RS56283B1 - Metilen vezani hinolinil modulatori ror-gama-t - Google Patents
Metilen vezani hinolinil modulatori ror-gama-tInfo
- Publication number
- RS56283B1 RS56283B1 RS20170741A RSP20170741A RS56283B1 RS 56283 B1 RS56283 B1 RS 56283B1 RS 20170741 A RS20170741 A RS 20170741A RS P20170741 A RSP20170741 A RS P20170741A RS 56283 B1 RS56283 B1 RS 56283B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyridyl
- optionally substituted
- methyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisana hinolin jedinjenja, koja predstavljaju modulatore nuklearnog receptora RORγt, i njihove farmaceutske kompozicije za upotrebu. Još određenije, RORγt modulatori su korisni za prevenciju, lečenje ili ublažavanje RORγt posredovanog infamatornog sindroma, poremedaja ili bolesti.
STANJE PRONALASKA
[0002] Nuklearni receptor gama t koji je povezan sa retinoičnom kiselinom (RORγt) je nuklearni receptor, koji se isključivo eksprimira u delijama imunskog sistema, i ključni je transkripcioni faktor koji pokrede Th17 delijsku diferencijaciju. Th17 delije su podset CD4<+>T delija, koje na površini eksprimiraju CCR6 koji posreduje u njihovoj migraciji do mesta inflamacije, i zavisi od IL-23 stimulacije, kroz IL-23 receptor, za njihovo održavanje i ekspanziju. Th17 delije sintetišu nekoliko proinflamatilinih citokina uključujudi IL-17A, IL-17F, IL-21, i IL-22 (Kilin, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells." Annu RevImmunol 27: 485-517.), koji stimulišu tkivne delije da proizvode panel inflamatornih hemokina, citokine i metaloproteaze, i promovišu regrutovanje granulocita (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Pokazano je da su Th17 delije glavna patogena populacija kod nekoliko modela autoimunskih inflamacija, uključujudi atrtitis indukovan kolagenom (CIA) i eksperimentalni autoimunski encefalomijelitis (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B.S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). RORγt-deficijentni miševi su zdravi i normalno se reprodukuju, ali pokazuju narušenu diferencijaciju Th17 delija in vitro, značajno smanjenu Th17 delijsku populaciju in vivo, i smanjenu podložnost prema EAE (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17<+>T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Miševi deficijentni za IL-23, citokin koji je neophodan za Th17 delijsko preživljavanje, ne uspevaju da proizvode Th17 delije i otporni su prema EAE, CIA, i inflamatornoj bolesti creva (IBD) (Cua, D. J., J. Sherlock, et al.(2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8. ; Langrish, C. L., I. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Ien, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). U skladu sa ovim nalazima, anti-IL23-specifično monoklonsko antitelo blokira razvoj inflamacije slične psorijazi u mišjem modelu bolesti (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10):5688-91).
[0003] Brojna posmatranja kod ljudi podržavaju ulogu IL-23/Th17 puta u patogenezi kod inflamatornih bolesti. U različitim alergijskim i autoimunskim bolestima IL-17, ključni citokin produkovan od Th17 delija, se eksprimira u povišenim nivoima (Barczik, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum corelates with airway hiperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33. ; Fujino, S., A. Ioh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70. ; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomielitis." Nat Med 8(5): 500-8. ; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). Osim toga, humane gentičke studije pokazuju povezanost polimorfizama u genima za Th17 delijske površinske receptore, IL-23R i CCR6, sa podložnosti za IBD, multiple sklerozu (MS), reumatoidni artritis (RA) i psorijazu (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 i IL23R gene polymorphisms i childhood-onset of Crohn’s disease." Wilild J Gastroenterol 16(14): 1753-8. Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93. ; Bowes, J. i A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, I., I. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
[0004] Ustekinumab (Stelara®), anti-p40 monoklonsko antitelo koje blokira zajedno IL-12 i IL-23, odobreno je za lečenje odraslih pacijenata (18 godina ili starijih), sa umerenim do teškim psorijatičnim naslagama, koji su kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Trenutno, monoklonska antitela koja specifično ciljaju samo IL-23, da selektivnije inhibiraju podset Th17, takođe se nalaze u kliničkom razvoju za psorijazu (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench i back" Nat Biotech 29, 563-566), što dalje ukazuje na važnu ulogu IL-23- i RORγt-pokrenutog Th17 puta u ovoj bolesti. Rezultati iz skorašnje faze II kliničkih istraživanja jako podržavaju ovu hipotezu, kao što anti-IL-17 receptori i anti-IL-17 terapeutska antitela zajedno ispoljavaju visoke nivoe efikasnosti kod pacijenata sa hroničnom psorijazom (Papp, K.A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012366(13): 1181-9. ; Leonardi,C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). Anti-IL-17 antitela su takođe pokazala klinički relevantne odgovore u ranim istraživanjima kod RA i juveitsa (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Kilioleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez,P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.I., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguien, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, i uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
[0005] Svi gore navedeni dokazi podržavaju inhibiciju Th17 puta modulacijom RORγt aktivnosti kao efikasnu strategiju za lečenje zapaljenskih bolesti koje su posredovane imunskim sistemom.
[0006] WO2012/064744 "obezbeđuje tetrahidrohinolin i povezana jedinjenja, farmaceutske kompozicije, postupke za inhibiranje RORϒ aktivnosti, smanjenje količine IL-17 kod subjekta, I lečenje imunskih poremedaja i inflamatonih poremedaja upotrebom takvog tetrahidrohinolina i povezanih jedinjenja".
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule I.
pri čemu:
R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, hinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, furanil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, tiadiazolil, oksadiazolil ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, hinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, hinolinil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alkil, C(O)N(C(1-2)alkil)2, NHC(O)C(1-4)alkil, NHSO2C(1-4)alkil, C(1-4)alkil, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil, N(C(1-4)alkil)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil, OH, CO2H CO2C(1-4)alkil, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alkil, SO2N(C(1-2)alkil)2, C(O)NHSO2CH3, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisan sa do dva dodatna supstituenta koja su nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od Cl, C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, i F; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiadiazolil i oksadiazolil su po potrebi supstituisani sa C(1-2)alkil; i pomenuti piridil, piridil-N-oksid, pirimidinil, piridazil, i pirazinil su po potrebi zamenjeni sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C(O)NHC(1-2)alkil, C(O)N(C(1-2)alkil)2, NHC(O)C(1-4)alkil, NHSO2C(1-4)alkil, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alkil, SO2N(C(1-2)alkil)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alkil, (CH2)(2-3)OCH3(uključujudi -(CH2)3OCH3), SC(1-4)alkil, CF3, F, Cl, i C(1-4)alkil; R<2>je triazolil, piridil, piridil-N-oksid, pirazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, azetidin-3-il, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonilazetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, NC(1-3)alkilpiperidinil, tiazolil, piridazil, pirazinil, 1-(3-metoksipropil)-imidazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, ili imidazolil; pri čemu je pomenuti imidazolil po potrebi supstituisan sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, F, i Cl; i pomenuti piridil, piridil-N-oksid, pirimidinil, piridazil, i pirazinil, su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koja su nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, ili C(1-2)alkil; i pomenuti triazolil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiadiazolil i oksadiazolil su po potrebi supstituisani sa C(1-2)alkil; i pomenuti pirazolil je po potrebi supstituisan sa do tri CH3grupe;
R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alkil, OC(1-4)alkil, OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alkil), N(C(1-4)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil;
R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu su pomenuti pirimidinil,piridazil, ili pirazinil po potrebi supstituisani sa Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)alkil, -CN, CONH2, SO2NH2, ili SO2CH3; i pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisan do dva puta sa OCF3, SO2C(1-4)alkil, CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, C(1-4)alkil, C(3-4)cikloalkil, OC(1-4)alkil, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alkil, COC(1-2)alkil, SCH3, CO2C(1-4)alkil, NH2, NHC(1-2)alkil, ili OCH2CF3; pri čemu je nezavisan odabir svakog supstituenta po potrebi; i pri čemu su pomenuti pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, i
tiazolil po potrebi supstituisani sa CH3;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)alkil, CF3, SCH3, C(1-4)alkilNA<1>A<2>(uključujudi CH2NA<1>A<2>), CH2OC(2-3)alkilNA<1>A<2>, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>, CH2NHC(2-3)alkilNA<1>A<2>, CH2N(CH3)C(2-3)alkilNA<1>A<2>, NHC(2-3)alkilNA<1>A<2>, N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(1-4)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, fenil, tiofenil, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, ili pirimidinil; pri čemu su pomenuti fenil, tiofenil, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, i pirimidinil po potrebi supstituisani sa do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz F, Cl, CH3, CF3, i OCH3;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil, ili OC(1-4)alkil; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
R<a>je H, OC(1-4)alkil, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, ili OH;
R<b>je H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alkil, C(O)C(1-4)alkil, SO2C(1-4)alkil, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciklopropil, fenil, CH2-fenil, ili C(3-6)cikloalkil;
R<8>je H, C(1-3)alkil (uključujudi CH3), OC(1-3)alkil, (uključujudi OCH3) CF3, NH2, NHCH3, - CN, ili F;
R<9>je H, ili F;
i njegova farmaceutski prihvatljiva so;
pod uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz izvođenja.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule I.
pri čemu:
R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, hinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, furanil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, tiadiazolil, oksadiazolil ili hiinolinil; pri čemu su pomenuti piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, hinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, hinolinil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alkil, C(O)N(C(1-2)alkil)2, NHC(O)C(1-4)alkil, NHSO2C(1-4)alkil, C(1-4)alkil, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil, N(C(1-4)alkil)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil, OH, CO2H, CO2C(1-4)alkil, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alkil, SO2N(C(1-2)alkil)2, C(O)NHSO2CH3, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisan sa do dva dodatna supstituenta koja su nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od Cl, C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, i F; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiadiazolil i oksadiazolil su po potrebi supstituisani sa C(1-2)alkil; i pomenuti piridil, piridil-N-oksid, pirimidinil, piridazil, i pirazinil su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(O)NHC(1-2)alkil, C(O)N(C(1-2)alkil)2, NHC(O)C(1-4)alkil, NHSO2C(1-4)alkil, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alkil, SO2N(C(1-2)alkil)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2,C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alkil, (CH2)(2-3)OCH3(uključujudi -(CH2)3OCH3), SC(1-4)alkil, CF3, F, Cl, i C(1-4)alkil;
R<2>je triazolil, piridil, piridil-N-oksid, pirazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, azetidin-3-il, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, NC(1-3)alkil-piperidinil, tiazolil, piridazil, pirazinil, 1-(3-metoksipropil)-imidazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, ili imidazolil; pri čemu je pomenuti imidazolil po potrebi supstituisan sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, F, i Cl; i pomenuti piridil, piridil-N-oksid, pirimidinil, piridazil, i pirazinil, su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, ili C(1-2)alkil; i pomenuti triazolil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiadiazolil i oksadiazolil su po potrebi supstituisani sa C(1-2)alkil; i pomenuti pirazolil je po potrebi supstituisan sa do tri CH3grupe;
R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alkil, OC(1-4)alkil, OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alkil), N(C(1-4)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil;
R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu su pomenuti pirimidinil, piridazil, ili pirazinil po potrebi supstituisani sa Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)alkil, -CN, CONH2, SO2NH2, ili SO2CH3; i pri čemu su pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisani do dva puta sa OCF3, SO2C(1-4)alkil, CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, C(1-4)alkil, C(3-4)cikloalkil, OC(1-4)alkil, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alkil, COC(1-2)alkil, SCH3, CO2C(1-4)alkil, NH2, NHC(1-2)alkil, ili OCH2CF3; pri čemu je odabir svakog supstituenta po potrebi nezavjean; i pri čemu su pomenuti pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, i
tiazolil po potrebi supstituisani sa CH3;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)alkil, CF3, SCH3, C(1-4)alkilNA<1>A<2>(uključujudi CH2NA<1>A<2>), CH2OC(2-3)alkilNA<1>A<2>, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>, CH2NHC(2-3)alkilNA<1>A<2>, CH2N(CH3)C(2-3)alkilNA<1>A<2>, NHC(2-3)alkilNA<1>A<2>, N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(1-4)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, fenil, tiofenil, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, ili pirimidinil;
pri čemu su pomenuti fenil, tiofenil, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, i pirimidinil po potrebi supsitujeani sa do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz F, Cl, CH3,
CF3, i OCH3;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil, ili OC(1-4)alkil; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje H, OC(1-4)alkil, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, ili OH;
Rbje H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alkil, C(O)C(1-4)alkil, SO2C(1-4)alkil, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciklopropil, fenil, CH2-fenil, ili C(3-6)cikloalkil;
R<8>je H, C(1-3)alkil (uključujudi CH3), OC(1-3)alkil, (uključujudi OCH3) CF3, NH2, NHCH3, - CN, ili F;
R<9>je H, ili F;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pod uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključen iz izvođenja.
[0009] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, pirazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, ili hinolinil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil, C(O)NH2, C(1-4)alkil, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil, N(C(1-4)alkil)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil, OH, CO2H, CO2C(1-4)alkil, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su odabrani nezavisno iz grupe koja se sastoji iz Cl, C(1-2)alkil (uključujudi CH3), SCH3, OC(1-2)alkil (uključujudi OCH3), CF3, -CN, i F; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, - CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil (uključujudi CH3); i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do tri dodana supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alkil, (CH2)(2-3)OCH3(uključujudi -(CH2)3OCH3), SC(1-4)alkil, CF3, F, Cl, i C(1-4)alkil; R<2>je 1-metil triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-3)alkil-piperidinil (uključujudi N-C(1-2)alkil-piperidinil), tiazolil, piridazil, pirazinil, 1-(3-metoksipropil)-imidazolil, ili 1-C(1-2)alkil imidazolil; pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazolil po potrebi supstituisan sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji iz C(1-2)alkil (uključujudi CH3), SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, F, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil (uključujudi OCH3), (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil (uključujudi CH3); i pomenuti tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil (uključujudi CH3); i pomenuti 1-metil pirazolil je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe;
R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alkil, OC(1-4)alkil, OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alkil), N(C(1-4)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil;
R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2C(1-4)alkil (uključujudi SO2CH3), CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, C(1-4)alkil (uključujudi CH3), C(3-4)cikloalkil, OC(1-4)alkil (uključujudi OCH3), N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alkil (uključujudi NHCOCH3), COC(1-2)alkil (uključujudi COCH3), ili SCH3;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3, OCH2CH2OC(1-4)alkil, CF3, SCH3, CH2NA<1>A<2>, CH2OC(2-3)alkilNA<1>A<2>, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>, N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(1-4)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, ili pirimidinil; pri čemu je pomenuti imidazolil ili pirazolil po potrebi supstituisan sa jednom CH3grupom;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil, ili OC(1-4)alkil; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje H, OC(1-4)alkil, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, ili OH;
Rbje H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alkil, C(O)C(1-4)alkil (uključujudi C(O)CH3), SO2C(1-4)alkil, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciklopropil, fenil, CH2-fenil, ili C(3-6)cikloalkil;
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R<9>je H, ili F;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
po uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz izvođenja.
[0010] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, piridil N-oksid, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil (uključujudi C(O)CH3), C(O)NH2, C(1-4)alkil (uključujudi CH3, i CH2CH3), CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil (uključujudi OCH3), N(C(1-4)alkil)2(uključujudi N(CH3)2), - (CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil (uključujudi SCH3), OH, CO2H, CO2C(1-4)alkil (uključujudi CO2C(CH3)3), OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili<dve CH>3<grupe;>
R<2>je 1-metil triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazolil, pirimidinil, pirazinil, oksazolil, izoksazolil, Nacetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok piperidinil, N-C(1-2)alkil-piperidinil, tiazolil, piridazil, 1-(3metoksipropil)-imidazolil, ili 1-C(1-2)alkil imidazolil; pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazolil po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3 grupe, ili jednim supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz SCH3, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl, i CH3; i pomenuti tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dve CH3grupe; i pomenuti 1-metil pirazolil je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe;
R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alkil (uključujudi SCH3), OC(1-4)alkil, (uključujudi OC(1-3)alkil) OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alkil) (uključujudi NH(C(1-2)alkil)), N(C(1-4)alkil)2, (uključujudi N(C(1-2)alkil)2), ili 4-hidroksipiperidinil;
R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, CH3, OCH3, N(CH3)2, SO2NH2, CONH2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOCH3, ili COCH3;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3(uključujudi OCH2CF3), OCH2CH2OC(1-4)alkil (uključujudi OCH2CH2OCH3), CF3, SCH3, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>(uključujudi C(O)NHCH3), N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>(uključujudi N(CH3)CH2CH2NA<1>A<2>), OC(2-4)alkilNA<1>A<2>(uključujudi OCH2CH2NA<1>A<2>), OC(1-4)alkil (uključujdi OC(1-3)alkil), OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, imidazolil, furil, pirazolil, piridil, ili pirimidinil; pri čemu su pomenuti imidazolil ili pirazolil po potrebi supstituisani sa jednom CH3grupom;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil (uključujudi C(O)C(1-2)alkil), ili OC(1-4)alkil(uključujudi OCH3); ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje H, F, OC(1-4)alkil (uključujudi OCH3), ili OH;
Rbje C(1-4)alkil (uključujudi CH3), C(O)CH3, ili fenil;
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R<9>je H, ili F;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pod uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz izvođenja.
[0011] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, piridil N-oksid, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe;
R<2>je 1-metil-1,2,3-triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazol-4-il, pirimidin-5-il, piridazil, pirazin-2-il, izoksazolil, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-2)alkil-piperidinil, tiazol-5-il, 1-(3-metoksipropil)-imidazol-5-il, ili 1-C(1-2)alkil imidazol-5-il (uključujudi 1-etil imidazol-5-il i 1-metil imidazol-5-il); pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazol-5-il (uključujudi 1-metil imidazol-5-il) po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe, ili jednim supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz SCH3, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl, i CH3; i pomenuti tiazol-5-il, i pomenuti izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dve CH3grupe; i pomenuti 1-metil pirazol-4-il je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe; R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)alkil (uključujudi OCH3), OH, C(1-4)alkil (uključujudi CH3), N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)alkil), N(C(1-2)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil;
R<6>je piridil, fenil, benzotiofenil, ili tiofenil; pri čemu je pomenuti piridil ili fenil po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-il, pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, CH3, OCH3, Cl, F, ili -CN;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil (uključujudi C(1-3)alkil), OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA<1>A<2>, OCH2CH2NA<1>A<2>, OC(1-3)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, imidazol-2-il, fur-2-il, pirazol-4-il, pirid-3-il, ili pirimidin-5-il; pri čemu su pomenuti imidazolil ili pirazolil po potrebi supstituisani sa jednom CH3grupom;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-2)alkil, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje H, F, OCH3, ili OH;
Rbje CH3, ili fenil;
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R<9>je H, ili F; i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pod uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz izvođenja.
[0012] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je imidazolil, pirimidinil, triazolil, tetrahidropiranil, tiazolil, piridil, piperidinil, fenil, ili oksazolil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, imidazolil, i fenil su po potrebi supstituisani sa SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, -CF3, ili N(CH3)2; i po potrebi supstituisani sa do jednom dodatnom grupom koja je nezavisno odabrana od Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe;
R<2>je 1-metil-1,2-3triazol-5-il, pirid-3-il, 1-metil pirazol-4-il, tiazol-5-il, N-acetil-piperidin-4-il, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, 1,2-dimetil imidazol-5-il ili 1-metil imidazol-5-il;
R<3>je OH, ili NH2;
R<4>je H;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, CH3, OH, N(CH3)OCH3, ili OCH3;
R<6>je piridil, fenil, benzotiofenil, ili tiofenil; pri čemu su pomenuti piridil ili fenil po potrebi supstituisani sa pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, CF3, OCH3, SO2CH3, Cl, F, ili -CN;
R<7>je Cl, -CN, CF3, C(1-4)alkil, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-metil imidazol-2-il, 1-metil pirazol-4-il, ili OC(1-2)alkil;
A<1>je C(1-2)alkil;
A<2>je C(1-2)alkil, CH2CH2OCH3, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje OH, OCH3, F, ili H;
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R9je H;
i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0013] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piperidinil, fenil, ili oksazolil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, imidazolil, i fenil po potrebi supstituisani sa C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, ili N(CH3)2; i p potrebi supstituisani sa do jednom dodatnom grupom koja je nezavisno odabrana od Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, i tiazolil su po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe;
R<2>je 1-metil-1,2,3-triazol-5-il, pirid-3-il, 1-metil pirazol-4-il, tiazol-5-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1,2-dimetil imidazol-5-il, ili 1-metil imidazol-5-il;
R<3>je OH;
R<4>je H;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, CH3, ili OCH3;
R<6>je fenil, tiofen-2-il, ili benzotiofen-2-il; pri čemu je pomenuti fenil po potrebi supstituisan sa pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, OCH3, SO2CH3, Cl, F, CF3, ili -CN;
R<7>je Cl, -CN, CH3, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3, ili OC(1-2)alkil;
A<1>je C(1-2)alkil;
A<2>je C(1-2)alkil, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je:
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R<9>je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0014] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, hinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, furanil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, tiadiazolil, oksadiazolil ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, hinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, hinolinil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alkil, C(O)N(C(1-2)alkil)2, NHC(O)C(1-4)alkil, NHSO2C(1-4)alkil, C(1-4)alkil, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil, N(C(1-4)alkil)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil, OH, CO2H, CO2C(1-4)alkil, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alkil, SO2N(C(1-2)alkil)2, C(O)NHSO2CH3, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz Cl, C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, i F; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiadiazolil i oksadiazolil su po potrebi supstituisani sa C(1-2)alkil; i pomenuti piridil, piridil-N-oksid, pirimidinil, piridazil, i pirazinil su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(O)NHC(1-2)alkil, C(O)N(C(1-2)alkil)2, NHC(O)C(1-4)alkil, NHSO2C(1-4)alkil, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alkil, SO2N(C(1-2)alkil)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alkil, (CH2)(2-3)OCH3(uključujudi -(CH2)3OCH3), SC(1-4)alkil, CF3, F, Cl, i C(1-4)alkil;
R<2>je triazolil, piridil, piridil-N-oksid, pirazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-3)alkil-piperidinil, tiazolil, piridazil, pirazinil, 1-(3-metoksipropil)-imidazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, ili imidazolil; pri čemu je pomenuti imidazolil po potrebi supstituisan sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, F, i Cl; i pomenuti piridil, piridil-N-oksid, pirimidinil, piridazil, i pirazinil, su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, ili C(1-2)alkil; i pomenuti triazolil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiadiazolil i oksadiazolil su po potrebi supstituisani sa C(1-2)alkil; i pomenuti pirazolil je po potrebi supstituisan sa do tri CH3grupe;
R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, Sc(1-4)alkil, OC(1-4)alkil, OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alkil), N(C(1-4)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil;
R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu su pomenuti pirimidinil, piridazil, ili pirazinil po potrebi supstituisani sa Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)alkil, -CN, CONH2, SO2NH2, ili SO2CH3; i pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisan do dva puta sa OCF3, SO2C(1-4)alkil, CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, C(1-4)alkil, C(3-4)cikloalkil, OC(1-4)alkil, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alkil, COC(1-2)alkil, SCH3, CO2C(1-4)alkil, NH2, NHC(1-2)alkil, ili OCH2CF3; pri čemu je odabir svakog supstituenta po potrebi nezavjean; i pri čemu su pomenuti pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, i
tiazolil po potrebi supstituisani sa CH3;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)alkil, CF3, SCH3, C(1-4)alkilNA<1>A<2>(uključujudi CH2NA<1>A<2>), CH2OQ(2-3)alkilNA<1>A<2>, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>, CH2NHC(2-3)alkilNA<1>A<2>, CH2N(CH3)C(2-3)alkilNA<1>A<2>, NHC(2-3)alkilNA<1>A<2>, N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(1-4)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, fenil, tiofenil, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, ili pirimidinil; pri čemu su pomenuti fenil, tiofenil, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, i pirimidinil po potrebi supstituisani sa do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz F, Cl, CH3, CF3, i OCH3;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil, ili OC(1-4)alkil; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje H, OC(1-4)alkil, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, ili OH;
Rbje H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alkil, C(O)C(1-4)alkil, SO2C(1-4)alkil, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciklopropil, fenil, CH2-fenil, ili C(3-6)cikloalkil;
R<8>je H, C(1-3)alkil (uključujudi CH3), OC(1-3)alkil, (uključujudi OCH3) CF3, NH2, NHCH3, - CN, ili F;
R<9>je H, ili F; i njihove farmaceutski prihvatljive soli; pod uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz izvođenja.
[0015] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, pirazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, ili hinolinil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil, C(O)NH2, C(1-4)alkil, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil, N(C(1-4)alkil)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil, OH, CO2H, CO2C(14)alkil, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz Cl, C(1-2)alkil (uključujudi CH3), SCH3, OC(1-2)alkil (uključujudi OCH3), CF3, -CN, i F; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, - CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil (uključujudi CH3); i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alkil, (CH2)(2-3)OCH3(uključujudi -(CH2)3OCH3), SC(1-4)alkil, CF3, F, Cl, i C(1-4)alkil;
R<2>je 1-metil triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-3)alkil-piperidinil (uključujudi N-C(1-2)alkilpiperidinil), tiazolil, piridazil, pirazinil, 1-(3-metoksipropil)-imidazolil, ili 1-C(1-2)alkil imidazolil; pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazolil po potrebi supstituisan sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(1-2)alkil (uključujudi CH3), SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, F, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil (uključujudi OCH3), (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil (uključujudi CH3); i pomenuti tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstitujeni sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil (uključujudi CH3); i pomenuti 1-metil pirazolil je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe;
R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alkil, OC(1-4)alkil, OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alkil), N(C(1-4)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil;
R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2C(1-4)alkil (uključujdi SO2CH3), CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, C(1-4)alkil (uključujudi CH3), C(3-4)cikloalkil, OC(1-4)alkil (uključujudi OCH3), N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alkil (uključujudi NHCOCH3), COC(1-2)alkil (uključujudi COCH3), ili SCH3;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3, OCH2CH2OC(1-4)alkil, CF3, SCH3, CH2NA<1>A<2>, CH2OC(2-3)alkilNA<1>A<2>, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>, N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(1-4)alkil, OCH2-(1-Metil)-imidazol-2-il, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, ili pirimidinil; pri čemu je pomenuti imidazolil ili pirazolil po potrebi supstituisan sa jednom CH3grupom;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil, ili OC(1-4)alkil; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje H, OC(1-4)alkil, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, ili OH;
Rbje H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alkil, C(O)C(1-4)alkil (uključujudi C(O)CH3), SO2C(1-4)alkil, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciklopropil, fenil, CH2-fenil, ili C(3-6)cikloalkil;
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R<9>je H, ili F;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pod uslovim da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz izvođenja.
[0016] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, piridil N-oksid, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil (uključujudi C(O)CH3), C(O)NH2, C(1-4)alkil (uključujudi CH3, i CH2CH3), CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil (uključujudi OCH3), N(C(1-4)alkil)2(uključujudi N(CH3)2), - (CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil (uključujudi SCH3), OH, CO2H CO2C(1-4)alkil (uključujudi CO2C(CH3)3), OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe;
R<2>je 1-metil triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazolil, pirimidinil, pirazinil, oksazolil, izoksazolil, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-2)alkil-piperidinil, tiazolil, piridazil, 1-(3-metoksipropil)-imidazolil, ili 1-C(1-2)alkil imidazolil; pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazolil po potrebi suspstitujean sa do dve dodatne CH3grupe, ili sa jednim supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji od SCH3, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl, i CH3; i pomenuti tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dve CH3grupe; i pomenuti 1-metil pirazolil je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe;
R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alkil (uključujudi SCH3), OC(1-4)alkil, (uključujudi OC(1-3)alkil) OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alkil) (uključujudi NH(C(1-2)alkil)), N(C(1-4)alkil)2, (uključujudi N(C(1-2)alkil)2), ili 4-hidroksipiperidinil;
R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, CH3, OCH3, N(CH3)2, SO2NH2, CONH2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH NHCOCH3, ili COCH3;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3(uključujudi OCH2CF3), OCH2CH2OC(1-4)alkil (uključujudi OCH2CH2OCH3), CF3, SCH3, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>(uključujudi C(O)NHCH3), N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>(uključujudi N(CH3)CH2CH2NA<1>A<2>), OC(2-4)alkilNA<1>A<2>(uključujudi OCH2CH2NA<1>A<2>), OC(1-4)alkil (uključujudi OC(1-3)alkil), OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, imidazolil, furil, pirazolil, piridil, ili pirimidinil; pri čemu je pomenuti imidazolil ili pirazolil po potrebi supstituisan sa jednom CH3grupom;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkiil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil (uključujudi C(O)C(1-2)alkil), ili OC(1-4)alkil (uključujudi OCH3); ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje H, F, OC(1-4)alkil (uključujudi OCH3), ili OH;
Rbje C(1-4)alkil (uključujudi CH3), C(O)CH3, ili fenil;
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R<9>je H, ili F;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pod uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz izvođenja.
[0017] U drugom izvođenju pronalaska:
R1 je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, piridil N-oksid, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa SO2CH3C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H CO2C(CH3)3ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva nezavisna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe;
R<2>je 1-metil-1,2,3-triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazol-4-il, pirimidin-5-il, piridazil, pirazin-2-il, izoksazolil, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-2)alkil-piperidinil, tiazol-5-il, 1-(3-metoksipropil)-imidazol-5-il, ili 1-C(1-2)alkil imidazol-5-il (uključujudi 1-etil imidazol-5-il i 1-metil imidazol-5-il); pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazol-5-il (uključujudi 1-metil imidazol-5-il) po potrebi supstituisan sa dve dodatne CH3grupe, ili sa jednim supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz SCH3, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl, i CH3; i pomenuti tiazol-5-il, i pomenuti izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dve CH3grupe; i pomenuti 1-metil pirazol-4-il je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe;
R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2;
R<4>je H, ili F;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)alkil (uključujudi OCH3), OH, C(1-4)alkil (uključujudi CH3), N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)alkil), N(C(1-2)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil;
R<6>je piridil, fenil, benzotiofenil, ili tiofenil; pri čemu je pomenuti piridil ili fenil po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-il, pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, CH3, OCH3, Cl, F, ili -CN;
R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil (uključujudi C(1-3)alkil), OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3N(CH3)CH2CH2NA<1>A<2>, OCH2CH2NA<1>A<2>, OC(1-3)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, imidazol-2-il, fur-2-il, pirazol-4-il, pirid-3-il, ili pirimidin-5-il; pri čemu pomenuti imidazolil ili pirazolil je po potrebi supstituisan sa jednom CH3grupom;
A<1>je H, ili C(1-4)alkil;
A<2>je H, C(14)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-2)alkil, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje H, F, OCH3, ili OH;
Rbje CH3, ili fenil;
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R<9>je H , ili F;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pod uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz izvođenja.
[0018] U drugom izvođenju pronalaska:
R1 je imidazolil, pirimidinil, triazolil, tetrahidropiranil, tiazolil, piridil, piperidinil, fenil, ili oksazolil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, imidazolil, i fenil po potrebi supstituisani sa SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, ili N(CH3)2; i po potrebi supstituisani sa do jednom dodatnom grupom koja je nezavisno odabrana od Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe;
R<2>je 1-metil-1,2-3triazol-5-il, pirid-3-il, 1-metil pirazol-4-il, tiazol-5-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1,2-dimetil imidazol-5-il ili 1-metil imidazol-5-il;
R<3>je OH;
R<4>je H;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, CH3, OH, N(CH3)OCH3, ili OCH3;
R<6>je piridil, fenil, benzotiofenil, ili tiofenil; pri čemu je pomenuti piridil ili fenil po potrebi supstituisan sa pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, CF3, OCH3, SO2CH3, Cl, F, ili -CN;
R<7>je Cl, -CN, CF3, C(1-4)alkil, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-metil imidazol-2-il, 1-metil pirazol-4-il, ili OC(1-2)alkil;
A<1>je C(1-2)alkil;
A<2>je C(1-2)alkil, CH2CH2OCH3, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
Raje OH, OCH3, F;
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R<9>je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0019] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piperidinil, fenil, ili oksazolil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, imidazolil, i fenil po potrebi supstituisani sa C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, ili N(CH3)2; i po potrebi supstituisani sa do jednom dodatnom grupom koja je nezavisno odabrana iz Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe;
R<2>je 1-metil-1,2,3-triazol-5-il, pirid-3-il, 1-metil pirazol-4-il, tiazol-5-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1,2-dimetil imidazol-5-il, ili 1-metil imidazol-5-il;
R<3>je OH;
R<4>je H;
R<5>je H, Cl, -CN, CF3, CH3, ili OCH3;
R<6>je fenil, tiofen-2-il, ili benzotiofen-2-il; pri čemu je pomenuti fenil po potrebi supstituisan sa pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, OCH3, SO2CH3, Cl, F, CF3, ili -CN;
R<7>je Cl, -CN, CH3, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3, ili OC(1-2)alkil;
A<1>je C(1-2)alkil;
A<2>je C(1-2)alkil, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je:
R<8>je H, CH3, OCH3, ili F;
R9je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0020] Drugo izvođenje pronalaska je jedinjenje koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0021] Drugo izvođenje pronalaska je jedinjenje koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0022] Drugo izvođenje pronalaska je kombinovani zbir prethodna dva izvođenja.
[0023] Drugo izvođenje pronalaska sadrži jedinjenje koje je
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0024] Drugo izvođenje pronalaska je jedinjenje koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0025] Drugo izvođenje pronalaska je jedinjenje koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0026] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je fenil, piridil, 1-metil-imidazol-5-il, 1-metil-1,2,3triazol-5-il, 2,4-dimetil-oksazolil, ili tiazolil, pri čemu je pomenuti fenil po potrebi supstituisan sa -CN, ili Cl; pri čemu je pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa dve CH3grupe ili sa jednom CF3grupom; pri čemu je pomenuti 1-metil-imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa dodatnom metil grupom; i pri čemu je pomenuti tiazolil po potrebi supstituisan sa do dve CH3grupe;
R<2>je N-acetil piperidinil, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, piridil, 1-metil-1,2,3triazol-5-il, ili 1-metil-imidazol-5-il, pri čemu je pomenuti 1-metil-imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa dodatnom metil grupom;
R<3>je OH
R<4>je H
R<5>je Cl, -CN, ili OCH3;
R<6>je fenil; pri čemu je pomenuti fenil je supstituisan sa pirazolil, Cl, ili CF3;
R<7>je Cl, -CN, CH2CH3, ili OCH3;
R<8>je H, ili CH3;
R<9>je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0027] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je fenil, piridil, 1-metil-imidazol-5-il, 1-metil-1,2,3triazol-5-il, 2,4-dimetil-oksazolil, ili tiazolil, pri čemu je pomenuti fenil po potrebi supstituisan sa -CN, ili Cl; pri čemu je pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa do dve CH3grupe ili jednom CF3grupom; pri čemu je pomenuti 1-metil-imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa dodatnom metil grupom; i pri čemu je pomenuti tiazolil po potrebi supstituisan sa do dve CH3grupe;
R<2>je piridil, 1-metil-1,2,3triazol-5-il, ili 1-metil-imidazol-5-il, pri čemu je pomenuti 1-metil-imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa dodatnom metil grupom;
R<3>je OH
R<4>je H
R<5>je Cl, -CN, ili OCH3;
R<6>je fenil; pri čemu je pomenuti fenil supstituisan sa pirazolil, Cl, ili CF3;
R<7>je Cl, -CN, CH2CH3, ili OCH3;
R<8>je H, ili CH3;
R<9>je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0028] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je fenil, piridil, 1-metil-imidazol-5-il, 1-metil-1,2,3triazol-5-il, 2,4-dimetil-oksazolil, ili tiazolil, pri čemu je pomenuti fenil po potrebi supstituisan sa -CN, ili Cl; pri čemu je pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa do dve CH3grupe ili jednom CF3grupom; pri čemu je pomenuti 1-metil-imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa dodatnom metil grupom; i pri čemu je pomenuti tiazolil po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe;
R<2>je piridil, 1-metil-1,2,3triazol-5-il, ili 1-metil-imidazol-5-il, pričemu je pomenuti 1-metil-imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa dodatnom metil grupom;
R<3>je OH
R<4>je H
R<5>je Cl, -CN, ili OCH3;
R<6>je fenil; pri čemu je pomenuti fenil je supstituisan sa pirazolil, Cl, ili CF3;
R<7>je Cl, -CN, ili CH2CH3;
R<8>je H, ili CH3;
R<9>je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0029] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je fenil, piridil, 1-metil-imidazol-5-il, 1-metil-1,2,3triazol-5-il, 2,4-dimetil-oksazolil, ili tiazolil, pri čemu je pomenuti fenil po potrebi supstituisan sa -CN, ili Cl; pri čemu je pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe ili jednom CF3grupom; pri čemu je pomenuti 1-metil-imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa dodatnom metil grupom; i pri čemu je pomenuti tiazolil po potrebi supstituisan sa do dve CH3grupe;
R<2>je N-acetil piperidinil, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, ili N-Bok-azetidin-3-il;
R<3>je OH
R<4>je H
R<5>je Cl, -CN, ili OCH3;
R<6>je fenil; pri čemu je pomenuti fenil supstituisan sa pirazolil, Cl, ili CF3;
R<7>je Cl, -CN, ili CH2CH3;
R<8>je H, ili CH3;
R<9>je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0030] U drugom izvođenju pronalaska:
R<1>je fenil, piridil, 1-metil-imidazol-5-il, 1-metil-1,2,3triazol-5-il, 2,4-dimetil-oksazolil, ili tiazolil, pri čemu je pomenuti fenil po potrebi supstituisan sa -CN, ili Cl; pri čemu je pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa do dve CH3grupe ili jednom CF3grupom; pri čemu je pomenuti 1-metil-imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa dodatnom metil grupom; i pri čemu je pomenuti tiazolil po potrebi supstituisan sa do dve CH3grupe;
R<2>je N-acetil piperidinil, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, ili N-Bok-azetidin-3-il;
R<3>je OH
R<4>je H
R<5>je Cl, -CN, ili OCH3;
R<6>je fenil; pri čemu je pomenuti fenil supstituisan sa pirazolil, Cl, ili CF3;
R<7>je Cl, -CN, CH2CH3, ili OCH3;
R<8>je H, ili CH3;
R<9>je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
[0031] Drugo izvođenje pronalaska sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0032] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u prevenciji, lečenju ili poboljšanju RORγt posredovanog zapaljenskog sindroma, poremedaja ili bolesti.
[0033] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u prevenciji, lečenju ili poboljšanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest odabran iz grupe koja se sastoji od: oftamoloških poremedaja, juveitisa, ateroskleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, psorijatičnog artritisa, atopičnog dermatitsa, multiple skleroze, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, ankilozirajudeg spondilitisa, nefritisa, odbacivanja alografta organa, fibroidnog stanja pluda, cistične fibroze, renalne insuficijencije, dijabetesa i komplikacija koje su povezane sa dijabetesom, dijabetične nefropatije, dijabetične retinopatije, dijabetičnog retinitisa, dijabetične mikroangiopatije, tuberkuloze, hronične opstruktivne bolesti pluda, sarkoidoze, invazivne staphylococcia, zapaljenja nakon operacije katarakte, alergijskog rinitisa, alergijskog konjuktivitisa, hronične urtikarije, sistemskog lupusa eritematosusa, asteme, alergijske astme, astme rezistentne na steroide, astme posredovane neutrofilima, periodontalnih bolesti, periodonitisa, gingivitisa, bolesti desnih, diastolnih kardiomiopatija, infarkta miokarda, miokarditisa, hronične srčane insuficijencije, angiostenoze, restenoze, poremedaja reperfuzije, glomerulonefritisa, solidnih tumora i kancera, hronične limfocitne leukemije, hronične mijelocitne leukemije, višestrukog mijeloma, malignog mijeloma, Hodčkinove bolesti, i karcinoma bešike, grudi, cerviksa, debelog creva, plida, prostate, ili stomaka.
[0034] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili poboljšanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest odabran iz grupe koja se sastoji od: reumatoidnog artritisa, psorijaze, hroničnog opstruktivnog poremedaja pluda, psorijatičnog artritisa, ankilozirajudeg spondilitisa, Kronove bolesti, i ulcerativnog kolitisa.
[0035] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest odabran iz grupe koja se sastoji od: reumatoidnog atrtitisa, psorijaze, hroničnog opstruktivnog poremedaja pluda, psorijatičnog artritisa, ankilozirajudeg spondilitisa, Kronove bolesti, i ulcerativnog kolitisa.
[0036] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest odabran iz grupe koja se sastoji od: reumatoidnog artritisa, psorijaze, hroničnog opstruktivnog poremedaja pluda, psorijatičnog artritisa, ankilozirajudeg spondilitisa, Kronove bolesti, astme koja je posredovana neutrofilima, astme koja je rezistentna na steroide, sistemskog lupusa eritematozusa, i ulcerativnog kolitisa.
[0037] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest odabran iz grupe koja se sastoji od: reumatoidnog artritisa i psorijaze.
[0038] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I ili kompozicije ili njenog leka za upotrebu u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više anti-inflamatorim agensima, ili imunosupresivnim agensima da se leči ili ublaži sindrom, poremedaj ili bolest koji je odabran iz grupe koja se sastoji od: reumatoidnog artritisa i psorijaze.
[0039] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest reumatoidni artritis.
[0040] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest psorijaza.
[0041] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest hronični opstruktivni poremedaj pluda.
[0042] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest psorijatični artritis.
[0043] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest ankilozirajudi spondilitis.
[0044] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest Kronova bolest.
[0045] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest ulcerativni kolitis.
[0046] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest astma koja je posredovana neutrofilima.
[0047] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest astma koja je rezistentna na steroide.
[0048] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest multiple skleroza.
[0049] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu je pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest sistemski lupus eritematozus.
[0050] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule I za upotrebu u modulaciji RORγt aktivnosti kod sisara.
[0051] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, poremedaja ili bolesti, pri čemu su pomenuti sindrom, poremedaj ili bolest odabrani iz grupe koja se sastoji od: zapaljenske bolesti creva, reumatoidnog artritisa, psorijaze, hroničnog opstruktivnog poremedaja pluda, psorijatičnog artritisa, ankilozirajudeg spondilitisa, astme koja je posredovana neutrofilima, astme koja je rezistentna na steroide, multiple skleroze, i sistemskog lupusa eritematozusa.
[0052] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju zapaljenske bolesti creva, pri čemu je pomenuta zapaljenska bolest creva, Kronova bolest.
[0053] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju ili ublažavanju zapaljenske bolesti creva, pri čemu je pomenuta zapaljenska bolest creva, ulcerativni kolitis.
DEFINICIJE
[0054] Termin "davanje" u odnosu na postupke iz opisa, označava postupak za terapeutsku ili profilaktičku prevenciju, lečenje ili ublažavanje sindroma, poremedaja ili bolesti kao što se opisuje ovde upotrebom jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka. Takvi postupci uključuju davanje efikasne količine pomenutog jedinjenja, oblika jedinjenja, kompozicije ili leka u različitim vremenima u toku trajanja terapije ili istovremeno u kombinovanom obliku. Postupke prikaza treba razumeti kao prihvatanje svih poznatih upravljanja terapijskim tretmanom.
[0055] Termin "subjekat" se odnosi na pacijenta, koji može da bude životinja, uobičajeno sisar, uobičajeno čovek, koji je bio objekat tretmana, posmatranja ili eksperimenta i nalazi se u riziku za (i podložan je prema) razvijanju sindroma, poremedaja ili bolesti koja je povezana sa aberantnom RORγt ekspresijom ili prekomernom RORγt ekspresijom, ili pacijent koji ima inflamatorno stanje koje prati sindrome, poremedaje ili bolesti koje su povezane sa aberantnom RORγt ekspresijom ili prekomernom RORγt ekspresijom.
[0056] Termin "efikasna količina" označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji pokrede biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinje ili čoveka, koju zahteva istraživač, veterinar, lekar, ili drugi kliničar, što uključuje prevenciju, lečenje ili ublažavanje simptoma sindroma, poremedaja ili bolesti koja se leči.
[0057] Koa što se ovde koristi, termin "kompozicija" ima za cilj da obuhvati proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama kao i bilo koji proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, od kombinacija specifičnih sastojaka u specifičnim količinama.
[0058] Termin "alkil" se odnosi i na linearne i razgranate lance radikala do 12 ugljenikovih atoma, poželjno do 6 ugljenikovih atoma, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, i uključuje, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil, heptil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil i dodecil. Bilo koja alkil grupa može po potrebi da bude supstituisana sa jednom OCH3, jednom OH, ili do dva atoma fluora.
[0059] Termin "C(a-b)" (pri čemu su a i b brojevi koji se odnose na naznačeni broj atoma ugljenika) se odnosi na alkil, alkenil, alkinil, alkoksi ili cikloalkil radikal ili na alkilni deo radikala u kome se alkil pojavljuje kao prefiksni koren koji sadrži ugljenikove atome uključujudi od a do b. Na primer, C(1-4)označava radikal koji sadrži 1,2,3 ili 4 ugljenikova atoma.
[0060] Termin "cikloalkil" se odnosi na zasideni ili delimično zasideni monociklični ili biciklični radikal ugljovodoničnog prstena koji nastaje uklanjanjem jednog vodonikovog atoma iz jednog ugljenikovog atoma u prstenu. Tipični cikloalkil radikali uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil. Dodatni primeri uključuju C(3-6)cikloalkil, C(5-8)cikloalkil, dekahidronaftalenil, i 2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-indenil. Bilo koja cikloalkil grupa, može po potrebi da bude supstituisana sa jednom OCH3, jednom OH, ili do dva atoma fluora.
[0061] Kao što se ovde koristi, termin "tiofenil" ima za cilj da opiše radikal koji se dobija uklanjanjem vodonikovog atoma iz molekula koji ima strukturu:
FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVE SOLI
[0062] Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli uključuju, i nisu ograničene na acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalcijum edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gliceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilresorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, pamoat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartrat, teoklat, tosilat i trietijodid. Organske ili neorganske kiseline takođe uključuju, i nisu ograničene na, vodoničnu, perhlornu, sumpornu, fosfornu, propionsku, glikolnu, metansumpornu, hidroksietansumpornu, oksalnu, 2-naftalensumpornu, p-toluensumpornu, cikloheksansulfamsku, saharinsku ili trifluorosirdetnu kiselinu.
[0063] Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju, i nisu ograničene na aluminijum, 2-amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol (takođe poznat kao tris(hidroksimetil)aminometan, trometan ili "TRIS"), amonijak, benzatin, t-butilamin, kalcijum, kalcijum glukonat, kalcijum hidroksid, hloroprokain, holin, holin bikarbonat, holin hlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, litijum, LiOMe, L-lizin, magnezijum, meglumin, NH3, NH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum, kalijum-t-butoksid, kalijum hidroksid (vodeni), prokain, hinin, natrijum, natrijum karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum hidroksid, trietanolamin, ili cink.
POSTUPCI UPOTREBE
[0064] Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje formule I za upotrebu u prevenciji, lečenju ili ublažavanju RORγt posredovanog inflamatornog sindroma, poremedaja ili bolesti. S obzirom da je RORγt N-terminalna izoforma RORγ, poznato je da jedinjenja predmetnog pronalaska koja su modulatori RORγt verovatno takođe mogu da budu modulatori RORγ. Prema tome, mehanististički opis "RORγt modulatori" je namenjen da obuhvati takođe i RORγ modulatore.
[0065] Kada se koriste kao RORγt modulatori, jedinjenja pronalaska mogu da se daju u efikasnoj količini u opsegu doze od približno 0,5 mg do približno 10 g, poželjno između približno 0,5 mg do približno 5 g, u jednoj ili podeljenim dnevnim dozama. Na primenjenu dozu utiču faktori kao što je način davanja, zdravlje, težina i starosna dob recipijenta, učestalost tretmana i prisustvo istovremenih i nepovezanih tretmana.
