Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS56042B1 - Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS56042B1 - Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe - Google Patents

Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS56042B1
RS56042B1 RS20170530A RSP20170530A RS56042B1 RS 56042 B1 RS56042 B1 RS 56042B1 RS 20170530 A RS20170530 A RS 20170530A RS P20170530 A RSP20170530 A RS P20170530A RS 56042 B1 RS56042 B1 RS 56042B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
phenyl
methyl
chromen
Prior art date
Application number
RS20170530A
Other languages
English (en)
Inventor
Mehmet Kahraman
Steven P Govek
Johnny Y Nagasawa
Nicholas D Smith
Original Assignee
Seragon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Seragon Pharmaceuticals Inc filed Critical Seragon Pharmaceuticals Inc
Publication of RS56042B1 publication Critical patent/RS56042B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovde su opisana jedinjenja, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, metabolite, prolekove, postupci proizvodnje takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju takva jedinjenja, i upotrebe takvih jedinjenja za tretiranje, prevenciju ili dijagnozu bolesti ili stanja koji su estrogen-senzitivni, zavisni od estrogenog receptora ili posredovani estrogenim receptorom.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Estrogeni receptor ("ER") je ligand-aktivirani transkripcioni regulatorni protein koji posreduje indukciju raznih bioloških efekata njihovom interakcijom sa endogenim estrogenima. Endogeni estrogeni uključuju 17β-estradiol i estrone. Otkriveno je da ER ima dva izoforme, ER-α i ER-β.
[0003] Estrogeni i estrogeni receptori implicirani su u brojne bolesti ili stanja, kao što su kancer dojke, kancer pluća, kancer jajnika, kancer kolona, kancer prostate, endometrijalni kancer, kancer materice, kao i druge bolesti ili stanja.
SAŽETAK PRONALASKA
[0004] Ovde su opisana jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), i (XIII) koja umanjuju efekte estrogena sa estrogenim receptorima i/ili smanjuju koncentracije estrogenih receptora, i prema tome su korisna kao agensi za tretiranje ili prevenciju bolesti ili stanja u koja su uključena dejstva estrogena i/ili estrogenih receptora u etiologiji ili patologiji bolesti ili stanja ili doprinose najmanje jednom simptomu bolesti ili stanja, a pri čemu su takva dejstva estrogena i/ili estrogenih receptora nepoželjna. U nekim slučajevima, jedinjenja opisana ovde su estrogen receptor degrader jedinjenja.
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (VI), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ta jedinjenja i njihove medicinske upotrebe kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.
[0006] Jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) korisna su za tretiranje ER-povezanih bolesti ili stanja koja uključuju, bez ograničenja, ER-α disfunkciju povezanu sa kancerom (kancer kostiju, kancer dojke, kancer pluća, kolorektalni kancer, endometrijalni kancer, kancer prostate, kancer jajnika i materice), defektima centralnog nervnog sistema (CNS) (alkoholizam, migrena), defektima kardiovaskularnog sistema (aneurizma aorte, podložnost infarktu miokarda, skleroza aortne valvule, kardiovaskularna bolest, koronarna arterijska bolest, hipertenzija), defektima hematološkog sistema (tromboza dubokih vena), imunim i zapaljenskim bolestima (Grejvsova bolest, artritis, multipla skleroza, ciroza), podložnošću infekciji (hepatitis B, hronična bolest jetre), metaboličkim defektima (koštana gustina, holestaza, hipospadija, gojaznost, osteoartritis, osteopenija, osteoporoza), neurološkim defektima (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, migrena, vrtoglavica), psihijatrijskim defektima (anoreksija nervoza, deficit pažnje i poremećaj hiperaktivnosti (ADHD), demencija, veliki depresivni poremećaj, psihoza) i reproduktivnim defektima (starosno doba prve menstruacije, endometrioza, neplodnost).
[0007] Ovde su opisana jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), i (XIII), njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, metaboliti i prolekovi. Ovde opisana jedinjenja su modulatori estrogenih receptora. U nekim slučajevima, jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) je neki antagonist estrogenih receptora. U nekim slučajevima, jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) je neki estrogen receptor degrader. U nekim slučajevima, jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) je neki antagonist estrogenih receptora kao i estrogen receptor degrader. U nekim slučajevima, jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) pokazuje miminalnu ili ne pokazuje agonističku aktivnost prema estrogenim receptorima. U nekim slučajevima, u kontekstu tretiranja kancera, jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) može da daje poboljšanu terapeutsku aktivnost okarakterisanu potpunom ili dugotrajnom regresijom tumora, nižom učestalošću ili brzinom razvoja otpornosti prema tretmanu, i/ili smanjenjem invazivnosti tumora.
[0008] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (VI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat:
u kojoj,
R<1>je H, F, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil;
R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, ili C1-C4fluoroalkil;
svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, -C(=O)R<10>, -C(=O)OH, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, -C(=O)N(R<10>)2, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
je azetidinil ili pirolidinil;
R<7>je H ili C1-C4alkil;
svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
ili 1 R<8>uzet je zajedno sa R<1>zajedno sa atomima koji su između koji spajaju R<8>sa R<1>radi obrazovanja 5-, 6-, ili 7-članog prstena;
svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril); ili svako R<10>je nezavisno odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril);
Y je -O-, -S-, ili -NR<11>-; R<11>je H, -C(=O)R<10>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil;
X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(C1-C6alkil)-;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4; n je 0, 1, 2, ili 3; p je 0, 1, 2, 3 ili 4; t je 1, 2, 3 ili 4.
[0009] U nekim ostvarenjima, R<1>je H ili C1-C4alkil; R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil; svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4heteroalkila; svako R<5>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3; R<7>je H; svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4heteroalkila; Y je -O- ili -S-; X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(CH3)-; p je 0, 1, ili 2.
[0010] U nekim ostvarenjima,
[0011] U nekim ostvarenjima,
[0012] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (VIII):
[0013] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (IX):
[0014] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (X):
formula (X) u kojoj,
svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3,-OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, i -CH2OH.
[0015] U nekim ostvarenjima, R<1>je H ili -CH3; R<3>je -CH3ili -CF3; R<9>je H; X je -O-.
[0016] Bilo koja kombinacija grupa opisanih gore za različite varijable razmatrana je ovde. U specifikaciji, grupe i njihove supstituente mogu da odaberu stručnjaci u ovoj oblasti da bi se obezbedile stabilne grupe i jedinjenja.
[0017] Jedinjenja opisana ovde su modulatori estrogenih receptora. U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde imaju visoku specifičnost za estrogeni receptor i imaju poželjne, tkivo-selektivne farmakološke aktivnosti. Poželjne, tkivo-selektivne farmakološke aktivnosti uključuju, bez ograničenja, ER antagonističku aktivnost u ćelijama dojke i ne uključuju ER agonističku aktivnost u ćelijama materice. U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde su estrogen receptor degraderi koji pokazuju potpunu antagonističku aktivnost prema estrogenim receptorima sa zanemarljivom ili minimalnom agonističkom aktivnošću prema estrogenim receptorima.
[0018] U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde su estrogen receptor degraderi. U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde su antagonisti estrogenih receptora. U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde imaju minimalnu ili zanemarljivu agonističku aktivnost prema estrogenim receptorima.
[0019] Ovde su takođe opisana jedinjenja odabrana od aktivnih metabolita, tautomera, farmaceutski prihvatljivih solvata, farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X).
[0020] Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija takođe sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi neaktivni sastojak. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija formulisana je za intravenoznu injekciju, subkutanu injekciju, oralno davanje, ili topikalno davanje. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija je tableta, pilula, kapsula, tečnost, suspenzija, gel, disperzija, suspenzija, rastvor, emulzija, mast, ili losion.
[0021] U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa odabranih od: kortikosteroida, antiemetičkih agenasa, analgetika, antikancerogenih agenasa, antiinflamatornih lekova, inhibitora kinaze, antitela, HSP90 inhibitora, inhibitora histon deacetilaze (HDAC), inhibitora poli ADP-riboza polimeraze (PARP), i inhibitora aromataze.
[0022] U nekim ostvarenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju čoveka koji ima bolest ili stanje koje je estrogensenzitivno, posredovano estrogenim receptorom ili zavisno od estrogenog receptora. U nekim ostvarenjima, čoveku je već dat jedan ili više dodatnih terapeutskih aktivnih agenasa drugačijih od jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim ostvarenjima, jedinjenja su obezbeđena za upotrebu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih aktivnih agenasa drugačijih od jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0023] U nekim ostvarenjima, jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa drugačijih od jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izabrani su od: kortikosteroida, antiemetičkih agenasa, analgetika, antikancerogenih agenasa, antiinflamatornih lekova, inhibitora kinaze, antitela, HSP90 inhibitora, inhibitora histon deacetilaze (HDAC), i inhibitora aromataze.
[0024] Ovde opisane farmaceutske formulacije obezbeđene su za davanje sisaru na različite načine, koji uključuju, bez ograničenja, oralne, parenteralne (npr., intravenozne, subkutane, intramuskularne), bukalne, topikalne ili transdermalne puteve davanja. Farmaceutske formulacije opisane ovde uključuju, bez ograničenja, vodene tečne disperzije, samo-emulzifikujuće disperzije, čvrste rastvore, lipozomalne disperzije, čvrste dozne oblike, praškove, formulacije sa neposrednim oslobađanjem, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzo topive formulacije, tablete, kapsule, pilule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, multipartikularne formulacije, i formulacije sa mešovitim neposrednim i kontrolisanim oslobađanjem.
[0025] U nekim ostvarenjima, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, su za oralno davanje.
[0026] U nekim ostvarenjima, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, su za sistemsko davanje.
[0027] U nekim ostvarenjima, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X) su za intravenozno davanje.
[0028] U nekim ostvarenjima, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, su za subkutano davanje.
[0029] U nekim ostvarenjima, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, su za topikalno davanje. U takvim ostvarenjima, jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formulisana je u raznim kompozicijama koje se daju topikalno, kao što su rastvori, suspenzije, losioni, gelovi, paste, šamponi, pilinzi, utrljivači, brisevi, lekoviti štapići, lekoviti zavoji, melemi, kreme ili masti. U nekim ostvarenjima, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, su za topikalno davanje na kožu sasara.
[0030] U nekom drugom aspektu je jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima aktivnost estrogenih receptora doprinosi patologiji i/ili simptomima bolesti ili stanja. U jednom aspektu, bolest ili stanje je bilo koja bolesti ili stanje naznačena ovde.
[0031] U bilo kom od prethodno navedenih aspekata su dalja ostvarenja koja obuhvataju obezbeđivanje jedinjenja za pojedinačna davanja efektivne količine jedinjenja, uključujući dalja ostvarenja u kojima (i) jedinjenje se daje jedanput; (ii) jedinjenje se daje sisaru više puta u toku jednog dana; (iii) stalno; ili (iv) neprekidno.
[0032] U bilo kom od prethodno navedenih aspekata su dalja ostvarenja koja obuhvataju obezbeđivanje jedinjenja za višestruka davanja efektivne količine jedinjenja, uključujući dalja ostvarenja u kojima (i) jedinjenje se daje neprekidno ili u razmacima: kao u jedinstvenoj dozi; (ii) vreme između višestrukih davanja je svakih 6 sati; (iii) jedinjenje se daje sisaru svakih 8 sati; (iv) jedinjenje se daje sisaru svakih 12 sati; (v) jedinjenje se daje sisaru svaka 24 sata. U daljim ili alternativnim ostvarenjima, upotrebe obuhvataju pauza u davanju leka, za vreme koje se davanje jedinjenja privrmeno obustavlja ili se doza jedinjenja koje se daje privrmeno smanjuje; na kraju pauze u davanju leka, doziranje jedinjenja se nastavlja. U jednom ostvarenju, dužina pauze u davanju leka varira od 2 dana do 1 godine.
[0033] Takođe, obezbeđena su jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u smanjenju ER aktivacije kod sisara. U nekim ostvarenjima, upotreba obuhvata smanjenje ER aktivacije u ćelijama dojke, plućnim ćelijama, ćelijama jajnika, ćelijama kolona, ćelijama prostate, endometrijalnim ćelijama, ili ćelijama materice kod sisara. U nekim ostvarenjima, upotreba obuhvata smanjenje ER aktivacije u ćelijama dojke, ćelijama jajnika, ćelijama kolona, ćelijama prostate, endometrijalnim ćelijama, ili ćelijama materice kod sisara. U nekim ostvarenjima, smanjenje ER aktivacije kod sisara obuhvata redukciju vezivanja estrogena za estrogene receptore kod sisara. U nekim ostvarenjima, smanjenje ER aktivacije kod sisara obuhvata smanjenje ER koncentracija kod sisara.
[0034] U jednom aspektu jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja koji su estrogen-senzitivni, zavisni od estrogenog receptora ili posredovani estrogenim receptorom. U nekim ostvarenjima, bolest ili stanje je kancer dojke, kancer pluća, kancer jajnika, kancer kolona, kancer prostate, endometrijalni kancer, ili kancer materice. U nekim ostvarenjima, bolest ili stanje je opisano ovde.
[0035] U bilo kom od ostvarenja opisanih ovde, sisar je čovek.
[0036] U nekim ostvarenjima, jedinjenja obezbeđena ovde koriste se da smanje, redukuju, ili eliminišu aktivnost estrogenih receptora.
[0037] Obezbećeni su proizvodni artikli, koji uključuju: ambalažni materijal; jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, aktivni metabolit, prolek, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, ili njegovu kompoziciju, unutar ambalažnog materijala; i etiketu koja ukazuje da se jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, aktivni metabolit, prolek, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, ili njegova kompozicija, koristi za redukovanje, smanjenje ili eliminaciju efekata estrogenih receptora, ili za tretiranje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja koje bi imalo koristi od smanjenja ili eliminacije aktivnost estrogenih receptora.
[0038] Drugi ciljevi, karakteristike i prednosti jedinjenja, postupaka i kompozicija opisanih ovde biće jasniji na osnovu detaljnog opisa koji sledi.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0039] Estrogeni receptor alfa (ER-α; NR3A1) i estrogeni receptor beta (ER-β; NR3A2) su steroidni hormonski receptori, koji su članovi velike superporodice nuklearnih receptora. Nuklearni receptori dele zajedničku modularnu strukturu, koja minimalno uključuje DNK vezujući domen (DBD) i ligand vezujući domen (LBD). Steroidni hormonski receptori su rastvorljivi, intracelularni proteini koji deluju kao ligandregulisani transkripcioni faktori. Kičmenjaci sadrže pet blisko srodnih steroidnih hormonskih receptora (estrogeni receptor, androgeni receptor, progesteronski receptor, glukokortikoidni receptor, mineralokortikoidni receptor), koji regulišu širok spektar repoduktivnih, metaboličkih i razvojnih aktivnosti. Aktivnosti ER kontrolisane su vezivanjem endogenih estrogena, koji uključuju 17β-estradiol i estrone.
[0040] ER-α gen nalazi se na 6q25.1 i kodira 595 AA protein. ER-β gen smešten je na hromozomu 14q23.3 i proizvodi 530 AA protein. Međutim, zobg alternativnih mesta spajanja i početka translacije, svaki od ovih gena može da dovede do višestrukih izoforma. Dodatno DNK vezujućem domenu (naziva se C domen) i ligand vezujućem domenu (E domen), ovi receptori sadrže N-terminalni (A/B) domen, zglobni (D) domen koji spaja C i E domene, i C-terminalni produžetak (F domen) (Gronemeyer i Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). Dok su C i E domeni od ER-α i ER-β veoma sačuvani (95% i 55% aminokiselinskog identitet, respektivno), očuvanje A/B, D i F domena je slabo (ispod 30% aminokiselinskog identiteta). Oba receptora uključena su u regulaciji i razvoj repoduktivnog trakta žena, ali takođe imaju razne uloge u centralnom nervnom sistemu, kardiovaskularnim sistemima i koštanom metabolizmu.
[0041] Ligand vezujući džep steroidnih hormonskih receptora je duboko ukopan unutar ligand vezujućeg domena. Nakon vezivanja, ligand postaje deo hidrofobnog jezgra ovog domena. Shodno tome, najviše steroidnih hormonskih receptora su nestabilni u odsustvu hormona i potrebna im je pomoć od šaperona, kao što je Hsp90, da bi se održala hormon-vezujuća sposobnost. Interakcija sa Hsp90 takođe kontroliše nuklearnu translokaciju ovih receptora. Ligand-vezivanje stabilizuje receptor i inicira sekvencijalne konformacione promene koje oslobađaju šaperon, nakon interakcija između različitih receptorskih domena i preuređuje površine proteinskih interakcija što omogućava ovim receptorima da se pomere u nukleus, vezuju DNK i uključe u interakcije sa hromatinskim remodelirajućim kompleksima i transkripcionim aparatom. Iako ER može uzajamno da deluje sa Hsp90, ova interakcija nije potrebna za vezivanje hormona i, u zavisnosti od ćelijskog konteksta, apo-ER može biti i citoplazmatični i nuklearni. Biofizička ispitivanja ukazala su da DNK vezivanje više nego ligandvezivanje doprinosi stabilnosti receptora (Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001).
[0042] ER može uzajamno da deluje sa DNK ili direktno vezivanjem za specifičnan motiv DNK sekvence koji se naziva element estrogenog odgovora (ERE) (klasičan put), ili indirektno preko interakcija proteinprotein (neklasičan put) (Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009). U neklasičnom putu, pokazalo se da ER uspostavlja vezu sa drugim transkripcionim faktorima koji uključuju SP-1, AP-1 i NF-KB. Ove interakcije izgleda da imaju kritičnu ulogu u sposobnosti ER da reguliše ćelijsku proliferaciju i diferencijaciju.
[0043] Obe vrste ER DNK interakcija mogu da rezultuju genskom aktivacijom ili represijom u zavisnosti od transkripcionih koregulatora koji su regrutovani odgovarajućim ER-ERE kompleksom (Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). Regrutovanje koregulatora primarno je posredovano površinama proteinskih interakcija, AF2 i AF1. AF2 nalazi se u ER E-domenu i njegova konformacija je direktno regulisana ligandom (Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997). Puni agonisti izgleda da promovišu regrutovanje koaktivatora, pri čemu slabi agonisti i antagonisti olakšavaju vezivanje korepresora.
Regulacija proteina sa AF1 manje se razume, ali može da se kontroliše fosforilacijom serina (Ward i Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009). Jedno od uključenih mesta fosforilacije (S118) izgleda da kontroliše transkripcionu aktivnost ER u prisustvu antagonista kao što je tamoksifen, koji ima važnu ulogu u tretiranju kancera dojke. Dok puni agonisti izgleda da zarobljavaju ER u određenu konformaciju, slabi agonisti teže da održe ER u ravnoteži između različitih konformacija, omogućavajući ćelijski-zavisne razlike u koregulatornim repertoarima da bi se modulirala aktivnost ER na ćelijski-zavisan način (Tamrazi et al., Mol. Endocrinol.17: 2593-2602, 2003). Interakcije ER sa DNK su dinamičke i uključuju, bez ograničenja, degradaciju ER pomoću proteazoma (Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003). Degradacija ER ligandima obezbeđuje atraktivnu strategiju tretiranja bolesti ili stanja koji su estrogen-senzitivni i/ili otporni na dostupne antihormonske tretmane.
[0044] ER signalizacija je od ključnog značaja za razvoj i održavanje ženskih repoduktivnih organa koji uključuju dojke, ovulaciju i zadebljanje endometrijuma. ER signalizacija takođe ima ulogu u koštanoj masi, metabolizmu lipida, kancerima, itd. Oko 70% kancera dojke izražava ER-α (ER-α pozitivan) i zavise od estrogena zbog razvoja i preživljavanja. Za druge kancere takođe se misli da zavise od ER-α signalizacije zbog razvoja i preživljavanja, kao što su, na primer kanceri jajnika i endometrijuma. ER-α antagonist tamoksifen koristi se za tretiranje ranog i uznapredovalog ER-α pozitivan kancer dojke i kod žena u pred- i post-menopauzi. Fulvestrant (Faslodex™) steroid-baziran ER antagonist koristi se za tretiranje kancera dojke kod žena kod kojih je on napredovao uprkos terapiji sa tamoksifenom. Steroidni i nesteroidni inhibitori aromataze takođe se koriste za tretiranje kancera kod ljudi. U nekim ostvarenjima, steroidni i nesteroidni inhibitori aromataze blokiraju proizvodnju estrogena od androstenediona i testosterona kod žena u postmenopauzi, time što blokiraju ER zavisan rast kancera. Dodatno ovim antihormonskim agensima, progresivan ER pozitivan kancer dojke tretira se u nekim slučajevima raznim drugim hemioterapeuticima, kao što su, na primer, antracilini, platine, taksani. U nekim slučajevima, ER pozitivni kanceri dojke koji štite genetičku amplifikaciju ERB-B/HER2 receptora tirozinske kinaze tretiraju se monoklonalnim antitelom trastuzumabom (Herceptin™) ili malim molekulom pan-ERB-B inhibitora lapatiniba. Uprkos ovim antihormonskim, hemioterapeutskim terapijama, terapijama malim molekulima i antitelo-baziranim ciljanim terapijama, mnogim ženama sa ER-α pozitivnom razvojnom progresivnom metastatskom bolešću dojke, potrebne su nove terapije. Ono što je važno je što se misli da većina ER pozitivnih tumora koja napreduje na postojećim antihormonskim, kao i drugim terapija, ostaje zavisna od ER-α zbog rasta i preživljavanja. Tako, postoji potreba za novim ER-α ciljajućim agensima koji imaju aktivnost u postavci metastatske bolesti i stečene otpornosti. U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja koja su selektivni modulatori estrogenih receptora (SERM). U specifičnim ostvarenjima, SERM ovde opisani su selektivni degraderi estrogenih receptora (SERD). U nekim ostvarenjima, u ćelijski baziranim eksperimentima jedinjenja opisana ovde rezultuju smanjenjem stabilnog stanja ER-α nivoa (tj. ER degradacije) i korisni su u tretiranju estrogensenzitivnih bolesti ili stanja i/ili bolesti ili stanja koji su razvili otpornost prema antihormonskim terapijama.
[0045] Imajući u vidu centralnu ulogu ER-α u razvoju i napredovanju kancera dojke, jedinjenja opisana ovde korisna su u tretiranju kancera dojke, ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim agensom koji može da modulira druge kritične puteve kod kancera dojke, uključujući, bez ograničenja, one koji ciljaju IGF1R, EGFR, erB-B2 i 3 PI3K/AKT/mTOR osu, HSP90, PARP ili histonsku deacetilazu.
[0046] Imajući u vidu centralnu ulogu ER-α u razvoju i napredovanju kancera dojke, jedinjenja opisana ovde korisna su u tretiranju kancera dojke, ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim agensom korišćenom za tretiranje kancera dojke, uključujući, bez ograničenja, inhibitore aromataze, antracilini, platine, alkilirajuće agense azotne iperite, taksane. Ilustrativni agensi korišćen za tretiranje kancera dojke, uključuju, bez ograničenja, paklitaksel, anastrozol, eksemestan, ciklofosfamid, epirubicin, fulvestrant, letrozol, gemcitabin, trastuzumab, pegfilgrastim, filgrastim, tamoksifen, docetaksel, toremifen, vinorelbin, kapecitabin, iksabepilon, kao i druge opisane ovde.
[0047] ER-povezane bolesti ili stanja uključuju ER-α disfunkciju povezanu sa kancerom (kancer kostiju, kancer dojke, kancer pluća, kolorektalni kancer, endometrijalni kancer, kancer prostate, kancer jajnika i materice), defektima centralnog nervnog sistema (CNS) (alkoholizam, migrena), defektima kardiovaskularnog sistema (aneurizma aorte, podložnost infarktu miokarda, skleroza aortne valvule, kardiovaskularna bolest, koronarna arterijska bolest, hipertenzija), defektima hematološkog sistema (tromboza dubokih vena), imunim i zapaljenskim bolestima (Grejvsova bolest, artritis, multipla skleroza, ciroza), podložnošću infekciji (hepatitis B, hronična bolest jetre), metaboličkim defektima (koštana gustina, holestaza, hipospadija, gojaznost, osteoartritis, osteopenija, osteoporoza), neurološkim defektima (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, migrena, vrtoglavica), psihijatrijskim defektima (anoreksija nervoza, deficit pažnje i poremećaj hiperaktivnosti (ADHD), demencija, veliki depresivni poremećaj, psihoza) i reproduktivnim defektima (starosna dob prve menstruacije, endometrioza, neplodnost.
[0048] U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde su za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja zavisnog od estrogenog receptora ili posredovanog estrogenim receptorom kod sisara.
[0049] U nekim ostvarenjima, bolest ili stanje koje je zavisno od estrogenog receptora ili posredovano estrogenim receptorom izabrano je od kancera, defekata centralnog nervnog sistema (CNS), defekata kardiovaskularnog sistema, defekata hematološkog sistema, imunih i zapaljenskih bolesti, podložnosti infekciji, metaboličkih defekata, neuroloških defekata, psihijatrijskih defekata i reproduktivnih defekata.
[0050] U nekim ostvarenjima, bolest ili stanje koje je zavisno od estrogenog receptora ili posredovano estrogenim receptorom izabrano je od kancera kostiju, kancera dojke, kancera pluća, kolorektalnog kancera, endometrijalnog kancera, kancera prostate, kancera jajnika, kancera materice, alkoholizma, migrene, aneurizme aorte, podložnosti infarktu miokarda, skleroze aortne valvule, kardiovaskularne bolesti, koronarne arterijske bolesti, hipertenzije, tromboze dubokih vena, Grejvsove bolesti, artritisa, multipla skleroze, ciroze, hepatitisa B, hronične bolesti jetre, koštane gustine, holestaze, hipospadije, gojaznosti, osteoartritisa, osteopenije, osteoporoze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, migrene, vrtoglavice, anoreksije nervoza, deficita pažnje i poremećaja hiperaktivnosti (ADHD), demencije, velikog depresivnog poremećaja, psihoze, starosne dobi prve menstruacije, endometrioze, i neplodnosti.
[0051] U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde su za upotrebu u tretiranju kancera kod sisara. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer dojke, kancer jajnika, endometrijalni kancer, kancer prostate, ili kancer materice. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer dojke, kancer pluća, kancer jajnika, endometrijalni kancer, kancer prostate, ili kancer materice. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer dojke. U nekim ostvarenjima, kancer je hormonsko zavisan kancer. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer zavisan od estrogenog receptora. U nekim ostvarenjima, kancer je estrogen-senzitivni kancer. U nekim ostvarenjima, kancer je otpornost na antihormonski tretman. U nekim ostvarenjima, kancer je estrogen-senzitivni kancer ili kancer zavisan od estrogenog receptora koji je otporan na antihormonski tretman. U nekim ostvarenjima, kancer je hormon-senzitivan kancer ili kancer zavisan od hormonskih receptora koji je otporan na antihormonski tretman. U nekim ostvarenjima, antihormonski tretman uključuje tretman najmanje jednim agensom odabranim od tamoksifena, fulvestranta, steroidnih inhibitora aromataze, i nesteroidnih inhibitora aromataze-otpornost.
[0052] U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde koriste se za tretiranje hormonski receptor pozitivan metastatski kancer dojke kod žene u postmenopauzi sa napredovanjem bolesti nakon antiestrogenske terapije.
[0053] U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde koriste se za tretiranje hormonski zavisne benigne ili maligne bolesti dojke ili repoduktivnog trakta kod sisara. U nekim ostvarenjima, benigna ili maligna bolest je kancer dojke.
[0054] U nekim ostvarenjima, jedinjenje korišćeno ovde je neki estrogen receptor degrader; je neki antagonist estrogenih receptora; koji ima minimalnu ili zanemarljivu agonističku aktivnost prema estrogenim receptorima; ili njihove kombinacije.
[0055] U nekim ostvarenjima, medicinske upotrebe sa jedinjenjima opisanim ovde uključuju režim tretiranja koji uključuje davanje radioterapije sisaru.
[0056] U nekim ostvarenjima, medicinske upotrebe sa jedinjenjima opisanim ovde uključuju davanje jedinjenja pre ili nakon operacije.
[0057] U nekim ostvarenjima, medicinske upotrebe sa jedinjenjima opisanim ovde uključuju davanje sisaru najmanje jednog dodatnog antikancerogenog agensa.
[0058] U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde koriste se za tretiranje kancera kod sisara, pri čemu je sisar hemioterapija-naivan.
[0059] U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde koriste se za tretiranje kancera kod sisara, pri čemu se sisar tretira zbog kancera sa najmanje jednim antikancerogenim agensom. U jednom ostvarenju, kancer je hormonski refraktorni kancer.
Jedinjenja
[0060] Jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), i (XIII), koja uključuju njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive solvate, su modulatori estrogenih receptora. U specifičnim slučajevima, jedinjenja ovde opisana su estrogen receptor degraderi. U specifičnim slučajevima, jedinjenja ovde opisana su antagonisti estrogenih receptora. U specifičnim slučajevima, jedinjenja ovde opisana su estrogen receptor degraderi i antagonisti estrogenih receptora sa minimalnom ili bez agonističke aktivnosti prema estrogenim receptorima.
[0061] U nekim slučajevima, jedinjenja opisana ovde su estrogen receptor degraderi i antagonisti estrogenih receptora koji pokazuju: nikakav agonizam estrogenih receptora; i/ili antiproliferativnu aktivnost prema kanceru dojke, kanceru jajnika, endometrijalnom kanceru, cervikalni kancer ćelijskih linija; i/ili maksimalnu antiproliferativnu efikasnost protiv kancera dojke, kancera jajnika, endometrijalnog kancera, cervikalnih ćelijskih linija in-vitro; i/ili minimalan agonizam u humanoj endometrijalnoj (Ishikawa) ćelijskoj liniji; i/ili nikakav agonizam u humanoj endometrijalnoj (Ishikawa) ćelijskoj liniji; i/ili nikakav agonizam u in-vivo eksperimentu na materici nezrelih pacova; i/ili inverzni agonizam u in-vivo eksperimentu na materici nezrelih pacova; i/ili antitumornu aktivnost u kanceru dojke, kanceru jajnika, endometrijalnom kanceru, cervikalnom kanceru ćelijskih linija u in-vivo eksperimentima ksenografta ili drugim modelima ovih kancera kod glodara.
[0062] Ovde je opisano jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, metabolit ili prolek:
u kojoj,
R<1>je F, C1-C6alkil, ili C1-C6fluoroalkil;
R<2a>je odabrano od H ili R<10>;
R<2b>je odabrano od -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, -S(=O)2R<10>, ili R<10>; ili
R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heteroarila;
R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, ili C1-C4fluoroalkil;
svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, -C(=O)R<10>, -C(=O)OH, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, -C(=O)N(R<10>)2, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, - S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
R<7>je H ili C1-C4alkil;
svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril); ili svako R<10>je nezavisno odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril);
Y je -O-, -S-, ili -NR<11>-; R<11>je H, -C(=O)R<10>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil;
X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(C1-C6alkil)-;
m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
p je 0, 1,2, 3 ili 4.
[0063] U nekim slučajevima, supstituenti su odabrani iz podgrupe navedenih alternativa. Na primer, u nekim slučajevima, R<1>je F, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil. U nekim drugim slučajevima, R<1>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil. U nekim slučajevima, R<1>je -CH3, -CH2CH3, -CF3, ili -CH2CF3.
[0064] U nekim slučajevima, R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, ili C1-C4fluoroalkil. U nekim slučajevima, R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil. U nekim slučajevima, R<3>je C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil. U nekim slučajevima, R<3>je C1-C4alkil. U nekim slučajevima, R<3>je C1-C4fluoroalkil. U nekim slučajevima, R<3>je C3-C6cikloalkil. U nekim slučajevima, R<3>je H. U nekim slučajevima, R<3>je halogen. U nekim slučajevima, R<1>je H, halogen, -CH3, -CH2CH3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -CF3, ili -CH2CF3. U nekim slučajevima, R<1>je H, halogen,-CH3, ciklopropil, ciklobutil, ili -CF3. U nekim slučajevima, R<1>je -CH3, ciklopropil, ciklobutil, ili -CF3. U nekim slučajevima, R<1>je -CH3. U nekim slučajevima, R<1>je -CF3. U nekim slučajevima, R<1>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. U nekim slučajevima, R<1>je ciklopropil, ili ciklobutil.
[0065] U nekim slučajevima, R<7>je H ili -CH3. U nekim slučajevima, R<7>je H.
[0066] U nekim slučajevima, svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila.
[0067] U nekim slučajevima, n je 0, 1, 2, 3 ili 4. U nekim slučajevima, n je 0, 1, 2 ili 3. U nekim slučajevima, n je 0, 1 ili 2. U nekim slučajevima, n je 0 ili 1. U nekim slučajevima, n je 1, 2, 3 ili 4. U nekim slučajevima, n je 1, 2 ili 3. U nekim slučajevima, n je 1 ili 2. U nekim slučajevima, n je 1, 2, 3 ili 4, i najmanje jedno R<5>je -OH ili -OR<9>. U nekim slučajevima, n je 1, 2 ili 3, i najmanje jedno R<5>je -OH. U nekim slučajevima, n je 1 ili 2, i najmanje jedno R<5>je -OH.
[0068] U nekim slučajevima, p je 0, 1, 2, 3 ili 4. U nekim slučajevima, p je 0, 1, 2 ili 3. U nekim slučajevima, p je 0, 1 ili 2. U nekim slučajevima, p je 0 ili 1. U nekim slučajevima, p je 0.
[0069] U nekim slučajevima, m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5. U nekim slučajevima, m je 0, 1, 2, 3 ili 4. U nekim slučajevima, m je 0, 1, 2 ili 3. U nekim slučajevima, m je 0, 1 ili 2.
[0070] U nekim slučajevima, m je 0 ili 1. U nekim slučajevima, m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5. U nekim slučajevima, svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>,-S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila. U nekim slučajevima, svako R<4>je nezavisno halogen, -CN, -OH, -S(=O)2CH3,-S(=O)2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CHCH2, -C≡CH, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3, ili -OCH2CH3.
[0071] U nekim slučajevima,
je fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 2-bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-etilfenil, 3-etilfenil, 4-etilfenil, 2-etenilfenil, 3-etenilfenil, 4-etenilfenil, 2-etinilfenil, 3-etinilfenil, 4-etinilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-fluoro-4-metoksifenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2-fluoro-3-hlorofenil, 2-fluoro-4-hlorofenil, 2-fluoro-5-hlorofenil, 2-fluoro-6-hlorofenil, 2-hloro-3-fluorofenil, 2-hloro-4-fluorofenil, 2-hloro-5-fluorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 2-metil-3-hlorofenil, 2-metil-4-hlorofenil, 2-metil-5-hlorofenil, 2-metil-6-hlorofenil, 2-metil-3-fluorofenil, 2-metil-4-fluorofenil, 2-metil-5-fluorofenil, 2-metil-6-fluorofenil, 3-metil-4-fluorofenil, 2-trifluorometil-3-hlorofenil, 2-trifluorometil-4-hlorofenil, 2-trifluorometil-5-hlorofenil, 2-trifluorometil-6-hlorofenil, 2-hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksi-2-metilfenil, 3-hidroksi-4-metilfenil, 4-hidroksi-2-metilfenil, 4-hidroksi-3-metilfenil, 3-fluoro-5-hidroksifenil, 2-fluoro-3-hidroksifenil, 2-fluoro-4-hidroksifenil, 2-fluoro-5-hidroksifenil, 3-fluoro-4-hidroksifenil, 4-fluoro-3-hidroksifenil, 3,5-difluoro-4-hidroksifenil, 2,4-difluoro-3-hidroksifenil, 3,4-difluoro-5-hidroksifenil, 3-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil, 4-hidroksi-3-(trifluorometil)fenil, 2-hidroksimetilfenil, 3-hidroksimetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 2-metilsulfonilfenil, 3-metilsulfonilfenil, ili 4-metilsulfonilfenil.
