RS56117B1

RS56117B1 - Derivati 5-supstituisanog hinazolinona kao antikancer agensi

Info

Publication number: RS56117B1
Application number: RS20170780A
Authority: RS
Inventors: George W Muller; Hon-Wah Man
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2006-09-26
Filing date: 2007-09-25
Publication date: 2017-10-31

Description

Opis

1. POLJE PRONALASKA

[0001] Opisani su derivati 5-supstituisanog hinzolinona. Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ta jedinjenja i postupci za lečenje, prevenciju i upravljanje različitim poremećajima.

2. POREKLO PRONALASKA

2.1. PATOBIOLOGIJA KANCERA I DRUGIH BOLESTI

[0002] Kancer je prvenstveno okarakterisan povećanim brojem abnormalnih ćelija nastalih iz normalnog tkiva, invazijom susednih tkiva ovim abnormalnim ćelijama ili limfno ili putem krvi širenje malignih ćelija na regionalne limfne čvorove i na udaljena mesta (metastaze). Klinički podaci i molekularno biološka ispitivanja ukazuju na to da je kancer višefazni proces koji počinje sa manjim preneoplastičnim promenama, koje pod određenim uslovima mogu da dovedu do neoplazije. Neoplastične lezije mogu da evoluiraju klonalno ili razviju povećani kapacitet za invaziju, rast, metastaziranje i heterogenost, posebno pod uslovima u kojima neoplastične ćelije izmiču imunom nadzoru domaćina. Roitt, I, Brostoff, J i Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

[0003] Postoji veliki broj različitih kancera koji su detaljno opisani u medicinskoj literaturi. Primeri uključuju kancer pluća, debelog creva, rektuma, prostate, dojke, mozga i creva.

Učestalost kancera nastavalja da raste kako opšta populacija stari, sa porastom razvoja novih kancera i sa porastom susceptiblnih populacija (npr., ljudi inficirani AIDS –om ili prekomerno izlaganje suncu). Međutim, izbor lečenja kancera je ograničen. Na primer, u slučaju kancera krvi (npr., multipli mijelom), na raspolaganju je nekolilo tretmana, naročito kada uobičajena hemoterapija ne daje rezultate i transplantcija kostne srži ne predstavlja moguću opciju. Postoji velika potražnja za novim postupcima i kompozicijama koje se mogu upotrebiti za lečenje pacijenata obolelih od raka.

[0004] Brojne vrste kancera su povezane sa formiranjem novih krvnih sudova, proces poznat kao angiogeneza. Razjašnjeno je nekoliko mehanizama uključenih u angiogenezu indukovanu tumorom. Najdirektniji od ovih mehanizama je taj da ćelije tumora sekretuju citokin sa angiogenim osobinama. Primeri ovih citokina uključuju kisele i bazne fibroblastične faktore rasta (a,b-FGF), angiogenin, vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i TNF-α. Alternativno, tumorske ćelije mogu da oslobode angiogene peptide kroz proizvodnju proteaza i naknadno razlaganje ekstracelularnog matriksa dok su neki citokini ostavljeni (npr., b-FGF). Angiogeneza se takođe može indukovati indirektno kroz angažovanje inflamatornih ćelija (naročito makrofaga) i naknadnim oslobađanjem angiogenih citokina (npr., TNF-α, b-FGF).

[0005] Različite druge bolesti i poremećaji su takođe povezani sa neželjenim angiogenezama ili okarakterisani istim . Na primer, pojačana ili neregulisana angiogeneza je uključena u brojne bolesti i medicinska stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na, okularne neovaskularne bolesti, koroidne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti mrežnjače, rubeozu (neovaskularizacija mrežnjače), virusne bolesti, genetske bolesti, zapaljenske bolesti, alergijske bolesti i autoimune bolesti. Primeri ovih bolesti i stanja uključuju, ali nisu ograničeni na: dijabetsku retinopatiju; retinopatija uzrokovana prematuritetom; odbacivanje grafta posle transplantacije roužnjače; neovaskularni glaukom, retrolentalna fibroplazija; artritis; i proliferativna vitreoretinopatija.

[0006] Shodno tome, jedinjenja koja mogu da kontrolišu angiogenezu ili inhibiraju proizvodnju određenih citokina, uključujući TNFα, mogu da budu korisna u lečenju i prevenciji različitih bolesti i stanja.

2.2. Metode lečenja kancera

[0007] Trenutno raspoložive terapije kancera uključuju hirurški zahvat,hemoterapiju, hormonalnu terapiju i/ili radijaciju za iskorenjenje neoplastičnih ćelija kod pacijenata (videti, npr., Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein i Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Od nedavno, terapija kancera takođe može da uključi biološku terapiju ili imunoterapiju. Svi ovi pristupi predstavljaju značajnu smetnju za pacijenta. Hirurški zahvat, na primer, može da bude kontraindikovan zbog zdravlja pacijenta ili može da bude neprihvatljiv za pacijenta. Dodatno, hirurškim zahvatom ne mora u potpunosti da bude uklonjeno neoplastično tkivo. Radijaciona terapija je efikasna samo kada neoplastično tkivo pokazuje veću osetljivost na radijaciju od normalnog tkiva. Radijaciona terapija često izaziva ozbiljne sporedne efekte. Hormonalna terapija se retko daje kao individualan agens. Iako hormonalna terapija može da bude efikasna, često se koriti za prevenciju ili odlaganje ponavljanja kancera nakon što je drugim tretmanima uklonjena većina ćelija kancera. Biološke terapije i imunoterapije su ograničene po broju i mogu proizvesti sporedne efekte kao što su osipi ili oticanja, simptomi slični gripu, uključujući temperaturu, groznicu i umor, probeleme sa digestivnim traktom ili alergijske reakcije.

[0008] Što se hemoterapije tiče, postoje različiti hemoterapeutski agensi koji su rapoloživi za lečenje kancera. Većina hemoterapeutika za kancre deluje inhibicijom sinteze DNK, bilo direktno bilo indirektno inhibiranjem biosinteze prekursora dezoksiribonukleotid trifosfata, za prevenciju replikacije DNK i naknadnom deobom ćelije. Gilman et al., Goodman i Gilman's: The Farmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

[0009] Uprkos raspoloživosti različitih hemoterapeutskih agenasa, hemoterapija ima brojne nedostatke. Stockdale, Medicine, vol.3, Rubenstein i Federman, eds., ch.12, sect.10, 1998. Gotovi svi hemoterapeutski agensi su toksični i hemoterapija izaziva ozbiljne, i često opasne sporedne efekte uključujući tešku mučninu, smanjenje koštane srži i imunosupresiju. Dodatno, čak i sa administracijom kombinacija hemoteraeputskih agenasa, brojne tumorske ćelije su rezistentne ili razviju rezistentnost na hemoterapeutske agense. U stvari, one ćelije koje su rezistentne na date hemoterapeutske agense koji su upotrebljeni u protokolu lečanja često pokazuju otpornost na druge lekove, čak i ako ovi agensi deluju različitim mehanizmom od onih lekova koji su upotrebljeni u specifičnom tretmanu. Ovaj fenomen je označen kao pleiotropni lek ili rezistentnost na više različitih lekova. Zbog rezistentnosti na lek, brojni kanceri ispoljavaju svoju otpornost ili postaju otporni na standardne hemoterapeutske protokole lečenja.

[0010] Ostale bolesti ili stanja povezana sa ili okarakterisana neželjenom angiogenezom su komplikovane za lečenje. Međutim, neka jedinjenja kao što je protamin, hepain i steroidi su predstavljeni kao korisni u lečenju određenih specifičnih bolesti. Tailor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); i U.S. Pat. Br.5,001,116 i 4,994,443.

[0011] Ipak, postoji značajna potreba za bezbednim i delotvornim metodama za lečenje, prevenciju i za upravljanje kancerom i ostalim bolestima i stanjima, uključujući i one bolesti koje su otporne na standarne tretmane, kao što je hirurški zahvat, radijaciona terapija, hemoterapija i hormonska terapija, uz smanjenje ili izbegavanje toksičnosti i/ili sporednih efekata koji su povezani sa uobičajenim terapijama.

[0012] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (II):

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom; bol; makularna degeneracija; kožna bolest; plućni poremećaj; poremećaj povezan sa azbestom; parazitska bolest; poremećaj imunodeficijencije; CNS poremećaj; ateroskleroza; disfunkcionalni san; ili hemoglobinacija, u kojoj:

(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

R5 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

R6 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i

n je 0, 1 ili 2.

[0013] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (III):

Rd je: vodonik;

(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)-(C1-C6)alkil, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);

-C(O)-(CH2)n-NReRf , gde su svaki Re i Rf nezavisno: vodonik;

(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil.

R7 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

R8 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i

n je 0, 1 ili 2.

[0014] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IV):

Rg je: -(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

-C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani heteroaril), gde su aril ili heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više od: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; -C(O)-(CH2)n-NHRh , gde je Rh:

6 do 10-člani aril, opciono supstituisani sa jednim ili više od: halo; (C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

R9 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

R10 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i

n je 0, 1 ili 2.

3. SAŽETAK PRONALASKA

[0015] Ovde su data 5-supstituisana jedinjenja hinazolinona i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, (na primer, hidrati), prolekovi, klatrati ili stereoizomeri.

[0016] Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje i upravljanje različitim bolestima ili poremećajima. Postupci uključuju primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman ili upravljanje, terapeutski efektivne količine ovde datog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, proleka, klatrata ili stereoizomera.

[0017] Ovde su takođe otkriveni postupci za prevenciju različitih bolesti i poremećaja koji uključuju primenu na pacijentu kome je potrebna takva prevencija, profilaktički efektivne količine ovde datog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, proleka, klatrata ili stereoizomera.

[0018] Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije, jedinični dozni oblici, režimi doziranja i kompleti koji uključuju ovde dato jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, prolek, klatrat ili stereoizomer.

4. DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0019] U jednoj realizaciji, ovde su data jedinjenja 5- supstituisanog hinazolinona, kako je definisano u patentnim zahtevima i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, prolekovi, klatrati i stereoizomeri za upotrebu u postupku lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom; bol; makularna degeneracija; kožna bolest; plućni poremećaj; poremećaj povezan sa azbestom; parazitska bolest; poremećaj imunodeficijencije; CNS poremećaj; ateroskleroza; disfunkcionalni san; ili hemoglobinacija.

[0020] Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje, upravljanje ili prevenciju različitih bolesti i poremećaja koji uključuju primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman ili prevencija, terapeutski ili profilaktički efektivne količine ovde datog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, proleka, klatrata ili stereoizomera. Primeri bolesti i poremećaja su ovde opisani.

[0021] U narednoj realizaciji, ovde dato jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, prolek, klatrat ili stereoizomer, će biti administriran u kombinaciji sa drugim lekom ("drugi aktivni agens ") ili tretmanom. Drugi aktivni agens obuhvata male molekule i velike molekule (npr., proteine i antitela), sa ovde opisanim primerim, kao i matične ćelije. Metode ili terapije, koje se mogu upotrebiti u kombinaciji sa administracijom ovde opisanih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, hirurški zahvat, transfuziju krvi, imunoterapiju, biološku terapiju, radijacionu terapiju i ostale terapije koje nisu bazirane na lekovima koji se trenutno koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje različitim ovde opisanim poremećajima.

[0022] Takođe su opisane i farmaceutske kompozicije (npr., jednokratni dozni oblici) koje se mogu upotrebiti u ovde opisanim metodama. U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije sadrže ovde opisano jedinjenje, kako je definisano u patentnim zahtevima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, prolek, klatrat ili stereoizomer i po izboru drugi aktivni agens.

4.1. JEDINJENJA

[0023] U jednoj realizaciji, ovde su otkrivena jedinjenja formule (I):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereoizomeri, gde:

R1 je : vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; (C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

-(CH2)nNHRa, gde je Ra:

vodonik;

(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

-C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani heteroaril), gde su aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);

-C(O)-(CH2)n-NRbRc, gde su Rb i Rc svaki nezavisno:

vodonik;

(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

6 do 10-člani aril, opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo;

(C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil; ili

-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

R2 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

R3 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i

n je 0, 1 ili 2.

[0024] U jednoj realizaciji, data su jedinjenja formule (II):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereoizomeri, za upotrebu u postupku lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom; bol; makularna degeneracija; kožna bolest; plućni poremećaj; poremećaj povezan sa azbestom; parazitska bolest; poremećaj imunodeficijencije; CNS poremećaj; ateroskleroza; disfunkcionalni san; ili hemoglobinacija, u kojoj:

R4 je: vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo;

R5 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo;

R6 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i

n je 0, 1 ili 2.

[0025] U jednoj realizaciji, R4 je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<4>je halo. U narednoj realizaciji R4 je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U sledećoj realizaciji, R4 je -(CH2)nOH ili hidroksil. U sledećoj realizaciji, R4 je (C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo.

[0026] U jednoj realizaciji, R5 je vodonik. U narednoj realizaciji, R5 je -(CH2)nOH ili hidroksil. U narednoj realizaciji, R5 je fenil. U sledećoj realizaciji, R<5>je -O-(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U narednoj realizaciji, R<5>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.

[0027] U jednoj realizaciji, R6 je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<6>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.

[0028] U jednoj realizaciji, n je 0. U sledećoj realizaciji, n je 1. U sledećoj realizaciji, n je 2.

[0029] Ovde opisana jedinjenja uključuju bilo koju kombinaciju prethodno opisanih R<4>, R<5>, R<6>i n.

[0030] U jednoj posebnoj realizaciji, R4 je metil. U sledećoj realizaciji, R<4>je metoksi. U sledećoj realizaciji, R4 je -CF3. U sledećoj realizaciji, R4 je F ili Cl.

[0031] U narednoj specifičnoij realizaciji, R<5>je metil. U sledećoj realizaciji, R<5>je -CF3.

[0032] Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na:

,

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer.

[0033] U sledećoj realizaciji, opisana su jedinjenja formule (III):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereoizmeri, za upotrebu u postupku lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom; bol; makularna degeneracija; kožna bolest; plućni poremećaj; poremećaj povezan sa azbestom; parazitska bolest; poremećaj imunodeficijencije; CNS poremećaj;ateroskleroza; disfunkcionalni san; ili hemoglobinacija, u kojoj:

Rd je: vodonik;

(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; -C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil po izboru supstituisan jednim ili više halo;

-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);

-C(O)-(CH2)n-NReRf , gde su Re i Rf svaki nezavisno:

vodonik;

(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili

(C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili

-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil.

R7 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo;

R8 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i

n je 0, 1 ili 2.

[0034] U jednoj realizaciji, Rd je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<d>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U sledećoj realizaciji, R<d>je -C(O)-(C1-C8)alkil. U sledećoj realizaciji, Rd je -C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil). U sledećoj realizaciji, Rd je -C(O)-(CH2)n-NReRf , gde su Re i Rf kao što je prethodno opisano. U sledećoj realizaciji, R<d>je - C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)alkil.

[0035] U jednoj realizaciji, R7 je vodonik. U narednoj realizaciji, R7 je -(CH2)nOH ili hidroksil. U narednoj realizaciji, R7 je fenil. U narednoj realizaciji, R7 je -O-(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U narednoj realizaciji, R<7>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.

[0036] U jednoj realizaciji, R8 je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<8>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.

[0037] U jednoj realizaciji, n je 0. U sledećoj realizaciji, n je 1. U sledećoj realizaciji, n je 2.

[0038] Ovde data jedinjenja obuhvataju bilo koju kombinaciju prethodno opisanih Rd, R7, R8 i n.

[0039] U jednoj specifičnoj realizciji, R<7>je metil. U sledećoj realizaciji, R<d>je -C(O)-(C1-C6)alkil. U sledećoj realizaciji, R<d>je NH2. U sledećoj realizaciji, Rd je -C(O)-CH2-O-(C1-C6)alkil.

[0040] Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na:

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer.

[0041] U sledećoj realizaciji, data su jedinjenja formule (IV):

Rg je:

(CH2)n-(6 do 10 -člani aril);

C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani heteroaril), gde su aril ili heteroaril po izboru supstituisani jednim ili više: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sâm po izboru supstituisani jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sâm po izboru supstituisani jednim ili više halo;

C(O)-(CH h

2)n-NHRh , gde R je:

6 do 10-člani aril, po izboru supstituisan jednim ili više od: halo;

(C1-C6)alkil, sâm po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili

(C1-C6)alkoksi, sâm po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili

C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

R9 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo;

R10 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i

n je 0, 1 ili 2.

[0042] U jednoj realizaciji, Rg je -(CH2)n-(6 do 10-člani aril). U sledećoj realizaciji, Rg je -C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani heteroaril), gde je aril ili heteroaril po izboru supstituisan kao što je prethodno opisano. U sledećoj realizaciji, R<g>je -C(O)-(CH2)n-NHRh , gde je Rh 6 do 10-člani aril, po izboru supstituisan kao što je prethodno opisano. U sledećoj realizaciji, R<g>je -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10-člani aril).

[0043] U jednoj realizaciji, R9 je vodonik. U narednoj realizaciji, R9 je -(CH2)nOH ili hidroksil. U narednoj realizaciji, R9 je fenil. U narednoj realizaciji, R9 je -O-(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U narednoj realizaciji, R<9>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.

[0044] U jednoj realizaciji, R10 je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<10>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.

[0045] U jednoj realizaciji, n je 0. U sledećoj realizaciji, n je 1. U sledećoj realizaciji, n je 2.

[0046] Ovde opisana jedinjenja uključuju i bilo koju kombinaciju prethodno opisanih R<g>, R<9>, R<10>i n.

[0047] U specifičnoj realizaciji, R<9>je metil. U sledećoj realizaciji, R<g>je -C(O)-fenil ili -C(O)-CH2-fenil, gde je fenil po izboru supstituisan sa metil, -CF3, i/ili halo. U sledećoj realizaciji, Rg je -C(O)-NH-fenil; gde je fenil po izboru supstituisan sa metil, -CF3, i/ili halo.

[0048] Specifična jedinjenja obuhvataju, ali nisu ograničena na:

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer.

[0049] Kao što je ovde korišćen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske kiseline i organske kiseline. Odgovarajuće netoksične kiseline uključuju neorganske i organske kiseline, kao što su, ali nisu ograničene na, sirćetnu, alginsku, antraninu, benzenesulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etensulfonsku, mravlju, fumarnu, furonsku, glukonsku, glutaminsku, glukorensku, galakturonsku, glicidnu, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, sluznu, azotnu, pamoičnu, pantotensku, fenilsićetnu, propionsku, fosfornu, salicilnu, stearinsku, ćilibarnu, sulfanilnu, sumpornu, vinsku kiselinu, p-toluensulfonsku i sl. U jednoj realizaciji, pogodne kiseline su hlorovodonična, bromovodonična, fosforna i sumporna kiselina.

[0050] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izraz "solvat" označava jedinjenje koje dodatno sadrži stehiometrijsku ili ne-stehiometrijsku količinu rastvarača vezanog nekovalntim intermolekularnim vezama. U slučaju kada je sovent voda, onda je solvat hidrat.

[0051] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izraz "prolek" označava derivat jedinjenja koji može da hidrolizuje, oksiduje ili na drugi način da reaguje pod biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) dajući tako jedinjenje. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja koja sadrže biohidrolizabilne ostatke kao što su biohidrolizabilni amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizabilni karbamati, biohidrolizabilni karbonati, biohidrolizabilni ureidi i biohidrolizabilni analozi fosfata. Ostali primeri prolekova su jedinjenja koja sadrže -NO, -NO2, -ONO ili -ONO2ostatke. Prolekovi mogu obično da se dobiju prema poznatim postupcima, kao što su oni opisani u Burger's Medicinal Chemistry i Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed.1995), i Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).

[0052] Kao što su ovde korišćeni i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izrazi "biohidrolizabilni karbamat," "biohidrolizabilni karbonat," "biohidrolizabilni ureid" i "biohidrolizabilni fosfat" označava karbamat, karbonat, ureid i fosfat, respektivno, jedinjenje koje ili: 1) ne utiče na biološku aktivnost jedinjenja, ali koje može preneti na pogodne karakteristike jedinjenja in vivo, kao što je resorpcija, trajanje dejstva ili početak dejstva; ili 2) je biološki neaktivno ali je konvertovano in vivo u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizujućih karbamata su, ali nisu ograničeni na, karbamate koji uključuju sledeće grupe: niže alkilamine, supstituisane etilendiamine, aminokiseline, hidroksialkilamine, heterociklične i heteroaromatične amine i polietarske amine.

[0053] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izraz "stereoizomer" obuhvata sve enantiomerno/stereomerno čista i enantiomerno/stereomerno obogaćena jedinjenja, kao što je ovde dato.

[0054] Kao što je ovde upotrebljen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "stereomerno čist" označava kompoziciju koja sadrži jedan stereoizomer jedinjenja i koji u suštini ne sadrži ostale stereoizomere tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čista kompozicija jedinjenja koje ima jedan hiralni centar u suštini neće sadržavati suprotini enantiomer jedinjenja. Stereomerno čista kompoziija jedinjenja sa dva hiralna centra u suštini neće sadržavati ostale dijastereomere jedinjenja. Tipično stereomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80 tež. % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20 tež.% drugih stereoizomera jedinjenja, više od oko 90 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 tež.% ostalih stereoizomera jedinjenja, više od oko 95 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 tež.% drugih stereoizomera jedinjenja ili više od oko 97 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3 tež.% ostalih stereoizomera jedinjenja.

[0055] Kao što je ovde upotrebljen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "stereomerno obogaćen" označava kompoziciju koja sadrži više od oko 55 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja, više od oko 60 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja, više od oko 70 tež.% ili više od oko 80 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja.

[0056] Kao što je ovde upotrebljen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "enantiomerno čist" označava stereomerno čisti sastav jedinjenja sa jednim hiralnim centrom. Slično, izraz "enantiomerno obogaćen" označava stereomerno obogaćeni sastav jedinjenja sa jednim hiralnim centrom.

[0057] Kao što je ovde upotrebljen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "alkil" se odnosi na zasićeni prav lanac ili razgranat ugljovodonik sa ovde naznačenim brojem atoma ugljenika. Reprezentativni zasićeni lanac alkila obuhvata -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, i-nheksil; dok zasićeni razgranati alkili uključuju -izopropil, -sec-butil, -izobutil, -terc-butil, -izopentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 2,3-dimetilbutil i sl. Izraz "alkil" takođe obuhvata i cikloalkil.

[0058] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izraz "cikloalkil" označava vrstu alkila koji sadrži od 3 do 15 atoma ugljenika, bez naizmeničnih ili rezonantnih dvostrukih veza između atoma ugljenika. Takođe može da sadrži od 1 do 4 atoma u prstenu. Primeri nesupstituisanih cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i adamantil. Cikloalkil se može supstituisati jednim ili više supstituenata.

[0059] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "aril" označava karbocikličan aromatičan prsten koji sadrži od 5 do 14 atoma u prstenu. Atomi u prstenu karbociklične aril grupe su ugljenikovi atomi. Struktura arilnog prstena uključuje jedinjenja koja imaju jednu ili više prstenastih struktura kao što su mono-, bi- ili triciklična jedinjenja kao i benzo-kondenzovani karbociklični ostaci kao što je 5,6,7,8-tetrahidronaftil i sl. Posebno, aril grupa je monociklični prsten ili biciklični prsten. Reprezentativne aril grupe obuhvataju fenil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil, fenantrenil i naftil.

[0060] Treba napomenuti da postoji odstupanje između naznačenih struktura i naziva za strukturu, opisana struktura je usklađena sa težinom. Dodatno, ako stereohemija strukture ili dela strukure nije naznačena, na primer, podebljana ili isprekidana linijama, struktre ili delovi strukture se tumače tako da obuhvataju sve njihove stereoizomere.

4.2. POSTUPCI LEČENJA, PREVENCIJE I UPRAVLJANJA

[0061] Ovde su data jedinjenja kako je definisano u patentnim zahtevima za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije i/ili upravljanja različitim bolestima ili poremećajima kako je definisano u patentnim zahtevima ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata (npr., hidrata), proleka, klatrata ili stereoizomera. Bez ograničavanja jednom od teorija, ovde opisana jedinjenja mogu da kontrolišu angiogenezu ili inhibiraju proizvodnju određenih citokina uključujući, ali ne ognraičavajući se na TNF-α, IL-1β, IL-12, IL-18, GM-CSF, i/ili IL-6. Bez vezivanja za jednu od terorija, ovde opisana jedinjenja mogu da stimulišu proizvodnju određenih drugih citokina uključujući IL- 10 i takođe deluju kao kostimulatorni signal za aktivaciju T ćelija, što dovodi do povećane proizvodnje citokina, kao što su, ali nisu i ograničeni na IL-12 i/ili IFN-γ. Dodatno, ovde opisana jedinjenja mogu da pojačaju efekat na NK ćelije i antitelom posredovanu celularnu toksičnost (ADCC). Dalje, ovde data jedinjenja mogu da budu imunomodulatorna i/ili citotoksična i shodno tome, mogu da budu korisna kao hemoterapeutski agensi. Shodno tome, bez ograničavanja bilo kojom teorijom, neke ili sve karakteristike ovde datih jedinjenja mogu ih učiniti korisnim za lečenje, upravljanje i/ili prevenciju različitih bolesti ili poremećaja.

[0062] Primeri bolesti ili poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer, poremećaje povezane sa angiogenezom, bol, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, kompleksni regionalni bolni sindrom ("CRPS"), makularnu degeneraciju ("MD") i srodne sindrome, bolesti kože, pulmonarne poremećaje, poremećaje povezane sa azbestom, parazitske bolesti, poremećaje imunodeficijencije, CNS poremećaje, povrede CNS, aterosklerozu i srodne poremećaje, disfunkcionalni san i srodne poremećaje, hemoglobinopatiju i srodne bolesti (npr., anemija), TNFα povezane bolesti i ostale različite bolesti i poremećaje.