[0066] Stručnjaku u oblasti tehnike je takođe očigledno da terapeutski efikasna doza jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutska kompozicija može da se razlikuje u odnosu na poželjni efekat. Prema tome, stučnjak u oblasti , može brzo da odredi optimalne doze koje se primenjuju, i one variraju sa određenim jedinjenjem koje se koristi, načinom davanja, jačinom preparata, i napredovanjem stanja bolesti. Dodatno, faktori koji su povezani sa određenim subjektom koji se tretira, uključujudi starosnu dob subjekta, težinu, ishranu i vreme davanja, imaju za rezultat potrebu prilagođavanja doze na određenom terapijskom nivou. Gore navedene doze su u skladu sa tim primeri prosečnog slučaja. Naravno, mogu da budu pojedinačni slučajevi, gde se su viši ili niži opsezi doza, i takvi se nalaze u okviru ovog pronalaska.
[0067] Jedinjenja formule I mogu da budu formulisana u farmaceutske kompozicije koje obuhvataju bilo koji poznat farmaceutski prihvatljivi nosač. Primeri nosača uključuju, ali bez ograničenja, bilo koje pogodne rastvarače, medijum za disperziju, sredstva za oblaganje, antibakterijske i antifungalne agense i izotončne agense. Primeri ekscipijenata takođe mogu da budu komponente formulacije uključujudi sredstva za punjenje, povezivanje, agense za razlaganje i lubrikante.
[0068] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvarternarne soli amonijaka koje se dobijaju iz neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primeri takvih kiselih adicionih soli uključuju acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, citrat, kamforat, dodecilsulfat, hidrohlorid, hidrobromid, laktat, maleat, metansulfonat, nitrat, oksalat, pivalat, propionat, sukcinat, sulfat i tartrat. Bazne soli uključuju soli amonijaka, soli alkalnih metala kao što su natrijumove i kalijumove soli, soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamino soli i soli sa amino kiselinama kao što je arginin. Takođe, bazne grupe koje sarže azot mogu da budu kvaternizovane sa, na primer, alkil halogenidima.
[0069] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da se daju na bilo koji način pomodu koga se postiže njihova namera. Primeri ukljujučuju davanje parenteralnim, subkutanim, intravenoznim, intramuskularnim, intraperitonealnim, transdermalnim, bukalnim ili okularnim putem. Alternativno ili istovremeno, davanje može da bude oralnim putem. Pogodne formulacije za parenteralno davanje uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku koji je rastvorljiv u vodi, na primer, soli koje su rastvorljive u vodi, kiseli rastvori, bazni rastvori, rastvori dekstroza-voda, izotonični ugljenohidratni rastvori i ciklodekstrin inkluzioni kompleksi.
[0070] Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koji obuhvata mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa bilo kojim jedinjenjima predmetnog pronalaska.
Dodatno, predmetni pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije koje se dobijaju mešanjem farmaceutski prihvatljivog nosača sa bilo kojim jedinjenjima predmetnog pronalaska.
POLIMORFI I SOLVATI
[0071] Osim toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da imaju jedan ili više polimorfnih ili amorfnih kristalnih oblika i kao takvi su namenjeni da budu uključeni u obim pronalaska. Dodatno, jedinjenja mogu da obrazuju solvate, na primer sa vodom (tj., hidrate) ili uobičajenim organskim rastvračima. Kao što se ovde koristi, termin "solvat" označava fizičko udruživanje jedinjenja predmetnog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Ovo fizičko udruživanje uključuje različite stepene jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujudi vezivanje vodonika. U određenim slučajevima, solvat može da se izoluje, na primer kada se jedan ili više molekula rastvarača ugrade u kristalnu rešetku ili kristalnu čvrstu supstancu. Termin "solvat" treba da obuhvati i fazu rastvora i solvate koji se izoluju. Primeri bez ograničenja pogodnih solvata uključuju etanolate, metanolate, i slično.
[0072] Predmetni pronalazak prema nameri, ima u svom obimu uključene polimorfe i solvate jedinjenja predmetnog pronalaska. Prema tome, u postupcima lečenja u predmetnom pronalasku, termin "davanje" obuhvata sredstva za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje sindroma, poremedaja ili bolesti koji se ovde opisuju sa jedinjenjima predmetnog pronalaska ili njihovim polimorfima ili solvatima, što je očigledno uključeno u obim pronalaska iako nije specifčno prikazano.
[0073] U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje kao što se opisuje u formuli I za upotrebu kao lek.
[0074] U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kao što se opisuje u formuli I za dobijanje leka za lečenje bolesti koja je povezana sa povišenom ili aberantnom RORγt aktivnosti.
[0075] Takođe su opisani prolekovi jedinjenja pronalaska. Generalno, takvi prolekovi su funkcionalni dervati jedinjenja koja se lako prevode in vivo u željeno jedinjenje. Prema tome, u postupcima lečenja u predmetnom prikazu, termin "davanje" obuhvata lečenje različitih poremedaja koji su opisani sa specifično prikazanim jedinjenjem ili sa jedinjenjem koje možda nije specifično prikazano, ali se konvertuje u specifično jedinjenje in vivo nakon davanja pacijentu. Konvencionalne procedure za odabir i dobijanje pogodnih prolek derivata opisane su, na primer, u "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0076] Dalje, namera je da u okviru obima predmetnog pronalaska, bilo koji element, posebno kada se pominje u odnosu na jedinjenje formule (I), obuhvati sve izotope, smeše izotopa pomenutog elementa bilo, prirodne ili sintetički proizvedene, ili sa prirodnim viškom ili u izotopski obogadenom obliku. Na primer, referenca na vodonik uključuje u svom obimu<1>H,<2>H (D), i<3>H (T). Slično, reference na ugljenik i kiseonik uključuju u svom obimu redom<12>C,<13>C i<14>C i<16>O i<18>O. Izotopi mogu da budu radioaktivni ili neradioaktivni. Radioaktivno označena jedinjenja formule (I) mogu da sadrže radioaktivni izotop koji je odabran iz grupe od<3>H,<11>C,<18>F,<122>I,<123>I,<125>I,<131>I,<75>Br,<76>Br,<77>Br i<82>Br. Poželjno, radioaktivni izotop je odabran iz grupe od<3>H,<11>C i<11>F.
[0077] Neka jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da postoje kao atropizomeri. Atropizomeri su stereoizomeri koji se dobijaju iz otežane rotacije oko jednostrukih veza gde je sterna barijera za rotaciju dovoljno visoka da omogudi izolaciju konformera. Treba razumeti da su svi takvi konformeri i njihove smeše obuhvadene u okviru predmetnog pronalaska.
[0078] Gde jedinjenja prema ovom pronalasku imaju najmanje jedan stereocentar, ona mogu u skladu sa tim da postoje kao enantiomeri ili diastereomeri. Treba razumeti da svi takvi izomeri i njihove smeše obuhvadene u okviru predmetnog pronalaska.
[0079] Gde se procesom za dobijanje jedinjenja prema pronalasku dobija smeša stereoizomera, ovi izomeri mogu da se razdvoje pomodu konvencionalnih tehnika kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja mogu da se dobiju u racemskom obliku, ili individualni enantiomeri mogu da se dobiju ili pomodu enantiospecifične sinteze ili pomodu rezolucije. Jedinjenja mogu, na primer, da se razdvoje u njihove komponente enantiomere pomodu standardnih tehnika, kao što je obrazovanje diastereomernih parova obrazovanjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)-dip-toluoil-D-tartarna kiselina i/ili (+)-di-p-toluoil-L-tartarna kiselina pradeno frakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne baze. Jedinjenja takođe mogu da se razdvoje obrazovanjem diastereomernih estara ili amida, pradeno hromatografskim razdvajanjem i uklanjanjem dodatnih hiralnih pomodnih sredstava. Alternativno, jedinjenja mogu da se razdvoje pomodu hiralne HPLC kolone.
[0080] Tokom procesa za dobijanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska, može da bude potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od molekula. To može da se postigne pomodu konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one koje se opisuju u Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu da se uklone u pogodnom naknadnom koraku korišdenjem poznatih tehnika iz oblasti tehnike.
SKRADENICE
[0081] Ovde i kroz prijavu, mogu da se koriste sledede skradenice.
A angstrem
Ac sirdetni
Ac2O anhidrid sirdetne kiseline
Bok terc-butiloksikarbonil
BHT butilovani hidroksitoluen
br širok
Bu butil
n-BuLi n-butillitijum
d dublet
dba dibenzilidenaceton
DCM dihlorometan
Dess-Martin periodinane 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)-on DMA dimetilacetamid
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
dppf (difenilfosfino)ferocen
Eaton’s Reagent 7,7 mas% rastvor fosfor pentoksida u metansumpornoj kiselini EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid
EtMgBr etilmagnezijum bromid
ESI elektrosprej jonizacija
Et etil
Et2O dietil etar
EtOAc etil acetat
EtOH etil alkohol
Et3SiCl hlorotrietilsilan
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom
Hz herc
iPr, i-Pr, iPr, or i-Pr izopropil
i-PrOH izopropil alkohol
KHMDS kalijum heksametildisilazan
LCMS masena spektrometrija na tečnoj hromatografiji
LDA litijum diizopropil amin
m muliplet
M molar (molovi/litru)
Me metil
Meldrum’s acid 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
MeOH metanol
MHz megaherc
min minuti
mL mililitri
MTBE metil tercijerni butil etar
nBu, n-Bu, nBu, or n-Bu normalni butil
NaOiPr natrijum izopropoksid
nm nanometri
NMR nuklearna magnetna rezonanca
PdCl2(dppf) *1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)
Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Ph fenil
ppm delovi na milion
Pr propil
q kvartet
RP-HPLC revezno fazna tečna hromatografija pod visokim pritiskom
s singlet
TEA trietilamin
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanil
TFA trifluorosirdetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC hromatorgafija na tankom sloju
UV ultra-ljubičasto
X-Phos 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
OPŠTE ŠEME:
[0082] Jedinjenja formule I u predmetnom pronalasku mogu da se sintetišu u skladu sa opštim postupcima za sintezu koji su poznati stručnjacima u oblasti tehnike. Sledede šeme reakcija treba da predstavljaju samo primere pronalaska i ni na koji način ne predstavljaju ograničenje pronalaska.
[0083] Šema 1 opisuje dobijanje 6-bromo ili 6-jodohinolina formule VI pomodu različitih postupaka (put 1 do 5). Kao što je ilustrovano u putu 1, 2-supstituisane malonske kiseline IV (Q = H) mogu da se dobiju pomodu dodavanja aromatičnih aldehida u Meldrumovu kiselinu ili dialkil malonata kao što se opisuje od strane D. B. Ramachary et al. (Tetrahedron Letters 47 (2006) 651-656) pradeno vodenom baznom hidrolizom pod ili mikrotalasnim uslovima ili zagrevanjem na temperaturama koje su između 100 i 115 °C, ili tretmanom sa kiselinom takvim gde je trifluorosirdetna kiselina u vodi na temperaturama koje imaju opseg od sobne temperature do 100 °C. Haloanilini V (Z = Br ili I) mogu da se kondenzuju sa malonskim kiselinama IV (Q = H) u fosfornom oksihloridu na temperaturama koje su između 80 -120 °C dajudi 6-halohinoline VI pri čemu su R<5>i R<7>Cl. Zamena 2-Cl od 2,4-dihlorohinolina VI sa natrijum alkoksidom može da se postigne u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, etanol ili izopropanol ili na povišenim temperaturama u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen (Alan Osborne et.al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1993) 181-184 and J. Chem. Research (S), 2002,4) da se dobiju supstituisani hinolini VI pri čemu R<5>je Cl i R<7>je Oalkil. Alternativno, kao što je pokazano u putu 2, haloanilini V mogu da se tretiraju u jednoj posudi direktno sa Meldrumovom kiselinom i zatim zagevaju u prisustvu Eatonovog reagensa kao što se opisuje od strane W.T. Gao, et. al. (Synthetic Communications 40 (2010) 732) da se dobije 4-hidroksi-2(1H)-hinolinon XLI. Jednom kada se tretiraju sa fosfornim oksihloridom kao što je prethodno opisano, dobijeni 2,4-dihlorohinolini XLII mogu da se deprotonuju pomodu jake baze kao što je litijum diizopropilamid i onda dodaje substituisanim benzil bromidima da se dobiju intermedijerni hinolini VI (pri čemu su R<5>i R<7>hlor). U putu 3, metil 2-amino-5-halobenzoati VII mogu da se podvrgnu acilaciji sa kiselim hloridima VIII u prisustvu baze kao što je trietilamin da se dobije intermedijer amida, koji može da se dalje tretira sa bazom, kao što je natrijum etoksid ili kalijum bis(trimetilsilil)amid, dajudi 6-halo-4-hidroksihinolin-2(1.H)-one IX. Konverzija hidroksihinolin-2(1H)-ona IX u 2,4-dihlorohinoline VI može da se izvede u fosfornom oksihloridu na povišenim temperaturama. Premeštanje Cl od 2,4-dihlorohinolina VI sa disupstituisanim aminima, kao što su NHMe2, NHEt2, ili NHMeEt, može da se uradi u toplom polarnom rastvaraču, kao što je MeOH, EtOH, ili DMF da se dobiju 2-N(alkil)2hinolini VI pri čemu je R<7>N(alkil)2. U putu 4, amidi XI mogu da se dobiju iz anilina V i kiselina X u prisustvu odgovarajudeg agensa za kuplovanje kao što je EDCI ili HATU i baze kao što je Et3N. In-situ formilacija pod Vilsmeier-Haack uslovima (POCl3/DMF) pradena zagrevanjem da se obrazuje ciklizacija prstena kao što se opisuje u WO2007014940 može da obezbedi 2-hlorohinoline VI pri čemu, R<5>je H i R<7>je Cl.
Šema 1
Šema 1
[0084] Jedinjenja formule VI pri čemu R<7>je trifluorometil, mogu da se dobiju od 2-karboksianilina XII kao što se opisuje u putu 5. Jedno dodavanje u posudi 1,1,1 -trifluoro-4-arilbutan-2-on XIII u 2-aminobenzoeve kiseline XII i ciklizacijom sa Eatonovim reagensom na povišenim temperaturama daje 4-hidroksi-2-trifluorometilhinolin VI, pri čemu R<5>je OH i R<7>je CF3. Hidroksi grupa onda može da se konvertuje u hloro nakon zagrevanja u fosfor oksihloridu da se dobiju 6-bromo ili 6-jodohinolini VI pri čemu R<5>je Cl i R<7>je CF3.
Šema 1
[0085] Kao što je pokazano u Putu 6, jedinjenja formule VI mogu takođe da se dobiju od 4-hidroksi-2(1H)-hinolinona XLI pomodu kondenzacije sa supstituisanim aldehidima formule R6CHO u prisustvu Hantzsch estra, kao što je dietil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat, u rastvračima kao što su etanol i piridin da se dobiju 2,4-dihidroksihinolini IX. Dalji tretman sa fofsfor oksihloridom kao što se prethodno opisuje, može da obezbedi hinoline formule VI (pri čemu su R<5>i R<7>i hlor).
[0086] Jedinjenja formule VI, pri čemu R<7>je alkil, mogu da se dobiju kao što je ilustovano u Putu 7. Intermedijeri formule XLIV mogu da se dobiju deprotonacijom β-keto estara, kao što je etil 3-oksobutanoat ili etil 3-oksopentanoat, sa bazom poput natrijum hidrida pradeno alkilacijom sa supstituisanim alkil halogenidima kao što su R6CH2Br ili R6CH2I. Kondenzacija sa 4-haloanilinima (V) u prisustvu kiseline, kao što je para-toluenesulfonska kiselina (PTSA), u toluenu kao rastvaraču sa istovremenim uklanjanjem vode pradeno intramolekulskom ciklizacijom na povišenoj temperaturi daje 4-hidroksi hinoline VI, pri čemu R<5>je OH i R<7>je alkil. Hidroksi grupa onda može da se konvertuje u hloro grupu zagrevanjem u acetonitrilu sa fosfornim oksihloridom da se dobiju 6-bromo ili 6-jodohinolini VI pri čemu R<5>je Cl i R<7>je alkil.
Šema 2
[0087] Šema 2 objašnjava puteve sinteze (put 1 do 5) u aril ketone formule XVII. U putu 1, Weinreb amidi XV mogu da se dobiju od karboksilnih kiselina XIV i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida u prisustvu baze kao što je trietilamin ili Hunigove baze i reagensa za kuplovanje kao što je EDCI. Amidi XV dalje mogu da se tretiraju sa Grignard reagensom kao što je R2MgX (X je Br ili Cl) XVI koji može komercijalno da se dobije ili se obavlja tretmanom R2Z XIX (Z = Br ili I) sa organometalnim reagensima koa što su i-PrMgCl ili EtMgCl uTHF ili dihlormetanu da se dobiju ketoni XVII, pri čemu su R<1>i R<2>kao što je definisano gore u tekstu. Kao što je pokazano u putu 2, aldehidi XVIII mogu takođe da se tretiraju sa Grignard reagensom, kao što je opisano u putu 1, da se dobiju intermedijerni alkoholi XX. Slededa oksidacija sa Dess-Martin perjodinanom ili MnO2u pogodnom rastvraču kao što je 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran na povišenim temperaturama mogu da obezbede ketone XVII. Put 3, koji koristi paladijum katalizovane unakrsno kuplovanje arilboronskih kiselina XXI sa kiselim hloridima XXII upotrebom K3PO4kao baze i (Ph3P)2PdCl2kao katalizatora u nepolarnom rastvaraču sa visokom tačkom ključanja, kao što je toluen, može takođe da se koristi da se dobiju ketoni XVII. U putu 4, aril ketoni XVII, pri čemu R<2>je triazolil, mogu da se pripreme tretmanom 1-metil-1H-1,2,3-triazola, koji se dobija prema PCT Int. Appl.2008098104, sa n-butilitijum pradeno reakcijom sa aldehidima XVIII da se dobiju alkoholi XX, koji mogu da se podvrgnu oksidaciji sa Dess-Martin perjodinanom ili MnO2. Put 5 predstavlja primer dobijanja simetričnih ketona XVII, pri čemu su R<1>i R<2>isti. Kao što je ilustrovano, aril ili heteroaril grupa koja sadrži kiseli proton XL (Y = R<1>ili R<2>) može da se deprotonuje u prisustvu jake baze kao što je nbutilitijum jednom kada se rastvori u poželjnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturama koje su između 0 i -78 °C i zatim u višku dodaje u etil metoksi(metil)karbamat da se dobiju aril ketoni XVII pri čemu su R<1>i R<2>isti. Aril ili heteroaril bromid XXIX mogu takođe da budu izloženi litijumu kroz litijum/halogen razmenu sa n-butilitijum pre dodavanja u višku u etil metoksi(metil)karbamata kao što je prethodno opisano da se obezbede simetrični ketoni XVII.
Šema 3
[0088] Šema 3 pokazuje primere postupaka koji se koriste da se uvedu ili R<1>ili R<2>da se dobiju ketohinolini koji imaju formule XXVI (put 1 do 3). Kao što je pokazano u putu 1, Weinreb amidi XXIV mogu da se obrazuju od 4-nitrobenzoevih kiselina XXIII i N,Odimetilhidroksilamin hidrohlorida u prisustvu reagensa za kuplovanje, na primer, EDCI i baze kao što je trietilamin ili Hunigova baza u hlorovanom rastvaraču na sobnoj temperaturi. Ketoanilini XXV mogu da se dobiju u dva koraka pomodu reakcije Weinreb amidom XXIV sa Grignard reagnesom kao što je YMgX XXXII (X je bromid ili hlorid i Y je R<1>ili R<2>) ili onaj koji je prethodno dobijen kombinovanjem YZ XXIX (Z = Br ili I i Y je R<1>ili R<2>) sa organometalnim reagensom, kao što je EtMgCl ili iPrMgCl, na 0 °C u sobnoj temperaturi da se uvede funkcija ketona pradena redukcijom nitro grupe upotrebom odgovarajudeg agensa za redukovanje kao što je SnCl2.2H2O u polarnom rastvaraču kao što je etanol ili THF na temperaturama refluksa. Ketoanilini XXV mogu zatim da se tretiraju sa malonskim kiselinama IV u fosfornom oksihloridu na povišenim temperaturama da se dobiju ketohinolini XXVI pri čemu R<5>i R<7>su Cl i Y je R<1>ili R<2>.2-Cl grupa može da se zameni sa NaOalkil u odgovarajudem toplom alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, etanol ili izopropanol ili u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen na povišenim temeperaturama da se dobiju hinolini XXVI, pri čemu R<5>je Cl i R<7>je Oalkil. Alternativno, kao što je ilustrovano u Putu 2, etil 4-aminobenzoati XXVII mogu da se kondenzuju sa ili malonskom kiselinom IV (Q =H) u fosfornom oksihloridu na povišenim temepraturama ili tretiranjem sa aktiviranim estrima malonske kiseline kao što su bis(2,4,6-trihlorofenil)2-benzil malonati (Q = 2,4,6-trihlorofenil) na visokim temperaturama u mikrotalasnoj pradeno zagrevanjem u fosforil tribromidu ili fosfor oksihloridu da se dobiju ciklizovani hinolini XXVIII pri čemu R<5>i R<7>su Cl ili Br (Put 2).2,4-dibromohinolini XXVIII dalje mogu da se tretiraju sa trimetilboroksinom u uslovima Suzuki reakcije da se dobiju 2,4-dimetilhinolini XXX. Etilestar hinolina XXVIII i XXX može zatim da se konvertuje u ili Weinreb amid upotrebom N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida i izopropilmagnezijum hlorida pre dodavanja aril magnezijum bromida ili hlorida YMgX XXXII (Y = R<1>ili R<2>) kao što se prethodno opisuje ili treatirane direktno sa arilhalogenidima XXIX (Z = Br ili I i Y = R<1>ili R<2>) i n-butilitijum na -78 do 0 °C da se dobiju ketohinolini XXVI, pri čemu R<5>i R<7>su Cl, Br ili CH3i Y = R<1>ili R<2>i kao što se definiše gore u tekstu.
[0089] U putu 3, reakcija u jednom sudu aldehida XXXI i Grignardovih reagenasa kao što je YMgX XXXII (X je bromid ili hlorid i Y je R<1>ili R<2>) pradena tretmanom sa i-PrMgCl i dodavanjem 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamida daje hidroksi jedinjenja XXXIII. Hidroksilna grupa može da bude oksidovana pomodu, na primer, izbeljivača i TEMPO. Zamena fluora može onda da se postigne sa amonijakom u toplom DMSO da se dobiju anilini XXXIV. U prisustvu benzensulfonske kiseline, kondenzacija anilina XXXIV i N-metil-2-(metilimino)-4-arilbutanamida XXXV u vrudem DMSO dovodi do ketohinolina XXVI pri čemu R<5>je CF3, R<7>je CONHMe i Y je R<1>ili R<2>su kao što se definiše gore.
Šema 4
[0090] Sinteza inetrmedijernih ketohinolina XXVI može takođe da se postigne pomodu hemijskih puteva koji su prikazani u šemi 4. U putu 1, tretman 6-bromo ili 6-jodohinolina VI sa n-BuLi praden dodavanjem aldehida XVIII, na temperaturama između 0 i -78 °C, obezbeđuje sekundarne alkohole hinola XXXVI. Finalna oksidacija u ketohinoline XXVI može da se postigne sa Dess-Martin perjodinanom ili MnO2, kao što se prethodno opisuje. Alternativno, 6-bromo ili 6-jodohinolini VI mogu da se tretiraju sa n-BuLi na -78 °C zatim gase sa DMF da se dobiju hinolin karboksaldehidi XXXVII. Ketohinolini XXVI, pri čemu Y je R<1>ili R<2>, mogu zatim da se dobiju u dvostepenom procesu dodavanjem aldehida XXXVII u reakcionu smešu aril halogenida XXIX (Y = R<1>ili R<2>i Z = Br ili I) i i-PrMgCl.LiCl pradeno oksidacijom sa MnO2(put 2).
Šema 5
[0091] Šema 5 pokazuje u primerima postupke za sintezu koji mogu da se koriste da se dobiju jedinjenja formule I (putevi 1 - 3). Kao to je prikazano u putu 1, smeša 6-bromo ili 6-jodohinolina VI u odgovarajudem rastvaraču kao što je THF može da bude ili pomešana sa ketonima XVII na -78 °C nakon čega sledi dodavanje BuLi ili se može prethodno tretirati sa BuLi na -78 °C pre dodavanja ketona XVII da se dobiju tercijerni alkoholi sa formulom I, pri čemu R<3>je OH.
[0092] Putevi 2 ilustruju obrazovanje tercijernih alkohola formule I tretiranjem ketohinolina XXVI(Y je R<1>ili R<2>) sa Grignardovim reagensima XXXII koji su ili komercijalno dostupni ili mogu da se pripreme halogen-metalnom zamenom aril halogenida XXIX sa etil ili izopropil magnezijum hloridom kao što se prethodno opisuje. Slično, kao što je pokazano u putu 3, organometalni reagens, kao što je n-BuLi može da se doda u aril halogeide XXIX na temperaturama koje su između -78 °C i sobne temperature u poželjnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran nakon čega se dodaju hinolin ketoni XXVI da se dobiju tercijerni alkoholi formule I pri čemu R<3>je OH i R<1>i R<2>su kao što se definiše gore u tekstu.
Šema 6
[0093] Šema 6 ilustruje postupke koji se koriste da se sintetišu jedinjenja formule I pri čemu su ili hlor na R<7>ili R<5>ili na zajedno R<5>i R<7>pozicijama zamenjeni sa azotom, kiseonikom, sumporom ili alkil grupama. U putu 1 i 4, nukleofilna zamena 2,4-dihlorohinolina I (R<5>i R<7>su Cl) sa NaO(alkil), NaS(alkil), ka što su NaOMe, NaSMe, NaOEt, ili NaOiPr, u odgovarajudem rastvaraču, kao što je MeOH, EtOH, i-PrOH ili DMF na povišenim temperaturama ili sa supstituisanim hidroksi reagensima kao što je 2-metoksietanol u prisustvu bazi sličnom natrijum hidridu u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen obezbeđuje jedinjenja formule I pri čemu R<5>je Cl i R<7>je O(alkil), O(CH2)2OCH3ili S(alkil) i jedinjenja formule I pri čemu R<5>i R<7>su O(alkil) ili S(alkil). Slično tome, nukleofilna zamena 2,4-dihlorohinolina I (R<5>i R<7>su Cl) sa primarnim ili sekundarnim alkil aminima, heterocikličnim aminima, ili N,O-dimetilhidroksilaminom u polarnim rastvaračima kao što su MeOH, EtOH, ili Et2NCHO, ili DMF obezbeđuje hinoline formule I (put 2) pri čemu R<5>je NH(alkil), N(alkil)2, N(CH3)OCH3, ili Cl, i R<7>je NH(alkil), N(alkil)2, N(CH3)OCH3, NA<1>A<2>,NHC(2-3)alkil NA<1>A<2>ili N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>, pri čemu su A<1>i A<2>kao što se definiše gore u tekstu. Uvođenje cikličnih amida može da se postigne upotrebom uslova za kuplovanje katalizvanih Buchwald paladijumom da se obezbede jedinjenja formule I, pri čemu R<7>su prstenovi kao što su azetidin-2-oni ili pirolidin-2-oni. Zamena hlora na pozicijama 2 i 4 hinolina I (R<5>i R<7>su Cl) sa alkil grupama može da se izvede upotrebom Zn(alkil)2u prisustvu K2CO3i paladijuma kao katalizatora, kao što je PdCl2(dppf), da se dobije 2-alkil i 2,4-dialkilhinolini formule I (put 3).
Šema 7
[0094] Sintetički putevi za jedinjenja formule I, pri čemu R<5>je H ili Cl ili CN, i R<7>je CN ili aril, ilustrovani su u šemi 7. U putu 1, cijanacija 2,4-dihlorohinolina I sa Zn(CN)2u prisutvu Zn, katalizatora paladijuma, kao što je Pd2dba3, i liganda, kao što je dppf ili X-fos, na visokim temperaturama 2-CN i 2,4-diCN hinolini formule I. 2,4-dihlorohinolini I mogu takođe da prođu kroz Suzuki paladijum katalizovanu ukršenu kuplovanu reakciju sa ArB(OH)2ili ArB(OR)2sa paladijumom kao katalizatorom, kao što je PdCl2(dppf), da se dobiju jedinjenja formule I pri čemu R<7>je fenil, supstituisani fenil i heteroarili sa pet ili šest članova kao što su furan, piridin, piridazin, pirazin, pirimidin, pirol, pirazol, ili imidazol (put 2).
ŠEMA 8
[0095] Kao što je prikazano u šemi 8, jedinjenja formule I koja se dobijaju u šemama 6 i 7 pri čemu je samo R<5>hlor mogu dalje da se supstituišu pomodu tretmana sa alkilboronskim kiselinama ili estrima u uslovima Suzuki reakcije (put 1), sa natrijum alkoksidima (put 2), ili sa cink cijanidom (put 3) korišdenjem prethodno opisanih uslova da se obezbede jedinjenja formule I pri čemu R<5>je alkil, O(alkil) ili CN i R<7>kao što se definiše gore u tekstu.
ŠEMA 9
[0096] Kao što je pokazano u šemi 9, tercijerni alkoholi formule I mogu da se tretiraju sa bazom, kao što je NaH, i alkiluju sa MeI u DMF da se obezbede jedinjenja formule I pri čemu R<3>je OMe.
Šema 10
[0097] Putevi sinteze za dobijanje jedinjenja formule I, pri čemu R<3>je NH2, su ilustrovani u šemi 10. Ketimini XXXVIII mogu da se dobiju pomodu Ti(OEt)4posredovane kondenzacije ketona XVII sa 2-metilpropan-2-sulfinamidom u refluksiranom THF. Dodavanje n-BuLi u rekacionu smešu ketimina XXXVIII i 6-bromo ili 6-jodohinolina VI na - 78 °C nakon čega sledi isecanje trec-butansulfinil grupe sa HCl u MeOH pri čemu se oslobađaju tercijerni amini formule I.
[0098] Alternativno, jedinjenja formule I, pri čemu R<3>je OH mogu da se tretiraju sa natrijum hidridom nakon čega se dodaje kiseli anhidrid ili acetil hlorid i meša na sobnoj temperaturi u vremenskom perodu od 24 do 72 hr da se obezbedi intermedijerni acetat pri čemu R<3>je OAc. Acetat može zatim da se kombinuje sa ratvorom amonijaka u metanolu i zagreva na temperaturama koje su između 60 i 85 °C da se obezbede jedinjenja formule I, pri čemu R<3>je NH2.
Šema 11
[0099] Kao što je pokazano u šemi 11, hinolini formule I pri čemu R<7>je CN mogu da se hidrolizuju kao što je opisano u US20080188521 tretmanom sa natrijum karbonatom i vodonik peroksidom da se dobiju jedinjenja formule I pri čemu R<7>je CONH2(Put 1) ili mogu da se tretiraju sa jakom kiselinom kao što je HCl da se CN konvertuje u karboksilnu kiselinu XLIII (Put 2). Jednom kada se obrazuje, kiselina može dalje da se kupluje sa supstituisanim aminima upotrebom odgovarajudih reagenasa za kuplovanje kao što je EDCI ili HATU trietilamina sličnog bazi ili Hunigove baze da se obezbede jedinjenja formule I pri čemu R<7>je CONA<1>A<2>.
Šema 12
[0100] Sinteza jedinjenja formule I, pri čemu R<7>je aminoalkilaminometilen ili aminoalkoksimetilen mogu da se dobiju od 2-metilhinolina kao što je pokazano u šemi 12. Brominacija 2-metilhinolina formule I može da se postigne sa N-bromosukcinamidom u sirdetnoj kiselini na povišenim temperaturama kao što je opisano u WO2010151740, da se obezbedi metilbromid intermedijer XXXIX. Nukleofilna zamena broma u baznim uslovima upotrebom postupaka koji su poznati u oblasti tehnike može da obezbedi jedinjenja formule I pri čemu R<7>je -CH2NHC(2-3)alkylNA<1>A<2>ili -CH2N(CH3)C(2-3)alkylNA<1>A<2>(Put 1) ili CH2OC(2-3)alkylNA<1>A<2>(Put 2) i A<1>i A<2>kao što su definisani gore u tekstu.
[0101] Jedinjenja formule I pri čemu R<1>, R<2>ili R<6>su piridil mogu da se tretiraju sa m-hloroperbenzoevom kiselinom u hlorisanom rastvaraču u sobnoj temperaturi do 40 °C da se obrazuju piridil-N-oksidi formule I.
Šema 13
[0102] Kao što je pokazano u šemi 13, jedinjenja formule I pri čemu R<3>je H mogu da se dobiju tretiranjem jedinjenja formule I pri čemu R<3>je OH sa kiselinom kao što je trifluorosirdetna kiselina u rastvaraču kao što je dihlorometan na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje (WO2009091735).
Šema 14
[0103] Jedinjenja formule I, pri čemu R<1>i R<2>su isti, mogu takođe da se dobiju kao što se opisuje u šemi 14. Početni 6 bromohinolini mogu da se tretiraju sa butil litijumom, gase sa ugljendioksidom zatim nakon toga tretiraju sa metil jodidom kao što je opisano u US4710507 A1, 1987 da se dobije intermedijerni hinolin metilestar XLV. Dalji tretman metilestra sa R<1>Li, R<2>Li, R<1>MgBr ili R<2>MgBr, u višku, u prisustvu ili odsustvu ili lantan hlora, može da obezbedi simetrična jedinjenja formule I.
PRIMERI
[0104] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnjacima u oblasti tehnike. Slededi primeri predstavljaju samo primere pronalaska, i ni na koji način nemaju značenje u ograničavanju pronalaska.
Intermedijer 1: korak a
4-hloro-N-metoksi-N-metilbenzamid
[0105]
[0106] Piridin (27,6 mL, 343 mmol) se dodaje u N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (16,7 g, 172 mmol) u DCM (400 mL). 4-hlorobenzoil hlorid (20 mL, 156 mmol) se nakon toga dodaje i smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 dana. Čvrste supstance se uklanjaju ceđenjem u vakuumu, ispiranjem sa DCM. Proizvod ceđenja se zatim ispira sa 1 N vodenim HCl zatim vodom. Organska faze se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje, pri čemu se dobija traženo sirovo jedinjenje kao bezbojna tenost koje se u slededem koraku dalje koristi bez koraka prečišdavanja.
Intermedijer 1: korak b
(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0107]
[0108] Etil magnezijum bromid (3,0 M u dietil etru, 21,5 mL, 64,4 mmol) se dodaje preko šprica u toku nekoliko minuta u čisti bezbojni rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (10,4 g, 64,4 mmol) u THF (100 mL) u uslovima atmosfere azota u kupatilu sa ledom. U toku dodavanja obrazuje se beli talog. Smeša se sklanja iz ledenog kupatila i meša se 20 minuta, zatim ponovo hlađi u ledenom kupatilu pre dodavanja 4-hloro-N-metoksi-Nmetilbenzamida (10,7 g, 53,6 mmol, Intermedijer 1: korak a). Bela suspenzija koja se dobije se meša preko nodi na sobnoj temperaturi. Reakcija se gasi dodavanjem zasidenog vodenog NH4Cl i razblaženjem sa vodom. Smeša je delimično koncentrovana da se ukloni THF i razblažena je sa DCM. Smeša je zakišeljena sa pH 1 sa 1 N vodenim HCl, zatim neutralizovana zasidenim vodenim NaHCO3. Faze su razdvojene i vodena faza se dalje ekstrahuje sa DCM. Organski ekstrakti se ispiraju vodom, zatim se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju, pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca. Sirovi proizvod se triturira smešom EtOAc:heptani (1:1, 150 mL). Čvrsti proizvod ceđenja se skuplja vakuum ceđenjem, ispira heptanima, da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 2: korak a
Metil5-bromo-2-(3-fenilpropanamido)benzoat
[0109]
[0110] U posudu sa okruglim dnom od 100-mL, dodaje se rastvor metil 2-amino-5-bromobenzoata (5,0 g, 21,73 mmol,), trietilamina (4,39 g, 43,38 mmol,), 3-fenilpropanoil hlorida (3,67 g, 21,76 mmol,) u dihlorometanu (50 mL). Smeša koja nastaje se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se zatim gasi dodavanjem 50 mL vode. Smeša koja nastaje se ekstrahuje sa 3x50 mL dihlorometanom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, cedi i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela sa etil acetatom/petroleum etrom (2:1) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 2: korak b
3-Benzil-6-bromo-4-hidroksi-1,2-dihidrohinolin-2-on
[0111]
[0112] U posudu sa okruglim dnom od 50-mL koja je očišdena i održavana u inertnoj atmosferi azota, dodaje se rastvor metil 5-bromo-2-(3-fenilpropanamido)benzoata (2,8 g, 7,8 mmol, Intermedijer 2: korak a), KHMDS (47 mL, 15% in toluenu) u tetrahidrofuranu (50 mL). Rastvor koji nastaje se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se zatim gasi dodavanjem 2 mL metanola i 10 mL vodenog HCl (1M). Rastvor koji nastaje se ekstrahuje 2x100 mL etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, cede i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišdava rekristalizacijom iz etil acetata da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta bela supstanca.
Intermedijer 2: korak c
3-Benzil-6-bromo-2,4-dihlorohinolin
[0113]
[0114] U posudu sa okruglim dnom od 100-mL, dodaje se rastvor 3-benzil-6-bromo-4-hidroksi-1,2-dihidrohinolin-2-ona (2,9 g, 8,78 mmol, , Intermedijer 2: korak b) u POCl3(20 mL). Rastvor koji nastaje se meša 1 sat na 110°C. Reakcija se zatim gasi dodavanjem 50 mL vode/u ledu. pH vrednost rastvora se podešava ka 7-8 sa vodenim amonijakom. Rastvor koji se dobija se ekstrahuje sa 3x50 mL etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, cede i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela sa etil acetatom/petroleum etrom (2:1) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta bela supstanca.
Intermedijer 3: korak a
5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0115]
[0116] Prolin (0,165 g, 1,42 mmol) se dodaje u rastvor 4-hlorobenzaldehida (1,00 g, 7,11 mmol) Meldrumove kiseline (1,03 g, 7,11 mmol) u EtOH (10 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboksilat (1.80 g, 7.11 mmol) se dodaje. Mešanje traje u kontinuitetu 3 sata i EtOH se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa i-PrOH i cedi da se dobije željeno jedinjenje kao čvrsta bela supstanca.
Intermedijer 3: korak b
2-(4-hlorobenzil)malonska kiselina
[0117]
[0118] Rastvor 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (1,50 g, 5,58 mmol, Intermedijer 3: korak a) i 3 M vodeni NaOH (16 mL) se zagreva na mikrotalasnoj 75 W za 20 minuta na 120 °C. Vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (lx) zatim zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom vodenom HCl i ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani EtOAc ekstrakt se ispira sa H2O slanim rastvorom i suši preko Na2SO4, i cedi. Rastvarači se uklanjanju pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao čvrsta bela supstanca.
Intermedijer 3: korak c
6-Bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolin
[0119]
[0120] Smeša 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (1,16 g, 5,07 mmol, Intermedijer 3: korak b) i 4-bromoanilin (0,872 g, 5.07 mmol) u POCl3(4,72 mL, 50,7 mmol) se zagreva na 80 °C 5 sati, hladi do sobne temperature i isparava u vauumu da se ukloni višak POCl3. Ostatak se sipa u led H2O i tretira sa vodenim NH4OH do pH 8 - 9. Vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski ekstrakt se ispira sa H2O rastvorom soli, suši preko Na2SO4cedi i isparava u vakuumu. Jedinjene prema naslovu taloži iz Et2O, skuplja se ceđenjem i suši da se obezbedi čvrsta supstanca bledo žute boje.
Intermedijer 4: korak a
5-(4-Fluorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0121]
[0122] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom 4-fluorobenzaldehida umesto 4-hlorobenzaldehida korišdenjem postupka koji se opisuje za dobijanje 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a).
Intermedijer 4: korak b
2-(4-Fluorobenzil)malonska kiselina
[0123]
[0124] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksana-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a) sa 5-(4-fluorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dionom (Intermedijer 4: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b).
Intermedijer 4: korak c
[0125]
[0126] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b) sa 2-(4-fluorobenzil)malonskom kiselinom (Intermedijer 4: korak b) nakon čega sledi procedura koja se opisuje za dobijanje 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c).
Intermedijer 4: korak d
6-Bromo-4-hloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metoksihinolin
[0127]
[0128] Smeša 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-fluorobenzil)hinolina (0,350 g, 0,909 mmol, Intermedijer 4: korak c) i 0,5 M natrijum metoksida u rastvoru metanola (9,09 mL. 4,55 mmol) se meša u refluksu 16 sati. Smeša se sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani EtOAc ekstrakt se suši (Na2SO4), cedi i isparava u vakuumu i prečišdava hromatografijom na koloni sa silika gelom (heptan/CH2Cl2) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta bela supstanca.
Intermedijer 5: korak a
5-(3-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0129]
[0130] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom 3-hlorobenzaldehida umesto 4-hlorobenzaldehida upotrebom postupaka koji se opisuju za dobijanje 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a).
Intermedijer 5: korak b
2-(3-hlorobenzil)malonska kiselina
[0131]
[0132] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksana-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a) sa 5-(3-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (Intermedijer 5: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b).
Intermedijer 5: korak c
6-Bromo-2,4-dihloro-3-(3-hlorobenzil)hinolin
[0133]
[0134] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b) sa 2-(3-hlorobenzil)malonskom kiselinom (Intermedijer 5: korak b) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolin (Intermedijer 3: korak c).
Intermedijer 6: korak a
5-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0135]
[0136] L-Prolin (4,07 g, 35,0 mmol) se dodaje u polu-heterogenu smešu 4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehida (30,0 g, 174 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksana-4,6-diona (25,6 g, 174 mmol) u etanolu (996 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 40 minuta, dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboksilat (44,1 g, 174 mmol) dodaje se u jednom delu nakon čega se dodaje etanol (125 mL). Nakon mešanja preko nodi, smeša se koncentruje u uslovima smanjenog pritiska da se dobije čvrsta supstanca žute boje. Izopropanol (300 mL) se dodaje i heterogena smeša se izlaže ultra zvuku 30 minuta. Smeša se cedi i proizvod koji ostaje posle ceđenja se ispira izopropanolom. Čvrste supstance se sakupljaju i suše pod uslovima vakuuma da se obezbedi jedinjenje prema naslovu kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 6: korak b
2-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)malonska kiselina
[0137]
[0138] Smeša 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (41,4 g, 137 mmol, Intermedijer 6: korak a) i 3 M vodenog NaOH rastvora (300 mL, 900 mmol) se zagreva 48 sati na 110 °C. Smeša se hladi do sobne temperature, razblažuje sa vodom (200 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (1x100 mL) zatim zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom vodenom HCl na 0 °C. Smeša koja se dobija se meša na 0 °C 1,5 sati, cedi i filtrat se ispira vodom. Čvrste supstance se sakupljaju i suše u vakuumu na 40 °C da se obezbedi jedinjenje prema naslovu kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 6: korak c
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolin
[0139]
[0140] Smeša 2-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)malonska kiselina (3,37 g, 19,6 mmol, Intermedijer 6: korak b) i 4-bromoanilin (5,10 g, 19,6 mmol) u POCl3(18 mL) se zagreva na 105 °C 3 sati, hladi do sobne temperature i isparava u vakuumu da se ukloni višak POCl3. Ostatak se sipa u ledenu H2O i tretira sa vodenim NH4OH do pH 8 - 9 (temperatura vodene smeše se održava hladnom tokom dodavanja). Precipitati se skupljaju, ispiraju sa H2O i suše u uslovima smanjenog pritiska. Nakon sušenja, dobijena sirova bledo žuta čvrsta supstanca se nekoliko puta ispira sa Et2O zatim sa acetonitrlom i suši da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bledo žute boje.
Intermedijer 7: korak a
5-(4-Metoksibenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0141]
[0142] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom 4-metoksibenzaldehida umesto 4-hlorobenzaldehida upotrebom postupka koji se opisuje za dobijanje 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a).
Intermedijer 7: korak b
2-(4-Metoksibenzil)malonska kiselina
[0143]
[0144] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (Intermedijer 3: korak a) sa 5-(4-metoksibenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (Intermedijer 7: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 2-(4-hlorobenzil)malonska kiselina (Intermedijer 3: korak b).
Intermedijer 7: korak c
6-Bromo-2,4-dihloro-3-(4-metoksibenzil)hinolin
[0145]
[0146] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b) sa 2-(4-metoksibenzil)malonskom kiselinom (Intermedijer 7: korak b) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c).
Intermedijer 8: korak a
5-(4-Metilsulfonilbenzil)-2,2-dimetil-1,3-diozan-4,6-dion
[0147]
[0148] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom 4-(metilsulfonil)benzaldehida umesto 4-hlorobenzaldehida upotrebom postupka koji se opisuje za dobijanje 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a).
Intermedijer 8: korak b
2-(4-Metilsulfonilbenzil)malonska kiselina
[0149]
[0150] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a) sa 5-(4-metilsulfonilbenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Intermedijer 8: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b).
Intermedijer 8: korak c
6-Bromo-2,4-dihloro-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinotin
[0151]
[0152] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b) sa 2-(4-metilsulfonilbenzil)malonskom kiselinom (Intermedijer 8: korak b) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolin (Intermedijer 3: korak c).
Intermedijer 9: korak a
2,2-Dimetil-5-(tiofen-2-ilmetil)-1,3-dioksan-4,6-dion
[0153]
[0154] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom tiofen-2-karbaldehida umesto 4-hlorobenzaldehida upotrebom postupka koji se koristi za dobijanje 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (Intermedijer 3: korak a).
Intermedijer 9: korak b
2-(Tiofen-2-ilmetil)malonska kiselina
[0155]
[0156] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (Intermedijer 3: korak a) sa 2,2-dimetil-5-(tiofen-2-ilmetil)-1,3-dioksan-4,6-dion (Intermedijer 9: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b).
Intermedijer 9: korak c
6-Bromo-2,4-dihloro-3-(tiofen-2-ilmetil)hinolin
[0157]
[0158] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b) sa 2-(tiofen-2-ilmetil)malonskom kiselinom (Intermedijer 9: korak b) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolin (Intermedijer 3: korak c).
Intermedijer 10: korak a
5-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0159]
[0160] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom benzo[b]tiofen-2-karbaldehida umesto 4-hlorobenzaldehida upotrebom postupka koji se koristi za dobijanje 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a).
Intermedijer 10: korak b
2-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)malonska kiselina
[0161]
[0162] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 5-(4-hlorobenzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Intermedijer 3: korak a) sa 5-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (Intermedijer 10: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b).
Intermedijer 10: korak c
3-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolin
[0163]
[0164] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 2-(4-hlorobenzil)malonske kiseline (Intermedijer 3: korak b) sa 2-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)malonskom kiselinom (Intermedijer 10: korak b) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolin (Intermedijer 3: korak c).