[0072] U nekim slučajevima,
je 3-hidroksifenil. U nekim slučajevima,
je 4-hidroksifenil.
[0073] U nekim slučajevima, R<1>je C1-C4alkil; R<2>je H ili -CH3; R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heteroarila; R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil; svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH,-OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila; svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, i C1-C6alkoksi; Y je -O- ili -S-.
[0074] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (II):
u kojoj,
X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(CH3)-;
svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila;
svako R<6>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3;
n je 0, 1, 2, ili 3; p je 0, 1, ili 2.
[0075] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (III):
u kojoj,
X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(CH3)-;
svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila;
svako R<6>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3;
n je 0, 1, 2, ili 3; p je 0, 1, ili 2.
[0076] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heterocikloalkila supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heteroarila.
[0077] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heterocikloalkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila.
[0078] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heterocikloalkila.
[0079] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog azetidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog azepanila, supstituisanog ili nesupstituisanog morfolinila, supstituisanog ili nesupstituisanog piperazinila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-ila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-ila, supstituisanog ili nesupstituisanog 7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-ila, supstituisanog ili nesupstituisanog oktahidrociklopenta[c]pirolila, supstituisanog ili nesupstituisanog oktahidro-1H-izoindolila, supstituisanog ili nesupstituisanog izoindolinila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirazolila, supstituisanog ili nesupstituisanog triazolila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirolila, supstituisanog ili nesupstituisanog imidazolila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog izoindolila.
[0080] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog azetidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog azepanila, supstituisanog ili nesupstituisanog morfolinila, supstituisanog ili nesupstituisanog piperazinila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-ila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-ila, supstituisanog ili nesupstituisanog oktahidrociklopenta[c]pirolila, supstituisanog ili nesupstituisanog oktahidro-1H-izoindolila, supstituisanog ili nesupstituisanog izoindolinila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirazolila, supstituisanog ili nesupstituisanog triazolila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirolila, supstituisanog ili nesupstituisanog imidazolila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog izoindolila.
[0081] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog azetidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog azepanila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirazolila, supstituisanog ili nesupstituisanog triazolila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirolila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog imidazolila.
[0082] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog azetidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila, supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog azepanila.
[0083] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinila.
[0084] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog pirazolila, supstituisanog ili nesupstituisanog triazolila, supstituisanog ili nesupstituisanog pirolila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog imidazolila.
[0085] U nekim slučajevima, R<1>je -CH3; R<3>je -CH3ili -CF3; R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila ili supstituisanog ili nesupstituisanog piperidinila.
[0086] U nekim slučajevima, Y je -O- ili -S-. U nekim slučajevima, Y je -O-.
[0087] U nekim slučajevima, X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(CH3)-. U nekim slučajevima, X je -O-.
[0088] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog pirolidinila.
[0089] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (IV):
[0090] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (V):
u kojoj,
n je 0, 1 ili 2; p je 0, 1 ili 2.
[0091] U nekim slučajevima, R<1>je -CH3; R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkila; R<3>je -CH3ili -CF3; Y je -O-; X je -O-.
[0092] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, ili supstituisan ili nesupstituisan piperidinil.
[0093] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja
[0094] U nekim slučajevima, R<1>je -CH3; R<3>je -CH3ili -CF3; R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja
Y je -O- ili -S-; X je -O-, -S-, -NH- ili -N(CH3)-.
[0095] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja
[0096] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja
[0097] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja
[0098] U nekim slučajevima, R<9>je H; Y je -O-; X je -O-.
[0099] Takođe, opisano je jedinjenje koje ima strukturu formule (XIII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
u kojoj,
R<1>je H, F, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil;
R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, ili C1-C4fluoroalkil;
svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, -C(=O)R<10>, -C(=O)OH, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, -C(=O)N(R<10>)2, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
R<7>je H ili C1-C4alkil;
je heterocikloalkil ili heteroaril;
svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila; ili 1 R<8>uzet je zajedno sa R<1>zajedno sa atomima koji su između koji spajaju R<8>sa R<1>radi obrazovanja 5-, 6-, ili 7-članog prstena;
svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril); ili svako R<10>je nezavisno odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril);
Y je -O-, -S-, ili -NR<11>-; R<11>je H, -C(=O)R<10>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil;
X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(C1-C6alkil)-;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4.
[0100] Ovaj pronalazak obezbeđuje u prvom aspektu, jedinjenje formule (XIII) koje ima strukturu formule (VI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat:
u kojoj,
R<1>je H, F, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil;
R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, ili C1-C4fluoroalkil;
svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, -C(=O)R<10>, -C(=O)OH, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, -C(=O)N(R<10>)2, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
R<7>je H ili C1-C4alkil;
je azetidinil ili pirolidinil;
svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila; ili 1 R<8>uzet je zajedno sa R<1>zajedno sa atomima koji su između koji spajaju R<8>sa R<1>radi obrazovanja 5-, 6-, ili 7-članog prstena;
svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril); ili svako R<10>je nezavisno odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril);
Y je -O-, -S-, ili -NR<11>-; R<11>je H, -C(=O)R<10>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil;
X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(C1-C6alkil)-;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4;
n je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4.
[0101] U nekim ostvarenjima, svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH,-OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila.
[0102] U nekim ostvarenjima, R<1>je H ili C1-C4alkil; R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil; svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4heteroalkila; svako R<5>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3; R<7>je H; svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4heteroalkila; Y je -O- ili -S-; X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(CH3)-; p je 0, 1, ili 2.
[0103] U nekim ostvarenjima, svako R<5>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3,-CF3, -OCF3i -OCH3. U nekim ostvarenjima, svako R<5>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3i -CF3. U nekim ostvarenjima, svako R<5>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -CH3i -CF3.
[0104] U nekim ostvarenjima, svako R<6>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3,-CF3, -OCF3i -OCH3. U nekim ostvarenjima, svako R<6>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, i -CF3. U nekim ostvarenjima, svako R<6>je H.
[0105] U nekim ostvarenjima, p je 0, 1, ili 2. U nekim ostvarenjima, p je 0 ili 1. U nekim ostvarenjima, p je 0.
[0106] U nekim ostvarenjima, R<2>je H; svako R<5>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH,-CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3,-CF3, -OCF3i -OCH3;
je azetidinil ili pirolidinil.
[0107] U nekim ostvarenjima,
je azetidinil ili pirolidinil.
[0108] U nekim ostvarenjima, svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4heteroalkila.
[0109] U nekim ostvarenjima,
[0110] U nekim ostvarenjima,
[0111] U nekim ostvarenjima, svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, -CH3,-CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, i -CH2OH. U nekim ostvarenjima, svako R<8>je -CH3.
[0112] U nekim ostvarenjima,
[0113] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (VII)
[0114] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (VIII):
[0115] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (IX):
[0116] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (X):
formula (X) u kojoj,
svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3,-OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, i -CH2OH.
[0117] U nekim ostvarenjima,
.
[0118] U nekim ostvarenjima, R<1>je H ili -CH3; R<3>je -CH3ili -CF3; R<7>je H. U nekim ostvarenjima, R<1>je H ili -CH3; R<3>je -CH3ili -CF3; R<7>je H; X je -O-. U nekim ostvarenjima, R<1>je H ili -CH3; R<3>je -CH3ili -CF3; R<7>je H; X je -O-; Y je -O-.
[0119] U nekim ostvarenjima, R<1>je -CH3; R<3>je -CH3ili -CF3; R<7>je H.
[0120] Takođe, opisano je jedinjenje koje ima strukturu formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
u kojoj,
R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, ili C1-C4fluoroalkil;
svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila;
svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila;
svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila;
R<7>je H ili C1-C4alkil;
svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>,-S(=O)2R<10>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila;
svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, C1-C6alkil, C1-C6heteroalkila, C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; ili
svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
Y je -O-, ili -S-;
X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(C1-C6alkil)-;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4; n je 0, 1, 2, ili 3; p je 0, 1, 2, 3 ili 4; q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; t je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0121] U nekim slučajevima, R<3>je -CH3ili -CF3; svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -OH, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, i C1-C4alkoksi; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -OH, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, i C1-C4alkoksi; R<7>je H; svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4heteroalkila; Y je -O-; X je -O-; m je 0, 1, ili 2; n je 0, 1, ili 2; p je 0, 1, ili 2; t je 0, 1, ili 2.
[0122] U nekim slučajevima, q je 1.
[0123] Takođe, opisano je jedinjenje koje ima strukturu formule (XII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
u kojoj,
R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, ili C1-C4fluoroalkil;
svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, - S(=O)2R<10>, -C(=O)R<10>, -C(=O)OH, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, -C(=O)N(R<10>)2, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, - S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, - S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
R<7>je H ili C1-C4alkil;
svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril); ili svako R<10>je nezavisno odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen
(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril);
R<12>je -L-NR<2a>R<2b>,
L je supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkilen, gde ako je L supstituisano onda je L supstituisano sa R<1>, gde je R<1>F, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil;
R<2a>je H ili R<10>;
R<2b>je -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, -S(=O)2R<10>, ili R<10>; ili
R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heteroarila;
Y je -O-, -S-, ili -NR<11>-; R<11>je H, -C(=O)R<10>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil;
X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(C1-C6alkil)-;
m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0124] U nekim slučajevima, R<3>je H, -CH3ili CF3; svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila; svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, C1-C6alkoksi, i C1-C6heteroalkila; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, C1-C6alkila, C1-C6fluoroalkila, C1-C6fluoroalkoksi, i C1-C6alkoksi; R<7>je H ili -CH3; R<12>je -L-NR<2a>R<2b>, L je supstituisan ili nesupstituisan etilen, gde ako je L supstituisano onda je L supstituisano sa R<1>, pri čemu R<1>je -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F; R<2a>je H ili R<10>; R<2b>je R<10>; ili R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heteroarila; Y je -O-; X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(CH3)-; m je 0, 1, 2, ili 3; n je 0, 1, 2 ili 3; p je 0 ili 1.
[0125] U nekim slučajevima, L je supstituisan ili nesupstituisan etilen ili propilen, gde ako je L supstituisano onda je L supstituisano sa R<1>. U nekim slučajevima, L je supstituisan ili nesupstituisan etilen, gde ako je L supstituisano onda je L supstituisano sa R<1>.
[0126] U nekim slučajevima, R<12>je -CH2CH2-NR<2a>R<2b>ili -CH2CH(R<1>)-NR<2a>R<2b>. U nekim slučajevima, R<12>je -CH2CH2-NR<2a>R<2b>. U nekim slučajevima, R<12>je -CH2CH(R<1>)-NR<2a>R<2b>.
[0127] U nekim slučajevima, R<12>je -CH2CH2-NR<2a>R<2b>ili
.
[0128] U nekim slučajevima, R<12>je
[0129] U nekim slučajevima, R<3>je -CH3; R<7>je H; R<12>je
R<2a>je H, C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R<2b>je C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; ili R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog monocikličnog heteroarila, ili supstituisanog ili nesupstituisanog bicikličnog heteroarila; Y je -O-; X je -O-; p je 0.
[0130] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja heterocikla kako je ovde opisano.
[0131] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja
kako je ovde opisano.
[0132] U nekim slučajevima, R<2a>i R<2b>uzeti su zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja
kako je ovde opisano.
[0133] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (XII) ima strukturu:
.
[0134] U nekim slučajevima, svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, - C(=O)NHR<10>, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril). U nekim slučajevima, svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, - C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila. U nekim slučajevima, svako R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C6alkila.
[0135] U nekim slučajevima, svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril). U nekim slučajevima, svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila. U nekim slučajevima, svako R<10>je C1-C6alkil.
[0136] Bilo koja kombinacija grupa opisanih gore za različite varijable razmatrana je ovde. U specifikaciji, grupe i njihovi supstituenti odabrani su od strane stručnjaka u ovoj oblasti radi obezbeđivanja stabilnih grupa i jedinjenja.
[0137] Jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), uključuju, bez ograničenja, jedinjenja u sledećoj tabeli:
[0138] U nekim slučajevima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) uključuje farmaceutski prihvatljivu so bilo kog jedinjenja u prethodnoj tabeli jedinjenja.
Sinteza jedinjenja
[0139] Jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) ovde opisana sintetizuju se korišćenjem standardnih postupaka sinteze ili korišćenjem postupaka poznatih u ovoj oblasti u kombinaciji sa postupcima opisanim ovde. Dodatno, rastvarači, temperature i drugi reakcioni uslovi predstavljeni ovde mogu da variraju.
[0140] Polazni materijal korišćen za sintezu jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), i (XIII) ili se sintetizuje ili dobija od komercijalnih izvora, kao što su, bez ograničenja, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics,, Alfa Aesar, i slično. Jedinjenja opisana ovde, i druga srodna jedinjenja koja imaju drugačije supstituente sintetizuju se korišćenjem postupaka i materijala opisanih ovde ili inače poznatih, uključujući one koji se nalaze u March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey i Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), i Green i Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999). Opšti postupci za pripremu jedinjenja mogu da se modifikuju upotrebom odgovarajućih reagenasa i uslova za uvođenje raznih grupa koje se nalaze u formulama kakve su obezbeđene ovde.
[0141] U nekim slučajevima, jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), i (XIII) pripremaju se kako je navedeno u sledećim šemama.
Šema 1:
[0142] Obrada fenola strukture I sa fenilacetatnim kiselinama strukture II u prisustvu pogodne Luisove kiseline u pogodnom rastvaraču obezbeđuje ketone strukture III. U nekim slučajevima, pogodna Luisova kiselina je BF3-Et2O. U nekim slučajevima, pogodan rastvarač je toluen. U nekim slučajevima, reakcija se zagreva. U nekim slučajevima, reakcija se zagreva do 90 °C za 2 sata. Ketoni strukture III reaguju sa benzaldehidima strukture IV u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača da bi se obezbedilo jedinjenja strukture V. U nekim slučajevima, pogodna baza je piperidin i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). U nekim slučajevima, pogodan rastvarač je s-butanol i/ili i-propanol. U nekim slučajevima, ketoni strukture III reaguju sa benzaldehidima strukture IV u prisustvu piperidina, DBU u s-butanolu u refluksu tokom 3 sata, a potom se dodaje i-propanol i reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 1-3 dana. Jedinjenja strukture V tretiraju se pogodnim organometalnim reagensima da bi se dobili tercijarni alkoholi koji se potom dehidriraju da bi se dobili hromeni strukture VI. U nekim slučajevima, pogodan organometalni reagens je R<3>-Li ili R<3>-MgCl. U nekim slučajevima, pogodan organometalni reagens je metil litijum, metil magnezijum hlorid ili metil magnezijum bromid. U nekim slučajevima, jedinjenja strukture V rastvaraju se u tetrahidrofuranu i tretiraju metil litijumom na -78 °C do sobne temperature tokom 1 sata ili metil magnezijum hloridom na 0 °C do sobne temperature tokom 2 sata. Tercijarni alkohol koji je proizveden potom se tretira sa sirćetna kiselina/voda radi eliminisanja do hromena.
[0143] U nekim slučajevima, jedinjenja se pripremaju kao što je naznačeno u Šemi 2.
Šema 2:
[0144] U nekim slučajevima, ketoni strukture III se pripremaju kao što je naznačeno u Šemi 1, a potom reaguju sa 4-halobenzaldehidima strukture VII u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača da bi se dobila jedinjenja strukture VIII. U nekim slučajevima, pogodna baza je piperidin i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). U nekim slučajevima, pogodan rastvarač(i) je s-butanol i ipropanol. Jedinjenja strukture VIII potom se tretiraju sa pogodnim organometalnim reagensima, nakon čega sledi dehidratacija tercijarnog alkohola da bi se dobili hromeni strukture IX. U nekim slučajevima, pogodan organometalni reagens je R<3>-Li ili MgCl-R<3>. U nekim slučajevima, jedinjenja
strukture VIII reaguju sa CsF i CF3TMS u pogodnom rastvaraču na sobnoj temperaturi, nakon čega sledi deprotekcija TMS zaštitne grupe, a zatim dehidratacija dobijenog tercijarnog alkohola da bi se dobili hromeni strukture IX u kojoj R<3>je -CF3. Hromeni strukture IX zatim reaguju sa amino jedinjenjima strukture X pod uslovima Ulmanove reakcije da bi se dobili hromeni strukture VI. Uslovi Ulmanove reakcije uključuju upotrebu soli bakra. U nekim slučajevima, uslovi Ulmanove reakcije uključuju upotrebu CuI, Cs2CO3, i butironitrila uz zagrevanje do oko 125 °C. U nekim slučajevima, uslovi Ulmanove reakcije uključuju upotrebu CuI, bipiridina, i K2CO3uz zagrevanje do oko 140 °C. U nekim drugim slučajevima, uslovi Ulmanove reakcije uključuju upotrebu CuI, kalijum karbonat, i butironitril uz zagrevanje do oko 125 °C za oko 5 dana.
[0145] U nekim slučajevima, ketoni strukture III se pripremaju kao što je naznačeno u Šemi 3:
Šema 3:
[0146] Jedinjenja benzojeve kiseline strukture XI konvertuju se u Weinreb-ove amid strukture XII. U nekim slučajevima, jedinjenja benzojeve kiseline strukture XI tretiraju se oksalil hloridom, dimetilformamidom (DMF), dihlorometanom (DCM), na sobnoj temperaturi tokom 2 sata nakon čega slede tretiranja sa trietilaminom (Et3N), N,O-dimetilhidroksilamin-HCl, DCM, na 0 °C do st tokom 1 sata da bi se dobili Weinreb-ovi amidi strukture XII. Weinreb-ovi amidi strukture XII potom se tretiraju pogodnim organometalnim reagensima strukture XIII da bi se dobili ketoni strukture XIV. U nekim slučajevima, R<100>je fenol zaštitna grupa. U nekim slučajevima, R<100>je metil. U nekim slučajevima, kada je R<100>metil onda se ketoni strukture XIV tretiraju sa BBr3, DCM, -78 °C do 0 °C za oko 30 minuta da bi se dobili ketoni strukture III.
[0147] U nekim slučajevima, ketoni strukture III se pripremaju kao što je naznačeno u Šemi 4: Šema 4:
[0148] U nekim slučajevima, pogodno zaštićeni fenoli strukture XV tretiraju se polifosfornom kiselinom i fenilacetatnim kiselinama strukture II da bi se dobili ketoni strukture XIV. U nekim slučajevima, R<100>je neka fenol zaštitna grupa. U nekim slučajevima, R<100>je metil. Ketoni strukture XIV potom se konvertuju u ketone strukture III kao što je naznačeno u Šemi 3.
[0149] U nekim slučajevima, ketoni strukture III se pripremaju kao što je naznačeno u Šemi 5:
Šema 5:
[0150] Alkil estri fenilsirćetne kiseline, kao što su jedinjenja strukture XVII, tretiraju se pogodnom bazom, a potom reaguju sa kiselim hloridima strukture XVI da bi se dobili keto-estri koji se dekarboksiluju da bi se dobili ketoni strukture XIV. U nekim slučajevima, R<100>je alkil. U nekim slučajevima, R<100>je metil. U nekim slučajevima, pogodna baza je litijum bis(trimetilsilil)amid (LiHMDS). U nekim slučajevima, jedinjenja strukture XVII tretiraju se sa LiHMDS u tetrahidrofuranu na -78 °C za oko 15 minuta, a potom reaguju sa kiselim hloridima strukture XVI na -78 °C za oko 1 sat. U nekim slučajevima, dekarboksilacija keto-estra postiže se korišćenjem uslovima Krapcho dekarboksilacije. U nekim slučajevima, uslovi Krapcho dekarboksilacije uključuju dimetilsulfoksid, slani rastvor sa zagrevanjem do oko 150 °C za oko 5 sati. Drugi uslovi dekarboksilacije uključuju upotrebu koncentrovane hlorovodonične kiseline u etanolu na 130 °C za oko 3 sata. R<100>je potom uklanja iz ketona strukture XIV kao što je opisano u Šemi 3 da bi se dobili ketoni strukture III.
[0151] U nekim slučajevima, kada se R<2a>i R<2b>posmatraju zajedno sa N atomom za koji su vezani radi obrazovanja supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikla, supstituisan ili nesupstituisan heterocikl se priprema kao što je naznačeno u Šemi 6.
Šema 6:
[0152] U nekim slučajevima, supstituisani ili nesupstituisani heterocikli strukture XXI reaguju sa jedinjenjima strukture XX, u kojoj LG<1>je odlazeća grupa, da bi se dobila jedinjenja strukture XXII. U nekim slučajevima, supstituisani ili nesupstituisani heterocikli strukture XXI reaguju sa jedinjenjima strukture XX: u prisustvu trietilamina, dihlorometana, na sobnoj temperaturi; ili u prisustvu K2CO3, acetonitril, na sobnoj temperaturi. U nekim slučajevima, R<200>je pogodna zaštitna grupa za X. U nekim slučajevima, X je kiseonik.
[0153] Alternativno, reakcija amina strukture XXV sa aktiviranim alkanima strukture XXVI, u kojoj je LG<2>pogodna odlazeća grupa, obezbeđuje jedinjenja strukture XXII. Pogodne odlazeće grupe uključuju, hloro, bromo, jodo, tozilat, mezilat, i triflat.
[0154] Alternativno, reakcija dikiselina strukture XXIV, u kojoj LG<3>je -OH, sa anhidridom sirćetne kiseline na oko 85 °C za oko 30 minuta daje anhidrid koji se potom tretira sa aminima
strukture XXV praćeno anhidridom sirćetne kiseline da bi se dobili imidi strukture XXIII. Imidi strukture XXIII zatim se redukuju da bi se dobili amini strukture XXII.
[0155] Jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) mogu da se sintetizuju kao što je navedeno u primerima.
[0156] U specifikaciji, grupe i njihovi supstituenti odabrani su od strane stručnjaka u ovoj oblasti da bi se obezbedile stabilne grupe i jedinjenja.
[0157] Detaljan opis primenljivih postupaka za stvaranje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje opisani su u Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, i Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994.
Dalji oblici jedinjenja
[0158] U jednom primeru, jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) imaju jedan ili više stereocentara i svaki stereocentar postoji nezavisno ili u R ili S konfiguraciji. Jedinjenja predstavljena ovde uključuju sve dijastereomerne, enantiomerne, i epimerne oblike kao i njihove odgovarajuće mešavine. Jedinjenja i postupci obezbeđeni ovde uključuju sve cis, trans, sin, anti, „entgegen“ (E), i „zusammen“ (Z) izomere kao i njihove odgovarajuće mešavine. U određenim slučajevima, jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), i (XIII) se pripremaju kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reagovanjem racemske mešavine jedinjenja sa nekim optički aktivnim agensom za rastvaranje radi obrazovanja para dijastereoizomerna jedinjenja/soli, razdvajanjem dijastereoizomera i izdvajanjem optički čistih enantiomera. U nekim slučajevima, rastvaranje enantiomera izvodi se korišćenjem kovalentnih dijastereomernih derivata jedinjenja opisanih ovde. U nekom drugom slučaju, dijastereoizomeri razdvajaju se postupcima separacije/rastvaranja koji se zasnivaju na razlikama u rastvorljivosti. U nekim drugim slučajevima, separacija steroizomera izvodi se hromatografijom ili obrazovanjem dijastereomernih soli i separacijom ponovnom kristalizacijom, ili hromatografijom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates i Resolutions", John Wiley i Sons, Inc., 1981. U nekim slučajevima, stereoizomeri se dobijaju stereoselektivnom sintezom.
[0159] Postupci i kompozicije opisane ovde uključuju upotrebu amorfnih oblika kao i kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi). U jednom slučaju, jedinjenja ovde opisana su u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Kao takvi, aktivni metaboliti ovih jedinjenja koji imaju isti tip aktivnosti uključeni su u obim ovog otkrića. Dodatno, jedinjenja opisana ovde mogu da postoje u nerastvorenim kao i rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i slično.
Rastvoreni oblici jedinjenja predstavljenih ovde takođe su razmatrani da bi se opisali ovde.
[0160] U nekim slučajevima, jedinjenja ovde opisana se pripremaju kao prolekovi. "Prolek" odnosi se na agens koji se konvertuje u matični lek in vivo. Prolekovi su često korisni jer, u nekim situacijama, mogu lakše da se daju nego matični lek. Oni mogu, na primer, da budu biodostupni oralnim davanjem pri čemu matični nisu. Prolek može takođe da ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na matični lek. U nekim slučajevima, dizajn proleka povećava efektivnu rastvorljivost u vodi. Neki primer, bez ograničenja, proleka je jedinjenje opisano ovde, koje se daje kao estar ("prolek") pa se potom metabolički hidrolizuje da bi se dobio aktivni entitet. U nekim slučajevima, aktivni entitet je fenolno jedinjenje kao što je opisano ovde (npr. jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII)). Dalji primer proleka može da bude kratak peptid (poliaminokiselina) vezan za neku kiselu grupu, gde se peptid metaboliše da bi se dobila aktivna grupa. U određenim slučajevima, usled in vivo davanja, prolek se hemijski konvertuje u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivni oblik jedinjenja. U određenim slučajevima, prolek se enzimski metaboliše u jednoj ili više faza ili postupaka do biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivnog oblika jedinjenja.
[0161] Prolekovi jedinjenja opisani ovde uključuju, bez ograničenja, estre, etre, karbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Manihove baze, Šifove baze, aminokiselinske konjugate, fosfat estre, i sulfonat estre. Videti, na primer, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 i Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol.42, p.309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" u A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p.
113-191; i Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. U nekim slučajevima, hidroksil grupa u jedinjenjima opisanim ovde koristi se radi obrazovanja proleka, pri čemu se hidroksilna grupa ugrađuje u aciloksialkil estar, alkoksikarboniloksialkil estar, alkil estar, aril estar, fosfat estar, estar šećera, etar, i slično.
[0162] Oblici proleka ovde opisanih jedinjenja, pri čemu se prolek metaboliše in vivo radi proizvodnje jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) kao što je ovde navedeno, uključeni su unutar obima patentnih zahteva. U nekim slučajevima, neka od ovde opisanih jedinjenja mogu da budu prolek za drugo derivativno ili aktivno jedinjenje.
[0163] U nekim slučajevima, mesta na delu aromatičnog prstena jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), i (XIII) podložna su raznim metaboličkim reakcijama. Ugrađivanje odgovarajućih supstituenata na strukture aromatičnog prstena smanjiće, minimizirati ili eliminisati ovaj metabolički put. U specifičnim slučajevima, odgovarajući supstituent za smanjenje ili eliminaciju podložnosti aromatičnog prstena metaboličkim reakcijama je, samo primer radi, halogen, deuterijum ili neka alkil grupa.
[0164] U nekom drugom slučaju, jedinjenja ovde opisana obeležena su izotopski (npr. sa radioizotopom) ili nekim drugim sredstvom, uključujući, bez ograničenja, upotrebu hromofora ili fluorescentnih grupa, bioluminescentnih obeleživača, ili hemiluminescentnih obeleživača.
[0165] Jedinjenja opisana ovde uključuju izotopski-obeležena jedinjenja, koja su identična onim navedenim u raznim formulama i strukturama predstavljenim ovde, ali zbog činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni nekim atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji je drugačiji od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ova jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora i hlora, kao što su, na primer,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S,<18>F,<36>Cl. U jednom slučaju, izotopski-obeležena jedinjenja opisana ovde, na primer ona u koja se ugrađuju radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u eksperimentima distribucije leka i/ili supstrata u tkivo. U jednom slučaju, supstitucija izotopima kao što je deuterijum pruža određene terapeutske prednosti koje rezultuju iz veće metaboličke stabilnosti, kao što su, na primer, povećani in vivo poluživot ili smanjeni dozni zahtevi.
[0166] U dodatnim ili daljim sljučajevima, jedinjenja ovde opisana se metabolišu usled njihovog davanja nekom organizmu kom je to potrebno da bi se proizveo metabolit koji se potom koristi radi proizvodnje željenog efekta, uključujući željeni terapeutski efekat.
[0167] "Farmaceutski prihvatljiv," kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne poništavaju biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja, i relativno je netoksičan, tj., materijal može da se daje nekom pojedincu a da pri tome ne izazove neželjene biološke efekte ili uzajamno deluje na štetan način sa bilo kojom od komponenata kompozicije u kojoj je sadržan.
[0168] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na formulaciju jedinjenja koja ne uzrokuje značajnu iritaciju kod organizma kojem ono se daje i ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja. U nekim slučajevima, farmaceutski prihvatljive soli dobijaju se reagovanjem nekog jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) sa kiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli takođe se dobijaju reagovanjem nekog jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) sa bazom radi formiranja soli.
[0169] Jedinjenja opisana ovde mogu da se obrazuju kao, i/ili koriste kao, farmaceutski prihvatljive soli. Vrsta farmaceutski prihvatljivih soli, uključuju, bez ograničenja: (1) adicione soli sa kiselinom, obrazovane reagovanjem oblika jedinjenja bez baze sa farmaceutski prihvatljivom: neorganskom kiselinom radi obrazovanja soli kao što je, na primer, neka so hlorovodonične kiseline, neka so bromovodonične kiseline, neka so sumporne kiseline, neka so fosforne kiseline, neka so metafosforne kiseline, i slično; ili sa nekom organskom kiselinom radi obrazovanja soli kao što je, na primer, neka so sirćetne kiseline, neka so propionske kiseline, neka so heksanske kiseline, neka so ciklopentanpropionske kiseline, neka so glikolne kiseline, neka so piruvinske kiseline, neka so mlečne kiseline, neka so malonske kiseline, neka so sukcinske kiseline, neka so jabučne kiseline, neka so maleinske kiseline, neka so fumarne kiseline, neka so trifluorosirćetne kiseline, neka so vinske kiseline, neka so limunske kiseline, neka so benzojeve kiseline, neka so 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeve kiseline, neka so cinaminske kiseline, neka so mandelinske kiseline, neka so metansulfonske kiseline, neka so etansulfonske kiseline, neka so 1,2-etandisulfonske kiseline, neka so 2-hidroksietansulfonske kiseline, neka so benzensulfonske kiseline, neka so toluensulfonske kiseline, neka so 2-naftalensulfonske kiseline, neka so 4-metilbiciklo-[2,2.2]okt-2-en-1-karboksilne kiseline, neka so glukoheptonske kiseline, neka so 4,4'-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilne kiseline), neka so 3-fenilpropionske kiseline, neka so trimetilsirćetne kiseline, neka so tercijarne butilsirćetne kiseline, neka so lauril sumporne kiseline, neka so glukonske kiseline, neka so glutaminske kiseline, neka so hidroksinaftonske kiseline, neka so salicilne kiseline, neka so stearinske kiseline, neka so mukoniske kiseline, neka so buterne kiseline, neka so fenilsirćetne kiseline, neka so fenilbuterne kiseline, neka so valproinske kiseline, i slično; (2) soli obrazovane kada se neki kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju zameni jonom metala, npr., nekim jonom alkalnog metala (npr. neka litijumska so, neka so natrijuma, ili neka so kalijuma), nekim jonom zemnoalkalnog metala (npr. neka so magnezijuma, ili neka so kalcijuma), ili jonom aluminijuma (npr. neka so aluminijuma). U nekim slučajevima, jedinjenja opisana ovde mogu da koordiniraju sa organskom bazom radi obrazovanja neke soli, kao što je, bez ograničenja, etanolaminska so, dietanolaminska so, trietanolaminska so, trometaminska so, N-metilglukaminska so, dicikloheksilaminska so, ili tris(hidroksimetil)metilaminska so. U drugim slučajevima, jedinjenja opisana ovde mogu da obrazuju soli sa aminokiselinama kao što su, bez ograničenja, neka so arginina, neka so lizina, i slično. Prihvatljive neorganski baze korišćene za obrazovanje soli sa jedinjenjima koja uključuju neki kiseli proton, uključuju, bez ograničenja, aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, i slično.
[0170] Podrazumeva se da preporuka za farmaceutski prihvatljivu so uključuje oblike sa dodatim rastvaračem. Solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, i mogu da se obrazuju tokom postupka kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i slično. Hidrati se obrazuju kada je rastvarač voda, ili alkoholati se obrazuju kada je rastvarač alkohol. Solvati jedinjenja opisanih ovde mogu se konvencionalno pripremiti ili obrazovati tokom postupaka opisanih ovde. Dodatno, jedinjenja obezbeđena ovde mogu da postoje u nerastvorenim kao i rastvorenim oblicima.
Određena terminologija
[0171] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći izrazi korišćeni u ovoj prijavi, uključujući specifikaciju i patentne zahteve, imaju definicije date u nastavku. Mora se naznačiti, kako je korišćeno u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "neka," "neki" i "taj" uključuju množine osim ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, koriste se konvencionalni postupci masene spektroskopije, NMR, HPLC, hemije proteina, biohemije, tehnika rekombinantne DNK i farmakologije. U ovoj prijavi, upotreba "ili" ili "i" znači "i/ili" osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Štaviše, upotreba izraza "uključujući" kao i drugih oblika, kao što su "uključuju", "uključuje," i "uključen," nije ograničavajuća. Naslovi odeljaka korišćeni ovde samo su radi organizacionih svrha i ne treba ih tumačiti kao da ograničavaju opisanu temu.
[0172] "Alkil" grupa odnosi se na neku alifatičnu ugljovodoničnu grupu. Alkil grupa je zasićena ili nezasićena. Alkil grupa, bilo zasićena ili nezasićena, može da bude razgranata ili ravnolančana. "Alkil" grupa može da ima 1 do 6 atoma ugljenika (kadgod se ovde pojavi, brojčani opseg kao što je "1 do 6" odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "1 do 6 atoma ugljenika" zanči da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., sve do i uključujući 6 atoma ugljenika, iako ova definicija takođe pokriva pojavu uzraza "alkil" gde nije naznačen brojčani opseg). U jednom slučaju alkil je odabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izobutil, sec-butil, i t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali ni ukom slučaju nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, tercijarni butil, pentil, neopentil, heksil, alil, vinil, acetilen, but-2-enil, but-3-enil, i slično.
[0173] Izraz "alkilen" odnosi se na neki divalentni alkil radikal. Bilo koja od gore navedenih monovalentnih alkil grupa može da bude neki alkilen apstrakcijom drugog atoma vodonika iz alkila. Tipične alkilen grupe uključuju, bez ograničenja, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-,-CH2CH2-, -CH2CH2CH2- i slično.
[0174] "Alkoksi" grupa odnosi se na neku (alkil)O- grupu, pri čemu je alkil kako je ovde definisan.
[0175] Izraz "alkilamin" odnosi se na -N(alkil)xHygrupu, u kojoj su x i y odabrani iz grupe x=1, y=1 i x=2, y=0.
[0176] Izraz "aromatičan" odnosi se na neki planarni prsten koji ima sistem sa delokalizovanim πelektronima koji sadrži 4n+2π elektrone, gde je n neki ceo broj. Aromatične grupe su opciono supstituisane. Izraz "aromatičan" uključuje i karbociklični aril ("aril", npr., fenil) i heterociklični aril (ili "heteroaril" ili "heteroaromatične") grupe (npr., piridin). Izraz uključuje monociklične ili policiklične sa fuzionisanim prstenom (tj., prstenovi koji dele susedne parove atoma ugljenika) grupe.
[0177] Izraz "karbociklični" ili "karbocikl" odnosi se na prsten ili sistem prstenova u kom su svi atomi koji obrazuju kičmu prstena atomi ugljenika. Izraz time pravi razliku između karbocikličnih i heterocikličnih prstenova u kojima kičma prstenova sadrži najmanje jedan atom koji nije atom ugljenika.
[0178] Kako se ovde koristi, izraz "aril" odnosi se na neki aromatični prsten u kom svaki od atoma koji obrazuju prsten je atom ugljenika. Aril grupe su opciono supstituisane. U jednom slučaju, aril je fenil ili naftalenil. U jednom slučaju, aril je fenil. U jednom slučaju, aril je C6-C10aril. U zavisnosti od strukture, aril grupa može da bude monoradikal ili diradikal (tj., arilen grupa).
[0179] Izraz "cikloalkil" odnosi se na neki monociklični ili policiklični alifatični, nearomatični radikal, u kom je svaki od atoma koji obrazuju prsten (tj. atomi skeleta) atom ugljenika. Cikloalkili mogu da budu zasićeni, ili delimično nezasićeni. Cikloalkili mogu da budu spojeni sa nekim aromatičnim prstenom, a tačka spajanja je na ugljeniku koji nije atom ugljenika aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma prstena. U nekim slučajevima, cikloalkil grupe su odabrane od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, ciklopentenila, cikloheksila, cikloheksenila, cikloheptila, i ciklooktila. Cikloalkil grupe mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane. U zavisnosti od strukture, cikloalkil grupa može da bude neki monoradikal ili diradikal (tj., neka cikloalkilen grupa, kao što su, bez ograničenja, ciklopropan-1,1-diil, ciklobutan-1,1-diil, ciklopentan-1,1-diil, cikloheksan-1,1-diil, cikloheksan-1,4-diil, cikloheptan-1,1-diil, i slično). U jednom slučaju, cikloalkil je neki C3-C6cikloalkil.
[0180] Izraz "halo" ili, alternativno, "halogen" ili "halid" znači fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0181] Izraz "fluoroalkil" odnosi se na neki alkil u kom su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni atomom fluora. U jednom slučaju, fluoralkil je neki C1-C6fluoroalkil.
[0182] Izraz "heteroalkil" odnosi se na neku alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma skeleta alkila odabrani od nekog atoma koji nije ugljenik, npr., kiseonik, azot (npr. -NH-,-N(alkil)-, sumpor, ili njihove kombinacije. U jednom slučaju, heteroalkil je neki C1-C6heteroalkil.
[0183] Izraz "heterocikl" ili "heterociklični" odnosi se na heteroaromatične prstenove (takođe poznate kao heteroarili) i heterocikloalkil prstenove (takođe poznate kao heteroaliciklične grupe) koji sadrže jedan do četiri heteroatoma u prstenu(ovima), gde je svaki heteroatom u prstenu(ovima) odabran od O, S i N, pri čemu svaka heterociklična grupa ima od 4 do 10 atoma u svom sistemu prstena, i pod uslovom da bilo koji prsten ne sadrži dva susedna atoma O ili S. Nearomatične heterociklične grupe (takođe poznate kao heterocikloalkili) uključuju grupe koje imaju samo 3 atoma u svom sistemu prstena, ali aromatične heterociklične grupe možraju da imaju najmanje 5 atoma u svom sistemu prstena.
Heterociklične grupe uključuju sisteme sa benzo-fuzionisanim prstenom. Neki primer 3-člane heterociklične grupe je aziridinil. Neki primer 4-člane heterociklične grupe je azetidinil. Neki primer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil. Neki primer 6-člane heterociklične grupe je piridil, i neki primer 10-člane heterociklične grupe je hinolinil. Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, oksazolidinonil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tioksanil, piperazinil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, pirolin-2-il, pirolin-3-il, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i hinolizinil. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, i furopiridinil. Prethodno navedene grupe mogu da budu C-povezane (ili C-spojene) ili N-povezane gde je to moguće. Na primer, grupa izvedena iz pirola može da bude pirol-1-il (N-povezana) ili pirol-3-il (C-povezana). Dalje, grupa izvedena iz imidazola može da bude imidazol-1-il ili imidazol-3-il (oba N-povezana) ili imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il (svi C-povezani).
Heterociklične grupe uključuju sisteme sa benzo-fuzionisanim prstenom. Nearomatični heterocikli mogu da budu supstituisani jednom ili dve okso (=O) grupe, kao što je pirolidin-2-on.
[0184] Izrazi "heteroaril" ili, alternativno, "heteroaromatični" odnosi se na neku aril grupu koja uključuje jedan ili više heteroatoma prstena odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju sledeće grupe:
i slično. Monociklični heteroarili uključuju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, piridazinil, triazinil, oksadiazolil, tiadiazolil, i furazanil. U nekim slučajevima, heteroaril sadrži 0-3 N atoma u prstenu. U nekim slučajevima, heteroaril sadrži 1-3 N atoma u prstenu. U nekim slučajevima, heteroaril sadrži 0-3 N atoma, 0-1 O atoma, i 0-1 S atoma u prstenu. U nekim slučajevima, heteroaril je neki monociklični ili biciklični heteroaril. U nekim slučajevima, heteroaril je neki C1-C9heteroaril. U nekim slučajevima, monociklični heteroaril je neki C1-C5heteroaril. U nekim slučajevima, monociklični heteroaril je neki 5-člani ili 6- člani heteroaril. U nekim slučajevima, biciklični heteroaril je neki C6-C9heteroaril. U zavisnosti od strukture, heteroaril grupa može da bude neki monoradikal ili diradikal (tj., heteroarilen grupa).
[0185] "Heterocikloalkil" ili "heteroaliciklična" grupa odnosi se na neku cikloalkil grupu koja uključuje najmanje jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora. Radikali mogu da budu spojeni sa nekim arilom ili heteroarilom. U nekim slučajevima, heterocikloalkil je odabran od oksazolidinonila, pirolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, i indolinila. Izraz heteroalicikličan takođe uključuje sve prstenaste oblike ugljenih hidrata, uključujući, bez ograničenja, monosaharide, disaharide i oligosaharide. U jednom slučaju, heterocikloalkil je neki C2-C10heterocikloalkil. U nekom drugom slučaju, heterocikloalkil je neki C4-C10heterocikloalkil. U nekim slučajevima, heterocikloalkil sadrži 0-2 N atoma u prstenu. U nekim slučajevima, heterocikloalkil sadrži 0-2 N atoma, 0-2 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu.
[0186] Izraz "veza" ili "jednostruka veza" odnosi se na hemijsku vezu između dva atoma, ili dve grupe kada se atomi spojeni vezom posmatraju kao deo veće substrukture. U jednom slučaju, kada je grupa opisani ovde neka veza, referentna grupa je odsutna omogućavajući time da se neka veza obrazuje između preostalih identifikovanih grupa.
[0187] Izraz "grupa" odnosi se na specifičan segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijske grupe au često prepoznati hemijski entiteti ugrađeni u ili priključeni molekulu.
[0188] Izraz "opciono supstituisan" ili "supstituisan" znači da navedena grupa može da bude supstituisana jednom ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, arilsulfoksida, alkilsulfona, arilsulfona, cijano, halo, nitro, haloalkila, fluoroalkila, fluoroalkoksi, i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštićene derivate. U nekim slučajevima, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani od halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H -CO2alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkil), -S(=O)2N(alkil)2, alkila, cikloalkila, fluoroalkila, heteroalkila, alkoksi, fluoroalkoksi, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, arilsulfoksida, alkilsulfona, i arilsulfona. U nekim slučajevima, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani od halogena, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, i -OCF3. U nekim slučajevima, supstituisane grupe su supstituisane jednom ili dve od prethodnih grupa. U nekim slučajevima, neki opcioni supstituent na nekom alifatičnom atomu ugljenika (aciklični ili ciklični, zasićeni ili nezasićeni atomi ugljenika, izuzimajući aromatične atome ugljenika) uključuje okso (=O).
[0189] U određenim slučajevima, jedinjenja predstavljena ovde imaju jedan ili više stereocentara i svaki center nezavisno postoji u ili R ili S konfiguraciji. Jedinjenja predstavljena ovde uključuju sve dijastereomerne, enantiomerne, i epimerne oblike kao i njihove odgovarajuće mešavine. Stereoizomeri se dobijaju, po želji, postupcima kao što su, stereoselektivna sinteza i/ili separacija stereoizomera hiralnim hromatografskim kolonama.
[0190] Postupci i formulacije opisane ovde uključuju upotrebu N-oksida (ako odgovara), kristalnih oblika (takođe poznati kao polimorfi), ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja koji imaju strukturu formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), kao i aktivnih metabolita ovih jedinjenja koji imaju isti tip aktivnosti. U nekim situacijama, jedinjenja mogu da postoje kao tautomeri. Svi tautomeri uključeni su unutar obima jedinjenja predstavljenih ovde. U specifičnim slučajevima, jedinjenja opisana ovde postoje u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i slično. U nekim drugim slučajevima, jedinjenja opisana ovde postoje u nerastvorenom obliku.
[0191] Izraz "prihvatljiv" koji se odnosi na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema uporno štetno dejstvo na opšte zdravlje subjekta koji se tretira.
[0192] Izraz "modulirati" kako se ovde koristi, predstavlja interakciju sa metom ili direktno ili indirektno tako da menja aktivnost mete, uključujući, samo primera radi, da se poboljša aktivnost mete, da se inhibira aktivnost mete, da se ograniči aktivnost mete, ili da se produži aktivnost mete.
[0193] Izraz "modulator" kako se ovde koristi, odnosi se na neki molekul koji uzajamno deluje sa nekom metom ili direktno ili indirektno. Interakcije uključuju, bez ograničenja, interakcije nekog agonista, delimičnog agonista, inverznog agonista, antagonista, degradera, ili njihovih kombinacija. U nekim slučajevima, modulator je neki antagonist. U nekim slučajevima, modulator je neki degrader.
[0194] "Selektivni modulator estrogenih receptora" ili "SERM" kako se ovde koristi, odnosi se na neki molekul koji različito moduliše aktivnost estrogenih receptora u različitim tkivima. Na primer, u nekim slučajevima, SERM pokazuje ER antagonističku aktivnost u nekim tkivima, a ER agonističku aktivnost u drugim tkivima. U nekim slučajevima, SERM pokazuje ER antagonističku aktivnost u nekim tkivima, a minimalnu ili nikakvu ER agonističku aktivnost u drugim tkivima. U nekim slučajevima, SERM pokazuje ER antagonističku aktivnost u tkivima dojke, tkivima jajnika, endometrijalnim tkivima, i/ili cervikalnim tkivima ali minimalnu ili nikakvu ER agonističku aktivnost u tkivima materice.
[0195] Izraz "antagonist" kako se ovde koristi, odnosi se na neki agens malog molekula koji se vezuje za nuklearni hormonski receptor i zatim smanjuje agonistom indukovanu transkripcionu aktivnost nuklearnog hormonskog receptora.
[0196] Izraz "agonist" kako se ovde koristi, odnosi se na agens malog molekula koji se vezuje za nuklearni hormonski receptor i zatim povećava transkripcionu aktivnost nuklearnog hormonskog receptora u odsustvu poznatog agonista.
[0197] Izraz "inverzni agonist" kako se ovde koristi, odnosi se na neki agens malog molekula koji se vezuje za nuklearni hormonski receptor i zatim smanjuje bazalni nivo transkripcione aktivnosti nuklearnog hormonskog receptora koja je prisutna u odsustvu poznatog agonista.
[0198] Izraz "degrader" kako se ovde koristi, odnosi se na agens malog molekula koji se vezuje za nuklearni hormonski receptor i zatim snižava nivoe stabilnog stanja proteina pomenutog receptora. U nekim slučajevima, degrader kako je opisan ovde snižava stabilno stanje nivoe estrogenih receptora za najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90% ili najmanje 95%. U nekim slučajevima, degrader kako je opisan ovde snižava stabilno stanje nivoe estrogenih receptora za najmanje 65%. U nekim slučajevima, degrader kako je opisan ovde snižava nivoe stabilnog stanja estrogenih receptora za najmanje 85%.
[0199] Izraz "selektivni degrader estrogenih receptora" ili "SERD" kako se ovde koristi, odnosi se na agens malog molekula koji se prvenstveno vezuje za estrogene receptore u odnosu na druge receptore i zatim snižava nivoe stabilnog stanja estrogenih receptora.
[0200] Izraz "ER-zavisni", kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti ili stanja koji ne bi mogli da se jave, ili koji se ne javljaju u istoj meri, u odsustvu estrogenih receptora.
[0201] Izraz "ER-posredovni", kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti ili stanja koji bi mogli da se jave u odsustvu estrogenih receptora ali mogu da se jave u prisustvu estrogenih receptora.
[0202] Izraz "ER-senzitivni", kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti ili stanja koji ne bi mogli da se jave, ili koji se ne javljaju u istoj meri, u odsustvu estrogena.
[0203] Izraz "kancer" kako se ovde koristi odnosi se na abnormalni rast ćelija koje imaju tendenciju da se razmnožavaju na nekontrolisan način a, u nekim slučajevima, da metastaziraju (prošire). Vrste kancera uključuju, bez ograničenja, čvrste tumore (kao što su oni bešike, creva, mozga, dojke, endometrijuma, srca, bubrega, pluća, materice, limfnog tkiva (limfom), jajnika, pankreasa ili drugog endokrinog organa (tiroid), prostate, kože (melanom ili kancer bazalnih ćelija) ili hematološke tumore (kao što su leukemije i limfomi) u bilo kom stadijumu bolesti sa ili bez metastaza.
[0204] Dodatni nelimitirajući primeri kancera uključuju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, adrenokortikalni karcinom, analni kancer, kancer alepog creva, astrocitome, atipičan teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnih puteva, kancer bešike, kancer kostiju (osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom), gliom mozga, tumore mozga, tumore mozga i kičmene moždine, kancer dojke, bronhijalne tumore, Burkitov limfom, cervikalni kancer, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenoznu leukemiju, kancer kolona, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, limfom kutanih T-ćelija, embrionalne tumore, endometrijalni kancer, ependimoblastom, ependimom, kancer jednjaka, tumore ewing sarkom porodice, kancer očiju, retinoblastom, kancer žučne kese, gastrični (želudačni) kancer, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), tumor gastrointestinalnih stromalnih ćelija, tumor germ ćelija, gliom, leukemiju vlasastih ćelija, kancer glave i vrata, hepatoćelijski kancer (jetre), Hodgkinov limfom, kancer ždrela, intraokularni melanom, tumori ostrvskih ćelija (endokrini pankreas), Kaposi sarkom, kancer bubrega, histiocitozu Langerhansovih ćelija, kancer grkljana, leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenoznu leukemiju, leukemiju vlasastih ćelija, kancer jetre, kancer pluća, kancer velikih ćelija pluća, kancer malih ćelija pluća, Burkitov limfom, limfom kutanih T-ćelija, Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom, limfom, Waldenstromovu makroglobulinemiju, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, mezoteliom, kancer usta, hroničnu mijelogenoznu leukemiju, mijeloidnu leukemiju, multipla mijelom, nazofaringealni kancer, neuroblastom, ne-Hodgkinov limfom, kancer velikih ćelija pluća, oralni kancer, orofaringealni kancer, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom kostiju, kancer jajnika, epitelijalni kancer jajnika, tumor germ ćelija jajnika, nisko maligno potencijalni tumor jajnika, kancer pankreasa, papilomatozu, paratiroidni kancer, kancer penisa, faringealnikancer, pinealne parenhimalne tumore intermedijarne diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalnene primitivne neuroektodermalne tumore, tumor hipofize, plazma ćelijske neoplazme/multipli mijelom, pleuropulmonarni blastom, limfom primarnog centralnog nervnog sistema, kancer prostate, rektalni kancer, kancer renalnih ćelija (bubrega), retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačnik žlezda, sarkom, tumore Ewing sarkom porodice, sarkom, kaposi, Sezari sindrom, kancer kože, kancer malih ćelija pluća, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, želudačni (gastrični) kancer, supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, limfom T-ćelija, kancer testisa, kancer grla, timom i timusni karcinom, tiroidni kancer, uretralni kancer, kancer materice, sarkom materice, vaginalni kancer, vulvarni kancer, Waldenstromovu makroglobulinemiju, Wilmsov tumor.
[0205] Izrazi "ko-administriranje" ili slično, kako se ovde koristi, ima za cilj da obuhvati davanje izabranih terapeutskih agenasa pojedinačnom pacijentu, i ima za cilj da uključi režime tretiranja u kojima se agensi daju istim ili različitim putem davanja ili u isto ili različito vreme.
[0206] Izrazi "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina," kako se ovde koristi, odnose se na dovoljnu količinu nekog agensa ili nekog jedinjenja koji se daje a koje će u određenoj meri smanjiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanje koje se tretira. Rezultat može da bude smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. Na primer, neka "efektivna količina" za terapeutske upotrebe je količina kompozicije koja obuhvata neko jedinjenje kako je ovde opisano potrebno da obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. Neka odgovarajuća "efektivna" količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može da se odredi korišćenjem tehnika, kao što je ispitivanje eskalacije doze.
[0207] Izrazi "poboljšati" ili "poboljšanje," kako se ovde koristi, znači da se poveća ili produži ili moć ili trajanje željenog efekta. Tako, u odnosu na poboljšanje efekta terapeutskih agenasa, izraz "poboljšanje" odnosi se na sposobnost da se poveća ili produži, ili moć ili trajanje, efekta drugih terapeutskih agenasa na neki sistem. Neka "poboljšavajuća-efektivna količina," kako se ovde koristi, odnosi se na neku količinu adekvatnu da se poboljša efekat nekog drugog terapeutskog agensa u nekom željenom sistemu.
[0208] Izraz "farmaceutska kombinacija" kako se ovde koristi, znači neki proizvod koji se dobija umešavanjem ili kombinovanjem više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i ne-fiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Izraz "fiksna kombinacija" znači da se aktivni sastojci, npr. neko jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i neki ko-agens, oba daju nekom pacijentu istovremeno u obliku jediničnog entiteta ili doze. Izraz "ne-fiksna kombinacija" znači da se aktivni sastojci, npr. neko jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i ko-agens, daju nekom pacijentu kao odvojeni entiteti ili istovremeno, paralelno ili sekvencijalno bez specifičnih interventnih rokova, pri čemu takvo davanje obezbeđuje efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Takođe se odnosi i na koktel terapiju, npr. davanje tri ili više aktivnih sastojaka.
[0209] Izrazi "komplet" i "proizvodni artikal" koriste se kao sinonimi.
[0210] "Metabolit" jedinjenja opisan ovde je neki derivat tog jedinjenja koji se obrazuje kada se jedinjenje metaboliše. Izraz "aktivni metabolit" odnosi se na neki biološki aktivan derivat jedinjenja koji se obrazuje kada se jedinjenje metaboliše. Izraz "metabolisan," kako se ovde koristi, odnosi se na sumu procesa (uključujući, bez ograničenja, reakcije hidrolize i reakcije katalizovane enzimima) kojima se određene supstance menjaju u organizmu. Tako, enzimi mogu da proizvedu specifične strukturne promene kod jedinjenja. Na primer, citohrom P450 katalizuje razne oksidacione i redukcione reakcije dok uridin difosfat glukuroniltransferaze katalizuju transfer nekog aktiviranog molekula glukuronske kiseline na aromatične alkohole, alifatičnne alkohole, karboksilne kiseline, amine i slobodne sulfhidril grupe. Metaboliti jedinjenja opisanih ovde opciono se identifikuju ili davanjem jedinjenja domaćinu i analizom uzoraka tkiva iz domaćina, ili inkubacijom jedinjenja sa hepatičnim ćelijama in vitro i analizom dobijenih jedinjenja.
[0211] Izraz "subjekt" ili "pacijent" obuhvata sisare. Primeri sisara uključuju, bez ograničenja, bilo koji član klase sisara: ljude, nehumane primate such kao šimpanze, i druge veće i manje majmunske vrste; domaće životinje kao što su stoka, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi, i mačke; laboratorijske životinje koje uključuju glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci, i slično. U jednom slučaju, sisar je čovek.
[0212] Izrazi "tretirati," "tretiranje" ili "tretman," kako se ovde koristi, uključuju olakšavanje, supresiju ili ublažavanje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, olakšavanje stanja izazvanog od strane bolesti ili stanja, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja ili profilaktički i/ili terapeutski.
Putevi davanja
[0213] Pogodni putevi davanja uključuju, bez ograničenja, oralno, intravenozno, rektalno, aerosol, parenteralno, oftalmološko, pulmonarno, transmukozalno, transdermalno, vaginalno, ušno, nazalno, i topikalno davanje. Dodatno, samo primera radi, parenteralno dostavljanje uključuje intramuskularne, subkutane, intravenozne, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intraperitonealne, intralimfatične, i intranazalne injekcije.
[0214] U određenim ostvarenjima, neko jedinjenje kako je opisano ovde se daje na lokalan pre nego na sistemski način, na primer, injekcijom jedinjenja direktno u neki organ, često u depo preparatu ili formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem. U specifičnim ostvarenjima, dugodelujuće formulacije se daju implementacijom (na primer, subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Štaviše, u nekim drugim ostvarenjima, lek se dostavlja u ciljani sistem dostave leka, na primer, u lipozom obložen organ-specifičnim antitelom. U takvim ostvarenjima, lipozomi su meta i uzimaju se selektivno organom. U čak nekom drugom ostvarenju, jedinjenje kako je opisano ovde obezbeđeno je u obliku brzo oslobađajuće formulacije, u obliku neke formulacije sa produženim oslobađanjem, ili u obliku neke formulacije sa intermedijarnim oslobađanjem. U čak nekom drugom ostvarenju, jedinjenje opisano ovde se daje topikalno.
Farmaceutske kompozicije/formulacije
[0215] U nekim ostvarenjima, jedinjenja ovde opisana formulisana su u farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije formulisane su na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih neaktivnih sastojaka koji olakšavaju obradu aktivnih jedinjenja u preparatima koji se mogu koristiti farmaceutski. Odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog puta davanja. Sažeti prikaz farmaceutske kompozicije opisane ovde može se naći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0216] Obezbeđene ovde su farmaceutske kompozicije koje uključuju neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi neaktivni sastojak. U nekim ostvarenjima, jedinjenja ovde opisana daju se kao farmaceutske kompozicije u kojima su neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, umešani sa drugim aktivnim sastojcima, kao u kombinovanoj terapiji. U nekim drugim ostvarenjima, farmaceutske kompozicije uključuju ili medicinske ili farmaceutske agense, nosače, adjuvanse, agense za konzerviranje, stabilizaciju, vlaženje ili emulgovanje, promotere rastvaranja, soli za regulisanje osmotskog pritiska, i/ili pufere. U čak nekom drugom ostvarenju, farmaceutske kompozicije uključuju druge terapeutski značajne supstance.
[0217] Neka farmaceutska kompozicija, kako se ovde koristi, odnosi se na neku mešavinu jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa drugim hemijskim komponentama (tj. farmaceutski prihvatljivim neaktivnim sastojcima), kao što su nosači, ekscipijensi, veziva, punioci, suspendujući agensi, agensi za ukus, zaslađivači, agensi za dezintegraciju, dispergujući agensi, surfaktanti, lubrikanti, boje, razblaživači, sredstva za rastvaranje, agensi za kvašenje, plastifikatori, stabilizatori, penetracioni pojačavači, agensi za vlaženje, agensi protiv penušanja, antioksidansi, konzervansi, ili jedna ili više njihovih kombinacija. Farmaceutska kompozicija olakšava davanje jedinjenja nekom sisaru.
[0218] Neka terapeutski efektivna količina može veoma da varira u zavisnosti od ozbiljnost bolesti, starosti i relativnog zdravlja subjekta, potentnosti korišćenog jedinjenja i drugih faktora. Jedinjenja mogu da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa kao komponente mešavina.
[0219] Farmaceutske formulacije ovde opisane daju se subjektu odgovarajućim putevima davanja, koji uključuju, bez ograničenja, oralne, parenteralne (npr., intravenozne, subkutane, intramuskularne), intranazalne, bukalne, topikalne, rektalne, ili transdermalne puteve davanja. Farmaceutske formulacije opisane ovde uključuju, bez ograničenja, vodene tečne disperzije, samo-emulzifikujuće disperzije, čvrste rastvore, lipozomalne disperzije, aerosoli, čvrste dozne oblike, praškove, formulacije sa neposrednim oslobađanjem, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzo topive formulacije, tablete, kapsule, pilule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, multipartikularne formulacije, i formulacije sa mešovitim neposrednim i kontrolisanim oslobađanjem.
[0220] Farmaceutske kompozicije koje uključuju neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, proizvode se na konvencionalan način, kao što su, samo primera radi, konvencionalnim postupcima umešavanja, rastvaranja, granulisanja, izrade dražeja, pretvaranja u prah, emulgovanja, kapsuliranja, zarobljavanja ili kompresije.
[0221] Farmaceutske kompozicije uključivaće najmanje jedno jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X) kao što je neki aktivni sastojak u obliku bez kiseline ili bez baze, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Dodatno, postupci i farmaceutske kompozicije opisane ovde uključuju upotrebu N-oksida (ako odgovara), kristalnih oblika, amorfnih faza, kao i aktivnih metabolita ovih jedinjenja koji imaju isti tip aktivnosti. U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde postoje u nerastvorenom obliku ili u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i slično.
Rastvoreni oblici jedinjenja predstavljenih ovde takođe će biti opisana ovde.
[0222] Farmaceutske kompozicije opisane ovde, koje uključuju neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, formulišu se u bilo koji pogodan dozni oblik, uključujući, bez ograničenja, vodene oralne disperzije, tečnosti, gelove, sirupe, eliksire, kaše, suspenzije, čvrste oralne dozne oblike, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzo topive formulacije, šumeće formulacije, liofilisane formulacije, tablete, praškove, pilule, dražeje, kapsule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, multipartikularne formulacije, i formulacije sa mešovitim neposrednim oslobađanjem i kontrolisanim oslobađanjem.
[0223] Farmaceutski preparati koji se daju oralno uključuju klizne kapsule izrađene od želatina, kao i meke, zapečaćene kapsule izrađene želatina i neki plastifikator, kao što je glicerol ili sorbitol. Klizne kapsule sadrže aktivne sastojke u mešavini sa puniocem kao što je laktoza, vezivima kao što su skrobovi, i/ili lubrikantima kao što je talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U nekim ostvarenjima, klizne kapsule ne uključuju nijedan drugi sastojak pored omotača kapsule i aktivnog sastojka. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja rastvaraju se ili suspenduju u pogodne tečnosti, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli. U nekim ostvarenjima, dodaju se stabilizatori.
[0224] Sve formulacije za oralno davanje su u dozama pogodnim za takvo davanje.
[0225] U jednom aspektu, čvrsti oralni dozni oblici se pripremaju umešavanjem nekog jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više od sledećih: antioksidansi, agensi za ukus, i noseći materijali kao što su veziva, suspendujući agensi, agensi za dezintegraciju, punioci, surfaktanti, sredstva za rastvaranje, stabilizatori, lubrikanti, agensi za vlaženje, i razblaživači.
[0226] U nekim ostvarenjima, čvrsti dozni oblici opisni ovde su u obliku tableta, (uključujući neku suspendujuću tablet, brzo topivu tabletu, neku griženjem raspadajuću tabletu, brzo raspadajuću tabletu, neku šumeću tablet, ili kapletu), pilula, praha, kapsule, čvrste disperzije, čvrstog rastvora, bioerozivnog doznog oblika, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, doznih oblika sa pulsirajućim oslobađanjem, multipartikularnih doznih oblika, perli, kuglica, granula. U nekim drugim ostvarenjima, farmaceutska formulacija je u obliku praha. U nekim drugim ostvarenjima, farmaceutska formulacija je u obliku tablete. U nekim drugim ostvarenjima, farmaceutska formulacija je u obliku kapsule.
[0227] U nekim ostvarenjima, čvrsti dozni oblici, npr., tablete, šumeće tablete i kapsule, pripremaju se umešavanjem čestica nekog jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više farmaceutskih ekscipijenasa radi obrazovanja kompozicije guste smese. Gusta smesa lako se deli u jednako efikasne jedinične dozne oblike, kao što su tablete, pilule i kapsule. U nekim ostvarenjima, pojedinačne jedinične doze uključuju obloge filma. Ove formulacije proizvode se konvencionalnim formulacionim tehnikama.
[0228] Konvencionalne formulacione tehnike uključuju, npr., jedan ili kombinaciju postupaka: (1) suvo umešavanje, (2) direktnu kompresiju, (3) mlevenje, (4) suvu ili ne-vodenu granulaciju, (5) vlažnu granulaciju, ili (6) fuziju. Drugi postupci uključuju, npr., sušenje raspršivanjem, sud za oblaganje, granulaciju topljenjem, granulaciju, sušenje raspršivanjem sa fluidizovanim slojem ili oblaganje (npr., wurster oblaganje), tangencijalno oblaganje, top pskanje, tabletiranje, ekstrudiranje i slično.
[0229] U nekim ostvarenjima, tablete će uključivati neki film koji obavija krajnju sabijenu tabletu. U nekim ostvarenjima, oblaganje filmom može da obezbedi odloženo oslobađanje jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, iz formulacije. U nekim drugim ostvarenjima, oblaganje filmom pomaže u usklađenosti sa pacijentom (npr., Opadry<®>obloge ili šećerne obloge). Obloge filma koje uključuju Opadry<®>obično su u opsegu od oko 1% do oko 3% mase tablete.
[0230] Kapsula se može pripremiti, na primer, stavljanjem guste smese formulacije jedinjenja opisane gore, unutar kapsule. U nekim ostvarenjima, formulacije (nevodene suspenzije i rastvori) stavljaju se u meku želatinsku kapsulu. U nekim drugim ostvarenjima, formulacije stavljaju se u standardnu želatinske kapsule ili ne-želatinske kapsule kao što su kapsule koje obuhvataju HPMC. U nekim drugim ostvarenjima, formulacija se stavlja u posipajuću kapsulu, pri čemu se kapsula proguta cela ili se kapsula otvori i sadržaji se poprskaju na hranu pre jela.
[0231] U raznim ostvarenjima, čestice jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više ekscipijenasa se suvo mešaju i sabijaju u masu, kao što je tableta, imajući tvrdoću dovoljnu da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja se suštinski raspadne u okviru manje od oko 30 minuta, manje od oko 35 minuta, manje od oko 40 minuta, manje od oko 45 minuta, manje od oko 50 minuta, manje od oko 55 minuta, ili manje od oko 60 minuta, nakon oralnog davanja, pri čemu se oslobađa formulacija u gastrointestinali fluid.
[0232] U nekim drugim ostvarenjima, takođe se pripremaju šumeći praškovi. Šumeće soli koriste se da bi se dispergovali lekovi u vodi za oralno davanje.
[0233] U nekim ostvarenjima, farmaceutski čvrsti oralni dozni oblici formulišu se da bi se obezbedilo kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Kontrolisano oslobađanje odnosi se na oslobađanje aktivnog jedinjenja iz nekog doznog oblika u kom je inkorporirano, prema željenom profilu tokom nekog dužeg vremenskog perioda. Profili kontrolisanog oslobađanja uključuju, na primer, profile neprekidnog oslobađanja, produženog oslobađanja, pulsirajućeg oslobađanja, i odloženog oslobađanja. Za razliku od kompozicija sa neposrednim oslobađanjem, kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem omogućavaju dostavljanje nekog agensa subjektu tokom nekog dužeg vremenskog perioda prema prethodno određenom profilu. Takve brzine oslobađanja mogu da obezbede terapeutski efektivne nivoe agensa za neki duži vremenski period, a time da obezbede duži period farmakološkog odgovora dok se minimiziraju sporedni efekti u poređenju sa konvencionalnim brzo oslobađajućim doznim oblicima. Takvi duži periodi odgovora obezbeđuju mnoge inheretne prednosti koje se ne postižu sa odgovarajućim kratko delujućim preparatima sa neposrednim oslobađanjem.
[0234] U nekim ostvarenjima, čvrsti dozni oblici ovde opisani formulišu se kao enterično obloženi oralni dozni oblici sa odloženim oslobađanjem, tj., kao neki oralni dozni oblik farmaceutske kompozicije kako je opisana ovde koji koristi enteričnu oblogu da bi se uticalo na oslobađanje u tankom crevu ili debelom crevu. U jednom aspektu, enterično obloženi dozni oblik je sabijena ili ukalupljena ili ekstrudirana tableta/kalup (obložena ili neobložena) koja sadrži granule, prah, kuglice, perle ili čestice aktivnog sastojka i/ili druge sastavne komponente, koje su same po sebi obložene ili neobložene. U jednom aspektu, enterično obloženi oralni dozni oblik je u obliku kapsule koja sadrži kuglice, perle ili granule.
[0235] Konvencionalne tehnike oblaganja kao što su rasprašivanje ili sud za oblaganje koriste se nanošenje obloga. Debljina obloge mora da bude dovoljna da bi se osiguralo da oralni dozni oblik ostane netaknut dok ne stigne do željenog mesta topikalne dostave u intestinalnom traktu.
[0236] U nekim drugim ostvarenjima, formulacije ovde opisane dostavljaju se korišćenjem nekog pulsirajućeg doznog oblika. Pulsirajući dozni oblik može da obezbedi jedan ili više impulsa neposrednog oslobađanja u prethodno određenim vremenskim tačkama nakon kontrolisanog kašnjenja ili na specifičnim mestima. Primerni pulsirajući dozni oblici i postupci njihove proizvodnje opisani su u U.S. Pat. Br.5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, 5,840,329 i 5,837,284. U jednom ostvarenju, pulsirajući dozni oblik uključuje najmanje dve grupe čestica, (tj. multipartikularan) pri čemu svaka sadrži formulaciju opisanu ovde. Prva grupa čestica obezbeđuje suštinski neposrednu dozu aktivnog jedinjenja nakon uzimanja od strane sisara. Prva grupa čestica može da bude ili neobložena ili uključuje oblogu i/ili zaptivnu smesu. U jednom aspektu, druga grupa čestica obuhvata obložene čestice. Obloga na drugoj grupi čestica obezbeđuje kašnjenje od oko 2 sata do oko 7 sati nakon uzimanja pre oslobađanja druge doze. Pogodne obloge za farmaceutske kompozicije opisane su ovde ili u ovoj oblasti.
[0237] U nekim ostvarenjima, obezbeđene su farmaceutske formulacije koje uključuju čestice nekog jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan dispergujući agens ili suspendujući agens za oralno davanje subjektu. Formulacije mogu da budu prašak i/ili granule za suspenzije, a usled umešavanja sa vodom dobija se suštinski uniformnsuspenzija.
[0238] U jednom aspektu, tečni dozni oblici formulacije za oralno davanje su u obliku vodenih suspenzija odabranih iz grupe koja uključuje, bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive vodene oralne disperzije, emulzije, rastvore, eliksire, gelove i sirupe. Videti, npr., Singh et al.., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp.754-757 (2002). Dodatno česticama jedinjenja formule (I), tečni dozni oblici uključuju aditive, kao što su: (a) agensi za dezintegraciju; (b) dispergujući agensi; (c) agensi za vlaženje; (d) najmanje jedan konzervans, (e) agensi za poboljšanje viskoznosti, (f) najmanje jedan zaslađivač, i (g) najmanje jedan agens za ukus. U nekim ostvarenjima, vodene disperzije mogu dalje da uključuju neki kristalni inhibitor.
[0239] Bukalne formulacije koje uključuju neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, daju se korišćenjem raznih formulacija poznatih u ovoj oblasti. Na primer, takve formulacije uključuju, bez ograničenja, U.S. Pat. Br.4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, i 5,739,136. Dodatno, bukalni dozni oblici opisani ovde mogu dalje da uključuju neki bioerozivni (hidrolizabilan) polimerni nosač koji takođe služi da bi prijanjao dozni oblik na bukalnu sluzokožu. Za bukalno ili sublingvalno davanje, kompozicije mogu da imaju oblik tablete, lozengi, ili gelova formulisanih na konvencionalan način.
[0240] U nekim ostvarenjima, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, pripremaju se kao transdermalni dozni oblici. U jednom ostvarenju, transdermalne formulacije opisane ovde uključuju najmanje tri komponente: (1) formulacija nekog jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2) penetracioni pojačavač; i (3) vodeni adjuvans. U nekim ostvarenjima, transdermalne formulacije uključuju dodatne komponente kao što su, bez ograničenja, gelirajući agensi, kreme i masne podloge, i slično. U nekim ostvarenjima, transdermalna formulacija dalje uključuje isprepletani ili neisprepletani potporni materijal da bi se poboljšala apsorpcija i sprečilo uklanjanje transdermalne formulacije sa kože. U nekim drugim ostvarenjima, transdermalne formulacije opisane ovde mogu da održavaju zasićeno ili superzasićeno stanje da bi se promovisala difuzija u kožu.
[0241] U jednom aspektu, formulacije pogodne za transdermalno davanje jedinjenja opisanih ovde koriste transdermalna sredstva za dostavljanje i transdermalne flastere za dostavljanje i mogu da budu lipofilne emulzije ili puferisani, vodeni rastvori, rastvorene i/ili dispergovane u nekom polimeru ili nekom adhezivu. U jednom aspektu, takvi flasteri izrađeni su za kontinuiranu dostavu, pulsirajuću dostavu ili dostavu po potrebi farmaceutskih agenasa. Još dalje, transdermalno dostavljanje jedinjenja opisanih ovde može da se postigne pomoću jonoforetičnih flastera i slično. U jednom aspektu, transdermalni flasteri obezbeđuju kontrolisano dostavljanje aktivnog jedinjenja. U jednom aspektu, transdermalna sredstva su u obliku zavoja koji obuhvata potporni član, rezervoara koji sadrži jedinjenje opciono sa nosačem, opciono barijere koja kontroliše brzinu da bi se dostavilo jedinjenje na kožu domaćina kontrolisanom i prethodno određenom brzinom tokom dužeg vremenskog perioda, i sredstva za osiguravanje sredstva za kožu.
[0242] U jednom aspektu, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, formulisana je u farmaceutskoj kompoziciji pogodnoj za intramuskularnu, subkutanu, ili intravenoznu injekciju. U jednom aspektu, formulacije pogodne za intramuskularnu, subkutanu, ili intravenoznu injekciju uključuju fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, i sterilne praškove za rekonstituisanje u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača, ili vozila uključuju vodu, etanol, poliole (propilenglikol, polietilen-glikol, glicerol, kremofor i slično), biljna ulja i organske estre, kao što je etil oleat. U nekim ostvarenjima, formulacije pogodne za subkutanu injekciju sadrže aditive kao što su agensi za konzervisanje, za vlaženje, za emulgovanje, i za doziranje. Produžena apsorpcija injektibilnog farmaceutskog oblika može da se izvede otprilike upotrebom agenasa sa zakasnelom apsorpcijom, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0243] Za intravenozne injekcije, jedinjenja ovde opisana formulišu se u vodenim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatabilnim puferima kao što su Hankov rastvor, Ringerov rastvor, ili fiziološki slani pufer.
[0244] Za transmukozalno davanje, penetranti koji odgovaraju barijeri koja se prožima koriste se u formulaciji. Takvi penetranti opšte su poznati u ovoj oblasti. Za druge parenteralne injekcije, odgovarajuće formulacije uključuju vodene ili nevodene rastvore, poželjno sa fiziološki kompatabilnim puferima ili ekscipijensima. Takvi ekscipijensi su poznati.
[0245] Parenteralne injekcije mogu da uključuju bolus injekciju ili kontinuiranu infuziju. Formulacije za injekciju mogu da budu u jediničnom doznom obliku, npr., u ampulama ili u višedoznim kontejnerima, sa nekim dodatim konzervansom. Farmaceutska kompozicija opisana ovde može da bude u obliku pogodnom za parenteralnu injekciju kao sterilne suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim vozilima, i mogu da sadrže agense za formulaciju kao što su suspendujući, stabilizirajući i/ili dispergujući agensi. U jednom aspektu, aktivni sastojak je u praškastom obliku za konstituciju sa nekim pogodnim vozilom, npr., sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0246] U određenim ostvarenjima, mogu da se koriste sistemi za dostavljanje farmaceutskih jedinjenja, kao što su, na primer, lipozomi i emulzije. U određenim ostvarenjima, kompozicije obezbeđene ovde mogu takođe da uključuju neki mukoadhezivni polimer, odabran od, na primer, karboksimetilceluloze, karbomera (polimer akrilne kiseline), poli(metilmetakrilat), poliakrilamida, polikarbofila, akrilna kiselina/butil akrilat kopolimera, natrijum alginata i dekstrana.
[0247] U nekim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde mogu da se daju topikalno i mogu da se formulišu u razne kompozicije koje se modu dati topikalno, kao što su rastvori, suspenzije, losioni, gelovi, paste, lekoviti štapići, melemi, kreme ili masti. Takva farmaceutska jedinjenja mogu da sadrže sredstva za rastvaranje, stabilizatore, agense za poboljšanje toniciteta, pufere i konzervanse.
Postupci doziranja i režimi tretiranja
[0248] U jednom ostvarenju, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX),ili (X), ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, koiste se u pripremi lekova za tretiranje bolesti ili stanja kod sisara koji će imati koristi od smanjenja aktivnosti estrogenih receptora. Medicinske upotrebe ovde opisane su za tretiranje bilo koje od bolesti ili stanja opisanih ovde kod sisara kome je potreban takav tretman, uključujući davanje farmaceutskih kompozicija koje uključuju najmanje jedno jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili neku farmaceutski prihvatljivu so, aktivni metabolit, prolek, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, u terapeutski efektivnim količinama pomenutom sisaru.
[0249] U određenim ostvarenjima, kompozicije koje sadrže jedinjenje(a) ovde opisana daju se radi profilaktičkih i/ili terapeutskih tretmana. U određenim terapeutskim primenama, kompozicije se daju nekom pacijentu koji već boluje od bolesti ili stanja, u nekoj količini dovoljnoj da se izleči ili najmanje delimično suzbije najmanje jedan od simptoma bolesti ili stanja. Količine efektivne za ovu upotrebu zavise od ozbiljnosti i toka bolesti ili stanja, pre terapije, zdravstvenog stanja pacijenta, mase, i odgovora na lekove, i mišljenja doktora koji ga leči. Terapeutski efektivne količine opciono se određuju postupcima koji uključuju, bez ograničenja, kliničku probu eskalacije doze.
[0250] U profilaktičkim primenama, kompozicije koje sadrže jedinjenja ovde opisana daju se nekom pacijentu koji je podložan ili je inače u opasnosti od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina definiše se da je neka "profilaktički efektivna količina ili doza." U ovoj upotrebi, precizne količine takođe zavise od zdravstvenog stanja pacijenta, njegove mase, i slično. Kada se koristi kod pacijenta, efektivne količine za ovu upotrebu zavisiće od ozbiljnosti i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog stanja pacijenta i odgovora na lekove, i mišljenja doktora koji ga leči. U jednom aspektu, profilaktički tretmani uključuju davanje nekom sisaru, koji je prethodno doživeo najmanje jedan simptom bolesti koja se tretira i trenutno je u remisiji, neke farmaceutske kompozicije koja obuhvata neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, da bi se sprečilo vraćanje simptoma bolesti ili stanja.
[0251] U određenim ostvarenjima, kada se stanje pacijenta ne poboljšava, uz odluku doktora jedinjenja se daju hronično, to jest, tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući tokom trajanja života pacijenta da bi se ublažili ili drugačije kontrolisali ili ograničili simptomi bolesti ili stanja pacijenta.
[0252] U određenim ostvarenjima kada se stanje pacijenta poboljšava, doza leka koji se daje može da se privremeno smanji ili privremeno obustavi za određeno vreme (tj., "pauza u davanju leka"). U specifičnim ostvarenjima, dužina pauze u davanju leka je između 2 dana i 1 godine, uključujući samo primera radi, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana, ili više od 28 dana. Smanjenje doze tokom pauze u davanju leka je, samo primera radi, za 10%-100%, uključujući samo primera radi 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, i 100%.
[0253] Jednom kada se javi poboljšanje stanja pacijenta, doza održavanja se daje po potrebi. Zatim, u specifičnim ostvarenjima, doza ili učestalost davanja, ili oba, se smanjuju, kao funkcija simptoma, do nekog nivoa na kom se održava poboljšana bolest, poremećaj ili stanje. U određenim ostvarenjima, međutim, pacijent zahteva isprekidan tretman na dugoročnoj osnovi na osnovu bilo kog recidiva simptoma.
[0254] Količina dato agensa koja odgovara takvoj količini varira u zavisnosti od faktora kao što su posebno jedinjenje, stanje bolesti i njena ozbiljnost, identitet (npr., masa, pol) subjekta ili domaćina kom je tretman potreban, ali se ipak može odrediti prema posebnim okolnostima slučaja, uključujući, npr., specifični agens koji se daje, put davanja, stanje koje se tretira, i subjekta ili domaćina koji se tretira.
[0255] Uopšteno, međutim, doze korišćene za tretiranje odraslog čoveka obično su u opsegu od 0,01 mg-5000 mg po danu. U jednom aspektu, doze korišćene za tretman odraslog čoveka su od oko 1 mg do oko 1000 mg po danu. U jednom ostvarenju, željena doza konvencionalno je u jediničnoj dozi ili u podeljenim dozama datim istovremeno ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više subdoza po danu.
[0256] U jednom ostvarenju, dnevne doze odgovarajuće za jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovde opisane su od oko 0,01 do oko 10 mg/kg po telesnoj masi. U nekim ostvarenjima, dnevna doza ili količina aktivnog jedinjenja u doznom obliku su niže ili više od opsega naznačenih ovde, zasnovano na osnovu brojnih varijabli u vezi sa nekim pojedinačnim režimom tretmana. U raznim ostvarenjima, dnevne i jedinične doze menjaju se u zavisnosti od brojnih varijabli koje uključuju, bez ograničenja, aktivnost korišćenog jedinjenja, bolest ili stanje koje se tretira, način davanja, zahteve pojedinačnog subjekta, ozbiljnost bolesti ili stanja koje se tretira, i mišljene doktora.
[0257] Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih terapeutskih režima određuje se standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, uključujući, bez ograničenja, određivanje LD50i ED50. Dozni odnos između toksičnih i terapeutskih efekata je terapeutski indeks i izražava se kao odnos između LD50i ED50. U određenim ostvarenjima, podaci dobijeni iz eksperimenata sa ćelijskim kulturama i ispitivanjima na životinjama korišćeni su u formulisanju terapeutski efektivnog opsega dnevne doze i/ili terapeutski efektivne količine jedinične doze za upotrebu kod sisara, uključujući ljude. U nekim ostvarenjima, količina dnevne doze jedinjenja opisanih ovde leži unutar opsega cirkulacionih koncentracija uključujući ED50sa minimalnom toksičnošću. U određenim ostvarenjima, opseg dnevne doze i/ili količina jedinične doze varira unutar ovog opsega u zavisnosti od korišćenog doznog oblika korišćenog i korišćenog puta davanja.
Kombinovani tretmani
[0258] U određenim slučajevima, prikladno je da se daje najmanje jedno jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa.
[0259] U jednom ostvarenju, terapeutska efikasnost jednog od jedinjenja opisanih ovde poboljšava se davanjem nekog adjuvansa (tj., sam po sebi adjuvans može da ima minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom, poboljšana je ukupna terapeutska korist na pacijenta). Ili, u nekim ostvarenjima, korist koju pacijent doživi povećava se davanjem jednog od jedinjenja opisanih ovde sa drugim terapeutskim agensom (koji takođe uključuje terapeutski režim) koji takođe ima terapeutsku korist.
[0260] U jednom specifičnom ostvarenju, jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je za ko-administrira sa drugim terapeutskim agensom, pri čemu jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugi terapeutski agens moduliraju različite aspekte bolesti, poremećaja ili stanja koje se tretira, čime se obezbeđuje veća sveobuhvatna korist u odnosu na davanje nekog terapeutskog agensa samostalno.
[0261] U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se tretira, sveobuhvatna korist koju pacijent ima pacijent može jednostavno da se postigne davanjem dva terapeutska agensa ili pacijent može da doživi sinergističku korist.
[0262] U određenim ostvarenjima, različite terapeutski-efektivne doze jedinjenja opisanih ovde koristiće se u formulisanju farmaceutske kompozicije i/ili režima tretiranja kada se jedinjenja opisana ovde daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agensa, kao što je neki dodatni terapeutski efektivni lek, neki adjuvans ili slično. Terapeutski- efektivne doze lekova i drugi agensi za upotrebu u kombinovanim režimima tretiranja mogu se odrediti sredstivma sličnim onima prethodno navedenim ovde za same aktivne agense. Štaviše, medicinske upotrebe opisane ovde obuhvataju upotrebu metronomskog doziranja, tj., obezbeđivanje više učestalih, nižih doza da bi se minimizirali toksični sporedni efekti. U nekim ostvarenjima, kombinovani režim tretiranja obuhvata režime tretiranja u kojima je davanje nekog jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, započeto pre, tokom, ili nakon tretiranja sa drugim agensom opisanim ovde, i nastavlja se tokom bilo kog vremena tokom tretiranja sa drugim agensom ili nakon završetka tretmana sa drugim agensom. Takođe uključuje tretmane u kojima neko se jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugi agens korišćeni u kombinaciji daju istovremeno ili u različitim trenucima i/ili u opadajućim ili rastućim intervalima tokom perioda tretiranja. Kombinovani tretman dalje uključuje periodične tretmane koji počinju i završavaju se u različitim trenucima vremena da pomognu sa kliničkim upravljanjem pacijenta.
[0263] Podrazumeva se da se dozni režim za tretiranje, prevenciju, ili poboljšanje stanja(a) za koje se traži olakšanje, menja u skladu sa raznim faktorima (npr. bolest, poremećaj ili stanje od kog subjekt boluje; starost, masa, pol, ishrana, i medicinsko stanje subjekta). Tako, u nekim slučajevima, dozni režim stvarno korišćen varira i, u nekim ostvarenjima, odstupa od doznih režima navedenih ovde.
[0264] Za kombinovane terapije opisane ovde, doze ko-administriranih jedinjenja variraju u zavisnosti od vrste korišćenog ko-leka, korišćenog specifičnog leka, bolesti ili stanja koje se tretira i rak odalje. U dodatnim ostvarenja, kada se ko-administrira sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, jedinjenje obezbeđeno ovde se daje ili istovremeno sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, ili sekvencijalno.
[0265] U kombinovanim terapijama, više terapeutskih agenasa (od kojih je jedan od jedinjenja opisanih ovde) daju se u bilo kom redosledu ili čak istovremeno. Ako je davanje istovremeno, više terapeutskih agenasa je, samo primera radi, obezbeđeno u jednom, jedinstvenom obliku, ili u višestrukim oblicima (npr., kao jedna pilula ili kao dve odvojene pilule).
[0266] Jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao i kombinovane terapije, daju se pre, tokom ili nakon pojave neke bolesti ili stanja, a vreme davanja kompozicije koja sadrži jedinjenje varira. Tako, u jednom ostvarenju, jedinjenja ovde opisana koriste se kao profilaktička i daju se neprekidno subjektima sa sklonošću da dođe do razvoja stanja ili bolesti radi sprečavanja pojave bolesti ili stanja. U nekom drugom ostvarenju, jedinjenja i kompozicije daju se subjektu tokom ili što je pre moguće nakon pojave simptoma. U specifičnim ostvarenjima, neko jedinjenje opisano ovde se daje što je pre moguće nakon što se pojava bolesti ili stanja otkrije ili posumnja, i za dužinu vremena neophodnu za tretiranje te bolesti. U nekim ostvarenjima, dužina potrebna za tretman varira, i dužina tretmana podešava se tako da odgovara specifičnim potrebama svakog subjekta. Na primer, u specifičnim ostvarenjima, neko jedinjenje opisano ovde ili neka formulacija koja sadrži to jedinjenje daje se tokom najmanje 2 nedelje, oko 1 meseca do oko 5 godina.
Primer agensa za upotrebu u kombinovanoj terapiji
[0267] U nekim ostvarenjima, tretiranje estrogeni receptor-zavisnih ili estrogeni receptor-posredovanih stanja ili bolesti, kao što su proliferativni poremećaji, uključujući kancer, obuhvata davanje nekom sisaru nekog jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom.
[0268] U nekim ostvarenjima, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa hormonsko blokirajućom terapijom, hemioterapijom, radioterapijom, monoklonalnim antitelima, ili njihovim kombinacijama.
[0269] Hormonsko blokirajuća terapija uključuje upotrebu agenasa koji blokiraju proizvodnju estrogena ili blokiraju estrogene receptore. U nekim ostvarenjima, hormonsko blokirajuća terapija uključuje upotrebu modulatora estrogenih receptora i/ inhibitora aromataze. Modulatori estrogenih receptora uključuju trifeniletilen derivate (npr. tamoksifen, toremifen, droloksifen, 3-hidroksitamoksifen, idoksifen, TAT-59 (fosforilovan derivat 4- hidroksitamoksifena) i GW5638 (derivat karboksilne kiseline od tamoksifena)); nesteroidne modulatore estrogenih receptora (npr. raloksifen, LY353381 (SERM3) i LY357489); steroidne modulatore estrogenih receptora (npr. ICI-182,780). Inhibitori aromataze uključuju steroidne inhibitore aromataze i nesteroidne inhibitore aromataze. Steroidni inhibitori aromataze uključuju, bez ograničenja, takav eksemestan. Nesteroidni inhibitori aromataze uključuju, bez ograničenja, kao što su anastrozol, i letrozol.
[0270] Hemioterapija uključuje upotrebu antikancerogenih agenasa.
[0271] Monoklonalna antitela uključuju, bez ograničenja, trastuzumab (Herceptin).
[0272] U nekim ostvarenjima, najmanje jedan dodatni terapeutski agens za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili nekom njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, uključuju jedno ili više od sledećih: abirateron; abareliks; adriamicin; aktinomicin; acivicin; aklarubicin; acodazol hidrohlorid; acronine; adozelesin; aldesleukin; alemtuzumab; alopurinol; alitretinoin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; aminoglutetimid; aminolevulinska kiselina; amifostin; amsakrin; anastrozol; antramicin; aprepitant; arsenik trioksid; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; bendamustin hidrohlorid; benzodepa; bevacizumab; beksaroten; bikalutamid; bizantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin; bleomicin sulfat; bortezomib; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; kactinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; kapecitabin; cedefingol; cetuksimab; hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; klofarabin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; dasatinib; daunorubicin hidrohlorid; daktinomicin; darbepoetin alfa; decitabin; degareliks; denileukin diftitoks; deksormaplatin; deksrazoksan hidrohlorid; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazihion; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflornitin hidrohlorid; elsamitrucin; eltrombopag olamin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; epoetin alfa; erbulozol; erlotinib hidrohlorid; ezorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; everolimus; eksemestan; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; filgrastim; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; fulvestrant; gefitinib; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; gemcitabin -cisplatin; gemtuzumab ozogamicin; goserelin acetat; histrelin acetat; hidroksiureja; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; imofosin; ibritumomab tiuksetan; idarubicin; ifosfamid; imatinib mezilat; imikvimod; interleukin I1 (uključujući rekombinantni interleukin II, ili rlL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1 a; interferon gama-1 b; iproplatin; irinotekan hidrohlorid; iksabepilon; lanreotid acetat; lapatinib; lenalidomid; letrozol; leuprolid acetat; leukovorin kalcijum; leuprolid acetat; levamizol; lipozomal citarabin; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; maitansin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; methotreksat natrijum; metokssalen; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin C; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; nandrolon fenpropionat; nelarabin; nilotinib; nokodazol; nofetumomab; nogalamicin; ofatumumab; oprelvekin; ormaplatin; oksaliplatin;oksisuran; paklitaksel; palifermin; palonosetron hidrohlorid; pamidronat; pegfilgrastim; pemetreksed dinatrijum; pentostatin; panitumumab; pazopanib hidrohlorid; pemetreksed dinatrijum; pleriksafor; pralatreksat; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; mepakrin; raloksifen hidrohlorid; rasburikaza; rekombinantni HPV bivalentna vakcina; rekombinantni HPV kvadrivalentna vakcina; riboprin; rogletimid; rituksimab; romidepsin; romiplostim; safingol; safingol hidrohlorid; sargramostim; semustin; simtrazen; sipuleucel-T; sorafenib; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; sunitinib malat; talizomicin; tamoksifen citrat; natrijum tekogalan; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temozolomid; temoporfin; temsirolimus; tenipozid; teroksiron; testolakton; talidomid;tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; topotekan hidrohlorid; toremifen; tositumomab i I 131 Jod tositumomab; trastuzumab; trestolon acetat; tretinoin; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil mustard; uredepa; valrubicin; vapreotid; verteporfin; vinblastin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindesin; vindesin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartarat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorinostat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; zoledronska kiselina; ili zorubicin hidrohlorid.
[0273] U nekim ostvarenjima, najmanje jedan dodatni hemioterapeutski agens je odabran od, samo primera radi, alemtuzumaba, arsen trioksida, asparaginaze (pegilirane ili ne), bevacizumaba, cetuksimaba, platina-baziranih jedinjenja kao što je cisplatin, kladribina, daunorubicin/doksorubicin/idarubicin, irinotekana, fludarabina, 5-fluorouracila, gemtuzumaba, metotreksata, taksola, temozolomida, tioguanina, ili klasa lekova koji uključuju hormone (antiestrogen, antiandrogen, ili gonadotropin oslobađajući hormonski analozi, interferoni kao što je alfa interferon, azotni iperiti kao što je busulfan ili melfalan ili mehloretamin, retinoida kao što je tretinoin, inhibitora topoizomeraze kao što je irinotekan ili topotekan, inhibitora tirozin kinaze kao što je gefinitinib ili imatinib, ili agenasa za tretiranje znakova ili simptoma indukovanih takvom terapijom koja uključuje alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.
[0274] U jednom aspektu, jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se daje ili formuliše u kombinaciji sa jednim ili više antikancerogenih agenasa. U nekim ostvarenjima, jedan ili više antikancerogenih agenasa su proapoptotični agensi. Primeri antikancerogenih agenasa uključuju, bez ograničenja, bilo koji od sledećih: gosipol, genasens, polifenol E, Hlorofusin, sva trans-retinoična kiselina (ATRA), briostatin, tumor nekroza faktor-povezani apoptozaindukovani ligand (TRAIL), 5-aza-2'-deoksicitidin, sva trans retinoična kiselina, doksorubicin, vinkristin, etopozid, gemcitabin, imatinib, geldanamicin, 17-N-Alilamino-17-Demetoksigeldanamicin (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, ili PD184352, paklitaksel, i analozi paklitaksela. Jedinjenja koja imaju osnovni taksan kostur kao zajedničku strukturnu karakteristiku, takođe su pokazala da imaju sposobnost da zarobe ćelije u G2-M fazama zbog stabilozovanih mikrotubula i mogu da budu korisna za tretiranje kancera u kombinaciji sa jedinjenjima opisanim ovde.
[0275] Dalji primeri antikancerogenih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili nekom njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, uključuju inhibitore mitogenaktivirane protein kinaza signalizacije, npr., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, vortmanin, ili LY294002; Syk inhibitori; mTOR inhibitori; i antitela (npr., rituksan).
[0276] Dalji primeri antikancerogenih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima formule (VI), (VIII), (IX), ili (X, ili nekom njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, uključuju inhibitore aromataze. Inhibitori aromataze uključuju steroidne inhibitore aromataze i nesteroidne inhibitore aromataze. Steroidni inhibitori aromataze uključuju, bez ograničenja, eksemestan. Nesteroidni inhibitori aromataze uključuju, bez ograničenja, anastrozol i letrozol.
[0277] Još neki drugi antikancerogeni agensi za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili nekom njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, uključuju alkilirajuće agense, antimetabolite, prirodne proizvode, ili hormone, npr., azotni iperiti (npr., mehloroetamin, ciklofosfamid, hlorambucil, itd.), alkil sulfonati (npr., busulfan), nitrozoureje (npr., karmustin, lomusitn, itd.), ili triazeni (dekarbazin, itd.). Primeri antimetabolita uključuju, bez ograničenja, analog folne kiseline (npr., metotreksat), ili analoge pirimidina (npr., Citarabin), analoge purina (npr., merkaptopurin, tioguanin, pentostatin).
[0278] Primeri prirodnih proizvoda za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili nekom njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, uključuju, bez ograničenja, vinka alkaloide (npr., vinblastin, vinkristin), epipodofilotoksine (npr., etopozid), antibiotike (npr., daunorubicin, doksorubicin, bleomici), enzime (npr., L-asparaginaza), ili modifikatore bioloških odgovora (npr., interferon alfa).
[0279] Primeri alkilirajućih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili nekom njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, uključuju, bez ograničenja, azotne iperite (npr., mehloroetamin, ciklofosfamid, hlorambucil, meifalan, itd.), etilenimin i metilmelamine (npr., heksametilmelamin, tiotepa), alkil sulfonate (npr., busulfan), nitrozoureje (npr., karmustin, lomusitn, semustin, streptozocin, itd.), ili triazene (dekarbazin, itd.).
[0280] U nekim ostvarenjima, jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, koriste se za tretiranje kancera u kombinaciji sa: nekim drugim antiestrogenom (npr., tamoksifen), nekim antiandrogenom (npr., bikalutamid, flutamid), nekim analogom gonadotropin oslobađajućeg hormona (npr., leuprolid).
[0281] Drugi agensi koji mogu da se koriste u postupcima i kompozicijama opisanim ovde za tretiranje ili prevenciju kancera uključuju kordinacione komplekse platine (npr., cisplatin, karboblatin), antracendion (npr., mitoksantron), supstituisanu ureju (npr., hidroksiureja), derivat metil hidrazina (npr., prokarbazin), adrenokortikalni supresant (npr., mitotan, aminoglutetimid).
[0282] Primeri antikancerogenih agenasa koji deluju zarobljavanjem ćelija u G2-M fazama zbog stabilizovanih mikrotubula uključuju, bez ograničenja, sledeće lekove na tržištu i lekove u razvoju:
Erbulozol, Dolastatin 10, Mivobulin izetionat, Vinkristin, NSC-639829, Diskodermolid, ABT-751, Altorirtins (kao što su Altorirtin A i Altorirtin C), Spongistatine (kao što su Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8, i Spongistatin 9), Cemadotin hidrohlorid, Epotilone (kao što su Epotilon A, Epotilon B, Epotilon C, Epotilon D, Epotilon E, Epotilon F, Epotilon B N-oksid, Epotilon A N-oksid, 16-aza-epotilon B, 21-aminoepotilon B, 21-hidroksiepotilon D, 26-fluoroepotilon, Auristatin PE, Soblidotin, Vinkristin sulfat, Kriptoficin 52, Vitilevuamid, Tubulizin A, Kanadensol, Centaureidin, Onkocidin A1 Fijianolid B, Laulimalid, Narkozin, Naskapin, Hemiasterlin, Vanadocen acetilacetonat, Indanocin Eleuterobine (kao što su Desmetileleuterobin, Desaetileleuterobin, Izoeleuterobin A, i Z-Eleuterobin), Karibaeozid, Karibaeolin, Halihondrin B, Diazonamid A, Takalonolid A, Diozostatin, (-)-Fenilahistin, Mioseverin B, Resverastatin fosfat natrijum.
[0283] U jednom aspektu, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se ko-administrira sa trombolitičkim agensima (npr., alteplaza anistreplaza, streptokinaza, urokinaza, ili tkivo plazminogeni aktivator), heparin, tinzaparin, varfarin, dabigatran (npr., dabigatran eteksilat), inhibitori faktora Xa (npr., fondaparinuks, draparinuks, rivaroksaban, DX-9065a, otamiksaban, LY517717, ili YM150), tiklopidin, klopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ksimelagatran, ili BIBR 1048.
[0284] U nekim ostvarenjima, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi se u kombinaciji sa antiemetičkim agensima za tretiranje mučnine ili povraćanja, koji mogu da rezultuju iz upotrebe nekog jedinjenja formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, antikancerogenog agensa(agenasa) i/ili radioterapije.
[0285] Antiemetički agensi uključuju, bez ograničenja: antagoniste neurokinin-1 receptora, antagoniste 5HT3 receptora (kao što je ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron, i zatisetron), agoniste GABABreceptora (kao što je baklofen), kortikosteroide (kao što su deksametazon, prednizon, prednizolon, ili drugo), dopaminske antagoniste (kao što su, bez ograničenja, domperidon, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prometazin, prohlorperazin, metoklopramid), antihistamine (antagoniste H1 histaminskih receptora, kao što su, bez ograničenja, ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, meklizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoide (kao što su, bez ograničenja, kanabis, marinol, dronabinol), i drugo (kao što su, bez ograničenja, trimetobenzamid; đumbir, emetrol, propofol).
[0286] U nekim ostvarenjima, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi se u kombinaciji sa nekim agensom korisnim u tretiranju anemije. Takav agens za tretiranje anemije je, na primer, neki aktivator receptora kontinuirane eritropoeze (kao što je epoetin-α).
[0287] U nekim ostvarenjima, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi se u kombinaciji sa nekim agensom korisnim u tretiranju neutropenije. Primeri agenasa korisnih u tretiranju neutropenije uključuju, bez ograničenja, neki faktor hematopoetičnog rasta koji reguliše proizvodnju i funkciju neutrofila kao što je humani faktor stimulacije kolonije granulocita, (G-CSF). Primeri G-CSF uključuju filgrastim.
[0288] U nekim ostvarenjima, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se sa kortikosteroidima. Kortikosteroidi, uključuju, bez ograničenja: betametazon, prednizon, alklometazon, aldosteron, amcinonid, beklometazon, betametazon, budesonid, ciklesonid, klobetazol, klobetason, klokortolon, kloprednol, kortizon, kortivazol, deflazakort, deoksikortikosteron, dezonid, dezoksimetazon, dezoksikorton, deksametazon, diflorason, diflukortolon, difluprednat, fluklorolon, fludrokortizon, fludroksikortid, flumetazon, flunizolid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, fluokortin, fluokortolon, fluorometolon, fluperolon, fluprednidn, flutikazon, formokortal, halcinonid, halometazon, hidrokortizon/kortizol, hidrokortizon aceponat, hidrokortizon buteprat, hidrokortizon butirat, loteprednol, medrizon, meprednizon, metilprednizolon, metilprednizolon aceponat, mometazon furoat, parametazon, prednikarbat, prednizon/prednizolon, rimeksolon, tiksokortol, triamcinolon, i ulobetazol.
[0289] U jednom ostvarenju, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se daje nekom sisaru u kombinaciji sa nekim nesteroidnim antiinflamatornim lekom (NSAID). NSAID uključuju, bez ograničenja: aspirin, salicilnu kiselinu, gentizinsku kiselinu, holin magnezijum salicilat, holin salicilat, holin magnezijum salicilat, holin salicilat, magnezijum salicilat, natrijum salicilat, diflunizal, karprofen, fenoprofen, fenoprofen kalcijum, flurobiprofen, ibuprofen, ketoprofen, nabuton, ketolorak, ketorolak trometamin, naproksen, oksaprozin, diklofenak, etodolak, indometacin, sulindak, tolmetin, meklofenamat, meklofenamat natrijum, mefenamičnu kiselinu, piroksikam, meloksikam, COX-2 specifične inhibitore (kao što su, bez ograničenja, celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, CS-502, JTE-522, L-745,337 i NS398).
[0290] U nekim ostvarenjima, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se ko-administrira sa nekim analgetikom.
[0291] U nekim ostvarenjima, neko jedinjenje formule (VI), (VIII), (IX), ili (X), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi se u kombinaciji sa terapijom zračenjem (ili radioterapijom).
Radioterapija je tretman kancera i drugih bolesti sa jonizujućim zračenjem. Radioterapija može da se koristi za tretiranje localizovanih čvrstih tumora, kao što su kanceri kože, jezika, grkljana, mozga, dojke, prostate, kolona, materice i/ili cerviksa. Takođe se može koristiti za tretiranje leukemije i limfoma (kanceri ćelija koje obrazuju krv i limfatičnog sistema, respektivno).
[0292] Tehnika za dostavljanje zračenja do ćelija kancera je da se stave radioaktivni implanti direktno u tumor ili telesnu šupljinu. Ovo se naziva interna radioterapija (brahiterapija, intersticijska iradijacija, i intrakavitalna iradijacija su tipovi interne radioterapije.) Korišćenjem interne radioterapije, doza zračenja je koncentrovana na maloj površini, i pacijent ostaje u bolnici nekoliko dana. Interna radioterapija često se koristi za kancere jezika, materice, prostate, kolona i cerviksa.
[0293] Izraz "radioterapija" ili "jonizujuće zračenje" uključuju sve oblike zračenja, uključujući, bez ograničenja, α, β, i γ zračenje i ultravioletnu svetlost.
Kompleti/Proizvodni artikli
[0294] Za upotrebu u terapeutskim primenama opisanim ovde, kompleti i proizvodni artikli takođe su opisani ovde. Takvi kompleti mogu da obuhvataju neki nosač, ambalažu ili kontejner koji je podeljen da bi primio jedan ili više kontejnera kao što su fiolice, epruvete, i slično, pri čemu svaki kontejner(i) obuhvata jedan od odvojenih elemenata koji će se koristiti u nekom postupku opisanom ovde. Pogodni kontejneri uključuju, na primer, bočice, fiolice, špriceve, i testne epruvete. Kontejneri su izrađeni od bilo kog prihvatljivog materijala koji uključuje, npr., staklo ili plastiku.
[0295] Na primer, kontejner(i) mogu da obuhvataju jedan ili više jedinjenja opisanih ovde, opciono u sastavu ili u kombinaciji sa drugim agensom kako je opisano ovde. Kontejner(i) opciono imaju sterilni pristupni port (na primer kontejner može da bude kesa sa intravenoznim rastvorom ili fiolica sa zapušačem koji se probuši hipodermalnom injekcijonom iglom). Takvi kompleti opciono obuhvataju neko jedinjenje sa nekim identifikacionim opisom ili etiketom ili instrukcijama koji se odnose na njihovu upotrebu u medicinske svrhe opisane ovde.
[0296] Komplet će obično da obuhvata jedan ili više dodatnih kontejnera, svaki sa jednim ili više različitih materijala (kao što su reagensi, opciono u koncentrovanom obliku, i/ili sredstva) poželjno sa komercijalnog i korisnikovog stanovišta za upotrebu nekog jedinjenja opisanog ovde. Neograničavajući primeri takvih materijala uključuju, bez ograničenja, pufere, razblaživače, filtere, igle, špriceve; nosač, ambalažu, kontejner, fiolicu i/ili epruvetu spisak sadržaja na etiketi i/ili instrukcije za upotrebu, i ambalažne umetke sa instrukcijama za upotrebu. Niz instrukcija obično je takođe uključen.
[0297] Etiketa može da bude na ili povezana za kontejner. Etiketa može da bude na kontejneru kada slova, brojevi ili drugi karakteri koji čine etiketu su spojeni, oblikovani ili urezani u sam kontejner; etiketa može da bude povezana sa kontejnerom kada je unutar kutije ili nosača koji takođe drži kontejner, npr., kao ambalažni umetak. Etiketa može da se koristi da ukaže da će sadržaji da se koriste za neku specifičnu terapeutsku primenu. Etiketa takođe može da ukazuje na pravce za upotrebu sadržaja, kao što je u medicinske svrhe opisane ovde.
PRIMERI
[0298] Ovi primeri obezbeđeni su samo u ilustrativne svrhe, a ne da bi ograničili obim patentnih zahteva datih ovde. Jedinjenja koja ne potpadaju unutar zahtevanog obima su preporučena jedinjenja.
Sinteza jedinjenja
Intermedijar 1
N,2,5-Trimetoksi-N-metilbenzamid
[0300] Rastvoru 2,5-dimetoksibenzojeve kiseline (6,00 g, 33,0 mmol) u DCM (100 mL) dodat je oksalil hlorid (3,6 mL, 41,3 mmol), a zatim DMF (0,2 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal stavljen je pod vakuumom tokom 30 min radi uklanjanja svog oksalil hlorida. Mešavini ostatka i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (4,03 g, 41,32 mmol) u DCM (100 mL) na 0 °C, trietilamin (6,8 mL, 48,78 mmol) dodat je u kapima. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 min, a zatim na sobnoj temperaturi dodatnih 30 min. Reakcija je razblažena sa DCM (50 mL), isprana (2x100 mL H2O 100 mL slanog rastvora), osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio N,2,5-trimetoksi-N-metilbenzamid (7,32 g, 99%) kao bistro ulje koje očvrsne tokom vremena.<1>H NMR (CDCl3): δ 7,90 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (br s, 3H), 3,32 (br s, 3H).
Intermedijar 2
1-(2-Hidroksi-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)etanon
[0301]
Faza 1: 1-(2,5-Dimetoksifenil)-2-(3-metoksifenil)etanon
[0302]
[0303] Mešavini magnezijuma (2,88 g, 118 mmol) i joda (1 kristal) u THF (30 mL) dodato je 5 mL dela rastvora 3-metoksibenzil hlorida (12,8 mL, 88,1 mmol) u THF (60 mL). Reakciona mešavina je mešana do obezbojavanja i preostali rastvor 3-metoksibenzil hlorida dodavan je u kapima tokom 45 min. Mešavina je zagrevana na 60 °C tokom 1 h, ohlađena do 0 °C, a zatim dodavana tokom 30 min
rastvoru Intermedijara 1 (6,65 g 29,6 mmol) u THF (70 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana tokom 30 min na 0 °C i ugašena sa slanim rastvorom (50 mL). Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (3x100 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani (50 mL slanog rastvora), osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(2,5-dimetoksifenil)-2-(3-metoksifenil)etanon (7,99 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3): δ 7,25 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
[0304] Beleška: Za druga jedinjenja sintetisana korišćenjem ovih reakcija, vreme, temperatura, rastvarač, koncentracija, i ekvivalenti mogu da variaraju u zavisnosti od korišćenog Grinjarevog reagensa. Ova reakcija može da se prekine sa HCl i može da bude potrebno da se prečisti hromatografijom na silikagelu.
Faza 2: 1-(2,5-Dihidroksifenil)-2-(3-hidroksifenil)etanon
[0305]
[0306] Rastvoru 1-(2,5-dimetoksifenil)-2-(3-metoksifenil)etanona (3,35 g, 11,7 mmol) u DCM (50 mL) na -78 °C, BBr3(1M u DCM, 48,0 mL, 48,0 mmol) dodat je u kapima. Reakciona mešavina zagrejana je do 0 °C, mešana tokom 30 min, ponovo ohlađena do -78 °C, a zatim ugašena sa metanol (15 mL). Reakciona mešavina zagrejana je do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena na koloni sa silikagelom da bi se dobio 1-(2,5-dihidroksifenil)-2-(3-hidroksifenil)etanon (1,78 g, 62%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 11,24 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,70(m, 3H), 4,24 (s, 2H).
[0307] Beleška: Za ovo jedinjenje ili druga jedinjenja sintetizovana korišćenjem ove reakcije, može da se koristi naizmenična procedura obrade: nakon prekidanja sa metanolom, reakciona mešavina je isprana (zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom), osušena iznad Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim prečišćena na koloni sa silikagelom.
Faza 3: 1-(2-Hidroksi-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)etanon
[0309] Mešavini 1-(2,5-dihidroksifenil)-2-(3-hidroksifenil)etanona (1,50 g, 6,15 mmol) i piridinijum ptoluen sulfonata (320 mg, 1,27 mmol) u DCM (40 mL) dodat je 3,4-dihidro-2H-piran (2,65 g, 30,8 mmol) u DCM (6 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i razblažena sa DCM<(100 mL). Rastvor je ispran (2x50 mL zasićenog NaHCO>3<, 50 mL slanog rastvora), osušen iznad Na>2<SO>4<i>koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 1-(2-hidroksi-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)etanon (2,42 g, 96%) kao žuto ulje koje očvrsne tokom vremena.<1>H NMR (CDCl3): δ 11,88 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 1,55-2,07 (m, 12H).
Intermedijar 3
2-(4-Jodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen
[0310]
Faza 1: 2-(4-Jodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)hroman-4-on
[0311]
[0312] Rastvor Intermedijara 2 (2,41 g, 5,84 mmol), 4-jodobenzaldehida (1,37 g, 5,91 mmol), piperidina (166 mg, 1,95 mmol), i DBU (301 mg, 1,98 mmol) u s-butanolu (10 mL) zagrevan je u refluksu.
Korišćenjem aparata po Dean-Starku, polovina (5 mL) rastvarača prikupljena je tokom 45 min, i reakcija je održavana u refluksu bez daljeg koncentrovanja dodatnih 45 min. Reakciona mešavina je ohlađena do 90 °C, dodat je i-propanol (10 mL), i reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijeni talog prikupljen je filtracijom da bi se dobio 2-(4-jodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)hroman-4-on (3,17 g, 87%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,63 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,79 (m, 3H), 5,88 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40-3,80 (m, 4H), 1,55-1,90 (m, 12H).
[0313] Beleška: Za ovo jedinjenje ili druga jedinjenja sintetizovana korišćenjem ove reakcije, i) vreme refluksa može da bude duže (1-6h), ii) petroleum-etar koristi se umesto izopropanola, iii) vreme mešanja nakon hlađenja do sobne temperature može da bude duže (2-3 dana), i iv) može da bude potrebno da se proizvod prečisti hromatografijom na silikagelu.
Faza 2: 3-(3-Hidroksifenil)-2-(4-jodofenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0314]
[0315] Rastvoru 2-(4-jodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)hroman-4-ona (1,99 g, 3,18 mmol) u THF (40 mL) na 0 °C, metil magnezijum hlorid (3M u THF, 4,0 mL, 12 mmol) dodat je u kapima. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 15 min i ostavljen da se ugreje do sobne temperature. Nakon mešanja tokom 2 h, rastvor je ohlađen do 0 °C, ugašen sa zasićenim amonijumom hloridom, a zatim ostavljen da se ugreje do sobne temperature. Dodati su etil acetat (100 mL) i H2O (50 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobila bela pena (1,75 g). Ovaj prečišćeni materijal zagrevan je u 80% sirćetnoj kiselini/H2O (50 mL) preko noći na 90 °C. Rastvor je razblažen etil acetatom (100 mL), ispran (50mL H2O, 50 mL zasićenog NaHCO3, 50 mL slanog rastvora), i osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 3-(3-hidroksifenil)-2-(4-jodofenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol (0,99 g, 68 %) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,70 (m, 4H), 6,51 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 2,03 (s, 3H).
Faza 3: 2-(4-Jodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen
[0316]
[0317] Rastvoru 3-(3-hidroksifenil)-2-(4-jodofenil)-4-metil-2H-hromen-6-ola (990 mg, 2,19 mmol) i piridinijum p-toluen sulfonata (115 mg, 0,458 mmol) u DCM (30 mL) dodat je 3,4-dihidro-2H-piran (1,1 mL, 12 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, razblažena sa DCM (100 mL), isprana (100 mL zasićenog NaHCO3, 2x50 mL H2O, 50 mL slanog rastvora), i osušena iznad Na2SO4.
Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 2-(4-jodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen (1,30 g, 95%) kao bela pena.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,62 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,92 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,50-1,99 (m, 12H).
Intermedijar 4
1-(2,4-Dihidroksifenil)-2-(3-hidroksifenil)etanon
[0318]
[0319] Rastvor rezorcinola (3,56 g, 32,3 mmol), 2-(3-hidroksifenil)sirćetne kiseline (5,39 g, 35,4 mmol), i bor trifluorid etarata (12 mL) u toluenu (10 mL) zagrevan je na 90 °C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i dodat je rastvor 12% natrijum acetata u H2O (17 mL). Nakon mešanja tokom 3 h, dobijeni talog prikupljen je filtracijom da bi se dobio 1-(2,4-dihidroksifenil)-2-(3-hidroksifenil)etanon (4,47 g, 57%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 12,57 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,14 (s, 2H).
Intermedijar 5
1-(2,5-Dimetoksifenil)-2-(3-fluorofenil)etanon
[0320]
[0321] Mešavini magnezijuma (1,75 g, 72,0 mmol) u dietil etru (7,8 mL) na 0 °C dodat je deo (0,5 mL) rastvora 3-fluorobenzil hlorida (3,25 g, 22,5 mmol) u dietil etru (30 mL). Mešavina je ostavljena da se ugreje do sobne temperature da bi se osiguralo da reakcija započne, ponovo ohlađena do 0 °C, i ostatak rastvora 3-flurobenzil hlorid dodavan je u kapima tokom 2 h. Reakciona mešavina je mešana na 0 °C tokom 2 h, a zatim dodata rastvoru Intermedijara 1 (2,15 g, 9,56 mmol) u THF (20 mL) i dietil etra (40 mL) na 0 °C. Rastvor je mešan tokom 1 h na 0 °C, ugašen sa zasićenim amonijumom hloridom (5 mL) i ostavljen da se ugreje do sobne temperature. Mešavina je razblažena etil acetatom (150 mL), isprana (100 mL slanog rastvora), osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 1-(2,5-dimetoksifenil)-2-(3-fluorofenil)etanon (2,43 g, 93%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3): δ 7,35 (m, 1H), 7,11 (m, 6H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Intermedijar 6
2-(2-Fluoro-4-jodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen
[0322]
[0323] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 3 korišćenjem Intermedijara 2 i 2-fluoro-4-jodobenzaldehida kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,61 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,40-1,90 (m, 12H).
Intermedijar 7
2-(4-Jodofenil)-4-metil-7-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen
[0324]
[0325] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 4 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2 (Faza 3) i Intermedijar 3.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,65 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,90 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,40-1,90 (m, 12H).
Intermedijar 8
4-(2-(Pirolidin-1-il)etoksi)benzaldehid
[0326]
[0327] Mešavina 1-(2-hloroetil)pirolidina (1,19 g, 8,83 mmol), 4-hidroksibenzaldehida (1,02 g, 8,33 mmol), i kalijum karbonata (2,30 g, 16,7 mmol) u DMF (5 mL) zagrevana je na 60 °C preko noći.
Reakciona mešavina je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani (50 mL slanog rastvora), osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)benzaldehid (996 mg, 53%).<1>H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,22 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,69 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Intermedijar 9
(S)-2-(Pirolidin-1-il)propan-1-ol
[0328]
[0329] Mašavina (S)-2-aminopropan-1-ola (566 mg, 7,54 mmol), 1,4-dibromobutana, i kalijum karbonata (2,09 g, 15,1 mmol) u acetonitrilu (70 mL) zagrevana je u refluksu preko noći i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je isfiltrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa DCM (75 mL) i ispran (25 mL zasićenog K2CO3). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x25 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio (S)-2-(pirolidin-1-il)propan-1-ol (630 mg, 65 %) kao bistro ulje.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,63 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,97 (br s, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,60 (br s, 4H), 1,72 (br s, 4H), 1,06 (d, 3H).
Intermedijar 10
(R)-2-(Pirolidin-1-il)propan-1-ol
[0330]
[0331] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 9 korišćenjem 1,4-dibromobutana i (R)-2-aminopropan-1-ola kao polazne materijale.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,61 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,97 (br s, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,60 (br s, 4H), 1,78 (br s, 4H), 1,06 (d, 3H).
Intermedijar 11
(R)-2-(3-Metilpirolidin-1-il)etanol
[0332]
Faza 1: (R)-2-Metilbutan-1,4-diol
[0333]
[0334] Rastvor (R)-dimetil 2-metilsukcinata (25 g, 0,16 mol) u THF (200 mL) dodat je u kapima mešanoj suspenziji LAH (11,8 g, 0,31 mol) u THF (500 mL) na 0 °C u atmosferi azota. Dobijena mešavina je mešana tokom 17 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, mešavina je ohlađena do 0 °C i višak LAH je razložen sukcesivnim dodavanjem vode (11,8 mL), 10% vodenog NaOH rastvora (24 mL) i vode (36 mL). Mešavina je potom mešana tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon filtracije mešavine i ispiranja čvrste supstance dietil etrom, kombinovani filtrat i ispirci su osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni proizvod (16,7 g, kvantitet) je korišćen direktno za sledeću fazu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,82-3,73 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,10 (br, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 2H), 0,93 (d, 3H).
Faza 2: (R)-2-Metilbutan-1,4-diil dimetansulfonat
[0335]
[0336] Rastvoru (R)-2-metilbutan-1,4-diola (30 g, 0,29 mol) u DCM (600 mL) dodat je trietilamin (100 mL, 0,72 mol). Rastvor je ohlađen do -20 °C, i metansulfonil hlorid (49 mL, 0,63 mol) dodavan je u kapima tokom 30 min uz snažno mešanje. Dobijena mešavina je mešana dodatnih 1 h dok se temperatura održavala između -20 i -15 °C. Mešavina je ostavljena da se ugreje do 0 °C, a zatim je sipana u hladni 1N HCl rastvor (100 mL). Organski sloj je odvojen, i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim NaHCO3rastvorom, slanim rastvorom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni proizvod (75,9 g, kvantitet) je korišćen direktno za sledeću fazu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,41-4,24 (m, 2H), 4,12 (dq, 2H), 3,02 (d, 6H), 2,13 (td, 1H), 1,95 (td, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,07 (d, 3H).
Faza3: (R)-2-(3-Metilpirolidin-1-il)etanol
[0337]
[0338] Mešavina (R)-2-metilbutan-1,4-diil dimetansulfonata (30 g, 0,115 mol), 2-aminoetanola (7,0 g, 0,115 mol), i K2CO3(31,7 g, 0,23 mol) u acetonitrilu (0,9 L) refluksovana je tokom 20 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod vakuumom da bi se priuštio ostatak (mešavina ulja i čvrste supstance). DCM (300 mL) i zasićen K2CO3rastvor (300 mL) dodati su i dodato je taman dovoljno vode da bi se rastvorila sva čvrsta supstanca. Organski sloj je odvojen, i vodena faza je dalje ekstrahovana sa DCM (2x300 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje „flash“ kolonskom hromatografijom [EA/Hex/MeOH/TEA = 10:7:2:1] dalo je (R)-2-(3-metilpirolidin-1-il)etanol (4,19 g, 28%).<1>H NMR (CDCl3): δ 3,61 (t, 2H), 2,84 (dd, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,11 (dd, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,03 (d, 3H); MS: 130,2 (M+H)<+>.
Intermedijar 12
(S)-2-(3-Metilpirolidin-1-il)etanol
[0339]
[0340] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 11 korišćenjem (S)-dimetil 2-metilsukcinata i 2-aminoetanola kao polazne materijale.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,66 (t, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,18 (dd, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,04 (d, 3H); MS: 130,2 (M+H)<+>.
Intermedijar 13
(R)-2-((S)-3-Metilpirolidin-1-il)propan-1-ol
[0341]
[0342] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 11 korišćenjem (S)-dimetil 2-metilsukcinata i (R)-2-aminopropan-1-ola kao polazne materijale.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,60 (dd, 1H), 3,58 (br s, 1H), 3,40 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,17 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,04 (m, 6H); MS: 144,3 (M+H)<+>.
Intermedijar 14
(R)-2-((R)-3-Metilpirolidin-1-il)propan-1-ol
[0343]
[0344] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 11 korišćenjem (R)-dimetil 2-metilsukcinata i (R)-2-aminopropan-1-ola kao polazne materijale.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,57 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,02 (br s, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,04 (m, 6H); MS: 144,3 (M+H)<+>.
Intermedijar 15
(S)-2-((S)-3-Metilpirolidin-1-il)propan-1-ol
[0345]
[0346] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 11 korišćenjem (S)-dimetil 2-metilsukcinata i (S)-2-aminopropan-1-ola kao polazne materijale.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,57 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,02 (br s, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,04 (m, 6H); MS: 144,3 (M+H)<+>.
Intermedijar 16
(S)-2-((R)-3-Metilpirolidin-1-il)propan-1-ol
[0347]
[0348] (R)-2-Metilbutan-1,4-diil dimetansulfonat (37,5 g, 0,144 mol, iz faze 2 Intermedijara 11) dodat je čistom (S)-2-aminopropan-1-olu (54,8 g, 0,730 mol). Mešavina je mešana u vodenom kupatilu sobne temperature da bi se minimizirala egzotermna reakcija. Nakon 24 h, reakcija je razblažena sa DCM (150 mL), zasićenim K2CO3rastvorom (150 mL), i taman dovoljno vode (60 mL) da bi se rastvorio dobijeni ppt. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (150 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (10:7; etil acetat: heksani → 10:7:2:1; etil acetat: heksani: metanol: trietilamin) da bi se dobio (S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propan-1-ol (17,9 g) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,33 (t, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,01 (dd, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); LCMS: 144,3 (M+H)<+>.
Intermedijar 17
(S)-2-(Piperidin-1-il)propan-1-ol
[0349]
[0350] Mešavina (S)-2-aminopropan-1-ola (2,0 mL, 26 mmol), 1,5-dijodopentana (4,7 mL), i natrijum karbonata (7,13 g, 67,3 mmol) u i-propanolu (200 mL) zagrevana je u refluksu preko noći. Reakciona mešavina je koncentrovana, razblažena etil acetatom (100 mL) i nerastvorljiva čvrsta supstanca je isfiltrirana. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio ((S)-2-(piperidin-1-il)propan-1-ol (2,0 g, 54 %) kao bistro ulje.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,37 (dd, 1H), 3,30 (t, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,40-1,70 (m, 6H), 0,86 (d, 3H).
Intermedijar 18
(S)-2-(Azepan-1-il)propan-1-ol
[0351]
[0352] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 17 korišćenjem 1,6-jodoheksana i (S)-2-aminopropan-1-ola kao polazne materijale.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,63 (br s, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,23 (t, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 8H), 0,86 (d, 3H).
Intermedijar 19
(R)-2-(2-Metilpirolidin-1-il)etanol
[0354] Mešavina (R)-2-metilpirolidin hidrohlorida (4 g, 0,03 mol), 2-bromoetanola (3,7 g, 0,029 mmol) i K2CO3(8,28 g, 0,0618 mol) u acetonitrilu (50 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je filtriran, i filterski kolač je ispran etil acetatom (100 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen na koloni sa silikagelom (MeOH/DCM = 1/50) da bi se dobio (R)-2-(2-metilpirolidin-1-il)etanol (0,9 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,63 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (dt, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,07 (d, 3H); LCMS: 130 (M+H)<+>.
Intermedijar 20
2-(4-Metilpiperidin-1-il)etanol
[0355]
[0356] Mešavina 4-metilpiperidina (10 g, 0,10 mol), 2-bromoetanola (12,5 g, 0,10 mol), i trietilamina (15 g, 0,15 mol) u CHCl3(100 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom dva dana. Mešavina je koncentrovana, i ostatak je prečišćen na koloni sa silikagelom (eluiranje sa NH3-H2O/MeOH/DCM = 1/6/300) da bi se dobio 2-(4-metilpiperidin-1-il)etanol (3 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,57 (m, 2H), 3,24 (br s, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,00 (dt, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,21 (dt, 2H), 0,89 (d, 3H); LCMS: 144 (M+H)<+>.
Intermedijar 21
(S)-2-(3,3-Dimetilpirolidin-1-il)propan-1-ol
[0357]
Faza 1: (S)-2-(3,3-Dimetil-2,5-dioksopirolidin-1-il)propil acetat
[0359] Suspenzija 2,2-dimetilsukcinske kiseline (10,5 g, 71,7 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (50 mL) zagrevana je na 85 °C tokom 30 minuta, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u toluenu (150 mL) i dodat je (S)-2-aminopropan-1-ol (6,0 g, 80 mmol). Mešavina je zagrevana u refluksu tokom 1 h u atmosferi azota i ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je zagrevan u anhidridu sirćetne kiseline (50 mL) na 80 °C pod azotom preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silikagelom (eluiranje sa PE/EA = 3/1) da bi se dobio (S)-2-(3,3-dimetil-2,5-dioksopirolidin-1-il)propil acetat (10,1 g, 62,3%).<1>H-NMR (CDCl3) δ 4,41 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 1,97 (s, 3H), 0,137 (d, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Faza 2: (S)-2-(3,3-Dimetilpirolidin-1-il)propan-1-ol
[0360]
[0361] Rastvor (S)-2-(3,3-dimetil-2,5-dioksopirolidin-1-il)propil acetata (6,15 g, 27,1 mmol) u anhidrovanom dietil etru (20 mL) dodat je suspenziji LiAlH4(3,0 g, 79 mmol) u anhidrovanom dietil etru (250 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona mešavina je ugašena sa H2O (3mL). Dobijena suspenzija je isfiltrirana, i filterski kolač je ispran etil acetatom (50 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen na koloni sa silikagelom (eluiranje sa DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio (S)-2-(3,3-dimetilpirolidin-1-il)propan-1-ol (2,37 g, 59%).<1>H NMR (CDCl3): δ 3,53 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,37 (s, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,94 (d, 3H); LCMS: 158 (M+H)<+>.
Intermedijar 22
2-(3,3-Dimetilpirolidin-1-il)etanol
[0363] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 21 korišćenjem 2,2-dimetilsukcinske kiseline i 2-aminoetanola kao polazne materijale.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,55 (t, 2H), 3,35 (br s, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,55 (t, 2H), 1,43 (s, 6H).
Intermedijar 23
(S)-2-((S)-2-Metilpirolidin-1-il)propan-1-ol
[0364]
[0365] Mešavina (S)-2-aminopropan-1-ola (12,5 g, 0,166 mol), 1,4-dibromopentana (42 g, 0,18 mol) i Na2CO3(53 g, 0,51 mol) u EtOH (800 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 24 h. Mešavina je filtriran, i filterski kolač je ispran sa EtOH (50 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i sirovi proizvod prečišćen je na koloni sa silikagelom (NH4OH/MeOH/DCM = 1/6/300) da bi se dobio (S)-2-((S)-2-metilpirolidin-1-il)propan-1-ol (2,1 g) kao bezbojno ulje i sirova mešavina koja sadrži (S)-2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)propan-1-ol.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,22 (br s, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,42 (q, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,95 (d, 3H), 0,84 (d, 3H); LCMS: 144(M+H)<+>.
Intermedijar 24
(S)-2-((R)-2-Metilpirolidin-1-il)propan-1-ol
[0366]
[0367] Sirova mešavina koja sadrži (S)-2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)propan-1-ol iz prečišćavanja Intermedijara 23 je dalje prečišćena (tri puta) na koloni sa silikagelom (NH4OH/MeOH/DCM = 1/6/300) da bi se dobio (S)-2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)propan-1-ol (2,0 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,30 (br s, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,00 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); LCMS: 144(M+H)<+>.
Intermedijar 25
2-(Azokan-1-il)etanol
[0368]
Faza 1: 1-(2-((tert-Butildimetilsilil)oksi)etil)azokan
[0369]
[0370] Rastvoru azokana (5,59 g, 49,4 mmol) i trietilamina (6,53 g, 64,7 mmol) u DCM (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je (2-bromoetoksi)(tert-butil)dimetilsilan (13,0 g, 54,4 mmol). Mešavina je mešana preko noći, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran (slanim rastvorom (2x)), osušen iznad Na2SO4i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen na koloni sa silikagelom (eluiranje sa PE/EA = 10/1) da bi se dobio 1-(2-((tertbutildimetilsilil)oksi)etil)azokan (11,8 g, 88%). LCMS: 272 (M+H)<+>.
Faza 2: 2-(Azokan-1-il)etanol
[0371]
[0372] Rastvor 1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)azokana (9,13 g, 33,7 mmol) i TBAF (1M u THF, 36 mmol) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je koncentrovana i prečišćena na koloni sa silikagelom (eluiranje sa DCM/MeOH = 30/1∼50/1) da bi se dobio 2-(azokan-1-il)etanol (1,96 g, 37%).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,33 (br s, 1H), 3,45 (t, 2H), 2,53 (m, 6H), 1,54 (m, 10H); LCMS: 158 (M+H)<+>.
Intermedijar 26
(S)-2-(Azetidin-1-il)propan-1-ol
[0373]
Faza 1: (S)-2-(Azetidin-1-il)propan-1-ol
[0374]
[0375] Mešavina 1,3-dibromopropana (21,1 g, 104,5 mmol), (S)-2-aminopropan-1-ola (7,48 g, 99,7 mmol), i NaHCO3(18,98 g, 226,0 mmol) u anhidrovanom toluenu (150 mL) je degazirana i produvavana azotom tokom 10 min. Mešavina je zagrevana do 130 °C i mešana tokom 22 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je korišćen direktno u sledećoj fazi. LCMS: 116 (M+H)<+>.
Faza 2: (S)-1-(1-((tert-Butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)azetidin
[0376]
[0377] Mešavina (S)-2-(azetidin-1-il)propan-1-ola (99,7 mmol), TBSCl (15,8 g, 105 mmol), DMAP (1,22 g, 10 mmol), i TEA (30,3 g, 0,30 mol) u toluenu (150 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silikagelom eluiran sa 1:5 etil acetata/petroleum-etra potom 1:10 MeOH/DCM, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,92 g).<1>H NMR (CDCl3): δ 3,54-3,49 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 5H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (d, 3H), 0,03 (s, 6H); LCMS: 230 (M+H)<+>.
Faza 3: (S)-2-(Azetidin-1-il)propan-1-ol
[0378]
[0379] U boci sa okruglim dnom od 100-mL, (S)-1-(1-((tert-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)azetidin (10,8 g, 47,2 mmol) je rastvoren u CHCl3(50 mL) i CH3CN (50 mL) na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru, dodat je BF3-Et2O (45 mL). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, ugašena sa MeOH (50 mL), i filtrirana kroz podlogu silikagela. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen na koloni sa silikagelom eluiran sa 1:10 MeOH/DCM (koji sadrži NH3), da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,75 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,36 (br s, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 5H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 2H), 0,78 (d, 3H); LCMS: 116 (M+H)<+>.
Intermedijar 27
2-(Azetidin-1-il)etanol
[0380]
Faza 1: Azetidin
[0381]
[0382] Mešavina azetidin hidrohlorida (40 g, 0,43 mol) i NaOH (20 g, 0,50 mol) u H2O (40 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Organska faza polako je obrazovana i odvojena je od vodene faze. Organski sloj je destilovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 g). tk: 60 °C (lit: 61-62 °C).
Faza 2: 2-(Azetidin-1-il)etanol
[0383]
[0384] U boci sa okruglim dnom od 500-mL, rastvoren je azetidin (8,22 g, 144,4 mmol) u CH3CN (200 mL) na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru lagano su dodati Cs2CO3(47,1 g, 144,5 mmol) i 2-bromoetanol (18,3 g, 146 mmol). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Mešavina je filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana sa CH3CN. Kombinovani filtrat je koncentrovan, i ostatak je destilovan pod vakuumom pumpom za ulje. Frakcija sa tačkom ključana 84 °C prikupljena je i dalje prečišćena kolonom sa silikagelom eluirana sa 1:10 MeOH/DCM (koji sadrži NH3), da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,5 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,30 (brs, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,06 (t, 4H), 2,36 (t, 2H), 1,90 (pent, 2H); LCMS: 102 (M+H)<+>.
Intermedijar 28
4-(Hlorometil)-2-metoksi-1-metilbenzen
[0385]
Faza 1: (3-Metoksi-4-metilfenil)metanol
[0386]
[0387] Rastvoru 3-metoksi-4-metil-benzojeve kiseline (20,0 g, 0,12 mol) u suvom THF (200 mL) na 0 °C, lagano je dodat LiAlH4(6,9 g). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Voda (20 mL) je lagano dodata na 0 °C, a zatim je dodat 15% vodeni NaOH rastvor (50 mL). Mešavina je filtriran, i filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i ispareni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žuto ulje (16,0 g).<1>H NMR (CDCl3): δ 7,13 (d, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Faza 2: 4-(Hlorometil)-2-metoksi-1-metilbenzen
[0388]
[0389] Rastvoru (3-metoksi-4-metilfenil)metanola (2,0 g, 13,0 mmol) u suvom DCM (20 mL) na 0°C, dodat je lagano SOCl2(3,1 g, 26,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h.
Mešavina je isparena, i ostatak je rastvoren u DCM (20 mL). Mešavina je isprana sa zasićenim NaHCO3(3 x 10 mL), osušena iznad Na2SO4i isparena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje (2,1 g).
Intermedijar 29
1-(Hlorometil)-4-metoksi-2-metilbenzen
[0390]
Faza 1: Metil 4-metoksi-2-metilbenzoat
[0391]
[0392] Suspenziji 4-hidroksi-2-metil benzojeve kiseline (10,0 g, 65,7 mmol) i cezijum karbonata (53,5 g, 164,3 mmol) u DMF (70 mL) na 0 °C, dodavan je jodometan (10,3 mL, 164,3 mmol) u DMF (10 mL) tokom 20 min. Reakcija je zagrejana od 0 °C do sobne temperature preko noći. Mešavina je filtriran i isprana etrom. Filtrat je ispran vodom i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ispran etrom (3 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa H2O potom slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 4-metoksi-2-metilbenzoat (11,4 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,95 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Faza 2: (4-Metoksi-2-metilfenil)metanol
[0393]
[0394] Rastvoru metil 4-metoksi-2-metilbenzoata (11,4 g, 63,3 mmol) u THF (65 mL) na 0 °C, dodat je LiAlH4(1M u etru, 76,0 mL, 75,9 mmol) preko levka za dodavanje tokom 50 min. Uklonjeno je kupatilo sa ledenom vodom, i omogućeno je da se reakcija meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Po završetku, reakcija je ohlađena do 0 °C i dodavan je natrijum sulfat dekahidrat u delovima dok nije došlo do penušanja. Reakcija je potom razblažena etrom i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (4-metoksi-2-metilfenil)metanol (8,2 g) kao bistro ulje.<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,23 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 4,63 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,42 (t, 1H).
Faza 3: 1-(Hlorometil)-4-metoksi-2-metilbenzen
[0395]
[0396] Rastvoru (4-metoksi-2-metilfenil)metanola (8,2 g, 54,0 mmol) i trietilamina (9,1 mL, 65,0 mmol) u toluenu (100 mL) na 0 °C, dodavan je metansulfonil hlorid (5,1 mL, 65,0 mmol) pomoću šprica tokom 20 min. Uklonjeno je kupatilo sa ledenom vodom , i omogućeno je da se reakcija meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zagreva na 80 °C tokom 3 dana, a zatim koncentruje. Reakcija je razblažena sa DCM, isprana sa H2O (3 x 100 mL) i slanim rastvorom, osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom do 1-(hlorometil)-4-metoksi-2-metilbenzena (8,1 g) kao tamno braon ulje.<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7,25 (d, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Intermedijar 30
1-(2,5-Dimetoksifenil)-2-(3-fluoro-5-metoksifenil)etanon
[0397]
Faza 1: 3-Fluoro-5-metoksibenzojeva kiselina
[0398]
[0399] Rastvoru 3,5-difluoro-benzojeve kiseline (6,38 g, 40,3 mmol) u DMF (10 mL), dodat je NaOMe (6,48 g, 121 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana na 120 °C tokom 12 h, ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u H2O i pH je podešen na 3∼4 4M vodenim HCl rastvorom. Mešavina je filtrirana ponovo i bela čvrsta supstanca je isprana vodom (3 x 10 mL) da bi se dobilo 5,1 g 3-fluoro-5-metoksibenzojeve kiseline.<1>H NMR (CDCl3): δ 7,37-7,43 (m, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H).
Faza 2: (3-Fluoro-5-metoksifenil)metanol
[0400]
[0401] Rastvoru 3-fluoro-5-metoksibenzojeve kiseline (5,1 g, 30 mmol) u suvom etru na 0 °C, dodat je lagano LiAlH4(3,44 g, 90 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, i ugašena laganim dodavanjem 1 M vodenog HCl rastvora (30 mL). Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (3 x 15 mL). Organska faza je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo 4,9 g (3-fluoro-5-metoksifenil)metanola.<1>H NMR (CDCl3): δ 6,67-6,70 (m, 2H), 6,50-6,55 (m, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,79 (s, 3H).
Faza 3: 1-(Hlorometil)-3-fluoro-5-metoksibenzen
[0402]
[0403] Rastvoru (3-fluoro-5-metoksifenil)metanola (4,9 g, 30 mmol) u CCl4(50 mL), dodat je PCl5(13 g, 60 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Ovoj mešavini, lagano je dodavan zasićeni Na2CO3rastvor sve dok pH nije podešen na 7∼8. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL), i organska faza je koncentrovana da bi se dobilo bezbojno ulje, koje je prečišćeno kolonskom hromatografijom na silikagelu (100% petroleum-etar) da bi se dobilo 2,9 g 1-(hlorometil)-3-fluoro-5-metoksibenzena.<1>H NMR (CDCl3): δ 6,68-6,72 (m, 2H), 6,54-6,59 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Faza 4: 2-(3-Fluoro-5-metoksifenil)acetonitril
[0405] Rastvoru 1-(hlorometil)-3-fluoro-5-metoksibenzena (2,9 g, 17 mmol) u DMSO (20 mL), dodat je rastvor KCN (2,2 g, 34 mmol) i KI (5,6 g, 34 mmol) u H2O (10 mL). Mešavina je mešana na 45 °C tokom 6 h, sipana u H2O (20 mL), i ekstrahovana sa DCM (3 x 30 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom (2 x 10 mL), osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana da bi se dobilo 2,62 g 2-(3-fluoro-5-metoksifenil)acetonitrila.<1>H NMR (CDCl3): δ 6,62-6,68 (m, 2H), 6,56-6,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
Faza 5: 2-(3-Fluoro-5-metoksifenil)sirćetna kiselina
[0406]
[0407] Rastvoru 2-(3-fluoro-5-metoksifenil)acetonitrila (2,62 g, 16 mmol) u MeOH:H2O (1:1; 15 mL), dodat je NaOH (1,28 g, 32 mmol). Potom je mešavina mešana na 65 °C tokom 4 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, i 4M vodeni HCl rastvor dodavan je sve dok pH nije podešen na 4∼5. Mešavina je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa H2O (2 x 5 mL) da bi se dobilo 2,33 g 2-(3-fluoro-5-metoksifenil)sirćetne kiseline.<1>H NMR (CDCl3): δ 6,52-6,62 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
Faza 6: 1-(2,5-Dimetoksifenil)-2-(3-fluoro-5-metoksifenil)etanon
[0408]
[0409] Rastvoru 1,4-dimetoksibenzena (2,62 g, 19 mmol) u PPA (10 mL) na sobnoj temperaturi, dodata je 2-(3-fluoro-5-metoksifenil)sirćetna kiselina (2,33 g, 12,6 mmol). Mešavina je mešana na 80 °C tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodat H2O (100 mL). Nakon ekstrakcije etil acetatom (3 x 50 mL), organska faza je osušena iznad Na2SO4, koncentrovana, i sirova supstanca je prečišćena kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat / petroleum-etar = 1/4) da bi se dobio 1,0 g 1-(2,5-dimetoksifenil)-2-(3-fluoro-5-metoksifenil)etanona. LCMS: 305,1 [M+H]<+>.
Intermedijar 31
2-(4-Hlorofenil)-1-(2,5-dimetoksifenil)etanon
[0410]
[0411] Rastvoru Intermedijara 1 (3,0 g, 13,3 mmol) u THF (24 mL) na 0 °C, dodat je 4-hlorobenzilmagnezijum hlorid (0,25M u etru, 100 mL, 24,9 mmol) pomoću šprica tokom 30 min. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 min, a zatim ugrejana do sobne temperature tokom 1 h. Mešavina je ohlađena do 0 °C i neutralisana 1,0 M vodenim HCl rastvorom. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ispran etrom (100 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (200 mL) a zatim slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 2-(4-hlorofenil)-1-(2,5-dimetoksifenil)etanon (3,1 g) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,38-7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Intermedijar 32
2-(3,4-Difluorofenil)-1-(2,5-dimetoksifenil)etanon
[0412]
[0413] 3,4-Difluorofenilsirćetna kiselina (3,0 g, 17,4 mmol) i 1,4-dimetoksibenzen (3,6 g, 26,1 mmol) u polifosfornoj kiselini (50 g) zagrevan je na 72 °C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena do 50 °C, i dodat je H2O (70 mL). Dobijena mešavina je ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 2-(3,4-difluorofenil)-1-(2,5-dimetoksifenil)etanon (1,3 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7,40-7,25 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 3H), 7,08-7,03 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Intermedijar 33
2-(3,4-Difluoro-5-metoksifenil)-1-(2,5-dimetoksifenil)etanon
[0414]
Faza 1: 5-Bromo-1,2-difluoro-3-metoksibenzen
[0415]
[0416] Rastvoru 5-bromo-2,3-difluorofenola (19 g, 90 mmol) u acetonu (180 mL), dodati su K2CO3(18 g, 0,13 mol) i jodometan (25,8 g, 0,18 mol). Dobijena mešavina je refluksovana tokom 4 h. Po završetku, mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana, a filtrat je isparen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dalje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa petroleum-etar/etil acetat = 80/1 ∼ 40/1) da bi se dobila svetlo žuta tečnost 5-bromo-1,2-difluoro-3-metoksibenzen (19 g).<1>H NMR (CDCl3): δ 7,00-6,88 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
Faza 2: 2-(3,4-Difluoro-5-metoksifenil)-1-(2,5-dimetoksifenil)etanon
[0417]
[0418] Boca sa okruglim dnom od 100-mL napunjena sa Pd2dba3(69 mg, 0,075 mmol), BINAP (112 mg, 0,18 mmol), i NaO<t->Bu (650 mg, 6,5 mmol) je degazirana i ispunjena sa N2. Dodat je THF (20 mL), a zatim rastvor 5-bromo-1,2-difluoro-3-metoksibenzena (1,1 g, 5 mmol) i 1-(2,5-dimetoksifenil)etanona (1,08 g, 6 mmol) u THF (10 mL). Dobijena mešavina je zagrevana na 70 °C tokom 16 h. Dodata je voda (30 mL), i mešavina je ekstrahovana sa etrom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa petroleum-etar/etil acetat = 80/1 ∼ 40/1) da bi se dobio 2-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)-1-(2,5-dimetoksifenil)etanon (0,4 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3): δ 7,24 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,68-6,61 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); LCMS: 323 (M+H)<+>.
Intermedijar 34
(S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
[0419]
Faza 1: (S)-1-((1-Hidroksipropan-2-il)amino)propan-2-on
[0420]
[0421] Rastvor 1-bromopropan-2-ona (7,8 mL, 102 mmol) u DCM (15 mL) dodat je u kapima rastvoru (S)-2-aminopropan-1-ola (18,2 g, 0,243 mol) i anhidrovanog DCM (150 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 h. Dodata je voda (150 mL), i organska faza je odvojena. Voda faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 40 mL), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod 19,5 g, koji je korišćen direktno u sledećoj fazi. LCMS: 132 (M+H)<+>.
Faza 2: (S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
[0422]
[0423] U bocu sa okruglim dnom od 100-mL opremljenu sa vazduhom-hlađenim kondenzatorom, dodavan je (S)-1-((1-hidroksipropan-2-il)amino)propan-2-on (16 g) u kapima formamidu (30 mL) koji je zagrejan na 180 °C. Dobijena mešavina je zagrevana na 200 °C tokom 3,5 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Veći deo formamida je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen dvaput na koloni sa silikagelom eluiran sa 1/20∼1/12 MeOH/DCM (koji sadrži malo NH3). Dobijeni sirovi proizvod (12,0 g) je kontaminiran formamidom i drugom nepoznatom nečistoćom. LCMS: 141 (M+H)<+>.
Faza 3: (S)-1-(1-((tert-Butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-4-metil-1H-imidazol
[0424]
[0425] U boci sa okruglim dnom od 500-mL, rastvoreni su (S)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol (12,0 g) i TEA (12 mL) u DCM na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru, dodat je TBSCl (21,3 g, 0,141 mol), i dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je isprana sa H2O, organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silikagelom eluiran sa 1/30∼1/9 MeOH/DCM, dajući uzorak (1,20 g), koji je dalje prečišćen pomoću prep-HPLC, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,557g).<1>H NMR (CDCl3): δ 7,41 (d, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 2H), 2,20 (d, 3H), 1,44 (d, 3H), 0,86 (s, 9H), -0,04 (s, 6H); LCMS: 255 (M+H)<+>.
Faza 4: (S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
[0426]
[0427] Rastvoru (S)-1-(1-((tert-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-4-metil-1H-imidazola (0,425 g, 1,67 mmol) u DCM (5 mL) dodata je 3M HCl u etru (10 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u MeOH, i dodat je čvrst NaHCO3. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana sa MeOH. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,212 g).<1>H NMR (CDCl3): δ 7,33 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,78-3,47 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,42 (d, 3H); LCMS: 141 (M+H)<+>.
Intermedijar 35
(R)-2-(3-Metilpiperidin-1-il)etanol
[0428]
Faza 1: (R)-3-Metilpiperidinijum L-(+)-tartarat
[0429]
[0430] Rastvoru L-(+)-vinske kiseline (37,9 g, 0,253 mol) u H2O (40 mL), dodavan je lagano racemski 3-metil-piperidin (25 g, 0,252 mol). Mešavina je držana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Željeni izomer je kristalizovan iz vode i prikupljen filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovan tri puta iz MeOH/EtOH/H2O = 50/25/2 (154 mL) da bi se dobio željeni proizvod (13,5g) kao bela čvrsta supstanca (99,6 % ee). [Enantiomerni višak (%ee) određen je pomoću HPLC nakon derivatizacije sa Cbz-Val].
Faza 2: (2-Bromo-etoksi)-tert-butil-dimetil-silan
[0431]
[0432] Mešavini 2-bromo-etanola (12,5 g, 0,1 mol) i TEA (11,2 g, 0,11 mol) u CH2Cl2(40 mL), dodati su TBSCl (15,8 g, 0,105 mol) i DMAP (0,122 g, 1 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, isprana (10 mL 2M HCl, 10 mL H2O), osušena (Na2SO4) i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,88 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Faza 3: (R)-1-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-3-metil-piperidin
[0433]
[0434] Rastvoru (2-bromo-etoksi)-tert-butil-dimetil-silana (6,2 g, 26 mmol) i TEA (10,4 g, 104 mmol) u CH2Cl2(100 mL), dodat je (R)-3-metilpiperidinijum L-(+)-tartarat (6,5 g, 26 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na 40°C tokom 48 h. Rastvor je ispran (3x 20 mL H2O), osušen (Na2SO4), i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (MeOH/CH2Cl2= 1/50) da bi se dobio (R)-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-3-metil-piperidin (4,9 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3): δ 3,83 (t, 2H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 5H), 0,90-0,80 (m, 13H), 0,05 (s, 6H); LCMS: 258,2 (M+H)<+>.
Faza 4: (R)-2-(3-Metil-piperidin-1-il)-etanol
[0435]
[0436] Rastvoru (R)-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-3-metil-piperidina (500 mg, 1,9 mmol) u THF (5 mL) na 0 °C, lagano je dodat TBAF (1M u THF, 2,8 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (MeOH/ CH2Cl2= 1/50) da bi se dobio (R)-2-(3-metil-piperidin-1-il)-etanol (0,23 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,39 (br s, 1H), 3,48 (t, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,88-1,86 (m, 1H), 1,65-1,47 (m, 5H), 0,81 (d, 3H), 0,82-0,78 (m, 1H); LCMS: 144,1 [M+H]<+>.
Intermedijar 36
2-(2-Fluoro-3-metoksifenil)sirćetna kiselina
[0437]
Faza 1: (2-Fluoro-3-metoksifenil)metanol
[0438]
[0439] Mešavini 2-fluoro-3-metoksibenzojeve kiseline (14,5 g, 85,2 mmol) u suvom etil etru (300 mL) na 0 °C, dodavan je LiAlH4(9,3 g, 245 mmol) tokom perioda od 20 min. Dobijena mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 20 min, a zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Mešavina je pažljivo ugašena sa 15% NaOH (10 mL) na 0 °C, i dodata je voda (100 mL). Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (3x100 mL), i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13,5 g).
Faza 2: 1-(Hlorometil)-2-fluoro-3-metoksibenzen
[0440]
[0441] Rastvoru (2-fluoro-3-metoksifenil)metanola (13 g, 83,2 mmol) u CCl4(75 mL), dodat je PCl5(26 g, 128,7 mmol). Dobijena mešavina je zagrevana na 90 °C tokom 30 min, a zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Mešavina je sipana u vodu (160 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2x150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 mL), osušeni (Na2SO4), i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (1:15 EtOAc/petroleum-etar) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11,5 g).<1>H NMR (CDCl3): ∼ 7,10-6,91 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
Faza 3: 2-(2-Fluoro-3-metoksifenil)acetonitril
[0442]
[0443] Rastvoru 1-(hlorometil)-2-fluoro-3-metoksibenzena (8,6 g, 49,3 mmol) u etanolu (60 mL) i vodi (10 mL), dodat je natrijum cijanid (4,8 g, 98,5 mmol). Dobijeni rastvor zagrevan je na 70 °C tokom 16 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor je sipan u vodu (200 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2x200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani (slanim rastvorom), osušeni (Na2SO4), i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,7 g).<1>H NMR (CDCl3): δ 7,13-7,07 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 2H).
Faza 4: 2-(2-Fluoro-3-metoksifenil)sirćetna kiselina
[0444]
[0445] Mešavini 2-(2-fluoro-3-metoksifenil)acetonitrila (6,7 g, 40,6 mmol) u vodi (40 mL) i metanola (40 mL), dodat je natrijum hidroksid (3,2 g, 81,1 mmol). Dobijena mešavina je mešana na 60 °C tokom 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, metanol je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je zakišeljen sa 10% HCl do pH 5. Dobijeni talog prikupljen je filtracijom i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,3 g).
Intermedijar 37
1-(2-Fluoro-3,6-dimetoksifenil)-2-(3-metoksifenil)etanon
[0446]
Faza 1: Etil 2-fluoro-3,6-dimetoksibenzoat
[0447]
[0448] Rastvoru 2-fluoro-1,4-dimetoksibenzena (8,1 g, 52,0 mmol) u anhidrovanom THF na -78 °C, ndodat je u kapima BuLi (2,5 M u heksanu, 22 mL, 55 mmol). Dobijena mešavina je mešana na -78 °C tokom 1 h, a zatim je dodat etil hloroformat (5 mL, 52,1 mmol) u kapima. Reakciona mešavina je mešana na -78 °C dodatnih 2 h i ugašena sa voda (200 mL). Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (2x180 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 mL), osušeni (Na2SO4), i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (1:5 EtOAc/petroleum-etar) da bi se dobio etil 2-fluoro-3,6-dimetoksibenzoat (8,1 g).
Faza 2: 2-Fluoro-3,6-dimetoksibenzojeva kiselina
[0449]
[0450] Mešavini etil 2-fluoro-3,6-dimetoksibenzoata (8,1 g, 35,5 mmol) u metanolu (150 mL) i vode (50 mL), dodat je litijum hidroksid (7,5 g, 178 mmol). Dobijena mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Reakciona mešavina je koncentrovana radi uklanjanja metanola, zakišeljena sa 2 M HCl do pH 4, i ekstrahovana sa dihlorometanom (4x200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,98 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 13,39 (br s, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Faza 3: Etil 3-(2-fluoro-3,6-dimetoksifenil)-2-(3-metoksifenil)-3-oksopropanoat
[0451]
[0452] Mešavini 2-fluoro-3,6-dimetoksibenzojeve kiseline (4,8 g, 24 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (75 mL) na 0 °C, lagano je dodat SOCl2(14,2 g, 120 mmol) a zatim DMF (0,1 mL). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 2-fluoro-3,6-dimetoksibenzoil hlorid (5,2 g). Rastvoru etil 2-(3-metoksifenil)acetata (4,7 g, 24 mmol) u anhidrovanom THF (40 mL) na -78 °C, dodat je LiHMDS (1,0 M u THF, 36 mL) u kapima. Dobijeni rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 min, i dodat je u kapima rastvor 2-fluoro-3,6-dimetoksibenzoil hlorida (5,2 g, 24 mmol) u anhidrovanom THF (60 ml). Reakciona mešavina je mešana dodatnih 2 h na -78 °C i ugašena sa zasićenim NH4Cl. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (3x200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,8 g).
Faza 4: 1-(2-Fluoro-3,6-dimetoksifenil)-2-(3-metoksifenil)etanon
[0453]
[0454] Mešavina etil 3-(2-fluoro-3,6-dimetoksifenil)-2-(3-metoksifenil)-3-oksopropanoat a(7,8 g, 20,7 mmol) u DMSO (75 mL) i slanog rastvora (7,5 mL) mešana je na 150 °C tokom 5 h. Reakciona mešavina je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (1:10 EtOAc/petroleum-etar) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,6 g).<1>H NMR (CDCl3): δ 7,24-7,15 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84-6,75 (m, 3H), 6,56 (dd, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Intermedijar 38
2-(Bromometil)-1-fluoro-4-metoksibenzen
[0455]
[0456] Rastvoru 1-fluoro-4-metoksi-2-metilbenzena (2,0 g, 14,29 mmol) u CCl4, dodati su NBS (2,55 g, 14,29 mmol) i PhCO3H (80 mg). Reakciona mešavina je zagrevana u refluksu tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature, i čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa PE/EA = 20/1) da bi se dobilo ciljano jedinjenje (3,0 g) kao neko ulje.<1>H NMR (CDCl3): δ 6,97-6,83 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Intermedijar 39
(S)-2-((R)-3-Fluoropirolidin-1-il)propan-1-ol
[0457]
Faza 1: (R)-1-(Tritiloksi)propan-2-il metansulfonat
[0458]
[0459] Rastvoru (R)-propan-1,2-diola (2,82 g, 37,1 mmol) i tritil hlorida (10,5 g, 37,7 mmol) u DCM (100 mL) na 0 °C, dodat je dimetilaminopiridin (53 mg, 0,43 mmol) praćeno kapljičnim dodavanjem trietilamina (13,0 mL, 93,3 mmol). Rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature, mešan je preko noći, i ponovo ohlađen do 0 °C. U reakciju je dodat metansulfonil hlorid (3,2 mL, 41,2 mmol), i mešavina je mešana tokom 4 h na 0 °C. Reakcija je ugašena (50 mL 1N HCl), i slojevi su razdvojeni.
Organska faza je isprana (50 mL 1N HCl i 50 mL slanog rastvora), osušena (Na2SO4) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio (R)-1-(tritiloksi)propan-2-il metansulfonat (13,1 g) kao gusto ulje koje očvrsne tokom vremena.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,50-7,20 (m, 15H), 4,85 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,28 (d, 3H).
Faza 2: (R)-3-Fluoro-1-((S)-1-(tritiloksi)propan-2-il)pirolidin
[0460]
[0461] Mešavina (R)-1-(tritiloksi)propan-2-il metansulfonat a(1,25g, 3,15 mmol), (R)-3-fluoropirolidin hidrohlorida (480 mg, 3,52 mmol), i K2CO3(1,31 g, 9,48 mmol) u acetonitrilu (40 mL) zagrevana je u refluksu tokom 4 dana. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i razblažena sa DCM (100 mL). Rastvor je ispran (50 mL zasićenog NaHCO3), osušen (Na2SO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio (R)-3-fluoro-1-((S)-1-(tritiloksi)propan-2-il)pirolidin (725 mg) kao svetlo braon ulje.<1>H NMR (CDCl3): δ 7,60-7,20 (m, 15H), 5,40-4,95 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,05-2,50 (m, 5H), 2,29 (m, 1H), 2,06-1,70 (m, 2H), 1,07 (d, 3H).
Faza 3: (S)-2-((R)-3-Fluoropirolidin-1-il)propan-1-ol
[0462]
[0463] (R)-3-Fluoro-1-((S)-1-(tritiloksi)propan-2-il)pirolidin (732 mg, 1,87 mmol) i HCl (2N u Et2O, 1,4 mL, 2,8 mmol) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Rastvarač je dekantovan, a čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (30 mL). Rastvor je ispran (zasićen K2CO3), osušen (Na2SO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio (S)-2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)propan-1-ol (115 mg) kao bistro ulje.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 5,26-5,00 (m, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,90-2,65 (m, 3H), 2,45-2,20 (m, 2H), 2,15-1,75 (m, 2H), 1,00 (d, 3H).
Intermedijar 40
(S)-2-(7-Azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il)propan-1-ol
[0464]
[0465] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Intermedijar 39 (faze 2-3) korišćenjem (R)-1-(tritiloksi)propan-2-il metansulfonata i 7-azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorida kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,36 (t, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,18 (m, 4H), 0,96 (d, 3H).
Intermedijar 41
2-(4-Jodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-hromen
Faza 1: {2-(4-Jodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-fenil]-4-trifluorometil-hroman-4-iloksi}-trimetil-silan
[0468] Rastvoru 2-(4-jodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-fenil]-hroman-4-ona (16,5 g, 26,36 mmol) u DME (160 mL), dodati su CsF (450 mg, 2,96 mmol) i CF3TMS (16 mL, 0,11 mol) na sobnoj temperaturi. Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h i razblažena sa H2O (200 mL). Reakciona mešavina je ekstrahovana etil acetatom (4x150 mL), a kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu da bi se dobio željeni proizvod (15 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,64-7,54 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 6H), 5,43-5,13 (m, 3H), 4,04 (dd, 1H), 3,91-3,55(m, 4H), 1,97-1,57 (m, 12H), 0,04 (s, 9H).
Faza 2: 3-(4-Hidroksifenil)-2-(4-jodofenil)-4-(trifluorometil)hroman-4,6-diol
[0469]
[0470] Rastvoru {2-(4-jodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloksi)-fenil]-4-trifluorometil-hroman-4-iloksi}-trimetil-silana (15g, 73 mmol) u MeOH (400 mL), dodata je koncentrovana HCl (100 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h, koncentrovana, i ponovo rastvorena u DCM (150mL). Rastvor je ispran (3x100mL slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (PE/EA=10/1) da bi se dobio željeni proizvod (10 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,06-6,99 (m, 3H), 6,76-6,65 (m, 2H), 6,55-6,48 (m, 3H), 5,77 (d, 1H), 3,55 (d, 1H); LCMS: 527 (M-H)-.
Faza 3: 3-(4-Hidroksi-fenil)-2-(4-jodo-fenil)-4-trifluorometil-2H-hromen-6-ol
[0471]
[0472] Mešavina 2-(4-jodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-fenil]-4-trifluorometil-hroman-4-ola (3,0 g, 5,7 mmol) i TsOH (0,6 g, 3,18 mmol) u toluenu (60 mL) refluksovana je tokom 18 h, pri čemu je voda uklonjena aparatom po Dean Starku. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (PE/EA=10/1∼4/1) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1,5 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,35-6,95 (m, 5H), 6,67-6,50 (m, 4H), 5,73 (s, 1H). LCMS: 509 (M-H)-.
Faza 4: 2-(4-Jodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-fenil]-4-trifluorometil-2H-hromen
[0473]
[0474] Rastvoru 3-(4-hidroksi-fenil)-2-(4-jodo-fenil)-4-trifluorometil-2H-hromen-6-ola (1,5 g, 2,94 mmol) u DCM (50 mL), dodati su DHP (1,45 g, 17,65 mmol) i PPTS (370 mg, 1,47 mmol). Mešavina je mešana na 30 °C tokom 16 h, isprana (2x100 mL H2O, slanim rastvorom 100 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,5 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,62 (d, 2H), 7,33 (dt, 2H), 7,04-6,99 (m, 5H), 6,90 (dt, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,20 (br s, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 3,83-3,31 (m, 4H), 1,86-1,42 (m, 12H).
Intermedijar 42
1-(2,5-Dimetoksifenil)-2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)etanon
[0475]
Faza 1: Metil 2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)acetat
[0476]
[0477] Rastvoru 2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (17,0 g, 72,6 mmol) u MeOH (200 mL), dodat je u kapima tionil hlorid (10 mL, 141 mmol). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18,8 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 2H).
Faza 2: Metil 3-(2,5-dimetoksifenil)-2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-3-oksopropanoat [0478]
[0479] Rastvoru metil 2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)acetata (18,6 g, 75 mmol) u anhidrovanom THF (250 mL) na -78 °C, dodat je LiHMDS (1,0 M u THF, 79 mL, 79 mmol) u kapima pod N2. Dobijena mešavina je mešana na -78 °C tokom 30 minuta, i dodat je u kapima rastvor 2,5-dimetoksibenzoil hlorida (15,9 g, 78 mmol; intermedijar u Intermedijar 1) u anhidrovanom THF (50 mL). Reakciona mešavina je mešana tokom narednih 1 h na -78 °C, ugašena je sa zasićenim vodenim NH4Cl (100 mL), i ekstrahovana etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (30,1 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 3H), 5,71 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
Faza 3: 1-(2,5-Dimetoksifenil)-2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)etanon
[0480]
[0481] Rastvoru metil 3-(2,5-dimetoksifenil)-2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-3-oksopropanoata (30,1 g, 73 mmol) u EtOH (400 mL), dodata je koncentrovana HCl (100 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 130 °C tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature, i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (150 mL) i ispran slanim rastvorom (3x100 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan i prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (1:10 EtOAc/petroleum-etar) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (27,7 g).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,48 (d, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
Intermedijar 43
(S)-2-Morfolinopropan-1-ol
[0482]
[0483] Bis(2-bromoetil) etar (2,3 g, 10 mmol) dodat je (S)-2-aminopropan-1-olu (3,8 g, 50 mmol) na st uz snažno mešanje. Reakcija je lagano egzotermna, a pik unutrašnje temperature je na 42 °C nakon 19 min. Nakon 24h, reakcija je razblažena sa dihlorometanomom (10 mL) i ugašena sa zasićenim rastvorom kalijum karbonata (10 mL). Dodavana je voda (∼2,5 mL) heterogenoj mešavini sve dok nisu rastvorene čvrste supstance. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (10 mL × 2). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (10:7; etil acetat: heksani → 10:7:2:1; etil acetat: heksani: metanol: trietilamin) da bi se dobilo 1,27 g (S)-2-morfolinopropan-1-ola.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,29 (dd, 1H), 3,54 (t, 4H), 3,45 (ddd, 1H), 3,25 (ddd, 1H), 2,54-2,40 (m, 5H), 0,92 (d, 3H); MS: 146,1 (M+H)<+>.
Intermedijar 44
(2S)-2-(3-Azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)propan-1-ol
[0484]
Faza 1: (2S)-2-(2,4-Diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)propil acetat
[0485]
[0486] Rastvor 3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (1,0 g, 8,9 mmol), (S)-2-aminopropan-1-ola (1,5 g, 20 mmol), i toluena (20 mL) refluksovan je pod N2tokom 1,75h, ostavljen da se ohladi do st, i koncentrovan. Anhidrid sirćetne kiseline (10 mL) je dodat ostatku, a reakcija je zagrevan na 80 °C tokom 18,5 h, ostavljena da se ohladi do st, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (9:1→0:1; heksani:etil acetat) da bi se dobilo 0,97 g (2S)-2-(2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)propil acetata.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,25-4,16 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 2H), 2,56 (dd, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,21 (d, 3H).
Faza 2: (2S)-2-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)propan-1-ol
[0487]
[0488] Rastvor (2S)-2-(2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)propil acetata (485 mg, 2,3 mmol) i anhidrovanog dietil etra (3 mL) dodavan je tokom 5 min suspenziji LiAlH4(262 mg, 6,9 mmol) i anhidrovanog dietil etra (20 mL) na st pod N2(vodeno kupatilo korišćenoje radi kontrole egzotermne reakcije). Nakon ∼9h, dodat je anhidrovani dietil etar (10 mL). Nakon 24h, dodavan je jedan kristal Na2SO4•10H2O sve dok pojava mehurića nije prestala. Mešavina je razblažena dietil etrom (50 mL) i filtrirana kroz Celit sa dodatkom dietil etra (100 mL). Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silikagelu (10:7; etil acetat: heksani → 10:7:2:1; etil acetat: heksani: metanol: trietilamin) da bi se dobilo 220 mg (2S)-2-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)propan-1-ola.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 4,26 (t, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,39-2,28 (m, 3H), 1,31 (m, 2H), 0,93 (d, 3H), 0,54 (m, 1H), 0,25 (m, 1H); MS: 142,2 (M+H)<+>.
Primer 1
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(piperidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0489]
[0490] Mešavina Intermedijara 3 (180 mg, 0,288 mmol), Intermedijara 17 (0,3 mL), bakar jodida (55 mg, 0,29 mmol), 2,2'-bipiridina (54 mg, 0,35 mmol) i kalijum karbonata (130 mg, 0,942 mmol) je degazirana mehuranjem azota tokom 15 min. Reakciona mešavina je zagrevana na 140 °C preko noći, ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i razblažena etil acetatom (75 mL). Nerastvorljivi materijal je isfiltriran propuštanjem rastvora kroz Celit, a Celit je ispran etil acetatom (50 mL). Filtrat je ispran (50 mL H2O, 2x50 mL 0,1 M bakar sulfata, i 50 mL slanog rastvora), osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen-2-il)fenoksi)propan-2-il)piperidin kao bela pena (130 mg). Bela pena je rastvorena u 80% sirćetnoj kiselini/H2O (2 mL) i zagrejana na 90 °C tokom 15 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (acetonitril, H2O TFA) da bi se dobio 3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(piperidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol kao TFA so (79 mg).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,69 (m, 4H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (m, 5H), 1,40 (m, 1H), 1,33 (d, 3H); LCMS: 472,7(M+H)<+>.
Primer 2
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0491]
Faza 1: (3R)-3-Metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen-2-il)fenoksi)propan-2-il)pirolidin
[0492]
[0493] Mešavina Intermedijara 3 (242 mg, 0,388 mmol), Intermedijara 16 (115 mg, 0,804 mmol), bakar jodida (8 mg, 0,04 mmol), i cezijum karbonata (255 mg, 0,785 mmol) u butironitrilu (0,4 mL) je degazirana mehuranjem azota tokom 15 min. Reakciona mešavina je zagrevana na 125 °C preko noći, ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i razblažena etil acetatom (50 mL). Nerastvorljivi materijal je isfiltriran propuštanjem rastvora kroz Celit, a Celit je ispran etil acetatom (25 mL). Filtrat je ispran (50 mL H2O, 50 mL slanog rastvora), osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio (3R)-3-metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen-2-il)fenoksi)propan-2-il)pirolidin (155 mg, 63%) kao bela pena.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,25 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,78 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,50-1,99 (m, 13H), 1,25 (m, 2H), 1,19 (d, 3H), 0,95 (d, 3H).
[0494] Beleška: Za ovo jedinjenje ili druga jedinjenja sintetizovana korišćenjem ove reakcije, i) vreme reakcija je variralo u zavisnosti od amino alkohola (preko noći do 3 dana; napredovanje je praćeno pomoću LCMS), i ii) kalijum karbonat može da se koristi u slučaju dužeg vremena reakcije (5-7 dana).
Faza 2: 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol [0495]
[0496] Rastvor (3R)-3-metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen-2-il)fenoksi)propan-2-il)pirolidina (360 mg, 0,560 mmol) u 80 % sirćetnoj kiselini/H2O (6 mL) zagrevan je na 90 °C tokom 15 min. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i prečišćena reverzno faznom HPLC (acetonitril, H2O TFA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao TFA so. Jedinjenje je oslobođeno od baze sa natrijum bikarbonatom ekstrahovanjem etil acetatom da bi se dobio 3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol (210 mg, 74%) kao bela pena.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,44 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (m, 4H), 6,48 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,25(m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); LCMS: 472,7(M+H)<+>.
[0497] Beleška : Za ovo jedinjenje i druga jedinjenja sintetizovana korišćenjem ove reakcije, i) reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi tokom nekog produženog vremena (2h-preko noći), i ii) jedinjenje se može konvertovati u hidrohloridnu so sledećim opštim postupkom: Jedinjenje je suspendovano u dietil etru, i dodavan je metanol dok rastvor nije postao bistar. Hlorovodonik u dietil etru (2N) je dodat, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.
Primer 2a
(S)-3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0498]
[0499] Naslovno jedinjenje je 1. eluirajući dijastereomer kada se Primer 2 odvoji na CHIRALPAK<®>IA koloni [heksani/etanol/tetrahidrofuran/dietilamin (22:2:1:0,009)]. LCMS: 472,7 (M+H)<+>; Dijastereomerni odnos: >99:1.
Primer 2b
(R)-3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol [0500]
[0501] Naslovno jedinjenje je 2. eluirajući dijastereomer kada se Primer 2 odvoji na CHIRALPAK<®>IA koloni [heksani/etanol/tetrahidrofuran/dietilamin (22:2:1:0,009)]. LCMS: 472,7 (M+H)<+>; Dijastereomerni odnos: 99:1.
Primer 3
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-(metilamino)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0502]
[0503] Mešavina Intermedijara 3 (115 mg, 0,184 mmol), 2-(metilamino)etanola (71 mg, 0,95 mmol), bakar jodida (19 mg, 0,099 mmol), i cezijum karbonata (122 mg, 0,375 mmol) u butironitrilu (0,4 mL) je degazirana mehuranjem azota tokom 15 min. Reakciona mešavina je zagrevana na 125 °C tokom 4 h, ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i razblažena etil acetatom (15 mL). Nerastvorljivi materijal je isfiltriran propuštanjem rastvora kroz Celit, a Celit je ispran etil acetatom (10 mL). Filtrat je ispran (2x5 mL H2O, 5 mL slanog rastvora), osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio N-metil-2-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2H-hromen-2-il)fenoksi)etanamin. Izolovani intermedijar je rastvoren u 80% sirćetnoj kiselini/H2O (1 mL) i zagrejan na 90 °C tokom 15 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (acetonitril, H2O, TFA) da bi se dobio 3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-(metilamino)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol kao TFA so (79 mg).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,53 (br s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,04 (s, 3H); LCMS: 404,6 (M+H)<+>.
Primer 4
2-(4-((2-Hidroksietil)(metil)amino)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0504]
[0505] Tokom prečišćavanja na silikagelu opisanom u Primeru 3, bis-THP prekursor Primera 4 je izolovan. Ovaj prekursor je deprotektovan sledeći postupak opisan u Primeru 3 da bi se dobio Primer 4.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,87 (d, 2H), 6,48 (m, 4H), 5,63 (s, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,43 (t, 2H), 2,92 (br s, 5H), 2,10 (s, 3H); LCMS: 404,6 (M+H)<+>.
Primer 5
2-(4-(2-(Dietilamino)etoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0506]
[0507] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i 2-(dietilamino)etanola kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,44 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,95 (br s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,19 (t, 6H); LCMS: 446,7 (M+H)<+>.
Primer 6
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(pirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0508]
[0509] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 9 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,58 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 8,96 (br s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,34 (d, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)<+>.
Primer 7
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-(pirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0510]
[0511] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 10 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,56 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,34 (d, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)<+>.
Primer 8
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0512]
[0513] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 11 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,72 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,03 (t, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)<+>.
Primer 9
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-piperidiletoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0514]
[0515] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i 2-(piperidin-1-il)etanola kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,45 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,38 (m, 1H); LCMS: 458,7 (M+H)<+>.
Primer 10
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0516]
[0517] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 14 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,65 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,55(m, 1H), 1,33 (d, 3H), 1,02 (t, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 11
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-((S)-3-metilpirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0519] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 12 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,71 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 8,96 (br s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,03 (t, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)<+>.
Primer 12
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0520]
[0521] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 15 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,68 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,55(m, 1H), 1,33 (d, 3H), 1,02 (m, 3H); LCMS: 472,6 (M+H)<+>.
Primer 13
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((S)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0522]
[0523] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 13 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,68 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,55(m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (d, 3H); LCMS: 472,6 (M+H)<+>.
Primer 14
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-piroliletoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0524]
[0525] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i 2-(1H-pirol-1-il)etanola kao polazne materijale.<1>H NMR (aceton-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,77 (m, 8H), 6,60 (m, 2H), 6,00 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,26 (m, 4H), 2,81 (s, 3H); LCMS: 440,7 (M+H)<+>.
Primer 15
2-(4-((S)-2-(Azepan-1-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0526]
[0527] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 18 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,47 (s, 1H), 9,07(br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,33 (d, 3H); LCMS: 486,8 (M+H)<+>.
Primer 16
3-(3-Hidroksifenil)-2-(4-(2-imidazoliletoksi)fenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0528]
[0529] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 3 i 2-(1H-imidazol-1-il)etanola kao polazne materijale.<1>H NMR (MeOD-d3; TFA so): δ 9,00 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,67 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,63 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 2,07 (s, 3H); LCMS: 441,6 (M+H)<+>.
Primer 17
2-(4-(2-(Azepan-1-il)etoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0530]
[0531] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i 2-(azepan-1-il)etanola kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,46 (s, 1H), 9,37(br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,59 (m, 4H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 18
2-(4-((S)-2-(3,3-Dimetilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0533] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 21 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,68 (br s, 1H), 9,46(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,13 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (dd, 3H), 1,13 (m, 6H); LCMS: 486,7 (M+H)<+>.
Primer 19
2-(4-(2-(3,3-Dimetilpirolidin-1-il)etoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0534]
[0535] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 22 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,77 (br s, 1H), 9,46(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,21 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,08 (s, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 20
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0536]
[0537] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 19 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,46 (s, 1H), 9,22(br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,22 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,32 (d, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)<+>.
Primer 21
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0538]
[0539] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 20 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,46 (s, 1H), 9,15 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 0,89 (d, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 22
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0540]
[0541] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i 2-(pirolidin-1-il)etanamina kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,44 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,70 (m, 4H), 6,46 (m, 4H), 5,88 (br s 1H), 5,75 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,98(m, 2H), 1,83 (m, 2H); LCMS: 443,7 (M+H)<+>.
Primer 23
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0542]
[0543] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 24 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,05 (br s, 1H), 9,49 (br s, 1H), 8,96 (br s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,45 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,36 (m, 6H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 24
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-2-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0544]
[0545] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 23 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 9,78 (br s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,45 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,36 (m, 6H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 25
2-(4-(2-(Azokan-1-il)etoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0546]
[0547] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 25 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,46 (s, 1H), 9,22(br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,63 (m, 8H); LCMS: 486,8 (M+H)<+>.
Primer 26
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-7-ol
[0548]
[0549] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 7 i 2-(pirolidin-1-il)etanola kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,63 (br s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,65 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,08 (m, 2H),2,04 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 2H); LCMS: 444,7 (M+H)<+>.
Primer 27
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-7-ol [0550]
[0551] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 7 i Intermedijara 16 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,67 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,61 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,04(s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (d, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 28
3-(4-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-7-ol
[0552]
[0553] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od rezorcinola i 4-hidroksifenilsirćetne kiseline prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 4, Intermedijar 7, i Primer 27.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,66 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (d, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 29
4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-fenil-2H-hromen-6-ol
[0554]
[0555] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od benzil hlorida i Intermedijara 1 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,00 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,30 (m, 7H), 6,86 (d, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,37 (m, 3H), 1,03 (m, 3H);LCMS: 456,7 (M+H)<+>.
Primer 30
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0556]
[0557] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 4-fluorobenzil hlorida i Intermedijara 1 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so):δ 10,30 (br, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 474,7 (M+H)<+>.
Primer 30a
(S)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0558]
[0559] Naslovno jedinjenje je 1. eluirajući dijastereomer kada se Primer 30 odvoji na CHIRALPAK<®>IA koloni [heksani/etanol/tetrahidrofuran/dietilamin (47:2:1:0,009)]. LCMS: 474,1 (M+H)<+>; Dijastereomerni odnos: >99:1.
Primer 30b
(R)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol [0560]
[0561] Naslovno jedinjenje je 2. eluirajući dijastereomer kada se Primer 30 odvoji na CHIRALPAK<®>IA koloni [heksani/etanol/tetrahidrofuran/dietilamin (47:2:1:0,009)]. LCMS: 474,1 (M+H)<+>; Dijastereomerni odnos: 98:2.
Primer 31
3-(4-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0562]
[0563] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 4-metoksibenzil hlorida i Intermedijara 1 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,30 (br, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,73 (m, 3H), 6,47 (d, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 32
3-(3-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0564]
[0565] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 5 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so):δ 10,30 (br, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,41 (m, 1H),7,25 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,02 (m, 3H); LCMS: 474,7 (M+H)<+>.
Primer 33
3-(3-Fluoro-4-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0566]
[0567] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 3-fluoro-4-metoksibenzil hlorida i Intermedijara 1 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so):δ 10,30 (br, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,23 (d, 2H),7,10 (dd,1H), 6,92 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,47 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 490,7 (M+H)<+>.
Primer 34
2-(2-Fluoro-4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0568]
[0569] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 6 i 2-(pirolidin-1-il)etanola kao polazne materijale. H NMR (DMSO-d6): δ 9,90 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (m, 4H), 6,52 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (m, 2H); LCMS: 462,6 (M+H)<+>.
Primer 35
2-(2-Fluoro-4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0570]
[0571] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 1 korišćenjem Intermedijara 6 i Intermedijara 16 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,30 (br, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (m, 4H), 6,50 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 1,06 (m, 3H); LCMS: 490,7 (M+H)<+>.
Primer 36
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0572]
Faza 1: 2-(4-(2-(Pirolidin-1-il)etoksi)fenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)hroman-4-on
[0573]
[0574] Rastvor Intermedijara 2 (475 mg, 1,15 mmol), Intermedijara 8 (262 mg, 1,19 mmol), piperidina (30 mg, 0,35 mmol), i DBU (54 mg, 0,36 mmol) u s-butanolu (6 mL) zagrevan je u refluksu tokom 3 h. Rastvor je ohlađena do 90 °C, dodat je i-propanol (10 mL), i reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana je tokom 3 dana. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 2-(4-(2-(pirolidin-1 -il)etoksi)fenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)hroman-4-on (312 mg, 44%) kao žuta pena.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,41 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,80 (m, 5H), 6,52 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,50-1,90 (m, 16H).
Faza 2: 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0575]
[0576] Rastvoru 2-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)hroman-4-ona (30 mg, 0,049 mmol) u THF (40 mL) na -78 °C dodat je metil litijum (1,6 M u dietil etru, 0,09 mL, 0,14 mmol). Rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 min i ostavljen da se ugreje do sobne temperature. Nakon mešanja tokom 1 h, reakcija je ohlađena do -78 °C, ugašena sa zasićenim amonijum hloridom (0,5 mL), a zatim ugrejana do sobne temperature. Reakcija je razblažena etil acetatom (20 mL), isprana (2x5 mL zasićenog NaHCO3), i osušena iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je zagrevan u 80% sirćetnoj kiselini/H2O (1 mL) na 90 °C preko noći. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom prečišćen na reverzno faznoj HPLC (acetonitril, H2O, TFA) da bi se dobio 3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol (7,8 mg) kao TFA so.<1>H NMR (MeOD-d3): δ 7,28 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,67 (m, 3H), 6,53 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,31(m, 2H), 2,08 (m, 7H).
Primer 37
2-(4-((S)-2-(Azetidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0578] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 26 kao polazne materijale.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9,44 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,87-6,74 (m, 3H), 6,70-6,62 (m, 3H), 6,44 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,87 (d, 3H); LCMS: 444,7 (M+H)<+>.
Primer 38
2-(4-(2-(Azetidin-1-il)etoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0579]
[0580] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 27 kao polazne materijale.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9,44 (br s, 1H), 8,94 (br s, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,78-6,74(m, 3H), 6,70-6,62 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,15 (t, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (m, 2H); LCMS: 430 (M+H)<+>.
Primer 39
3-(3-Hidroksi-4-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0581]
[0582] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 28 i Intermedijara 1 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so):δ 10,10 (br s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,48 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,22-2,94 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 486,9 (M+H)<+>.
Primer 40
3-(3-Hidroksi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0583]
[0584] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 3-metoksi-2-metilbenzojeve kiseline prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 28, Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so): δ 10,26 (br d), 9,40 (s), 9,33 (s), 8,99 (d), 7,28 (d),7,10-7,00 (m), 6,90-6,78 (m), 6,75-6,68 (m), 6,55-6,44 (m), 6,17 (d), 5,85 (s), 5,56 (s), 4,16 (m), 3,67 (m), 3,50-3,27 (m), 3,15 (m), 3,08-2,95 (m), 2,73 (m), 2,27 (m), 2,14 (m), 1,82 (s), 1,73 (s), 1,64 (s), 1,56 (m), 1,36 (m), 1,04 (m). LCMS: 486,9 (M+H)<+>.
Primer 41
3-(4-Hidroksi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0585]
[0586] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 29 i Intermedijara 1 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so):δ 10,32 (br d), 9,35 (s), 9,31 (s), 8,96 (d), 7,27 (d),7,15-7,06 (m), 6,90-6,81 (m), 6,73-6,62 (m), 6,53-6,36 (m), 5,78 (s), 5,54 (s), 4,18 (m), 3,68 (m), 3,47 (m), 3,16 (m), 3,00 (m), 2,72 (m), 2,25 (s), 2,07 (m), 1,74 (m), 1,50 (m), 1,35 (m), 1,04 (m). LCMS: 486,9 (M+H)<+>.
Primer 42
3-(4-Hidroksi-3-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0588] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 3-metoksi-3-metilbenzojeve kiseline prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 28, Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so):δ 10,31 (br s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,23 (d, 2H),7,03 (s,1H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,46 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,55-3,26 (m, 2H), 3,22-2,94 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 486,9 (M+H)<+>.
Primer 43
3-(3-Fluoro-5-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0589]
[0590] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 30 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so):δ 10,35 (br d, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,89 (d,2H), 6,76 (d, 1H), 6,57-6,45 (m, 5H), 5,89 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,58-3,27 (m, 2H), 3,22-2,94 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (s, 4H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)<+>.
Primer 44
3-(4-Hlorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0591]
[0592] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 31 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so):δ 10,40 (br d, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,54-3,27 (m, 2H), 3,22-2,94 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)<+>.
Primer 45
3-(2-Fluoro-4-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0593]
[0594] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-fluoro-4-metoksibenzojeve kiseline prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 30 (faze 2-6), Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so):δ 10,35 (br s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,61-6,46 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,553,22 (m, 2H), 3,21-2,92 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,05 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)<+>.
Primer 46
3-(3,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0595]
[0596] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 32 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so): δ 10,40 (br d, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,55-6,48 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,55-3,27 (m, 1H), 3,16-2,96 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,47-2,21 (m, 2H), 2,11 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 492,1 (M+H)<+>.
Primer 47
3-(3,5-Difluoro-4-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0597]
[0598] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 3,5-difluoro-4-metoksifenilsirćetne kiseline prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 32, Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so): δ 10,31 (s, 1H), 10,10 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,49 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,212,96 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,51 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,01 (m, 3H); LCMS: 508,1 (M+H)<+>.
Primer 48
3-(2,4-Difluoro-3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0599]
[0600] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2,4-difluoro-3-metoksifenilsirćetne kiseline prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 32, Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so): δ 10,37 (br, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,01 (dt, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,71 (br s, 1H), 6,56-6,42 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,54-3,22 (m, 2H), 3,20-2,94 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,45-2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,36 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 508,1 (M+H)<+>.
Primer 49
3-(3,4-Difluoro-5-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0601]
[0602] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 33 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so): δ 10,50 (s, 1H), 10,17 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,82-6,76 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,54-6,47 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,77-3,41 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 508,1 (M+H)<+>.
Primer 50
3-(2-Hloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0603]
[0604] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-hloro-4-fluorofenilsirćetne kiseline prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 32, Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so): δ 10,38 (br), 9,05 (s), 7,64-7,53 (m),7,39-7,26 (m), 7,23-7,11 (m), 6,99-6,87 (m), 6,86-6,77(m), 6,59-6,48 (m), 5,91 (s), 5,71 (s), 4,16 (m), 3,67 (m), 3,53-3,26 (m), 3,15 (m), 3,01 (m), 2,73 (m), 2,45-2,12 (m), 2,11 (m), 1,83 (s), 1,52 (m), 1,34 (m), 1,04 (m). LCMS: 508,1 (M+H)<+>.
Primer 51
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0605]
[0606] Mešavina Intermedijara 3 (80 mg, 0,128 mmol), Intermedijara 34, 1,10-fenantrolina (5,2 mg, 0,030 mmol), bakar jodida (3,6 mg, 0,018 mmol), i cezijum karbonata (84 mg, 0,256 mmol) je degazirana evakuacijom i ponovnim punjenjem sa azotom 3 puta. Reakcija je zagrevan na 110 °C tokom dva dana, ostavljena da se ohladi do st, razblažena etil acetatom, filtrirana kroz podlogu Celita, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio 4-metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)-2Hhromen-2-il)fenoksi)propan-2-il)-1H-imidazol kao žuta pena (44 mg). Žuta pena je rastvorena u 80% sirćetnoj kiselini/H2O (2 mL) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je razblažena etil acetatom, neutralisana sa zasićenim NaHCO3rastvorom, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa H2O i slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen reverzno faznom HPLC (acetonitril, H2O, TFA) da bi se dobio 3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol (13,8 mg).<1>H NMR 300MHz, (DMSO-d6): δ 9,52 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,79-6,74 (m, 3H), 6,66 (dt, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,47 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,07 (d, 2H), 2,03 (s, 4H), 1,41 (d, 3H), 1,24 (s, 3H); LCMS: 469,1 (M+H)<+>.
Primer 52
3-(2,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0607]
[0608] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2,4-difluorofenilsirćetne kiseline prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 32, Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl so): δ 10,22 (br d, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,28 (br, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,15-2,87 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 0,96 (m, 3H); LCMS: 492,1 (M+H)<+>.
Primer 53
3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-3-metilpiperidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0609]
[0610] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 35 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,47 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,44 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,73 (m, 4H), 1,02 (m, 1H), 0,88 (d, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)<+>.
Primer 54
3-(4-Bromofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0611]
[0612] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-(4-bromofenil)sirćetna kiselina i 1,4-dimetoksibenzen prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 32, Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,40 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 534,1 (M+H)<+>.
Primer 55
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0613]
[0614] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 30 korišćenjem 3-(4-fluorofenil)-2-(4-jodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-2H-hromena i 2-(pirolidin-1-il)etanola kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 9,65 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); LCMS: 446 (M+H)<+>.
Primer 56
4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(o-tolil)-2H-hromen-6-ol
[0615]
[0616] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 1-(hlorometil)-2-metilbenzena i Intermedijara 1 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2, Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,00 (s), 8,97 (s), 7,40-7,00 (m), 6,83 (d), 6,78-6,70 (m), 6,57 (s), 6,52 (m), 5,82 (s), 5,58 (s), 4,07-3,91 (m), 3,80-3,68 (m), 2,83 (m), 2,64 (m), 2,50 (s), 2,35 (s), 2,08 (m), 1,90 (m), 1,80 (s), 1,74 (s), 1,22 (m), 1,07 (m), 0,91 (m). Brojni protoni (#H) nisu navedeni zbog kompleksnosti NMR dobijene, verovatno, iz ograničene rotacije. LCMS: 470,1 (M+H)<+>.
Primer 57
3-(4-Fluoro-3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0617]
[0618] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-(4-fluoro-3-metoksifenil)sirćetne kiseline i 1,4-dimetoksibenzena prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 32, Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,20 (br, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,10 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,15-2,90 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 490 (M+H)<+>.
Primer 58
3-(4-Etinilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0619]
[0620] Rastvor (3R)-1-((2S)-1-(4-(3-(4-bromofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-2H-hromen-2-il)fenoksi)propan-2-il)-3-metilpirolidina (150 mg, 0,243mmol; intermedijar iz sinteze Primera 54), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (150 mg, 0,214 mmol), bakar jodida (100 mg, 0,525 mmol), i trietilamina (1,0 mL, 7,17 mmol) u THF (2 mL) je degaziran mehuranjem azota tokom 15 min. Nakon dodavanja etiniltrimetilsilana, reakciona mešavina je zagrevana na 70 °C preko noći. Reakcija je razblažena etil acetatom (75 mL), filtrirana kroz Celit, a Celit je ispran dodatnim etil acetatom (50 mL). Filtrat je ispran (50 mL zasićenog NaHCO3, 50 mL slanog rastvora), osušen (Na2SO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni sa silikagelom da bi se dobio (3R)-3-metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-2H-hromen-2-il)fenoksi)propan-2-il)pirolidin kao braon pena (150 mg). Pena i kalijum karbonat (150 mg, 1,09 mmol) u metanolu (10 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 3,5 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL). Mešavina je isprana (50 mL zasićenog NaHCO3, 50 mL slanog rastvora), osušena (Na2SO4), i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je rastvoren u 80% AcOH/vodi (2 mL) i mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen reverzno-faznom HPLC da bi se dobio 3-(4-etinilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 8,98 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,48-3,25 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,85 (d, 3H); LCMS: 480 (M+H)<+>.
Primer 59
4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0622] Mešavina (3R)-1-((2S)-1-(4-(3-(4-bromofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-2H-hromen-2-il)fenoksi)propan-2-il)-3-metilpirolidina (32 mg, 0,052mmol; intermedijar iz sinteze Primera 54), natrijum metansulfinata (12 mg, 0,118 mmol), bakar jodida (11 mg, 0,058 mmol), DL-prolina (12 mg, 0,104 mmol), i natrijum hidroksida (5 mg, 0,125 mmol) u DMSO (0,5 mL) zagrevana je na 95 °C preko noći. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom (20 mL), isprana (50 mL zasićenog NaHCO3, 50 mL slanog rastvora), i osušena (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je mešana u 80% AcOH/ vodi (0,5 mL) preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen reverzno-faznom HPLC da bi se dobio 4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2H-hromen-6-ol.<1>H NMR (DMSO-d6; TFA so): δ 11,60 (br, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,60 (br, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,54 (m, 3H), 1,11 (m, 3H); LCMS: 534,9 (M+H)<+>.
Primer 60
3-(2-Fluoro-3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0623]
[0624] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 36 i 1,4-dimetoksibenzena prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 32, Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,85 (d, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)<+>.
Primer 61
5-Fluoro-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0625]
[0626] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 37 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,49 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,67 (m, 3H), 6,37 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,15 (d, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,07 (m, 3H), 0,95 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)<+>.
Primer 62
3-(2-Fluoro-5-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0627]
[0628] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 38 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 36 (faze 3-4), Intermedijar 32, Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,52 (br, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,20-2,93 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,48-2,20 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,06 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)<+>.
Primer 63
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0629]
[0630] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 30 korišćenjem 3-(4-fluorofenil)-2-(4-jodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-2H-hromena i Intermedijara 24 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,02 (br, 1H), 9,03 (br s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (d, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,35 (m, 6H); LCMS: 474,1 (M+H)<+>.
Primer 64
2-(4-((S)-2-((R)-3-Fluoropirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0631]
[0632] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 39 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,61-6,47 (m, 3H), 6,35 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,80-2,52 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,03-1,60 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 0,96 (d, 3H); LCMS: 476,1 (M+H)<+>.
Primer 65
3-(4-Hidroksifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-hromen-6-ol i 3-(4-hidroksifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-4-(trifluorometil)-4H-hromen-6-ol
[0633]
[0634] Naslovna jedinjenja su sintetizovana kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 41 i Intermedijara 16 kao polazne materijale. Jedinjenja su izolovana kao mešavina jer se izomerizacija dvostruke veze javila tokom sinteze i izomeri nisu mogli da se razdvoje reverzno-faznom HPLC. LCMS: 526,1 (M+H)<+>.
Primer 66
3-(3-Hidroksifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-hromen-6-ol i 3-(3-hidroksifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-4-(trifluorometil)-4H-hromen-6-ol
[0635]
[0636] Naslovna jedinjenja pripremljena su od 2-(4-jodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil)hroman-4-ona (intermedijar u sintezi Intermedijara 3) prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 41 i Primer 2. Jjedinjenja su izolovana kao mešavina jer se izomerizacija dvostruke veze javila tokom sinteze i izomeri nisu mogli da se razdvoje reverzno-faznom HPLC. LCMS: 526,1 (M+H)<+>.
Primer 67
2-(4-((S)-2-(7-Azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0637]
[0638] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 2 korišćenjem Intermedijara 3 i Intermedijara 40 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 9,72 (br, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,71-6,62 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,31 (d, 3H); LCMS: 484,2 (M+H)<+>.
Primer 68
3-(3-Hidroksi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0639]
[0640] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Intermedijara 42 prateći sintetičku sekvencu navedenu za Intermedijar 2 (faze 2-3), Intermedijar 3, i Primer 2.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,65 (s, 1H), 10,25 (br, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 540,1 (M+H)<+>.
Primer 69
3-(4-Hidroksi-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0642] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 68 korišćenjem 2-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline kao polazni materijal.<1>H NMR (DMSO-d6; HCl so): δ 10,73 (s, 1H), 10,15 (br, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,46 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,04 (m, 3H); LCMS: 540,1 (M+H)<+>.
Primer 70
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-morfolinopropoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol
[0643]
[0644] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primeru 30 korišćenjem 3-(4-fluorofenil)-2-(4-jodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-2H-hromena i Intermedijara 43 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6, TFA so): δ 9,85 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,11-4,26 (m, 2H), 3,91-4,01 (m, 2H), 3,63-3,78 (m, 3H), 3,33-3,47 (m, 2H), 3,12-3,29 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,36 (d, 3H); LCMS: 476,1 (M+H)<+>.
Primer 71
2-(4-((2S)-2-(3-Azabiciklo [3.1.0] heksan-3-il)propoksi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol
[0646] Naslovno jedinjenje sintetizovano je kako je opisano u Primer 30 korišćenjem 3-(4-fluorofenil)-2-(4-jodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-2H-hromena i Intermedijara 44 kao polazne materijale.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 4H), 6,75-6,79 (m, 3H), 6,50 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,02 (d, 3H), 0,50 (m, 1H), 0,25 (m, 1H); LCMS: 472,1 (M+H)<+>.
Primer 72: 3x ERE MCF-7 Reporter Eksperiment
[0647] MCF7 ćelije održavane su u RPMI 1640 dopunjenoj sa 10% FCS. Transkripcioni eksperimenti izvedeni su zasejavanjem 100 µL ćelija sa gustinom od 250.000 ćelija/mL u ploče sa 96-bazenčića za ćelijsku kulturu u RPMI 1640 dopunjenoj sa 10% aktivni ugalj-uklonjenim serumom i ostavljene su da se pričvrste preko noći. Ćelije su prolazno transfektovane korišćenjem Lipofektina (Life Technologies) prema protokolu proizvođača. Trostruke transfekcije izvedene su korišćenjem 300 ng 3X ERE-TK-Luc (reporter vektor), 50 ng CMVpRL (normalizacioni vektor), i 130 ng pCMX (punilac DNK). Transfektovane ćelije inkubirane su preko noći, a zatim tretirane ligandom. Za eksperimente sa ER agonistima, jedinjenja su serijski razblaživana i ćelijama su dodati 50 µL jedinjenja plus RPMI 1640 dopunjeno sa aktivni ugaljuklonjenim serumom. Za eksperimente sa ER antagonistima, jedinjenja su serijski razblaživana i ćelijama su dodati 50 µL jedinjenja sa RPMI plus 17β-estradiol dopunjeno sa aktivni ugalj-uklonjenim serumom. Krajnja koncentracija 17β-estradiola korišćena u eksperimentima sa antagonistima bila je 0,1 nM. Nakon 24-časovne inkubacije podloga je uklonjena i ćelije su lizirane u 40 µL pufera za lizu (25mM Tris Fosfat, 2mM CDTA, 10% Glicerol, 0,5% Triton X-100, 2 mM DTT). Aktivnost luciferaza svitaca merena je neposredno nakon dodavanja 40 µL pufera luciferaze (20mM tricin, 0,1 mM EDTA, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2• 5H2O, 2,67 mM MgSO4, 33,3 mM DTT, 270 µM Koenzim A, 470 µM luciferin, 530 µM ATP). Luciferaza Renilla tipa merena je nakon dodavanja 40 µL koelenterazin pufera (1,1 M NaCl, 2,2 mM Na2EDTA, 0,22 M KxPO4(pH 5,1), 0,44 mg/mL BSA, 1,3 mM NaN3, 1,43 µM koelenterazin, krajnja pH podešena na 5,0).
Primer 73: Eksperimenti vijabilnosti ćelija kancera dojke
[0648] MCF-7 ćelije podešene su na koncentraciju od 20.000 ćelija po mL u RPMI koja sadrži 10% FBS i 20 mM HEPES.16 mikrolitara ćelijske suspenzije (320 ćelija) dodato je u svaki bazenčić ploče sa 384 bazenčića, i ćelije su inkubirane preko noći da bi se omogućilo da ćelije prijanjaju. Narednog dana jedanaesto, serijsko semilog razblaženje svakog jedinjenja dodato je ćelijama u 16 µL u krajnjoj koncentraciji koja je u opsegu od 0,3-0,000003 µM. Nakon 5-dnevnog izlaganja jedinjenja, 16 µL CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) dodato je ćelijama gde su relativne svetlosne jedinice (RLU) svakog bazenčića određivane . CellTiter-Glo dodat u 32 µL podloge bez ćelija korišćen je da bi se dobila pozadinska vrednost. Procenat vijabilnosti svakog uzorka određen je kako sledi: (RLU uzorak-RLU pozadina/RLU netretirane ćelije-RLU pozadina) x 100=%vijabilnosti.
[0649] Efekti vijabilnosti u dodatnim ER+ ćelijskim linijama kancera dojke, uključujući BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, mogu da budu profilisani u eksperimentima slično Primeru 73.
[0650] Ilustrativni biološki podaci za reprezentativna jedinjenja opisana ovde prikazana su u sledećoj tabeli:
Primer 74: ER-α In-Cell Western Eksperiment (ER1D5)
[0651] MCF-7 ćelije podešene su na koncentraciju od 200.000 ćelija po mL u RPMI koja sadrži 10% aktivni ugalj-uklonjeni FBS i 20 mM HEPES.16 mikrolitara ćelijske suspenzije (3.200 ćelije) dodato je u svaki bazenčić poli-D-lizin ploče sa 384 bazenčića, i ćelije su inkubirane preko noći da bi se omogućilo da ćelije prijanjaju. Narednog dana jedanaesto, serijsko semilog razblaženje svakog jedinjenja dodato je ćelijama u 16 µL u krajnjoj koncentraciji koja je u opsegu od 0,3-0,000003 µM. U 4 ili 24 h nakon dodavanja jedinjenja, ćelije su fiksirane (10% formalin u PBS) tokom 20 minuta. Ćelije su permeablizovane u PBS 0,1% Triton i blokirane sa LICOR blokirajućim puferom (50 µl/bazenčić, 90'). Bazenčići su potom inkubirani preko noći na 4 °C sa ER1D5 (Santa Cruz Biotechnology) razblažen 1:100 u LICOR blokirajućem puferu/0,1% Tween-20. Bazenčići koji su tretirani blokirajućim puferom sa Tween, ali ne antitelom korišćeni su kao pozadinska kontrola. Bazenčići su isprani sa 0,1% Tween-20/PBS, a zatim inkubirani u kozjoj anti-mišjoj IRDye™ 800CW (LICOR Inc.;1:1000) i DRAQ5 DNK boji (1:2000 za 2 mM zalihe) razblaženi u LICOR blokirajućem puferu koji sadrži 0,1 % Tween-20 i 0,01% SDS za 60 minuta. Ćelije su isprane (50 µl/bazenčić, 5' svaki) u 0,1%Tween-20/PBS. Ploče su skenirane na LICOR Odyssey infracrvenom imidžing sistemu. Integrisani inteziteti u 800 nm kanalu i 700 nm kanalu mereni su radi određivanja nivoa ER i DNK respektivno. Procentni ER nivoi određeni su kako sledi: (Integrisani intenzitet 800 nm uzorka/integrisani intenzitet 700 nm uzorka)/(Integrisani intenzitet 800 nm netretiranih ćelija/integrisani intenzitet 700 nm netretiranih ćelija) x 100=%ER nivoi.
[0652] Efekti na nivoe stabilnog stanja ER-α u dodatnim ER+ ćelijskim linijama kancera dojke, uključujući BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, mogu da budu profilisani u eksperimentima slično Primerima 74 i 75.
[0653] Ilustrativni biološki podaci za reprezentativna jedinjenja opisana ovde prikazana su u sledećoj tabeli:
Primer ER In-Cell Western ER In-Cell Western Eksperiment (ER1D5);
A = jedan IC50≤1 nM; B = jedan IC50>1 nM
= jedan % vrednosti koji je <40%; + = jedan % vrednosti koji je % ≥40% do <65%; ++ = jedan % vrednosti koji je ≥65%.
Primer 75: ER-α In-Cell Western Eksperiment (SP1)
[0654] MCF-7 ćelije podešene su na koncentraciju od 200.000 ćelije po mL u RPMI koji sadrži 10% aktivni ugalj-uklonjen FBS i 20 mM HEPES.16 mikrolitara ćelijske suspenzije (3.200 ćelije) dodato je u svaki bazenčić poli-D-lizin ploče sa 384 bazenčića, i ćelije su inkubirane preko noći da bi se omogućilo da ćelije prijanjaju. Narednog dana jedanaesto, serijsko semilog razblaženje svakog jedinjenja dodato je ćelijama u 16 µL u krajnjoj koncentraciji koja je u opsegu od 0,3-0,000003 µM. U 4 ili 24 h nakon dodavanja jedinjenja, ćelije su fiksirane (10% formalin u PBS) tokom 20 minuta. Ćelije su permeablizovane u PBS 0,1% Triton i blokirane sa LICOR blokirajućim puferom (50 µl/bazenčić, 90'). Bazenčići su potom inkubirani preko noći na 4 °C sa SP1 zečjim monoklonalnim Ab (Thermo Scientific) razblažen 1:1.000 u LICOR blokirajućem puferu/0,1% Tween-20. Bazenčići koji su tretirani blokirajućim puferom sa Tween, ali ne antitelom korišćeni su kao pozadinska kontrola. Bazenčići su isprani sa 0,1 % Tween-20/PBS, a zatim inkubirani u kozjem anti-zečjoj IRDye™ 800CW (LICOR Inc.;1:1000) i DRAQ5 DNK boji (1:2000 za 2 mM zalihe) razblaženi u LICOR blokirajućem puferu koji sadrži 0,1% Tween-20 i 0,01% SDS za 60 minuta. Ćelije su isprane (50 µl/bazenčić, 5' svaki) u 0,1%Tween-20/PBS. Ploče su skenirane na LICOR Odyssey infracrvenom imidžing sistemu. Integrisani inteziteti u 800 nm kanalu i 700 nm kanalu mereni su radi određivanja nivoa ER i DNK respektivno. Procentni ER nivoi određeni su kako sledi:
[0655] (Integrisani intenzitet 800 nm uzorka/integrisani intenzitet 700 nm uzorka)/ (Integrisani intenzitet 800 nm netretiranih ćelija/integrisani intenzitet 700 nm netretiranih ćelija) x 100=%ER nivoi.
[0656] Ilustrativni biološki podaci za reprezentativna jedinjenja opisana ovde prikazana su u sledećoj tabeli:
Primer 76: Eksperiment alkalne fosfataze Ishikawa materičnih ćelija
[0657] Subkonfluentne Ishikawa ćelije u T225 inkubiraju se 24 sata u bazalnoj podlozi bez estrogena (EFBM) koju čini DMEM:Ham's F-1250:50 bazalna podloga bez fenol crvenog koja sadrži 5% Dekstran sa aktivnig ugljem tretiran FBS i 20 mM HEPES. Ćelije su zasejane narednog dana u EFBM u čistim pločama sa 384 bazenčića u koncentraciji od 2,5 x 105 ćelija po mL, 16 µL po bazenčiću (4.000 ćelija po bazenčiću).12-o semilog razblaženje svakog jedinjenja izvedeno je u DMSO i zatim razblaženo u EFBM. Jednaka zapremina jedinjenja u EFBM se dodaje neposredno nakon zasejavanja ćelija, i ćelije se inkubiraju tokom 3 dana. Ćelije su fiksirane sa 5% formalinom, i isprane sa PBS. Alkalna fosfataza supstrat 4-Nitrofenil fosfat dinatrijum so heksahidrat dodaje se rastvoru koji sadrži 2 mM MgCl2, 1 M dietanolamin, i podešava se na pH 9,0. Rastvor supstrata dodaje se ćelijskim kulturama (16 µL po bazenčiću), i OD405 je meren u spektrofotometru sa višeslojnom pločom kada optička gustina na talasnoj dužini ćelija od 405 nm tretiranih sa 17β-estradiolom u opsegu koncentracije od 1-30 nM dostigne 1,0-1,2 jedinica apsorpcije. Ćelije tretirane sa DMSO samo služe kao pozadinska kontrola. Procenat aktivnost u pozadina-oduzetim uzorcima izmerena je kako sledi: % aktivnost=OD405 uzorak/OD405 maksimalno od 17β-estradiol tretiranih ćelija x 100.
Primer 77: Eksperimenti vijabilnosti ćelija kancera jajnika
[0658] BG-1, ćelije su podešene na koncentraciju od 20.000 ćelija po mL u RPMI koji sadrži 10% FBS i 20 mM HEPES.16 mikrolitara ćelijske suspenzije (320 ćelije) dodato je u svaki bazenčić ploče sa 384 bazenčića, i ćelije su inkubirane preko noći da bi se omogućilo da ćelije prijanjaju. Narednog dana jedanaesto, serijsko semilog razblaženje svakog jedinjenja dodato je ćelijama u 16 µL u krajnjoj koncentraciji koja je u opsegu od 0,3-0,000003 µM. Nakon 5-dnevnog izlaganja jedinjenja, 16 µL CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) dodato je ćelijama gde su određivane relativne svetlosne jedinice (RLU) svakog bazenčića. CellTiter-Glo dodat u 32 µL podloge bez ćelija je korišćen da bi se dobila pozadinska vrednost. Procenat vijabilnosti svakog uzorka određen je kako sledi: (RLU uzorak-RLU pozadina/RLU netretirane ćelije-RLU pozadina) x 100=%vijabilnosti.
Efekti vijabilnosti u dodatnim ER+ ćelijskim linijama kancera jajnika, uključujući A1847, SKOV3, SW626, A2780, mogu da budu profilisani u eksperimentima slično Primeru 77.
Primer 78: In Cell Western Eksperiment ER-α ćelija kancera jajnika
[0659] BG-1 ćelije podešene su na koncentraciju od 200.000 ćelija po mL u RPMI koja sadrži 10% aktivni ugalj-uklonjen FBS i 20 mM HEPES.16 mikrolitara ćelijske suspenzije (3.200 ćelija) dodato je u svaki bazenčić poli-D-lizin ploče sa 384 bazenčića, i ćelije su inkubirane preko noći da bi se omogućilo da ćelije prijanjaju. Narednog dana jedanaesto, serijsko semilog razblaženje svakog jedinjenja dodato je ćelijama u 16 µL u krajnjoj koncentraciji koja je u opsegu od 0,3-0,000003 µM. U 4 ili 24 h nakon dodavanja jedinjenja, ćelije su fiksirane (10% formalin u PBS) tokom 20 minuta. Ćelije su permeablizovane u PBS 0,1% Triton i blokirane sa LICOR blokirajućim puferom (50 µl/bazenčić, 90'). Bazenčići su potom inkubirani preko noći na 4 °C sa ER1D5 (Santa Cruz Biotechnology) razblažen 1:100 u LICOR blokirajućem puferu/0,1% Tween-20. Bazenčići koji su tretirani blokirajućim puferom sa Tween, ali ne antitelom korišćeni su kao pozadinska kontrola. Bazenčići su isprani sa 0,1% Tween-20/PBS, a zatim inkubirani u kozjoj anti-mišjoj IRDye™ 800CW (LICOR Inc.;1:1000) i DRAQ5 DNK boji (1:2000 za 2mM zalihu) razblaženi u LICOR blokirajućem puferu koji sadrži 0,1 % Tween-20 i 0,01% SDS za 60 minuta. Ćelije su isprane (50 µl/bazenčić, 5' svaki) u 0,1%Tween-20/PBS. Ploče su skenirane na LICOR Odyssey infracrvenom imidžing sistemu. Integrisani inteziteti u 800 nm kanalu i 700 nm kanalu mereni su radi određivanja nivoa ER i DNK respektivno. Procentni ER nivoi određeni su kako sledi:
[0660] (Integrisani intenzitet 800 nm uzorka/integrisani intenzitet 700 nm uzorka)/ (Integrisani intenzitet 800 nm netretiranih ćelija/integrisani intenzitet 700 nm netretiranih ćelija) x 100=%ER nivoi.
[0661] Efekti na nivoe stabilnog stanja ER-α u dodatnim ER+ ćelijskim linijama kancera jajnika, uključujući A1847, SKOV3, SW626, A2780, mogu da budu profilisani u eksperimentima slično Primeru 78.
[0662] Druge ćelijske linije kancera razmatrane za testiranje jedinjenja opisanih ovde uključuju: ER-pozitivne endometrijalne ćelijske linije (Ishikawa, ECC1, HEC-1, EnCa-101) i ER-pozitivne cervikalne ćelijske linije (Caski, HeLa, SiHa).
Primer 79: Ksenograft Eksperiment (MCF-7)
[0663] Vremenski oslobađajući peleti koji sadrže 0,72 mg 17-β estradiola su subkutano implantirani u nu/nu miševe. MCF-7 ćelije uzgajane su u RPMI koja sadrži 10% FBS pri 5% CO2, 37 °C. Ćelije su centrifugirane i ponovo suspendovane u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigel sa 1X10<7>ćelije/mL. MCF-7 ćelije su subkutano injektirane (100µL/životinja) u desni bok 2-3 dana nakon implementacije peleta. Zapremina tumora (dužina x širina/2) praćena je dvaput nedeljno. Kada su tumori dostigli prosečnu vrednost od ∼200 mm<3>životinje su randomizirane i tretman je započet. Životinje su tretirane nosačem ili ispitivanim jedinjenjem svakog dana tokom 4 nedelje. Zapremina tumora i telesna masa praćeni su dvaput nedeljno tokom ispitivanja. Na kraju perioda tretiranja, uzorci plazme i tumora uzeti su radi farmakokinetičkih i farmakodinamičkih analiza, respektivno.
Primer 80: Ksenograft Eksperiment (MCF-7 derivat)
[0664] Ženke nu/nu miševa (sa dodatim 17-β estradiol peletima; 0,72mg; sporo oslobađanje 60 dana) koje imaju MCF-7 tumore (srednja zapremina tumora od 200mm<3>) tretirane su Tamoksifenom (citrat) oralnom sondom. Zapremina tumora (dužina x širina/2) i telesna masa praćeni su dvaput nedeljno. Sledeći značajan anti-tumorni odgovor u kom je zapremina tumora ostala statična, očigledan rast tumora prvo se javio približno 100 dana tretmana.120 dana tretmana, doza tamoksifena je povećana. Brzo rastući tumori smatrani su za otpornost na tamoksifen i izabrani su za in vivo pasažu u nove životinjske domaćine. Fragmenti tumora (∼100mm<3>/životinja) iz tumora otpornih na tamoksifen su subkutano implementirani u desni bok ženke nu/nu miševa (sa 17-β Estradiol peleta (0,72mg; sporo oslobađanje 60 dana)). Pasažirani tumori održavani su pri konstantnoj selekciji tamoksifena i zapremina tumora (dužina x širina/2)praćena je nedeljno. Kada je zapremina tumora dostigla ∼150-250 mm<3>, životinje su randomizirane u grupe za tretiranje (srednja zapremina tumora od 200 mm<3>) i prekinuto je tretiranje tamoksifenom (osim za tamoksifen kontrolni krak). Životinje su tretirane nosačem ili ispitivanim jedinjenjem svakog dana tokom 4 nedelje. Zapremina tumora i telesna masa praćeni su dvaput nedeljno za vreme trajanja ispitivanja. Na kraju perioda tretiranja; uzorci plazme i tumora uzeti su radi farmakokinetičkih i farmakodinamičkih analiza, respektivno.
Primer 81: Ksenograft Eksperiment (BG-1)
[0665] Vremenski oslobađajući peleti (0,72 mg 17-β Estradiola/60 dana) subkutano su implementirani u ženke nu/nu miševa. BG-1 ćelije su uzgajane u DMEM Ham's F-1250/50 koji sadrži 10% FBS, 10 mM Natrijum piruvata, 10 mM neesencijalnih aminokiselina na 5% CO2, 37 °C. Ćelije su centrifugirane i ponovo suspendovane u 50% DMEM Ham's F-12 (bez seruma) i 50% Matrigel pri 5X10<7>ćelije/mL. BG-1 ćelije su subkutano injektirane (100µL/životinja) u desni bok 2-3 dana nakon implementacije peleta. Zapremina tumora (dužina x širina/2) praćena je dvaput nedeljno. Kada su tumori dostigli prosečnu vrednost od ∼250 mm<3>životinje su randomizirane i tretman je započet. Životinje su tretirane nosačem ili ispitivanim jedinjenjem svakog dana tokom 4 nedelje. Zapremina tumora i telesna masa praćeni su dvaput nedeljno tokom ispitivanja. Na kraju perioda tretiranja; uzorci plazme i tumora uzeti su radi farmakokinetičkih i farmakodinamičkih analiza, respektivno.
Primer 82: Vlažna masa nezrele materice-Antagonistički režim
[0666] Ženke nezrelih CD-IGS pacova (21 dana stari) tretirane su tri dana. Životinjama je svakodnevno davana doza tokom tri dana. Nosač ili ispitivano jedinjenje je dato oralnom sondom, a zatim 15 minuta kasnije data je oralna doza 0,1 mg/kg etinil estradiola. Četvrtog dana 24 sata nakon doze, plazma je prikupljena za farmakokinetičku analizu. Neposredno nakon prikupljanja plazme, životinje su eutanizirane i materica je uklonjena i izmerena.
Primer 83: Vlažna masa nezrele materice-Agonistički režim
[0667] Ženke nezrelih CD-IGS pacova (21 dana stari) tretirane su tri dana. Životinjama je svakodnevno davana doza tokom tri dana. Nosač ili ispitivano jedinjenje je dato oralno sondom, a zatim 15 minuta kasnije data je druga oralna doza nosača. Četvrtog dana 24 sata nakon doze, plazma je prikupljena za farmakokinetičku analizu. Neposredno nakon prikupljanja plazme, životinje su eutanizirane i materica je uklonjena i izmerena.
Primer 84: Parenteralna farmaceutska kompozicija
[0668] Radi pripreme parenteralne farmaceutske kompozicije pogodne za davanje injekcijom (subkutano, intravenozno), 100 mg jedinjenja ili u vodi rastvorljiva so nekog jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII) je rastvoren u sterilnoj vodi, a zatim pomešan sa 10 mL 0,9% sterilnog slanog rastvora. Mešavina je inkorporirana u dozni jedinični oblik pogodan za davanje injekcijom.
[0669] U nekom drugom ostvarenju, sledeći sastojci su umešani radi obrazovanja injektibilne formulacije: 1,2 g nekog jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, 2,0 mL puferskog rastvora natrijum acetata (0,4 M), HCl (1 N) ili NaOH (1 M) (q.s. do pogodne pH), voda (destilovana, sterilna) (q.s.do 20 mL). Svi gornji sastojci, osim vode, su kombinovani i promešani i ako je potrebno, uz blago zagrevanje. Potom je dodata dovoljna količina vode.
Primer 85: Oralni rastvor
[0670] Radi pripreme farmaceutske kompozicije za oralno dostavljanje, pripremljen je vodeni 20% rastvor propilen glikola. Ovome je dodata dovoljna količina jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, da bi se dobilo 20 mg/mL rastvora.
Primer 86: Oralna kapsula
[0671] Radi pripreme farmaceutske kompozicije za oralno dostavljanje, 100-500 mg nekog jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, umešano je sa skrobom. Mešavina je inkorporirana u oralnu doznu jedinicu kao što je tvrda želatinska kapsula, koja je pogodna za oralno davanje.
[0672] U nekom drugom ostvarenju, 100-500 mg nekog jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, stavljeno je u kapsula veličine 4, ili kapsula veličine 1 (hipromeloza ili tvrd želatin) i kapsula je zatvorena.
Primer 87: Oralna tableta
[0673] Tableta se priprema umešavanjem 48 mas.% nekog jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, 45 mas.% microkristalne celuloze, 5 mas.% malo-supstituisane hidroksipropil celuloze, i 2 mas.% magnezijum stearata. Tablete se pripremaju direktnom kompresijom. Ukupna masa sabijenih tableta održavana je na 250 -500 mg.
Primer 88: Topikalna gel kompozicija
[0674] Radi pripreme farmaceutske topikalne gel kompozicije, neko jedinjenje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), ili (XIII), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, umešava se sa hidroksipropil celulozom, propilen glikolom, izopropil miristatom i prečišćenim alkoholom USP.
Dobijena gel mešavina se potom inkorporira u kontejnere, kao što su epruvete, koje su pogodne za topikalno davanje.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (VI), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
  2. u kojoj, R<1>je H, F, C1-C4alkil, ili C1-C4fluoroalkil; R<3>je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, ili C1-C4fluoroalkil; svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, -C(=O)R<10>, -C(=O)OH, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, -C(=O)N(R<10>)2, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila; svako R<5>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila;
  3. je azetidinil ili pirolidinil; R<7>je H ili C1-C4alkil; svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, - S(=O)2R<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkoksi, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila; ili 1 R<8>je uzet zajedno sa R<1>zajedno sa atomima koji su između koji spajaju R<8>do R<1>radi obrazovanja 5-, 6-, ili 7-članog prstena; svako R<9>je nezavisno odabrano od H, -C(=O)R<10>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NHR<10>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril); ili svako R<10>je nezavisno odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6fluoroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C3-C10cikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan C2-C10heterocikloalkil), -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan aril), i -C1-C2alkilen-(supstituisan ili nesupstituisan heteroaril); Y je -O-, -S-, ili -NR<11>-; R<11>je H, -C(=O)R<10>, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-C6fluoroalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-C6heteroalkil; X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(C1-C6alkil)-; m je 0, 1, 2, 3 ili 4; n je 0, 1, 2, ili 3; p je 0, 1, 2, 3 ili 4; t je 1, 2, 3 ili 4. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kom: R<1>je H ili C1-C4alkil; R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil; svako R<4>je nezavisno odabrano od H, halogena, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<10>, -S(=O)2R<10>, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4heteroalkila; svako R<5>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3; svako R<6>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3i -OCH3; R<7>je H; svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4heteroalkila; Y je -O- ili -S-; X je -O-, -S-, -CH2-, -NH- ili -N(CH3)-; p je 0, 1, ili 2. 3. Jedinjenje prema zatevu 1 ili zahtevu 2, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (VIII):
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (IX):
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde jedinjenje formule (VI) ima strukturu formule (X):
    svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, i -CH2OH.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kom: R<1>je H ili -CH3; R<3>je -CH3ili -CF3; R<9>je H; X je -O-.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kom:
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je: 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; (S)-3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol (R)-3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-((S)-3-metilpirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((S)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 2-(4-((S)-2-(3,3-Dimetilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol; 2-(4-(2-(3,3-Dimetilpirolidin-1-il)etoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)etoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-2-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-7-ol; 3-(4-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-7-ol; 4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-fenil-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; (S)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; (R)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Fluoro-4-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 2-(2-Fluoro-4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksi-4-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Hidroksi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Hidroksi-3-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Fluoro-5-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Hlorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(2-Fluoro-4-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3,5-Difluoro-4-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(2,4-Difluoro-3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3,4-Difluoro-5-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(2-Hloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(2,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Bromofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(o-tolil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Fluoro-3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Etinilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(2-Fluoro-3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 5-Fluoro-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(2-Fluoro-5-hidroksifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 2-(4-((S)-2-((R)-3-Fluoropirolidin-1-il)propoksi)fenil)-3-(3-hidroksifenil)-4-metil-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Hidroksifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-hromen-6-ol; 3-(3-Hidroksi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; 3-(4-Hidroksi-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirolidin-1-il)propoksi)fenil)-2H-hromen-6-ol; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, pri čemu je farmaceutska kompozicija formulisana za intravenoznu injekciju, subkutanu injekciju, oralno davanje, ili topikalno davanje.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, pri čemu je farmaceutska kompozicija u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti, ili losiona.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretiranju neke bolesti ili stanja koje je zavisno od estrogenog receptora ili posredovano estrogenim receptorom kod sisara.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 13, pri čemu je bolest ili stanje koje je zavisno od estrogenog receptora ili posredovano estrogenim receptorom odabrano od kancera, defekata centralnog nervnog sistema (CNS), defekata kardiovaskularnog sistema, defekata hematološkog sistema, imunih i zapaljenskih bolesti, podložnosti infekciji, metaboličkih defekata, neuroloških defekata, psihijatrijskih defekata i reproduktivnih defekata.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 13, pri čemu je bolest ili stanje koje je zavisno od estrogenog receptora ili posredovano estrogenim receptorom odabrano od kancera kostiju, kancera dojke, kancera pluća, kolorektalnog kancera, endometrijalnog kancera, kancera prostate, kancera jajnika, kancera materice, alkoholizma, migrene, aneurizme aorte, podložnosti infarktu miokarda, skleroze aortne valvule, kardiovaskularne bolesti, koronarne arterijske bolesti, hipertenzije, tromboze dubokih vena, Grejvsove bolesti, artritisa, multipla skleroze, ciroze, hepatitisa B, hronične bolesti jetre, koštane gustine, holestaze, hipospadije, gojaznosti, osteoartritisa, osteopenije, osteoporoze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, migrene, vrtoglavice, anoreksija nervoze, deficita pažnje i poremećaja hiperaktivnosti (ADHD), demencije, velikog depresivnog poremećaja, psihoze, starosne dobi prve menstruacije, endometrioze, i neplodnosti.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju kancera kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170530A 2010-06-10 2011-06-08 Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe RS56042B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35353110P 2010-06-10 2010-06-10
PCT/US2011/039669 WO2011156518A2 (en) 2010-06-10 2011-06-08 Estrogen receptor modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56042B1 true RS56042B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=45098650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170530A RS56042B1 (sr) 2010-06-10 2011-06-08 Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8703810B2 (sr)
EP (2) EP3205648A1 (sr)
JP (3) JP2013528223A (sr)
KR (1) KR101698238B1 (sr)
CN (1) CN102939287B (sr)
AU (1) AU2011264858B2 (sr)
BR (1) BR112012031464A2 (sr)
CA (1) CA2800673A1 (sr)
CY (1) CY1120450T1 (sr)
DK (1) DK2580210T5 (sr)
EA (1) EA022551B1 (sr)
ES (1) ES2627692T3 (sr)
HR (1) HRP20170786T1 (sr)
HU (1) HUE033581T2 (sr)
IL (1) IL223044B (sr)
LT (1) LT2580210T (sr)
MX (1) MX2012014431A (sr)
PH (1) PH12012502419A1 (sr)
PL (1) PL2580210T3 (sr)
PT (1) PT2580210T (sr)
RS (1) RS56042B1 (sr)
SG (1) SG185637A1 (sr)
SI (1) SI2580210T1 (sr)
WO (1) WO2011156518A2 (sr)
ZA (1) ZA201208603B (sr)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS56042B1 (sr) * 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013056178A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Foundation Medicine, Inc. Novel estrogen receptor mutations and uses thereof
WO2013090829A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2791128A4 (en) * 2011-12-16 2015-04-22 Olema Pharmaceuticals Inc NOVEL BENZOPYRAN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2014203129A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CA2915534A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof
EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2018-11-30 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Модулятор рецептора эстрогена и его применения
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
SG11201607339VA (en) * 2014-03-13 2016-10-28 Hoffmann La Roche Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants
WO2015136016A2 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
TWI874834B (zh) 2014-12-18 2025-03-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 四氫-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受體調節劑及其用途
US20160175284A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2016097071A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
US10053451B2 (en) 2015-05-26 2018-08-21 Genentech, Inc. Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2017024318A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
KR20240142622A (ko) 2015-10-01 2024-09-30 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물
WO2017072792A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel heterocyclic antiestrogens
JP6592197B2 (ja) 2015-11-12 2019-10-16 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ． アクリル酸誘導体、製造方法、および医薬としてのその使用
LT3386500T (lt) 2015-12-09 2022-12-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Selektyvūs estrogenų receptorių slopintojai benzotiofeno pagrindu
KR102479822B1 (ko) 2016-02-05 2022-12-21 인벤티스바이오 엘엘씨 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 및 이들의 용도
KR20220071293A (ko) 2016-04-01 2022-05-31 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 에스트로겐 수용체 조절제
WO2017182493A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Astrazeneca Ab Indazole derivatives for use in down-regulation of the estrogen receptor for the treatment of cancer
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
RU2019102647A (ru) 2016-07-01 2020-08-03 Г1 Терапьютикс, Инк. Антипролиферационные средства на основе пиримидина
US10149839B2 (en) 2016-07-25 2018-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
EP3640251B1 (en) 2016-10-24 2021-12-08 Astrazeneca AB 6,7,8,9-tetrahydro-3h-pyrazolo[4,3-f]isoquinoline derivatives useful in the treatment of cancer
JP7481115B2 (ja) 2017-01-05 2024-05-10 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形性形態
MX2019008158A (es) 2017-01-06 2019-12-09 G1 Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer.
PL3494116T3 (pl) 2017-01-30 2020-04-30 Astrazeneca Ab Modulatory receptora estrogenowego
JP7227912B2 (ja) 2017-02-08 2023-02-24 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド キメラ抗原受容体の調節
KR20190117582A (ko) 2017-02-10 2019-10-16 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
WO2019006393A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof
CN111032627B (zh) * 2017-09-25 2023-10-20 罗欣健康科技发展(北京)有限公司 一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法
US11624095B2 (en) 2017-09-27 2023-04-11 Case Western Reserve University Method of quantifying HIV reservoirs by induced transcription based sequencing
AU2018351050B2 (en) 2017-10-18 2025-09-18 Novartis Ag Compositions and methods for selective protein degradation
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
EP3773576A4 (en) 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
CR20200621A (es) 2018-06-21 2021-02-03 Hoffmann La Roche Formas sólidas de 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3 fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-(metil-1,3,4,9-tetrahidro-2h-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol y procesos para preparar compuestos tricíclicos fusionados que comprenden un resto fenilo o piridinilo sustituido, incluidos métodos para su uso
MX2020013713A (es) 2018-07-04 2021-03-02 Radius Pharmaceuticals Inc Formas polimorficas de rad1901-2hcl.
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CN108911967A (zh) * 2018-08-03 2018-11-30 上海华堇生物技术有限责任公司 2,5–二甲氧基苯甲酰氯的制备方法
JP7571006B2 (ja) 2018-08-17 2024-10-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 乳がんの処置のための診断的および治療的方法
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
EP3924328A1 (en) 2019-02-12 2021-12-22 Radius Pharmaceuticals, Inc. Processes and compounds
CN113490528B (zh) 2019-02-15 2024-12-03 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CA3123519A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020210630A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 C4 Therapeutics, Inc. Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
EP3959320A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Novartis AG Compositions and methods for selective protein degradation
KR20220024106A (ko) 2019-05-20 2022-03-03 노파르티스 아게 Mcl-1 억제제 항체-약물 접합체 및 사용 방법
CN114929696A (zh) * 2019-05-24 2022-08-19 浙江海正药业股份有限公司 丙烯酸类衍生物的晶型及其制备方法和用途
KR20220034129A (ko) 2019-07-07 2022-03-17 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 길항제 요법
KR20220046586A (ko) 2019-07-22 2022-04-14 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 선택적 에스트로겐 수용체 분해제
KR20220044528A (ko) 2019-08-06 2022-04-08 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 돌연변이체를 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절제
BR112022011902A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Novartis Ag Terapias de combinação
KR20220119415A (ko) 2019-12-20 2022-08-29 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Egfr 분해를 위한 이소인돌리논 및 인다졸 화합물
TW202146412A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商Ｃ４醫藥公司 用於標靶降解brd9之化合物
MX2022013258A (es) 2020-04-24 2022-11-14 Astrazeneca Ab Formulaciones farmaceuticas.
MX2022013391A (es) 2020-04-24 2022-11-30 Astrazeneca Ab Pauta posologica para el tratamiento del cancer.
KR20230012547A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 의학적 장애의 치료를 위한 시클린-의존성 키나제 억제 화합물
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
JP7819176B2 (ja) 2020-08-03 2026-02-24 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
IL300397A (en) 2020-08-05 2023-04-01 C4 Therapeutics Inc Compounds for targeted knockdown of RET
CN116437913A (zh) 2020-09-23 2023-07-14 艾其林医药公司 用于治疗补体介导的病症的药物化合物
IL303079A (en) 2020-11-24 2023-07-01 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
PE20240225A1 (es) 2020-11-24 2024-02-16 Novartis Ag Anticuerpos anti-cd48, conjugados de anticuerpo-farmaco, y usos de los mismos
EP4267578A4 (en) 2020-12-23 2024-11-20 Recurium IP Holdings, LLC ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS
JP2024505562A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 レス ラボラトイレス セルビエル 選択的ｂｃｌ－ｘｌ ｐｒｏｔａｃ化合物及び使用の方法
CN115073273B (zh) * 2021-03-15 2024-09-17 中国医学科学院药物研究所 二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
MX2023014059A (es) 2021-06-08 2024-03-12 C4 Therapeutics Inc Terapeuticos para la degradacion de una proteina quiinasa de serina/ treonina mutante.
CN119562832A (zh) 2022-05-20 2025-03-04 诺华股份有限公司 Met bcl-xl抑制剂抗体-药物缀合物及其使用方法
AU2023271885A1 (en) 2022-05-20 2024-12-12 Les Laboratoires Servier Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
WO2024097980A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein inhibitors
EP4611901A1 (en) 2022-11-04 2025-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein degraders
AU2024234194A1 (en) 2023-03-10 2025-08-07 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
EP4735452A2 (en) 2023-06-30 2026-05-06 Merck Patent GmbH Heterobifunctional compounds for the degradation of kras protein
PY24103486A (es) 2023-11-22 2025-06-06 Servier Lab Conjugados de anticuerpo anti-cd74-fármaco y métodos de uso de los mismos
TW202543650A (zh) 2024-03-08 2025-11-16 美商海爾達醫療運營公司 異雙官能化合物及其在治療疾病中之用途
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US5011692A (en) 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5686465A (en) 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
EP0470310B1 (en) 1990-08-09 1995-11-29 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzopyrans and process for their production
US5254568A (en) 1990-08-09 1993-10-19 Council Of Scientific & Industrial Research Benzopyrans as antiestrogenic agents
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
DE69405491T2 (de) 1993-06-24 1998-02-19 Lilly Co Eli Antiöstrogene 2-Phenyl-3-Aroylbenzothiophene als hypoglykämische Mittel
US5446061A (en) 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
US5416098A (en) 1993-12-30 1995-05-16 Zymogenetics, Inc. Method for treating dermatitis and related conditions
US5389646A (en) 1993-12-30 1995-02-14 Zymogenetics, Inc. Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
PL181304B1 (pl) 1994-07-22 2001-07-31 Lilly Co Eli Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5637598A (en) 1994-11-18 1997-06-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting bone loss
US5446071A (en) 1994-11-18 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5980938A (en) 1996-07-15 1999-11-09 Eli Lilly And Company Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
DK0937060T3 (da) 1996-10-28 2003-04-07 Novo Nordisk As Nye cis-3,4-chroman-derivater, der er nyttige i forebyggelsen eller behandlingen af østrogen-relaterede sygdomme eller syndromer
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
AU8102398A (en) 1997-07-09 1999-02-08 Central Drug Research Institute (dl)-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
AU8102498A (en) 1997-07-09 1999-02-08 Central Drug Research Institute Preparation of diaryl-benzopyrans
DE69840126D1 (de) 1997-08-15 2008-11-27 Univ Duke Verfahren zur prophylaxis oder behandlung von östrogen-abhängigen krankheiten
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
ID24568A (id) 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
KR20010042384A (ko) 1998-03-30 2001-05-25 린다 에스. 스티븐슨 핵 수용체 보조활성제 결합을 위한 방법 및 화합물
JP2002516983A (ja) 1998-03-30 2002-06-11 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア 核受容体活性を調節するための方法及び化合物
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
EP1104414B1 (en) 1998-08-14 2003-02-12 Schering Corporation Enantioselective synthesis
US6262270B1 (en) * 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
AR021719A1 (es) 1998-12-18 2002-07-31 Schering Corp Composicion farmaceutica oral antiestrogenica.
US6638727B1 (en) 1999-01-26 2003-10-28 Cytyc Health Corporation Methods for identifying treating or monitoring asymptomatic patients for risk reduction or therapeutic treatment of breast cancer
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
CA2376158C (en) 1999-07-06 2011-03-15 Endorecherche, Inc. Use of selective estrogen receptor modulators in the manufacture of medicaments for treating and/or suppressing weight gain
AU7896100A (en) 1999-10-14 2001-04-23 Endorecherche Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
CO5271696A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5251465A1 (es) 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
BR0108107A (pt) 2000-01-28 2003-03-11 Endorech Inc Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio em combinação com estrogênios; kits e composições farmacêuticas para praticar tal combinação; bem como a administração da referida combinação
WO2001063292A2 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of het, a novel modulator of estrogen action
DE10013782A1 (de) * 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6528681B2 (en) 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US20020013327A1 (en) 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US7863011B2 (en) 2000-05-10 2011-01-04 Signe Biopharma, Inc. Screening method for predicting susceptibility to breast cancer
US8119138B2 (en) 2000-05-10 2012-02-21 Signe Biopharma Inc. Anti-estrogen and immune modulator combinations for treating breast cancer
EP1177787A3 (en) 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
JP2004507465A (ja) 2000-08-11 2004-03-11 ワイス エストロゲン受容体陽性癌腫の治療方法
US20020099013A1 (en) 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
NZ524104A (en) 2000-09-08 2004-12-24 Pharmacia Italia S Exemestane as chemopreventing agent
EP1192945A3 (en) 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
WO2002030429A1 (en) 2000-10-06 2002-04-18 Biomedicines, Inc. Combination therapy for the treatment of estrogen-sensitive disease
IL145838A (en) 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist/antagonist for the manufacture of a medicament for treating vaginitis
WO2002032373A2 (en) 2000-10-19 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US6750213B2 (en) 2000-10-19 2004-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
IL154984A0 (en) 2000-10-19 2003-10-31 Merck & Co Inc Estrogen receptor modulators
MXPA03006607A (es) 2001-01-26 2003-09-22 Upjohn Co Metodo combinado para tratar trastornos dependientes de hormonas.
US20040082557A1 (en) 2001-01-26 2004-04-29 Wajszczuk Charles Paul Methods for treating estrogen-dependent disorders
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
GB2374412A (en) 2001-04-11 2002-10-16 Karobio Ab Hypertension treatment and assay
PL374215A1 (en) 2001-08-11 2005-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
EP1429779A2 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Androstanes as androgen receptor modulators
CA2462456C (en) 2001-10-03 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators
EP1435967A2 (en) 2001-10-10 2004-07-14 Pharmacia Italia S.p.A. Methods for preventing and treating bone loss with steroid compounds
ES2291507T3 (es) 2001-10-19 2008-03-01 MERCK &amp; CO., INC. Moduladores de receptor de androgenos y procedimientos de uso de los mismos.
US7105679B2 (en) * 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
EP1467998B1 (en) * 2001-12-19 2006-03-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetracyclic heterocompounds as estrogen receptor modulators
JP2005524630A (ja) 2002-01-14 2005-08-18 ノルディック・ビオサイエンス・エー／エス エストロゲン受容体を介する軟骨破壊の抑制
WO2003070253A1 (en) 2002-02-21 2003-08-28 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic component for treating decreased libido in women
PL372920A1 (en) 2002-03-13 2005-08-08 Merck & Co,Inc. Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
CA2478640A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for selecting drug sensitivity-determining factors and method for predicting drug sensitivity using the selected factors
US20030225132A1 (en) 2002-04-11 2003-12-04 Dininno Frank P. Estrogen receptor modulators
DK1501819T3 (da) * 2002-04-24 2011-01-10 Merck Sharp & Dohme Østrogenreceptormodulatorer
CA2484173A1 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
RU2005101635A (ru) 2002-06-25 2005-08-10 Уайт (Us) Применение производных тиооксиндола в терапии гормонозависимых состояний
RU2005101638A (ru) 2002-06-25 2006-01-20 Уайт (Us) Использование циклокарбаматных производных для лечения гормонзависимых состояний
US7622592B2 (en) 2002-11-01 2009-11-24 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
WO2004091488A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CA2524409C (en) 2003-05-07 2011-12-20 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1622630B1 (en) 2003-05-07 2012-08-29 Osteologix A/S Strontium combinations for the prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
CA2530182A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
CA2530047A1 (en) 2003-06-30 2005-02-03 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
US7696217B2 (en) 2003-06-30 2010-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
AU2004255200A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
EP1670483A4 (en) 2003-09-10 2010-02-17 Merck & Co Inc 17-heterocyclic 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modules
US7446110B2 (en) 2003-09-10 2008-11-04 Merck & Co., Inc. 17-Heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
EP1692127B1 (en) 2003-10-08 2008-07-02 Smithkline Beecham Corporation Triphenylethylene compounds as selective estrogen receptor modulators
WO2005044988A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Merck & Co., Inc. 21-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
WO2005073190A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2005123130A2 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Improved treatments of rheumatic and arthritic diseases comprising combinations of a 5-lipoxygenase inhibitor
US20090035315A1 (en) 2004-06-17 2009-02-05 Stephan Christgau Method of Improving Treatments in Rheumatic and Arthritic Diseases
WO2006024689A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Hormos Medical Ltd. Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency
US8835413B2 (en) 2004-10-20 2014-09-16 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cGMP phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
WO2006084937A1 (en) 2005-02-14 2006-08-17 Leskelae Hannu-Ville Method for diagnosing and treating women with increased response to hormonal replacement therapy
US20070078114A1 (en) 2005-09-02 2007-04-05 Myriad Genetics, Incorporated Combination therapy for alzheimer's disease and other diseases
WO2007098090A2 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Novacea, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases with n-oxides of estrogen receptor modulators
US20080268041A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases
DE102007026877A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung des Fibroblastenwachstumsfaktors 7 (Fgf7) und des Rezeptors Fgfr2b als Biomarker
WO2009143309A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Trustees Of Dartmouth College Female reproductive tract and anal prophylaxes
WO2010107474A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 The Research Foundation Of State University Of New York Antiestrogens for breast cancer therapy
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
RS56042B1 (sr) 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB2483736B (en) * 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2819299A1 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Merck Sharp & Dohme B.V. N-substituted azetidine derivatives
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2791128A4 (en) 2011-12-16 2015-04-22 Olema Pharmaceuticals Inc NOVEL BENZOPYRAN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018203751A (ja) 2018-12-27
WO2011156518A2 (en) 2011-12-15
MX2012014431A (es) 2013-02-26
US9078871B2 (en) 2015-07-14
JP2013528223A (ja) 2013-07-08
CA2800673A1 (en) 2011-12-15
IL223044B (en) 2018-03-29
KR101698238B1 (ko) 2017-01-19
IL223044A0 (en) 2013-02-03
AU2011264858B2 (en) 2016-04-21
US20130116232A1 (en) 2013-05-09
HUE033581T2 (hu) 2017-12-28
WO2011156518A3 (en) 2012-04-19
EP2580210A2 (en) 2013-04-17
SI2580210T1 (sl) 2017-08-31
ES2627692T3 (es) 2017-07-31
JP2017008070A (ja) 2017-01-12
CY1120450T1 (el) 2019-07-10
EA022551B1 (ru) 2016-01-29
DK2580210T3 (en) 2017-06-12
PL2580210T3 (pl) 2017-09-29
PH12012502419A1 (en) 2022-03-21
BR112012031464A2 (pt) 2020-08-04
KR20130082496A (ko) 2013-07-19
US8703810B2 (en) 2014-04-22
LT2580210T (lt) 2017-07-25
JP6465840B2 (ja) 2019-02-06
CN102939287A (zh) 2013-02-20
EP2580210B1 (en) 2017-03-01
PT2580210T (pt) 2017-05-31
DK2580210T5 (en) 2017-06-19
AU2011264858A1 (en) 2012-12-06
ZA201208603B (en) 2017-11-29
EA201270815A1 (ru) 2013-06-28
SG185637A1 (en) 2012-12-28
EP3205648A1 (en) 2017-08-16
EP2580210A4 (en) 2013-11-27
US20140107095A1 (en) 2014-04-17
HRP20170786T1 (hr) 2017-08-11
CN102939287B (zh) 2016-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8703810B2 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
US8853423B2 (en) Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
US9187460B2 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3303326B1 (en) Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
HK1240584A1 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
HK1184143B (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
HK1184143A (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof