RS56179B1

RS56179B1 - Amino-supstituisani imidazopiridazini

Info

Publication number: RS56179B1
Application number: RS20170812A
Authority: RS
Inventors: Knut Eis; Florian Pühler; Ludwig Zorn; Arne Scholz; Philip Lienau; Mark Jean Gnoth; Ulf Bömer; Judith Günther; Marion Hitchcock
Original assignee: Bayer Ip Gmbh
Priority date: 2011-09-06
Filing date: 2012-09-05
Publication date: 2017-11-30
Also published as: US9499547B2; CY1119433T1; MX348064B; GT201400043A; EP2758401A1; DK2758401T3; JP2014525469A; IL231351A; CO6900146A2; CN103958515A; BR112014004687A2; MA35422B1; ZA201402498B; CR20140113A; PE20141593A1; SI2758401T1; PT2758401T; MY168413A; AU2012306422A1; HRP20171248T1

Description

Opis

[0001] Dati pronalazak odnosi se na amino-supstituisana imidazopiridazen jedinjenja generalne formule (I) kao što je opisano i definisano ovde, na metode za pripremanje navedenih jedinjenja, na farmaceutske sastave i kombinacije koje se sastoje od navedenih jedinjenja, na upotrebu navedenih jedinjenja za proizvodnju farmaceutskog sastava za lečenje ili profilaksu bolesti, naročito hiper-proliferativnih i/ili angiogenetskih poremećaja, kao i na međuproizvode jedinjenja koja su od koristi pri pripremanju navedenih jedinjenja.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Dati pronalazak odnosi se na hemijska jedinjenja koja inhibiraju MKNK1 kinazu (još poznata kao MAP Kinaza interaktivna Kinaza, Mnk1) i MKNK2 kinazu (još poznata kao MAP Kinaza interaktivna Kinaza, Mnk2). Ljudske MKNK-e sastoje se iz grupe od četiri proteina koji su kodirani sa dva gena (Simboli gena: MKNK1 i MKNK2) alternativnim spojem. b-formama nedostaje domen vezivanja MAP kinaze koji je smešten u C-terminusu. Katalitički domeni MKNK1 i MKNK2 veoma su slični i sadrže jedinstven DFD (Asp-Phe-Asp) motiv u poddomenu VII, koji je obično DFG (Asp-Phe-Gly) u drugim protein kinazama i koji je naveden da izmeni ATP vezu [Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 i Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006]. MKNK1a vezuje se i aktivira sa ERK i p38 MAP kinazom, ali ne sa JNK1. MKNK2a vezuje se i aktivira jedino sa ERK. MKNK1b ima nisku aktivnost u svim uslovima i MKNK2b ima bazalnu aktivnost nezavisnu od ERK ili p38 MAP Kinaze. [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]

[0003] Pokazano je da MKNK-e vrše fosforilaciju eukariotskog faktora iniciranja 4E (eIF4E), heterogenog nuklearnog RNK-vezujućeg proteina A1 (hnRNP A1), faktora spoja povezanog sa polipirimidin-trakt vezujućim proteinom (PSF), citoplazmičnu fosfolipazu A2 (cPLA2) i Sprouty 2 (hSPRY2) [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008].

[0004] elF4E je onkogen koji se pojačava kod mnogo kancera i fosforiliran je posebno sa MKNK proteinima kao što je prikazano u ispitivanjima KO-miševa [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. elF4E ima ključnu ulogu u omogućavanju translacije ćelijskih iRNK-a. elF4E vezuje 7-metilguanosin vrh na 5’ kraj ćelijskih iRNK-a i dovodi ih do ribozoma kao deo elF4F kompleksa, koji takođe sadrži elF4G i elF4A. Bez obzira što sve ograničene iRNK-e zahtevaju elF4E za translaciju, ulog iRNK-a je izuzetno zavisan na povišenoj elF4E aktivnosti za translaciju. Ove takozvane „slabe iRNK-e“su obično manje efikasno translirane usled njihovih dugačkih i kompleksnih 5'UTR regiona i kodiraju proteine koji imaju značajne uloge u svim aspektima malignosti uključujući VEGF, FGF-2, c-Myc, ciclin D1, survivin, BCL-2, MCL-1, MMP-9, heparanazu, itd. Izražavanje i funkcija elF4E povišena je kod više ljudskih kancera i direktno je povezana sa progresivnošću bolesti. [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008].

[0005] MKNK1 i MKNK2 su jedine kinaze za koje je poznato da fosforilišu elF4E na Ser209. Sveukupne translacije nisu pogođene elF4E fosforilacijom ali je bilo predloženo da elF4E fosforilacija doprinosi formaciji polizoma (npr. više ribozoma na jednoj iRNK) što konačno omogućuje efektivniju translaciju “slabih iRNK-a” [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]. Alternativno, fosforilacija elF4E od strane MKNK proteina može olakšati oslobađanje elF4E iz 5’ vrha tako da 48S kompleks može da se pomera zajedno sa “slabom iRNK-om” kako bi se locirao početak kodona. [Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol.8(5):280-91, 2011]. Prema tome, povećana elF4E fosforilacija predviđa lošu prognozu u ne-malim ćelijama kancera pluća kod pacijenata [Yoshizawa et al., Clin Cancer Res.16(1):240-8, 2010]. Sledeći podaci ukazuju na ključnu ulogu MKNK1 kod karciogeneze, kao prekomerna ekspresija konstitutivno aktivnog MKNK1, ali ne isključenog iz kinaze MKNK1, kod firoblastnih ubrzavajućih formacija tumora kod embriona miševa. [Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]. Štaviše, povećana fosforilacija i aktivnost MKNK proteina dovodi se u vezu sa prekomernom ekspresijom HER2 kod kancera dojke [Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem.282, 4243-4252, 2007]. Konstitutivno aktivan, ali ne isključen iz kinaze, MKNK1 je takođe ubrzao rast tumora u modelu koji je koristio Eµ-Myc transgenske hematopoetske matične ćelije za izazivanje tumora kod miševa. Uporedivi rezultati dobijeni su, kada je elF4E koji nosi mutaciju S209D analiziran. S209D mutacija oponaša fosforilaciju na mestu MKNK1 fosforilacije. U suprotnosti sa ne-fosforibilnom formom elF4E oslabljenog rasta tumora. [Wendel HG, et al., Genes Dev.21(24):3232-7, 2007]. Selektivni MKNK inhibitor koji blokira elF4E fosforilaciju izaziva apoptizu i potiskuje proliferaciju i blagi agarni rast ćelija kancera in vitro. Ovaj inhibitor takođe potiskuje prekomerni rast eksperimentalnog metastaza B16 melanoma pluća i rast subkutanih HCT116 karcinoma ksenograf tumora debelog creva bez uticanja na telesnu težinu [Konicek et al., Cancer Res.71(5):1849-57, 2011]. Sažeto, elF4E fosforilacija kroz aktivnost MKNK proteina može podstaći ćelijsku proliferaciju i opstajanje i od kritične važnosti je za malignu transformaciju. Inhibiranje MKNK aktivnosti može pružati prilagodljiv terapeutski pristup kanceru.

[0006] WO 2007/025540 A2 (Bayer Schering Pharma AG) odnosi se na supstituisane imidazo[1,2-b]piridazine kao inhibitore kinaze, posebno na PKC (protein kinaza C) inhibitore, i posebno na PKC teta inhibitore.

[0007] WO 2007/025090 A2 (Kalypsis, Inc.) odnosi se na heterociklična jedinjenja koja su kod koristi kao inhibitori Mitogen-aktiviranih protein kinaza (MAPK)/vanćelijska signalom regulisana protein kinaza (ErK) Kinaza (skraćeno “MEK”). Posebno se, WO 2007/025090 A2 odnosi između ostalog na imidazo[1,2-b]piridazine.

[0008] WO 2007/013673 A1 (Astellas Pharma Inc.) odnosi se na spojene heterocikle kao inhibitore Limfocit protein tirozin kinaze (skraćeno “LCK”). Posebno se, WO 2007/013673 A1 odnosi između ostalog na imidazo[1,2-b]piridazine.

[0009] WO 2007/147646 A1 (Bayer Schering Pharma AG) odnosi se na okso-supstituisane imidazo[1,2-b]piridazine kao inhibitore kinaze, posebno na PKC (protein kinaza C) inhibitore, i posebno na PKC teta inhibitore.

[0010] WO 2008/025822 A1 (Cellzome (UK) Ltd.) odnosi se na dazolodiazin derivate kao inhibitore kinaze. Posebno se, WO 2008/025822 A1 odnosi između ostalog na imidazo[1,2-b]piridazine kao inhibitore kinaze, naročito inducibilne kinaze T ćelije (skraćeno “Itk”) inhibitore.

[0011] WO 2008/030579 A2 (Biogen Idec MA Inc.) odnosi se na modulatore interleukin-1 (IL-1) receptor-povezane kinaze (skraćeno “IRAK”). Posebno se, WO 2008/030579 A2 odnosi između ostalog na imidazo[1,2-b]piridazine.

[0012] WO 2008/058126 A2 (Supergen, Inc.) odnosi se između ostalog na imidazo[1,2-b]piridazin derivate kao inhibitore protein kinaze, naročito kao inhibitore PIM kinaze.

[0013] WO 2009/060197 A1 (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO)) odnosi se na imidazopiridazine kao inhibitore protein kinaze, kao što je familija PIM kinaza.

[0014] US 4,408,047 (Merck & Co., Inc.,) odnosi se između ostalog na imidazopiridazine koji imaju 3-amino-2-OR-propoksi supstituent koji ima beta-adrenergičku aktivnost blokiranja.

[0015] WO 03/018020 A1 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) odnosi se na inhibitore protiv c-Jun N-termalne kinaze, koja sadrži jedinjenja koja su, između ostalog, imidazo[1,2-b]-piridazini.

[0016] WO 2008/052734 A1 (Novartis AG) odnosi se na heterociklična jedinjenja kao antiinflamatorne agense. Naročito, navedena jedinjenja su, između ostalog, imidazo[1,2-b]piridazini. Jedinjenja su od koristi pri lečenju bolesti koje su posredovane ALK-5 i/ili ALK-4 receptorom, i takođe su od koristi pri lečenju bolesti koje su posredovane PI3K receptorom, JAK-2 receptorom i TRK receptorom.

[0017] WO 2008/072682 A1 (Daiichi Sankyo Company, Limited) odnosi se na derivat imidazo[1,2-b]piridazina koji ima dejstvo inhibiranja TNF-alfa proizvodnje, vrši efekat na patološkom modelu inflamatorne bolesti i/ili autoimune bolesti.

[0018] WO 2008/079880 A1 (Alcon Research, Ltd.) odnosi se na 6-aminoimidazo[1,2-b]piridazin analoge poput inhibitora Rho-kinaze za lečenje glaukoma i okularne hipertenzije.

[0019] WO 2009/091374 A2 (Amgen Inc.) odnosi se na spojene heterociklične derivate. Odabrana jedinjenja su efektivna za profilaksu i lečenje bolesti kao što su hepaticit faktor rasta (“HGF”) bolesti.

[0020] U J. Med. Chem., 2005, 48, 7604-7614, postoji članak nazvan "Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) Kinase", i obelodanjuje, između ostalog, imidazo[1,2-b]piridazine kao inhibitorske strukture korišćene u tu opisanom ispitivanju.

[0021] U J. Med. Chem., 2010, 53, 6618-6628, postoji članak nazvan "Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach", i obelodanjuje, između ostalog, u Tabeli 1., neke specifične imidazo[1,2-b]piridazine kao jedinjenja identifikovana kao MKNK-1 inhibitori.

[0022] U Cancer Res March 1, 2011, 71, 1849-1857 postoji članak nazvan "Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases", i obelodanjuje, između ostalog, da je poznati antifugalni agens Cercosporamid inhibitor MKNK1.

[0023] Međutim, stanje tehnike opisano iznad ne opisuje specifična amino-supstituisana imidazopiridazin jedinjenja generalne formule (I) prema datom pronalasku kao što je ovde opisano, npr. imidazo[1,2-b]piridazinil deo, koji ima :

- u svojoj 3-poziciji, benzo[b]furil grupu strukture :

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene benzo[b]furil grupe sa ostatkom molekula, npr. 2-pozicija benzo[b]furil grupe je prikazana ;

- u svojoj 6-poziciji, grupa strukture :

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula, i gde R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, ili C3-C6-cikloalkil- grupu koja je opciono supstituisana kao što je opisano ovde ;

ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili njihovu so, ili smešu istih, kao što je opisano i definisano ovde, i kao što se odavde i dalje odnosi na “jedinjenja prema datom pronalasku”, ili njihovu farmakološku aktivnost.

[0024] Sada je to otkriveno, i predstavlja osnove datog pronalaska, da navedena jedinjenja prema datom pronalasku imaju iznenađujuća i povoljna svojstva.

[0025] Naročito, iznenađujuće, otkriveno je da navedena jedinjenja prema pronalasku efektivno inhibiraju MKNK-1 kinazu i stoga se mogu koristiti za lečenje ili profilaksu bolesti nekontrolisanog rasta ćelija, proliferaciju i/ili opstajanje, neodgovarajućih ćelijskih imunih odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih inflamatornih odgovora ili bolesti koje se dovode u vezu sa nekontrolisanim rastom ćelija, proliferacijom i/ili opstajanjem, neodgovarajućih ćelijskih imunih odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih inflamatornih odgovora, naročito u kojima je nekontrolisani rast ćelija, proliferacija i/ili opstajanje, neodgovarajućih ćelijskih imunih odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih inflamatornih odgovora posredovano MKNK-1 kinazom, kao što su, na primer, hematološki tumori, čvrsti tumori, i/ili metastaze istih, npr. leukemije i mijelodisplastični sindrom, maligni limfom, tumori glave i vrata uključujući tumor mozga i metastaze na mozgu, tumori grudnog koša uključujući ne-male ćelije i male ćelije tumora pluća, gastrointestinalni tumori, endokrini tumori, tumori dojke i drugi ginekološki tumori, urološki tumori uključujući tumore bubrega, bešike i prostate, tumore kože, sarkom i/ili metastaze istih.

OPIS PRONALASKA

[0026] U skladu sa prvim aspektom, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) :

u kojoj :

R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil-, linearnu C1-C6-alkil-O-linearnu C1-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, C3-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C3-C6-cikloalkil- ili C3-C6-cikloalkil-linearnu C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezan kao spiro, 3- do 10-članog

heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril-, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugih sa R, heteroaril-, heteroaril- koja je opciono supstituisana jednom ili više puta nezavisno jedna od drugih sa R supstituentom, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', - N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -

N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-

alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2,-OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe ;

predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula ; i

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, -

C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -

N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -

N(H)C(=O)OR',-N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R',-N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R" grupe ;

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- to 10-člane heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-, - C(=O)R', -

C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-

N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R",

N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

N(H)S(=O)2R',-N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R',-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R"grupe ;

R' i R" predstavljanju, nezavisno jedan od drugog, supstituent izabran iz : C1-C6-alkila-, C1-C6-haloalkila- ;

n predstavlja ceo broj 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 ;

ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili njihovu so, ili smešu istih.

[0027] U skladu sa otelotvorenjem prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

u kojoj :

R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, ili C3-C6-cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa supstituentom izabranim iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, aril-, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OH,-

C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R',-

N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-

alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe ;

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula ; i koja se može opciono zameniti, jednom, dva, tri, četiri ili pet puta, nezavisno jedna od drugih, sa R3 supstituentom;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -

N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -

N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituente izabrane iz :

C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihovu so, ili smešu istih.

[0028] U skladu sa otelotvorenjem prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva generalnu formulu (Ib) :

u kojoj :

R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, ili C3-C6-cikloalkil grupu koja je :

- supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od druge, sa supstituentom izabranim iz :

- aril-, koja je supstituisana jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa R supstituentom;

- heteroaril-, koja je opciono supstituisana jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa R supstituentom;

i koja je :

- opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom koji je izabran iz : halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, aril-,-C(=O)NH2, -

C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR',-N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R',-N(H)S(=O)2R', -

N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe ;

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula ; i koja je opciono supstituisana, jednom, dva, tri, četiri ili pet puta, nezavisno jedna od drugih, sa R3 supstituentom;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-,

-C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -

N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -

N(H)C(=O)OR',-N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

R predstavlja supstituent izabra iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- to 10-člane heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-,-C(=O)NH2, -

C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R",-N(H)C(=O)R', -

N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R",-

N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=0)OR',-

N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',

N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2,-OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R"grupe ;

R' i R" predstavljanju, nezavisno jedan od drugog, supstituente izabrane iz : C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

ili stereoizomer, tautomer, N-oskid, hidrat, solvat, ili njihovu so, ili smešu istih.

[0029] Termini kao što su spomenuti u datom tekstu poželjno imaju sledeća značenja :

Termin “halogeni atom”, “halo-“ ili “Hal-“ bi trebalo da ima značenje kao atom fluora, hlora, broma ili joda, poželjnije atom fluora, hlora, broma ili joda. U skladu sa otelotvorenjem, termin “halogen atom”, “halo-“ ili “Hal-“ bi trebalo da ima značenje kao atom fluora. U skladu sa otelotvorenjem, termin “halogeni atom”, “halo-“ ili “Hal-“ bi trebalo da ima značenje kao atom hlora.

[0030] Termin “C1-C6-alkil” poželjno bi trebalo da ima značenje linearne ili razgranate, zasićene monovalentne ugljovodonične grupe koja ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika, npr. metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izo-propil, izo-butil, sek-butil, tert-butil, izo-pentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil, 1-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, ili 1,2-dimetilbutil grupu, ili njihov izomer. Posebno, navedena grupa ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika (“C1-C4-alkil”), npr. metil, etil, propil, butil, izo-propil, izo-butil, sek-butil, tert-butil grupu, a posebno 1, 2 ili 3 automa ugljenika ("C1-C3-alkil"), npr. metil, etil, n-propil- ili izo-propil grupa.

[0031] Termin “linearni C2-C6-alkil-“ poželjno bi trebalo da ima značenje linearne, zasićene, monovalentne ugljovodonične grupe koja ima 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika, npr. etil, npropil, n-butil, n-pentil, ili n-heksil. Posebno, navedena grupa ima 2, 3, 4 ili 5 atoma ugljenika (“linearni C2-C5-alkil”), npr. etil, n-propil, n-butil ili n-pentil grupu. Alternativno, navedena grupa ima 2, 3 ili 4 atoma ugljenika (“linearni C2-C4-alkil”), npr. etil, n-propil ili nbutil grupu. Alternativno, navedena grupa ima 2 ili 3 atoma ugljenika (“linearni C2-C3-alkil”), npr. etil ili n-propil grupu.

[0032] Termin "razgranata C3-C6-alkil-" poželjno bi trebalo da ima značenje razgranate, zasićene, monovalentne ugljovodonične grupe koja ima 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika npr. izopropil, izo-butil, sek-butil, tert-butil, izo-pentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil, 1-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, ili 1,2-dimetilbutil grupi, ili njihov izomer. Posebno, navedena grupa ima 3, 4 ili 5 atoma ugljenika (“razgranati C3-C5-alkil”), npr. izo-propil, izo-butil, sekbutil, tert-butil, izo-pentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neopentil, 1,1-dimetilpropil. Posebno, navedena grupa ima 3 ili 4 atoma ugljenika (“razgranati C3-C4-alkil”), npr. izo-propil, izo-butil, sek-butil, tert-butil grupu, a posebno 3 atoma ugljenika (razgranati “C3-alkil”), npr. izo-propil grupu.

[0033] Termin “halo-C1-C6-alkil” poželjno bi trebalo da ima značenje linearne ili razgranate, zasićene, monovalentne ugljovodonične grupe u kojima je termin “C1-C6-alkil” je definisan iznad, i u kom jedan ili više atoma ugljenika je supstituisan sa halogenim atomom, identično ili različito, npr. da je jedan halogeni atom nezavisan od drugog. U skladu sa otelotvorenjem, navedeni halogeni atom je F. Navedena halo-C1-C6-alkil grupa je, na primer, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, ili -CH2CF3. U skladu sa otelotvorenjem, navedeni halogeni atom je Cl. Navedena halo-C1-C6-alkil grupa je, na primer, -CCl3, -CCl2CCl3, ili -CH2CCl3.

[0034] Termin “C1-C6-alkoksi” poželjno bi trebalo da ima značenje linearne, razrazgranate ili ciklične, zasićene monovalentne ugljovodonične grupe formule -O-alkil, u kojoj je termin “alkil” definisan iznad, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, ciklo-propoksi, nbutoksi, izo-butoksi, tert-butoksi, sek-butoksi, cilco-butoksi pentoksi, izo-pentoksi, ili nheksoksi grupa, ili njihov izomer.

[0035] Termin “halo-C1-C6-alkoksi” poželjno bi trebalo da ima značenje linearne ili razrazgranate, zasićene, monovalentne C1-C6-alkoksi grupe, kao što je definisano iznad, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika supstituisan, identično ili različito, halogenim atomom. Posebno, navedeni halogeni atom je F. Navedena halo-C1-C6-alkoksi grupa je, na primer, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, ili -OCH2CF3.

[0036] Termin “C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil” poželjno bi trebalo da ima značenje linearne ili razrazgranate, zasićene, monovalentne alkil grupe, kao što je definisano iznad, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika supstituisano, identično ili različito, sa C1-C6-alkoksi grupom, kao što je definisano iznad npr. metoksialkil, etoksialkil, propiloksialkil, izo-propoksialkil, butoksialkil, izo-butoksialkil, tert-butoksialkil, sek-butoksialkil, pentiloksialkil, izopentiloksialkil, heksiloksialkil grupa, u kojoj je termin “C1-C6-alkil” definisan iznad, ili njihov izomer.

[0037] Termin “halo-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil” bi poželjno bi trebalo da ima značenje linearne ili razgranate zasićene, monovalentne C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil grupe, kao što je definisano iznad, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika supstituisan, identično ili različito, sa halogenim atomom. Posebno, navedeni halogeni atom je F. Navedena halo-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil grupa je, na primer, -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, ili -CH2CH2OCH2CF3.

[0038] Termin "C2-C6-alkenil" poželjno bi trebalo da ima značenje linearne ili razgranate, monovalentne ugljovodonične grupe koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza, i koja ima 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma, posebno 2 ili 3 ugljenikova atoma (“C2-C3-alkenil”), tako da se podrazumeva da u slučaju u kom navedena alkenil grupa sadrži jednu ili više dvostrukih veza, da navedene dvostruke veze mogu imati izolovanu formu, ili konjugovanu jednu sa drugom. Navedena alkenil grupa je, na primer, vinil, alil, (E)-2-metilvinil, (Z)-2-metilvinil, homoalil, (E)-but-2-enil, (Z)-but-2-enil, (E)-but-1-enil, (Z)-but-1-enil, pent-4-enil, (E)-pent-3-enil, (Z)-pent-3-enil, (E)-pent-2-enil, (Z)-pent-2-enil, (E)-pent-1-enil, (Z)-pent-1-enil, heks-5-enil, (E)-heks-4-enil, (Z)-heks-4-enil, (E)-heks-3-enil, (Z)-heks-3-enil, (E)-heks-2-enil, (Z)-heks-2-enil, (E)-heks-1-enil, (Z)-heks-1-enil, izopropenil, 2-metilprop-2-enil, 1-metilprop-2-enil, 2-metilprop-1-enil, (E)-1-metilprop-1-enil, (Z)-1-metilprop-1-enil, 3-metilbut-3-enil, 2-metilbut-3-enil, 1-metilbut-3-enil, 3-metilbut-2-enil, (E)-2-metilbut-2-enil, (Z)-2-metilbut-2-enil, (E)-1-metilbut-2-enil, (Z)-1-metilbut-2-enil, (E)-3-metilbut-1-enil, (Z)-3-metilbut-1-enil, (E)-2-metilbut-1-enil, (Z)-2-metilbut-1-enil, (E)-1-metilbut-1-enil, (Z)-1-metilbut-1-enil, 1,1-dimetilprop-2-enil, 1-etilprop-1-enil, 1-propilvinil, 1-izopropilvinil, 4-metilpent-4-enil, 3-metilpent-4-enil, 2-metilpent-4-enil, 1-metilpent-4-enil, 4-metilpent-3-enil, (E)-3-metilpent-3-enil, (Z)-3-metilpent-3-enil, (E)-2-metilpent-3-enil, (Z)-2-metilpent-3-enil, (E)-1-metilpent-3-enil, (Z)-1-metilpent-3-enil, (E)-4-metilpent-2-enil, (Z)-4-metilpent-2-enil, (E)-3-metilpent-2-enil, (Z)-3-metilpent-2-enil, (E)-2-metilpent-2-enil, (Z)-2-metilpent-2-enil, (E)-1-metilpent-2-enil, (Z)-1-metilpent-2-enil, (E)-4-metilpent-1-enil, (Z)-4-metilpent-1-enil, (E)-3-metilpent1-enil, (Z)-3-metilpent-1-enil, (E)-2-metilpent-1-enil, (Z)-2-metilpent-1-enil, (E)-1-metilpent-1-enil, (Z)-1-metilpent-1-enil, 3-etilbut-3-enil, 2-etilbut-3-enil, 1-etilbut-3-enil, (E)-3-etilbut-2-enil, (Z)-3-etilbut-2-enil, (E)-2-etilbut-2-enil, (Z)-2-etilbut-2-enil, (E)-1-etilbut-2-enil, (Z)-1-etilbut-2-enil, (E)-3-etilbut-1-enil, (Z)-3-etilbut-1-enil, 2-etilbut-1-enil, (E)-1-etilbut-1-enil, (Z)-1-etilbut-1-enil, 2-propilprop-2-enil, 1-propilprop-2-enil, 2-izopropilprop-2-enil, 1-izopropilprop-2-enil, (E)-2-propilprop-1-enil, (Z)-2-propilprop-1-enil, (E)-1-propilprop-1-enil, (Z)-1-propilprop-1-enil, (E)-2-izopropilprop-1-enil, (Z)-2-izopropilprop-1-enil, (E)-1-izopropilprop-1-enil, (Z)-1-izopropilprop-1-enil, (E)-3, 3-dimetilprop-1-enil, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enil, 1-(1,1-dimetiletil)etenil, buta-1,3-dienil, penta-1,4-dienil, heksa-1,5-dienil, ili metilheksadienil grupa. Posebno, navedena grupa je vinil ili alil.

[0039] Termin “C2-C6-alkinil” poželjno bi trebalo da ima značenje linearne ili razgranate, monovalentne ugljovodonične grupe koja sadrži jednu ili više trostrukih veza, i koja sadrži 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma, posebno 2 ili 3 ugljenikova atoma (“C2-C3-alkinil”).

Navedena C2-C6-alkinil grupa je, na primer, etinil, prop-1-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil, heks-1-inil, heks-2-inil, heks-3-inil, heks-4-inil, heks-5-inil, 1-metilprop-2-inil, 2-metilbut-3-inil, 1-metilbut-3-inil, 1-metilbut-2-inil, 3-metilbut-1-inil, 1-etilprop-2-inil, 3-metilpent-4-inil, 2-metilpent-4-inil, 1-metilpent-4-inil, 2-metilpent-3-inil, 1-metilpent-3-inil, 4-metilpent-2-inil, 1-metilpent-2-inil, 4-metilpent-1-inil, 3-metilpent-1-inil, 2-etilbut-3-inil, 1-etilbut-3-inil, 1-etilbut-2-inil, 1-propilprop-2-inil, 1-izopropilprop-2-inil, 2,2-dimetilbut-3-inil, 1,1-dimetilbut-3-inil, 1,1-dimetilbut-2-inil, ili 3,3-dimetilbut-1-inil grupa. Posebno, navedena alkinil grupa je etinil, prop-1-inil, ili prop-2-inil.

[0040] Termin “C3-C10-cikloalkil” bi trebalo da ima značenje zasićenog, monovalentnog, mono-, ili bicikličnog ugljovodoničnog prstena koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ugljenikovih atoma (“C3-C10-cikloalkil”). Navedena C3-C10-cikloalkil grupa j na primer, monociklični ugljovodonični prsten, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil ili ciklodecil, ili biciklični ugljovodonični prsten, npr. perhidropentalenilen ili dekalin prsten. Posebno, navedena grupa ima 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika (“C3-C6-cikloalkil”), npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil. Posebno, navedena grupa ima 4, 5, ili 6 atoma ugljenika (“C4-C6-cikloalkil”), npr. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.

[0041] Termin "C4-C10-cikloalkenil" poželjno bi trebalo da ima značenje monovalentnog, mono-, ili bicikličnog ugljovodoničnog prstena koji sadrži 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ugljenikovih atoma i jednu, dve, tri ili četiri dvostruke veze, u konjugaciji ili van, u zavisnosti da li veličina navedenog cikloalkenil prstena to dozvoljava. Navedena C4-C10-cikloalkenil grupa je na primer, monociklični ugljovodonični prsten, npr. ciklobutenil, ciklopentenil, ili cikloheksenil ili biciklični ugljovodonik, npr. :

[0042] Termin "3- do 10-članog heterocikloalkila", trebalo bi da ima značenje zasićenog, monovaletnog, mono- ili bicikličnog ugljovodoničnog prstena koji sadrži 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 atoma ugljenika, i jednu ili više grupa koje sadrže heteroatome izabrane iz C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NR<a>, u kojima R<a>predstavlja atom azota, ili C1-C6-alkil- ili halo-C1-C6-alkilgrupu ; tako da je moguće da navedena heterocikloalkil grupa bude povezana za ostatak molekula sa bilo kojim od atoma ugljenika ili, ukoliko je prisutan, atomom azota.

[0043] Naročito, navedeni 3- do 10-članog heterocikloalkila može sadržati 2, 3, 4, ili 5 atoma ugljenika, i jednu ili više od gore pomenutih grupa koje sadrže heteroatome ("3- do 6-članog heterocikloalkila"), a posebno navedeni heterocikloalkil može sadržati 4 ili 5 atoma ugljenika, i jednu ili više od gor pomenutih grupa koje sadrže heteroatome ("5- do 6-članog heterocikloalkila").

[0044] Naročito, bez ograničavanja na to, navedeni heterocikloalkil može biti 4-člani prsten, kao što su azetidinil, oksetanil, ili 5-člani prsten, kao što su tetrahidrofuranil, dioksolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolidinil, pirazolidinil, pirolinil, ili 6-člani prsten, kao što su tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, ili tritianil, ili 7-člani prsten, kao što je diazepanil prsten, na primer. Opciono, navedeni heterocikloalkil može imati benzo spoj.

[0045] Navedeni heterociclil može biti biciklični, kao što je, bez ograničenja na, 5,5-člani prsten npr. heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il prsten, ili 5,6-člani prsten, npr. heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il prsten.

[0046] Kao što je pomenuto iznad, navedeni prsten koji sadrži atom azota može biti delimično nezasićen, npr. može sadržati jednu ili više dvostrukih veza, kao što je, bez ograničenja na, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 4H-[1,3,4]tiadiazinil, 4,5-dihidrooksazolil, ili 4H-[1,4]tiazinil prsten, na primer, ili, može biti benzo spojen, kao što je, bez ograničenja na, dihidroizokvinolinil prsten, na primer.

[0047] Termin "4- do 10-člani heterocikloalkenil", trebalo bi da ima značenje nezasićenog, monovalentnog, mono- ili bicikličnog ugljovodoničnog prstena koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 atoma ugljenika, i jednu ili više grupa koje sadrže heteroatome izabranu iz C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NR<a>, u kojima R<a>predstavlja atom azota, ili C1-C6-alkil- ili halo-C1-C6-alkilgrupu ; moguće je da navedena heterocikloalkenil grupa bude povezana za ostatak molekula sa bilo kojim od atoma ugljenika ili, ukoliko je prisutan, atomom azota. Primeri navedenog heterocikloalkenila mogu sadržati jednu ili više dvostrukih veza, npr. 4H-piranil, 2H-piranil, 3H-diazirinil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, [1,3]dioksolil, 4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-dihidrofuranil, 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrotiofenil, 2,3-dihidrotiofenil, 4,5-dihidrooksazolil, ili 4H-[1,4]tiazinil grupu, ili, može imati benzo spoj.

[0048] Termin "aril" poželjno bi trebalo da ima značenje monovalentnog, aromatičnog ili delimično aromatičnog, mono-, ili bi- ili tricikličnog ugljovodoničnog prstena koji ima 6, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 atoma ugljenika ("C6-C14-aril" grupa), posebno prsten ima 6 atoma ugljenika ("C6-aril" grupa), npr. fenil grupu; ili bifenil grupu ili prsten ima 9 atoma ugljenika ("C9-aril" grupa), npr. indanil ili indenil grupu, ili prsten koji ima 10 atoma ugljenika ("C10-aril" grupa), npr. tetralinil, dihidronaftil, ili naftil grupu, ili prsten ima 13 atoma ugljenika, ("C13-aril" grupa), e.g. npr. fluorenil grupu, ili prsten ima 14 atoma ugljenika ("C14-aril" grupa), npr. antranil grupu.

[0049] Termin "heteroaril" poželjno bi trebalo da ima značenje monovalentnog, monocikličnog-, bicikličnog- ili tricikličnog aromatičnog sistema prstena koji ima 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 atoma prstena (5- to 14-člana heteroaril" grupa), posebno 5 ili 6 ili 9 ili 10 atoma, i koji sadrži barem jedan heteroatom koji može biti identičan ili različit, navedeni heteroatom kao što je kiseonik, azon, sumpor, i dodatno u svakom slučaju može biti benzokondenzovan. Posebno, heteroaril je izabran iz tienila, furanila, pirolila, oksazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, izoksazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tia-4H-pirazolila itd., i njihovih benzo derivata, kao što su, na primer benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, indazolil, indolil, izoindolil, itd; ili piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, itd., i njihovih benzo derivata, kao što su, na primer, kvinolinil, kvinazolinil, izokvinolinil, itd.; ili azocinila, indolizinila, purinila, itd., i njihovih benzo derivata; ili cinolinila, ftalazinila, kvinazolinila, kvinoksalinila, naftpiridinila, pteridinila, karbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoksazinila, ksantenila, ili oksepinila, itd.

[0050] Generalno, i osim ako nije drugačije napomenuto, heteroarilni ili heteroarilenični radikali uključuju sve njihove moguće izomerske forme, npr. njihovi pozicioni izomeri.

Stoga, za neki ilustrativni neograničavajući primer, termin piridinil ili piridinilen uključuje piridin-2-il, piridin-2-ilene, piridin-3-il, piridin-3-ilene, piridin-4-il i piridin-4-ilene; ili termin tienil ili tienilen uključuje tien-2-il, tien-2-ilene, tien-3-il i tien-3-ilene.

[0051] Termin “C1-C6”, kao što je kroz ovaj tekst korišćeno, npr. u kontekstu definisanja “C1-C6-alkila”, “C1-C6-haloalkila”, “C1-C6-alkoksija”, ili “C1-C6-haloalkoksija” bi trebalo da ima značenje ugljovodonične grupe koja ima konačni broj ugljenikovih atoma od 1 do 6, npr.

1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma. Trebalo bi da ima značenje da navedeni termin "C1-C6" bude interpretiran kao deo opsega koji je tu sadržan, npr. C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 ; posebno C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; a posebno C1-C4 ; u slučaju "C1-C6-haloalkila" ili "C1-C6-haloalkoksija" a naročito C1-C2.

[0052] Slično, kao što je ovde korišćeno, termin “C2-C6” kao što je korišćeno kroz ovaj tekst, npr. u kontekstu definisanja “C2-C6-alkil-“, “linearne C2-C6-alkila-“, “C2-C6-alkenil” i “C2-C6-alkinil, bi trebalo da ima značenje ugljovodonične grupe sa konačnim brojem atoma ugljenika od 2 do 6, npr. 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Dalje bi trebalo da ima značenje da navedeni termin “C2-C6” bude interpretiran kad deo opsega koji je tu sadržan, npr. C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5 ; posebno C2-C3.

[0053] Dalje, kao što je ovde korišćeno, termin “C3-C6”, kao što je korišćeno kroz ovaj tekst, npr. u kontekstu definisanja “razgranate C3-C6-alkil-“, “C3-C6-cikloalkil”, bi trebalo da ima značenje ugljovodonične grupe koja ima konačan broj ugljenikovih atoma od 3 do 6, npr.3, 4, 5 il 6 atoma ugljenika. Dalje bi trebalo da ima značenje da navedeni termin “C3-C6” bude interpretiran kao deo opsega koji je tu sadržan, npr. C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6 ; posebno C3-C6.

[0054] Termin “supstituisani” znači da je jedan ili više vodonika na označenom atomu supstituisan sa odabirom iz naznačene grupe, tako da normalna valenca označenog atoma pri postojećim uslovima nije premašena, i da supstituisanje rezultuje u stabilnom jedinjenju. Kombinacije supstituenata i/ili varijable su dozvoljene samo ako takva kombinacija rezultuje u stabilnom jedinjenju.

[0055] Termin “opciono supstituisani” znači opciono supstituisanje sa željenim grupama, radikalima ili delovima.

[0056] Kao što je ovde korišćeno, termin “jednom ili više puta”, npr. u definiciji supstituenata jedinjenja generalne formule prema datom pronalasku, ima značenje “jednom, dva, tri, četiri ili pet puta, posebno, jedinom, dva, tri ili četiri puta, a posebno, jednom, dva ili tri puta, a naročito jednom ili dva puta”.

[0057] Supstituent sistema prstena znači supstituent povezan za aromatični ili nearomatični sistem prstena koji, na primer, supstituiše slobodan vodonik na sistem prstena.

[0058] Pronalazak takođe uključuje sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja prema pronalasku. Izotopska varijacija jedinjenja prema pronalasku definisana je kao jedna u kojoj je barem jedan atom supstituisan sa atomom koji ima isti atomski broj ali atomsku masu različitu od atomske mase obično ili pretežno pronađene u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenje prema pronalasku uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao što su<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<129>I i<131>I, respektivno. Određene izotopske varijacije jedinjenja prema pronalasku, na primer, one u kojoj su jedan li više radioaktivnih izotopa kao to su<3>H ili<14>C uključeni su od koristi pri ispitivanju lekova i/ili distribuciji tkiva supstrata. Titricijumski i ugljenik-14, npr.,<14>C izotopi su posebno poželjni zbog njihove lakoće pripremanja i detektivnosti. Dalje, supstituisanje sa izotopima kao što su deuterijum može dati određene terapeutske prednosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, kao na primer, povećan in nivo poluživota ili smanjenje potrebne doze i stoga može biti poželjno u nekim okolnostima. Izotopske varijacije jedinjenja prema pronalasku mogu generalno biti pripremljene konvencionalnim postupcima poznate osobi koja je iskusna u struci kao što us ilustrativne metode ili pripremanjem opisanim u primerima u daljem tekstu upotrebom odgovarajućih izotopskih varijacija pogodni reagenasa.

[0059] Gde je množina reči jedinjenja korišćena, smatra se da soli, polimorfi, hidrati, solvati i slično imaju značenje jednog jedinjenja soli, polimorfa, izomera, hidrata, solvata ili slično.

[0060] Pod “stabilnim jedinjenjem” ili “stabilnom strukturom” podrazumeva se jedinjenje koje je dovoljno robusno da opstane u izolaciji do korisnog stepena čistoće reakcije smeše, i formulacije efektivnog terapeutskog agensa.

[0061] Jedinjenja prema pronalasku mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara, u zavisnosti od lokacije i prirode različitih željenih supstituenata. Asimetrični atomi ugljenika mogu biti prisutni u (R) ili (S) konfiguraciji odražavajući se u racemskim smešama u slučaju jednog asimetričnog centra, i dijastereomernim smešama u slučaju više asimetričnih centara. U određenim slučajevima, asimetrija takođe može biti prisutna usled ograničene rotacije oko date veze, na primer, centralna veza koja deli dva supstituisana aromatična prstena određenog jedinjenja.

[0062] Jedinjenja prema datom pronalasku mogu sadržati atome sumpora koji su asimetrični, kao što su asimetrični sulfoksid ili sulfoksimin grupa strukture:

na primer, u kojoj * ukazuje na atome za koje ostatak jedinjenja može biti povezan.

[0063] Supstituenti na prstenu mogu takođe biti prisutni u cis ili trans formi. Namenjeno je da takve konfiguracije (uključujući enantiomere i dijastereomere) budu obuhvaćene obimom datog pronalaska.

[0064] Poželjna su ona jedinjenja koja proizvode veću željenu biološku aktivnost. Odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni izomeri i stereoizomeri ili racemske ili dijasteromerne smeše jedinjenja, prema datom pronalasku, su uključeni u obim datog pronalaska. Prečišćavanje i razdvajanje ovakvih materijala može biti ostvareno standardnim tehnikama poznatim u struci.

[0065] Optički izomeri mogu se dobiti rezolucijom racemskih smeša prema konvencionalnim postupcima, na primer, formiranjem dijastereoizomernih soli upotrebom optički aktivnih kiselina ili baza ili formiranjem kovalentnih dijastereomera. Primeri pogodnih soli su vinska, diacetiltarna, ditoluojlartarska, kamforsulfonska kiselina. Smeše dijastereoizomera mogu biti razdvojene u svoje pojedinačne dijastereomere na osnovu njihovih fizičkih i/ili hemijskih razlika metodama poznatim u struci, na primer, pomoću hromatografije ili frakcione kristalizacije. Optički aktivne baze ili kiseline su potom oslobođene od odvojenih dijastereomernih soli. Drugačiji postupak za razdvajanje optičkih izomera uključuje upotrebu hiralne hromatografije (npr., hiralne HPLC kolone), sa ili bez konvenvencionalnih derivatizacija, optimalno izabranih za maksimiziranje razdvajanja enantiomera. Pogodne hiralne HPLC kolone su proizvedene od strane Daicel, npr., Chiracel OD i Chiracel OJ između mnogo ostalih, sve rutinski izabrane. Enzimska razdvajanja sa ili bez derivatizacije, su takođe od koristi. Optički aktivna jedinjenja prema datom pronalasku mogu slično biti dobijena hiralnom sintezom koja koristi optički aktivne početne materijale.

[0066] U cilju ograničavanja različitih tipova izomera jedne od drugih, referenca je upućena na IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

[0067] Dati pronalazak uključuje sve moguće stereoizomere jedinjenja prema datom pronalasku kao jedinstvene stereoizomere, ili kao smešu navedenih stereoizomera, npr. R- ili S- izomera, ili E- ili Z-izomera, u bilo kom odnosu. Izolacija jedinstvenih izomera, npr. jedinstvenih enantiomera ili jedinstvenih dijasteromera jedinjenja prema pronalasku može biti postignuta bilo kojom pogodnom metodom stanja tehnike, kao što je hromatografija, posebno hiralna hromatografija, na primer.

[0068] Dalje, jedinjenja prema datom pronalasku mogu postojati kao tautomeri. Na primer, bilo koje jedinjenje prema datom pronalasku koje sadrži pirazol delove kao heteroaril grupa na primer može postojati kao 1 H tautomer, ili kao 2H tautomer, ili čak kao smeša u bilo kojoj količini ova dva tautomera, ili triazol deo na primer može postojati kao 1 H tautomer, 2H tautomer, ili 4H tautomer, ili čak kao smeša u bilo kojoj količini navedenih 1H, 2H i 4H tautomera, naime :

[0069] Dati pronalazak uključuje sve moguće tautomere jedinjenja prema datom pronalasku kao jedinstvene tautomere, ili kao smeše navedenih tautomera, u bilo kom odnosu.

[0070] Dalje, jedinjenja prema datom pronalasku mogu postojati kao N-oksidi, koji su definisani tako da barem jedan azot jedinjenja prema pronalasku bude oksidisan. Dati pronalazak uključuje sve moguće N-okside.

[0071] Dati pronalazak se takođe odnosi na korisne forme jedinjenja kao što je ovde izloženo, kao što su metaboliti, hidrati, solvati, soli, posebno farmaceutski prihvatljive sole, i koprecipitati.

[0072] Jedinjenja prema datom pronalasku mogu postojati kao hidrati, ili kao solvati, gde jedinjenja prema datom pronalasku sadrže polarne rastvarače, posebno vodu, metanol ili etanol na primer kao strukturne elemente kristalne rešetke jedinjenja. Količina polarnih rastvarača, posebno voda, može postojati u stehiometrijskim i nestehiometrijskom odnosu. U slučaju stehiometrijskih rastvarača, npr. hidrat, hemi-, (semi-), mono-, seskvi-, di-, tri-, tetra-, penta- itd. solvati ili hidrati, respektivno, su mogući. Dati pronalazak uključuje sve takve hidrate ili solvate.

[0073] Dalje, jedinjenje prema datom pronalasku može postojati u slobodnoj formi, npr. kao slobodna baza ili kao slobodna so, ili kao dvojni jon, ili može postojati u formi soli.

Navedena so može biti bilo koja so, organska ili neorganska adiciona so, posebno bilo koja farmaceutski prihvatljiva organska ili neorganska adiciona so, uobičajeno korišćena u farmaciji.

[0074] Termin “farmaceutski prihvatljiva so” odnosi se na relativno ne-toksičnu, neorgansku ili organsku kiselu adicionu so jedinjenja prema pronalasku. Na primer, videti S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19.

[0075] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema datom pronalasku može biti, na primer, kisela adiciona so jedinjenja prema datom pronalasku koja nosi atom azota, u lancu ili prstenu, na primer, koja je dovoljno bazna, kao što su kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična kiselina, sumporna, bisumporna, fosforna ili azotna kiselina, na primer, ili sa organskim kiselinama, kao što su, na primer, mravlja, sirćetna, acetoacetična, piruvinska, trifluorocetna, propilenska, maslačna, heksanonska, heptanska, undekanska, laurinska, benzojeva, salicilna, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzojeva, kamforna, cimetna, ciklopentilpropionska, diglukonska, 3-hidroksi-2-naftaoinska, nikotinska, pamoična, pektinska, persumporna, 3-fenilpropionična, pikrinska, pivalinska, 2-hidroksietansulfonska, itakonska, sulfamska, trifluorometansulonska, dodecilsulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, para-toluensulfonska, metansulfonska, 2-naftalensulfonska, naftalindisulfonska, kamforsulfonska kiselina, limunska, vinska, stearinska, mlečna, oksalna, malonska, sukcinska, jabučna, adipinska, alginska, maleinska, fumarna, D-glukonska, bademova, askorbinska, glukoheptanska, glicerofosforna, aspartanska, sulfosalicilna, hemisulfatna ili tiocijaninska kiselina.

[0076] Dalje, još jedna pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema datom pronalasku koja je dovoljno kisela, jeste so alkalnih metala, na primer natrijumova ili kalijumova so, so zemnoalkalnih metala, na primer kalcijumova ili magnezijumova so, amonijumova so ili so sa organskom bazom koja ima fiziološki prihvatljiv katjon, na primer so sa N-metil-glukaminom, dimetil-glukaminom, etil-glukaminom, lizinom, dicikloheksilaminom, 1,6-heksadiaminom, etanolaminom, glukozaminom, sarkozinom, serinolom, tris-hidroksi-metill-aminometanom, aminopropandiolom, sovak-bazama, 1-amino-2,3,4-butantriolom. Dodatno, bazične grupe koje sadrže azot mogu biti kvanternizovane sa takvim agensima sa nižim alkil halidima kao što su metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi ; dialkil sulfati kao što su dimetil, dietil i dibutil sulfat ; i diamil sulfati, halidi dugačkog lanca kao što su decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromili i jodidi, aralkil halidi kao što su benzil i fenetil bromidi i drugi.

[0077] Oni koji su stručni u ovoj oblasti dalje će prepoznati da kisele adicione sole prema zahtevanim jedinjenjima mogu biti pripremljene reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom neorganskom ili organskom kiselinom sa bilo kojom od brojnih poznatih metoda.

Alternativno, soli alkalnih i zemnoalkalni metala kiselih jedinjenja prema pronalaska su pripremljene reakcijom jedinjenja prema pronalasku sa odgovarajućom bazom pomoću različitih poznatih metoda.

[0078] Dati pronalazak uključuje sve moguće soli jedinjenja prema pronalasku kao jedinstvene soli ili kao smešu navedenih soli u bilo kom odnosu.

[0079] Kao što je ovde korišćeno, termin “in vivo hidrolizbilni ester” ima značenje in vivo hidrolizabilnog estera jedinjenja prema pronalasku koji sadrži karboksi ili hidroksi grupu, na primer, farmaceutski prihvatljiv ester koji je hidrolizovan u telu čoveka ili životinje kako bi se proizvela matična kiselina ili alkohol. Pogodni farmaceutski prihvatljivi esteri za karboksi uključuju na primer alkil, cikloalkil i opciono supstituisani fenilalkil, posebno benzil estere, C1-C6 alkoksimetil estere, npr. metoksimetil, C1-C6 alkanoiloksimetil estere, npr. pivaloiloksietil, ftalidil estere, C3-C8cikloalkoksi-karboniloksi-C1-C6alkil estere, npr.1-cikloheksilkarboniloksietil ; 1,3-dioksolen-2-onilmetil estere, npr.5-metil-1,3-dioksolen-2-onilmetil ; i C1-C6-alkoksikarboniloksietil estere, npt.1-metoksikarboniloksietil, i mogu biti formirani za bilo kojoj karboksi grupu u jedinjenju prema datom pronalasku.

[0080] In vivo hidrolizibilni ester jedinjenja prema datom pronalasku sadrži hidroksi grupu koja uključuje neorganske estere kao što su fosfat esteri i [alfa]-aciloksialkil eteri i povezana jedinjenja koja kao rezultat in vivo hidrolize estera se razbijaju kako bi dala matične hidroksi grupe. Primeri [alfa]-aciloksialkil etera uključuju acetoksimetoksi i 2,2-dimetilpropioniloksimetoski. Odabir grupa koje formiraju in vivo hidrolizibilni ester za hidroksi obuhvata alkanoil, benzoil, fenilacetil i supstituisani benzoil i fenilacetil, alkoksikarbonil (da bi dao estere alkil karbonata), dialkikarbamoil i N-(diakilaminoetil)-N-alkilkarbamoil (da bi dao karbamate), dialkilaminoacetil i karboksiacetil.

[0081] Dalje, dati pronalazak obuhvata se moguće kristalne forme, ili polimorfe, jedinjenja prema datom pronalasku, ili kao jedinstvene polimorfe ili kao smeša više od jednog polimorfa, u bilo kom odnosu.

[0082] U skladu sa drugim otelotvorenjem prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I), iznad, u kojoj :

R1 predstavlja linearnunu C2-C6-alkil-, linearnunu C1-C6-alkil-O-linearnunu C1-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, C3-C6-cikloalkil, linearnunu C1-C6-alkil-C3-C6cikloalkil- ili C3-C6-cikloalkil-linearnunu C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3- to 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril-, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril-, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R',-N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-,-S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe ;

predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula ; i R3 predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi- grupe ;

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- to 10-člane heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-,-C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR',-N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R",-N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',-N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R',-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R"grupe ;

R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituente izabrane iz : C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

n predstavlja ceo broj 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 ;

ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihove soli, ili smešu istih.

[0083] U skladu sa varijantom drugog otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, ili C3-C6-cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R',-

N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula ; i koja je opciono zamenjena, jednom, dva, tri, četiri ili pet puta, nezavinso jedan od drugog, sa R3 supstituentom;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituente izabrane iz :

C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

[0084] U skladu sa varijantom drugog otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenje generalne formule (Ib) :

- supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

- heteroaril-, koja je supstituisana jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa R supstituentom;

i koja je :

- opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz: halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, aril-,-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-

C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR',-N(R')R", -N(H)C(=O)R', -

N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R',-N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -

N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe ;

R2 predstavlja :

grupu ;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C1O-cikloalkil-, 3- to 10-člane heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-,-C(=O)NH2, -

C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R",-N(H)C(=O)R', -

N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R",-

N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR',-

N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -

N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2,-OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -

S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R"

grupe ;

[0085] U skladu sa trećim otelotvorenjem prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenje generalne formule (I), iznad, u kojoj :

R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, linearnu C1-C5-alkil-O-linearnu C1-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, C4-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C4-C6-cikloalkil- ili C4-C6-cikloalkil-linearnu C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3- to 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril-, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril-, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R',-N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-,-S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe ;

predstavlja :

grupu ;

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- to 10-člane heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-,-C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR',-N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R",-N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',-N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R',-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R"grupe ;

R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituent izabran iz :

C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

n predstavlja ceo broj of 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 ;

[0086] U skladu sa varijantom trećeg otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, ili C4-C6-cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, aril-, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH,-

C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R',-

N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula ; i koja je opciono zamenjena, jednom, dva, tri, četiri ili pet puta, nezavisno jedna od drugih, sa R3 supstituentom;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituente izabrane iz :

C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihove sole, ili smeše istih.

[0087] U skladu sa varijantom trećeg otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ib) :

R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, ili C4-C6-cikloalkil grupu koja je :

- supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

i

- opciono supstituisana , jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz: halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, aril-,-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-

C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR',-N(R')R", -N(H)C(=O)R', -

N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R',-N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -

R2 predstavlja :

grupu ;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- do 10-člane heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-,-C(=O)NH2, -

C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R",-N(H)C(=O)R', -

N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R",-

N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR',-

N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -

R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituent izabran iz : C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

[0088] U skladu sa varijantom četvrtog otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I), iznad, u kojoj :

R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, linearnu C1-C5-alkil-O-linearnu C1-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, C4-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C4-C6-cikloalkil- ili C4-C6-cikloalkil-C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

-NH2, C1-C6-alkil-, C2-C6-alkenil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3- do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril- grupe, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, ili heteroaril- ;

predstavlja :

grupu ;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- do 10-člane heterocikloalkil-, aril-, heteroaril-,-C(=O)R', -

C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR',-N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-

N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R",-

N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

R' i R" predstavlja, nezavisno jedan od drugog, supstituent izabran iz : C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

n predstavlja ceo broj 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 ;

[0089] U skladu sa varijantom četvrtog otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

C1-C6-alkil- ili aril- grupe ;

R2 predstavlja :

grupu ;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituente, izabrane iz : C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ;

[0090] U skladu sa varijantom četvrtog otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

R2 predstavlja :

grupu ;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

R predstavlja supstituent izabran iz :

C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R",-N(H)C(=O)R', -

N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R",-

N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR',-

N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -

[0091] U skladu sa varijantom petog otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I), iznad, u kojoj :

R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, linearnu C1-C5-alkil-O-linearnu C1-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, C4-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C4-C6-cikloalkil- ili C4-C6-cikloalkil-C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

-NH2, C2-C6-alkenil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3- do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, ili heteroaril- grupe ;

predstavlja :

grupu ;

halogenog atoma, C1-C6-alkoksi- grupe, C1-C6-alkil- grupe ;

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma ;

n predstavlja ceo broj 0 ili 1 ;

[0092] U skladu sa varijantom petog otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, ili C4-C6-cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna drugih, sa supstituentom izabranim iz :

aril- grupe ;

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula; i koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta sa R3 supstituentom;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, C1-C6-alkoksi- grupe ;

ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata, ili njihove soli, ili smeše istih.

[0093] U skladu sa varijantom petog otelotvorenja prema prvom aspektu, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, ili C4-C6-cikloalkil grupu koja je:

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula; i koja je opciono supstituisana jednom sa R3 supstituentom;

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, C1-C6-alkoksi- grupe ;

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, C1-C6-haloalkil-, C1-C6-alkoksi- ;

[0094] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3- do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril-, aril koja je opciono supstituisana jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril-, -

C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -

N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R',-

N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-,-S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe.

[0095] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

predstavlja :

grupu ; gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula.

[0096] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -

N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -

N(H)C(=O)OR',-N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R',-N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R" grupe.