Intermedijer 11: korak a
N-Metoksi-N-metiltiazol-5-karbozamid
[0165]
[0166] Trietilamin (2,77 mL, 19,9 mmol) se polako dodaje u smešu komercijalno dostupne tiazol-5-karboksilne kiseline (1,03 g, 7,98 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0,778 g, 7,98 mmol), i EDCI (1,83 g, 9,57 mmol) u CH2Cl2(10 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 72 časa zatim gasi sa zasidenim vodenim NaHCO3. Voda u zapremini od(50 mL) se dodaje i nakon toga se daje dodatni CH2Cl2. Smeša se meša 10 minuta i slojevi se razdvajaju. CH2Cl2sloj se suši preko Na2SO4, zatim cedi. Rastvarač se uklanja u uslovima smanjenog pritiska i uljani ostatak se izlaže hromatografiji (CH2Cl2/EtOAc) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 11: korak b
Piridin-3-il(tiazol-5-il)metanon
[0167]
[0168] Rastvor n-BuLi (2,37 mL, 3,80 mmol, 1,6 M rastvor u heksanu) se dodaje polako na -78 °C u rastvor 3-bromopiridina (0,600 g, 3,80 mmol) u Et2O (10 mL). Nakon dodavanja, mešanje se kontinuirano nastavlja za dodatnih 40 minuta i N-metoksi-N-metiltiazol-5-karboksamid (0,752 g, 4,37 mmol, Intermedijer 11: korak a) koji je rastvoren u Et2O (10 mL) se polako dodaje. Smeša se meša na -78 °C 10 miuta, zatim zageva do 0 °C i meša 1 sat. Hladni rastvor se gasi sa zasidenim vodenim NH4Cl i zagreva do sobne temperature. H2O se dodaje i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju, isušuju u vakuumu i izlažu hromatografiji (CH2Cl2/EtOAc) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje (istaložena od Et2O i suši u uslovima smanjenog pritiska).
Intermedijer 12: korak a
N-(4-Bromofenil)-3-(3-hlorofenil)propanamid
[0169]
[0170] Trietilamin (1,01 mL, 7,27 mmol) se polako dodaje u smešu 4-bromoanilina (0,500 g, 2,91 mmol), 3-(3-hlorofenil)propionske kiseline (0,643 g, 2,91 mmol), i EDCI (0,669 g, 3.,49 mmol) u CH2Cl2(20 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 48 sati i dodaje se zasideni vodeni NaHCO3. Voda zapremine (50 mL) se dodaje nakon čega se daje dodatni CH2Cl2. Smeša se meša 10 minuta i slojevi se razdvajaju. Sloj CH2Cl2se suši preko Na2SO4, zatim se pristupa ceđenju. Rastvarač se uklanjanja u uslovima smanjenog pritiska i ostatak ulja se izlaže hromatografiji (CH2Cl2/EtOAc) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao bela paperjasta supstanca.
Intermedijer 12: korak b
6-Bromo-2-hloro-3-(3-hlorobenzil)hinofin
[0171]
[0172] Fosfor (V) oksihlorid (1,69 mL, 18,2 mmol) se dodaje u hladni rastvor (ledeno kupatilo) DMF (0,60 mL, 7,8 mmol). Smeša se zagreva do sobne temperature i dodaje se N-(4-bromofenil)-3-(3-hlorofenil)propanamid (0,879 g, 2,60 mmol, Intermedijer 12: korak a). Smeša koja se dobije se zagreva u uljanom kupaltilu na 80 °C preko nodi, sipa preko leda i ekstrahuje sa CH2Cl2(2 x). Ekstrakti CH2Cl2se suše (Na2SO4), cede, isparavaju u vakuumu i izlažu hromatografiji (EtOAc/Heptan) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 13:
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanon
[0173]
[0174] U rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (1,14 g, 7,11 mmol) u DCM dodaje se etil magnezijum bromid (2,34 mL, 7,11 mmol; 3,0 M u dietil etru) u kapima u oku vremenskog perioda od 10 minuta Rastvor bledo žute boje koji nastaje, se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta, hladi u ledenom kupatilu do 0 °C i N-metoksi-N-metiltiazol-5-karboksamid (1,02 g, 5,92 mmol, Intermedijer 11: korak a) koji je rastvoren u DCM (3 mL) se dodaje u kapima. Hladno kupatilo se uklanja i rekciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 48 sati. U žutu suspenziju koja nastaje dodaje se voda, nakon čega se dodaje 6 M vodeni HCl do neutralnog pH (pH = 6 - 7). Vodena smeša se ekstrahuje sa DCM, suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje. Et2O se dodaje i smeša se izlaže ultra zvuku. Talog se skuplja ceđenjem i suši da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca mrke boje.
Intermedijer 14:
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-N-etil-N-metilhinolin-2-amin
[0175]
[0176] Smeša 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (Intermedijer 6: korak c, 0,100 g, 0,231 mmol), N-etilmetilamina (1.5 mL) i DMF (0,5 mL) se zagreva u zatvorenoj cevi na 80 °C 8 sati, hladi do sobne temperature, isprava u vakuumu, razblažava se acetonitrilom i hladi. Proizvod ceđenja (filtrat) isparava u vakuumu i izlaže se hromatografiji (EtOAc/Heptan) da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 15:
(6-Metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanon
[0177]
[0178] Rastvor n-BuLi (1,89 mL, 3,03 mmol, 1,6 M rastvor u heksanu) se polako dodaje u -78 °C rastvor 5-bromo-2-metoksipiridina (0,392 mL, 3,03 mmol) u suvom THF (10 mL). Nakon dodavanja, mešanje se nastavlja u kontinutitetu za dodatnih 40 minuta i N-metoksi-N-metiltiazol-5-karboksamid (0,600 g, 3,48 mmol, Intermedijer 11: korak a) koji je rastvoren u THF (10 mL) se polako dodaje. Smeša se meša na -78 °C 10 minuta zatim zagreva do 0 °C i meša 1 sat. Hladni rastvor se gasi zasidenim vodenim NH4Cl i zagreva do sobne temperature. Dodaje se H2O i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 x) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa rastvorom soli, suše (Na2SO4), cede, isparavaju u vakuumu, prethodno apsorbuju na silika gelu i izlažu hromatografiji (CH2Cl2/EtOAc) da se dobije proizvod. Čisto jedinjenje bele boje prema naslovu se taloži od MeOH, cedi i suši u uslovima smanjenog pritiska.
Intermedijer 16:
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolin
[0179]
[0180] Heterogena smeša 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (13,0 g, 30,0 mmol, Intermedijer 6: korak c), natrijum metoksida (9,73 g, 180 mmol), i toluena (120 mL) se zagreva na 110 °C. Nakon 5,5 sati, smeša se hladi do sobne temperature, zatim cedi kroz Celite® ispiranjem sa dihlorometanom. Filtrat se koncentruje da se dobije sirova čvrsta supstanca žute boje. Sirova čvrsta supstanca se prečišdava fleš romatografijom na koloni (silika gel, 50% dihlorometan-heksani početno, stepenom do 100% dihlorometana) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 17: korak a
N-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)propanamid
[0181]
[0182] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 3-(3-hlorofenil) propionske kiseline sa 3-(4-metoksifenil)propionskom kiselinom nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje Intermedijera 12: korak a.
Intermedijer 17: korak b
6-Bromo-2-hloro-3-(4-metoksibenzil)hinolin
[0183]
[0184] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom N-(4-bromofenil)-3-(3-hlorofenil)propanamida (Intermedijer 12: korak a) sa N-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)propanamidom (Intermedijer 17: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje Intermedijera 12: korak b.
Intermedijer 18:
(4-(Dimetilamino)fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0185]
[0186] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom N-metoksi-N-metiiltiazol-5-karboksamida (Intermedijer 11: korak a) sa 4-(dimetilamino)-N-metoksi-N-metilbenzamidom nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje (1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanona (Intermedijer 13).
Intermedijer 19: korak a
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihloro-8-metilhinolin
[0187]
[0188] Smeša 2-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)malonske kiseline (20,0 g, 71,5 mmol, Intermedijer 6, korak b) i 4-bromo-2-metilanilina (13,3 g, 71,5 mmol) u fosfor oksihloridu (66,8 mL, 712 mmol) se zagreva na 105 °C. Nakon 5 sati, smeša se hladi do sobne temperature i dodaje u vodu (600 mL) sa hlađenjem tako da unutrašnja temperatura ne pređe 35 °C. pH smeše se podešava do 8-9 sporim dodavanjem zasidenog vodenog rastvora amonijaka tako da unutrašnja temperatura ne pređe 35 °C. Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se cedi i čvrsti materijal se suspenduje u acetonitrilu (200 mL), izlaže ultra zvuku i cedi. Čvrsti materijal se skuplja i suspenduje u DCM (80 mL), izlaže ultra zvuku i cedi i ispira sa etrom (40 mL). Filtrat se koncentruje, suspenduje u DCM (40 mL), izlaže ultra zvuku i cedi da se dobije više željenog proizvoda. U 5g izolovane čvrste supstance, dodaju se DCM (300 mL) i vodeni zasideni NaHCO3(100 mL) i smeša se prebacuje u levak za odvajanje, i slojevi se razdvajaju. Sloj DCM se dalje ispira sa rastovrom soli (100mL), suši (MgSO4) cedi, i rastvarači se dalje uklanjaju u uslovima smanjenog pritiska. Sirov materijal se prečišdava pomodu hromatografije na fleš koloni na silika gelu ispiranjem sa DCM da se dobije 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihloro-8-metilhinolin kao čvrsta supstanca beličaste boje.
Intermedijer 19: korak b
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksi-8-metiilhinolin
[0189]
[0190] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihloro-8-metilhinolina (Intermedijer 19: korak a) umesto 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4dihlorohinolina (Intermedijer 6: korak c) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (Intermedijer 16).
Intermedijer 20: korak a
N-Metoksi-N-metil-4-nitrobenzamid
[0191]
[0192] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom tiazol-5-karboksilne kiseline sa 4-nitrobenzoevom kiselinom nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje N-metoksi-N-metiltiazol-5-karboksamida (Intermedijer 11: korak a).
Intermedijer 20: korak b
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(4-nitrofenil)metanon
[0193]
[0194] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom N-metoksi-N-metiltiazol-5-karboksamida (Intermedijer 11: korak a) sa N-metoksi-N-metil-4-nitrobenzamidom (Intermedijer 20: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje (1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanona (Intermedijer 13).
Intermedijer 20: korak c
(4-Aminofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0195]
[0196] Smeša (1-metil-1H-imidazol-5-il)(4-nitrofenil)metanona (1,30 g, 5,62 mmol, Intermedijer 20, korak b) i tin(II)hlor dihidrat (6,54 g, 28,1 mmol) u EtOH (35 mL) se meša na refluksu 1 sat, hladi do sobne temperature i isparava u vakuumu da se ukloni vedina EtOH. Ostatak se sipa u 3 M vodenog rastvora NaOH/led ispiranjem sa EtOAc. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta nakon čega se razdvajaju slojevi. Vodeni sloj se zatim ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti EtOAc se ispiraju sa rastvorom soli, suše (Na2SO4), cede i isparavaju in vacuo da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 20: korak d
(3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0197]
[0198] Smeša (4-aminofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon (0,160 g, 0,795 mmol, Intermedijer 20: korak c) i 2-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)malonska kiselina (0,207 g, 0,795 mmol, Intermedijer 6: korak b), u POCl3(3 mL) se zagreva na 105 °C 4 sata, hladi do sobne temperature i koncentruje da se ukloni višak POCl3. Ostatak se sipa u ledenu H2O i tretira sa vodenim NH4OH do pH 8 - 9 (temperatura vodene smeše se održava hladnom u toku dodavanja). Vodena smeša se ekstrahuje sa DCM (2 x). Kombinovani<ekstrakti dihlorometana se suše preko Na>2<SO>4<, cede, isparavaju do isušivanja u smanjenom pritisku i>izlažu hromatografiji (0 - 5% MeOH u CH2Cl2) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 21: korak a
(4-hlorofenil)(4-nitrofenil)metanon
[0199]
[0200] Smeša (4-hlorofenil)borne kiseline (1,50 g, 9,59 mmol), 4-nitrobenzoil hlorida (1,78 g 9,59 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0,137 g, 0,192 mmol) i K3PO4(3,34 g, 19,2 mmol) u toluenu (30 mL) tretira se kao što je opisano u WO 2010/015355 da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 21: korak b
(4-Aminofenil)(4-hlorofenil)metanon
[0201]
[0202] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom (4-hlorofenil)(4-nitrofenil)metanona, (Intermedijer 21: korak a) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(4-nitrofenil)metanona, (Intermedijer 20: korak b) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje (4-aminofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (Intermedijer 20: korak c).
Intermedijer 22: korak a
(4-hlorofenil)(2,4-dihloro-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)metanon
[0203]
[0204] Smeša (4-aminofenil)(4-hlorofenil)metanona (0,351 g, 1,52 mmol, Intermedijer 21: korak b) i 2-(4-(metilsulfonil)benzil)malonske kiseline (0,413 g, 1,52 mmol, Intermedijer 8: korak b), u POCl3(4 mL) se zagreva na 105 °C 4 sata, hladi do sobne temperature i koncentruje da se ukloni višak POCl3. Ostatak se sipa na ledenu H2O i tretira sa ledenim NH4OH do pH 8 - 9 (temperatura vodene smeše se održava hladnom u toku dodavanja). Čvrsti precipitati se izoluju ceđenjem ispiraju dalje sa H2O i suše da se dobije jedinjenje kao čvrsta supstanca mrke boje.
Intermedijer 22: korak b
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(4-hlorofenil)metanon
[0205]
[0206] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (Intermedijer 6: korak c) sa (4-hlorofenil)(2,4-dihloro-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)metanon (Intermedijer 22: korak a) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (Intermedijer 16).
Intermedijer 23:
3-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolin
[0207]
[0208] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (Intermedijer 6: korak c) sa 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolinom (Intermedijer 10: korak c) nakon čega sledi postupak koji se opisuje za dobijanje 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (Intermedijer 16).
Intermedijer 24:
1-(4-(4-Fluorobenzoil)piperidin-1-il)etanon
[0209]
[0210] Anhidrid sirdetne kiseline (2,32 g, 24,6 mmol) se dodaje u hladni rastvor (0 °C) (4-fluorofenil)(piperidin-4-l)metanon (5,00 g, 20,5 mmol) u DCM (33 mL) i trietilamin (10,0 mL, 71,8 mmol). Smeša koja se dobija se uklanja iz ledenog kupatila nakon 5 minuta i meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija se zatim dodaje u smešu 1 M vodenog K3PO4(100 mL), H2O i DCM se dodaje. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, koncentruju u uslovima smanjenog pritiska i izlažu hromatografiji (CH2Cl2/EtOAc) da se dobije jedinjenje prema pronalasku kao čisto ulje.
Intermedijer 25: korak a
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanol
[0211]
[0212] Rasvor izopropilmagnezijum hlorid/litijum hlorid kompleksa (1,3 M u THF, 19,5 mL, 25,35 mmol) dodaje se špricem u kapima u rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (4,12 g, 25,58 mmol) u suvom THF (130 mL) na 0 °C. Nakon 15 minuta, dodaje se Grignard ratvor preko kanulacije u rastvor pikolinaldehida (2,0 ml, 20,93 mmol) u suvom THF (55 mL) na 0 °C. Reakciona smeša se meša 5 minuta na 0 °C, zatim zagreva do sobne temperature 1 sat. Reakciona smeša se zatim hladi u vodenom kupatilu i gasi sa zasidenim vodenim amonijum hloridom. Smeša je podeljena između rastvora soli i etil acetata. Razdvojena vodena faza se dalje ekstrahuje etil acetatom. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0-5% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 25: korak b
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanon
[0213]
[0214] Heterogena smeša (1-metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanol (1,41 g, 7,45 mmol, Intermedijer 25: korak a) i mangan dioksid (3,24 g, 37,27 mmol) u 1,4-dioksan (52 mL) se meša na 100 °C 2 sata. Reakciona smeša se nakon toga hladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite®, ispira sa DCM, i koncentruje da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca beličaste boje.
Intermedijer 26: korak a
Piridin-3-il(4-(trifluorometil)fenil)metanol
[0215]
[0216] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 25: korak a upotrebom 3-bromopiridina i 4-(trifluorometil)benzaldehida umesto 5-bromo-1-metil-1H-imidazola i pikolinaldehida, redom.
Intermedijer 26: korak b
Piridin-3-il(4-(trifluorometil)fenil)metanon
[0217]
[0218] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 25: korak b upotrebom piridin-3-il(4-(trifluorometil) fenil)metanola (Intermedijer 26: korak a) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanola.
Intermedijer 27: korak a
(3,4-Dimetoksifenil)(piridin-3-il)metanol
[0219]
[0220] (3,4-dimetoksifenil)magnezijum bromid (0,5 M u THF, 9,5 mL, 4,75 mmol) se dodaje špricom kap po kap u nikotinaldehid (0,88 mL, 9,37 mmol) u suvom THF (20 mL) na 0 °C. Reakciona smeša se meša 30 minuta na 0 °C, zatim gasi sa zasidenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je podeljena između rastvora soli i etil acetata. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromaografijom na koloni (silika gel, 0-60% EtOAc-heksani) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao ulje braon boje.
Intermedijer 27: korak b
(3,4-Dimetoksifenil)(piridin-3-il)metanon
[0221]
[0222] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 25: korak b upotrebom (3,4-dimetoksifenil)(piridin-3-il)metanola (Intermedijer 27: korak a) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanola.
Intermedijer 28: korak a
(4-(Dimetilamino)fenil)(piridin-3-il)metanol
[0223]
[0224] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 27: korak a upotrebom (4-(dimetilamino) fenil)magnezijum bromida umesto (3,4-dimetoksifenil)magnezijum bromida.
Intermedijer 28: korak b
(4-(Dimetilamino)fenil)(piridin-3-il)metanon
[0225]
[0226] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 25: korak b upotrebom (4-(dimetilamino)fenil)(piridin-3-il)metanol (Intermedijer 28: korak a) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanola.
Intermedijer 29: korak a
(4-Fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0227]
[0228] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 27: korak a upotrebom (4-fluorofenil) magnezijum bromida i 1-metil-1H-imidazol-5-karbaldehida umesto (3,4-dimetoksifenil)magnezijum bromida i nikotinaldehida, redom.
Intermedijer 29: korak b
(4-Fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0229]
[0230] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 25: korak b upotrebom (4-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola (Intermedijer 29: korak a) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanola.
Intermedijer 30: korak a
(3,4-Dihlorofenil)(piridin-3-il)metanol
[0231]
[0232] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 27: korak a upotrebom (3,4-dihlorofenil) magnezijum bromida umesto (3,4-dimetoksifenil)magnezijum bromida.
Intermedijer 30: korak b
(3,4-Dihlorofenil)(piridin-3-il)metanon
[0233]
[0234] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 25: korak b upotrebom 3,4-dihlorofenil)(piridin-3-il)metanola (Intermedijer 30: korak a) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanola.
Intermedijer 31: korak a
(4-Metoksifenil)(piridin-3-il)metanol
[0235]
[0236] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 27: korak a upotrebom (4-metoksifenil) magnezijum bromida umesto (3,4-dimetoksifenil)magnezijum bromida.
Intermedijer 31: korak b
(4-Metoksifenil)(piridin-3-il)metanon
[0237]
[0238] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 25: korak b upotrebom (4-metoksifenil)(piridin-3-il)metanola (Intermedijer 31: korak a) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanola.
Intermedijer 32: korak a
(3-Fluorofenil)(piridin-3-il)metanol
[0239]
[0240] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 27: korak a upotrebom (3-fluorofenil) magnezijum bromida umesto (3,4-dimetoksifenil)magnezijum bromida.
Intermedijer 32: korak b
(3-Fluorofenil)(piridin-3-il)metanon
[0241]
[0242] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u Intermedijeru 25: korak b upotrebom (3-fluorofenil)(piridin-3-il)metanola (Intermedijer 32: step a) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanola.
Intermedijer 33: korak a
Bis(2,4,6-Trihlorofenil) 2-benzilmalonat
[0243]
[0244] Smeša 2-benzilmalonske kiseline (10,0 g, 51,5 mmol), 2,4,6-trihlorofenol (20,3 g, 103 mmol), i POCl3(12,0 mL, 129 mmol) se meša u vazduhu na 105 °C 2 sata. Reakcija se zatim hladi do sobne temperature, hladi na ledu zapremine 150 mL, i ekstrahuje sa 4:1 etar/DCM (33150 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju vodom (1 x 400 mL) i 4 M vodeni NaCl (1 x 100 mL), i žuti organski sloj se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje na rotacionom uparivaču na < 40 °C da se dobije jedinjenje prema naslovu kao tamno gusto ulje koje stajanjem postaje čvrsta supstanca bež boje.
Intermedijer 33: korak b
Etil 3-benzil-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinotin-6-karboksilat
[0245]
[0246] Smeša etil 4-aminobenzoata (2,85 g, 17,2 mmol) i bis(2,4,6-trihlorofenil) 2-benzilmalonata (11,4 g, 20,7 mmol, Intermedijer 33: korak a) je bila u mikrotalasnoj na 250 °C 15 minuta (Biotage Initiator). Reakcija je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i dobijena mrka polučvrsta supstanca se disperguje u etru (15 mL) i cedi. Bež filter talog se ispira etrom (1 x 15 mL) i suši na 100 °C da se dobije jedinjenje prema naslovu kao prah svetlo bež boje.
Intermedijer 33: korak c
Etil 3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-karboksilat
[0247]
[0248] Smeša etil 3-benzil-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-karboksilata (0,746 g, 2,31 mmol, Intermedijer 33: korak b) u POCl3(4,29 mL, 46,1 mmol) se meša u refluksu (130 °C temperatura aluminijumskog bloka) 30 minuta. Čisti žuti rastvor se hladi do sobne temperarture, razblažuje sa ledom (50 mL), i gasi sa koncentrovanim vodenim NH4OH (1 x 12 mL) na ledu. Smeša se ekstrahuje sa DCM (2 x 50 mL), suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 33: korak d
(3-Benzil-2,4-dihlorohinolin-fril)(4-hlorofenil)metanon
[0249]
[0250] Rastvor 1-hloro-4-jodobenzena (146 mg, 0,611 mmol) u THF (8 mL) se dodaje u kapima u argonu na -72 °C rastvor n-BuLi (2,59 M u heksanu, 0,236 mL, 0,611 mmol) u THF (1,5 mL). Dobijeni čisti žuti rastvor se meša na -72 °C 25 minuta, i zatim se tretira kap po kap sa rastvorom etil 3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-karboksilata (200 mg, 0,555 mmol, Intermedijer 33: korak c) u THF (0,8 mL). Dobijeni tamni rastvor se meša na -72 °C 30 minuta, i zatim se ostavlje da se zagreje do 0 °C preko 15 minuta i zatim se gasi sa 5 M vodenim NH4Cl (3 mL). Smeša se razblažuje sa dietil etrom (5 mL), i vodeni sloj se ekstrahuje sa etrom (1 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju da se dobije ostatak koji se izlaže fleš hromatografiji sa heptanom do 30% EtOAc/heptan gradijentom da se dobije ∼1:1 mol odnos jedinjenja prema naslovu i oporavi etil 3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-karboksilat.
Intermedijer 34: korak a
Etil 3-benzil-2,4-dibromohinolin-6-karboksilat
[0251]
[0252] Smeša etil 3-benzil-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-karboksilata (0,749 g, 2,32 mmol, Intermedijer 33: korak b) u POBr3(13,3 g, 46,3 mmol) se meša na 130 °C 30 minuta, i zatim je ostavljena da se ohladi preko nodi do sobne temperature dok se ne učvrsti. Ovo je podeljeno sa 50 mL DCM i 50 mL leda, i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (1 x 50 mL). Kombinovani zamudeni organski slojevi se cede i čisti žuti filtrat se koncentruje da se dobije čvrsta žuta supstanca koja je razmudena sa 50 mL toplog toluena. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ceđena da se dobije jedinjenje prema naslovu kao prah bež boje.
Intermedijer 34: korak b
Etil 3-benzil-2,4-dimetilhinolin-6-karboksilat
[0253]
[0254] Smeša etil 3-benzil-2,4-dibromohinolin-6-karboksilata (0,245 g, 0,545 mmol, Intermedijer 34: korak a), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (0,229 mL, 1,64 mmol), i 5 M vodenim K2CO3(0,436 mL, 2,18 mmol) tretira se sa Pd(PPh3)4(63 mg, 0,055 mmol) i dioksanom (3 mL). Ovo se izlaže mikrotalasima u argonu na 140 °C za 15 minuta (Biotage Initiator). Reakcija se razblažuje sa 1:1 heptan/EtOAc (5 mL), cedi, i organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, i koncentruje. Ostatak se izlaže fleš hromatografiji sa heptanom do 70% EtOAc/heptan gradienta da se dobije jedinjenje prema naslovu kao bistro dilibarno ulje koje kristalizuje nakon stajanja.
Intermedijer 34: korak c
3-Benzil-N-metoksi-N,2,4-trimetilhinolin-6-karboksamid
[0255]
[0256] Talog etil 3-benzil-2,4-dimetilhinolin-6-karboksilata (99,5 mg, 0,312 mmol, Intermedijer 34: korak b) i N,O-dimetilhidroksilamin-HCl (42,2 mg, 0,433 mmol) u THF (1 mL) se meša na 0 °C u argonu pri čemu se iPrMgCl (2,01 M u THF, 0,43 mL, 0,864 mmol) se dodaje u kapima. Dobijeni tamni rastvor se meša na 0 °C preko nodi dok ne nestane ledeno kupatilo zatim se gasi sa 5 M vodenim NH4Cl (4 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 3 mL). Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju, i ostatak se izlaže fleš hromatografiji sa heptanom do 100% EtOAc gradijenta da se dobije jedinjenje prema naslovu kao dilibarno ulje.
Intermedijer 34: korak d
(3-Benzil-2,4-dimetilhinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0257]
[0258] Prozirni rastvor 5-jodo-1-metil-1H-imidazola (197 mg, 0,946 mmol) u THF (1,5 mL) se meša na 0 °C dok se iPrMgCl (2,01 M u THF, 0,43 mL, 0,864 mmol) dodaje u kapima u argonu. Vodeno kupatilo se odmah uklanja i bela smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta, i nakon toga se brzo kap po kap dodaje u rastvor 3-benzil-N-metoksi-N,2,4-trimetilhinolin-6-karboksamida (71,9 mg, 0,215 mmol, Intermedijer 34: korak c) u THF (0,5 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena mlečna neprozirna smeša se meša na sobnoj temperaturi 1,5 sati, i zatim se gasi sa 1 M vodenim NaHCO3(6 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 6 mL). Kombinovani organski slojevi prikazani pomodu LCMS su smeša jedinjenja prema naslovu i početnog materijala, tako da je materijal koncentrovan od THF (3x) i ponovo podvrgnut gore navedenim uslovima ali sa reakcijom na 50 °C 2 sata. Reakcija je zatim obrađena kao što je gore opisano, i ostatak je izložen fleš hromatografiji sa heptanom do 100% EtOAc gradienta da se dobije 1:4 mol odnos jedinjenja prema naslovu i N-metilimidazola.
Intermedijer 35: korak a
4-Fluoro-3-jodobenzaldehid
[0259]
[0260] Smeša NaIO4(61,6 g, 288 mmol) u Ac2O (120 mL, 1,27 mol) se tretira sa KI (63,8 g, 384 mmol) U vazduhu na sobnoj temperaturi uz mešanje sa gornje strane, i dobijena tamna smeša se meša u kupatilu od suvog leda-CH3CN dok se H2SO4dodaje kap po kap u toku 20 minuta, pri čemu se unutrašnja temperatura održava ispod 20 °C. Odmah nakon završetka dodavanja H2SO4, reakcija tamno braon boje se meša u vodenom kupatilu na sobnoj temperaturi 5 minuta, i nakon toga se tretira sa 4-fluorobenzaldehidom (59,1 mL, 560 mmol) u jednom delu preko ∼30 sekundi nakon čega sledi BHT (617 mg, 2,8 mmol), i dobijena purpurno-braon reakcija se meša na sobnoj temperaturi 21 sati, pri čemu se unutrašnja temperatura održava ispod 30 °C sa naizmeničnim mešanjem u vodenom kupatilu prvih nekoliko sati dok ne prestane blaga egzotermija. Dobijeni neprozirni talog svetlo žute boje se nakon toga meša u vodenom kupatilu i tretira sa 12 N vodenim HCl (40 mL) brzo kap po kap u preko 1,5 minuta. Nakon mešanja dodatnih 5 minuta, žuti talog se tretira sa CHCl3(200 mL), BHT (600 mg), i ledenom vodom (200 mL) i meša 5 minuta. Smeša narandžaste boje se zatim deli sa CHCl3(200 mL) i vodom (800 mL). Žuti organski sloj se ispira vodom (1 x 1 L; pH ∼2) i 2 M vodenim K2CO3/0,5 M vodenim Na2S2O3(1 x 500 mL; pH >11), i čisti žutiorganski sloj se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje kružnim isparavanjem na sobnoj temperaturi da se dobije čvrsta supstanca žute boje. Ovo je pokrenuto u heptanu (250 mL) i ponovo koncentrovano ispod 40 °C do sirovog jedinjenja prema naslovu kao čvrste supstance žute boje Ponovo je rekristalizovano iz heptana (600 mL) i BHT (600 mg) da se dobije, nakon ispiranja kristalnog filtrata sa heptanom (1 x 80 mL), jedinjenje prema naslovu kao prah beličaste boje.
Intermedijer 35: korak b
2,2,2-Trifluoro-1-(2-fluoro-5-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)fenil)etanon
[0261]
[0262] Rastvor 4-fluorofenilmagnezijum bromida (3,64 mL, 1,1 M u THF, 4,0 mmol) in THF (3,6 mL) se meša u kupatilu od suvog leda/acetona bath u argonu dok se rastvor 4-fluoro-3-jodobenzaldehida (1,00 g, 4,00 mmol, Intermedijer 35: korak a) u THF (6,4 mL) brzo dodaje kap po kap preko 1,5 minuta, i reakcija se odmah zatim prebacuje u vodeno kupatilo sobne temperature i meša 5 minuta. Prozirna, ∼bezbojna reakcija se zatim hladi u kupatilu od suvog leda/acetona i tretira sa iPrMgCl (2,04 mL, 2,06 M u THF, 4,20 mmol) brzo kap po kap preko 2,5 minuta. Reakcija žute boje se meša 30 minuta, i zatim se tretira sa 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamidom kap po kap u toku ∼30 sekundi. Homogena žuta reakcija se odmah uklanja iz hladnog kupatila i ostavlja da se zagreje do sobne temperature uz mešanje. Nakon 2,5 sati, tamno žuta homogena reakcija je ohlađena u kupatilu od suvog leda/acetona i ugašena sa 1 M vodenim NaH2PO4(10 mL) u jednom delu. Reakcija se zagreva do sobne temperature i ekstrahuje sa MTBE (1 x 10 mL, 1 x 5 mL), i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa 5 M NaCl (1 x 3 mL), suše (Na2SO4), filtriraju, i dva puta koncentruju iz DCM da se dobije sirovo jedinjenje prema naslovu kao prozirno žuto ulje.
Intermedijer 35: korak c
2,2,2-Trifluoro-l-(2-fluoro-5-(4-fluorobenzoil)fenil)etanon
[0263]
[0264] Homogeni sirovi rastvor žute boje 2,2,2-trifluoro-1-(2-fluoro-5-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)fenil) etanona (1,15 g, 3,64 mmol, Intermedijer 35: korak b) i TEMPO (18,4 mg, 0,118 mmol) u DCM (7,3 mL) se meša u vodenom kupatilu while dok se rastvor vodenog KBr (43 mg, 0,36 mmol) u 1 M vodenom NaHCO3(1,27 mL, 1,27 mmol) dodaje u jednom delu. NaOCl [4,6 mL, 0,89 M (6.15% mas/mas Clorox izbeljivač), 4,1 mmol] se zatim kap po kap dodaje u toku 5 minuta u homogeni dvosloj. Nakon 20 minuta mešanja na vodenom kupatilu, prozirni organskisloj žute boje se skuplja, i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (1 x 6 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa 5 M vodenim NaCl (1 x 3 mL), suše (Na2SO4), filtriraju, i koncentruju da se dobije sirovo jedinjenje prema naslovu kao prozirno žuto ulje.
Intermedijer 35: korak d
1-(2-Amino-5-(4-fluorobenzoil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0265]
[0266] Rastvor sirovog 2,2,2-trifluoro-1-(2-fluoro-5-(4-fluorobenzoil)fenil)etanona (1,09 g, 3,47 mmol, Intermedijer 35: korak c) u DMSO (1 mL) je u mehuridima sa NH3gasom 1 minut u posudi pod pritiskom sa okruglim dnom zapremine od 200 mL , a zatim se zatvara na vazduhu. Reakcija se meša na 100 °C 2 sata, i zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakcija je podeljena između MTBE (6 mL) i 1 M vodenog NaHCO3(10 mL), vodeni sloj se ekstrahuje sa MTBE (2 x 6 mL), i kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, koncentruju. Ostatak se izlaže fleš hromatografiji sa heptanom do 40% aceton/heptan gradienta da se dobije jedinjenje pram naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 35: korak e
N-Metil-2-(metilimino)-4-fenilbutanamid
[0267]
[0268] Metilamin (1,9 mL, 7,8 M u EtOH, 15 mmol) dodaje se u etil 2-okso-4-fenilbutanoat (1,02 g, 4,94 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi, i nakon mešanja na sobnoj temperaturi rastvor se spontano zagreva i postaje čvrsta beličasta pasta tokom 10 sekundi. Nakon sedenja od ∼1 minuta, reakcija se razblažuje etrom (10 mL) i cedi. Beli filtrat se ispira sa etrom (2 x 3 mL) i suši u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 35: korak f
3-Benzil-6-(4-fluorobenzoil)-N-metil-4-(trifluorometil)hinolin-2-karboksamid
[0269]
[0270] Smeša 1-(2-amino-5-(4-fluorobenzoil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (107 mg, 0,345 mmol, Intermedijer 35: korak d), N-metil-2-(metilimino)-4-fenilbutanamid (85,5 mg, 0,418 mmol, Intermedijer 35: korak e), i DMSO (0,17 mL) se meša na 100 °C ∼1 minut da se dobije prozirni rastvor žute boje. Benzensulfonska kiselina (216 mg, 1,37 mmol) dodaje se na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 130 °C 3 sata. Gusti rastvor narandžaste boje se hladi do sobne temperature, podeli između 2 M vodenog K2CO3(3 mL) i EtOAc (4 mL), i organski sloj se ispere sa 5 M vodenim NaCl (1 x 4 mL), suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se izlaže fleš hromatografiji izokratskim DCM nakon čega sledi DCM sa 40% EtOAc/DCM gradientom da se dobije jedinjenje prema naslovu kao kristalna čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 36: korak a
6-(Trifluorometil)nikotinoil hlorid
[0271]
[0272] U trogrli balon od 1L koja je opremljen sa mešalicom , Klajzenovim adapterom, azotnom spravom za stvaranje mehurida, kapalicom zapremine od 60 ml, i termoelementom, dodaje se pomodu šprica 6-(trifluorometil)nikotinska kiselina (45g, 235,5 mmol), dihlorometan (540 mL) i DMF (0,910 mL, 11,77 mmol). U ovaj rastvor se dodaje oksalil hlorid (24,51 mL, 282,56 mmol) reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko nodi. Reakcija se zatim cedi i čisti filtrat se kondenzuje in vacuo da se dobije jedinjenje prema naslovu kao polučvrsta supstanca braonkaste boje.
Intermedijer 36: korak b
N-Metoksi-N-metil-6-(trifluorometil)nikotinamid
[0273]
[0274] U trogrli balon od 1L koja je opremljen sa mešalicom , Klajzenovim adapterom, azotnom spravom za stvaranje mehurida, kapalicom u zapremini od 125 ml, i termoelementom dodaje se 6-(trifluorometil)nikotinoil hlorid (49,3 g, 235,2 mmol, Intermedijer 36: korak a), dihlorometan (493 mL), i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (25,63 g, 258,8 mmol). Nakon mešanja, hladi se do 7 °C, diizopropiletilamin (90,263 mL, 517,6 mmol) se dodaje tako da temperatura pridodavanju ne prelazi 16 °C. Nakon dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija se zatim odvaja u zasebni levak i organski sloj se zatim ispira sa zasidenim vodenim NaHCO3(2 x 100 mL) nakon čega se dodaje voda (100 mL) i zatim se suši preko natrijum sulfata, i zatim cedi. Uklanjanjem rastvarača dobija se jedinjenje prema naslovu kao ulje braonkaste boje.
Intermedijer 36: korak c
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon
[0275]
[0276] U 4- grli balon od 3L koja je opremljen sa mešalicom , azotnom spravom za stvaranje mehurida, i termoelementom dodaje se 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (47,96 g, 297,9 mmol), nakon čega se dodaje THF (537 mL). U ovaj rastvor na sobnoj temperaturi se dodaje izopropilmagnezijum hlorid/litijum hloridni kompleks *1,3 M u THF+ (246,8 mL, 320,8 mmol) (temperatura dodavanja se održava između 16,6 i 25 °C) da se dobije mlečna suspenzija i reakcija se meša 60 minuta i zatim se hladi do 5,3 °C u ledenom kupatilu. U ovu smešu se dodaje rastvor N-metoksi-N-metil-6-(trifluorometil)nikotinamida (53,66 g, 229,14 mmol, Intermedijer 36: korak b) u THF (268,3 mL) (temperatura dodavanja je između 5,3 i 5,6 °C) da se dobije smeša narandžaste boje. Nakon dodavanja, reakcija se zagreva do sobne temperature preko 2 sata. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, THF (200 mL) se dodaje i reakcija se meša 2 sata. Reakcija se zatim hladi do 4 °C u ledenom kupatilu i pažljivo gasi sa 2N vodenim HCl do pH =7, pri čemu temperatura za gašenje dostiže 12 °C. Smeša se razblažuje sa etil acetatom (500 mL), razdvaja prema fazi i organski sloj se ispira sa rastvorom soli (2 x 200 mL) i suši preko natrijum sulfata, cedi, i rastvarač se uklanja. Dodaje se vrudi etar i zatim se cedi da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca.
Intermedijer 37: korak a
6-hloropiridin-3-karbonil hlorid
[0277]
[0278] U posudu sa okruglim dnom zapremine 250-mL dodaje se rastvor 6-hloropiridin-3-karboksilne kiseline (15,8 g, 100,28 mmol,) u tionil hloridu (100 mL). Dobijeni rastvor se zagreva do refluksa 5 sati. Dobijena smeša se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao ulje žute boje.
Intermedijer 37: korak b
6-hloro-N-metoksi-N-metilpiridin-3-karboksamid
[0279]
[0280] U posudu sa okruglim dnom zapremine 1000-mL, dodaje se metoksi(metil)amin hidrohlorid (12 g, 123,02 mmol,), trietilamin (40 g, 395,30 mmol,). Nakon toga se dodaje rastvor 6-hloropiridin-3-karbonil hlorida (17,6 g, 100,00 mmol, Intermedijer 37: korak a) u dihlorometanu (100 mL) kap po kap uz mešanje. Dobijeni rastvor se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance se cede. Dobijena smeša se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao ulje žute boje.
Intermedijer 37: korak c
2-hloro-5-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)karbonil]piridin
[0281]
[0282] U trogrli balon sa okruglim dnom zapremine 250 ml, dodaje se rastvor 1-metil-1H-imidazola (5 g, 60,90 mmol,) u tetrahidrofuranu (40 mL). Nakon toga se dodaje n-BuLi (29,3 mL, 2,5 M u heksanima) na -78°C, zatim se meša 45 minuta. Dodaje se Et3SiCl (9,15 g, 61,00 mmol, , 100%), rastvor se meša 1 sat na -78°C. U smešu se dodaje n-BuLi (26 mL, 2,5M u heksanima), imeša se slededih 45 minuta. U smešu se dodaje rastvor 6-hloro-N-metoksi-N-metilpiridin-3-karboksamida (8,13 g, 40,52 mmol,, Intermedijer 37: korak b) u tetrahidrofuranu (20 mL) na -78°C. Dobijeni rastvor se meša preko nodi na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora se podešava do 3-4 sa vodenim vodonik hloridom (1 mol/L), zatim se meša 2 sata na soboj temperaturi. Vodeni natrijum hidroksid (1,5 mol/L) koristi se da se podesi pH do 9-10. Dobijeni rastvor se razblažuje sa 100 mL H2O. Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa 3x100 mL dihlorometanom i organski slojevi se kombinuju i suše preko anhidrovanog natrjum sulfata, cede, i koncentruju u vakuumu. Ostatak se postavlja na kolonu od silika gela sa dihlorometan/metanolom (100:0∼15:1) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 37: korak d
(6-Metoksipiridin-3-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0283]
[0284] U posudu sa koruglim dnom zapremine 50-mL, dodaje se rastvor Na (260 mg, 11,30 mmol,) u metanolu (15 mL), rastvor se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaje 2-hloro-5-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)karbonil]piridin (250 mg, 1,13 mmol, Intermedijer 37: korak c). Dobijeni rastvor se meša 4 sati na 75°C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša se koncentruje u vakuumu. Ostatak se postavlja na kolonu od silika gela sa dihlorometan/metanolom (100:0-20:1) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca svetlo žute boje.
Intermedijer 38: korak a
(2,4-Dihloro-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0285]
[0286] Smeša (4-aminofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,80 g, 3,976 mmol, Intermedijer 20: korak c) i 2-(4-Metilsulfonilbenzil)malonske kiseline (1,08 g, 3,976 mmol, Intermedijer 8: korak b), u POCl3(10 mL) se zagreva na 105 °C 4 sata, hladi do sobne temperature i koncentruje da se ukloni višak POCl3. Ostatak se sipa na ledenuH2O i tretira sa vodenim NH4OH do pH 8 - 9 (temperatura vodene smeše se održava hladnom tokom dodavanja). Smeša se meša 2 sata i cedi da se dobije sirova čvrsta supstanca braon boje. Sirove čvrste supstance se suše preko nodi u uslovima smanjenog pritiska, ispiraju sa Et2O i suše. Čvrste supstance se razlažuju sa DCM i cede ispiranjem nekoliko puta. Filtrat koji sadrži proizvod isparava do isušivanja da se dobije jedinjenje prema naslovu sa kojim se nastavlja bez daljeg prečišdavanja.
Intermedijer 38: korak b
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0287]
[0288] Smeša (2,4-dihloro-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon (1 g, 2,085 mmol, Intermedijer 38: korak a) i natrijum metoksid u čvrstom obliku (0,56 g, 10,42 mmol) u toluenu (10 mL) zagreva se u zatvorenoj posudi na 105 °C 12 sati, hladi do sobne temperature, razblažuje sa DCM i dobijena suspenzija se cedi kroz Celite® ispiranjem nekoliko puta sa CH2Cl2. Rastvarači se uklanjanjaju u smanjenom pritisku i ostatak se izlaže hromatografiji (Heptan/EtOAc) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 39: korak a
N-Metoksi-N,1-dimetil-1H-imidazol-5-karboksamid
[0289]
[0290] Trietilamin (5,51 mL, 39,646 mmol) dodaje se polako u smešu komercijalno dostupne 1-metil-1Himidazol-5-karboksilne kiseline (2 g, 15,859 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1,55 g, 15,859 mmol), i EDCI (3,65g, 19,03 mmol) u CH2Cl2(10 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 72 časa zatim gasi sa zasidenim vodenim NaHCO3. Dodaje se voda u zapremini od (50 mL) nakon čega sledi dodatno CH2Cl2. Smeša se meša 10 minuta i slojevi se razdvajaju. Sloj CH2Cl2se suši preko Na2SO4, zatim se cedi. Rastvarač se uklanja u uslovima smanjenog pritiska i ostatak u obliku ulja se izlaže homatografiji (CH2Cl2/EtOAc) da se dobij eproizvod kao čvrsta supstanca.
Intermedijer 39: korak b
Bis(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0291]
[0292] U rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (1,2g, 7,448 mmol) u DCM (10 mL) dodaje se etil magnezijum bromid (2,5 mL, 7,448 mmol; 3,0 M u dietil etru) kap po kap u toku perioda od 10 minuta. Dobijeni rastvor bledo žute boje se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta, hladi na ledenom kupatilu do 0 °C i N-metoksi-N,1-dimetil-1Himidazol-5-karboksamid (1,0 g, 6,206 mmol, Intermedijer 39: korak a) rastvoren u DCM (3 mL) se dodaje kap po kap. Hladno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 48 sati. U dobijenu suspenziju žute boje se dodaje voda, zatim se dodaje 6 M vodeni HCl do neutralne pH (pH =6-7). Vodena smeša se ekstrahuje sa DCM (2X). Kombinovani DCM ekstrakti se suše preko MgSO4, cede, i koncentruju u uslovima smanjenog pritiska. Proizvod se taloži pomodu Et2O, cedi i suši da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca tamne boje.
Intermedijer 40: korak a
N-Metoksi-N,3-dimetil-4-nitrobenzamid
[0293]
[0294] Trietilamin (7,6 mL, 54,651 mmol) se polako dodaje u smešu 3-metil-4-nitrobenzoeve kiseline (5 g, 27,326 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (2,99 g, 30,058 mmol), i EDCI (6,28 g, 32,791 mmol) u DCM (30mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko nodi, gasi sa zasidenim vodenim NaHCO3i meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodaje se voda (50 mL) a potom se dodaje DCM. Smeša se meša 10 minuta i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski sloj se sušipreko Na2SO4, zatim se cedi. Rastvarač se uklanja i ostatak u obliku ulja se izlaže hromatografiji (DCM/EtOAc) da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 40: korak b
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(3-metil-4-nitrofenil)metanon
[0295]
[0296] Rastvor EtMgBr (3,0 M u dietiletru, 8,5 mL, 25,689 mmol) dodaje se kap po kap, u toku perioda od 25 minuta, u rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (4,1 g, 25,689 mmol) u suvom DCM (25 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta, hladi u ledenom kupatilu sa rastvorom soli i N-metoksi-N,3-dimetil-4-nitrobenzamidom (4,8 g, 21,408 mmol, Intermedijer 40: korak a) koji je rastvoren u 10 mL DCM se dodaje kap po kap. Obrazuje se čvrsta masa tamno braon boje. Ledeno kupatilo se uklanja i smeša se meša na sobnoj temperaturi 48 sati. U suspenziju se dodaje voda, nakon čega se dodaje 6M vodeni HCl polako da bi se smeša neutralizovala (pH = 6-7). Dodaje se više DCM, i slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje. Dodaje se Et2O, gusta masa se izlaže ultra zvuku, i istaložene supstance se ispiraju da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca mrke boje.
Intermedijer 40: korak c
(4-Amino-3-metilfenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0297]
[0298] Smeša (1-metil-1H-imidazol-5-il)(3-metil-4-nitrofenil)metanona (3,3 g, 13,456 mmol, Intermedijer 40: korak b) i tin(II)hlorid dihidrat (15,6 g, 67,282 mmol) u EtOH (80 mL) meša se na refluksu 1 sat, hladi do sobne temperature preko nodi i isparava u vakuumu da se ukloni vedina EtOH. Ostatak se sipa na 3M vodeni NaOH/led rastvor ispiranjem sa EtOAc. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se ispiraju sa rastvorom soli, suše (Na2SO4), cede, i isparavaju u vakuumu da se dobije sirovi proizvod. Čvrsta supstanca mrke boje jedinjenja prema naslovu se taloži Et2O, skuplja ceđenjem i suši.
Intermedijer 40: korak d
(2,4-Dihloro-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0299]
[0300] Heterogena smeša (4-amino-3-metilfenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,8 g, 3,717 mmol, Intermedijer 40: korak c), 2-(4-metilsulfonilbenzil)malonske kiseline (1,0 g, 3,717 mmol, Intermedijer 8: korak b) i POCl3(10 mL) se zagreva na 105 °C 4 sati, hladi do sobne temperature, koncentruje, dodaje se ledena voda i smeša se tretira sa vodenim NM4OH (uz dodavanje leda u toku dodavanja) do bazne vrednosti pH 8 - 9. Smeša se meša 2 sata i cedi da se dobije sirova čvrsta supstanca mrke boje. Sirove čvrste supstance se kompletno suše, ispiraju sa Et2O i suše u uslovima smanjenog pritiska. Čvrste supstance se razblažuju sa DCM i cede ispiranjem nekoliko puta. Filtrat isparava do isušivanja i čvrsti proizvod mrke boje se taloži sa MeOH, cedi i suši.