[0063] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izrazi "tretiranje," "lečenje" i "tretman" se odnose na iskorenjenje ili poboljšanje bolesti ili poremećaja ili jednog ili više simptoma povezanih sa bolestima ili poremećajima. U određenim realizacijama, izraz se odnosi na minimizaciju širenja ili pogoršanja bolesti ili stanja nastalih kao rezultat administracije jednog ili više profilaktičkih ili terapeutskih agenasa subjektu sa ovakvim poremećajem ili bolešću.

[0064] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izrazi "preventivno," "prevencija" i "sprečavanje" odnosi se na početak, ponovno javljanje i širenje bolesti ili poremećaja ili jednog ili više njihovih simptoma.

[0065] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izrazi "upravaljanje," "vođenje" i "management" se odnose na prevenciju ili usporavanje napredovanja, širenja ili pogoršanja bolesti ili poremećaja ili jednog ili više njihovih simptoma. U određenim slučajevima, povoljni efekati kod subjekta koji potiču od profilatkičkog ili terapeutskog agensa ne dovode do izlečenja bolesti ili poremećaja .

[0066] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da obezbedi terapeutski benefit u lečenju ili upravaljanju bolestima ili poremećajima ili za odlaganje ili minimizaciju jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem. Terapeutski delotvorna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog agensa, sâmog ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koja obezbeđuje terapeutski benefit u lečenju ili upravljanju bolestima ili poremećajima. Izraz "terapeutski efikasna količina" može da obuhvati količinu koja poboljšava terapiju, smanjuje ili anulira simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja ili povećava terapeutsku efikasnost drugih terapeutskih agenasa.

[0067] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina " jedinjenja je količina dovoljna da spreči bolest ili poremećaj ili spreči njegovo ponavaljanje. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog agensa, sâmog ili u kombinaciji sa drugim agensima, koji obezbeđuje profilaktički benefit u prevenciji bolesti. Izraz "profilaktički efikasna količina" može da obuhvati količinu koja poboljšava celokupnu profilaksu ili poboljšava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog agensa.

[0068] Primeri kancera i predkanceroznih stanja su, ali nisu ograničeni na one opisane u U.S. patentima br.6,281,230 i 5,635,517 do Muller et al., u raznim U.S. patentnim publikacijama Zeldis-a, uključujući publikacije br.2004/0220144A1, objavljene 4. novembra 2004. (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 2004/0029832A1, objavljena 12. februara 2004. (Treatment of Various Types of Cancer); i 2004/0087546, objavljena 6. maja 2004. (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Primeri takođe uključuju one opisane u WO 2004/103274, objavljenoj 2. decembra 2004.

[0069] Specifični primeri kancera obuhvataju ali nisu ograničeni na kancere kože, kao što je melanom; kancer limifnih čvorova; dojke; grlića materice; materice; gastrointestinalnog trakta, pluća; jajnika; prostate; debelog creva, rektuma; usta; mozga; glave i vrata; grla; testisa; bubrega; pankreasa; kostiju; slezine; jetre; bešike; larinksa; nosnih šupljina; i kancera povezanih sa AIDS-om. Jedinjenja su takođe korisna za lečenje kancera krvi i kostne srži, kao što su multipli mijelom i akutne i hronične leukemije, na primer, limfoblastne, mijelogene, limfocitne i mijelocitne leukemije. Ovde obezbeđena jedinjenja se mogu upotrebiti za tretiranje, prevenciju ili upravljanje bilo primarnih bilo metastaznih tumora.

[0070] Ostali specifični kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na, uznapredovale malignitete, amiloidoze, neuroblastome, meningiome, hemangiopericitom, višestruke metastaze mozga, multiforme glioblastoma, glioblastom, gliome moždanog stabla, malignih tumora mozga sa lošim prognozama, maligne gliome, recidivirajući maligni gliom, anaplastni astrocitom, anaplastični oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, Dukes C & D kolorektalni kancer, neresecirani kolorektalni karcinom, metastazni hepatocelularni karcinom, Kaposi-jev sarkom, karotip akutna mijeloblastna leukemija, hronična limfocirna leukemija (CLL), Hodžkinov limfom, ne –Hodžkinov limfom, kutani limfom T-ćelija, kutani limfom B-ćelija, difuzni limfom krupnih B-ćelija, folikularni limfom niskog stepena, metastazni melanom (lokalizovan melanom, uključujući ali ne ograničavajući se na okularni melanom), maligni mezotelioma, maligna pleuralne efuzija mezoteliomni sindrom, peritonealni karcinom, papilarni ozbiljni karcinom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, skleroderma, kutani vaskulitis, histiocitozu Langerhan-ovih ćelija, leiomijosarkom, fibrodisplazija ossificans progressiva, hormon refraktorni rak prostate, resektovani sarkom mekog tkiva vizokog rizika, neresektovani hepatocelularni karcinom, Waldenstrom's makroglobulinemija, asimptomatski mijelom, indolentan mijelom, kancer jajovoda, androgen nezavisni kancer prostate, androgen zavisni nemetastazni kancer proste u stadujumu IV, hormon-insenzitivan kancer prostate, kancer prostate neosetljiv na hemoterapiju, papillarni tiroidni karcinom, folikularni tioridni karcinom, medularni tiroidni karcinom i leiomijom. U nekim slučajevima, kancer je metastazni. U drugim slučajevim, kancer je refraktorni ili otporan na hemoterapiju i zračenje.

[0071] U jednoj realizaciji, ovde su opisani postupci lečenja, prevencije ili kontrole raznih oblika leukemija, kao što su hronična limfocitična leukemija, hronična mijelocitična leukemija, limfocitična leukemija, hronična mijelocitična leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogenozna leukemija i akutna mijeloblastična leukemija, uključujući leukemije koje su relapsirane, refraktorne ili rezistentne, kao što je opisano u SAD publikaciji br.2006/0030594, objavljenoj 9. februara 2006.

[0072] Izraz "leukemija" odnosi se na maligne neoplazme tkiva koje grade krv. Leukemija uključuje, bez ograničenja, hroničnu limfocitičnu leukemiju, hroničnu mijelocitičnu leukemiju, limfocitičnu leukemiju, hroničnu mijelocitičnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijelogenoznu leukemiju i akutnu mijeloblastičnu leukemiju. Leukemija može biti relapsirana, refraktorna ili rezistentna na konvencionalnu terapiju. Izraz "relapsirana” odnosi se na situaciju gde su se pacijentima koji su imali remisiju leukemije posle terapije ponovo javile ćelije leukemije u kostnoj srži i smanjile nomalne krvne ćelije. Izraz "refraktorna ili rezistentna" odnosi se na okolnost gde pacijenti, čak i posle intenzivnog lečenja, imaju zaostale ćelije leukemije u kostnoj srži.

[0073] Ovde su takođe opisani postupci lečenja, prevencije ili kontrole različitih tipova limfoma, uključujući Ne-Hodžkinov limfom (NHL). Izraz "limfom" odnosi se na heterogenu grupu neoplazmi koja se javlja u retikuloendotelijalnim i limfnim sistemima. "NHL" se odnosi na malignu monoklonalnu proliferaciju limfoidnih ćelija na mestima imunog sistema, uključujući limfne čvorove, kostnu srž, slezinu, jetru i gastrointestinalni trakt. Primeri NHL uključuju, bez ograničenja, limfom mantle ćelija (MCL), limfocitni limfom intermedijerne diferencijacije, intermedijerni limfocitni limfom (ILL), difuzni slabo diferencirani limfocitni limfom (PDL), centrocitni limfom, difuzni limfom malih ćelija sa usečenim jedrima (DSCCL), folikularni limfom i bilo koji tip limfoma mantle ćelija koji se može videti pod mikroskopom (nodularni, difuzni, blastični i limfom mentle zone).

[0074] Primeri oboljenja i poremećaja koji su povezani sa ili okarakterisani sa, neželjenom angiogenezom uključuju, bez ograničenja, zapaljenske bolesti, autoimune bolesti, virusne bolesti, genetske bolesti, alergijske bolesti, bakterijske bolesti, okularne neovaskularne bolesti, koroidne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti mrežnjače i rubeozu (neovaskularizaciju ugla). Specifični primeri oboljenja i poremećaja povezanih sa ili okrakteriasnih sa neželjenom angiogenezom uključuju, bez ograničenja, artritis, endometriozu, Kronovu bolest, otkazivanje srca, uznapredovalo otkazivanje srca, oštećenje bubrega, endotoksemiju, sindrom toksičnog šoka, osteoartritis, replikaciju retrovirusa, propadanje, meningitis, fibrozu indukovanu silicijum dioksidom, fibrozu indukovanu azbestom, veterinarske poremećaje, malignitet povezan sa hiperkalcemijom, šlog, cirkulacioni šok, periodontitis, gingivitis, makrocitičnu anemiju, refraktornu anemiju i sindrom 5q-delecije.

[0075] Primeri bola uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD patentnoj publikaciji br. 2005/0203142, objavljenoj 15. septembra 2005. Specifični tipovi bola uključuju, bez ograničenja, nociceptivni bol, neuropatski bol, kombinaciju nociceptivnog i neuropatskog bola, viceralni bol, migrenu, glavobolju i post-operativni bol.

[0076] Primeri nociceptivnog bola uključuju, bez ograničenja, bol povezan sa hemijskim ili toplotnim opekotinama, posekotinama kože, kontuzijama kože, osteoartritis, reumatoidni artritis, tendonitis, i miofacijalni bol.

[0077] Primeri neuropatskog bola uključuju, bez ograničenja, CRPS tip I, CRPS tip II, refleksnu simpatetičku distrofiju (RSD), refleksnu neurovaskularnu distrofiju, refleksnu distrofiju, simpatetički održavan sindrom bola, kauzalgiju, Sudekovu atrofiju kosti, algoneurodistrofiju, sindrom rame-šaka, post-traumatsku distrofiju, trigeminalnu neuralgiju, post herpetičnu neuralgiju, bol povezan sa kancerom, bol fantomskog uda, fibromijalgiju, sindrom hroničnog umora, bol usled povrede kičmene moždine, centralni bol posle šloga, radikulopatiju, dijabetsku neuropatiju, bol posle šloga, luetičnu neuropatiju i druga bolna neuropatska stanja kao što su ona izazvana lekovima kao što je vinkristin i velkad.

[0078] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "kompleksni regionalni bolni sindrom," "CRPS" i "CRPS i srodni sindromi" označava hronični poremećaj bola okarakterisan jednim ili više od sledećeg: bol, bilo spontani ili izazvan, uključujući alodiniju (bolni odgovor na nadražaj koji obično nije bolan) i hiperalgeziju (pojačani odgovor na nadražaj koji je obilčno samo umereno bolan); bol koji je disproporcionalan događaju koji ga je izazvao (npr., godine jakog bola posle išćašenja članka); regionalni bol koji nije ograničen na jedan periferni nerv; i autonomnu disregulaciju (npr., edem, promena u cirkulciji krvi i hiperhidroza) povezanu sa trofičnim promenama kože (abnormalnosti rasta kože i noktiju i ulceracija kože).

[0079] Primeri MD i srodnih sindroma uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD patentnoj publikaciji br.2004/0091455, objavljenoj 13. maja 2004. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, atrofična (suva) MD, eksudativna (vlažna) MD, staračku makulopatiju (ARM), koroidalnu neovaskularizaciju (CNVM), odvajanje epitelijalnog pigmenta mrežnjače (PED) i atrofiju epitelijalnog pigmenta mrežnjače (RPE).

[0080] Primeri oboljenja kože uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br. 2005/0214328A1, objavljenoj 29. septembra 2005. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, keratoze i povezane simptome, bolesti kože ili poremećaje koji su okrakterisani preteranim rastom epiderme, akne i bore.

[0081] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "keratoza" odnosi se na bilo koju povredu epiderma označenu prisustvom ograničenog prekomernog rasta sloja kože, uljučujući bez ograničenja, aktiničku keratozu, seboričnu keratozu, keratoakantom, folikularnu keratozu (Darier-ova bolest), invertnu folikularnu keratozu, palmoplantarni keratoderm (PPK, keratosis palmaris et plantaris), pilarnu keratozu i stuko keratozu. Izraz "aktinička keratoza" se takođe odnosi na senilnu keratozu, keratosis senilis, verruca senilis, plana senilis, solar keratosis, keratodermu ili keratom. Izraz "seborična keratoza" takođe se odnosi na seborične bradavice, senilne bradavice ili papilom bazalnih ćelija. Keratoza se karakteriše jednim ili više sledećih simptoma: pojava grube kože, perutavost, eritematozne bubuljice, plakovi, igličasti ili čvornovati izraštaji na izloženim površinama (npr., na licu, rukama, ušima, vratu, nogama i toraksu), izraštaji keratina koje smo označili kao kožne rogove, hiperkeratoza, telangiektaza, elastoza, mrke mrlje na koži, akantoza, parakeratoza, diskeratoza, papilomatoza, hiperpigmentacija bazalnih ćelija, celularna atipija, mitotične figure, abnormalna adhezija ćelija, gusti inflamatorni infiltrati i mala rasprostranjenost karcinoma skvamoznih ćelija.

[0082] Primeri oboljenja ili poremećaja kože koji su okarakterisani preteranim rastom epiderma uključuju, bez ograničenja, bilo koja stanja, oboljenja ili poremećaje koji su označeni preteranim rastom epiderma, uključujući, bez ograničenja, infekcije povezane sa papiloma virusom, arsenične keratoze, znak Leser-Trélat, bradavičastu diskeratomu (WD), trihostasisa spinuloza (TS), ertrokeratodermija variabilis (EKV), ichthyosis fetalis (harlekin ihtioza), otoke zglobova prstiju, kutanu melanoakantomu, porokeratozu, psorijazu, karcinom skvamoznih ćelija, konfluentnu i retikularnu papilomatozu (CRP), akrokordone, kutani rog, Kaudenovu bolest (sindrom multiplih hamartoma), dermatozis papuloza nigra (DPN), sindrom epidermalnog nevusa (ENS), običnu ihtiozu, molluscum contagiosum, prurigo nodularis i acanthosis nigricans (AN).

[0083] Primeri plućnih bolesti uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br. 2005/0239842A1, objavljenoj 27. oktobra 2005. Specifični primeri uključuju plućnu hipertenziju i srodne poremećaje. Primeri plućne hipertenzije i srodnih poremećaja uključuju, bez ograničenja: primarnu plućnu hipertenziju (PPH); sekundarnu plućnu hipertenziju (SPH); porodičnu PPH; sporadičnu PPH; prekapilarnu plućnu hipertenziju; plućnu arterijsku hipertenziju (PAH); hipertenzija plućne arterije; idiopatsku plućnu hipertenziju; trombotičnu plućnu arteriopatiju (TPA); pleksogenu plućnu arteriopatiju; plućne hipertenzije funkcionalne klasa I do IV; i plućnu hipertenziju povezanu sa, srodnu sa ili sekundarnom u odnosu na, levu ventrikularnu disfunkciju, mitralnu valvularnu bolest, konstriktivni perikarditis, stenotu aorte, kardiomiopatiju, medijastinalnu fibrozu, anomalijsku plućnu vensku drenažu, plućnu venookluzvnu bolest, kolagen vaskularnu bolest, kongenitalne bolesti srca, infekcije HIV virusom, lekove i toksine kao što su fenfluraminis, kongenitalne bolesti srca, plućnu vensku hipertenziju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, intersticijalnu bolest pluća, snom poremećeno disanje, poremećaj alveolarne hipoventilacije, hronično izlaganje velikim visinama, neonatalna bolest pluća, alveolarnu-kapilarnu displaziju, bolest srpastih ćelija, druge poremećaje koagulacije, hroničnu tromboemboliju, bolest veznog tkiva, lupus, uključujući sistemski i kožni lupus, šistosomijazu, sarkoidozu ili plućnu kapilarnu hemangiomatozu.

[0084] Primeri poremećaja povezanih sa azbestom uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.2005/0100529, objavljenoj 12. maja 2005. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, mezoteliom, asbestozu, malignu pleuralnu efuziju, benignu eksudativnu efuziju, pleuralne plakove, pleuralnu kalcifikaciju, difuzno pleuralno zadebljanje, zaobljenu atelektazu, fibrotične mase i kancer pluća.

[0085] Primeri parazitskih bolesti uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.

2006/0154880, objavljenoj 13. jula 2006. Parazitske bolesti uključuju oboljenja i poremećaje izazvane humanim intracelularnim parazitima kao što su, bez ograničenja, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infanium, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L mexicana, L braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. monsonii, S. haemolobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. i O. volvulus. Druga oboljenja i poremećaji koji su izazvani ne-humanim intracelularnim parazitima, a koji uključuju, bez ograničenja, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. i Theileria ssp., takođe su obuhvaćeni. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, malariju, babeziozu, tripanosomijazu, leišmanijazu, toksoplazmozu, meningoencefalitis, keratitis, amebijazu, giardijazu, kriptosporidiozu, izosporijazu, ciklosporijazu, mikrosporidiozu, askarijazu, trihurijazu, ancilostomijazu, strongiloidijazu, toksokarijazu, trihinozu, limfatičnu filarijazu, onkocercijazu, filarijazu, šistosomijazu i dermatitis izazvan životinjskim šistosomama.

[0086] Primeri poremećaja imunodeficijencije uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.11/289,723, podnetoj 30. novembra 2005. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, deficijenciju adenozin deaminaze, deficijenciju antitela sa normalnim ili povećanim Ig, ataksiju-tenlangiektaziju, sindrom golih limfocita, uobičajenu varijabilnu imunodeficijenciju, Ig deficijenciju sa hiper-IgM, delecije Ig teških lanaca, IgA deficijenciju, imunodeficijenciju sa timomom, retikularnu disgenezu, Nezelofov sindrom, selektivnu deficijenciju IgG podklase, prolaznu hipogamaglobulinemiju kod dece, Wistcott-Aldrich-ov sindrom, X-povezanu agamaglobulinemiju, X-povezanu tešku kombinovanu imunodeficijenciju.

[0087] Primeri CNS poremećaja uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.

2005/0143344, objavljenoj 30. juna 2005. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, multiplu sklerozu, druge neuroimunološke poremećaje kao što je Tourette-ov sindrom, delerijum ili poremećaji u svesti koji se javljaju tokom kratkog perioda vremena i poremećaje amnezije ili diskretna oštećenja memorije koji se javljaju u odsustvu drugih poremećaja centralnog nervnog sistema.

[0088] Primeri povreda CNS i srodnih sindroma uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.2006/0122228, objavljenoj 8. juna 2006. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, povrede/oštećenja CNS i srodne sindrome i uključuju, bez ograničenja, primarne povrede mozga, sekundarne povrede mozga, traumatske povrede mozga, fokalne povrede mozga, difuzne aksonske povrede, povrede glave, potres mozga, sindrom posle potresa mozga, cerebralnu kontuziju i laceraciju, subduralni hematom, epidermalni hematom, post-traumatsku epilepsiju, hronično vegetativno stanje, potpuni SCI, nepotpuni SCI, akutni SCI, subakutni SCI, hronični SCI, sindrom centralnog dela kičmene moždine, Brown-Sequard sindrom, sindrom perifernog dela kičmene moždine, sindrom konus medularis, sidrom konjskog repa (cauda equina sindrom), neurogenski šok, spinalni šok, promenjeni nivo svesti, glavobolju, mučninu, povraćanje, gubitak pamćenja, vrtoglavicu, diplopiju, zamućeni vid, emocionalnu labilitnost, poremećaje spavanja, razdražljivost, nesposobnost koncentracije, nervozu, poremećaj ponašanja, kognitivni deficit i napad.

[0089] Druga bolest ili poremećaji uključuju, bez ograničenja, virusne, genetske, alergijske i autoimune bolesti. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, HIV, hepatitis, sindrom respiratornih nevolja kod odraslih, poremećaje resorpcije, hronične plućne zapaljenske bolesti, dermatitis, fibrozni cistic, septični šok, sepsu, endotoksični šok, hemodinamički šok, septički sindrom, post-ishemijskie reperfuzione povrede, meningitis, psorijazu, fibrotičnu bolest, kakeksiju, bolest graft protiv domaćina, odbacivanje grafta, auto-imuna oboljenja, reumatoidni spondilitis, Kronovu bolest, ulcerativno kolitis, inflamatorno oboljenje creva, multiplu sklerozu, sistemski lupus eritrematozus, ENL kod lepre, radijaciono oštećenje, kancer, astmu ili hiperoksičnu alveolarnu povredu.

[0090] Primeri ateroskleroze i srodnih stanja uključuju, bez ograničenja, SAD publikaciju br. 2002/0054899, objavljenu 9. maja 2002. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, sve oblike stanja koja obuhvataju aterosklerozu, uključujući restenozu posle vaskularne intervencije, kao što je angioplastika, ugrađivanje stenta, aterektomija i ugrađivanje grafta. Svi oblici vaskularnih intervencija su ovde razmatrani, uključujući oboljenja kardiovaskularnog i renalnog sistema, kao što su, bez ograničenja, renalna angioplastika, perkutana koronarna intervencija (PCI), perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA), karotidna perkutana transluminalna angioplastika (PTA), koronarni bajpas grafting, angioplastika sa implantacijom stenta, periferalna perkutana transluminalna intervencija bedrene kosti, femoralne ili poplitejalne arterije i hirurška interventcija upotrebom impregniranih veštačkih graftova. Sledeća lista obezbeđuje pregled glavnih sistemskih arterija kojima može biti potreban tretman, pri čemu su sve ovde razmatrane:

[0091] Primeri disfunkcionalnog sna i povezanih sindroma uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD. publikaciji br.2005/0222209A 1, objavljenoj 6. oktobra 2005. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, hrkanje, apnea tokom sna, nesanicu, narkolepsiju, sindrom nemirnih nogu, napade panike tokom sna, mesečarenje, obedovanje tokom snu i disfunkcionalan san povezan sa hroničnim neurološkim ili zapaljenskim stanjima. Hronična neurološka ili zapaljenska stanja uključuju, bez ograničenja, sindrom kompleksnog regionalnog bola, hronični bol u leđima, muskuloskeletalni bol, artritis, radikulopatiju, bol povezan sa kancerom, fibromijalgiju, sindrom hroničnog umora, viceralni bol, bol u bešici, hronični pankreatitis, neuropatije (diabetične, post-herpetične, traumatske ili inflamatorne) i neurodegenerativne poremećaje kao što je Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza, Huntington-ova bolest, bradikinezija; ukočenost mišića, parkinsonski tremor; parkinsonsko teturanje; usporenost pokreta; depresija; oštećena dugoročna memorija, Rubinstein-Taybi sindrom (RTS); demencija; posturalna nestabilnost; hipokinetički poremećaji; sinukleinski poremećaji; višestruke atrofije sistema; striatonigralna degeneracija; olivopontocerebelarna atrofija; Shy-Drager sindrom; oboljenje motornih neurona sa odlikama parkinsona; Lewy body demencija; poremećaji povezani sa patologijom tau proteina; progresivna supranuklearna paraliza; kortikobazalna degeneracija; frontotemporalna demencija; poremećaji povezani sa patologijom amiloida; blaga kognitivna oštećenja; Alchajmerova bolest sa parkinsonizmom; Wilson-ova bolest; Hallervorden-Spatz bolest; Chediak-Hagashi bolest; SCA-3 spinocerebelarna ataksija; X-povezana distonija parkinsonizam; prionska bolest; hiperkinetički poremećaji; horeja; nenormalni mlataranje ruku i nogu; distonični tremori; amiotrofična lateralna skleroza (ALS); CNS trauma i mioklonus.

[0092] Primeri hemoglobinopatije i srodnih poremećaja uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.2005/0143420A1, objavljenoj 30. juna 2005. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, hemoglobinopatiju, anemiju srpastih ćelija i bilo koje druge poremećaje povezane sa diferencijacijom CD34+ ćelija.

[0093] Primeri poremećaja povezanih sa TNFα uključuju, bez ograničenja, one opisane WO 98/03502 i WO 98/54170. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: endotoksemiju ili sindrom toksičnog šoka; kakeksiju; sindrom respiratornih tegoba kod odraslih, oboljenja resorpcije kostiju kao što je artritis; hiperkalcemija; reakcija grafta prema domaćinu; cerebralna malarija; inflamacija; rast tumora; hronične plućne zapaljenske bolesti; reperfuzione povrede; infarkt miokarda; šlog; cirkulacioni šok; reumatoidni artritis; Kronovu bolest; HIV infekciju i AIDS; druge poremećaje kao što je reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, psorijatični artritis i druga artritična stanja, septični šok, sepsa, endotoksični šok, oboljenje graft protiv domaćina, propadanje, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski lupus eritromatozis, ENL u lepri, HIV, AIDS i oportunističke infekcije u AIDS-u; poremećaji kao što je septični šok, sepsa, endotoksični šok, hemodinamički šok i sindrom sepse, postishemijske reperfuzione povrede, malarija, mikobakterijska infekcija, meningitis, psorijaza, kongestivno otkazivanje srca, fibrotična oboljenja, kaheksija, odbacivanje grafta, onkogena ili kancerozna stanja, astma, autoimuna bolest, oštećenja zračenjem i hiperoksična alveolarna povreda; virusne infekcije, kao što su one izazvane herpes virusima; virusni konjunktivitis; ili atopični dermatitis.

[0094] Jedinjenja ovde obezbeđena mogu da budu korisna u raznim imunološkim primenama, određenije, kao adjuvanti vakcina, naročito adjuvanti antikancerne vakcine, kao što je opisano u SAD Privremenoj prijavi br.60/712,823, predatoj 1. septembra 2005. je takođe obuhvaćen. Takođe, obezbeđena ovde jedinjenja mogu da se koriste u kombinaciji sa vakcinama za lečenje ili prevenciju kancera ili infektivnih oboljenja i za druge razne upotrebe imunomodulatornih jedinjenja kao što je redukcija ili desenzibilizacija alergijskih reakcija.

[0095] Doze ovde opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, klatrata, stereoizomera ili prolekova, variraju u zavisnosti od brojnih faktora kao što su: specifične indkikacije za lečenje, prevenciju ili upravljanje; starost i stanje pacijenata i količina upotrebljenog drugog aktivnog agensa, ukoliko je uopšte upotrebljen. Generalno, ovde dato jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, klatrat, stereoizomer ili prolek, može da bude upotrebljeno u količini od oko 0.1 mg do oko 500 mg na dan i može se podestiti na uobičajeni način (npr., ista količina administrirana svaki dan tokom perioda tretmana, prevencije ili upravaljanja), u ciklusima (npr., jedne nedelje da, druge nedelje, ne) ili u količini koja se povećava ili smanjuje tokom trajanja tretmana, prevencije ili urpavaljanja. U ostalim realizacijama, doza može da bude od oko 1 mg do oko 300 mg, od oko 0.1 mg do oko 150 mg, od oko I mg do oko 200 mp, od oko 10 mg do oko 100 mag, od oko 0.1 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 20 mg do oko 30 mg ili od oko 1 mg do oko 20 mg.

4.3. DRUGI AKTIVNI AGENSI

[0096] Jedinjenje dato u ovoj patentnoj prijavi ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, prolek, klatrat ili stereoizomer, može da bude kombinovano sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima („drugi aktivni agensi”) u upotrebama i kompozicijama ovde datim. Neke kombinacije mogu sinergijski delovati u lečenju posebnih tipova bolesti ili poremećaja kao i stanja i simptoma povezanih sa takvim bolestima ili poremećajima. Jedinjenje dato u ovoj patentnoj prijavi ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, klatrat, stereoizomer ili njihov prolek, takođe može da deluje na umanjenje neželjenih dejstava povezanih sa nekim drugim aktivnim agensima i obrnuto.

[0097] Jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili agenasa mogu da budu upotrebljeni u postupcima i kompozicijama ovde datim. Drugi aktivni agensi mogu da budu veliki molekuli (npr., proteini) ili mali molekuli (npr., sintetički neorganski, organometalni ili organski molekuli).

[0098] Primeri aktivnih agenasa sa velikim molekulima uključuju, ali nisu ograničeni na, hematopoetične faktore rasta, citokine i monoklonska i poliklonska antitela. Specifični primeri aktivnih agenasa su anti-CD40 monoklonska antitela (kao što je, na primer, SGN-40); inhibitori histon deacetlaze (kao što je, na primer, SAHA i LAQ 824); inhibitori proteina-90 toplotnog šoka (kao što je, na primer, 17-AAG); inhibitori receptora kinaze faktora rasta-1 sličnog insulinu; inhibitori receptora kinaze vaskularnog endotelnog faktora rasta (kao što je, na primer, PTK787); inhibitori receptora faktora rasta insulina; inhibitori aciltransreraze lizofosfatidne kiseline; inhibitori IkB kinaze; p38MAPK inhibitori; EGFR inhibitori (kao što je, na primer, gefitinib i erlotinib HCL); HER-2 antitela (kao što je, na primer, trastuzumab (Herceptin<®>) i pertuzumab (Omnitarg™)); VEGFR antitela (kao što je, na primer, bevacizumab (Avastin™)); VEGFR inhibitori (kao što je, na primer, flk-1 inhibitor specifične kinaze, SU5416 i ptk787/zk222584); P13K inhibitori (kao što je, na primer, vortmanin); C-Met inhibitori (kao što je, na primer, PHA-665752); monoklonska antitela (kao što je, na primer, rituksimab (Rituxan<®>), tositumomab (Bexxar®), edrekolomab (Panorex®) i G250) i anti-TNF-α antitela. Primeri aktivnih agenasa sa malim molekulima su, ali nisu ograničeni na antikancer agense i antibiotike (npr., klaritromicin).

[0099] Specifična druga aktivna jedinjenja koja mogu da budu kombinovana sa jedinjenjima ovde datim veoma zavise od specifičnih indikacija koje treba lečiti, prevenirati ili njima upravljati.

[0100] Na primer, za lečenje, prevenciju ili upravljanje kancerom, drugi aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na: semaksanib; ciklosporin; etanercept; doksiciklin; bortezomib; acivicin; aklarubicin; acodazol hidrohlorid; acronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brehinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; kedefingol; celekoksib; hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikuon; doketaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflornitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; ezorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin natrijum fosfat; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskuidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gerncitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; lozoksantron hidrohlorid; masoprokol; maitanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolnu kiselinu; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargas; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talizomicin; tekogalan natrijum; taksotere; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; teniposid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil mustard; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindezin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin i zorubicin hidrohlorid.

[0101] Ostali drugi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagoniste; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinska kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalni morfogeni protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore gena aptoza; regulatore aptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulacrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivate bakatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagoniste; benzohlorin; benzoilstaurosporin; derivate beta laktama; beta-aletin; betaclamicin B; betulinsku kiselinu; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivati kamptotecina; kapeticabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor dobijen iz hrskavice; karzelesin; inhibitore kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cecropin B; cetroreliks; hlorlni; hlorohinoksalin sulfonamid; cicaprost; cis-porfirin; kladribin; analozi klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombrestatin A4; analog kombrestatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; kriptoficin A derivate; curacin A; ciklopentantrahinon; cikloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikuon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; doketaksel; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duocarmicin SA; ebselen; ecomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; estrogen agoniste; estrogen antagoniste; etanidazol; etopozid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolininijum teksafirin; galinijum nitrat; galocitabin; ganirelik; inhibitore želatinaza; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (Gleevec<®>), imihimod; imunostimulativne peptide; inhibitor receptora faktora rasta sličnog insulinu-1; interferon agoniste; interferone; interleukine; iobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; leukemia inhibiting faktor; leukocitni alfainterferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamizole; liarozol; linearni analog poliamina; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lizoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; lozoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutetinijum teksafirin; lizofilin; litički peptidi; maitanzin; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitore matrilisina; inhibitore matriksa metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninaza; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; analozi mitomicina; mitonafid; mitotoksin fibroblast faktora rasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbituks, humani horionski gonadotropin; monofosforil lipid A+skelet mikobakterijskog ćelijskog zida; mopidamol; antikancer agens senfa; mikacaperoksid B; ekstrakt mikobackterijskog ćelijskog zida; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisane benzamid; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; nilutamid; nisamicin; modulatore azot oksida; nitroksid antioksidant; nitrulin; oblimersen (Genasense®); O6-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotid; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni citokin induktor; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; paklitaksel analoge; paklitaksel derivate; palauamin; palmitoilrhizoksin; pamidronic kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabactin; pazeliptin; pegaspargaza; peldesin; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alcohol; fenazinomicin; fenilacetat; fosfataze inhibitore; picibanil; pilocarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; platina kompleks; jedinjenja platine; platina-triamin kompleks; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteaze; protein A-baziran imuni modulator; inhibitor protein kinaze C; inhibitor protein kinaze C, mikroalgal; inhibitore fosfataze proteina tirozina; purin nucleosid fosforilase inhibitore; purpurins; pirazoloakridin; piridoksilovan hemoglobin polioksietilen konjugat; raf antagoniste; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; inhibitore ras; inhibitore ras-GAP; reteliptin demetilisan; reninijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozime; RII retinamid; rohitucin; romurtid; rohinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; starenjem dobijen inhibitor 1; čulne oligonukleotide; inhibitore signala transdukcije; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezivni protein; sonermin; sparfosinsaka kiselinu; spicamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skualamin; stipiamid; inhibitore stromelizina; sulfinosin; antagonist superaktivnog vazoaktivne intestinalnog peptida; suradista; suramin; svainsonin; talimustin; tamoksifen metiodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilinijum; telomerase inhibitore; temoporfin; teniposid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoietin; trombopoietin mimetik; timalfasin; agoniste timopoietin receptora; timotrinan; stimulišući hormon štitne žlezde; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; translation inhibitore; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; UBC inhibitore; ubenimeke; inhibitore urogenitalnog sinusnog faktora rasta; antagoniste receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; velarezol; veramin; verdins; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb i zinostatin stimalamer.

[0102] Specifični drugi aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-metoksiestradiol, telomestatin, izazivače aptoze u višestrukim ćelijama mijeloma (kao što je, na primer, TRAIL), statine, semaksanib, ciklosporin, etanercept, doksiciklin, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remikad, doketaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon (Dekadron®), steroide, gemcitabin, cisplatinu, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, Arisa®, taksol, taksoter, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kseloda, CPT-11, interferon alfa, pegilovani interferon alfa (npr., PEG INTRON-A), kapeticabin, cisplatinu, tiotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomski daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pacilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doksil®), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, estramustin natrijum fosfat (Emcit®), sulindak i etopozid.

[0103] Specifični drugi agensi u skladu sa indikacijama koje treba lečiti, prevenirati ili upravljati mogu da budu nađeni u sledećim referencama: U.S. patent br.6,281,230 i 5,635,517; U.S. publikacija br.2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 i 2005/0143344 i U.S. privremena prijava br.60/631,870.

[0104] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolom uključuju, ali nisu ograničeni na, uobičajena terapijska sredstva koja se upotrebljavaju u lečenju ili prevenciji bola kao što su antidepresivi, antikolvulzivi, antihipertenzivi, anksiolitici, blokatori kalcijumovih kanala, mišićni relaksansi, nenarkotični analgetici, opioidni analgetici, protivupalni lekovi, coks-2 inhibitore, imunomodulatorni agensi, agonisti ili antagonisti alfa-adrenergičkog receptora, imunosupresivni agensi, kortikosteroidi, hiperbarični kiseonik, ketamin, ostali anestetički agensi, NMDA antagonisti i ostala terapijska sredstva koja se mogu naći, na primer, u Physician's Desk Reference 2003. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat salicilne kiseline (Aspirin<®>), celekoksib (Celebrex<®>), Enbrel®, ketamin, gabapentin (Neurontin®), fenitoin (Dilantin®), karbamazepin (Tegretol®), okskarbazepin (Trileptal®), valproinsku kiselinu (Depakene®), morfijum sulfat, hidromorfon, prednizon, griseofulvin, pentonijum, alendronat, difenhidramid, guanethidin, ketorolak (Acular®), tirokalcitonin, dimetilsulfoksid (DMSO), klonidin (Catapress®), bretilijum, ketanserin, rezerpin, droperidol, atropin; fentolamin, bupivakain, lidokain, acetaminofen, nortriptilin (Pamelor®), amitriptilin (Elavil®), imipramin (Tofranil®), doksepin (Sinequan®), klomipramin (Anahanil®), fluoksetin (Prozac®), sertralin (Zoloft®), naproksen, nefazodon (Serzone®), venlafaksin (Efsexor®), trazodon (Desyrel®), bupropion (Wellbutrin®), meksilctin, nifedipin, propranolol, tramadol, lamotrigin, vioks, zikonotid, ketamin, dekstrometofan, benzodiazepine, baklofen, tizanidin i fenoksibenzamin.

[0105] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju makularnom degeneracijom i povezanih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, steroid, senzor svetla, integrin, antioksidante, interferone, derivate ksantina, hormon rasta, neutrotropni faktor, regulator neovaskularizacije, anti-VEGF antitelo, prostaglandin, antibiotike, fitoestrogen, protivupalno jedinjenje ili jedinjenje antiangiogeneze ili njihove kombinacije.

Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, verteporfin, purlitin, angiostatični steroid, rhuFab, interferon-2α, pentoksifilin, kalaj etiopurpurin, moteksafin, lukentis, lutetinijum, 9-fluor11,21-dihidroksi-16, 17-1-metiletilidinebis(oksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, latanoprost (pogledati U.S. Patent br.6,225,348), tetraciklin i njegove derivate, rifamicin i njegovi derivati, makrolid, metronidazol (U.S. Patent br.6,218,369 i 6,015,803), genistein, genistin, 6'-O-Mal genistin, 6'-O-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6'-O-Mal daidzin, 6'-O-Ac daidzin, glicitein, glicitin, 6'-O-Mal glicitin, biokanin A, formononetin (U.S. Patent br.6,001,368), triamcinolon acetomid, deksametazon (U.S. Patent Br.5,770,589), talidomid, glutation (U.S. Patent Br.

5,632,984), faktor rasta baznog fibroblasta (bFGF), transformišući faktor rasta b (TGF-b), moždani neurotrofni faktor (BDNF), faktor aktivatora plazminogena tip 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Farmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant i RETISERT implantati (Bausch & Lomb).

[0106] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolestima kože uključuju, ali nisu ograničeni na, keratolitike, retinoide, α-hidroksi kiseline, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferon, steroide i imunomodulatorne agense. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-fluorouracil, masoprokol, trihlorsirćetnu kiselinu, salicilnu kiselinu, mlečnu kiselinu, amoninijum laktat, ureu, tretinoin, izotretinoin, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferon, kortikosteroid, transretinoičnu kiselinu i kolagene kao što su humani placentalni kolagen, životinjski placentalni kolagen, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast i Isolagen.

[0107] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju plućnom hepertenzijom i povezanim poremećajima uključuju, ali nisu ograničeni na, antikoagulante, diuretike, srčane glikozide, blokatore kalcijumovih kanala, vazodilatore, prostaciklin analoge, endotelin antagoniste, inhibitore fosfodiesteraze (npr., PDE V inhibitore), inhibitore endopeptidaze, agense za smanjenje lipida, inhibitore tromboksana i ostale lekove poznate po snižavanju plućnog arterijskog pritiska. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, varfarin (Coumadin<®>), diuretik, srčani glikozid, digoksin-kiseonik, diltiazem, nifedipin, vazodilatore kao što su prostaciklin (npr., prostaglandin I2 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinil (Remodulin®), azot oksid (NO), bozentan (Tracleer®), amlodipin, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®), prostaciklin, tadalafil (Cialis®), simvastatin (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatin (Pravachol®), digoksin, L-arginin, iloprost, betaprost i sildenafil (Viagra®).

[0108] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju poremećajima povezanih sa azbestom, ali nisu ograničeni na, antraciklin, platinu, alkilat irig agens, oblimersen (Genasense®), cisplatinu, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, taksoter, irinotekan, kapeticabin, cisplatin, tiotepa, fludarabin, karboplatin, liposomal daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pacilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doksil®), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, bleomicin, hijaluronidazu, mitomicin C, mepakrin, tiotepa, tetraciklin i gemcitabin.

[0109] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju parazitskim bolestima uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorokin, kinin, kinidin, pirimetamin, sulfadiazin, doksiciklin, klindamicin, meflohin, halofantrin, primahin, hidroksihlorohin, proguanil, atovakuon, azitromicin, suramin, pentamidin, melarsoprol, nifurtimoks, benznidazol, amfotericin B, petovalentna jedinjenja antimona (npr., natrijum stiboglukuronat), interfereon gama, itrakonazol, a combination of dead promastigotes i BCG, leukovorin, kortikosteroidi, sulfonamid, spiramicin, IgG (serologija), trimetoprim i sulfametoksazol.

[0110] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju poremećajima imunodeficijencije uključuju, ali nisu ograničeni na: antibiotike (terapijski ili preventivno) kao što su, ali nisu ograničeni na, ampicilin, tetraciklin, penicilin, cefalosporin, streptomicin, kanamicin i eritromicin; antivirusne agense kao što su, ali nisu ograničeni na, amantadin, rimantadin, aciklovir i ribavirin; imunoglobulin; plazmu; lekovi za pojačavanje imuniteta kao što su, ali nisu ograničeni na, levimizol i izoprinosin; biološke agense kao što su, ali nisu ograničeni na, gamaglobulin, transfer faktor, interleukine i interferone; hormone kao što su, ali nisu ograničeni na, timusne i ostale imunološke agense kao što su, ali nisu ograničeni na, B ćeliske stimulatore (npr., BAFF/BlyS), citokine (npr., IL-2, IL-4 i IL-5), faktore rasta (npr., TGF-α), antitela (npr., anti-CD40 i IgM), oligonukleotide koji sadrže nemetilisane CpG motive i vakcine (npr., viralne i vakcine protiv peptida tumora).

[0111] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju poremećajima CNS uključuju, ali nisu ograničeni na: opioide; agoniste ili antagoniste dopamina, kao što su, ali nisu ograničeni na, Levodopa, L-DOPA, kokain, α-metiltirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR i Symmetrel; MAO inhibitore, kao što su, ali nisu ograničeni na, iproniazid, klorgilin, fenelzin i izokarboksazid; COMT inhibitore, kao što su, ali nisu ograničeni na, tolkapon i entakapon; inhibitore holinesteraze, kao što su, ali nisu ograničeni na, fizostigmin saliclat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin i demakarijum; protivupalni agense, kao što su, ali nisu ograničeni na, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, Rho-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunizal, salsalat, oisalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukose, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron ili betametazon i ostali glukokortikoidi i antimetički agensi, kao što su, ali nisu ograničeni na, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzhinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksipemdil, pipamazin, scopolamin, suipirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihove smese.

[0112] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju povredama CNS i povezanim sindromima uključuju, ali nisu ograničeni na, imunomodulatorne agense, imunosupresivne agense antihipertenzive, antikolvulzive, fibrinolitičke agense, antiplatelet agense, antipsihotike, antidepresive, benzodiazepine, buspiron, amantadin i ostale poznate ili uobičajene agense koji se koriste kod pacijenata sa CNS povredama/oštećenjima i povezanim sindromima. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: steroide (npr., glukokortikoide, kao što su, ali nisu ograničeni na, metilprednizolon, deksametazon i betametazon); protivupalni agens, uključujući, ali se neograničavajući na, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, RHo-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilna kiselinu, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminska kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoze, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron; cAMP analog uključujući, ali se neograničavajući na, db-cAMP; agens koji sadrži metilfenidat lek, koji sadrži 1-treo-metilfenidat, d-treo-metilfenidat, dl-treometilfenidat, 1-eritro-metilfenidat, d-eritro-metilfenidat, dl-eritro-metilfenidat i njihovu smesu i diuretske agense kao što su, ali nisu ograničeni na, manitol, furosemid, glicerol i urea.

[0113] Primeri drugih aktivnih agensa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju disfunkcionalnog sna i povezanih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, triciklični antidepresant agens, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja seorotonina, antiepileptički agens (gabapentin, pregabalin, karbamazepin, okskarbazepin, levitiracetam, topiramat), antiaritmijski agens, agens blokade natrijum kanala, selektivni inhibitor upalnog medijatora, opioidni agens, drugo imunomodulatorno jedinjenje, kombinacija agenasa i ostali poznati ili uobičajeni agensi koji se upotrebljavaju u terapiji sna. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, Neurontin, oksikotin, morfijum, topiramat, amitriptilin, nortriptilin, karbamazepin, Levodopa, L-DOPA, kokain, a-metil-tirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksole dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR, Simetrel, iproniazid, klorgilin, fenelzin, izokarboksazid, tolkapon, entakapon, fizostigmin saliclat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin, demakarijum, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, RHo-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminsku kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, betametazon i ostale glukokortikoide, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzhinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksipemdil, pipamazin, scopolamin, suipirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihove smese.

[0114] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju hemoglobinopatijom i povezanih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na: interleukine, kao što su IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II ("rIL2") i kanaripoks IL-2), IL-10, IL-12 i IL-18; interferone, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a i interferon gama-I b i G-CSF; hidroksiuree; butirate ili butirat derivate; azot oksid; hidroksi urea; HEMOKSIN™ (NIPRISAN™; pogledati United States Patent Br.5,800,819); antagoniste Gardos kanala kao što su klotrimazol i triaril metan derivat; Deferoksamin; protein C i transfuziju krvi ili krvne zamene kao što su Hemospan™ ili Hemospan™ PS (Sangart).

[0115] Administracija ovde datog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli, solvata, klatrata, stereoizomera ili proleka i drugih aktivnih sastojaka pacijentu može se izvršiti istovremeno ili uzastopno, istim ili različitim načinima adminsitracije. Pogodnost određenog načina administracije za navedeni aktivni agens zavisiće od sâmog aktivnog agensa (npr., da li se može administrirati oralno bez raspadaja pre ulaska u krvotok) i tretiranih bolesti. Jedan od načina administracije ovde opisanih jedinjenja je oralan. Načini administracije za druge aktivne agense ili sastojke su poznati prosečnom stručnjaku. Videti, npr., Physicians' Desk Reference (60th ed., 2006).

[0116] Drugi aktivni agens može da se administrira intravenski ili subkutano i jednom ili dva puta na dan u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg ili od oko 50 do oko 200 mg. Specifična količina drugog aktivnog agensa zavisiće od specifičnog upotrebljenog agensa, vrste bolesti koja se leči ili kojom se upravlja, ozbilnosti i stadijuma bolesti i količine ovde opisanih jedinjenja i jednog od opcionih dodatnih aktivnih agenasa koji se istovremeno administriraju pacijentu.

[0117] Kao što je ovde dato, pronalazak obuhvata i upotrebu za smanjenje, tretiranje i/ili prevenciju štetnih ili neželjnih efekata uobičajenom terapijom uključujući, ali ne ograničavajući se na, hirurški zahvat, hemoterapiju, radijacionu terapiju, hormonalnui terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Ovde opisana jedinjenja i ostali aktivni sastojci mogu se administrirati pacijentu pre, tokom ili posle pojave štetnih efekata povezanih sa uobičajenom terapijom.

4.4. Ciklična terapija

[0118] Profilaktički ili terapeutski agensi mogu da se ciklično administriraju pacijentu. Ciklična terapija obuvhata administraciju aktivnog agensa tokom određenog vremenskog perioda, nakon čega sledi pauza (tj., prekid administracije) određeno vreme i ponavljanje ove sekvencijalne administracije. Cikličnom terapiijom se može smanjiti razvoj rezistentnosti na jednu ili više terapija, mogu se izbeći ili umanjiti sporedni efekti jedne od terapija, i/ili poboljšati efikasnost lečenja.

[0119] Shodno tome, jedinjenje obezbeđeno ovde može da se administrira kao jednokratna dnevna doza ili u podeljenim dnevnim dozama u ciklusu od četiri do šest nedelja sa pauzom u trajanju od oko nedelju ili dve dana. Ciklična terapija dalje omogućava povećanje frekventnosti, broja i dužine doznog ciklusa. Tako, jedinjenje obezbeđeno ovde može da se administrira za više ciklusa nego što su obično kada se administrira sâm. Jedinjenje obezbeđeno ovde može da se administrira veći broj ciklusa nego što bi obično izazvalo toksičnost ograničenu dozom kod pacijenata kojima takođe nije administriran drugi aktivni agens.

[0120] Ovde opisano jedinjenje je dnevno administrirano i kontinualno tokom tri ili četiri nedelje u dozi od oko 0.1 mg do oko 500 mg na dan, nakon pauze od jedne ili dve nedelje. U ostalim realizacijama, doza se kreće od oko 1 mg do oko 300 mg, od oko 0.1 mg do oko 150 mg, od oko 1 mg do oko 200 mg, od oko 10 mg do oko 100 mg, od oko 0.1 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 20 mg do oko 30 mg ili od oko 1 mg do oko 20 mg, nakon pauze.

[0121] Ovde opisano jedinjenje i drugi aktivni sastojak mogu da se administriraju oralno, uz administraciju ovde opisanog jedinjenja 30 do 60 minuta pre drugog aktivnog sastojka, tokom ciklusa u trajanju od četiri do šest nedelja. Kombinacija ovde opisanog jedinjenja i drugog aktivnog sastojka može da se administrira intravenskom infuzijom tokom 90 minuta svakog ciklusa.

[0122] Obično, broj ciklusa tokom kojeg je pacijentu administriran kombinovani tretman iznosi od oko jednog do oko 24 ciklusa, od oko dva do oko 16 ciklusa ili od oko četiri do oko tri ciklusa.

4.5. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I DOZNI OBLICI

[0123] Farmaceutske kompozicije se mogu upotrebiti za dobijanje pojedinačnih, jednokratnih doznih oblika. Ovde opisane farmaceutske kompozicije i dozni oblici obuhvataju ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer, klatrat ili prolek.

Farmaceutske kompozicije i dozni oblici mogu dalje da sadrže jedan ili više eksipijenasa.

[0124] Farmceutske kompozicije i dozni oblici koji su ovde dati, mogu takođe da sadrže jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa. Primeri opcionih drugih, ili dodatnih, aktivnih sastojaka su opisani u Delu 4.3, kao što je prethodno dato.

[0125] Jednokratni dozni oblici koji su ovde dati su podogni za oralnu, mukoznu (npr., nazalnu, sublingvalnu, vaginalnu, bukalnu ili rektalnu), parenteralnu (npr., subkutanu, intravensku, bolus injekciju, intramuskularnu ili intraarterijsku), topikalnu (npr., kapi za oči ili drugi oftalmoški preparati), transdermalnu ili transkutanu administraciju pacijentu. Primeri doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na: tablete; kaplete; kapsule, kao što su meke elastične želatinske kapsule; vrećice; trablete; lozengete; disperzije; supozitorije; prahove; aerosole (npr., sprejevi za nos ili inhalers); gelove; tečni dozni oblici pogodni za oralnu ili mukoznu adminsitraciju pacijentu, uključujući suspenzije (npr., vodene ili nevodene tečne suspenzije, emulzije ulja-u – vodi ili tečne emulzije vode-u-ulju), rastvori i eliksiri; tečni dozni oblici pogodni za parenteralnu administraciju pacijentu; kapi za oči ili druge oftamoliške prparate koji su pogodni za topikalnu administraciju; i sterilne čvrste preparate (npr., kristalne ili amorfne čvrste oblike) koji se mogu rekonstituisati tako da se dobija tečni dozni oblik pogodan za parenteralnu administraciju pacijentu.

[0126] Sastav, oblik i vrsta doznih oblika će obično varirati u zavisnosti od njihove upotrebe. Na primer, dozni oblik upotrebljen u akutnom lečenju bolesti može da sasdrži veće količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego dozni oblik upotrebljen u hroničnom lečenju iste bolesti. Slično, parenteralni dozni oblik može da sadrži male količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego što sadrži oralni dozni oblik upotrebljen za lečenje iste bolesti. Ovaj i drugi načini u specifičnim doznim oblicima koji su upotrebljeni mogu međusovno da se razlikuju što će biti očigledno za prosečnog stručnjaka. Videti, npr., Remington's Farmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

[0127] Farmaceutske kompozicije i dozni oblici mogu da sadrže jedan ili više eksipijenasa. Odgovarajući eksipijensi su dobro poznati prosečnom stručnjaku iz oblasti farmacije i neograničavajući primeri pogodnih eksipijenasa su ovde dati. Bilo da je dati eksipijens odgovarajući za dodavanje u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik zavisi od različitih faktora koji su poznati u tehnici, ali nisu ograničeni na, na način koji je dozni oblik administriran pacijentu. Na primer, oralni dozni oblici kao što su tablete mogu da sadrže eksipijense koji nisu pogodni za upotrebu u parenteralnim doznim oblicima. Podesnost datog eksipijensa takođe može da zavidi od specifičnih aktivnih sastojaka u doznom obliku. Na primer, razlaganje nekih aktivnih sastojaka može se ubrzati dodatkom nekih eksipijenasa kao što je laktoza ili kada se izlože vodi. Aktivni sastojci koji sadrže primarne ili sekundarne amine su posebno podložni ovakvom ubrzanom razlaganju. Shodno tome, date su farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže malo, ako uopšte sadrže, laktoze druge mono- ili disaharide. Kao što je ovde upotrebljen, izraz "bez laktoze " označava da je količina prisutne laktoze, ukoliko je prisutna, dovoljna da suštinski poveća brzinu razlaganja aktivnog sastojka.

[0128] Kompozicije bez laktoze mogu da sadrže eksipijense koji su poznati u tehnici i navedeni su, na primer, u U.S. Farmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Generelano, kompozicije koje ne sadrže laktozu sadrže aktivne sastojke i vezivne agense/punioce i lubrikante u farmaceutski kompatiblnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. Dozni oblici bez laktoze mogu da sadrže aktivne sastojke, mikrokristalnu celulozu, preželatinizirani skrob i magnezijum stearat.

[0129] Takođe su date anhirdrovane farmceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže aktivne sastojke, budući da voda može da dovede do degradacije nekih jedinjenja. Na primer, dodatak vode (npr., 5%) je široko prihvaćen u farmaciji i odnosi se na stimulativno dugotrajno skladištenje da bi se odredile karakteristike poput dopuštenog vremena skladištenja formulacije ili stabilnost formulacije u određenom vremenskom intervalu. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. Kao rezultat, voda i toplota ubrzavaju dekompoziciju nekih jedinjenja. Tako, dejstvo vode na formulaciju može biti od većeg značaja budući da su vlaga i/ili vlažnost uključeni u proces proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja, transporta i upotrebe formulacija.

[0130] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici mogu se pripremiti od anhidrovanih sastojaka ili sastojaka sa malom količinom vlage i pod uslovima niske vlage ili vlažnosti. Farmceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže laktozu i najmanje jedan aktivni sastojak koji uključuje primarni ili sekundarni amin su poželjno anhidrovani ukoliko suštinski dolaze u kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja.

[0131] Anhidrovana farmaceutska kompozicija treba da bude pripremljena i skladištena tako da je održavana njihova anhidrovana priroda. Shodno ovom, anhidrovane kompozicije su pakovane korišćenjem materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako što su dodati u odgovarajuće komplete. Primeri odgovarajućih pakovanja uključuju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, plastike, amablažu sa jediničnom dozom (npr., bočice), blister pakovanja i strip pakovanja.

[0132] Takođe su opisane i farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže jedno ili više jedinjenja koji snižavaju brzinu kojom se aktivni sastojak razlaže. Ova jedinjenja, koja su u ovom tekstu označena kao "stabilizatori," uključuju, ali nisu ograničeni na, antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi ili puferi soli.

Kao i količine i vrste eksipijenasa, količine i specifični tipovi aktivnih sastojaka u doznim oblicima mogu da se razlikuju u zavisnosti od faktora kao što je, ali nije ograničen na, način kojim se administrira pacijentu. Dozni oblici mogu da sadrže ovde opisano jedinjenje u količini od oko 0.10 do oko 500 mg. Dozni oblici takođe mogu da sadrže ovde opisano jedinjenje u količini od oko 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ili 500 mg.

[0133] Dozni oblici mogu da sadrže drugi aktivni sastojak u količini od 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg ili od oko 50 do oko 200 mg. Naravno, specifične količine drugog aktivnog sastojka će zavisiti od specifičnog agensa koji je upotrebljen, bolesti li poremećaja koji se tretira ili kojim se upravlja i količine (količina) ovde datog jedinjenja i bilo kojeg drugog dodatnog aktivnog agensa po izboru, koji se istovremeno administrira pacijentu.

4.5.1. ORALNI DOZNI OBLICI

[0134] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oralnu administraciju mogu da budu u boliku diskretnih doznih oblika, kao što su, ali nisu ograničeni na, tablete (npr., tablete za žvakanje), kaplete, kapsule i tečnosti (npr., aromatizivani sirupi). Ovi dozni oblici sadrže prethodno određene količine aktivnih sastojaka i mogu se pripremiti prema farmaceutskim postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku. Videti opšte, Remington's Farmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990).

[0135] Oralni dozni oblici koji su ovde dati su pripremljeni kombinvanjem aktivnih sastojaka u smesi sa bar jednim eksipijensom u skladu sa uobičajenim tehnikama kombinovanja. Eksipijensi mogu da budu u različitim oblicima zavisno od oblika preparata za željeni način administracije. Na primer, eksipijens pogodan za upotrebu u tečnim ili aerosolnim doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, glikole, ulje, alkohole, aromate, konzervanse i agense za bojenje. Primeri eksipijenasa pogodnih za čvrste oralne dozne oblike (npr., prahovi, tablete, kapsule i kaplete) su, ali nisu ograničeni na, skrobove, šećere, mikrokristalnu celulozu, diluente, agense za granuliranje, lubrikante, vezivne agense i sredstva za raspadanje.

[0136] Oralni dozni oblici su tablete ili kapsule, u kom slučaju se koriste čvrsti eksipijensi.

Tablete mogu da budu obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Ovi dozni oblici mogu da se dobiju bilo kojim farmaceutskim postupkom. Generalno, farmaceutske kompozicije i dozni oblici su pripremljeni uniformnim i bliskim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima, fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oba i zatim oblikovanjem proizvoda u željeni oblik po potrebi.

[0137] Na primer, tableta se može pripremiti komprimovanjem ili oblikovanjem. Komprimovane tablete se mogu dobiti komprimovanjem aktivnih sastojaka u odgovarajućoj mašini u tečljivom obliku kao što su prah ili granule, po izboru pomešani sa eksipijensima. Komprimovane tablete se mogu dobiti komprimovanjem smese sprašenog jedinjenja koje je nakvašeno odgovarajućim inertnim tečnim dileuntom, u odgovarajućoj mašini.

[0138] Primeri eksipjenasa koji se mogu upotrebiti u oralnim doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničeni na, vezivna sredstva, punioce, dezintegrante i lubrikante. Vezivna sredstva pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju ali nisu ograničeni na, kukurzini skorb, krompirov skorb ili ostale skrobove, želatin, prirodne i sintetničke gume kao što je akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, ostali alginati, praškasti tragakant, guar guma, celuloza i njeni derivati (npr., etil celuloza, celuloza acetat, karboksimetil celuloza kalcijum, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloza, pre-želatinizirani skrob, hidroksipropil metil celuloza, (npr., br.2208, 2906, 2910), mikrokristalina celuloza i njihove smese.

[0139] Odgovarajući oblici mikrokristaline celuloze obuvhataju, ali nisu ograničeni na, materijale koji se prodaju kao AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (dostupni od FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) i njihove smese. Specifično vezivno sredstvo je smesa mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze koja se prodaje kao AVICEL RC-581. Pogodni anhidrovani eksipijensi ili eksipijensi male važnosti ili aditivi uključuju AVICEL-PH- 103™ i Starch 1500 LM.

[0140] Primeri punioca koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima koji su ovde opisani uključuju, ali nisu ograničeni na, talk, kalcijum karbonat (npr., granule ili prah), mikrokristalinu celulozu, praškastu celulozu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumovu kiselinu, sorbitol, skrob, pre-želatinizirani skrob i njihove smese. Vezivna sredstva ili punioci u farmaceutskim kompozicijama, u jednoj realizaciji, prisutni su u količini od oko 50 do oko 99 tež. % farmaceutske kompozicije ili doznog oblika.

Dezintegranti se mogu upotrebiti u kompozicijama tako da se dobijaju tablete koje se dezintegrišu nakon izlaganja vodenoj sredini. Tablete koje sadrže suviše dezintegranta mogu da se dezintegrišu tokom skladištenja, dok one koje sadrže malo, mogu da se ne dezintegrišu željenom brzinom ili pod željenim uslovima. Shodno tome, dovoljna količina dezintegranta koja nije ni suviše velika ni previše mala da štetno menja oslobađanje aktivnih sastojaka koji se mogu upotrebiti za dobijanje čvrstih oralnih doznih oblika. Količina upotrebljenog dezintegranta varira zavisno od tipa formulacije i lako je primetna za prosečnog stručnjaka. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže od oko 0.5 do oko 15 tež. % dezintegranta ili od oko 1 do oko 5 tež.% dezintegranta.

[0141] Dezintegranti koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničeni na, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalinu celulozu, kroskarmellozu natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krompir za tapioka skrob, ostale skrobove, pre-želatinizirani skrob, ostale skrobove, gline, ostale algine, ostale celuloze, gume i njihove smese.

Lubrikanti koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima su, ali nisu ograničeni na, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, ostali glikoli, stearinska kiselina, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovano biljno ulje (npr., kikiriki ulje, ulje lanenog semena, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etil laureat, agar i njihove smese. Dodatni lubrikanti uključuju, na primer, siloidni silika gel (AEROSIL200, proizvođač W.R. Grace Co. iz Baltimore, MD), koagulisan aerosol sintetičkog silicijum dioksida (distributer Degussa Co. iz Plano, TX), CAB-O-SIL (pirogeni silicijum dioksid , prodaje Cabot Co. iz Boston, MA) i njihove smese. Ukoliko se uopšte koriste, lubrikanti se mogu upotrebiti u količini manjoj od oko 1 tež.% farmaceutskih kompozicija ili doznih oblika u koji se dodaju.

[0142] Čvrsti oralni dozni oblik može da obuhvata ovde opisano jedinjenje, anhidrovanu laktozu, mikrokristalinu celulozu, polivinilpirolidon, stearinsku kiselinu, koloidalni anhidrovani silicijum dioksid i želatin.

4.5.2. DOZNI OBLICI SA KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM

[0143] Aktivni sastojci koji su opisani, mogu se administrirati sa kontrolisanim oslobađanjem ili pomoću uređaja za distirbuciju koji su poznati prosečnom stručnjaku, Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na one opisane u U.S. Patent br.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; i 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 i 5,733,566. Ovi dozni oblici mogu se upotrebiti za dobijanje jednog ili više aktivnih sastojaka sa sporim ili kontrolisanim solobađanjem koristeći, na primer, hidropropilmetil celulozu, ostale polimerne matrice, gelove, permeabilne membrane, osmotske sisteme, višeslojne obloge, mikropartikule, lipozome, mikrosfere ili njihove kombinacije za dobijanje željenog profila u različitim proporcijama. Odgovarajuće formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, koje su poznate prosečnom stručnjaku, uključujući one koje su ovde opisane, mogu se jednostavno odabrati za upotrebu sa aktivnim sastojcima koji su ovde dati. U jednoj realizaciji, dati su jedinični dozni oblici pogodni za oralnu administraciju, kao što su, ali nisu ograničeni na, tablete, kapsule, gelkapsule i kaplete koji su prilagođeni za kontrolisano oslobađanje.

[0144] Farmaceutski proizvodi za kontrolisano oslobađanje poboljšavaju terapiju lekovima u odnosu na onu postignutu njihovim nekontrolisanim kopijama. Upotreba preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom lečenju je okarakterisana upotrebom minimalne količine lekovite supstance za lečenje ili kontrolu stanja u najkraćem vremenskom intervalu. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženu aktivnost leka, umanjenu efektnost doze i povećanu usklađenost sa pacijentom. Dodatno, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se upotrebiti za uticaj na vreme početka dejstva ili ostalih karakteristika, kao što je nivo leka u krvi i shodno tome može da utiče na sporedne (npr., štetne) efekte.

[0145] Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem su dizajnirane tako da inicijalno oslobode količinu leka (aktivnog sastojka) koji bez odlaganja proizvodi željeni terapeutski ili profilaktički efekat i postepeno i kontinualno oslobađa druge količine leka da bi se održao konstantan nivo terapeutskog ili profilaktičkog efekta tokom dužeg vremenskog perioda. U cilju održanja konstantnog nivoa leka u telu, lek se može osloboditi iz doznog oblika brzinom koja će zameniti količinu leka koji se metaboliše i izlučuje iz tela. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može se stimulisati različitim uslovima uključujući, ali ne i ograničavajući se na, pH, temperaturu, enzime, vodu ili ostale fiziološke uslove ili jedinjenja.

4.5.3. PARENTERALNI DOZNI OBLICI

[0146] Parenteralni dozni oblici se mogu administrirati pacijentu na različite načine uključujući, ali ne ograničavajući se na, subkutanu, intravensku (uključujući bolus injekcije), intramuskularnu i intraarterijsku. Administracija parenteralnog doznog oblika premošćava pacijentovu prirodnu odbranu od nečistoća i, shodno tome, parenteralni dozni oblici su sterilni ili mogu da se sterilišu pre adminsitracije pacijentu. Primeri parenteralnih doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na, rastvor pripremljen za injekciju, suve proizvode koji se mogu rastvoriti ili suspendovati u farmaceutski prihvatljivom nosaču za injekciju, suspenzije pripremljene za injekciju i emulzije.

[0147] Odgovarajaući nosači koji se mogu upotrebiti za dobijanje parenteralnih doznih oblika su poznati prosečnom stručnjaku. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: vodu za injekciju USP; vodene nosače kao što su, ali nisu ograničeni na, natrijum hloridne injekcije, Ringerove injekcije, injekcije dekstroze, injekcije sa dekstrozom i natrijum hloridom i Ringerov rastvor sa laktatom, nosače koji se mešaju sa vodom kao što su, ali nisu ograničeni na, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene nosače kao što su, ali nisu ograničeni na, kukuruzno ulje, ulje lanenog semena, kikiriki ulje, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.

[0148] Jedinjenja koja povećavaju rastvorljivost jednog ili više ovde opisanih aktivnih sastojaka takođe se mogu dodati u parenteralne dozne oblike. Na primer, ciklodekstrin i njegovi derivati se mogu upotrebiti za povećanje rastvorljivosti ovde datog jedinjenja. Videti , npr., U.S. Patent Br.

5,134,127.

4.5.4. TOPIKALNI I MUKOZNI DOZNI OBLICI

[0149] Topikalni i mukozni dozni oblici koji su ovde dati uključuju, ali nisu ograničeni na, sprejeve, aerosoli, rastvore, emulzije, suspenzije, kapi za oči ili ostale oftalmoške preparate ili ostale oblike koji su poznati prosečnom stručnjaku. VIdeti, npr., Remington's Farmaceutical Sciences, 16th i 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); i Introduction do Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Dozni oblici pogodni za tretiranjie mukoznih tkiva u usnoj šupljini mogu se formulisati kao tečnosti za ispiranje usta ili kao oralni gelovi.

[0150] Odgovarajući eksipijensi (npr., nosači i diluenti) i drugi materijali koji se mogu upotrebiti za pripremu topikalnih i mukoznih doznih oblika ovde opisanih, poznati su prosečnom stručnjaku i zavisiće od datog tkiva na koje će se naneti naznačena farmaceutska kompozicija ili dozni oblik. Eksipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, aceton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, butan-1,3-diol, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje i njihove smese radi formiranja rastvora, emulzija ili gelova, koji su netoksični i farmaceutski prihvatljivi. Ovlaživači ili humektanti se takođe mogu dodati u farmaceutske kompozicije i dozne oblike. Primeri dodatnih sastojaka su dobro pozanti u tehnici. Videti, npr., Remington's Farmaceutical Sciences, 16th i 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).

[0151] pH farmaceutske kompozicije ili doznog oblika može takođe da bude podešena tako da poboljša distribuciju jednog ili više aktivnih sastojaka. Takođe, polarnost nosača (rastvarača), njegova jonska jačina ili toničnost mogu da budu podešeni tako da poboljšaju distribuciju.

Jedinjenja kao što su stearati takođe se mogu dodati u farmaceutiske kompozicije i dozne oblike da promene hidrofilnost ili lipofilnost jednog ili više aktivnih sastojaka tako da se poboljša distribucija. Stearati mogu da posluže kao lipidni nosači za formulaciju, kao što je emulgator ili surfaktant ili kao agens za poboljšanje distribucije ili penetracije. Soli, solvati, prolekovi, klatrati ili stereoizomeri aktivnih sastojaka mogu se upotrebiti za dalje podešavanje osobina dobijene kompozicije.

4.6. KOMPLETI

[0152] Ovde dati aktivni sastojci nisu administrirani pacijentu u isto vreme ili na isti način. Dati su kompleti koji mogu da pojednostave admisnitraciju odgovarajućih količina aktivnih sastojaka.

[0153] Komplet može da obuhvata dozni oblik ovde opisanog jedinjenja. Komplet dalje može da sadrži dodatne aktivne sastojke kao što su oblimersen (Genasense<®>), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazin, irinotecan, taksoter, IFN, COX-2 inhibitor, pentoksifillin, ciprofloksacin, deksametazon, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbin, izotretinoin, 13 cis-retinoinska kiselina ili njen farmakološki aktivni mutant ili derivat ili njihova kombinacija. Primeri dodatnih aktivnih sastojaka su, ali nisu ograničeni na, one koji su ovde opisani (videti, npr., deo 4.3).

[0154] Kompleti mogu dalje da sadrže uređaje koji se koriste za adminsitraciju aktivnih sastojaka. Primeri ovih uređaja uključuju, ali nisu ograničeni na, šriceve, kese za infuziju, flastere i inhalatore.

[0155] Kompleti dalje mogu da sadrže ćelije ili krv za transplantaciju kao i farmaceutski prihvatljive nosače koji se mogu upotrebiti za adminsitraciju jednog ili više aktivnih sastojaka. Na primer, ako je aktivni sastojak dat u čvrstom obliku, mora da bu rekonstituisan za parenteralnu administraciju, komplet može da sadrži zatvoren sud odgovarajućeg nosača u kojem se aktivni sastojak rastvara i tako obrazuje sterilni rastvor bez čestica koji je pogodan za parenteralnu administraciju. Primer farmaceutski prihvatljih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na: vodu za injekciju USP; vodene nosače kao što su, ali nisu ograničeni na natrijum hloridnu injekciju, Ringer-ovu injekciju, injekciju sa dekstrozom, injekciju sa dekstrozom i natrijum hloridoim i Ringer-ovu injekciju sa laktatom; nosače rastvorne u vodi kao što su, ali nisu ograničeni na etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene rastvarače, kao što su, ali nisu ograničeni na kukurzuno ulje, ulje lanenog semena, kikiriki ulje, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.

ODREĐENE STAVKE

[0156]

1. Jedinjenje formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde:

-(CH2)nNHRa, gde je Ra:

vodonik;

(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

-C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani heteroaril), gde je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);

-C(O)-(CH2)n-NRbRc, gde su svaki Rb i Rc nezavisno: vodonik;

(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

6 do 10-člani aril, opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo;

(C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

(C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil; ili

-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

n je 0, 1, ili 2.

2. Jedinjenje iz stavke 1 koje ima strukturu formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde:

R4 je: vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

n je 0, 1, ili 2.

3. Jedinjenje iz stavke 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R4 metil ili metoksi.

4. Jedinjenje iz stavke 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R4 F ili Cl.

5. Jedinjenje iz stavke 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R4 -CF3.

6. Jedinjenje iz stavke 2, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.

7. Jedinjenje iz stavke 1 koje ima strukturu formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde:

Rd je: vodonik;

(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;

-C(O)- (C1-C8)alkil, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo; -C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);

-C(O)-(CH e

2)n-NReRf , gde su R i Rf svaki nezavisno: vodonik;

(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil.

n je 0, 1, ili 2.

8. Jedinjenje iz stavke 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R7 metil.

9. Jedinjenje iz stavke 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je Rd -C(O)-(C1-C6)alkil.

10. Jedinjenje iz stavke 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je Rd -C(O)-CH2-O-(C1-C6)alkil.

11. Jedinjenje iz stavke 7, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.

12. Jedinjenje iz stavke 1, koje ima strukturu formule (IV):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde:

Rg je: -(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

-C(O)-(CH2)n-NHRh , gde je Rh:

6 do 10-člani aril, opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo;

(C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

(C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili

-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10-člani aril);

n je 0, 1, ili 2.

13. Jedinjenje iz stavke 12, gde je R9 metil.

14. Jedinjenje iz stavke 12, gde je Rg -C(O)-fenil, -C(O)-CH2-fenil, ili -C(O)-NH-fenil.

15. Jedinjenje iz stavke 14, gde je fenil supstituisan sa jednim ili više od metil, -CF3, ili halogen.

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.

17. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz stavke 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer.

18. Postupak lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, koji uključuje primenu na pacijentu jedinjenja iz stavke 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili stereoizomera, pri čemu je bolest ili poremećaj kancer, poremećaj povezan sa angiogenezom, bol, makularna degeneracija ili povezani sindrom, kožna bolest, plućni poremećaj, poremećaj povezan sa azbestozom, parazitska bolest, poremećaj imunodeficijencije, CNS poremećaj, CNS oštećenje, ateroskleroza ili povezani poremećaj, disfunkcionalni san ili povezani poremećaj, hemoglobinopatija ili povezani poremećaj, ili poremećaj povezan sa TNFα.

19. Postupak iz stavke 18 koji dalje uključuje primenu drugog aktivnog agensa.

5. PRIMERI

[0157] Određene realizacije pronalaska su ilustrovane sledećim neograničavajućim primerima.

5.1. 3-(5-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0158]

Faza 1: Smesa 2-amino-6-metilbenzojeve kiseline (10.75 g, 71.1 mmol) i CDI (10.75 g, 66.3 mmol) u acetonitrilu (150 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U suspenziju su dodati 3-amino-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (10.75 g, 65.3 mmol) i natrijum bikarbonat (8.0 g, 95 mmol) i smesa je mešana na 50°C tokom 18 h. Suspenzija je ohlađena do sobne temperature, profiltrirana i isprana acetonitrilom (50 mL), vodom (2 x 50 mL), metanolom (50 mL) i etil acetatom (50 mL) pri čemu se dobija 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamid kao bela čvrsta supstanca (9.89 g, prinos 58%):<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.98-2.17 (m, 5H, CH2, CH3) 2.51 -2,56 (m, 1H, CHH), 2.74-2.86 (m, 1H, CHH), 4.68-4.77 (m, 1H, NCH), 5.18 (s, 2H, NH2), 6.38 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.94 (t; J= 7 Hz, 1H, Ar), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.90 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 19.14, 23.75, 30.99, 49.10, 112.37, 17.21, 122.28, 128.96, 134.61, 145.22, 168.36, 172.84, 173.00; LCMS: MH= 262.

Faza 2: Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0.60 g, 2.2 mmol), trimetil ortoformata (3 mL, 26.8 mmol) i p-toluen sulfonske kiseline (0.060 g) u acetonitrilu (20 mL) je zagrevan da refluksuje 30 h. Smesa je ohlađena do sobne temperature. U smesu su dodati voda (75 mL) i etar (20 mL) i dobijena smesa je mešana tokom 2 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom i etrom (50 mL svakog) pri čemu se dobija 3-(5-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (0.28 g, prinos 47%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.08 min (99%); tt:262-264 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.09-2.16 (m, 1H, CHH), 2.62-2.84 (m, 6H, CH2, CH3, CHH), 5.42 (brs, 1H, NCH), 7.32 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, CH), 11.12 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.35, 22.62, 30.88, 58.00, 119.81, 125.36, 129.57,133.72, 140.15, 147.08,149.07, 160.21, 169.91, 172.33, 172.44; LCMS: MH = 272; Anal. Izrač. za C14H13N3O3: C, 61.99; H, 4.83; N, 15.49. Nađeno: C, 61.67; H, 4.40; N, 15.41.

5.2. 3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0159]

[0160] Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1.00 g, 3.8 mmol) i trietil ortoacetata (0.9 mL, 4.9 mmol) u DMF –u (10 mL) je zagevan da refluksuje 1 h. Smesa je ohlađena do sobne temperature. U rastvor je dodat Celite (40 mL) i rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je nanet na SIM i prečišćen ISCO flash gel hromatografijom (silika gel, CH3OH/CH2Cl2) pri čemu se dobija 3-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao beličasta čvrsta supstanca (0.46 g, prinos 43%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.95 min (96%); tt:292-294°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH2), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, 1 H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; Anal. Izrač. za C15H15N3O3+ 1 H2O: C, 59.26; H, 5.68; N, 13.66. Nađeno: C, 59.26; H, 5.68; N, 13:66.

5.3. 3S-3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

Faza 1: Mešana suspenzija 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (7.4 g, 42 mmol), terc-butil estra 4S-4-amino-4-karbamoil-buterne kiseline (H-Glu(OtBu)-NH2) (10.0 g, 42 mmol), imidazola (6.3 g, 92 mmol) i trifenil fosfita (13.2 mL, 50 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je zagrevan da refluksuje 21 h. Smesa je ostavljena da se ohladi na 30°C. U smesu su dodati voda (100 mL) i heksan (100 mL) tako da se dobijaju tri sloja. Dva niža sloja su razdvojena i ekstrahovana metilen hloridom (2 X 100 mL). Sva tri organska sloja su kombinovana. U rastvor je dodat Celite (2 kašičice). Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je postavljen u SIM i prečišćen ISCO hromatografijom na koloni (Silika gel, CH3CN/CH2Cl2, 0% gradijent do 50% u 20 min) pri čemu se dobija terc-butil estar 4S-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline kao bela čvrsta supstanca (12.9 g, prinos 86%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 2: Suspenzija terc-butil estra 4S-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline (8.7 g, 24 mmol) i HCl u etru (60 mL, 2N, 120 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je mešan etrom (50 mL) tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana etrom (20 mL) pri čemu se dobija žuti čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je mešan u metanolu (50 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom pri čemu se dobija 4S-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterna kiselina kao bela čvrsta supstanca (7.0 g, prinos 96%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 3: U mešanu suspenziju 4S-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline (7.2 g, 24 mmol) u metilen hloridu (250 mL), dodat je tionilhlorid (7 mL, 96 mmol) pomoću špric pumpe (2 mL/min) na -40 °C. Posle 10 minuta, u smesu je dodat piridin (7.7 mL, 96 mmol) pomoću špric pumpe (2 mL/min). Smesa je mešana na -40°C tokom 5 h. U smesu je dodata voda (20 mL). Posle 5 minuta, u smesu je dodat natrijum bikarbonat (zas.100 mL). Posle 10 minuta, smesa je prebačena u kupatilo na 0 °C i ostavljena tamo 30 minuta. Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca. Čvrsti ostatak je pomešan sa prvim vodenim slojem i suspenzija je mešana 10 minuta. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (50 mL), natrijum bikarbonatom (zas.50 mL) i vodom (2 X 50 mL) pri čemu se dobija beličasta čvrsta supstanca. Čvrsti ostatak je rastvoren u acetonitrilu (150 mL) i dodat je Celite (3 kašičice). Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je podeljen u tri SIM i svaki SIM je prečišćen hromatograifjom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/CH2Cl2, 0% gradijent do 50% tokom 15 min) pri čemu se dobija 3S-3-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (2.92 g, prinos 43%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.50 min (99.8 %); Chiral HPLC: ChiralPak AD I mL/min, 240 nm, 50/50 iPrOH/heksan, 12.62 (99.93%) (S-izomer), 18.58 (0.07%) (R-izomer) 99.86%ee; tt:241-243 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH2), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, 1 H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; Anal. izrač. za C15H15N3O3+ 0.5 H2O: C, 61.22; H, 5.48; N, 14.28; H2O, 3.06. Nađeno: C, 60.98; H, 5.54; N, 14.21; H2O, 2.89.

5.4. 3R-3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION

[0162]

Faza 1: Mešana suspenzija 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (7.8 g, 45 mmol), terc-butil estra 2R-2-amino-4-karbamoil-buterne kiseline (9 g, 45 mmol), imidazola (3.6 g, 53 mmol) i trifenil fosfita (17 mL, 65 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je zagrevan da refluksuje 21 h. Smesa je ostavljena da se ohladi na 30°C. U smesu je dodata voda (100 mL) i metilenhlorid (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom (200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani natrijum bikarbonatom (zas.100 mL). U organski sloj je dodat Celite (2 kašičice). Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je raspodeljen u tri SIM i svaki SIM je prečišćen hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/CH2Cl2, 0% gradijent do 50% tokom 20 min) pri čemu se dobija terc-butil estar 4R-4-karbamoil-2-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline kao bela čvrsta supstanca (3.4 g, prinos 21%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 2: Suspenzija terc-butil estra 4R-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline (3.4 g, 9.4 mmol) i HCl u etru (50 mL, 2N, 100 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Rastvarač je uparen u vakuumu. U čvrsti ostatak je dodat metanol (30 mL). Rastvarač je ponovo uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je mešan u metilenhloridu (30 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metilenhloridom (20 mL) pri čemu se dobija 4R4-karbamoil -2-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterna kiselina kao žuta čvrsta supstanca (2.6 g, prinos 91%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 3: U mešanu suspenziju 4R-4-karbamoil-2-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline (3.2 g, 11 mmol) u metilenhloridu (130 mL), dodat je tionilhlorid(3.1 mL, 43 mmol) pomoću špric pumpe (2 mL/min) na -40 °C. Posle 10 minuta, dodat je piridin (3.5 mL, 43 mmol) pomoću špric pumpe (2 mL/min). Smesa je mešana na -40 °C tokom 4 h. U smesu je dodata voda (20 mL). Posle 5 minuta, u smesu je dodat natrijum bikabonat (zas.140 mL). Posle 10 minuta, smesa je prebačena u kupatilo na 0 °C i ostavljena da stoji 30 minuta. Organski rastvarač je uparen u vakuumu. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (50 mL) pri čemu se dobija beličasta čvrsta supsstanca. Čvrsti ostatak je rastvoren u metanolu (150 mL) i dodat je Celite (2 kašićice). Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je raspodeljen u dva SIM i svaki SIM je prečišćen hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/CH2Cl2, 0% gradijent do 50% tokom 15 min) pri čemu se dobija 3R-3-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (1.4 g, prinos 46%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.75 min (99.3 %); Chiral HPLC: ChiralPak AD 1 mL/min, 240 nm, 50/50 iPrOH/heksan, 6.23 (4.22%) (S-izomer), 8.23 (95.38%) (R-izomer), 91.53%ee; tt:280 °C (dekomp.); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH2), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; Anal. Izrač. za C15H15N3O3+ 0.35 H2O: C, 61.78; H, 5.43; N, 14.41; H2O, 2.16. Nađeno: C, 61.82; H, 5.08; N, 14.32; H2O, 2.17.

5.5. 3-(2-HIDROKSI-5-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0163]

[0164] Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1.00 g, 3.8 mmol), CDI (0.62 g, 3.8 mmol) i DMAP (0.10 g, 0.82 mmol) u acetonitrilu (12 mL) je zagrevan na 150°C u mikrotalsanoj pećnici tokom 10 minuta. Suspenzija je profiltrirana i isprana acetonitrilom (2 x 20 mL), vodom (2 x 20 mL), HCl (1N, 25 mL), vodom (25 mL), metanolom (2 x 20 mL) i etil acetatom (2 x 20 mL) pri čemu se dobija 3-(2-hidroksi-5-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao beličasta čvrsta supstanca (0.89 g, prinos 81%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm,25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.72 min (99%); tt:373-375°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90-1.97 (m, 1H, CHH), 2.49-2.58 (m, 2H, CH2), 2.61 (s, 1.5H, CH3), 2.69 (s, 1.5H, CH3), 2.81-2.92 (m, 1H, CHH), 5.55 (dd, J = 5, 11 Hz, 0.5H, NCH), 5.72 (dd, J = 5, 11 Hz, 0.5H, NCH), 6.99-7.08 (m, 2H, Ar), 7.50-7.55 (m, 1H, Ar), 10.92 (s, 0.5H, OH), 11.42 (s, 0.5H, NH), 11.56 (s, 0.5H, NH) (primećeno na 350K);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.90, 21.38, 22.11, 22.41, 30.72, 30.77, 49.74, 50.99, 111.52, 112.15, 113.38, 125.67, 134.26, 134.34, 140.29, 140.63, 141.09, 141.45, 148.77, 149.99, 161.60, 162.39, 170.00, 170.38, 172.74; LCMS: MH = 288; Anal. izrač. za C14H13N3O4: C, 58.53; H, 4.56; N, 14.63. Nađeno: C, 58.40; H, 4.32; N, 14.59.

5.6. 3S-3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-3-METILPIPERIDIN-2,6-DION

[0165]

[0166] Mešana suspenzija 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (1.4 g, 8.1 mmol), 3S-3-amino-3-metil-piperidin-2,6-dion bromovodonika (1.8 g, 8.1 mmol), imidazola (1.2 g, 18 mmol) i trifenil fosfita (2.6 mL, 9.7 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je zagrevana na 65 °C u uljanom kupatilu, preko noći. Smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U smesu je dodat Celite. Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je nanet na SIM i prečišćen hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/ CH2Cl20% gradijent do 100% u 15 min) pri čemu se dobija 3S-3-(2,5-Dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-3-metil-piperidin-2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (220 mg, prinos 9%). HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1 % H3PO4, 3.43 min (99.4 %); tt:187-189 °C (dekomp.); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (s, 3H, CH3), 2.36-2.42 (m, 1H, CHH), 2.49-2.85 (m, 9H, 2CH3, 3CHH), 7.22 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.79 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.17, 24.42, 26.21, 28.13, 28.95, 62.59, 118.82, 123.96, 128.59, 133.64, 139.48, 147,44, 153.73, 163.77, 171.45, 173.10; LCMS: MH = 300; Anal. izrač. za C16H17N3O3: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. Nađeno: C, 64.08; H, 5.58; N, 13.86.

5.7. 3R-3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-3-METIL-PIPERIDIN-2,6-DION

[0168] Mešana suspenzija 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (1.6 g, 9.0 mmol), 3R-3-amino-3-metil-piperidin-2,6-dion bromovodonika (2.0 g, 9.0 mmol), imidazola (1.3 g, 20 mmol) i trifenil fosfita (2.4 mL, 9.0 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je zagrevana na 65 °C u uljanom kupatilu, preko noći. Smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U smesu je dodat Celite. Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je nanet na SIM i prečišćen hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/ CH2Cl20% gradijent do 100% u 15 min) pri čemu se dobija 3R-3-(2,5-Dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-3-metil-piperidin-2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (90 mg, prinos 3.4% ). HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.46 min (99.4 %); tt: 298-301 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (s, 3H, CH3), 2.36-2.42 (m, 1H, CHH), 2.49-2.85 (m, 9H, 2CH3, 3CHH), 7.22 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.17, 24.42, 26.21, 28.13, 28.95, 62.59, 118.82, 123.96, 128.59, 133.64, 139.48, 147.44, 153.73, 163.77, 171.45,173.10;LCMS: MH = 300; Anal. izrač. za C16H17N3O3: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. Nađeno: C, 63.81; H, 5.69; N, 13.92.

5.8. 3-(5-METOKSI-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0169]

[0170] U mešanu smesu 2-amino-6-metoksibenzojeve kiseline (2.0 g, 12 mmol) i imidazola (1.0 g, 14 mmol) u acetonitrilu (20 mL), dodat je acetil hlorid (1.0 mL, 14 mmol) na sobnoj temperaturi. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu su dodati 3-aminopiperidin -2,6-dion hidrohlorid (2.0 g, 12 mmol), imidazol (1.8 g, 26 mmol) i trifenil fosfit (3.8 mL, 14 mmol) i smesa je zagrevana da refluksuje 22 h. U smesu je dodata voda (60 mL).

Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL), etil acetatom (2 X 50 mL), natrijum bikarbonatom (zas., 50 mL) i vodom (50 mL) pri čemu se dobija 3-(5-metoksi-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (1.3 g, prinos 35%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.37 min (99.4 %); tt: 274-276 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.09-2.16 (m, 1H, CHH), 2.51-2.63 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.72-2.89 (m, 1H, CHH), 3.83 (s, 3H, CH3), 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.96 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.84, 23.36, 30.55, 55.85, 56.16, 107.96, 109.91, 118.26, 134.98, 149.24, 155.30, 158.13, 159.42, 169.63, 172.63; LCMS: MH = 302; Anal. izrač. Za C15H15N3O4+ 1.6 H2O: C, 54.57; H, 5.56; N, 12.73. Nađeno: C, 54.19; H, 5.42; N, 12.55.

5.9. 3-(5-FLUORO-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0171]

[0172] U mešanu smesu 2-amino-6-fluorobenzojeve kiseline (5.3 g, 34 mmol) i imidazola (2.8 g, 41 mmol) u acetonitrilu (60 mL), dodat je acetil hlorid (2.9 mL, 41 mmol) na sobnoj temperaturi. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu je dodat 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (6.1 g, 37 mmol), imidazol (5.1 g, 75 mmol) i trifenil fosfit (10.6 mL, 41 mmol) i zagrevan da refluksuje 22 h. U smesu je dodata voda (60 mL). Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL), etil acetatom (2 X 50 mL) i vodom (50 mL) pri čemu se dobija beli čvrsti ostatak, koji je mešan u metanolu (50 mL) preko noći. Suspenzija je isprana metanolom (30 mL) i vodom (30 mL) pri čemu se dobija 3-(5-fluoro-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (7.6 g, prinos 78%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.8 min (99.6 %); tt:275-277 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.69 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.77-2.90 (m, 1H, CHH), 5.25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.26 (ddd, J = 0.6, 8, 11 Hz, 1H, Ar), 7.44 (d, J = 8Hz, 1H, Ar), 7.80 (dt, J = 5,8 Hz 1H, Ar), 11.04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.45, 30.57, 56.45, 109.79 (d, JC-F= 6Hz), 112.89 (d, JC-F= 21 Hz), 122.64 (d, JC-F= 4 Hz), 135.39 (d, JC-F= 11 Hz), 148.86, 156.22, 157.46, 160.15 (d, JC-F= 264 Hz), 169.38, 172.57; LCMS: MH = 290; Anal. izrač. za C14H12N3O3F: C, 58.13; H, 4.18; N, 14.53; F, 6.57. Nađeno: C, 57.98; H, 4.00; N, 14.45; F, 6.73.

5.10. 3-(5-HLOR-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0173]

[0174] U mešanu smesu 2-amino-6-hlorobenzojeve kiseline (2.3 g, 13 mmol) i imidazola (1.1 g, 16 mmol) u acetonitrilu (25 mL), dodat je acetil hlorid (1.1 mL, 16 mmol) na sobnoj temperaturi . Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu su dodati 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (2.2 g, 13 mmol), imidazol (2.0 g, 30 mmol) i trifenil fosfit (4.2 mL, 16 mmol) i zagrevan da refluksuje 22 h. U smesu je dodata voda (60 mL). Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL), etil acetatom (2 X 50 mL) i vodom (50 mL) pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca, koja je prečišćena preparativnom HPLC (C1820/80 CH3CN/H2O) pri čemu se dobija 3-(5-hlor-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (1.3 g, prinos 31%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.16 min (99.9 %); tt:315°C (razl.); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.68 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.23 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, NCH), 7.51-7.58 (m, 2H, Ar), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11.03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.63, 23.48, 30.53, 56.61, 117.14, 126.18, 128.98, 132.24, 134.52, 149.27, 155.99, 158.39, 169.38, 172.56; LCMS: MH = 306, 308; Anal. izrač. za C14H12N3O3Cl 1 H2O: C, 51.94; H, 4.36; N, 12.98; Cl, 10.95. Nađeno: C, 51.91; H, 4.24; N, 12.93; Cl, 10.20.

5.11. 3-(2-METIL-4-OKSO-5-TRIFLUOROMETIL-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0175]

[0176] U mešanu smesu 2-amino-6-(trifluorometil)benzojeve kiseline (3.0 g, 15 mmol) i imidazola (1.2 g, 18 mmol) u acetonitrilu (30 mL), dodat je acetil hlorid (1.3 mL, 18 mmol) na sobnoj temperaturi . Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu, su dodati 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (2.4 g, 15 mmol), imidazol (2.2 g, 32 mmol) i trifenil fosfit (4.6 mL, 18 mmol) i zagrevani do refluksa u toku 22 h. U smesu je dodata voda (100 mL). Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL), etil acetatom (2 X 50 mL), natrijum bikarbonatom (zas., 50 mL) i vodom (50 mL) pri čemu se dobija 3-(2-metil-4-okso-5-trifluorometil-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (2.02 g, prinos 51%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.84 min (99.9 %); tt:268-270 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.22 (m, 1H, CHH), 2.55-2.70 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.76-2.92 (m, 1H, CHH), 5.29 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.89-7.98 (m, 3H, Ar), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.45, 23.27, 30.43, 56.74, 117.19, 123.19 (q, JC-F= 273 Hz), 125.75 (q, JC-F= 7 Hz), 126.42 (q, JC-F= 32 Hz), 132.05, 133.97, 149.12, 156.58, 157.59, 169.19, 172.48; LCMS: MH = 340; Anal. izrač. za C15H12N3O3F3+ 1 H2O: C, 50.43; H, 3.95; N, 11.76; F, 15.95. Nađeno: C, 50.26; H, 3.82; N, 11.66; F, 15.71.

5.12. 3-(5-HLOR-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0177]

Faza 1: Smesa 2-amino-6-hlorobenzojeve kiseline (3.0 g, 17 mmol) i CDI (2.6 g, 16 mmol) u acetonitrilu (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. U suspenziju je dodat 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (2.6 g, 16 mmol) i natrijum bikarbonat (1.8 g, 21 mmol) i smesa je zagrevana na 50 °C tokom 21 h. Suspenzija je hlađena do sobne temperature tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (50 mL) i etil acetatom (20 mL). Čvrsti ostatak je osušen u vekuum sušnici preko noći, pri čemu se dobija 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-hlor-benzamid kao bela čvrsta supstanca (1.7 g, prinos 35%): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3.9 x 150 mm, 5 µm, 1 mL/min, 240 nm, 5/95 grad do 95/5 tokom 5 min CH3CN/0.1 % H3PO4, 4.01; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.92-1.98 (m, 1 H, CHH), 2.05-2.20 (m, 1H, CHH), 2.49-2.57 (m, 1H, CHH), 2.76-2.88 (m, 1H, CHH), 4.67-4.76 (m, 1H, NCH), 5.61 (s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.04 (t; J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.83 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.95 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 23.50, 30.96, 49.31, 113.29, 115.51, 120.97, 130.03, 130.19, 147.03, 165.60, 172.92, 172.97; LCMS: MH=282, 284.

Faza 2: Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-hlor-benzamida (0.8 g, 2.8 mmol) i trimetil ortoformata (4 mL) i p-toluen sulfonske kiseline (280 mg) je zagrevana na 150°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 minuta. U smesu je dodat metanol (15 mL) i smesa je mešana 5 minuta. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom pri čemu se dobija 3-(5-hlor-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (400 mg, prinos 48%): HPLC:

Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.35 min (99.2%); tt: 308-310 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.72 (m, 2H, 2CHH), 2.83-2.89 (m, 1H, CHH), 5.43 (br, 1H, NCH), 7.60 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7.66 (dd, J =1,8 Hz, 1H, Ar), 7.79 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.39 (s, 1H, CH), 11.16 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22.18, 30.84, 56.16, 118.35, 126.81, 129.74, 132.45, 134.54, 148.18, 149.98, 157.62, 169.68, 172.39; LCMS: MH = 292, 294; Anal. izrač. za C13H10N3O3Cl 0.15 H2O: C, 53.04; H, 3.53; N, 14.27. Nađeno: C, 52.68; H, 3.14; N, 14.17.

5.13. 3-(2-ETIL-5-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0178]

Faza 1: Smesa 2-amino-6-metilbenzojeve kiseline (45 g, 297 mmol) i CDI (45 g, 278 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. U suspenziju su dodati 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (45 g, 273 mmol) i natrijum bikarbonat (34 g, 409 mmol) i smesa je zagrevana na 50°C tokom 21 h. Suspenzija je hlađena na sobnu temperaturu tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana. Čvrsti ostatak je mešan vodom (150 mL) i etil acetatom (150 mL) tokom 3 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL) i etil acetatom (2 X 50 mL). Čvrsti ostatak je osušen u vakuum sušnici preko noći pri čemu se dobija 2-amino-N-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-metil-benzamid kao bela čvrsta supstanca (41.3 g, prinos 58%): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3.9 x 150 mm, 5 µm, 1 mL/min, 240 nm, 5/95 grad. do 95/5 tokom 5 min CH3CN/0.1 % H3PO4, 4.44 (91%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.98-2.17 (m, 5H, CH2, CH3) 2.51-2.56 (m, 1H, CHH), 2.74-2.86 (m, 1H, CHH), 4.68-4.77 (m, 1H, NCH), 5.18(s, 2H, NH2), 6.38 (d,J = 7Hz, 1H, Ar), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.94 (t; J = 7 Hz, 1H, Ar), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.90 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 19.14, 23.75, 30.99, 49.10, 112.37, 17.21, 122.28, 128.96, 134.61, 145.22, 168.36, 172.84, 173.00; LCMS: MH= 262.

Faza 2: Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0.5 g, 1.9 mmol) i trietil ortopropionata (0.42 mL, 2.1 mmol) u DMF (5 mL) je zagrevan na 150°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 1.5 h. U smesu je dodata voda (30 mL). Smesa je ohlađena u ledenom kupatilu. Suspenzija je profiltrirana pri čemu se dobija čvrsti ostatak, koji je mešan u metanolu (15 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom (10 mL) i etil acetatom (10 mL) pri čemu se dobija 3-(2-etil-5-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (0.13 g, prinos 22%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 grad 90/10 u 5 min CH3CN/0.1% H3PO4, 5.74 min (98.9%); tt:228-230 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.07-2.13 (m, 1H, CHH), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.51-2.65 (m, 2H, 2CHH), 2.82-2.92 (m, 3H, CH2, CHH), 5.21 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 11.18, 21.05, 22.48, 28.02, 35.51, 55.26, 118.64, 125.00, 128.86, 133.70, 139.82, 148.27, 157.69, 161.14, 169.75, 172.63; LCMS: MH = 300; Anal. izrač. za C16H17N3O3: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. Nađeno: C, 61.30; H, 5.34; N, 13.28.

5.14. 3-(2-BUTIL-5-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2.6-DION

[0179]

[0180] Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0.65 g, 2.5 mmol) i trimetil ortopentionata (0.66 mL, 3.8 mmol) i p-toluensulfonske kiseline (140 mg) u DMF-u (7 mL) je zagrevan na 150°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 20 minuta. Smesa je ekstrahovana etil acetatom (50 mL) i vodom (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL).

Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), HCl (IN, 50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (Silika Gel, metanol/metilen hlorid 0% gradijent do 5% 15 min) i zatim reversnom hromatografijom na koloni (C-18, acetonitril/voda 0% gradijent do 100% 15 min) pri čemu se dobija 3-(2-butil-5-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (80 mg, prinos 10%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 grad 90/10 u 5 min CH3CN/0.1% H3PO4, 6.59 min (95.4%); tt:190-192 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J = 8 Hz, 3H, CH3), 1.40-1.49 (m, 2H, CH2), 1.67-1.75 (m, 2H, CH2), 2.05-2.09 (m, 1H, CHH), 2.51-2.67 (m, 3H, CH2, CHH), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.81-2.90 (m, 3H, CH2, CHH), 5.20 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13CNMR (DMSO-d6) δ 13.80, 21.11, 21.72, 22.48, 28.60, 30.50, 34.42, 55.41, 118.63, 124.98, 128.83; 133.70, 139.81, 148.25, 156.95, 161.17, 169.75, 172.65; LCMS: MH = 328; Anal. izrač. za C18H21N3O3: C, 66.04; H, 6.47; N, 12.84. Nađeno: C, 65.87; H, 6.61; N, 12.89.

5.15. 3-(5-METIL-4-OKSO-2-TRIFLUOROMETIL-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0181]

[0182] U mešanu suspenziju 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1.0 g, 3.8 mmol) i trietilamina (1.6 mL, 11.5 mmol) u acetonitrilu (20 mL) na 0°C, dodat je anhidrid trifluorsirćetne kiseline (0.9 mL, 6.4 mmol). Smesa je ostavljena na 0 °C tokom 2 h. Smesa je zatim zagrevana na 50 °C tokom 12 h. U smesu je dodata voda (50 mL). Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (50 mL) pri čemu se dobija braon čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je mešan u reagens alkoholu (10 mL) tokom 3 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana reagens alkoholom (10 mL) pri čemu se dobija 3-(5-metil-4-okso-2-trifluorometil-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao beličasta čvrsta supstanca (200 mg, prinos 15%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.39 min (98.1%); tt:308-310 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.06-2.12 (m, 1H, CHH), 2.51-2.75 (m, 2H, 2CHH), 2.75 (s, 3H, CH3), 2.89-2.99 (m, 1H, CHH), 5.12 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21.28, 22.37, 30.23, 56.37, 117.8 (q, JC-F= 277 Hz), 120.05, 126.43, 132.22, 134.76, 140.67, 141.31 (q, JC-F= 35 Hz), 145.57, 160.44, 168.84, 172.46; LCMS: MH = 340; Anal. izrač. za C15H12N3O3F3: C, 53.10; H, 3.57; N, 12.39. Nađeno: C, 52.92; H, 3.49; N, 12.14.

5.16. 3-(5-METIL-4-OKSO-2-FENIL-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2.6-DION

[0183]

Faza 1: Smesa 2-amino-6-metilbenzojeve kiseline (1.0 g, 6.6 mmol) i anhidrid benzojeve kiseline (3.3 g, 15 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je zagrevana da refluksuje 17 h. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Suspenzija je profiltrirana pri čemu se dobija smesa 5-metil-2-fenil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i benzojeve kiseline (1:0.4, 1.0 g). Čvrsti ostatak je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 2: Mešana suspenzija čvrstog ostatka (1.0 g) dobijenog u Fazi 1, 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.71 g, 4.3 mmol) i trifenil fosfita (1.3 mL, 5.1 mmol) u piridinu (10 mL) je zagrevana da refluksuje 20 h. U smesu, dodat je Celite (1 kašičica) i rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeni čvrsti ostatak je nanet na SIM i prečišćen hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/ CH2Cl25% gradijent do 100% tokom 15 min). Prikupljene su epruvete koje sadrže proizvod. Rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija čvrsti ostatak, koji je mešan sa reagens alkoholom (30 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana, pri čemu se dobija 3-(5-Metil-4-okso-2-fenil-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (404 mg, prinos 27%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 35/65 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.24 min (100 %); tt:298-300 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.02-2.09 (m, 1H, CHH), 2.42-2.73 (m, 3H, CH2, CHH), 2.76 (s, 3H, CH3), 4.81 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.34 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.51-7.64 (m, 6H, Ar), 7.71 (t, J=7 Hz, 1H, Ar), 10.94 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21.14, 22.53, 30.25, 57.76, 118.95, 125.47, 127.76, 128.83, 128.58, 130.05, 134.06, 134.84, 140.07, 148.11, 155.92, 151.17, 159.69, 172.40; LCMS: MH = 348; Anal. izrač. za C20H17N3O3: C, 69.15; H, 4.93; N, 12.10. Nađeno: C, 68.76; H, 4.81; N, 12.14.

5.17. 3-(5-AMINO-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0184]

Faza 1: U rastvor kalijum hidroksida (16.1 g, 286 mmol) u vodi (500 mL), dodat je 3-nitroftalimid (25.0 g, 130 mmol) u porcijama na 0 °C. Suspenzija je mešana na 0 °C tokom 3 h i zatim zagrevana na 30°C tokom 3 h. U rastvor je dodata HCl (100 mL, 6N). Dobijena suspenzija je ohlađena na 0°C tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana hladnom vodom (2 x 10 mL) pri čemu se dobija 3-nitro-ftalaminska kiselina kao bela čvrsta supstanca (24.6 g, prinos 90%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (brs, 1H, NHH), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.92 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.13 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 8.15 (brs, 1H, NHH), 13.59 (s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 125.33, 129.15, 130.25, 132.54, 136.72, 147.03, 165.90, 167.31.

Faza 2: U smesu 3-nitro-ftalaminske kisleine (24.6 g, 117 mmol) i kalijum hidroksida (6.56 g, 117 mmol) u vodi (118 mL), dodata je smesa broma (6 mL), kalijum hidroksida (13.2 g, 234 mmol) u vodi (240 mL) na 0 °C, pa je zatim dodat rastvor kalijum hidroksida (19.8 g, 351 mmol) u vodi (350 mL). Posle 5 minuta na 0 °C, smesa je zagrevana na 100 °C u uljanom kupatilu tokom 1 h. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i zatim u ledenom kupatilu tokom 30 minuta. U smesu je dodat rastvor HCl (240 mL, 2N) u kapima na 0 °C, i dobijena smesa je ostavljena da stoji tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (5 mL) pri čemu se dobija 2-amino-6-nitro-benzojeva kiselina kao žuta čvrsta supstanca (15.6 g, prinos 73%):

HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 5% grad. do 95% tokom 5 min, 5.83 min (85%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.90 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.01 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.5-9.5 (brs, 3H, OH, NH2); 13C NMR (DMSO-d6) δ 105.58, 110.14, 120.07, 131.74, 149.80, 151.36, 166.30; LCMS: MH = 183.

Faza 3: Smesa 2-amino-6-nitro-benzojeve kiseline (1.5 g, 8.2 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (15 mL) je zagrevana na 200 °C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Smesa je profiltrirana i isparana etil acetatom (20 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Čvrsti ostatak je mešan u etru (20 mL) tokom 2 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana etrom (20 mL) pri čemu se dobija 2-metil-5-nitro-benzo[d][1,3]oksazin-4-on kao svetlo braon čvrsta supstanca (1.4 g, prinos 85%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 5% grad.95% u 5 min, 5.36 min (92%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H, CH3), 7.79 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7.93 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.06 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.87, 107.79, 121.54, 128.87, 137.19, 147.12, 148.46, 155.18, 161.78; LCMS: MH = 207. Faza 4: Dve ampule od kojih svaka sadrži suspenziju 5-nitro-2-metil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (0.60 g, 2.91 mmol) i 3-amino-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (0.48 g, 2.91 mmol) u piridinu (15 mL) su zagravane na 170°C tokom 10 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Suspenzija je profiltrirana i isprana piridinom (5 mL). Filtrat je koncetrovan u vakuumu. Dobijena smesa je mešana u HCl (30 mL, 1N), etil acetatu (15 mL) i etru (15 mL) tokom 2h. Suspenzija je profiltriana i isprana vodom (30 mL) i etil acetatom (30 mL) pri čemu se dobija tamno braon čvrsta suptanca, koja je mešana sa metanolom (50 mL) na sobnoj temperaturi preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom pri čemu se dobija 3-(2-metil-5-nitro-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao crna čvrsta supstanca (490 mg, prinos 27%). Čvrsti ostatak je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 5: Smesa 3-(2-metil-5-nitro4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (250 mg) i Pd(OH)2na ugljeniku (110 mg) u DMF-u (40 mL) je mućkana u atmosferi vodonika (50 psi) tokom 12 h. Suspenzija je profiltrirana kroz sloj Celita i isprana DMF –om (10 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeno ulje je prečišćeno brzom (flash) hromatografijom na koloni (silika gel, metanol/metilen hlorid) pri čemu se dobija 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (156 mg, prinos 69%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.52 min (99.9%); tt: 293-295 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.10-2.17 (m, 1H, CHH), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.59-2.69 (m, 2H, CH2), 2.76-2.89 (m, 1H, CHH), 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.02 (s, 2H, NH2), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.98, 23.14, 30.52, 55.92, 104.15, 110.48, 111.37, 134.92, 148.17, 150.55, 153.62, 162.59, 169.65, 172.57; LCMS: MH = 287; Anal. izrač. za C14H14N4O3+ 0.3 H2O: C, 57.65; H, 5.05; N, 19.21. Nađeno: C, 57.50; H, 4.73; N, 19.00.

5.18. (S)-3-(5-AMINO-2-METIL-4-OKSOHINAZOLIN-3(4H)-IL)-3-METILPIPERIDIN-2,6-DION

Faza 1: Smesa 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (2.0 g, 9.7 mmol), (S)-3-amino-3-metilpiperidin-2,6-dion hidrobromida (2.2 g, 9.7 mmol), imidazola (1.5 g, 21 mmol) i trifenilfosfita (3.7 g, 12 mmol) u DMF-u (20 mL) je mešana pod azotom na 45°C tokom 40 h. Smesa je uparena i ostatak je hromatografisan na silika gelu pomoću gradijenta dihlormetanacetonitril. Proizvod je eluiran sa 15% acetonitrilom, dajući tako (S)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin -2,6-dion kao žutu čvrstu supstancu (0.70 g, prinos 22%);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.94 (s, 3H, CH3), 2.35-2.40 (m, 1H, CHH), 2.45-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.71-2.83 (m, 4H, CH3, CHH), 7.75-7.82 (m, 2H, Ar), 7.95 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, Ar), 10.86 (s, 1H, NH).

Faza 2: Smesa (S)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin -2,6-diona (0.30 g, 1.0 mmol) i 10% Pd-C (0.2 g, 50% vlažan), u 200 mL 3:1 etil acetat-metanolu je mućkana pod pritiskom od 50 psi H2tokom 45 minuta. Smesa je profiltrirana kroz Celite i rastvarač je uparen. Ostatak je ponovo rastvoren u 200 mL 4:1 dihlorometan-acetonu i dodat je mangan dioksid (0.20 g, 2.2 mmol). Ova smesa je mešana tokom 16 h. Smesa je profiltrirana kroz Celite i filtrat je uparen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa gradijentom dihlormetanacetonitril, dajući (S)-3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)-3-metilpiperidin -2,6-dion kao bež čvrstu supstancu (0.10 g, prinos 37%): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3.9 x 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1 % H3PO4, 1.63 (99.20%); tt.297-299 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (s, 3H, CH3), 2.31-2.36 (m, 1H, CHH), 2.53-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.62 (s, 3H, CH3), 2.71-2.84 (m, 1H, CHH), 6.53-6.56 (m, 2H, Ar), 6.95 (br, 2H, NH2), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.72 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 24.5, 26.3, 28.3, 29.0, 62.2, 104.2, 110.5, 110.8. 135.0, 147.4; 150.4, 152.9, 164.9, 171.5, 173.0; Anal. izrač. za C15H16N4O3: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. Nađeno: C, 59.61; H, 5.43; N, 18.59.

5.19. (R)-3-(5-AMINO-2-METIL-4-OKSOHINAZOLIN-3(4H)-IL)-3-METILPIPERIDIN-2,6-DION

[0186]

Faza 1: Smesa 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (2.0 g, 9.7 mmol), (R)-3-amino-3-metilpiperidin-2,6-dion hidrobromida (2.2 g, 9.7 mmol), imidazola (1.5 g, 21 mmol) i trifenilfosfita (3.7 g, 12 mmol) u DMF –u (20 mL) je mešana pod azotom na 45 °C tokom 40 h. Smesa je uparena i ostatak je hromatografisan na silika gel koloni korsiteći dihlormetanacetonitril gradijent. Proizvod je eluiran pri 60% acetonitrila, dajući (R)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin -2,6-dion kao žutu čvrstu supstancu (0.60 g, prinos 19%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.94 (s, 3H, CH3), 2.35-2.40 (m, 1H, CHH), 2.45-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.71-2.83 (m, 4H, CH3, CHH), 7.75-7.82 (m, 2H, Ar), 7.95 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, Ar), 10.86 (s, 1H, NH).

Faza 2: Smesa (R)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin -2,6-diona (0.40 g, 1.2 mmol) i 10% Pd-C (0.2 g, 50%vlage, u 200 mL 3:1 etil acetat-metanola je mućakana na 50 psi H2tokom 3 h. Smesa je profiltrirana kroz Celite i rastvarač je uparen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem gradijenta dihlormetan-acetonitril, dajući (R)-3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)-3-metilpiperidin-2,6-dion kao beličastu čvrstu supstancu (0.16 g, prinos 44% ): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3.9 x 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1 % H3PO4, 1.62 (98.71%); tt 295-297 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (s, 3H, CH3), 2.31-2.36 (m, 1H, CHH), 2.53-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.62 (s, 3H, CH3), 2.71-2.84 (m, 1H, CHH), 6.53-6.56 (m, 2H, Ar), 6.95 (br, 2H, NH2), 7.35 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar), 10.72 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO- d6) δ 24.5, 26.3, 28.3, 29.0, 62.2, 104.2, 110.5, 110.8, 135.0, 147.4, 150.4, 152.9, 164.9, 171.5, 173.0; Anal. izrač. za C15H16N4O3: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66.

Nađeno: C, 59.73; H, 5.26; N, 18.69.

5.20. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-2-METOKSI-ACETAMID

[0187]

[0188] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (0.11 g, 0.35 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL), dodat je metoksiacetil hlorid (0.06 mL, 0.70 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C tokom jednog sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola.

Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-2-metoksi-acetamid (44 mg, prinos 35%) kao bela čvrsta supstanca ; HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa 5 min, 6.77 min (96.3%); tt, 282-284°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20-2.22 (m, 1H, CHH), 2.60-2.85 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.40 (s, 3H, °CH3), 4.04 (s, 2H, °CH2).5.30 (dd, J = 6, 11Hz, 1H, CH), 7.30-8.64 (m, 3H, Ar), 11.09 (s, 1H, NH), 12.31 (s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6) δ 20.77, 23.31, 30.62, 56.71, 59.04, 71.88, 107.95, 115.39, 120.94, 135.51, 138.89, 147.90, 154.84, 162.69, 169.12, 169.34, 172.64. LCMS MH = 359; Anal. izrač. za C17H18N4O5+ 0.7 H2O: C, 55.04; H, 5.27; N, 15.10. Nađeno: C, 54.75; H, 5.32; N, 14.91.

5.21. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID

[0189]

[0190] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (0.45 g, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je acetil hlorid (0.63 mL, 8.8 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C jedan sat. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il]-acetamid (80 mg, prinos 16%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa 5 min, 5.15 min (98.6%); tt, 320-322 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H, CH3), 2.18-2.24 (m, 1H, CHH). 2.59-2.90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5.32 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.28-8.54 (m, 3H, Ar), 11.08 (s, 1H, NH), 11.70 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.65, 23.35, 25.29, 30.57, 56.71, 107.39, 115.09, 120.38, 135.63, 13.9.84, 147.84, 154.71, 163.01, 168.67, 169.29, 172.60. LCMS MH = 329; Anal. izrač. za C16H16N4O4+ 2.2 H2O: C, 52.23; H, 5.59; N, 15.23. Nađeno: C, 52.20; H, 5.57; N, 15.21.

5.22. 2-CIKLOPROPIL-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID

[0192] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (0.41 g, 1.3 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL), dodat je ciklopropankarbonil hlorid (0.24 mL, 2.7 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C jedan sat. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola.

Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-ciklopropil-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-acetamid kao bela čvrsta supstanca (110 mg, prinos 23%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 35/65 CH3CN/0.1 % H3PO4, 2.78 min (98.2%); tt, 239-241 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (d, J= 5 Hz, 4H, CH2CH2), 1.70-1.75 (q, J= 6 Hz, 1H, CH), 2.20-2.25 (m, 1H, CHH), 2.59-2.88 (m, 5H, CH2, CH3), 5.33 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.26-8.52 (m, 3H, Ar), 11.10 (s, 1H, NH), 12.03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 7.88, 7.99, 16.26, 20.68, 23.34, 30.56, 56.73, 115.24, 120.29, 135.64, 139.80, 147.85, 154.72, 163.14, 169.34, 171.92, 172.60. LCMS MH = 355; Anal. izrač. za C18H18N4O4+ 1.7 H2O: C, 56.16; H, 5.60; N, 14.55. Nađeno: C, 55.90; H, 5.50; N, 14.31.

5.23. [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-AMID HEPTANSKE KISELINE

[0193]

[0194] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (0.49 g, 1.6 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je heptanoil hlorid (0.88 mL, 5.7 mmol) i zagrevana je na 80 °C dva sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-amid heptanske kiseline kao bela čvrsta supstanca (120 mg, prinos 18%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa 5 min, 7.12 min (95.5%); tt, 230-232 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1.24-1.36 (m, 6H, 3CH2), 1.56-1.65 (m, 2H, CH2), 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5.32 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-8.55 (m, 3H, Ar), 11.09 (s, 1H, NH), 11.74 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.87, 20.65, 21.89, 23.35, 24.66, 28.05, 30.60, 30.95, 37.64, 56.73, 107.43, 115.12, 120.32, 135.63, 139.85, 147.86, 154.71, 163.07, 169.28, 171.51, 172.57. LCMS MH = 399; Anal. izrač. za C21H26N4O4+ 0.3 H2O: C, 62.45; H, 6.64; N, 13.87. Nađeno: C, 62.28; H, 6.66; N, 13.61.

5.24. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-2-ETOKSI-ACETAMID

[0195]

[0196] U mešani rastvor etoksisirćetne kiseline (0.39 mL, 4.2 mmol), oksalil hlorida (0.34 mL, 3.9 mmol) u dietiletru (3 mL) dodat je DMF (0.02 mL). Smesa je mešana na sobnoj temp. tokom dva sata, nakon toga su dodati 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion (0.60 g, 2.0 mmol) i tetrahidrofuran (20 mL). Smesa je refluksovana preko noći i zatim ohlađena i dodat je metanol (~5 mL). Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-2-etoksi-acetamid kao bela čvrsta supstanca (90 mg, prinos 12%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa 5 min, 5.75 min (99.6%); tt, 291-293 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 6 Hz, 3H, CH2CH3), 2.18-2.25 (m, 1 H, CHH), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.57 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 4.01-4.12 (dd, J = 16 Hz, 2H, CH2O), 5.30 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.30-8.64 (m, 3H, Ar), 11.07 (s, 1H, NH), 12.52 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.61, 20.81, 23.25, 30.52, 56.64, 67.05, 70.09, 107.95, 115.13, 120.83, 135.55, 138:97, 147.90, 154.80, 162.61, 169.38, 169.54, 172.51. LCMS MH = 373; Anal. izrač. za C18H20N4O5: C, 58.06; H, 5.41; N, 15.05. Nađeno: C, 57.83; H, 5.37; N, 14.92.

5.25. 2-DIMETILAMINO-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID HIDROHLORID

[0198] U mešanu suspenziju 2-hlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il]-acetamida (0.75 g, 2.1 mmol) u DMF –u (3 mL), dodat je dimetilamin u THF –u (3.6 mL, 2N, 7.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 2 dana, u smesu su dodati natrijum bikarbonat (zas., 10 mL) i voda (10 mL). Posle 1 h, suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (5 mL) pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca. U mešanu suspenziju prethodno dobijenog čvrstog ostatka u metilen hloridu (20 mL), dodata je HCl u etru (2 mL, 2N, 4 mmol) na sobnoj temperaturi . Posle 18 h, suspenzija je profiltrirana i isprana metilen hloridom (2 x 20 mL) pri čemu se dobija 2-dimetilamino-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il]-acetamid hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (0.72 g, prinos 85%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.50 min (62.2 %) i 2.71 (37.7%); tt:256-258 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21-2.28 (m, 1H, CHH), 2.61-2.70 (m, 2H, 2CHH).2.73 (s, 3H, CH3), 2.88 (s, 6H, 2CH3), 2.93-3.00 (m, 1H, CHH), 4.40 (d, J = 4 Hz, 2H, CH2), 5.44 (dd, J = 6, 11Hz, 1H, NCH), 7.45 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.46 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 10.48 (brs, 1H, HCl), 11.11 (s, 1H, NH), 11.50 (brs, 1H, HCl), 11.86 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.57, 23.04, 30.52, 43.16, 56.83, 58.16, 107.98, 116.49, 120.95, 135.94, 138.34, 146.82, 155.92, 162.45163.75, 169.02, 172.63; LCMS: MH = 372; Anal. izrač. za C18H21N5O4+ 1.8 HCl 0.5 H2O: C, 48.47; H, 5.38; N, 15.70; Cl, 14.31. Nađeno: C, 48.34; H, 5.03; N, 15.39; Cl, 14.03.

5.26. 2-HLOR-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID

[0199]

[0200] Mešana smesa 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (4.0 g, 14 mmol) i hloracetil hlorida (7.7 mL, 98 mmol) je zagrevana na 100 °C uljanom kupatilu tokom 15 minuta. Smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Acetonitril (5 mL) je dodat u smesu. Suspenzija je profiltrirana i isprana etil acetatom (2 x 10 mL) pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je mešana u metanolu (50 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom (20 mL) pri čemu se dobija 2-hlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidra-hinazolin-5-il]-acetamid kao bela čvrsta supstanca (4.5 g, prinos 90%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 12.79 min (97.6 %); tt:275-277 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.25 (m, 1H, CHH), 2.61-2.80 (m, 5H, CH3.2CHH), 2.86-2.91 (m, 1H, CHH), 4.48-4.53 (m, 2H, CH2), 5.36 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.39 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.57 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 10.7 (brs, 1H, HCl), 11.11 (s, 1H, NH), 12.26 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.66, 23.10, 30.60, 43.56, 56.84, 107.89, 115.65, 120.87, 135.77, 138.87, 147.17, 155.49, 162.67, 165.55, 169.14, 172.60; LCMS: MH = 363, 365; Anal. izrač. za C16H15N4O4Cl 1.05 HCl: C, 47.92; H, 4.03; N, 13.97; Cl, 18.12. Nađeno: C, 48.24; H, 3.79; N, 13.84; Cl.18.27.

5.27. ETIL ESTAR [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-KARBAMINSKE KISELINE

[0201]

[0202] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (0.41 g, 1.3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je etilhloroformat (0.45 mL, 4.7 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C tokom tri sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija etil estar [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-karbaminske kiseline kao bela čvrsta supstanca (130 mg, prinos 27% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa 5 min, 6.26 min (99.2%); tt, 284-286°C (razlaganje); 1H NMR (DMSO- d6) δ 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 2.15-2.19 (m, 1H, CHH), 2.58-2.90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 5.31 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.23-8.24 (m, 3H, Ar), 11.08 (s, 1H, NH), 11.30 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.28, 20.72, 23.28, 30.53, 56.70, 60.99, 107.14, 113.36, 119.59, 135.73, 140.00, 147.95, 152.66, 154.73,169.31, 172.54. LCMS MH = 359; Anal. izrač. za C17H18N4O3+ 0.8 H2O: C, 54.78; H, 5.30; N, 15.03. Nađeno: C, 54.67; H, 4.99; N, 14.80.

5.28. TERC-BUTIL ESTAR [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-KARBAMINSKE KISELINE

[0203]

Faza 1: Smesa metil estra 2-metil-6-nitro-benzoijeve kiseline (99 g, 508 mmol), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (DBH) (80 g, 279 mmol), u metil acetatu (600 mL) je zagrevana na 78 °C tokom 40 minuta, uz mešanje mehaničkom mešalicom. Zatim je dodat rastvor 2,2'-azobisizobutiro-nitrila (AIBN) (4.2 g, 25 mmol) u metil acetatu (80 mL) i smesa je zagrevana na 75 °C tokom 11 h. Smesa je ostavljena da se ohladi na 15 °C i mešana je tokom 2 h zbog taloga. Suspenzija je profiltrirana, isprana 10 °C metil acetatom (2 x 50 mL) pri čemu se dobija braon filtrat. U filtrat je dodat heptan (500 mL). Rastvor je ispran 2% rastvorom soli (2 x 500 mL) i vodom (2 x 500 mL). Organski sloj je koncetrovan na oko 2 zapremine, dodat je t-butil metil etar (300 mL), rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 15 minuta, ohlađen na 53 °C tokom jednog sata, ubačene su klice proizvoda (oko 250 mg) za kristalizaciju na 45 °C, zatim na 20~25 °C, uz produvavanje azota pomoću staklene pipete, preko noći. Dobijena suspenzija je profiltrirana kroz levak sa porama srednje veličine, isprana smesom rastvarača heptan/MTBE (1/2 z/z) koja je prethodno ohlađena na 10°C i osušena na vakuumu u kapeli preko noći, pri čemu se dobija metil estar 2-bromometil-6-nitro-benzojeve kiseline kao beličasta čvrsta supstanca (49 g, prinos 35% ). Čvrsti ostatak je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 2: Mešana smesa metil estra 2-bromometil-6-nitro-benzojeve kiseline (36.6 g, 134 mmol), di-terc-butil iminodikarboksilata (29.1 g, 134 mmol), cezijum karbonata (89.3 g, 274 mmol) i litijum jodida (0.89 g, 6.7 mmol) u 2-butanonu (400 mL) je zagrevana da refluksuje na 100 °C u uljanom kupatilu tokom 12 h uz mešanje pomoću mehaničke mešalice. Smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U smesu je dodat rastvor soli (300 mL), voda (300 mL), etil acetat (750 mL) i mešana je tokom 10 minuta, zatim je suspenzija profiltrirana kroz sloj Celita. Dva sloja su razdvojena i organski sloj je uparen na manju zapreminu i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (500 mL), osušeni iznad magnezijum sulfata uz istovemreno obezbojavanje dodatkom aktivnog uglja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Crna smesa je profiltrirana kroz sloj Celita. Filtrat je uparen, tako da se dobija metil estar 2-(di-terc-butoksikarbonilamino-metil)-6-nitro-benzojeve kiseline kao braon ulje (51.53 g, prinos 94%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 3: U mešani braon rastvor metil estra 2-(di-terc-butoksikarbonilamino-metil)-6-nitrobenzojeve kiseline (51.53 g, 126 mmol) u metilen hloridu (600 mL) dodata je trifluorsirćetna kiselina (18.2 mL, 245 mmol) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U rastvor je dodat zasićeni natrijum bikarbonat (400 mL) i smesa je mešana tokom 10 minuta. Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen pri čemu se dobija metil estar 2-(tercbutoksikarbonilamino-metil)-6-nitro-benzojeve kiseline kao braon ulje (41.4 g, sirov prinos 106%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 4: Smesa metil estra 2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-6-nitro-benzojeve kiseline (38.96 g, 126 mmol), litijum hidroksida (3.61 g, 151 mmol) u metanolu (450 mL) i vode (225 mL) je mešana mehaničkom mešalicom na sobnoj temperaturi preko noći. Metanol je uparen i u vodeni rastvor je dodata 1 N HCl (200 mL) pri čemu se obrazuje talog. Dodat je etar (300 mL) i smesa je mešana na 0°C tokom 2 h. Suspenzija je profiltrirana, isprana vodom (100 mL) i etrom (100 mL) i osušena na vakuumu u kapeli preko noći pri čemu se dobija 2-(terc-butoksikarbonilaminometil)-6-nitro-benzojeva kiselina kao žuta čvrsta supstanca (22.4 g, prinos 60%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 5: Smesa 2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-6-nitro-benzojeve kiseline (2.19 g, 75 mmol) u metanolu (530 mL) i paladijum/ugljenik (0.2 g) je hidrogenizovana u Parr-ovom sudu, preko noći na 51 psi. Crna smesa je profiltrirana kroz sloj Celita i filtrat je uparen pri čemu se dobija penasto braon ulje, koje je mešano u etru (300 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana tako da se dobija 2-amino-6-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzojeva kiselina, kao žuta čvrsta supstanca (13.0 g,prinos 65%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 6: U mešani rastvor 2-amino-6-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzojeve kiseline (13.0 g, 48.8 mmol), imidazola (3.99 g, 58.6 mmol) u acetonitrilu (160 mL), dodat je acetil hlorid (4.18 mL, 58.6 mmol) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu je dodat 3-amino-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (8.03 g, 48.8 mmol), imidazol (6.65 g, 97.6 mmol) i trifenil fosfit (15.4 mL, 58.6 mmol) i smesa je zagrevana da refluksuje 6 h. Smesa je ohlađena na sobnu temperaturu, i dodata je voda (500 mL). Suspenzija je profiltrirana, isprana vodom (50 mL), etil acetatom (20 mL), etrom (50 mL) i osušena na vakuumu, tako da se dobija terc-butil estar [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-karbaminske kiseline kao braon čvrsta supstanca (10.5 g, prinos 54%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.50 min (98.5 %); tt:206-208 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H, 3CH3), 2.15-2.20 (m, 1H, CHH), 2.55-2.68 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.79-2.86 (m, 1H, CHH), 4.63-4367 (m, 2H, CH2), 5.22 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.20 (t, J = 6 Hz, 1H, NH), 7.32 (d, J = 8, Hz, 1H, Ar), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.76 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.27, 28.19, 30.57, 42.82, 56.47, 77.91, 117.53, 123.86, 125.33, 133.92, 141.76, 148.44, 154.76, 155.67, 161.01, 169.51, 172.59; LCMS: MH = 401; Anal. izrač. za C20H24N4O3+ 0.5 H2O: C, 58.67; H, 6.15; N, 13.68. Nađeno: C, 58.45; H, 5.88; N, 13.34.

5.29. 3-(5-AMINOMETIL-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION

[0204]

Faza 1: U mešani braon rastvor terc-butil estra [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-karbaminske kiseline (10.4 g, 25.9 mmol) u metanolu (108 mL) i metilen hloridu (108 mL), dodata je 2 M HCl u etru (304 mL) i smesa je mešana preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je mešan u etru (200 mL) tokom 2 h. Suspenzija je profiltrirana pri čemu se dobija 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (8.9 g, sirov prinos 102%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 2: 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (1.0 g) je mešan u izo-propanolu (10 mL) preko noći i suspenzija je profiltrirana . Dobijeni čvrsti ostatak je dalje mešan u metanolu (10 mL) preko noći i suspenzija je profiltrirana . Čvrsti ostatak je rastvoren u prečišćenoj vodi (60 mL) i rastvor je ispran etil acetatom (2 x 100 mL). Vodeni sloj je uparen, pri čemu se dobija 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid kao beličasta čvrsta supstanca (0.35 g, prinos 35%); HPLC, Waters Xterra RP 18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, Waters LC Module 1, 05/95 CH3CN/0.1% (HCO2)NH4, 8.04 min (99.9%);tt: 256 °C (raspadnute); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.20 (m, 1M, CHH), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.25-4.32 (m, 1H, NHCHH), 4.58-4.64 (m, 1H, NHCHH), 5.33 (dd, J = 6,11 Hz, 1H, CH), 7.53-7.89 (m, 3H, Ar), 8.31 (brs, 3H, ClNH3), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.58, 23.15, 30.508, 41.38, 56.64, 118.38, 127.51, 129.25, 34.20, 134.33, 147.86, 155.63, 160.86, 169.26, 172.59. LCMS MH = 301; Anal. izrač. za C15H17N4O3Cl 0.5 H2O i 0.55 HCl: C, 49.25; H, 5.11; N, 15.31; Cl, 15.02. Nađeno: C, 49.23; H, 5.00; N, 15.24; Cl, 14.97.

5.30. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMID

[0205]

[0206] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.65 g, 1.9 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su acetil hlorid (0.13 mL, 1.8 mmol) i N,N-diizopropil etilamin (0.70 mL, 4.3 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-acetamid kao žuta čvrsta supstanca (104 mg, prinos 16%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 3.93 min (99.0%); tt, 293-291 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.92 (s, 3H, CH3), 2.14-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.73-4.77 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.31-7.76 (m, 3H, Ar), 8.22 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.78, 22.60, 23.26, 30.58, 41.49, 56.48, 117.65, 124.48, 125.42, 133.83, 141.06, 148.44, 154.75, 160.95, 169.32, 169.51, 172.58. LCMS MH = 343; Anal. izrač. za C17H18N4O4: C, 59.64; H, 5.30; N, 16.37. Nađeno: C, 59.46; H, 5.05; N, 16.24.

5.31. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-BUTIRAMID

[0207]

[0208] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.53 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodat je butiril hlorid (0.25 mL, 2.4 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.65 mL, 3.9 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-butiramid kao žuta čvrsta supstanca (270 mg, prinos 46%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.18 min (98.6%); tt, 250-252 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1.56 (m, J = 7 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2.15-2.20 (m, 3H, CH2, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.77-4.85 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.30-7.76 (m, 3H, Ar), 8.18 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.65, 18:67, 20.77, 23.27, 30.58, 37.32, 41.39, 56.47, 117.63, 124.28, 125.38, 133.83, 141.23, 148.44, 154.76, 160.95, 169.51, 172.14, 172.60. LCMS MH = 371; Anal. izrač. za C19H22N4O4: C, 61.61; H, 5.99; N, 15.13. Nađeno: C, 61.49; H, 5.76; N, 15.00.

5.32. [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMID HEPTANSKE KISELINE

[0209]

[0210] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.49 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodat je heptanoil hlorid (0.34 mL, 2.2 mmol) i N,N-diizopropil etilamin (0.60 mL, 3.7 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-amid heptanske kiseline kao žuta čvrsta suspstanca (280 mg, prinos 47%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.10 min (97.8%); tt, 208-210 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1.25-2.21 (m, 11H, CH2CH2CH2CH2CH2, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.68-4.84 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.29-7.75 (m, 3H, Ar), 8.18 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.87, 20.77, 21.98, 23.27, 25.22, 28.31, 30.59, 31.96, 35.37, 38.68, 38.96, 39.23, 39.51, 39.79, 40.07, 40.35, 41.39, 56.47, 117.63, 124.30, 125.39, 133.78, 141.23, 148.44, 154.75, 160.95, 169.51, 172.29, 172.59. LCMS MH = 413; Anal. izrač. za C22H28N4O4: C, 64.06; H, 6.84; N, 13.58. Nađeno: C, 64.05; H, 6.80; N, 13.58.

5.33. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-3,3-DIMETIL-BUTIRAMID

[0211]

[0212] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.49 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodat je t-butilacetil hlorid (0.31 mL, 2.2 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.60 mL, 3.7 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-3,3-dimetil-butiramid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (120 mg, prinos 22%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.74 min (98.4%); tt, 212-214 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (s, 9H, 3CH3), 2.08 (s, 2H, CH2Me3), 2.12-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.68-4.85 (m, 2H, CH2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.34-7.76 (m, 3H, Ar), 8.11 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.76, 23.28, 29.69, 30.47, 30.58, 41.43, 48.76, 56.47, 117.65, 124.64, 125.42, 133.77, 141.19, 148.42, 154.75, 160.93, 169.51, 170.97, 172.60. LCMS MH = 399; Anal. izrač. za C21H26N4O4+ 0.1 H2O: C, 63.02; H, 6.60; N, 14.00. Nađeno: C, 62.86; H, 6.70; N, 13.92.

5.34. [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMID CIKLOPROPANKARBOKSILNE KISELINE

[0213]

[0214] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.53 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodat je hlorid ciklopropan karboksilna kiselina (0.16 mL, 1.7 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.59 mL, 3.6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-amid ciklopropankarbokisilne kiseline kao beličasta čvrsta supstanca (310 mg, prinos 54%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.50 min (98.6%); tt, raspada se na 298 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.67-0.70 (m, 4H, ciklo-CH2CH2), 1.65-1.73 (m, 1H, ciklo-CH), 2.11-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.77-0.87 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.31-7.78 (m, 3H, Ar), 8.44 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 6.28, 13.57, 20.76, 23.28, 30.58, 41.53, 56.47, 117.65, 124.50, 125.44, 133.89, 741.14, 148.44, 154.77, 160.94, 169.53, 172.60, 172.73. LCMS MH = 369; Anal. izrač. za C19H20N4O4+ 0.1 H2O: C, 61.65; H, 5.50; N, 15.13. Nađeno: C, 61.48; H, 5.47; N, 14.97.

5.35. 2-DIMETILAMINO-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMID

[0215]

[0216] U mešani rastvor dimetilamino-sirćetne kiseline (0.27 g, 1.9 mmol) u DMF –u u uljanom kupatilu na 40 °C (8 mL), dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.35 g, 2.1 mmol) i mešan je jedan sat. Zatim je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (0.65 g, 1.9 mmol) i mešan tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-dimetilamino-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-ilmetil]-acetamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (340 mg, prinos 46%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 05/95 CH3CN/0.1% H3PO4, 7.29 min (99.8%); tt, 275 °C (raspadnuto); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16-2.19 (m, 7H, CHH i NMe2), 2.63-2.91 (m, 8H, CHCH2, CH3i NCH2), 4.74-4.76 (m, 2H, CH2NH), 5.25 (dd, J = 6, 12 Hz, 1 H, CH), 7.31-7.76 (m, 3H, Ar), 8.26 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.68, 23.31, 30.59, 41.62, 45.54, 56.51, 62.81, 117.69, 125.53, 125.74, 133.96, 140.54, 148.52, 154.82, 161.03, 169.42, 169.63, 172.63. LCMS MH = 386; Anal. izrač. za C19H23N5O4: C, 59.21; H, 6.01; N, 18.17. Nađeno: C, 58.95; H, 6.05; N, 17.79.

5.36. 3-HLOR-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-BENZAMID

[0217]

[0218] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (0.46 g, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je 3-hlorobenzoil hlorid (0.68 mL, 5.3 mmol) i smesa je zagrevana na 80°C tokom tri sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, mehanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 3-hlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-benzamid kao bela čvrsta supstanca (300 mg, prinos 46%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, čuva se 5 min, 7.04 min (98.2%); tt, 326-328 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.28 (m, 1H, CHH), 2.61-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5.36 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.37-8.70 (m, 7H, Ar), 11.12 (s, 1H, NH), 12.72 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.39, 30.66, 40.41, 56.90, 115.69, 121.28, 125.21, 127.12, 131.13, 132.14, 135.78, 163.46, 169.30, 172.59, 172.62. LCMS MH = 425, 427; Anal. izrač. za C21H17N4O4Cl 0.3 H2O: C, 58.62; H, 4.12; N, 13.02; Cl, 8.24. Nađeno: C, 58.46; H, 3.74; N, 12.70; Cl, 7.98.

5.37. 2-BENZILOKSI-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID

[0219]

[0220] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (0.42 g, 1.4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je benziloksiacetil hlorid (0.75 mL, 4.8 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C tokom tri sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-benziloksi-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-acetamid kao bela čvrsta supstanca (280 mg, prinos 47%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.46 min (99.2%); tt, 272-274 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 1H, CHH), 2.65-2.93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.13-4.30 (dd, J = 15, 36 Hz, 2H, CH2), 4.64 (s, 2H, CH2), 5.33 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, CH), 7.25-8.68 (m, 8H, Ar), 11.10 (s, 1H, NH), 12.48 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.62, 23.38, 30.83, 56.93, 70.17, 72.80, 107.95, 115.38, 120.97, 127.47, 127.53, 128.13, 135.52, 137.33, 138.95, 147.90, 154.90, 162.73, 168.94, 169.28, 172.51, 172.62. LCMS MH = 435; Anal. izrač. za C23H22N4O5+ 0.6 H2O: C, 62.04; H, 5.25; N, 12.58. Nađeno: C, 61.82; H, 4.90; N, 12.49.

5.38. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-FENIL-ACETAMID

[0221]

[0222] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.51 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su fenil acetil hlorid (0.22 mL, 1.7 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.57 mL, 3.5 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-2-fenil-acetamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (254 mg, prinos 40%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.70 min (98.5%); tt, 275-277 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m.1H, CHH), 2.58-2.86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.53 (s, 2H, CH2), 4.74-4.78 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.21-7.71 (m, 8H, Ar), 8.35 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.27, 30.58, 41.69, 42.41, 56.48, 117.69, 124.70, 125.56, 126.34, 128.20, 129.03, 133.80, 136.30, 140.74, 148.44, 154.79, 160.91, 169.48, 170.23, 172.58. LCMS MH= 419; Anal. izrač. za C23H22N4O4+ 0.2 H2O: C, 65.45; H, 5.35; N, 13.27. Nađeno: C, 65.32; H, 5.04; N, 13.10.

5.39. [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DHIYDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMID PIRIDIN-2-KARBOKSILNE KISELINE

[0224] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.55 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su pikolinoil hlorid hidrohlorid (0.32 g, 1.8 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.62 mL, 3.8 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-amid piridin -2-karboksilne kiseline kao beličasta čvrsta supstanca (67 mg, prinos 10%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.85 min (99.4%); tt, 261-263 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.08-2.27 (m, 1H, CHH), 2.64-2.93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.91-5.05 (m, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.33-8.69 (m, 7H, Ar), 9.32 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.31, 30.62, 42.12, 56.57, 117.72, 121.86, 125.18, 125.76, 126.60, 134.05, 137.82.140.30, 148.55, 149.77, 154.87, 161.17, 163.79, 169.47, 172.65. LCMS MH = 406; Anal. izrač. za C11H19N5O4+ 0.5 H2O: C, 60.86; H, 4.86; N, 16.90. Nađeno: C, 60.72; H, 4.62; N, 16.69.

5.40. 2-(4-HLOR-FENIL)-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMID

[0225]

[0226] U mešani rastvor (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (0.31 g, 1.8 mmol) u DMF –u u uljanom kupatilu na 40° (8 mL), dodat je 1.1'-karbonildiimidazol (0.33 g, 2.0 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (0.62 g, 1.8 mmol) i smesa je mešana tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-(4-hlor-fenil)-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-acetamid kao beličasta čvrsta supstanca (580 mg, prinos 70%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.10 min (98.5%); tt, 285 °C (raspadnuto); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.54 (s, 2H, ArCH2), 4.74-4.78 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.72 (m, 7H, Ar), 8.39 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1 H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.59, 41.49, 41.72, 56.48, 117.68, 124.72, 125.59.128.13, 130.92, 131.08, 133.82, 135.32, 140.64, 148.44, 154.80, 160.90, 169.50, 169.88, 172.59. LCMS MH = 453, 455; Anal. izrač. za C23H21N4O4Cl 0.15 H2O 0.06 CH2Cl2: C, 60.12; H, 4.69; N, 12.16; Cl, 8.62.

Nađeno: C, 59.78; H, 4.60; N, 12.22; Cl, 9.00.

5.41. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-ACETAMID

[0227]

[0228] U mešani rastvor (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (0.35 g, 1.6 mmol) u DMF –u u uljanom kupatilu na 40°C (8 mL), dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.29 g, 1.8 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (0.54 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%196%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-ilmetil]-2-(4-trifluorometoksi-fenil)-acetamid kao bela čvrsta supstanca (600 mg, prinos 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1 % H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.46 min (99.1%); tt, 217-219 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.58 (s, 2H, ArCH2), 4.69-4.85 (m, 2H, CH2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.71 (m, 7H, Ar), 8.44 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.27, 30.58, 41.42, 41.70, 56.48, 117.69, 120.79, 124.67, 125.59, 130.89, 133.78, 135.86, 140.65, 147.00, 148.44, 154.81, 160.91, 169.50, 169.88, 172.59. LCMS MH = 503; Anal. izrač. za C24H21N4O5F3: C, 57.37; H, 4.21; N, 11.15; F, 11.34. Nađeno: C, 57.10; H, 3.97; N, 10.97; F, 11.14.

5.42. 2-(3,4-DIHLOR-FENIL)-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMID

[0229]

[0230] U mešani rastvor (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (0.30 g, 1.5 mmol) u DMF-u (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C, dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.26 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (0.50 g, 1.5 mmol) i smesa je mešana tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-(3,4-dihlor-fenil)-N-[3-(2,6-dioksopipeerdin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-acetamid kao žuta čvrsta supstanca (540 mg, prinos 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.41 min (98.4%); tt, 262-264 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.57 (s, 2H, ArCH2), 4.69-4.85 (m, 2H, CH2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.73 (m, 6H, Ar), 8.42 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.28, 30.60, 40.98, 41.76, 56.49, 117.70, 124.84, 125.65, 129.06, 129.55, 130.27, 130.63, 131.11, 133.82, 137.43, 140.52, 148.46, 154.81, 160.90, 169.42, 169.49, 172.59, LCMS MH = 487, 489; Anal. izrač. za C23H20N4O4Cl2: C, 56.69; H, 4.14; N, 11.50; Cl, 14.55. Nađeno: C, 56.50; H, 3.95; N, 11.25; Cl, 14.29.

5.43. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETAMID

[0232] U mešani rastvor (4-fluoro-fenil)-sirćetne kiseline (0.23 g, 1.5 mmol) u DMF-u (8. mL) u uljanom kupatilu na 40.°C, dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.26 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (0.49 g, 1.5 mmol) i smesa je mešana tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid kao bela čvrsta supstanca (480 mg, prinos 76%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.83 min (99.2%); tt: raspada se na 290 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.53 (s, 2H, ArCH2), 4.68-4.83 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.09-7.72 (m, 7H, Ar), 8.36 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.58, 41.36, 41.70, 56.48, 114.89 (d, JC-F= 21 Hz), 117.69, 124.72, 125.58, 130.86 (d, JC-F= 7 Hz), 132.45 (d, JC-F= 3 Hz), 133.82, 140.68, 148.44, 154.80, 160.91, 161.00 (d, JC-F= 242 Hz), 169.50, 170.15, 172.59, LCMS MH = 437; Anal. izrač. za C23H21N4O4F: C, 63.30; H, 4.85; N, 12.84; F, 4.35. Nađeno: C, 63.25; H, 4.66; N, 12.73; F, 4.21.

5.44. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(3-FLUORO-4-METIL-FENIL)-ACETAMID

[0233]

[0234] U mešani rastvor (3-fluoro-4-metil-fenil)-sirćetne kiseline (0.25 g, 1.5 mmol) u DMF (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C, dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.27 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu, dodat je 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (0.50 g, 1.5 mmol) i smesa je mešana tokom 15 minuta.

Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-Diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-acetamid kao žutu čvrstu supstancu (500 mg, prinos 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.10 min (99.3%); tt, 264-266 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.15-2.20 (m, 4H, CHH i CH3Ar), 2.57-2.91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.51 (s, 2H, ArCH2), 4.73-4.78 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.99-7.72 (m, 6H, Ar), 8.34 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.76 (d, JC-F= 3 Hz), 20.73, 23.27, 30.59, 41.60, 41.72, 56.48, 115.43 (d, JC-F= 22 Hz), 117.69, 121.98 (d, JC-F= 17 Hz), 124.82 (d, JC-F= 7 Hz), 124.83, 125.59,131.23 (d, JC-F= 5 Hz), 133.80, 136.12 (d, JC-F= 8 Hz), 140.64, 148.44, 154.80, 160.38 (d, JC-F= 242 Hz), 160.91, 169.49, 169.90, 172.58. LCMS MH = 451; Anal. izrač. za C24H23N4O4F: C, 63.99; H, 5.15; N, 12.44; F, 4.22. Nađeno: C, 63.61; H, 5.19; N, 12.33; F, 4.20.

5.45. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-ACETAMID

[0235]

[0236] U mešani rastvor (4-trifluorometil-fenil)-sirćetne kiseline (0.26 g, 1.3 mmol) u DMF-u (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.22 g, 1.4 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.42 g, 1.3 mmol) i smesa je mešana tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid kao beličasta čvrsta supstanca (450 mg, prinos 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.36 min (99.1%); tt: 199-201 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.87 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.66 (s, 2H, ArCH2), 4.75-4.86 (m, 2H, CH2NH), 5.24 (dd, 3 = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.27-7.72 (m, 7H, Ar), 8.48 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1 H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.58, 41.75,41.93, 56.48, 117.69, 124.72, 125.01 (d, JC-F=4Hz), 125.01 (d, JC-F= 10 Hz), 125.61, 129.91, 133.82, 140.58, 141.19, 148.45, 154.81, 160.90, 169.50, 169.54, 172.59. LCMS MH = 487; Anal. izrač. za C24H24N4O4F3: C, 57.76; H, 4.52; N, 11.23; F, 11.42. Nađeno: C, 57.38; H, 4.49; N, 11.07; F, 11.64.

5.46. 1-(4-HLOR-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-UREA

[0237]

[0238] U mešanu suspenziju 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.44 g, 1.3 mmol) i trietilamina (0.25 mL, 1.8 mmol) u THF –u (8 mL) na 5∼10°C, dodat je 4-hlorofenil izocijanat (0.21 mL, 1.7 mmol) i smesa je mešana deset minuta. Zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesi je dodat metanol (∼1 mL) i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 1-(4-hlor-fenil)-3-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-urea kao žuta čvrsta supstanca (390 mg, prinos 66%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.34 min (98.7%); tt, 255-257°C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH2,CH3), 4.72 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.65 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 7.21-7.78 (m, 7H, Ar), 8.92 (s, 1H, NH), 11.04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.70, 23.31, 30.62, 42.30, 56.51, 117.81, 119.02, 124.42, 125.77, 126.21, 128.42, 133.99, 139.47, 141.32, 148.50, 154.76, 154.88, 161.02, 169.49, 172.65. LCMS MH = 454, 456; Anal. izrač. za C22H20N5O4Cl: C, 58.22; H, 4.44; N, 15.43; Cl.7.81. Nađeno: C, 58.11; H, 4.24; N, 15.16; Cl, 7.80.

5.47. 1-(3-HLOR-4-METIL-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-UREA

[0240] U mešanu suspenziju 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.51 g, 1.5 mmol) i trietilamina (0.30 mL, 2.1 mmol) u THF –u (15 mL) na 5∼10°C, dodat je 3-hlor-4-metil fenil izocijanat (0.27 mL, 1.9 mmol). Zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesi je dodat metanol (∼1 mL) i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 1-(3-hlor-4-metil-fenil)-3-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-urea kao beličasta čvrsta supstanca (520 mg, prinos 73%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.58 min (99.1%); tt, 250-252 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 4H, CHH, ArCH3), 2.59-2.93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.71 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.64 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 7.06-7.78 (m, 6H, Ar), 8.88 (s, 1H, NH), 11.04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 18.69, 20.70, 23.31, 30.62, 42.31, 56.52, 116.24, 117.46, 117.81, 125.78, 126.28, 127.24, 130.98, 132.96, 133.99, 139.66, 144.30, 148.49, 54.76, 54.88, 161.02, 169.49, 72.65. LCMS MH = 468, 470; Anal. izrač. za C23H22N5O4Cl 0.2 H2O: C, 58.59; H, 4.79; N, 14.85; Cl, 7.52. Nađeno: C, 58.42; H, 4.55; N, 14.57; Cl, 7.83.

5.48. 1-(3,4-DIMETIL-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-UREA

[0241]

[0242] U mešanu suspenziju 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.53 g, 1.6 mmol) i trietilamina (0.31 mL, 2.2 mmol) u THF-u (1 mL) na 5∼10 °C, dodat je 3,4-dimetilfenil izocijanat (0.29 mL, 2.1 mmol). Zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesi je dodat metanol (∼1 mL) i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-urea kao beličasta čvrsta supstanca (520 mg, prinos 73%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.14 min (96.6%); tt, 241-243°C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.21 (m, 7H, CHH, 2ArCH3), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.71 (d, J = 5 Hz, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.56 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 6.92-7.78 (m, 6H, Ar), 8.58 (s, 1H, NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 18.58, 19.59, 20.70, 23.24,30.62, 42.26, 56.52,115.18,117.76,118.99,125.54,126.28,128.50,129.46,134.01, 136.03, 138.15, 141.69, 148.27, 154.87, 155.11, 160.94, 169.47, 172.65. LCMS MH = 448; Anal. izrač. za C24H25N5O4+ 2.0 H2O; C, 59.62; H, 6.05; N, 14.48. Nađeno: C, 59.36; H, 5.95; N, 14.24.

5.49. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-4-METIL-BENZAMID

[0243]

[0244] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.47 g, 1.4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je p-toluoil hlorid (0.37 mL, 2.8 mmol) i trietilamin (0.79 mL, 5.6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (360 mg, prinos 61%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, održava se 5 min, 5.97 min (97.3%); tt: 283-285 °C;<1>HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.90-5.07 (m, 2H, CH2NH), 5.25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.29-7.84 (m, 7H, Ar), 8.85 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 20.93, 23.29, 30-60, 42.07, 56.53, 117.65, 120.97, 124.02, 125.40, 127.21, 128.89, 131.43, 133.92, 141.11, 141.17, 148.50, 154.80, 161.11, 166.14, 169.54, 172.62. LCMS MH = 419; Anal. izrač. za C23H22N4O4+ 0.4 H2O: C, 64.90; H, 5.40; N, 13.16. Nađeno: C, 64.96; H, 5.37; N, 13.15.

5.50. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-3-METIL-BENZAMID

[0246] U mešani rastvor m-toluilske kiseline (0.24 g, 1.8 mmol) u DMF-u (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C, dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.31 g, 1.9 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (0.59 g, 1.8 mmol) i smesa je mešana tokom 45 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-ilmetil]-3-metil-benzamid kao svetlo zelena čvrsta supstanca (560 mg, prinos 76% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.00 min (99.2%); tt, 263-265 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.21 (m, 1H, CHH), 2.38 (s, 3H, CH3Ar), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.33-7.76 (m, 7H, Ar), 8.89 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.83, 20.92, 23.29, 30.60, 42.12, 56.52, 117.65, 123.98, 124.32, 125.40, 127.76, 128.26, 131.85, 133.93, 134.23, 137.65, 141.04, 148.50, 154.80, 161.11, 166.39, 169.53, 172.61. LCMS MH = 419; Anal. izrač. za C23H22N4O4+ 0.6 H2O: C, 64.36; H, 5.45; N, 13.05. Nađeno: C, 64.36; H, 5.24; N, 13.22.

5.51. 4-HLOR-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-BENZAMID

[0247]

[0248] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.48 g, 1.4 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 4-hlor-benzoil hlorid (0.27 mL, 2.2 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.62 mL, 3.6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 4-hlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-benzamid kao bela čvrsta supstanca (390 mg, prinos 62%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.18 min (98.0%); tt, 276-278 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.58-2.93 (m, 6H, CHCH2,CH3), 4.97-5.08 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11Hz, 1H, CH), 7.33-7.96 (m, 7H, Ar), 9.01 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.21, 56.54, 117.66, 124.16, 125.52, 128.45, 129.17, 132.95, 133.95, 136.13, 140.69, 148.52, 154.84, 161.10, 165.23, 169.54, 172.63. LCMS MH = 439, 441; Anal. izrač. za C22H19N4O4Cl 0.1 H2O: C, 59.96; H, 4.39; N, 12.71; Cl, 8.05. Nađeno: C, 59.80; H, 4.13; N, 12.61; Cl, 8.30.

5.52. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-3-FLUORO-BENZAMID

[0249]

[0250] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.47 g, 1.4 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 3-fluoro-benzoil hlorid (0.25 mL, 2.1 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.61 mL, 3.5 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-3-fluoro-benzamid kao bela čvrsta supstanca (230 mg, prinos 40% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.80 min (98.8%); tt, 240-242 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.24 (m, 1H, CHH), 2.59-2.93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.93-5.10 (m, 2H, CH2NH), 5.28 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-7.80(m, 7H, Ar), 9.08 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.07, 30.58, 42.16, 56.58, 113.94, 114.24, 117.52, 118.09, 118.36, 123.38, 123.41, 124.16, 124.99, 130.52, 130.62, 134.12, 136.52, 136.61, 140.79, 147.84, 155.29, 160.39, 160.90, 163.62, 164.99, 165.02, 169.45, 172.60. LCMS MH = 423; Anal. izrač. za C22H19N4O4F 0.4 H2O: C, 61.51; H, 4.65; N, 13.04; F, 4.42. Nađeno: C, 61.32; H, 4.44; N, 12.97; F, 4.27.

5.53. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-4-TRIFLUOROMETIL-BENZAMID

[0252] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.45 g, 1.3 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 4-trifluorometil-benzoil hlorid (0.30 mL, 2.0 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.58 mL, 3.3 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-4-trifluorometilbenzamid kao bela čvrsta supstanca (420 mg, prinos 67%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, održava se 5 min, 6.46 min (97.2%); tt: 253-255 °C;<1>HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.24 (m, 1H, CHH), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.94-5.11 (m, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-8.13 (m, 7H, Ar), 9.16 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.28, 30.60, 42.31, 56.56, 117.68, 124.28, 125.39, 125.44, 125.57, 125.74, 128.16, 130.99, 131.41, 133.98, 137.96, 140.45, 148.50, 154.89, 161.10, 165.12, 169.54, 172.63. LCMS MH = 473; Anal Izrač za C23H19N4O4F3+ 0.5 H2O: C, 57.38; H, 4.19; N, 11.64; F, 11.84. Nađeno: C, 57.01; H, 4.05; N, 11.53; F, 11.56.

5.54. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMIETIL]-4-TRIFLUOROMETOKSI-BENZAMID

[0253]

[0254] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.49 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 4-trifluorometoksi-benzoil hlorid (0.34 mL, 2.2 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.63 mL, 3.6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-4-trifluorometoksibenzamid kao bela čvrsta supstanca (370 mg, prinos 54%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.54 min (98.6%); tt, 258-260°C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.98-5.09 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.34-8.07 (m, 7H, Ar), 9.05 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.22, 56.54, 117.66, 120.70, 124.15, 125.52, 129.59, 133.30, 133.96, 140.65, 148.51, 150.33, 154.84, 161.10, 165.05, 169.54, 172.63. LCMS MH = 489; Anal. izrač. za C23H19N4O5F3: C, 56.56; H, 3.92; N, 11.47; F, 11.67. Nađeno: C, 56.32; H, 3.60; N, 11.23; F, 11.56.

5.55. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-BENZAMID

[0255]

[0256] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.59 g, 1.8 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su benzoil hlorid (0.31 mL, 2.7 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.77 mL, 4.4 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-benzamid kao bela čvrsta supstanca (260 mg, prinos 36% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4,gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.70 min (99.6%); tt, 247-249°C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.92-5.09 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.47-7.94 (m, 8H, Ar), 8.93 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.12, 56.53, 117.65, 124.01, 125.43, 127.20,128.37, 131.30, 133.95, 134.21, 140.99, 148.50, 154.81, 161.11, 166.26, 169.54, 172.62. LCMS MH = 405; Anal. izrač. za C22H20N4O4+ 0.5 H2O: C, 63.91; H, 5.12; N, 13.55. Nađeno: C, 63.78; H, 4.82; N, 13.45.

5.56. 3,4-DIHLOR-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-BENZAMID

[0258] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.46 g, 1.4 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 3,4-dihlor-benzoil hlorid (0.34 g, 1.6 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.54 mL, 3.3 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 3,4-dihlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-benzamid kao bela čvrsta supstanca (450 mg, prinos 70%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.60 min (99.6%); tt, 271-273 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 1H, CHH), 2.58-2.90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.97-5.09 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.34-8.17 (m, 6H, Ar), 9.14 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.80, 23.29, 30.60, 42.30, 56.52, 17.66, 124.17, 125.56, 127.58, 129.28, 130.76, 131.31, 133.97, 134.11, 134.56, 140.39, 148.50, 154.86, 161.06, 164.10, 169.53, 172.62. LCMS MH =473, 475; Anal. izrač. za C22H18N4O4Cl2+ 0.1 CH2Cl2: C, 55.09; H, 3.81; N, 11.63; Cl, 16.19. Nađeno: C, 54.88; H, 3.60; N, 11.46; Cl, 16.38.

5.57. N-[3-(2,6-DIOKSO-PEPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-3-TRIFLUOROMETIL-BENZAMID

[0259]

[0260] U mešani rastvor 3-trifluorometil-benzojeve kiseline (0.28 g, 1.5 mmol) u DMF –u (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.27 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana jedan sat. Zatim je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.50 g, 1.5 mmol) i mešana je tokom 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-ilmetil]-3-trifluorometil-benzamid kao beličasta čvrsta supstanca (440 mg, prinos 62% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.37 min (98.3%); tt: 233-235 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.58-2.91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-8.27 (m, 7H, Ar), 9.23 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.29, 30.60, 42.29, 56.52, 117.68, 123.85 (q, JC-F= 3 Hz), 123.98 (d, JC-F3= 273 Hz), 124.15, 125.53, 127.90 (d, JC-F= 3 Hz), 129.19 (d, JC-F= 32 Hz), 129.72, 131.37, 133.97, 135.05, 140.50, 148.50, 154.86, 161.07, 164.85, 169.54, 172.62. LCMS MH = 473; Anal. izrač. za C23H19N4O4F3: C, 58.48; H, 4.05; N, 11.86; F, 12.06. Nađeno: C, 58.19; H, 3.84; N, 11.86; F, 12.00.

5.58. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-4-TRIFLUOROMETILSULFANIL-BENZAMID

[0261]

[0262] U mešanu suspenziju 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida (0.49 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 4-trifluorometiltio-benzoil hlorid (0.37 mL, 2.2 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.60 mL, 3.7 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-4-trifluorometilsulfanil-benzamid kao beličasta čvrsta supstanca (520 mg, prinos 70%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.70 min (98.3%); tt: 236-238 °C; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.21 (m, 1 H, CHH), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH2. CH3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH2NH).5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH, 7.36-8.05 (m, 7H, Ar), 9.12 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.28, 30.60, 42.28, 56.55, 117.66, 124.19, 125.56, 126.28 (d, JC-F= 1 Hz), 128.66, 129.48 (q, JC-F= 308 Hz), 133.97, 135.91, 136.81, 140.50, 148.52, 154.85, 161.10, 165.28, 169.54, 172.63. LCMS MH = 505; Anal. izrač. za C23H19N4O4SF3+ 1.7 H2O: C, 51.63; H, 4.22; N, 10.47; S, 5.99; F, 10.65. Nađeno: C, 51.34; H, 3.97; N, 10.33; S, 6.25; F, 10.68.

5.59. PROBE

5.59.1. Proba inhibicije TNFα u PMBC

[0263] Monojedarne ćelije periferne krvi (PBMC) od normalnih donora su dobijene centrifugacijom u gradijentu gustine Ficoll Hypaque (Farmacia, Piscataway, NJ, USA). Ćelije su gajene na RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, USA) kojem je dodato: 10% AB+humani serum (Gemini Bio-products, Woodland, CA, USA), 2 mM L-glutamin, 100 U/ml penicilina i 100 µg/ml streptomicina (Life Technologies).

[0264] PBMC (2 x 105 ćelija) su nanete na Costar ploče za gajenje tkiva sa 96-ležišta sa ravnim dnom (Coming, NY, USA) u triplikatu. Ćelije su stimulisane sa LPS (od Salmonella abortus equi, Sigma cat.no. L-1887, St.Louis, MO, USA) u krajnjoj koncentraciji do 1 ng/ml u odsustvu ili u prisustvu jedinjenja. Ovde opisana jedinjenja su rastvorena u DMSO (Sigma) i dalja razblaženja su izvršena u medijumu za gajenje neposredno pre upotrebe. Krajnja koncentracija DMSO u svim probama može da bude oko 0.25%. Jedinjenja su dodata u ćelije 1h pre stimulacije LPS. Ćelije su zatim inkubirane 18-20 h na 37°C u 5 % CO2i zatim su sakupljeni supernatanti, razblaženi medijumom za gajenje i analizirane na nivoe TNFα pomoću ELISA (Endogen, Boston, MA, USA). IC50su izračunate primenom nelinearne regresije, sigmoidalne doza-odgovor, ogranučavajući se na gornjih 100% i donjih 0%, dozvoljavajući varijabilne nagibe (GraphPad Prism v3.02).

5.59.2. IL-2 i MIP-3α proizvodnja od strane T ćelija

[0265] Iz PBMC su odstranjeni adherentni monociti dodavanjem 1 x 108 PBMC u 10 ml kompletnog medijuma (RPMI 1640 u koji je dodat 10% fetalni goveđi serum inaktiviran toplotom, 2 mM L-glutamin, 100 U/ml penicilin i 100 µg/ml streptomicina) po sudu za gejenje tkiva (10 cm) na 37°C, u 5 % CO2inkubatoru tokom 30-60 minuta. Sud je ispran medijumom za uklanjanje svih neadherentnih PBMC. T ćelije su prečišćene negativnom selekcijom primenom sledeće smese antitela (Pharmingen) i Dynabead (Dynal) za svakih 1 x 10<8>neadherentnih PBMC: 0.3 ml Sheep anti-mišijih IgG beads ( kuglica), 15 µl anti-CD16, 15 µl anti-CD33, 15 µl anti-CD56, 0.23 ml anti-CD19 kuglica, 0.23 ml anti-HLA klase II kuglica i 56 µl anti-CD14 kuglica. Ćelija i smesa kuglice/antitelo je rotirana tokom 30-60 minuta na 4°C. Prečišćene T ćelije su uklonjene sa kuglica pomoću Dynal magneta. Tipičan prinos iznosi oko 50% T ćelija , 87-95% CD3+ protočnom citometrijom.

[0266] Ploče za gajenje tkiva sa 96-ležišta sa ravnim dnom su obložene sa anti-CD3 antitelom OKT3 na 5 µg/ml u PBS-u, 100 µl po ležištu, inkubirane na 37°C, 3-6 h, zatim isprane četiri puta kompletnim madijumom 100 µl/ležištu, neposredno pre nego što su dodate T ćelije.

Jedinjenja su razblažena do 20 puta na ploči sa 96-ležišta sa okruglim dnom. Finalne koncentracije iznose oko 10 µM do oko 0.00064 µM. Osnovni rastvor 10 mM jedinjenja je razblažen u odnosu 1:50 u potpunosti za prvo 20x razblaženje 200 µM u 2 % DMSO i serijski razblažen u odnosu 1:5 u 2 % DMSO. Jedinjenje je dodato kao 10 µl po 200 µl kulture, pri čemu se dobija krajnja koncentracija DMSO od 0.1 %. Kulture su inkubirane na 37°C, 5 % CO2tokom 2-3 dana i supernatanti su analizirani na IL-2 i MIP-3α pomoću ELISA (R&D Systems). Nivoi IL-2 i MIP-3α su normalizovani do količine dobijene u prisustvu količine ovde opisanog jedinjenja i EC50su izračunate primenom ne-linearne regresije, sigmoidalni oblik doza-odgovor, ogranučavajući se na gonjih 100 % i donjih 0 %, dozvoljavajući varijabilni nagib (GraphPad Prism v3.02).

5.59.3. Test ćelijske proliferacije

[0267] Ćelijske linije Namalwa, MUTZ-5, i UT-7 su dobijene od Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Germany). Ćelijska linija KG-1 je dobijena od American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA). Ćelijska proliferacija naznačena inkorporacijom<3>H-timidina merena je u svim ćelijskim linijama kao što sledi.

[0268] Ćelije su nanete na ploče 96-ležišta sa 6000 ćelija po ležištu u medijumu. Ćelije su prethodno tretirane jedinjenjima na oko 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 i 0 µM u krajnjoj koncentraciji od oko 0.25 % DMSO u triplikatu na 37°C u inkubatoru za vlaženje na 5 % CO2u toku 72 h. Zatim je u svako ležište dodat po jedan mikrokiri<3>H-timidina (Amersham) i ćelije su inkubirane ponovo na 37°C u inkubatoru na 5 % CO2tokom 6 h. Ćelije su sakupljene na UniFiIter GF/C filter pločama (Perkin Elmer) pomoću uređaja cell harvester (Tomtec) i ploče su ostavljene da se suše preko noći. Dodat je Microscint 20 (Packard) (25 µl/ležištu) i ploče su analizirane pomoću TopCount NXT (Packard). Svako ležište je analizirano jedan minut.

Procenat inhibicije ćelijske proliferacije je izračunat usrednjavanjem svih triplikata i normalizovanjem na DMSO kontrolu (0 % inhibicije). Svako jedinjenje je testirano u svakoj ćelijskoj liniji u tri odvojena eksperimenta. Krajnje vrednosti za IC50su izračunate primenom nelinearne regresije, sigmoidalne doza-odgovor, ograničavajući gonji nivo na 100 % i donji na 0 %, dozvoljavajući varijablni nagib, (GraphPad Prism v3.02).

5.59.4. Imunoprecipitacija i Imunoblot

[0269] Namalwa ćelije su tretirane sa DMSO ili količinom ovde datog jedinjenja tokom 1h, zatim su stimulisane sa 10 U/ml Epo –a (R&D Systems) tokom 30 minuta. Ćelijski lizati su pripremljeni i bilo imunoprecipitirani sa Epo receptorom Ab ili odmah razdvojeni na SDS-PAGE. Immunoblotovi su testirani sa Akt, fosfo -Akt (Ser473 ili Thr308), fosfo-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, aktin i IRF-1 Abs i analizirani na Storm 860 Imager pomoću softvera ImageQuant (Molecular Dynamics).

5.59.5. Analiza ćelijskog ciklusa

[0270] Ćelije su tretirane sa DMSO ili količinom ovde datog jedinjenja, preko noći. Bojenje ćelijskog ciklusa propidijum jodidom je izvedeno pomoću CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) prema protokolu proizvođača. Posle bojenja, ćelije su analizirane na FACSCalibur protočnom citometru uz primenu softvera ModFit LT (Becton Dickinson).

5.59.6. Analiza apoptoze

[0271] Ćelije su tratirane sa DMSO ili ovde opisanim jedinjenjem u različitim vremenskim tačkama, zatim isprane puferom za ispiranje annexin-V (BD Biosciences). Ćelije su inkubirane sa vezujućim proteinom annexin-V i propidijum jodidom (BD Biosciences) tokom 10 minuta. Uzorci su analizirani protočnom citometrijom.

5.59.7. Luciferaza test

[0272] Namalwa ćelije su transfektovane sa 4 µg AP1-luciferaze (Stratagene) na 1 x 10<6>ćelija i 3 µl Lipofectamine 2000 (Invitrogen) reagensom prema instrukcijama proizvođača. Šest sati post-transfekcije, ćelije su tretirane sa DMSO ili količinom ovde opisanog jedinjenja. Aktivnost Luciferaze je anlaizirana korišćenjem pufera za lizu luciferazom i supstrata (Promega) i merena pomoću luminometra (Turner Designs). Citati ili identifikacija bilo koje od referenci u ovoj prijavi nije priznanje da je ova referenca dostupna kao stanje tehnike za ovaj pronalazak. Ceo obim pronalaska će se bolje razumeti zahtevima koji slede.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom; bol; makularna degeneracija; kožna bolest; plućni poremećaj; poremećaj povezan sa azbestom; parazitska bolest; poremećaj imunodeficijencije; CNS poremećaj;ateroskleroza; disfunkcionalni san; ili hemoglobinacija, u kojoj: R4 je: vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo; R5 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; R6 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i n je 0, 1 ili 2.
2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, u kome je R4 metil ili metoksi; ili u kome R4 predstavlja F ili Cl; ili u kome R4 predstavlja -CF3.
3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
4. Jedinjenje formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom; bol; makularna degeneracija; kožna bolest; plućni poremećaj; poremećaj povezan sa azbestom; parazitska bolest; poremećaj imunodeficijencije; CNS poremećaj; ateroskleroza; disfunkcionalni san; ili hemoglobinacija , u kojoj: Rd je: vodonik; (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; -C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil po izboru supstituisan jednim ili više halo; -C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil); -C(O)-(CH2) e n-NReRf , gde su R i Rf svaki nezavisno: vodonik; (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili -C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil; R7 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; R8 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i n je 0, 1 ili 2.
5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, u kome R7 je metil; ili u kome Rd predstavlja -C(O)-(C1-C6)alkil; ili u kome Rd predstavlja -C(O)-CH2-O-(C1-C6)alkil.
6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
8. Jedinjenje formule (IV):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom; bol; makularna degeneracija; kožna bolest; plućni poremećaj; poremećaj povezan sa azbestom; parazitska bolest; poremećaj imunodeficijencije; CNS poremećaj; ateroskleroza; disfunkcionalni san; ili hemoglobinacija , u kojoj: Rg je:-(CH2)n-(6 do 10-člani aril); -C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10-člani heteroaril), gde je aril ili heteroaril po izboru supstituisan jednim ili više: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sam po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam po izboru supstituisan jednim ili više halo; -C(O)-(CH2)n-NHRh , gde Rh predstavlja: 6 do 10-člani aril, po izboru supstituisan jednim ili više: halo; (C1-C6)alkil, sam po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10-člani aril); R9 je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; R10 je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i n je 0, 1 ili 2.
9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, u kome R9 je metil; ili u kome Rg predstavlja -C(O)-fenil, -C(O)-CH2-fenil, ili -C(O)-NH-fenil; po izboru u kome je fenil supstituisan jednim ili više od metila, -CF3ili halogena.
10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1-10, gde bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom je zapaljenska bolest, autoimuna bolest, virusna bolest, genetska bolest, alergijska bolest, bakterijska bolest, okularna neovaskularna bolest, koroidna neovaskularna bolest, neovaskularna bolest mrežnjače ili rubeoza; ili gde bolest ili poremećaj povezan sa neželjenom angiogenezom je artritis, endometrioza, Kronova bolest, otkazivanje srca, uznapredovalo otkazivanje srca, oštećenje bubrega, endotoksemija,sindrom toksičnog šoka, osteoartritis, replikacija retrovirusa, propadanje, meningitis, fibroza indukovana silicijum dioksidom, fibroza indukovana azbestom, veterinarski poremećaj, malignitet povezan sa hiperkalcemijom, šlog, cirkulacioni šok, periodontitis, gingivitis, makrocitična anemija, refraktorna anemija ili sindrom 5q-delecije.
12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde bol predstavlja nociceptivni bol, neuropatski bol, kombinaciju nociceptivnog i neuropatskog bola, visceralni bol, migrenu, glavobolju ili post-operativni bol; opciono gde nociceptivni bol predstavlja bol povezan sa hemijskim ili toplotnim opekotinama, posekotinama kože, kontuzijama kože, osteoartritis, reumatoidni artritis, tendonitis, i miofacijalni bol; neuropatski bol je CRPS tip I, CRPS tip II, refleksna simpatetička distrofija (RSD), refleksna neurovaskularna distrofija, refleksna distrofija, simpatetički održavan sindrom bola, kauzalgija, Sudekova atrofija kosti, algoneurodistrofija, sindrom rame-šaka, post-traumatska distrofija, trigeminalna neuralgija, post herpetična neuralgija, bol povezan sa kancerom, bol fantomskog uda, fibromijalgija, sindrom hroničnog umora, bol usled povrede kičmene moždine, centralni bol posle šloga, radikulopatija, dijabetska neuropatija, bol posle šloga ili luetična neuropatija.
13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde makularna degeneracija (MD) ili povezani sindrom je atrofična (suva) MD, eksudativna (vlažna) MD, staračka makulopatija (ARM), koroidalna neovaskularizacija (CNVM), odvajanje epitelijalnog pigmenta mrežnjače (PED) ili atrofija epitelnog pigmenta mrežnjače (RPE).
14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde kožna bolest predstavlja keratozu ili povezani sindrom, infekciju povezanu sa papiloma virusom, arseničnu ketarozu, znak Leser-Trélat, bradavičasta diskeratoma, trihostasis spinuloza, eritrokeratodermiju variabilis, ichthyosis fetalis (harlekin ihtioza), otoke zglobova prstiju, kutanu melanoakantomu, porokeratozu, psorijazu, karcinom skvamoznih ćelija, konfluentnu i retikularnu papilomatozu, akrokordone, kutani rog, kaudenovu bolest (sindrom multiple hamartome), dermatozis papuloza nigra, sindrom epidermalnog nevusa, običnu ihtiozu, molluscum contagiosum, prurigo nodularis, acanthosis nigricans, akne, ili bore.
15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde je plućna bolest primarna plućna hipertenzija (PPH); sekundarna plućna hipertenzija; porodična PPH; sporadična PPH; predkapilarna plućna hipertenzija; plućna arterijska hipertenzija; hipertenzija plućne arterije; idiopatska plućna hipertenzija; trombotična plućna arteriopatija; pleksogena plućna arteriopatija; plućna hipertenzija funkcionalnih klasa I do IV; ili plućna hipertenzija povezana sa levom ventrikularnom disfunkcijom, mitralna valvularna bolest, konstriktivni perikarditis, stenota aorte, kardiomijopatija, medijastinalna fibroza, anomalijska plućna venska drenaža, plućna venookluzivna bolest, kolagen vaskularna bolest, kongenitalna bolest srca, infekcija HIV virusom, kongenitalna bolest srca, plućna venska hipertenzija, hronična opstruktivna bolest pluća, intersticijalna bolest pluća, snom poremećeno disanje, poremećaj alveolarne hipoventilacije, hronično izlaganje velikim visinama, neonatalna bolest pluća, alveolarnakapilarna displazija, bolest srpastih ćelija, poremećaj koagulacije, hronična tromboembolija, bolest veznog tkiva, lupus, šistosomijaza, sarkoidoza ili plućna kapilarna hemangiomatoza.
16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde je poremećaj povezan sa azbestom mezotelioma, azbestoza, maligna pleuralna efuzija, benigna eksudativna efuzija, pleuralni plakovi, pleuralna kalcifikacija, difuzno pleuralno zadebljanje, zaobljena atelektaza, fibrotične mase ili kancer pluća.
17. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde je parazitska bolest malarija, babezioza, tripanosomijaza, leišmanijaza, toksoplazmoza, meningoencefalitis, keratitis, amebijaza, giardijaza, kriptosporidioza, izosporijaza, ciklosporijaza, mikrosporidioza, askarijaza, trihurijaza, ancilostomijaza, strongiloidijaza, toksokarijaza, trihinoza, limfatična filarijaza, onkocercijaza, filarijaza, šistosomijaza, ili dermatitis izazvan životinjskim šistosomama.
18. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde je poremećaj imunodeficijencije deficijencija adenozin deaminaze, deficijencija antitela sa normalnim ili povećanim Ig, ataksija-tenlangiektazija, sindrom golih limfocita, uobičajena varijabilna imunodeficijencija, Ig deficijencija sa hiper-IgM, delecije Ig teških lanaca, IgA deficijencija, imunodeficijencija sa timomom, retikularna disgeneza, Nezelofov sindrom, selektivna deficijencija IgG podklase, prolazna hipogamaglobulinemija kod dece, Wistcott-Aldrich-ov sindrom, X-povezana agamaglobulinemija ili X-povezana teška kombinovana imunodeficijencija.
19. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde je CNS poremećaj amiotrofična lateralna skleroza, Alchajmerova bolest, parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, multipla skleroza, Tourette-ov sindrom, delerijum, poremećaj u svesti, poremećaj amnezije, ili diskretno oštećenje memorije.
20. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde disfunkcionalni san ili povezani sindrom je hrkanje, apnea tokom sna, nesanica, narkolepsija, sindrom nemirnih nogu, napadi panike tokom sna, mesečarenje, obedovanje tokom sna, ili disfunkcionalan san povezan sa hroničnim neurološkim ili zapaljenskim stanjem.
21. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, gde hemoglobinacija ili povezani poremećaj predstavlja hemoglobinopatiju ili anemiju srpastih ćelija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5