RS55638B1 - Veterinarska kompozicija za dermalnu primenu - Google Patents

Description

Oblastpronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novu formulaciju za dermalnu primenu koja sadrži permetrin i imidakloprid za kontrolu parazitskih insekata na životinjama.

Osnova pronalaska

[0002] Permetrin je insekticid u hemijskoj familiji piretroida. IUPAC naziv za permetrin je 3-fenoksibenzil (lRS,3RS;lRS,3SR)-3-(2,2-dihlorovinil)-2,2-dimetil-ciklopropankarboksilat i Chemical Abstracts Service (CAS) registarski broj je 52645-53-1. Permetrin se smatra tipom I piretroida.

[0003] Permetrin je aktivan protiv širokog opsega štetočina uključujući vaši, krpelje, buve, grinje i druge artropode. On deluje na membranu nervnih ćelija tako da prekida struju natrijumovog kanala putem koje se reguliše polarizacija membrane. Odložena repolarizacija i paraliza štetočina su posledice ovog poremećaja.

[0004] Topikalne formulacije koje sadrže permetrin, za kontrolu parazitskih insekata na životinjama su opisane u EP120286 gde je kao nosač korišćen glikol ili glicerol estar C8-10 masne kiseline. U EP518989 opisana je kompozicija koja sadrži više od 50% i do 85 težinskih % piretroida, kao što je permetrin, u alkil glikol etarskom nosaču. EP 1638404 opisuje kompoziciju koja sadrži 50% do 90 težinskih % prema težini permetrina i izopropilmiristata kao tečni nosač.

[0005] Imidakloprid, l-(6-hloro-3-piridilmetil)-N-nitro-imidazolidin-2-ilidenamin, je ektoparaziticid koji pripada hloronikotinil grupi jedinjenja. Hemijski, on može biti klasifikovan kao hloronikotinil nitroguanidin. Imidakloprid je efikasan protiv adultnih buva i larvalnih stadijuma buva. Pored adulticidne efikasnosti imidakloprida protiv buva, pokazana je larvicidalna efikasnost protiv buva u okruženju tretiranog domaćeg ljubimca. Larvalni stadijumi u neposrednom okruženju životinje su ubijeni posle kontakta sa tretiranom životinjom. On ima visok afinitet za nikotinergične acetilholinske receptore u post-sinaptičkom regionu centralnog nervnog sistema (CNS) kod insekata. Posledična inhibicija holinergičke transmisije kod insekata rezultira u paralizi i smrti parazita. Nesistemska primena imidakloprida za kontrolu parazitskih insekata iz grupe buva, vaši i muva na ljudima i životinjama je poznata iz EP682869. Rastvarači korišćeni kao nosač rastvarač u opisanoj topikalnoj formulaciji su rastvarači kao što su propieln ili etilen karbonat, benzil alkohol i pirolidoni. Isti rastvarač je korišćen u formulacijama za tačkastu primenu koje sadrže agoniste ili antagoniste nikotinskih acetilholinskih receptora insekata za kontrolu parazitskih insekata na životinjama opisanim u EP 796042. EP 892606 opisuje imidakloprid formulaciju koja sadrži ciklične karbonate kao nosač rastvarač. Kombinacije permetrina sa agonistima ili antagonistima nikotinskih acetilholinskih receptora insekata za kontrolu parazita su već opisane u stanju tehnike. EP682869 opisuje kompoziciju imidakloprida za nesistemsku upotrebu koja može biti kombinovana sa drugim insekticidom kao što je permetrin. U US 5661164 opisana je kombinacija za borbu protiv termita. WO2002/043494 opisuje sinergističku kompoziciju koja sadrži imidakloprid i permetrin za kontrolu parazitskih insekata i akarida na životinjama. Kao rastvarači pogodni za pripremu rastvarača formulacije navedeni su voda, ulja, pirolidoni, alkoholi i ciklični karbonati. EP 1379138 i US 2006/211655 opisuje kompoziciju koja sadrži permetrin, imidakloprid i određenu količinu N-metil pirolidona. US 2006/014724 opisuje sinergističku insekticidnu kompoziciju koja sadrži 10 tež.% permetrin, 2.5 tež.% imidakloprid i 5% rastvarača DMSO. Permetrin je jako aprotonsko jedinjenje, dok je imidakloprid protično jedinjenje. Na taj način, nije lako naći topikalno primenljivu tečnu formulaciju koja sadrži oba aktivna jedinjenja i koja obezbeđuje dobru rastvorljivost aktivnih jedinjenja, ne izaziva iritacije i ne pojačava prodiranje kroz kožu i istovremeno obezbeđuje visoku efikasnost.

[0006]Za komercijalno dostupan proizvod koji sadrži imidakloprid i permetrin objavljeni su sporedni efekti kao što su iritacija kože i alopecija na mestu primene. Sporedni efekti se mogu pripisati permetrinu koji je prisutan u visokoj koncentraciji.

[0007]Prema tome, cilj pronalaska je bio obezbediti formulaciju koja ne iritira kožu i koja je ekološka formulacija za dermalnu primenu kombinacije permetrina i imidakloprida koja je aktivna protiv parazitskih insekata, naročito protiv krpelja i buva.

Detaljan opis pronalaska

[0008]Ovaj cilj je postignut kompozicijama prema predmetnom pronalasku. Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju za dermalnu primenu koja sadrži

i) 35-55 težinskih % aktivnog jedinjenja permetrina

ii) 5-15 težinskih % imidakloprida

iii) 20-60 težinskih % dimetil sulfoksida i

iv) izborno jedan ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata.

[0009]Dati težinski procenti su bazirani na ukupnoj težini kompozicije.

[0010]Termin "kompozicija za dermalnu primenu" obuhvata formulaciju, kao što je formulacija za primenu polivanjem ili tačkastu primenu ili formulacija za distribuciju u lojnim žlezdama. Prema predmetnom pronalasku, poželjna formulacija je formulacija za tačkastu primenu koja je primenljiva topikalno na kožu.

[0011]Za kompoziciju prema predmetnom pronalasku moguće je koristiti sve uobičajene odnose izomera aktivnog jedinjenja permetrina. Permetrin se sastoji od smeše 1 RS, 3RS (cis) i 1RS, 3SR (trans) diastereoizomera. Poželjni odnosi izomera korišćeni prema predmetnom pronalasku su cis:trans 80:20,. 40:60 ili 25:75. Naročito poželjan odnos izomera je cis:trans 40:60. Razredi čistoće permetrina korišćeni u kompoziciji prema predmetnom pronalasku mogu biti iznad 90%, poželjno iznad 95% kao što je određeno pomoću HPLC.

[0012]Poželjno, permetrin je smeša distereomera permetrina, čija smeša može da sadrži 1RS, 3RS (cis) diastereoizomer u količini od 25 do 80 težinskih %, poželjno 36 do 44 težinskih %, na bazi ukupne težine smeše permetrin diasteromera i/ili 1RS, 3 SR (trans) diastereoizomera u količini od 20 do 75 težinskih %, poželjno 56 do 64 težinskih %, na bazi ukupne težine smeše permetrin diasteromera.

[0013]Sadržaj permetrina u kompoziciji prema pronalasku može da varira između 35% i 55 težinskih %, poželjno između 40 i 50 težinskih %.

[0014]Sadržaj imidakloprida može da varira između 5 i 15 težinskih %, poželjno između 6 i 12 težinskih % i najpoželjnije 7% i 10 težinskih %. Razred čistoće imidakloprida korišćenog u kompoziciji prema predmetnom pronalasku može biti iznad 90%, poželjno iznad 95% kao što je određeno pomoću HPLC.

[0015]Količina DMSO uključena u kompoziciju prema predmetnom pronalasku može biti u opsegu od 20% do 60 težinskih %. Poželjno je u opsegu od 25 do 50 težinskih %.

[0016]Pomoću kompozicije prema predmetnom pronalasku koja sadrži DMSO u gore naznačenim količinama rešeno je nekoliko problema.

[0017]Oba aktivna sastojka su rastvorljiva u DMSO, na taj način kompozicija prema predmetnom pronalasku daje rastvorljivost oba aktivna sastojka u svim koncentracijama za koje je tražena zaštita i nema potrebe za bilo kojim dodatnim ekscipijentima koji bi bili uključeni u formulaciju.

[0018]DMSO je brzo apsorbujući kožni penetrant i ima sposobnost da nosi aktivne sastojke kroz membrane, na taj način obezbeđujući brzu apsorpciju oba aktivna sastojka.

[0019]DMSO ima anti-oksidativne osobine i obezbeđuje stabilizaciju aktivnih sastojaka protiv oksidativnog razlaganja, na taj način kompozicije prema predmetnom pronalasku zadržavaju njihovu terapeutsku aktivnost i njihove specifične osobine tokom dužeg vremenskog perioda.

[0020]Prisustvo DMSO u kompozicijama prema predmetnom pronalasku može takođe da doprinese u obezbeđivanju formulacije koja ne iritira kožu i koja je ekološka za dermalnu primenu, i pored toga može takođe da doprinese analgetičkoj aktivnosti, aktivnosti smanjivanja otoka i/ili anti-inflamatornoj aktivnosti.

[0021]Kombinacija permetrina, imidakloprida i dimetil sulfoksida doprinosi korisnoj aktivnosti kompozicije prema predmetnom pronalasku, naročito kada se kompozicija topikalno primenjuje na regione kože i/ili kose, gde su paraziti (naročito ektoparaziti, npr. krpelji) vezani za ili prodiru u kožu. Analgetičke aktivnosti, aktivnosti smanjenja otoka i/ili anti-inflamatorne aktivnosti koje obezbeđuje kompozicija prema predmetnom pronalasku koja sadrži DMSO mogu da doprinesu povećanju prihvatanja tretmana subjekata (npr. životinja, naročito kućni ljubimac i životinje na farmama) tretiranih kompozicijom prema predmetnom pronalasku. Povećano prihvatanje tretmana subjekata, naročito životinja, tretiranih kompozicijom prema predmetnom pronalasku, zauzvrat će uveliko olakšati vremenski intenzivan rad na tretmanu subjekata (npr. domaćih životinja) sa kompozicijom prema predmetnom pronalasku.

[0022]Kompozicija prema predmetnom pronalasku može dodatno da sadrži jedan ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata koji mogu biti izabrani iz grupe ko-rastvarača, stabilizatora, antioksidanta(antioksidanata), sredstva koje sprečava rast kristala, sredstva (sredstava)za raspodelu po površini, i/ili retardanta (retardanata) sistemske apsorpcije. Jedan ekscipijent može imati jednu ili više funkcija.

[0023]Kompozicija može dodatno da sadrži do 20 težinskih% ko-rastvarača, do 0.3 težinskih % antioksidanata, do 0.3 težinskih % stabilizatora, do 10 težinskih % sredstva koje sprečava rast kristala i/ili do 10 % sredstva za raspodelu po površini.

[0024]Količine antioksidanta mogu biti u opsegu od 0-0.3 težinskih %, poželjno u opsegu od 0.05-0.25%, najpoželjnije u opsegu od 0.05-0.15%. Antioksidanti mogu biti izabrani od antioksidanata uobičajeno korišćenih u veterinarskim preparatima, poželjno antioksidanti izabrani iz grupe butilovanog hidroksitoluena (BHT), butilovanog hidroksianizola (BHA), tokoferola, natrijum metabisulfita, propil galata i natrijum tiosulfata ili smeše od ne više od dva od ovih sredstava.

[0025]Količine stabilizatora molgu biti u opsegu od 0-0.3%, poželjno u opsegu od 0.05-0.25%, najpoželjnije u opsegu 0.05-0.15%. Stabilizatori mogu biti izabrani iz grupe organskih kiselina kao što je limunska kiselina, askorbinska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, ćilibarna kiselina i jabučna kiselina.

[0026]Količine ko-rastvarača mogu biti u opsegu od 0-20 težinskih %, poželjno 5-20%. Ko-rastvarači mogu biti izabrani iz grupe pirolidona kao što je N-metil-2-pirolidon (NMP), 2-pirolidon; polietara kao što je dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monometil etar, butil diglikol, dipropilen glikol monometil etar, tetrahidrofurfuril alkohol i tetrahidrofurfuril etoksilat; ciklični karbonati kao što je propilen karbonat, imidazola kao što je N-metil imidazol, dimetilimidazol; dimetilacetamid, dimetilformamid, monometilacetamid, acetonitril, sulfolan. Poželjno ko-rastvarač je izabran od NMP i N-metilimidazola.

[0027]Količine sredstva koje sprečava rast kristala mogu biti u opsegu od 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, najpoželjnije 0-5 težinskih %.

[0028]Sredstva koja sprečavaju rast kristala se koriste za supresiju rasta kristala u toku roka trajanja i na mestu primene. Ona mogu biti izabrana od, ali bez ograničenja na: polivinilpirolidona, polivinil alkohola, kopolimera vinil acetata i od vinilpirolidona, polietilen glikola, benzil alkohola, manitola, glicerola, sorbitola ili polioksietilenovanih estara sorbitana; lecitina ili natrijum karboksimetilceluloze; ili akrilnih derivata, kao što su metakrilati i drugi, anjonskih surfaktanata, kao što su alkalni stearati, naročito natrijum, kalijum ili amonijum stearat; kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati, naročito natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masnih kiselina, naročito onih poreklom od kokosovog ulja, katjonskih surfaktanata, kao što su kvaternarne amonijum soli rastvorljive u vodi formule N<+>R'R"R"'R""Y-, u kojima su R radikali identični ili različiti izborno kidroksilovani ugljovodonični radikali i Y- je anjon jake kiseline, kao što su halogenidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti, soli amina formule NR'R"R'", u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti, nejonski surfaktanti, kao što su izborno polioksietilenovani estri sorbitana, ili polioksietilinovani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, amfotemi surfaktanti, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina, ili smeša najmanje dva jedinjenja navedena u prethodnom tekstu.

[0029]Sorbitan estri masnih kiselina i polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina su poželjna površinski aktivna sredstva korišćena u predmetnom pronalasku. Poželjno korišćen je PEG(20)sorbitan monolaurat, uobičajeni komercijalne robne marke obuhvataju Alkest TW 20 i Tween 20, i polioksietilen (20) sorbitan monooleat, uobičajene komercijalne robne marke obuhvataju Alkest TW 80 i Tween 80. Sredstva koja sprečavaju rast kristala mogu po svojoj prirodi da deluju takođe kao sistemski retardant apsorpcije.

[0030]Količine sredstva za raspodelu po površini mogu biti u opsegu do 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, najpoželjnije 0-5 težinskih %.

[0031]Kao sredstvo za raspodelu po površini mogu biti korišćeni estri masne kiseline, kao što je izopropil miristat i trigliceridi kao što je Cs-Ciokaprilov/kaprinov triglicerid koji može biti izabran od krodamola GTCC, rofetana GTCC, migliola 810, 812, 818, 829, 840 i 8810. Sredstva za raspodelu po površini daju odličnu mogućnost raspodele na površini kože i dobru apsorpciju kože kompozicije prema predmetnom pronalasku.

[0032]Kompozicija za dermalnu primenu prema predmetnom pronalasku, poželjno za tačkastu primenu, može da sadrži

i) 35-55 težinskih %, poželjno 40-50 težinskih %, aktivnog jedinjenja permetrina,

ii) 5-15 težinskih %, poželjno 6-12 težinskih %, poželjnije 7-10 težinskih %, imidakloprida,

iii) 20-60 težinskih %, poželjno 25-50 težinskih %, dimetil sulfoksida,

i izborno jedan ili više ekscipijenata. Poželjno, ovi ekcipijenti su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ili veterinarski prihvatljivi ekscipijenti ili oba farmaceutski i veterinarski prihvatljivi ekscipijenti.

[0033]Kompozicije mogu biti farmaceutske kompozicije, naročito veterinarske kompozicije i farmaceutske kompozicije za primenu na ljude.

[0034]Odgovarajući ekscipijent(i), naročito farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv ekscpijent(i), može biti izabran od strane stručnjaka iz date oblasti na osnovu opšteg znanja u tehnici i na osnovu učenja datih u predmetnoj prijavi. Termin "farmaceutski prihvatljiv" kao što je ovde korišćen može naročito da označava da je "farmaceutski prihvatljiv" ekscipijent pogodan za primenu na subjekta da bi se postigao tretman bez nepotrebnih štetnih efekata u svetlu težine bolesti ili stanja, naročito parazitske infestacije, i neophodnosti tretmana. Termin "veterinarski prihvatljiv" kao što je ovde korišćen može naročito da označava da je "veterinarski prihvatljiv" ekscipijent pogodan za primenu na subjekta (npr. životinju, naročito toplokrvnu životinju) da bi se postigao tretman bez nepotrebnih štetnih sporednih efekata u svetlu težine bolesti ili stanja, naročito parazitske infestacije i neophodnosti za tretmanom.

[0035]Kompozicija prema predmetnom pronalasku može da sadrži

i) 35-55 težinskih %, poželjno 40-50 težinskih %, aktivnog jedinjenja permetrina,

ii) 5-15 težinskih %, poželjno 6-12 težinskih %, poželjnije 7-10 težinskih %, imidakloprida

iii) 20-60 težinskih %, poželjno 25-50 težinskih %, dimetil sulfoksida,

iv) 0-20 težinskih %, poželjno 5-20 težinskih %, ko-rastvarača,

i izborno pored toga jedan ili više od

v) 0- 0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, antioksidanta,

vi) 0-0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, stabilizatora,

vii) 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, poželjnije 0-5 težinskih %, naročito 0.01-5 težinskih %, sredstva koje sprečava rast kristala, i

viii) 0-10 težinskih %, poželjno 0.1-7 težinskih %, poželjnije 1-5 težinskih %, naročito 2-5 težinskih %, sredstva za raspodelu po površini.

[0036]U primerima izvođenja kompozicija prema predmetnom pronalasku koja sadrži ko-rastvarač, ko-rastvarač može biti izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidona, kao što je N - metil-2-pirolidon (NMP), 2-pirolidon; polietara kao što je dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monometil etar, butil diglikol, dipropilen glikol monometil etar, tetrahidrofurfuril alkohol i tetrahidrofurfuril etoksilat; ciklični karbonati kao što je propilen karbonat, imidazoli kao što je N-metil imidazol, dimetilimidazol; dimetilacetamid, dimetilformamid, monometilacetamid, acetonitril, sulfolan i njihove smeše. Naročito, ko-rastvarač može biti izabran iz grupe koja se sastoji od NMP i N-metilimidazola.

[0037]Pored toga, kompozicija prema predmetnom pronalasku može da sadrži

i) 35-55 težinskih %, poželjno 40-50 težinskih %, aktivnog jedinjenja permetrina,

ii) 5-15 težinskih %, poželjno 6-12 težinskih %, poželjnije 7-10 težinskih %, imidakloprida

iii) 20-60 težinskih %, poželjno 25-50 težinskih %, dimetil sulfoksida,

iv) 0- 0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, antioksidanta,

i izborno pored toga jedan ili više od

v) 0-20 težinskih %, poželjno 5-20 težinskih %, ko-rastvarača,

vi) 0-0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, stabilizatora,

vii) 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, poželjnije 0-5 težinskih %, naročito 0.01-5%, sredstva koje sprečava rast kristala, i

viii) 0-10 težinskih %, poželjno 0.1-7 težinskih %, poželjnije 1-5 težinskih %, naročito 2-5 težinskih %, sredstva za raspodelu po površini.

[0038] U primerima izvođenja kompozicija prema predmetnom pronalasku koje sadrže antioksidant, antioksidant može biti izabran iz grupe koja se sastoji od butilovanog hidroksitoluena (BHT), butilovanog hidroksianizola (BHA), tokoferola, natrijum metabisulfita, propil galata i natrijum tiosulfata i smeša od ne više od dva od ovih sredstava. Poželjnije, antioksidant može biti izabran od BHA ili BHT.

[0039] Pored toga, kompozicija prema predmetnom pronalasku može da sadrži

i) 35-55 težinskih %, poželjno 40-50 težinskih %, aktivnog jedinjenja permetrina,

ii) 5-15 težinskih %, poželjno 6-12 težinskih %, poželjnije 7-10 težinskih %, imidakloprida

iii) 20-60 težinskih %, poželjno 25-50 težinskih %, dimetil sulfoksida,

iv) 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, poželjnije 0-5 težinskih %, naročito 0.01-5%, sredstva koje sprečava rast kristala,

i izborno pored toga jedan ili više od

v) 0- 0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, antioksidanta,

vi) 0-0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, stabilizatora,

vii) 0-20 težinskih %, poželjno 5-20 težinskih %, ko-rastvarača, i

viii) 0-10 težinskih %, poželjno 0.1-7 težinskih %, poželjnije 1-5 težinskih %, naročito 2-5 težinskih %, sredstva za raspodelu po površini.

[0040]U primerima izvođenja kompozicija prema predmetnom pronalasku koje sadrže sredstva koje sprečava rast kristala, sredstvo koje sprečava rast kristala može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od polivinilpirolidona, polivinil alkohola, kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikola, benzil alkohola, manitola, glicerola, sorbitola ili polioksietilenovanih estara sorbitana; lecitina ili natrijum karboksimetilceluloze; ili akrilnih derivata, kao što su metakrilati i drugi, anjonski surfaktanti, kao što su alkalini stearati, naročito natrijum, kalijum ili amonijum stearat; kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati, naročito natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline, naročito one poreklom od kokosovog ulja, katjonski surfaktanti, kao što su kvaternarne amonijum soli rastvorljive u vodi formule N<+>R'R"R"'R""Y-, u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y- je anjon jake kiseline, kao što su halogenidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti, soli amina formule NR'R"R"', u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti, nejonski surfaktanti, kao što su izborno polioksietilenovani estri sorbitana, ili polioksietilenovani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietelinovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, amfoterni surfaktanti, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina, ili smeše od najmanje dva od jedinjenja navedenih u prethodnom tekstu. Naročito, sredstvo koje sprečava rast kristala može biti izabrano iz grupe PEG(20)sorbitan monolaurata i polioksietilen (20) sorbitan monooleata i njihovih smeša.

[0041]Pored toga, kompozicija prema predmetnom pronalasku može da sadrži

i) 35-55 težinskih %, poželjno 40-50 težinskih %, aktivnog jedinjenja permetrina,

ii) 5-15 težinskih %, poželjno 6-12 težinskih %, poželjnije 7-10 težinskih %, imidakloprida

iii) 20-60 težinskih %, poželjno 25-50 težinskih %, dimetil sulfoksida,

iv) 0-10 težinskih %, poželjno 0.1-7 težinskih %, poželjnije 1-5 težinskih %, naročito 2-5 težinskih %, sredstva za raspodelu po površini,

i izborno pored toga jedan ili više od

v) 0- 0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, antioksidanta,

vi) 0-0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, stabilizatora,

vii) 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, poželjnije 0-5 težinskih %, naročito 0.01-5%, sredstva koje sprečava rast kristala, i

viii) 0-20 težinskih %, poželjno 5-20 težinskih %, ko-rastvarača.

[0042]U primerima izvođenja kompozicija predmetnog pronalaska koje sadrže sredstvo za raspodelu po površini, pri čemu sredstvo za raspodelu po površini može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od estara masnih kiselina, kao što su izopropil miristat, trigliceridi, smeše triglicerida i smeše triglicerida (jednog ili više) i izopropil miristata. Naročito, trigliceridi mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od triglicerida formule (T)

pri čemu su najmanje jedan, poželjno najmanje dva, naročito svi od R 1, R 2 i R 3 su nezavisno izabrani od pravolančanog Cg alkila, pravolančanog C9alkila i pravolančanog Cioalkila. Smeše triglicerida mogu biti smeše triglicerida koje mogu da se sastoje od ili da sadrže trigliceride formule (T), pri čemu najmanje jedan, poželjno najmanje dva, naročito svi od R<1>, Rz 2 i RJ 3 su nezavisno izabrani od pravolančanog Cg alkila, pravolančanog C9alkila i pravolančanog Cioalkila. U smešama triglicerida (jednog ili više) i izopropil miristata, triglicerid(i) može da se sastoji od ili da sadrži triglicerid(e) formule (T), pri čemu su najmanje jedan, poželjno najmanje dva, naročito svi od R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od pravolančanog Cg alkila, pravolančanog C9alkila i pravolančanog Cioalkila.

[0043]Naročito, triglicerid(i) može biti Cg -Ciokaprilov/kaprinov triglicerid(i), naročito triglicerid(i) može biti izabran od krodamola GTCC, rofetana GTCC, migliola 810, 812, 818, 829, 840 i 8810. (Za definiciju migliola, možemo se pozvati npr. na H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encvclopaedia of Auxiliaries for Pharmacv, Cosmetics and Related Fields], pages 1008-1009, Vol. 2, Editio Cantor Verlag Aulendorf (1996).)

[0044]Kompozicija prema predmetnom pronalasku može da sadrži

i) 35-55 težinskih %, poželjno 40-50 težinskih %, aktivnog jedinjenja permetrina,

ii) 5-15 težinskih %, poželjno 6-12 težinskih %, poželjnije 7-10 težinskih %, imidakloprida

iii) 20-60 težinskih %, poželjno 25-50 težinskih %, dimetil sulfoksida,

iv) 0-0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, stabilizatora,

i izborno pored toga jedan ili više od

v) 0- 0.3 težinskih %, poželjno 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije 0.05-0.15 težinskih %, antioksidanta,

vi) 0-20 težinskih %, poželjno 5-20 težinskih %, korastvarača,

vii) 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, poželjnije 0-5 težinskih %, naročito 0.01-5%, sredstva koje sprečava rast kristala, i

viii) 0-10 težinskih %, poželjno 0.1-7 težinskih %, poželjnije 1-5 težinskih %, naročito 2-5 težinskih %, sredstva za raspodelu po površini.

[0045]U primerima izvođenja kompozicija prema predmetnom pronalasku koje sadrže stabilizator, stabilizator može biti izabran iz grupe organskih kiselina, i njihovih smeša, naročito može biti izabran iz grupe limunske kiseline, askorbinske kiseline, vinske kiseline, mlečne kiseline, ćilibarne kiseline i jabučne kiseline i njihovih smeša.

[0046]Poželjno, kompozicija prema predmetnom pronalasku, naročito kompozicija za tačkastu primenu prema predmetnom pronalasku, može biti fluidna kompozicija, naročito tečna kompozicija.

[0047]Kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu da sadrže manje od 0,7 težinskih %, poželjno manje od 0,6 težinskih %, poželjnije manje od 0,5 težinskih %, naročito manje od 0,4 težinskih %, dalje naročito manje od 0,2 težinskih % vode, na bazi ukupne težine kompozicije. Sadržaj vode može biti određen pomoću Karl Fischer-ove metode. Sadržaj vode u uzorku je određen prema Karl Fischer-ovoj metodi, upotrebom uzorka težine 0,400 g i Hvdranal Composite 2 ili Hvdranal Composite 1 kao titracionog rastvora.

[0048]Kompozicija prema predmetnom pronalasku, naročito fluidna kompozicija prema predmetnom pronalasku, može imati na primer gustinu od 1.1 do 1.3 g/ml. Naročito, gustina može biti najmanje 1.12 g/ml, poželjno najmanje 1.14 g/ml, poželjnije najmanje 1.15 g/ml.

[0049]Kao posledica visoke gustine npr. najmanje 1.12 g/ml, visoke količine aktivnih sastojaka mogu biti obezbeđene po ml ili kapi (fluidne) kompozicije na regionima kože, naročito na regionima kože koji direktno okružuju parazite i/ili u međuprostorima između parazita (npr. krpelja) koji prodiru u kožu i kože. Ovo doprinosi efikasnoj primeni kompozicije prema predmetnom pronalasku na parazite ili regione kože koji okružuju parazite u toku tretmana za kontrolu ili smanjivanje parazita na subjektima, naročito na životinjama.

[0050]U kontekstu predmetne prijave termin "gustina" supstance (npr. kompozicije) može biti definisana kao masa podeljena sa zapreminom:

gde p je gustina (jedinica koja je ovde korišćena: g/ml), m je masa (jedinica koja je ovde korišćena: g), i V je zapremina (jedinica koja je ovde korišćena: ml). Naročito, gustina može biti određena na temperaturi od 20°C, naročito na temperaturi od 20°C i na pritisku od 1 atm.

[0051]Prema jednom primeru izvođenja, kompozicija prema predmetnom pronalasku može imati težinski odnos (težine imidakloprida) : (težine dimetil sulfoksida) od 0.2 do 0.4 i/ili može imati težinski odnos (težina permetrina): (težina dimetil sulfoksida) od 0.9 do 2.

[0052]Kompozicije prema pronalasku mogu biti pripremljene pomoću uobičejanih postupaka mešanjem aktivnih jedinjenja uz mešanje sa drugim komponentama i pripremom rastvora. Postupak prema predmetnom pronalasku sadrži sledeće korake:

- dodavanje dimetil sulfoksida i izborno ko-rastvarača u mikser

- (izborno) dodavanje veterinarski prihvatljivih ekscipijenata u dimetil sulfoksid ili smešu rastvarača uz mešanje sve dok se ne dobije bistar rastvor

- dodavanje permetrina u smešu uz mešanje sve dok se ne dobije bistar rastvor

- dodavanje imidakloprida u smešu uz mešanje sve dok se ne dobije bistar rastvor.

[0053]Postupak proizvodnje se odvija na temperaturama između 10° i 40°C, poželjno između 15° i 30°C, najpoželjnije između 18 i 25°C.

[0054]Predmetni pronalazak daje postupak za pripremu kompozicije prema predmetnom pronalasku koji sadrži

(i) dodavanje dimetil sulfoksida i izborno korastvarača u misker,

(ii) izborno dodavanje jednog ili više ekscipijenata, naročito jednog ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata, u dimetil sulfoksid ili smešu rastvarača dobijenu posle koraka (i) uz mešanje sve dok se ne dobije rastvor, (iii) dodavanje permetrina u dimetil sulfoksid ili smešu rastvarača dobij enu posle koraka

(i) ili u rastvor dobijen posle koraka (ii) uz mešanje sve dok se ne dobije rastvor,

(iv) dodavanje imidakloprida u rastvor dobijen posle koraka (iii) uz mešanje sve dok se ne dobije rastvor.

[0055]U koraku (iii) permetrin može biti dodat u količini tako da rastvor dobijen u koraku (iv) sadrži 35-55 težinskih %, poželjno 40-50 težinskih %, aktivnog jedinjenja permetrina, na bazi ukupne težine rastvora dobijenog u koraku (iv). U koraku (iv) imidakloprid može biti dodat u količini tako da rastvor dobijen u koraku (iv) sadrži 5-15 težinskih %, poželjno 6-12 težinskih %, poželjnije 7-10 težinskih %, imidakloprida, na bazi ukupne težine rastvora dobijenog u koraku (iv). U koraku (i) dimetil sulfoksid može biti dodat u količini tako da rastvor dobijen u koraku (iv) sadrži 20-60 težinskih %, poželjno 25-50 težinskih %, dimetil suldoksida, na bazi ukupne težine rastvora dobijenog u koraku (iv). Prema jednom primeru izvođenja, kompozicija prema predmetnom pronalasku je rastvor koji se može dobiti pomoću izvođenja postupaka pripreme navedenih u predmetnoj prijavi, naročito rastvor koji se može dobiti izvođenjem postupka koji sadrži ili se sastoji od koraka (i) do (iv) supra.

[0056]Korak (iii) i/ili korak (iv), požečljno svi koraci (i) do (iv), mogu se izvesti na temperaturi između 10° i 40°C, poželjno između 15° i 30°C, najpoželjnije između 18 i 25°C.

[0057]Pored toga, predmetni pronalazak daje postupak za pripremu kompozicije prema predmetnom pronalasku koji sadrži

(i) dodavanje dimetil sulfoksida i izborno korastvarača u mikser,

(ii) izborno dodavanje jednog ili više ekscipijenata, naročito jednog ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata, u dimetil sulfoksid ili smešu rastvarača dobijenu posle koraka (i) uz mešanje sve dok nije dobijen rastvor,

(iii ') dodavanje imidakloprida u dimetil sulfoksid ili smešu rastvarača dobijenu posle koraka (i) ili u rastvor dobijen posle koraka (ii) uz mešanje sve dok nije dobijen rastvor, (iv ') dodavanje permetrina u rastvor dobijen posle koraka (iii') uz mešanje sve dok nije dobijen rastvor.

[0058]U koraku (iv ') permetrin se može dodati u količini tako da rastvor dobijen u koraku (iv ') sadrži 35-55 težinskih %, poželjno 40-50 težinskih %, aktivnog jedinjenja permetrina, na bazi ukupne težine rastvora dobijenog u koraku (iv '). U koraku (iii ') imidakloprid može biti dodat u količini tako da rastvor dobijen u koraku (iv ') sadrži 5-15 težinskih %, poželjno 6-12 težinskih %, poželjnije 7-10 težinskih %, imidakloprida, na bazi ukupne težine rastvora dobijenog u rastvoru (iv '). U koraku (i) dimetil sulfoksid može biti dodat u količini tako da rastvor dobijen u koraku (iv ') sadrži 20-60 težinskih %, poželjno 25-50 težinskih %, dimetil sulfoksida, na bazi ukupne težine rastvora dobijenog u koraku (iv '). Prema jednom primeru izvođenja, kompozicija prema predmetnom pronalasku je rastvor koji se može dobiti izbođenjem postupaka pripreme navedenih u predmetnoj prijavi, naročito rastvora koji se može dobiti izvođenjem postupka koji sadrži ili se sastoji od koraka (i) do (iv ') supra.

[0059]Korak (iii ') i/ili korak (iv '), poželjno svi koraci (i) do (iv '), mogu se izvesti na temperaturi između 10° i 40°C, poželjno između 15° i 30°C, najpoželjnije između 18 i 25°C.

[0060]Kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti kompozicija za upotrebu kao lek. Naročito, kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti kompozicija za upotrebu kao lek za kontrolu parazita, naročito parazitskih insekata, naročito na subjektima, naročito na koži i/ili kosi subjekata. Pored toga, kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti kompozicija za upotrebu kao lek za eliminaciju ili redukciju parazita, naročito parazitskih insekata, naročito na subjektima, naročito na koži i/ili kosi subjekata.

[0061]Termin "subjekat" može da sadrži ljude i životinje, naročito toplokrvne životinje, kao što su npr. domaće životinje (naročito životinje kućni ljubimci) i laboratorijske životinje, naročito npr. psi, mačke, konji, ovce i glodari, kao što su gerbili, hrčci, činčile, domestifikovani braon pacovi i zamorčići.

[0062]Naročito, paraziti mogu biti ektoparaziti. Naročito, paraziti mogu biti jedan ili više od vaši, krpelja, buva i grinja. Na primer, paraziti mogu biti: paraziti iz reda Metastigmata npr. Hvalomma spp., Rhipicephalus spp., Argas spp., Boophilus spp., Haemaphvsalis spp., Amblvomma spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., e.g. Rhipicephalus sanguineus; iz reda Anoplura npr. Haematopinus spp., Pediculus spp., Solenopotes spp., Linognathus spp., Pthirus spp.; iz reda Mallophaga npr. Trimenopon spp., Eomenacanthus spp., Menopon spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Damalinea spp., Felicola spp., Bovicola spp.; iz reda Diptera npr. Aedes spp., Simulium spp., Culex spp., Phlebotomus spp., Chrvsops spp., Musca spp., Tabanus spp., Hvdrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Fannia spp., Stomoxys spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Cordvlobia spp., Auchmero-myia spp., Cochliomvia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Gasterophilus spp., Wohlfartia spp., Oesteromvia spp., Oedemagena spp., Hvpoderma spp., Oestrus spp., Melophagus spp., Rhinoestrus spp., Hippobosca spp.; iz reda Siphonaptera npr. Ctenocephalides spp., npr. Ctenocephalides felis, Ceratophvllus spp., Echidnophaga spp., Pulex spp.; iz reda Mesostigmata npr. Ornithonvssus spp., Dermanvssus spp., Pneumonvssus spp.; iz reda Prostigmata npr. Chevletiella spp., Mvobia spp., Psorergates spp., Neotrombi-cula spp.; Demodex spp., iz reda Astigmata npr. Acarus spp., Psoroptes spp., Mvocoptes spp., Chorioptes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Otodectes spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp. Cvtodites spp., Laminosioptes spp.

[0063]Predmetni pronalazak se takođe odnosi na sledeće primere izvođenja formulacije:

Primer izvođenja kompozicije 1:

Kompozicija za tačkastu primenu koja sadrži

A. 35-55 težinskih % aktivnog jedinjenja permetrina

B. 5-15 težinskih % imidakloprida

C. 20-60 težinskih % dimetil sulfoksida i

izborno jedan ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata.

Primer izvođenja kompozicije 2:

Kompozicija za tačkastu primenu koja sadrži

i) 40-50 težinskih % aktivnog jedinjenja permetrina

ii) 7-10 težinskih % imidakloprida

iii) 20-53 težinskih % dimetil sulfoksida i

izborno jedan ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata.

Primer izvođenja kompozicije 3:

Kompozicija za tačkastu primenu koja sadrži

i) 35-55 težinskih % aktivnog jedinjenja permetrina

ii) 5-15 težinskih % imidakloprida

iii) 20-60 težinskih % dimetil sulfoksida i

iv) 0-20 težinskih % korastvarača

v) 0- 0.3 težinskih % antioksidanata

vi) 0-0.3 težinskih % stabilizatora

vii) 0-10 težinskih % sredstva koje sprečava rast kristala i/ili

viii) 0-10 težinskih % sredstva za raspodelu po površini.

Primer izvođenja kompozicije 4:

Kompozicija za tačkastu primenu prema primeru izvođenja kompozicije 1 do 3 koja sadrži korastvarač u opsegu od 0-20 težinskih %, poželjno 5-20 težinskih %, pri čemu je korastvarač izabran od NMP ili N-metilimidazola.

Primer izvođenja kompozicije 5:

Kompozicija za tačkastu primenu prema primeru izvođenja kompozicije 1 do 4 koja sadrži sredstvo koje sprečava rast kristala u opsegu 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, najpoželjnije 0-5 težinskih %, pri čemu sredstvo koje sprečava rast kristala je izabrano od PEG(20)sorbitan monolaurata ili polioksietilen (20) sorbitan monooleata.

Primer izvođenja kompozicije 6:

Kompozicija za tačkastu primenu prema primeru izvođenja kompozicije 1 do 5 koja sadrži sredstvo za raspodelu po površini u opsegu od 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, najpoželjnije 0-5 težinskih %, pri čemu je sredstvo za raspodelu po površini izabrano od Cg - Ciokaprilovog/kaprinovog triglicerida.

Primer izvođenja kompozicije 7:

Kompozicija za tačkastu primenu prema primeru izvođenja kompozicije 1 do 6 koja sadrži antioksidant u opsegu od 0-0.3 težinskih %, poželjno u opsegu od 0.05-0.25%, najpoželjnije u opsegu od 0.05-0.15%; poželjno izabrano od BHA ili BHT.

Primer izvođenja kompozicije 8:

Kompozicija za tačkastu primenu prema primeru izvođenja kompozicije 1-7 koja sadrži od 20 do 30 težinskih % dimetil sulfoksida, od 10 do 20% N-metilpirolidona, od 2-5% migliola i od 0.05 do 0.1 % BHT.

Primer izvođenja kompozicije 8 a):

Kompozicija za tačkastu primenu prema primeru izvođenja kompozicije 1-7 koja sadrži od 20 do 30 težinskih % dimetil sulfoksida, od 10 do 20 težinskih % N-metilpirolidona, od 2-5 težinskih % Cg -Ciokaprilovog/kaprinovog triglicerida i od 0.05 do 0.1 težinskih % BHT.

[0064]Kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti punjena u kontejnere za primenu jedne doze. Pogodni kontejneri su, na primer, platične epruvete koje se sastoje od polipropilena, pipete koje se sastoje od polipropilena ili blister filma (polipepropilen/ciklični-olefin-kopolimer/ polipropilen) i folije lidstock (aluminijum/polipropilen koekstrudiran). Epruvete ili pipete mogu biti hermetički zatvorene u sekundarno pakovanje kao što je providno PVC blister pakovanje zatvoreno zaptivanjem pomoću toplote, polihlorotrifluoroetilen PCTFE/PVC toplotom zaptivena blister pakovanja ili aluminijumski kesice u cilju zaštite formulacije od vlage ili isparavanja. Kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti punjena u primarni materijal za pakovanje i pakovana u sekundarno pakovanje pod atmosferom inertnog gasa. Poželjno azot ili argon se može koristiti kao atmosfera inertnog gasa u postupku pakovanja, pri čemu je azot naročito poželjan.

[0065]Kompozicije prema pronalasku su naročito pogodne za kontrolu ektoparazita, poželjno krpelja i/ili buva, na životinjama, naročito toplokrvnim životinjama. Kompozicije prema pronalasku se poželjno koriste za domaće životinje i laboratorijske životinje. Poželjnije kompozicija je korišćena za pse i glodare, kao što su gerbili, hrčci, činčile, domestifikovane braon pacove i zamorčiće. Najpoželjnije kompozicija se koristi za pse.

[0066]Predmetni pronalazak je ilustrovan upotrebom sledećih neograničavajućih primera.

Primeri

Primer 1

[0067]

Postupak proizvodnje

[0068]U mikser je dodat dimetil sulfoksid. U rastvarač su dodati butilovani hidroksitoluen i limunska kiselina, smeša je mešana sve dok nije dobijen bistar rastvor. Uz mešanje redom su dodavani migliol 812, permetrin i imidakloprid i smeša je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. Proizvodnja se odvija na temperaturi između 19°C- 24°C. U toku postupka proizvodnje kontrolišu se izgled, gustina i sadržaj vode. Gustina 1.1632 g/ml, sadržaj vode 0.343% (određen pomoću Karl-Fischer-ove metode).

[0069]Pripremljeni rastvor je punjen u epruvete ili pipete pod atmosferom azota.

Primer 2

[0070]

Postupak proizvodnje

[0071]U mikseru su kombinovani dimetil sulfoksid i N-metil-2 pirolidon. U smešu rastvarača dodati su butilovani hidroksitoluen i limunska kiselina, smeša je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. Uz mešanje redom su dodavani migliol 812, permetrin i imidakloprid i smeša je mešana sve dok nije dobijen bistar rastvor. Proizvodnja se izvodi na temperaturi između 19°C- 24°C. U toku postupka proizvodnje kontrolišu se izgled, gustina i sadržaj vode. Gustina 1.1524 g/ml, sadržaj vode 0.533% (određen pomoću Karl-Fischer-ove metode). Pripremljeni rastvor je punjen u epruvete ili pipete pod atmosferom azota.

[0072]Postupci proizvodnje za Primere 3-9 odgovaraju postupcima proizvodnje opisanim u Primerima 1 i 2.

Primer 3

[0073]

[0074]Gustina 1.1516 g/ml, sadržaj vode 0.323% (određen pomoću Karl-Fischer-ove metode)

Primer 4

[0075]

Primer 5

[0076] Primer 6 [00771

Primer 7

[0078]

Primer 8

[0079]

Primer 9

[0080]

i 1 1

Primer 10

[0081]

Postupak proizvodnje

[0082]U mikser su dodati dimetil sulfoksid i N-metil-2 pirolidon. U smešu rastvarača dodati su butilovani hidroksitoluen i limunska kiselina, smeša je mešana sve dok nije dobijen bistar rastvor. Uz mešanje redom su dodati imidakloprid, permetrin i migliol 812 i smeša je mešana sve dok nije dobijen bistar rastvor. Proizvodnja se izvodi na temperaturi između 19°C- 24°C. U toku postupka proizvodnje kontrolišu se izgled, gustina i sadržaj vode. Gustina 1.1510 g/ml, sadržaj vode 0.1 % (određen pomoću Karl-Fischer-ove metode).

Primer 11

[0083]U slučaju formulacija za nesistemsku tačkastu primenu prodiranje aktivnih sastojaka kroz kožu nije poželjno. Upoređivali smo formulacije pripremljene u skladu sa predmetnim pronalaskom (Primer 1 i Primer 10) sa komercijalno dostupnim proizvodom Advantix, koji je pripremljen u skladu sa navodima iz EP 1379138.

[0084]Poređenje permeabilnosti je izvedeno na flasterima za kožu pasa postavljenim u Franz difuzione ćelije.

[0085]Flasteri za kožu pasa su dobijeni iz MediTox s.r.o., Republika Češka. Flastri za kožu su sakupljeni neposredno posle žrtvovanja životinja. Flasteri su obrijani, višak masti sa kože je uklonjen i flasteri su zamrznuti (-20°C) i isporučeni.

[0086]Pre upotrebe, flasteri za kožu su ostavljeni da se odmrznu do sobne temperature. Posle odmrzavanja flasteri su postavljeni u Franz difuzione ćelije (površina difuzije od 0,785 cm<2>) i 8 ml izotoničnog PBS (fosfatno puferisani fiziološki rastvor) koje sadrže 2% goveđeg albumina je korišćeno kao receptorni fluid. Difuzione ćelije su ostavljene da se hidratišu u trajanju od 30 minuta u vodenom kupatilu održavanom na temperaturi od 37°C. Temperatura površine kože bila je 32°C. Receptorni fluid je kontinuirano mešan (150 RPM) upotrebom potopljive magnetne mešalice i malih mešalica unutar receptornog dela Franz difuzionih ćelija.

[0087]Eksperimenti su izvedeni na dve paralele za svaku formulaciju. 0.4 ml formulacije je naneto na kožu i mereno je vreme. Kao posledica niske permeabilnosti uzorci su uzimani na O.5., 1., 2., 3., 4., 5., 6. i 8. časova. Uzorci su zatim tretirani ledeno hladnim metanolom i centrifugirani (15000g, 15 minuta) da bi se istaložio i uklonio albumin. [00881Supernatanti su analizirani za imidakloprid upotrebom HPLC (Agilent 1100). HPLC kolona Phenomenex Luna Cl 8(2) 50x2mm, 3um čestica, je korišćena i eluiranje sa gradijentom upotrebom acetonitrila i 0,1% orto fosforne kiseline. Detekcija je podešena na 270 nm. Koncentracije su izračunate prema kalibracionoj krivoj.

[0089]Kao posledica relativno visoke granice kvantitativnog određivanja samo koncentracije na 6. i 8. časova bi mogle biti korišćene za izračunavanje fluksa. Rezultati su predstavljeni kao srednje vrednosti +/- SEM u sledećem dijagramu prikazanom na SI. 1.

[0090]Kao što je očigledno iz dijagrama prikazanog na SI. 1, prodiranje imidakloprida kroz kožu za kompozicije prema pronalasku je niže od onog za formulaciju komercijalnog proizvoda Advantix koja sadrži samo NMP kao nosač rastvarač.

Claims (11)

1. Kompozicija za dermalnu primenu koja sadrži i) 35-55 težinskih % aktivnog jedinjenja permetrina ii) 5-15 težinskih % imidakloprida iii) 20-60 težinskih % dimetil sulfoksida i iv) izborno jedan ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 za tačkastu primenu koja sadrži i) 35-55 težinskih % aktivnog jedinjenja permetrina ii) 5-15 težinskih % imidakloprida iii) 20-60 težinskih % dimetil sulfoksida i izborno jedan ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2 koja sadrži i) 40-50 težinskih % aktivnog jedinjenja permetrina ii) 7-10 težinskih % imidakloprida iii) 20-53 težinskih % dimetil sulfoksida i izborno jedan ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata.

4. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1 ili 2 koja sadrži i) 35-55 težinskih % aktivnog jedinjenja permetrina ii) 5-15 težinskih % imidakloprida iii) 20-60 težinskih % dimetil sulfoksida i iv) 0-20 težinskih % korastvarača v) 0- 0.3 težinskih % antioksidanasa vi) 0-0.3 težinskih % stabilizatora vii) 0-10 težinskih % sredstva koje sprečava rast kristala i/ili viii) 0-10 % sredstva za raspodelu po površini.

5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koja sadrži korastvarač u opsegu od 0-20 težinskih %, poželjno 5-20 težinskih %, pri čemu je korastvarač izabran od NMP ili N-metilimidazola.

6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koja sadrži sredstvo koje sprečava rast kristala u opsegu od 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, najpoželjnije 0-5 težinskih %, pri čemu je sredstvo koje sprečava rast kristala izabrano od PEG(20)sorbitan monolaurata ili polioksietilen (20) sorbitan monooleata.

7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koja sadrži sredstvo za raspodelu po površini u opsegu od 0-10 težinskih %, poželjno 0-7 težinskih %, najpoželjnije 0-5 težinskih %, pri čemu sredstvo za raspodelu po površini je izabrano od Cg -Ciokaprilov/kaprinov triglicerid.

8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koja sadrži antioksidant u opsegu 0-0.3 težinskih %, poželjno u opsegu od 0.05-0.25 težinskih %, najpoželjnije u opsegu od 0.05-0.15 težinskih %, pri čemuje antioksidant izabran od BHA ili BHT.

9. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu kao lek.

10. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu kao lek za kontrolu parazita.

11. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu kao lek za eliminaciju ili redukciju parazita.