Intermedijer 40: korake
(4-hloro-2-metoksi-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)benzyl)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0301]
[0302] Smeša (2,4-dihloro-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (1,1 g, 2,15 mmol, Intermedijer 40: korak d) i suvog natrijum metoksida (0,58 g, 10,75 mmol) u toluenu se zagreva u zatvorenoj epruveti na 110 °C 12 sati, hladi do sobne temperature, razblažuje sa DCM, meša 30 minuta na sobnoj temperaturi i dobijena suspenzija se cedi kroz Celite® ispiranjem nekoliko puta sa DCM. Rastvarači se uklanjaju u uslovima smanjenog pritiska i ostatak se izlaže hromatografiji (10% MeOH u DCM, gradient) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje nakon rekristalizacije iz MeOH i sušenjem preko nodi u uslovima smanjenog pritiska.
Intermedijer 41: korak a
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihloro-8-fluorohinolin
[0303]
[0304] Smeša 2-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)malonske kiseline (4 g, 15,37 mmol, Intermedijer 6: korak b) i 4-bromo-2-fluoroanilina (2,7 g, 13,973 mmol) u POCl3(20 mL) se zagreva na 105 °C 3 sata, hladi do sobne temperature i isparava u vakuumu da se ukloni višak POCl3. Ostatak se sipa na ledenu H2O i tretira sa vodenim NH4OH do pH 8 - 9 (temperatira vodene smeše se održava hladnom u toku dodavanja). Talozi se skupljaju, H2O i suše u uslovima smanjenog pritiska. Čvrste supstance su razblažene sa DCM i nerastvorljive čvrste supstance su uklonjene ceđenjem. Filtrat isparava do isušivanja da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca mrke boje.
Intermedijer 41: korak b
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo4-hloro-8-fluoro-2-metoksihinolin i 3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2,8-dimetoksihinolin
[0305]
[0306] Smeša 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihloro-8-fluorohinolina (1,25 g, 2,771 mmol, Intermedijer 41: korak a) i suvog natrijum metoskida u toluenu zagreva se u zatvorenoj posudi sa ravnim dnom na 108 - 110 °C 12 sati i reakcija se hladi do sobne temperature. Dodaje se DCM i reakciona smeša se filtrira kroz Celite® ispiranjem nekoliko puta sa DCM. Filtrat isparava u vakuumu, razblažuje se sa MeOH i cedi da se dobije smeša proizvoda (∼1:9 odnos) kao beličasta čvrsta supstanca. Proizvod smeše se koristi dalje bez prečišdavanja.
Intermedijer 42: korak a
terc-Butil 4-(hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-1-karboksilat
[0307]
[0308] Rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (25,0 g, 155 mmol; koji se suši preko 3A molekulskih sita, zatim se cedi) u DCM (310 mL) meša se na ledenom kupatilu dok iPrMgCl (72 mL, 2,01 M rastvor u THF, 145 mmol) se brzo kap po kap dodaje u argonu pomodu levka za dodavanje kojim se izjednačava pritisak. Ostatak iPrMgCl se ispira sa 50 mL THF, i vodeno kupatilo se uklanja i reakcija se meša 25 minuta. Rastvor terc-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilata (27,6 g, 130 mmol) (PharmaCore) u THF (65 mL) dodaje se kap po kap tokom ∼5 minuta pomodu levka za dodavanje kojim se izjednačava pritisak na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja 1 sat na sobnoj temeperaturi, smeša žute boje se gasi sa 5 M vodenim NH4Cl (250 mL) u jednom delu. Organski sloj se suši (Na2SO4), cedi, i oncentruje da se dobije sirovo jedinjenje prema naslovu kao bistro dilibarno ulje svetle boje.
Intermedijer 42: korak b
terc-Butil 4-(1-metil-1H-imidazol-5-karbonil)piperidin-1-karboksilat
[0309]
[0310] Homogeni rastvor terc-butil 4-(hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-1-karboksilata (32,2 g, 109 mmol; Intermedijer 42, korak a) u dioksanu (436 mL) tretira se sa MnO2 (47,6 g, 547 mmol) imeša na 100 °C u vazduhu preko nodi (17 sati). S ozbirom da je reakcija samo ∼50% završena sa NMR, reakcija se hladi dosobne temperature i dodatni MnO2se dodaje (48,0 g, 552 mmol) i reakcija se meša pod vazduhom na 100 -°C 6,5 sati, zatim na sobnoj temperaturi 18 dana, zatim se filtrira kroz sloj Celite® i crni filter talog se ispira sa EtOAc. Sirovi filtrat se zatim tretira sa jednom tredinom dela MnO2(28,5 g, 327 mmol) i meša na sobnoj temperaturi preko nodi. Reakcija se zatim cedi kao što je gore navedeno i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje prema naslovu kao bistro ulje tamno žute boje. Ovo se izlaže fleš hromatografiji sa EtOAc sa 50% aceton/EtOAc gradientom da se dobije jedinjenje prema naslovu kao bistro ulje tamno žute boje.
Intermedijer 42: korak c
1-(4-(1-Metil-1H-imidazol-5-karbonil)piperidin-1-il)etanon
[0311]
[0312] Homogeni rastvor žute boje terc-butil 4-(1-metil-1H-imidazol-5-karbonil)piperidin-1-karboksilat (10,1 g, 34,4 mmol; Intermedijer 42, korak b) u DCM (172 mL) se tretira sa TFA (26,4 mL, 344 mmol) i meša na sobnoj temperaturi 2,5 sati. Reakcija se koncentruje iz toluena (2 x 100 mL), i dobijeni svetli dilibarni ostatak se stavlja u DCM (344 mL) i TEA (23,9 mL, 172 mmol). Anhidrid sirdetne kiseline (3,91 mL, 41,3 mmol) se dodaje kap po kap i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija se koncentruje u visokom vakuumu i ostatak se izlaže fleš hromatografiji upotrebom 95:5 DCM/MeOH sa 2% TEA kao sredstvom za ispiranje. Kombinovane frakcije se koncentruju, rastvaraju u DCM (200 mL), i ispiraju sa vodom (2 x 200 mL) da se ukloni TEA. Organski sloj se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje, i ostatak se triturira sa MTBE (75 mL) na refluksu 15 minuta i zatim se ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Smeša se cedi i beličasti filtrat talog se ispira sa MTBE (2 x 3 mL) da se dobije, nakon sušenja na vazduhu na 100 °C, jedinjenje prema naslovu kao fini prah beličaste boje.
Intermedijer 43:
Bis(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon
[0313]
[0314] Rastvor 1-metil-1H-1,2,3-triazola (0,954 g, 11,4 mmol, koji se dobija prema PCT Int. Appl., 2008098104) u THF (22 mL) se meša na ∼70 °C u argonu dok se n-BuLi (2,56 M u heksanima; 4,29 mL, 11,0 mmol) dodaje kap po kap u toku 5 minuta. Nakon mešanja još dodatnih 5 minuta, rastvor etil metoksi(metil)karbamata (0,665 g, 4,99 mmol) (Aldrich) u THF (3 mL) se dodaje kap po kap tokom 5 minuta. Nakon mešanja na ∼-70°C) tokom dodatnih 5 minuta, hladno kupatilo se uklanja i svetli gusti talog se zagreva do sobne temperature uz mešanje u trajanju od 1 sat i 20 minuta. Reakcija se zatim gasi na sobnoj temperaturi sa 5 M vodenim NH4Cl (3 mL) i vodeni sloj se ekstrahuje sa THF (1 x 6 mL). Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju. Deo ostatka kristalizuje od ∼30 mL toluena da se dobije, nakon ispiranja filter taloga sa etrom (1 x 3mL) i heptanom (1 x 3 mL), jedinjenje prema naslovu oblika tupih igli.
Intermedijer 44: korak a
6-Bromo-4-hidroksihinolin-2(1H)-on
[0315]
[0316] Prema opštem postupku koji se opisuje u Synthetic Communications 2010, 40, 732, smeša 4-bromoanilina (30,0 g, 174 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (25,1 g, 174 mmol) se zagreva do 80 °C 1,5 sati i hladi do sobne temperature da se dobije 3-((4-bromofenil)amino)-3-oksopropionska kiselina. Sporedni proizvod u obliku acetona se uklanja u vakuumu da se dobije intermedijerni proizvod kao suva čvrsta supstanca. Eatonov reagens (100 mL) se dodajeu čvrstu supstancu, zatim zagreva do 70 °C preko nodi i hlade do sobne temperature. Smeša se sipa u vodu i brano talog se cedi i ispira vodom. Braon precipitat se triturira sa etanolom, zatim cedi da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca svetlo braon boje.
Intermedijer 44: korak b
6-Bromo-2,4-dihlorohinolin
[0317]
[0318] Rastvor 6-bromo-4-hidroksihinolin-2(1H)-ona (18,0 g, 75,1 mmol, Intermedijer 44: korak a) i POCl3(84 mL) se zagreva na 105 °C preko nodi. Rastvor se hladi do sobne temperature, zatim pažljivo u porcijama sipa u vodeno kupatilo, uz dodavanje leda koliko je potrebno za regulisanje egzoterma. Koncentrovani vodeni amonijum hidroksid se dodaje da se smeša podesi do baznih vrednosti pH 9-10. Čvrste supstance koje su istaložene se cede, ispiraju sa vodom i suše da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca braon boje.
Intermedijer 44: korak c
4-((6-Bromo-2,4-dihlorohinolin-3-il)metil)benzonitril
[0319]
[0320] U rastvor diizopropilamina (1,40 mL, 9,96 mmol) u THF (12 mL) koji je ohlađen do 0 °C dodaje se n-butillitijum (2,5 M rastvor u heksenima, 3,80 mL, 9,50 mmol) pomodu sprica u obliku kap po kap. Reakciona smeša se meša na 0 °C 10 minuta zatim hladi do -78 °C kada se odvojeni rastvor 6-bromo-2,4-dihlorohinolina (1,80 g, 6,51 mmol, Intermedijer 44: korak b) u THF (29 mL) dodaje pomodu šprica u obliku kap po kap. Smeša se meša na -78 °C 30 minuta nakon čega se dodaje 4-(bromometil)benzonitril (1,52 g, 7,74 mmol) u THF (5 mL). Nakon dodatnog mešanja od 10 minuta na -78 °C, reakcija se prebacuje na ledeno kupatilo i zagreva do sobne temperature tokom 5 sati. Reakcija se gasi vodom i vodena faza se ekstrahuje sa DCM. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava pomodu fleš hromatografije na koloni (silika gel, 0-5% EtOAc-Heksani) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 44: step d
4-((6-Bromo4-hloro-2-metoksihinolin-3-il)metil)benzonitril
[0321]
[0322] Heterogena smeša 4-((6-bromo-2,4-dihlorohinolin-3-il)metil)benzonitrila (650 mg, 1,16 mmol, Intermedijer 44: korak c) i natrijum metoksida (314 mg, 5,81 mmol) u suvom toluenu (2,2 mL) se zagreva na 105 °C. Nakon 9 sati, smeša se hladi do sobne temperature i cedi kroz Celite®, ispiranjem sa DCM. Filtrat se koncentruje i sirovi prozvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0-5% EtOAc-Heksani) da se dobije jedinjenje prema naslovu kaočvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 45: korak a
4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)benzaldehid
[0323]
[0324] 4-Fluorobenzaldehid (12,0 mL, 112 mmol) se dodaje kap po kap špricem na mešanje u heterogenu smešu 1,2,4-triazola (11,6 g, 168 mmol) i kalijum karbonata (24,7 g, 179 mmol) u dimetil formamidu (220 mL) na 23 °C. Smeša se zagreva do 105 °C. Nakon 3,5 sati, smeša se hladi do 23 °C. Rashlađeni rastvor se prebacuje u 2 L Erlenmajer posudu i razblažuje vodom (500 mL) i etil acetatom (1200 mL). Dvofazna smeša se meša dok se slojevi jasno ne razdvoje. Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se ispira polu-zasidenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (3 x 100 mL). Isprani rastvor se suši sa natrijum sulfatom, i sušeni rastvor se cedi. Filtrat se koncentruje da se dobije čvrsta supstanca beličaste boje. Čvrsta supstanca se suspenduje u smeši heptana i izopropil acetata (5:1, 600 mL). Smeša se cedi i filtrat talog se ispira heptanima-izopropil acetatom (5:1). Čvrste supstance se skupljaju i suše u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 45: korak b
5-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0325]
[0326] L-Prolin (1,81 g, 15,6 mmol) se dodaje na mešanje, u heterogenu smešu 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehida (13,5 g, 78,0 mmol, Intermedijer 45, korak a) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (11,2 g, 78,0 mmol) u etanolu (520 mL) na 23 °C. Nakon 1,5 sati, dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboksilat (19,7 g, 78,0 mmol) se dodaje u jednom delu. Nakon 16 sati, etanol se uklanja na rotacionom uparivaču na 35 °C da se dobije čvrsta supstanca žute boje. Izopropanol (300 mL) se dodaje i heterogena smeša se meša 10 minuta na 23 °C. Smeša se cedi i filtrat se ispira sa izopropanolom (150 mL). Čvrste supstance se skupljaju i suše u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 45: korak c
2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)malonska kiselina
[0327]
[0328] 5-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (10,0 g, 33,2 mmol, Intermedijer 45, korak b) se rastvara u smeši vode (30 mL) i trufluorosirdetne kiseline (50 mL). Smeša se zagreva do 65 °C. Nakon 2,5 sati, smeša se hladi do 23 °C. Voda i trufluorosirdetna kiselina se uklanjaju kružnim isparavanjem na 45 °C. Dodaje se toluen (100 mL) u ostatak, a zatim se smeša koncentruje kružnim isparavanjem na 45°C. Tetrahidrofuran (100 mL) i 6 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (28 mL) se dodaje u ostatak u nizu. Dobijena heterogena smeša se meša na 23 °C. Nakon 10 minuta, smeša se koncentruje na rotacionom uparivaču na 45 °C. Tetrahidrofuran (100 mL) se dodaje u ostatak i smeša se koncentruje na rotacionom uparivaču na 45 °C. Dodaje se toluen (100 mL) u ostatak a zatim se smeša koncentruje na rotacionom uparivaču na 45 °C. Dobijena čvrsta supstanca bele boje se suši u vakuumu na 40 °C. Proizvod u obliku čvrste supstance se direktno koristi u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja.
Intermedijer 45: korak d
(3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)metanon
[0329]
[0330] Smeša 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)malonske kiseline (1,50 g, 5,74 mmol, Intermedijer 45, korak c) i (4-aminofenil)(4-hlorofenil)metanona (1,0 g, 4,32 mmol, Intermedijer 21: korak b) u fosfor oksihloridu (16 mL) se zagreva na 95 °C. Nakon 16 sati, smeša se hladi do 23 °C zatim razblažuje sa dihlorometanom (50 mL). Smeša se koncentruje kružnim isparavanjem na 33 °C. Dobijeno ulje narandžaste boje se rastvara u 100 mL dihlorometanu zatim polako dodaje u ledenu vodu (100 mL) uz snažnomešanje. pH se podešava do 8 sporim dodavanjem zasidenog vodenog rastvora amonijaka. Slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (30 mL). Organski slojevi se kombinuju i kombinovani rastvor se suši preko natrijum sulfata. Osušeni rastvor se cedi i filtrat se apsorbuje na 5 g silika gela za suvo punjenje fleš hromatografije na koloni ispiranjem sa početnim 100% heksanima, gradijentom od 80% etil acetat-heksana tokom 30 minuta da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 45: korak e
(3-(4-(1H-1,2,4-Trizol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)metanon
[0331]
[0332] Heterogena smeša (3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil) metanona (370 mg, 0,749 mmol, Intermedijer 45, korak d) i natrijum metoksida (405 mg, 7,49 mmol) u toluenu (3,7 mL) se zagreva na 110 °C. Nakon 30 minuta, smeša se hladi do 23 °C i zatim cedi kroz Celite® ispiranjem sa dihlorometanom. Filtrat se apsorbuje na 5 g silika gela za suvo punjenje fleš hromatografije na koloni ispiranjem sa početnim 30% etil acetatom-heksanima, gradijentom od 80% etil acetat-heksana tokom 20 minuta da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca beličaste boje.
Intermedijer 46:
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-N,N-dietilhinolin-2-amin
[0333]
[0334] Smeša 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolin (1,44 g, 3,33 mmol, Intermedijer 6, korak c) i dietilamin (6,91 mL, 66,5 mmol) u DMF (10 mL) u zatvorenoj epruveti se zagreva na 115 °C u uljanom kupatilu 23 sati. Smeša se razblažuje sa EtOAc i ekstrahuje sa vodom (5X, dodaje se zasideni vodeni NaCl da se postigne razdvajanje faza). Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, suvo punjenje, 2-10% EtOAc-Heptan prva kolona, 0-4% EtOAc-Heptan druga kolona) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 47: korak a
2,2-Dimetil-5-(4-(trifluorometil)benzil)-1,3-dioksan-4,6-dion
[0335]
[0336] Koriste se slične procedure prema onim koje su navedene u Tett. Lett. (2006), 651, D. Ramachary; Eur. J. Org. Chem. (2008), 975, D. Ramachary. 5L 3-vratna posuda koja je opremljena sa mehaničkom mešalicom je napunjena sa 4-(trifluorometil)benzaldehidom (43,5g, 250 mmol) nakon čega se dodaje anhidrovani EtOH (3,000 mL) i Meldrumova kiselina (37,5 g, 260 mmol), dietil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat (67,5 g, 266 mmol) i poseldnje L-prolin (6,0 g, 51 mmol) sve na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša žudkaste boje se meša na sobnoj temperaturi u N2. Alikvota se uklanja nakon 4 sati i ispira sa EtOH i zatim Et2O, i suši na vazduhu.1H NMR ove alikvote pokazuje da je reakcija završena. Cela reakcija se zaustavlja i beli precipitat iz reakcije se skuplja ceđenjem i ispira sa EtOH i zatim Et2O i suši u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu u prvoj frakciji kao čvrsta supstanca bele boje. Žudkaste matične tečnosti se koncentruju i omogudeno je da kristalizuju preko nodi iz EtOH i čvrsti materijal se skuplja kao i ranije da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 47: korak b
2-(4-(Trifluorometil)benzil)malonska kiselina
[0337]
[0338] U posudu od 2L koja sadrži 2,2-dimetil-5-(4-(trifluorometil)benzil)-1,3-dioksan-4,6-dion (65 g, 215 mmol, Intermedijer 47: korak a) dodaje se rastvor TFA/voda (v/v, 560 mL/280 mL) na sobnoj temperaturi i bela suspenzija se zagreva između 70 °C i 78 °C u velikom uljanom kupatilu. Suspenzija se ne rastvara dok se ne dostigne temperatura od 72 °C. Nakon približno 40 minuta, suspenzija postaje bistri homogeni rastvor. Nakon 3 sata, HPLC pokazuje da je reakcija završena. Smeša se koncentruje na kružnoj spravi za isparavanje i azeotropu sa toluenom (4 x 100 mL) da se dobije čvrsta supstanca bele boje koja se koristi bez daljeg prečišdavanja.
Intermedijer 47: korak c
6-Bromo-2,4-dihloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin
[0339]
[0340] U 500 mL trogrli balon koja je opremljena sa refluksnim kondenzatorem i Drierite® cevi za sušenje, je napunjena sa POCl3(190 mL) i zatim se dodaje 2-(4-(trifluorometil)benzil)malonskom kiselinom (28,5 g, 109 mmol, Intermedijer 47: korak b) zatim 4-bromoanilin (19 g, 110 mmol) na sobnoj temperaturi. Heterogena smeša se zagreva u omotaču od aluminijuma do 100 °C pri čemu se dobija svetli dilibarni homogeni rastvor nakon približno 10 minuta. Reakcija se meša na 110 °C 6,5 sati, nakon čega uklanjanje alikvote i TLC (20%Heksan-DCM) pokazuje da je reakcija kompletna. Sadržaji se prenose u 1L posudu okruglog dna sa jednim vratom i POCl3se uklanja isparavanjem. Dobijeni materijal tamno braon boje se zatim sipa na delove od leda (∼500 g) u 2L Erlenmajer posudu koja je prethodno ohlađena do 0 °C. DCM se dodaje (∼500 mL) i rastvor se meša na 0 °C dok se pažljivo dodaje vodeni rastvor 6 M KOH (∼500 mL). 5N vodeni NH4OH (∼100 mL) se takođe dodaje da se podesi vrednost pH do ∼8-9. Proces neutralizacije se u celini održava na 0 °C. Dodaje se više DCM i organska faza se razdvaja. Vodeni deo se ispira sa DCM (3 x 250 mL) i kombinovane organske materije se ispiraju rastvorom soli, suše preko Na2SO4, cede i koncentruju da se dobije čvrsta supstanca braon boje. Sirova čvrsta supstanca se triturira sa CH3CN pri čemu se nakon ceđenja dobija čvrsta pahuljasta supstanca bele boje.
Intermedijer 47: korak d
6-Bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin
[0341]
[0342] U posudu od 1L koja sadrži 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin (32,5 g, 74,7 mmol, Intermedijer 47: korak c) se dodaje toluen (550 mL) nakon čega se dodaje natrijum metoksid u čvrstom obliku (40 g, 740 mmol, 97% čistode) na sobnoj temperaturi. Suspenzija se meša na refluksu (∼118 °C) u aluminijumskoj ploči, TLC (50%Heksan-DCM) i HPLC nakon 5,5 sati pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša se cedi kroz Celite® dok je još topla (∼80 °C) i ispira sa toplim toluenom (∼70 °C, 500 mL). Bezbojni proizvod ceđenja se koncentruje nakon čega očvrsne da se dobije čvrsta supstanca beličaste boje.
Intermedijer 47: korak e
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol
[0343]
[0344] U posudu od 100 mL koja sadrži 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin (2,5 g, 5,8 mmol, Intermedijer 47: korak d) dodaje se THF (55 mL) na sobnoj temperaturi pri čemu se dobija bezbojna homogena smeša. Rastvor se hladi do -70 °C pri čemu ostaje homogen i zatim se ukapima dodaje n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 2,6 mL, 6,5 mmol). Boja rastvora postaje cravenkasto-braon. Nakon 1 minuta, (2,6-dimetilpiridin-3-karboksaldehid (1,01g, 7,5 mmol u 2 mL THF) se uvodi i boja smeše postaje svetlo-zeleno-žuta. Nakon 15 minuta, HPLC i TLC (50% aceton-heksan) pokazuju da je reakcija završena. Smeša je ostavljena da se zagreje do -20 °C tokom 40 minuta pri čemu se tako reakcija gasi vodenim NH4Cl rastvorom. Reakcija se dalje razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovane organske materije se ispiraju rastvorom soli, suše preko Na2SO4, cede i koncentruju da se dobije narandžasta pena. Sirovi proizvod se postavlja na hromatografiju na silika gelu (10% aceton-heksan sa povedanjem do 30% acetona) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao pena svetlo žute boje.
Intermedijer 47: korak f
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanon
[0345]
[0346] U posudu od 100 mL koja sadrži (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (1,51 g, 3,1 mmol, Intermedijer 47: korak e) dodaje se 1,4-dioksan (50 mL) azatim se dodaje aktivirani MnO2(1,3 g, 15 mmol) i smeša se zagreva do refluksa u aluminijumskoj grejnoj ploči pod N2. Nakon 1 sata, TLC (25% aceton:heksan) pokazuje da je reakcija završena. Sadržaji se cede dok su još topli kroz Celite® i ispiraju sa THF. Dobijeni rastvor svetlo žute boje se koncentruje i postavlja na hromatografiju prolazom kroz kolonu od silika gela (10% aceton-heksan sa povedanjem do 25% acetona) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao žudkasta čvrsta amorfna supstanca.
Intermedijer 48: korak a
(2,4-Dimetiltiazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0347]
[0348] 1-metil-1H-1,2,3-triazol se dobija u skladu sa referencom iz literature WO2008/98104. U posudu od 2L koja sadrži 1-metil-1H-1,2,3-triazol (9 g, 108,3 mmol) dodaje se THF (1500 mL) i rastvor se hladi do -40 °C. U ovaj bezbojni homogeni rastvor se dodaje se u kapima n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 45 mL, 112,5 mmol) pri čemu brzo nastaje viskozna smeša tamno braon boje. Smeša se drži između -10 do -20 °C 60 minuta, zatim se kanulom uvodi THF rastvor 2,4-dimetiltiazol-5-karbaldehida (17,2 g, 121,8 mmol u 200 mL THF). Jednom kada se doda aldehid, reakcija se zagreva na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, reakcija se gasi sipanjem u zasideni vodeni rastvor NH4Cl. Vodeni deo se ekstrahuje sa EtOAc u porcijama, 7 x 400 mL. Kombinovane organske materije se ispiraju rastvorom soli, suše preko MgSO4, cede i koncentruju da se dobije ulje braon boje. Hromatografijom na silika gelu (10% aceton-DCM sa povedanjem do 50% acetona i povedanjem do 10% MeOH-DCM) se dobija jedinjenje prema naslovu kao čvrsta dilibarna supstanca.
Intermedijer 48: korak b
(2,4-Dimetiltiazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon
[0349]
[0350] U posudu od 500 mL koja sadrži (2,4-dimetiltiazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (10,5 g, 46,8 mmol, Intermedijer 48: korak a) dodaje se 1,4-dioksan (400 mL) i sadržaj se zagreva da se obrazuje homogeni rastvor. Aktivirani MnO2(18 g, 207 mmol) se dodaje i smeša tamno-braonkaste boje se zagreva do refluksa u aluminijumskoj grejnoj ploči pod atmosferskim uslovima N2. Nakon 1,5 sati, sadržaji se cede dok su još topli kroz Celite® i ispiraju sa toplim THF. Dobijeni raastvor svetlo narandžaste boje se koncentruje i prolazi kroz kolonu od silika gela (25% aceton-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca svetlo narandžaste boje.
Intermedijer 49: korak a
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1,2-dinietil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0351]
[0352] U posudu od 50 mL koja sadrži 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin (2 g, 4,64 mmol, Intermedijer 47: korak d) dodaje se THF (25 mL) na sobnoj temperaturi pri čemu se dobija homogena bezbojna smeša. Rastvor se hladi do -70 °C pri čemu ostaje homogenost i zatim se u kapima dodaje n-BuLi (2,5 M u heksanima, 1,8 mL, 4,5 mmol). Boja rastvora počinje da bude tamno crvenksatobraon. Nakon 1 minuta, se uvodi 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-karbaldehid (710 mg, 5,72 mmol in 4 mL THF) i boja smeše postaje zelenkastije do svetlo narandžaste sve u okviru 1 minuta. Smeša se zagreva do 0 °C tokom 45 minuta kada se reakcija gasi sa vodenim NH4Cl rastvorom. Reakcija se dalje razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 45 mL). Kombinovane organske materije se ispiraju sa rastvorom soli, suše preko MgSO4cede i koncentruju da se dobije čvrsta supstanca bledo žute boje. Čvrsta supstanca se triturira sa Et2O i skuplja ceđenjem i ispira dodatnim Et2O i suši da s edobije jedinjenje prema naslovu u obliku praha bele boje.
Intermedijer 49: korak b
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanon
[0353]
[0354] U posudu od 100 mL koja sadrži (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (1,68 g, 3,53 mmol, Intermedijer 49: korak a) dodaje se 1,4-dioksan (85 mL) da se dobije suspenzija na sobnoj temperaturi. Zagrevanjem do približno 45 °C dobija se čisti homogeni rastvor. Zatim se uvodi aktivirani MnO2(1,5 g, 17,2 mmol) i smeša se zagreva do refluksa u aluminijumskoj grejnoj ploči pod atmosferskim uslovima N2. Nakon 70 minuta, sadržaji se hlade do 60 °C i zatim cede kroz Celite® uložak i ispiraju sa THF. Dobijeni rastvor se koncentruje i prolazi kroz kolonu od silika gela (5% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu u obliku praha bele boje.
Intermedijer 50: korak a
1-Metil-1H-1,2,3-triazol-5-karbaldehid
[0355]
[0356] Jedinjenje prema naslovu se dobija u skladu sa prijavom patenta WO2008/135826. U 2-grli balon od 50 mL koji sadrži 1-metil-1H-1,2,3-triazol (1,0 g, 12,0 mmol, dobija se prema PCT Int, Appl,, 2008098104) dodaje se THF (45 mL) i bezbojni rastvor se hladi do -40 °C. Zatim, n-BuLi (2,5 M u heksanima, 4,8 mL) se dodaje u kapima pri čemu nastaje viskozni rastvor tamno crvenkasto-braon boje. Smeša se zagreva između -30 do -20 °C 45 minuta, zatim se vodi čisti DMF (3 mL, 38,5 mmol) na -10 °C. Smeša se zagreva do sobne temperature i meša 60 minuta, nakon čega se sipa u vodu. Vodeni deo se ekstrahuje sa EtOAc (4 x 50 mL) i kombinovane organske materije se ispiraju sa rastvorom soli, suše preko MgSO4cede i koncentruju. Vodeni deo se ponovo ekstrahuje sa DCM (3 x 50 mL) i suši kao što je gore navedeno. Kombinovane organske materije se koncentruju da se dobije ulje svetlo braon boje koje je više UV aktivno u odsnosu na početni materijal. TLC u ili 25% CH3CN-DCM ili 25% EtOAc-DCM pokazuju da proizvod ima nešto vedi Rf u odnosu na početni materijal. Hromatografijom na silika gelu (100% DCM sa povedanjem do 25% CH3CN-DCM) se dobija jedinjenje prema naslovu kao bezbojno ulje.
Intermedijer 50: korak b
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0357]
[0358] U posudu od 50 mL koja sadrži 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin (1,45 g, 3,37 mmol, Intermedijer 47: korak d) dodaje se THF (25 mL) na sobnoj temperaturi, pri čemu nastaje bezbojena homogena smeša. Rastvor se hladi do -70 °C pričemu ostaje homogen i zatim se u kapima dodaje n-BuLi (2,5 M u heksanima, 1,3 mL, 3,25 mmol). Boja rastvora postaje tamno crvenkastobraon boja. Nakon 2 minuta, uvodi se 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karbaldehid (580 mg, 5,22 mmol, u 3 mL THF, Intermedijer 50: korak a) i boja smeše prelazi iz tamne braon u zelenkastu do žute boje u okviru 2 minuta. Smeša se zagreva do -20 °C tokom 45 minuta pri čemu sesadržaji gase sa vodenim NH4Cl. Smeša se dalje razblažuje vodom i ekstrahuje sa EtOAc (5 x 40 mL). Kombinovane organske materije se ispiraju sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, cede i koncentruju da se dobije ulje žudkaste boje. Sirovi materijal se postavlja na hromatografiju na silika gelu (5% CH3CN-DCM sa povedanjem do 30% CH3CN+2% MeOH) da se dobije jedinjenje prema naslovu u obliku beličaste pene.
Intermedijer 50: korak c
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon
[0359]
[0360] U posudu od 100 mL koja sadrži (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (745 mg, 1,61 mmol, Intermedijer 50: korak b) dodaje se 1,4-dioksan (36 mL) i THF (11mL) da se dobije suspenzija na sobnoj temperaturi. Zagrevanjem do približno 45 °C se obrazuje homogeni rastvor. Nakon toga se uvodi aktivirani MnO2(719 mg, 8,3 mmol) i smeša se zagreva do 80 °C u aluminijumskoj grejnoj ploči pod atmosferskim uslovima N2. Nakon 2 sata, smeša se cedi kroz Celite® uložak, ispira sa THF i koncentruje da se dobije čvrsta supstanca bele boje. Trituracija od Et2O daje jedinjenje prema naslovu kao čvrstu supstancu bele boje.
Intermedijer 51: korak a
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,4-dimetiloksazol-5-il)metanol
[0361]
[0362] U posudu od 50 mL koja sadrži 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin (1,5 g, 3,48 mmol, Intermedijer 47: korak d) doadje se THF (65 mL) na sobnoj temperaturi pri čemu se dobija bezbojena homogena smeša. Rastvor se hladi do -70 °C pri čemu ostaje homogenost i nakon toga se u kapima dodaje n-butillitijum (2,5 M in heksanima, 1,62 mL, 4,04 mmol). Boja rastvora postaje tamno neprozirna crvenkasto braon. Nakon 2 minuta, 2,4-dimetiloksazol-5-karbaldehid (520 mg, 4,16 mmol, u 3 mL THF) se uvodi i boja smeše prelazi od neprozirno tamno braon do svetlo žute homogene boje u okviru 1 minuta. Nakon 25 minuta smeša se gasi sa vodenim NH4Cl. Reakcija se dalej razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (5 x 40 mL). Kombinovani organski materijali se ispiraju rastvorom soli, suše preko MgSO4, cede i koncentruju da se dobije pena svetlo žudkaste boje. Sirovi materijal se postavlja na hromatografiju na silika gelu (10% CH3CN-DCM sa povedanjem do 30% CH3CN koje sadrži 1% MeOH) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta amorfna supstanca bele boje.
Intermedijer 51: korak b
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,4-dimetiloksazol-5-il)metanon
[0363]
[0364] U posudu od 100 mL koja sadrži (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,4-dimetiloksazol-5-il)metanol (960 mg, 2,01 mmol, Intermedijer 51: korak a) dodaje se 1,4-dioksan (50 mL) i aktivirani MnO2(900 mg, 10,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se zagreva do 85 °C i u aluminijumskoj grejnoj ploči pod atmosferskim uslovima azota. Nakon 60 minuta, sadržaji se filtriraju kroz Celite® dok je rastvor još uvek topao i ispiraju sa THF i koncentruju da se dobije čvrsta supstanca beličaste boje. Sirovi materijal se triturira sa Et2O da se dobije čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 52:
1-(4-Benzoilpiperidin-1-il)etanon
[0365]
[0366] Smeša fenil(piperidin-4-il)metanon hidrohlorida (743 mg, 3,29 mmol) u dihlorometanu (13,2 mL) i trietilaminu (1,10 mL, 7,90 mmol) se tretira sa Ac2O (0,373 mL, 3,95 mmol) u kapima tokom 1 minuta u ledenom kupatilu u argonu, i dobijena prozirna smeša se odmah uklanja iz ledenog kupatila i meša na sobnoj temperaturi preko nodi. Reakcija se zatim ekstrahuje sa 1 M vodenim HCl (1 x 8 mL) i 1 M vodenim NaOH (1 x 8 mL), i organski sloj se suši (Na2SO4), cedi i koncentruje da se dobije jedinjenje prema naslovu kao prozirno bež ulje koje po stajanju kristalizuje.
Intermedijer 53: korak a
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin4-il)metanol
[0367]
[0368] Rastvor kompleksa izopropilmagnezijum hlorid/litijum hlorid (1,3 M u THF, 10,6 mL, 13,8 mmol) se dodaje špricem kap po kap u rastovor 4-bromo-2-(trifluorometil)piridina (3,12 g, 13,8 mmol) u suvom THF (50 mL) na 0 °C. Nakon 30 min, rastvor 1-metil-1H-imidazol-5-karbaldehida u THF (1,38 g, 12,5 mmol) se dodaje špricem u Grignard rastvor na 0 °C. Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature tokom 2 h nal+kon čega se gasi zasidenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša se deli izmešu vode i etil acetata. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom i ispira sa zasidenim vodenim rastvorom NaCl. Organska faza se suši (MgSO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom (silika gel, 0-10% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 53: korak b
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon
[0369]
[0370] Heterogena smeša (1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (0,300 g, 1,16 mmol, Intermedijer 53: korak a) i mangan dioksida (0,506 g, 5,83 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) se meša na 100 °C i+u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se zatim hladi do sobne temperature, cedi kroz Celite®, ispira sa EtOAc, i koncentruje. Organska faza se suši (MgSO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava pomodu fleš hromatografije na koloni (silika gel, 0-100% EtOAc-DCV) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 54: korak a
(2,6-Dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0371]
[0372] Ratvor n-butillitijum u heksanima (2,5 M, 22,5 mL, 56,3 mmol) se dodaje pomodi šprica u kapima u rastvor koji se meša 1-metil-1H-1,2,3-triazol (5,00 g, 60,2 mmol, dobijen u skladu sa PCT Int, Appl,, 2008098104) u suvom tetrahidrofuranu (400 mL) na -55 °C. Dobijeni beličasti talog se meša na -45 °C 20 min, pri čemu se rastvor 2,6-dimetilpiridin-3-karbaldehida (8,33 g, 61,7 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje pomodu šprica u kapima. Nakon 5 min, uklanja se hladno kupatilo i reakciona smeša se ostavlja da se polako zagreje. Nako 45 min, dodaje se zasideni vodeni rastvor amonijum hlorida(10 mL) i etil acetata (100 mL). Kao celina se koncentruju pomodu rotornog isparavanja. Ostatak se rastvara u etil acetatu (300 mL). Organski rastvor se ispira sa zasidenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL, sadrži višak čvrstog natrijum hlorida). Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (2 x 100 mL). Organski slojevi se kombinuju i kombinovani rastvor se koncentruje. U ostatak se dodaje Etar (100 mL) i smeša se izlaže ultra zvuku 20 min pri čemu se bela čvrsta supstanca razbija. Čvrste supstance su pokupljene ceđenjem, Etar (100 mL) se dodaje u prikupljenim čvrstim supstancama i smeša se po drugi put izlaže ultra zvuku. Nakon 20 min, smeša se cedi i čvrste supstance se sakupljaju da se dobije jedinjenje prema naslovu kao fini prah.
Intermedijer 54: korak b
(2,6-Dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon
[0373]
[0374] Smeša koja sadrži (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (9,8 g, 44,9 mmol, Intermedijer 54: korak a) i mangan dioksid (18,8 g, 184 mmol) u suvom dioksanu (225 mL) se zagreva do 100 °C uz mešanje. Nakon 1 h, smeša se hladi do 40 °C. Ohlađena smeša se cedi kroz Celite uložak od 2 cm ispiranjem sa tetrahidrofuranom (100 mL). Proizvod ceđenja se koncentruje da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 55
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil acetat
[0375]
[0376] U rastvor (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanola (544 mg, 0,960 mmol, primer 77B) u 20 mL suvog DMF na sobnoj temperaturi se dodaje NaH (75 mg, 1,9 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon mešanja od 20 min, dodaje se anhidrid sirdetne kiseline (0,18 mL, 1,9 mmo). Smeša se meša jedan sat obrazuje se malo suspenzije. Posle gašenja smeše sa nekoliko kapi vode, suspenzija se cedi i proizvod ceđenja se koncentruje u vakuumu. Ostatk se deli između dihlorometana i zasidenog NaHCO3(aq). Ektrakti se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju da se dobije jedinjenje prema naslovu kao polučvrsta supstanca.
Intermedijer 56
(2,4-Dihloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-tnazot-5-it)metanol
[0377]
[0378] Rastvor 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolina (2,00 g, 4,60 mmol, Intermedijer 47: korak c) i 90 mL THF u posudi od 250 mL sa 3-vrata se N2i ohladi do -78 °C. U bistri rastvor se dodaje u kapima n-BuLi (3,05 mL, 4,88 mmol, 1,6 M u heksanima) i on postaje tamno zelene skoro crne boje. Nakon ∼5 min, se dodaje suspenzija (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (0,950 g, 4,39 mmol, Intermedijer 54: korak b) u THF (∼ 4 mL) i boja se menja u zelenu. Hladno kupatilo se uklanja.Nakon ∼ 5 min mešanja, posuda je uronjena u vodeno ledeno kupailo. Tokom ∼40 min mešanja na 4 °C, boja se postepeno menja u svetlo zelenu. Dodaje se zasideni NH4Cl (aq) i žuti organski sloj se razdvaja. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju. Sirova supstanca je očvrsnula u toku nedelje. Dodaje se 15 mL CH3CN i 5 mL dihlorometana. Čvrsta supstanca žute boje se cedi, ispira sa Et2O, i suši u vakuumu preko nodi da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 57: korak a
Etil 3-okso-2-(4-(trifluorometil)benzil)butanoat
[0379]
[0380] Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 1,5 g, 38,4 mmol) dodaje se u porcijama tokom 2 min u hladan, mešajudi rastvor etil 3-oksobutanoata (5 g, 38,4 mmol) u suvom dimetoksietanu (65 mL), Nakon 30 min, dodaje se u kapima rastvor 4-(trifluorometil)benzil bromida (9,2 g, 38,4 mmol) u suvom dimetoksietanu (10 mL) tokom 2 min. Posuda se uklanja iz ledenog kupatila. Nakon 2 h, dodaje se voda(10 ml). Smeša se deli između poluzasidenog vodenog rastvora natrujum hlorida (50 mL) i etil acetata (150 mL). Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i osušeni rastvor se cedi. Proizvod ceđenja se koncentruje i ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na koloni od silika gela ispiranjem sa heksanima-etil acetatom da se dobije jedinjenje prema naslovu kao bezbojna tečnost.
Intermedijer 57: korak b
6-Bromo-2-metil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-4-ol
[0381]
[0382] U posudu sa okruglim dnom koja je opremljena sa Dean-Stark aparatom dodaje se etil 3-okso-2-(4-(trifluorometil)benzil)butanoat (7,00 g, 24,3 mmol, Intermedijer 57: korak a), 4-bromoanilin (4,20 g, 24,2 mmol), para-toluensulfonska kiselina (0,418 g, 2,4 mmol), i toluen (121 mL). Smeša se zagreva do 125 °C. Nakon 16 h, posuda se hladi do sobne temperature. Toluen se uklanja pomodu rotari isparavanja da se dobije čvrsta suptanca narandžaste boje. Smeša čvrste supstance i difenil etra (48,4 mL) se zagreva do 220 °C. Nakon 60 min, smeša se hladi do sobne temperature pri čemu čvrsta supstanca žute boje pada iz rastvora. Dodaju se heksani (150 mL). U celini se cede kroz papir, i ispiraju sa heksanima. Čvrste supstance žute boje se skupljaju, suše, i zatim se koriste u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja.
Intermedijer 57: korak c
6-Bromo-4-hloro-2-metil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin
[0383]
[0384] Posuda sa okruglim dnom koja sadrži 6-bromo-2-metil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-4-ol (5,00 g, 12,6 mmol, Intermedijer 57: korak b), fosfor oksihlorid (5,90 mL, 63,1 mmol) i acetonitril (42 mL) se zagrevaju do 90 °C. Nakon 3 h, reakciona smeša se hladi do sobne temperature. Acetonitril i višak fosfor oksihlorida se uklanjaju na rotacionom uparivaču. Ostatak se rastvara u dihlorometanu (100 mL) i rastvor se hladi u ledenom kupatilu. Dodaje se led (100 mL). Koncentrovani vodeni rastvor amonijaka se dodaje u kapima dok se ne dostigne pH = ∼9 na lakmus papiru. Dvofazna smeša se razdvaja i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (50 mL). Kombinovane organske materije se suše sa magnezijum sulfatom i osušeni rastvor se cedi. U proizvod ceđenja se dodaje celit (5 g) i rastvarači se uklanjaju pomodu kružnog isparavanja da se dobije prah u slobodnom obliku. Prah se postavlja na kolonu od silika gela. Početnim ispiranjem sa heksanima, sa povedanjem do 20% etil acetat-heksanima se dobija jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca beličaste boje.
Intermedijer 58: korak a
Etil3-okso-2-(4-(trifluorometil)benzil)pentanoat
[0385]
[0386] Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 1,75 g, 43,7 mmol) se dodaje u porcijama tokom 1 min u hladan, mešajudi rastvor etil 3-oksopentanoata (6,30 g, 43,7 mmol) u suvom dimetoksietanu (87 mL). Nakon 5 min, posuda se uklanja iz hladnog kupatila i mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, rastovr 4-(trifluorometil) benzil bromida (10,4 g, 43,7 mmol) u suvom dimetoksietanu (10 mL) se dodaje u kapima tokom 2 min. Nakon 2,5 h, dodaju se etil acetat (300 mL) i voda (100 mL). Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši sa natrijum sulfatom i osušeni rastvor se cedi. Proizvod ceđenja se koncentruje i ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na koloni od silika gela sa početim ispiranjem heksanima, sa povedanjem 50% dihlorometan-heksanima da se dobije jedinjenje prema naslovu kao bezbojna tečnost.
Intermedijer 58: korak b
6-Bromo-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-4-ol
[0387]
[0388] U posudu sa okruglim dnom koja je opremljena sa Dean-Stark aparatom dodaje se etil 3-okso-2-(4-(trifluorometil) benzil)pentanoat (8,84 g, 29,2 mmol, Intermedijer 58: korak a), 4-bromoanilin (5,00 g, 29,2 mmol), para-toluensulfonska kiselina (0,503 g, 2,9 mmol), i toluen (146 mL). Smeša se zagreva do 125 °C. Nakon 18 h, smeša se hladi do sobne temperature. Toluen se uklanja pomodu kružnog isparavanja da se dobije tečnost boje dilibara. Smeša čvrste supstance i difenil etra (29,1 mL) se zagreva do 220 °C. Nakon 70 min, smeša se hladi do sobne temperature. Dodaju se etar (100 mL) i heksani (50 mL). Meša s emeša 30 min pri čemu čvrsta supstanca pada iz rastvora. U celini se cede kroz papir, i ispiraju sa etrom. Gumene čvrste supstance se skupljaju. Dodaje se acetonitril (20 mL) i smeša se izlaže ultra zvuku 5 min. Talog se cedi kroz papir i čvrste supstance se ispiraju sa acetonitrilom. Čvrste supstance beličaste boje se skupljaju, suše, i nakon toga se koriste u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja.
Intermedijer 58: korak c
6-Bromo-4-hloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin
[0389]
[0390] Posuda sa okruglim dnom koja sadrži smešu 6-bromo-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-4-ol (4,00 g, 8,29 mmol, Intermedijer 58: korak b), fosfor oksihlorid (3,50 mL, 37,3 mmol) i acetonitril (27 mL) se postavljaju u metalni blok za zagravanje 90 °C. Nakon 65 min, reakciona smeša se hladi do sobne temperature. Acetonitril i višak fosfor oksihlorida se uklanjaju pomodu rotari isparavanja. Ostatak se rastvara u dihlorometanu (100 mL) i rastvor se hladi na ledenom kupatilu. Dodaje se led (50 mL). Koncentrovani vodeni rastvor amonijaka se dodaje u kapima dok se ne postigne vrednost pH = 8-9 na lakmus papir testu. Dvofazna smeša se razdvaja i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (50 mL). Kombinovane organske materije se suše sa natrijum sulfatom i osušeni rastvor se cedi. U proizvod ceđenja se dodaje silika gel (8 g) i rastvarači se uklanjaju pomodu rotari isparavanja da se dobije prah u slobodnom obliku. Prah se postavlja na kolonu od silika gela. Početnim ispiranjem sa heksanima, sa povedanjem do 20% etil acetat-heksanima se dobija jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca beličaste boje.
Intermedijer 59: korak a
terc-Butil 3-(hidroksi(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-karboksilat
[0391]
[0392] 2,5 M rastvor n-butillitijuma u heksanima (9,60 mL, 24,0 mmol) se dodaje u kapima u mešajudi rastvor 1-metil-1H-1,2,3-triazola (2,00 g, 24,0 mmol, dobijen u skladu sa PCT Int, Appl,, 2008098104) u suvom THF (100 mL) na -50 °C. U toku dodavanja reakcija postaje heterogena i žuta. Nakon 15 min, dodaje se u kapima pomodu šprica rastvor terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilata (4,45 g, 24,0 mmol) u suvom THF (10 mL). Reakciona smeša postaje homogena i polako se zagreva do 0 °C. Dodaju se voda (10 mL) i etil acetat (100) mL. Dvofazna smeša se zagreva do 23 °C. Smeša se deli između polu-zasidenog vodenog rastvora natrijum hlorida (100 mL) i etil acetata (300 mL). Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši pomodu natrijum sulfata i osušeni rastvor se cedi. U proizvod ceđenja se dodaje celit (14 g) i rastvarači uklanjaju pomodu rotari isparavanja da se dobije prah u slobodnom obliku. Prah se postavlja na kolonu od silika gela. Početnim ispiranjem sa heksanima, sa povedanjem do 5% metanol-etil acetata se dobija jedinjenje prema naslovu kao pena bele boje.
Intermedijer 59: korak b
terc-Butil 3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karbonil)azetidin-1-karboksilat
[0393]
[0394] Dess-Martin perjodinan (10,9 g, 25,7 mmol) se dodaje u jednom delu u mešajudi rastvor terc-butil 3-(hidroksi(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-karboksilata (4,60 g, 17,1 mmol, Intermedijer 59: korak a) u suvom dihlorometanu (86 mL). Dobijena smeša se meša na 23 °C. Nakon 18 h, dodaje se smeša koja sadrži jednake delove vode, zasidenog vodenog rastvora natrijum tiosulfata, i zasidenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (200 mL). Dodaje se dihlorometan (100 mL). Dobijena dvofazna smeša se meša 15 min. Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši sa natrijum sulfatom i osušeni rastvor se koncentruje. Ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na silika gelu početnim ispiranjem sa dihlorometanom, sa povedanjem 5% metanoldihlorometana da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čisto bezbojno ulje.
Intermedijer 60
(2,4-dihloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-midazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0395]
[0396] U posudu koja sadrži 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin (2,99 g, 6,87 mmol, intermedijer 47, korak c), (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon (1,95 g, 7,66 mmol, intermedijer 36, korak c) dodaje se tetrahidrofuran (150 mL) i rastvor se hladi do -45 °C. n-BuLi (1,6M, 5,58 mL) se dodaje u kapima tokom pet minuta i sadržaji se mešaju na -45 °C deset minuta. Reakciona smeša se zagreva do 0 °C i meša na toj temperaturi jedan sat. Reakcija se gasi sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, zagreva do sobne temperature, zatim prebacuje u odvojeni levak sa etil acetat razblaživanjem. Organska faza se razdvaja i vodena faza se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, cede i isparavaju do isušivanja pod uslovima smanjenog pritiska. Hromatografijom na silika gelu (dihlorometan sa povedanjem do 10% ((2M amonijak u metanolu) u dihlorometanu)) dobija se jedinjenje prema naslovu.
Intermedijer 61
N-Metoksi-N,1-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksamid
[0397]
[0398] Rastvor 1-metil-1H-1,2,3-triazola (12,9 g, 155 mmol) u THF (260 mL) se hladi do - 45 °C. Održavanjem temperature od < -35 °C, nBuLi (62,1 mL, 2,5 M u heksanima, 155 mmol) se dodaje tokokm 10 min. Reakciona smeša se meša 30 min uz hlađenje do -45 °C i nakon toga se tretira sa sub-površinskin tokom CO2(g) u periodu od 2 h. Posle ispiranja dodaje se -35 °C talog sa N2(g) 5 min, tionil hlorida (11,8 mL, 163 mmol). Smeša se zagreva do sobne temperature uz mešanje preko 1,25 h. Nakon toga se dodaje N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (18,14 g, 186 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (68,3 mL, 396 mmol) uz mešanje od 15 h. Nakon toga se dodaje vodeni natrujum karbonat (500 mL, 10 wt%), i slojevi se mešaju i razdvajaju. Vodeni sloj se ispira sa dihlorometanom (250 mL i zatim 125 mL), i kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, cede, i koncentruju. Koncentrat se razmuti u etil acetatu (225 mL), tretira se MgSO4i cedi kroz uložak od silika gela (115 g). Uložak od silika gela se ispira sa etil acetatom (800 mL). Eluent je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.
Intermedijer 62: korak a
6-jodo-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-2,4-diol
[0399]
[0400] U suspenziju 6-jodohinolin-2,4-diol (498,2 g, 1,736 mol) i dietil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilata (439,6 g, 1,736 mol) u piridinu (3,5 L) dodaje se 4-(trifluorometiil)benzaldehid (332,4 g, 1,909 mol). Dobijena smeša se zagreva uz mešanje do 105 °C u periodu od 6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, heterogena smeša se tretira sa etanolom (4,6 L). Čvrste supstance bele boje se izoluju ceđenjem, ispiraju sa 57:43 etanol:piridinom (800 mL), i suše u vakuum pednici na 65 °C. Jedinjenje prema naslovu se dobija u odnosu 1:0,92 sa piridinom i koristi se direktno u narednom koraku.
Intermedijer 62: korak b
2,4-Dihloro-6-jodo-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin
[0401]
[0402] Gusta smeša 6-jodo-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-2,4-diol (580,8 g, 1,122 mol, Intermedijer 62: korak a) u acetonitrilu (5,8 L) tretira se sa fosfor oksihloridom (312,8 mL, 3,366 mol). Dobijeni rastvor se zagreva do 80 °C u periodu od 7 h i zatim se hladi do sobne temperature preko 1 h. Sada ved heterogena smeša se meša 4 h i zatim razblažuje sa vodom (5,8 L). Nakon mešanja od 1,5 h, gust sloj se cedi, ispira sa 1:1 acetonitril:voda (4 L), i suši preko nodi u vakuum pednici na 65 °C da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 62: korak c
4-hloro-6-jodo-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin
[0403]
[0404] Heterogena smeša 2,4-dihloro-6-jodo-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolina (515 g, 1,068 mol, Intermedijer 62: korak b) i natrijum metoksida (577,1 g, 10,68 mol) u toluenu (5,34 L) se zareva do 92 °C 18 h i zatim 100 °C u trajanju od 13 h. Nakon hlađenja do sobne temperature talog se sipa u vodeni rastvor natrijum bikarbonata (11,54 kg, 7 mas%, 9,615 mol). Dvofazni sistem se meša i zatim se slojevi razdvajaju. Organski sloj se suši preko MgSO4, cedi, i koncentruje da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 63
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon
[0405]
[0406] Rastvor 4-hloro-6-jodo-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolina (41,39 g, 86,6 mL, Intermedijer 62: korak c) u THF (800 mL) se hladi do 4 °C, i dodaje se izopropilmagnezijum hlorid (44,2 mL, 88,4 mmol, 2 M u THF) preko 10 min. Smeša se meša 20 min i zatim se dodaje N-metoksi-N,1-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksamid (14,74 g, 86,6 mmol, Intermediate 61) u THF (150 mL). Nakon zagrevanja do sobne temperature i mešanja u trajanju od 15h dodaje se rastvor vodenog amonijum hlorida (900 mL, 13 mas%). Dobijena dvofazna smeša se meša 15 min. Slojevi se nakon toga razdvajaju, i organski sloj se nakon toga ispira rastvorom soli (450 mL). Organski sloj se razblažuje sa heptanom (500 mL) i meša 1 h. Dobijena suspenzija se cedi, ispira sa heptanom (100 mL), i suši na 60 °C u vakuum pednici da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 64
Metil 4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-karboksilat
[0407]
[0408] n-BuLi (2,66 M u heksanima, 0,883 mL, 2,35 mmol) se dodaje u kapima u mešani rastvor 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolina (1,01 g, 2,35 mmol, Intermedijer 47, korak d) u THF (11,5 mL) pod argonom na ∼-70°C. Nakon dodatnog 1 min, u tamnu suspenziju se dodaje pelet suvog leda (∼4 g, ∼90 mmol), i posuda se ponovo brzo zatvara, prazni i ispira argonom. Posle drugog min dobijena homogena reakcija žute boje se uklanja iz hladnog kupatila i meša u uslovima sobne temperature 5 min, i nakon toga se prebacuje na ledeno kupatilo i gasi pomodu jodometana (0,146 mL, 2,35 mmol) i DMSO (4,6 mL). Prozirna žuta reakcija se meša na 0 °C 5 min, i zartim je rotovana na rt da se dobije gusta masa svetložute boje. Tretira se sa Li2CO3(173 mg, 2,35 mmol) i jodometanom (0,438 mL, 7,03 mmol) i meša na 40 °C 30 min. Dobijena neprozirna tanka masa se zatim razblažuje sa DCM (15 mL), ispira sa vodom (2 x 25 mL), suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje da se dobije čvrsta supstanca bele boje. Ona se rekristališe iz vrudeg heptana (10 mL), i globularni kristali se cede i ispiraju sa heptanom (2 x 6 mL) da se dobije jedinjenje prema naslovu u obliku praha beličaste boje.
Intermedijer 65: korak a
6-bromo-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolin-2,4-diol
[0409]
[0410] 6-Bromo-4-hidroksihinolin-2(1H)-on (3,2 g, 18,3 mmol, Intermedijer 44: korak a), 6-(trifluorometil)nikotinaldehid (4,0 g, 16,7 mmol), i dietil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat (4,2 g, 16,7 mmol), u piridinu (34 mL) zagrevaju se do 105 °C 3 sata. Ratvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature, pri čemu se obrazuje čvrsta supstanca. U smešu se dodaje izopropanol u minimalnoj količini i gusta masa se meša 1 sat, izlaže ultra zvuku, i cedi. Čvrsta supstance koje se dobijaju ceđenjem, ispiraju se sa izopropanolom i suše pod uslovima kontinuiranog protoka vazduha da se dobije jedinjenje prema naslovu u obliku čvrste supstance beličaste boje. Dodatni proizvod se rekristalizuje iz proizvoda ceđenja, cedi, i ispira izopropanolom.
Intermedijer 65: korak b
6-bromo-2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolin
[0411]
[0412] POCl3(1.5 mL) se dodaje u smešu 6-bromo-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolin-2,4-diola (1,8 g, 4,6 mmol, Intermedijer 65: korak a) u acetonitrilu (23 mL). Smeša se zagrava do 80 °C i ostavlja na refluksu preko nodi, pri čemu se obrazuje rastvor dilibarne boje. Rastvor se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i zatim se gasi sa vodom, pri čemu se obrazuje talog. U suspenziju se dodaje se koncentrovani rastvor amonijum hidroksida da se postigne pH 9-10, i masa se meša 1 sat. Proizvodi u obliku čvrstrih supstanci se cede i zatim ispiraju sa 50:50 acetonitril/vodi, zatim vodom, i suše u pednici pod visokim vakuumom.
Intermedije 65: korak c
6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolin
[0413]
[0414] 6-bromo-2,4-dihloro-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolon (1,0 g, 2,3 mmol, Intermedijer 65: korak b) i natrijum metoksid (1,2 g, 22 mmol) u suvom toluenu (12 mL) se zagrevaju so 80 °C i refluksuju pod pozitivnim pritiskom azota preko nodi. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U smešu se dodaje zasideni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje pomodu etil acetata. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, cede, i koncentruju do isušivanja. Sirov materijal se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0-20% EtOAc-Heks) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.
Intermedijer 66: korak a
terc-Butil-3-((4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)metil)azetidin-1-karboksilat
[0415]
[0416] U posudu koja sadrži 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin (1,0 g, 2,32 mmol, Intermedijer 47: korak d) dodaje se THF (30 mL) pri čemu se dobija bezbojna homogena smeša, Rastvor se hladi do -70 °C i zatim se u kapima dodaje n-BuLi (2,5M u heksanima, 1,08 mL, 2,69 mmol)). Ratvor dobija tamnu neprozirno crvenkasto-braon obojenost. Posle 2 min, uvodi se terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilat (545 mg, 2,94 mmol, u 3 mL THF). Nakon 5 min, reakciona smeša se postavlja u ledeno kupatilo uz mešanje 30 min pri čemu se mešavina gasi sa rastvorom NH4Cl . Sadržaj je dalje razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (5 x 40 mL). Kombinovane organske materije se ispiraju rastvorom soli, suše preko MgSO4, cede i koncentruju da se dobije pena žute boje. Sirov materijal se postavlja na homatografiju od silika gela (20% EtOAc-Heksani povedanjem do 50% EtoAc) da se dobije jedinjenje prema naslovu (950 mg) kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H),4,99 (dd, J = 8,0, 3,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,05 (bs, 2H), 3,82 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 2,99 - 2,90 (m,1H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), MS (ESI): masa izrač., za C27H28ClF3N2O4: 536,98, m/z nađeno 537,2 *M<+>H]<+>.
Intermedijer 66: korak b
terc-Butil-3-(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-karbonil)azetidin-1-karboksilat
[0417]
[0418] U posudu koja sadrži terc-butil-3-((4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)metil)azetidin-1-karboksilat (525 mg, 0,98 mmol, Intermedijer 66: korak a) dodaje se 1,4-dioksan (40 mL) da se dobije homogeni rastvor na sobnoj temperaturi. Nakon toga se dodaje mangan dioksid (715 mg, 8,23 mmol) i smeša se zagreva do 85 °C u aluminijumskoj podlozi za grejanje pod azotom. Nakon 60 min, sadržaji se cede kroz sloj celita dok je rastvor još uvek topao i ispiraju sa THF. Efluent se koncentruje i prečišdava propuštanjem kroz kratku kolonu od silika gela (10% aceton-heksan povedanjem do 25% acetona) da se dobije 505 mg jedinjenja prema naslovu kao čvsta amofla supstanca bele boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,11 (s, 3H), 1,58 (s,2H), 1,45 (s, 9H), MS (ESI): masa izrač., za C27H26ClF3N2O4: 534,97, m/z nađeno 535,1 *M<+>H]<+>.
Intermedijer 66: korak c
terc-Butil-3-((4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-karboksilat
[0419]
[0420] U posudu koja sadrži 1-metil-1H-1,2,3-triazol (150 mg, 1,81 mmol) dodaje se THF (15 mL) i bezbojni homogeni rastvor se hladi do -43 °C upotrebom CH3CN-CO2kupatila. n-BuLi (2,5M u heksanima, 0,7 mL, 1,75 mmol) se dodaje u kapima pomodu šprica pri čemu se dobija neprozirna smeša. Suspenzija se meša na -40 °C 30 min, nakon toga se uvodi THF rastvor terc-butil-3-(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-karbonil)azetidin-1-karboksilata (430 mg, 0,8 mmol, u 2 mL THF, Intermedijer 66: korak b) na -40 °C. Reakciona smeša se ostavlja da se postepeno zagreje do sobne temperature tokom 45 min i nakon toga se gasi sa NH4Cl rastvorom. Vodeni deo se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL) i kombinovane organske materije se ispiraju rastvorom soli, suše preko MgSO4, cede i koncentruju da se dobije dilibarna guma. Hromatografijom nasilika gelu (10% aceton-heksan povedanjem do 30% acetona) se dobija jedinjenje prema naslovu (170 mg) kao čvrsta amorfna supstanca bele boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d,J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,20 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 8,9, 5,7 Hz, 1H), 3,67 (s,3H), 3,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), MS (ESI): masa izrač., za C30H31ClF3N5O4: 618,06, m/z nađeno 619,9 *M<+>H]<+>.
Intermedijer 66: korak d
Azetidin-3-il(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)methanol
[0421]
[0422] U posudu koja sadrži terc-butil 3-((4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-karboksilat (165 mg, 0,27 mmol, Intermedijer 66: korak c) dodaje se mravlja kiselina (5 ml, 136 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega se dodaje 6N HCl (210 µL, 1,24 mmol). bezbojna smeša se meša na sobnoj temperaturi 40 min pri čemu LCMS i TLC (25% aceton-heksan) pokazuju da je reakcija kompletna. Pre koncentrovanja se dodaje MeOH (5 mL) i smeša se meša 20 min. Dobijeno ulje se direktno postavlja na hromatografiju sa silika gelom upotrebom (10% 2M NH3-MeOH-dihlorometan uz povedanje do 12% 2M NH3-MeOH) da se dobijie početnih 161 mg materiala. Ovaj materijal se rastvara u CHCl3/MeOH i cedi kroz celitni čep da se dobije 144 mg jedinjenja prema naslovu u obliku praha beličaste boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s,1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 4,52 - 4,34 (m, 2H), 4,33 - 4,16 (m, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,96 - 3,80 (m, 1H), 3,71 (s, 4H), MS (ESI): masa izrač., za C25H23ClF3N5O2: 517,94, m/z nađeno 518,9 *M+H+.
Primer 1: (3-Benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)methanol
[0423]
[0424] U posudu sa okruglim dnom od 25-mL koja je pričišdena i održavana inertnom atmosferom azota, dodaje se radvor 3-benzil-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (500 mg, 1,36 mmol, Intermedijer 2: korak c) u tetrahidrofuranu (10 mL). Nako toga se dodaje n-BuLi (0,6 mL, 2,5 M u heksanima) na temperaturi od -78 °C. Dobijeni rastvor se meša 1 sat na -78°C. U rastvor se dodaje (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon (301 mg, 1,36 mmol, Intermedijer 1: korak b). Dobijeni rastvor se ostavlja da izreaguje, uz mešanje, dodatnih 8 sati na sonoj temperaturi. Reakcija se nako toga gasi sa dodatnih 10 mL vode/ledu. Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa 3x20 mL etil acetata. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, cedi, i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela sa dihlorometanom/metanoom da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,20 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,69 - 7,79 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,25 - 7,37 (m, 4 H), 7,14 - 7,25 (m, 4 H), 6,20 (s, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,31 (s,3 H); MS m/e 508 [M<+>H]<+>.
Primer 2: (3-hlorofenil)-(2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolin-6-il)-(piridin-3-il)metanol•TFA
[0425]
[0426] Smeša 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (0,10 g, 0,249 mmol, Intermedijer 3: korak c) i (3-hlorofenil)(3-piridinil)metanona (0,059 g, 0,274 mmol) u suvom THF se hladi do -78 °C i n-BuLi (1,6 M u heksanu, 0,202 mL) se dodaje tokom perioda od 30 minuta. Mešanje se nastavlja na 78 °C dodatnih sat vremena, smeša se zagreva do sobne temperature i dodaje se zasideni vodeni rastvor NH4Cl. Slojevi se razdvajaju i vodena smeša se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. KOmbinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede, isparavaju u vakuumu, i postavljaju na hromatografiju (2% MeOH u dihlorometanu). delovi koji sadrže željeni proizvod se kombinuju i dalje prečišdavaju pomodu Gilson HPLC (H2O/acetonitrilu/1% TFA) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,46 (s, 2 H) 7,12 - 7,28 (m, 3 H) 7,35 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,43 (dd, J=6,32, 3,79 Hz, 4 H) 7,65 (dd, J=8,08, 5,05 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,91 - 8,07 (m, 2 H) 8,16 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,62 (br,s,, 1 H) 8,67 (d, J=4,55 Hz, 1 H); MS (ESI) 540.
Primer 3: (3-hlorofenil)-(2,4-dihloro-3-(4-fluorobenzil)hinolin-6-il)-(piridin-3-il)metanol•TFA
[0427]
[0428] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c) sa 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-fluorobenzil)hinolinom (Intermedijer 4: korak c) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,45 (s, 2 H) 7,03 - 7,17 (m, 2 H) 7,17 - 7,30 (m, 3 H) 7,35 - 7,49 (m, 4 H) 7,61 - 7,74 (m, 1 H) 7,79 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,94 - 8,09 (m, 2 H) 8,16 (s, 1 H) 8,55 - 8,81 (m, 2 H); MS (ESI) 524.
Primer 4: (3-hlorofenil)-(2,4-dihloro-3-(3-hlorobenzil)hinolin-6-il)-(piridin-3-il)metanol•TFA
[0429]
[0430] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c) sa 6-bromo-2,4-dihloro-3-(3-hlorobenzil)hinolinom (Intermedijer 5: korak c) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,48 (s, 2 H) 7,10 (d, J=6,06 Hz, 1 H) 7,19 - 7,34 (m, 4 H) 7,38 - 7,50 (m, 4 H) 7,66 (br, s,, 1 H) 7,79 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,58 - 8,73 (m, 2 H); MS (ESI) 541.
Primer 5: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(3-hlorofenil)(piridin-3-il)metanol•TFA
[0431]
Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c) sa 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolinom (Intermedijer 6: korak c) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,50 (s, 2 H) 6,36 - 6,64 (m, 1 H) 7,17 - 7,26 (m, 1 H) 7,29 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,38 - 7,51 (m, 4 H) 7,65 (dd, J=7,58, 5,05 Hz, 1 H) 7,69 - 7,83 (m, 4 H) 7,98 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=3,54 Hz, 1 H); MS (ESI) 571.
Primer6: (3-hlorofenil)-(2,4-dihloro-3-(4-metoksibenzil)hinolin-6-il)-(piridin-3-il)metanol•TFA
[0432]
[0433] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c) sa 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-metoksibenzil)hinolinom (Intermedijer 7: korak c) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,69 (s, 3H) 4,39 (s, 2 H) 6,85 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,10 (d, J=9,09 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 7,38 - 7,49 (m, 4 H) 7,66 (dd, J=8,08, 5,05 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,96 - 8,06 (m, 2 H) 8,15 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 8,68 (d, J=5,05 Hz, 1 H); MS (ESI) 535.
Primer 7: (4-hloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metoksihinolin-6-il)(3-hlorofenil)(piridin-3-il)methanol
[0434]
[0435] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c) sa 6-bromo-4-hloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metoksihinolinom (Intermedijer 4: korak d) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,02 (s, 3 H) 4,22 (s, 2 H) 7,08 (t, J=8,84 Hz, 2 H) 7,16 - 7,33 (m, 4 H) 7,36 - 7,47 (m, 3 H) 7,54 - 7,70 (m, 2 H) 7,84 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,61 (br, s,, 1 H) 8,65 (br, s,, 1 H); MS (ESI) 519.
Primer 8: (3-hlorofenil)(2,4-dihloro-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(piridin-3-il)metanol•TFA
[0436]
Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c) sa 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolinom (Intermedijer 8: korak c) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,19 (s, 3 H) 4,59 (s, 2 H) 7,18 - 7,29 (m, 1 H) 7,36 - 7,48 (m, 6 H) 7,65 (br, s,, 1 H) 7,76 - 7,82 (m, 1 H) 7,85 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,95 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,56 -8,71 (m, 2 H); MS (ESI) 585.
Primer 9: (2,4-Dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolin-6-il)(piridin-3-il)(tiazol-5-il)metanol•TFA
[0437]
[0438] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom piridin-3-il(tiazol-5-il)metanona (Intermedijer 11: korak b) umesto (3-hlorofenil)(3-piridinil)metanona zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,47 (s, 2 H) 7,20 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,35 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 7,65 - 7,74 (m, 1H) 7,79 - 7,94 (m, 2 H) 7,98 - 8,14 (m, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 8,63 - 8,82 (m, 2 H) 9,17 (s, 1 H); MS (ESI) 514.
Primer 10: (2,4-Dihloro-3-(3-hlorobenzil)hinolin-6-il)(piridin-3-il)(tiazol-5-il)metanol•TFA
[0439]
[0440] Smeša 6-bromo-2-hloro-3-(3-hlorobenzil)hinolina (0,095 g, 0,259 mmol, Intermedijer 12: korak b) i piridin-3-il(tiazol-5-il)metanona (0,044 g, 0,207 mmol, Intermedijer 11: step b) u suvom THF (3 mL) se hladi so -78 °C i n-BuLi (0,21 mL, 0,336 mmol, 1,6 M in heksanu) se dodaje tokom perioda od 30 minuta. Mešanje se nastavlja na -78 °C 30 minuta, smeša se zagreva do 0 °C, meša 1 sat i dodaje se zasiden vodeni rastvor NH4Cl. Slojevi se razdvajaju, i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, cedi, isparava u vakuumu, i postavlja na hromatografiju (EtOAc/CH2Cl2) da se dobije proizvod. Daljim prečišdavanjem upotrebom Gilson HPLC (H2O/acetonitril/1% TFA) se dobija jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,22 (s, 2 H) 7,16 - 7,27 (m, 1 H) 7,26 - 7,42 (m, 3 H) 7,56 (s, 1 H) 7,59 - 7,73 (m, 2 H) 7,75 - 7,84 (m, 1 H) 7,88 - 7,99 (m, 2 H) 7,99 - 8,08 (m, 1 H) 8,37 - 8,44 (m, 1 H) 8,62 - 8,76 (m, 2 H) 9,09 - 9,19 (m, 1 H); MS (ESI) 478.
Primer 11: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0441]
[0442] Smeša 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (0,2 g, 0,462 mmol, Intermedijer 6: korak c) i (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,113 g, 0,462 mmol, Intermedijer 1: korak b) u suvom THF (5mL) se hladi do -78 °C i n-BuLi (0,375 mL, 0,6 mmol, 1,6 M in heksanu) se dodaje u kapima tokom perioda od 30 minuta. Mešanje se nastavlja na -78 °C 30 minuta, smeša se zagreva do 0 °C, meša 1 sat i dodaje se zasiden vodeni rastvor NH4Cl. Slojevi se razdvajaju, i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, cedi, isparava u vakuumu, i postavlja na hromatografiju (EtOAc/CH2Cl2) da se dobije proizvod. Daljim prečišdavanjem upotrebom Gilson HPLC (H2O/acetonitril/1% TFA) se dobija jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,55 (s, 3H) 4,51 (s, 2 H) 6,53 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,31 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,47 - 7,58 (m, 2 H) 7,66 - 7,84 (m, 5 H) 8,08 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,44 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 9,15 (s, 1 H); MS (ESI) 574; 576.
Primer 12: (4-hlorofenil)(2,4-dihloro-3-(4-metoksibenzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0443]
[0444] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (Intermedijer 6: korak c) sa 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-metoksibenzil)hinolinom (Intermedijer 7: korak c) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 4,40 (s, 2 H) 6,85 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,03 (s, 1 H) 7,11 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,46 - 7,55 (m, 2H) 7,70 - 7,79 (m, 2 H) 8,06 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 9,15 (s, 1 H); MS (ESI) 540.
Primer 13: (4-hloro-2-metoksi-3-(4-metoksibenzil)hiinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0445]
[0446] Smeša (4-hlorofenil)(2,4-dihloro-3-(4-metoksibenzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA (0,050 g, 0,093 mmol, primer 12) i 0,5 M natrijum metoskida u rastvoru metanola (3,3 mL, 1,67 mmol) se zagreva u zatvorenoj posudi na 80 °C preko nodi. Smeša se hladi do sobne temperature i sipa u ledenu vodu (20 mL). Vodena smeša se meša 2 sata zatim cedi da se dobije smeša mono i disupstituisanih proizvoda u obliku čvrste supstance tamne boje. Daljim prečišdavanjem upotrebom Gilson HPLC se dobija jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,53 (s, 3 H) 3,68 (s, 3 H) 4,03 (s, 3 H) 4,17 (s, 2 H) 6,82 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 6,97 (s, 1 H) 7,15 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,37 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,54 - 7,69 (m, 2 H) 7,85 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H); MS (ESI) 534.
Primer 14: (3-Benzil-4-hloro-2-etoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0447]
[0448] Smeša (3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola (0,053 g, 0,104 mmol, primer 1) i rastvora natrijum etoksida (0,1 mL, 21 mas % soln,) u EtOH (1 mL) se zagreva u zatvorenoj posudi na 80 °C preko nodi, hladi do sobne temperature i sipa preko ledene vode (20 mL), Smeša se meša 30 minuta nakon čega se cedi da se dobije sirov proizvod u obliku čvrste supstance, Daljim prečišdavanjem upotrebom Gilson HPLC se dobija jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje,<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,38 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 3,69 (s, 3 H) 4,29 (s, 2 H) 4,52 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,11 - 7,18 (m, 1 H) 7,19 - 7,29 (m, 4 H) 7,35 - 7,42 (m, 2 H) 7,42 - 7,49 (m, 2 H) 7,63 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,95 (s, 1 H); MS (ESI) 518.
Primer 15: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanol•TFA
[0449]
[0450] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona sa (1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanonom (Intermedijer 13) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 11.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,66 (s, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 4,62 (s, 2 H) 6,50 (s, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,34 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,70 (d, J=6,85 Hz, 2 H) 7,89 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H); MS (ESI) 546.
Primer 16: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-etoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanol•TFA
[0451]
[0452] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanol•TFA (Primer 15) umesto (3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 14.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,42 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 4,37 (s, 2 H) 4,56 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 6,49 (t,J=2,27 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,61 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,65 - 7,75 (m, 3 H) 7,90 (d,J=9,09 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,08 (s, 1 H); MS (ESI) 557.
Primer 17: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(etil(metil)amino)hinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0453]
[0454] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (Intermedijer 6: korak c) sa 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-N-etil-N-metilginolin-2-amina (Intermedijer 14) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (t, J=6,82 Hz, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 3,16 (q, J=6,91 Hz, 2 H) 3,55 (s, 3 H) 4,34 (s, 2 H) 6,47 - 6,56 (m, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,25 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,33 - 7,43 (m, 2 H) 7,49 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,53 - 7,60 (m, 2 H) 7,68 - 7,78 (m, 3 H) 7,82 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,43 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,13 (s, 1 H); MS (ESI) 597.
Primer 18: (3-Benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)methanol
[0455]
[0456] Smeša 3-benzil-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (0,168 g, 0,458 mmol, Intermedijer 2: korak c) i (6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanona (0,112 g, 0,458 mmol, Intermedijer 15) u suvom THF (5 mL) se hladi do -78 °C i n-BuLi (0,37 mL, 0,595 mmol, 1,6 M u heksanu) se dodaje u kapima. Mešanje se nastavlja na -78 °C tokom 5 minuta, smeša se zagreva do 0 °C, meša 1 sat i dodaje se zasideni vodeni rastvor NH4Cl. Slojevi se razdvajaju, i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede, isparavaju u vakuumu, i postavljaju na hromatografiju (EtOAc/CH2Cl2) da se dobije proizvod. Daljim prečišdavanjem upotrebom Gilson HPLC (H2O/acetonitril/1% TFA) se dobija TFA so jedinjenja prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,17 (s, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,48 (s, 1 H) 6,83 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 7,21 - 7,24 (m, 1 H) 7,28 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 7,55 (s, 2 H) 7,67 (dd, J=8,84, 2,78 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=9,09,2,02 Hz, 1 H) 7,95 - 8,11 (m, 2 H) 8,28 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 9,12 (s, 1 H); MS (ESI) 508.
Primer 19: (3-Benzil-4-hloro-2-etoksihinolin-6-il)(6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)methanol
[0457]
Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom (3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola sa (3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanola (Primer 18), zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 14.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J=6,82 Hz, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,24 (s, 2 H) 4,47 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 6,81 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,14 - 7,31 (m, 5 H) 7,51 (s, 2 H) 7,64 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 9,10 (s, 1 H); MS (ESI) 518.
Primer 20A: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanol
[0458]
[0459] n-Butillitijum (0,154 mL, 0,246 mmol; 1,6 M u heksanu) se dodaje u kapima u rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (0,081g, 0,189 mmol, Intermedijer 16) u suvom THF (4 mL) na -78 °C tokom perioda od 5 minuta. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje se nastavlja na -78 °C 30 minuta zatim se polako dodaje (6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanon (0,046 g, 0,189 mmol, Intermedijer 15) koji je rastvoren u THF (1,9 mL) i reakcija se zagreva u ledenom kupatilu do 0 °C. Smeša se meša 30 minuta, gasi sa zasidenim vodenim rastvorom NH4Cl nakon toga se zagreva do sobne temperature. Nakon mešanja od 10 minuta, slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede, isparavaju u vakuumu, postavljaju na hromatografiju (0 - 100% EtOAc u DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3,94 (s, 3H) 4,08 (s, 3 H) 4,35 (s, 2 H) 6,43 - 6,52 (m, 1 H) 6,88 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,54 - 7,63 (m, 3 H) 7,66 - 7,72 (m, 2 H) 7,77 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=13,14,2,53 Hz, 2 H) 8,20 (s, 1H) 9,08 (s, 1 H); MS (ESI) 570. (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanol se prečišdava pomodu HPLC (Chiralpak AD kolone, 500 gram, 41 cm) etanol eluent, 80 mL/minut, 230 nm talasna dužina) da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se ispiranjem dobija je Primer 20B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,15 (br, s,, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,08 (s, 3 H) 4,32 (s, 2 H) 6,43 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,51 - 7,65 (m, 5 H) 7,69 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H) i drugi enantiomer koji se ispiranjem dobija je Primer 20C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,11 (br, s, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,08 (s, 3 H) 4,32 (s, 2 H) 6,43 (s, 1 H) 6,74 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,50 - 7,66 (m, 5 H) 7,69 (s, 1 H) 7,76 - 7,93 (m, 2 H) 8,12 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,18 (d,J=2,02 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H).
Primer 21: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(6-metoksipiridin-3-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0460]
[0461] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona sa (6-metoksipiridin-3-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanonom (Intermedijer 37: korak d) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,56 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,05 (s, 3 H) 4,29 (s, 2 H) 6,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,34 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,50 - 7,63 (m, 2 H) 7,65 - 7,80 (m, 4 H) 7,88 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,06 (br, s,, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,13 (br, s,, 1 H); MS (ESI) 567.
Primer 22: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(6-metoksipiridin-3-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0462]
[0463] Smeša jedinjenja prema naslovu dobijena u primeru 21 (0,030 g, 0,053 mmol) i rastvora natrijum metoksida (0,1 mL, 25% u metanolu) u MeOH (3 mL) zagreva se u zatvorenoj posudi a 80 °C preko nodi. Smeša se hladi do sobne temperature, višak MeOH se uklanja, rastvra sa ledenom H2O i ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, cedi, isparava u vakuumu i prečišdava pomodu Gilson HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,56 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,05 (s, 3 H) 4,29 (s, 2 H) 6,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,34 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,50 - 7,63 (m, 2 H) 7,65 - 7,80 (m, 4 H) 7,88 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,06 (br, s,, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,13 (br, s,, 1 H); MS (ESI) 567.
Primer 23: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil) piridin-3-il)metanol•TFA
[0464]
[0465] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona sa (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanonom (Intermedijer 36: korak c) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 11.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3,71 (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 6,50 (t, J=2,27 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,33 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,60 - 7,72 (m, 3 H) 7,79 - 7,92 (m, 2 H) 8,08 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,16 (s, 1H) 8,40 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H); MS (ESI) 609.
Primer 24: (2-Etoksi-3-(4-metoksibenzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiatol-5-il)methanol•TFA
[0466]
[0467] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom (2-hloro-3-(4-metoksibenzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanol•TFA (Primer 52) umesto (3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola, zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 14.<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,42 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 3,75 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,52 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 6,84 (d,J=8,59 Hz, 2 H) 7,12 - 7,20 (m, 3 H) 7,60 - 7,68 (m, 2 H) 7,71 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,84 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H); MS (ESI) 487.
Primer 25: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-(dimetilamino)fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0468]
[0469] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona sa (4-(dimetilamino)fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanonom (Intermedijer 18) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 11.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,97 (s, 6 H) 3,71 (s, 3 H) 4,60 (s, 2 H) 6,42 - 6,58 (m, 1 H) 6,79 - 6,92 (m, 3 H) 7,19 (d, J=9,09 Hz, 2 H) 7,33 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,59 - 7,73 (m, 3 H) 7,83 (dd, J=9,09, 2,02 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,94 (s, 1 H); MS (ESI) 583.
Primer 26: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-(dimetilamino)fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0470]
[0471] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom (6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanona (Intermedijer 15) sa (4-(dimetilamino)fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanonom (Intermedijer 18) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 20A.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,99 (s, 6 H) 3,70 (s, 3 H) 4,09 (s, 3 H) 4,35 (s, 2 H) 6,45 - 6,54 (m, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,88 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,21 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,37 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,52 - 7,75 (m, 4 H) 7,87 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J=10,11, 2,02 Hz, 2 H) 8,92 (s, 1 H); MS (ESI) 579.
Primer 27: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihloro-8-metilhinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA so
[0472]
[0473] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (Intermedijer 6: korak c) sa 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihloro-8-metilhinolinom (Intermedijer 19: korak a) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 11.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,67 (s, 3 H) 3,54 (s, 3 H) 4,51 (s, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,30 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,38 - 7,46 (m, 2 H) 7,46 - 7,58 (m, 2 H) 7,59 - 7,87 (m, 5 H) 8,05 (s, 1H) 8,43 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,12 (s, 1 H); MS (ESI) 589.
Primer 28A: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0474]
[0475] n-Butillitijum (1,6 M u heksanu; 0,315 mL, 0,503 mmol) se dodaje u kapima u smešu 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolina (0,1 g, 0,226 mmol, Intermedijer 19: korak b) i (4-hlorofenil)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,055 g, 0,248 mmol, Intermedijer 1: korak b) u suvom THF (3 mL) na -78 °C tokom perioda od 2 minuta. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje se nastavlja na -78 °C 10 minuta, nakon čega se zagreva u ledenom kupatilu do 0 °C. Smeša se meša 1 sat, zatim gasi zasidenim vodenim rastvorom NH4Cl i zagreva do sobne temperature. Nakon mešanja od 10 minuta slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede, isparavaju u vakuumu i postavljaju na hromatografiju (0 - 100% EtOAc u DCM) da se dobije proizvod. Daljim prečišdavanjem upotrebom Gilson HPLC dobija se jedinjenje prema naslovu u obliku čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,69 (s, 3 H) 3,69 (s, 3 H) 4,11 (s, 3 H) 4,35 (s, 2 H) 6,49 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 7,30 - 7,41 (m, 4 H) 7,41 - 7,47 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,60 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,14 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,95 (s, 1 H); MS (ESI) 584, (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se prečišdava pomodu HPLC (550 gram Chiralpak AD 20 mM kolona-diacel), 50:50 etanol eluent, 80 mL/minut, 240 nm talasna dužina) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se ispiranjem dobija je Primer 28B:<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,67 (s, 3 H) 3,54 - 3,68 (m, 4 H) 4,10 (s, 3 H) 4,34 (s, 2 H) 6,49 (t, J=2,27 Hz, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 7,29 - 7,47 (m, 6 H) 7,51 - 7,65 (m, 3 H) 7,68 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,13 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) i drugi enantiomer koji se ispiranjem dobija je Primer 28C: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,68 (s, 3 H) 3,64 (s, 3 H) 4,10 (s, 3 H) 4,34 (s, 2 H) 6,43 - 6,53 (m, 1 H) 6,74 (s, 1 H) 7,29 - 7,47 (m, 6 H) 7,52 - 7,64 (m, 3 H) 7,68 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,14 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H).
Primer 29A: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)methanol
[0476]
[0477] n-Butillitijum (1,6 M u hesanu; 1,84 mL, 2,936 mmol) se dodaje u kapima u suspenziju 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolina (1 g, 2,26 mmol, Intermedijer 19: korak b) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon (0,63 g, 2,49 mmol, Intermedijer 36: korak c) u suvom THF (23 mL) na -78 °C tokom perioda od 2 minuta. Nakon kompletnog dodavanja, mešanje se nastavlja na -78 °C 10 minuta zatim zagreva uledenom kupatilu do 0 °C. Smeša se meša 1 sat, zatim gasi zasidenim vodenim rastvorom NH4Cl i zagreva do sobne temperature. Nakon mešanja od 10 minuta slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede, isparavaju u vakuumu i postavljaju na hromatografiju (0 - 5% MeOH u acetonitrilu) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta amorfna supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,15 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,00 - 8,07 (m, 1H), 7,92 - 7,99 (m, 2H), 7,87 (s,1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,40 - 6,59 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) 2,65 (s, 3H); MS (ESI) 619.
[0478] (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil) piridin-3-il)metanol se prečišdava upotrebom HPLC (Chiralpak AD kolona, 250 gram, 50:50 % metanol:etanol kao eluent, 80 mL/minut, 265 nm talasna dužina) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se ispiranjem dobija je Primer 29B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,82 (br, s,, 1H), 7,82 - 7,99 (m, 3H), 7,63 - 7,71 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,32 - 7,45 (m, 4H), 6,41 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 4,54 (br, s,, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) masa izrač.,, C32H26ClF3N6O2, 619,04; m/z nađeno, 619,2 i drugi enantiomer koji se ispiranjem dobija je Primer 29C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 - 7,93 (m, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 -7,73 (m,2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 6,28 - 6,52 (m, 2H), 4,83 (br, s,, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) masa izrač., C32H26ClF3N6O2, 619,04; m/z nađeno, 619,2.
Primer 30: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)bis(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0479]
[0480] U rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (0,084 g, 0,519 mmol) u DCM (5 mL)se dodaje etil magnezijum bromid (0,173 mL, 0,519 mmol; 3M u dietil etru) u kapima tokom perioda od 10 minuta. Dobijena zamudena smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 minuta, hladi u vodenom kupatilu na 0 °C i dodaje se (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon (0,12 g, 0,26 mmol, Intermedijer 20: korak d) rastvoren u THF (3 mL). Hladno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta zatim zagreva na 60 °C u uljanom kupatilu 8 sati. Dodaje se voda, nakon čega se dodaje 6M vodeni HCl do neutralne pH vrednosti. Vodena smeša se ekstrahuje sa DCM (2 x). Kombinovani DCM ekstakti se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju pod uslovima smanjenog pritiska, postavljaju na hromatografiju (0 - 10% MeOH u CH2Cl2) zatim dalje prečišdavaju upotrebom Gilson HPLC (H2O/acetonitril/1% TFA) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3,81 (s, 6 H) 4,63 (s, 2 H) 6,51 (s, 1 H) 7,13 (s, 2 H) 7,35 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,58 - 7,81 (m, 4 H) 8,11 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,85 (s, 2 H); MS (ESI) 544.
Primer 31: (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0481]
[0482] U rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (0,074 g, 0,46 mmol) u DCM (5 mL) dodaje se etil magnezijum bromid (0,153 mL, 0,46 mmol; 3M u dietil etru) u kapima tokom perioda od 10 minuta. Dobijena zamudena smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 minuta, hladi u vodenom kupatilu na 0 °C i dodaje se (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(4-hlorofenil)metanon (0,10 g, 0,20 mmol, Intermedijer 22: korak b) rastvoren u THF (3 mL). Hladno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, zatim se zagreva na 80 °C u uljanom kupatilu 16 sati. Smeša se hladi do sobne temperature, dodaje se H2O, nakon čega se dodaje 6M vodeni HCl do neurtralne pH vrednosti. Vodena smeša se ekstrahuje sa DCM (2 x). Kombinovani DCM ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u uslovima smanjenog pritiska, postavljaju na hromatografiju (0 - 10% MeOH u CH2Cl2) zatim dalje prečišdavaju upotrebom Gilson HPLC (H2O/acetonitril/1% TFA) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,17 (s, 3 H) 3,53 (s, 3 H) 4,03 (s, 3 H) 4,36 (br, s,, 2 H) 6,96 (s, 1 H) 7,38 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,48 (t, J=8,84 Hz, 4 H) 7,55 - 7,68 (m, 2 H) 7,76 - 7,94 (m, 3 H) 8,11 (s, 1 H) 9,12 (br, s,, 1 H); MS (ESI) 582.
Primer 32: (3-hlorofenil)(2,4-dihloro-3-(tiofen-2-ilmetil)hinolin-6-il)(piridin-3-il)metanol•TFA
[0483]
[0484] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 6-bromo-2,4-dihloro-3-(4-hlorobenzil)hinolina (Intermedijer 3: korak c) sa 6-bromo-2,4-dihloro-3-(tiofen-2-ilmetil)hinolin (Intermedijer 9: korak c) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,61 (s, 2 H) 6,90 - 6,99 (m, 2 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,33 - 7,39 (m, 1 H) 7,43 (d, J=6,06 Hz, 4 H) 7,62 - 7,69 (m, 1 H) 7,77 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 7,93 - 8,06 (m, 2 H) 8,15 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 8,68 (d, J=4,55 Hz, 1 H); MS (ESI) 511.
Primer 33A: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)methanol
[0485]
[0486] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 2,67 mL, 6,66 mmol) se dodaje kap po kap špricem u rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (3,00 g, 7,00 mmol, Intermedijer 16) u suvom THF (80 mL) na -78 °C. Nakon 3 minuta, rastvor (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanon (1,65 g, 7,48 mmol, Intermedijer 1: korak b) u suvom THF (80 mL) se dodaje u kapima u trajanju od 3 minuta. Reakciona sameša se meša 10 minuta na -78 °C, nakon čega se reakciona posuda uklanja iz hladnog kupatila. Nakon 10 minuta, reakciona posuda se postavlja u ledeno vodeno kupatilo. Nakon 30 minuta, dodaje zasideni vodeni rastvor amonijum hlorida (10 mL). Dvofazna smeša se zagreva do sobne temperature nakon čega se deli između polu-zasidenog vodenog rastvora amonijum hlorida (300 mL) I etil acetata (300 mL). Slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (150 mL). Organski slojevi se kombinuju. Kombinovani rastvor se suši sa natrijum sulfatom. Osušeni rastvor se cedi, I prouzvod ceđenja se koncentruje. Ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, početno 20% aceton-dihlorometan, sa povedanjem do 100% acetona) da se dobije jedinenej prema naslovu kao čvrsta supstanca beličaste boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 4H), 6,43 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,41-6,38 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), MS (ESI): masa izrač., C31H25Cl2N5O2, 569,1; m/z nađeno, 570,1 [M<+>H]<+>.
[0487] (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-mehoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se prečišdava pomodu HPLC (Chiralpak AD kolona, 500 gram, 41 cm x 5 cm, etanol eluent, 80 mL/minut, 230 nm talasna dužina) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 33B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60-7,48 (m, 3H), 7,43-7,27 (m, 7H), 6,50-6,31 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), MS (ESI): masa izrač, C31H25Cl2N5O2, 569,1; m/z nađeno, 570,1 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 33C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 6H), 6,50-6,34 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,55-3,24 (br s, 1H), 3,40 (s, 3H), MS (ESI): masa izrač, C31H25Cl2N5O2, 569,1; m/z nađeno, 570,1 [M<+>H]<+>.
Primer 34: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dimetoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0488]
[0489] Jedinjenje prema naslovu se dobija kombinovanjem (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA (0,058 g, 0,101 mmol, Primer 11) i 0,5 M natrijum metoskida u rastvoru MeOH (3,027 mL, 1,513 mmol) u zatvorenoj posudi I zagrevanjem na 80 °C 16 sati. Natrijum metoksid u čvrstom obliku (0,016 g, 0,303 mmol) se nakon toga dodaje I zagrevanje se nastvalja na 80 °C dodatnih 16 sati, hladi do sobne temperature, nakon čega se sipa na ledenu H2O. Mešanje se nastavlja uz zagrevanje na sobnoj temperature. Čvrsti talozi se pokupe, suše I prečiste pomodu Gilson HPLC (H2O/acetonitril/1% TFA) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,55 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 4,08 (s, 2 H) 6,51 (s, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,30 (d, J=8,07 Hz, 2 H) 7,38 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,46 - 7,56 (m, 4 H) 7,65 - 7,74 (m, 3 H) 7,82 (d, J=8,56 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H); MS (ESI) 566.
Primer 35A: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(1-mehil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol•TFA
[0490]
[0491] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona sa (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanonom (Intermedijer 36: korak C) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje u primeru 33A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,48-6,38 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), MS (ESI): masa izrač., C31H24ClF3N6O2, 604,2; m/z nađeno, 605,2 [M<+>H]<+>. (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se prečišdava pomodu HPLC (Chiralpak AD kolona, 500 gram, 41 cm x 5 cm, etanol eluent, 80 mL/minut, 242 nm talasna dužina) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem Primer 35B:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93-7,88 (m,1H), 7,85 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 6,50-6,36 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,01 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), MS (ESI): masa izrač., C31H24ClF3N6O2, 604,2; m/z nađeno, 605,2 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 35C:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,44-6,42 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), MS (ESI): masa izrač., C31H24ClF3N6O2, 604,2; m/z nađeno, 605,2 [M<+>H]<+>.
Primer 36A: (3-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)methanol
[0492]
[0493] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolina (Intermedijer 19: korak b) sa 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolinom (Intermedijer 23) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje Primera 28A.<1>H NMR (400 MHz, MeOHd4) δ ppm 3,45 (s, 3 H) 4,09 (s, 3 H) 4,53 (s, 2 H) 6,26 (s, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,15 -7,29 (m, 2 H) 7,31 - 7,43 (m, 4 H) 7,56 - 7,77 (m, 4 H) 7,83 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H): MS (ESI) 560.
[0494] (3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se prečišdava upotrebom HPLC (250 gram Chiralpak AD 20 mM kolona-diacel), 50:50 etanol:MeOH eluent, 80 mL/minut, 240 nm talasna dužina) sa se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 36B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,41 (s, 3 H) 4,14 (s, 3 H) 4,52 (s, 2 H) 6,42 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,17 - 7,37 (m, 8 H) 7,47 - 7,59 (m, 1 H) 7,63 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H); MS (ESI) 560 i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 36C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,50 (s, 3 H) 4,15 (s, 3 H) 4,52 (s, 2 H) 6,45 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,18 - 7,27 (m, 4 H) 7,28 - 7,39 (m, 4 H) 7,49 - 7,59 (m, 1 H) 7,63 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 7,70(d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=2,02 Hz, 1 H); MS (ESI) 560.
Primer 37A: (3-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol•TFA
[0495]
[0496] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (Intermedijer 36: korak C) umesto (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje Primera 36A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,53 (s, 3 H) 4,10 (s, 3 H) 4,52 (s, 2 H) 7,12 (s, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,23 - 7,36 (m, 2 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,72 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,84 (d,J=7,58 Hz, 1 H) 7,88 - 7,99 (m, 3 H) 8,00 - 8,07 (m, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H); MS (ESI) 595.
[0497] (3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil) piridin-3-il)metanol se prečišdava pomodu HPLC (Chiralpak AD kolone, 550 gram, 20 mM) etanol eluent, 80 mL/minut, 240 nm tlasna dužina) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 37B:<1>H NMR (400 MHz, MeOHd4) δ ppm 3,47 (s, 3 H) 4,13 (s, 3 H) 4,54 (s, 2 H) 6,34 (br, s,, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,15 - 7,32 (m, 2 H) 7,57 - 7,77 (m, 4H) 7,78 - 7,93 (m, 2 H) 7,99 (d, J=6,57 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 37C:
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3,47 (s, 3 H) 4,13 (s, 3 H) 4,54 (s, 2 H) 6,27 - 6,42 (br, s, 1H) 7,09 (s, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 2 H) 7,56 - 7,78 (m, 4 H) 7,79 - 7,91 (m, 2 H) 8,00 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,78 (s, 1 H).
Primer 38: 1-(4-((3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)etanon
[0498]
[0499] Jedinjenje prema naslovu se dobija supstitucijom (6-metoksipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanona (Intermedijer 15) sa 1-(4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1-il)etanonom (Intermedijer 24) zatim sledi postupak koji je opisan za dobijanje Primera 20A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,28 - 1,44 (m, 2 H) 1,58 - 1,71 (m, 2 H) 2,05 (s, 3 H) 2,51 - 2,65 (m, 1 H) 2,72 (br, s,, 1 H) 3,00 - 3,19 (m, 1 H) 3,73 - 3,92 (m, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 4,32 (s, 2 H) 4,60 - 4,79 (m, 1 H) 6,44 (s, 1 H) 7,01 (t, J=8,59 Hz, 2 H) 7,36 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J=8,34, 5,31 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,65 (br, s,, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,79 - 7,89 (m, 2 H) 8,26 (s, 1 H); MS(ESI) 599.
Primer 39: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-fluorofenil)(piridin-3-il)metanol
[0500]
[0501] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,095 mL, 0,238 mmol) se dodaje u kapima špricem u rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (105,5 mg, 0,246 mmol, Intermedijer 16) u suvom THF (2,5 mL) u kupatilu sa suvim ledom i acetonom. Nakon 1,5 minuta, dodaje se u kapima rastvor komercijalno dostupnog (4-fluorofenil)(piridin-3-il)metanona (58,7 mg, 0,292 mmol) u suvom THF (0,2 mL). Reakciona smeša se meša 5 minuta u kupatilu sa suvim ledom i acetonom, nakon čega se reakciona posuda postavlja u ledeno kupatilo. Nakon 10 minuta, smeša se zagreva do sobne temperature i reakcija se gasi sa metanolom i vodom. Smeša se deli između vode i etil acetata. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom (silika gel, 10-50% EtOAc-Heksani nakon čega sledi 0-10% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,50 - 8,48 (m, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz,1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz,1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 3H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 6,42 - 6,40 (m, 1 H), 4,28 (s, 2H), 4,07 (s, 3H),; MS m/e 551,2 [M<+>H]<+>.
Primer 40: ((3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(piridin-3-il)(4-(trifluorometil) fenil)metanol
[0502]
[0503] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,07 mL, 0,175 mmol) se dodaje u kapima špricem u rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (75,9 mg, 0,177 mmol, Intermedijer 16) u suvom THF (3 mL) u kupatilu sa suvim ledom i acetonom. Nakon 1,5 minuta, dodaje se u kapima rastvor piridin-3-il(4-(trifluorometil)fenil)metanona (48,0 mg, 0,191 mmol, Intermedijer 26: korak b) u suvom THF (0,2 mL). Reakciona smeša se meša 5 minuta u kupatilu sa suvim ledom i acetonom, nakon čega se reakciona posuda postavlja u ledeno kupatilo. Nakon 10 minuta, smeša se zagreva do sobne temperature i reakcija se gasi sa metanolom i vodom. Smeša se deli između vode i etil acetata. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 10-50% EtOAc-Heksani) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 6,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (s, 3H),; MS m/e 602,1 [M<+>H]<+>.
Primer 41: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(3,4-dimetoksifenil)(piridin-3-il)metanol
[0504]
[0505] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,05 mL, 0,125 mmol) se dodaje u kapima špricem u rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (32,9 mg, 0,135 mmol, Intermedijer 16) u suvom THF (2 mL) u kupatilu sa suvim ledom i acetonom. Nakon 5 minuta, u kapima se dodaje rastvor (3,4-dimetoksifenil)(piridin-3-il)metanona (32,9 mg, 0,135 mmol, Intermedijer 27: korak b) u suvom THF (0,2 mL). Reakciona smeša se meša 5 minuta u kupatilu sa suvim ledom i acetonom, nakon čega se reakciona posuda postavlja u ledeno kupatilo. Nakon 10 minuta, smeša se zagreva do sobne temperature i reakcija se gasi sa zasidenim amonijum hloridom. Smeša se deli između vode i etil acetata. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom, Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 20-100% EtOAc-Heksani) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,57 - 7,52 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 6,44 -6,42 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),; MS m/e 593,2 [M<+>H]<+>.
Primer 42: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-(dimetilamino)fenil)(piridin-3-il)metanol
[0506]
[0507] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u primeru 41 upotrebom (4-(dimetilamino)fenil)(piridin-3-il)metanona (Intermedijer 28: korak b) umesto (3,4-dimetoksifenil)(piridin-3-il)metanona (Intermedijer 27: korak b), izuzev sirovog proizvoda koji je prečišden upotrebom solvnetnog sistema 0-5% MeOH-DCM da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,44 - 6,41 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,96 (s, 6H); MS m/e 576,3 [M<+>H]<+>.
Primer 43: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0508]
[0509] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,07 mL, 0,175 mmol) se dodaje u kapima špricem u rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (75,8 mg, 0,177 mmol, Intermedijer 16) u suvom THF (3 mL) u kupatilu sa suvim ledom i acetonom. Nakon 1 minuta, u kapima se dodaje rastvor (4-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (37,8 mg, 0,185 mmol, Intermedijer 29: korak b) u suvom THF (0,6 mL). Reakciona smeša se meša 5 minuta u kupatilu sa suvim ledom i acetonom, zatim se zagreva do sobne temperature i reakcija se gasi sa metanolom i vodom. Smeša se deli između vode i etil acetata. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0-50% EtOAc-Heksani) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čista pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 2H), 6,45 - 6,40 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); MS m/e 554,1 [M<+>H]<+>.
Example 44: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(3,4-dihlorofenil)(piridin-3-il)metanol
[0510]
[0511] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,07 mL, 0,175 mmol) se dodaje u kapima špricem u rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (78,6 mg, 0,183 mmol, Intermedijer 16) u suvom THF (3 mL) u kupatilu sa suvim ledom i acetonom. Nakon 1 minuta, u kapima se dodaje rastvor (3,4-dihlorofenil)(piridin-3-il)metanona (50,2 mg, 0,199 mmol, Intermedijer 30: korak b) u suvom THF (0,2 mL). Reakciona smeša se meša 10 minuta u kupatilu sa suvim ledom i acetonom, nakon čega se reakciona posuda postavlja u ledeno kupatilo. Nakon 20 minuta, smeša se zagreva do sobne temperature i reakcija se gasi sa metanolom. Smeša se deli između vode i etil acetata. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Organskafaza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0-50% EtOAc-Hekasani) sa se dobije jedinjenje prema naslovu kao čisto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,5,0,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 -7,58 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,4, 1,9 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,07 (s, 3H); MS m/e 601,1 [M<+>H]<+>.
Primer 45: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(piridin-3-il)metanol
[0512]
[0513] Suspenzija 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolina (214,5 mg, 0,495 mmol, Intermedijer 6: korak c) u suvom THF (5 mL) se zagreva toplotnim pištoljem da se obrazuje rastvor. Rastvor se hladi u kupatilu sa suvim ledom i acetonom 2 minuta, nakon čega se dodaje u kapima špricem rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,18 mL, 0,45 mmol). Nakon 1 minuta, dodaje se u kapima rastvor komercijalno dostupnog (4-hlorofenil)(piridin-3-il)metanona (0,117 mg, 0,541 mmol) u suvom THF (0,2 mL). Reakciona smeša se meša 5 minuta u kupatilu sa suvim ledom i acetonom, nakon čega se reakciona posuda postavlja u ledeno kupatilo koje se zagreva do sobne temperature. Reakcija se gasi sa zasidenim amonijum hloridom. Smeša se deli između vode i etil acetata. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 50-100% EtOAc-Heksani) nakon čega sledi hromatografija sa reverznom fazom (acetonitril mas/ 0,05% TFA u vodi). Obrazuje se proizvod slobodne baze da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čisto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,50 (s, 1H), 8,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 3H), 7,60 -7,55 (m, 2H), 7,33 -7,20 (m, 7H), 6,44 - 6,41 (m, 1 H), 4,52 (s, 2H), 4,03 (s, 1H); MS m/e 571,1 [M<+>H]<+>.
Primer 46: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-fluorofenil)(piridin-3-il)metanol
[0514]
[0515] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u primeru 45 upotrebom komercijalno dostupnog (4-fluorofenil)(piridin-3-il)metanona umesto (4-hlorofenil)(piridin-3-il)metanona.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,5,0,5 Hz, 1H), 7,68 -7,62 (m, 3H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 2,4, 1,9
Hz, 1H), 4,51 (s, 2H); MS m/e 555,1 [M<+>H]<+>.
Primer 47: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-metoksifenil)(piridin-3-il)metanol
[0516]
[0517] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u primeru 45 upotrebom (4-metoksifenil)(piridin-3-il)metanona (Intermedijer 31: korak b) umesto (4-hlorofenil)(piridin-3-il)metanona,<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d,J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,11(m, 2H), 6,84 - 6,78 (m, 2H), 6,42 - 6,39 (m, J = 4,3, 2,1 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,77 (s, 3H),; MS m/e 567,1 [M<+>H]<+>.
Primer 48: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(3-fluorofenil)(piridin-3-il)metanol
[0518]
[0519] Jedinjenje prema naslovu se dobija analogno prema postupku u primeru 45 upotrebom (3-fluorofenil)(piridin-3-il)metanona (Intermedijer 32: korak b) umesto (4-hlorofenil)(piridin-3-il)metanona, izuzev toga da su 1,2 ekvivalneti Intermedijera 32: korak b i 1,1 ekvivalenti n-BuLi upotrebljeni u odnosu na 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihlorohinolin (Intermedijer 6: korak c).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,3 Hz,1H), 8,46 - 8,42 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2,5,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (td, J = 8,1, 6,0 Hz,1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,51 - 6,49 (m, 1H), 4,59 (s, 2H); MS m/e 555,1 [M<+>H]<+>.
Primer 49: (3-Benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-pirazol4-il)metanol•TFA
[0520]
[0521] Rastvor 4-jodo-1-metil-1H-pirazola (83,8 mg, 0,403 mmol) u THF (0,8 mL) se dodaje u ukapima pod u rastvor n-BuLi na-72 °C (0,156 mL, 0,403 mmol, 2,6 M u heksanu) u THF (0,5 mL). Dobijena smeša se meša na -72 °C 25 minuta, i nakon toga setretira u kapima sa rastvoromnerazdvojne smeše (3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)metanona (79 mg, 0,185 mmol, Intermedijer 33: korak d) i etil 3-benzil-2,4-dihlorohinolin-6-karboksilata (66 mg, 0,183 mmol, Intermedijer 33: korak c) u THF (0,8 mL) i meša na -72 °C 30 minuta. reakcija žute boje se zagreva do 0 °C tokom 15 minuta i meša dodatnih 15 minuta na 0 °C. Čista amber reakcija se gasi sa 5 M vodenim NH4Cl (3 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa 4:1 etar/DCM (2 x 3 mL), i kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju. Ostatak se postavlja na fleš hromatografiju sa heptanom 20% EtOAc/heptan gradient i dalje prečišdava sa C18 HPLC (20% do 100% CH3CN, sa 0,1% TFA u celini) da se dobije, nakon liofilizacije, jedinjenje prema naslovu kao prah žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,33 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,96, 8,80 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 4H), 7,16 - 7,31 (m, 6H), 4,53 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); MS m/e 507,7 [M<+>H]<+>.
Primer 50: (3-Benzil-2,4-dimetilhinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0522]
[0523] Rastvor (3-benzil-2,4-dimetilhinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (12,4 mg, 0,0349 mmol, Intermedijer 34: korak d) i 4-hlorojodobenzen (33,3 mg, 0,14 mmol) u THF (0,5 mL) se meša na ∼-70 °C) dok se n-BuLi (53,9 mL, 2,59 M u heksanu, 0,14 mmol) se dodaje u kapima pod argonom. Dobijeni žuti rastvor se meša dok se kupatilo od suvog leda i etra zagreva na sobnoj temperaturi preko nodi. Čista reakcija žute boje se nakon toga gasi sa 1 M vodenim NaHCO<3>(3 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (1 x 5 mL), i organski sloj se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se prečišdava pomodu C18 HPLC (20% do 100% CH3CN, sa 0,1% TFA u celini) to provide, da se dobije, nakon liofilizacije, jedinjenje prema naslovu kao prah bele boje.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 9,00 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,99 - 8,07 (m, 1H), 7,42 - 7,50 (m, 4H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,88 (s, 3H); MS m/e 468,0 [M<+>H]<+>.
Primer 51: 3-Benzil-6-((4-fluorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-N-metil-4-(trifluorometil)hinolin-2-karboksamid
[0524]
[0525] 5-Bromo-1-metil-1H-imidazol (1,36 mL, 0,5 M u DCM preko 3A molekulskih sita, 0,678 mmol) tretira se sa EtMgCl (0,325 mL, 2,09 M u THF, 0,678 mmol) u kapima pod argonom uz mešanje na sobnoj temperaturi preko 1 minuta, i dobijena prozirna/polu-neprozirna reakcija se meša na sobnoj temperaturi 20 minuta. Ona se u kapima preko 2 minuta sa rastvorom 3-benzil-6-(4-fluorobenzoil)-N-metil-4-(trifluorometil)hinolin-2-karboksamida (90,4 mg, 0,194 mmol, Intermedijer 35: korak f) u DCM (1,2 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i dobijena narandžasta reakcija se odmah meša na 40 °C 13 sati. Dobijena neprozirna smeša narandžaste boje se hladi do sobne temperature podeli sa 5 M vodenim NH4Cl (3 mL), i vodenisloj se ekstrahuje sa DCM (1 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede i koncentruju. Ostak se izlaže fleš hromatografiji suvim punjenjem upotrebom 2:3 toluen/aceton (izokratskim eluiranjem) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao pena bledo žute boje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,32 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 10,61 Hz, 1H), 7,30 -7,38 (m, 3H), 7,10 - 7,24 (m, 4H), 6,97 - 7,09 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,89 (d, J = 5,05 Hz, 3H); MS m/e 549,2 [M<+>H]<+>.
Primer 52: (2-hloro-3-(4-metoksibenzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanol•TFA
[0526]
[0527] 6-Bromo-2-hloro-3-(4-metoksibenzil)hinolin (0,200 g, 0,551 mmol, Intermedijer 17: korak a) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanon (0,135 g, 0,662 mmol, Intermedijer 13) kombinuju se u suvom THF (5 mL), hlade do -78 °C zatim tretiraju u kapima sa n-BuLi (0,448 mL, 0,717 mmol; 1,6 M u heksanima). Smeša se meša 30 minuta nakon čega se zagreva do 0 °C. Mešanje se nastavlja 1 sat nakon čega se gasi zasidenim vodenim NH4Cl, i zagreva do sobne temperature. Nakon mešanja od 10 minuta slojevi se razdvajaju i vodenisloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ektrakti se suše preko Na2SO4, cede, isparavaju u vakuumu i postavljaju na hromatografiju (0 - 100% EtOAc u DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu nakon daljeg prečišdavanja upotrebom Gilson HPLC postupaka (H2O/acetonitrile/1% TFA).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,03 (s, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 4,19 (s, 2 H) 6,88 (d,J=8,31 Hz, 2 H) 7,14 - 7,22 (m, 3 H) 7,65 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,00 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,07(s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H); MS (EI) 476.
Primer 53: (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil)benksil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0528]
[0529] Izopropil magnezijum hlorid LiCl kompleks (1,3 M u THF, 0,7 mL, 0,904 mmol) se dodaje u rastvor 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (0,2 g, 0,904 mmol) u suvom THF 5 mL) na 0 °C. Smeša se meša na 0 °C pet minuta zatim na sobnoj temperaturi 30 minuta. Suspenzija (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil) benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,085 g, 0,181 mmol, Intermedijer 38: korak b) u THF (5 mL) se brzo dodaje na 0 °C i reakciona smeša se meša i zagreva na sobnoj temperaturi. Homogeni dilibarni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 4 časa, zatim zagreva na 45 °C 12 sati. Jednom kada se ohladi, reakciona smeša se gasi sa zasidenim vodenim NH4Cl, rastvara sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Ekstrakti EtOAc se ispiraju sa rastvorom soli, suše (Na2SO4), cede, isparavaju u vakuumu i postavljaju na hromatografiju (DCM/MeOH) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H),7,87 - 8,00 (m, 1H), 7,78 - 7,87 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32(s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,01 (s, 3H); MS (ESI) 617,9.
Primer 54A
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(4-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•TFA
[0530]
[0531] U rastvor (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,12 g, 0,253 mmol, Intermedijer 38: korak b) u suvom THF (5 mL) se polako dodaje 4-fluorofenil magnezijum bromid (1 M u THF, 1,15 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko nodi zatim na 50 °C 2 sata. Jednom kada se ohladi, reakciona smeša se gasi sa zasudenim vodenim NH4Cl, razblažuje sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Ekstrakti EtOAc se ispiraju sa rastvorom soli, suše (Na2SO4), cede, isparavaju u vakuumu i postavljaju na hromatografiju (DCM/MeOH) da se dobije proizvod koji se dalje prečišdava pomodu HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (br, s,, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,6,2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,36 (s,2H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,17 (s, 3H); MS (ESI) 565,9.
[0532] (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(4-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se prečišdava pomodu HPLC (Chiralpak AD kolona, 250 gram, 50:50 % metanol:etanol kao eluent, 80 mL/minut brzina protoka, 240 nm talasna dužina) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 54B:<1>H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,03 - 8,14 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,52 - 7,62 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,30 -7,39 (m, 2H), 6,96 - 7,10 (m, 2H), 6,35 - 6,49 (m, 1 H), 4,37 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), masa izrač.,C29H25ClFN3O4S, 566,05; m/z nađeno, 566,1 i drugi enantiomer koji e obija ispiranjem je Primer 54C:<1>H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,86 (m, 3H), 7,52 - 7,62 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J =8,6, 5,1 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,01 (s, 3H) masa izrač.,C29H25ClFN3O4S, 566,05; m/z nađeno, 566,1.
Primer 55A: 3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)hinolin-2-ol
[0533]
[0534] U rastvor (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1Himidazol-5-il)metanola (0,32 g, 0,561 mmol, Primer 33A) u metanolu (1,5 mL) dodaje se 6,6 M vodeni HCl (5 mL). Dobijeni rastvor se meša 4 dana, hladi na ledenom kupatilu i dodaje se u kapima vodeni rastvor NaOH (3 M) do baznog pH. Sirovi proizvod se izoluje ceđenjem nakon toga hromatografijom (10%MeOH u DCM, gradientu) da se dobije proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,23 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 - 7,77 (m, 4H), 7,32 - 7,48 (m, 6H), 7,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,32 (s,3H); MS (ESI) 556.
[0535] 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)hinolin-2-ol se prečišdava pomodu HPLC (Diacel OD kolona, 250 gram, 100 % metanol eluent, 80 mL/minut, 240 nm talasna dužina) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 55B:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,13 -12,33 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 -7,76 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 4H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,31 (s, 3H) masa izrač., C30H23C12N5O2, 556,45; m/z nađeno, 556,2 i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 55C:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,18 (br, s,, 1H), 8,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 - 7,74 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 5H), 7,32 -7,37 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), masa izač., C30H23C12N5O2, 556,45; m/z nađeno, 556,2.
Primer 56: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolin-6-il)bis(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0536]
[0537] n-Butillitijum (1,6 M u heksanu; 0,5 mL, 0,718 mmol) dodaje se u kapima u suspenziju 3-(4-(1Hpirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksi-8-metilhinolina (0,29 g, 0,653 mmol, Intermedijer 19: korak b) u suvom THF (4 mL) tokom perioda od 2 minuta na -78 °C. Heterogena smeša bis(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,14 g, 0,653 mmol, Intermedijer 39: korak b) u THF (3 mL) se dodaje kao gusta masa i meša u kontinuitetu na– 78 °C 5 minuta. Dobijena homogena smeša se zagreva do 0 °C i meša 10 minuta. Smeša se zagreva do sobne temperature i dodaje se zasideni vodeni rastvor NH4Cl nakon čega se dodaje EtOAc. Dodaje se H2O i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa rastvorom soli, suše preko Na2SO4, cede, isparavaju do isušivanja. Sirovi proizvod seprečišdava hromatografijom (10%MeOH u CH2Cl2; gradient) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 - 8,04 (m, 1H), 7,79- 7,89 (m, 1H), 7,65 -7,71 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,34 - 7,45 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 6,36 - 6,52 (m, 2H), 4,31 (s,2H), 4,10 (s, 3H), 3,53 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), masa izrač., C30H28ClN7O2, 554,05; m/z nađeno, 554,2.
Primer 57: (4-hloro-2-metoksi-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)bis(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol•Sukcinat
[0538]
[0539] U hladnu (vodeno kupatilo) smešu 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (0,13 g, 0,82 mmol) u suvom THF (2 mL) dodaje se u kapima izopropil magnezijum hlorid (2M u THF, 0,37 mL, 0,773 mmol). Dobijena zamudena smeša se meša u hladnom kupatilu 10 minuta i polako se dodaje rastvor (4-hloro-2-metoksi-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,27 g, 0,468 mmol, Intermedijer 40: korak e) i LaCl3,2LiCl (0,86mL, 0,515 mmol) u suvom THF (2 mL). Mešanje se nastavlja na 0 °C 40 i dodaje se zasideni vodeni rastvor NH4Cl. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2X). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa rastvorom soli, suše preko Na2SO4, cede i isparavaju u vakuumu. Proizvod se taloži pomodu acetonitrila i cedi, ispira sa acetonitrilom i suši da se dobije slobodna baza jedinjenja prema naslovu koa čvrsta supstanca bele boje. Jedinjenje prema naslovu se suspenduje u THF (1 mL) i dodaje se (1 ekvivalent) dilibarne kiseline. Dobijeni čisti homogeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi petnaest minuta i rastvarač se uklanja pod uslovima smanjenog pritiska da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 6,36 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,02 - 4,14 (m, 3H), 3,50 (s, 6H), 3,01 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); masa izrač., C28H28ClN5O4S, 566,08; m/z nađeno, 566,2.
Primer 58A
(3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-8-fluoro-2-metoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0540]
[0541] n-BuLi (1,6 M u heksanima, 1,45 mL) se dodaje u smešu 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-8-fluoro-2-metoksihinolina i 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2,8-dimetoksihinolin (0,82 g, 1,781 mmol, Intermedijer 41: korak b) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0,5 g, 1,96 mmol, Intermedijer 36: korak c) u suvom THF 20 mL) na -78 °C tokom perioda od 2 minuta pri čemu se dobija dilibarni rastvor. Mešanje se nastavlja na -78 °C 10 i reakcija se zagreva do 0 °C pri čemu se dobija rastvor bledo žute boje. Smeša se meša 40 minuta, dodaje se zasideni vodeni rastvor NH4Cl i smeša se zagreva do sobne temperature. Dodaje se voda i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede, isparavaju u vakuumu i dobijena sirova smeša se postavlja na hromatografiju (DCM/5% MeOH u EtOAc, gradient) da se dobiju jedinjenja prema naslovu kao smeše. Daljim prečišdavanjem pomodu revetzno-fazne HPLC dobija se navedeno jedinjenje prema naslovu (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-8-fluoro-2-metoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6(trifluorometil)piridin-3-il)metanol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,81 (s, 1H), 7,79 - 7,96 (m, 3H), 7,62 - 7,74 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,26-6,57 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,00 -4,22 (m, 3H), 3,36 (s, 3H); MS (ESI), 623,2. (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-8-fluoro-2-metoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se prečišduju pomodu HPLC (Diacel OD kolona, 0,2% izopropilamin u acetonitrilu, 80 mL/minut, 254 nm talasne dužine) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 58B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,71 - 8,90 (m, 1H), 7,81 - 8,00 (m, 4H), 7,60 - 7,73 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,24 - 6,52 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,39 (s, 3H),623,2 masa izrač., C31H23ClF4N6O2, 623,0; m/z nađeno, 623,1 i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 58C::<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,83 (br, s,, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 4H), 7,69 (s, 2H), 7,48 - 7,63 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,43 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,42 (br, s,, 3H) masa izrač., C31H23ClF4N6O2, 623,0; m/z nađeno, 623,2.
Primer 59A
(3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2,8-dimetoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0542]
[0543] n-BuLi (1,6 M u heksanima, 1,45 mL) se dodaje u smešu 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-8-fluoro-2-metoksihinolina i 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2,8-dimetoksihinolina (0,82 g, 1,781 mmol, Intermedijer 41: korak b) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0,5 g, 1,96mmol, Intermedijer 36: korak c) u suvom THF 20 mL) na -78 °C u periodu od 2 minuta pri čemu se dobija dilibarni rastvor. Mešanje se nastavlja na -78 °C 10 minuta i reakcija se zagreva do 0 °C pri čemu se dobija rastvor bledo žute boje. Smeša se meša 40 minuta, dodaje se zasideni vodeni rastvor NH4Cl i smeša se zagreva do sobne temperature. Dodaje se voda i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede, isparavaju u vakuumu i dobijena sirova smeša se postavlja na hromatografiju (DCM/5% MeOH u EtOAc, gradient) da se dobiju jedinjenja prema naslovu kao smeše. Daljim prečišdavanjem pomodu revetznofazne HPLC dobija se navedeno jedinjenje prema naslovu (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2,8-dimetoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol- 5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 -7,98 (m, 2H), 7,58 - 7,72 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,31 (s,2H), 4,04 - 4,20 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,37 (s, 3H); MS (ESI) 635,2.
[0544] (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2,8-dimetoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se prečišdava pomodu hiralnog HPLC (Diacel OD kolona, 0,2% izopropilamin u acetonitrilu, 80mL/minut, 254 nm talasna dužina) da se dobiju dva enantiomera. Svaki enantiomer se konvertuje u sukcinatnu so dodavanjem dilibarne kiseline (1 ekvivalent) u suspenziju slobodne baze u suvom THF. Dobijena homogena smeša se meša 15 minuta i rastvarač se uklanja u uslovima smanjenog protiska da se dobije so kao čvrsta amorfna supstanca. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 59B:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,21 (br, s,, 2H), 8,80 (s,1H), 8,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 - 8,04 (m, 2H), 7,63 - 7,80 (m, 3H), 7,10 - 7,58 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 6,26 (s, 1H),4,26 (s, 2H), 3,94 - 4,09 (m, 3H), 3,74 - 3,94 (m, 3H), 3,10 - 3,44 (m, 3H), 2,41 (m, 4H), masa izrač., C32H26ClF3N6O3, C4H6O4, 635,04/753,13; m/z nađeno, 635,2 i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 59C:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,10 - 12,38 (broad s, 1H), 8,69 - 8,87 (m, 1H), 8,34-8,47 (m, 1H), 7,84 - 8,01 (m, 2H), 7,65 - 7,79(m, 3H), 7,43 - 7,53 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,12 -7,24 (m, 1 H), 6,42 - 6,58 (m, 1H), 6,18 - 6,33 (m, 1H),4,26 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 2,41 (m, 4H) masa izrač., C32H26ClF3N6O3, C4H6O4,635,04/753,13; m/z nađeno, 635,2.
Primer 60A: 1-(4-((3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-imidaksol-5-il)metil)piperidin-1-il)etanon
[0545]
[0546] Rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (0,558 g, 1,30 mmol; Intermedijer 16) u THF (13 mL) se meša pod argonom na ∼-70°C) dok se n-BuLi (2,56 M u heksanima, 0,484 mL, 1,24 mmol) dodaje u kapima tokom 1,5 minuta. Nakon dodatnih 2,5 minuta, rastvor 1-(4-(1-metil-1H-imidazole-5-karbonil) piperidin-1-il)etanona (0,322 g, 1,37 mmol, Intermedijer 42: korak c) u THF (4,5 mL) se dodaje u kapima tokom 2,5 minuta, i tamna smeša se meša u haldnom kupatilu dodatnih 5 minuta. Zatim se uklanja kupatilo sa suvim ledom i acetonom i reakcija se meša 5 minuta na sobnim uslovima pre nego što se prebaci u ledeno kupatilo. Nakon mešanja od 2,5 sati na ∼0 °C, reakcija se gasi sa 5 M vodenim rastvorom NH4Cl (2 mL) i organski sloj se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se postavlja na fleš hromatografiju sa DCM do 10% MeOH/DCM gradientom da se dobije jedinjenje prema naslovu kao pena svetlo žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) (dva konformera) δ ppm 8,17 (br, s,∼0,5H), 8,12 (br, s, ∼0,5H), 7,85 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,78, 8,84 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,59Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,21 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,43 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 13,14 Hz, ∼0,5H), 4,47 - 4,61 (m, ∼0,5H), 4,32 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,89 (d, J = 13,41 Hz, ∼0,5H), 3,69 (d, J = 13,14 Hz, ∼0,5H), 3,25 (s, ∼1,5H), 3,21 (s, ∼1,5H), 3,10 - 3,18 (m, ∼0,5H), 2,87 - 3,00 (m, ∼0,5H), 2,60 (t, J = 12,13 Hz, ∼0,5H), 2,35 - 2,51 (m, ∼1,5H), 2,29 (d, J = 13,40 Hz, ∼0,5H), 2,21 (d, J = 13,14 Hz, ∼0,5H), 2,00 (s, ∼1,5H), 1,95 (s, ∼1,5H), 1,10 - 1,46 (m, 3H), MS m/e 585,3 [M<+>H]<+>.
[0547] Primer 60A je prečišden pomodu hiralne HPLC (Chiralpak OD, 100% EtOH) da se dobiju 2 enantiomera. Da bi se enantiomeri konvertovali u njihove sukcinatne soli, rastvaraju se u CH3Cn tretiraju sa 1,0 ekvivalentom 0,1 M dilibarne kieline 95:5 v/v CH3CN/voda da se dobiju homogeni rastvori, zamrznu (sa dodatom vodom koja je neophodna da se osigura potpunozamrzavanje), i liofilizuju. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 60B•dilibarna kiselina:<1>H NMR (400 MHz, MeOHd4) (dva konformera) δ ppm 8,22 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,68 (d, J =2,02 Hz, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 3H), 7,51 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 3H), 6,49 (m, 1H), 4,62 (d, J = 12,6 Hz,∼0,5H), 4,43 (d, J = 12,6 Hz, ∼0,5H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,01 (d, J = 13,4 Hz, ∼0,5H), 3,81 (d, J = 13,4 Hz, ∼0,5H),3,33 (s, ∼1,5H), 3,32 (s, ∼1,5H), 3,25 (m, ∼0,5H), 3,01 (td, J = 13,14, 2,78 Hz, ∼0,5H), 2,74 (m, ∼0,5H), 2,45 - 2,64 (m,∼1,5H), 2,55 (s, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,06 (s, ∼1,5H), 2,00 (s, ∼1,5H), 1,09 - 1,56 (m, 3H); MS m/e 584,8 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 60C•dilibarna kiselina:<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) (dva konformera) δ ppm 8,22 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m,2H), 7,50 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,33 - 7,39 (m, 3H), 6,48 (m, 1H), 4,62 (d, J = 13,14 Hz, ∼0,5 H), 4,43 (d, J = 13,0 Hz,∼0,5H), 4,32 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,00 (d, J = 13,64 Hz, ∼0,5H), 3,79 (d, J= 13,64 Hz, ∼0,5H), 3,34 (s, ∼1,5H), 3,33 (s,∼1,5H), 3,25 (m, ∼0,5H), 2,99 (td, J = 2,53, 13,14 Hz, ∼0,5H), 2,73 (m, ∼0,5H), 2,44 - 2,64 (m, ∼1,5H), 2,56 (s, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (s, ∼1,5H), 1,99 (s, ∼1,5H), 1,08 - 1,57 (m, 3H); MS m/e 585,3 [M<+>H]<+>.
Primer 61: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)bis(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0548]
[0549] Rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (0,271 g, 0,632 mmol; Intermedijer 16) u THF (6 mL) se meša pod argonom na ∼-70°C) dok se n-BuLi (1,63 M u heksanima, 0,368 mL, 0,6 mmol) dodaje u kapima špricem tokom 1 minuta. Nakon dodatnih 2 minuta, rastvor bis(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (0,128 g, 0,664 mmol; Intermedijer 43) u THF (6 mL) se dodaje u kapima tokom 2 minuta, i reakcija se zagreva na sobnoj temperaturi preko nodi kako se kupatilo od suvog leda i acetona polako zagreva (11 sati). Dobijena žuta smeša se u jednom delu gasi na 0 °C sa 5 M vodenim rastvorom NH4Cl (1 mL), i organski sloj se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se postavlja na hromatografiju suvim punjenjem sa DCM do 100% EtOAc gradijent da se dobije nečisto jedinjenje prema naslovu. Zatim se triturira od ∼0,5 mL DMSO ∼2 mL MeOH na 70 °C, i neprozirna mlečna smeša se hladi do sobne temperature, cedi, i beli proizvod ceđenja se ispira sa MeOH (2 x 2 mL). Prozvod ceđenja se suši na vazduhu na 110 °C da se dobije jedinjene prema naslovu kao prah bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,41 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, J = 4,55 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,19 (s, 2H), 6,51 (s,1H), 4,30 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (s, 6H); MS m/e 542,3 [M<+>H]<+>.
Primer 62A: (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil) piridin-3-il)metanol
[0550]
[0551] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 1,85 mL, 4,62 mmol) se dodaje u kapima pomodu šprica u rastvor 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolina (2,00 g, 4,65 mmol, Intermedijer 47: korak d) u suvom THF (30 mL) u kupatilu od suvog leda i acetona. Nakon 1,5 minuta, dodaje se u kapima rastvor (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (1,26 g, 4,92 mmol, Intermedijer 36: korak c) u suvom THF (5 mL). Reakciona smeša se meša 2 minuta i u kupatilu od suvog leda i acetona, nakon čega se reakciona posuda postavlja na ledeno kupatilo. Nakon 10 minuta, smeša se zagreva do sobne temperature i reakcija se gasi sa zasidenim amonijum hloridom. Smeša se deli između vode i DCM. Odvojena vodena faza se dalje ekstrahuje sa DCM. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje. MS m/e 607,2.
[M<+>H]<+>Primer 62A se prečišdava hiralnom HPLC (ChiralPak AD, 50:50 metanol/etanol) da se dobiju dva enantiomera, Primer 62B i Primer 62C, Privni enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 62B:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H),7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,29 (s, 3H),; MS m/e 607,2 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 62C:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,1Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,30 (s,3H),; MS m/e 607,2 [M<+>H]<+>.
Primer 63A: 4-((4-hloro-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-metoksihinolin-3-il)metil)benzonitril•TFA
[0552]
[0553] Rastvor n-BuLi (1,6 M rastvor u heksanima, 0,32 mL, 0,80 mmol) se dodaje u kapima pomodu šprica u rastvor 4-((6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolin-3-il)metil)benzonitrila (310, mg, 0,800 mmol, Intermedijer 44: korak d) i (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (196 mg, 0,800 mmol, Intermedijer 1, korak b) u suvom THF (8 mL) na -78 °C. Reakciona smeša se meša 30 minuta na -78 °C i zagreva do sobne temperature preko nodi. Reakcija se gasi upotrebom zasidenog vodenog rastvora NH4Cl nakon čega se dodaje DCM. Slojevi se razdvajaju, organske materije se suše (MgSO4), cede, i koncentruju. Za prečišdavanje se koristi reverzno fazna HPLC pri čemu se dobija izolovano jedinjenje prema naslovu kao TFA do.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (s, 1H), 8,02 (d,J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 3H), 7,39 - 7,36 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, 4H), 7,29 -7,27 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,61 (s, 3H),; MS m/e 529,2 [M<+>H]<+>, Primer 63A se prečišdava pomodu hiralne HPLC (ChiralPak AD, 50:50 metanol/etanol) da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 63B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,09 (s, 1H), 8,06 -8,04 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 3H), 7,37 (d, J= 9,2 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,55 (s, 3H),; MS m/e 529,2 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 63C:<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,11 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,8,2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 6H), 6,37 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,50 (s, 3H),; MS m/e 529,1 [M<+>H]<+>.
Primer 64A: (3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0554]
[0555] Izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid kompleks (1,3 M u tetrahidrofuranu, 2,0 mL, 2,60 mmol) se doadaje u ledeni rastvor 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (444 mg, 2,76 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL). Dobijena bela suspenzija se meša 5 minuta nakon čega se kupatilo za hlađenje uklanja. Nakon 10 minuta, suspenzija se dodaje u kapima špricem u smešu (3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)metanona koji je ohlađen u hladnom kupatilu (772 mg, 1,59 mmol, Intermedijer 45, korak e) kompleks rastvora lantanum(III) hlorid bis(litijum hlorid) (0,6 M u tetrahidrofuranu, 5,25 mL, 3,16 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL). Nakon 20 minuta, dodaje se zasideni vodeni rastvor amonijum hlorida (2 mL) nakon čega se kupatilo za hlađenje uklanja. Smeša se razblažuje sa vodom (25 mL) i etil acetatom (50 mL). Slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (25 mL). Organski slojevi se kombinuju i kombinovsni rastvor se suši pomodu natrijum sulfata. Osušeni rastvor se cedi i proizvod ceđenja se apsorbuje na 6 g silika gela za fleš hromatografiju sa suvim punjenjem na silika gelu ispiranjem sa početnim 100% dihlorometanom 5 minuta, sa povedanjem 7% metanol-dihlorometana tokom 30 minuta da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (s,1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d,J = 1,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 4H), 6,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,12 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); MS m/e 571,1 [M<+>H]<+>. (3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-il)metanol se prečišdava pomodu HPLC (Chiralpak IA kolona, 50 mm x 250 mm, etanol sa 0,2% trietilaminom kao eluentom, 30 mL/minut, 254 nm talasna dužina) da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 64B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 4H), 6,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); MS m/e 571,1 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 64C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (s, 4H), 6,38 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); MS m/e 571,1 [M<+>H]<+>.
Primer 65A
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-(hidroksi(l-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-8-metilhinolin-2,4-dikarbonitril
[0556]
[0557] Mikrotalasna posuda je napunjena sa (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihloro-8-metilhinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanolom (310 mg, 0,497 mmol, Primer 84), Zn(CN)2(75,9 mg, 0,646 mmol), Pd2dba3 (46,6 mg, 0,0510 mmol), cinkanim prahom (6,52 mg, 0,0990 mmol), i dicikloheksil(2’,4’,6’-triziopropil-*1,1’-bifenil]-2-il)fosfinom (X-Phos, 24,5 mg, 0,0500 mmol). Dimetilacetamid (2,6 mL) se nakon toga dodaje i smeša se smeša se prečisti sa azotom 5 minuta i postavi u prethodno zagrejani aluminiumski blok na 120 ° 1,5 sati. Smeša se hladi do sobne temperature i filtrira kroz Celite®, i ispira sa EtOAc i rastvarači se uklanjnju pod uslovima smanjenog pritiska. LCMS analiza pokazuje nepotpunu konverziju, tako da se dodaju dopunski delovi Zn(CN)2, Pd2dba3, cinkanog praha, X-Phos, i DMA (u količinama kao što je gore navedeno), azot obrazuje mehuride kroz smešu u trajanju od 5 minuta, i smeša se zagreva na 120 °C 4 sata. Smeša se hladi do sobne temperature i filtrira kroz Celite®, i ispira sa EtOAc. Pokušajem izolacije fleš hromatografijom na koloni (5% MeOH u dihlorometanu) dobija se nečista smeša. Daljim prečišdavanjem pomodu RP-HPLC (1 do 99% acetonitril/voda/ 0,05% TFA), nakon čega sledi konverzija u slobodnu bazu (neutralizovanu sa zasidenim vodenim NaHCO3i ekstrahovanu sa etil acetatom) i organski delovi se koncentruju da se dobije jedinjenje prema naslovu, MS (ESI) 605,3.
[0558] 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-(hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-8-metilhinolin-2,4-dikarbonitril se prečišdava pomodu hiralne HPLC (Chiralcel OD, 100% etanol) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji e dobija ispiranjem je Primer 65B:<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,58 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,52-6,38 (m, 2H), 4,63 (s,2H), 3,40 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); MS m/e 605,2 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobja ispiranjem je Primer 65C:<1>H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 (s, 1H), 8,24 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75-7,58 (m, 5H),7,49 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 6,50 (br s, 1H), 6,45 (br s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); MS m/e 605,2 [M<+>H]<+>, Primer 66A
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-((4-cijanofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-8-metilhinolin-2,4-dikarbonitril
[0559]
[0560] Mikrotalasna posuda je napunjena sa (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihloro-8-metilhinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (240 mg, 0,408 mmol, Primer 85), Zn(CN)2(62,2 mg, 0,530 mmol), Pd2dba3 (38,2 mg, 0,0420 mmol), cinkanim prahom (5,34 mg, 0,0820 mmol), i dicikloheksilom(2’,4’,6’-triizopropil-*1,1’-bifenil]-2-il)fosphin (X-Phos, 20,1 mg, 0,0410 mmol), Nakon toga se dodaje dimetilacetamid (2,1 mL) dodaje i smeša se smeša se prečisti sa atomom azota 10 minuta i postavi u prethodno zagrejani aluminiumski blok na 120 °C 1,5 sati. Smeša se hladi do sobne temperature, cedi kroz Celite®, i ispira sa EtOAc. LCMS analiza pokazuje nepotpunu konverziju, tako da se dodaju dopunski delovi Zn(CN)2, Pd2dba3, cinkanog praha, X-Phos, i DMA (u količinama kao što je gore navedeno), azot obrazuje mehuride kroz smešu u trajanju od 10 minuta, i smeša se zagreva na 120 °C 4 sata. Smeša se hladi do sobne temperature i filtrira kroz Celite®, i ispira sa EtOAc. Pokušajem izolacije fleš hromatografijom na koloni (5% MeOH u dihlorometanu) dobija se nečista smeša. Daljim prečišdavanjem pomodu RP-HPLC (1 to 99% Acetonitril/voda/0,05% TFA) nakon čega sledi konverzija u slobodnu bazu (neutralizovanu sa zasidenim vodenim NaHCO3i ekstrahovanu sa etil acetatom) i organski delovi se koncentruju da se dobije jedinjenje prema naslovu,, MS (ESI) 561,3.
[0561] 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-cijanofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-8-metilhinolin-2,4-dikarbonitril se prečišdava pomodu hiralne HPLC (Chiralcel OD, 50% etanol/50% metanol) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 66B:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 11,6, 8,6 Hz, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (s,1H), 6,45 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); MS m/e 561,3 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobja ispiranjem je Primer 66C<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,48-6,40 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,75 (s, 3H); MS m/e 561,3 [M<+>H]<+>.
Primer 67A: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(metoksi(metil)amino)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol TFA?
[0562]
[0563] U zatvorenu posudu od 5 mL se dodaje (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (250 mg, 0,41 mmol, 1 ekvivalent, Primer 23, slobodna baza), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (327 mg, 3,28 mmol, 10 ekvivalenata) i dimetilformamid (2 mL). Reakciona posuda se zatvara i zagreva na 100 °C u uljanom kupatilu. Nakon reakcije preko nodi, posuda se hladi i sadržaji se prebacuju u odvojeni levak sa razblaženjem etil acetatom. Organska faza se ekstrahuje sa zasidenim, vodenim rastvorom amonijum hlorida i dejonizovanom vodom. Organska faza se razdvaja, suši preko magnezijum sulfata, cedi i isparava do isušivanja pod uslovima smanjenog pritiska. Sirov materijal se prečišdava hromatografijom na reverznoj fazi upotrebom acetonitrila sa 0,05% trifluorosirdetnom kiselinom u vodi kao eluentom da se dobiju racemski (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(metoksi(metil)amino)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol; MS (ESI): masa izrač., za C32H27ClF3N7O2, 633,19; m/z nađeno, 634,3 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,79(d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 -8,10 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H),7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,50 - 6,45 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,16 (s, 3H). Racemski (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(metoksi(metil)amino)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil) piridin-3-il)metanol se prečišdava na hiracel OD koloni (20um, Diacel) sa etanol / heptanima da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 67B: MS (ESI): masa izrač., za C32H27ClF3N7O2, 633,19; m/z nađeno, 634,3 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,5, 0,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2,2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 -7,54 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 2,4, 1,9 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,16 (s, 3H) i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 67C: MS (ESI): masa izač., za C32H27ClF3N7O2, 633,19; m/z nađeno, 634,3 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, MeOHd4) δ ppm 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d,J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,4, 1,9 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
Primer 68A: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2-(azetidin-1-il)-4-hlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-inddazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0564]
U zatvorenu posudu od 5 mL se dodaje (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (200 mg, 0,33 mmol, 1 ekvivalent, Primer 23, slobodna baza), azetidin (93,7 mg, 1,64 mmol, 5 ekvivalenata) i dimetilformamid (2 mL). Reakciona posuda se zatvara i zagreva na 100 °C u uljanom kupatilu. Nakon reakcije preko nodi, posuda se hladi i sadržaji se prebacuju u odvojeni levak sa razblaženjem etil acetatom. Organska faza se ekstrahuje sa zasidenim, vodenim rastvorom amonijum hlorida i dejonizovanom vodom. Organska faza se razdvaja, suši preko magnezijum sulfata, cedi i isparava do isušivanja pod uslovima smanjenog pritiska. Sirov materijal se prečišdava hromatografijom na reverznoj fazi upotrebom acetonitrila sa amonijum hidroksidom u vodi kao eluentom da s edobije racemski (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(azetidin-1-il)-4-hlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol, MS (ESI): masa izrač., za C33H27ClF3N7O, 629,19; m/z nađeno, 630,2 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,9,2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 6,51- 6,49 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,25 - 4,20 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 2,30 - 2,21 (m, 2H). Racemski (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(azetidin-1-il)-4-hloroquinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se prečišdava na hiracel OD koloni (20um, Diacel) sa etanol / heptanima da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 68B: MS (ESI): masa izrač., za C33H27ClF3N7O, 629,19; m/z nađeno, 630,2 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,5, 0,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2,2,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m,1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 2,4, 1,9 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,20 - 4,14 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m,2H), i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 68C: MS (ESI): masa izrač., za C33H27ClF3N7O, 629,19; m/z nađeno, 630,2 [M<+>H]<+>.
<1>HNMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64 -7,59(m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 2,4, 1,9 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,32 (s, 2H),4,17 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,48 (s, 3H), 2,24 - 2,17 (m, 2H).
Primer 69: 3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-metoksihinolin-4-karbonitril
[0565]
[0566] U zatvorenu posudu sa okruglim dnom se dodaje (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (147 mg, 0,257 mmol, Primer 33A), Zn(CN)2(36 mg, 0,31 mmol),Pd2dba3 (9,4 mg, 0,010 mmol), nanoprah cinka (4,0 mg, 0,062 mmol), i 1,1’-bis(difenilfosfanil) ferocen (dppf, 11,4 mg, 0,021 mmol). Posuda je ispražnjenja i ponovo napunjena argonom (tri kruga). Nakon toga se dodaje dimetilacetamid (0,5mL) i smeša se zagreva na 120 °C u periodu od 2 dana. LCMS analiza pokazuje nepotpunu konverziju, tako da se dodaju dopunski delovi Zn(CN)2, Pd2dba3, nanopraha cinka, i 1,1’- bis(difenilfosfanil) ferocena (u količinama kao što je gore navedeno), argon obrazuje mehuride kroz smešu u trajanju od 5 minuta, i ponovo se zagreva na 120 °C 3d. Smeša se hladi do sobne temperature, razblažuje sa EtOAc, i ispira sa 2 M vodenim NH4OH, vodom, i zasidenim vodenim NaCl. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se prečišdava reverzno faznom HPLC (30-70% CH3CN-H2O, 0,1% TFA). Proizvod se konvertuje u slobodnu bazu (neutralizovanu sa zasidenim vodenim NaHCO3i ekstrahovanu sa DCM) i organski delovi se koncentruju da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 3H), 7,30 - 7,38 (m, 4H), 6,40 - 6,51 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,37 - 3,46 (m, 4H); MS m/e 561,0 [M<+>H]<+>.
Primer 70A
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-(hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolin-2-karbonitril
[0567]
[0568] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom (3-(4-(1H-pirazol-1-il)-benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanola (Primer 23 slobodna baza) umesto (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola upotrebom postupka koji se opisuje za primer 69 (vreme reakcije 18h).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,78 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,13 (d, J =9,05 Hz, 1H), 7,90 - 7,96 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 2,08, 8,19 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,08, 8,93 Hz, 1H), 7,61 - 7,74 (m, 5H), 7,30 - 7,41 (m, 3H), 6,47 (t, J = 2,08 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,74 (br, s,, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); MS m/e 566,0 [M<+>H]<+>.
[0569] Primer 70A se prečišdava hiralnom HPLC (Chiralpak AD, 100% EtOH) da se dobiju 2 enantiomera. Enantiomeri su zatim dalje prečišdeni na kolonama silika gela (0-1% MeOH-DCM) da se dobiju: Primer 70B: (prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,78 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,86 - 7,99 (m,3H), 7,80 (dd, J = 2,20, 9,05 Hz, 1H), 7,63 -7,76 (m, 5H), 7,33 - 7,45 (m, 3H), 6,44 - 6,54 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,34 -4,47 (m, 3H), 3,36 (s, 3H); MS m/e 566,2 [M<+>H]<+>i Primer 70C: (drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,78 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,86 - 7,96 (m, 3H), 7,80 (dd, J =2,20, 9,05 Hz, 1H), 7,63 - 7,75 (m, 5H), 7,33 - 7,42 (m, 3H), 6,45 - 6,53 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35 - 4,46 (m, 3H), 3,36 (s, 3H); MS m/e 566,2 [M<+>H]<+>.
Primer 71A
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)hinolin-2,4-dikarbonitril
[0570]
[0571] U zatvorenu posudu sa okruglim dnom se dodaje (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (425 mg, 0,740 mmol, Primer 11 slobodnabaza), Zn(CN)2(104 mg, 0,888 mmol),Pd2dba3 (27,1 mg, 0,0296 mmol), nanaoprah cinka (11,6 mg, 0,178 mmol), i 1,1’-bis(difenilfosfanil) ferocen (dppf, 32,8 mg, 0,0592 mmol). Posuda je ispražnjenja i ponovo napunjena argonom (tri kruga). U smešu se dodaje dimetilacetamid (1,5 mL) i smeša se zagreva na 120 °C 19 sati. Smeša se hladi do sobne temperature, razblažuje sa EtOAc, i ispira sa 2 M vodenim NH4OH i zasidenim vodenim NaCl. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se prečišdava reverzno faznom HPLC (30-70% CH3CNH2O, 0,1% TFA). Proizvod se konvertuje u slobodnu bazu (neutralizovanu sa zasidenim vodenim NaHCO3i ekstrahovanu sa DCM) i organski delovi se koncentruju da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,41 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,96, 8,80 Hz, 1H), 7,61 - 7,73 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 5H), 6,41 - 6,49 (m, 1H), 6,39 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 4,55 - 4,68(m, 3H), 3,39 (s, 3H); MS m/e 556,0 [M<+>H]<+>.
[0572] Primer 71A se prečišdava hiralnom HPLC (Chiralpak AD, 80% heptani, 20% EtOH) da se dobiju 2 enantiomera. Enantiomeri su zatim dalje prečišdeni na kolonama silika gela (0-10% MeOH-DCM) da se dobiju Primer 71B: (drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,42 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,96, 8,80 Hz, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,30 - 7,39 (m, 4H), 6,45 -6,49 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,41 (s, 3H); MS m/e 556,2 [M<+>H]<+>i Primer 71C: (prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,42 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,96,9,05 Hz, 1H), 7,61 - 7,75 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 4H), 6,39 - 6,52 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,18 (br, s, 1H), 3,41 (s, 3H); MS m/e 556,2 [M<+>H]<+>.
Primer 72A
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-(hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolin-2,4-dikarbonitril
[0573]
[0574] U zatvorenu posudu sa okruglim dnom se dodaje (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihlorohinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (712 mg, 1,17 mmol, Primer 23 slobodna baza), Zn(CN)2(247mg, 2,10 mmol), Pd2dba3 (107 mg, 0,117 mmol), nanoprah cinka (15,3 mg, 0,234 mmol), i dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-*1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (X-Phos, 115 mg, 0,234 mmol). Posuda je ispražnjena i ponovo napunjena argonom (tri kruga). Zatim se dodaje dimetilacetamid (6 mL, oslobođen gasova propuštanjem argona 30 minuta) i smeša se zagreva na 120 °C 3 sata. Smeša se hladi do sobne temperature, cedi kroz Celite®, ispiranjem sa EtOAc. Proizvod ceđenja se ispira sekvencijalno sa 2 M vodenim NH4OH, vodom, i zasidenim vodenim NaCl. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Pokušajem izolacije fleš hromatografijom se dobija smeša jedinjenja prema naslovu i početnog dihlorohinolina; Ova smeša je ponovo podvrgnuta uslovima reakcije kao što je navedeno gore u tekstu, izuzev toga što se koriste 1,3 ekvivalenti Zn(CN)2. Nakon obrade, ostatak je prečišden fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 50-60% CH3CN u [2% konc, vodenom NH4OH u DCM, uklonjena vodena faza]) da se dobije jedinjenje prema naslovu, MS m/e 591,2 [M<+>H]<+>.
[0575] Primer 72A je prečišden hiralnom HPLC (Chiralpak IC, 70% CO2/30% iPrOH 0,2% izopropilamin) da se dobiju 2 enantiomera. Enantiomeri su dalje prečišdeni na kolonama silika gela (0-5% MeOH-DCM) da se dobiju Primer 72B: (prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,78 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 1,71 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,96, 8,31 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,96, 9,05 Hz, 1H), 7,62 - 7,74 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,42 - 6,50 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,79 (br, s,, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,39 (s, 3H); MS m/e 591,2 [M<+>H]<+>i Primer 72C: (drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,96, 8,07 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,96,9,05 Hz, 1H), 7,62 - 7,74 (m, 4H), 7,50 (d, J =8,56 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,42 - 6,48 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,53 (br, s,, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,39 (s, 3H); MS m/e 591,2 [M<+>H]<+>,
Primer 73A
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-(hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-metoksihinolin-4-karbonitril
[0576]
[0577] Jedinjenje prema pronalasku se dobija upotrebom (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanola (Primer 35A slobodna baza) umesto (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol upotrebom postupka koji se opisuje za primer 69 (vreme rakcije 20 h).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,83,8,19 Hz, 1H), 7,80 - 7,89 (m, 2H), 7,64 - 7,72 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,47- 7,53 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,39 - 6,46 (m, 2H), 4,91 (br, s,, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,39 (s, 3H); MS m/e 596,0 [M<+>H]<+>.
[0578] Primer 73A je prečišden hiralnom HPLC (Chiralcel OD, 100% CH3CN) da se dobiju 2 enantiomera. Enantiomeri su dalje prečišdeni na kolonama silika gela (0-10% MeOH-DCM) da se dobiju, Primer 73B: (prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,93 - 7,99 (m, 1H), 7,82 - 7,90 (m, 2H), 7,66 - 7,74 (m, 2H), 7,57 -7,64 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 1,71, 8,56 Hz, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 3H), 6,42 - 6,47 (m, 2H), 4,51 (br, s,, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,41 (s, 3H); MS m/e 596,3 [M<+>H]<+>i Primer 73C: (drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,81 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,91 - 8,00 (m, 1H), 7,82 - 7,91 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 3,30, 5,01 Hz, 2H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 6,47 - 6,55 (m, 1H), 6,43 - 6,47 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,12 (s, 3H),<3,86 (s, 1H), 3,42 (s, 3H); MS m/e 596,3 [M+H]+.>
Primer 74A
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2-(dietilamino)-6-(hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolin-4-karbonitril
[0579]
[0580] U posudu sa okruglim dnom se dodaje (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(dietilamino)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (165 mg, 0,255 mmol, Primer 86), Zn(CN)2(15,6 mg, 0,133 mmol), Pd2dba3 (23,4 mg, 0,0255 mmol), nanaoprah cinka (3,3 mg, 0,051 mmol), i dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-*1,1’-bifenil]-2-il)fosfine (X-Phos, 14,2 mg, 0,0255 mmol). Posuda je ispražnjena i ponovo napunjena argonom (tri kruga). Naon toga se dodaje dimetilacetamid (1,0 mL), argon se propušta u mehuridima kroz smešu 5 minuta, i smeša se zagreva na 120 °C 4 sati. Smeša se hladi do sobne temperature, razblažuje sa EtOAc, i filtrira kroz Celite®. Proizvod ceđenja se ispira sekvencijalno sa 2 M vodenim NH4OH i polu zasidenim vodenim NaCl. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se prečišdava reverzno-faznom HPLC (30-70% CH3CN-H2O, 0,1% TFA). Proizvod se konvertuje u slobodnu bazu (neutrališe sa zasidenim vodenim NaHCO3i ekstrahuje sa DCM) i organski delovi se skupljaju da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,96, 8,31 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 2H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 1,96, 8,80 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 6,42 - 6,44 (m, 1H), 4,87 (br, s,, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,33 (q, J = 6,85 Hz, 4H), 1,11 (t, J = 6,97 Hz, 6H); MS m/e 637,3 [M<+>H]<+>.
[0581] Primer 74A se prečišdava hiralnom HPLC (Chiralcel OD, 80% heptani, 20% EtOH) da se dobiju 2 enantiomera. Enantiomeri su dalje prečišdeni na kolonama silika gela (3-8% MeOH-DCM) da se dobiju Primer 74B: (prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,08, 8,19 Hz, 1H), 7,79 - 7,90 (m, 2H), 7,63 - 7,73 (m, 2H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 2,20, 8,80 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,43 - 6,45 (m, 1H), 4,79 (br, s,, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34 (q, J = 6,85 Hz, 4H), 1,12 (t, J = 7,09 Hz, 6H); MS m/e 637,3 [M<+>H]<+>i Primer 74C: (drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,96, 8,31 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,65 - 7,73 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 1,96, 8,80 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,40 -6,45 (m, 1H), 4,72 (br, s,, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34 (q, J = 7,01 Hz, 4H), 1,12 (t, J = 6,97 Hz, 6H); MS m/e 637,3 [M<+>H]<+>.
Primer 75A
(3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(dietilamino)hinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0582]
[0583] Jedinjenje prema naslovu se dobija upotrebom (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (Intermedijer 1: korak b) umesto (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona upotrebom postupka koji se opisuje za Primer 86.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 2,20, 8,80 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29 -7,35 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 6,41 - 6,46 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,19 -3,31 (m, 5H), 1,08 (t, J = 6,97 Hz, 6H); MS m/e 611,2 [M<+>H]<+>.
[0584] Primer 75A se prečišdava hiralnom HPLC (Chiralpak AD, 50% MeOH, 50% EtOH) da se dobiju 2 enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 75B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,88 (d, J =2,20 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 2,20, 8,80 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 6,41 - 6,47 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,27 (q, J = 7,01 Hz, 4H), 3,11 -3,20 (m, 1H), 1,09 (t, J = 7,09 Hz, 6H); MS m/e 611,2 [M<+>H]<+>i enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 75C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,49 - 7,55 (m, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 4H), 7,21 - 7,26 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,39 - 6,46 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,26 (q, J = 7,01 Hz, 4H), 1,09 (t, J = 6,97 Hz, 6H); MS m/e 611,2 [M<+>H]<+>.
Primer 76A
3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-6-((4-cijanofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-metoksihinolin-4-karbonitril
[0585]
[0586] U posudu sa okruglim dnom se dodaje (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (207 mg, 0,363 mmol, Primer 33A), Zn(CN)2(76,7 mg, 0,653 mmol), Pd2dba3 (49,8 mg, 0,0544 mmol), nanoprah cinka (7,1 mg, 0,109 mmol), i dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-*1,1’-bifenil]-2-il)fosfine (X-Phos, 35,7 mg, 0,0726 mmol). Posuda je ispražnjena i ponovo napunjena argonom (tri kruga). Dodaje se dimetilacetamid (1,9 mL, oslobođen gasova propuštanjem argona 30 minuta) i smeša se zagreva na 120 °C 4 sati. Smeša se hladi do sobne temperature i cedi kroz Celite®, ispiranjem sa EtOAc. Proizvod ceđenja se postepeno ispira sa 2 M vodenim NH4OH, vodom, i zasidenim vodenim NaCl. Organska fazase suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se prečišdava fleš hromatografijom (silika gel, 45-60% CH3CN u [2% konc, vodenom NH4OH u DCM, vodena baza se uklanja]) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,14 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,80 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,63 -7,68 (m, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,42 - 6,46 (m, 1H), 6,41 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 4,31 - 4,41 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,37 (s, 3H); MS m/e 552,3 [M<+>H]<+>.
[0587] Primer 76A se prečišdava hiralnom HPLC (Chiralpak AD, 80% CO2/20% iPrOH 0,2% izopropilamin) da se dobiju 2 enantiomera. Da bi se enantiomeri pretvorili u njihove sukcinatne soli, rastvaraju se u EtOH, dodaju se rastvori 1,05 ekvivalenata dilibarne kiseline u EtOH, i smeše se koncentruju da se dobije Primer 76B•dilibarna kiselina: (prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 1,96, 8,80 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,46 - 6,55 (m, 1H), 6,18 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,38 (s, 4H) (jedan signal metila je zamagljen sa vodenim pikom); MS m/e 552,2 [M<+>H]<+>i Primer 76C•dilibarna kiselina: (drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem sa hiralne kolone)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 2,08, 8,93 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,48 -6,56 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,39 (s, 4H) (jedan signal metila je zamagljen sa vodenim pikom); MS m/e 552,3 [M<+>H]<+>.
Primer 77A: (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0588]
[0589] U posudu koja sadrži 1-metil-1H-1,2,3-triazol (275 mg, 3,31 mmol, koji se dobija u skladu sa PCT Int, Appl,, 2008098104) dodaje se THF (35 mL) i bezbojni rastvor se hladi do-50 °C. Nakon toga se u kapima dodaje n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 1,2 mL, 3,0 mmol) pri čemu se dobija visokozni rastvor tamno crvenksto braon boje. Smeša se meša između -20 to -10 °C 30 minuta, nakon čega se uvodi homogeni THF rastvor (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil) benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanona (700 mg, 1,44 mmol u 4 mL THF, Intermedijer 47: korak f) na 0 °C. Reakciona smeša postaje tamno braon boje i postepeno se zagreva na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 60 minuta na sobnoj temperaturi zatim se gasi vodenim rastvorom NH4Cl. Vodeni deo se ekstrahuje sa EtOAc, 3 x 50 mL. Kombinovane organske materije se ispiraju rastvorom soli, suše preko MgSO4, cede i koncentruju da se dobije ulje braon boje. Hromatografijom na silika gelu (1% MeOH-DCM sa povedanjem do 5% MeOH-DCM) se dobija proizvod kao čvrsta supstanca svetlo braon boje. MS m/e 586,1 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,93 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Racemski (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se razdvaja u zasebne enantiomere korišdenjem slededih uslova: Chiralcel OD, 20 µM (Diacel) upotrebom etanola sa 242 nM detekcijom da se dobije prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem Primer 77B:<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 3H), 6,95 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); i drugi enentiomer koji se dobijaispiranjem Primer 77C:<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 3H), 6,95 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Primer 78A: 6-((2,6-Dimetilpiridin-3-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-4-karbonitril
[0590]
[0591] (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (250 mg, 0,44 mmol, Primer 77A), cink cijanid (90 mg, 0,77 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil (X-phos, 40 mg, 0,084 mmol), prah cinka (8 mg, 0,12 mmol), tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0), (Pd2(dba)3; 60 mg, 0,066 mmol) se dodaju uveliku mukrotalasnu posudu, nakon čega se dodaje dimetilacetamid (7 mL, oslobođen gasova pomodu argona) iposuda je zapečadena i evakuisana. Smeša se zagreva do 125 °C u posudi od aluminijuma. Smeša se hladi do 80 °C zatim se filtrira kroz Celite® uložak i ispira sa EtOAc-MeOH (10:1, v/v) i proizvod filtriranja svetlo braon boje se koncentruje u vakuumu da se dobije ulje braon boje. Sirovi materijal se postavlja na hromatografiju direktno na silika gelu (100% DCM sa povedanjem do 10%MeOH-DCM) pri čemu se dobija proizvod koji je kontaminiran sa dimetilacetamidom. Ovaj materijal se dalje prečišdava pomodu RP-HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu kao pena bele boje. MS m/e 559,2 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d,J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). Racemski materijal se odvaja u zasebne enantiomere korišdenjem slededih uslova: Chiralpack OD, 80% heptani : 20% etanol; talasna dužina na 220 nM d as edobiju dva enentiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 78B i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 78C.
Primer 79A
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,4-dimetiltiazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0592]
[0593] U posudu koja sadrži 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin (500 mg, 116 mmol, Intermedijer 47: korak d) dodaje se THF (15 mL) na sobnoj temperaturi pri čemu se dobija homogena bezbojna smeša. Rastvor se hladi na -70 °C pri čemu ostaje homogenost i nakon toga se u kapima dodaje n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 0,45 mL, 1,13 mmol). Boja rastvora postaje tamno braon. Nakon 1 minuta, uvodi se (2,4-dimetiltiazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon (275 mg, 1,24 mmol u 2 mL THF Intermedijer 48: korak b) i boja smeše postaje od tamno braon do zelenkaste dosvetlo narandžaste boje sve u toku 1 minuta. Smeša se zagreva do 0 °C tokom 45 minuta pri čemu se reakcija gasi vodenim rastvorom NH4Cl. Smeša se dalje razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc, 3 x 45 mL. Kombinovane organske materije se ispiraju sa rastvorom sloi, suše preko MgSO4, cede i koncentruju da se dobije pena svetlo narandžaste boje. Sirova supstanca se postavlja na hromatografiju na silika gelu (početnom upotrebom 10% CH3CN-toluen zatim promenom do 80% CH3CN-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca beličaste boje. MS m/e 574,1 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,14 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 4,44-4,64 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Primer 79A se razdvaja u zasebne enantiomere korišdenjem slededih uslova: Chiralpack OD, 80% heptani: 20% etanol; talasna dužina = 242 nM da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 79B i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 79C.
Primer 80A: (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0594]
Postupak A
[0595] U posudu koja sadrži 1-metil-1H-1,2,3-triazol (400 mg, 4,81 mmol, koji se dobija u skladu sa PCT Int, Appl,,2008098104) dodaje se THF (25 mL) i bezbojni rastvor se hladi do-50 °C. Nakon toga se u kapima dodaje, n-BuLi (2,5 M u heksanima,1,88 mL) pri čemu se dobija rastvor tamno crvenkasto braon boje. Smeša se postepeno zagreva do -10 °C preko 30 minutea, nakon čega se uvodi rastvor (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona (750 mg, 1,58 mmol, Intermedijer 49: korak b) u THF (5 mL) na -10 °C. Reakciona smeša postaje tamno braon boje i postepeno se zagreva do sobne temperature. Smeša se meša 60 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega se gasi sa vodenim rastvorom NH4Cl. Vodeni deo se ekstrahuje sa EtOAc-THF (∼10:2, v/v) 5 x 50 mL. Kombinovane organske materije se ispiraju sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, cede i koncentruju da se dobije pena braon boje. Hromatografijom na silika gelu (5% MeOH-DCM sa povedanjem do 10% MeOH) se dobija jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje. MS m/e 557,2 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,30 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,33 - 4,19 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Racemski materijal se razdvaja u zasebne enantiomere korišdenjem slededih uslova: Chiralpack OD kolone; 80% heptanima: 20% etanol; talasna dužina = 242 nM da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 80B i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 80C.
Postupak B
[0596] Rastvor 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazola (10,6 g, 60,8 mmol) u THF (400 mL) se hladi do -77 °C. Održavanjem temperature od < -70 °C, dodaje se nBuLi (27,7 mL, 72,0 mmol, 2,5 M u heksanima) tokom10 min. Nakon 10min, dodaje se rastvor (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (20,0 g, 43,4 mmol, Intermedijer 63) u THF (290 mL) tokom 10 min uz održavanje temperature <-60 °C. Reakciona smeša se zagreva do 0 °C tokom 1 h i zatim se gasi sa vodenim amonijum hloridom (500 mL, 13 mas%). Dobijeni organski slojevi se razdvajaju i organski sloj se ispira rastvorom soli (400 mL). Organski sloj se suši preko MgSO4, cedi, i konceentruje. Ostatak se prenosi u aceton (200 mL) i ostavlja da se meša 2 h. Dobijena suspenzija se cedi i ispira acetonom (20 mL). Nakon sušenja u vakuum pedi na 60 °C dobija se jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 3H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS m/e 557,1 (M<+>H). (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol rastvara se u svoje sastavne enantiomere pomodu HPLC [Chiralcel OD, mobilna faza: 85% heptan, 15% etanol]. Nakon rastvaranja, zasebni enantiomeri kristalizuju iz acetona (7,5 mL / g) i izoluju se ceđenjem nakon dodavanja acetona (15 mL / g). Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 80B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d,J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (bs, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/e 557,1 (M<+>H). Drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 80C:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS m/e 557,1 (M<+>H).
Primer 81A: 6-((1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-4-karbonitril
[0597]
[0598] (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (370 mg, 0,66 mmol, Primer 80A), cink cijanid (147 mg, 1,26 mmol), X-phos (64,5 mg, 0,14 mmol), prah cinka (12 mg, 0,19 mmol) tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum (0), (Pd2(dba)3, 98 mg, 0,11 mmol) dodaju se uveliku mikrotalasnu posuda, zatim se dodaje DMA (8 mL, oslobođen gasova argonom) i posuda se zatvara i evakuira. Smeša se zagreva do 125 °C u posudiza zagrevanje od aluminijuma (koliko dugo?). Smeša se filtrira kroz Celite® uložak dok je još topla, ispira se sa EtOAc-MeOH (10:1) i koncentruje u vakuumu da se dobije ulje braon boje. Sirovi materijal se prečišdava pomodu RP-HPLC da se dobije jedinjenje prema nslovu kao čvrsta supstanca beličaste boje. MS m/e 548,2 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (apparent d, 8,1 Hz, 3H), 7,3-7,4 (m, 1H) 6,41 (s, 1H), 4,41- 4,26 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). Racemski materijal se razdvaja u zasebne enantiomere upotrebom slededih uslova: Chiralpak IA SFC kolone (5 u), 85% heksan: 15% EtOH (koji sadrži 0,2% Et3N) da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 81B i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 81C.
Primer 82: (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,4-dimetiloksazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0599]
[0600] U posudu koja sadrži 1-metil-1H-1,2,3-triazol (200 mg, 2,41 mmol, koji se dobija uskladu sa PCT Int, Appl,,2008098104) dodaje se THF (20 mL) i bezbojni rastvor se hladi do-40 °C. Nakon toga se ukapima dodaje, n-BuLi (2,5 M u heksanima, 1,0 mL, 2,5 mmol) pri čemu se dobija visokzni rastvor tamno crvenkasno-braon boje. Smeša se meša na -30 °C 35 minuta, nakon čega se uvodi homogeni THF rastvor (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,4-dimetiloksazol-5-il)metanona (500 mg, 1,05 mmol, u 4 mL THF, Intermedijer 51: korak b) na -20 °C. Reakciona smeša postaje tamno braon boje i zatim se stavljana ledeno kupatilo i postepeno zagreva do sobne temperature. Nakon 45 minuta, smeša se gasi sa vodenim NH4Cl rastvorom i ekstrahuje sa EtOAc:THF (10:2), 4 x 50 mL. Kombinovane organske materije se ispiraju sa rastvorom soli, suše preko Na2SO4, cede i koncentruju da se dobije ulje braon boje. Hromatografijom na silika gelu (3% MeOH-DCM sa povedanjem do 5% MeOH-DCM) se dobija bleda čvrsta dilibarna supstanca. MS m/e 558,2 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).
Primer 83A: 1-(4-((3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-metoksihinolin-6-il)(hidroksi)(fenil)metil)piperidin-1-il)etanon
[0601]
[0602] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,208 mL, 0,333 mmol) dodaje se u kapima pomodu šprica u rastvor 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-2-metoksihinolina (150 mg, 0,350 mmol, Intermedijer 16) u suvom THF (3,5 mL) na -78 °C. Nakon 3 minuta, u kapima se dodaje rastvor 1-(4-benzoilpiperidin-1-il)etanona (80,9 mg, 0,350 mmol, Intermedijer 52) u suvom THF (3,5 mL). Dodatnih 0,5 mL suvog THF se koristi za kvantitaciju prenosa. Reakciona smeša se meša 5 minuta na -78 °C, i posuda se postavlja u ledeno kupatilo. Nakon 30 minuta, dodaje se voda (5 mL). Dvofazna smeša se zagreva na sobnoj temperaturi zatim se deli između vode (25 mL) i etil acetata (40 mL). Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Osušeni rastvor se cedi i proizvod ceđenja se koncentruje. Ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 50% početni etil acetatheksani, sa povedanjem do 100% etil acetata) i nakon toga reverzno faznom HPLC [5% acetonitril-voda (sadrži 0,05% TFA v/v) početno, sa povedanjem do 5% vode (sadrži 0,05% TFA v/v)-acetonitril] da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,31-8,25 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,59-7,47 (m, 4H), 7,39-7,29 (m, 4H), 7,27-7,19 (m, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 4,76-4,62 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,83 (t, J = 16,3 Hz, 1H), 3,17-3,00 (m, 1H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,75-1,29 (m, 4H), MS (ESI): masa izrač., C34H33ClN4O3, 580,2; m/z nađeno, 581,2 [M<+>H]<+>. Ovaj racemat se razdvaja hiralnom HPLC (Chiralpak AD kolona, 250 gram, 50 mm x 21 cm, etanol eluent, 80 mL/minut, 240 nm talasna dužina) da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 83B:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,29 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,46-6,39 (m, 1H), 4,75-4,61 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,81 (t, J = 16,2 Hz, 1H), 3,14-3,00 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,76-1,20 (m, 4H),; MS (ESI): masa izrač., C34H33ClN4O3, 580,2; m/z nađeno, 581,2 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 83C:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,29 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,45-6,40 (m, 1H), 4,75-4,60 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (s,3H), 3,89-3,75 (m, 1H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,82 -2,70 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,75-1,28 (m, 4H); MS (ESI): masa izrač., C34H33ClN4O3, 580,2; m/z nađeno, 581,2 [M<+>H]<+>.
Primer 84
(3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihloro-8-metilhinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil) piridin-3-il)metanol
[0603]
[0604] Smeša 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihloro-8-metilhinolina (393 mg, 0,880 mmol, Intermedijer 19: korak a) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (224 mg, 0,880 mmol, Intermedijer 36: korak c) u suvom THF koj je oslobođen gasova (16 mL, THF je oslobođen od gasova pomodu azota u trajanju od 1h) se hladi do -78 °C i dodaje se n-BuLi (1,6 M u heksanu, 0,5 mL, 0,8 mmol) tokom 1,5 minuta. Mešanje se nastavlja na -78 °C 10 minuta i kupatilo od suvog leda se zamenjuje sa ledenim kupatilom. Mešanje se nastavlja 1 sat, nakon čega se reakciona smeša gasi sa zasidenim vodenim rastvorom NH4Cl. Dodaje se EtOAc i slojevi se razdvajaju i vodena smeša se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kominovani organski ekstrakti se suše preko MgSO4, cede, i rastvarači se uklanjaju pod uslovima smanjenog pritiska. Prečišdavanjem pomodu fleš hromatografije na koloni (5% MeOH u dihlorometanu) u osnovi se dobija čisto jedinjenje prema naslovu, MS (ESI) 623,2.
Primer 85: (3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2,4-dihloro-8-metilhinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1Himidazol-5-il)metanol
[0605]
[0606] Smeša 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-2,4-dihloro-8-metilhinolina (393 mg, 0,880 mmol, Intermedijer 19: korak a) i (4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (194 mg, 0,880 mmol, Intermedijer 1: korak b) u suvom THF koj je oslobođen gasova (16 mL) hlasi se do -78 °C i dodaje se n-BuLi (1,6 M u heksanu, 0,5 mL, 0,8 mmol) tokom 1,5 minuta. Mešanje se nastavlja na -78 °C 10 minuta i kupatilo od suvog leda se zamenjuje sa ledenim kupatilom. Mešanje se nastavlja 1 sat, nakon čega se reakciona smeša gasi sa zasidenim vodenim rastvorom NH4Cl. Dodaje se EtOAc i slojevi se razdvajaju i vodena smeša se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kominovani organski ekstrakti se suše preko MgSO4, cede, i rastvarači se uklanjaju pod uslovima smanjenog pritiska. Prečišdavanjem pomodu fleš hromatografije na koloni (5% MeOH u dihlorometanu) u osnovi se dobija čisto jedinjenje prema naslovu, MS (ESI) 588,2.
Primer 86
(3-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(dietilamino)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0607]
[0608] U posudu sa okruglim dnom dodaje se 3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-bromo-4-hloro-N,N-dietilhinolin-2-amin (380 mg, 0,809 mmol, Intermedijer 46) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)iridin-3-il)metanon (206 mg, 0,809 mmol, Intermedijer 36, step c) i posuda se evakuira i ponovo puni argonom. Dodaje se THF (13,5 mL), i rastvor se hladi u kupatilu od suvog leda 10 minuta. n-BuLi (1,6 M u heksanu, 0,506 mL, 0,809 mmol), se dodaje u kapima pomodu šprica. Smeša se meša na -78 °C 30 minuta, zatim u ledenom kupatilu 30 minuta. Reakcija se gasi dodavanjem zasidenog vodenog NH4Cl, razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3X). Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 50-100% EtOAc-heptani) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao pena žute boje.
Primer 87A
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanamin
[0609]
[0610] Smeša (S)-(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil acetata (646 mg, 1,06 mmol, Intermedijer 55) i amonijaka u MeOH (3,3 mL, 23 mmol, 7,0 M) zagreva se u zatvorenoj posudi pod pritiskom na 65 °C 18 h, i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (40 g silika gel kolona, 50-100% EtOAc u heptanima, i 5-10% MeOH u CH2Cl2) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,37 - 7,44 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[0611] Prečišdavanje hiralnom HPLC (Chiralcel OD, 100% MeOH) obezbeđuje dva enantiomera u čistom obliku, Primer 87B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,37 - 7,44 (m,3H), 7,07 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,56 (s,3H), 2,52 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS m/e 567,2 (M<+>H) i Primer 87C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,37 -7,44 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS m/e 567,2 (M<+>H).
Primer 88A
6-((2,6-Dimetilpiridin-3-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-2,4-dikarbonitril
[0612]
[0613] Posuda pod pritiskom koja sadrži (2,4-dihloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (900 mg, 1,57 mmol, Intermedijer 56), Pd2dba3 (145 mg, 0,160 mmol), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-*1,1’-bifenil]-2-il)pfosfin (X-Phos, 75 mg, 0,16 mmol), cink cijanid (98 mg, 0,83 mmol), i nanoprah cinka (18 mg, 0,28 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (11 mL) prečišdava se azotom 8 min, i nakon toga zagreva na 94 °C 4 h. Smeša se hladi do sobne temperature i cedi. Proizvod ceđenja se koncentruje u vakuumu. Dodaju se EtOAc i zasideni NH4Cl (aq). Organski sloj se razdvaja, i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju. Ostatak se prečišdava reverzno faznom HPLC (voda/acetonitril/0,1% TFA) da se dobije jedinjenje prema naslovu kao TFA so.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,37 - 8,40 (m, 1 H), 8,31 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,80 - 7,88 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,53 - 7,57 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); MS m/e 554,2 (M<+>H).
[0614] Gore navedena TFA so se rastvara u dihlorometanu iispira zasidenim NaHCO3(aq). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, koncentruju, i prečišdavaju hiralnom HPLC (Chiralpak OD-H kolona, 80% heptani/20% EtOH) da se dobiju dva enantiomera u čistom obliku.
[0615] Primer 88B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 3H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,08 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,17 (br, s,, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,96 (s,3H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); MS m/e 554,1 (M<+>H) i Primer 88C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 3H), 7,52 - 7,57 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,96 (br, s,, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); MS m/e 554,1 (M<+>H).
Primer 89
terc-Butil 3-((4-hloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-karboksilat
[0616]
[0617] Rastvor of n-BuLi (2,5 M u heksanima, 0,746 mL, 1,87 mmol) dodaje se u kapima špricem u mešani rastvor 6-bromo-4-hloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolina (0,800 g, 1,87 mmol, Intermedijer 58: korak c) u suvom THF (18 mL) na -78 °C. Nakon 5 min, rastvor terc-butil 3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karbonil)azetidin-1-karboxksilata (0,604 g, 2,27 mmol, Intermedijer 59: korak b) u suvom THF (5 mL) dodaje se u kapima špricem. Posle 5 min, posuda se uklanja iz kupatila za hlađenje i ostavlja se da se zagreje. Nakon 5 min, posuda se postavlja u ledeno kupatilo. Nakon 20 min, dodaju se voda (20 mL) i etil acetat (100 mL). Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši natrijum sulfatom i osušeni rastvor se cedi. U proizvod ceđenja se dodaje Celite (5 g) i rastvarači se uklanjaju na rotacionom uparivaču da se dobije prah u slobodnom obliku. Prah se postavlja na kolonu od silica gela. Početnim ispiranjem sa 30% etil acetat-heksanima, sa povedanjem do 80% etil acetat-heksanima obezbeđuje se jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca žute boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,54 -3,46 (m, 1H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 - 1,28 (m, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 1H); MS (ESI): masa izrač., za C31H33ClF3N5O3, 615,2; m/z nađeno, 616,0 [M<+>H]<+>.
Primer 90A
1-(3-((4-hloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-il)etanon
[0618]
[0619] Trifluorosirdetna kiselina (0,442 mL, 5,78 mmol) dodaje se u kapima špricem u ledom ohlađeni mešani rastvor terc-butil 3-((4-hloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil) azetidin-1-karboksilata (0,356 g, 0,578 mmol, Primer 89) u dihlorometanu (2,9 mL). Nakon 20 min, posuda se uklanja iz kupatila za hlađenje i ostavlja se da se zagreje do sobne temperature. Nakon 18 h, dihlorometan (15 mL) i zasideni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL) se dodaju redom. Dvofazna smeša se meša 10 min. Smeša se deli između vode (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši natrijum sulfatom. Osušeni rastvor se cedi I proizvod ceđenja se koncentruje da se dobije uljani ostatak. Ostatak se rastvara u dihlorometanu (5,8 mL). Trietilamin (0,401 mL, 2,89 mmol) I anhidrid sirdetne kiseline (0,218 mL, 2,31 mmol) redom se dodaju i rastvor se zagreva do 46 °C. Nakon 2 h, reakcija se hladi do sobne temperature. Dihlorometan (50 mL) i zasideni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se dodaju redom. Dvofazna smeša se meša 10 min. Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši natrijum sulfatom i osušeni rastvor se cedi. U proizvod ceđenja se dodaje Celite (4 g) i rastvarači se uklanjaju na rotacionom uparivaču da se dobije prah u slobodnom obliku. Prah se postavlja na kolonu od silica gela. Početnim ispiranjem sa dihlorometanom, sa povedanjem do 10% metanol-dihlorometanom dobija se jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3, 3:1 smeša amidnih rotamera. * označava manji izomer rotamera) δ ppm 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39* (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 3H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,48* (s, 1H), 4,56 - 4,46 (m, 2H), 4,43 - 4,36* (m, 1H), 4,36 -4,31* (m, 1H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,81 - 3,62 (m, 4H), 3,61 - 3,46 (m, 1H), 2,97 - 2,90 (m, 2H), 1,81* (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,35 -1,26 (m, 3H); MS (ESI): masa izrač., za C28H27ClF3N5O2, 557,2; m/z nađeno, 558,0 [M<+>H]<+>.
[0620] 1-(3-((4-hloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-il)etanon se prečišdava hiralnom SFC *Chiracel OD-H kolona, 5 mm, 250 mm x 20 mm, mobilna faza: 60% karbon dioksid, 40% etanol (sadrži 0,3% diizopropilamina)] da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 90B:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3, 1,5:1 smeša amidnih rotamera, * označava manji rotamer) δ ppm 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37* (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51* (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18* (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,22* (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,48* (s, 2H), 4,42 - 4,35* (m, 1H), 4,34 - 4,28* (m, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 3H), 4,04 - 3,98* (m, 1H), 3,81 -3,67 (m, 4H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 2,98 - 2,88 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,76* (s, 3H), 1,34 - 1,26 (m, 3H); MS (ESI): masa izrač., za C28H27ClF3N5O2, 557,2; m/z nađeno, 558,2 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 90C:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3, 1,5:1 smeša amidnih rotamera, * označava manji rotamer) δ ppm 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38*(d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51* (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,51* (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,48* (s, 2H), 4,41 - 4,36*(m, 1H), 4,35 - 4,31* (m, 1 H), 4,22 - 4,10 (m, 3H), 4,04 - 3,99* (m, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 4H), 3,62 - 3,56* (m, 1H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 2,93 (app p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,75* (s, 3H), 1,33 - 1,27 (m, 3H); MS (ESI): masa izrač., za C28H27ClF3N5O2, 557,2; m/z nađeno, 558,2 [M<+>H]<+>.
Example 91A
(4-Chloro-2-ethil-3-(4-(trifluoromethil)benzil)quinolin-6-il)(1-methil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-(methilsulfonil)azetidin-3-il)methanol
[0621]
[0622] Trifluorosirdetna kiselina (0,511 mL, 6,67 mmol) dodaje se u kapima špricem u ledom ohlađeni mešani rastvor terc-butil 3-((4-hloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil) azetidin-1-karboksilata (0,411 g, 0,667 mmol, Primer 89) u dihlorometanu (3,3 mL). Nakon 20 min, posuda se uklanja iz kupatila za hlađenje i ostavlja se da se zagreje do sobne temperature. Nakon 18 h, dihlorometan (15 mL) i zasideni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL) doadaju se redom. Dvofazna smeša se meša 10 min. Smeša se deli između vode (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Slojevi se razdvajaju. Organski sloj se suši natrijum sulfatom. Osušeni rastvor se cedi i proizvod ceđenja se koncentruje da se dobije čvrsta supstanca beličaste boje. Čvrsta supstanca se rastvara u suvom dihlorometanu (6,1 mL). Dobijeni rastvor se hladi u ledenom kupatilu. Trietilamin (0,257 mL, 1,85 mmol) i metansulfonil hlorid (0,072 mL, 0,924 mmol) se dodaju redom. Nakon 25 min, dodaju se dihlorometan (50 mL) I voda (25 mL). Slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (15 mL). Organski slojevi se kombinuju I kombinovani rastvor se suši sa natrijum sulfatom. Osušeni rastvor se cedi. U proizvod ceđenja se dodaje Celite (5 g) i rastvarači se uklanjaju na rotacionom uparivaču da se dobije prah u slobodnom obliku. Prah se postavlja na kolonu od silika gela. Početnim ispiranjem sa dihlorometanom, sa povedanjem do 7% metanol-dihlorometanom dobija se jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje, koja nije čista. Dodatnim prečišdavanjem sa rp-HPLC (H2O/acetonitril)TFA) pradeno podelom između dihlorometana i zasidenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata da se neutrališu bilo koje soli amonijuma, dobija se jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,27 - 4,08 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 5H), 1,35 - 1,27 (m, 3H); MS (ESI): masa izrač., za C27H27ClF3N5O3S, 593,1; m/z nađeno, 594,0 [M<+>H]<+>.
[0623] (4-hloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)metanol je prečišden hiralnim SFC (Chiralpak AD-H kolona, 5 mm, 250 mm x 20 mm, moilna faza: 75% ugljen dioksid, 25% izopropanol) da se dobiju dva enantiomera. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 91B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 - 3,54 (m, 2H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,34 - 1,28 (m, 3H); MS (ESI): masa izrač., za C27H27ClF3N5O3S, 593,1; m/z nađeno, 594,0 [M<+>H]<+>i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 91C:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 -7,39 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,69 - 3,55 (m, 3H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,33 - 1,28 (m, 3H); MS (ESI): masa izrač., za C27H27ClF3N5O3S, 593,1; m/z found, 594,0 [M<+>H]<+>.
Primer 92A
(2-(Azetidin-1-il)-4-hloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0624]
[0625] U zatvorenu posudu od 75 mL dodaje se (2,4-dihloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (2,50 g, 4,09 mmol, intermedijer 60), azetidin (0,83 mL, 12,3 mmol) i dimetilformamid (30 mL). Reakcioni sud se zatvara i zagreva na 100 °C u uljanom kupatilu. Nakon zagrevanja preko nodi, sud se hladi i sadržaji se prebacuju u odvojeni levak sa razblaženjem etil acetatom. Organska faza se ekstrahuje zasidenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dejonizovanom vodom. Organska faza se razdvaja, suši preko magnezijum sulfata, cedi i isparava do isušivanja pod uslovima smanjenog pritiska. Hromatografijom na silika gelu (dihlorometan sa povedanjem do 10% ((2M amonijak u metanolu) u dihlorometanu)) se obezbeđuje jedinjenje prema naslovu. MS (ESI): masa izrač., za C31H24ClF6N5O, 631,16; m/z nađeno, 632,5 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, hloroform-d) δ 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,29 - 2,20 (m, 2H).
[0626] Racemski (2-(azetidin-1-il)-4-hloro-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se prečišdava hiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK AD-H 5mm 250x20mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% smeša MeOH/iPrOH 50/50 v/v) da se dobiju dva enantiomera: Primer 92B: MS (ESI): masa izrač., za C31H24ClF6N5O, 631,16; m/z nađeno, 632,5 [M<+>H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d)δ 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,2,2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,8,2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,24 (p, J = 7,5 Hz, 2H), i Primer 92C: MS (ESI): masa izrač., za C31H24ClF6N5O, 631,16; m/z nađeno, 632,5 [M<+>H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,24 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Primer 93
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0627]
[0628] n-BuLi (2,66 M u heksanima, 0,963 mL, 2,56 mmol) dodaje se u kapima u mešanu gustu masu 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazola (470 mg, 2,68 mmol) u THF (7 mL) na ∼70°C) pod argonom. Nakon mešanja dodatnih 7 min, gusta masa se tretira u kapima preko 5 min sa rastvorom metil 4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-karboksilatom (500 mg, 1,22 mmol, Intermedijer 64) u THF (6 mL). Reakcija se meša u u kupatilu od suvog leda i acetona dodatnih 10 min, zatim se uklanja iz hladnog kupatila i meša 6 min, nakon čega se meša u ledenom kupatilu 2 min, aztim se gasi sa 5 M NH4Cl (0,77 mL, 3,85 mmol) da se dobije rastvor narandžaste boje. Reakcija se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje, i ostatak se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (0-10% MeOH/DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 1,97 Hz 1H), 7,68 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,37 - 7,44 (m, 3H), 6,19 (s, 2H), 4,90 (br s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,41 (s, 6H), 2,30 (s, 6H); MS m/e 570,2 (M<+>H).
Primer 94A
(4-hloro-2-metoksi-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0629]
[0630] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 2,75 mL, 6,88 mmol) dodaje se u kapima špricem u rastvor 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)hinolona (3,00 g, 6,95 mmol, Intermedijer 65: korak c) u suvom THF (35 mL) u kupatilu od suvog leda i acetona. Nakon 1,5 min, dodaje se u kapima špricem rastvor 1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil) piridin-3-il)metanona (1,69 g, 6,61 mmol, Intermedijer 36: korak c) u suvom THF (25 mL). Koristi se dodatnih 10 mL THF da se završi kvantitativno dodavanje. Reakciona smeša se meša 7 minuta u kupatilu od suvog leda i acetona nakon čega se postavlja u ledeno kupatilo. Nakon 10 minuta, ledeno kupatilo se uklanja i smeša se zagreva na sobnoj temperaturi. Reakcija se gasi sa zasidenim vodenim amonijum hloridom i smeša se deli između vode i DCM. Slojevi se razdvajaju i vodena faza se dalje ekstrahuje sa DCM. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje do isušivanja. Sirov proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0-5% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), MS m/e 608,0 (M<+>H).
[0631] Primer 94A se prečišdava hiralnim SFC (ChiralPak AD, 75:25 CO2/etanol) da se dobiju dva enantiomera u čistom obliku. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 94B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,72 - 8,70 (m, 1H), 8,17 - 8,15 (m, 1H), 7,91- 7,88 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), MS m/e 608,1 (M<+>H) i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 94C:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,82 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,35 (s,3H), MS m/e 608,1 (M<+>H).
Primer 95
(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0632]
[0633] Rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanima, 4,6 mL, 11,5 mmol) dodaje se u kapima špricem u rastvor 6-bromo-4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolina (5,0 g, 11,6 mmol, Intermedijer 47: korak d) u suvom THF (58 mL) u kupatilu od suvog leda i acetona. Nakon 1 min, dodaje se u kapima špricem rastvor (4-hlorofenil)(1-metil-1H imidazol-5-il)metanona (2,6 g, 11,6 mmol, Intermedijer 1: korak b) u suvom THF (58 mL). Koristi se dodatnih 10 mL THF da se završi kvantitativno dodavanje. Reakciona smeša se meša 5 minuta u kupatilu od suvog leda i acetona nakon čega se postavlja u ledeno kupatilo. Nakon 10 minuta, ledeno kupatilo se uklanja i smeša se zagreva na sobnoj temperaturi. Reakcija se gasi sa zasidenim vodenim amonijum hloridom i smeša se deli između vode i DCM. Slojevi se razdvajaju i vodena faza se dalje ekstrahuje sa DCM. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirov proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0∼3% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,28 - 7,32 (m, 4H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,33 (s,3H), MS m/e 572,0 (M<+>H).
Primer 96
6-((4-cijanofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-4-karbonitril
[0634]
[0635] (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (2,8 g, 4,9 mmol, Primer 95), cink cijanid (1,7 g, 9,9 mmol), prah cinka (82,6 mg, 1,3 mmol), X-Phos (457,8 mg, 1,0 mmol), i Pd2(dba)3 (457 mg, 0,5 mmol) dodaju se u posudu sa okruglim dnom. Posuda se evakuira i ponovo puni azotom. Dimetilacetamid (34 mL) se prska argonom i dodaje u smešu. Argon obrazuje mehuride kroz reakcionu smešu u trajanju od 1 minuta nakon čega se posuda zatvara i stavlja u pozitivni pritisak pod azotom. Reakciona smeša se meša i zagreva na 120 °C preko nodi. Smeša se hladi do sobne temperature, cedi kroz Celite®, i ispira sa DCM u višku. Proizvod ceđenja se ispira sa zasidenim vodenim natrijum bikarbonatom, slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), cede, i koncentruju do isušivanja. Sirovi proizvod se prečišdava fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 0-5% MeOH-DCM) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 - 8,15 (m, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,57 -7,51 (m, 4H), 7,51 - 7,44 (m, 3H), 7,18 - 7,16 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), MS m/e 554,2 (M<+>H). Primer 96A se prečišdava hiralnom SFC (ChiralPak IC, 60:40 CO2/izopropan (0,3% izopropilamin)) da se dobiju dva enantiomera u čistom obliku. Prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 96B:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,16 - 8,14 (m, 1H), 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 4H), 7,50 (dd, J = 8,8,2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 6,34 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), MS m/e 554,2 (M<+>H) i drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem je Primer 96C:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,57 - 7,52 (m, 4H), 7,49 (dd, J = 8,8,2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), MS m/e 554,2 (M<+>H).
Primer 97A
1-(3-((4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(hidroksi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-il)etanon
[0636]
[0637] U posudu koja sadrži azetidin-3-il(4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (140 mg, 0,27 mmol, Intermedijer 66: korak d) dodaje se dihlorometane (8 mL) pri čemu se dobija suspenzija na sobnoj temperaturi. Dodaje se Et3N (0,13 mL, 0,9 mmol), nakon čega se dodaje anhidrid sirdetne kiseline (0,3 mL, 0,32 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi od 4 h, više Et3N (200 mL) zajedno sa više acetil hloridom (25 mL) i suspenzija se zagreva do 35 °C 18 h. Reakcija se gasi dodavanjem 1N NaOH (2mL) i vodom (5 mL). Vodeni deo se ekstrahuje sa dihlorometanom (3 x 25 mL). Kombinovane organske materije se suše preko MgSO4, cede i koncentruju. Sirov materijal se postavlja na hromatografiju na silika gelu (5% MeOH-dihlorometan) da se dobije jedinjenje premanaslovu (88 mg) kao čvrsta supstanca beličaste boje.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN, racemat) δ 8,25 (dd, J = 14,0, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,58 -7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,33 (m,3H), 5,17 (s, ,5H), 5,06 (s, 0,5H), 4,43 - 4,28 (m, 3H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 4,07 -3,98 (m, 4H), 3,93 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,48 (m, 5H), MS (ESI) 560,1 [M<+>H]<+>.
[0638] Racemski materijal se ponovo rastvara upotrebom SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5mm 250 x 20 mm), Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH (0,3% iPrNH2), dobijanje Primer 97B: prvi enantiomer koji se dobija ispiranjem i Primer 97C: drugi enantiomer koji se dobija ispiranjem.
IN VITRO BIOLOŠKI PODACI
ThermoFluor® Test
[0639] ThermoFluor® je test koji je zasnovan na fluorescenciji koji procenjuje afinitete vezivanja liganda pomodu merenja efekta liganda na termalnu stabilnost proteina (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Ovaj pristup se primenjuje na različite sisteme, i rigorozan je u teorijskom tumačenju kroz kvantifikaciju ravnoteže vezivanja konstanti (KD).
[0640] U ThermoFluor® eksperimentu gde se prati stabilnost proteina kako se temperatura polako povedava, ravnotežno vezivanje liganda dovodi do srednje tačke odvijanja tranzicije (Tm) koja se događa na višoj temperaturi. Prelaz u tački topljenja koji se opisuje kao ΔTm je proporcionalan koncentraciji i afinitetu liganda. Potentnost jedinjenja može da se uporedi kao rangiranje u ili ΔTm vrednostima kod koncentracije jednog jedinjenja ili u smislu KD vrednosti, koje se procenjuju iz krivi koncentracionog odgovora.
RORγt ThermoFluor® Test Konstrukt
[0641] Za RORγt konstrukt koji se koristi u ThermoFluor® testu, označavanje brojevima nukleotidnih sekvenci je zasnovano na referentnoj sekvenci za humani RORγt, varijanta transkripta 2, NCBI Accession: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). Nukleotidi 850-1635 (SEQ ID NO:2) koji kodiraju za divlji tip humanog RORγt domena za vezivanje liganda (RORγt LBD) su klonirani u pHIS1 vektor, modifikovani ekspresioni vektor pET E. coli (Accelagen, San Diego), koji sadrži u okviru N-terminalnu His-oznaku i TurboTEV mesto za isecanje proteazom (ENLYFQG, SEQ ID NO: 3) uzvodno od klonirane insertovane sekvence. Amino kiselinska sekvenca za RORγt konstrukt koja se koristi u Thermofluor testu je prikazana kao SEQ ID NO:4.
[0642] ThermoFluor® eksperimenti se izvode pomodu instrumenata koji su u vlasništvu Janssen Research and Discovery, L.L.C. kroz sticanje 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.1,8-ANS (Invitrogen) je korišdena kao fluorescentna boja. Rastvori proteina i jedinjenja su podeljeni u crne prolipropilenske PCR mikroploče sa 384 bunarida (Abgene) i prekriveni silikon uljem (1 µL, Fluka, tip DC 200) da se spreči evaporacija.
[0643] Obeležene test ploče su robotski postavljene na temostatiki kontrolisani termalni blok PCR-tipa i zatim zagrevane na uobičajenoj brzini rampe od 1 °C/min za sve eksperimente. Fluorescencija se meri stalnim osvetljavanjem sa UV svetlom (Hamamatsu LC6) koje se isporučuje preko optičkog vlakna i filtrira kroz filter za propuštanje (380-400 nm; >6 OD granična vrednost). Emislija florescencije za celu ploču sa 384 bunarida je određena merenjem intenziteta svetlosti pomodu CCD kamere (Sensys, Roper Scientific) koja se filtrira da se detektuje 500 ± 25 nm, pri čemu se dobijaju istovremena i nezavisna čitanja za sva 384 bunarida. Slike se sakupljaju na svakoj temperaturi, i zbir intenziteta piksela u datoj oblasti test ploče beleži se u odnosu na temperaturu. Referentni bunaridi koji sadrže RORγt bez jedinjenja, i test uslovi koji su bili dati su kako sledi:
0,065 mg/mL RORγt
60 µM 1,8-ANS
100 mM Hepes, pH 7,0
10 mM NaCl
2,5 mM GSH
0,002% Tween-20
[0644] Projektna jedinjenja su raspoređena u prethodno doziranoj matičnoj ploči (Greiner Bio-one) pri čemu su jedinjenja serijski razblažena u 100% DMSO 1:2 od visoke koncentracije od 10 mM preko 12 kolona u seriji (kolona 12 je referentni bunar koji sadrži DMSO, bez jedinjenja). Jedinjenja su direktno robotski rasporedjen u ploče za analizu (1x = 46 nL) pomodu Hummingbird kapilarnog instrumenta za rukovanje tečnostima (Digilab). Nakon raspoređivanja jedinjenja, protein i boja u puferu se dodaju da se dobije finalna zapremina u testu u vrednosti od 3 mL, nakon čega se dodaje 1 mL silikon ulja.
[0645] Afinitet vezivanja se procenjuje kao što je prethodno opisano (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66) upotrebom slededih termodinamičkih parametara za odvijanje proteina:
referentni RORγt Tm: 47,8 °C
ΔH(Tm) = 115 kcal/mol
ΔCp(Tm) = 3 kcal/mol
BIOLOŠKI PODACI SA OSNOVOM U DELIJAMA
RORγt Reporter Test
[0646] Reporter test se koristi da se testira funkcionalna aktivnost modulatornih jedinjenja RORγt na transkripcionu aktivaciju koja se pokrede pomodu RORγt LBD. U delijama koje se koriste u testu se vrši ko-transfekcija sa dva konstrukta. Prvi konstrukt, pBINDRORγt LBD, sadrži divlji tip humanog RORγt LBD koji je fuzionisan sa DNK vezujudim domenom GAL4 proteina. Drugi konstrukt, pGL4.31 (Promega Cat no. C935A), sadrži višestruke GAL4 responsivne DNK elemente uzvodno od luciferaze svica. Da bi se dobila pozainska kontrola, delije se istovremeno izlažu kotransfekciji sa dva konstrukta, ali u prvom kontruktu AF2 motiv amino kiseline u RORγt LBD se menja od LYKELF (SEQ ID NO:5) do LFKELF (SEQID NO:6). Za mutaciju AF2 je pokazano da sprečava vezivanje ko-aktivatora za RORγt LBD, i prema tome sprečava transkripciju luciferaze svica. Mutantni konstrukt se zove pBIND-RORγt-AF2.
[0647] Za RORγt konstrukte koji se koriste u reporter testu, obeležavanje brojevima nukleotidnih sekvenci se takođe zasniva na referentnoj sekvenci humanog RORγt, varijanti transkripta 2, NCBI Accession: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). Za humani RORγt LBD konstrukt divljeg tipa, pBIND-RORγt LBD, nukleotidi 850-1635 (SEQ ID NO:2) koji kodiraju za humani RORγt LBD divljeg tipa se kloniraju EcoRI i NotI mesta u pBIND vektoru (Promega cat. No E245A). pBIND vektor sadrži GAL4 DNK vezujudi domen (GAL4 DBD) i gen za renila luciferazu koji je pod kontrolom SV40 promotera. Ekprimiranje renila luciferaze služi kao kontrola za efikasnost transfekcije i delijski vijabilitet. Za konstrukciju pozadinske kontrole, pBIND-RORγt-AF2, AF2 domen RORγt LBD je mutiran upotrebom Quik Change II sitema za mesto-dirigovanu mutagenezu (Stratagene Cat. No.200519). Nukleotidna sekvenca koja kodira za RORγt LBD sekvencu sa mutiranim AF2 domenom se prikazuje kao SEQ ID NO:7. Aminokiselinske sekvence za divlji tip RORγt LBD i RORγt LBD sa mutiranim AF2 domenom su prikazane kao SEQ ID NO:8 i SEQ ID NO:9, redom.
[0648] Reporter test se izvodi pomodu prolazne transfekcije HEK293T delija sa 5 µg pBIND-RORγt LBD ili pBIND-RORγt LBD-AF2 i 5 µg pGL4.31 (Promega Cat no. C935A) upotrebom Fugene 6 (Invitrogen Cat no. E2691) u 1:6 odnosu DNK: Fugene 6 u T-75 boci u kojoj su delije najmanje 80% konfluentne. Dvadeset četiri časa nakon najvede transfekcije delije su zasađene u ploče sa 96 bunarida u odnosu 50,000 delija/bunaru u fenol crvenom slobodnom DMEM-u koji sadrži 5% lipid redukovani FCS i Pen/Strep. Šest sati nakon postavljanja u ploče, delije se tretiraju jedinjenjima 24 časa. Medijum se uklanja i delije se liziraju sa 50 mL lx Glo puferom za lizu (Promega). Dvojni Glo Luciferase reagens (50 mL/bunaru) se nakon toga dodaje i luniniscenicija za luferazu svica se čita na Envision posle inkubacije u trajanju od deset min. Na kraju, stop I glo reagens (50 mL/bunaru) se dodaju i luminiscencija renila luciferaze se čita na Envision posle inkubacije u trajanju od deset min. Da bi se izračunao efekat jedinjenja na RORγt aktivnost, određuje se odnos luciferaze svica prema renili i postavlja u odnosu na koncentraciju jedinjenja. Jedinjenja agonisti povedavaju ekspresiju luciferaze koja je pokrenuta pomodu RORγt, i antagonisti ili jedinjenja inverzni agonisti smanjuju ekspresiju luciferaze.
Humani Th17 test
[0649] Humani Th17 test testira efekat modulatornih jedinjenja RORγt na produkciju IL-17 od strane CD4 T delija u uslovima koji favorizuju Th17 diferencijaciju.
[0650] Ukupne CD4<+>T se izoluju iz periferne krvi mononuklearnih delija (PBMC) zdravih donora upotrebom kita II za izolaciju CD4<+>T delija, prema upustvu proizvođača (Miltenyi Biotec). Delije se resuspenduju u RPMI-1640 medijumu koji je dopunjen sa 10% serumom fetusa govečeta, penicilinom, streptomicinom, glutamatom, i β-merkaptoetanolom i postavljaju se u ploče od 96 bunarida 1,5x10<5>po 100 mL po bunaridu. 50 µL jedinenja u titriranim koncentracijama u DMSO dodaju se u svaki bunarid u finalnoj DMSO koncentraciji od 0,2%. Delije se inkubiraju 1 sat, zatim se 50 mL medijuma za diferencijaciju Th17 delija dodaje u svaki bunarid. Finalne koncentracije antitela i citokina a (R&D Systems) u medijumu za diferencijaciju su: 3x10<6>/mL anti-CD3/CD28 kuglica (dobijene pomodu humanog kita za T delijsku aktivaciju/ekspanziju, Miltenyi Biotec), 10 µg/mL anti-IL4, 10 µg/mL anti-IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23,50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ i 20 U/mL IL2. Delije su kultivisane na 37 °C i 5% CO2u trajanju od 3 dana. Supernatanti su sakupljeni akumulirani IL-17 u kulturi se meri pomodi MULTI-SPOT® Cytokine Plate preme uputstvu proizvođača (Meso Scale Discovery). Ploča se čita pomodu Sector Imager 6000, i koncentracija IL-17 se ekstrapolira sa standardne krive . IC50-i se određuju upotrebom GraphPad.
Tabela 1
[0651] Svaki podatak koji je prikazan tabeli 1 je ili vrednost jedne tačke podatka ili srednja vrednost više od jedne tačke podatka. U slučajevima gde je u geliji tabele prikazano više od jedne vrednosti vrednosti sa kvalifikacijama kao što su ∼, > ili < koji su prikazani na desnoj strani polja tabele ne mogu da budu uključeni u izračunavanje srednje vrednosti za vrednost koja je prikazana na levoj strani delije u tabeli. ND – bez podatka
[0652] Iako prethodna specifikacija pokazuje principe predmetnog pronalaska, sa primerima koji su obezbeđeni za svrhu ilustracije, razume se da praksa pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje se nalaze u okviru slededih zahteva.
Claims (17)
- PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule I pri čemu:R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, hinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, furanil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, tiadiazolil, oksadiazolil ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, hinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, hinolinil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alkil, C(O)N(C(1-2)alkil)2, NHC(O)C(1-4)alkil, NHSO2C(1-4)alkil, C(1-4)alkil, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil, N(C(1-4)alkil)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil, OH, CO2H, CO2C(1-4)alkil, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alkil, SO2N(C(1-2)alkil)2, C(O)NHSO2CH3, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz Cl, C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, i F; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koja su nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiadiazolil i oksadiazolil su po potrebi supstituisani sa C(1-2)alkil; i pomenuti piridil, piridil-N-oksid, pirimidinil, piridazil, i pirazinil su po potrebi supstituisni sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grzpe koja se sastoji od C(O)NHC(1-2)alkil, C(O)N(C(1-2)alkil)2, NHC(O)C(1-4)alkil, NHSO2C(1-4)alkil, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alkil, SO2N(C(1-2)alkil)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)alkil, CF3, F, Cl, i C(1-4)alkil; R<2>je triazolil, piridil, piridil-N-oksid, pirazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, azetidin-3-il, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-3)alkil-piperidinil, tiazolil, piridazil, pirazinil, 1-(3-metoksipropil)-imidazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, ili imidazolil; pri čemu je pomenuti imidazolil po potrebi supstituisan sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, F, i Cl; i pomenuti piridil, piridil-N-oksid, pirimidinil, piridazil, i pirazinil, su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji sunezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, ili C(1-2)alkil; i pomenuti triazolil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiadiazolil i oksadiazolil su po potrebi supstituisani sa C(1-2)alkil; i pomenuti pirazolil je po potrebi supstituisan sa do tri CH3grupe; R<3>je H, OH, OCH3, ili NH2; R<4>je H, ili F; R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alkil, OC(1-4)alkil, OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alkil), N(C(1-4)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil; R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu su pomenuti pirimidinil, piridazil, ili pirazinil po potrebi supstituisani sa Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)alkil, -CN, CONH2, SO2NH2, ili SO2CH3; i pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstitisan do dva puta sa OCF3, SO2C(1-4)alkil, CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, C(1-4)alkil, C(3-4)cikloalkil, OC(1-4)alkil, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F,-CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alkil, COC(1-2)alkil, SCH3, CO2C(1-4)alkil, NH2, NHC(1-2)alkil, ili OCH2CF3; pri čemu je odabir svakog supstituenta po potrebi nezavisan; i pri čemu su pomenuti pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa CH3; R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)alkil, CF3, SCH3, C(1-4)alkilNA<1>A<2>, CH2OC(2-3)alkilNA<1>A<2>, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>, CH2NHC(2-3)alkilNA<1>A<2>, CH2N(CH3)C(2-3)alkilNA<1>A<2>, NHC(2-3)alkilNA<1>A<2>, N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(1-4)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, fenil, tiofenil, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, ili pirimidinil; pri čemu su pomenuti fenil, tiofenil, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, i pirimidinil po potrebi supstituisani sa do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz F, Cl, CH3, CF3, i OCH3; A<1>je H, ili C(1-4)alkil; A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil, ili OC(1-4)alkil; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:Raje H, OC(1-4)alkil, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, ili OH; Rbje H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alkil, C(O)C(1-4)alkil, SO2C(1-4)alkil, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciklopropil, fenil, CH2-fenil, ili C(3-6)cikloalkil; R<8>je H, C(1-3)alkil, OC(1-3)alkil, CF3, NH2, NHCH3, -CN, ili F; R<9>je H, ili F; i njihove farmaceutski prihvatljive soli; pod uslovom da su (4-hloro-2-metoksi-3-(4-(trifluorometil)benzil)hinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-6-((4-hlorofenil)(hidroksi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroksihinolin-2-il)oksi)etil)acetamid i (3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)hinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol isključeni iz zahteva.
- 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu: R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, pirazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, ili hinolinil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil, C(O)NH2, C(1-4)alkil, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil, N(C(1-4)alkil)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil, OH, CO2H, CO2C(1-4)alkil, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisana sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz Cl, C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, i F; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)alkil, CF3, F, Cl, i C(1-4)alkil; R<2>je 1-metil triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, N-acetilazetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-3)alkil-piperidinil, tiazolil, piridazil, pirazinil, 1-(3-metoksipropil)imidazolil, ili 1-C(1-2)alkil imidazolil; pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazolil po potrebi supstituisan sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(1-2)alkil, SCH3, OC(1-2)alkil, CF3, -CN, F, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do tri dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenuti tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisni sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2,C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alkil, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, i C(1-2)alkil; i pomenti 1-metil pirazolil je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe; R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2C(1-4)alkil, CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, C(1-4)alkil, C(3-4)cikloalkil, OC(1-4)alkil, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F,-CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alkil, COC(1-2)alkil, ili SCH3; R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3, OCH2CH2OC(1-4)alkil, CF3, SCH3, CH2NA<1>A<2>, CH2OC(2-3)alkiNA<1>A<2>, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>, N(CH3)C(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(1-4)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, furil, pirazolil, imidazolil, piridil, piridazil, pirazinil, ili pirimidinil; pri čemu je pomenuti imidazolil ili pirazolil po potrebi supstituisan sa jednom CH3grupom; A<1>je H ili C(1-4)alkil; A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil, ili OC(1-4)alkil; ili A<1>i A2 mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:Raje H, OC(1-4)alkil, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, ili OH; Rbje H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alkil, C(O)C(1-4)alkil, SO2C(1-4)alkil, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciklopropil, fenil, CH2-fenil, ili C(3-6)cikloalkil; R<8>je H, CH3, OCH3, ili F; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
- 3. Jedinjenje prema zahtevu 2 pri čemu: R<1>je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, piridil N-oksid, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa C(O)C(1-4)alkil, C(O)NH2, C(1-4)alkil, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alkil, N(C(1-4)alkil)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alkil, OH, CO2H, CO2C(1-4)alkil, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Cl, OCH3, i CH3; i pričemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe; R<2>je 1-metil triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazolil, pirimidinil, pirazinil, oksazolil, izoksazolil, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-2)alkil-piperidinil, tiazolil, piridazil, 1-(3-metoksipropil)-imidazolil, ili 1-C(1-2)alkil imidazolil; pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazolil po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe, ili sa jednim supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz SCH3, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl, i CH3; i pomenuti tiazolil, oksazolil i izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dve CH3grupe; i pomenuti 1-metil pirazolil je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe; R<6>je fenil, piridil, benzotiofenil, tiofenil, pirimidinil, piridazil, ili pirazinil; pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti piridil po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, pirazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, oksazolil, tiiazolil, CH3, OCH3, N(CH3)2, SO2NH2, CONH2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOCH3, ili COCH3; R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OC(1-4)alkilCF3, OCH2CH2OC(1-4)alkil, CF3, SCH3, NA<1>A<2>, C(O)NA<1>A<2>, N(CH3)C(2-4)alkiNA<1>A<2>, OC(2-4)alkilNA<1>A<2>, OC(1-4)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, imidazolil, furil, pirazolil, piridil, ili pirimidinil; pri čemu je pomenuti imidazolil ili pirazolil po potrebi supstituisan sa jednom CH3grupom; A<1>je H, ili C(1-4)alkil; A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-4)alkil, ili OC(1-4)alkil; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:Raje H, F, OC(1-4)alkil, ili OH; Rbje C(1-4)alkil, C(O)CH3, ili fenil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
- 4. Jedinjenje prema zahtevu 3 pri čemu: R1 je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-oksid, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, benzoksazolil, ili hinolinil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, piridil N-oksid, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoksazolil, i pirazolil po potrebi supstituisani sa SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3, ili OCH2OCH3; i po potrebi supstituisani sa do dva dodatna supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, izoksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe; R<2>je 1-metil-1,2,3-triazolil, piridil, piridil-N-oksid, 1-metil pirazol-4-il, pirimidin-5-il, piridazil, pirazin-2-il, izoksazolil, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, N-acetil piperidinil, 1-H-piperidinil, N-Bok-piperidinil, N-C(1-2)alkil-piperidinil, tiazol-5-il, 1-(3-metoksipropil)-imidazol-5-il, ili 1-C(1-2)alkil imidazol-5-il; pri čemu je pomenuti 1-C(1-2)alkil imidazol-5-il po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe, ili sa jednim supstituentom koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz SCH3, i Cl; i pomenuti piridil, i piridil-N-oksid su po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl, i CH3; i pomenuti tiazol-5-il, i pomenuti izoksazolil su po potrebi supstituisani sa do dve CH3grupe; i pomenuti 1-metil pirazol-4-il je po potrebi supstituisan sa do dve dodatne CH3grupe; R<5>je H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)alkil, OH, C(1-4)alkil, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)alkil), N(C(1-2)alkil)2, ili 4-hidroksi-piperidinil; R<6>je piridil, fenil, benzotiofenil, ili tiofenil; pri čemu je pomenuti piridil ili fenil je po potrebi supstituisan sa OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-il, pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, CH3, OCH3, Cl, F, ili -CN; R<7>je H, Cl, -CN, C(1-4)alkil, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA<1>A<2>, OCH2CH2NA<1>A<2>, OC(1-3)alkil, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-il, imidazol-2-il, fur-2-il, pirazol-4-il, pirid-3-il, ili pirimidin-5-il; pri čemu je pomenuti imidazolil ili pirazolil po potrebi supstituisan sa jednom CH3grupom; A<1>je H, ili C(1-4)alkil; A<2>je H, C(1-4)alkil, C(1-4)alkilOC(1-4)alkil, C(1-4)alkilOH, C(O)C(1-2)alkil, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:Raje H, F, OCH3, ili OH; Rbje CH3, ili fenil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
- 5. Jedinjenje prema zahtevu 4 pri čemu: R<1>je imidazolil, pirimidinil, triazolil, tetrahidropiranil, tiazolil, piridil, piperidinil, fenil, ili oksazolil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, imidazolil, i fenil po potrebi supstituisani sa SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, -CF3, ili N(CH3)2; i po potrebi supstituisani sa do jednom dodatnom grupom koja je nezavisno odabrana iz Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa do jednom ili dve CH3grupe; R<2>je 1-metil-1,2-3triazol-5-il, pirid-3-il, 1-metil pirazol-4-il, tiazol-5-il, N-acetil-piperidin-4-il, N-acetilazetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Bok-azetidin-3-il, 1,2-dimetil imidazol-5-il ili 1-metil imidazol-5-il; R<3>je OH, ili NH2; R<4>je H; R<5>je H, Cl, -CN, CF3, CH3, OH, N(CH3)OCH3, ili OCH3; R<6>je piridil, fenil, benzotiofenil, ili tiofenil; pri čemu je pomenuti piridil ili fenil je po potrebi supstituisn sa pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, CF3, OCH3, SO2CH3, Cl, F, ili-CN; R<7>je Cl, -CN, CF3, C(1-4)alkil, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-metil imidazol-2-il, 1-metil pirazol-4-il, ili OC(1-2)alkil; A<1>je C(1-2)alkil; A<2>je C(1-2)alkil, CH2CH2OCH3, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:Raje OH, OCH3, F, ili H; R<9>je H; i njihove farmaceutski prihvatljive soli
- 6. Jedinjenje prema zahtevu 5 pri čemu: R<1>je imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piperidinil, fenil, ili oksazolil; pri čemu su pomenuti piperidinil, piridil, imidazolil, i fenil po potrebi supstituisani sa C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, ili N(CH3)2; i po potrebi supstituisani sa do jednom dodatnom grupom koja je nezavisno odabrana od Cl, OCH3, i CH3; i pri čemu su pomenuti triazolil, oksazolil, i tiazolil po potrebi supstituisani sa jednom ili dve CH3grupe; R<2>je 1-metil-1,2-3triazol-5-il, pirid-3-il, 1-metil pirazol-4-il, tiazol-5-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1,2-dimetil imidazol-5-il ili 1-metil imidazol-5-il; R3je OH; R<5>je H, Cl, -CN, CF3, CH3, ili OCH3; R6 je fenil, tiofen-2-il, benzotiofen-2-il; pri čemu je pomenuti fenil po potrebi supstituisan sa pirazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, OCH3, SO2CH3, Cl, F, CF3, ili -CN; R<7>je Cl, -CN, CH3, NA<1>A<2>, C(O)NHCH3, ili OC(1-2)alkil; A<1>je C(1-2)alkil; A<2>je C(1-2)alkil, ili OCH3; ili A<1>i A<2>mogu da se uzmu zajedno sa njihovim vezanim azotom da se dobije prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
- 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
- 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
- 9. Jedinjenje koje jei njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 10. Farmaceutska kompozicija, koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
- 11. Farmaceutska kompozicija koja se dobija mešanjem jedinjenja prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
- 12. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koji obuhvata mešanje jedinjenja prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
- 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju ili ublažavanju RORγt posredovanog zapaljenskog sindroma, poremedaja ili bolesti.
- 14. Jedinjenje prema zahtevu 1 korišdeno prema zahtevu 13, pri čemu je bolest odabrana iz grupe koja se sastoji od: reumatoidnog artritisa, psorijaze, hroničnog opstruktivnog poremedaja pluda, psorijatičnog artritisa, ankilozirajudeg spondilitisa, Kronove bolesti, astme posredovane neutrofilima, astme koja je rezistentna na steroide, multiple skleroze, sistemskog lupusa eritematozusa, i ulcerativnog kolitisa.
- 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 korišdeno prema zahtevu 13, pri čemu je bolest psorijaza.
- 16. Jedinjenje prema zahtevu 1 korišdeno prema zahtevu 13, pri čemu je bolest reumatoidni artritis.
- 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija ili njegov lek za upotrebu u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više anti-inflamatornih agenasa, ili imunosupresivnim agensima, da se leči ili ublaži sindrom, poremedaj ili bolest koja je odabrana iz grupe koja se sastoji iz: reumatoidnog artritisa, i psorijaze.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261714419P | 2012-10-16 | 2012-10-16 | |
| US201261725528P | 2012-11-13 | 2012-11-13 | |
| US201361782257P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
| EP13786564.8A EP2909192B1 (en) | 2012-10-16 | 2013-10-15 | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| PCT/US2013/065013 WO2014062658A1 (en) | 2012-10-16 | 2013-10-15 | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS56283B1 true RS56283B1 (sr) | 2017-12-29 |
Family
ID=49546611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20170741A RS56283B1 (sr) | 2012-10-16 | 2013-10-15 | Metilen vezani hinolinil modulatori ror-gama-t |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9290476B2 (sr) |
| EP (1) | EP2909192B1 (sr) |
| JP (1) | JP6466335B2 (sr) |
| KR (1) | KR20150070347A (sr) |
| CN (1) | CN105209453B (sr) |
| AR (1) | AR093017A1 (sr) |
| AU (1) | AU2013331496B2 (sr) |
| BR (1) | BR112015008308A2 (sr) |
| CA (1) | CA2888210C (sr) |
| CL (1) | CL2015000945A1 (sr) |
| CR (1) | CR20150193A (sr) |
| CY (1) | CY1119234T1 (sr) |
| DK (1) | DK2909192T3 (sr) |
| EA (1) | EA026415B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP15015022A (sr) |
| ES (1) | ES2632269T3 (sr) |
| GT (1) | GT201500093A (sr) |
| HR (1) | HRP20171082T1 (sr) |
| HU (1) | HUE035335T2 (sr) |
| IL (1) | IL237866B (sr) |
| LT (1) | LT2909192T (sr) |
| ME (1) | ME02794B (sr) |
| MX (1) | MX358508B (sr) |
| MY (1) | MY189505A (sr) |
| NI (1) | NI201500053A (sr) |
| NZ (1) | NZ706775A (sr) |
| PE (1) | PE20150778A1 (sr) |
| PH (1) | PH12015500817B1 (sr) |
| PL (1) | PL2909192T3 (sr) |
| PT (1) | PT2909192T (sr) |
| RS (1) | RS56283B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201502369XA (sr) |
| SI (1) | SI2909192T1 (sr) |
| SM (1) | SMT201700347T1 (sr) |
| TW (1) | TWI606045B (sr) |
| UY (1) | UY35084A (sr) |
| WO (1) | WO2014062658A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201503418B (sr) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013120771A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors |
| AU2013403335B2 (en) * | 2012-10-16 | 2018-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t |
| US9604982B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | P2X7 modulators |
| US9040534B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-05-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators |
| ES2845473T3 (es) | 2013-03-14 | 2021-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | (Bencil-ciano-metil)-amidas sustituidas de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico inhibidores de la catepsina- C |
| JO3509B1 (ar) | 2013-03-14 | 2020-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | معدلات p2x7 |
| TWI644671B (zh) | 2013-03-14 | 2018-12-21 | 比利時商健生藥品公司 | Ｐ２ｘ７調節劑 |
| JP6407285B2 (ja) | 2013-09-09 | 2018-10-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | ＲＯＲγ調節因子 |
| US9284308B2 (en) * | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) * | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| BR112016008215A2 (pt) | 2013-10-15 | 2017-09-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt |
| BR112016008258A2 (pt) | 2013-10-15 | 2017-10-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de ror?t de quinolinila |
| JP6320523B2 (ja) * | 2013-10-15 | 2018-05-09 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ＲＯＲγＴの第二級アルコールキノリニルモジュレータ |
| ES2716966T3 (es) * | 2014-05-28 | 2019-06-18 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Derivados de piperazina como moduladores de ROR-gamma |
| EP3180335B1 (en) | 2014-08-11 | 2021-05-05 | Angion Biomedica Corporation | Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof |
| EP3511331A1 (en) | 2014-09-12 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Spirocyclic inhibitors of cathepsin c |
| AU2015315693B2 (en) | 2014-09-12 | 2020-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | P2X7 modulating n-acyl-triazolopyrazines |
| WO2016039977A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | P2x7 modulators |
| CA2970819A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Angion Biomedica Corp. | Methods and agents for treating disease |
| KR20210069079A (ko) | 2018-09-28 | 2021-06-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 모노아실글리세롤 리파아제 조절제 |
| MY205440A (en) | 2018-09-28 | 2024-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monoacylglycerol lipase modulators |
| US10947253B2 (en) | 2019-08-05 | 2021-03-16 | Ankh Life Sciences Limited | Fused polycyclic dimers |
| JP7697934B2 (ja) | 2019-09-30 | 2025-06-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 放射線標識されたｍｇｌ ｐｅｔリガンド |
| KR20220093340A (ko) * | 2019-10-31 | 2022-07-05 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | RORγ 조절제의 산부가염 |
| BR112022019077A2 (pt) | 2020-03-26 | 2022-12-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores da monoacilglicerol lipase |
| AU2021266148A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-01-05 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Azetidin-3-ylmethanol derivatives as CCR6 receptor modulators |
| US12129265B2 (en) | 2020-07-21 | 2024-10-29 | Ankh Life Sciences Limited | Therapeutic agents and uses thereof |
| CN112939974B (zh) * | 2021-03-11 | 2023-10-20 | 中山大学 | 一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法 |
| WO2023057548A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Ccr6 receptor modulators |
| WO2023072924A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Ccr6 receptor modulators |
| TW202325271A (zh) | 2021-10-28 | 2023-07-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | Ccr6受體調節劑 |
Family Cites Families (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3472859A (en) | 1966-11-01 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters |
| JPS4826772Y1 (sr) | 1969-04-04 | 1973-08-06 | ||
| ATE27451T1 (de) | 1981-03-24 | 1987-06-15 | Ciba Geigy Ag | Acyl-chinolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung. |
| US4910327A (en) | 1982-05-25 | 1990-03-20 | American Cyanamid Company | Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid: dialkyl 3-(substituted)phenylaminobut-2-ene-dioates and methods for the preparation thereof |
| US4656283A (en) | 1982-05-25 | 1987-04-07 | American Cyanamid Company | Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid |
| US4710507A (en) | 1983-12-22 | 1987-12-01 | Pfizer Inc. | Quinolone inotropic agents |
| FR2634483B2 (fr) | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| SG64322A1 (en) | 1991-05-10 | 1999-04-27 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| US5478832A (en) | 1992-05-08 | 1995-12-26 | The Green Cross Corporation | Quinoline compounds |
| JPH0826772A (ja) | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Sony Corp | 融着用ガラス、その製造方法及び製造装置、並びに磁気ヘッドの製造方法 |
| DE69512495T2 (de) | 1994-10-27 | 2000-02-03 | Asahi Glass Co. Ltd., Tokio/Tokyo | Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-yl-benzoesäure |
| GB9523267D0 (en) | 1995-11-14 | 1996-01-17 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| SK283335B6 (sk) | 1995-12-08 | 2003-06-03 | Janssen Pharmaceutica N. V. | (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze |
| AU710926B2 (en) | 1996-05-20 | 1999-09-30 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| AU740603B2 (en) * | 1997-06-02 | 2001-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| PL341364A1 (en) | 1997-12-22 | 2001-04-09 | Upjohn Co | 4-hydroxyqinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents |
| FR2776388B1 (fr) | 1998-03-20 | 2006-04-28 | Lipha | Utilisation de recepteurs de la famille ror pour le criblage de substances utiles pour le traitement de l'atherosclerose |
| US6399629B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-06-04 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Efflux pump inhibitors |
| HRP20000904A2 (en) * | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| ID26987A (id) | 1998-07-06 | 2001-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitor-inhibitor transferase protein farnesil dengan sifat-sifat peka terhadap sinar radiasi in vivo |
| JP2000169451A (ja) | 1998-09-30 | 2000-06-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 |
| ID29241A (id) | 1998-12-23 | 2001-08-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Turunan-turunan kinolin teranelasi-1,2 |
| US6248736B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents |
| US6248739B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinolinecarboxamides as antiviral agents |
| PL349839A1 (en) | 1999-02-11 | 2002-09-23 | Pfizer Prod Inc | Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
| PT1106612E (pt) | 1999-11-30 | 2004-06-30 | Pfizer Prod Inc | Derivados de quinolina uteis para inibir a farnesil-proteina-transferase |
| JP5491681B2 (ja) | 2000-02-04 | 2014-05-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 乳ガンの治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
| US6838467B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-01-04 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Dosing regimen |
| AU2001244167A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| JP2003525252A (ja) | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｈｅｒ２抗体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| WO2001064196A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
| AU2001252147A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
| EP1261343A2 (en) | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| US20030027808A1 (en) | 2000-02-29 | 2003-02-06 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| US20030078281A1 (en) | 2000-02-29 | 2003-04-24 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor alkylating agents |
| JP2003525239A (ja) | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | タキサン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
| CA2397448A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
| EP1267871A2 (en) | 2000-02-29 | 2003-01-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| WO2001064194A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
| US6844357B2 (en) | 2000-05-01 | 2005-01-18 | Pfizer Inc. | Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents |
| US6525049B2 (en) | 2000-07-05 | 2003-02-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyrroloquinolones as antiviral agents |
| US6624159B2 (en) | 2000-07-12 | 2003-09-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocycle carboxamides as antiviral agents |
| ATE276262T1 (de) | 2000-07-12 | 2004-10-15 | Upjohn Co | Oxazinochinolone für die behandlung viraler infektionen |
| WO2002024682A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| WO2002024686A2 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| CZ20031145A3 (cs) | 2000-10-02 | 2003-12-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru |
| DK1339407T3 (da) | 2000-11-28 | 2006-08-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af inflammatorisk tarmsygdom |
| ES2260316T3 (es) | 2000-12-27 | 2006-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa. |
| JP4969016B2 (ja) | 2001-02-15 | 2012-07-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗エストロゲン剤とファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ物 |
| US6544990B2 (en) | 2001-03-01 | 2003-04-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents |
| EP1390033A1 (en) | 2001-04-25 | 2004-02-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia |
| EP1412367A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-05-03 | Ariad Pharma Inc | NEW CHINOLINE AND ITS USE |
| EP1456208A1 (en) | 2001-12-20 | 2004-09-15 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Pyridoquinoxaline antivirals |
| AU2002350244A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Pyridoquinoxaline antivirals |
| CA2479109C (en) | 2002-03-29 | 2011-08-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
| ATE404537T1 (de) | 2002-08-13 | 2008-08-15 | Shionogi & Co | Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase- hemmender wirkung |
| AU2003262947A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Pharmacia And Upjohn Company | Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis |
| GB0222516D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Karobio Ab | Novel compounds |
| RS20060018A (sr) | 2003-07-14 | 2007-12-31 | Arena Pharmaceuticals Inc., | Derivati spojenih arila i heteroarila kao modulatori metabolizma u profilaksi i lečenju sa njima povezanih stanja |
| BRPI0416206A (pt) | 2003-11-20 | 2006-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose) |
| SG151249A1 (en) | 2003-12-05 | 2009-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
| US7652014B2 (en) | 2003-12-10 | 2010-01-26 | Janssen Pharmaceutica | Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors |
| AU2004298486A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Wyeth | Quinolines useful in treating cardiovascular disease |
| EA011277B1 (ru) | 2004-01-23 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий |
| EA011572B9 (ru) | 2004-01-29 | 2018-01-31 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные хинолина для применения в качестве микобактериальных ингибиторов |
| JP2005225250A (ja) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Murakami Corp | 車載用監視装置 |
| ATE540936T1 (de) | 2004-06-30 | 2012-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituierte 2-alkyl-chinazolinonderivate als parp-hemmer |
| ES2407813T3 (es) | 2004-08-04 | 2013-06-14 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Derivados de quinolina e insecticida que contienen los mismos como constituyente activo |
| KR100686531B1 (ko) | 2004-08-31 | 2007-02-23 | 한국화학연구원 | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법 |
| HRP20130399T1 (hr) | 2004-11-05 | 2013-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Terapeutska upotreba inhibitora farenziltransferaze i postupci praä†enja njihove efikasnosti |
| JO2855B1 (en) | 2005-08-03 | 2015-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
| JO2952B1 (en) | 2005-08-03 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
| WO2007088978A1 (ja) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
| US8389739B1 (en) | 2006-10-05 | 2013-03-05 | Orphagen Pharmaceuticals | Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma |
| KR101083177B1 (ko) | 2006-10-23 | 2011-11-11 | 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제 |
| JO3271B1 (ar) | 2006-12-06 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم |
| AR065093A1 (es) | 2007-02-05 | 2009-05-13 | Merck Frosst Canada Ltd | Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos |
| UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
| EP2155197A4 (en) | 2007-03-09 | 2011-10-12 | Link Medicine Corp | TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES |
| EP2162132A4 (en) | 2007-05-21 | 2013-01-16 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic kinase modulators |
| CN101143845B (zh) | 2007-10-15 | 2010-08-25 | 中国药科大学 | 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| AU2009205539B2 (en) | 2008-01-18 | 2013-12-05 | Allergan.Inc | Substitued-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
| JP2011511056A (ja) | 2008-02-05 | 2011-04-07 | ファイザー・インク | Ｃｎｓ障害および代謝障害治療のためのピリジニルアミド |
| BRPI0912604A2 (pt) | 2008-05-13 | 2019-09-10 | Allergan Inc | quinolinilmetilimidazóis como agentes terapêuticos |
| WO2010068296A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Stiefel Laboratories, Inc. | Piperazine carboxamidines as antimicrobial agents |
| WO2010127208A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
| CN101899011B (zh) | 2009-05-26 | 2013-01-16 | 北京大学 | 氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用 |
| AR077004A1 (es) | 2009-06-09 | 2011-07-27 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos antivirales |
| SG176986A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-28 | Amgen Inc | Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases |
| CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| EP2368886A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-28 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease |
| US9101600B2 (en) | 2010-03-11 | 2015-08-11 | New York University | Compounds as RORγt modulators and uses thereof |
| CN105962259A (zh) | 2010-04-15 | 2016-09-28 | 卓莫赛尔公司 | 用于减小或消除苦味的化合物、组合物和方法 |
| WO2012064744A2 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease |
| US11179500B2 (en) | 2011-02-24 | 2021-11-23 | Emory University | JAB1 inhibitory compositions for ossification and methods related thereto |
| PE20141637A1 (es) | 2011-04-28 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc | Compuesto de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo |
| WO2012158784A2 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Theodore Mark Kamenecka | Modulators of the nuclear hormone receptor ror |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| WO2013064231A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Phenex Pharmaceuticals Ag | SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3) |
| EP2800745B1 (en) | 2011-12-02 | 2020-02-12 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
-
2013
- 2013-10-15 US US14/053,653 patent/US9290476B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-15 EA EA201590736A patent/EA026415B1/ru unknown
- 2013-10-15 RS RS20170741A patent/RS56283B1/sr unknown
- 2013-10-15 TW TW102137062A patent/TWI606045B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-10-15 AR ARP130103735A patent/AR093017A1/es unknown
- 2013-10-15 EP EP13786564.8A patent/EP2909192B1/en active Active
- 2013-10-15 CA CA2888210A patent/CA2888210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-15 PT PT137865648T patent/PT2909192T/pt unknown
- 2013-10-15 WO PCT/US2013/065013 patent/WO2014062658A1/en not_active Ceased
- 2013-10-15 PE PE2015000491A patent/PE20150778A1/es active IP Right Grant
- 2013-10-15 ES ES13786564.8T patent/ES2632269T3/es active Active
- 2013-10-15 SG SG11201502369XA patent/SG11201502369XA/en unknown
- 2013-10-15 MX MX2015004783A patent/MX358508B/es active IP Right Grant
- 2013-10-15 HU HUE13786564A patent/HUE035335T2/en unknown
- 2013-10-15 SM SM20170347T patent/SMT201700347T1/it unknown
- 2013-10-15 AU AU2013331496A patent/AU2013331496B2/en not_active Ceased
- 2013-10-15 PL PL13786564T patent/PL2909192T3/pl unknown
- 2013-10-15 MY MYPI2015701186A patent/MY189505A/en unknown
- 2013-10-15 ME MEP-2017-151A patent/ME02794B/me unknown
- 2013-10-15 LT LTEP13786564.8T patent/LT2909192T/lt unknown
- 2013-10-15 JP JP2015537769A patent/JP6466335B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-15 HR HRP20171082TT patent/HRP20171082T1/hr unknown
- 2013-10-15 DK DK13786564.8T patent/DK2909192T3/en active
- 2013-10-15 KR KR1020157012838A patent/KR20150070347A/ko not_active Abandoned
- 2013-10-15 NZ NZ706775A patent/NZ706775A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-15 SI SI201330702T patent/SI2909192T1/sl unknown
- 2013-10-15 BR BR112015008308A patent/BR112015008308A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-15 CN CN201380065903.1A patent/CN105209453B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-15 UY UY0001035084A patent/UY35084A/es unknown
-
2015
- 2015-03-22 IL IL237866A patent/IL237866B/en active IP Right Grant
- 2015-04-13 CR CR20150193A patent/CR20150193A/es unknown
- 2015-04-14 PH PH12015500817A patent/PH12015500817B1/en unknown
- 2015-04-15 CL CL2015000945A patent/CL2015000945A1/es unknown
- 2015-04-15 EC ECIEPI201515022A patent/ECSP15015022A/es unknown
- 2015-04-15 GT GT201500093A patent/GT201500093A/es unknown
- 2015-04-15 NI NI201500053A patent/NI201500053A/es unknown
- 2015-05-15 ZA ZA2015/03418A patent/ZA201503418B/en unknown
-
2017
- 2017-07-25 CY CY20171100793T patent/CY1119234T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS56283B1 (sr) | Metilen vezani hinolinil modulatori ror-gama-t | |
| US9221804B2 (en) | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt | |
| EP2909193B1 (en) | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t | |
| JP6250686B2 (ja) | Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ | |
| US9284308B2 (en) | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt | |
| JP6346275B2 (ja) | ＲＯＲ−γ−Ｔのメチレン結合キノリニルモジュレーター | |
| JP6423423B2 (ja) | Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター | |
| JP6320523B2 (ja) | ＲＯＲγＴの第二級アルコールキノリニルモジュレータ | |
| JP6391687B2 (ja) | Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合キノリニルモジュレーター | |
| CA2927152C (en) | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t | |
| HK1213248B (en) | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t | |
| HK1227855A1 (en) | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t | |
| HK1227855B (en) | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |