M+H)<+>: 315, !H NMR (DMSO-d6) 5 13,35 (bs, IH), 8,59(bs, IH), 8,32(d, IH, J=8,5), 8,26(bs, IH), 7,76(d, IH, J=6,0), 7,45(d, IH, J=8,5), 7,01(d, IH, J=6,0), 5,73(s, 2H), 3,61(t, 2H), 0,92(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Korak 2. 3-['4-( 1 -[2-(Trimetilsilti)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-i!)-1H-pirazol-1 -il]benzonitril
[0368]
[0369]4-(lH-Piarzol-4-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolot2,3-b]piridin (0,025 g, 0,000080 mol) i (3-djanofeniljboronska kiselina (0,023 g, 0,00016 mol) su spojeni u DMF (1,50 mL, 0,0194 mol). Zatim su dodati bakar(II) diaostat (0,002 g, 0,00001 mol) i piridin (0,019 mL, 0,00024 mol). Reakdja je zagrevana u otvorenoj cevi do 125°C tokom 40 minuta, nakon čega je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, sipana u etil acetat, i isprana sa vodom zasićenom sa natrijum karbonatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobio 3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]meitl-lH-pirolo[2,3-b]piirdin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-rjenzoni (0,025 gm, 92%) kao uljani ostatak, LC /MS (M+H)<*>: 316.
Korak 3.
[0370]Upotrebom postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali korišćenjem
3-[4-(142-(trimetilsilil)-etoksi]metil-lHpirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitrila, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli kristalni prašak (0,012 gm, 60%), LC/MS (M+H)<*>: 286, 'H NMR (DMSO-d6) 5 12,05 (bs, IH), 9,32(s, IH), 8,59(m, IH), 8,55(m, IH), 8,36(m, IH), 8,30(d, IH, J=5,2), 7,83(m, IH), 7,75(m, 1 H), 7,63(m, IH), 7,51(d, IH, J=5,2), 7,12(m, IH).
Primer 250:4-{l-[(lR)-l-Metilbutil]-lH-piarzol-4-il}-lH-pirolo[2,3-b]piridin (250a) i 4-{l-[(lS)-l-Metilbutil]-lH-pirazol-4-il>-lH-pirolo[2,3-b]piridin (250b)
[0371]
Korak 1. 4-[l-(l-Metilbutil)-lH-pirazol-4-il]-l-[2-(tri^
[0372]4-(lH-Pirazol-4-il)-l-{2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin (50 mg, 0,0002 mol) (videti, Primer 231, Korak 1) je rastvoren u DMF (2 mL, 0,02 mol) i ohlađen na 0 °C. Ovaj rastvor je tretiran sa natrijum hidridom (7,0 mg, 0,00029 mol) (60% u ulju) i mešan tokom 15 minuta. Smeša je zatim tretirana sa 2-bromopentanom (40 mg, 0,0002 mol) i mešana tokom perioda od 5 sati. Reakcija je podeljena na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad MgSO-i, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod 4-[l-(l-metilbutil)-lH-pirazol-4-ii]-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin kao ulje, LC/MS (M+H)<*>: 286.
Korak 2.4-[l-(l-Metilbutil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0373]Upotrebom postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali korišćenjem 4-[l-(l-metilbuti'l)-lH-pirazol-4-il]-l-[2-(trimetilsilil)etolcsi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridina, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli amorfni prašak (0,025 gm, 60%), LC /MS (M+H)<*>: 255,<L>H NMR (DMSO-d6) 5 12,21 (bs, IH), 8,66(s, IH), 8,27(bs, IH), 8,25(s, IH), 7,62(m, IH), 7,49(m, IH), 7,02(m, IH), 4,46(m, IH), 1,9 - l,8(m, IH), 1,7 - l,6(m, IH), l,47(d, 3H), 1,2 - l,0(m, 2H), 0,83(t, 3H). Korak 3. Razdvajanje Enantiomera
[0374]Razdvajanje enantiomera 4-[l-(l-metilbutil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin iz Koraka 2 je sprovedeno hiralnom kolonskom preparativnom HPLC separacijom korišćenjem OD-H kolone eluiranje sa izopropanol:heksan gradijentom kako bi se dobila naslovna jedinjenja kao amorfni beli ostaci, LC /MS (M+H)<*>: 255, 'H NMR (DMSO-d*) 5 12,21(bs, IH), 8,66(S, IH), 8,27(bs, IH), 8,25(s, IH), 7,62(m, IH), 7,49(m, IH), 7,02(m, IH), 4,46(m, IH), 1,9 - l,8(mt IH), 1,7 - l,6(m, IH), l,47(d, 3H), 1,2 l,0(m, 2H), 0,83(t, 3H).
Primer 286: 4-Metil-3-[4-(lH-pirolo(2,3-b]piridin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]benzonitril
[0375]
Korak 1. 4-Metil-3-[4-(l-[2-(lTimetilsilil)etoksi]meOI-lH-piro!o[2,3-b]piridin^H)-lH plrazol-l-il]benzonitril
[0376]
[0377]Smeši 4-(lH-pirazd-4-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]-piridina (0,050 g, 0,00016 mol) (videti, Primer 231, Korak 1) i cezijum karbonata (0,10 g, 0,00032 mol) u suvom DMF (1,0 mL, 0,013 mol) je dodat 3-ftuor-4-metilbenzonitril (0,043 g, 0,00032 mol). Reakciona smeša je zagrevana u zapečaćenoj cevi do 120 °C tokom perioda od 5 i po sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi i podeljena na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, isušen nad magnezijum sulfatom, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio 4-metil-3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitril kao sirov proizvod, LC /MS (M+H)<*>:430. Korak 2.4-Metil-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-piarzol-l-il]benzoniW
[0378]Upotrebom postupka analognog Primeru 106, Korak 4, ali korišćenjem
4-metil-3-[4-(l-[2-(trimetilsilil)etolcsi]metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin^-il)-lH-pira naslovno jedinjenje je pripremljeno kao beli amorfni prašak (0,037 gm, 88%), LC /MS (M+H)<+>: 300, 'H NMR (DMSO-d6) 5 12,19 (bs, IH), 8,98(S, IH), 8,57(s, IH), 8,31(d, IH, J=7,0), 8,08(s, IH), 7,89(d, IH, J=10), 7,66(d, IH, 3=10), 7,63(m, IH), 7,55(d, IH), 7,07(m, IH), 2,4(s, 3H).
[0379]Dalja primerna jedinjenja su data u Tabelama 7, 8, 9, 10, i 11 u nastavku. Jedinjenja navedena u Tabelama 7, 8, 9,10 i 11 su racemska osim ukoliko enantiomeri nisu naznačeni odvojeno.
Primer 407: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-lH-pirazol-l-il]pentandinitril
[0380]
Korak 1: Dimetil 3-[4-(7-{[2-(trimetilstlil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-lH
[0381]4-( 1 H-Piarzo!-4-il)-7-[2-(trimetilsi1il)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin (31,0 g, 0,0983 mol) je suspendovan u ACN (620 mL, 12 mol), i DBU (9,3 mL, 0,062 mol) je dodat pod azotom. Reakcija je zagrevana do 65 °C i dimetil (2E)-pent-2-eneđioat (16 mL, 0,12 mol) je doda van u porcijama od 5 mL tokom 2 sata. Nakon mešan ja tokom noći, reakcija je završena. Reakdja je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu nakon čega je koncentrisana in vacuo kako bi se dobilo tamno ulje. Ulje je razdvojeno na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran sa 1,0 N HCI, slanim rastvorom, isušen nad magnezijum sulfatom, i zatim koncentrovan kako bi se dobilo tamno ulje. Viskozno ulje je triturirano sa etil etrom 3X 500 mL kako bi se dobio tamni precipitat. Ulje je sipano u etil acetat čime je dobijena čvrsta supstanca. Čvrste supstance su prikupljene, isprane sa etil etrom i isušene kako bi se dobio dimetil 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin4-il)-lH-pirazol-l-il]pentandioat kao beli prašak (29,5 gm, 64%), LC /MS (M+H)<*>: 474,<J>H NMR (DMSO-d6) 5 9,1 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,11 (d, IH), 7,42(d, IH), 5,78(s, 2H), 5,27(m, IH), 3,65(m, 8H), 3,15(m, 4H), 0,95(t, 2H), 0,1(S, 9H).
Korak 2: 3-[4-(7-[2-(Tirmetilsiltl)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-pentanedioic acid
[0382]Dimetil 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-illpentandioat (43,0 g, 0,0908 mol) je rastvoren u metanolu (271,2 mL, 6,695 mol) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (15 g, 0,36 mol) rastvoren u vodi (125 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Metanol je uklonjen in vacuo i dobijen vodeni sloj je ohlađen u ledenoj kupki. Rastvor je zakišeljen na pH-4 sa IN HCI kako bi se dobio beli precipitat. Čvrst pred<p>itat je sakupljen, ispran sa vodom, isušen kako bi se dobila 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]pentanedioic kiselina kao beli kristalni prašak (31,8 gm, 80%), LC /MS (M+H)<+>: 446, 'H NMR (DMSO-de) 5 8,85s IH), 8,75(s, IH), 8,42(s, IH), 7,85(d, IH), 7,17(d, IH), 5,71(s, 2H), S,18(m,lH), 3,65(t, 2H), 3,05(m,4H), 0,92(t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Korak 3: 3-[4-b-[2-(Tirmetilsili!)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-pentandiamid
[0383]3-[4-(7-[ 2-(Tri metilsi I i I )etoksi] meti l-7H-pirolo [2,3-d ] pi ri mid i n-4-il) -1H-pirazol-1 - i I] penta ned ioic kiselina (31,80 g, 0,07137 mol) je rastvorena u DMF (636 mL, 8,21 mol) pod azotom ohlađena u ledenoj kupki i dodat je CD1 (34,7 g, 0,214 mol). Smeša je ostavljena da se meša tokom 30 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon mešanja tokom 2 sata amonijak (12,2 g, 0,714 mol) je barbotiran kroz rastvor tokom 30 minuta čime je dobijena mutna suspenzija. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se uklonilo nešto DMF (-200 mL) nakon čega je voda dodavana lagano kako bi se dobio beli precipitat. Smeša je ohlađena u ledenoj kupki i čvrst precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i isušen in vacuo kako bi se dobio 3-[4-(7-[2-(trimetilsilii)etol«i]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinJl-il)-lH-pirazol-l-il]pentandiamid kao beli prašak (29,0 gm, 91%), LC /MS (M+H)<+>: 444, >H NMR (DMSO-d6) 5 8,85{s, IH), 8,59(s, IH), 8,40(S, IH), 7,87(d,lH), 7,75(s,2H), 7,15(d, IH), 6,95(s, 2H), 5,73(s, 2H), 5,29(m,lH), 3,63(t, 2H), 2,82(m, 2H), 2,73(m, 2H), 0,90(t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Korak 4: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)eto
[0384]3-[4-(7-[2-(Trimeulsilil)etoksi]metil-7H^ (29,0 g, 0,0654 mol) je delimično rastvoren u DMF (200 mL, 2 mol), DCM (200 mL, 3 mol) i TEA (36 mL, 0,26 mol) i ohlađen u ledenoj kupki pod atmosferom azota. Trihloroacetil hlorid (15 mL, 0,14 mol) je dodat ukapavanjem pretvarajući reakdju u tamni rastvor. To je mešano na 0 °C tokom 30 minuta. Reakcija je zatim koncentrovana kako bi se uklonio DCM i dobijeni DMF rastvor je razblažen sa vodom da bi se istaložio proizvod. Čvrst predpitat je sakupljen i ispran sa vodom kako bi se dobila tamna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u DCM i isprana sa slanim rastvorom, isušena nad magnezijum sulfatom i koncentrovana kako bi se dobio veoma taman uljani ostatak. Ostatak je sipan u DCM, i heksan je dodavan sve dok rastvor nije postao blago mutan. To je mešano na sobnoj temperaturi kako bi se precipib'rao 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etol<si]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin^-il)-lH-pirazol-l-il]rjenarrKlinitril kao iglasti kristali (22,7 gm, 85%), LC /MS (M+H)<*>: 408, 'H NMR (DMSO-d6) 5 9,07(s, IH), 8,87(s, IH), 8,59(s, IH), 7,88(d, IH), 7,19(d, IH), 5,75(s, 2H), 5,30(m,lH), 3,62(t, 2H), 3,40(rn, 4H), 0,91(t, 2H), 0,10(s, 9H).
Korak 5: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentandinitril
[0385]3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4HI)-lH-piarzol-l-il]pentandinitril (10,0 g, 0,0245 mol) je rastvoren u ACN (200 mL, 3,83 mol) i vodi (20 g, 1,1 mol) na sobnoj temperaturi. Tome je dodat litijum tetrafluorborat (23,0 g, 0,245 mol) što je imalo za rezultat mutan rastvor. Reakcija je zagrevana do refluksa i praćena pomoću HPLC. Nakon zagrevanja tokom 24 sata reakdja je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu a zatim je ohlađena u ledenoj kupki. Ovome je polako dodavan amonijum hlorid (23 mL, 0,59 mol). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon mešanja tokom perioda od 18 sati reakcija je razblažena sa vodom i koncentrovana in vacuo kako bi se uklonio ACN, rezultirajući precipitatom. Čvrste supstance su sakupljene, isprane sa vodom i isušene kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (6,2 gm, 91%), LC /MS (M+H)<*>: 278, 'H NMR (DMSOd6) 5 8,9(s, IH), 8,72(s,lH), 8,43(s, 1 H), 7,59(d, IH), 6,92(d, IH), 5,21 (m,lH), 3,25{m, 4H).
Primer 421: 5-{2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH^^
trifluoracetat
[0386]
Korak 1: 3-(6-Hloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-<p>irolo[2,3-d]<p>irimidin4-il)-lH-pirazol-l-il]propan-nitril
[0387] 3-(6-Hloropiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)^
iljpropannitril (pripremljen pomoću postupaka analognih onima opisanim za Primer 61) (0,070 g, 0,00014 mol) u TFA (3,0 mL, 0,039 mol) i DCM (3,0 mL, 0,047 mol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo, i ostatak je rastvoren u metanolu (4,0 mL, 0,099 mol) i etilendiaminu (0,07 mL, 0,001 mol). Reakdona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo, sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC koja eluira sa ACN; vodeni gradijent paferovan sa amonijum hidroksidom na pH=10, kako bi se dobio 3-(6-hloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril kao beli prašak (35mg,69%), LCMS (M+l)<*>:350, 'H NMR (DMSO-ds) 5 12,21 (b,lH), 9,00 (S,1H), 8,78 (s,lH), 8,62 (s,lH), 8,58 (s,lH), 8,00(m,lH), 7,70(m,2H), 7,00(s,lH), 6,22(m,lH), 3,90(m,lH), 3,78(m,lH).
Korak 2: 5-2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimi trifluoracetat
[0388]Smeša 3-(6-htoropirkJin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-lM (0,025 g, 0,000071 mol) i cink cijanid (0,08 g, 0,0007 mol) u DMF (1,0 mL, 0,013 mol) je degasirana sa azotom. Ovoj smeši je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,04 g, 0,00004 mol) i dobijena smeša je degasirana ponovo sa diazotom. Reakciona smeša je zagrevana u zapečaćenoj cevi na 170 °C tokom 15 minuta u mikrotalasnoj (Personal Chemistrv). Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, čvrste supstance su filtrirane, isprane sa DMF i spojen rastvarač je koncentrovan in vacuo. Ostatak je trituriran sa heksanima (3x), i heksan ispiranja su odbačena. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC koja eluira sa ACN; vodenim gradijentom koji sadrži 0,2% TFA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prašak (16 mg, 49,27%), LCMS (M+l)<4>: 341,<>>H NMR (DMSO-d6) 6 12,50(b,lH), 9,05(s,lH), 8,89(s,lH), 8,80(s,lH), 8,58(s,lH), 8,18(m,2H), 7,78(s,lH), 7,05(s,lH), 6,20(m,IH), 3,90(m,lH), 3,77(m,lH).
Primer 428:4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]heptandinitril
[0389]
Korak 1: 3-[4-(7-[2-(Trimeti!silil)etoltsi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]penran-l,5-d
[0390]Dietil 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentandioat, pripremljen supstancijalno kao što je opisano u Primeru 407 (0,80 g, 0,0016 mol), je rastvoren u THF (40 mL, 0,49 mol) i ohlađen u ledenoj kupki pod atmosferom azota. Ovoj smeši je polako dodat 1,0 M litijum tetrahidroaluminat u THF (3,2 mL). Reakcija je mešana tokom 1 sata, ugašena sa ledom i podeljena na etil acetat i 1 N HCI. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobilo amber ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu koji eluira sa etil acetat: metanol gradijentom kako bi se dobio 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-lH-pirazol-l-il]pentan-l,5-diol kao bistro viskozno ulje (0,51 gm, 76%), LC /MS (M+H)<+>: 418,<J>H NMR (DMSO-d6) 6, 8,85(s, IH), 8,41(s, IH), 8,37(s, IH), 7,45(d,lH), 6,83(d, IH), 5,73(s, 2H), 4,91(m, IH), 3,75(m,2H), 3,59(m, 2H), 3,45(m,2H), 2,18(m, 4H), 0,95(m,2H), 0,l(s, 9H).
Korak 2: 3-[4-(7*[2-(Trimetilsilil)etolcsi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentan-l,5-diil dimetansulfonat
[0391]Smeša 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]m (50 mg, 0,0001 mol) uDCM (2 mL, 0,03 mol) je ohlađena na 0 °C. Ovoj smeši je dodato TEA (50 mL, 0,0004 mol). Reakcija je mešana tokom 15 minuta. Metansulfonil hlorid (23 mL, 0,00030 mol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata. Dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio
3-[4-(7-[2-(trimeblsi!il)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-pentan-l^ dimetansulfonat (57 mg, 80 %) kao ulje. MS(ES): 574 (M+l).
[0392] Korak 3: 4-[4-(7-[2-(Trimeti!silil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo/-l-il]heprandinitril
[0393] Smeši 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)eto^
dimetansulfonat (57 mg, 0,000099 mol) u DMSO (1 mL, 0,01 mol), je dodat natrijum cijanid (10 mg, 0,0003 mol) i smeša
je mešana tokom 2 sata. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom l sata. Dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se doWo4-[4-(7-[2-{trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljheptandinitril (40 mg, 90 %) kao ulje. MS(ES): 436 (M+l).
Korak 4: 4-[4-(7H-Piorlo[2,3-d]rjirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]heptandinitril
[0394]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao amorfna čvrsta supstanca bele boje, (17 mg, 60%) ;H NMR (400 MHz, DMSO): 5. 8,75 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,4 (s, IH), 7,6 (d, IH), 7,0 (d, IH), 4,5 (m, IH), 2,35 (m, 4 H), 2,2 (m, 4H). MS(ES): 306 (M+l).
Primer 429: 3-(5-Bromopiridln-3-il)-3-[4-(7H-pjrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propannitril
[0395]
Korak 1: (2Z8£)-3-(5-Bromopiridin-3-il)akrilonitril
[0396]
[0397]Smeši 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (2,7 mL) na 0 °C (vodeno ledena kupka, pod atmosferom azota) je ukapavanjem dodat dietil đjanometilfosfonat (0,48 mL, 0,0030 mol) u THF (4,0 mL, 0,049 mol). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, nakon čega je ohlađena na 0 °C, a zatim je ukapavanjem dodat 5-bromonikotinaldehid (0,5 g, 0,003 mol) u THF (1,0 mL, 0,012 mol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom perioda od 20 sati, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod kao tamno ulje. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na slika gelu korišćenjem etil acetat-heksana 3:7 kao eluenta kako bi se dobila smeša cis i trans izomera (2)-3-(5-bromopiridin-3-il)akrilonitril kao beličasta čvrsta supstanca (268 mg, 47,69%). LCMS (M+l)<*>: 209,211, 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5. 8,75(s,lH), 8,62(s,lH), 7,90(s,lH), 7,40(d,lH), 6,00(d, IH). Korak 2: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil}etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljpropannitril
[0398]U 4-(lH-piarzol-4-i!)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-piroto[2,3-d]pirimidin (0,200 g, 0,000634 mol) u 1,0 mL suvog ACN je dodat DBU (0,10 mL, 0,00067 mol), a zab'm je dodat (22&E)-3-{5-bromopiridin-3-il)akrilonitril (0,234 g, 0,00112 mol) u 1,0 mL ACN. Reakciona smeša je mešana na 67 °C tokom 4 sata. Nakon hlađena, smeša je podeljena na razblaženu hlorovodoničnu kiselinu i etil acetat. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na slika gelu korišćenjem etil acetata : heksana (7:3) kako bi se dobio 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]ptrimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril kao beličasta čvrsta supstanca (225 mg, 67,66%). LCMS (M+ir:524,526:<l>HNMR (400 MHz, CDCb): 5 8,90(s, IH), 8,80(s, IH), 8,70(s, IH), 8,42(s, IH), 8,40(s, IH), 8,00{s, IH), 7,50(d, IH), 6,82(d, IH), 5,81(m, IH), 5,75(s, 2H), 3,70(m,lH), 3,60(m, 2H), 3,42(m, IH), l,00(m, 2H), 0,08(s, 9H).
Korak 3: 3-(5-Bromopiridin-3-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo!-l-il]propannitri!
[0399] 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trirnetiIsilil)etoksi]metil-7H-pirolo{2,3-d]-piri
iljpropannitril (0,220 g, 0,000419 mol) u DCM (9,0 mL, 0,14 mol) i TFA (9,0 mL, 0,12 mol) je mešan na sobnoj temperaturi sat vremena. Reakcija je koncentrovana kako bi se dobio ostatak. Sirov intermedijer je rastvoren u metanolu (12 mL, 0,30 mol) i etilendiaminu (0,2 mL, 0,003 mol) i mešan je tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana in vacuo kako bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC koja eluira sa vodom : ACN gradijentom paferovanim sa amonijum hidroksidom (pH=10) kako bi se dobio 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin4-il)-lH-piarzol-l-il]propann"rtril kao amorfni beli prašak (118 mg, 71,36%). LCMS (M+l)+:394,396, JH NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5.12,05(bs,lH), 8,98(s, IH), 7,0(s, IH), 6,50(m, 2H), 8,50(s, IH), 8,10(s, IH), 7,80(s, IH), 6,98(s, IH), 6,21 (m, IH), 3,90(m, IH), 3,70(m, IH).
Primer 430: 3-[4-{7H-PiroJo[2,3-d]pirimidin-4-M)-lH-pirazol-l-il]pentan-l,5-drol
[0400]
[0401]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe ali korišćenjem 3-[4-(7-[2-(trimr^lsilil)etoksi]meitl-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-pentan-l,5-diola iz Primera 428, naslovno je pripremljeno kao amorfna čvrsta supstanca bele boje, (25 mg, 70%) 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8. 8,65 (s, IH), 8,6 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,6 (d, IH), 6,0 (d, IH), 4,6 (m, IH), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), l,9_(m, 2H). MS(ES): 288 (M+l).
Primer 431: 5-(2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidir.-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)-nikotinnitril
bis(trifluoracetat)
[0402]
[0403]Gust rastvor 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-piroto (0,050 g, 0,00013 mol) (iz Primera 429), DMF (2,0 mL, 0,026 mol) i cink cijanid (0,1 g, 0,001 mol) je degasiran produvavanjem sa azotom. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,07 g, 0,00006 mol) i dobijen gusti rastvor je ponovo degasiran sa azotom. Reakcija je zapečaćena i zagrevana na 170 °C tokom 15 minuta u mikrotalasnoj (Personal Chemistrv). Reakcija je ostavljena da se ohladi i čvrste supstance su isfiltrirane. Spojene DMF frakcije su koncentrovane in vacuo. Ostatak je trituriran sa etil acetatom-heksanima 2:8, a zatim sa etil etrom kako bi se uklonili nus proizvodi. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC koja eluira sa vodom : acetonitril gradijentom koji sadrži 0,2% TFA kako bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (43 mg, 59,65%). LCMS (M+l)<4>:341, 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5. 12,60(bs, IH), 9,10(s, IH), 8,90(s, IH), 8,80(s, IH), 8,50(s, IH), 8,42(s, IH), 7,78(s, IH), 7,10(s, IH), 6,30(m, IH), 3,90(m, IH), 3,70(m, IH).
Primer 431R i Primer 431S
[0404]Enanttomeri R-5-(2-djano-l-[4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-etil)nikotinnitril i S-5-(2-cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-ptrazol-l-il]-etil)ntkotinnitril su razdvojeni hiralnom kolonskom HPLC.
Primer 467:3-(3-Aminofenil)-3-[4-(7H-r^rolo[2,3-d^
bis(trifluoracetat)
[0405]
Korak 1: 3-(3-Nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metii-7H-piroIo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril
[0406]U 4-( 1H-pi razol-4-i I )-7-[2-(trimeti Isi I i l)etoksi] meti 1-7 H-pi rolo[2,3-d] piri mid i n (0,500 g, 0,00158 mol) u 8,0 mL suvog ACN je dodat DBU (0,24 mL, 0,0016 mol) a zatim (2Z)-3-(3-nitrofenil)akirlonitril (0,36 g, 0,0021 mol) u 2,0 mL ACN. Reakciona smeša je zagrevana na 67 °C tokom perioda od 18 sati. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, i smeša je podeljena na razblaženu hlorovodoničnu kiselinu i etil acetat. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, isušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu korišćenjem etil acetat-heksana 6:4, kako bi se dobio 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]mebl-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril kao tamno narandžasto ulje, (688 mg, 85,65%). LCMS(M+l)<+>:490
Korak 2. 3-(3-Aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il-lH-pirazol-l-il)propannitril
[0407] 3-(3-nitrofenil)-3-{4-(7-[2-(m'metilsitil)etol«i]metil-7H-piroto[2,3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril
(0,630 g, 0,00129 mol) je rastvoren u etanolu (65 mL, 1,1 mol), degasiran sa azotom, a zatim je dodat paladijum (0,55 g, 0,0052 mol) (10% na ugljeniku). Reakciona smeša je ponovo produvana sa azotom, i nakon toga je napunjena na 50 psi vodonik u Ran- šejkeru tokom 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio 3-(3-aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il-lH-pirazol-l-il)propannitril kao bezbojno ulje (550 mg, 95,92%), LCMS (M+l)<+>=460.
Korak 3. 3-(3-Aminofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4 it)-1Hpirazol-1 -il]propannitriI bis(trifluoracetat)
[0408]Upotrebom postupka analognog onom iz Primera 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (18 mg, 38%), LCMS (M+l)*=329: 'H NMR (DMSO-d6) 5 12,61 (b,lH), 9,00 (s,lH), 8,80 (S,1H), 8,50 (s,lH),7,78 (m,lH), 7,25(m,lH), 7,18(m,lH), 6,85(m,2H), 6,02 (m.lH), 3,78(m,lH), 3,60 (m,lH).
Primer 468: N-(3-(2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)-fenil)acetamid
trifluoracetat
[0409]
Korak 1 -(3-2-Cijano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi^^
[0410] 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7-[2-(rjimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirim
(0,070 g, 0,00015 mol) (iz Primera 467) u suvom DCM (1,0 mL, 0,016 mol) je dodat TEA (0,042 mL, 0,00030 mol).
Reakcija je ohlađena u ledenoj kupki i dodat je acen'l hlorid (0,016 mL, 0,00023 mol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta i razblažena je sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom (2x). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani in vacuo kako bi se dobio N-(3-2-cijano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)eto^ kao
bezbojno ulje, (65 mg, 85,08%), LCMS(M+l)<+>= 502.
Korak 2 N-(3-2<ijano-l-[4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etilfenil)aceramid trifluoracetat
[0411]Upotrebom postupka analognog onom iz Primera 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (40 mg, 68,9%), LCM S(M+1)*=372, 'H NMR (DMSO-đ6) 5 12,61 (b,lH), 9,05 (S,1H), 8,79 (S,1H), 8,44 (S,1H), 7,85 (s,lH), 7,55 (s,lH), 7,48 (d,lH), 7,24 (m,lH), 7,10 (m,2H)), 6,05 (m,lH), 3,70 (m,lH), 3,48 (m,lH), 1,98 (s,3H).
Primer 470:4-(2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)-tiofen-2-kart>onitril
trifluoracetat
[0412]
Korak 1 4-Bromo-2-(dietoksimetil)tiofen
[0413]Smeša 4-bromotiofen-2-karbaldehid (1,2 g, 0,0063 mol) u etanolu (10 mL, 0,2 mol) je tretirana sa amonijum hloridom (0,42 g, 0,0078 mol) i etil ortofbrmatom (1,2 g, 0,0078 mol). Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, isušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio 4-bromo-2-(dietoksimetil)tiofen kao ulje (1,3 g, 81%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): č 7,22 (s, IH), 6,99 (s, IH), 5,68 (s, IH), 3,63 (q, 4H) 1,24 (t, 6H).
Korak 2 5-(Dietoksimetil)tiofen-3-karbaldehid
[0414]Rastvor 4-bromo-2-(dietoksimetil)tiofen (500 mg, 0,002 mol) u etru (5 mL, 0,05 mol) je ohlađen na -78 °C. Ovom rastvoru je ukapavanjem dodato 2.5 M
n-butillitijuma u heksanu (0,83 mL). Reakcija je mešana -78 °C sat vremena. Reakciji je dodat DMF (0,4 g, 0,006 mol) na -78 °C i smeša je mešana tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen pomoću fleš koionske hromatografije kako bi se dobio 5-(dietoksimetil)tiofen-3-karbaldehid kao ulje (170 mg, 42,0%). Pomoću *H NMR dva različita regioizomera aidehida su formirana i nisu razdvojena; (napomena: NMR pomeranja su samo za glavni izomer) 'H NMR (400 MHz, CDCb): <5 9,85 (s, IH), 8,05, 7,7 (s, IH), 7,45, 7,15 (s, IH), 5,7 (s, IH), 3,65 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Korak 3 (2E)-3-[5-(Dietoksimetil)-3-tienil]akrilonitril
[0415]Rastvoru dietil cijanometilfosfonat (100 mg, 0,0008 mol) u THF (2 mL, 0,02 mol) ohlađenom na 0°C je ukapavanjem dodat 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (0,8 mL). Kupka je uklonjena i reakcija je zagrevana na sobnu temperaturu tokom 30 minuta. Reakcija je ohlađena do 0 °C i rastvor 5-(dietoksimetil)tiofen»3-karbalclehid (170 mg, 0,00079 mol) u THF (2 mL, 0,02 mol) je dodat ukapavanjem. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je podeljena na vodu i etil acetat. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu eluiranjem (etil acetat:heksan, 1:5) kako bi se dobio (2E)-3-[5-(dietoksimetil)-3-tienil]akrilonitril kao ulje (160 mg, 84,9%)- 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,4 - 7,0 (m, 3H), 5,65 (m IH), 4,2 (m, IH), 3,65 (m, 4H), 1,25 (m, 6H). Korak 4 3-[5-(Dietoteimebl)-3-tienil]-3-[4-{7-{2^ il]propannrtril
[0416]Rastvoru 4-(lH-pirazoM-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d}-pirimidin (200 mg, 0,0007 mol) u ACN (2 mL, 0,04 mol) i (2E)-3-[5-(dietoksimetil)-3-tienil]akrilonitril (160 mg, 0,00067 mol) (smeša regioizomera) je dodat DBU (80 mL, 0,0005 mol). Reakcija je mešana tokom noći nakon čega je dodata voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom na slika gelu eluiranjem (50% EtOAc/Heksan) kako bi se dobio 3-[5-(dietoetimetil)-3-n'enil]-3-[4-(7-[2-(trimeti l-il]propannitril (160 mg, 43%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,92 (s, IH), 8,41 (s, IH), 8,29 (b, IH), 7,45(d, IH), 7,41(d, IH), 7,15 (S, IH), 7,05 (d, IH), 6,82 (m, IH), 5,74 (d, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 3,59 (m, IH), 1,32 (m, 4H), 0,95 (m, 2H), -0,08 (S, 9H); MS(ES):553 (M+l).