[0097] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituente izabrane iz :

C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-.

[0098] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

n predstavlja ceo broj 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.

[0099] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi- grupe.

[0100] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- do 10-članog heterocikloalkila-, aril-, heteroaril-,-C(=O)R', -

C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR',-N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-

N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R",-

N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

N(H)S(=O)2R',-N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R',-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R"grupe.

[0101] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

R predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma.

[0102] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3- do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril-, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril-, -

C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -

N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R',-

[0103] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

-NH2, C1-C6-alkil-, C2-C6-alkenil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3- do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril- grupe, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, ili heteroaril-.

[0104] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

-NH2, C2-C6-alkenil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3- do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, ili heteroaril- grupe.

[0105] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

R3 predstavlja supstituent izabran iz :

halogenog atoma, C1-C6-alkoksi- grupe, C1-C6-alkil- grupe.

[0106] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, gde :

n predstavlja ceo broj 0 ili 1.

[0107] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, ili generalne formule (Ia) :

gde :

R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, ili C3-C6-cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz : halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, aril-, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-

C(=O)N(R')R", -C(=O)OH,-C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -

N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R',-N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -

[0108] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, ili generalne formule (Ia) :

gde :

R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R',-

N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-

alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe.

[0109] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, ili generalne formule (Ia) :

gde :

R1 predstavlja C3-C6-cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz :

C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R',-

N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-

[0110] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, ili generalne formule (Ia) :

gde :

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula; i koja je opciono supstituisana, jednom, dva, tri, četiri ili pet puta, nezavisno jedna od drugih, sa R3 supstituentom.

[0111] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne (Ia) :

gde :

R3 predstavlja supstituent izabran iz:

C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -

N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -

N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -

N(H)C(=O)OR',-N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

R’ i R“ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituente izabrane iz :

C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-.

[0112] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

gde :

R3 predstavlja supstituent izabran iz:

[0113] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, ili generalne formule (Ia) :

gde :

C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R',-

N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-

[0114] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, ili generalne formule(Ia) :

gde :

C1-C6-alkil- ili aril- grupe.

[0115] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, ili generalne formule (Ia) :

gde :

aril- grupe.

[0116] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

gde :

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula ; i koja je opciono supstituisana jednom sa R3 supstituentom.

[0117] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ia) :

gde :

R3 predstavlja supstituent izabran iz:

halogenog atoma, C1-C6-alkoksi- grupe.

[0118] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) iznad, ili generalne formule (Ia) :

prema bilo kom od gore-spomenutih otelotvorenja, u formi stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata, ili njihovih soli, ili smeše istih.

[0119] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ib) :

gde :

i koja je :

- opciono supstituisana, jednom ili više puta, nezavisno jedna od drugih, sa supstituentom izabranim iz : halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, aril-,-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-

C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR',-N(R')R", -N(H)C(=O)R', -

N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R',-N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -

N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R" grupe.

[0120] U sledećem otelotvorenju, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (Ib) :

gde :

R2 predstavlja :

grupu ;

gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatkom molekula ; i koja je opciono supstituisana, jednom, dva, tri, četiri ili pet puta, nezavisno jedna od drugih, sa R3 supstituentom.

[0121] Treba razumeti da se dati pronalazak odnosi na bilo koju pod-kombinaciju unutar bilo kojeg otelotvorenja ili aspekta prema datom pronalasku jedinjenja generalne formule (I), iznad.

[0122] Još određenije, dati pronalazak pokriva jedinjenja generalne formule (I) koja je obelodanjena u odeljku sa Primerima u ovom tekstu, ispod.

[0123] U skladu sa još jednom aspektom, dati pronalazak pokriva metode za pripremanje jedinjenja generalne formule (I) prema datom pronalasku, navedene metode se sastoje iz koraka kao što je ovde opisano u Eksperimentalnom odeljku.

[0124] U skladu sa otelotvorenjem, dati pronalazak pokriva metode za pripremanje jedinjenja generalne formule (I) prema datom pronalasku, navedene metode sastoje se iz koraka za dobijanje međuproizvoda jedinjenja generalne formule (V) :

u kojoj su A, R3 i n definisani za jedinjenje generalne formule (I), iznad, i X predstavlja napuštajuću grupu, kao što je halogeni atom, na primer atom hlora, broma ili joda, ili perfluoroalkilsulfonat grupa na primer, kao što je trifluorometilsulfonat grupa ili nonafluorobutilsulfonat grupa, na primer za reagovanje sa jedinjenjem generalne formule (III) :

u kojoj je R1 definisan za jedinjenje generalne formule (I), iznad, time dajući jedinjenje generalne formule (I) :

u kojoj su A, R1, R3 i n definisani za jedinjenje generalne formule (I), iznad.

[0125] U skladu sa sledećim aspektom, dati pronalazak pokriva međuproizvode jedinjenja koji su od koristi za pripremu jedinjenja prema datom pronalasku generalne formule (I) ili generalne formule (Ia), posebno u metodi ovde opisanoj. Posebno, dati pronalazak pokriva - jedinjenja generalne formule (V):

u kojoj su A, R3 i n definisani za jedinjenja generalne formule (I) iznad, i X predstavlja halogeni atom, na primer atom hlora, broma ili joda, ili perfluoroalkilsulfonat grupu na primer, kao što je trifluorometilsulfonat grupa ili nonafluorobutilsulfonat grupa, na primer,

[0126] U skladu sa još jednim aspektom, dati pronalazak pokriva upotrebu međuproizvoda jedinjenja generalne formule (V) :

u kojoj su A, R3 i n definisani kao za jedinjenje generalne formule (I), iznad, i X predstavlja napuštajuću grupu, kao što je halogen atom, na primer atom hlora, broma ili joda, ili perfluoroalkilsulfonat grupa na primer, kao što je trifluorometilsulfonat grupa ili nonafluorobutilsulfonat grupa, na primer, za pripremanje jedinjenja generalne formule (I) kao što je definisano iznad.

EKSPERIMENTALNI ODELJAK

[0127] Sledeća tabela nabraja skraćenice korišćene u ovom paragrafu, i u odeljku sa primerima.

Sinteza jedinjenja (Pregled):

[0128] Jedinjenja prema datom pronalasku mogu se pripremiti kao što je opisano u sledećem odeljku. Šema 1 i postupci opisani iznad ilustruju opšte sintetičke pravce jedinjenja generalne formule (I) prema pronalasku i nisu ni u čemu ograničavajuća. Jasno je osobi koja je stručna u ovoj oblasti da redosled transformacija kao što je dato kao primer na Šemi 1 može biti modifikovan na različite načine. Redosled transformacija, kao što je dato kao primer na Šemi 1, stoga ni u čemu nije ograničavajuć. Dodatno, međusobna konverzija bilo kojih od supstituenata, R1i R2 može se ostvariti pre i/ili posle transformacija datih kao primer. Ove modifikacije mogu biti takve kao što su uvođenje zaštitnih grupa, cepanje zaštitnih grupa, razmena, redukcija ili oksidacija funkcionalnih grupa, halogenacija, metalizacija, supstitucija ili druge reakcije poznate osobi koja je stručna u ovoj oblasti. Ove transformacije uključuju one koje uvode funkcionalnost koja dozvoljava dalju međusobnu konverziju supstituenata. Odgovarajuće zaštitne grupe i njihovo uvođenje i cepanje dobro su poznati osobi koja je stručna u ovoj oblasti (videti na primer T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Određeni primeri su opisani u kasnijim paragrafima. Dalje, moguće je da dva ili više uzastopna koraka mogu biti izvršena bez izvršenog napredovanja između navedenih koraka, npr. reakcija u „jednoj posudi“, kao što je dobro poznato osobi koja je stručna u ovoj oblasti.

u kojoj su R1, R3, A i n definisani kao za jedinjenje generalne formule (I) iznad, i X i Y predstavljaju napuštajuću grupu, kao što je halogeni atom, na primer atom hlora, broma ili joda, ili perfluoroalkilsulfonat grupa na primer, kao što je trifluorometilsulfonat grupa, nonafluorobutilsulfonat grupa, na primer.

[0129] U prvom koraku, jedinjenje prema formuli A, npr. dihloropiridazin koji nosi pogodni X supstituent, može da reaguje sa amonijakom pri povišenoj temperaturi i pritisku kako bi se dobilo jedinjenje generalne formule B. [u analogiji sa WO200733080,] U drugom koraku, jedinjenje generalne formule B reaguje, na primer, sa hloro-acetaldehidom ili bromoacetaldehid diacetalom kako bi se dobio biciklični sistem prstena C [u analogiji sa DE102006029447,]. Aktivacija pozicije 3 bicikličnog sistema kako bi se dobila jedinjenja generalne formule D može biti ostvarena, na primer, brominacijom ili jodinacijom jedinjenja generalne formule C upotrebom N-bromo-sucinimida ili N-jodo-sucinimida, respektivno.

[0130] U četvrtom koraku, uvođenje taloga A-[R3]n može biti ostvareno upotrebom pogodno katalizovanih unakrsno-vezanih reakcija koje upotrebljavaju, na primer, boronske kiseline ili stanane, što rezultuje u jedinjenjima generalne formule E.

[0131] Jedinjenja generalne formule E služe kao centralni međuproizvod za uvođenje različitih bočnih lanaca koji sadrže funkciju alkohola, što rezultuje u Imidazopiridazinileterima generalne formule F. Uvođenje bočnih lanaca se može ostvariti, na primer, upotrebom baza kao što je natrijum hidrid. U zavisnosti od prirode bočnog lanca može biti neophodno da se ove reakcije vrše pri povišenim temperaturama. Takođe može biti neophodno da se uvede bočni lanac koji će imati pogodne zaštitne grupe na funkcionalnim grupama koje mogu ometati željenu reakciju.

[0132] Četvrti i peti korak opisanog niza mogu biti međusobno zamenjeni.

[0133] U skladu sa otelotvorenjem, dati pronalazak takođe se odnosi na metodu za pripremanje jedinjenja generalne formule (I) kao što je definisano iznad, navedena metoda sastoji se iz koraka čime se ostvaruje međuproizvod jedinjenja generalne formule (V) :

u kojoj su A i R3 definisani kao za jedinjenje generalne formule (I) iznad, i X predstavlja napuštajuću grupu, kao što je halogeni atom, na primer atom hlora, broma ili joda ili perfluoroalkilsulfonat grupa na primer, kao što je trifluorometilsulfonat grupa, nonafluorobutilsulfonat grupa, na primer, za reagovanje sa jedinjenjem generalne formule (III) :

u kojoj je R1 definisan kao za jedinjenje generalne formule (I), iznad, time dajući jedinjenje generalne formule (I) :

u kojoj su R1, R3, A i n kao što je definisano iznad.

Opšti deo

[0134] Hemijski nazivi su stvoreni upotrebom ACD/Name Batch Version 12.01.

HPLC Metode:

Metoda 1:

[0135] Instrument: Waters Acquity UPLCMS ZQ4000; Kolona: Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50x2.1 mm; eluent A: voda 0.05vol% mravlja kiselina, Eluent B: acetonitril 0.05vol% mravlja kiselina gradijent: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; protok 0.8 mL/min; temperatura: 60 °C; injekcija: 2 µL; DAD scan: 210-400 nm; ELSD

Metoda 2:

[0136] Instrument: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001; Kolona: Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50x2.1 mm; eluent A: voda 0.1 vol% mravlja kiselina (95%), eluent B: acetonitril, gradijent: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; protok 0.8 mL/min; temperatura: 60 °C; injekcija: 2 µL; DAD scan: 210-400 nm; ELSD

Metoda 3:

[0137] Instrument: Waters Acquity UPLCMS SQD; Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 50x2.1 mm; eluent A: voda 0.05vol% mravlja kiselina (95%), eluent B: acetonitril 0.05vot% mravlja kiselina (95%), gradijent: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; protok 0.8 mL/min; temperatura: 60 °C; injekcija: 2 µL; DAD scan: 210-400 nm; ELSD

Međuproizvodi

Međuproizvod 1

3-Bromo-6-hloro-imidazo[1,2-b]piridazin

[0138]

[0139] 3-Bromo-6-hloro-imidazo[1,2-b]piridazin je sintetisan kao što je opisano za primer u WO 2007/147646 ili DE 102006 029447, npr. kako sledi :

Korak 1 : Pripremanje 6-Hloroimidazo[1,2-b]piridazina :

[0140]

5.0 g (38.6 mmol) 3-amino-6-hloropiridazina je zagrejano zajedno sa 4.7 mL (40 mmol) hloracetaldehida (55% snaga u vodi) u 15 mL n-butanola pri 120 °C u periodu od 5 dana. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša je dodata u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana je tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su zatim isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušene preko natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen u vakuumu. U konačnom prečišćavanju hromatografijom na silicijum dioksid gelu, 4.17 g (70%) željenog proizvoda je izolovano u formi amorfne čvrste bele supstance.

<1>H-NMR (CDCl3, postavljene preko molekularnih sita): δ [ppm]= 7.06 (1H); 7.79 (1H); 7.92, (1 H); 7.96 (1H) ppm.

Korak 2 : Pripremanje 3-Bromo-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazina

[0141]

[0142] 478 mg (3.11 mmol) 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazina je uneto u 10 mL hloroforma pod argonom i, dok se hladi u ledu, 664 mg (3.73 mmol) dodato je N-bromosucuinimida. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim pomešana sa vodom i etil acetatom i, nakon dodavanja zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana još tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su zatim isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i sušene preko natrijum sulfata. U konačnom uklanjanju rastvarača u vakuumu, željeni proizvod je izolovan u kvantitativnom prinosu u formi amorfne čvrste bele supstance koja je upotrebljena be daljeg hromatografskog prečišćavanja u kasnijim reakcijama.

<1>H-NMR (CDCl3, postavljene preko molekularnih sita): δ [ppm]= 7.12 (1H); 7.79 (1H); 7.90, (1H) ppm.

Međuproizvod 2

3-(1-Benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin

[0143]

[0144] 13.9 g (59.8 mmol) 3-Bromo-6-hloro-imidazo[1,2-b]piridazina je suspendovano u 508 mL 1,4-dioksana. 10.1 g (62.8 mmol) 2-benzofuranilboronske kiseline, 2.76 g (2.29 mmol) tetrakis(trifenilfosfino)paladium-(0) i 19.0 g (179 mmol) natrijum karbonata je dodato.

Dobijena smeša je zagrevana do 100 °C tokom 24 h.

[0145] 400 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida je dodato. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom i osušeni preko magnezijum sulfata. Nakon evaporacije rastvarača, dobijeni tečni materijal je digestiran u 40 mL smeše dihlorometana i metanola (8:2), filtriran i osušen u vakuumu da bi dao prinos 5.42 g (44%) jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala..

<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.23 - 7.40 (2H), 7.51 (1H), 7.59 - 7.67 (2H), 7.77 (1H), 8.33 - 8.40 (2H).

LCMS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos) m/z = 270 [M+H]<+>.

Međuproizvod 3

6-Hloro-3-(4-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0146]

[0147] 6-Hloro-3-(4-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 2 počevši od 1.68 g (7.22 mmol) međuproizvoda 1 da bi se dobio prinos 43% čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.96 (3H), 6.85-6.91 (1 H), 7.25-7.38 (2H), 7.52-7.59 (2H), 8.37-8.43 (2H).

LCMS (Method 1): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]<+>.

Međuproizvod 4

6-Hloro-3-(5-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0148]

[0149] 6-Hloro-3-(5-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 2 počevši od 1.74 g (7.5 mmol) međuproizvoda 1 da bi se dobio prinos 45% čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.81 (3H), 6.91-6.99 (1H), 7.33 (1H), 7.50-7.60 (3H), 8.35-8.42 (2H).

LCMS (Method 1): Rt= 1.29 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]<+>.

Međuproizvod 5

6-Hloro-3-(6-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0150]

[0151] 6-Hloro-3-(6-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 2 počevši od 1.68 g (7.2 mmol) međuproizvoda 1 kako bi se dobio prinos 53% čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.84 (3H), 6.95 (1 H), 7.29 (1 H), 7.51 (1 H), 7.55 (1 H), 7.66 (1 H), 8.31 (1 H), 8.38 (1 H).

LCMS (Method 1): Rt= 1.30 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]<+>.

Međuproizvod 6

6-Hloro-3-(3-metil-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0152]

[0153] 6-Hloro-3-(3-metil-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 2 počevši od 174 mg (0.75 mmol) međuproizvoda 1 kako bi se dobio prinos 24% čvrstog materijala.

LCMS (Method 1): Rt= 1.30 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]<+>.

Međuproizvod 7

6-Hloro-3-(7-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0154]

[0155] Smeša 500 mg (3.38 mmol) 7-metoksi-1-benzofurana u anhidrovanom THF-u (30 mL) je hlađena do -78°C.3.2 mL (5 mmol) 1.6 M rastvora n-butilitijuma u heksanu je dodato i rezultujuća smeša je mešana tokom 1h -78°C.1.37 mL (5 mmol) tributiltin hlorida je dodato. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.

[0156] Metanol je pažljivo dodat i rastvarač je evaporiran. Dobijeni talog je prečišćen fleš hromatografijom kako bi se dobio prinos 1.3 g sirovog proizvoda odgovarajućeg 2-stanilbenzofurana, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0157] U intertnoj atmosferi, 506 mg (2.2 mmol) međuproizvoda 1, 1 g (2.3 mmol) sirovog 2-stanilbenzofurana, 41 mg (0.22 mmol) bakra (I) jodida i 76 mg (0.11 mmol) bis(trifenilfosfin) paladium(II)hlorida u 18 mL THF-a je mešano preko noći na 85 °C u zatvorenoj cevi pod pritiskom. Rastvarač je evaporiran, dobijena čvrsta supstanca je digestirana u metanolu i isfiltrirana. Čvrsti ostatak je izložen fleš hromatografiji kako bi se dobio prinos od 282 mg (39%) jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.99 (3H), 7.02 (1 H), 7.23 (1 H), 7.35 (1 H), 7.55 (1 H), 7.62 (1 H), 8.37-8.43 (6H).

LCMS (Method 1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]<+>.

Međuproizvod 10

6-Hloro-3-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0158]

[0159] 6-Hloro-3-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 7 počevši od 513 mg (2.21 mmol) međuproizvoda 1 kako bi se dobio prinos čvrstog materijala.

LCMS (Method 2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos) m/z = 288 [M+H]<+>.

Međuproizvod 11

6-Hloro-3-(3-hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0160]

[0161] 6-Hloro-3-(3-hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 7 počevši od 219 mg (0.94 mmol) međuproizvoda 1 kako bi se dobio prinos 62% čvrstog materijala.

LCMS (Method 2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]<+>.

Međuproizvod 12

6-Hloro-3-(4-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0162]

[0163] 6-Hloro-3-(4-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 7 počevši od 921 mg (3.96 mmol) međuproizvoda 1 kako bi se dobio prinos od 929 mg čvrstog materijala koji je korišćen kao sirovi proizvod.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 7.09-7.23 (1 H), 7.32-7.45 (1 H), 7.55 (3H), 8.41 (2H).

LCMS (Method 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos) m/z = 288 [M+H]+.

Međuproizvod 13

6-Hloro-3-(5-hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0164]

[0165] 6-Hloro-3-(5-hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 7 počevši od 2.34 g (10.1 mmol) međuproizvoda 1 kako bi se dobio prinos od 2.73 g čvrstog materijala koji je korišćen kao sirovi proizvod.

LCMS (Method 3): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]<+>.

Međuproizvod 14

6-Hloro-3-(7-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0166]

[0167] 6-Hloro-3-(7-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 7 počevši od 1.0 g (4.31 mmol) međuproizvoda 1 kako bi se dobio prinos od 918 mg čvrstog materijala koji je korišćen kao sirovi proizvod.

LCMS (Method 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos) m/z = 288 [M+H]<+>.

Međuproizvod 15

6-Hloro-3-(5-metil-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin

[0168]

[0169] 6-Hloro-3-(5-metil-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin je pripremljen u analogiji sa međuproizvodom 7 počevši od 2.7 g (11.6 mmol) međuproizvoda 1 bi se dobio prinos od 2.61 g čvrstog materijala koji je korišćen kao sirovi proizvod.

LCMS (Method 2): Rt= 1.45 min; MS (ESIpos) m/z = 284 [M+H]<+>.

PRIMERI

Primer 1

4-{[3-(4-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}butan-1-amin

[0170]

[0171] U ledenom kupatilu, 14.1 mg (0.352 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 2.7 mL anhidrovanog THF-a.36.4 mg (0.4 mmol) 4-aminobutan-1-ola je polako dodato. Nakon završetka dodavanja, mešanje pri 0 °C je nastavljeno tokom 15 min. 60.0 mg (0.20 mmol) međuproizvoda 3 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana tokom 72 h na sobnoj temperaturi.

[0172] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor aminijum hlorida.

Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0173] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 50 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.61-1.76 (2H), 1.81-1.97 (2H), 2.78 (2H), 3.92 (3H), 4.48 (2H), 6.83 (1H), 6.99 (1H), 7.19-7.33 (2H), 7.51 (1H), 8.08-8.19 (2H), 8.41 (1 H). LC-MS (Method 3): Rt= 0.80 min; MS (ESIpos) m/z = 353 [M+H]<+>.

Primer 2

trans-3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}ciklobutan-amin [0174]

[0175] U ledenom kupatilu, 44.5 mg (1.12 mmol) natrijum hidrida 60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 5 mL anhidrovanog THF-a.91.6 mg (0.742 mmol) trans-3-aminociklobutan-1-ola (hidrohloridna so) je polako dodato. Mešanje pri 0 °C je nastavljeno tokom 15 min. 100 mg (0.371 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana tokom 5 dana na 40 °C.

[0176] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0177] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 32 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.49-2.57 (2H), 3.72 (2H), 5.53 (1 H), 7.01 (1H), 7.31 (2H), 7.58-7.67 (2H), 7.71-7.77 (1H), 8.11-8.19 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos) m/z = 321 [M+H]<+>.

Primer 3

cis-3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}ciklobutan-amin [0178]

[0179] U ledenom kupatilu 18.2 mg (0.457 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 4.3 mL anhidrovanog THF-a.64.2 mg (0.519 mmol) cis-3-aminociklobutan-1-ola (hidrohloridna so) je polako dodato. Mešanje pri 0 °C je nastavljeno tokom 15 min. 70 mg (0.260 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana tokom 16 h na 40 °C.

[0180] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0181] Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom kako bi dao 36 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.85 (3H), 1.96 (2H), 2.90 (2H), 3.19-3.32 (1 H), 4.99 (1 H), 6.99 (1 H), 7.30 (2H), 7.56-7.67 (2H), 7.71-7.80 (1 H), 8.09-8.21 (1 H).

LC-MS (Method 3): Rt= 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 321 [M+H]<+>.

Primer 4

3-{[3-(4-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}propan-1-amin [0182]

[0183] U ledenom kupatilu 16.4 mg (0.41 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 1.6 mL anhidrovanog THF-a.35.8 mg (0.467 mmol) 3-aminopropan-1-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje pri 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.70 mg (0.234 mmol) međuproizvoda 3 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana tokom 96 h na sobnoj temperaturi.

[0184] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0185] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 54 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.00-2.14 (2H), 2.92 (2H), 3.92 (3H), 4.55 (2H), 6.83 (1 H), 7.02 (1 H), 7.19-7.33 (2H), 7.52 (1 H), 8.09-8.20 (2H), 8.37 (1 H).

LC-MS (Method 2): Rt= 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]<+>.

Primer 5

2-{[3-(4-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}etan-amin

[0186]

[0187] U ledenom kupatilu 16.4 mg (0.41 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 31 mL anhidrovanog THF-a.29.1 mg (0.467 mmol) 2-aminoetan-1-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje pri 0 °C je nastavljeno tokom 15 min. 70 mg (0.234 mmol) međuproizvoda 3 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana tokom 96 h na sobnoj temperaturi.

[0188] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0189] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 49 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.15 (2H), 3.91 (3H), 4.50 (2H), 6.83 (1H), 7.00 (1H), 7.20-7.31 (2H), 7.49 (1H), 8.09-8.20 (2H), 8.29 (1H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos) m/z = 325 [M+H]<+>.

Primer 6

2-{[3-(5-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}etan-amin [0190]

[0191] U ledenom kupatilu 16.4 mg (0.41 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 31 mL anhidrovanog THF-a.29.1 mg (0.467 mmol) 2-aminoetan-1-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje pri 0 °C je nastavljeno tokom 15 min. 70 mg (0.234 mmol) međuproizvoda 3 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana tokom 17 h na 35 °C.

[0192] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0193] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 14 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.05 (2H), 3.78 (3H), 4.46 (2H), 6.89 (1H), 7.01 (1H), 7.23 (1H), 7.46-7.59 (2H), 8.08-8.18 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos) m/z = 325 [M+H]<+>.

Primer 7

(2S)-1-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}propan-2-amin [0194]

[0195] U ledenom kupatilu 48.2 mg (1.21 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 5 mL anhidrovanog THF-a.97.4 mg (1.3 mmol) (S)-2-Aminopropan-1-ola je polako dodato. Mešanje pri 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.250 mg (0.927 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana tokom 16 h na 40 °C.

[0196] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0197] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 77 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.21 (3H), 3.38-3.53 (1 H), 4.34-4.41 (2H), 7.01 (1H), 7.22-7.37 (2H), 7.56-7.65 (2H), 7.68-7.75 (1H), 8.11-8.19 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt= 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]<+>.

Primer 8

4-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}butan-1-amin

[0198]

[0199] U ledenom kupatilu 18.3 mg (0.457 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 3.5 mL anhidrovanog THF-a.47.2 mg (0.519 mmol) 4-aminobutan-1-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje pri 0 °C je nastavljeno tokom 15 min. 70 mg (0.26 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi.

[0200] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida.

[0201] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 73 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.66-1.81 (2H), 1.81-1.97 (2H), 2.83 (2H), 4.50 (2H), 6.98 (1 H), 7.22-7.38 (2H), 7.57-7.64 (2H), 7.71 (1 H), 8.07-8.16 (2H), 8.38 (5H). LC-MS (Method 2): Rt= 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 323 [M+H]<+>.

Primer 9

3-{[3-(5-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}propan-1-amin

[0202]

[0203] U ledenom kupatilu, 16.4 mg (0.41 mmol) natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 3.1 mL anhidrovanog THF-a.35.8 mg (0.467 mmol) 3-aminopropan-1-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min. 70.0 mg (0.234 mmol) međuproizvoda 4 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 17 h na 35 °C.

[0204] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0205] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC kako bi dao 47 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.99-2.13 (2H), 2.92 (2H), 3.78 (3H), 4.56 (2H), 6.89 (1 H), 7.01 (1 H), 7.23 (1 H), 7.47-7.63 (2H), 8.07-8.19 (2H), 8.39 (1 H).

LC-MS (Method 2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]<+>.

Primer 10

3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}-3-metilbutan-1-amin [0206]

[0207] U ledenom kupatilu, 26.1 mg (0.653 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 5 mL anhidrovanog THF-a.78.1 mg (0.742 mmol) 4-amino-2-metilbutan-2-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.100.0 mg (0.371 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 96 h na sobnoj temperaturi.

[0208] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0209] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 2 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.20 (6H), 1.72-1.83 (2H), 3.39-3.53 (2H), 6.73 (1H), 7.17-7.34 (3H), 7.54-7.64 (2H), 7.68 (1H), 7.78 (1H), 7.89 (1H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos) m/z = 337 [M+H]<+>.

Primer 11

3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}propan-1-amin

[0210]

[0211] U ledenom kupatilu, 18.3 mg (0.457 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 3.5 mL anhidrovanog THF-a.39.8 mg (0.519 mmol) 3-aminopropan-1-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min. 70.0 mg (0.26 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 18 h na sobnoj temperaturi.

[0212] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0213] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 54 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.12 (2H), 2.99 (2H), 4.56 (2H), 7.01 (1H), 7.22-7.38 (2H), 7.56-7.66 (2H), 7.67-7.75 (1 H), 8.07-8.18 (2H), 8.36 (1 H).

LC-MS (Method 1): Rt= 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]<+>.

Primer 12

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}etanamin

[0214]

[0215] U ledenom kupatilu, 10.4 mg (0.261 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 2 mL anhidrovanog THF-a.18.5 mg (0.297 mmol) 2-aminoetan-1-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.40.0 mg (0.148 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 17 h na sobnoj temperaturi.

[0216] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom/metanolom (9:1). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0217] Sirovi proizvod (90 mg) je rastvoren u dihlorometanu, ostatak metanola je dodat. Smeša je ekstrahovana sa vodom, osušena preko magnezijum sulfata, i koncentrovana kako bi dala 45 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.98 (2H), 4.43 (2H), 7.00 (1H), 7.21-7.36 (2H), 7.56-7.64 (2H), 7.71 (1H), 8.06-8.16 (2H).

LC-MS (Method 1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 295 [M+H]<+>.

Primer 13

(2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}propan-1-amin

[0218]

[0219] U ledenom kupatilu, 479 mg (12 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 75 mL anhidrovanog THF-a.600 mg (8 mmol) (2R)-1-aminopropan-2-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.1.08 g (4 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 16 h at 40 °C.

[0220] Reakciona smeša je pažljivo sipana u polu-zasićeni fiziološki rastvor. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani.

[0221] Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom kako bi dao 387 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.48 (3H), 3.06-3.23 (2H), 5.44 (1 H), 6.95 (1 H), 7.22-7.35 (2H), 7.55 (1 H), 7.61 (1 H), 7.70 (1 H), 8.12-8.19 (2H), 8.34 (1 H).

LC-MS (Method 3): Rt= 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]<+>.

Primer 14

4-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}-2-metilbutan-2-amin [0222]

[0223] U ledenom kupatilu, 26.1 mg (0.653 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 5 mL anhidrovanog THF-a.78.1 mg (0.742 mmol) 3-amino-3-metilbutan-1-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.100.0 mg (0.371 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 17 h na sobnoj temperaturi.

[0224] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0225] Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom kako bi dao 81 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.12 (6H), 1.87 (2H), 4.62 (2H), 6.98 (1H), 7.22-7.37 (2H), 7.59-7.70 (3H), 8.10-8.16 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt= 0.81 min; MS (ESIpos) m/z = 337 [M+H]<+>.

Primer 15

(2R)-2-{[3-(5-Hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}-propan-1-amin [0226]

[0227] U ledenom kupatilu, 12.4 mg (0.518 mmol) natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 4 mL anhidrovanog THF-a.29.2 mg (0.388 mmol) (2R)-1-aminopropan-2-ola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.105.0 mg (0.259 mmol) međuproizvoda 13 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 16 h at 40 °C.

[0228] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani.

[0229] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 43 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.42 (3H), 2.78-2.97 (2H), 5.08-5.24 (1H), 6.99 (1H), 7.33 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 7.82 (1H), 8.09-8.19 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt= 0.86 min; MS (ESIpos) m/z = 343 [M+H]<+>.

Primer 16

(2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}-2-feniletan-amin [0230]

[0231] Pri 0-5 °C 102 mg (0.74 mmol) (1R)-2-amino-1-feniletanola je dodato 30 mg (0.75 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 15 min mešanja u ledenom kupatilu, 100 mg (0.37 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazina je dodato. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je je 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovan četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom. Fiziološki rastvor je napravljen alkalnim i ekstrahovan je dva puta sa hloroformom. Organse faze su kombinovane, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Talog je prečišćen sa HPLC kako bi se dobio prinos 39.8 mg (30%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz ,HLOROFORM-d), δ [ppm]= 3.19-3.36 (2H), 5.96 (1 H), 6.91 (1 H), 7.13 (1H), 7.23-7.35 (3H), 7.41 (2H), 7.51 (3H), 7.63 (1H), 7.90 (1H), 8.10 (1H).

LC-MS (Method 2): Rt= 0.90 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]<+>.

Primer 17

(1S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}-1-feniletan-amin [0232]

[0233] U ledenom kupatilu, 48.2 mg (1.21 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 5 mL anhidrovanog THF-a.178 mg (1.3 mmol) (S)-2-fenilglicinola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.250 mg (0.927 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi.

[0234] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa filiološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0235] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 200 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.35-4.44 (1 H), 4.45-4.53 (1 H), 4.56-4.64 (1 H), 6.96 (1H), 7.21-7.38 (5H), 7.47-7.57 (3H), 7.59-7.67 (2H), 8.08-8.15 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt= 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]<+>.

Primer 18

(1R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}-1-fenil-etanamin [0236]

[0237] U ledenom kupatilu, 48.2 mg (1.21 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 5 mL anhidrovanog THF-a.178 mg (1.3 mmol) (R)-2-fenilglicinola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.250 mg (0.927 mmol) međuproizvoda 2 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi.

[0238] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani.

[0239] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 192 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.37-4.44 (1 H), 4.45-4.54 (1 H), 4.56-4.65 (1 H), 6.97 (1 H), 7.21-7.39 (5H), 7.47-7.57 (3H), 7.59-7.68 (2H), 8.09-8.15 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]<+>.

Primer 19

(1S)-2-{[3-(5-Hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}-1-feniletanamin [0240]

[0241] U ledenom kupatilu, 20.7 mg (0.52 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je sipano u 4 mL anhidrovanog THF-a.71 mg (0.52 mmol) (S)-2-fenilglicinola je polako dodato. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 min.105 mg (0.259 mmol) međuproizvoda 13 je dodato, ledeno kupatilo je uklonjeno u rezultujuća smeša je mešana tokom 16 h at 40 °C.

[0242] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani.

[0243] Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC-om kako bi dao 41 mg jedinjenja iz naslova kao čvrsti materijal.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.38-4.44 (1H), 4.51-4.63 (2H), 7.01 (1H), 7.24-7.31 (1H), 7.36 (3H), 7.49-7.57 (3H), 7.65-7.70 (1H), 7.73 (1H), 8.13-8.18 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 405 [M+H]<+>.

Primer 20

1-(trans-3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}ciklobutil)-metanamin

[0244]

[0245] Pri 0-5 °C 153 mg (1.11 mmol) trans -3-(aminometil)ciklobutanol hidrohlorida je dodato 89 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 min mešanja u ledenom kupatilu, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazina je dodato. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je supana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida. Ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Talog je prečišćen sa HPLC-om kako bi se dobio prinos 114 mg (61%) proizvoda.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.21-2.44 (5H), 2.77 (2H), 5.36-5.44 (1H), 7.01 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.59 (1H), 7.62 (1H), 7.70-7.75 (1H), 7.71-7.75 (1H), 8.11-8.17 (2H). LC-MS (Method 2): Rt= 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]<+>.

Primer 21

2-(2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}etoksi)etan-amin [0246]

[0247] Pri 0-5 °C 117 mg (1.11 mmol) 2-(2-aminoetoksi)etanola je dodato 44.5 mg (1.11 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 min mešanja u ledenom kupatilu, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazina je dodato. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Talog je prečišćen sa HPLC-om kako bi se dobio prinos 138 mg (73%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, METHANOL-d4), δ [ppm] = 2.84 (2H), 3.63 (2H), 3.95-4.01 (2H), 4.67-4.73 (2H), 7.00 (1 H), 7.22-7.36 (2H), 7.51-7.56 (1 H), 7.60 (1 H), 7.63-7.69 (1 H), 7.98 (1 H), 8.09 (1 H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]<+>.

Primer 22

trans-3-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}metil)ciklobutanamin [0248]

[0249] Pri 0-5 °C 153 mg (1.11 mmol) trans-3-aminociklobutil)metanol hidrohlorida je dodato 89 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 min mešanja u ledenom kupatilu, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazina je dodato. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Talog je prečišćen sa HPLC-om kako bi se dobio prinos 77 mg (41%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.79-1.92 (2H), 2.11-2.22 (2H), 2.58-2.69 (1 H), 3.46-3.59 (1 H), 4.49 (2H), 7.02 (1 H), 7.23-7.36 (2H), 7.57-7.66 (2H), 7.71-7.77 (1H), 8.14 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]<+>.

Primer 23

(1R,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}cikloheksan-amin

[0250]

[0251] Pri 0-5 °C 153 mg (1.11 mmol) (1R,2R)-2-aminocikloheksanol hidrohlorida je dodato 89 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 min mešanja u ledenom kupatilu, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazina je dodato. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa HPLC-om kako bi se dobio prinos 113 mg (58%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.26-1.59 (4H), 1.63-1.94 (3H), 2.81-2.91 (1H), 4.66-4.77 (1H), 7.01 (1H), 7.23-7.37 (2H), 7.52 (1H), 7.61 (1H), 7.68-7.73 (1H), 8.11-8.19 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 349 [M+H]<+>.

Primer 24

(1S,2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}ciklopentan-amin [0252]

[0253] Pri 0-5 °C 204 mg (1.48 mmol) (1S,2S)-2-aminociklopentanol hidrohlorida je dodato 118.6 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 10 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 min mešanja u ledenom kupatilu, 200 mg (0.74 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazina je dodato. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Talog je rastvoren u DMF-u. Nerastvorljiv materijal je filtriran i ispran sa metanolom. Filtrat je prečišćen sa HPLC-om kako bi se dobio prinos 6.7 mg (27%) proizvoda.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.45 (1 H), 1.63-1.87 (3H), 1.90-2.01 (1 H), 2.30-2.41 (1 H), 3.41-3.47 (1 H), 5.07-5.14 (1 H), 6.97 (1 H), 7.23-7.36 (2H), 7.59-7.66 (2H), 7.72 (1 H), 8.09-8.16 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]<+>.

Primer 25

(1S,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oksi}ciklopentan-amin so sa mravljom kiselinom

[0254]

[0255] Na 0-5 °C 153 mg (1.11 mmol) (1S,2R)-2-aminociklopentanol hidrohlorida je dodato u 89 mg (2.23mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je 4 puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo 78 mg (37%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.54-1.87 (3H), 1.92-2.05 (2H), 2.18-2.32 (1 H), 3.49-3.58 (1 H), 5.28-5.35 (1 H), 7.03 (1 H), 7.23-7.37 (2H), 7.57 (1 H), 7.59-7.65 (1 H), 7.70-7.76 (1 H), 8.12-8.19 (2H), 8.24 (1 H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]<+>.

Primer 26

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-fenilpropan-1-amin so sa mravljom kiselinom

[0256]

[0257] Na 0-5 °C 209 mg (1.11 mmol) 1-amino-3-fenilpropan-2-ola hidrohlorida je dodato u 89 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane pomoću fiziološkog rastvora, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bilo se dobilo 105 mg (44%) proizvoda.

<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.96-3.05 (2H), 3.12-3.17 (1H), 3.18-3.23 (1H), 5.45-5.51 (1H), 7.01 (1H), 7.18-7.22 (1H), 7.26 (2H), 7.32-7.40 (4H), 7.60 (1H), 7.66-7.69 (1H), 7.70-7.73 (1H), 8.16-8.19 (2H), 8.25 (1H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 385 [M+H]<+>.

Primer 27

1-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}metil)ciklobutan-amin [0258]

[0259] Na 0-5 °C 112.5 mg (1.11 mmol) (1-aminociklobutil)metanola je dodato u 44.5 mg (1.11 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a.

Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je 2 h na sobnoj temperaturi. Mešana je preko noći na 50 °C. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo 53 mg (28%) proizvoda.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.74-1.85 (2H), 1.99 (2H), 2.16-2.24 (2H), 4.45 (2H), 7.04 (1 H), 7.25-7.35 (2H), 7.61-7.66 (2H), 7.74 (1 H), 8.13-8.19 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt= 0.83 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]<+>.

Primer 28

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}heks-5-en-1-amin

[0260]

[0261] Korak 1: Određena količina malih kristala joda je dodata u 458 mg (18.85 mmol) strugotina magnezijuma u 5 mL anhidrovanog THF-a. Rastvor 2.544 g (18.85 mmol) (bromometil)ciklopropana je dodato u 5 mL anhidrovanog THF-a. Mešano je 10 minuta i reakcija je ohlađena do sobne temperature. Ovaj rastvor je dodat pri hlađenju u 1 g (6.28 mmol) tert-butil (2-oksoetil)karbamata u 10 mL anhidrovanog THF-a. Mešano je 2 h na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor amonijum hlorida je dodat, slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksid gelu (heksan/etil acetat gradijent 1:1) dobijajući 363 mg (27%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 1.44 (9H), 1.49-1.58 (2H), 2.05-2.30 (2H), 2.37 (1 H), 2.97-3.03 (1 H), 3.23-3.37 (1 H), 3.66-3.79 (1 H), 4.90 (1 H), 4.98 (1 H), 5.05(1H), 5.83(1H).

[0262] Korak 2: 2.09 mL (8.36 mmol) rastvora hlorovodonika (4M u 1,4-dioksan) je polako dodato u 0.36 g (1.67 mmol) tert-butil (2-hidroksiheks-5-en-1-il)karbamata u 3.6 mL 1,4-dioksana. Mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovano je u rotacionom isparivaču. Čvrsti ostatak je zdrobljen dva puta sa dietil etrom dajući 190 mg (67%) proizvoda kao hidrogen hlorida.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.32-1.52 (2H), 1.93-2.18 (2H), 2.51-2.65 (1H), 2.74-2.88 (1H), 3.57-3.68 (1H), 4.93 (1H), 5.00 (1H), 5.21 (1H), 5.78 (1H), 7.90 (3H).

[0263] Korak 3: Na 0-5 °C 168.7 mg (1.11 mmol) 1-aminoheks-5-en-2-ol hidrohlorida je dodato u 89 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo 92 mg (47%) proizvoda.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.86-1.94 (2H), 2.11-2.27 (2H), 2.87-2.98 (2H), 4.90-4.95 (1H), 4.97-5.05 (1H), 5.11-5.18 (1H), 5.79-5.91 (1H), 6.99 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.57 (1H), 7.63 (1H), 7.68-7.73 (1H), 8.13 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt= 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 349 [M+H]<+>.

Primer 29

1-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-metilpropan-2-amin [0264]

[0265] Na 0-5 °C 132.2 mg (1.48 mmol) 2-amino-2-metilpropan-1-ola je dodato u 59 mg (1.48 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 200 mg (0.74 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida. 20 mL etil acetata je dodato i slojevi su odvojeni. Čvrsti deo u vodenoj fazi je filtriran, ispran dva puta sa vodom i dva puta sa heksanom. Čvrsti deo je osušen u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo 133 mg (56%) proizvoda.

<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.50-0.55 (1 H), 0.56-0.67 (3H), 1.23-1.30 (1H), 3.08-3.13 (1H), 3.14-3.18 (1H), 4.82-4.87 (1H), 7.04 (1H), 7.31 (1H), 7.34-7.39 (1H), 7.54 (1H), 7.64-7.67 (1H), 7.74-7.77 (1H), 8.16-8.19 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]<+>.

Primer 30

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-ciklopropiletan-amin [0266]

[0267] Na 0-5 °C 150 mg (1.48 mmol) 2-amino-1-ciklopropiletanola je dodato u 59.3 mg (1.48 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 10 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je , 200 mg (0.74 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida.

Ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a dobijajući 89 mg (36%) proizvoda.

LC-MS (Method 2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]<+>.

Primer 31

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-(morfolin-4-il)-propan-1-amin

[0268]

[0269] Na 0-5 °C 278.4 mg (1.11 mmol) 1-amino-3-(morfolin-4-il)propan-2-ol etanedioata (1:1) je dodato u 144.6 mg (3.62 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano 2 h na sobnoj temperaturi. Dodato je 26.7 mg (1.11 mmol) natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju). Mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida. Ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom.

Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo 145 mg (66%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.70 (2H), 2.96-3.05 (1H), 3.08-3.17 (1H), 3.38-3.53 (4H), 5.38-5.48 (1H), 6.98 (1H), 7.24-7-37 (2H), 7.60-7.70 (3H), 8.11-8.18 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]<+>.

Primer 32

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamin

[0270]

[0271] Na 0-5 °C 107 mg (0.74 mmol) 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanola je dodato u 29.7 mg (0.74 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju, ispran sa heksanom) u 5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 100 mg (0.37 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida. Dodat je etil acetat, slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo 85 mg (61%) proizvoda.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.30-1.52 (2H), 1.55-1.62 (1 H), 1.68-1.82 (2H), 3.04 (1 H), 3.28 (2H), 3.84-3.92 (2H), 4.37 (1 H), 4.56 (1 H), 7.02 (1 H), 7.25-7.36 (2H), 7.60 (1H), 7.61-7.64 (1H), 7.67-7.71 (1H), 8.13-8.18 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 379 [M+H]<+>.

Primer 33

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-4-metilpentan-1-amin [0272]

[0273] Na 0-5 °C 173.8 mg (1.48 mmol) 1-amino-4-metilpentan-2-ola je dodato u 59.3 mg (1.48 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 10 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 200 mg (0.74 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida.

Ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo 135 mg (52%) proizvoda.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.89 (3H), 0.98 (3H), 1.55-1.65 (1H), 1.68-1.80 (2H), 2.97 (1H), 3.03 (1H), 5.36 (1H), 6.97 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.60-7.69 (3H), 8.11-8.16 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos) m/z = 351 [M+H]<+>.

Primer 34

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propane-1,3-diamin

[0274]

[0275] Na 0-5 °C 100 mg (1.11 mmol) 1,3-diaminopropan-2-ola je dodato u 44.5 mg (1.11 mmol) natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida.

Ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su. Ostatak je tretiran sa DMF-om i nerastvoreni proizvod je filtriran kako bi dao 185 mg (10%) proizvoda nakon sušenja u vakuumu. Filtrat je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo dodatnih 35 mg (17%) proizvoda kao soli sa mravljom kiselinom.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.90-3.02 (4H), 5.02 (1 H), 6.99 (1 H), 7.24-7.35 (2H), 7.58-7.64 (2H), 7.72 (1 H), 8.10-8.15 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos) m/z = 324 [M+H]<+>.

Primer 35

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-(tetrahidrofuran-3-il)etanamin

[0276]

[0277] Na 0-5 °C 186.5 mg (1.11 mmol) 2-amino-1-(tetrahidrofuran-3-il)etanol hidrohlorida je dodato u 89 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida. Ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušeni su preko magnezijum sulfata i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo 60 mg (30%) proizvoda kao mešavine diastomera.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.51-1.92 (3H), 1.93-2.09 (1H), 2.73-3.11 (3H), 3.53-3.69 (2H), 3.69-3.85 (2H), 5.14-5.22 (1 H), 6.97-7.04 (1 H), 7.24-7.36 (2H), 7.55-7.66 (2H), 7.70-7.75 (1H), 8.13 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 365 [M+H]<+>.

Primer 36

trans-3-{[3-(4-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-ciklobutanamin

[0278]

[0279] Korak 1: U ledenom kupatilu, rastvoreno je 17.4 mg (0.434 mmol) natrijumhidrida (60% disperziaj u mineralnom ulju) u 4 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 81.3 mg (0.434 mmol) tert-butil (trans-3-hidroksiciklobutil)karbamata. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno još 15 minuta. Dodato je 73.5 mg (0.217 mmol) od 6-hloro-3-(4-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 18 h na 40 °C.

[0280] Reakciona smeša je pažljivo sipana u poluzasićeni fiziološki rastvor. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani su kako bi dali sirovi proizvod koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u koraku 2.

[0281] Korak 2: U 95 mg sirovog proizvoda iz koraka 1 u 4 mL dihlorometana je dodato 2 mL trifluorosirćetne kiseline. Smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodato je 2 mL vodenog amonijaka (30 vol% amonijaka u vodi).Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa mešavinom difluorometana i metanola (95:5 vol%). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan je.

[0282] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 28 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.40-2.48 (2H), 2.54 (3H), 3.71-3.82 (1H), 5.43-5.53 (1 H), 7.07 (1 H), 7.16 (1 H), 7.38 (1 H), 7.52-7.61 (2H), 8.19-8.33 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]<+>.

Primer 37

trans-3-{[3-(5-Hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-ciklobutanamin

[0283]

[0284] U ledenom kupatilu, 33.5 mg (0.838 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 2 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 69.1 mg (0.559 mmol) trans-3-aminociklobutanol hidrohlorida u 2 mL od 1:1 mešavine anhidrovanog DMF-a i anhidrovanog THF-a. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno tokom 15 minuta. Dodato je 100mg (0.279 mmol) od 6-hloro-3-(5-hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 72 h na 40 °C.

[0285] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0286] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 44 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.65-3.80 (1 H), 5.46-5.58 (1 H), 7.03 (1 H), 7.30-7.38 (1H), 7.60 (1H), 7.63-7.70 (1H), 7.81 (1H), 8.12-8.20 (1H) (metilenske grupe na ciklobutenilskom ostatku nisu vidljive, verovatno skrivene pod DMSO-vrhom).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos) m/z = 355 [M+H]<+>.

Primer 38

trans-3-{[3-(5-Methoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-ciklobutanamin

[0287]

[0288] U ledenom kupatilu, 25.4 mg (0.635 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 2 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 52.9 mg (0.43 mmol) trans-3-aminociklobutanol hidrohlorida u 2 mL od 1:1 mešavine anhidrovanog DMF-a i anhidrovanog THF-a. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 100 mg (0.287 mmol) od 6-hloro-3-(5-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 72 h na 40 °C.

[0289] Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sveže pripremljena smeša od 9 mg (0.225 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) i 18 mg (0.146 mmol) trans-3-aminociklobutanol hidrohlorid u 1 mL od 1:1 mešavine anhidrovanog DMF-a i anhidrovanog THF-a je dodato reakcionoj smeši. Mešanje na 40 °C je nastavljeno na 18 h.

[0290] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0291] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 54 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.53 (4H), 3.68-3.77 (1 H), 3.79 (3H), 5.47-5.58 (1H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 7.26 (1H), 7.48-7.57 (2H), 8.09-8.17 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 351 [M+H]+.

Primer 39

trans-3-{[3-(5-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-ciklobutanamin

[0292]

[0293] Korak 1: U ledenom kupatilu, 11.5 mg (0.288 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 4 mL anhidrovanog THF. Polako je dodato 53.9 mg (0.288 mmol) tert-butil (trans-3-hidroksiciklobutil)karbamata. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 69 mg (0.144 mmol) od 6-hloro-3-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 18 h na 40 °C.

[0294] Reakciona smeša je pažljivo sipana u poluzasićeni fiziološki rastvor. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani su kako bi dali sirovi proizvod koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u koraku 2.

[0295] Korak 2: U 63 mg sirovog proizvoda iz koraka 1 u 4 mL dihlorometana je dodato 2 mL trifluorosirćetne kiseline. Smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je 2 mL vodenog amonijaka (30 vol% amonijak u vodi). Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa mešavinom dihlorometana i metanola (95:5 vol%). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan je.

[0296] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 18 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.56-2.63 (4H), 3.78-3.87 (1H), 5.53-5.62 (1H), 7.07 (1H), 7.16-7.24 (1H), 7.48-7.53 (1H), 7.62 (1H), 7.67-7.72 (1H), 8.17-8.25 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]+.

Primer 40

3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-metilpropan-1-amin [0297]

[0298] U ledenom kupatilu, 44.5 mg (1.11 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 8 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 99.2 mg (1.11 mmol) 3-amino-2-metil-propan-1-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 150 mg (0.556 mmol) od 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 72 h na 40 °C.

[0299] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0300] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 147 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.12 (3H), 2.22-2.32 (1 H), 2.74-2.82 (1 H), 2.87-2.96 (1 H), 4.40-4.54 (2H), 7.03-7.11 (1 H), 7.26-7.42 (2H), 7.68 (2H), 7.73-7.80 (1 H), 8.16-8.23 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 323 [M+H]+.

Primer 41

1-Ciklopropil-2-{[3-(4-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}etanamin

[0301]

[0302] U ledenom kupatilu, 32 mg (0.8 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 3 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 73.5 mg (0.534 mmol) 2-amino-2-ciklopropiletanol hidrohlorida i 1 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 80 mg (0.267 mmol) od 6-hloro-3-(4-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 20 h na sobnoj temperaturi.

[0303] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0304] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 52 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.44 (4H), 0.80-0.97 (1 H), 2.63-2.71 (1 H), 3.91 (3H), 4.25-4.33 (1 H), 4.53-4.62 (1 H), 6.83 (1 H), 7.01 (1 H), 7.19-7.32 (2H), 7.53 (1 H), 8.09-8.18 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 365 [M+H]<+>.

Primer 42

(2R)-1-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-2-amin

[0305]

[0306] U ledenom kupatilu, 57.8 mg (1.44 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 6 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 117 mg (1.56 mmol) (R)-2-amino-propan-1-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 300 mg (1.11 mmol) od 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi.

[0307] Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićeni rastvor vodenog amonijum hlorida. Talog je filtriran i podvrgnut fleš hromatografiji kako bi dao 23 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.16 (3H), 1.70-1.75 (1H), 4.28 (2H), 7.06 (1 H), 7.30 (2H), 7.62 (1 H), 7.64 (1 H), 7.73-7.77 (1 H), 8.15-8.20 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]<+>.

Primer 43

(2R)-1-{[3-(5-Hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-propan-2-amin [0308]

[0309] U ledenom kupatilu, 21 mg (0.526 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 3.5 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 39.5 mg (0.526 mmol) (R)-2-amino-propan-1-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 94.1 mg (0.263 mmol) od 6-hloro-3-(5-hloro-1benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 16 h na 40 °C.

[0310] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0311] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 72 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.20 (3H), 3.43 (1 H), 4.29-4.41 (2H), 7.03 (1H), 7.33 (1H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 7.79 (1H), 8.13-8.20 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos) m/z = 343 [M+H]<+>.

Primer 44

1-[3-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}metil)oksetan-3-il]metanamin

[0312]

[0313] U ledenom kupatilu, 23.7 mg (0.593 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 4.8 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 69.5 mg (0.593 mmol) ([3-(aminometil)oksetan-3-il]metanola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 80 mg (0.297 mmol) od 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 72 h na 40 °C.

[0314] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0315] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 64 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.12 (2H), 3.82-3.91 (2H), 4.49 (2H), 4.58 (2H), 4.76 (2H), 7.07 (1H), 7.27-7.40 (2H), 7.66 (1H), 7.73-7.80 (2H), 8.19 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 351 [M+H]+.

Primer 45

(2S)-1-{[3-(4-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-propan-2-amin [0316]

[0317] U ledenom kupatilu, 21.2mg (0.532 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 4 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 39.9 mg (0.532 mmol) (S)-2-aminopropan-1-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastvljeno na 15 minuta. Dodato je 90 mg (0.266 mmol) od 6-hloro-3-(4-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 23 h na 40 °C.

[0318] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0319] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 41 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.12 (3H), 1.63-1.98 (1 H), 4.23 (2H), 7.04 (1 H), 7.12 (1 H), 7.34 (1 H), 7.49-7.55 (2H), 8.12-8.17 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos) m/z = 327 [M+H]<+>.

Primer 46

(1S)-2-{[3-(4-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-feniletanamin

[0320]

[0321] U ledenom kupatilu, 21.2mg (0.532 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 4 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 73 mg (0.532 mmol) (S)-2-fenilglicinola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastaljeno tokom 15 minuta. Dodato je 90 mg (0.266 mmol) od 6-hloro-3-(4-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 23 h na 40 °C.

[0322] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0323] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 41 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 4.42 (2H), 4.59 (1 H), 7.00 (1 H), 7.07-7.15 (1 H), 7.22-7.29 (1 H), 7.30-7.38 (3H), 7.48-7.56 (4H), 8.11-8.18 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt= 0.95 min; MS (ESIpos) m/z = 389 [M+H]<+>.

Primer 47

(2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amin [0324]

[0325] U ledenom kupatilu, 3.91 g (97.9 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 616 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 5 g (65.2 mmol) (S)-1-amino-propan-2-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 8.78 g (32.6 mmol) od 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi.

[0326] Reakciona smeša je pažljivo sipana u 500 mL poluzasićenog fiziološkog rastvora. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani su.

[0327] Sirovi proizvod je digestovan sa metil-tert-butiletrom kako bi dao 5.5 g jedinjenja iz naslova.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.18 (3H), 3.28-3.43 (2H), 3.94-4.08 (1H), 4.81 (1H), 6.85 (1H), 7.19-7.33 (3H), 7.54 (1H), 7.59 (1H), 7.64-7.70 (1H), 7.79 (1 H), 7.90 (1 H). LC-MS (Method 3): Rt= 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]<+>.

Primer 48

(2R)-2-{[3-(7-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-propan-1-amin [0328]

[0329] U ledenom kupatilu, 21.3 mg (0.532 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 4 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 39.9 mg (0.532 mmol) (R)-1-amino-propan-2-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastvljeno na 15 minuta. Dodato je 90 mg (0.266 mmol) od 6-hloro-3-(7-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi.

[0330] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0331] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 58 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.46 (3H), 2.96 (2H), 5.18-5.31 (1H), 7.02 (1H), 7.21-7.37 (2H), 7.55-7.73 (2H), 8.12-8.27 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos) m/z = 327 [M+H]<+>.

Primer 49

(2R)-2-[[3-(5-Metil-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksil-propan-1-amin [0332]

[0333] U ledenom kupatilu, 20.6 mg (0.515 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 4 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 38.7 mg (0.515 mmol) (R)-1-amino-propan-2-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 100.0 mg (0.257 mmol) od 6-Hloro-3-(5-metil-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 48 h na 40 °C.

[0334] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0335] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 46 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.42 (3H), 2.38 (3H), 2.87 (2H), 5.15 (1H), 6.96 (1H), 7.08-7.15 (1H), 7.46-7.53 (3H), 8.07-8.16 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos) m/z = 323 [M+H]<+>.

Primer 50

(2S)-1-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-fenil-propan-2-amin [0336]

[0337] U ledenom kupatilu, 29.7 mg (0.742 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 5 mL anhidrovanog THF-a. Polako je dodato 112 mg (0.742 mmol) (2S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastvljeno na 15 minuta. Dodato je 60.0 mg (0.20 mmol) od 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 17 h na 40 °C.

[0338] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0339] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 117 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.74-2.82 (1 H), 2.92 (1 H), 3.45-3.52 (1 H), 4.27 (1H), 4.40 (1H), 7.03 (1H), 7.18 (1H), 7.23-7.37 (6H), 7.50 (1H), 7.62 (1H), 7.71 (1H), 8.11-8.18 (2H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos) m/z = 385 [M+H]<+>.

Primer 51

1-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}metil)ciklo-propanamin

[0340]

[0341] U ledenom kupatilu, 20.4 mg (0.512 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 4 mL anhidrovanog THF-a. Rastvoreno je 44.6 mg (0.512 mmol) (1-aminociklopropil)metanola u smeši 2 mL anhidrovanog THF-a i 2 mL anhidrovanog DMF-a i polako dodato. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastvljeno na 15 minuta. Dodato je 100 mg (0.371 mmol) of 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 72 h na 40 °C.

[0342] 20 mg (0.23 mmol) (1-aminociklopropil)-metanola rastvoreno je u 1 mL anhidrovanog THF-a je tretirano sa 9.2 mg (0.23 mmol) natrijumhidrida (60% disperzijau mineralnom ulju) na 0 °C na 15 minuta. Rezultujuća smeša je zatim dodata u reakcionu posudu i reakcija je mešana 48 h na 40 °C.

[0343] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0344] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 14 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.60 - 0.67 (m, 2H), 0.72 - 0.79 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.29 -7.32 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.64 - 7.68(m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.19(d, 1H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 321 [M+H]<+>.

Primer 52

3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-fenilpropan-1-amin

[0345]

[0346] U ledenom kupatilu, 89 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u smeši 4 mL anhidrovanog THF-a i 4 mL anhidrovanog DMF-a. Polako je dodato 209 mg (1.11 mmol) 3-amino-2-fenilpropan-1-ol hidrohlorida. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastvljeno na 15 minuta. Dodato je 150 mg (0.556 mmol) of 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 72 h na 40 °C.

[0347] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su.

[0348] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 149 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.99-3.07 (1 H), 3.13-3.21 (1 H), 3.34-3.43 (1H), 4.70-4.85 (2H), 6.97 (1H), 7.23-7.42 (7H), 7.60-7.68 (3H), 8.09-8.16 (2H), 8.27 (1 H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos) m/z = 385 [M+H]<+>.

Primer 53

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-(4-fluorofenil)-propan-1-amin

[0349]

[0350] Korak 1: Određena količina malih kristala joda je dodata u 1.145 g (47.1 mmol) strugotina magnezijuma u 25 mL anhidrovanog dietil etra. Rastvor od 8.906 g (47.1 mmol) 1-(bromometil)-4-fluorobenzena u 20 mL anhidrovanog dietil etra je dodat. Mešano je 1 h uz refluks i reakcija je ohlađena do sobne temperature. Rastvor je dodat polako pod hlađenjem u ledeno kupatilo u 2.5 g (15.7 mmol) tert-butil (2-oksoetil)karbamata u 25 mL anhidrovanog THF-a. Mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor amonijum hlorida je dodat, slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom.

Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa vodom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen na silikatnom gelu (heksan/etil acetat gradijent 1:1) dajući 1.72 g (41%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz ,CHLOROFORM-d), δ [ppm]= 1.45 (9H), 2.64-2.82 (2H), 3.00-3.13 (1H), 3.28-3.41 (1H), 3.85-3.95 (1H), 4.81-4.99 (1H), 6.95-7.04 (2H), 7.18 (2H).

[0351] Korak 2: Polako je dodato 1.62 mL (6.50 mmol) rastvora hlorovodonika (4M u 1,4-dioksana) u 0.35 g (1.30 mmol) tert-butil [3-(4-fluorofenil)-2-hidroksipropil]karbamata u 2.8 mL 1,4-dioksana. Mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovano je u rotacionom isparivaču. Čvrsti ostatak je zdrobljen sa dietil etrom i tri puta sa tuluenom. Čvrsti deo je osušen na 45 °C pod vakuumom dajući 240 mg (90%) proizvoda kao hidrogen hlorida.

<1>H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 2.51-2.84 (4H), 3.78-3.90 (1H), 7.03-7.13 (2H), 7.19-7.28 (2H), 7.95 (3H).

[0352] Korak 3: Na 0-5 °C 240 mg (1.17 mmol) 1-amino-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol hidrohlorida je dodato u 93.3 mg (2.33 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 7.5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 157.4 mg (0.58 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor amonijum hlorida. Ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 18 mg (8%) proizvoda.

<1>H-NMR (600 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 2.93 (2H), 3.11-3.20 (2H), 5.33-5.39 (1H), 7.01 (1 H), 7.07 (2H), 7.32-7.40 (4H), 7.57 (1 H), 7.66-7.69 (1 H), 7.75 (1 H), 8.16 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos) m/z = 403 [M+H]<+>.

Primer 54

2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-(piridin-4-il)-propan-1-amin

[0353]

[0354] Na 0-5 °C 269.5 mg (1.11 mmol) 1-amino-3-(piridin-4-il)propan-2-ol etandioata (1:1) (rastvorenog u 4 mL anhidrovanog DMF-a i sušenog 96 h preko 0.3 nm molekularnih sita) je dodato u 133.5 mg (3.34 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 4 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 5 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-benzofur-2-il)-6-hloroimidazo[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor amonijum hlorida. Ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane su. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi se dobilo 26 mg (12%) proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 2.93-3.10 (2H), 3.11-3.26 (2H), 5.47-5.59 (1H), 6.96 (1H), 7.26-7.39 (4H), 7.52 (1H), 7.60-7.72 (2H), 8.10-8.18 (2H), 8.38 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt= 0.63 min; MS (ESIpos) m/z = 386 [M+H]<+>.

Primer 55, Metod A

(2R)-2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-(piridin-3-il)etanamin [0355]

[0356] Na 0-5 °C 157 mg (0.74 mmol) (1R)-2-amino-1-(piridin-3-il)etanol dihidrohlorida je dodato u 89 mg (2.23 mmol) natrijumhidrida (60% u mineralnom ulju) u 5 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon 15 minuta mešanja u ledenom kupatilu, dodato je 100 mg (0.37 mmol) 3-(1benzofur-2-il)-6-hloroimidazo-[1,2-b]piridizina. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane su. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a. HPLC rastvor je prilagođen na alkalni pH i koncentrovan.

Ostatak je rastvoren u hloroformu, ispran dva puta sa vodom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan kako bi se dobilo 95 mg (68%) proizvoda.

<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.04-3.08 (1 H), 3.12-3.17 (1 H), 6.01-6.05 (1H), 7.18 (1H), 7.25 (1H), 7.34 (2H), 7.40-7.43 (1H), 7.62-7.65 (1H), 7.76-7.79 (1H), 7.95-7.98 (1H), 8.12 (1H), 8.21 (1H), 8.47-8.50 (1H), 8.83 (1H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 372 [M+H]<+>.

[0357] Primeri u tabeli 2 su pripremljeni analogno metodi A.

Tabela 2

Primer 61

(1S)-2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(4-fluorofenil)etanamin

[0358]

[0359] U ledenom kupatilu, 45 mg (1.11 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) si rastvoreni u 5 mL tetrahidrofurana. Polako je dodato 142 mg (0.742 mmol) (2S)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)etanol hidrohlorida. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 100 mg (0.371 mmol) međuproizvoda 2, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 120 h na 40 °C.

[0360] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan je.

[0361] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 96 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.51-2.55 (2H), 4.48 (1 H), 4.58 (2H), 7.00 (1H), 7.20 (2H), 7.31 (2H), 7.53-7.62 (3H), 7.63-7.73 (2H), 8.11-8.23 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos) m/z = 389 [M+H]<+>.

Primer 62

(1S)-2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(4-hlorofenil)etanamin [0362]

[0363] U ledenom kupatilu, 45 mg (1.11 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 5 mL tetrahidrofurana. Polako je dodato 154 mg (0.742 mmol) (2S)-2-Amino-2-(4-hlorofenil)etanol idrohlorida. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 100 mg (0.371 mmol) međuproizvoda 2, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 120 h na 40 °C.

[0364] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan je.

[0365] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 65 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.51-2.55 (2H), 4.46 (1H), 4.58 (2H), 6.99 (1 H), 7.31 (2H), 7.42 (2H), 7.53-7.60 (3H), 7.67 (2H), 8.12-8.22 (2H).

LC-MS (Method 2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 405 [M+H]<+>.

Primer 63

2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(piridin-3-il)ethanamin [0366]

[0367] U ledenom kupatilu, 119 mg (2.97 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) si rastvoreni u 20 mL tetrahidrofurana. Polako je dodato 410 mg (2.97 mmol) 2-Amino-3-piridiniletanola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 400 mg (1.48 mmol) međuproizvoda 2, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 18 h na 40 °C.

[0368] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan je.

[0369] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 356 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.44-4.51 (1 H), 4.58-4.69 (2H), 7.01 (1 H), 7.36 (3H), 7.62 (3H), 7.93-8.00 (1 H), 8.12-8.23 (2H), 8.46-8.53 (1 H), 8.73 (1 H).

LC-MS (Method 3): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 372 [M+H]<+>.

Primer 64

3-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-(4-fluorofenil)propan-1-amin

[0370]

[0371] U ledenom kupatilu, 18 mg (0.741 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) je rastvoreno u 11 mL tetrahidrofurana. Polako je dodato 94 mg (0.556 mmol) 3-amino-1-(4-fluorofenil)propan-1-ola. Nakon potpunog dodavanja, mešanje na 0 °C je nastavljeno na 15 minuta. Dodato je 100 mg (0.371 mmol) međuproizvoda 2, ledeno kupatilo je uklonjeno i rezultujuća smeša je mešana 17 h na 40 °C.

[0372] Reakciona smeša je pažljivo sipana u vodu. Smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan je.

[0373] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a kako bi dao 27 mg jedinjenja iz naslova kao čvrstog materijala.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.05-2.19 (1 H), 2.20-2.34 (1 H), 2.85-2.94 (2H), 6.16-6.23 (1H), 7.15 (1H), 7.21-7.39 (5H), 7.63 (3H), 7.75-7.81 (1H), 8.11 (1 H), 8.19 (1 H), 8.38 (1H).

LC-MS (Method 2): Rt = 1.0 min; MS (ESIpos) m/z = 403 [M+H]<+>.

[0374] Dalje, jedinjenja formule (I) prema datom pronalasku mogu biti pretvorena u bilo koju so, kao što je ovde opisano, pomoću bilo koje metode koja je poznata osobi koja je stručna u ovoj oblasti. Slično, bilo koja so jedinjenja formule (I) prema datom pronalasku može biti pretvorena u slobodno jedinjenje, pomoću metode koja je poznata osobi koja je stručna u ovoj oblasti.

Farmaceutski sastavi jedinjenja pronalaska

[0375] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže jedno ili više jedinjenja prema datom pronalasku. Ovi sastavi mogu biti iskorišćeni kako bi se dobili željeni farmakološki efekti putem davanja pacijentu po potrebi. Pacijent, za svrhu ovog pronalaska, je sisar, uključujući čoveka kome je potreban tretman za određeno stanje ili bolest. Stoga, dati pronalazak uključuje farmaceutske sastave koji se sastoje iz farmaceutski prihvatljivih nosioca i farmaceutski efektivnih količina jedinjenja ili njihovih soli, datog pronalaska.

Farmaceutski prihvatljivi nosioc je poželjno nosioc koji je relativno netoksičan i neškodljiv za pacijenta u koncentraciji u konsistenciji sa efektivnom aktivnošću aktivnog sastojka tako da bilo koji neželjeni efekti koji se mogu pripih nosiocu ne odražavaju na korisne efekte aktivnog sastojka. Farmaceutski efektivna količina jedinjenja je poželjno ta količina koja daje rezultat ili utiče na određeno stanje koje se tretira. Jedinjenja prema datom pronalasku mogu biti davana sa farmaceutski prihvatljivim nosiocima koji su poznati u ovoj oblasti upotrebom konvencionalnih oblika doznih jedinica, uključujući neposredne, spore i vremenski otpremne preparate, oralne, parentalne, lokalne, nazalne, oftamološke, optičke, sublingvalne, rektalne, vaginalne i slične.

[0376] Za oralno davanje, jedinjenja mogu biti formulisana kao čvrsti ili tečni preparati kao što su kapsule, pilule, tablete, pastile, rastopi, praškovi, suspenzije ili emulzije, i mogu biti pripremljeni prema metodama koje su poznate u ovoj oblasti za spravljanje farmaceutskih sastava. Forme doza čvrstih jedinica mogu biti kapsule koje mogu biti običnog čvrstog ili mekog-želatinastog tipa koje sadrže, na primer, surfakante, maziva i inertne filere kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni skrob.

[0377] U drugim otelotvorenjima, jedinjenja prema datom pronalasku mogu biti tabletirana sa konvencionalnim bazama tableta kao što su laktoza, saharoza ili kukuruzni skrob u kombinaciji sa vezivima kao što je akacija, kukuruzni skrob ili želatin, dezintegracioni agensi su namenjeni da pomognu razgradnju i rastvaranje tablete nakon davanja kao što je krompirni skrob, alginska kiselina, kukuruzni skrob i guar guma, tragant guma, akacija, lubrikanti su namenjeni da poboljšanju protok granulacije tablete i da spreče adheziju materijala tablete za površinu kalupa i prevoja tablete, na primer talk, stearična kiselina ili magnezijum, kalcijum ili cink stearat, izbeljivači, boje i arome kao što je pepermint, zimzelena ulja ili ukusi višnje, namenjeni da povećaju estetske kvalitete tableta i da ih načine prihvatljivijim za pacijenta. Odgovarajući ekscipijenti za upotrebu u oralnim formama za doziranje uključuju dikalcijum fosfat i razblaživače kao što je voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol i polietilen alkoholi bilo sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivih surfakanta, agenasa za suspendovanje ili emulgiranje. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao primeri ili inače menjaju fizički oblik jedinice doze. Na primer tablete, pilule ili kapsule mogu biti obavijene sa šelakom, šećerom ili oba.

[0378] Disperzibilni praškovi i granule su pogodne za pripremu vodene suspenzije. Oni obezbeđuju aktivni sastojak u dodatku sa agensom za raspršivanje i vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasom. Odgovarajući agensi za raspršivanje ili vlaženje i agensi za suspendovanje su primeri već gore pomenuti. Dodatni ekscipijenti, na primer koji mogu biti prisutni jesu zaslađivači i boje opisani iznad.

[0379] Farmaceutski sastavi datog pronalaska mogu biti takođe u obliku ulje-u-vodi emulzija. Uljana faza može biti biljno ulje kao što je tečni parafin ili smeša biljnih ulja. Pogodni emulgatori mogu biti (1) prirodne gume kao što je guma akacije ili guma traganta, (2) prirodni fosfatidi kao što je soja i lecitin, (3) estri ili parcijalni estri dobijenih masnih kiselina i heksitolnih anhidrida, na primer, sorbitan monooleat, (4) proizvodi kondenzacije pomenutih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu sadržati zaslađivače i arome.

[0380] Uljne suspenzije mogu se formulisati suspendovanjem aktivnog sastojaka u biljnom ulju kao što je, na primer, ulje kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati agens za zgušnjavanje kao što je, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Suspenzije mogu takođe sadržavati jedan ili više konzervansa, na primer, etil ili n-propil phidroksibenzoat; jednu ili više boja; jednu ili više aroma; i jedan ili više zaslađivača kao što su saharoza ili saharin.

[0381] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima kao što su na primer, glicerol, propilen glikol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe sadržati demulcente i konzervanse, kao što su metil i propil parabeni i agensi za aromatizaciju i bojenje.

[0382] Jedinjenja prema datom pronalasku se takođe mogu davati parenteralno, odnosno subkutano, intravenozno, intraokularno, intrasinovialno, intramuskularno ili interperitonealno, kao injektibilne doze jedinjenja, poželjno fiziološki prihvatljivog diluenta sa farmaceutskim nosiocem koji može biti sterilna tečnost ili smeša tečnosti kao što su voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i srodnih šećera, alkohola kao što je etanol, izopropanola ili heksadecil alkohola, glikoli kao što su propilen glikol ili polietilen glikol, glicerol ketali kao što je 2,2-dimetil-1,1 -dioksolan-4-metanol, etri kao što su poli (etilen glikol) 400, ulje, masna kiselina, estar masnih kiselina ili glicerid masne kiseline ili glicerid acetilovane masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kao što je sapun ili deterdžent, agens za suspendovanje kao što su pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili karboksimetilceluloza ili emulgujuće agens i drugi farmaceutski katalizatori.

[0383] Ilustrativna ulja koja mogu biti korišćena u parenteralnim formulacijama ovog pronalaska su ona od nafte, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, na primer, kikirikijevo ulje, sojino ulje, susamovo ulje, ulje od pamučnog semena, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, naftno i mineralno ulje. Pogodne masne kiseline obuhvataju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu i mirističnu kiselinu. Pogodni esteri masnih kiselina su, na primer, etil oleat i izopropil miristat. Pogodni sapuni uključuju alkalne metalne sastojke masnih kiselina, amonijum i trietanolamin, a pogodni deterdženti uključuju katjonske deterdžente, na primer dimetil dialkil amonijum halide, alkil piridinijum halide i alkilamin acetate; anjonski deterdženti, na primer, alkil, arit i olefin sulfonate, alkil, olefin, etar i monoglicerid sulfate i sulfosukcinate; nejonski deterdženti, na primer, masni amin oksidi, alkanolamidi masnih kiselina i poli (oksietilen-oksipropilen) ili etilen oksid ili propilen oksidni kopolimeri; i amfoterne deterdžente, na primer, alkil-beta-aminopropionate i 2-alkilimidazolinom kao i mešavine.

[0384] Parenteralni sastavi datog pronalaska obično sadrže od oko 0,5% do oko 25% masenog procenta aktivnog sastojka u rastvoru. Konzervansi i puferi takođe se mogu povoljno koristiti. Kako bi se smanjila ili eliminisala iritacija na mestu injekcije, takvi preparati mogu sadržati nejonski površinsko aktivni agens koji ima ravnotežu hidrofilalipofila (HLB) poželjno od oko 12 do oko 17. Količina surfaktanta u takvoj formulaciji poželjno se kreće od Oko 5% do oko 15% po težini. Surfaktant može biti pojedinačna komponenta koja ima gornji HLB ili može biti smeša dve ili više komponenata koje imaju željeni HLB.

[0385] Ilustrativni surfaktanti koji se koriste u parenteralnim formulacijama su klase polietilen sorbitan estara masnih kiselina na primer, sorbitan monooleat i proizvodi vezivanja visoke molekulske težine etilen oksida sa hidrofobnom bazi, formiranog kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom.

[0386] Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku sterilnih injekcionih vodenih suspenzija. Takve suspenzije mogu biti formulisane prema poznatim postupcima korišćenjem pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i suspendujućih agenasa kao što su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, gumi tragakant i guma akacija; Agensi za dispergovanje ili vlaženje koja mogu biti prirodni fosfatid kao što je lecitin, proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom na primer, polioksietilen stearat, produkt kondenzacije etilen oksida sa alifatskim alkoholom sa dugim lancem, na primer, heptadek -etilenoksiketanol, produkt kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat ili proizvod kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitol anhidrida, na primer polioksietilen sorbitan monooleat.

[0387] Sterilni preparat za injektiranje takođe može biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču.

Razblaživači i rastvarači koji se mogu koristiti su npr, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvori natrijum hlorida i izotonični rastvori glukoze. Pored toga, sterilna fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarači ili suspendujući agensi. Za ovu svrhu može se upotrebiti svako blago, fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Osim toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu se koristiti za pripremu injekcija.

[0388] Sastav pronalaska se takođe može davati u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ovi preparati mogu se pripremiti mešanjem leka sa odgovarajućim ne-iritantnim ekscipijentom koji je čvrst na normalnim temperaturama, ali je tečnost na rektalnoj temperaturi i stoga će se rastopiti u rektumu kako bi se oslobodio lek. Takvi materijali su, na primer, kakao puter i polietilen glikol.

[0389] Druga formulacija koja se koristi u postupcima prema datom pronalasku koristi transdermalne uređaje za davanje ("zakrpe"). Takve transdermalne zakrpe mogu se koristiti za obezbeđivanje kontinuirane ili diskontinuirane infuzije jedinjenja prema datom pronalasku u kontrolisanim količinama. Izrada i upotreba transdermalnih zakrpa za davanje farmaceutskih agenasa dobro je poznata u ovoj oblasti (videti, npr., US Patent broj 5,023,252, objavljen 11. juna 1991. godine, ovde uključen referencom). Takve zakrpe mogu biti konstruisane za kontinuiranu, pulsatilnu ili davanje farmaceutskih agenasa na zahtev.

[0390] Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem za parenteralno davanje obuhvataju liposomalne, polimerne mikrosfere i formulacije polimernog gela koje su poznate u ovoj oblasti.

[0391] Možda je poželjno ili neophodno dati pacijentu farmaceutski sastav putem mehaničkog uređaja za davanje. Izrada i upotreba mehaničkih uređaja za davanje farmaceutskih agenasa dobro je poznata u struci. Direktne tehnike za primarnu primenu, davanje leka direktno u mozak obično uključuju postavljanje katetera za davanje leka u ventrikularni sistem pacijenta kako bi zaobišli krvno-moždanu barijeru. Jedan takav sistem implantacije koji se koristi za transport agenasa do specifičnih anatomskih oblasti tela, opisan je u US patentu br.5,011,472, objavljenom 30. aprila 1991. godine.

[0392] Sastavi prema pronalasku mogu takođe sadržati druge konvencionalne farmaceutski prihvatljive sastojke, uopšteno nazvane nosioci ili razblaživači, po potrebi ili poželjno. Mogu se koristiti konvencionalni postupci za pripremu takvih sastava u odgovarajućim doznim formama. Takvi sastojci i postupci uključuju one opisane u sledećim referencama, od kojih je svaki ovde uključen referencom: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; and Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

[0393] Najčešće korišćeni farmaceutski sastojci koji se mogu koristiti kako bi se formulisao sastav za njegov namenjeni vid upotrebe obuhvataju:

agense za kišeljenje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu);

agense za alkalizaciju (primeri uključuju ali nisu ograničeni na rastvor amonijaka, amonijum karbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalijum hidroksid, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, trietanolamin, trolamin); adsorbenti (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, celulozu u prahu i aktivni ugalj); aerosolna goriva (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na ugljen-dioksid, CCl2F2, F2ClC-CClF2i CClF3)

agense za pomeranje vazduha (primeri uključuju ali nisu ograničeni na azot i argon);

antimikotične konzervanse (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na benzojsku kiselinu, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, natrijum benzoat); antimikrobne konzervanse (primeri uključuju ali nisu ograničeni na benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, cetilpiridinijum hlorid, hlorobutanol, fenol, feniletil alkohol, fenilmerkurni nitrat i timerosal);

antioksidanse (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipofosfornu kiselinu, monotioglicerol, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit);

materijale za vezivanje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na blok-polimere, prirodni i sintetički kaučuk, poliakrilate, poliuretane, silikone, polisiloksane i stirenbutadienski kopolimere);

puferne agense (primeri uključuju ali nisu ograničeni na kalijum metafosfat, dipalijum fosfat, natrijum acetat, anhidrovani natrijum citrat i natrijum citrat dihidrat) nosioce (primeri uključuju ali nisu ograničeni na akacijev sirup, aromatični sirup, aromatični eliksir, sirup od višanja, sirup od kakaoa, sirup od pomorandže, sirup, ulje od kukuruza, mineralno ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje, bakteriostatska natrijum hloridna injekcija i bakteriostatska voda za injekcije)

helatirajuće agense (primeri uključuju ali nisu ograničeni na edetat dinatrijum i edetsku kiselinu)

boje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na, FD&C Crvena Br.3, FD&C Crvena Br. 20, FD&C Žuta Br.6, FD&C Plava Br.2, D&C Zelena Br.5, D&C Narandžasta Br. 5, D&C Crvena Br.8, karamel i boja crvenog oksida gvožđa);

agense za topljenje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, bentonit);

emulgatore (primeri uključuju ali nisu ograničeni na akacijere, cetomakrogol, cetil alkohol, gliceril monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polioksietilen 50 monostearat);

enkapsulirajuće agense (primeri uključuju ali nisu ograničeni na želatin i acetat ftalat celuloze);

arome (primeri uključuju ali nisu ograničeni na anisno ulje, ulje cimeta, kakao, mentol, ulje narandže, ulje poprakovanja i vanilin);

ovlaživače (primeri uključuju ali nisu ograničeni na glicerol, propilen glikol i sorbitol);

agense za pretvaranje u prah (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na mineralno ulje i glicerin);

ulja (primeri uključuju ali nisu ograničeni na ulje arahisa, mineralno ulje, maslinovo ulje, kikirikijevo ulje, susamovo ulje i biljno ulje);

bazne masti (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na lanolin, hidrofilna mast, masti polietilen glikola, petrolatum, hidrofilni petrolatum, bela mast, žuta mast i mast ružine vode);

poboljšivače penetracije (transdermalno davanje) (primeri uključuju ali nisu ograničeni na monohidroksi ili polihidroksi alkohole, mono- ili polivalentne alkohole, zasićene ili nezasićene masne alkohole, zasićene ili nezasićene masne estre, zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, eterična ulja, derivate fosfatidila, cefalin , terpeni, amidi, etri, ketoni i uree)

plastifikatore (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dietil ftalat i glicerol);

rastvarače (primeri uključuju ali nisu ograničeni na etanol, ulje od kukuruza, ulje od pamuka, glicerol, izopropanol, mineralno ulje, oleinsku kiselinu, ulje kikirikija, prečišćena voda, voda za injektiranje, sterilna voda za injektiranje i sterilna voda za navodnjavanje);

agense za ojačavanje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, cetil alkohol, vosak cetil estra, mikrokristalni vosak, parafin, stearil alkohol, beli vosak i žuti vosak);

baze supozitorija (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na kakao puter i polietilen glikole (smeše));

surfaktante (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, benzalkonijum hlorid, nonoksinol 10, oktoksinol 9, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat i sorbitan monopalmitat);

agense za suspendovanje (primeri uključuju ali ne ograničavaju se na agar, bentonit, karbomere, natrijum karboksimetilceluloze, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, kaolin, metilcelulozu, tragakant i veegum); zaslađivače (primeri uključuju ali ne ograničavaju se na aspartam, dekstrozu, glicerol, manitol, propilen glikol, natrijum saharin, sorbitol i saharozu);

tablete protiv adhezije (prajmeri uključuju ali nisu ograničeni na magnezijum stearat i talk);

veziva za tablete (primeri uključuju ali nisu ograničeni na akaciju, alginsku kiselinu, natrijum karboksimetilceluloze, složeni šećer, etilcelulozu, želatin, glukoznu tečnost, metilcelulozu, nepromezan polivinil pirolidon i pregelatinizovani skrob);

tablete i razblaživače kapsula (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na dibazni kalcijum fosfat, kaolin, laktozu, manitol, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, precipitovani kalcijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum fosfat, sorbitol i skrob); agense za primerivanje tableta (primeri uključuju ali nisu ograničeni na glukoznu tečnost, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, celuloza acetat ftalat i šelak);

pomoćne ekscipijente za direktnu kompresiju tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dibazni kalcijum fosfat);

agense za dezintegraciju tableta (primeri uključuju ali nisu ograničeni na algininsku kiselinu, karboksimetilcelulozni kalcijum, mikrokristaliničnu celulozu, polakrilin kalijum, unakrsnu vezu polivinilpirolidona, natrijum alginat, natrijum skrobni glikolat i skrob);

tabletne glidante (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na koloidni silicijum, kukuruzni skrob i talk);

agense za podmazivanje tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, stearinska kiselina i stearat cinka);

agense za neprozirnost tableta/kapsula (primeri uključuju ali nisu ograničeni na titanijum dioksid);

agense za poliranje tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na karnuba vosak i beli vosak);

agense za zgušnjavanje (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na vosak, cetil alkohol i parafin);

agense za toniranje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na dekstrozu i natrijum hlorid);

agense za povećanje viskoznosti (primeri uključuju ali nisu ograničeni na algininsku kiselinu, bentonit, karbonere, natrijum karboksimetilceluloze, metilcelulozu, polivinil pirolidon, natrijum alginat i tragakant); i

agense za vlaženje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na heptadecaetilen oksicetanol, lecitin, sorbitol monooleate, mono-polioksietilen sorbitol monooleat i polioksietilen stearat).

[0394] Farmaceutski sastavi prema datom pronalasku mogu se ilustrovati na sledeći način: Sterilni rastvor IV: 5 mg/mL rastvora željenog jedinjenja prema datom pronalasku može se napraviti pomoću sterilne, injektibilne vode, a pH je prilagođena ukoliko je potrebno. Rastvor se razblaži za davanje do 1 - 2 mg/mL sa sterilnom 5% dekstrozom i primenjuje se kao infuzija IV oko 60 minuta.

[0395] Liofilizovani prah za IV primenu: Sterilni preparat može se pripremiti sa (i) 100 -1000 mg željenog jedinjenja prema datom pronalasku kao liofilizovani prah, (ii) 32 - 327 mg/mL natrijum citrata, i (iii) 300 - 3000 mg Dekstrana 40. Formulacija se rekonstituiše sterilnim fiziološkim rastvorom ili dekstrozom za injekciju od 5% do koncentracije od 10 do 20 mg/mL, koja se dodatno razblaži sa fiziološkim rastvorom ili dekstrozom 5% do 0,2 do 0,4 mg/mL i primenjuje se ili IV bolus ili putem IV infuzije tokom 15 - 60 minuta.

[0396] Intramuskularna suspenzija: Može se pripremiti sledeći rastvor ili suspenzija za intramuskularnu injekciju:

50 mg/mL željenog jedinjenja nerastvorljivog u vodi prema datom pronalasku 5 mg/mL natrijum karboksimetilceluloze

4 mg/mL TWEEN-a 80

9 mg/mL natrijum hlorida

9 mg/mL benzil alkohola

[0397] Kapsule sa čvrstim omotačem: Veliki broj pojedinačnih kapsula pripremaju se ispunjavanjem standardnih dvokrilnih tvrdih želatinastih kapsula sa po 100 mg aktivnog sastojka u prahu, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezijum stearata.

[0398] Meke želatinske kapsule: Smeša aktivnog sastojka u digestivnom ulju, kao što je sojino ulje, ulje od pamučnog semena ili maslinovo ulje, se pripremi i ubrizgava pomoću pumpe sa pozitivnim izduvavanjem u rastopljeni želatin, kako bi se formirale meke želatinske kapsule koje sadrže 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule se isperu i osuše. Aktivni sastojak se može rastvoriti u smeši polietilen glikola, glicerina i sorbitola, kako bi se pripremila smeša lekova koji se može mešati sa vodom.

[0399] Tablete: Veliki broj tableta je pripremljen konvencionalnim postupcima, tako da je dozna jedinica 100 mg aktivnog sastojka, 0,2 mg koloidnog silicijum dioksida, 5 mg magnezijum stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg skroba i 98.8 mg laktoze.

Odgovarajući vodeni i ne-vodeni premazi mogu se primeniti da bi se poboljšao ukus, poboljšala elegancija i stabilnost ili odlaganje apsorpcije.

[0400] Tablete/kapsule koje se odmah oslobađaju: To su čvrste oralne dozne forme napravljene konvencionalnim i novim postupcima. Ove jedinice se uzimaju oralno bez vode za trenutno rastvaranje i davanje leka. Aktivni sastojak se pomeša sa tečnošću koja sadrži sastojke kao što su šećer, želatin, pektin i zaslađivači. Ove tečnosti se pretvaraju u čvrste tablete ili kaplete sušenjem sa zamrzavanjem i ekstrakcijom u čvrsto stanje. Jedinjenja lekova mogu biti komprimovana sa viskoelastičnim i termoelastičnim šećerima i polimerima ili šumećim komponentama za proizvodnju poroznih matrica namenjenih za hitno otpuštanje, bez potrebe za vodom.

Kombinovane terapije

[0401] Jedinjenja prema datom pronalasku mogu se primenjivati kao jedinstveni farmaceutski agens ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih agenasa tamo gde kombinacija ne izaziva neželjene štetne efekte. Dati pronalazak odnosi se i na takve kombinacije. Na primer, jedinjenja prema datom pronalasku mogu se kombinovati sa poznatim antihiperproliferativnim ili drugim indikatorskim agensima i slično, kao i sa dodacima i njihovim kombinacijama. Ostali indikatorski agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, anti-angiogene agense, mitotske inhibitore, agense za alkilaciju, anti-metabolite, DNK interkalirajuće antibiotike, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, inhibitore enzima, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora ili anti-hormone.

[0402] U skladu sa jednim otelotvorenjem, Dati pronalazak odnosi se na farmaceutske kombinacije koje obuhvataju:

- jedan ili više prvih aktivnih sastojaka izabranih iz jedinjenja generalne formule (I) kao što je definisano iznad i

- jedan ili više drugih aktivnih sastojaka izabranih iz hemoterapeutskih antikancerogenih agenasa.

[0403] Termin "hemoterapeutski anti-kancerogeni agensi" uključuje, ali nije ograničen na: 1311-chTNT, abareliks, abirateron, aklarubicin, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamin, aminoglutetimid, amrubicin, amsacrine, anastrozol, arglabin, arsenik trioksid, asparaginazu, azacitidin, bazilikimab, BAI 80-6946, BAI 1000394, BAI 86-9766 RDEA 119), belotecan, bendamustin, bevacizumab, bekaroten, bicalacetamid, bisantren, blemericin, bortezomib, buserelin, busulfan, cabazitakel, kalcijum folinat, kalcijum levofolinat, kapecitabin, karboplatin, karmofur, karmustin, celmoleukin, cetukimab, hlormadinon, klormetin, cisplatin, kladribin, klodronsku kiselinu, klofarabin, krisantaspazu, ciklofosfamid, ciopteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorubicin, decitabin, degareliks, denileukin difitoks, denosumab, deslorelin, dibrospidijum hlorid, docetaksel, doksorubicin, doksorubicin, doksorubicin estron, ekulizumab, edrecolomab, eliptinijum acetat, eltrombopag, endostatin, enocitabin, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, estradiol, estramustin, etoposid, everolimus, ekemestane, fadrozol, filgrastim ,fludarabin, fluorouracil, flutamid, formestan, fotemustin, fulvestrant, galijum nitrat, ganirelik, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab, glutoksim, goserelin, histamin dihidrohlorid, histrelin, hidroksikarbamid, seme I- 125, ibandronamid, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, Imatinib, imikvinod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, ipilimumab, irinotekan, ikabepilon, lanreotid, lapatinib, lenalidomid, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelin, levamizol, lizurid, lobplatin, lomustin, lonidamin, masoprokol, medroksiprogesteron, megestrol , melfalan, mepitiostan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, Metil aminolevulinat, metiltestosteron, mifamurtid, miltefosin, miriplatin, mitobronitol, mitoguazon, mitolaktol, mitomicin, mitotan, mitoksantron, nedaplatin, nelarabin, nilotinib, nilutamid, nimotuzumab, nimustin, nitracrin, ofatumumab, omeprazol, oprelvekin, oksaliplatin, p53 genske terapije, paklitaksel, palifermin, paladijum-103 semena, pamidronsku kiselinu, panitumumab, pazopanib, pegaspargaza, PEG-epoetin beta (metoksi PEG-epoetin beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetreksed, pentazocin, pentostatin, peplomicin, perfosfamide, picibanil, pirarubicin, pleriksafor, plikamicin, poliglusam, poliestradiol fosfat, polisaharid-K, porfimer natrijum, pralatreksat, prednimustin, prokarbazin, hinagolid , raloksifen, raltitreksed, ranimustin, razoksan, regorafenib, hijaluronska kiselina, rituksimab, romidepsin, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoksan, natrijum glicididazole, sorafenib, streptozocin, sunitinib, talaporfin, tamibaroten, tamoksifen, tasonermin, teceleukin, tegafur , tegafur gimeracil oteracil, temoporfin, temozolomida, temsirolimus, tenipozid, testosteron, tetrofosmin, talidomid, tiotepa, timalfasin, tioguanin, tocilizumab, topotekan, toremifen, tositumomab, trabektedin, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostan, triptorelin, trofosfamid, triptofan, ubenimeks, valrubicin, vandetanib, vapreotide, vemurafenib, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinflunin, vinorelbin, Vorinostata, vorozol, itrijum-90 staklene kuglice, zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronsku kiselinu, zorubicin, ili njihove kombinacije.

[0404] Dodatni farmaceutski agens može biti afinitor, aldesleukin, alendronska kiselina, alfaferon, alitretinoin, alopurinol, aloprim, aloksi, altretamin, aminoglutetimid, amifostin, amrubicin, amsacrine, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabin, arsenik trioksid, aromasin, 5-azacitidin, azatioprine, BAI 80-6946, BCG ili tice BCG, bestatin, betametazon acetat, betametazon natrijum fosfat, beksaroten, bleomicin sulfat, broksuridin, bortezomib, busulfan, kalcitonin, kampat, kapecitabin, karboplatin, kazeodek, cefeson, celmoleukin, cisplatin, kladribin, klodronska kiselina, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, DaunoKsome, decadron, dekadron fosfat, delestrogen, denileukin difitoks, depo-medrol, deslorelin, deksrazoksan, dietilstilbestrol, diflukan, docetaksel, doksifluridin, doksorubicin, dronabinol, DV-166HC , eligard, elitek, ellence, emend, epirubicin, epoetin alfa, epogen, eptaplatin, ergamizol, estrace, estradiol, estramustin fosfat Natrijum, etinilestradiol, etil, etidronska kiselina, etopofos, etopozid, fadrozol, farston, filgrastim, finasterid, fligrastim, floksuridin, flukonazol, fludarabin, 5-fluorodeoksiuridin monofosfat, 5-fluorouracil (5-FU), fluoksimesteron, flutamid, formestan, fosteabin, fotemustin, fulvestrant, gammagard, gemcitabin, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelin, granisetron HCl, histrelin, hicamtin, hidrocortone, eirtro- hidroksinoniladenine, hidroksiurea, ibritumomab tiuketan , Interferon alfa-2B, interferon alfa-n3, interferon beta, interferon gama-1a, interleukin-2, intron A, iressa, interferon alfa-2A, interferon alfa- Irinotekan, citrin, lapatinib, lentinan sulfat, letrozol, leucrolin, leuprolid, leuprolid acetat, levamizol, levofolinska kiselina kalcijum soli, levotroid, levoksil, lomustin, lonidamin, marinol, mekoloretamin, mecobalamin, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melfalan, -merkaptopurin, mesna, metotreksat, metvik, miltefozin, minociklin, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, modrenal, miocet, nedaplatin, neulasta, neumega, neupogen, nilutamid, nolvadek, NDC-631570, OCT-43, octreotide, ondansetron HCl, orapred, Paclitakel, pediapred, pegaspargase, pegasis, pentostatin, picibanil, pilocarpine HCl, pirarubicin, plicamicin, porfimer natrijum, prednemustin, prednizolon, prednizon, premarin, prokarbazin, procrit, raltitreked, RDEA 119, ritin-186 etidronat, A, romurtid, salagen, sandostatin, sargramostim, semustin, sizofiran, sobuzoksan, solu-medrol, sparfosna kiselina, terapija matičnim ćelijama, streptozocin, stronijum-89 hlorid, sunitinib, sintroid, tamokifen, tamsulosin, tasonermin, tastolakton, taksoter, teceleukin , temozolomid, tenipozid, testosteron propionat, testosteron, tioguanin, tiotepa, tirotropin, tiludronska kiselina, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, treksol, trimetilmelamin, trimet Reksat, triptorelin acetat, triptorelin pamoat, UFT, uridin, valrubicin, vesnarinon, vinblastin, vinkristin, vindesin, vinorelbin, virulizin, zinecard, zinostatin stimalamer, zofran, ABI-007, acolbifen, actimmune, affinitak, aminopterin, arzokifene, asoprisnil, atamestan, atrasentan, sorafenib (BAI 43-9006) , avastin, CCI-779, CDC-501, celebrek, cetuksimab, crisnatol, ciproterone acetat, decitabin, DN-101, doksorubicin-MTC, dSLIM, dutasterid, edotecarin, eflornitine, ekatecan, fenretinid, histamin dihidrohlorid, histrelin-hidrogel implant, holmijum-166 DOTMP, ibandronska kiselina, interferon gama, intron-PEG, ikabepilon, hemocianin ljepotice, L-651582, lanreotid, lasofoksifen, libra, lonafarnib, miproksifen, minodronat, MS- Liposomalni MTP-PE, MKS-6, nafarelin, nemorubicin, neovastat, nolatreksed, oblimersen, onko-TCS, osidem, poliklglutamat paclitaksela, dinamij pamidronata, PN-401, KS-21, kvazepam, R-1549, raloksifen, ranpirnaza, 13 -cis -retinoinska kiselina, satraplatin, seokalcitol, T-138067, tarceva, taksopreksin, timozin alfa1, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, TLK-286, toremifen, TransMID- 107R, valspodar, vapreotid, vatalanib, verteporfin, 100, zoledronska kiselina ili njihove kombinacije.

[0405] Opcioni anti-hiperproliferativni agensi koji se mogu dodati u sastav uključuju, ali se ne ograničavaju na jedinjenja koja su navedena u režimima lečenja kancera hemoterapijom u 11. Edition of the Merck Index (1996), koji je ovde uključen sa referencom, kao što su asparaginaza, bromomicin, karboplatin, karmustin, hlorambucil, cisplatin, kolaspaza, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), epirubicin, epotilon, derivat epotilona, etopozid, hidroksiurea, ifosfamid, irinotekan , leucovorin, lomustin, mekloretamine, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin C, mitoksantron, prednizolon, prednizon, prokarbazin, raloksifen, streptozocin, tamokifen, tioguanin, topotekan, vinblastin, vinkristin i vindezin.

[0407] Ostali anti-hiperproliferativni agensi pogodni za upotrebu sa sastavom prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni, na druge anti-kancerogene agense kao što su epotilon i njegovi derivati, irinotekan, raloksifen i topotekan.

[0408] Jedinjenja prema datom pronalasku mogu se takođe primenjivati u kombinaciji sa proteinskom terapijom. Takva proteinska terapija pogodna za lečenje kancera ili drugih angiogenih poremećaja i za upotrebu sa sastavima prema datom pronalasku uključuje, ali nije ograničena na, interferon (npr. Interferon a, .beta. ili .gama.) supraagonistička monoklonska antitela, Tuebingen, proteinsku vakcinu TRP-1, kolostrinin, anti-FAP antitelo, IH-16, gemtuzumab, inflikimab, cetukimab, trastuzumab, denileukin difitoks, rituksimab, timozin alfa1, bevacizumab, mecasermin, mecasermin rinfabat, oprelvekin, natalizumab, RhMBL, MFE-CP1 ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-specifični imunotoksin, SGN-35, MT-103, rinfabat, AS-1402, B43-genistein, radioimmunoterapiju baziranu na L-19, AC-9301, NI -ESO-1 vakcinu, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r (m) CRP, MORAb-009, aviskumin, MDKS-1307, Her-2 vakcinu, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, endostatin, volokiksimab, PRO-1762, lekatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, L19-IL-2 Fusion protein, PRKS-321, CNTO-328, MDKS-214, tigapotid, CAT-3888, labetuzumab, lizuzumab, EM-1421, HyperAcute vakcinu, tucotuzumab celmoleukin, galikimab, HPV-16-E7 , javelin -kancer prostate, javelin - melanoma, vakcinu NI-ESO-1, EGF vakcinu, CIT-004-MelKbG10, VT1 peptid, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotok, VKS-G250, albuferon, aflibercept, denosumab, CTP-37, efungumab ili 131I-chTNT-1/B. Monoklonska antitela korisna kao terapija proteina uključuju, ali se ne ograničavaju na, muromonab-CD3, abcikimab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuksimab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituksimab, daclizumab, trastuzumab , palivizumab, baziliksimab i infliksimab.

[0409] Jedinjenja prema datom pronalasku takođe mogu biti kombinovana sa biološkim terapeutskim agensima, kao što su antitela (npr. avastin, rituksan, erbituks, herceptin) ili rekombinantni proteini.

[0410] U skladu sa otelotvorenjem, dati pronalazak odnosi se na farmaceutske kombinacije koje obuhvataju:

- jedno ili više jedinjenja generalne formule (I), iznad ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihove soli, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili smeše istog;

i

- jedan ili više agenasa izabranih iz: taksana, kao što su Doketaksel, Paklitaksel, lapatinib, sunitinib ili Takol; epotilona, kao što su Iksabepilon, Patupilon ili Sagopilon; Mitoksantrona; Predinislola; Deksametazona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Dokorubicina; Adriamicina; Idarubicina; Daunorubicina; Bleomicina; Etoposida; Ciklofosfamida; Ifosfamida; Prokarbazina; Melfalana; 5-fluorouracila; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-hloro-2'-deoksiadenozina; Tioguanina; Anti-androgena, kao što su flutamid, Ciproteron acetat ili bikalutamid; Bortezomiba; Derivata platine, kao što je Cisplatin, ili karboplatin; Hlorambucila; Metotreksata; i Rituksimaba.

[0411] Jedinjenja prema datom pronalasku mogu takođe biti u kombinaciji sa agensima antiangiogeneze, kao što su, na primer, avastin, aksitinib, DAST, recentin, sorafenib ili sunitinib. Moguće su i kombinacije sa inhibitorima proteazoma ili mTOR inhibitorima, ili sa anti-hormonima ili inhibitorima steroidnih metaboličkih enzima.

[0412] Generalno, upotreba citotoksičnih i/ili citostatičkih agenasa u kombinaciji sa jedinjenjem ili sastavom prema datom pronalasku će služiti da:

(1) daje bolju efikasnost u smanjivanju rasta tumora ili čak eliminaciju tumora u poređenju sa primenom samo jednog agensa,

(2) obezbedi primenu manje količine primenjenih hemoterapeutskih agenasa, (3) obezbedi hemoterapeutski tretman koji se dobro toleriše kod pacijenta sa manje štetnim farmakološkim komplikacijama nego što je primećeno kod hemoterapije sa jednim agensom i određenim drugim kombinovanim terapijama,

(4) obezbedi tretiranje šireg spektra različitih vrsta karcinoma kod sisara, posebno ljudi,

(5) obezbedi veću stopu odgovora kod lečenih pacijenata,

(6) obezbedi duže vreme opstajanja kod lečenih pacijenata u poređenju sa standardnim tretmanima hemoterapije,

(7) obezbedi duže vreme za progresiju tumora i/ili

(8) efekat prinosa i tolerancije budu barem toliko dobri kao i kod onih koji su korišćeni sami, u poređenju sa poznatim slučajevima kada druge kombinacije kancerogenih agenasa proizvode antagonističke efekte.

Metode senzitizacije ćelija do zračenja

[0413] U posebnom otelotvorenju ovog pronalaska, jedinjenje prema datom pronalasku može se koristiti za senzitizaciju ćelije do zračenja. To jest, tretman ćelije sa jedinjenjem prema datom pronalasku pre terapije zračenjem ćelije čini ćeliju više podložnom oštećenjima DNK i smrti ćelije nego što bi ćelija bila u odsustvu bilo kakvog tretmana sa jedinjenjem prema pronalasku. U jednom aspektu, ćelija se tretira najmanje sa jednim jedinjenjem prema pronalasku.

[0414] Prema tome, ovaj pronalazak takođe daje postupak ubijanja ćelije, pri čemu se ćeliji daje jedno ili više jedinjenja prema datom pronalasku u kombinaciji sa konvencionalnom terapijom zračenja.

[0415] Dati pronalazak takođe daje postupak za iznošenje ćelije koja je više podložna smrti ćelije, pri čemu se ćelija tretira sa jednim ili više jedinjenja prema pronalasku pre tretmana ćelije da izazove ili uzrokuje smrt ćelije. U jednom aspektu, nakon što se ćelija tretira sa jednim ili više jedinjenja prema pronalasku, ćelija se tretira sa najmanje jednim jedinjenjem ili najmanje jednom metodom ili njihovom kombinacijom, kako bi se oštetio DNK u cilju inhibiranja funkcije normalne ćelije ili ubijanje ćelije.

[0416] U jednom otelotvorenju, ćelija je ubijena tretiranjem ćelije sa najmanje jednim agensom za oštećenje DNK. To jest, nakon tretiranja ćelije sa jednim ili više jedinjenja prema datom pronalasku za senzitizaciju ćelije na ćelijsku smrt, ćelija se tretira sa najmanje jednim agensom za oštećenje DNK da bi se ćelija ubila. Agensi za oštećenje DNK korišćeni u ovom pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, hemoterapeutske agense (npr. cisplatinum), jonizujuće zračenje (rendgen, ultraljubičasto zračenje), kancerogene agense i mutagene agense.

[0417] U drugom otelotvorenju, ćelija je ubijena tretiranjem ćelije sa najmanje jednim postupkom kako bi se dobilo ili izazvalo oštećenje DNK. Takve metode uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, aktivaciju signalne putanje ćelije koja dovodi do oštećenja DNK kada se putanja aktivira, inhibiranje signala putanja ćelija koji rezultira oštećenjem DNK kada je put inhibiran i izaziva biohemijske promene u ćeliji, pri čemu promena rezultira oštećenjem DNK. Putem neograničavajućeg primera, DNK popravke u ćeliji mogu se inhibirati, čime se sprečava popravljanje oštećenja DNK i što rezultira abnormalnom akumulacijom oštećenja DNK u ćeliji.

[0418] U jednom aspektu pronalaska, jedinjenje prema pronalasku daje se ćeliji pre zračenja ili druge indukcije oštećenja DNK u ćeliji. U drugom aspektu pronalaska, jedinjenje prema pronalasku daje se ćeliji istovremeno sa zračenjem ili drugom indukcijom oštećenja DNK u ćeliji. U još jednom aspektu pronalaska, jedinjenje prema pronalasku daje se ćeliji odmah nakon što je započelo zračenje ili druga indukcija oštećenja DNK u ćeliji.

[0419] U drugom aspektu, ćelija je in vitro. U još jednom otelotvorenju, ćelija je in vivo.

[0420] Kao što je pomenuto iznad, otkriveno je da jedinjenja prema datom pronalasku iznenađujuće efikasno inhibiraju MKNK-1 i stoga se mogu koristiti za lečenje ili profilaksiju bolesti nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili opstajanja, neodgovarajućih celularnih imunskih odgovora ili neodgovarajućih ćelijskih inflamatornih reakcija ili bolesti koje su praćene nekontroliranim rastom ćelija, proliferacijom i/ili opstajanjem, neodgovarajućim ćelijskim imunološkim odgovorom ili neodgovarajućim ćelijskim inflamatornim odgovorima, naročito u kojima je nekontrolisan rast ćelija, proliferacija i/ili opstajanje, neodgovarajući ćelijski imuni odgovori, ili neodgovarajući ćelijski inflamatorni odgovori su posredovani sa MKNK-1, kao što su, na primer, hematološki tumori, čvrsti tumori i/ili njihove metastaze, npr. leukemije i mijelodisplastični sindrom, maligni limfomi, tumori glave i vrata, uključujući tumore mozga i metastaze u mozgu, tumori toraksa uključujući tumore malih ćelija, tumori pluća, gastrointestinalni tumori, endokrini tumori, mamari i drugi ginekološki tumori, urološki tumori uključujući bubrežne, tumori bešike i prostate, tumori kože i sarkoma i/ili njihove metastaze.

[0421] U skladu sa drugim aspektom, stoga, dati pronalazak obuhvata jedinjenje generalne formule (I) ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihove soli, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili smešu istih, kako je ovde opisano i definisano, za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti, kao što je gore pomenuto.

[0422] Drugi posebni aspekt datog pronalaska je stoga upotreba jedinjenja generalne formule (I), opisane iznad ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihovih soli, posebno farmaceutski prihvatljivih soli ili smeše istih, za profilaksiju ili lečenje bolesti.

[0423] Drugi poseban aspekt predmetnog pronalaska je stoga upotreba jedinjenja generalne formule (I) opisane iznad za proizvodnju farmaceutskih sastava za lečenje ili profilaksiju bolesti.

[0424] Bolesti navedene u prethodna dva paragrafa su bolesti nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili opstajanja, neodgovarajućeg ćelijskog imunološkog odgovora ili neodgovarajućeg ćelijskog inflamatornog odgovora ili bolesti koje su praćene nekontrolisanim rastom ćelija, proliferacijom i/ili opstajanjem, neprikladnim ćelijskim imunološkim odgovorom ili neodgovarajući ćelijski inflamatorni odgovori, naročito u kojima je MKNK-1 posredovan nekontrolirani rast ćelija, proliferacija i/ili opstajanje, neodgovarajući ćelijski imunološki odgovor ili neodgovarajući ćelijski inflamatorni odgovori, kao što su, na primer, hematološki tumori, čvrsti tumori i/ili metastaze, npr leukemije i mijelodisplastični sindromi, maligni limfomi, tumori glave i vrata, uključujući tumore mozga i metastaze u mozgu, tumori toraksa uključujući tumore malih ćelija, tumori pluća, gastrointestinalni tumori, endokrini tumori, mamara i drugi ginekološki tumori, urološki tumori uključujući bubrežne, tumore bešike i prostate, tumori kože i sarkom i/ili njihove metastaze.

[0425] Izraz "neodgovarajući" u kontekstu ovog pronalaska, posebno u kontekstu "neodgovarajućih celularnih imunoloških odgovora ili neodgovarajućih ćelijskih inflamatornih odgovora", kako se ovde koristi, bi trebalo da ima značenje odgovora koji je manji od ili je veći od normalnog, a koji je povezan sa, i odgovoran za, ili dovodi do, patologije navedenih bolesti.

[0426] Poželjno, upotreba je u lečenju ili profilaksi bolesti, pri čemu su bolesti hematološki tumori, čvrsti tumori i/ili njihove metastaze.

Način lečenja hiperproliferativnih poremećaja

[0427] Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za upotrebu jedinjenja prema datom pronalasku i njegovih sastojaka, za lečenje hiperproliferativnih poremećaja sisara. Jedinjenja se mogu koristiti za inhibiranje, blokiranje, smanjenje, umanjivanje itd. proliferacije ćelija i/ili deljenje ćelija i/ili stvaranje apoptoze. Ovaj postupak obuhvata davanje sisaru kom je to potrebno, uključujući i čoveka, količinu jedinjenja prema datom pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izomera, polimorfa, metabolita, hidrata, solvata ili njihovih estara; itd. koja je efikasna za lečenje poremećaja. Hiperproliferativni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na npr. psorijazu, keloide i druge hiperplazije koje utiču na kožu, benignu hiperplaziju prostate (BPH), čvrsti tumori, kao što su kancer dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta , urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata, štitne žlezde, paratiroida i njihove povezane metastaze. Ovi poremećaji uključuju i limfome, sarkome i leukemije.

[0428] Primeri kancera dojke uključuju, ali se ne ograničavaju na invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, duktalni karcinom in situ, lobularni karcinom in situ.

[0429] Primeri kancera respiratornog trakta uključuju, ali se ne ograničavaju na karcinom pluća i malih ćelija, kao i na bronhijalni adenom i pleuropulmonalni blastom.

[0430] Primeri karcinoma mozga uključuju, ali se ne ograničavaju na moždano stablo i gliom hipotalumusa, cerebelarni i cerebralni astrocitom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroectodermalni i pinealni tumor.

[0431] Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali se ne ograničavaju na kancer prostate i testisa. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na endometrijalni, cervikalni, jajnički, vaginalni i vulvarni kancer, kao i sarkom materice.

[0432] Tumori digestivnog trakta uključuju, ali se ne ograničavaju na analni, debelog creva, kolorektalni, ezofagealni, žučne kese, želuca, pankreasa, rektuma, tankog creva i kancer pljuvačne žlezde.

[0433] Tumori urinarnog trakta uključuju, ali se ne ograničavaju na kancere bešike, penisa, bubrega, renalne karlice, uretera, uretralnog i ljudskog papilarnog bubrega.

[0434] Kancer oka uključuje, ali se ne ograničava na intraokularni melanom i retinoblastom.

[0435] Primeri kancera jetre uključuju, ali se ne ograničavaju na hepatocelularni karcinom (karcinomi jetrenih ćelija sa ili bez fibrolamelarne varijante), holangiokarcinom (intrahepatični karcinom karcinoma žučnih kanala) i mešani hepatocelularni

holangiokarcinom.

[0436] Kanceri kože uključuju, ali nisu ograničeni na karcinom skvamoznih ćelija, Kaposijev sarkom, maligni melanom, kožni karcinom Merkelove ćelije i kancer kože bez melanoma.

[0437] Karcinomi glave i vrata uključuju, ali se ne ograničavaju na laringealni, hipofaringealni, nazofaringealni, orofaringealni kancer, kancer usne i usne duplje i skvamozne ćelije. Limfomi uključuju, ali nisu ograničeni na limfom povezan s AIDS-om, ne-Hočkinov limfom, kožni T-ćelijski limfom, Burkitov limfom, Hodžkinova bolest i limfom centralnog nervnog sistema.

[0438] Sarkomi uključuju, ali se ne ograničavaju na sarkom mekog tkiva, osteosarkom, malignog fibroznog histiocitoma, limfosarkom i rabdomiosarkom.

[0439] Leukemije uključuju, ali se ne ograničavaju na akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju i leukemiju dlakave ćelije.

[0440] Ovi poremećaji su dobro izraženi kod ljudi, ali takođe postoje i sa sličnom etiologijom kod drugih sisara, i mogu se tretirati davanjem farmaceutskih sastava prema datom pronalasku.

[0441] Termin "tretiranje" ili "lečenje" kako je navedeno u ovom dokumentu koristi se konvencionalno, npr. vođenje ili briga o subjektu u cilju suzbijanja, ublažavanja, smanjenja, oslobađanja, poboljšanja stanja itd. bolesti ili poremećaja, kao što je karcinom.

Metode lečenja poremećaja kinaze

[0442] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupke za lečenje poremećaja koji su povezani sa aberantnom mitogenskom aktivnošću ekstracelularne kinaze, uključujući, ali ne ograničavajući se na moždani udar, srčanu insuficijenciju, hepatomegaliju, kardiomegaliju, dijabetes, Alchajmerovu bolest, cističnu fibrozu, simptome odbijanja ksenografa, septički šok ili astmu. Efektivne količine jedinjenja prema datom pronalasku mogu se koristiti za tretiranje takvih poremećaja, uključujući one bolesti (npr. kancer) pomenute u prethodnom odeljku iznad. Bez obzira na to, takvi kanceri i druge bolesti mogu se tretirati sa jedinjenjima prema datom pronalasku, bez obzira na mehanizam delovanja i/ili odnos između kinaze i poremećaja.

[0443] Fraza "aktivnost aberantne kinaze" ili "aberantna aktivnost tirozinske kinaze" uključuje bilo koji abnormalni izraz ili aktivnost gena koji kodira kinazu ili polipeptida koji kodira. Primeri takve aberantne aktivnosti uključuju, ali nisu ograničeni na, prekomernu ekspresiju gena ili polipeptida; amplifikaciju genu; mutacije koje proizvode konstitutivnoaktivnu ili hiperaktivnu aktivnost kinaze; genske mutacije, brisanja, zamene, dodatke itd.

[0444] Dati pronalazak takođe opisuje postupke inhibicije aktivnosti kinaze, posebno mitogenske ekstracelularne kinaze, koja obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja prema datom pronalasku, uključujući soli, polimorfe, metabolite, hidrate, solvate, i dijastereoizomerne forme. Aktivnost kinaze može biti inhibirana u ćelijama (npr. in vitro), ili u ćelijama subjekta sisara, naročito pacijenata kojima je potrebno za lečenje.

Metode lečenja angiogenih poremećaja

[0445] Ovaj pronalazak takođe obelodanjuje metode lečenja poremećaja i bolesti povezanih sa prekomernom i/ili abnormalnom angiogenezom.

[0446] Neodgovarajuće i ektopično izražavanje angiogeneze može biti štetno za organizam. Brojni patološki uslovi povezani su sa rastom stranih krvnih nosioca. To uključuje, na primer, dijabetičku retinopatiju, ishemijsku okluziju retinalnih vena i prevremenu retinopatija [Aiello et al. Nev Engl. J. Med.1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], makularnu degeneraciju vezanu za starost [AMD; Vidi, Lopez i sar. Invest. Opthalmol. Vis. Sci.1996, 37, 855], neovaskularni glaukom, psorijazu, retrolentnu fibroplaziju, angiofibrom, upale, reumatoidni artritis (RA), restenozu, in-stent restenozu, vaskularnu restenozu grafta itd. Pored toga, povećano snabdevanje krvi povezano sa kanceroznim i neoplastičnim tkivima, podstiče rast, što dovodi do bržeg širenja tumora i metastaze. Štaviše, rast novih krvnih i limfnih sudova u tumoru pruža izlazni put za degenerativne ćelije, podstičući metastazu i širenje kancera. Prema tome, jedinjenja prema datom pronalasku mogu se koristiti za lečenje i/ili sprečavanje bilo kog od gore pomenutih poremećaja angiogeneze, na primer, inhibiranjem i/ili smanjenjem formiranja krvnih nosioca; inhibiranjem, blokiranjem, smanjenjem, umanjenjem itd. proliferacijom endotelnih ćelija ili drugih vrsta uključenih u angiogenezu, kao i uzrokovanjem smrti ćelije ili apoptoza takvih ćelija.

Doza i davanje

[0447] Na osnovu standardnih laboratorijskih tehnika koje su poznate da procenjuju jedinjenja korisna za lečenje hiperproliferativnih poremećaja i angiogenih poremećaja, upotrebom standardnih testova toksičnosti i standardnh farmakološkh testova za određivanje tretmana stanja koja su identifikovani iznad kod sisara i poređenjem ovih rezultata sa rezultatima poznatih lekova koji se koriste za tretiranje ovih stanja, efikasna doza jedinjenja prema datom pronalasku se lako može odrediti za tretman svake željene indikacije. Količina aktivnog sastojka koji se primenjuje u lečenju jednog od ovih stanja može se značajno razlikovati u skladu sa takvim razmatranjima kao što je određeno jedinjenje i jedinjenje za doziranje, način primene, period lečenja, doba i pol tretiranog pacijenta i priroda i obim lečenog stanja.

[0448] Ukupna količina aktivnog sastojka koji će se primenjivati će se obično kretati od oko 0.001 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne težine dnevno, a poželjno od oko 0.01 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne težine dnevno. Klinički korisni raspored doziranja kreće se od jednom do tri puta dnevno do jednom na svake četiri nedelje. Pored toga, "odmor od lekova" u kojima pacijent nije doziran lekom u određenom vremenskom periodu, mogu biti korisni za ukupnu ravnotežu između farmakoloških efekata i tolerancije. Jedinica doziranja može sadržati od oko 0.5 mg do oko 1500 mg aktivnog sastojka i može se primenjivati jednom ili više puta dnevno ili manje od jednom dnevno. Prosečna dnevna doza za primenu injekcijom, uključujući intravenozne, intramuskularne, subkutane i parenteralne injekcije, i primenu infuzionih tehnika, poželjno je da bude od 0.01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine.

Prosečan dnevni rektalni dozni režim poželjno je da bude od 0.01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Prosečan dnevni režim vaginalnog doziranja poželjno je da bude od 0.01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Prosečno dnevno lokalno doziranje režima će biti poželjno od 0.1 do 200 mg primenjeno od jednom do četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija će biti poželjna za održavanje dnevne doze od 0.01 do 200 mg/kg. Prosečan dnevni režim doziranja inhalacije će poželjno biti od 0.01 do 100 mg/kg ukupne telesne težine.

[0449] Naravno, specifični početni i kontinuirani režim doziranja za svakog pacijenta će se razlikovati u zavisnosti od prirode i težine stanja, kao što je određeno od strane dijagnostičara, aktivnosti specifičnog jedinjenja, starosti i opšteg stanja pacijenta, vremena primene, način primene, brzine izlučivanja leka, kombinacije lekova i slično. Željeni način lečenja i broj doza jedinjenja prema datom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra ili njegovog sastava mogu se utvrditi od strane osobe koja je stručna u ovoj oblasti korišćenjem konvencionalnih testova tretiranja.

[0450] Poželjno, bolesti pomenute metode su hematološki tumori, čvrsti tumori i/ili njihove metastaze.

[0451] Jedinjenja prema datom pronalasku mogu se posebno koristiti u terapiji i prevenciji, tj. profilaksi, rasta tumora i metastaza, posebno kod čvrstih tumora svih indikacija i stadijuma sa ili bez prethodnog tretmana rasta tumora.

[0452] Metode ispitivanja za određenu farmakološko ili farmaceutsko svojstvo dobro su poznate osobama koje su stručne u ovoj oblasti.

[0453] Eksperimenti testiranja primera opisani ovde služe za ilustraciju datog pronalaska i pronalazak nije ograničen na date primere.

Biološki testovi:

[0454] Primeri su testirani u odabranim biološkim testovima jednom ili više puta. Kada se testiraju više od jednom, podaci se prikazuju kao srednje vrednosti ili kao medijane, pri čemu:

- srednja vrednost, koja se naziva i aritmetička srednja vrednost, predstavlja zbir dobijenih vrednosti podeljen ukupnim brojem testova, i

- medijana predstavlja srednji broj grupe vrednosti kada se rangira u rastućem ili opadajućem redosledu. Ako je broj vrednosti u skupu podataka neparan, medijana je srednja vrednost. Ako je broj vrednosti u skupu podataka paran, medijana je aritmetička sredina dve srednje vrednosti.

[0455] Primeri su sintetizovani jednom ili više puta. Kada se sintetišu više od jednom, podaci iz bioloških ispitivanja predstavljaju srednje vrednosti ili medijane izračunate koristeći skupove podataka dobijenih testiranjem jedne ili više sintetičkih serija.

Test MKNK1 kinaze

[0456] MKNK1-inhibitorna aktivnost jedinjenja prema datom pronalasku je kvantifikovana pomoću MKNK1 TR-FRET testa kako je opisano u sledećim paragrafima.

[0457] Rekombinantni fuzioni protein Glutation-S-Transferaze (GST, N-terminalno) i ljudski MKNK1 ukupne dužine (aminokiseline 1-424 i T344D pristupnog broja BAA 19885.1), izražen u ćelijama insekata koji koriste sistem ekspresije bakulovirusa i prečišćen preko glutationa afrofinske hromatografije na sefarozi, kupljen je od Carna Biosciences (proizvod broj 02-145) i koristi se kao enzim. Kao supstrat za reakciju kinaze korišćen je biotinilovani peptid biotin-Ahk-IKKRKLTRRKSLKG (C-terminus u amidnom obliku) koji se može nabaviti npr. od kompanije Biosyntan (Berlin-Buch, Germany).

[0458] Za testiranje 50 nL koncetrisanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO u koncentraciji od 100 puta je pipetiran u crnu ploču sa mikrotitrom sa malom zapreminom (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 ml rastvora MKNK1 u vodenom puferu za testiranje [50 MM HEPES pH 7,5, 5 mM magnezijum hlorid, 1,0 mM ditiotreitol, 0,005% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] i smeša je inkubirana 15 min na 22 °C kako bi se omogućilo prethodno vezivanje jedinjenja testa u enzimu pre početka reakcije kinaze. Tada je reakcija kinaze započela dodavanjem 3 mL rastvora adenozin-trifosfata (ATP, 16.7 mM = konačna koncentracija u zapremini testa od 5 mL je 10 mM) i supstrata (0.1 mM = konačna koncentracija u zapremini 5 mL za testanje je 0.06 mM) u puferu za testiranje i dobijena smeša je inkubirana za vreme reakcije od 45 minuta na 22 °C. Koncentracija MKNK1 je prilagođena zavisno od aktivnosti enzimskog dela i izabrana je odgovarajuća da bi se test u linearnom opsegu, tipične koncentracije bile u opsegu od 0.05 mg/mL. Reakcija je ugašena dodavanjem 5 mL rastvora TR-FRET detekcija reagensa (5 nM streptavidin-KSL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France] i 1 nM anti-ribozomski protein S6 (pSer236) -antitela iz Invitrogen [# 44921G] i 1 nM LANCE EU-V1024 označen ProteinG [ Perkin-Elmer, proizvod broj AD0071]) u vodenom rastvoru EDTA (100 mM EDTA, 0.1% (v/v) goveđeg serumskog albumina u 50 mM HEPES pH 7.5).

[0459] Dobijena smeša se inkubira 1 h na 22 °C kako bi se omogućilo formiranje kompleksa između fosforilovanog biotinilovanog peptida i detekcionih reagenasa. Zatim je količina fosforilisanog supstrata procenjena merenjem prenosa energije rezonance iz Eu-helata na streptavidin-XL. Zbog toga su emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm nakon ekscitacije na 350 nm izmerene u TR-FRET čitaču, npr. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) ili Viewlux (Perkin-Elmer). Odnos emisija na 665 nm i na 622 nm uzet je kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije, sve ostale komponente za testiranje, ali bez enzimske inhibicije = 100%). Obično testirana jedinjenja su testirana na istoj mikrotitarskoj ploči u 11 različitih koncentracija u opsegu od 20 µM do 0.1 nM (20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM i 0.1 nM, serija razređivanja pripremljena je odvojeno pre ispitivanja na nivou koncentriranih koncentracija od 100 puta u DMSO serijskim razblaženjima 1: 3,4) u dupliciranim vrednostima za svaku koncentraciju, a IC50 vrednosti su izračunate pomoću 4 parametra.

Tabela 1: MKNK1 IC50s

Visoki ATP test MKNK1 kinaze

[0460] Aktivacija inhibicije MKNK1 kod visokog ATP jedinjenja prema datom pronalasku posle njihove preinkubacije sa MKNK1 je kvantifikovana pomoću MKTK1 visokog ATP testa zasnovanog na TR-FRET-u, kako je opisano u sledećim paragrafima.

[0461] Rekombinantni fuzioni protein Glutation-S-Transferaze (GST, N-terminalno) i ljudskog MKNK1 pune dužine (aminokiseline 1-424 i T344D pristupnog broja BAA 19885.1), izražen u ćelijama insekata koje koriste sistem ekspresije bakulovirusa i prečišćen preko glutation afrofinske hromatografije na sefarozi, kupljen je od Carna Biosciences (proizvod broj 02-145) i koristi se kao enzim. Kao substrat za reakciju kinaze korišćen je biotinilovani peptid biotin-Ahk-IKKRKLTRRKSLKG (C-kraj u amidnom obliku), koji se može nabaviti npr. iz firme Biosyntan (Berlin-Buch, Germany).

[0462] Za Test 50 nL koncetrisanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO u koncentraciji od 100 puta je pipetiran u crnu ploču sa mikrotitrom sa malim zapreminom (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 ml rastvora MKNK1 u vodenom puferu za testiranje [50 MM HEPES pH 7,5, 5 mM magnezijum hlorid, 1,0 mM ditiotreitol, 0,005% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] i smeša je inkubirana 15 min na 22 °C kako bi se omogućilo prethodno vezivanje jedinjenja testa u enzimu pre početka reakcije kinaze. Tada je reakcija kinaze započela dodavanjem 3 mL rastvora adenozin-trifosfata (ATP, 3.3 mM = konačna koncentracija u zapremini testa 5 mL je 2 mM) i supstrata (0.1 mM = konačna koncentracija u zapremini 5 mL za test je 0,06 mM) u puferu za test, a dobijena smeša je inkubirana za vreme reakcije od 30 min na 22 °C. Koncentracija MKNK1 je prilagođena zavisno od aktivnosti enzimskog dela i izabrana je odgovarajuća da bi test bio u linearnom rasponu, tipične koncentracije su bile u opsegu od 0,003 mg/mL. Reakcija je zaustavljena dodatkom 5 mL rastvora reagensa za detekciju TR-FRET (5 nM streptavidin-KSL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France] i 1 nM anti-ribozomalni protein S6 (pSer236) -antitelo iz Invitrogen [# 44001G] i 1 nM LANCE EU-V1024 sa oznakom ProteinG [Perkin-Elmer, proizvod broj AD0071]) u vodenoj EDTA-rastvoru (100 mM EDTA, 0.1% (v/v) goveđeg serumskog albumina u 50 mM HEPES pH 7.5) .

[0463] Dobijena smeša se inkubira 1 h na 22 °C kako bi se omogućilo formiranje kompleksa između fosforilovanog biotinilovanog peptida i detekcionih reagenasa. Zatim je količina fosforilisanog supstrata procenjena merenjem prenosa energije rezonance iz Eu-helata na streptavidin-XL. Zbog toga su emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm nakon ekscitacije na 350 nm izmerene u TR-FRET čitaču, npr. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) ili Viewlux (Perkin-Elmer). Odnos emisija na 665 nm i na 622 nm uzet je kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicija, sve ostale komponente za test, ali bez enzimske inhibicije = 100%). Obično su testirana jedinjenja testirana na istoj mikrotitarskoj ploči u 11 različitih koncentracija u opsegu 20 µM to 0.1 nM (e.g.20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM i 0.1 nM, serija razređivanja pripremljena odvojeno pre ispitivanja na nivou koncetrisanih koncentracija od 100 puta u DMSO serijskim razblaženjima, tačne koncentracije mogu varirati u zavisnosti od upotrebljenog pipetora) u dupliciranim vrednostima za svaku koncentraciju i vrednosti IC50Izračunati su sa 4 parametra.

Tabela 2 : MKNK1 visoki ATP IC50s

Test CDK2/CicE kinaze

[0464] CDK2/CicE -inhibitorna aktivnost jedinjenja prema datom pronalasku je kvantifikovana korišćenjem CDK2/CicE TR-FRET testa kako je opisano u sledećim paragrafima.

[0465] Rekombinantni fuzioni proteini GST i ljudski CDK2 i GST i ljudski CicE, izraženi u ćelijama insekata (Sf9) i prečišćeni pomoću afinitetne hromatografije Glutation-Sefaroze, nabavljeni su od ProQinase GmbH (Freiburg, Germany). Kao podloga za reakciju kinaze koristi se biotinilovani peptid biotin-Ttds-IISPLKSPIKISEG (C-kraj u obliku amida) koji se može nabaviti npr. iz kompanije JERINI peptidne tehnologije (Berlin, Germany).

[0466] Za test 50 nL koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO u koncentraciji od 100 puta je pipetiran u crnu ploču sa mikrotitrom sa malom zapreminom (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 mL rastvora CDK2/CycE u vodenom testiranom puferu [50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM magnezijum hlorida, 1.0 mM ditiotreitol, 0.1 mM natrijum orto-vanadat, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] i smeša je inkubirana 15 min na 22 °C kako bi se omogućilo prethodno vezivanje jedinjenja testa na enzim prije početka reakcije kinaze. Zatim je reakcija kinaze započela dodatkom 3 µL rastvora adenozin-tri-fosfata (ATP, 16,7 mM = konačna koncentracija u zapremini testa od 5 mL je 10 mM) i supstrata (1.25 mM = konačna koncentracija u zapremini 5 µL za test je 0.75 mM) u puferu za test i nastala smeša je inkubirana za vreme reakcije od 25 min na 22 °C. Koncentracija CDK2/CycE je prilagođena zavisno od aktivnosti enzimskog dela i izabrana je odgovarajuća da bi se test u linearnom opsegu, tipične koncentracije bile u opsegu od 130 ng/ml. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 µL rastvora reagensa za detekciju TR-FRET (0.2 mM streptavidin-KSL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France] i 1 nM anti-RB (pSer807/pSer811) -antitelo iz BD Pharmingen [ # 558389] i 1.2 nM LANCE EU-V1024 označene anti-mišje IgG antitelo [Perkin-Elmer, proizvod broj AD0077, kao alternativa može se koristiti antitelo anti-mišje IgG antitela sa Cisbio Bioassays sa oznakom Terbium-kriptata]) u jednom Vodeni rastvor EDTA (100 mM EDTA, 0,2% (v/v) goveđeg serumskog albumina u 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).

[0467] Dobijena smeša se inkubira 1 h na 22 °C kako bi se omogućilo formiranje kompleksa između fosforilovanog biotinilovanog peptida i detekcionih reagensa. Zatim je količina fosforilisanog supstrata procenjena merenjem prenosa energije rezonance iz Eu-helata na streptavidin-KSL. Zbog toga su emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm nakon ekscitacije na 350 nm izmerene u TR-FRET čitaču, npr. Rubistar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Nemačka) ili Vievluk (Perkin-Elmer). Odnos emisija na 665 nm i na 622 nm uzet je kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicija, sve ostale komponente za testiranje, ali bez enzimske inhibicije = 100%). Obično testna jedinjenja su testirana na istoj mikrotitarskoj ploči u 11 različitih koncentracija u opsegu od 20 µM do 0.1 nM (20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM i 0.1 nM, serija razređivanja pripremljena je odvojeno pre ispitivanja na nivou koncentrisanih koncentracija od 100 puta u DMSO serijskim razblaženjima 1: 3,4) u dupliciranim vrednostima za svaku koncentraciju, a IC50 vrednosti su izračunate pomoću 4 parametra.

Test PDGFRß kinaze

[0468] PDGFRß Inhibitorna aktivnost jedinjenja prema datom pronalasku kvantifikovana je korišćenjem PDGFRß HTRF testa kako je opisano u sledećim paragrafima.

[0469] Kao kinaza, GST-His fuzioni protein koji sadrži fragment C-kraja ljudskog PDGFRß (aminokiseline 561-1106, izražen u ćelijama insekata [SF9] i prečišćen afinitetnom hromatografijom, nabavljen od Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]. Kao supstrat za reakciju kinaze korišćen je biotinilovani poli-Glu, Tir (4: 1) kopolimer (# 61GT0BLA) iz Cis Biointernational (Marcoule, France) je upotrebljen.

[0470] Za test 50 nL koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO u koncentraciji od 100 puta je pipetiran u crnu ploču sa mikrotitrom sa malom zapreminom (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 µL rastvora PDGFRß u vodenom puferu za testiranje [50 MM HEPES/NaOH pH 7,5, 10 mM magnezijum hlorida, 2,5 mM ditiotreitola, 0,01% (v/v) Triton-Ks100 (Sigma)] i smeša je inkubirana 15 minuta na 22 °C kako bi se omogućilo prethodno vezivanje jedinjenja testa do enzima pre početka reakcije kinaze. Tada je reakcija kinaze započeta dodavanjem 3 µL rastvora adenozin-trifosfata (ATP, 16,7 mM = konačna koncentracija u zapremini 5 µL za test je 10 mM) i supstrata (2.27 mg/mL = konačna koncentracija u zapremini 5 µL za test je 1,36 mg/mL [~ 30 nM]) u puferu za test, a dobijena smeša je inkubirana za vreme reakcije od 25 minuta na 22 °C. Koncentracija PDGFRß u testu prilagođena je zavisno od aktivnosti enzimskog dela i odabrana je odgovarajuća da bi se test u linearnom opsegu, tipične koncentracije enzima bile u opsegu od oko 125 pg/µL (konačna koncentracija u 5 µL volumena testa). Reakcija je zaustavljena dodatkom 5 µL rastvora reagensa za detekciju HTRF (200 nM streptavidin-KSLent [Cis Biointernational] i 1,4 nM PT66-Eu-Helate, antitelo sa anti-fosfo-tirozinom označenim europijumom-helatom iz Perkin Elmer [Umesto PT66-Eu-helatnog PT66-Tb-Criptata iz Cis Biointernational takođe se može koristiti]) u vodenom rastvoru EDTA (100 mM EDTA, 0,2% (v/v) goveđeg serumskog albumina u 50 mM HEPES/NaOH PH 7,5).

[0471] Rezultujuća smeša se inkubira 1 h na 22 °C kako bi se omogućilo vezivanje biotinilovanog fosforilovanog peptida sa streptavidin-XLenta i PT66-Eu-Helata. Zatim je količina fosforilovanog supstrata procenjena merenjem prenosa energije rezonance iz PT66-Eu-Helata do streptavidin-KSLenta. Zbog toga su emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm nakon ekscitacije na 350 nm merene u HTRF čitaču, npr. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) ili Viewlux (Perkin-Elmer). Odnos emisija na 665 nm i na 622 nm uzet je kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije, sve ostale komponente za test, ali bez enzimske inhibicije = 100%). Normalno testirano jedinjenje je testirano na istoj ploči sa mikrotitromom u 10 različitih koncentracija u opsegu od 20 µM do 1 nM (20 µM, 6.7 µM, 2.2 µM, 0.74 µM, 0.25 µM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM i 1 nM, serija razblaženja pripremljena pre ispitivanja na nivou kontejnerskih rastvora u vrednostima od 100 puta koncentracijskim serijskim razblaženjima 1: 3) u dupliciranim vrednostima za svaku koncentraciju, a IC50 vrednosti su izračunate pomoću 4 parametra.

Test Fyn kinaze

[0472] Kao kinaza korišćen je C-kraj His6 ljudskog rekombinantnog domena kinaze ljudskog T-Fyn, izražen u ćelijama insekata inficiranih baculovirusom (kupljeno od Invitrogen, P3042). Kao substrat za reakciju kinaze korišćen je biotinilovani peptid biotin-KVEKIGEGTIGVV (C-kraj u obliku amida) koji se može nabaviti, npr. iz kompanije Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany).

[0473] Za test 50 nL koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO u koncentraciji od 100 puta, je pipetiran u crnu tanku pločicu sa mikrotitromom sa malom zapreminom (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 µL rastvora T-Fyn u vodenom puferu za testiranje [25 mM Tris/HCl pH 7.2, 25 mM magnezijum hlorid, 2 mM ditiotreitol, 0.1% (v/v) bovine serum albumin, 0.03% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]. Su dodati i smeša je inkubirana 15 minuta na 22 °C kako bi se omogućilo prethodno vezivanje jedinjenja testa na enzim pre početka reakcije kinaze. Tada je reakcija kinaze započela dodatkom 3 µL rastvora adenozintri-fosfata (ATP, 16,7 mM = konačna koncentracija u zapremini 5 µL za test je 10 mM) i supstrata (2 mM =konačna koncentracija u zapremini od 5 µL za test je 1.2 mM) u puferu za test, a dobijena smeša je inkubirana za vreme reakcije od 60 minuta na 22 °C. Koncentracija Fyn-a je prilagođena zavisno od aktivnosti enzimskog dela i izabrana je odgovarajuća da bi test bio linearnom rasponu, tipična koncentracija je bila 0.13 nM. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 µL rastvora reagensa za detekciju HTRF (0.2 µM streptavidine-XL [Cisbio Bioassays, Codolet, France) i 0.66 nM PT66-Eu-Chelate, anti-fosfo-tirozin označen sa europijumom-helatom Antitela od Perkin Elmer [umesto PT66-Eu-helat PT66-Tb- Cryptate iz Cisbio Bioassays takođe se može koristiti]) u vodenom EDTA-u (125 mM EDTA, 0,2% (v/v) goveđeg serumskog albumina u 50 MM HEPES/NaOH pH 7,0).

[0474] Rezultujuća smeša se inkubira 1 h na 22 °C kako bi se omogućilo vezivanje biotinilovanog fosforilovanog peptida sa streptavidin-XL i PT66-Eu-helatom. Zatim je količina fosforilisanog supstrata procenjena merenjem prenosa energije rezonance iz PT66-Eu-Helata do streptavidina-XL. Zbog toga su emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm nakon ekscitacije na 350 nm merene u HTRF čitaču, npr. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) ili Viewlux (Perkin-Elmer). Odnos emisija na 665 nm i na 622 nm uzet je kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije, sve ostale komponente za test, ali bez enzimske inhibicije = 100%). Normalno testirana jedinjenja su testirana na istoj ploči sa mikrotitrom u 10 različitih koncentracija u rasponu od 20 µM do 1 nM (20 µM, 6.7 µM, 2.2 µM, 0.74 µM, 0.25 µM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM i 1 nM, serija razblaženja pripremljena pre ispitivanja u nivou koncentracija rastvora u vrednosti od 100 puta serijskim razblaženjima 1: 3) u dupliciranim vrednostima za svaku koncentraciju, a IC50 vrednosti su izračunate pomoću 4 parametra.

Test Flt4 kinaze

[0475] Flt4 inhibitorna aktivnost jedinjenja prema datom pronalasku kvantifikovana je korišćenjem Flt4 TR-FRET testa kako je opisano u sledećim paragrafima.

[0476] Kao kinaza, GST-His fuzioni protein koji sadrži fragment C-kraja humanog Flt4 (aminokiseline 799-1298, izražen u ćelijama insekata [SF9] i prečišćen afinitetnom hromatografijom, nabavljen od Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]. Kao supstrat za reakciju kinaze korišćen je biotinilovani peptid Biotin-Ahk-GGEEEEIFELVKKKK (C-kraj u amidnom obliku, kupljen od Biosyntan, Berlin-Buch, Germany).

[0477] Za test 50 nL koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO u koncentraciji od 100 puta je pipetovano u crnu mikrotitarsku ploču sa malom zapreminom (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 µL rastvora Flt4 u vodenom puferu za testiranje [25 MM HEPES pH 7.5, 10 mM magnezijum hlorida, 2 mM ditiotreitola, 0.01% (v/v) Triton-Ks100 (Sigma), 0.5 mM EGTA i 5 mM ß-fosfo-glicerol] i smeša je inkubirana za 15 minuta na 22 °C kako bi se omogućilo prethodno vezivanje testnih jedinjenja na enzim pre početka reakcije kinaze. Tada je reakcija kinaze počela dodavanjem 3 µL rastvora adenozin-tri-fosfata (ATP, 16,7 mM = konačna koncentracija u volumenu testa 5 µL je 10 µL) i supstrata (1.67 mM = konačna koncentracija u zapremini 5 µL za test je 1 µL) u puferu za test, a dobijena smeša je inkubirana za vreme reakcije od 45 minuta na 22 °C. Koncentracija Flt4 u testu je prilagođena zavisno od aktivnosti enzimskog dela i izabrana je odgovarajuća da bi test bio linearnom opsegu, tipične koncentracije enzima bile su u opsegu od oko 120 pg/µL (konačna koncentracija u 5 µL volumena testa). Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 µL rastvora reagensa za detekciju HTRF (200 nM streptavidin-KSL665 [Cis Biointernational] i 1 nM PT66-Tb-Cryptate, terbijum-kriptat označeni anti-fosfo-tirozin antitelo iz Cisbio Bioassays (Codolet, France) u voden rastvor EDTA (50 mM EDTA, 0,2% (v/v) goveđeg serumskog albumina u 50 mM HEPES pH 7,5).

[0478] Rezultujuća smeša se inkubira 1 h na 22 °C kako bi se omogućilo vezivanje biotinilovanog fosforilovanog peptida na streptavidin-XL665 i PT66-Tb- Cryptate. Zatim je količina fosforilisanog supstrata procenjena merenjem prenosa energije rezonance iz PT66-Tb- Cryptate na streptavidin-XL665. Zbog toga su emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm nakon ekscitacije na 350 nm merene u HTRF čitaču, npr. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) ili Viewlux (Perkin-Elmer). Odnos emisija na 665 nm i na 622 nm uzet je kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije, sve ostale komponente za test, ali bez enzimske inhibicije = 100%). Normalno testirano jedinjenje je testirano na istoj ploči sa mikrotitromom u 10 različitih koncentracija u opsegu od 20 µM do 1 nM (20 µM, 6.7 µM, 2.2 µM, 0.74 µM, 0.25 µM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM i 1 nM, serija razblaženja pripremljena pre ispitivanja na nivou koncentracijskih rastvora u trajanju od 100 puta serijskim razblaženjima 1: 3) u dupliciranim vrednostima za svaku koncentraciju, a IC50 vrednosti su izračunate pomoću 4 parametra.

Test TrkA kinaze

[0479] TrkA inhibitorna aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska kvantifikovana je korišćenjem testa TrkA HTRF kao što je opisano u sledećim paragrafima.

[0480] Kao kinaza, GST-His fuzioni protein sadrži fragment C-kraj humanog TrkA (aminokiseline 443-796, izražen u ćelijama insekata [SF9] i prečišćen afinitetnom hromatografijom, nabavljen od Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]. Kao supstrat za reakciju kinaze korišćen je biotinilovani poli-Glu,Tyr (4: 1) kopolimer (# 61GTOBLA) iz Cis Biointernational (Marcoule, France).

[0481] Za test 50 nL koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO u koncentraciji od 100 puta je pipetovano u crnu ploču sa mikrotitrom sa malom zapreminom (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 µL rastvora TrkA u vodenom puferu za testiranje [8 MM MOPS/HCl pH 7,0, 10 mM magnezijum hlorid, 1 mM ditiotreitol, 0,01% (v/v) NP-40 (Sigma), 0,2 mM EDTA] i smeša je inkubirana 15 minuta na 22 °C kako bi se omogućilo prethodno vezivanje jedinjenja testa sa enzimom pre početka reakcije kinaze. Tada je kinazna reakcija započeta dodavanjem 3 µL rastvora adenozin-trifosfata (ATP, 16,7 mM = konačni koncentrat u zapremini 5 µL za test je 10 µL) i supstrata (2.27 µg/ml = Konačna koncentracija u volumenu testa 5 µL iznosi 1,36 µg/ml [~ 30 nM]) u puferu za test, a dobijena smeša je inkubirana za vreme reakcije od 60 minuta na 22 °C. Koncentracija TrkA u testu je prilagođena zavisno od aktivnosti enzimskog dela i izabrana je odgovarajuća da bi test bio u linearnom opsegu, tipične koncentracije enzima bile su u opsegu od oko 20 pg/µL (konačni koncet u 5 µL volumena testa). Reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 µL rastvora reagensa za detekciju HTRF (30 nM streptavidin-[Cis Biointernational] i 1,4 nM PT66-Eu-Helate, antitelo sa anti-fosfo-tirozinom označenim europijumom-helatom iz Perkin Elmer [Umesto PT66-Eu-helatnog PT66-Tb- Cryptate iz Cis Biointernational takođe se može koristiti]) u vodenom rastvoru EDTA (100 mM EDTA, 0,2% (w/v) goveđeg serumskog albumina u 50 mM HEPES/NaOH PH 7,5).

[0482] Rezultujuća smeša je inkubirana 1 h na 22 °C kako bi se omogućilo vezivanje biotinilovanog fosforilovanog peptida na streptavidin-XL665 i PT66-Eu-Helat. Zatim je količina fosforilisanog supstrata procenjena merenjem prenosa energije rezonance iz PT66-Eu-Helata do streptavidina-XL665. Zbog toga su emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm nakon ekscitacije na 350 nm merene u HTRF čitaču, npr. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) ili Viewlux (Perkin-Elmer). Odnos emisija na 665 nm i na 622 nm uzet je kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije, sve ostale komponente za test, ali bez enzimske inhibicije = 100%). Normalno testirano jedinjenje je testirano na istoj ploči sa mikrotitromom u 10 različitih koncentracija u opsegu od 20 µM do 1 nM (20 µM, 6.7 µM, 2.2 µM, 0.74 µM, 0.25 µM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM i 1 nM, serija razblaženja pripremljena pre ispitivanja na nivou koncentracijskih rastvora u trajanju od 100 puta serijskim razblaženjima 1: 3) u dupliciranim vrednostima za svaku koncentraciju, a IC50vrednosti su izračunate pomoću 4 parametra.

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 fosforilatni test

[0483] Korak foshorilacije AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 koristi se za merenje fosforilacije endogenog eIF4E u ćelijskim lizatima. AlphaScreen SureFire tehnologija omogućava detekciju fosforiliranih proteina u ćelijskim lizatima. U ovom testu kompleksi sendvič antitela koji se formiraju samo u prisustvu analita (p-eIF4E Ser209), uzimaju ih u blizinu donatora i akceptorskih kugli AlphaScreen. Uzbuđenje donorske perlice izaziva oslobađanje singletnih oksigen molekula koji pokreću kaskadu prenosa energije u Prihvatnim perlama, što dovodi do emisije svetlosti na 520-620nm.

Surefire EIF4e Alphascreen u ćelijama A549 sa 20% FCS stimulacijom

[0484] Za test su korišćeni AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser20910K Assay Kit i AlphaScreen ProteinA Kit (za 10K bodova testa) oba iz Perkin Elmera.

[0485] Na prvi dan, 50.000 A549 ćelija je postavljeno na ploči sa 96 otvora u 100 µL po otvoru u medijumu za rast (DMEM/Hams 'F12 sa stabilnim glutaminom, 10% FCS) i inkubiran na 37 °C. Posle vezivanja ćelija, medijum je promenjen na gladujući medijum (DMEM, 0,1% FCS, bez glukoze, glutaminom, dopunjenim sa 5g/L maltozom). Drugog dana, testna jedinjenja su serijski razblažena u 50 mL gladivoj sredini sa konačnom DMSO koncentracijom od 1% i dodata su u A549 ćelije na testnim pločama u konačnom opsegu koncentracije od visokih kao 10 µM do slabijih 10 nM u zavisnosti od aktivnosti testiranih jedinjenja. Obrađene ćelije su inkubirane na 37 °C tokom 2 h.37 ul FCS je dodato u otvore (= konačna koncentracija FCS 20%) 20 min. Zatim je uklonjen medijum i ćelije su lizirane dodavanjem 50 µL pufera za lizu. Ploče su zatim mešane na tanjiru ploča 10 minuta. Nakon 10 minuta lize, 4µL lizata se prenosi na ploču sa 384 otvora (Proxiplate from Perkin Elmer) i dodat je 5 µL reakcijski pufer plus aktivacijski pufer smeša koja sadrži AlphaScreen Acceptor perle se dodaje i ploče su zapečaćene pomoću TopSeal-A prijanjajućim filmomi prekrivene su sa folijom. Inkubacija se odvija još 2 h uz lagano mešanje na sobnoj temperaturi. Ploče su tada merene u čitaču EnVision-a (Perkin Elmer) sa programom AlphaScreen-a. Svaka tačka podataka (razblaživanje jedinjenja) je merena kao trojka.

[0486] IC50 vrednosti su određene pomoću 4-parametarskog odgovora.

[0487] Biće očigledno osobama koje su stručne u ovoj oblasti da se testiranje druge MKNK-1 kinaze mogu izvoditi analogno koristeći odgovarajuće reagense.

[0488] Prema tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku efikasno inhibiraju jednu ili više MKNK-1 kinaza i stoga su pogodna za lečenje ili profilaksiju bolesti nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili opstajanja, neodgovarajućih celularnih imunskih odgovora ili neodgovarajućih ćelijskih inflamatornih odgovora, naročito kod kojih je MKNK-1 posredovan nekontrolisan rast ćelija, proliferacija i/ili opstajanje, neodgovarajući ćelijski imuni odgovori ili neodgovarajući ćelijski inflamatorni odgovori, a naročito u kojima bolesti nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili opstajanja, neodgovarajuće celularne imune dgovore ili neodgovarajući ćelijski inflamatorni odgovori su hemotološki tumori, čvrsti tumori i/ili metastaze od njih, npr. leukemije i mijelodisplastičnog sindroma, malignih limfoma, tumora glave i vrata, uključujući tumore mozga i metastaze u mozgu, tumorima toraksa uključujući tumore malih ćelija, pluća tumora pluća, gastrointestinalnih tumora, endokrinih tumora, mamara i drugih ginekoloških tumora, uroloških tumora uključujući bubrežne , tumora bešike i prostate, tumora kože i sarkoma i/ili metastaza od njih.

LISTE SEKVENCI

[0489]

<110> Bayer Intellectual Property GmbH

<120> AMINO SUPSTITUISANI IMIDAZOPIRIDIZINI

<140> EP12761564.9 - 1462

<141> 2012-09-05

<160> 4

<170> BiSSAP 1.3

<210> 1

<211> 14

<212> PRT

<213> sintetički

<220>

<223> biotinilovani peptidni biotin -Ahx (C-kraj u obliku amida)

<400> 1

<210> 2

<211> 14

<212> PRT

<213> sintetički

<220>

<223> biotinilovani peptidni biotin -Ttds (C-kraj u amidnom obliku)

<400> 2

<210> 3

<211> 13

<212> PRT

<213> sintetički

<220>

<223> biotinilovani peptidni biotin (C-kraj u amidnom obliku) <400> 3

<210> 4

<211> 15

<212> PRT

<213> sintetički

<220>

<223> biotinilovani peptidni biotin -Ahx (C-kraj u amidnom obliku) <400> 4

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje generalne formule (I):

u kome: R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil-, linearnu C1-C6-alkil-O- linearnu C1-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, C3-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C3-C6-cikloalkil- ili C3-C6-cikloalkil- linearnu C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana jednom ili više puta, nezavisno jedna od druge sa supstituentom koji je izabran iz: halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3-do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao, aril-, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril-, heteroaril- koja je opciono supstituisana jednom ili više puta nezavisno jedna od drugih sa R, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", - C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', - N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R" grupe ;

predstavlja :

grupu ; gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe grupe sa ostatkom molekula; i R3 predstavlja supstituent izabran iz: halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', - N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", - N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', - N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -SH, C1-C6-alkilS-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R" grupe ; R predstavlja supstituent izabran iz : haloenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- do 10-članog heterocikloalkila-, aril-, heteroaril-, - C(=O)R', - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R' ,-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', - N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", - N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', - N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R" grupe ; R' i R" predstavljaju nezavisno jedan od drugog supstituent izabran iz: C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ; n predstavlja ceo broj 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 ; ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihove soli ili smeše istih.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde : R1 predstavlja linearnu C2-C6-alkil-, linearnu C1-C6-alkil-O- linearnu C1-C6-alkil-, razgranatu C3-C6-alkil-, C3-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C3-C6-cikloalkil- ili C3-C6-cikloalkil- linearu C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana jednom ili više puta, nezavisno jedna od druge, sa supstituentom izabranim iz: halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezan kao spiro, 3-do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril-, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril-, heteroaril- koja je opciono supstituisana jednom ili više puta nezavisno jedna od drugih sa R, -C(=O)NH2, C(=O)N(H)R' ,-C(=O)N(R')R", - C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R" grupe ;

predstavlja :

grupu ; gde * ukazuje na mesto povezivanja navdene grupe sa ostatkom molekula; i R3 predstavlja supstituent izabran iz : halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi- grupe ; R predstavlja supstituent izabran iz: halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3-do 10-članog heterocikloalkila-, aril-, heteroaril-, - C(=O)R', - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R' ,-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', - N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", - N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', - N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R"grupe ; R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituent izabran iz: C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ; n predstavlja ceo broj od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 ; ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihove soli ili smeše istih.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde : R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, linearnu C1-C5-alkil-O- linearnu C1-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, C4-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C4-C6-cikloalkil- ili C4-C6-cikloalkil- linearu C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana jednom ili više puta, nezavisno jedna od druge, sa suspstituentom izabranim iz: halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3-do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril-, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril-, heteroaril- koja je opciono supstituisana jednom ili više puta nezavisno jedna od druge sa R, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R' ,-C(=O)N(R')R", - C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R" grupe ;

predstavlja :

grupu ; gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatakom molekula; i R3 predstavlja supstituent izabran iz : halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi- grupe ; R predstavlja supstituent izabran iz : halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3- do 10-članog heterocikloalkila-, aril-, heteroaril-, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R' ,-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R"grupe ; R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, supstituent izabran iz : C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ; n predstavlja ceo broj od 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 ; ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihove soli ili smeše istih.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2 ili 3 gde : R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, linearnu C1-C5-alkil-O- linearnu C1-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, C4-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C4-C6-cikloalkil- ili C4-C6-cikloalkil-C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana jednom ili više puta, nezavisno jedna od druge sa supstituentom izabranim iz: -NH2, C1-C6-alkil-, C2-C6-alkenil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3-do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril- grupe, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril-, ili heteroaril- koja je opciono supstituisana jednom ili više puta nezavisno jedna od druge sa R;

predstavlja :

grupa ; gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe za ostatak molekula; i R3 predstavlja supstituent izabran iz: halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi- grupe ; R predstavlja supstituent izabran iz : halogenog atoma, -CN, C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, C3-C10-cikloalkil-, 3-do 10-članog heterocikloalkila-, aril-, heteroaril-, - C(=O)R', C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R' ,-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', - N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", - N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', - N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alkoksi-, C1-C6-haloalkoksi-, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, C1-C6-alkil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R" grupe ; R' i R" predstavlja nezavisno jedna od druge, supstituent izabran iz: C1-C6-alkil-, C1-C6-haloalkil- ; n predstavlja ceo broj iz 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 ; ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihovih soli ili smeše istih.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, gde : R1 predstavlja linearnu C2-C5-alkil-, linearnu C1-C5-alkil-O- linearnu C1-C5-alkil-, razgranatu C3-C5-alkil-, C4-C6-cikloalkil, linearnu C1-C6-alkil-C4-C6-cikloalkil- ili C4-C6-cikloalkil-C1-C6-alkil- grupu koja je opciono supstituisana jednom ili više puta, nezavisno jedna od druge, sa supstituentom izabranim iz: -NH2, C2-C6-alkenil-, C3-C10-cikloalkil- koja je opciono povezana kao spiro, 3-do 10-članog heterocikloalkila koji je opciono povezan kao spiro, aril, aril koji je opciono supstituisan jednom ili više puta nezavisno jedan od drugog sa R, heteroaril- grupe, ili heteroaril- koja je opciono supstituisana jednom ili više puta nezavisno jedna od drugih sa R;

predstavlja :

grupu ; gde * ukazuje na mesto povezivanja navedene grupe sa ostatakom molekula; i R3 predstavlja supstituent izabran iz : halogenog atoma, C1-C6-alkoksi- grupe, C1-C6-alkil- grupe ; R predstavlja supstituent izabran iz: halogenog atoma, C1-C6-haloalkil-, C1-C6-alkoksi- ; n predstavlja ceo broj 0 ili 1 ; ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihovih soli ili smeše istih.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz: 4-{[3-(4-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}butan-1-amina ; trans-3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklobutanamina; cis-3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklobutanamina; 3-{[3-(4-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amina ; 2-{[3-(4-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}etanamina ; 2-{[3-(5-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}etanamina ; (2S)-1-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-2-amina ; 4-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}butan-1-amina ; 3-{[3-(5-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amina ; 3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-metilbutan-1-amina; 3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amina; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}etanamina ; (2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amina; 4-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-metilbutan-2-amina ; (2R)-2-{[3-(5-Hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amina ; (2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-feniletan-amina ; (1S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-feniletan-amina ; (1R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-feniletan-amina ; (1S)-2-{[3-(5-Hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-feniletanamina ; 1-(trans-3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklobutil)-metanamina ; 2-(2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}etoksi)etanamina ; trans-3-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}metil)ciklobutanamina ; (1R,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}cikloheksanamina; (1S,2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklopentanamina; (1S,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklopentan-amin soli sa mravljom kiselinom 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-fenilpropan-1-amin soli sa mravljom kiselinom 1-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}metil)ciklobutan-amina; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}heks-5-en-1-amina; 1-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-metilpropan-2-amina; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-ciklopropiletan-amina; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-(morfolin-4-il)-propan-1-amina; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-4-metilpentan-1-amina; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1,3-diamina; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]pindazin-6-il]oksi}-2-(tetrahidrofuran-3-il)-etanamina; trans-3-{[3-(4-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklobutanamina; trans-3-{[3-(5-Hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklobutanamina; trans-3-{[3-(5-Metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklobutanamina; trans-3-{[3-(5-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklobutanamina; 3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-metilpropan-1-amina; 1-Ciklopropil-2-{[3-(4-metoksi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}etanamina; (2R)-1-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-2-amina; (2R)-1-{[3-(5-Hloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-2-amina; 1-[3-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}metil)oksetan-3-il]-metanamina; (2S)-1-{[3-(4-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-2-amina; (1S)-2-{[3-(4-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-feniletanamina; (2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amina; (2R)-2-{[3-(7-Fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amina; (2R)-2-{[3-(5-Metil-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amina; (2S)-1-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-fenilpropan-2-amina; 1-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}metil)ciklopropan-amina ; 3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-fenilpropan-1-amina ; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-(4-fluorofenil)-propan-1-amina ; 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-(piridin-4-il)propan-1-amina ; (2R)-2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-(piridin-3-il)etanamina ; 2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-(4-fluorofenil)etanamina ; 2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-(piridin-2-il)etanamina ; 2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-(3-izopropoksifenil)etanamina ; 2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-[3-(trifluorometil)fenil]etanamina ; 2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-(2,4-difluorofenil)etanamina ; (1S)-2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(4-fluorofenil)etanamina ; (1S)-2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(4-Hlorofenil)etanamina ; 2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(piridin-3-il)etanamina ; i 3-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-3-(4-fluorofenil)propan-1-amina, ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je trans-3 -{[3-(1-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklobutanamin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (2S)-1-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-2-amin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi-3-metilbutan-l-amin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}propan-1-amin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (1S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-feniletanamin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je trans-3-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}metil)ciklobutanamin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (lS,2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}ciklopentanamin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi-4-metilpentan-l-amin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 3-{[3- (1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-metilpropan-l-amin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-2-(piridin-3-il)etanamin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (1S)-2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridizin-6-il]oksi}-1-(4-fluorofenil)etanamin ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili 17 ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so.
19. Postupak za dobijanje jedinjenja generalne formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, koji navedeni postupak obuhvata korak dobijanja međuproizvoda jedinjenja generalne formule (V):

u kojoj su A, R3 i n definisani kao za jedinjenje generalne formule (I) prema bilo kom od patentih zahteva od 1 do 6, gde X predstavlja halogeni atom, na primer atom hlora, broma ili joda ili perfluoroalkilsulfonatnu grupu , kao što je trifluormetilsulfonat grupa ili nonafluorobutilsulfonat grupa, kako bi reagovala sa jedinjenjem generalne formule (III):

u kojoj je R1 definisan za jedinjenje generalne formule (I) iznad, čime se dobija jedinjenje generalne formule (I) :

gde su A, R1, R3 i n definisani za jedinjenje generalne formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6
20. Jedinjenje generalne formule (I) ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihove soli, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili smeša istih prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 18, za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti.
21. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje generalne formule (I) ili stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili njihove soli, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili smeše istih, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 18, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
22. Farmaceutska kombinacija koja se sastoji iz : - jednog ili više prvih aktivnih sastojaka izabranih iz jedinjenja generalne formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 18, i - jednog ili više drugih aktivnih sastojaka izabranih iz hemoterapeutskih antikanceroznih agenasa.
23. Upotreba jedinjenja generalne formule (I) ili stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata ili njihovih soli, naročito njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili smeše istih prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 18, za pripremu leka za profilaksiju ili za lečenje bolesti.
24. Upotreba prema patentnom zahtevu 23, gde je navedena bolest bolest nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili opstajanja, neodgovarajućeg ćelijskog imunološkog odgovora ili neodgovarajućeg ćelijskog inflamatornog odgovora, naročito kada je nekontrolisan rast ćelija, proliferacija i/ili opstajanje, neodgovarajući ćelijski imuni odgovor ili neodgovarajući ćelijski inflamatorni odgovor posredovan putem MKNK-1, a naročito kada bolest nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili opstajanja, neodgovarajućeg ćelijskog imunog odgovor ili neodgovarajućeg ćelijskog inflamatornog odgovora predstavlja hematološki tumor, čvrst tumor i/ili njihove metastaze, npr. leukemiju i mijelodisplastični sindrom, maligni limfom, tumor glave i vrata, uključujući tumore mozga i metastaze u mozgu, tumore toraksa uključujući tumore malih ćelija, tumore pluća, gastrointestinalne tumore, endokrine tumore, mamare i druge ginekološke tumore, urološke tumore uključujući bubrežne, tumore bešike i prostate, tumore kože i sarkom i/ili njihove metastaze.
25. Upotreba jedinjenja generalne formule (V) :

gde su A, R3 i n definisani za jedinjenje generalne formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, a X predstavlja halogeni atom, na primer atom hlora, broma ili joda ili perfluoroalkilsulfonatnu grupu, kao što je trifluormetilsulfonat grupa ili neafluorobutilsulfonat grupa, za dobijanje jedinjenja generalne formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6.
26. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, gde je navedena bolest bolest nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili opstajanja, neodgovarajućeg ćelijskog imunog odgovora ili neodgovarajućeg ćelijskog inflamatornog odgovora, naročito kada je nekontrolisan rast ćelija, proliferacija i/ili opstajanje, neodgovarajući ćelijski imuni odgovor ili neodgovarajući ćelijski inflamatorni odgovor, posredovan putem MKNK-1, a naročito kada bolest nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili opstajanja, neodgovarajućeg ćelijskog imunog odgovor ili neodgovarajućeg ćelijskog inflamatornog odgovora predstavlja hematološki tumor, čvrst tumor i/ili njihove metastaze, npr. leukemiju i mijelodisplastični sindrom, maligni limfom, tumor glave i vrata, uključujući tumore mozga i metastaze u mozgu, tumore toraksa uključujući tumore malih ćelija, tumore pluća, gastrointestinalne tumore, endokrine tumore, mamare i druge ginekološke tumore, urološke tumore uključujući bubrežne, tumore bešike i prostate, tumore kože i sarkom i/ili njihove metastaze. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5