Korak 5 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimeulsilil)eto
[0417] Rastvor 3-[5-(dietoksimetil)-34ienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril (70 mg, 0,0001 mol) u THF (1 mL, 0,01 mol) je tretiran sa 1 M HCI u vodi (400 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrium hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)eto^ kao polu čvrst ostatak (60 mg, 98%). 'H NMR (400 MHz, CDCI,): 9,96 (s, IH), 8,89 (s, IH), 8,44 (m, 2H), 7,46 (IH), 5,73 (s, 2H), 4,15 (m, IH), 3,73 - 3,43 (m, 3H), 1,35 (m, IH), 1,01 (m, 2H), 0,03 (s, 9H); MS(ES): 479 (M+l).
Korak 6: 5-[(E)-(Hidroksiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]meb'l-7H-pirolo[2,3-d]pirimtdin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannrtril
[0418] Rastvor 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]meb'l-7H-pirolo^[2,3-d]pirimidin-4-il)'lH-pirazol-l-iljpropannitril (65 mg, 0,00014 mol) u metanolu (2 mL, 0,05 mol) je tretiran sa hidroksilamin hidrohloridom (11 mg, 0,00016 mol) i kalijum bikarbonatom (23 mg, 0,00023 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-5-[(E)-(hidroksiimino)meul]-3-tjenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril kao polučvrsto ulje (60 mg, 89,5%).
(Sirov proizvod je sadržao i izomere oksima kao i regioizomere toofena). MS (ES): 494 (M+l). Korak 7: 4-(2-ajarK)-l-[4-(7-[2-(tjimeti^ karbonitril
[0419] Smeši 3-5-[(E)-(hidroksiimino)metil]-3-aenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3'd]pirimid IH-pirazol-l-iljpropannitril (70 mg, 0,0001 mol) u piridinu (1 mL, 0,01 mol), je dodat metanesulfonil hlorid (100 mL,
0,001 mol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 sata. Dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa 0,1 N HCI, slanim rastvorom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 4-(2-đjanr>l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etol(Si]meti^ kao sirov proizvod (30 mg, 44%). MS (ES): 476 (M+l).
Korak 8: 4-(2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lHpirazol-l-il]etil)tiofen-2-karbonitril trifluoracetat
[0420] Sn^ 4-(2-đjano-l-[4-(7-[2-(m'meulsilil)eto
karbonitril (50 mg, 0,0001 mol) u DCM (2 mL, 0,03 mol) i TFA (1 mL, 0,01 mol) je mešana tokom sat vremena. Polazni materijal je potrošen i željeno metil hidroksi jedinjenje je formirano. Smeša je koncentrovana in vacuo kako bi se uklonio TFA. Sirov intermedijer je rastvoren u metanolu (3 mL, 0,07 mol) i tretiran etilendiaminom (1 mL, 0,01 mol). Smeša je mešana preko noć i koncentrovana in vacuo. Proizvodi su prečišćeni preparativnom HPLC koja eluira sa ACN:vodom sa 0,2% TFA kako bi se dobila dva regioizomera, naslovno jedinjenje kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (30 mg, 60%).
'H NMR (500 MHz, DMSO): 8,95 (s, IH), 8,76 (s, IH), 8,48 (s, IH), 8,06 (s, IH), 8,04 (s, IH), 7,70 (d, IH), 7,05 (d, IH), 6,25 (m, IH), 3,80 - 3,60 (m, 2H); MS (ES): 346 (M+l).
Primer 471:5-(2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)-tiofen-2-karbonitril
trifluoracetat
[0421]
[0422]Izolovano kao drugi regioizomer iz Primera 470, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (4 mg, 8%). 'H NMR (500 MHz, DMSO): 6. 9,0 (s, 1H0, 8,75 (s, IH), 8,50 (s, IH), 7,95 (s, IH), 7,65 (s, IH), 7,45 (S, IH), 7,0 (d, IH), 6,45 (m, IH), 3,8 (dd, 2 H); MS (ES): 346 (M+l).
Primer 472:3-[3-(Morfolin4-ilkarbonil)fe^^
il]propannitril trifluoracetat
[0423]
Korak 1: 3-(2-đjano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etol<si]^ kiselina
[0424]Rastvoru metil 3-2-cijano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lHpirazol-l-iljetilbenzoat (50 mg, 0,0001 mol) (pripremljen kao u Primeru 61) u metanolu (2 mL, 0,05 mol), je polako dodavan litijum hkJroksid (1 mg, 0,0001 mol) u vodi (1 mL, 0,06 mol). Dodata je voda i takođe je dodavano nešto IN HC! sve dok rastvor nije postao blago kiselkast. Vodeni sloj je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobila 3-(2-cija no-1 - [4-(7-[2-(trimetilsi I i l)etoksi] - metil-7H - pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)benzoeva kiselina kao sirov ostatak (35 mg, 72,0%). MS (ES): 489 (M+l) Korak 2: 3-[3-(Morfolin-l-ilkarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2-(tri^ l-il]propannitril
[0425] Rastvoru 3-(2-cijarK5-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi)metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)benzoeva kiselina (40 mg, 0,00008 mol) u DMF (1 mL, 0,01 mol), su dodati N,N,N',N -tetarmettl-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorfosfat (36 mg, 0,000095 mol) i DIPEA (30 mL, 0,0002 mol). Reakdja je mešana tokom 10 minuta a zatim je dodat morfolin (10 mg, 00,00012 mol) i dobijena smeša je mešana tokom 3 sata. Dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa IN HCI, slanim rastvorom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-[3-(morfolin-l-ilkarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo^ kao sirov {40 mg, 88%) proizvod. MS (ES): 558 (M+l).
Korak 3: 3-[3-(Morfolin4-ilkarbonil)fenii]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimid!n-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril trifluoracetat
[0426]Upotrebom postupka analognog onom iz Primera 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (18 mg, 50%).<!>H NMR (400 MHz, DMSO): 9,05 (s, IH), 8,75 (s, IH), 8,44 (s, IH), 7,85 (b, IH), 7,665 (s, IH), 7,55 - 7,35 (m, 3H), 7,15 (s, IH), 6,15 (m, IH), 3,85 (m, IH), 3,65 - 3,4 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (m, IH); MS(ES): 428 (M+l).
Primer 482: 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitrtl
trifluoracetat
[0427]
Korak 1: 3-(5-F*nilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trim^^ il]propannitril
[0428] Rastvoru 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsiM
iljpropanonitril (iz Primera 429) (60 mg, 0,0001 mol) u 1,4-dioksanu (2 mL, 0,02 mol), su dodati fenilboronska kiselina (15 mg, 0,00012 mol) i natrijum bikarbonat (30 mg, 0,0003 mol) u vodi (0,5 mL, 0,03 mol). Dobijena smeša je degasirana upotrebom azota. Dodat je Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (10 mg, 0,00001 mol) i nrtrogen je barbotiran kroz reakciju ponovo. Reakcija je zagrevana na 80 °C u uljanoj kupki tokom sat vremena. Dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimiđin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril (50 mg, 80%) kao sirov proizvod. MS (ES): 522 (M+l). Korak 2: 3-{5-f*enilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piirmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril trifluoracetat
[0429]Upotrebom postupka analognog onom iz Primera 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (20 mg, 40%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 9,15 (s, IH), 8,85 (s, IH), 8,80 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,22 (s,lH), 7,85 (b, IH), 7,67 (m, 2H), 7,45(m 2 H), 7,43 (m, IH), 7,15 (s, IH), 6,25 (m IH), 3,95 (dd, IH), 3,80 (dd, IH), 3,0 (m, IH); MS (ES): 392,1 (M+l).
Primer 486:3-(5-Etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3^
trifluoracetat
[0430]
Korak 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-piro^ 3-ilpropannitril
[0431] Rastvor 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2"(trimetilsilil)etoksi]meul-7H-pirolo[2,3-d]pirimkJin-4-il)-lH-pirazol-l-iljpropannitril (iz Primera 429) (0,080 g, 0,00015 mol) u TEA (0,300 mL, 0,00215 mol) je degasiran sa azotom, a zatim su mu dodati bakar(I) jodid (0,005 g, 0,00003 mol), (trimetilsililjacetilen, i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid. Reakciona smeša je zapečaćena u cevi i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijen crni rastvor je pođeljen na vodu (10 mL) i etil etar. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, isušen nad magnezijum sulfatom i koncentrovan in vacuo kako bi se dobio 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-5-((trimetilsi!il)etinil]piridin-3-ilpropannitril kao ulje žute boje (60 mg,72,6), LCMS (M+l)<*>:542).
Korak2: 3-(5-Etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propan-niW trifluoracetat
[0432] 3-[4-(7-[2-{Trimeblsilil)etotei]meHI-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-lH
ilpropannrtril (0,050 g, 0,000092 mol) je rastvoren u DCM (5,0 mL, 0,078 mol) i TFA (2,0 mL, 0,026 mol). Reakciona
smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta nakon Čega je koncentrovana in vacuo. Suv ostatak rastvoren u metanolu se ohladio u ledenoj kupki i rastvor kalijum hidroksida (0,482 g, 0,00859 mol) u metanolu (10 mL, 0,2 mol) je dodat. Reakcioni rastvor je mešan tokom 30 minuta i koncentrovan i sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC koja eluira sa vodom: ACN gradijentom sa 0,2% TFA, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (15 mg, 35,85%).
LCMS (M+l)*:340, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,l(bs, IH), 9,02(s, IH), 8,80(s, IH), 8,70(m, 2H), 8,48(s, IH), 8,00(S, IH), 7,80(d, IH), 7,15(d, IH), 6,20(m, IH), 4,82(s, IH), 3,90(m, IH), 3,70(m, IH).
Primer 488: 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril
trifluoracetat
[0433]
Korak 1: 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(tirmetilsili!)eto iljpropannitril
[0434] 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin^-il)-lHpirazol-l-iljpropannitrilu (0,130 g, 0,000248 mol) iz Primera 429 Korak 2, u suvom 1,4-dioksanu (1,60 mL, 0,0205 mol) je dodato DIPEA (0,085 mL, 0,00049 mol). Rastvor je degasiran sa azotom, nakon čega su dodati (9,9-dimetjl-9Hksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (0,007 g, 0,00001 mol), bis(dibenzilideneaceton)paladijum(0) (0,0036 g, 0,0000062 mol), i benzentiol (0,025 mL, 0,00025 mol). Rastvor je ponovo produvan sa azotom. Reakciona smeša u zapečaćenoj cevi je zagrevana na refluksu tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom (2X), slanim rastvorom (IX), isušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana, i rastvarač je uparen in vacuo. Sirov proizvod je trituriran sa heksan-etil acetatom 9:1 čime je dobijen 3-[5-(feniluo)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilii)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]propannitril (110 mg, 80%). LC/MS (M+H)<*>: m/z = 554,2.
Korak 2: 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propannitril trifluoracetat
[0435] 3-[5-(feniltk))piridin-3-il]-3-[4-^
iljpropannitril (0,110 g, 0,000199 mol) je rastvoren u DCM (5,0 mL, 0,078 mol) i TFA (2,0 mL, 0,026 mol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo, i dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (5,0 mL, 0,12 mol), i dodat je etilendiamin (0,1 mL, 0,002 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana in vacuo, i sirov proizvod je prečišćen pomoću LCMS (pH=2) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao amorfna čvrsta supstanca (62 mg, 58,07%).
<!>H NMR (400 MHz, DMSO): 12,80 (s), 9,10 (S) 8,87(d), 8,60 (S), 8,50 (s), 8,43 (s), 7,82 (s), 7,78 (m), 7,39 (m), 7,25 (m), 7,18 (d), 6,20 (m), 3,84 (m), 3,70 (m). LC/MS (M+H)<*>: m/z = 424,15
Primer 491: 3-{5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pm
[0436]
Korak 1: 4-(5-Bromopiridin-3 il)morfolin
[0437]Rastvoru [3,5-dibromopiridin (1000 mg, 0,004 mol) u 1,4-dioksanu (8 mL, 0,1 mol), su dodati morfolin (400 mg, 0,004 mol) i natrijum terc-butoksid (400 mg, 0,004 mol). Reakcija je barbotirana sa azotom. Dodat je Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (200 mg, 0,0002 mol) i azotom je barbotirano tokom nekoliko minuta. Smeša je zagrevana na 80 °C preko noći. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu nakon čega je podeljena na vodu i etil acetat. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, isušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov ostatak. Sirov proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu eluiranjem sa 1:1, EtOAc: Heksan kako bi se dobio 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolin kao viskozno ulje (400 mg, 40 %).<!>H NMR (400 MHz, CDCb): 8,2 (S, IH), 8,1 (s, IH), 7,2 (s, IH), 3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 4H).
Korak 2: 5-Morfolin-4-ilnikotinaldehid
[0438]Rastvor 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolin (100 mg, 0,0004 mol) u etru (2 mL, 0,02 mol) ohlađen na -78 °C je tretiran sa 2,5 M n-butillitijumom u heksanu (0,2 mL) i mešan tokom 1 sata. Ovoj smeši je ukapavanjem dodat DMF (0,5 mL, 0,006 mol). Reakcija je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 5-morfolin-4-ilnikotinaldehid (70 mg, 90%) kao sirov proizvod. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 10,1 (s, IH), 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, IH), 3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 4H).
Korak 3: (2E)-3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)akrilonitril
[0439]Rastvoru dietil cijanometilfosfonat (70 mg, 0,0004 mol) u THF (2 mL, 0,02 mol) ohlađenom na 0 °C je ukapavanjem dodat 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (0,50 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 30 minuta. Reakcija je ohlađena do 0 °C i ukapavanjem je dodat rastvor 5-morfolin-4-ilnikotinaldehid (70 mg, 0,0004 mol) u THF (2 mL, 0,02 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, a zatim je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio (2E)-3-(5-morfol i n-4-i I p ir idin-3-i I )a kri Ion itr i I (75 mg, 100%) kao smeša izomera; LC/MS: 216 (M+l).
Korak 4: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(ta^ iljpropannitril
[0440]Rastvoru 4-(lH-piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (120 mg, 0,00038 mol) u ACN (10 mL, 0,2 mol) i (2E)-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-i))akritonitril (70 mg, 0,0003 mol) (smeša izomera), je dodat DBU (50 mL, 0,0003 mol) i dobijena smeša je mešana preko noći. Smeša je podeljena na vodu i etil acetat. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d3piri iljpropannitril (200 mg, 100%) kao sirov proizvod; L/MS =531(M+l).
Korak 5: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propannitril
[0441]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (18 mg, 50%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8,8 (s, IH), 8,6 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,2 (s, IH), 8,0 (s, IH), 7,6 (d, IH), 7,4 (m, IH), 6,9 (d, IH), 6 (m, IH), 3,8 (dd, IH), 3,7(m, 4H), 3,6 (dd, IH), 3,1 (m, 4 H); LC/MS: 401(M+1).
Primer 496: 3-[5-(Fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]
propannitril,iPrimer 497: 3-[5-{Fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril
[0442]
[0443]Rastvoru 3 - [5-{ fenil tio}pi rid in-3-il]-3 - [4-{7H-pi rolo[ 2,3-đ] pi ri mkj i n-4-i I)-1 H-pi razol -1-i I )prop3n n itri I trifluoracetat (0,050 g, 0,000093 mol) iz Primera 488, Korak 2, u THF (1,0 mL, 0,012 mol) je dodato MCPBA (0,022 g, 0,00013 mol)
(0,031g od 77% u vodi), u vodenoj ledenoj kupki. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvodi su prečišćeni pomoću LCMS (pH=10). Dva peaks su sakupljena: # 1 - čime je dobijen 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]0-[4-(7H^ (8 mg, 19,57%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 12,1 (s), 8,89 (d), 8,80 (d), 8,70 (s), 8,62 (s), 8,40 (s), 8,19 (s), 7,70 (m), 7,58 (s), 7,42 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). LC/MS (M+H)<+>: m/z = 440,0
# 2 - Srne je dobijen 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-piorlo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pra^ (21 mg, 50%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 12,1 (s), 9,10 (s), 8,86 (m), 8,61(s), 8,40 (m), 7,98 (m), 7,62 (m), 7,58 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). LC/MS (M+H)<+>: m/z = 456,0
Primer498: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentan-l-ol
[0444]
Korak 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanal
[0445]Rastvoru 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (100 mg, 0,0003 mol) u ACN (2 mL, 0,04 mol) i DBU (50 mL, 0,0003 mol), je ukapavanjem dodat (2E)-pent-2-enal (4,0E1 mg, 0,00048 mol) u lml ACN. Reakcija je mešana tokom 1 sata, nakon čega je dodata voda i dobijena smeša je ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio sirov proizvod kao oblik hidratisanog proizvoda. LC/MS (M+H)<+>: m/z = 400.
Korak 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etol(si]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]penran-
[0446]Smeša [3-[4-(7-[ 2-(tri m etil si I i I )etoksi]meti I-7H-ptrofo[2,3-d ] pirim idin-4-tl)-1H-pirazol-1 -il] penta na I (50 mg, 0,0001 mol) u metanolu (2 mL, 0,05 mol) je tretirana sa natrijum tetrahidroboratom (8 mg, 0,0002 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega je dodata voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio željeni proizvod kao ulje. LC/MS (M+H)<*>: m/z = 402.
Korak 3:
[0447]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (6 mg, 20%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8,65 (d, IH), 8,60 (d, IH), 7,55 (s, IH), 6,95 (s, IH), 4,50 (b, 1 H), 4,4 (m, IH), 3,4 (m, IH), 3,2 (m, IH), 2,1 (m, IH), 1,8 - 2,0 (m, 3H), 0,7(t, 3H); LC/MS (M+H)<+>: m/z = 272.
Primer 499: Metil 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentil karbonat
[0448]
Korak 1: Metil 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirota[2,3^ karbonat
[0449]Rastvoru [3-[4-(7-[2-(trimetilsili1)etotei]meitl-7H-pirata^ (50 mg, 0,0001 mol) iz Primera 498 Korak 2 u piridinu (1 mL, 0,01 mol), je dodat metil hloroformat (30 mL, 0,0003 mol). Reakcija je mešana tokom 3 sata, dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa IN HO, slanim rastvorom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio metil 3-[4-(7-[2-(tri meti Isi I iljetoksi] meti 1-7 H-pi rolo[ 2,3-đ] pi ri mid in-4- i I)-1H-pi razoi-1 -il ] pentJI karbonat kao polučvrsti ostatak (30 mg, 50%). LC/MS (M+H)<+>: m/z = 460.
Korak 2:
[0450]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (8 mg, 20%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 12,0 (b, IH), 8,65 (d, IH), 8,35 (s, IH), 7,65 (b, IH), 7,600 (s, IH), 7,0 (s, IH), 4,4 (m, IH), 4,0 (m, IH), 3,8 (m, IH), 3,6 (s, 3H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 1,95 (m, 2H), 0,75 (t, 3H); LC/MS (M+H)<*>: m/z = 330.
Primer 500(a): (lE)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-lH-pirazol-l-il]pentanal oksim
[0451]
Korak 1: (lE)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]m^ oksim
[0452]Rastvoru 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanal (60 mg, 0,0002 mol) iz Primera 498, Korak 2 u metanolu (2 mL, 0,05 mol) su dodati hidroksilamin hidrohlorid (16 mg, 0,00022 mol) i kalijum bikarbonat (22 mg, 0,00022 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, nakon čega je dodata voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio
(lE)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etolcsi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]penra oksim kao polučvrsti ostatak (50 mg, 80%). LC/MS (M+H)<*>: m/z = 415.
Korak 2:
[0453]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje.
'H NMR (400 MHz, DMSO): 12,0 (b, IH), 8,6 (m, 2H), 8,2 (m, IH), 7,5 (d, IH), 7,1 i 6,5 (t, IH), 4,6 (m, IH), 4,4 (m, IH), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LC/MS (M+H)<*>: m/z = 285.
Primer 501(a): (lE)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanal O-metiloksim, i Primer
502(a): (lZ)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iUpentanal O-metiloksim
[0454]
Korak 1: (lE)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)eto^ O-metiloksim i (lZ)-3-[4-(7-[2-(Trimeitlsilil)etc>^ Ometiloksim
[0455]Rastvoru 3-[4-(7-[2-(tnmetilsilil)etoksi]metih7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-^ (70 mg, 0,0002 mol) u metanolu (2 mL, 0,05 mol) su dodati metoksilamin hidrohlorid (19 mg, 0,00022 mol) i kalijum bikarbonat
(22 mg, 0,00022 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, dodata je voda i proizvod je ekstraktovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-ptrazol-l-il]pentanal O-metiloksim kao smeša izomera (70 mg, 90%) sirov proizvod. LC/MS (M+H)<+>: m/z = 429.
Korak 2:
[0456]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (4 mg, 25%). Izomer 1, !H NMR (400 MHz, DMSO): 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, IH), 7,6 (s, IH), 7,3 (t, IH), 7,0 (s, IH), 4,6 (m, IH), 3,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/S (M+HJ: m/z = 299. Izomer 2 (3 mg, 22%), 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, IH), 7,6 (s, IH), 7,0 (s, IH), 6,7 (t, IH), 4,5 (m, IH), 3,3 (s, 3H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS (M+H)*: m/z = 299.
Primer 503: 4-[l-(4,4-Dibromo-l-etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin
trifluoracetat
[0457]
Korak 1: 4-[l-(4,4-Dibromo-l-etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0458]Rastvoru 3-[4-(7-[2-(trimetilsilii)etoksi]metjl-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]pentanal (300 mg, 0,0008 mol) u DCM (4 mL, 0,06 mol) ohlađenom na
0 °C, su dodati trifenirfosfin (800 mg, 0,003 mol) i ugljen tetrabromid (500 mg, 0,002 mol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 minuta, dodata je voda i ekstraktovana je sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum hloridom, isušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom LC-MS (ACN, voda, NHKDH) kako bi se dobio 4-[l-(4,4-dibromo-l-etilbut-3-en-l-il)-lH-piarzoM-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin kao amorfna čvrsta supstanca (50 mg, 10%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8,9 (s, 2H), 8,4 (s, IH), 8,3 (s, IH), 7,4 (m, IH), 7,3 (s, IH), 6,9 (m, IH), 6,4 (m, IH), 5,7 (s, 2H), 4,2 (m, IH), 3,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 2,0 (m, IH), 1,0 (m, 5H), LC/MS (M+H)<+>: m/z = 556
Korak 2:
[0459]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (8 mg, 40%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8,8 (s, 2H), 8,4 (s, IH), 7,7 (b, IH), 7,2 (b, IH), 6,5 (t, IH), 4,4 (m, IH), 2,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS (M+H)*: m/z =: 426.
Primer 506:4-[l-(l-Etilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetat
[0460]
Korak 1: 4-[l-(l-Etilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trlmetilsilil)etoksi]metil-7^
[0461] Rastvor 4-[l-(4,4-dirxomo-l-etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7Hpirolo[2,3-
djpirimidin (20 mg, 0,00004 mol) (iz Primera 503 Korak 1) u THF (1 mL, 0,01 mol) na -78 °C je tretiran sa 2,5 M n-butillitijumom u heksanu (0,032 mL). Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata a zatim na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je ugašena sa vodom (1 mL, 0,06 mol) i IN HCI. Reakcija je podeljena na vodu i etil acetat. Organski ekstrakt je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, isušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobto 4-[l-(l-etilbut-3-in-l-il}-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(tri-metiisilil)etoks']metil-7H-pirolo[2,3-c{]pirimtdin kao poluČvrsta supstanca (12 mg, 80%). LC/MS (M+H)<*>: m/z = 396.
Korak 2:
[0462]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (4 mg, 30%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 12,2 (b, IH), 8,8 (s, 2H), 8,4 (s, IH), 7,6 (S, IH), 7,1 (S, IH), 4,4 (m, IH), 2,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS(M+H)': m/z = 266.
Primer 516: (R)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril, i
(S)-3-[3-[Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propannitril
[0463]
Korak 1: l-Bromo-3-(etiltio)benzen
[0464]Jodoetan (0,46 mL, 0,0058 mol) je dodat suspenziji 3-bromotiofenola (0,50 mL, 0,0048 mol), ACN (7,11 mL, 0,136 mol) i kalijum karbonata (2,0 g, 0,014 mol). Reakcija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, razblažena sa etil acetatom i filtrirana kako bi se uklonile čvrste supstance. Reakcija je koncentrovana in vacuo kako bi se dobio 1-bromo-3-(etiltio)benzen kao bezbojno ulje (1,0 gm, 100%).
Korak 2: l-Bromo-3-(etilsulfonil)benzen
[0465]MCPBA (2,37 g, 10,6 mmol) je dodat rastvoru l-bromo-3-(etiltjo)benzen (1,00 g, 4,80 mmol) u DCM (10 ml, 156 mmol) ohlađenom do 0 °C. Reakcija je mešana tokom 1 sata a zatim je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski slojevi su isušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Dobijen sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom sa heksan:etil acetat gradijentom kako bi se dobio l-bromo-3-(eu'lsulfbnil)benzen kao bezbojno ulje (1,1 gm 92%), 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,09(m, IH), 7,85(d,lH), 7,78(d, IH) 7,45(t,lH), 3,14{q, 2H), l,25(t, 3H).
Korak 3: (2E 8i Z)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]akirlonitril
[0466]l-Bromo-3-(erjlsulfonil)benzen (1,3 g, 0,0052 mol) je rastvoren u DMF (15,0 mL, 0,194 mol) i dodati su 2-propennitril (0,68 mL, 0,010 mol), TEA (1,4 mL, 0,010 mol) i trifenirfosfin (0,23 g, 0,00089 mol). Dobijen rastvor je degasiran sa azotom, i dodat je paladijum acetat (0,07 g, 0,0003 mol). Reakcija je ponovo degasirana sa azotom a zatim je zagrevana do 110 °C u zapečaćenoj cevi tokom perioda od 8 sati. Reakcija je kompletirana pomoću HPLC, nakon čega je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu a zatim je podeljena na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad magnezijum sulfatom i koncentrovan. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan:etil acetat gradijentom kako bi se dobio (2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]akrilonitril kaoamber ulje (1,1 gm, 92%) LC/MS (M+H)<*>: m/z = 222.
Korak 4: 3-[3-(Etilsulfonil)feni/]-3-^ iljpropannitril
[0467](2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]akrilonitril (1,0 g, 0,0045 mol) je spojen sa 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom (1,3 g, 0,0041 mol) i DBU (0,61 mL, 0,0041 mol) u ACN (10,0 mL, 0,191 mol) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Zatim je podeljena na etil acetat i vodu, i 0,1N HCI je dodat kako bi se prilagodila pH na 7. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad magnezijum sulfatom, i koncentrovani kako bi se dobilo sirovo ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan:etil acetat gradijentom kako bi se dobio 3-[3-(eb'lsulfonil)fenilj-3-[4-(7-[2-(trimeSlsiVi))etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]ptrimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)propannttr(l kao ulje (1,5 gm, 68%). LC/MS (M+H)<*>: m/z = 537. Ulje je bilo racimat, koji je razdvojen hiralnom kolonskom hromatografijom (Chiracel OD-H, eluiranje sa etanol:metanol:heksan 30:30:40, Rt 13,2 i 17,1 minuta) čime su dobijena dva enantiomera, oba kao staklo (0,51 gm) LC/MS (M+H)<*>: m/z - 537, 'H NMR (300 MHz, CDCI,): 5 8,89(s, IH), 8,45(s, IH), 8,35(s,lH), 8,09(s, lh), 8,05(d, IH), 7,75(d, IH), 7,71(t, IH), 7,45(d, IH), 6,83(d, IH), 5,85(t, IH), 5,75(s, 2H), 3,78 - 3,42(m, 4H), 3,18(m, 2H), l,35(t, 3H), 0,97(t, 2H), 0,05(s, 9H).
Korak 5:
[0468]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovna jedinjenja su pripremljena kako bi se dobio izomer #1 kao amorfna Čvrsta supstanca bele boje (300 mg, 80%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 9,1 (s, IH), 8,8 (s, IH), 8,5 (s, IH), 8,0 (s, IH), 7,6 - 7,9 (m, 4H), 7,1 (s, IH), 6,3 (m, IH), 3,9 (m, IH), 3,7 (m, IH) 3,2 (q, 2H), 1,0 (t, 3H); MS(ES) (M+H)<*>: m/z= 407.
[0469]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovna jedinjenja su pripremljena kako bi se dobio izomer #2 kako amorfna čvrsta supstanca bele boje (300 mg, 80%). 'H NMP (400 MHz, DMSO): 9,1 (s, IH), 8,8 (s, IH), 8,5 (s, IH), 8,0 (s, IH), 7,6 - 7,9 (m, 4H), 7,1 (s, IH), 6,3 (m, IH), 3,9 (m, IH), 3,7 (m, IH) 3,2 (q, 2H), 1,0 (t, 3H); MS(ES) (M+H)<*>: m/z = 407.
Primer 526:4-[l-(l-Etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0470]
Korak 1: 4-[l-(l-Etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(tjimen*tsilil)etoksi]metil-7H-pi
[0471]Ledeno ohlađenom rastvoru metil trifenilfosfonijum bromiđ (100 mg, 0,0004 mol) u THF (2 mL, 0,02 mol) je dodat 0,5 M kalijum bis(trimetilsilil)amid u toluenu (0,8 mL). Smeša je mešana tokom 1 sata na 0 °C ledena kupka, nakon čega je ohlađena do -78 °C i tretirana sa 3-J4-(7-[2-(trimetilsilil)eotksi]metil-7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljpentanalom (80 mg, 0,0002 mol) (iz Primera 498). Reakcija je mešana na -78 °C i postepeno zagrevana do sobne temperature preko noći. Reakcija je podeljena na vodu i etil acetat. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, isušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio 4-[l-(l-etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(t/imeb"lsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 150 mg kao sirov proizvod. LC/MS = 398 (M+l).
Korak 2: 4-[l-(l-Etilbut-3-en-l-il> lHpirazoM-il]-7H-pirolo[2,3-djPirimidin
[0472]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (25 mg, 1%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8,6 (s, 2H), 8,2 (s, IH), 7,4 (s, IH), 6,9 (s, IH), 5,8 (m, IH), 5,0 (dd, 2H), 4,2 (m, IH), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 0,6 (t, 3H); LC/MS: 268 (M+l).
Primer 500: (3R)- i (3S)-4,4,4-Trifluor-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirrol-l-il]butannitril
[0473]
Korak 1. 4-Hloro-7-(dietoksimetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0474]Smeša 4-hloropirolo[2,3-d]pirimidina (2,00 g, 0,0130 mo!) i etil ortoformata (25 mL, 0,15 mol) je zagrevana na refluksu tokom 2 sata. Rastvarač je uparen, i ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa etil acetat/heksani) čime je dobijen željeni proizvod (1,13 g, 34%). <>>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,63 (s, IH), 7,58 (d, IH), 6,71 (s, IH), 6,65 (d, IH), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
Korak 2. 7-(Dietoksimetil)-4-(lH-pirol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin
[0475]Degasiranom rastvoru 4-hloro-7-(dietoksimetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1,13 g, 0,00442 mol) i 1-(triizopropilsilil)-3-boronska kiselina (1,00 g, 0,00374 mol) i natrijum karbonat (0,396 g, 0,00374 mol) u 1,2-dimetoksietanu (15 mL) i vodi (3 mL) je dodat tetrakis(trifenilfosfin)pa!adijum(0) (0,22 g, 0,00019 mol). Ova smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata, nakon čega je zagrevana na refluksu tokom 4 sata. Smeša je zatim ohlađena, koncentrovana, i prečišćena fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa etil acetat/heksani) kako bi se dobio ostatak kao ulje. ACN je dodat ostatku, i proizvod koji je precipitiran je isflitriran i ispran sa malom količinom ACN (165 mg, 13%).
'H NMR (400 MHz, LVdmso): 11,44 (br s, IH), 8,66 (s, IH), 7,80 - 7,78 (m, IH), 7,58 (d, IH), 7,03 (d, IH), 6,94 (dd, IH), 6,90 (dd, IH), 6,75 (s, IH), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 1,15 (t, 6H); MS(ES): M+H = 287.
Korak 3.
[0476]Rastvoru 7-(dietoteimetil)-4-(lH-[)irol-3-i!)-7H-pirolo[23-d]pirimkJin (0,125 g, 0,436 mmol} i 4,4,4-triifuorbut-2-enenitril (0,0476 mL, 0,480 mmol) u ACN (1 mL) je dodat DBU (0,0653 mL, 0,436 mmol). TFA (0,5 mL) je dodat i smeša je mešana tokom 1 sata. TFA i rastvarač su uklonjeni in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC/MS (C-18 eluira sa gradijentom H20/ACN koji sadrži 0,15% NHiOH) kako bi se dobio proizvod (102 mg, 76%). Po želji, enenrjomeri su razdvojeni u supstancijalno čistom obliku hiralrtom HPLC (ADH, 20% EtOH/Heksan). 'H NMR (300 MHz, LVdmso): 5 12,05 (br s, IH), 8,65 (s, IH), 8,04 (s, IH), 7,56 (dd, IH), 7,21 (t, IH), 7,02 (dd, IH), 6,93 (dd, IH), 5,89 - 5,74 (m, IH), 3,95 (dd, IH), 3,66 (dd, IH); MS(ES): M+H = 306.
[0477]Analog u Tabeli 12 je pripremljen u racemskom obliku u skladu sa istim postupkom, korišćenjem različitog konjugovanog akceptora i sa izuzetkom da je u konjugovanoj adiciji u Koraku 3, reakcija izvođena na 40 °C tokom 3 dana.
Primer 649:3-[3-(Morfolin-4-Hsulfonil)^
iljpropannitril
[0479]
Korak 1: 4-[(3-Bromofenil)sulfonil]morfolin
[0480]Morfolin (0,19 mL, 0,0022 mol) u 1,0 ml THF je dodat ukapavanjem rastvoru 3-bromobenzensulfonil hlorid (0,3 mL, 0,002 mol) i TEA (0,30 mL, 0,0022 mol) u suvih 4,0 mL THF ohlađenih u ledenoj kupki. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi nakon čega je podeljena na 0,05N HCI i etil acetat. Organski sloj je ispran sa vodom (2X), slanim rastvorom (IX), nakon čega je isušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtriran a zatim koncentrovan in vacuo kako bi se dobio 4-[(3-bromofenit)suifonil]morfolin kao beli kristalni proizvod (470 mg, 76%). LCMS (M+H)<*>: m/z = 30b, 308.
Korak 2: (2E8tZ)-3-[3-( Morf ol i n-4-ilsu If oni I )feni(] akrilon itri I
[0481]4-[(3-bromofenil)sulfonil]morfolin (0,250 g, 0,000816 mol) je rastvoren u suvom DMF (2,5 mL, 0,032 mol) i smeša je degasirana korišćenjem strujanja azota. Smeši je dodat TEA (0,23 mL, 0,0016 mol), 2-propennitril (0,11 mL, 0,0016 mol), paladijum acetat (0,011 g, 0,000049 mol), i trifenilfosfin (0,0364 g, 0,000139 mol) nakon čega je smeša ponovo degasirana sa azotom. Reakciona smeša u zapečaćenoj cevi je zagrevana na 110 °C tokom perioda od 16 sati. Reakciona smeša, nakon hlađenja na sobnu temperaturu, je podeljena na 0,05N HCI i etil acetat. Organski sloj je ispran sa vodom (2X), i slanim rastvorom (IX), isušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtriran, i koncentrovan in vacuo, kako bi se dobio (2E&Z)-3-[3-(morfolin-4-il-sulfonil)fenil]akrilonitril kao ulje (0,240gm, 85%) koje je bilo smeša cis i trans izomera. LCMS (M+H)*: m/z = 279.
Korak 3: 3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsiN iljpropannitril
[0482]Smeši 4-(lH-pirazol4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-r^roto[2,3-d]-pirimidin (0,100 g, 0,000317 mol) i (2 E&2)-3-[3-(morfoti n -4-i Isu ifon i I )fen il]akrilonitril (0,097 g, 0,00035 mol) u suvom ACN (2,0 mL, 0,03B mol) je dodat DBU (0,095 mL, 0,00063 mol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temepraturi preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojena organska faza je isprana sa vodom (2X), i slanim rastvorom (IX), isušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i zatim koncentrovana in vacuo kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom silika gelom korišćenjem etil acetat-heksani (6:4) kao eluenta čime je dobijen 3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)feni1]-3-[4-(7-[2-(trime 4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril kao viskozno ulje (62 mg, 32,94%). LCMS (M+H)<*>: m/z = 594
Korak 4:
[0483]Upotrebom postupka analognog Primeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne grupe, naslovno jedinjenje je izolovano kao amorfna čvrsta supstanca bele boje (30 mg, 63,84%). LCMS (M+H)<*>: m/z = 464. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,88 (S), 8,62 (s), 8,l(s), 7,78(m), 7,70(m), 7,58(m), 6,95(m), 6,20(m), 3,84(m), 3,70(m), 3,45(m), 2,78(m).
Primer 679: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciklohelcsil-acetonitril
[0484]
Korak 1: 4-(Hidroksimetil)cikloheksanol.
[0485]Etil 4-oksocikloheksankarboksilat (2,0 g, 0,012 mol) je rastvoren u vodi (20,0 mL) nakon čega je ohlađen na 0 °C. Smeši je dodato 1 M litijum tetrahidroaluminata u etru (20 mL) i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa vodom (2 mL) i 1 N NaOH (2 mL) i dodat je etar (100 mL). Precipitirane čvrste supstance su isfiltrirane i ostatak je korišćen u sledećoj reakciji. 'H NMR(CDCI3):5 4,02 i 3,75 (m, IH), 3,45 - 3,61 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, IH), 1,52 - 1,80 (m, 2H), 1,44 (m, IH), 1,32 (m, 2H), 1,03 (m, IH).
Korak 2: 4-[(Tritiloksi)metil]dkloheKsanol.
[0486]4-(Hidroksimetil)dkloheksanol (2,0 g, 0,015 mol) je rastvoren u piridinu (15,0 mL) i smeša je ohlađena do 0 °C. Reakciji je dodat trifenilmetil hlorid (4,7 g, 0,017 mol) i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata i na 25 °C tokom perioda od 16 sati. Reakcija je zatim koncentrovana korišćenjem rotacionog uparivača, i koncentrat je ekstraktovan sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCI, isušeni (MgSO-i) i zatim koncentrovani in vacuo. Reakcija je hromatografisana na silika gelu korišćenjem 30% EtOAc/heksani kako bi se dobio ds izomer (0,74 g). 'H NMR(CDCI3):5 7,52 (m, 6H), 7,27 (m, 9H), 3,98 (m, IH), 2,93 (m, 2H), 1,21 -1,68 (m, 9H); i trans izomer (2,72 g) 'H NMR(CDCI3):5 7,44 (m, 6H), 7,20 - 7,31 (m, 9H), 3,54 (m, IH), 2,88 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, IH), 0,99 - 1,37 (m, 4H).
Korak 3: trans-4-[(Tritiloksi)metil]dkloheksil metansulfonat.
[0487]trans-4-[(Trirjloksi)metil]cikloheksanol (2,72 g, 0,00730 mol) je rastvoren u hloroformu (30,0 mL) i smeša je ohlađena do 0 °C. Smeši je dodat TEA (1,4 mL, 0,010 mol) i metanesulfonil hlorid (0,68 mL, 0,0088 mol) i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Reakcija je zatim ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCI, isušeni (MgSO.) i koncentrovani in vacuo. JH NMR (CDCI3):5 7,43 (m, 6H), 7,20 - 7,31 (m, 9H), 4,57 (m, IH), 3,00 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,09 - 1,60 (m, 5H).
Korak 4: 7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-4-(l-cis-^
[0488]4-(lH-Piarzol-4-il)-7-[2-(trimetjlsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1,5 g, 0,0048 mol) je pomešan sa natrijum hidridom (0,34 g, 0,0086 mol) i trans-4-[(tritjloksi)metil]cikloheksil metansulfonatom (3,00 g, 0,00666 mol) i smeša je ohlađena do -78 °C. Smeši je dodat DMF (8,3 mL) i smeša je ostavljena da se zagreje do 25 °C i mešana je tokom 20 minuta. Zagrejana smeša je mešana na 55 °C tokom perioda od 48 sati. Reakdja je ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCI, isušeni (MgSO«) i zatim koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 40% EtOAc/heksani kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<*>: 670, 'H NMR(CDCI3):5 8,89 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,24 (s, IH), 6,84 - 7,51 (m, 10H), 6,87 (d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,39 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,76 - 2,11 (m, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Korak 5: QS-4-[4-(7-[2-(Trimeb'lsilil)etoksi]metil-7H-
[0489] 7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metii-4-(l-ds-4-[(tritiloksi)metil]cikloh (0,3
g, 0,0004 mol) je rastvoren u metanolu (7,0 mL) i THF (2,0 mL, 0,025 mol) i dodat je 4,0 M HCI u 1,4-dioksanu (0,5 mL). Reakcija je zatim mešana na 25 °C tokom 2 sata. TLC analiza je pokazala da nema prisutnih polaznih materijala a LCMS analiza je pokazala prisustvo proizvoda. Reakcija je dodata u zasićeni NaHC03rastvor i ekstraktovana je sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaO, isušeni (MgSO«) i koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem EtOAc kao eluentom kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<*>: 428
'H NMR (CDC13):5 8,89 (s, IH), 8,37 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,44 (d, IH), 6,87 (d, IH), 5,73 (d, 2H), 4,41 (m, IH), 3,51 - 3,71 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,70 - 1,93 (m, 4H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Korak 6: tis4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]meu'l-7H-piro^ metansulfonat.
[0490] cis4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksQ je rastvoren u hloroformu (3,00 mL) i ohlađen je do 0 °C. Reakciji je dodat TEA (0,10 mL, 0,00072 mol) i metansulfonil hlorid (0,05 mL, 0,0006 mol) i ova smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata, kada je LCMS analiza pokazala da je proizvod pretežno prisutan u smeši. Reakcija je ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim Nad, isušeni (MgSO.,) i koncentrovani in vacuo. LC/MS (M+H)+:506.
Korak 7: ds-4-[4-(7-[2-{Trimetilsilil)etotei]metil-7H-pirolo[2,3^
[0491] ds-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-piro^ metansulfonat (0,10 g, 0,00020 mol) i natrijum cijanid (0,050 g, 0,0010 mol) i DMSO (1,0 mL) su pomešani. Smeša je mešana na 60 °C, kada je LCMS analiza pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. Reakcija je ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaO, isušeni (MgSO*) i koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem EtAOc kao eluenta kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<+>: 437, JH NMR(CDCI3):5 8,90 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,45 (d, IH), 6,87 (d, IH), 5,73 (S, 2H), 4,43 (m, IH), 3.60 (m, 2H), 2,45 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,70 - 1,93 (m, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Korak 8: ds-4-[4-(7H-Rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]dkloheksilacetonitril.
[0492] ds4-[4-(7-[2-(Trimetiisili)etolcsi]metil-7H^ (0,080 0,00018 mol) i TFA (0,50 mL, 0,0065 mol) su dodati u DCM (3,00 mL, 0,0468 mol) i smeša je mešana na 25 °C tokom perioda od 16 sati. Reakdja je koncentrovana rotirajućim uparavanjem i koncentrat je rastvoren u metanolu (3,0 mL, 0,074 mol) i dodat je amonijum hidroksid (0,5 mL, 0,01 mol). Ova reakcija je mešana na 25 °C tokom perioda od 6 sati, kada je LCMS analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan. Reakcija je hromatografisana na silika gelu korišćenjem 5% MeOH/EtOAc kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)+:307, 'H NMR(CD3OD):5 8,64 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,50 (d, IH), 6,96 (d, IH), 4,42 (m, IH), 2.61 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,70 - 2,15 (m, 7H).
Primer 680: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-lH-piraiol-l-il]cikloheksilmetil tiocijanat
[0493]
Korak 1: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksilmetil tiocijanat
[0494] ds-4-[4-(7-[2-(Trimeti(silil)etoksi]metir-7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pira
metansulfonat (0,10 g, 0,00020 mol) je rastvoren u DMSO (1,00 mL) sa kalijum tiocijanatom (0,082 g, 0,00084 mol). Reakcija je zagrevana na 68 °C tokom 4 dana, kada je LCMS analiza pokazala odnos -4:1 proizvod/polazni materijal. Reakcija je ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCI, isušeni (MgSO,) i koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 1:1 EtOAc/heksani kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<*>: 469, !H NMR(CDCI3):5 8,89 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,45 (d, IH), 6,87 (d, IH), 5,73
(S, 2H), 4,45 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,70 - 1,93 (m, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (S, 9H).
Korak 2: ris4-[4-(7H-Rrolo[2,3-đ]pirim^^ tiocijanat).
[0495] tis4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)eotksi]metil-7H tiocijanat je rastvoren u metanolu (2,0 mL, 0,049 mol) i DCM (2,0 mL, 0,031 mol), i dodat je TFA (0,5 mL, 0,006 mol). Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom perioda od 16 sati. TLC analiza je pokazala da polazni materijal nije prisutan a LCMS analiza je pokazala proizvod. Reakcija je koncentrovana korišćenjem rotacionog uparivača i koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 2% MeOH/EtOAc kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)*:339, 'H NMR(CDjOD) 5 8,65 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,50 (d, IH), 6,96 (d, IH), 4,43 (m, IH), 3,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80 - 2,17 (m, 7H).
Primer 681: N-5-[(ds-4-[4-(7H-Piroio[2,3-d]pirimidin-4-il^^
triazol-3-ilpiirmidin-2-amin trifluoracetat
[0496]
Korak 1: 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trlmetilsilil)etoteijm^ l,2,4-triazol-3-amin
[0497] ds^-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]meb'l-7H-piroot[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]a'kloheksilmetil metansulfonat (124,56 mg, 0,00024 mol), i 5-amino-4H-l,2,4-triazole-3-tiol (43,00 mg, 0,0003702 mol) su rastvoreni u DMF (1,20 mL) i dodat je kalijum karbonat (0,122 g, 0,000887 mol). Reakcija je mešana na 50 °C tokom perioda od 18 sati, kada je LCMS pokazala gotovo potpunu reakdju, i prisutan proizvod. Reakdja je ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCI, isušeni (MgS04) i koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem EtOAc kao eluenta kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<*>: 526, *H NMR(CfXI3):5 8,90 (s, IH), 8,40 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,45 (d, IH), 6,87 (d, IH), 5,73 (S, 2H), 4,45 (brs, 2H), 4,41 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 3,22 (d, 2H, J=7,2Hz), 2,29 (m, 2H), 1,70 - 2,10 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Korak 2: 5-[{cis4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-l,2,4-triazol-3-amin
[0498] 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]meti^^ l,2,4-triazoi-3-amin (9a) je rastvoren u TFA (1 mL) i mešan tokom 2 sata. Rastvor je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se uklonila TFA. Ostatak je rastvoren u metanolu (1 mL) i amonijum hidroksid (1 mL) je dodat. Rastvor je mešan preko noći. LCMS je pokazala potpuno skidanje zaštite. Rastvor je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača. Proizvod je izolovan pomoću preparativne LCMS korišćenjem 30mm x lOOmm C18 kolone; 11%CH3CNH20 (0,1%TFA), 1,5 min, do 33% na 6 min; 60 mL/min; detektor podešen na m/z 396; retendono vreme, 5,5min (2 pokretanja). Eluat je osušen zamrzavanjem. Prinos 21 mg (di-TFA so). LC/MS (M+H)<*>:396, 'H NMR (oVDMSO) 6 12,9 (brs, IH, NH); 8,9 (2 singleta, 2H); 8,5 (s, IH); 7,9 (m, IH); 7,3 (m, IH); 4,4 (m, IH, NCH); 3,1 (d, 2H); 2,2 (m, 2H); 1,9 (m, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,6 (m, 2H). MS(ES) 396 (M+l).
Primer 682: N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciWoheksil-metil)tio]-4H-l,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amin trifluoracetat
[0499]
Korak 1: N-5[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilii)eto 4H-l,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amin
[0500] [A] 5-[(cis4-[4-(7-[2-(trimeti!silil)etol<si]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikto
4H-l,2,4-triazol-3-amin (0,047 g, 0,000089 mol) je zagrevan u bočici sa 2-hloropirimidinom (0,011 g, 0,000096 mol) u
1,4-dioksanu (1,00 mL, 0,0128 mol) na 150 °C tokom 40 minuta u mikrotalasnom reaktoru. LCMS analiza je pokazala da ni do kakve reakcije nije došlo. Reakciji je dodat 2-hloropirimidin (0,020 g, 0,00017 mol) sa cezijum karbonatom (0,033 g, 0,00010 mol) i bakar(I) jodidom (4,00 mg, 0,0000210 mol) i ova smeša je zagrevana na 115 °C tokom 3 sata, kada je LCMS analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan i da je pretežno proizvod prisutan. Reakdja je hromatografisana na silika gelu korišćenjem 2% MeOH/EtOAc kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+l)+:604, 'NMRf.CDCb): 8,89 (s, IH), 8,82 (m, 2H), 8,43 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,44 (d, IH), 7,23 (m, IH), 7,03 (br s, 2H), 6,88 (d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,40 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 - 2,15 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Korak 2: N-5-[(cis4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-l-il]dkloheksilmetil)tio] amin.
[0501] N-5-[(ds-4-[4-(7-[2-(Trimeulsilil)etoksi]^ 4H-l,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amin (0,024 g, 0,000040 mol) je rastvoren u DCM (4,00 mL), i dodat je TFA 0,50 mL, 0,0065 mol). Reakcija je mešana na 25 °C tokom perioda od 16 sati i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u metanolu (3,00 mL) i dodat je koncentrovani amonijum hidroksid (0,50 mL). Reakcija je mešana na 25 °C tokom 2 sata, kada je LCMS analiza pokazala pretežno proizvod. Reakcija je koncentrovana korišćenjem rotacionog uparivača i koncentrat je prečišćen preparativnom LC kako bi se dobio proizvod kao trifluoracetatna so. LC/MS (M+H)<*>:474, 'H NMR(CD3OD) 5 8,87 (s, IH), 8,85 (s, IH), 8,81 (s, IH), 8,79 (s, IH), 8,45 (s, IH), 7,85 (d, IH), 7,34 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 3,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80 - 2,17 (m, 7H).
Primer 683: 3-ds-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksilpropan-nitril
trifluoracetat
[0502]
Korak 1: 2-(l,4-Dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etanol.
[0503]Etil l,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ilacelat (3,40 g, 0,0149 mol) pripremljen prema postupku Itagaki, Noriaki; Kimura, Mari; Sugahara, Tsutomu; Ivvabuchi, Yoshiharu. (Organic Letters 2005; 7(19); 4181-4183.) je rastvoren u etru (30,00 mL) i smeša je ohlađena do 0 °C. Reakciji je dodato 1,00 M litijum tetrahidroaluminata u etru (15,0 mL) i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 60 minuta i na 25 °C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena i dodata je voda (0,40 mL, 0,022 mol), a zatim 1,00 M natrijum hidroksid (0,40 mL). Reakciji je nakon toga dodat etar (100,00 mL) i čvrsta supstanca koja je precipitrala je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se dobio proizvod. 'H NMR(CDCy: 3,94 (s, 4H), 3,67 (t, 2H), 1,20 - 1,80 (m, 11H).
Korak 2: 4-{2-Hidroksietil)cikloheksanon.
[0504]2-(l,4-Dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etanol (2,70 g, 0,0145 mol) je rastvoren u acetonu (10,00 mL) i THF (10,00 mL),
i 6,00 M HCI (6,00 mL) je dodat. Reakcija je mešana na 25 °C tokom perioda od 16 sati, neutralisana sa NaHCOjrastvorom a zatim ekstraktovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom, i sa zasićenim NaCI, zatim isušeni (MgSO*) i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR(CDCy: 3,75 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,20 - 2,13 (m, 7H).
Korak 3: 4-(2-Hidroksietil)cikloheksanol.
[0505]4-(2-Hidroksietil)cikloheksanon (2,00 g, 0,0141 mol) je rastvoren u etru (30,00 mL) i hlađen na 0 °C. Reakciji je dodat 1,0 M litijum tetrahidroaluminat u etru (14,1 mL) i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata i na 25 °C tokom perioda od 16 sati. Reakciji je dodat THF (20,00 mL) i smeša je hlađena na 0 °C nakon čega je dodata voda (0,40 mL, 0,022 mol), a zatim 1,00 M natrijum hidroksid (0,40 mL). Reakciji je zatim dodat etar (100,00 mL) i dobijena smeša je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je filtrirana i filtrat je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR(CDCb): 3,96 i 3,57 (m, IH) mali i veliki CHOH (-1:5 odnos) 3,70(m, 2H), 0,94 - 2,02 (m, UH).
Korak 4: 4-[2-(Tritiloksi)etil]cikbheksanoL
[0506]4-(2-Hidroksietil)cikloheksanol (sirov iz prethodne reakcije) (1,88 g, 0,0130 mol) je rastvoren u piridinu (20,00 mL) i hlađen na 0 °C. Reakciji je dodat trifenilmetil hlorid (4,0 g, 0,014 mol) i ova smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata i na 25 °C tokom perioda od 16 sati. Reakcija je koncentrovana korišćenjem rotacionog uparivača i koncentrat je ekstraktovan sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom, i zasićenim NaCI, zatim isušeni (MgSO*) i koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu (30% EtOAc/heksani) kako bi se dobio trans izomer (1,98 g). 'H NMR(CDCI3): 7,42 - 7,45 (m, 6H), 7,20 - 7,30 (m, 9H), 3,50 (m, IH), 3,07 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,17 - 1,60 (m, 5H), 0,89 (m, 2H).
Korak 5: trans-4-[2-(Tritiloksi)etiljakloheksil metansulfonat.
[0507]trans-4-[2-(Tritiloksi)etil]cikloheksanol (1,95 g, 0,00504 mol) je rastvoren u hloroformu (40,00 mL) i smeša je ohlađena do 0 °C. Reakciji je dodat TEA (0,98 mL, 0,0071 mol) i metansulfonil hlorid (0,47 mL, 0,0060 mol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Reakcija je zatim ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, i zasićenim NaCI, zatim isušeni (MgSO*) i koncentrovani in vacuo. 'H NMR(CDCb): 7,41 - 7,45 (m, 6H), 7,20 - 7,32 (m, 9H), 4,55 (m, IH), 3,07 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,20 - 1,60 (m, 5H), 0,95 (m, 2H).
Korak 6: 7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil^
[0508]4-(lH-Piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1,0 g, 0,0032 mol) je pomešan sa natrijum hidridom (0,23 g, 0,0058 mol) i trans-4-[2-(tritiloksi)etiljcikloheksil metansulfonatom (2,10 g, 0,00452 mol) i ova smeša je ohlađena do -78 °C. Reakciji je dodat DMF (6,00 mL) i smeša je ostavljena da se zagreje do 25 °C nakon čega je mešana tokom 20 minuta. Reakcija je mešana na 55 °C tokom perioda od 48 sati, kada je LCMS analiza pokazala pretežno proizvod. Reakcija je ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCI, a zatim isušeni (MgSO*) i koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 40% EtOAc/heksani kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<+>:684, 'H NMR(CDCh): 8,89 (s, IH), 8,35 (br s, IH), 8,30 (s, IH), 7,50 (m, 6H), 7,44 (d, IH), 7,27 - 7,32 (m, 9H), 6,87 (d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,33 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,50 - 2,25 (m, 11H). 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H).
Korak 7: 2-cis4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksiletanol (7b).
[0509] 7-[2-(TirmetilsiVil)etoksi]metil-4-(l-cis-4-[2-(triuloksi)etil]cikloheksil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]piri
(1,45 g, 0,00212 mol) je rastvoren u metanolu (30,00 mL) i THF (10,00 mL), i 4,0 M HCI u 1,4-dioksanu (2,00 mL) je dodat. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata, kada je TLC analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan a LCMS
analiza je pokazala prisustvo proizvoda. Reakciji je dodata u zasićeni NaHCQ5rastvor, nakon čega je ekstraktovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCI, zatim isušeni (MgSOt) i koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem EtOAc kao eluenta kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<+>: 442.
Korak 8: 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)eto^ metansulfonat (8b).
[0510] 2<is-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil^ (0,89 g,
0,0020 mol) je rastvoren u DCM (12,00 mL, 0,1872 mol) i hlađen na 0 °C. Reakciji je dodat TEA (0,43 mL, 0,0031 mol) i metansulfonil hlorid (0,19 mL, 0,0024 mol) i ova smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata, kada je LCMS analiza pokazala pretežno prisutan proizvod. Reakcija je ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCI, zatim isušeni (MgSO,) i koncentrovani in vacuo. LC/MS (M+H)<+>:520,
'H NMR(CDCI3): 8,90 (s, IH), 8,38 (br s, IH), 8,31 (s, IH), 7,45 (d, IH), 6,88 (d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,40 (m, IH), 4,27 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,60 - 2,40 (m, UH). 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H).
Korak 9: 3-cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l-il]dkloheksilpropannitril trifluoracetat (9b).
[OS 11] 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimeti Isi I i I )etoksi] meti I-7H-pi rolo[ 2,3-d] pi rimid i n-4-il}-1 H-pirazol-1-i I] cikloheksi'etil
metansulfonat (0,075 g, 0,00014 mol) je rastvoren u DMSO (1,50 mL) i dodat je natrijum djanid (0,035 g, 0,00072 mol). Reakcija je mešana na 40 °C tokom perioda od 16 sati, kada je LCMS analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan. Reakcija je ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCI, zatim isušeni
(MgSO<) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (3,00 mL) i TFA (0,50 mL, 0,0065 mol) je dodat. Smeša je mešana na 25 °C tokom perioda od 16 sati, kada je LCMS analiza pokazala pretežno hidroksimetil intermedijer. Smeša je koncentrovana korišćenjem rotadonog uparivača i koncentrat je rastvoren u metanolu (3,00 mL) i dodat je koncentrovani amonijum hidroksid (0,50 mL). Reakdja je mešana na 25 °C tokom 3 sata, kada je LCMS analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan. Reakcija je zatim koncentrovana korišćenjem rotadonog uparivača i koncentrat je prečišćen preparativnom LC kako bi se dobio proizvod kao TFA so (47,8 mg). LC/MS (M+H)<+>:321,<*>H NMR(CD3OD): 8,86 (s, IH), 8,81(s, IH), 8,44 (s, IH), 7,84 (d, IH), 7,31 (d, IH), 4,48 (m, IH), 2,51 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,67 (m, 2H).
Primer 684: 5-[(2-cis-4-[4-{7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksiletil)tio]-4H-l,2,4-triazol-3-amintrifluoracetat
[0512]
[0513] 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsitil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksiletil
metansulfonat (0,060 g, 0,00012 mol) je rastvoren u DMF (1,31 mL) sa 5-amino-4H-l,2,4-triazole-3-tiolom (0,020 g, 0,00017 mol) i kalijum karbonatom (0,024 g, 0,00017 mol). Ova smeša je zagrevana na 40 °C tokom perioda od 18 sati, kada je LCMS analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan. Reakcija je razblažena sa EtOAc, filtrirana i zatim koncentrovana korišćenjem rotadonog uparivača. Ostatak je rastvoren u DCM (3,60 mL) i dodat je TFA (0,60 mL, 0,0078 mol). Smeša je mešana na 25 °C tokom perioda od 5 sati nakon čega je koncentrovana korišćenjem rotadonog uparivača. Ostatak je zatim rastvoren u metanolu (3,60 mL) i dodat je koncentrovani amonijum hidroksid (0,60 mL), i smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata. Reakcija je koncentrovana korišćenjem rotadonog uparivača i koncentrat je prečišćen preparativnom LC kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<*>:410, 'H NMR(CD3OD): 8,85 (s, IH), 8,80(s, IH), 8,44 (s, IH), 7,83 (d, IH), 7,30 (d, IH), 4,46 (m, IH), 3,17 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62 - 1,90 (m, 7H).
Primer 685: 4-[4-{7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksilidenacetonitril trifluoracetat
[0514]
Korak 1: l,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol
[0515]l,4-Dioksa-sptro[4.5]dekan-8-jedan (2,00 g, 0,0128 mol) je rastvoren u etru (50 mL) i smeša je ohađena do 0 °C. Reakciji je dodat 1 M litijum tetrahidroaluminat u etru (7,0 mL) i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata, kada je TLC analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan. Reakcija je nakon toga ugašena sa vodom i 1 N NaOH (0,5 mL od oba) a zatim filtrirana. Filtrirana čvrsta supstanca je isprana sa etrom i spojeni etar filtrat je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se dobio proizvod. NMR (CDCb): 3,94 (m, 4H), 3,81 (m, IH), 1,79 - 1,92 (m, 4H), 1,54 - 1,70 (m, 4H).
Korak 2: l,4-Dtoksaspiro[4.5]dek-8-il metansulfonat.
[0516]l,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (0,40 g, 0,0025 mol) je rastvoren u hloroformu (10,0 mL) i dobijena smeša je hlađena na 0 °C. Smeši je dodat TEA (0,49 mL, 0,0035 mol) i metansulfonil hlorid (0,23 mL, 0,0030 mol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Reakcija je zatim ekstraktovana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, i zasićenim NaCI, zatim isušeni (MgSO*) i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR(CDCI3): 4,85 (m, IH), 3,95 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,98 - 2,05 (m, 4H), 1,82 - 1,89 (m, 2H), 1,61 - 1,70 (m, 2H).
Korak 3: 4-[l-(l,4-Dioksaspiro[4.5]dek-8-il)-lH-piarzoM-il]-7-[2^^
[0517]Smeša l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-il metansulfonat (0,50 g, 0,0015 mol) sa 4-(lH-pirazoK-il)-7-[2-(rjimetilsilil)etoksi]merjl-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom (0,36 g, 0,0011 mol) i natrijum hidridom (0,082 g, 0,0020 mol) je hlađena na -78 °C i DMF (2,0 mL) je dodat. Reakcija je ostavljena da se zagreje do 25 °C nakon čega je mešana tokom 20 minuta i zatim je zagrevana do 55 °C tokom 24 sata. Reakcija je zatim ekstraktovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCI, zatim isušeni (MgSO*) i koncentrovani in vacuo. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 1:1 EtOAc/heksani kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+H)<+>:456, 'H NMR(CDCI3): 8,89 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,44 (đ, IH), 6,87 (d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,38 (m, IH), 4,06 (S, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,22 - 2,31 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H).
Korak 4: 4 [4-(7-[2-(Trimetilsi!il)etolGi]met^
[0518]4-[Hl,4-diol^spiro[4.5]dek-8-il)-lH^(2,13 g, 0,00467 mol), je dodat aceton (85 mL) a zatim 12 M HCI u vodi (4,0 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata, LCMS analiza je pokazala 66% reakcije. Nakon 4 sata, HPLC je pokazala 80% reakcije. Nakon perioda od 20 sati, HPLC nije pokazala pramenu (ni gubitak SEM). Reakciona smeša je ugašena u višku zasićenog NaHC03. Aceton je uklonjen rotacionim uparavanjem. Dobijena smeša vodenog bikarbortata i bela čvrsta supstanca su zatim ekstraktovani sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakt je trešen sa zasićenim NaCI, isušen nad Na2S04, zatim koncentrovan do suvog stanja čime je dobijeno 2,0 g sirovog proizvoda. TLC (5% iPrOH-40% EtOAc-heksan): proizvod Rf 0,12 (ketal 0,22). Sirov proizvod je prečišćen automatskom fleš hromatografijom na silika gelu. Korišćena 40g kolona; protok 40 mL/min; [A= 2% iPrOHheksan] [B= 6% iPrOH-50% EtOAc/heksan]; A, 2 min; Gradijent do B za 25 min, zatim B tokom 10 min. Eluent je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se dobilo 1,3 g čvrste supstance bele boje. HPLC Metod: Zorbaks SB C18, 5 mm, 5 cm, 35 °C, protok 1,2 mL/min, 10% CHjCN-HjO (0,05% TFA), do 100% CH3CN za 9,0 min; za ustavno vreme 12,3 min; detektor 268 nm; retenciono vreme polaznog materijala, 7,4 min; proizvod, 6,9 min (UV maks 220, 268, 300, 322 nm). 'H NMR (CDCIj) 5 8,8 (s, IH); 8,3 (m, 2H); 7,4 (d, IH); 7,3 (s, IH); 6,8 (d, IH); 5,7 (s, 2H); 4,7 (m, IH, NCH); 3,6 (t, 2H); 2,3 - 2,5 (m, 8H); 0,9 (t, 2H); -0,1 (s, 9H). MS(ES) 412 (M+l). Korak 5: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksilidenacetonitril
[0519]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (1,90 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor dietil tijarrometilfosfonat (321 mL, 0,00198 mol) u THF (4 mL). Reakcija održavana tokom 10 minuta, nakon čega je dodata rastvoru 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksanon (743 mg, 0,00180 mol) u THF (5 mL) koji se meša na 0 °C pod atmosferom azota. Reakcija je mešana tokom 1,5 sata na sobnoj temperaturi. LCMS analiza je pokazala čistu konverziju u željeni proizvod. Reakcionoj smeši je zatim dodata voda i EtOAc. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstraktovana sa EtOAc. Spojen organski ekstrakt je ispran sa vodom, zatim zasićenim NaCI, a zatim isušen nad Na2S04, i koncentrovan do suvog stanja čime je dobijeno 0,76 g kristalne supstance bele boje (TLC (EtOAc) Rf 0,33). Proizvod je prečišćen automatskom fleš hromatografijom na silika gelu. Korišćena 40g kolona; protok 40 mL/min; [A= heksan] [B= EtOAc]; A, 2 min; Gradijent do B za 20 min. Rotacionim uparavanjem dobijeno 0,70 g kristalne čvrste supstance bele boje (89% prinos). 'H NMR (COCI3) 6 8,9 (s, IH); 8,3 (s, 2H); 7,4 (d, IH); 7,3 (s, IH); 6,9 (d, IH); 5,7 (s, 2H); 5,3 (s, IH, olefin); 4,5 (m, IH, NCH); 3,6 (m, 2H); 3,2 (m, IH); 2,7 (m, IH); 2,5 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); -0,1 (s, 9H). MS(ES) 435 (M+l).
Korak 6: 4-[4-(7H-Pirolo[2,3 -d]pirimidin-4-i/)-1 H-pirazoI-1 -iI]cikJoheksilidenacetonitriI
[0520]Rastvor TFA (0,5 mL, 0,006 mol) i 4-[4-(7-[2-<trimetilsiIil)etoksi]metii-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1 H-pirazol-i-il]tikloheksilidenacetonitril (22,7 mg, 0,0000522 mol), je mešan tokom 1,5 sata. Rastvor je zatim koncentrovan korišćenjem rotadonog uparivača kako bi se uklonilo TFA. LCMS analiza je pokazala konverziju u hidroksimetjl intermedijer, M+H 335. Dodat je metanol; i metanol smeša je koncentrovana ponovo korišćenjem rotadonog uparivača. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (1 mL) i dodat je amonijum hidroksid (0,25 mL, 0,0064 mol). Dobijeni rastvor je mešan tokom perioda od 16 sati. LCMS analiza je pokazala potpuno uklanjenje zaštite. Rastvor je zatim koncentrovan korišćenjem rotadonog uparivača. Proizvod je izolovan preparativnom HPLC korišćenjem 30 mm x 100 mm C18 kolone; 18% CH5CN-H2O (0,1%TFA), lmin, do 35% u 6min; 60 mL/min; detektor podešen na 254nm; retenciono vreme, 4,4min. Eluat je osušen zamrzavanjem, prinos 7,6 mg čvrste supstance bele boje (TFA so; racemska; 34,6%). 'H NMR (de-DMSO) 6 12,9 (br s, IH, NH); 8,9 (s, 2H); 8,5 (s, IH); 7,8 (m, IH); 7,3 (m, IH); 5,6 (s, IH, olefin); 4,6 (m, IH, NCH); 2,8 (m, IH); 2,6 (m, IH); 2,5 (m, 2H); 2,3 (m, 2H) 2,0 (m, 2H). MS(ES) 305 (M+l).
Primer 686: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]piirmidin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]cikloheksankarbonitril trifluoracetat
[0521]
Korak 1: ds-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciklohel^n oksim
[0522]Rastvor sumpor trioksid-piridin kompleks (53,4 mg, 0,000336 mol) u DMSO (0,3 mL, 0,004 mol) je dodat rastvoru ds-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi)metil-7H-pirolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikJoheksilmetanola (57,4 mg, 0,000134 mol) i TEA (56,1 mL, 0,000403 mol) u DCM (0,3 mL, 0,004 mol) na -10 °C. Smeša je energično mešana na 10-20 °C tokom 1 sata. LCMS analiza je pokazala konverziju u aldehid. Smeša je zatim sipana u ledenu vodu, i ekstraktovana sa DCM. Ekstrakti su isprani sa 10% limunske kiseline, vodom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, i slanim rastvorom, i zatim isušeni nad natrijum sulfatom. Koncentracijom je dobijeno 57 mg ostatka.
[0523]Dobijenom ostatku je dodat hidroksilamin-HCI (50mg), 1 mL 20% K2CO3, i 3 mL MeOH i ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok LCMS nije pokazala konverziju u odgovarajući oksim, M+H 441. Proizvod je izolovan preparativnom HPLCMS korišćenjem 30 mm x 10,0 mm, C18 kolona; 30% CH3CN-H2O (0,1%TFA), 1 min, do 60% u 6 min; 60 mL/min; detektor podešen na m/z 441; retenciono vreme, 6,0mtn. osušeno zamrzavanjem, prinos 17,4 mg čvrste supstance bele boje.
Korak 2: ds-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciklohek^nkarbonitril
[0524] [A] ds4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etolffii]metil-7H-pirolo^
oksim (11,0 mg, 0,0000250 mol) je rastvoren u piridinu (0,25 mL, 0,0031 mol), i dodat je benzensulfonil hlorid (10,0 mL, 0,0000784 mol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom perioda od 15 sati, LCMS analiza je pokazala formadju proizvoda, M+H 423. Proizvod je izolovan preparativnom HPLCMS korišćenjem 19 mm x 100 mm C18 kolone; 45% CH3CN-H2O (0,1% NH4OH), lmin, do 75% u 6 min; 30 mL/min; detektor podešen na m/z 423; retenciono vreme, 4,8 min. Eluent je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se dobilo 8 mg željenog proizvoda.
[0525]Proizvod je rastvoren u TFA (0,25 mL) i mešan tokom 2 sata. Rastvor je koncentrovan korišćenjem rotadonog uparivača kako bi se uklonilo TFA. Metanol je dodat i smeša je ponovo koncentrovana. LCMS je pokazala čistu konverziju u hidroksimetil intermedijer (M+H 323). Ostatak je rastvoren u metanolu (1 mL) i dodat je amonijum hidroksid (0,25 mL). Rastvor je mešan tokom 30 minuta, kada je LCMS pokazala potpuno uklanjanje zaštite na željenom proizvodu M+H 293. Smeša je zatim koncentrovana rotacionim uparavanjem, i proizvod je izolovan preparativnom HPLCMS korišćenjem 19 mm x 100 mm C18 kolone; 15% CH3CN-H20 (0,1% TFA), 1,5 min, do 30% u 6 min; 30 mL/min; detektor podešen na m/z 293; retenciono vreme, 5,2 min. Eluate osušen zamrzavanjem čime je dobijeno 5,5 mg proizvoda kao TFA soli.<!>H NMR (4-DMSO) 6 12,82 (br s, IH, NH); 8,87 (s, IH); 8,85 (s, IH); 8,48 (s, IH); 7,82 (m, IH); 7,24 (m, IH); 4,40 (m, IH, NCH); 3,22 (m, IH); 2,05 (m, 6H); 1,79 (m, 2H). MS(ES) 293 (M+l).
Primer 687: 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazc,-l-i I ]cikk>heksilmeti I )sulfi n il ] benzo n i tri I trifl uoracetat
[0526]
Korak 1: 4-[l-(ds-4-[(2-Bromofenil)tio]metilcikloheksil)-lH-pirazoM^ djpirimidin
[0527]Ovo jedinjenje je pripremljeno od (cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1 -il]ciktoheksiIrnetit metansulfonat kao u Primeru 686[A], Prinos 73%. Proizvod je prečišćen korišćenjem sledećeg HPLC postupka: Zorbax SB C18, 5 mm, 15cm, 35 C, protok 1,2 mL/min, 10% CH5CN-H20 (0,05% TFA), do 100% CHjCN u 9,0 min; zaustavno vreme 12,3 min; detektor 254 nm; retenciono vreme polaznog mezilata, 7,5 min; proizvod, 9,9 min (UV maks 215, 258, 300, & 326 nm). TLC: Rf 0,3 korišćenjem 35% EtOAc/5% iPrOH/heksana. Proizvod je prečišćen automatizovanom silika gel fleš hromatografijom korišćenjem 30% EtOAc/5% iPrOH/heksana. JH NMR (CDCb) 5 8,84 (s, IH); 8,31 (s, IH); 8,26 (s, IH); 7,55 (m, IH); 7,39 (d, IH); 7,27 (m, 2H); 7,03 (m, IH); 6,82 (d, IH); 5,67 (s, 2H); 4,34 (m, IH, NCH); 3,55 (m, 2H); 2,98 (d, 2H); 2,28 (m, 2H); 2,02 (m, 3H); 1,83 (m, 4H); 0,92 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). MS(ES) 598/600 1:1 (M+l).
Korak 2: 2-[(ds-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoli£i]metil-7H-piroto[2,3-d]piirmidin4-il)-lH-pirazol-l-il]dkloheksilmetil)tio]benzonitril
[0528] 4-[l-(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metilcikloheksil)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimeulsilil)-etoksi]metil-7Hpirolo[2
djpirimkJin (62,7 mg, 0,000105 mol), dnk cijanid (123 mg, 0,00105 mol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (30,2 mg, 0,0000262 mol) su mešani u DMF (3 mL) i rastvor je pročišćen mlazom azota. Rastvor je nakon toga zagrevan do 100 °C tokom 25 minuta u mikrotalasnom reaktoru. LCMS i HPLC analize su pokazale > 90% reakcije. Proizvod je izolovan preparativnom HPLCMS korišćenjem 30 mm x 100 mm C18 kolone; 52%CH3CN-H20 (0,1%TFA), 1,5 min, do 75% u 6 min; 60 mL/min; detektor podešen na 545 nm. Eluent je koncentrovan korišćenjem rotadonog uparivača kako bi se dobilo 37 mg 2-cijanofenilsulfid TFA soli. HPLC Postupak: Zorbaks SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 C, protok 1,2 mL/min, 10% CH3CN-H2O (0,05% TFA), do 100% CHjCN u 9,0 min; zaustavno vreme 12,3 min; detektor 265 nm; retenciono vreme polaznog materijala, 9,9 min; proizvod, 8,9 min. MS(ES) 545 (M+l).
Korak 3: 2-[(ds-4-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidm-4-il)-lH^
[0529] Rastvor 2-f(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]dkloheksilmetil)tio]benzonitril (30,6 mg, 0,0000562 mol), u TFA (1 mL) je mešan tokom 2 sata. Rastvor je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se uklonilo TFA. Dodat je metanol, i smeša je koncentrovana ponovo. Dobijen ostatak je rastvoren u metanolu (1 mL) i dodat je amonijum hidroksid (1 mL). Dobijen rastvor je mešan preko noći, kada je HPLC pokazala potpuno uklanjenje zaštite. Proizvod je izolovan preparativnom HPLCMS korišćenjem 19 mm x 100 mm C18 kolone; 30% CH3CN-H20 (0,1% TFA), 1,5 min, do 59% u 6 min; 30 mL/min; detektor podešen na m/z 415 nm; retenciono vreme, 4,7 min. Eluat je koncentrovan korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se dobilo 36 mg sulfid TFA soli, bezbojnog staklastog materijala. NMR (d6-DMSO) 6 12,82 (br s, IH, NH); 8,84 (2 singleta, 2H); 8,45 (s, IH); 7,8 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,34 (td, IH); 7,24 (s, IH); 4,39 (m, IH, NCH); 3,23 (d, 2H); 2,19 (m, 2H); 1,89 (m, 3H); 1,72 (m, 4H). MS(ES) 415 (M+l). Ovaj materijal je zatim rastvoren u CHjCI2 i ohlađen do 0 °C. Ohlađenoj smeši je dodato MCPBA(12,9 mg, 0,0000562 mol), i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata. LCMS je pokazala konverziju u proizvod, i bez preostalih sulfida. Reakciona smeša je koncentrovana pomoću rotacionog uparivača, i proizvod je izolovan preparativnom HPLCMS korišćenjem 19 mm x 100 mm Cl 8 kolone; 18% CH3CN-HjO (0,1% TFA), 1,0 min, do 35% u 6 min; 30 mL/min; detektor podešen na m/z 431 nm; retenciono vreme, 5,6 min. Proizvod je izolovan od eluenta pomoću sušenja zamrzavanjem. Prinos je bio 27,6 mg TFA soli. HPLC postupak je bio: Zorbaks SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 °C, protok 1,2 mL/min, 10% CH3CN-HjO (0,05% TFA), do 100% CH3CN u 9,0 min; zaustavno vreme 12,3 min; detektor 268 nm; retenciono vreme polaznog materijala, 5,6 min; sulfoksid, 4,8 min; sulfon, 5,2 min; MCPBA, 6,0 min. !H NMR (CDC13) 5 12,1 (br s, IH, NH); 9,0 (s, IH); 8,9 (s, IH); 8,3 (s, IH); 8,1 (m, IH); 7,9 (m, IH); 7,8 (m, IH); 7,6 (m, 2H); 7,0 (m, IH); 4,4 (m, IH, NCH); 3,1 (dd, IH); 2,9 (dd, IH); 2,5 (m, IH); 2,3 (m, IH); 2,3 - 1,7 (m, 7H). MS(ES) 431 (M+l).
Primer 688: 2-[(ds-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iIjcikloheksiImetiI)suIfoniI]benzonitriI trifluoracetat
[0530]
[0531]2-[(ds-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirim^ (17,2 mg, 0,0000400 mol) (21 mg TFA so), je rastvoren u DCM (10 mL) i ohlađen do 0 °C. Smeši je dodato MCPBA (18 mg, 0.0000800 mol). Dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na 0 °C, a zatim tokom perioda od 16 sati na sobnoj temperaturi. HPLC i LCMS su pokazale 80 površine% proizvoda, i 3 površina% sulfoksida. MCPBA je uklonjeno korišćenjem pranja zasićenim NaHC03, i dobijena isprana smeša je koncentrovana rotacionim uparavanjem. Proizvod je izolovan preparativnom HPLCMS korišćenjem 19 mm x 100 mm C18 kolone; 23%CH3CN-H20 (0,1%TFA), 1,0 min, do 43% u 6 min; 30 mL/min; detektor podešen na m/z 447 nm; retenciono vreme, 5,1 min. Proizvod je izlovan od eluenta pomoću sušenja smrzavanjem. Prinos je bio 5 mg TFA soli. 'H NMR (d6DMSO) 6 12,70 (br s, IH, NH); 8,83 (s, IH); 8,82 (s, IH); 8,41 (S, IH); 8,21 (dd, IH); 8,16 (dd, IH); 8,01 (td, IH); 7,95 (td, IH); 7,78 (s, IH); 7,19 (s, IH); 4,34 (m, IH, NCH); 3,62 (d, 2H); 2,28 (m, IH); 2,10 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,72 (m, 4H). MS(ES) 447 (M+l).
Primer 689: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-tl]cikloheksilacetonitril trifluoracetat
[0532]
Korak 1: 3-[4-{7-[2-{Trimetilsilil)etoksi3metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-cikloheksanon
[0533]Rastvoru 4-(lH-piarzo!-4-il)-7-[2-(trimetilstlil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (309 mg, 0,980 mmol) u ACN (6 mL) je dodat 2-cikloheksen-l-jedan (190 mL, 01,96 mmol), a zatim DBU (40 mL, 0,3 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom jednog sata, kada je LCMS ukazala na potpunu adiciju. Smeša je umanjena in vacuo i sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom čime je dobijen proizvod (397 mg, 98%). lH NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,84 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,45 (đ, IH), 6,79 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 4,61 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 3,05 - 2,90 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 4H), 2,05 (m, IH), 1,90 (m, IH), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI)m/z = 412,2 (M+H).
Korak 2: (2E,Z)-3-[4-{7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]nre^
[0534]Rastvoru t-BuOK u THF (1,0 M, 0,255 mL, 0,255 mmol) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor dietil djanometilfosfonat (43 mL, 0,27 mmol) u THF (0,6 mL). Reakcija je održavana tokom 10 minuta, a zatim je ukapavanjem dodat rastvor 3-[4-(7-[2-(TO'metilsilil)etotei]metil-7H-pirolo[2,3-d^ (100,0 mg, 0,2430 mmol) u THF (0,34 mL). Nakon potpune adicije, hladeća kupka je uklonjena i reakcija je održavana na temperaturi okruženja tokom perioda od 16 sati, kada je LCMS pokazala potpunu adiciju čime je dobijen željeni proizvod kao smeša E i Z izomera (87,9 mg, 83%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 8 8,84 (s, 0,5H), 8,83 (s, 0,5 H), 8,27 (d, IH), 8,25 (S, IH), 7,40 (s, 0,5H), 7,39 (s, 0,5H), 6,81 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H), 5,67 (s, 2H), 5,28 (s, 0,5H), 5,24 (s, 0,5H), 4,4 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 3,1 - 2,8 (m, 2H), 2,5 - 2,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 435,2 (M+H).
Korak 3: 3-t4-(7-[2-(Tirmetilalil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-l-il]-dkloheksilacetonitril
[0535] (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin4-il)-lH-pirazol-l-il]dkloheksilidenacetonitrilu (42,0 mg, 0,0966 mmol) je dodat THF (0,5 mL). Dobijeni rastvor je ohlađen do -78 °C, a zatim je ukapavanjem dodat 1,0 M L-Selectride® u THF (120 mL, 0,12 mmol). Reakcija je održavana na -78 °C tokom 1 sata, kada je LCMS pokazala potpunu redukciju. Reakcija je ugašena na -78 °C dodavanjem zasićenog vodenog NH*CI i EtOAc, nakon čega je ostavljena da se zagreje do temperature ambijenta. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstraktovana sa dodatnim EtOAc. Spojena organska faza je isprana sa vodom, zatim zasićenim NaCI, nakon čega je isušena nad MgSO*. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom kako bi se dobio proizvod (26,5 mg, 63%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,84 (s, IH), 8,32 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,39 (d, IH), 6,81 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 4,53 (m, IH), 3,52 (m, 2H), 2,6 - 1,4 (m, 11H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (S, 9H). MS (EI)m/z=437,2(M+H).
Korak 4: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)- i H-pirazol- 1-iI]ciklohekstlacetonitriI trifluoracetat
[0536] 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksilacetonitrilu(30,1 mg, 0,0689 mmol) su dodati DCM (1,0 mL) i TFA (1,0 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na temperaturi okruženja, kada je LCMS pokazala potpuno deavage u N-hidroksimetil intermedijer. Rastvarač je uklonjen i ostatku je dodat metanol (1,0 mL) a zatim etilendiamin (37 mL, 0,55 mmol), nakon čega je reakcija mešana tokom perioda od 5 sati, kada je LCMS pokazala potpunu reakdju. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom LCMS čime je dobijen proizvod kao TFA so (24 mg, 83%). 'H NMR (400 MHz, CDjOD): 6 8,91 (s, IH), 8,82 (s, IH), 8,45 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,31 (s, IH), 4,69 (s, IH), 2,58 (d, 2H), 2,5 - 1,5 (m, 9H). MS (EI)m/z = 307,10 (M+H).
Primer 690: 5-{<cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksil}tio)-lH-l,2,4-triazol-3-aminbis(trifluoracetat)
[0537]
Korak 1: trans-4-[4-(7-[2-{Trimetilsilil)etokSf]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin-4-M)-lH
[0538]Rastvor 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksanon (662 mg, 1,61 mmol) u THF (5 mL) je ohlađen do 0 °C i polako je dodat litijum tetrahidroaluminat (2M in THF, 0,804 mL, 1,61 mmol). Smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature dok LCMS nije pokazala potpunu redukciju. Reakcija je ohlađena do 0 °C i ugašena ukapavanjem vode (0,5 mL). Dodat je DCM, i smeša je mešana tokom 1 sata na temperaturi okruženja, nakon čega su precipitirane čvrste supstance uklonjene filtracijom. Filtrat je redukovan in vacuo čime je dobijena čvrsta supstanca (0,63 g 99%). HPLC čvrste supstance je pokazala otprilike 4:1 odnos trans naspram cis proizvoda. TIc (6:3:1 EtOAc:heksankizopropanoi) je dobijen Rf od 0,25 za cis proizvod, i 0,18 za trans proizvod. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu kako bi se povratilo 230 mg čistog trans alkohola i 25 mg čistog cis alkohola, i 350 mg mešanih izomera. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,83 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,39 (d, IH), 6,81 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 4,24 (m, IH), 3,79 (m, IH), 3,54 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 414 (M+H).
Korak 2: trans-4-[4-(7-[2-(Trimeulsilil)etoksl fmetansulfonat
[0539]Trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etolcsi3metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksanolu (154 mg, 0,372 mmol) je dodat DCM (1,0 mL) i TEA (73 mL, 0,52 mmol). Dobijeni rastvor je zatim ohlađen do 0 °C i dodat je metansulfonil hlorid (34 mL, 0,45 mmol). Reakcija je održavana tokom 2 sata, kada su tlc i LCMS ukazale na potpunu reakdju. Reakcija je podeljena na vodu i DCM, faze su razdvojene i vodena faza je ekstraktovana sa dodatnim rastvaračem. Spojena organska faza je isprana sa vodom, zatim zasićenim NaCI, nakon čega je isušena nad MgS04i redukovana in vacuo kako bi se dobio sirov proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (173 mg, 95%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,83 (s, IH), 8,24 (s, 2H), 8,24 (s, IH), 7,39 (đ, IH), 6,80 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 4,77 (m, IH), 4,27 (m, IH), 3,54 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) mlz = 492,1 (M+H).
Korak 3: 5-({ds-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ilfa bis(trifluoracetat)
[0540] Rastvoru trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimiidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksil
metansulfonat (42 mg, 0,085 mmol) u DMF (800 mL) je dodat 3-amino-lH-l,2,4-triazole-5-tjol (30 mg, 0,26 mmol) i KjCOj(36 mg, 0,26 mmol). Reakcija je zapečaćena i držana na 100 °C tokom 2 sata, kada je LCMS pokazala konverziju u željeni proizvod. Reakdja je razblažena sa vodom i ekstraktovana sukcesivno sa etrom, etil acetatom, i 3:1 hloroform:izopropil alkoholom. Spojena organska faza je isprana sa vodom, zatim zasićenim NaCI, isušena nad MgSO*, i redukovana in vacuo, i sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom kako bi se dobio 5-({cis-4-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etolsi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksil}tio)-lH-l,2,4-triazol-3-amin (27,3 mg, 63%). Proizvodu je dodat DCM (0,5 mL) i TFA (0,5 mL), i reakcija je mešana tokom 1 sata na temperaturi okruženja, kada je LCMS pokazala potpunu deavage u N-hidroksimetil intermedijer. Rastvarač je uklonjen i ostatku je dodat metanol (1,0 mL) a zatim NFLOH (0,3 mL), i reakcija je mešana tokom perioda od 16 sati, kada je LCMS pokazala potpuno uklanjanje zaštite. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom LCMS kako bi se dobio proizvod kao bis-TFA so (15,1 mg, 29%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,77 (s, IH), 8,72 (s, IH), 8,37 (s, IH), 7,74 (d, IH), 7,21 (d, IH), 4,40 (m, IH), 3,97 (m, IH), 2,25(m, 2H), 2,04 (m, 6H). MS(EI)mlz = 382,2 (M+H).
Primer 691: N-{5-[({cis-4-[4-(7H-Piarlo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksil>-metil)tio]-4H-l,2,4-triazol-3-il}metansulfonamid trifluoracetat
[0541]
Korak 1. N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etol<si]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]dkloheksilmetil)tio] 4H-l,2,4-triazol-3-ilmetansulfonamid
[0542] 5-[(cis4-[4-(7-[2-(Trimeulsili1)eto^
l,2,4-triazol-3-amin (30,00 mg, 5,706E-5 mol) je rastvoren u DCM (2,00 mL, 0,0312 mol) sa TEA (0,024 mL, 0,00017 mol) i ohlađen na 0 °C. Reakciji je dodat metansulfonil hlorid (0,0066 mL, 0,000086 mol) i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 60 minuta, kada je LCMS analiza pokazala pretežno proizvod. Reakcija je hromatografisana na silika gelu korišćenjem EtOAc kao eluenta kako bi se dobio proizvod. LC/MS (M+l)<+>:604
Korak 2. N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]dk/oheksilmeb ilmetansulfonamid
[0543]U jednogrtoj boci sa okruglim dnom je [A] N-5-[(ds-4~[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]rT>etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]dkloheksilmetil)tio]-4H-l,2,4-triazol-3-ilmetan-ulfonamid (0,025 g, 0,000041 mol) rastvoren u DCM (3,00 mL, 0,0468 mol) i dodat je TFA (mL, 0,006 mol). Reakcija je mešana na 25 °C tokom perioda od 16 satj, kada je LCMS analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan. Reakcija je koncentrovana korišćenjem rotacionog uparivača i rastvorena u metanolu (2,00 mL, 0,0494 mol) i dodato je 16 M amonijaka u vodi (0,2 mL). Reakdja je mešana na 25 °C tokom 3 sata, kada je LCMS analiza pokazala da polazni materijal nije prisutan. Reakcija je koncentrovana korišćenjem rotacionog uparivača i prečišćena je preparativnom LC kako bi se dobio proizvod kao trifluoracetatna so. LC/MS (M+l)+:474, *H NMR(CD3OD): 8,87 (s, IH), 8,82 (s, IH), 8,45 (s, IH), 7,85 (d, IH), 7,33 (d, IH), 4,48 (m, IH), 3,36 (s, 3H), 3,23 (d, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,85 (m, 4H).
Primer 692: [cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d)pirim^
acetonitril
[0544]
[0545]lH-l,2,4-Triazol (91,0 mg, 0,00132 mol), DBU (174 mL, 0,00070 mol), [A] 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]cikloheksiliden-acetonitril (86,4 mg, 0,000199 mol), i CAN (2,0 mL) su mešani na sobnoj temperaturi. Nakon 4 dana, LCMS je pokazala oko 58 povišina% proizvod (dva vrha, M+H 504, odnos 1:1). DBU u reakdji je neutralisano sa TFA. Proizvod je izolovan preparativnom HPLC korišćenjem 30 mm x 100 mm C18 kolone; 32% CH5CN-H2O (0,1%TFA), 1 min, do 47% u 6 min; 60 mL/min; detektor podešen na 254 nm; retenciono vreme, 5,1 (A) & 5,4 (B) min. Eluent je koncentrovan korišćenjem rotadonog uparivača kako bi se dobilo 22 mg (A) 8136 mg(B).
[0546]Uklanjanje zaštite: Proizvodi su rastvoreni odvojeno u TFA (0,5 mL) i mešani tokom 1 sata. LCMS je pokazala konverziju u hidroksimetil derivat (M+H 404). Rastvori su koncentrovani korišćenjem rotacionog uparivača kako bi se uklonilo TFA. Dodat je metanol, i dobijene smeše su koncentrovane ponovo. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (1 mL), i dodat je amonijum hidroksid (0,25 mL). Rastvor je mešan 30 minuta. LCMS je pokazala potpuno uklanjanje zaštite (M+H 374) i smeša je zatim koncentrovana rotadonim uparavanjem. Svaki izomer je izolovan preparab'vnom HPLCMS korišćenjem 19 mm x 100 mm C18 kolone; 15% CH3CN-H20 (0,1% TFA), 1,5 min, do 32% u 6 min; 30 mL/min; detektor podešen na m/z 374; retenciono vreme, 4,5 min (A) & 4,7 min (B). Eluati su isušeni zamrzavanjem. Prinos 13 mg izomera A i 24 mg izomera B (TFA soli, čvrste supstance bele boje). NMR analiza (uključujući NOE 8t COSY) je bila konzistentna sa očekivanjima za strukture, sa A=cis, i B=trans. NMR (d6-DMSO) 5 ds: 12,94 (br s, IH, NH); 8,95 (s, IH); 8,87 (s, IH); 8,81 (s, IH); 8,42 (s, IH); 8,14 (s, IH); 7,85 (m, IH); 7,22 (m, IH); 4,48 (m, IH, NCH); 3,12 (s, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,07 (m, 4H); 1,69 (m, 2H). MS(ES) 374 (M+l). trans: 12,85 (br s, IH, NH); 8,94 (s, IH); 8,89 (s, IH); 8,84 (s, IH); 8,47 (s, IH); 8,11 (s, IH); 7,84 (m, IH); 7,26 (m, IH); 4,50 (m, IH, NCH); 3,48 (s, 2H); 2,42 - 2,10 (m, 8H).
MS(ES) 374 (M+l).
Primer 705: 3-l-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-in-l-il-benzonitril trifluoracetat
[0547]
Korak 1: 3-{l-[4-(7-{[2-(Trtmettsilil)etoksi^
[0548]
[0549]1 M Diizobutilaluminijum hidrid u heksanu (0,31 mL) je ukapavanjem dodat rastvoru metil 3-(3-cijanofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsiiil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il3propanoat (100 mg, 0,0002 mol) (pripremljen korišćenjem postupka analognog Primeru 712, Korak 1) u DCM (3 mL, 0,05 mol) i smeša je ohlađena do -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 4 sata nakon čega je ugašena sa hladnim metanolom (3 mL, 0,07 mol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do 0 °C i dodati su kalijum karbonat (60 mg, 0,0004 mol) i Bestmann-Ohira reagens (1,5 eq, 57 mg) (E. Quesada et al, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, nakon Čega je podeljena na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCI, isušen nad MgS04, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem silika gela (EtOAc/heksan 1:3 do
1:1) čime je dobijen željeni proizvod, 3-{l-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil}-7H-pirc,o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lr'-pirazol-l-il]but-3-in-l-il}benzonitril (40 mg smeše). m/z = 469 (M+l).
Korak 2: 3-l-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-in-l-ilbenzonitril trifluoracetat
[0550]Upotrebom postupka analognog Primeru 712, Korak 4, naslovno jedinjenje je pripremljeno (4,5 mg, 46%) kao amorfna čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (500 MHz, DMSO): 6 12,5 (b, IH), 9 (s, IH), 8,8 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8 (s, IH), 7,8 (m 2H), 7,7 (s, IH), 7,6 (m, IH), 7 (m, IH), 5,9 (m, IH), 3,4 (dd, IH), 3,2 (dd, IH), 2,9 (s, IH), m/z = 339 (M+l).
Korak 706: 3-{l-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-in-l-il>benzaldehid trifluor
acetat
[0551]
[0552]Upotrebom postupka iz Primera 705, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao sekundarni proizvod (4,5 mg, 46%) kao amorfna čvrsta supstanca bele boje.
'H NMR (400 MHz, CDCb): S 10 (s, IH), 9 (s, IH), 8,8 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8 (s, IH), 7,9 (m IH), 7,8 (m, IH), 7,7 (s, IH), 7,6 (m, IH), 7,1 (s, IH), 5,9 (m, IH), 3,4 (dd, IH), 3,2 (dd, IH), 2,9 (s, IH), m/z = 342.
Primer 712:4-[l-(3-Metoksi-l-fenilpropil)-lH-pira20l-4-H]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetat
[0553]
Korak 1: Metil 3-fenil-3-[4-(7-[2-(tximeti!silil)eto^
[0554]
[0555]Rastvor metil (2E)-3-fenilakrilat (500 mg, 0,003 mol) u ACN (2 mL, 0,04 mol) je polako dodat rastvoru 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetjlsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,5 g, 0,002 mol) u ACN (2 mL, 0,04 mol) i DBU (500 mL, 0,003 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, isušen nad MgSO*, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu korišćenjem EtOAc/heksan (1:2 do 1:1) čime je dobijen metil 3-fenil-3-[4-(7-[2-(frimetilalil)etotei]rrre (500 mg, 70%) kao polučvrsti ostatak. <!>H NMR (400 MHz, CDCb): 5. 8,9 (s, IH), 8,4 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 6,8 (d, IH), 6 (m, IH), 5,7 (s, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 3H), 3,6 (m, 2H), 2,2 (m, IH), 1,4 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,02 (s, 9H), m/z = 478 (M+l).
Korak 2: 3-r«nil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l^
[0556]
[0557]Diizobutilaluminijum hidrid u heksanu (1 M, 0,69 mL) je dodat rastvoru metil 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanoat (150 mg, 0,00031 mol) u DCM (3 mL, 0,05 mol) i smeša je ohlađena do -78" Cpod atmosferom azota. Reakcija je mešana tokom 1 sata na -78 °C a zatim je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu tokom 4 sata. Reakcija je ugašena sa metanolom (100 mL), i zasićenim amonijum hloridom (100 mL), a zatim sipana u etil acetat isušena nad MgSO« i filtrirana. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimeu'lsilii^ (130 mg, 92%) kao ulje. m/z = 450 (M+l).
Korak 3: 4- [ 1 -(3-Metoksi -1 -fe nilprapi I)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-( trimeti Isi I il Jetoksi ] metil-7H-pi ral o[2,3 -d] pi ri m id i n
[0558]
[0559]Natrijum hidrid (9,6 mg, 0,00040 mol) je dodat rastvoru 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]meu'l-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propan-l-ol (120 mg, 0,00027 mol) u DMF (3 mL, 0,04 mol) i smeša je ohlađena do 0 °C. Reakcija je mešana tokom 20 minuta i dodat je metil jodid (22 mL, 0,00035 mol). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom noći. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCI, isušen nad MgSO,, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio 4-[l-(3-metoksi-l-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]-7-{2-(trimeulsilil)etctei]rr«tih7H-pirolot2,3-d]pirimidin (100 mg, 88%) kao polučvrsta supstanca. m/z = 464 (M+l).
Korak 4: 4-[l-(3-Metoksi-l-fenilpropi!}-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetat
[0560] Trifluoracetnakiselina (2 mL, 0,02 mol) je dodata smeši 4-[l-(3-metoksi-l-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilii)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (80 mg, 0,0002 mol) u DCM (3 mL, 0,05 mol) na sobnoj temperaturi. Polazni materijal je potrošen nakon mešanja tokom 2 sata i reakcioni rastvor je koncentrovan kako bi se uklonilo TFA. Sirova reakcija je razblažena sa metanolom (3 mL, 0,07 mol) i tretirana sa etilendiaminom (0,3 mL, 0,004 mol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom perioda od 18 sati i koncentrovana i prečišćena korišćenjem HPLC na C-18 koloni eluirajući sa ACN: voda gradijentom koji sadrži 0,2% TFA, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (43 mg, 60%) kao amorfna čvrsta supstanca bele boje. >H NMR (400 MHz, CDCI3): 58,9 (s, IH), 8,8 (s, IH), 8,4 (s, IH), 7,8 (s, IH), 7,4 (m, IH), 7,3 (m, 5H), 7,2 (b, IH), 5,7 (m, 1 H), 3,3 (m, IH), 3,2 (s, 3H), 2,7 (m, IH), 2,4 (m, IH), m/z = 334 (M+l).
Primer 715:3-l-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-^ trifluoracetat
[0561]
[0562]Smeša [4-l-[l-(3-bromofenil)but-3-en-l-ilj-lH-pirazoM-il-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (20 mg, 0,00005 mol) u DMF (2 mL, 0,02 mol) i cink cijanid (60 mg, 0,0005 mol) je degasirana sa mlazom azota. Smeša je zatim tretirana sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (40 mg, 0,00003 mol), ponovo degasirana sa azotom, nakon čega je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru do 170 °C tokom 15 minuta. Reakcija je ostavljena da se ohladi, filtrirana i prečišćena pomoću HPLC na C-18 koloni eluirajući sa ACN/voda/TFA gradijentom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 40%) kao amorfna čvrsta supstanca bele boje. <*>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 8,9 (s, IH), 8,8 (s, IH), 8,4 (s, IH), 7,9 (s, IH), 7,8 (m, 3H), 7,6 (m, IH), 7,1 (b, IH), 5,6 - 5,8 (m, 2H), 5,1 (d, IH), 5 (d, IH), 3,3 (m, IH), 3 (m, IH), m/z = 341 (M+l).
Primer 716: 4-l-[l-(3-Bromofenil)but-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin
[0563]
Korak 1: 3-(3-Bormofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)eto
[0564]
[0565]Diizobutilaluminijum hidrid u heksanu (1 M, 4 mL) je dodat rastvoru temperature -78 °C etil 3-{3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]piriniidin-4-il)-lH-piarzol-l-il^ (600 mg, 0,001 mol) u DCM (6 mL, 0,09 mol). Nakon mešanja, tokom 4 sata, reakcija je ugašena sa hladnim metanolom (300 mL), a zatim je dodat zasićeni amonijum hlorid (500 mL) i dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sata. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad MgSO«, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluirajući sa heksan: EtOAc, (2:1 do 1:2), kako bi se dobio 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(rj"metilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanal (400 mg, 70%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 9,9 (s, IH), 8,9 (s, IH), 8,4 (s, 2H), 7,6 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,4 (d, IH), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 6,1 (m, IH), 5,7 (s, 2H), 4 (m, IH), 3,6 (m, 2H), 3,3 (dd, IH), 1,0 (m, 2H), 0,01(s, 9H). m/z = 526, 528 (M+l). Korak 2:4-l-[l-(3-Bromofenil)but-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il-7-^
[0566]
[0567]Kalijum terc-butoksid u THF (IM, 200 mL) je dodat rastvoru metiltrifenilfosfonijum jodid (80 mg, 0,0002 mol) u THF (2 mL, 0,02 mol) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata a zatim je ohlađena do -78 °C. 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksilmetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lHpirazoM-il]propanal (90 mg, 0,0002 mol) u THF (2 mL, 0,02 mol) je dodat ukapavanjem. Reakcija je ostavljena da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCI, isušen nad MgSO*, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu eluirajući sa EtOAc: Heksan, (1:1) kako bi se dobio 4-l-[l-(3-bromofenil)but-3-en-l-il]-lH-pirazoM-il-7-[2-(trimeitlsilil) etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-djpirimidin (35 mg, 40%) kao ulje. m/z = 524, 526 (M+l).
Korak 3: 4-l-[l-(3-Bromofenil)but-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-i!-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0568]Upotrebom postupka analognog Primeru 712, Korak 4, ali korišćenjem 4-l-[l-(3-bromofenil)but-3-en-l-il]-lHpirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, naslovno jedinjenje je pripremljeno (10 mg, 30%) kao amorfna čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 8,9 (s,lH), 8,8 (s,lH), 8,4 (s,lH), 7,8 (S,1H), 7,7 (S,1H), 7,5 (m,2H), 7,3 (m,lH), 7,1 (s,lH), 5,7 (m,2H), 5,2 (d,lH), 5,0 (d,lH), 3,2 (m,lH), 3,0 (m,lH). m/z = 394, 396 (M+l).
Primer 717: 3-(4,4-difluor)-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piraiol-l-iJ]but-3-en-l-ilbenzonitril
[0569]
Korak 1: 4-{l-U-(3-Bromofenil)-4,4-difluorrxit-3-en--il]-lH-p^^ d]pirimidin
[0570]
[0571] Rastvoru 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-{trimeulsH^
il]propanal (0,05 g, 0,00009 mol) u
N,N-dimetilacetamidu (2 mL, 0,02 mol) je dodat trifenilfosfin (0,1 g, 0,0006 mol), dibromodifluormetan (50 uL, 0,0006 mol) i 0,76 M cink u THF (0,7 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 18 sati. Reakcija je podeljena na vodu i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCI, isušen nad MgSOi, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu eluirajući sa EtOAcHeksan (1:2) kako bi se dobio 4-{l-[l-(3-bromofenil)-4,4-difluorbut-3-en-1 -il] - IH- pirazol -4-il>-7 -{[2-(tri metilsililjetoksi] metil}-7H-pi rolo[ 2,3-d] pi rimidin (20 mg, 40%) kao bistro ulje. m/z = 560, 562 (M+l).
Korak 2: 4-l-[l-(3-Bromofenil)-4,4-dif1uorbut-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il-7Hpirolo[2,3-d]-pirimidin
[05721
[0573]Upotrebom postupka analognog Primeru 712, Korak 4, ali korišćenjem 4-(l-[l-(3-bromofenil)-4,4-difluorbut-3-en-HI]-lH-pirazoM-il}-7-{[2-(tri^ jedinjenje 4-l-[l-(3-bromofenil)-4,4-difluorbut-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin je pripremljeno (30 mg, 99%) kao ulje. m/z = 430,432 (M+l).
Korak 3: 34,4-difluor-l-[4-(7H-rjirolo^
[0574]
[0575]Smeša 4-l-[l-(3-DromofenilM,4-difluoro (30 mg, 0,00007 mol) u DMF (2 mL, 0,02 mol) i cink cijanid (80 mg, 0,0007 mol) je degasirana sa azotom. Smeša je zatim tretirana sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (50 mg, 0,00004 mol) a zatim degasirana sa azotom, nakon čega je zagrevana u mikrotalasnom na 170 °C tokom 15 minuta. Reakcija je zatim ostavljena da se ohladi, filtrirana i prečišćena pomoću HPLC na C-18 koloni eluirajući sa ACN/voda/TFA gradijentom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 30%) kao amorfna čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 58,9 (s, IH), 8,7 (s, IH), 8,4 (s, IH), 7,9 (s, IH), 7,7 - 7,8 (m, 3H), 7,5 (m, IH), 7,1 (m, IH), 5,7 (m, IH), 4,3 - 4,4 (m, IH), 3,1 (m, IH), 2,9 (m, IH), m/z = 377 (M+l).
[0576]Sledeća jedinjenja u Tabeli 14 su pripremljena kao što je naznačeno u koloni koja se zove "Pripr. Primer Br." i detalji određenih primernih sintetičkih postupaka su dati u sledećoj Tabeli 14.
Primer 727: 4-[l-(l-CikJopentilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-H^ trifluoracetatna
so
[0577]
Korak 1: (2E)-3-Ciklopentilakrilna kiselina
[0578]Rastvoru malonske kiseline (1,06 g, 10,2 mol) u piridinu (1,25 mL) je dodat piperidin (0,15 mL) i tiklopentankarbaldehid (1,00 g, 10,2 mmol). Smeša je zagrevana do 40 °C tokom 2 sata, nakon čega je mešana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 16 sati. Smeša je zatim ohlađena u ledenoj kupki i dodat je 2N HCI radi kiseljenja. Proizvod je ekstraktovan sa etrom. Ekstrakt etra je ispran sa vodenim HCI i slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran, i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio proizvod (1,30 g, 77%), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (300 MHz, CDCb): 67,06 (dd, IH), 5,80 (dd, IH), 2,70 - 2,54 (m, IH), 1,93 - 1,32 (m, 8H); MS(ES):141(M+H).
Korak 2. Metil (2E)-3-ciklopentilakrilat
[0579]Rastvoru (2E)-3-ciklopentilakrilna kiselina (1,3 g, 9,3 mmol) u DCM (65 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat oksalil htorid (3,1 mL, 37 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 0 °C tokom 40 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Volatile su uparene kako bi se dobio (2E)-3-đklopentilakriloil hlorid kao bezbojna tečnost. Porcija (2E)-3-dklopentilakriloil hlorida (0,75 g, 4,7 mol) je rastvorena u metanolu (10 mL) i dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata. Rastvarač je uparen kako bi se dobio proizvod (700 mg, 96%).
'H NMR (300 MHz, CDCb): 56,94 (dd, IH), 5,79 (dd, IH), 3,71 (s, 3H), 2,66 - 2,50 (m, IH), 1,92 - 1,27 (m, 8H).
Korak 3. Metil 3<iklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etok
[0580]Rastvoru 4-(lH-piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (2,9 g, 9,2 mmol) i metil (2E)-3-cik!opentilakri!at (1,70 g, 11,0 mmol) u ACN (100 mL), je dodat DBU (2,7 mL, 18 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom perioda od 96 sati. ACN je uklonjen in vacuo, i dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu. Ovaj rastvor je ispran sa 1,0 N HCI, a zatim sa slanim rastvorom, nakon čega je isušen nad natrijum sulfatom, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-70% etil acetata u heksanima) je dobijen prozivod (2,73 g, 63%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,84 (s, IH), 8,28 (s, 2H), 7,39 (d, IH), 6,81 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 4,46 (dt, IH), 3,60 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,18 (dd, IH), 2,89 (dd, IH), 2,59 - 2,42 (m, IH), 1,95 - 1,80 (m, IH), 1,75 - 1,10 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):470(M+H).
Korak 4. 3-Ciklopenti/-3-[4-(7-[2-(tirmetilsilil}etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimWin-4-i/)-l^
[0581] Rastvoru metil 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d3pirimidin-4-il)-lH-pirazoI-l-il]propanoat (0,501 g, 1,07 mmol) u THF (5,0 mL) na -78 °C je ukapavanjem dodat 1,00 M diizobutilaluminijum hidrid u DCM (2,35 mL). Reakcija je mešana uz postepeno zagrejavanje do -10<D>C tokom perioda od 2 sata. Na ovoj temperaturi, dodata je sledeća porcija od 1,0 M diizobutilaluminijum hidrida u DCM (1,50 mL). Kada je pomoću LCMS utvrđeno da je reakcija potpuna, dodat je zasićeni rastvor K/Na tartrata, a zatim i etar. Dobijena smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Organski sloj je odvojen i ispran sa vodom, i slanim rastvorom, nakon čega je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobilo viskozno ulje, koje je korišceno bez daljeg prečišćavanja. MS(ES):442(M+H).
[0582]Rastvoru oksalil hloridu (0,108 mL, 1,28 mmol) u DCM (10,0 mL) na -78 °C je dodat DMSO (151 mL, 2,13 mmol). Nakon mešanja tokom 5 minuta, dodat je 3-dklopenUI-3-[4-(7-[2-(tirmet^ (471 mg, 1,07 mmol) u DCM (3,00 mL). Smeša je mešana tokom 30 minuta na -78 °C. Zatim je dodato TEA (594 mL, 4,26 mmol). Dobijena smeša je zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom perioda od 30 minuta. Dodata je voda, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je uspešno ispran sa 0,1 N HCI, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom, nakon čega je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-60% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod (384 mg, 82%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 6 9,73 (s, IH), 8,87 (s, IH), 8,71 (br s, IH), 8,30 (s, IH), 7,47 (br 5, IH), 6,88 (brS, IH), 5,69 (S, 2H), 4,66 - 4,49 (m, IH), 3,54 (t, 2H), 3,40 (ddd, IH), 2,95 (ddd, IH), 2,55 - 2,44 (m, IH), 2,01 - 1,21 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):440(M+H).
Korak 5. 4-[l-(l-aklopentilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidi
[0583]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (0,207 mL) u THF (2,0 mL) na
0 °C je dodat trifenilmetilfosfonijum bromid (77,8 mg, 0,218 mmol). Dobijena smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i ostavljena da se meša tokom 30 minuta. Dodat je 3-dklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanal (0,100 g, 0,228 mmol) u THF (2,0 mL). Nakon 30 minuta, smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida i proizvod je zatim ekstraktovan sa etrom. Ekstrakt etra je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-40% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod (40 mg, 44%).
<>>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8,84 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,19 (br s, IH), 7,40 (s, IH), 6,83 (br s, IH), 5,67 (s, 2H), 5,60 (ddt, IH), 5,01 (dq, IH), 4,97 - 4,93 (m, IH), 3,99 (dt, IH), 3,54 (t, 2H), 2,79 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,40 (m, IH), 1,99 - 1,89 (m, IH), 1,75 - 1,41 (m, 5H), 1,37 - 1,12 (m, 2H), 0,92 (t, 2H), - 0,06 (s, 9H); MS(ES):438(M+H).
Korak 6. 4-[l-(l-Ciklopentilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-djpirimidtn trifluoracetatna so
[0584]4-[l-(l-Ciklopentilbut-3-en-l-il)-l H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksiJmetil-7H-pirc,o[2,3-d]pirimidin (13 mg, 0,030 mmol) je rastvoren u DCM (3 mL) i dodato je TFA (0,5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u THF (2 mL), i dodato je 6 N NaOH (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega je podeljena na vodu i etil acetat. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,1% TFA) je dobijen proizvod (10 mg, 80%).<!>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 612,73 (S, IH), 8,88 (s, 2H), 8,43 (s, IH), 7,79 (t, IH), 7,19 (dd, IH), 5,60 (ddt, IH), 5,00 - 4,93 (m, IH), 4,91 - 4,87 (m, IH), 4,23 (dt, IH), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,47 - 2,34 (m, IH), 1,92 - 1,82 (m, IH), 1,68 -1,22 (m, 6H), 1,21 - 1,09 (m, IH); MS(ES):308(M+H).
Primer 729: 4-[l-(l-Ciklopentil-2-ciklopropiletil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin
trifluoracetatna so
[0585]
Korak 1. 4-[l-(l-aklopentil-2-ciklopropiletil)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trirr«tilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetatna so
[0586] Rastvor 4-[l-(l-dklopentilbut-3-en-l-il)-lH-(pripremljen u Primeru 727, Korak 5) (54,0 mg, 0,123 mmol) u DCM (1 mL) je dodat sveže pripremljenom eteričnom rastvoru CHjNjviška držanom na 0 °C. Dodat je Paladijum acetat (10,0 mg, 0,044 mol). Nakon mirovanja tokom 2 sata, višak CH2N2je ugašen dodavanjem sirćetne kiseline. Rastvor je zatim razblažen sa dodatnim DCM, uspešno ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom, i slanim rastvorom, i isušen nad natrijum sulfatom, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,1% TFA) je dobijen proizvod (13 mg, 18%). <[>H NMR (300 MHz, CDCb): 9,05 (s, IH), 8,81 (d, IH), 8,35 (s, IH), 7,59 (t, IH), 7,03 (t, IH), 5,76 (s, 2H), 4,10 (t, IH), 3,59 (t, 2H), 2,57 - 2,36 (m, IH), 2,15 - 2,00 (m, IH), 2,00 - 1,83 (m, IH), 1,79 - 1,40 (m, 6H), 1,37 - 1,09 (m, 2H), 0,97 (t, 2H), 0,55 0,26 (m, 3H), 0,07 0,15 (m, 11H); M5(ES):452(M+H).
Korak 2.4-[l-(l-Cildopentil-2-ciklopropiletil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetatna so
[0587]4-[l-(l-aklopentil-2-a'klopropileitl)-lH-piraz^^
trifluoracetatna so (13 mg, 0,023 mol) je mešana na sobnoj temperaturi u rastvoru DCM (2 mL) koji sadrži TFA (1,5 mL) tokom dva sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u THF (3 mL), i dodato je 6N NaOH (2 mL). Nakon mešanja tokom jednog sata, smeša je podeljena na vodu i etil acetat. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom HzO i ACN koji sadrži 0,1% TFA) je dobijen proizvod (9 mg, 90%).
'H NMR (400 MHz, dt-DMSO): 6 12,75 (s, IH), 8,90 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,47 (s, IH), 7,81 (s, IH), 7,22 (s, IH), 4,19 (dt, IH), 2,43 - 2,29 (m, IH), 2,03 - 1,92 (m, IH), 1,88 - 1,76 (m, IH), 1,68 - 1,37 (m, 5H), 1,35 - 1,08 (m, 3H), 0,43 - 0,26 (m, 2H), 0,24 - 0,13 (m, IH), 0,07 - 0,03 (m, IH), -0,14 - 0,24 (m, IH); MS(ES):322(M+H).
Primer 730:4-[l-(l-Ciklopentilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il3-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetatna so
[0588]
Korakl. 4-[l-(l-Ciklopentilbut-3-in-l-il)-lH-pirazoM-i^
[0589]Smeši kalijum karbonat (38,4 mg, 0,278 mmol) u metanolu (2,0 mL) na 0 °C je dodat rastvor 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]rr«til-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanal (pripremljen kao u Primeru 727, Korak 4) (61,0 mg, 0,139 mmol) u metanolu (1,0 mL), a zatim rastvor dimetil (l-diazo-2-oksopropil)fosfonat (40,0 mg, 0,208 mmol) u metanolu (1,0 mL). Smeša je polako zagrevana na temperaturu okruženja i mešana tokom perioda od 16 sati. Smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim amonijum hloridom, nakon čega su isušeni nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (52 mg, 86%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,85 (s, IH), 8,47 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,41 (d, IH), 6,84 (d, IH), 5,67 (s, 2H), 4,14 (ddd, IH), 3,53 (t, 2H), 2,90 (ddd, IH), 2,79 (ddd, IH), 2,66 - 2,49 (m, IH), 1,98 (t, IH), 2,00 - 1,88 (m, IH), 1,78- 1,44 (m, 5H), 1,39 - 1,11 (m, 2H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):436(M+H).
Korak 2. 4-[l-(l-Ciklopentilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetatna so
[0590] Rastvor 4-[l-(l-dklopentilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-(52 mg, 0,12 mmoi) u DCM (3 mL) i TFA (1 mL) je mešan tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (3 mL) i dodato je 6N NaOH (2 mL). Nakon mešanja tokom 1 sata, smeša je podeljena na vodu i etil acetat. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom FfcO i ACN koji sadrži 0,1% TFA) je dobijen proizvod (30 mg, 60%).
'H NMR (300 MHz, dt-DMSO): 5 12,72 (s, IH), 8,91 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,47 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,19 (s, IH), 4,34 (dt, IH), 2,97 - 2,69 (m, 3H), 2,50 - 2,32 (m, IH), 1,93 - 1,77 (m, IH), 1,70 - 1,09 (m, 7H); MS(ES):306(M+H).
Primer 731:4-[l-(l-Ciklopentilbutil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetatna so
[0591]
[0592]4-[ 1 -(1 -Ciklopentilbut-3-in- 1-iI)-1 H-pirazo 1-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoracetatna so (pripremljena kao u Primeru 729) (20 mg, 0,048 mmol) je rastvorena u metanolu (2 mL) i katalitička količina od 5% Pd-C je dodata. Smeša je mešana pod 1 atmosferom vodonika putem prilepljenog balona. Nakon 2 sata, smeša je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,1% TFA) čime je dobijen proizvod (14 mg, 69%). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,73 (s, IH), 8,86 (s, IH), 8,83 (s, IH), 8,45 (s, IH), 7,79 (t, IH), 7,20 (d, IH), 4,11 (dt, IH), 2,43 - 2,26 (m, IH), 2,02 - 1,70 (m, 3H), 1,68 - 1,35 (m, 4H), 1,33 - 0,89 (m, 5H), 0,83 (t, 3H); MS(ES):310(M+H).
Primer 732: 4-[l-(l-Ciklopentil-4,4-difluorbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
trifluoracetatna so
[0593]
Korak 1. 4-[l-(l-Ciklopentil-4,4-difluorbut-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(tirmetilsilH djpirimidin
[0594] Rastvoru 3-ciklopenb'l-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lHpirazol-l-il]propanal
(pripremljenom kao u Primeru 727, Korak 4) (181 mg, 0,41 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (3,6 mL) je dodat trifenilfosfin (294 mg, 1,12 mmol) a zatim dibromodifluormetan (235 mg, 1,12 mmol). Zatim je u jednoj porciji dodat Rieke® Onk (1,8 mL suspenzije od 2,5 g u 50 ml THF). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom četiri i po sata. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je podeijen na etar i vodu. Sloj etra je ispran sa vodom, i slanim rastvorom, nakon čega je isušen nad natrijum sulfatom, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod (104 mg, 53%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8,91 (s, IH), 8,51 (br s, IH), 8,34 (s, IH), 7,51 (d, IH), 6,93 (d, IH), 5,74 (s, 2H), 4,05 (ddd, IH), 4,04 - 3,96 (m, IH), 3,60 (t, 2H), 2,78 - 2,62 (m, 2H), 2,58 - 2,45 (m, IH), 2,07 - 0,87 (m, 10H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):474(M+H).
Korak 2. 4-[l-(l-GWopentiM,4-difluor^ trifluoracetatna so
[0595] Rastvor 4-[ l-(l-dklopentil-4,4-difluorbut-3-en-l-il)- lH-pirazol-4-il]-7-[2-(u-irneulsilit)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (41 mg, 0,086 mmol) u DCM (3 mL) i TFA (1,5 mL) je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u THF (3 mL), i dodato je 6N NaOH (2 mL). Nakon mešanja tokom 1 sata, smeša je podeljena na vodu i etil acetat. Organski stoj je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,1% TFA) je dobijen željeni proizvod (39 mg, 98%). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6 12,72 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,83 (s, IH), 8,45 (s, IH), 7,80 (t, IH), 7,18 (d, IH), 4,32 (ddt IH), 4,20 (dt, IH), 2,72 - 2,37 (m, 3H), 1,95 - 1,81 (m, IH), 1,69 - 1,06 (m, 7H); MS(ES):344(M+H).
[0596]Tamo gde konjugovani akceptori, kao što su bili korišćeni u Primeru 737, Korak 3, nisu komercijalno dostupni, takva jedinjenja su generisana u skladu sa postupkom datim u daljem tekstu za etil (2E)-3-(tetrahidrofuran-3-il)akrilat (prema pripremi Primera 733).
Priprema etil (2E)-3-(tetrahidrofuran-3-il)akrilata:
[0597]
Korak A: Tetrahidrofuran-3-karbaldehid
[0598]Rastvoru Dess-Marb'n periodinan (3,37 g, 7,95 mmol) u DCM (20 mL) je dodat tetrahidrofuran-3-ilmetanol (0,701 mL, 7,23 mmol). Reakdja je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata, i rastvarač je zatim uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (korišćenjem DCM kao eluenta) je dobijen proizvod kao bistro ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 9,65 (d, IH), 4,12 - 4,07 (m, IH), 3,92 - 3,85 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, IH), 3,10 - 3,02 (m, IH), 2,26-2,10 (m, 2H).
Korak B: Etil (2E)-3-(tetrahidrofuran-3-il)akrilat
[0599]Smeši temperature 0 °C natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju) (382 mg, 9,40 mmol) u DMF (15,0 mL) (THF može takođe biti korišćen) je ukapavanjem dodat trietil fosfonoacetat (1,72 mL, 8,68 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 30 minuta, nakon čega je ponovo ohlađena do 0 °C, kada je ukapavanjem dodat rastvor tetrahidrofuran-3-karbalđehid (724 mg, 7,23 mmol) u DMF (4,0 mL). Dobijena smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 1,5 sata, kada je smeša razblažena sa vodom i proizvod je ekstraktovan sa etrom. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-40% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod (640 mg, 52%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 6,87 (dd, IH), 5,86 (dd, IH), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,81 (dd, IH), 3,53 (dd, IH), 3,04 - 2,93 (m, IH), 2,20 - 2,10 (m, IH), 2,03 (s, 3H), 1,79 (dq, IH).
Primer 736:4-[l-(l-Ciklopentil-4,4-difluorbutil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin
trifluoracetatna so
[0600]
[0601]4-[l-( l-Ciklopentil-4,4-difluorbut-3-en- l-il)-l H-pirazol-4-ii]-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin trifluoracetatna so (pripremljena kao u Primeru 731) (20,0 mg, 0,041 mmol) je rastvorena u metanolu (3 mL), i katalitčka količina od 5% Pd na C je dodata. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, pod atmosferom vodonika obezbeđenoj prilepljenim balonom. Smeša je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,1% TFA) kako bi se dobio proizvod (4 mg, 21%). 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 5 12,74 (s, IH), 8,88 (s, IH), 8,85 (s, IH), 8,48 (s, IH), 7,80 (t, IH), 7,20 (dd, IH), 6,05 (tt, IH), 4,17 (dt, IH), 2,47 - 2,34 (m, IH), 2,14 - 1,08 (m, 12H); MS(ES):346(M+H).
Primer 737: 3-(l-Metilciklopentil)-3-[4-(7H-piro^
trifluoracetatnaso
[0602]
Korak 1. 1-MetilcikJopentankarbaldehid
[0603]Rastvoru ciklopentankarbaldehid (1,00 mL, 9,36 mmol) u DCM (47 mL) na 0 °C je dodat čvrst kalijum terc-butoksid (1,44 g, 12,2 mmol) iz jednog dela a zatim metil jodid (1,7 mL, 28 mmol) iz jednog dela. Nakon 30 minuta na 0 °C, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je na toj temperaturi tokom perioda od 16 sati. Smeša je sipana u slani rastvor, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom, proceđen i koncentrovan, i korišćen bez daljeg prečišćavanja u Koraku 2.
Korak 2: (2Z)- i (2E)-3-(l-Meti!dklopentil)akirlonitril
[0604]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (9,36 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor dietil cijanometilfosfonat (1,59 mL, 9,81 mmol) u THF (10 mL). Hladeća kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana do sobne temperature nakon što je ponovo ohlađena do 0 °C, kada je ukapavanjem dodat rastvor
1-metilciklopentankarbaldehid (1,0 g, generisan u Koraku 1) u THF (2 mL). Kupka je uklonjena i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 3 sata. Smeši je dodata voda i etil etar. Vodeni sloj je dalje ekstraktovan sa etil etrom. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i adsorbovani na silika gelu in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-10% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod kao smeša sa heksanima, čiji proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja u Koraku 3.
Korak 3: 3-(l-Metildklopentil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]propan-nitril trifluoracetatna so
[0605]Smeši 4-(lH-piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,134 g, 0,426 mmol) u ACN (3 mL) je dodata smeša (2Z)- i (2E}-3-(l-metilciklopentil)akirtonitril (0,12 g, 0.9 mmol) a zatim DBU (0,13 mL, 0,90 mmol). Reakcija je zagrevana do 60 °C tokom perioda od 6 sati. ACN je uklonjen in vacuo. Dodat je etil acetat, a zatim 0,1 N HCI. Vodeni sloj je ekstraktovan sa tri porcije etil acetata. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i rastvarač je uparen. Sirovom materijalu je uklonjena zaštita mešanjem sa TFA (2 mL) u DCM (8 mL) tokom 2 sata. Rastvarač i TFA su uklonjeni in vacuo. THF (8 mL) je korišćeno kako bi se rastvorio ostatak, i dodato je 6,0 M natrijum hidroksida u vodi (8 mL). Reakcija je mešana u baznoj smeši tokom 2 sata. Etil acetat je upotrebljen kako bi se ekstraktovao proizvod. Spojeni ekstrakti su isušeni (Na2S04) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,1% TFA) je dobijen proizvod (44 mg, 24%). 'H NMR (400 MHz, tfe-DMSO): 5 12,71 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,85 (s, IH), 8,51 (s, IH), 7,81 (S, IH), 7,18 (s, IH), 4,72 (dd, IH), 3,47 (dd, IH), 3,21 (dd, IH), 1,74 - 1,51 (m, 6H), 1,44-1,32 (m, IH), 1,09 - 1,00 (m, IH), 0,97 (s, 3H); MS(ES):321(M+H).
Primer 739: l-2-Cijanc^l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piri
trifluoracetatna so
[0606]
Korak 1: l-(Hidroksimetil)ciklopropankarbonitril
[0607]Etil 1-cijanociklopropankarboksilat (801 mg, 5,76 mmol) u THF (12,0 mL) je tretiran sa litijum tetrahidroboratom (251 mg, 11,5 mmol). Rastvor je zagrevan do refluksa tokom sat i po vremena. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je ugašena sa vodom, i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isušeni nad MgSO«, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo bistro ulje, koje je korišceno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (482 mg, 86%).
'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 3,61 (s, 2H), 1,27 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H).
Korak 2: 1-Formilciklopropankarbonitril
[0608]Dess-Martin periodinan (1,11 g, 2,62 mmol) je rastvoren u DCM (12 mL) i dodat je 1-(hidroksimetil)ciklopropankarbonitril (231 mg, 2,38 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom jednog sata. Smeša je zatim prečišćena fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-80% etil acetata u heksanima) kako bi se dobio proizvod (106 mg, 46%).
'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 9,35 (s, IH), 1,79 - 1,74 (m, 4H).
Korak 3: l-[(E)-2-Cijanovinil]ciklopropankarbonitril
[0609]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (1,12 mL) na 0 °C je polako ukapavanjem dodat rastvor dietil djanometilfosfonat (210 mg, 1,2 mmol) u THF (2 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana na temperaturu okruženja. Rastvor je zatim ponovo ohlađen do 0 °C i ukapavanjem je dodat rastvor 1-formilciklopropankarbonitril (101 mg, 1,06 mmol) u THF (1,0 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je mešana tokom 3 sata na temperaturi okruženja. Smeša je zatim razblažena sa etrom i vodom, rastvor etra je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-60% etil etra u heksanima) je dobijen proizvod (24 mg, 19%).
<>>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 5,94 (d, IH), 5,82 (d, IH), 1,80 (dd, 2H), 1,39 (dd, 2H).
Korak 4: l-2-Ojano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljeti Ici klopropanka rbon itril
[0610]Rastvoru 4-(lH-piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etol^i]mebl-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (61,4 mg, 0,195 mmol) i 1-[(E)-2-djanovinil]ciklopropankarbonitril (23 mg, 0,19 mmol) u ACN (2 mL) je dodato DBU (58 uL, 0,39 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom perioda od 16 sati. ACN je uparen, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je ispran sa 1,0 N Ha, vodom, i slanim rastvorom, i isušen nad natrijum sulfatom, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-80% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod (49 mg, 58%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,85 (s, IH), 8,43 (s, IH), 8,34 (s, IH), 7,43 (d, IH), 6,80 (d, IH), 5,68 (s, 2H), 3,54 (dd, IH), 3,51 (dd, IH), 3,36 (dd, IH), 1,62 (ddd, IH), 1,45 (ddd, IH), 1,34 (ddd, IH), 1,25 (ddd, IH), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):434(M+H).
Korak 5: l-2-Ojano-l-[4-(7H-piorlo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etilciklopropanlcarbonitril trifluoracetatna so
[0611]l-2-cijano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljetilciklopropankarbonitril (48 mg, 0,11 mmol) je mešan u smeši DCM (3 mL) i TFA (2 mL) tokom 3 sata. Rastvarači su uklonjeni in vacuo i ostatak je ponovo rastvoren u THF (3 mL), 6N NaOH (2 mL) je dodat i dobijena smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 3 sata. Sirova reakciona smeša je podeljena na etil acetat i vodu. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H?0 i ACN koji sadrži 0,1% TFA) je dobijen proizvod (20 mg, 43%). 'H NMR (400 MHz,OVDMSO): 512,74 (s, IH), 8,99 (s, IH), 8,88 (s, IH), 8,60 (s, IH), 7,83 (t, IH), 7,17 (dd, IH), 4,55 (dd, IH), 3,66 (dd, IH), 3,54 (dd, IH), 1,55 - 1,30 (m, 4H); MS(ES):304(M+H).
Primer 740: N-[(l-2-Cijano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etilciklopenrjl)rnetil]benzamid
[0612]
Korak 1: Metil 1-cijanociklopentankarboksilat
[0613]Rastvoru sircetne kiseline, cijano-, metil estra (2,66 mL, 30,3 mmol) i 1,4-dibromobutana, (3,62 mL, 30,3 mmol) u acetonu (50 mL) je dodat kalijum karbonat (8,37 g, 60,6 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi ambijenta tokom perioda od 16 san". Reakcija je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podeljen na etar i zasićeni NH4CI rastvor, i vodeni sloj je ekstraktovan sa dve stedeće porcije etra. Spojeni eterični ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, i isušeni nad natrijum sulfatom, nakon čega su filtrirani i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod (2,92 g, 63%).
<!>H NMR (300 MHz, CDCb): 53,82 (s, 3H), 2,30 - 2,21 (m, 4H), 1,93 - 1,82 (m, 4H).
Korak 2: Metil l-[(terc-butoksikarbonil)amino]metilciklopentankarboksilat
[0614]Rastvoru metil 1-cijanociklopentankarboksilat (1,26 g, 8,22 mmol) u metanolu (100 mL) je dodat kobait dihlorid (2,1 g, 16,0 mmol). Ljubičasta smeša je ohlađena u ledenoj kupki. Natrijum tetrahidroborat (3,11 g, 82,2 mmol) je dodat u porcijama obazrivo (egzotermno) kako bi se dobila crna smeša. Po završetku dodavanja, hlađenje je obustavljeno i reakcija je mešana tokom 40 minuta pod azotom i reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem IN HCI (700 mL). Metanol je uklonjen in vacuo, i rastvor je zatim povećana baznost (pH - 9) dodavanjem koncentrovanog NH4OH(aq). Smeša je ekstraktovana sa DCM (6 puta), i spojeni DCM ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom i koncentrovani kako bi se dobio sirov proizvod kao svetio žuto ulje. Ovom sirovom aminu u DCM (50 mL) je dodat di-terc-butildikarbonat (1,31 g, 6,01 mmol) i reakcija je mešana na 25°C tokom 30 minuta. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom tri puta. Spojeni ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom čime je dobijen željeni proizvod (1,5 g, 71%).
'H NMR (300 MHz, CDCb): 5 5,03 (s, IH), 3,69 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,02 - 1,33 (m, 17H).
Korak 3: terc-Butil [l-(hidroksimetil)ciklopentil]metilkarbamat
[0615]Rastvoru metil l-[(terc-butoksikarbonil)amino]metilciklopentankarboksilat (1,50 g, 5,83 mmol) u THF (25,0 mL) na -78 °C je ukapavanjem dodat 1,0 M diizobutilaluminijum hidrid u DCM (17,5 mL). Reakcija je mešana tokom 2 sata sa uz lagano zagrejavanje do -10 °C. Dodat je zasićeni rastvor K/Na tartrata, a zatim etar. Smeša je mešana tokom 30 minuta na temperaturi okruženja i organski sloj je razdvojen i ispran sa vodom, i slanim rastvorom. Organski sloj je zatim isušen nad natrijum sulfatom, i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio proizvod (1,03 g, 77%). lH NMR (300 MHz, CDCb): 5 4,90 (br s, 1 H), 3,27 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 1,5 - 1,17 (m, 8H), 1,44 (s, 9H).
Korak 4: terc-Butil [(l-formilciklopentil)metil]karbamat
[0616]Rastvoru oksalil hlorid (456 mL, 5,38 mmol) u DCM (30,0 mL) na -78 °C je dodato DMSO (637 mL, 8,97 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 5 minuta. Dodat je terc-Bubl [l-(hidrol«imetil)ciktopentil]metilkarbamat (1,03 g, 4,48 mmol) u DCM (10,0 mL) i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta na -78 °C. Dodato je TEA (2,50 mL, 17,9 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do temperature okruženja tokom 30 minuta. Dodata je voda. Organska faza je isprana sekvencionalno sa 0,1 N HCI, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom, nakon čega je isušena nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio proizvod (957 mg, 94%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 6 9,39 (s, IH), 4,94 (br s, IH), 3,25 (d, 2H), 1,89 - 1,46 (m, 8H), 1,41 (s, 9H).
Korak 5: terc-Butil (l-[(E)-2-djanoviniI]ciklopentilmetil)karbamat i terc-butil (l-[(Z)-2-cijanovinil]ciklopentilmetil)karbamat
[0617]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (4,4 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor dietil cijanomeitlfosfonat (820 mg, 4,6 mmol) u THF (6,0 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrejana na temperaturu okruženja. Smeša je zatim ponovo ohlađena do 0 °C i ukapavanjem je dodat rastvor terc-butil [(1-formiteiklopenitljmetiOkarbamat (952 mg, 4,19 mmol) u THF (4,0 mL). Reakdja je ostavljena da se zagreje do temperature okruženja i zagrejana smeša je mešana tokom perioda od 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etrom i vodom. Organski sloj je razdvojen i ispran sekvencionalno sa vodom i slanim rastvorom, nakon čega je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran, i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio proizvod (1,05 g, 99%) kao smeša (E) i (2) izomera. 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,71 (d, IH, E), 6,46 (d, IH, Z), 5,36 (d, IH, Z), 5,36 (d, IH, E), 4,70 (br s, IH, Z), 4,51 (br s, IH, E), 3,25 (d, 2H, Z), 3,18 (d, 2H, E), 1,88 - 1,48 (m, 8H (E) i 8H (Z)), 1,43 (s, 9H (E) i 9H (Z)); MS(ES):151(M+H-Boc).
Korak 6: terc-Buitl [(l-2-cijaOT-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etolGi]metil-7H-pirdo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i/]etildklopentil)metil]karbamat
[0618]Rastvoru 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (355 mg, 1,12 mmol) i terc-butil (l-[(E)-2-cijanovinil]ciklopentilmetil)karbamata i terc-butil (l-[(Z)-2-djanovinil]ciklopentilmetil)karbamata kao smeši izomera (329 mg, 1,31 mmol) u ACN (10 mL) je dodato DBU (0,168 mL, 1,12 mmol). Dobijena smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 3 sata a zatim je zagrevana do 60 °C tokom 2 i po sata. ACN je uklonjen in vacuo i dobijeni ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 0-55% etil acetata u heksanima) kako bi se dobio proizvod (350 mg, 55%). <]>H NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,85 (s, IH), 8,37 (brs, IH), 8,34 (s, IH), 7,41 (d, IH), 6,82 (d, IH), 5,68 (s, 2H), 5,37 (br s, IH), 4,52 (dd, IH), 3,54 (t, 2H), 3,40 (dd, IH), 3,23 (dd, IH), 3,08 (d, IH), 2,90 (dd, IH), 1,84 - 1,47 (m, 8H), 1,45 (S, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):566(M+H).
Korak 7: N-[(l-2-Gjano-l-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin^
[0619]Rastvor terc-butil [(l-2-cijano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-ptrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lHpirazol-l-il]etilciktopentil)metil]karbamat (175 mg, 0,309 mmol) u DCM (5 mL) i TFA (5 mL) je mešan tokom 3 sata i rastvarači su zatim ukbnjeni in vacuo. Dobijeni ostatak je mešan u smeši THF (3 mL) i 6N NaOH (3 mL) tokom 3 sata. THF je uklonjen in vacuo, i dodata je voda (10 mL). Smeša je ekstraktovana u nekoliko porcija DCM koji sadrži 15% izopropanola. Spojeni ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom i rastvarači su uklonjeni in vacuo kako bi se dobio proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS(ES):336(M+H).
[0620]Rastvoru 3-[l-(aminometil)ciklopentil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitrila (31 mg, 0,060 mmol) i benzoi! hlorida (7,0 mL, 0,060 mol) u DCM (1,0 mL), je dodato TEA (17 mL, 0,12 mmol). Nakon 15 minuta, rastvarač je uklonjen in vacuo i smeša je prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 eluira prvo sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,1% TFA, a zatim hromatografsko prečišćavanje, eluiranje sa gradijentom HjO i ACN koji sadrži 0,15% NH,OH) kako bi se dobio proizvod (7 mg, 27%). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 612,12 (s, IH), 8,95 (S, IH), 8,68 (s, IH), 8,55 (S, IH), 8,41 (s, IH), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,60 (d, IH), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,02 (d, IH), 4,83 (dd, IH), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 3,42 (dd, IH), 3,27 (dd, IH), 2,06 - 1,95 (m, IH), 1,68-1,12 (m, 7H); MS(ES):440(M+H).
Primer 741: 3-l-[(Benziloksi}metil]ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propannitril trifluoracetatnaso
[0621]
Korak 1: l-(Hidroksimetil)ciklopentankarbonitril
[0622]Smeša metil 1-cijanociklopentankarboksilat (pripremljena u Primeru 740, Korak 1) (500 mg, 3,0 mmol) u THF (7 mL) je tretirana sa litijum tetrahidroboratom (100 mg, 6,0 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan do refluksa tokom 3 sata, nakon Čega je mešan na temperaturi okruženja tokom perioda od 16 sati. Smeša je ugašena dodavanjem vode, i ekstraktovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad Na2SQ., zatim filtrirani i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio proizvod (387 mg, 95%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 53,62 (s, 2H), 2,39 - 1,60 (m, 8H).
Korak 2: l-[(Benziloksi)metjl]ciklopentankarbonitril
[0623]Rastvoru l-(hidroksimeb'l)ciklopentankarbonitril (0,30 g, 2,0 mmol) u DMF (4 mL) je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0,101 g, 2,52 mol). Dobijena smeša je mešana tokom 20 minuta, nakon čega je dodat benzil bromid (0,28 mL, 2,4 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 64 sata. Dodatni natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0,060 g, 1,5 mmol) i benzil bromid (0,18 mL, 1,5 mmol) su dodati i reakcija je mešanatokom dodatnih 30 minuta. Voda je zatim dodata smeši, nakon čega i slani rastvor, i vodeni sloj je ekstraktovan sa etil acetatom. Ekstrakti su spojeni i isušeni nad natrijum sulfatom, i rastvarač je zatim uklonjen in vacuo. Dobijenoj smeši je dodata voda. Proizvod je izolovan ekstrakcijom sa dietil etrom. Eterični ekstrakti su isušeni nad natrijum sulfatom, i rastvarač je uparen. Fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod (330 mg, 64%).
<!>H NMR (300 MHz, CDCb): 67,40 - 7,27 (m, 5H), 4,62 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 1,90 - 1,62 (m,6H).
Korak 3: l-[(Benziloksi)metil]ciklopentankarbaldehid
[0624]Smeši koja sadrži l-[(benziloksi)metil]ciklopentankarbonitrit (0,16 g, 0,75 mmol) u toluenu (5 mL) na 0 °C je dodat 1,0 M diizobutilaluminijum hidrid u heksanima (0,8 mL). Reakcija je mešana na 0 °C tokom jednog i po sata, tokom čega je polazni nitril potrošen. Reakcija je ohlađena do -78 °C i ugašena dodavanjem metanola. Smeša je zagrejana do temperature okruženja i dodato je 3 N HCI. Nakon mešanja tokom 45 minuta, dodat je čvrsti NaCI, i smeša je ekstraktovana sa tri porcije etil acetata. Spojeni ekstrakti su isušeni (Na2S04), i filtrirani, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Fleš kolonskom hromatografijom dobijenog ostatka (eluiranje sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heksanima) je dobijen proizvod (20 mg, 12%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 6 9,60 (s, IH), 7,38 - 7,26 (m, 5H), 4,52 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 1,66 - 1,46 (m, 6H).
Korak 4: (2E)- i (2Z)-3-l-[(Benziloksi)metil]ciklopentilakrilonitril
[0625]Mešanom rastvoru dietil cijanometilfosfonata (18 mL, 0,11 mmol) u THF (1 mL) je dodat 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (0,10 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta, nakon čega je dodat rastvor l-[(benziloksi) metiljciklopentankarbaldehiđ (0,020 g, 0,092 mmol) u THF (1 mL). Dobijena smeša je mešana tokom perioda od 16 sati. Voda je zatim dodata reakciji i dobijena smeša je ekstraktovana sa tri porcije etil etra. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, zatim isušeni nad natrijum sulfatom, dekantovani iz natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u naknadnom konjugatnom adicionom koraku. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 7,37 - 7,27 (m, 5H), 6,80 (d, IH (E)), 6,59 (d, IH (Z)), 5,34 (d, IH (E)), 5,33 (d, IH (Z)), 4,53 (s, 2H (Z)), 4,50 (s, 2H (E)), 3,45 (s, 2H (Z)), 3,31 (s, 2H (E)), 1,80 - 1,55 (m, 8H); MS(ES)=242(M+H).
Korak 5: 3-l-[(Benziloksi)metil]ciklopent^ trifluoracetatna so
[0626]Smeši (2E)- i (2Z)-3-l-{(benziloksi)metil]dklopentilakrilonitril (generisana u Koraku 4) i 4-(lHpirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,037 g, 0,12 mmol) u ACN (1,5 mL) je dodato DBU (18 mL, 0,12 mmol). Dobijena smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 3 sata, a zatim je zagrevana do 60°C tokom perioda od 28 sati. Reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom i 0,1 N HCI. Slojevi su razdvojeni i vodeni stoj je ekstraktovan sa etil acetatom. Ekstrakt etil acetata je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, dekantovan, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (3 mL) i TFA (0,75 mL), i ovaj rastvor je mešan tokom 3 sata. Rastvarači su uklonjeni in vacuo, i dobijeni ostatak je rastvoren u THF (5 mL) i 6,0 M natrijum hidroksida u vodi (3 mL) i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je ekstraktovana sa tri porcije etil acetata. Spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, dekantovani, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirova smeša je prečišćena preparativnom HPLC/MS (C 18 eluira sa gradijentom HjO i ACN koji sadrži 0,1% TFA) liofilizovana kako bi se dobio željeni proizvod (10 mg, 20% tokom dva koraka).
'H NMR (400 MHz,OVDMSO): 512,71 (br s, IH), 8,99 (s, IH), 8,86 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,38 - 7,23 (m,
5H), 7,19 - 7,16 (m, IH), 4,92 (dd, IH), 4,50 (d, IH), 4,44 (d, IH), 3,49 (dd, IH), 3,35 (d, IH), 3,23 (dd, IH), 3,05 (d, IH), 1,92 - 1,82 (m, IH), 1,66 - 1,27 (m, 7H); MS(ES):427(M+H).
Primer 742: 3-[l-(Metilsulfonil)pirolidin-3-n]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljpropannitril trifluoracetatna so
[0627]
Korak 1: Benzil 3-(hidroksimetil)pirolidin-l-karboksilat
[0628]Rastvoru l-[(benziloksi)kartxnil]pirolidin-3-karboksilna kiselina (1,0 g, 4,0 mmol) u THF (37 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor 1,0 M boran u THF (16,4 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i meša tokom perioda od 16 sati. Smeša je ohlađena do 0 °C i dodato je 10% HCI (50 mL). Nakon dodavanja, smeša je ekstraktovana sa DCM, i ekstrakti su isprani sekvencionalno sa zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, a zatim isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i rastvarač je uklonjen in vacuo. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja u naknadnom oksidacionom koraku. 'H NMR (300 MHz, CDCb): 5 7,39 - 7,26 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,61 - 3,31 (m, 5H), 3,18 (dt, IH), 2,75 (brS, 0,45H), 2,59 (br s, 0,45H), 2,49 - 2,31 (m, IH), 2,19 (br s, 0,1H), 2,05 - 1,89 (m, IH), 1,77 - 1,58 (m, IH); MS(ES):236(M+H).
Korak 2: Benzil 3-formilpirolidin-l-karboksilat
[0629]DMSO (597 mL, 8,42 mmol) je dodat rastvoru oksalil hlorida (427 mL, 5,05 mmol) u DCM (25 mL) na -78 °C. Nakon 5 minuta, dodat je benzil 3-(hidroksimetJI)pirolidin-l-karboksilat (generisan u Koraku 1). Reakcija je nastavljena tokom 30 minuta na -78 °C. Zatim je dodato TEA (2,3 mL, 17 mmol). Dobijena smeša je zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom perioda od 30 minuta. Nakon toga je dodata voda. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sekvencionalno sa 0,1 N HCI, vodom, zasićenim NaHC03, i slanim rastvorom. Organska faza je zatim isušena nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo čime je dobijen proizvod (0,82 g, 88% tokom 2 koraka). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 6 9,68 (d, IH), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,79 (dd, IH), 3,65 - 3,35 (m, 3H), 3,11 - 2,99 (m, IH), 2,32 - 2,04 (m, 2H).
Korak 3: Benzil 3-[(E)-2-cijanovinil]pirolidin-l-karboksilat i benzil 3-[(Z)-2-cijanovinil]-pirolidin-l-karboksilat
[0630]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (4,40 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor dietil cijanometilfosfonat (820 mg, 4,6 mmol) u THF (6,0 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 15 minuta. Smeša je ohlađena do 0 °C i ukapavanjem je dodat rastvor benzil 3-formiIpirolidin-1 -karboksilat (0,82 g, 2,3 mmol) u THF (4,00 mL). Hlađenje je obustavljeno i reakcija je mešana tokom perioda od 16 sati na temperaturi okruženja. Smeša je razblažena sa etrom i vodom, slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom, a zatim slanim rastvorom, nakon čega je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i rastvarač je uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-35% etil acetata u heksanima) kako bi se dobio proizvod kao smeša E i Z izomera (246 mg, 42%). <!>H NMR (300 MHz, CDCb): 5 7,41 - 7,27 (m, 5H), 6,70 - 6,58 (m, 0,3H (E)), 6,38 (dt, 0,7H (Z)), 5,50 - 5,30 (m, IH), 5,14 (s, 2H), 3,79 - 3,11 (m, 5H), 2,27 - 2,06 (m, IH), 1,90 - 1,70 (m, IH); MS{ES):279(M+Na).
Korak 4: Benzil 3-2-cijano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etilpirolidin-l-karboksilat
[0631]Smeši benzil 3-[(E)-2-cijanovinil]pirolidin-l-karboksilata i benzil 3-[(Z)-2-djanovinil]pirolidin-l-karboksilata (241 mg, 0,940 mmol) i DBU (234 mL, 1,57 mmol) u ACN (13 mL) je dodat 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimefilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (250 mg, 0,78 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu, i organski sloj je ispran sekvencionalno sa IN HCI, vodom, zasićenim NaHC03, i slanim rastvorom. Isprani rastvor je isušen nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-100% [5% MeOH/DCM] u heksanima) je dobijen proizvod kao smeša dijastereomera (400 mg, 89%). <!>H NMR (400 MHz, CDCI3smeša dijastereomera):5 8,85 (s, IH), 8,35 - 8,28 (m, 2H), 7,42 - 7,25 (m, 6H), 6,80 - 6,76 (m, IH), 5,69 - 5,66 (m, 2H), 5,15 - 5,04 (m, 2H), 4,46 - 4,32 (m, IH), 3,84 - 3,84 (m, 6H), 3,54 (t, 2H), 2,26 - 2,13 (m, IH), 1,84 - 1,54 (m, 2H), 0,95 - 0,89 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):572(M+H).
Korak 5. 3-Pirolidin-3-il-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)eto^
[0632] Benzil 3-2-cijano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etilpirolidin-l-karboksilat (161 mg, 0,282 mmol) je rastvoren u metanolu (5 mL), i katalitička količina od 5% Pd-C je dodata. Suspenzija je mešana na temperaturi okruženja tokom 1 sata pod atmosferom vodonika obezbeđenoj pomoću balona. Katalitička količina od 10% Pd-C je zatim dodata, i reakcija je mešana tokom 2 sata pod atmosferom vodonika obezbeđenoj pomoću balona. Smeša je nakon toga filtrirana, i prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,15% NH4OH) kako bi se dobio proizvod kao smeša dijastereomera (57 mg, 46%). <!>H NMR (400 MHz, CDCI3, smeša dijastereomera): 5 8,84 (s, IH), 8,34 - 8,32 (m, 2H), 7,40 (d, IH), 6,81 - 6,78 (m, IH), 5,67 (S, 2H), 4,38 (dt, IH), 3,54 (t, 2H), 3,30 - 1,38 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):438(M+H).
Korak 6: 3-[l-(Metilsulfonil)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljpropannirjil trifluoracetatna so
[0633] Rastvoru 3-pirolidin-3-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinil)lH-pirazol-l-il]propannitril (25 mg, 0,057 mmol) i TEA (10 mL, 0,074 mmol) u DCM (1,0 mL) na 0 °C je dodat metansulfonit hlorid (6 mL, 0,074 mmol). Reakcija je ostavljena kako bi dostigla temperaturu okruženja i mešana tokom perioda od 16 sati. Polovina rastvarača je uklonjena in vacuo i TFA (1 mL) je dodato u bočicu. Nakon mešanja tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, rastvarači su uklonjeni in vacuo i dobijeni ostatak je rekonsb'tuisan u THF (0,5 mL). Dodato je 6 N NaOH (1 mL) i rastvor je mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je ekstraktovana sa pet porcija etil acetata. Spojeni ekstrakti su isušeni (Na2SO*), dekantovani i koncentrovani. Preparab'vna HPLC/MS (C18 eluira sa gradijentom H20 i ACN koji sadrži 0,1% TFA) je korišćena kako bi se dobio proizvod (16 mg, 57%). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO, smeša dijastereomera): 5 12,69 (s, IH), 8,98 (s, 0.5H), 8,95 (s, 0,5H), 8,84 (s, IH), 8,53 - 8,51 (m, IH), 7,80 - 7,77 (m, IH), 7,16 - 7,13 (m, IH), 4,86 - 4,75 (m, IH), 3,55 - 3,48 (m, IH), 3,42 - 3,08 (m, 4H), 2,99 - 2,91 (m, IH), 2,90 (s, 1,5H), 2,85 (s, 1,5H), 2,16 - 2,07 (m, IH), 1,82 - 1,70 (m, IH), 1,64 - 1,48 (m, IH); MS(ES):386(M+H).
Primer 743: N'-Cijano-4-(djanometil}-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-karboksimidamid
[0634]
Korak t: terc-Butil 4-(djanometilen)piperidin-l-karboksilat
[0635]Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksid u THF (10,1 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor dietil djanometilfosfonat (1,66 mL, 0,0102 mol) u THF (20 mL). Reakcija je održavana tokom 10 minuta, a zatim dodata rastvoru terc-butil 4-okso-l-piperidinkarboksilat (2,00 g, 0,0100 mol) u THF (30 mL) koji se meša na 0 °C pod atmosferom azota. Nakon potpune adicije, hladna kupka je uklonjena i reakcija je ostavljena da se meša sat vremena na 20 °C. LCMS analiza je pokazala željeni proizvod i utrošen sav polazni materijal. HPLC je pokazala proizvod UVTO«na 200 & 230 nm. Reakcionoj smeši su dodati voda i EtOAc. Faze su razdvojene, i vodena faza je ekstraktovana sa EtOAc. Spojena organska faza je isprana sa vodom, zatim sa zasićenim NaCI, nakon čega je isušena nad Na2SO.,, i koncentrovana do suvog stanja kako bi se dobilo 2,5 g proizvoda kao žutog ulja. TLC (25% EtOAc/neksan) R< 0,22. Proizvod je prečišćen automatskom fleš hromatografijom na silika gelu. Korišćena 40g kolona; protok 40 mL/min; [A= heksan] [B= EtOAc]. A, 4 min; Gradijent do 20% B u 30 min. Sakupljeno 44 mL frakdja. Proizvod je eluirao u 21-27 min. Frakdje su koncentrovane čime je dobijeno 0,67 g čvrste supstance bele boje. lH NMR (CDC13) 5 5,19 (s, IH); 3,51 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 1,50 (s, 9H). MS(ES) 245 (M+Na, weak; base peak M+H-56 = 167).
Korak 2: terc-Butil 4-(cijanorr«til)-4-[4-(7-[2-(trime0lsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] pi peridi n -1 -ka rboksi lat
[0636]4-(lH-Piarzol-4-il)-7-[2-(trimetilsitil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,840 g, 2,66 mmol) je gusto
razmućen u smeši ACN (20 mL) i DBU (398 mL, 2,66 mmol), i dodat je terc-butil 4-(djanometilen)piperidin-l-karboksilat (0,651 g, 2,93 mmol). Pirazol se nije rastvorio na 20° C, ali je rastvor formiran kada je smeša zagrevana do 40 °C tokom 1 sata. LCMS i HPLC analize su pokazale oko 20% konverzije u proizvod. Smeša je mešana na 40-45 °C preko noći. HPLC je pokazala 60% površinskog % proizvoda. ACN je uklonjen rotadonim uparivačem na 20 °C. Dobijenom ostatku je dodat zasićeni NaHCOi i EtOAc. Organski sloj je trešen sa više vodenog zasićenog NaHC03, a zatim isušen (Na2SO«) i rotadono uparen kako bi se dobilo 1,6 g braon uljanog ostatka. TLC (60% EtOAc/heksan):proizvod Ri= 0,25. Proizvod je prečišćen automatskom fleš hromatografijom na silika gelu, korišćenjem 40g kolone, pri protoku od 40 mL/min; [A= heksan] [B= EtOAc]. A, 3min; Gradijent do 100% B u 50 min. Sakupljeno 44 mL frakcija. Proizvod je eluirao u 24-29 min; pirazol u 39-46 min; i olefin u 13-15 min. Rastvarač je uklonjen in vacuo za odgovarajuće frakcije kako bi se dobilo 0,27 g olefina; 0,30 g pirazola; i dobilo 0,67 g proizvoda, od čega su svi izolovani kao čvrste supstance bele boje. !H NMR (CDCb) 5 8,84 (s, IH); 8,42 (s, IH); 8,33 (s, IH); 7,40 (d, IH); 6,79 (d, IH); 5,67 (s, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,90 (s, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 0,91 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). MS(ES) 538 (M+H).
Korak 3: 4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]piperidin-4-ilacetonitril
[0637] terc-Butil 4-(cijanometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljpiperidin-l-karboksilat (0,670 g, 1,24 mmol) je rastvoren u TFA (5,0 mL, 65 mmol) i mešan tokom 1,3 sata. LCMS je pokazala konverziju u hidroksimetil intermedijer, M+H 338. Rastvor je koncentrovan kako bi se uklonilo TFA. Dobijenom ostatku je dodat metanol, i dobijena smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (10 mL) i dodato je 15,0 M amonijum hidroksida u vodi (1,66 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata. LCMS i HPLC analize su pokazale potpuno uklanjanje zaštite. Smeša je koncentrovana. Dobijenom ostatku je dodat toluen i dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobila polučvrsta supstanca bele boje. Većina ovog intermedijernog proizvoda je korišćena u sledećem koraku. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC korišćenjem 30 mm x 100 mm C18 kolone; 8% ACN-H^O (0,1% NFUOH), l,0min, do 27% u 6min; 60 mL/min; detektor podešen na m/z 308; retenciono vreme, 5,4 min. Epruvete koje sadrže čist proizvod su spojene i osušene zamrzavanjem kako bi se dobilo 13,6 mg proizvoda. <!>H NMR (d6-DMSO) 5 12,07 (s, IH); 8,68 (s, IH); 8,62 (s, IH); 8,36 (s, IH); 7,54 (d, IH); 7,00 (d, IH); 3,16 (s, 2H); 2,87 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 1,94 (m, 2H). MS(ES) 308 (M+H).
Korak 4: Metil N-cijano-4-(cijanometil)-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piri^
[0638]4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pipeirdin-4-ilacetonitril (361 mg, 1,17 mmol) i N-cijano-S,S'-dimetilditioimido karbonat (344 mg, 2,35 mmol) su rastvoreni u izopropil alkoholu (2,5 mL) i DMSO (2,5 mL) na 20 °C. Nakon perioda od 16 sati reakcionog vremena, LCMS analiza je pokazala prisustvo nekog proizvoda, M+H 406; reagensa, M+H 147; i piperidina, M+H 308. HPLC analiza je pokazala oko 2% reakcije. HPLC postupak je bio: Zorbaks SB C18, 5mm, 15 cm, 35 °C, protok 1,2 mL/min, 5% ACN-H2O (0,05% TFA), 1,5 min, do 100% ACN u 15.0 min; detektor podešen na 324, 225, i 265 nm. Retendono vreme polaznog materijala je bilo 4,9 min (UV maks 224, 262, 292 & 325 nm); proizvoda, 6,5 min (UV maks 226, 262, 290, & 324nm); i reagensa, 7,7min (UV maks 265nm). Proizvodu je dodato TEA (327 mL, 2,35 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 3 sata, HPLC i LCMS analize su pokazale 60% reakcije. Proizvod i nereagovani priperidin su izolovani preparativnom HPLC korišćenjem 30 mm x 100 mm C18 kolone; 5%ACN-H20 (0,1%TFA), l,0min, do 35% u 6min; 60 mL/min; detektor podešen na 326 nm. Retendono vreme za proizvod je bilo 5,9 min; a za polazni piperidin je bilo 3,5 - 4,3 min. Proizvod je osušen zamrzavanjem čime je dobijeno 301 mg čvrste TFA soli bele boje. 'H NMR (oVDMSO) 6 12,85 (s, IH); 9,01 (s, IH); 8,90 (s, IH); 8,59 (s, IH); 7,85 (m, IH); 7,30 (m, IH); 4,23 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,30 (s, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,16 (m, 2H). MS(ES) 406 (M+H).
Korak 5: N'-Ojano-4-(cijanometil)-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]piperidin-l-ka
[0639]Metil N-cijano-4-(djanometil)^-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il3-piperidin-l-karbimidotioat
(41,3 mg, 0,102 mmol) (53 mg TFA so) je rastvoren u 2,0 M ammonijaka u izopropil alkoholu (4,00 mL). Dobijena smeša je zagrevana do 100 °C tokom 1 sata u mikrotalasnom reaktoru. HPLC i LCMS analize su pokazale da 60% daje očekivani M+H 375 (50 površinski%). Ovoj smeši je dodato 2 mL 7 N NHi/MeOH. Dobijena smeša je zagrevana na 120 °C tokom 1 sata. HPLC i LCMS analize su pokazale da nema preostalog polaznog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana na
rotacionom uparivaču. Proizvod je izolovan preparativnom HPLC/MS korišćenjem 30 mm x 100 mm C18 kolone, eluiranjem sa gradijentom rastvarača; 10% ACN-H2O (0,1%TFA), l,5min, do 30% u 6min; 60mL/min; detektor podešen na m/z 375; retenciono vreme, 4,7 min. Eluat je osušen zamrzavanjem kako bi se dobilo 11,7 mg TFA soli proizvoda kao Čvrste supstance bele boje. >H NMR (d6-DMSO) 5 12,69 (s, IH, NH); 8,92 (s, IH); 8,81 (s, IH); 8,51 (s, IH); 7,75 (m,
IH); 7,22 (m, IH); 7,18 (s, 2H, NH2); 3,84 (m, 2H); 3,23 (s, 2H); 2,99 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 1,97 (m, 2H). MS(ES) 375
(M+H).
Primer 744: 4-l-[2,2,2-Trifluor-l-(lH-imidaksol-2-ilmetil)etil]-lH-pirazo[-4-il-7H-pirolo[2,3-đ]pirim
[0640]
Korak 1: (3R)-4,4,4Trifluor-3-[4-(7-[2-(ta
[0641]
[0642]Rastvoru temperature -70 °C (3R)-4,4,4-trif1uor-3-[4-(7-[2-(rj'imetilsilil)etoksi]metjl-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]butannitril (1,06 g, 0,00243 mol) (videti, Primer 93, Korakl) u DCM (10 mL, 0,2 mol) je dodat 1,0 M diizobutilaluminijum hidrid u DCM (4,8 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 3 sata i ostavljena da se zagreva tokom ovog vremenskog perioda od -70 do -25 °C, nakon čega je reakcija ponovo ohlađena do -70 °C. Dodat je metanol (1,5 mL, 0,037 mol), a zatim 2,0 M HCI u vodi (15 mL). Nerastvorljiv materijal je zatim isfiltriran iz reakcione smeše. Organski filtrat je ispran sekvencionalno sa: 2,0 M HCI u vodi, vodom i zasićenim vodenim NaCI. Isprana organska faza je isušena nad natrijum sulfatom i koncentrovana upotrebom rotacionog uparivača čime je dobijeno 0,58 g sirovog proizvoda kao bledo žute pene/čvrste supstance. Sirov proizvod je hromatografisan sa 0-80% etil acetata/heksana kako bi se dobio prečišćen proizvod (0,9 g) kao bledo narandžasto ulje (47% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 9,85 (IH, s); 8,95 (IH, s); 8,5 (IH, s); 8,4 (IH, s); 7,5 (IH, d); 6,85 (IH, d); 5,75 (2H, s); 5,5 (IH, m); 4,0 (IH, dd); 3,6 (2H, t); 3,3 (IH, dd); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 440.
Korak 2: 4-l-[2,2,2-Trilfuor-l-(lH-imidazol^ djpirimidin
[0643]
[0644] Rastvor 4,4,4-trilfuor-3-[4-(7-[2-(trim
(0,138 g, 0,000314 mol), 7,0 M ammonijaka u metanolu (1 mL), etartediala(0,5 mL, 0,004 mol) i sirćetne kiseline (20 uL, 0,0004 mol) u metanolu (2 mL, 0,05 mol) je podvrgnut mikrotalasima na 100 vati, pri 80 °C tokom 60 minuta. Nakon mikrotalasne reakcije, dodat je etil acetat/voda. Organska faza je razdvojena i isprana sa zasićenim NaHC03i zasićenim NaCI. Isprana organska faza je isušena i koncentrovana (rotacioni uparivač) kako bi se dobilo 196 mg sirovog proizvoda kao stakla narandžaste boje. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom sa 0-100% etil acetata/heksana čime je dobijeno 57 mg prečišćenog proizvoda kao čvrste supstance beličaste boje (38% prinos).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8,91 (IH, s); 8,4 (IH, s); 8,2 (IH, s); 7,5 (IH, d); 7,0 (2H, s); 6,83 (IH, d); 5,75 (2H, s); 5,62 (IH, m); 4,15 (IH, dd); 3,8 (IH, dd); 3,6 (2H, t); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 478. Korak 3: 4-l-[2,2,2-TrifluOT-l-(lH-imidazo^2-ilmetil)etil]-lH-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]-piri
[0645] Rastvor 4-l-[2,2,2-trifluor-l-(lH-imidazol-2-ilmeti0etilH
pirolo[2,3-d]pirimidin (0,055 g, 0,12 mmol) u 1,2-dihloroetanu (1 mL, 10 mmol) i TFA (0,5 mL, 6 mmol) je mešan preko noći. Reakcija je koncentrovana kako bi se dobilo narandžasto ulje. Ulje je mešano u metanolu (1 mL, 20 mmol) i 8,0 M amonijum hidroksiđa u vodi (1 mL) tokom 4 sata. Smeša je zatim koncentrovana kako bi se dobio sirov proizvod kao narandžasto staklo/čvrsta supstanca. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH10) čime je dobijeno 28 mg prečišćenog proizvoda kao bezbojnog stakla, koje je triturirano sa 2-metoksi-2-metilpropanom (1 mL, 8 mmol), a zatim filtrirano i isprano kako bi se dobilo 15 mg proizvoda kao čvrste supstance bele boje (38% prinos) koja je nakon toga isušivana pri rasponu temperature od sobne do 50 °C tokom 3 sata.
'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 12,13 (IH, s); 11,89 (IH, s); 8,65 (IH, s); 8,37 (IH, s); 7,6 (IH, d); 6,95 (IH, d); 6,92 (IH, d); 5,91 (IH, m); 3,78 (IH, dd); 3,47 (H, dd). MS (M+H): 348.
Primer 745: 4-(l-(lR)-2,2,2-Trinuor-l-[(4-metil-l,3-tiazol-2-il)metil]etil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-
djpirimidin
[0646]
Korak 1: (3R)-4,4,4-Tirfluor-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4^^
[0647]
[0648]Suspenzija fosfornog pentasutfiđa (0,46 g, 1,0 mmol) u etanolu (0,5 mL, 8 mmol) je mešana tokom 1 sata. Dodat je (3R)-4,4,4-Trilfuor-3-[4-(7H-p^ (0,15 g, 0,50 mmol) (videti,
Primer 93) i dobijena smeša je zagrevana na 80 °C u zapečaćenoj bočici tokom 30 minuta, tokom čije reakcije je smeša postala rastvor žute boje. Reakcija je zagrevana tokom noći. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature. Smeši su dodati voda (1 g, 60 mmol) i etil acetat. Organska faza je razdvojena i isprana sa zasićenim NaHC03i zasićenim vođenim NaCI. Isprana organska faza je zatim isušena i koncentrovana kako bi se dobilo 387 mg sirovog proizvoda kao stakla/ulja bele boje. Sirov proizvod je hromatografisan sa 0-10% MeOH/DCM, 0-l%NHiOH čime je dobijeno 0,13 g prečišćenog proizvoda kao čvrste supstance bele boje (76% prinos).
'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,7 (IH, s); 8,5 (IH, s); 8,3 (IH, s); 7,4 (IH, d); 7,0 6,75 (IH, d); 5,82 (IH, m); 3,75 (IH, dd); 3,2 (IH, dd). MS (M+H): 341.
[0649]Suspenzija (3R)-4,4,4-trifluor-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butantioamida (0,038 g, 0,00011 mol), hloroacetona (15 uL, 0,00019 mol) u etanolu (1 mL, 0,02 mol) i 1,2-dihloroetana (1 mL, 0,01 mol) je zagrevana do refluksa preko noći. Nakon toga, reakciona smeša je filtrirana kako bi se uklonio nerastvorljivi materijal. Filtrat je rastvoren u MeOH (1 mL) i DMF (1 mL) i prečišćen preparativnom HPLC na pHlO kako bi se dobilo 6 mg prečišćenog proizvoda kao bezbojnog stakla/ulja, koje je zatim triturirano sa MTBE/heksanima i isušivano na 40 °C tokom noći Čime je dobijeno 5,2 mg prečišćenog proizvoda kao čvrste supstance beličaste boje (13% prinos).
'H NMR (400 MHz, CDCb): 0 10,11 (IH, s); 8,88 (IH, s); 8,42 (IH, s); 8,38 (IH, s); 7,45 (IH, d); 6,79 (IH, s); 6,65 (IH,
d); 5,41 (IH, m); 4,15 (IH, dd); 3,75 (H, dd); 2,18 (3H, s). MS (M+H): 379.
Primer A: In vitro JAK kinaza ispitivanje
[0650]jedinjenja u tekstu su testirana na inhibitornu aktivnost JAK meta u skladu sa sledećim in vitro ispitivanjima opisanim u Park et al., Analvtical Biochemistrv 1999, 269, 94-104. Katalitički domeni ljudskog JAKI (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) i Jak3 (a.a. 781-1124) sa N-terminalnom His oznakom su izraženi i upotrebom bakulovirusa kod ćelija insekta, i prečišćeni. Katalitička aktivnost JAKI, JAK2 ili JAK3 je ispitivana merenjem fosforilacije biotinilisanog peptida. Fosforilisani peptid je detektovan homogenom vremenski resolveđ fluorescencijom (HTRF).ICXod jedinjenja su merena za svaku kinazu u reakcijama koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris (pH 7,8) pafer sa 100 mM NaCI, 5 mM DTT, i 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. ATP koncentracija u reakcijama je bila 90 mM za Jaki, 30 mM za Jak2 i 3 mM za Jak3. Reakcije su izvođene na sobnoj temperaturi tokom 1 sata a zatim stopirane sa 20 mL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u test paferu (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanje za Europijumom označena antitela se dešavalo tokom 40 minuta i HTRF signal je meren na Fuzionom čitaču ploče (Perkin Elmer, Boston, MA). Jedinjenja koja imaju ICmod 10 mM ili manje za bilo koju od gore pomenutih JAK meta su smatrana aktivnim.
Primer B: Celijska ispitivanja
[0651]Jedno ili više jedinjenja u ovom tekstu su testirana na inhibitornu aktivnost JAK meta u skladu sa najmanje jednim od sledećih celularnih ispitivanja.
[0652]Ćelijske linije karcinoma zavisne od citokina i samim tim JAK/STAT signalne transdukcije, za rast, su postavljene na 6000 ćelije po otvoru (format ploče sa 96 otvora) u RPMI 1640,10% FBS, i 1 nG/mL odgovarajućeg citokina. Jedinjenja su dodata ćelijama u DMSO/medijum (konačna koncentracija 0,2% DMSO) i inkubirana tokom 72 sata na 37 °C, 5% CO2. Efekat jedinjenja na vitalnost ćelije je procenjena korišćenjem Celffiter-Glo Luminescent Cell Vlabilitv Assav (Promega) a zatim sa TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) kvantifikacijom. Merena su potencijalna neželjena dejstva jedinjenja paralelno korišćenjem ćelijske linije koja nije vođena JAK sa istim očitavanjem testa. Jedinjenja koja imaju ICso od 10 mM ili manje sa selektivnošću za proliferaciju vođenu JAK su smatrana aktivnim. Svi eksperimenti su izvođeni u duplikatu.
[0653]Gore pomenute ćelijske linije takođe mogu biti korišćene u ispitivanju efekata jedinjenja na fosforilaciji JAK kinaza ili potencijalnih dovvnstream supstrata kao što su STAT proteini, Akt, Shp2, ili Erk. Ovi eksperimenti se mogu sprovoditi nakon izgladnjivanja citokina preko noći, zatim kratkom predinkubacijom sa jedinjenjem (2 sata ili manje) i citokin stimulacijom približno 1 sata ili manje. Proteini su zatim ekstraktovani iz ćelija i analizirani pomoću tehnika koje su poznate školovanima u nauci uključujući VVestern blotting ili ELISA korišćenjem antitela koja mogu diferencirati između fosforilovanih i ukupnih proteina. Ovi eksperimenti mogu iskoristiti normalne ili ćelije karcinoma kako bi istražili aktivnost jedinjenja na biologiju opstanka tumor ćelije ili na medijatore inflamatornih bolesti. Na primer, u vezi sa kasnijim, citokini kao što su IL-6, IL-12, IL-23, ili IFN mogu biti korišćeni za stimulisanje JAK aktivacije što dovodi do fosforilacije STAT proteina i potencijalno kod transkripcionih profila (procenjenih pomoću arrav ili qPCR tehnologije) ili produkcije i/ili sekrecije proteina, kao što je IL-17. Sposobnost jedinjenja da inhibiraju ove citokinima posredovane efekte se može izmeriti upotrebom tehnika uobičajenih za one školovane u nauci.
[0654]Jedinjenja u tekstu takođe mogu biti testirana u celularnim modelima projektovanim za procenu njihove potentnosti i aktivnosti protiv mutiranih JAK, na primer, JAK2V617F mutacija koja je pronađena kod mijeloidnih prolrferativnih poremećaja. Ovi eksperimenti često koriste citokinima zavisne ćelije hematološkog soja (na primer BaF/3) u kojima su divlji tip ili mutirane JAK kinaze ektopično izraženi. (James, C, et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Krajnje tačke uključuju efekte jedinjenja na opstanak ćelije, proliferaciju, i fosforiltsanih JAK, STAT, Akt, ili Erk proteina.
[0655]Određena jedinjenja u tekstu su ili mogu biti procenjena u njihovoj aktivnosti inhibiranja T-ćelijske proliferacije. Kao test se može smatrati drugi citokinom (to jest JAK) vođen proliferacioni test i takođe pojednostavljeni test imunološke supresije ili inhibicije imunološke aktivacije. Sledi kratak pregled kako se takvi eksperimenti mogu sprovesti. Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) su pripremljene od celih ljudskih uzoraka krvi upotrebom Ficoll Hypaque metoda razdvajanja a T-ćelije (frakcija 2000) se mogu dobiti iz PBMC pomoću elutrijacije. Sveže izolovane ljudske T-ćelije se mogu održavati u medijumu gajenja (RPMI 1640 obezbeđen sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 U/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina) pri gustini od 2 x IO<6>ćelija/ml na 37 °C do 2 dana. Kod analize IL-2 stimuiisane ćelijske proliferacije, T-ćelije se prvo tretiraju sa Fitohemagglutininom (PHA) u konačnoj koncentraciji od 10 mg/mL tokom 72 sata. Nakon ispiranja jednom sa PBS, 6000 ćelija/otvor su postavljene u ploče sa 96 otvora i tretirane sa jedinjenjima pri različitim koncentracijama u medijumu gajenja u prisustvu 100 U/mL ljudskog IL-2 (ProSpec-Tanv TechnoGene; Rehovot, Israel). Ploče se inkubiraju na 37 °C tokom 2 sata i proliferacioni indeks je procenjen upotrebom CellTiter-Glo Luminescent reagenasa sledeći protokol koji je predložio proizvođač (Promega; Madizon, WI).
Primer C: In vivo anti-tumorska efikasnost
[0656]Jedinjenja u tekstu mogu biti procenjena kod modela ljudskog tumor ksenografta kod imuno kompromitovanih miševa. Na primer, kancerogena varijanta INA-6 plazmocitoma ćelijske linije može biti korišćena za inokuliranje SCID miševa subkutanozno (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Životinje koje nose tumor mogu zatim biti nasumično raspoređene u grupe nosioca tečenja ili teka i različite doze jedinjenja se mogu primeniti putem bilo kog od brojnih uobičajenih načina primene uključujući oralnu, intraperitonealnu, ili kontinuiranu infuziju korišćenjem implantabilnih pumpi. Rast tumora je praćen tokom vremena korišćenjem kalipera. Dalje, uzorci tumora se mogu sakupiti u bilo kom momentu nakon iniciranja tretmana za analizu kao što je opisano u prethodnom tekstu (Primer B) kako bi se procenili efekti jedinjenja na JAK aktivnost i dovvnstream signalirajuće puteve. Dodatno, selektivnost jedinjenja se može proceniti upotrebom modela ksenograft tumora koji su vođeni od strane drugih poznatih kinaza (na primer Bcr-Abl) kao što je K562 model tumora.
Primer D: Murine Skin Contact Delaved Hvpersensitivitv Response Test
[0657]Jedinjenja u ovom tekstu mogu takođe biti testirana na njihove efikasnosti (inhibiranja JAK meta) T-ćelijski vođenog test modela odložene hipersenzitivnosti kod miša. The murine skin contact delayed-type hvpersensitivitv (DTH) odgovor se smatra da je važeći model kliničkog kontaktnog dermatitisa, i drugih T-limfocitno posredovanih imunih poremećaja kože, kao što je psorijaza (Immunol Todav. 1998 Jan; 19{l):37-44). Mišji DTH deli višestruke odlike sa psorijazom, uključujući imuni infiltrat, propratno povećanje kod inflamatornih citokina, i hiperproliferaciju keratinocita. Osim toga, mnoge klase agenasa koji su efikasni u lečenju psorijaze u kliničkom smislu su takođe delotvorni inhibitori DTH odgovora kod miševa. (Agents Actions. 1993 Jan; 38(1-2): 116-21).
[0658]Početnog i prvog dana, Balbc/c miševi su senzibilisani sa topikalnom primenom, na njihov obrijani abdomen sa antigen 2,4,dinitro-fluorbenzenom (DNFB). Petog dana, izmerena je debljina ušiju korišćenjem inženjerskog mikrometra. Ovo merenje je zabeleženo i korišćeno kao polazna osnova. Oba uva životinja su nakon toga izazvana topikalnom primenom DNFB sa ukupno 20 mL (10 mL na unutrašnjem pinna i 10 mL na spoljašnjem pinna) u koncentraciji od 0,2%. Dvadeset četiri do sedamdeset dva sata nakon izazivanja, uši su izmerene ponovo. Tretman sa test jedinjenjima je dat kroz senzibilizaciju i faze izazivanja (jednog dana pre pa do sedmog dana) ili pre i tokom faze izazivanja (obično popodne četvrtog dana pa do sedmog dana). Tretman test jedinjenja (u različitim koncentracijama) je primenjen ili sistematski ili topik3lno (topikalna primena tretmana nad ušima). Efikasnosti test jedinjenja su ukazane smanjenjem oticanja uha u poređenju sa situacijom bez tretmana. Jedinjenja koja izazivaju smanjenje od 20% ili više su smatrana efikasnim. U nekim eksperimentima, miševi su izazivani ali nisu senzibilisani (negativna kontrola).
[0659]Inhibitivni efekat (inhibiranje aktivacije JAK-STAT putanja) test jedinjenja može biti potvrđen imunohistohemijskom analizom. Aktivacija JAK-STAT putanja ima za rezultat formiranje i translokaciju funkcionalnih transkripcionih faktora. Dalje, priliv imunih ćelija i povećana proliferacija keratinocita treba takođe da pruži jedinstvene ekspresione promene profila u uhu koje se mogu ispitati i kvantifikovati. Formalin fiksirane i parafin ugrađene sekcije uha (prikupljene nakon faze izazivanja kod DTH modela) su podvrgnute imunohistohemijskoj analizi upotrebom antitela koje konkretno interaguje sa fosforilovanim STAT3 (done 58E12, Cell Signaling Technologies). Uši miša se tretiraju sa test jedinjenjima, nosiocem, ili deksametazonom (klinički efikasan tretman za psorijazu), ili bez bilo kog tretmana, kod DTH modela radi poređenja. Test jedinjenja i deksametazon mogu proizvesti slične transkripcione promene, kako kvalitativne tako i kvantitativne, i test jedinjenja kao i deksametazon mogu smanjiti broj infiltrirajućih ćelija. I sistemska i topikalna primena test jedinjenja može proizvesti inhibitivne efekte, to jest, smanjenje broja infiltrirajućih ćelija i inhibiciju transkripcionih pramena.
Primer E: In vivo anti-inflamatorna aktivnost
[0660]Jedinjenja u tekstu mogu biti ili su procenjena kod glodarskih ili neglodarskih modela namenjenih da repliciraju pojedinačne ili kompleksne inflamacione odgovore. Na primer, glodarski modeli artritisa mogu biti korišćeni za procenu terapeutskog potencijala preventivno ili terapeutski doziranih jedinjenja. Ovi modeli uključuju ali se ne ograničavaju na kolagenom indukovani artritis kod miša i pacova, adjuvansom indukovani artritis kod pacova, i kolagen antitelom indukovani artritis. Autoimune bolesti obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, multipla sklerozu, tip 1 dijabetes melitus, uveoretinitis, tiroditis, mijasteniju gravis, imunoglobulinske nefropatije, mijokarditts, senzibilizaciju disajnih puteva (astma), lupus, ili kolitis može takođe biti korišćen za procenu terapeutskog potencijala ovih jedinjenja. Ovi modeli su dobro utvrđeni u istraživačkoj zajednici i poznati su školovanima u struci. (Current Protocols in Immunologv, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in "Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).

Claims (1)

1.Upotreba jedinjenja, koje je 3-dklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piirmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propionitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za pripremu medikamenta za lečenje policitemije vera (PV).
RS20170079A 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril substituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2-3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze RS55632B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74990505P 2005-12-13 2005-12-13
US81023106P 2006-06-02 2006-06-02
US85062506P 2006-10-10 2006-10-10
US85687206P 2006-11-03 2006-11-03
US85940406P 2006-11-16 2006-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55632B1 true RS55632B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=37903501

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170047A RS55576B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20170081A RS55634B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril substituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20181405A RS58113B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Derivati pirolo[2,3-d]pirimidina kao inhibitori janus kinaze
RS20170079A RS55632B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril substituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2-3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20160052A RS54683B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20110571A RS52101B (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20150513A RS54181B9 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170047A RS55576B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20170081A RS55634B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril substituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20181405A RS58113B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Derivati pirolo[2,3-d]pirimidina kao inhibitori janus kinaze

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160052A RS54683B1 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20110571A RS52101B (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
RS20150513A RS54181B9 (sr) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituisani pirolo[2,3-b]piridini i pirolo[2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze

Country Status (36)

Country Link
US (16) US7598257B2 (sr)
EP (10) EP3838903B1 (sr)
JP (4) JP5017278B2 (sr)
KR (4) KR101391900B1 (sr)
CN (4) CN103214483B (sr)
AR (1) AR057995A1 (sr)
AT (1) ATE525374T1 (sr)
AU (1) AU2006326548B2 (sr)
BE (1) BE2013C014I2 (sr)
BR (1) BRPI0619817B8 (sr)
CA (1) CA2632466C (sr)
CR (2) CR10065A (sr)
CY (8) CY1112762T1 (sr)
DK (7) DK2348023T5 (sr)
EA (3) EA019504B1 (sr)
EC (2) ECSP088540A (sr)
ES (10) ES2561507T3 (sr)
FR (2) FR13C0007I2 (sr)
HR (7) HRP20110903T1 (sr)
HU (7) HUE030418T2 (sr)
IL (3) IL192019A (sr)
LT (6) LT2426129T (sr)
LU (1) LU92137I2 (sr)
ME (1) ME01312B (sr)
MX (1) MX346183B (sr)
MY (2) MY159449A (sr)
NZ (2) NZ569015A (sr)
PL (7) PL2348023T3 (sr)
PT (7) PT2455382T (sr)
RS (7) RS55576B1 (sr)
SG (3) SG10202003901UA (sr)
SI (7) SI2455382T1 (sr)
TW (6) TWI410407B (sr)
UA (2) UA98449C2 (sr)
WO (1) WO2007070514A1 (sr)
ZA (1) ZA200805165B (sr)

Families Citing this family (441)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1928874A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-11 AstraZeneca AB Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP5191391B2 (ja) * 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA200870117A1 (ru) * 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
PL2003132T3 (pl) * 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) * 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
AU2007322033B2 (en) 2006-11-20 2013-07-11 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis
CA2673038C (en) * 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
KR20150036210A (ko) * 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CA2692379A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
WO2009032338A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Apratoxin therapeutic agents: mechanism and methods of treatment
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2211620B1 (en) * 2007-10-25 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRAZIN SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISEASES
UA104849C2 (uk) * 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
PE20091485A1 (es) * 2008-02-06 2009-10-26 Novartis Ag DERIVADOS DE PIRROLO-[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE CINASAS
WO2009114552A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
EP2278969B1 (en) * 2008-04-21 2013-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
EP2274288A2 (en) * 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
EP2299816B1 (en) * 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
WO2009155565A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CN102131389A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
TWI720517B (zh) * 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
WO2010085597A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
SI2432472T1 (sl) * 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) * 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
ES2540964T3 (es) 2009-06-08 2015-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos de dihidropirrolonaftiridinona como inhibidores de JAK
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
JP6205133B2 (ja) 2009-07-10 2017-09-27 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2485589A4 (en) * 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYL-BTK INHIBITORS
JP5658756B2 (ja) 2009-09-10 2015-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋの阻害剤
EP2482815B1 (en) 2009-10-02 2018-05-02 Avexxin AS Antiinflammatory 2-oxothiazoles and 2-oxooxazoles
EA021478B1 (ru) * 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
US8389728B2 (en) * 2009-11-06 2013-03-05 The Arizona Board Of Regents Pollen tube stimulants from Arabidopsis pistils
JP5858434B2 (ja) * 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) * 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
KR101541086B1 (ko) * 2010-08-20 2015-08-03 허치슨 메디파르마 리미티드 피롤로피리미딘 화합물 및 그 용도
WO2012040527A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
US9056855B2 (en) 2010-10-28 2015-06-16 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) * 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
JP6097998B2 (ja) * 2010-12-16 2017-03-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成のビアリールアミドインヒビター
EP3660016A1 (en) 2010-12-20 2020-06-03 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
CA2824970C (en) 2011-02-11 2016-05-03 Batmark Limited Inhaler component
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
AR085392A1 (es) * 2011-02-24 2013-09-25 Cephalon Inc Compuestos de azufre aromaticos sustituidos y metodos para su uso en el tratamiento y prevencion del cancer
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CN103502249A (zh) * 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
PH12013502523A1 (en) 2011-06-14 2019-10-11 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
CN103797010B (zh) * 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
ES2548414T3 (es) 2011-07-08 2015-10-16 Novartis Ag Novedosos derivados de pirrolo pirimidina
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PT3513793T (pt) 2011-09-02 2021-05-10 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inibidores de pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2849168A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
CN103987713A (zh) * 2011-10-12 2014-08-13 阵列生物制药公司 5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
HRP20250965T1 (hr) 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
JP6280546B2 (ja) 2012-06-26 2018-02-14 デル マー ファーマシューティカルズ ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型又はａｈｉ１の調節不全若しくは変異を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法
US20150246043A1 (en) * 2012-07-27 2015-09-03 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
BR112015002152B1 (pt) 2012-08-02 2021-04-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
KR20150060839A (ko) * 2012-10-26 2015-06-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9310374B2 (en) 2012-11-16 2016-04-12 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate
US10130632B2 (en) 2012-11-27 2018-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
WO2014089296A2 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
EP2951164B1 (en) 2013-01-29 2019-06-05 Avexxin AS Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles compounds
WO2014124280A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Improved diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and b-cell non-hodgkin lymphoma
US20150380681A1 (en) * 2013-02-12 2015-12-31 Konica Minolta, Inc. Organic electroluminescent element and lighting device
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
US20140343034A1 (en) 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105636962B (zh) * 2013-10-15 2017-10-13 靳博涵 新型化合物、用途及其制备方法
MX2016006894A (es) 2013-11-27 2016-08-17 Novartis Ag Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de jak, cdk y pim.
SI3077395T1 (en) 2013-12-05 2018-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinyl, pyrrolo(2,3-b)pyrazinyl and pyrrolo(2,3-d)pyridinyl acrylamides
JP6367545B2 (ja) * 2013-12-17 2018-08-01 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
CN110229159B (zh) * 2013-12-18 2021-08-24 康塞特医药品有限公司 卢索替尼的氘代衍生物
KR102261733B1 (ko) * 2013-12-18 2021-06-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 룩소리티닙의 중수소화된 유도체
PE20170255A1 (es) 2014-01-24 2017-03-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas
HUE045065T2 (hu) 2014-01-31 2019-12-30 Novartis Ag TIM-3 antitest molekulák és felhasználásaik
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
KR102442436B1 (ko) 2014-03-14 2022-09-15 노파르티스 아게 Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
RU2564891C1 (ru) * 2014-05-27 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул цитокининов
WO2015184087A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
NZ629796A (en) * 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
WO2016010886A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
AR101504A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
EP3183252B1 (en) * 2014-08-21 2021-05-12 ratiopharm GmbH Oxalate salt of ruxolitinib
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
CN107148425B (zh) 2014-10-29 2021-08-03 拜斯科阿迪有限公司 对mt1-mmp特异性的双环肽配体
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CN105777754B (zh) * 2014-12-16 2019-07-26 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物
SG10201907576SA (en) 2015-02-27 2019-09-27 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
EA035817B1 (ru) 2015-03-10 2020-08-14 Адуро Байотек, Инк. Композиции и способы для активации сигналинга, зависимого от "гена стимулятора интерферона"
KR101859170B1 (ko) * 2015-04-17 2018-05-17 광주과학기술원 트리아졸 화합물 및 이의 용도
AU2016254385B2 (en) * 2015-04-29 2018-05-10 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd JAK inhibitors
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
HRP20211058T8 (hr) 2015-07-29 2021-11-26 Novartis Ag Kombinirane terapije koje sadrže molekule antitijela protiv lag-3
KR20180069782A (ko) 2015-08-03 2018-06-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 하전 이온 채널 블록커 및 이용 방법
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017035366A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB2542838B (en) 2015-10-01 2022-01-12 Nicoventures Trading Ltd Aerosol provision system
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
PE20181326A1 (es) 2015-11-03 2018-08-20 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
PT3371190T (pt) 2015-11-06 2022-07-08 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como inibidores de pi3k-gamma
EP3373937B1 (en) 2015-11-09 2021-12-22 R.P. Scherer Technologies, LLC Anti-cd22 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
CN108368115B (zh) * 2015-12-15 2020-01-03 正大天晴药业集团股份有限公司 吡咯并嘧啶化合物的盐
US20200261573A1 (en) 2015-12-17 2020-08-20 Novartis Ag Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US10562904B2 (en) 2015-12-31 2020-02-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Synthesis process of ruxolitinib
ES2898329T3 (es) 2016-01-12 2022-03-07 Oncotracker Inc Métodos mejorados para supervisar el estado inmunitario de un sujeto
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
CN106905322B (zh) * 2016-01-26 2019-10-15 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
DK3426243T3 (da) 2016-03-09 2021-07-19 Raze Therapeutics Inc 3-phosphoglyceratdehydrogenase-inhibitorer og anvendelser deraf
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
KR102483020B1 (ko) 2016-03-28 2023-01-04 인사이트 코포레이션 Tam 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
ES2988629T3 (es) 2016-05-04 2024-11-21 Sun Pharmaceutical Ind Inc Tratamiento de trastornos de pérdida de cabello con inhibidores de JAK deuterados
MX394560B (es) 2016-06-01 2025-03-24 Bayer Pharma AG Uso de indazoles sustituidos para el tratamiento y la prevencion de enfermedades en animales.
CN107513067A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
CN107513069A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
CN107759600A (zh) * 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3472129A4 (en) 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
MX388591B (es) 2016-06-30 2025-03-20 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirazolopirimidina como inhibidor de cinasa.
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
KR102598246B1 (ko) * 2016-07-26 2023-11-02 톈진 롱보진 파마시우티컬 씨오., 엘티디. Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
TW201811795A (zh) 2016-08-24 2018-04-01 美商亞闊股份有限公司 胺基－吡咯并嘧啶酮化合物及其用途
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
IT201600092051A1 (it) * 2016-09-13 2018-03-13 Alessandro Antonelli Composto medicale per il trattamento di tumori della tiroide
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EA039352B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Соединение в качестве селективного ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
PL3615019T3 (pl) 2017-04-26 2026-01-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulator interakcji sestryna-gator2 do zastosowania w leczeniu depresji opornej na leczenie
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
PH12019502605A1 (en) 2017-05-23 2020-10-26 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
US11635435B2 (en) 2017-06-13 2023-04-25 Oncotracker, Inc. Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
MY204117A (en) 2017-06-22 2024-08-08 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
CN107298680A (zh) * 2017-07-12 2017-10-27 海门华祥医药科技有限公司 一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺
SI3658557T1 (sl) 2017-07-28 2024-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zaviralci TYK2 in njihova uporaba
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
MA50655B1 (fr) 2017-09-27 2021-11-30 Incyte Corp Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
WO2019090143A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR102821964B1 (ko) 2017-11-03 2025-06-19 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
KR102034538B1 (ko) 2017-11-28 2019-10-21 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID PRODRUGS AND THEIR USES
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
CN111902429A (zh) 2018-02-23 2020-11-06 拜斯科技术开发有限公司 多聚体双环肽配体
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
CA3092931A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Novartis Ag Use of an anti-p-selectin antibody
CN110357887B (zh) * 2018-03-26 2022-09-16 武汉誉祥医药科技有限公司 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
HRP20241163T1 (hr) 2018-04-24 2024-11-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
EP3805219A4 (en) * 2018-06-06 2022-03-23 Gengle Therapeutics, Inc. PYRAZOLOPYRIMIDI DERIVATIVE, ITS USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
AR117600A1 (es) 2018-06-29 2021-08-18 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl / mer
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN119080779A (zh) 2018-08-10 2024-12-06 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 吡咯并嘧啶itk抑制剂
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020051424A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Pic Therapeutics Eif4e inhibitors and uses thereof
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN109394768B (zh) * 2018-12-10 2019-08-23 牡丹江医学院 一种治疗湿疹的药物及其制备方法
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
US12492224B2 (en) 2018-12-21 2025-12-09 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
CN113348021B (zh) 2019-01-23 2025-07-11 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
CN111620873B (zh) * 2019-02-28 2021-12-28 沈阳药科大学 一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备和用途
WO2020181034A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
AU2020235888A1 (en) 2019-03-11 2021-09-30 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ION channel blockers and methods for use
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
MX2021010869A (es) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canales iónicos sustituidos por éster y métodos para su uso.
US10934263B2 (en) 2019-03-11 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US11624751B2 (en) 2019-03-19 2023-04-11 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
US11548895B2 (en) 2019-04-24 2023-01-10 Elanco Us Inc. Process for making crystalline 2-(3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
CA3138544A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2021-08-05 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
AU2020284742B2 (en) * 2019-05-28 2026-03-05 Mankind Pharma Ltd. Novel compounds for inhibition of Janus Kinase 1
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
JP7532511B2 (ja) 2019-06-10 2024-08-13 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤による尋常性白斑の局所治療
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020261219A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Crispr Therapeutics Ag Use of chimeric antigen receptor t cells and nk cell inhibitors for treating cancer
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN110305140B (zh) 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US20220235043A1 (en) * 2019-07-31 2022-07-28 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2021022076A1 (en) * 2019-08-01 2021-02-04 St. Jude Children's Research Hospital Molecules and methods related to treatment of uncontrolled cellular proliferation
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
WO2021053490A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Novartis Ag Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis
BR112022004225A2 (pt) 2019-09-16 2022-05-31 Novartis Ag Uso de um inibidor de mdm2 para o tratamento de mielofibrose
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
US20220372135A1 (en) 2019-09-27 2022-11-24 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
CN110538183B (zh) * 2019-10-09 2021-05-04 吉林大学 一种预防和治疗小儿湿疹的组合物及其制备方法
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
CN114828845A (zh) 2019-11-06 2022-07-29 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
JP7717065B2 (ja) 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
CN115210229A (zh) 2020-01-03 2022-10-18 博格有限责任公司 多环酰胺作为治疗癌症的ube2k调节剂
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
IL295362A (en) 2020-02-05 2022-10-01 Puretech Lyt Inc Lipid drug inhibitors of neurosteroids
CN111728975A (zh) * 2020-02-25 2020-10-02 广东省检迅检测科技有限公司 用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN119118953A (zh) 2020-03-11 2024-12-13 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
KR20230005160A (ko) 2020-03-19 2023-01-09 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Mdm2 분해제 및 이의 용도
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
PT4161528T (pt) 2020-06-03 2026-01-23 Incyte Corp Combinação de ruxolitinib com incb057643 para utilização no tratamento de neoplasias mieloproliferativas
US11345681B1 (en) 2020-06-05 2022-05-31 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
WO2021260657A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Crispr Therapeutics Ag Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
AU2021322934A1 (en) 2020-08-03 2023-03-30 Bicycletx Limited Peptide-based linkers
US11751108B2 (en) * 2020-08-05 2023-09-05 Qualcomm Incorporated Execution of reduced signaling handover
CA3194469A1 (en) * 2020-08-12 2022-02-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
IL300557A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
WO2022061351A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
WO2022060094A1 (ko) * 2020-09-16 2022-03-24 주식회사 엑세쏘바이오파마 피리미도 피리미디논 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP4221711A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
EP4225317A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
EP4225316A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
CN114437079B (zh) * 2020-10-30 2024-11-01 杭州邦顺制药有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
KR102551758B1 (ko) 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
HUE071614T2 (hu) 2020-12-04 2025-09-28 Incyte Corp JAK-inhibitor D-vitamin-analóggal bõrbetegségek kezelésére
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
MX2023007150A (es) 2020-12-18 2023-09-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de pirazol que contienen boro, composiciones que los comprenden, métodos y usos de los mismos.
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
US20240174662A1 (en) * 2021-02-01 2024-05-30 Janssen Biotech, Inc. Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
WO2022166796A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 上海齐鲁制药研究中心有限公司 嘧啶或吡啶并杂环类腺苷受体抑制剂及其制备方法和用途
EP4291235A4 (en) 2021-02-12 2025-01-08 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
MX2023009858A (es) 2021-02-25 2023-09-12 Impact Biomedicines Inc Uso de inhibidores de proteina de bromodominio y motivo extraterminal (bet) solo o en combinacion con fedratinib o ruxolitinib como tratamiento para una malignidad hematologica tal como la mielofibrosis.
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US12325697B2 (en) 2021-04-09 2025-06-10 Nimbus Clio, Inc. CBL-B modulators and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CA3228505A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
CA3229560A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
KR102718345B1 (ko) * 2021-09-16 2024-10-17 광주과학기술원 신규한 트리아졸릴피롤로피리미딘 유도체 및 이의 용도
CA3231996A1 (en) * 2021-09-18 2023-03-23 Satya Srinivas HANUMARA An improved process for the preparation of ruxolitinib phosphate
EP4423086A1 (en) 2021-10-25 2024-09-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
US12290565B2 (en) 2021-11-17 2025-05-06 Altrubio Inc. Methods of using anti-PSGL-1 antibodies in combination with JAK inhibitors to treat T-cell mediated inflammatory diseases or cancers
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114044777B (zh) * 2022-01-10 2022-04-19 南京佰麦生物技术有限公司 一种磷酸芦可替尼的制备方法
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
CN114456181A (zh) * 2022-02-21 2022-05-10 浙江乐普药业股份有限公司 一种芦可替尼的制备方法
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
AU2023293093A1 (en) * 2022-06-14 2025-01-02 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
CN117384163B (zh) * 2022-07-05 2026-02-17 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
US20260028330A1 (en) 2022-08-02 2026-01-29 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
IL318577A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Liminal Biosciences Ltd ARYL-TRIAZOLYL AND RELATED GPR84 ANTAGONISTS AND THEIR USES
WO2024028193A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate
WO2024042448A1 (en) * 2022-08-22 2024-02-29 Granules India Limited An improved process for the preparation of ruxolitinib
WO2024099396A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 浙江奥翔药业股份有限公司 芦可替尼晶体及其药物组合物
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024184926A1 (en) * 2023-03-08 2024-09-12 Aarti Pharmalabs Limited Process for preparation of chiral ruxolitinib and salts thereof
WO2024187415A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024187416A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024243225A1 (en) 2023-05-21 2024-11-28 Incyte Corporation Topical ruxolitinib foam
AU2024312190A1 (en) 2023-06-23 2025-07-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4491175A1 (en) 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib
CN121194977A (zh) 2023-09-04 2025-12-23 印度颗粒有限公司 用于制备芦可替尼及其新晶型的改良方法
IT202300018879A1 (it) 2023-09-14 2025-03-14 Chemelectiva S R L Processo enzimatico per la preparazione di (r)-3-(4-bromo-1h-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanenitrile, quale intermedio nella sintesi di ruxolitinib
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
US12364699B2 (en) 2023-10-10 2025-07-22 Sun Pharmaceuticals Industries, Inc. Method of treating hair loss disorders
WO2025117642A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
EP4621803A1 (en) 2024-03-22 2025-09-24 Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Method for identifying patients in need for ici-induced myotoxicity treatment
US20260001893A1 (en) * 2024-03-27 2026-01-01 Gilead Sciences, Inc. Small molecule modulators of stat6
WO2025226637A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor
US20260053743A1 (en) 2024-08-26 2026-02-26 Incyte Corporation Topical skin formulations of a pharmaceutically acceptable salt of ruxolitinib

Family Cites Families (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
CA2067221C (en) 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) * 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
SK286640B6 (sk) 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69905380T2 (de) 1998-09-10 2003-11-27 Nycomed Danmark A/S, Roskilde Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6699880B1 (en) 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
DE60037345T2 (de) * 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
WO2001047922A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
GEP20084317B (en) * 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EA007156B1 (ru) 2002-04-15 2006-08-25 Адамс Лэборетриз, Инк. Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CA2490340A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
MXPA06007326A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
AU2005237254B2 (en) 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
GB0421525D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
KR100858262B1 (ko) 2004-10-13 2008-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CA2595574A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited. Chemical compounds
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20080188483A1 (en) 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP2008534689A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 ファーマコペイア， インコーポレイテッド 免疫抑制のためのプリン及びイミダゾピリジン誘導体
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
SG10202003901UA (en) * 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
EA200870117A1 (ru) 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
EP2118088B1 (en) 2006-12-20 2012-05-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
US8389014B2 (en) 2006-12-22 2013-03-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
KR101848095B1 (ko) 2008-06-26 2018-04-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
BRPI0918846A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20110183958A1 (en) 2008-10-17 2011-07-28 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US20110113416A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Bank Of America Corporation Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
MX2012009074A (es) 2010-02-05 2012-08-23 Pfizer Compuestos de urea pirrolo [2, 3-d] pirimidina como inhibidores de janus quinasa.
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
AU2011335882B2 (en) 2010-12-03 2016-03-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of JAK2-mediated conditions
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
HRP20250965T1 (hr) 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
US20150246043A1 (en) 2012-07-27 2015-09-03 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
US9573958B2 (en) 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2020219797B2 (en) 2019-02-06 2025-10-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2455382B1 (en) 2016-10-26
US20110223210A1 (en) 2011-09-15
EP2474545B1 (en) 2016-11-09
CY1118506T1 (el) 2017-07-12
CY1112762T1 (el) 2015-10-07
UA98449C2 (en) 2012-05-25
US11331320B2 (en) 2022-05-17
US8415362B2 (en) 2013-04-09
EP3466953A1 (en) 2019-04-10
EP2343299A1 (en) 2011-07-13
KR20110137406A (ko) 2011-12-22
JP2015193641A (ja) 2015-11-05
JP6138865B2 (ja) 2017-05-31
TW201831490A (zh) 2018-09-01
LTPA2013002I1 (lt) 2013-02-25
LU92137I2 (fr) 2014-01-18
BRPI0619817B1 (pt) 2020-03-17
CN103254190B (zh) 2016-12-07
DK2348023T3 (da) 2015-06-22
HK1124840A1 (en) 2009-07-24
IL192019A0 (en) 2008-12-29
EA035795B1 (ru) 2020-08-11
PT2474545T (pt) 2017-02-14
EA201691294A2 (ru) 2018-11-30
TWI468162B (zh) 2015-01-11
PL2455382T3 (pl) 2017-04-28
EP2343298B9 (en) 2020-05-06
DK2474545T3 (en) 2017-01-23
ECSP088540A (es) 2008-07-30
HK1160115A1 (en) 2012-08-10
LT2455382T (lt) 2017-02-10
EP3838903B1 (en) 2023-11-22
EP3184526B1 (en) 2018-10-03
CY1118607T1 (el) 2017-07-12
JP2011252024A (ja) 2011-12-15
CN103214484A (zh) 2013-07-24
ES2561507T3 (es) 2016-02-26
CN103214483A (zh) 2013-07-24
US7598257B2 (en) 2009-10-06
EP2343298B1 (en) 2015-05-06
EP2343299B1 (en) 2015-11-04
US20150238492A1 (en) 2015-08-27
EP2455382A1 (en) 2012-05-23
US20220395506A1 (en) 2022-12-15
NZ778831A (en) 2022-12-23
ES2373688T3 (es) 2012-02-07
JP5017278B2 (ja) 2012-09-05
CY2017015I2 (el) 2017-09-13
MX346183B (es) 2017-03-10
TW201434835A (zh) 2014-09-16
HRP20170090T1 (hr) 2017-03-24
EA019504B1 (ru) 2014-04-30
US9974790B2 (en) 2018-05-22
DK2455382T3 (da) 2017-01-02
ES2970354T3 (es) 2024-05-28
WO2007070514A1 (en) 2007-06-21
ATE525374T1 (de) 2011-10-15
PT3184526T (pt) 2018-12-19
US20160272648A1 (en) 2016-09-22
HRP20150837T1 (hr) 2015-09-11
BRPI0619817B8 (pt) 2021-05-25
CN101448826A (zh) 2009-06-03
MY162590A (en) 2017-06-30
RS54181B9 (sr) 2020-01-31
TWI553008B (zh) 2016-10-11
SG10202003901UA (en) 2020-05-28
KR101218214B1 (ko) 2013-01-04
PT1966202E (pt) 2012-01-03
PT2455382T (pt) 2017-01-31
EP3184526A1 (en) 2017-06-28
AU2006326548A1 (en) 2007-06-21
EP2474545A1 (en) 2012-07-11
HRP20170162T1 (hr) 2017-03-24
AU2006326548B2 (en) 2012-04-05
EA201200132A1 (ru) 2017-01-30
KR20120120463A (ko) 2012-11-01
EP3838903A1 (en) 2021-06-23
HK1160137A1 (en) 2012-08-10
EA201200132A8 (ru) 2018-10-31
US20200338077A1 (en) 2020-10-29
KR20120120462A (ko) 2012-11-01
US10398699B2 (en) 2019-09-03
US20180338978A1 (en) 2018-11-29
CN103214484B (zh) 2016-07-06
HUE032337T2 (en) 2017-09-28
IL231992A0 (en) 2014-05-28
US9079912B2 (en) 2015-07-14
RS52101B (sr) 2012-06-30
EP2343298A1 (en) 2011-07-13
EA036785B1 (ru) 2020-12-21
EP2348023B1 (en) 2015-05-06
TWI630207B (zh) 2018-07-21
LT2474545T (lt) 2017-02-27
PT2348023E (pt) 2015-09-15
HRP20150837T2 (hr) 2017-04-07
TW201522344A (zh) 2015-06-16
NZ569015A (en) 2011-06-30
EP2348023A1 (en) 2011-07-27
HUS1700017I1 (hu) 2017-05-29
JP5710430B2 (ja) 2015-04-30
EP2426129B1 (en) 2016-11-02
IL248938A0 (en) 2017-01-31
SI3184526T1 (sl) 2019-03-29
BRPI0619817A8 (pt) 2018-01-23
CA2632466C (en) 2013-09-24
EP1966202A1 (en) 2008-09-10
US8530485B2 (en) 2013-09-10
US9206187B2 (en) 2015-12-08
KR20080079677A (ko) 2008-09-01
CA2632466A1 (en) 2007-06-21
ES2867505T3 (es) 2021-10-20
CR10065A (es) 2008-07-10
ES2612489T3 (es) 2017-05-17
SI2343299T1 (sl) 2016-06-30
PL3184526T3 (pl) 2019-04-30
TW201704235A (zh) 2017-02-01
JP2009519340A (ja) 2009-05-14
US20160346286A1 (en) 2016-12-01
LTPA2017012I1 (lt) 2017-05-10
US20140018374A1 (en) 2014-01-16
ECSP12008540A (es) 2012-04-30
EP2426129A1 (en) 2012-03-07
DK3184526T3 (en) 2019-01-14
CY1121202T1 (el) 2020-05-29
US20070135461A1 (en) 2007-06-14
MY159449A (en) 2017-01-13
DK2343299T3 (en) 2016-01-18
SI2426129T1 (sl) 2017-02-28
SG179430A1 (en) 2012-04-27
EP3466953B1 (en) 2021-02-03
HRP20160112T1 (hr) 2016-02-26
CY2013006I2 (el) 2015-10-07
PL2426129T3 (pl) 2017-04-28
US20170071947A1 (en) 2017-03-16
SI2474545T1 (sl) 2017-03-31
AR057995A1 (es) 2008-01-09
KR101391900B1 (ko) 2014-05-02
HRP20181912T1 (hr) 2019-03-22
HK1160111A1 (en) 2012-08-10
JP5876026B2 (ja) 2016-03-02
HRP20110903T1 (hr) 2012-01-31
UA116187C2 (uk) 2018-02-26
RS54683B1 (sr) 2016-08-31
RS55634B1 (sr) 2017-06-30
PT2343299E (pt) 2016-02-26
LU92137I9 (sr) 2019-01-04
HUE025173T2 (hu) 2016-01-28
FR13C0007I2 (fr) 2014-03-07
US20140005210A1 (en) 2014-01-02
DK1966202T3 (da) 2012-01-16
DK2426129T3 (en) 2017-01-16
KR101216055B1 (ko) 2012-12-27
US20190125750A1 (en) 2019-05-02
CY1118724T1 (el) 2017-07-12
US9814722B2 (en) 2017-11-14
FR17C1013I1 (fr) 2017-06-02
PL2474545T3 (pl) 2017-04-28
TW200728275A (en) 2007-08-01
US8933086B2 (en) 2015-01-13
US8541425B2 (en) 2013-09-24
HK1171023A1 (en) 2013-03-15
FR13C0007I1 (fr) 2013-01-03
EP1966202B1 (en) 2011-09-21
LT3184526T (lt) 2019-02-25
FR17C1013I2 (fr) 2018-05-04
US11744832B2 (en) 2023-09-05
KR101324737B1 (ko) 2013-11-05
SI1966202T1 (sl) 2012-01-31
JP2014051531A (ja) 2014-03-20
SI2348023T1 (sl) 2015-10-30
ES2700433T3 (es) 2019-02-15
DK2348023T5 (da) 2017-05-15
RS58113B1 (sr) 2019-02-28
BRPI0619817A2 (pt) 2011-11-22
IL231992A (en) 2016-11-30
TW201240663A (en) 2012-10-16
PL2348023T3 (pl) 2015-11-30
HUE028588T2 (hu) 2016-12-28
ZA200805165B (en) 2012-05-30
HRP20170200T1 (hr) 2017-04-07
ES2612196T3 (es) 2017-05-12
EP2348023B9 (en) 2017-03-08
ME01312B (me) 2013-12-20
SG10201506912RA (en) 2015-10-29
HUE030235T2 (en) 2017-04-28
US20090181959A1 (en) 2009-07-16
CR20130506A (es) 2013-10-30
CY2013006I1 (el) 2015-10-07
IL192019A (en) 2014-04-30
TWI664182B (zh) 2019-07-01
RS55576B1 (sr) 2017-05-31
US20140243360A1 (en) 2014-08-28
PL2343299T3 (pl) 2016-09-30
BE2013C014I2 (sr) 2025-12-10
CN103214483B (zh) 2014-12-17
ES2543903T3 (es) 2015-08-25
HUE041382T2 (hu) 2019-05-28
US8946245B2 (en) 2015-02-03
PT2426129T (pt) 2017-02-10
LT2426129T (lt) 2017-02-10
US20100022522A1 (en) 2010-01-28
US20110224157A1 (en) 2011-09-15
US9662335B2 (en) 2017-05-30
CN103254190A (zh) 2013-08-21
CY2017015I1 (el) 2017-09-13
US10639310B2 (en) 2020-05-05
TWI410407B (zh) 2013-10-01
ES2543904T3 (es) 2015-08-25
ES2611588T3 (es) 2017-05-09
HUE030418T2 (en) 2017-05-29
EA200870048A1 (ru) 2009-02-27
EP2343299B9 (en) 2017-03-08
ES2543904T9 (es) 2017-05-29
SI2455382T1 (sl) 2017-03-31
RS54181B1 (sr) 2015-12-31
PL1966202T3 (pl) 2012-02-29
CY1116574T1 (el) 2018-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK3184526T3 (en) PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS A JANUS-KINASE INHIBITOR
AU2024204283B2 (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AU2020294336B2 (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
HK1160115B (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HK1171023B (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors