Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS56333B1 - Triazolopirazini kao brd4 inhibitori za korišćenje u lečenju karcinoma - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS56333B1 - Triazolopirazini kao brd4 inhibitori za korišćenje u lečenju karcinoma - Google Patents

Triazolopirazini kao brd4 inhibitori za korišćenje u lečenju karcinoma

Info

Publication number
RS56333B1
RS56333B1 RS20170907A RSP20170907A RS56333B1 RS 56333 B1 RS56333 B1 RS 56333B1 RS 20170907 A RS20170907 A RS 20170907A RS P20170907 A RSP20170907 A RS P20170907A RS 56333 B1 RS56333 B1 RS 56333B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
optionally
3alkyl
compound according
substituted
Prior art date
Application number
RS20170907A
Other languages
English (en)
Inventor
Harald Engelhardt
Christian Smethurst
Davide Gianni
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS56333B1 publication Critical patent/RS56333B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I)
gde grupe R<1>do R<3>imaju znaþenja koja su data u zahtevima i u opisu. Jedinjenja iz pronalaska su pogodna za leþenje oboljenja koja se karakterišu prekomernom ili abnormalnom proliferacijom üelija, farmaceutske preparate koji sadrže takva jedinjenja i njihovo korišüenje kao leka. Jedinjenja iz pronalaska su BRD4 inhibitori.
Stanje tehnike
Histon acetilacija najþešüe se povezuje sa aktivacijom transkripcije gena, pošto modifikacija oslabljuje interakciju DNK i histonskog oktomera promenom elektrostatike. Pored ove fiziþke promene, specifiþni proteini se vezuju za acetilirane lizinske ostatke u histonima kako bi proþitali epigenetski kod.
Bromodomeni su mali (oko 110 aminokiselina) razliþiti domeni unutar proteina koji se þesto vezuju za acetilovani lizin, ali ne iskljuþivo u kontekstu histona. Postoji porodica od oko 50 proteina za koje se zna da sadrže bromodomene, a imaju i niz funkcija unutar üelije.
BET familija proteina koji sadrže bromodomain sadrži 4 proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-T) koji sadrže tandem bromodomena sposobnih da se vezuju za dva ostatka acetiliranog lizina u neposrednoj blizini, poveüavajuüi specifiþnost interakcije. Nedavna istraživanja su uspostavila ubedljivu smernicu za targetiranje BRD4 u karcinomu. BRD4 ostaje vezan za mesta zapoþinjanja transkripcije gena eksprimiranih tokom ulaska u G1 fazu üelijskog ciklusa i funkcioniše na regrutovanju kompleksa pozitivnog faktora transkripcijske elongacije (P-TEFb), dovodeüi do poveüanja ekspresija
gena koji podstiþu rast (Yang i Zhou, Mol. Cell. Biol.28, 967, 2008). Važno je da je BRD4 identifikovan kao komponenta ponavljajXüe t(15; 19) hromozomske translokacije u agresivnoj formi humanog skvamoznog karcinoma (French et al., Cancer Res.63, 304, 2003). Takve translokacije eksprimiraju tandem N-terminalnog bromodomena BRD4 kao in-frame himeru sa NUT (nuklearni protein u testisima) proteinom, genetski definišuüi tzv. NUT srednje linijski karcinoma (NMC). Funkcionalne studije u NMC üelijskim linijama izvedenim iz pacijenata potvrÿivale su bitnu ulogu BRD4-NUT onkoproteina u održavanju proliferacije i blokiranju diferencijacije ovih malignih üelija. Pored toga, BRD4 je identifikovan kao kritiþna senzitivna determinanta u genetski definisanom AML modelu na miševima (Zuber et al., Nature 2011478(7370):524-8). Supresija BRD4 dovela je do robusnih anti-leukemiþnih efekata u vitro i u vivo, koji su praüeni terminalnom mijeloidnom diferencijacijom. Interesantno je da je BRD4 inhibicija pokrenula MYC spuštajnu regulaciju u širokom nizu pregledanih üelijskih linija leukemije miševa i ljudi, što ukazuje na to da mali molekuli BRD4 inhibitora mogu obezbediti naþin za suzbijanje MYC puta u nizu podtipova AML. Konaþno, za druge þlanove BET porodice takoÿe je reportirano da imaju odreÿenu funkciju u aspektima kontrolisanja ili izvršenja üelijskog ciklusa i pokazalo se da ostaju u kompleksu sa hromozomima tokom üelijske podele - što ukazuje na ulogu u održavanju epigenetske memorije (Leroy et ai, Mol. Cell.200830(1 ):51-60).
Primeri inhibitora bromodomena su derivati benzodiazepina, opisani u WO2011/054553, i imidazo [4,5] kinolinski derivati, opisani u WO2011/054846.
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazini za primenu u leþenju tumora su opisani u EP1050535.
Stoga postoji potreba da se obezbede BRD4 inhibitori korisni za prevenciju i/ili leþenje bolesti koje karakteriše prekomerna ili abnormalna proliferacija üelija, kao što je karcinom.
Detaljan opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I)
u kojoj,
R<1>je -C1-3alkil ili -C1-3haloalkil;
R<2>je odabran od -NHR<4>, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, halogen i
-S-C1-3alkil;
R<3>je 5-12 þlani heteroaril, þija grupa je supstituisana sa -X-R<10>i opciono dalje supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od R<9>;
R<4>je odabran od -C1-5alkil i 5-12 þlanog heterocikloalkila, koji heterocikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od R<5>;
R<5>je odabran od -C1-5alkil, -C1-5haloalkil i -C1-3alkilen-O-C1-3alkil;
R<9>je odabran od -C1-5alkil, -O-C1-5alkil, -N(C1-5alkil)2, halogen, -C1-3alkilen-O-C1-3alkil, -C1-5alkilen-N(-C1-5alkil, -C1-5alkil), 5-12 þlanog heterocikloalkila, u kome heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od =O, -C1-3alkil, ili
R<9>je odabran od -C6-10aril i 5-12 þlanog heteroaril, u kome aril i heteroaril grupe mogu biti opciono i nezavisno supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih od halogen, -C1-3alkil,
-O-C1-3alkil, -C1-3haloalkil, -O-C1-3haloalkil, -N(C1-5alkil, C1-5alkil) i -NH-C1-
5alkil;
X je -C1-3alkilen- ili -O-;
R<10>is -C6-10aril ili 5-12 þlani heteroaril, þija svaka grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od halogen, -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, -C1-3haloalkil, -O-C1-3haloalkil;
u kome jedinjenja sa formulom (I) mogu biti opciono biti prisutna u obliku soli.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>je -CH3.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>je -NHR<4>i R<4>je 5-6 þlani heterocikloalkil, opciono supstituisan kao što je ovde definisano u opisu i zahtevima.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>je -NHR<4>i R<4>je tetrahidrofuran ili piperidin, u kome je piperidin supstituisan sa jednom grupom odabranom od -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3i -(CH2)2-O-CH3.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>je -NHR<4>i R<4>je -C1-3alkil.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>je -NHR<4>i R<4>je -CH3ili -CH(CH3)2.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>je -C1-3alkil.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>je 5-9 þlani heteroaril supstituisan sa -X-R<10>i opciono dalje supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od R<9>, u kome R<9>, R<10>i X su kao što je ovde definisano u opisu i zahtevima.
Poželjno, R<3>je opciono dalje supstituisan sa jednom ili dve R<9>.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj -X-R<10>je odabran od -CH2-fenil, -CH(CH3)-fenil, -CH2-piridil, -CH(CH3)-piridil, -O-fenil, od kojih je svaka fenil ili piridil grupa opciono supstituisana sa –F ili –CH3.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj -X-R<10>je odabran od -CH2-fenil, -CH2-piridil, -CH(CH3)-fenil, -CH(CH3)-piridil, od kojih je svaka piridil ili fenil grupa opciono supstituisana sa –F ili –CH3.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>je odabran od pirazolil imidazol, benzimidazolil, imidazopiridin i imidazopirimidin i R<3>je supstituisan sa -X-R<10>i R<3>je opciono dalje supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od R<9>, u kome R<9>, R<10>i X su kao što je ovde definisano u opisu i zahtevima.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<9>je nezavisno odabran od -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, -N(C1-3alkil)2, fenil i 6 þlanog heterocikloalkila, gde heterocikloalklil može biti opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od =O i -C1-3alkil.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>je imidazopiridin ili benzimidazol supstituisan sa -CH2-fenil ili -CH2-piridil, CH(CH3)-piridil i opciono dalje supstituisan sa -C1-3alkil ili 5-12 þlanim heterocikloalkilom u kome heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od -C1-3alkil.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>je imidazopiridin ili benzimidazol supstituisan sa -CH2-fenil, -CH(CH3)-piridil ili -CH2-piridil i supstituisan sa -CH(CH3)2ili morfolinil ili piperazinil, u kome morfolinil ili piperazinil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih od -C1-3alkil.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj 5-9 þlani heteroaril u R<3>poziciji je priþvršüen u jezgru strukture preko atoma ugljenika.
U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj piridil ostatak u R<10>poziciji je vezan za -X- u 2-poziciji.
U daljem rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) za korišüenje u leþenju karcinoma.
U daljem rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje sa opštom formulom (I) prema bilo kom od rešenja opisanih u opisu i patentnim zahtevima - ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli- za korišüenje u leþenju i/ili prevenciji karcinoma.
U daljem rešenju, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja sa opštom formulom (I) prema bilo kom od rešenja opisanih u opisu i patentnim zahtevima opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima i/ili nosaþima.
U daljem rešenju, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje sa opštom formulom (I) prema bilo kom od rešenja opisanih u opisu i patentnim zahtevima - ili jednu od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli - i najmanje jednu drugu citostatiþku ili citotoksiþnu aktivnu supstancu, drugaþiju od formule (I).
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na hidrate, solvate, polimorfe, metabolite, derivate i prolekove jedinjenja opšte formule (I).
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja sa opštim formula (I) sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli - kao lekove.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I)
- ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli - za upotrebu u postupku za leþenje ljudskog ili životinjskog tela.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u leþenju i/ili prevenciji karcinoma, infekcija, upale i autoimunih bolesti.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli - za upotrebu u postupku leþenja i/ili prevencije karcinoma, infekcija, upala i autoimunih bolesti u ljudskom i životinjskom telu.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u leþenju i/ili prevenciji karcinoma.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) - ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli - u leþenju i/ili prevenciji karcinoma.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli - za upotrebu u postupku za leþenje i/ili prevenciju karcinoma u ljudskom ili životinjskom telu.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u leþenju i/ili spreþavanju hematopoetskih maligniteta, poželjno AML, MM.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u leþenju i/ili prevenciji þvrstih tumora, pre svega pluüa, jetre, kolona, mozga, štitne žlezde, pankreasa, dojke, jajnika i karcinoma prostate.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja sa opštom formulom (I) - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli - opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima i/ili nosaþima.
U još jednom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje sa opštim formula (I) - ili jednu od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli -i najmanje jednu drugu cistostatiþku ili citotoksiþnu aktivnu supstancu, razliþitu od formule (I).
Definicije
Termini koji ovde nisu konkretno definisani imaju znaþenja koja su oþigledna osobi struþnoj za oblast u svetlu sveukupnog opisa i konteksta u celini.
Kako je ovde korišüeno, primenjuju se sledeüe definicije, osim ako nije drugaþije naznaþeno.
U grupama, radikali ili delovi definisani dole, broj atoma ugljenika je þesto specificiran i prethodi grupi, na primer, -C1-5alkil oznaþava jednu alkil grupu ili radikal koji ima 1 do 5 ugljenikovih atoma. Uopšteno, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, prva imenovana podgrupa je radikalna taþka spajanja, na primer supstituent -C1-5alkil-C3-10cikloalkil, oznaþava C3-10cikloalkil grupu koja je vezana za C1-5alkil, gde je drugi od njih vezan za centralnu strukturu ili za grupu za koju je priþvršüen supstituent.
Indikacija broja þlanova u grupa koje sadrže jedan ili više heteroatoma (heteroalkila, heteroarila, heteroarilalkila, heterociklila, heterociklilalkila) odnosi se na ukupni atomski broj svih prstenastih þlanova ili lanþanih þlanova ili ukupnog broja prstenastih i lanþanih þlanova.
Osoba struþna u oblasti üe proceniti da grupe supstituenata koje sadrže atom azota takoÿe mogu biti oznaþene kao amin ili amino. Sliþno tome, grupe koje sadrže atom kiseonika takoÿe mogu biti naznaþene sa -oksi, kao na primer alkoksi. Grupe koje sadrže –C(O)- se takoÿe mogu oznaþiti kao karboksi; grupe koje sadrže
-NC(O)- se takoÿe mogu oznaþiti kao amidi; grupe koje sadrže –NC(O)N- se takoÿe mogu oznaþiti kao urea; grupe koje sadrže –NS(O)2- se takoÿe mogu oznaþiti kao sulfoamidi.
Alkil oznaþava monovalentne, zasiüene ugljovodoniþne lance, koji mogu biti prisutni u obe, linearnoj i razgranatoj formi. Ako je alkil supstituisan, supstitucija se može odvijati nezavisno jedna od druge, pomoüu mono- ili polisubstitucije u svakom sluþaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik.
Termin "C1-5-alkil" ukljuþuje, na primer, metil (Me; -CH3), etil (Et;
-CH2CH3), 1-propil (n-propil; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr; izo-propil;
-CH(CH3)2), 1-butil (n-butil; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (izo-butil; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sec-butil; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3),
2-metil-2-propil (terc-butil; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil
(-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (izo-pentil; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neopentil; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3).
Pod terminima propil, butil, pentil itd., bez dalje definicije podrazumevaju se zasiüene ugljovodoniþne grupe sa odgovarajuüim brojem ugljenikovih atoma, u koje su ukljuþeni svi izomerni oblici.
Gore navedena definicija za alkil takoÿe se važi ako je alkil deo druge grupe kao što je, na primer, Cx-y-alkilamino ili Cx-y-alkiloksi ili Cx-y-alkoksi, u kojoj
Cx-y-alkiloksi i Cx-y-alkoksi oznaþavaju istu grupu.
Termin alkilen se takoÿe izvesti iz alkil. Alkilen je bivalentan, za razliku od alkil, i zahteva dva vezujuüa partnera. Formalno, druga valenca je proizvedena uklanjanjem vodonikovog atoma u nekom alkilu. Odgovarajuüe grupe su, na primer, -CH3i -CH2, -CH2CH3i -CH2CH2ili >CHCH3i sliþbr.
Termin "C1-4-alkilen" ukljuþuje, na primer, -(CH2)-, -(CH2-CH2)-,
-(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-,
-(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-,
-(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-,
-(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- i -C(CH3)(CH2CH3)-.
Drugi primeri za alkilen su metilen, etilen, propilen, 1-metiletilen, butilen,
1-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen, 1,2-dimetiletilen, pentilen, 1,1-dimetilpropilen, 2,2-dimetilpropilen, 1,2-dimetilpropilen, 1,3-dimetilpropilen, i sliþno.
Pod generiþkim terminom propilen, butilen, pentilen, heksilen i sliþno, bez bilo kakve dalje definicije se misli na sve moguüe izomerne forme sa odgovarajuüim brojem ugljenikovih atoma, odnosno, propilen obuhvata 1-metiletilen i butilen obuhvata 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen i 1,2-dimetiletilen.
Gore navedena definicija za alkilen takoÿe se važi ako je alkilen deo druge grupe kao što je, na primer, u HO-Cx-y-alkilenamino ili H2N-Cx-y-alkilenoksi.
Za razliku od alkil, alkenil se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma, u kojima najmanje dva susedna ugljenikova atoma su spojena zajedno pomoüu C-C dvostruke veze. Ako se u nekom alkil kao što je ovde prethodno definisano u kome postoje najmanje dva ugljenikova atoma, dva vodonikova atoma na susednim ugljenikovim atomima se formalno uklone i slobodne valence se zasite tako da formiraju drugu vezu, odgovarajuüi alkenil je formiran.
Primeri za alkenil su vinil (etenil), prop-1-enil, alil (prop-2-enil), izopropenil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-prop-2-enil, 2-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metilidenpropil, pent-1-enil, pent-2-enil, pent-3-enil, pent-4-enil, 3-metil-but-3-enil, 3-metil-but-2-enil, 3-metil-but-1-enil, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil, heks-5-enil, 2,3-dimetil-but-3-enil, 2,3-dimetilbut-2-enil, 2-metiliden-3-metilbutil, 2,3-dimetil-but-1-enil, heksa-1,3-dienil, heksa-1,4-dienil, penta-1,4-dienil, penta-1,3-dienil, buta-1,3-dienil, 2,3-dimetilbuta-1,3-dien i sliþno.
Pod generiþkim terminom propenil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, heptadienil, oktadienil, nonadienil, dekadienil i sliþno, bez bilo kakve dalje definicije se misli na sve moguüe izomerne forme sa odgovarajuüim brojem ugljenikovih atoma, odnosno, propenil obuhvata prop-1-enil i prop-2-enil, butenil obuhvata but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil i sliþno.
Alkenil može biti opciono prisutan u cis ili trans ili E ili Z orijentaciji u odnosu na dvostruku vezu(e).
Gore navedena definicija za alkenil takoÿe se primenjuje kada je alkenil deo druge grupe kao što je, na primer, u Cx-y-alkenilamino ili Cx-y-alkeniloksi.
Za razliku od alkilen, alkenilen se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma, u kome najmanje dva susedna ugljenikova atoma su spojena zajedno pomoüu C-C dvostruke veze. Ako se u nekom alkilenu kao što je ovde prethodno definisano, gde postoje najmanje dva ugljenikova atoma, dva vodonikova atoma na susednim ugljenikovim atomima formalno uklone i slobodne valence se zasite tako da formiraju drugu vezu, odgovarajuüi alkenilen je formiran.
Primeri za alkenilen su etenilen, propenilen, 1-metiletenilen, butenilen, 1-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen, 1,2-dimetiletenilen, pentenilen,
1,1-dimetilpropenilen, 2,2-dimetilpropenilen, 1,2-dimetilpropenilen,
1,3-dimetilpropenilen, heksenilen i sliþno.
Pod generiþkim terminom propenilen, butenilen, pentenilen, heksenilen i sliþno bez bilo kakve dalje definicije se misli na sve moguüe izomerne forme sa odgovarajuüim brojem ugljenikovih atoma, odnosno, propenilen obuhvata
1-metiletenilen i butenilen obuhvata 1-metilpropenilen, 2-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen i 1,2-dimetiletenilen.
Alkenilen može biti opciono prisutan u cis ili trans ili E ili Z orijentaciji u odnosu na dvostruku vezu(e).
Gore navedena definicija za alkenilen takoÿe se primenjuje kada alkenilen je deo druge grupe kao u, na primer, HO-Cx-y-alkenilenamino ili H2N-Cx-y-alkenilenoksi.
Za razliku od alkil, alkinil se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma, u kome najmanje dva susedna ugljenikova atoma su spojena zajedno pomoüu C-C trostruke veze. Ako se u nekom alkil kao što je ovde prethodno definisano, gde postoje najmanje dva ugljenikova atoma, dva vodonikova atoma u svakom sluþaju na susednim ugljenikovim atomima formalno uklone i slobodne valence se zasite tako da formiraju dve dodatne veze, odgovarajuüi alkinil je formiran.
Primeri za alkinil su etinil, prop-1-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-2-inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil, 3-metil-but-1-inil. Pod generiþkim terminom propinil, butinil, pentinil, i sliþno, bez bilo kakve dalje definicije se misli na sve moguüe izomerne forme sa odgovarajuüim brojem ugljenikovih atoma, odnosno, propinil obuhvata prop-1-inil i prop-2-inil, butinil obuhvata but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-1-inil, 1-metil-prop-2-inil. Ako ugljovodoniþni lanac nosi i najmanje jednu dvostruku vezu i takoÿe najmanje jednu trostruku vezu, po definiciji on pripada alkinil podgrupi.
Gore navedena definicija za alkinil takoÿe se važi ako alkinil je deo druge grupe, kao u Cx-y-alkinilamino ili Cx-y-alkiniloksi, na primer.
Za razliku od alkilen, alkinilen se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma, u kome najmanje dva susedna ugljenikova atoma su spojena zajedno pomoüu C-C trostruke veze. Ako se u nekom alkilen kao što je ovde prethodno definisano, gde postoje najmanje dva ugljenikova atoma, dva vodonikova atoma u svakom sluþaju na susednim ugljenikovim atomima formalno uklone i slobodne valence se zasite tako da formiraju dve dodatne veze, odgovarajuüi alkinilen je formiran.
Primeri za alkinilen su etinilen, propinilen, 1-metiletinilen, butinilen, 1-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen, 1,2-dimetiletinilen, pentinilen, 1,1-dimetilpropinilen, 2,2-dimetilpropinilen, 1,2-dimetilpropinilen, 1,3-dimetilpropinilen, heksinilen i sliþno. Pod generiþkim terminom propinilen, butinilen, pentinilen, i sliþno, bez bilo kakve dalje definicije se misli na sve moguüe izomerne forme sa odgovarajuüim brojem ugljenikovih atoma, odnosno, propinilen obuhvata 1-metiletinilen i butinilen obuhvata 1-metilpropinilen, 2-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen i 1,2-dimetiletinilen.
Gore navedena definicija za alkinilen takoÿe se važi ako alkinilen je deo druge grupe, kao u HO-Cx-y-alkinilenamino ili H2N-Cx-y-alkinilenoksi, na primer.
Pod heteroatomima se misli na kiseoniþne, azotne i sumporne atome.
Haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) je dobijen iz prethodno definisanog alkil (alkenil, alkinil) zamenom jednog ili više vodonikovih atoma iz ugljovodonikovog lanca nezavisno jedan od drugog sa halogenim atomima, koji mogu biti isti ili razliþiti. Ako haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) se dalje supstituiše, supstitucija se može izvršiti nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom sluþaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik.
Primeri za haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) su -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -CŁC-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3i sliþno.
Iz prethodno definisanih haloalkila (haloalkenil, haloalkinil) su takoÿe dobijeni termini haloalkilen (haloalkenilen, haloalkinilen). Haloalkilen (haloalkenil, haloalkinil), za razliku od haloalkil, je bivalentan i zahteva dva vezujuüa partnera. Formalno, druga valenca je formirana uklanjanjem vodonikovog atoma iz haloalkil.
Odgovarajuüe grupe su, na primer, -CH2F i -CHF-, -CHFCH2F i
-CHFCHF- ili >CFCH2F i sliþno.
Ranije definicije se takoÿe primenjuju ako odgovarajuüe halogen grupe su deo druge grupe.
Halogen se odnosi na fluor, hlor, brom i/ili jodne atome.
Cikloalkil se sastoji od podgrupa monocikliþnih ugljovodoniþnih prstenova, bicikliþnih ugljovodoniþnih prstenova i spiro-ugljovodoniþnih prstenova. Sistemi su zasiüeni. U bicikliþnim ugljovodoniþnim prstenovima dva prstena su spojena zajedno tako da oni imaju najmanje dva ugljenikovih atoma spojena. U spiro-ugljovodoniþnim prstenovima ugljenikov atom (spiroatom) pripada i jednom i drugom prstenu. Ako cikloalkil se supstituiše, supstitucija se može izvršiti nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom sluþaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Cikloalkil sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog odgovarajuüeg položaja prstenovog sistema. Primeri za cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2,2,0]heksil, biciklo[3,2,0]heptil, biciklo[3,2,1]oktil, biciklo[2,2.2]oktil, biciklo[4,3,0]nonil (oktahidroindenil), biciklo[4,4,0]decil (dekahidronaftalen), biciklo[2,2,1]heptil (norbornil), biciklo[4,1,0]heptil (norkaranil), biciklo-[3,1,1]heptil (pinanil), spiro[2,5]oktil, spiro[3,3]heptil i sliþno.
Gore navedena definicija za cikloalkil takoÿe se važi ako cikloalkil je deo druge grupe kao u Cx-y-cikloalkilamino ili Cx-y-cikloalkiloksi, na primer.
Ako je slobodna valenca u cikloalkil zasiüena, tada se alicikliþna grupa dobija. Termin cikloalkilen može tada biti dobijen iz prethodno definisanog cikloalkil. Cikloalkilen, za razliku od cikloalkil, je bivalentan i zahteva dva vezujuüa partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem vodonikovog atoma iz cikloalkil. Odgovarajuüe grupe su, na primer,
cikloheksil i ili ili (cikloheksilen). Gore navedena definicija za cikloalkilen takoÿe se važi ako cikloalkilen je deo druge grupe kao u HO-Cx-y-cikloalkilenamino ili H2N-Cx-y-cikloalkilenoksi, na primer.
Cikloalkenil je takoÿe sastavljen od podgrupa monocikliþnih ugljovodoniþnih prstenova, bicikliþnih ugljovodoniþnih prstenova i spiro-ugljovodoniþnih prstenova. Meÿutim, sistemi su nezasiüeni, odnosno, ovde postoji namanje jedna C-C dvostruka veza ali ne i aromatiþni sistem. Ako u cikloalkilu kao što je ovde prethodno definisano dva vodonikova atoma na susednim cikliþnim ugljenikovim atomima su formalno uklonjena i slobodne valence su zasiüene tako da formiraju drugu vezu, odgovarajuüi cikloalkenil je dobijen. Ako cikloalkenil se supstituiše, supstitucija se može izvršiti nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom sluþaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik.
Cikloalkenil sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog odgovarajuüeg položaja prstenovog sistema.
Primeri za cikloalkenil su cikloprop-1-enil, cikloprop-2-enil, ciklobuta-1-enil, ciklobuta-2-enil, ciklopenta-1-enil, ciklopenta-2-enil, ciklopenta-3-enil, cikloheksa-1-enil, cikloheksa-2-enil, cikloheksa-3-enil, ciklohepta-1-enil, ciklohepta-2-enil, ciklohepta-3-enil, ciklohepta-4-enil, ciklobuta-1,3-dienil, ciklopenta-1,4-dienil, ciklopenta-1,3-dienil, ciklopenta-2,4-dienil, cikloheksa-1,3-dienil, cikloheksa-1,5-dienil, cikloheksa-2,4-dienil, cikloheksa-1,4-dienil, cikloheksa-2,5-dienil, biciklo[2,2,1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), biciklo[2,2,1]hept-2-enil (norbornenil), spiro[4,5]dec-2-en i sliþno.
Gore navedena definicija za cikloalkenil takoÿe se primenjuje kada cikloalkenil je deo druge grupe kao u Cx-y-cikloalkenilamino ili Cx-y-cikloalkeniloksi, na primer.
Ako je slobodna valenca u cikloalkenil zasiüena, tada se nezasiüena alicikliþna grupa dobija.
Termin cikloalkenilen može tada biti dobijen iz prethodno definisanog cikloalkenil. Cikloalkenilen, za razliku od cikloalkenil, je bivalentan i zahteva dva vezujuüa partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem vodonikovog atoma iz cikloalkenil. Odgovarajuüe grupe su, na primer,
ciklopentenil ili ili ili
(ciklopentenilen) i no
Gore navedena definicija za cikloalkenilen takoÿe se primenjuje kada cikloalkenilen je deo druge grupe kao u HO-Cx-y-cikloalkenilenamino ili H2N-Cx-y-cikloalkenilenoksi, na primer.
Aril oznaþava mono-, bi- ili tricikliþnu grupu sa najmanje jednim aromatiþnim karbociklom. Poželjno, on oznaþava monocikliþnu grupu sa šest ugljenikovih atoma (fenil) ili bicikliþnu grupu sa devet ili deset ugljenikovih atoma (dva šestoþlana prstena ili jedan šesto-þlani prsten sa jedim peto-þlanim prstenom), u kome drugi prsten može takoÿe biti aromatiþni ili, meÿutim, može takoÿe biti zasiüen ili delimiþno zasiüen. Ako aril se supstituiše, supstitucija se može izvršiti nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom sluþaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Aril sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog odgovarajuüeg položaja prstenovog sistema.
Primeri za aril su fenil, naftil, indanil (2,3-dihidroindenil), indenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil (1,2,3,4-tetrahidronaftil, tetralinil), dihidronaftil (1,2-dihidronaftil), fluorenil i no
Gornja definicija za aril takoÿe se primenjuje kada aril je deo druge grupe kao u arilamino ili ariloksi, na primer.
Ako je slobodna valenca u arilu zasiüena, tada se aromatiþna grupa dobija. Termin arilen se takoÿe može izvesti iz prethodno definisanog aril. Arilen, za razliku od aril, je bivalentan i zahteva dva vezujuüa partnera. Formalno, druga valenca je formirana uklanjanjem vodonikovog atoma iz arila. Odgovarajuüe grupe su npr.
fenil ili ili fenilen),
naftil i ili ili sliþno.
Gore navedena definicija za arilen takoÿe se primenjuje kada arilen je deo druge grupe kao u HO-arilenamino ili H2N-arilenoksi, na primer.
Heterociklil oznaþava prstenaste sisteme, koji su dobijeni iz prethodno definisanog cikloalkil, cikloalkenil i aril zamenom jedne ili više grupa -CH2-nezavisno jedna od druge u ugljovodoniþnim prstenovima sa grupama -O-, -S- ili -NH- ili zamenom jedne ili više grupa =CH- sa grupom =N-, u kome ukupno od ne više od pet heteroatoma mogu biti prisutna, najmanje jedan atom ugljenika može biti prisutan izmeÿu dva kiseonikova atoma i izmeÿu dva atoma sumpora ili izmeÿu jednog kiseonikovog atoma i jednog atoma sumpora i prsten, kao celina, mora biti hemijski stabilan. Heteroatomi mogu opciono biti prisutni u svim moguüim oksidacionim stanjima (sumpor Æ sulfoksid -SO, sulfon -SO2-; azot Æ
N-oksid).
Direktan rezultat derivacije iz cikloalkil, cikloalkenil i aril je da heterociklil se sastoji od podgrupa monocikliþnih heteroprstenova, bicikliþnih heteroprstenova, tricikliþnih heteroprstenova i spiro-heteroprstenova, koji mogu biti prisutni u zasiüenom ili nezasiüenom obliku. Zasiüen i nezasiüen, nearomatiþni, heterociklil su takoÿe definisani kao heterocikloalkil. Pod nezasiüena se misli da ovde postoji namanje jedna dvostruke veza u prstenovom sistemu o kome se radi, ali heteroaromatiþni sistem nije formiran. Kod bicikliþnih heteroprstenova dva prstena su povezana zajedno tako da oni imaju najmanje dva (hetero)atoma zajedniþka. U spiro-heteroprstenovom ugljenikovom atomu (spiroatom) pripada i jednom i drugom prstenu. Ako heterociklil je supstituisan, supstitucija se može izvršiti nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom sluþaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik i/ili atome azota. Heterociklil sam može biti vezan kao supstituent
za molekul preko svakog odgovarajuüeg položaja prstenovog sistema. Kada heterociklil ima atom azota, poželjna pozicija za vezivanje heterociklil supstituenta za molekul je atom azota.
Primeri za heterociklil su tetrahidrofuril, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, tiazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, oksiranil, aziridinil, azetidinil, 1,4-dioksanil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homopiperidinil, homopiperazinil, homotiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-dioksid, 1,3-dioksolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, [1,4]-oksazepanil, tetrahidrotienil, homotiomorfolinil-S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidro-pirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil-S-oksid, tetrahidrotienil-S,S-dioksid, homotiomorfolinil-S-oksid, 2,3-dihidroazet, 2H-pirolil, 4H-piranil, 1,4-dihidropiridinil, 8-azabiciklo[3,2,1]oktil, 8-azabiciklo[5,1,0]oktil, 2-oksa-5-azabiciklo[2,2,1]heptil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3,2,1]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3,2,1]oktil, 2,5-diaza-biciklo-[2,2,1]heptil, 1-aza-biciklo[2,2.2]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3,2,1]oktil, 3,9-diazabiciklo[4,2,1]nonil, 2,6-diaza-biciklo[3,2,2]nonil, 1,4-dioksa-spiro[4,5]decil, 1-oksa-3,8-diaza-spiro[4,5]decil, 2,6-diaza-spiro[3,3]heptil, 2,7-diaza-spiro[4,4]nonil, 2,6-diaza-spiro[3,4]oktil, 3,9-diaza-spiro[5,5]undecil, 2,8-diaza-spiro[4,5]decil i sliþno. Dalji primeri su strukture koje su ilustrovane dole, koje mogu biti povezane preko svakog atoma koji nosi vodonik (zamenjeni za vodonik):
Gornja definicija za heterociklil takoÿe se važi ako heterociklil je deo druge grupe kao u heterociklilamino ili heterocikliloksi, na primer.
Ako je slobodna valenca u heterociklil zasiüena, tada je dobijena heterocikliþna grupa.
Termin heterociklilen je takoÿe dobijen iz prethodno definisanog heterociklila.
Heterociklilen, za razliku od heterociklil, je bivalentan i zahteva dva vezujuüa partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem vodonikovog atoma iz heterociklila. Odgovarajuüe grupe su, na primer,
piperidinil i , 2,3-dihidro-1H-pirolil i
sliþno.
Gornja definicija za heterociklilen takoÿe se važi ako heterociklilen je deo druge grupe kao u HO-heterociklilenamino ili H2N-heterociklilenoksi, na primer.
Heteroaril oznaþava monocikliþne heteroaromatiþne prstenove ili policikliþne prstenove sa najmanje jednim heteroaromatiþnim prstenom, koji u poreÿenju sa odgovarajuüim aril ili cikloalkil (cikloalkenil) sadrži, umesto jednog ili više ugljenikovih atoma, jedan ili više istih ili razliþitih heteroatoma, odabranih nezavisno jedan od drugog od izmeÿu, sumpor i kiseonik, u kome rezultujuüa grupa mora biti hemijski stabilna. Preduslov za prisustvo heteroarila je heteroatom i heteroaromatiþni sistem. Ako se heteroaril supstituiše, supstitucija se može izvršiti nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom sluþaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik i/ili atome azota. Heteroaril sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog odgovarajuüeg položaja prstenovog sistema, za oba, ugljenik i azot.
Primeri za heteroaril su furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, isoksazolil, isotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, piridil-N-oksid, pirolil-N-oksid, pirimidinil-N-oksid, piridazinil-N-oksid, pirazinil-N-oksid, imidazolil-N-oksid, isoksazolil-N-oksid, oksazolil-N-oksid, tiazolil-N-oksid, oksadiazolil-N-oksid, tiadiazolil-N-oksid, triazolil-N-oksid, tetrazolil-N-oksid, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzisoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolil, indazolil, isokinolinil, kinolinil, kinoksalinil, cinnolinil, ftalazinil, kinazolinil, benzotriazinil, indolizinil, oksazolopiridil, imidazopiridil, naftiridinil, benzoksazolil, piridopiridil, purinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridil, imidazotiazolil, kinolinil-N-oksid, indolil-N-oksid, isokinolil-N-oksid, kinazolinil-N-oksid, kinoksalinil-N-oksid, ftalazinil-N-oksid, indolizinil-N-oksid, indazolil-N-oksid, benzotiazolil-N-oksid, benzimidazolil-N-oksid i sliþno.
Dalji primeri su strukture koje su ilustrovane dole, koje mogu biti povezane preko svakog atoma koji nosi vodonik (zamenjeni za vodonik):
Gornja definicija za heteroaril takoÿe se primenjuje kada heteroaril je deo druge grupe kao u heteroarilamino ili heteroariloksi, na primer.
Ako je slobodna valenca u heteroaril zasiüena, heteroaromatiþna grupa je dobijena.
Termin heteroarilen može prema tome biti dobijen iz prethodno definisanog heteroarila. Heteroarilen, za razliku od heteroaril, je bivalentan i zahteva dva vezujuüa partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem vodonikovog atoma iz heteroaril. Odgovarajuüe grupe su, na primer,
pirolil ili ili i sliþno.
Gornja definicija za heteroarilen takoÿe se primenjuje kada heteroarilen je deo druge grupe kao u HO-heteroarilenamino ili H2N-heteroarilenoksi, na primer.
Bivalentne grupe pomenute ranije (alkilen, alkenilen, alkinilen i sliþbr.) mogu takoÿe biti deo kompozitnih grupa (npr. H2N-C1-4alkilen- ili HO-C1-4alkilen-). U tom sluþaju jedna od valenci je zasiüena sa prikaþenom grupom (ovde: -NH2, -OH), tako da kompozitna grupa ovog tipa napisana na ovaj naþin je samo monovalentni supstituient na kraju.
Pod supstituisan se misli da vodonikov atom koji je vezan direktno za atom o kome se radi, je zamenjen sa drugim atomom ili sa drugom grupom atoma (supstituent). U zavisnosti od polaznih uslova (broj vodonikovih atoma) mono- ili polisupstitucija mogu se izvesti na jednom atomu. Supstitucija sa sa odreÿenim supstituentom je moguüa samo ako dozvoljene valence supstituenta i atoma koji se supstituiše odgovaraju jedan drugom i supstitucija dovodi do stabilnog jedinjenja (odnosno, do jedinjenja koje se neüe konvertovati spontano, npr. pomoüu preureÿivanja, ciklizacije ili eliminacije).
Bivalentni supstituenti kao što su =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2ili sliþni, mogu biti supstituisani samo na ugljenikovom atomu, u kome je bivalentan supstituent =O može takoÿe biti supstituent na sumporu. Uopšteno, supstitucija može biti izvedena bivalentnim supstituentom samo na prstenovim sistemima i zahteva zamenu sa dva geminalna vodonikova atoma, odnosno, sa vodonikovim atomima koji su vezani za isti atom ugljenika koji je zasiüen pre supstitucije.
Supstitucija sa bivalentnim supstituentom je stoga moguüa samo na grupi -CH2-ili atomima sumpora iz prstenovog sistema.
Stereohemija/solvati/hidrati: Osim ako nije drugaþije naznaþeno, strukturna formula data u opisu ili u patentnim zahtevima ili hemijskom nazivu odnosi se na odgovarajuüe jedinjenje, ali obuhvata i tautomere, stereoizomere, optiþke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, dijastereomere, E/Z izomeei, i sliþno.), racemate, mešavine odvojenih enantiomera u bilo kojoj željenoj kombinaciji, smeše dijastereomera, smeše formi pomenutih u prethodnom tekstu (ako postoje takvi oblici), kao i soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja i soli prema pronalasku mogu biti prisutna u solvatnom obliku (na primer, sa farmaceutski prihvatljivim rastvaraþima kao što je na primer, voda, etanol itd.) ili u nesolvatovanom obliku. Generalno, u svrhe ovog pronalaska, solvatne oblike, npr. hidrate, treba posmatrati kao jednake vrednosti sa nesolvatovanim oblicima.
Soli: Termin "farmaceutski prihvatljiv" ovde se koristi za oznaþavanje jedinjenja, materijala, kompozicija i/ili formulacija koje su pogodne, prema opšte prihvaüenom medicinskom mišljenju, za upotrebu u kombinaciji sa humanim i/ili životinjskim tkivom i nisu ili ne dovode do prekomerne toksiþnosti, iritacije ili imunskog odgovora ili ne dovode do drugih problema ili komplikacija, tj. uopšte odgovaraju prihvatljivom odnosu rizika/koristi.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate hemijskih jedinjenja iz pronalaska u kojima je prvobitno jedinjenje modifikovano dodavanjem kiseline ili baze. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli ukljuþuju (bez ograniþenja) soli mineralnih ili organskih kiselina u odnosu na osnovne funkcionalne grupe kao što su na primer amini, alkalni metali ili organske soli kiselinskih funkcionalnih grupa kao što su npr. karboksilne kiseline i sl. Ove soli obuhvataju posebno acetat, askorbat, benzensulfonat, benzoat, bezilat, bikarbonat, bitartarat, bromid/hidrobromid, Ca-edetat/edetat, kamzilat, karbonat, hlorid/hidrohlorid, citrat, edizilat, etan disulfonat, hidroksimaleat, hidroksinaftoat, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, metansulfonat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, oksalat, pamoat, pantotenat, fenil acetat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, propionat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfamid, sulfat, tanatat, tartrat, teoklat, toluensulfonat, trietijodid, amonijum, benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin i prokain. Ostale farmaceutski prihvatljive soli mogu se formirati sa katjonima metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink i sliþno (videti takoÿe, Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se pripremiti poþevši od polaznog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu funkcionalnost, konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli se mogu sintetisati reakcijom kiselinske ili bazne forme ovih jedinjenja sa dovoljnom koliþinom odgovarajuüe baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraþu kao što su npr. etar, etilacetat, etanol, izopropanol, acetonitril (ili njihovim smešama).
Soli kiselina, pored onih pomenutih gore, koje su korisne na primer za preþišüavanje ili izolovanje jedinjenja iz reakcionih smeša (npr. trifluoroacetati), takoÿe treba smatrati kao deo pronalaska.
U prikazu kao što je, na primer,
slovo A ima funkciju oznaþavanja prstena kako bi se olakšalo, na primer, da se naznaþi vezivanje prstena o kome se radi, na druge prstenove.
Za bivalentne grupe u kojima je od kljuþnog znaþaja da se odrede koje susedne grupe se vezuju i sa kojom valencijom, odgovarajuüi vezni partneri su naznaþeni u zagradama, tamo gde je to neophodno, radi razjašnjenja, kao u sledeüim prikazima:
ili (R<2>)-C(O)NH- ili (R<2>)-NHC(O)-;
Grupe ili supstituenti se þesto biraju izmeÿu nekih alternativnih grupa/supstituenata sa odgovarajuüom oznakom grupe (npr. R<a>, R<b>i sliþno). Ako se takva grupa više puta koristi da bi se odredilo jedinjenje prema pronalasku u razliþitim molekulskim delovima, uvek se mora imati na umu da razliþite upotrebe treba smatrati potpuno nezavisnim jedna od druge.
Pod terapeutski efektivnom koliþinom za svrhe ovog pronalaska podrazumeva se koliþina supstance koja je sposobna da spreþi simptome bolesti ili da spreþi ili ublaži ove simptome, ili koja produžava preživljavanje tretiranog pacijenta.
Spisak skraüenica
Druge karakteristike i prednosti predloženog pronalaska üe postati oþigledne iz sledeüih detaljnijih primera koji kao primer ilustruju principe pronalaska bez ograniþavanja njegovog opsega.
Opšte
Ukoliko nije drugaþije naznaþeno, sve reakcije se izvode u aparatima koji su komercijalno dostupne na tržištu koristeüi metode koje se najþešüe koriste u hemijskim laboratorijama. Poþetni materijali koji su osetljivi na vazduh i/ili vlagu þuvaju se pod zaštitnim gasom i odgovarajuüe reakcije i manipulacije sa njima se odvijaju pod zaštitnim gasom (azotom ili argonom).
Jedinjenja su imenovana u skladu sa Beilstejnovim pravilima korišüenjem softvera Autonom (Beilstein). Ako je jedinjenje predstavljeno i strukturnom formulom i po nomenklaturi, u sluþaju konflikta, strukturna formula je odluþujuüa.
Hromatografija
Hromatografija tankog sloja se izvodi na gotovim TLC ploþama silika gela 60 na staklu (sa indikatorom fluorescencije F-254) koju je napravio Merck.
Preparativna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) primera jedinjenja prema pronalasku se izvodi na kolonama koje je napravio Waters (nazivi: Sunfire C18 OBD, 10 Pm, 30 x 100 mm deo br.186003971; X-Bridge C18 OBD, 10 Pm, 30 x 100 mm deo br.186003930). Jedinjenja se eluiraju korišüenjem razliþitih gradijenata H2O/ACN gde se u vodu dodaje 0,2% HCOOH (kiseli uslovi). Za hromatografiju pod osnovnim uslovima, voda se alkalizuje prema sledeüem receptu: 5 ml rastvora amonijum hidrogen karbonata (158 g na 1 L H2O) i 2 ml 32% amonijaka (aq) se izraÿuju do 1 L sa H2O.
Analitiþka HPLC (praüenje reakcije) intermedijarnih jedinjenja vrši se kolonama Waters i Phenomenex. Analitiþka oprema je takoÿe opremljena masenim detektorom, u svakom sluþaju.
HPLC masena spektroskopija/UV spektrometrija
Vreme retencije/MS-ESI<+>za karakterizaciju jedinjenja iz primera prema pronalasku proizvedene su pomoüu aparata HPLC-MS (teþna hromatografija visokih performansi sa masenim detektorom) koju je napravio Agilent. Jedinjenjima koja eluiraju na injekcionom piku dato je retenciono vreme tRet.= 0.
HPLC-Preparativne metode
prep. HPLC1
HPLC: 333 i 334 Pumpe
Kolona: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 µm, 30 x 100 mm, Deo
Br. 186003930
Rastvaraþ: A: 10 mM NH4HCO3u H2O; B: Acetonitril (HPLC stepen þistoüe) Detekcija: UV/Vis-155
Protok: 50 ml/min
Gradijent: 0,00 – 1,50 min: 1,5 % B
1,50 – 7,50 min: varijabilno
7,50 – 9,00 min: 100 % B
prep. HPLC2
HPLC: 333 i 334 Pumpe
Kolona: Waters Sunfire C18 OBD, 10 µm, 30 x 100 mm, Deo
br. 186003971
Rastvaraþ: A: H2O 0,2 % HCOOH; B: Acetonitril (HPLC stepen þistoüe)
0,2 % HCOOH
Detekcija: UV/Vis-155
Protok: 50 ml/min
Gradijent: 0,00 – 1,50 min: 1,5 % B
1,50 – 7,50 min: varijabilno
7,50 – 9,00 min: 100 % B
HPLC-analitiþke metode
LCMSBAS1
HPLC: Agilent 1100 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
Kolona: Phenomenex Mercury Gemini C18, 3 µm, 2 x 20 mm,
Deo br.00M-4439-B0-CE
Rastvaraþ: A: 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3u H2O; B: Acetonitril (HPLC stepen þistoüe)
Detekcija: MS: Pozitivni i negativni mod
Maseni opseg: 120 – 900 m/z
Protok: 1,00 ml/min
Temperatura kolone: 40 °C
Gradijent: 0,00 – 2,50 min: 5 % Æ 95 % B
2,50 – 2,80 min: 95 % B
2,81 – 3,10 min: 95 % Æ 5 % B
FECB5
HPLC: Agilent 1100/1200 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
Kolona: Waters X-Bridge C18 OBD, 5 µm, 2,1 x 50 mm Rastvaraþ: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3u H2O; B: Acetonitril (HPLC stepen þistoüe)
Detekcija: MS: Pozitivni i negativni mod
Maseni opseg: 105 – 1200 m/z
Protok: 1,20 ml/min
Temperatura kolone: 35 °C
Gradijent: 0,00 – 1,25 min: 5 % Æ 95 % B
1,25 – 2,00 min: 95 % B
2,00 – 2,01 min: 95 % Æ 5 % B
FECBM3ESI
HPLC: Agilent 1100/1200 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
Kolona: Waters X-Bridge C18 OBD, 5 µm, 2,1 x 50 mm Rastvaraþ: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3u H2O; B: Acetonitril (HPLC stepen þistoüe)
Detekcija: MS: Multimod ESI Pozitivni i negativni mod
Maseni opseg: 105 – 1200 m/z
Protok: 1,20 ml/min
Temperatura kolone: 35 °C
Gradijent: 0,00 – 1,25 min: 5 % Æ 100 % B
1,25 – 2,00 min: 100 % B
2,00 – 2,01 min: 100 % Æ 5 % B
VAB HPLC: Agilent 1100/1200 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
Kolona: Waters X-Bridge BEH C18, 2,5 µm, 2,1 x 30 mm XP Rastvaraþ: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3u H2O; B: Acetonitril (HPLC stepen þistoüe)
Detekcija: MS: Pozitivni i negativni mod
Maseni opseg: 100 – 1200 m/z
Protok: 1,40 ml/min
Temperatura kolone: 45 °C
Gradijent: 0,00 – 1,00 min: 5 % Æ 100 % B
1,00 – 1,37 min: 100 % B
1,37 – 1,40 min: 100 % Æ 5 % B
FA-8
HPLC-MS: Waters – Alliance 2996
Kolona: Symmetryshield C18, 5 µm, 4,6 x 250 mm
Rastvaraþ: A: H2O 0,1% TFA; B: Acetonitril (HPLC stepen þistoüe) Detekcija: MS: Pozitivni i negativni mod
Maseni opseg: 100 – 1200 m/z
Protok: 1,00 ml/min
Temperatura kolone: 25 °C
Gradijent: 2,00 - 8,00 min: 20 % Æ 80 % B
8,00 - 19,00 min: 80 % B
19,00 – 20,00 min: 80% Æ 20 % B
FSUN2
HPLC: Agilent 1100/1200 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
Kolona: Waters Sunfire C18, 5 µm, 2,1 x 50 mm
Rastvaraþ: A: H2O 0,2% mravlja kiselina; B: Acetonitril (HPLC stepen þistoüe)
Detekcija: MS: Pozitivni i negativni mod
Maseni opseg: 105 – 1200 m/z
Protok: 1,20 ml/min
Temperatura kolone: 35 °C
Gradijent: 0,0 min: 5 % B
0,0 – 1,50 min: 5 % Æ 95 % B
1,50 – 2,00 min: 95 % B
2,00 – 2,01 min: 95 % Æ 5 % B
Priprema jedinjenja prema pronalasku
Jedinjenja prema pronalasku su pripremljena metodama sinteze opisanim u daljem tekstu, u kojima supstituenti opšte formule imaju znaþenja koja su prethodno data. Ovi postupci imaju namenu ilustracije pronalaska, bez ograniþavanja njegovog predmeta i obima jedinjenja koja su prikazana u ovim primerima. Tamo gde priprema polaznih jedinjenja nije opisana, ona se mogu komercijalno dobiti ili mogu biti pripremljena analogno poznatim jedinjenjima ili postupcima koji su ovde opisani. Supstance opisane u literaturi su pripremljene prema objavljenim metodama sinteze.
Osim ako nije drugaþije naznaþeno, supstituenti R1 do R3 sledeüih reakcionih shema su kao što je definisano u opisu i zahtevima.
Sinteza kljuþnog intermedijera J od poþetnog materijala A je ilustrovana u shemi 1.
Shema 1
Polazeüi od A, nukleofilna aromatiþna supstitucija reakcija se može koristiti za uvoÿenje hidrazina B, što dovodi do C. Jedinjenje G se može sintetisati primenom reakcije amidacije sa D, nakon þega sledi bromacija sa F. Nakon cepanja amida i prstena bližeg derivatu ortoestra I može se dobiti centralni intermedijer J.
Sinteza jedinjenja formule I - III iz kljuþnog intermedijera J je ilustrovana u shemi 2.
Shema 2
Ostatak R2 može se uvesti putem reakcije nukleofilne aromatiþne supstitucije koristeüi odgovarajuüi amin, alkohol, tiol ili karbo nukleofil (npr. dietilmalonat) da bi se proizveo intermedijer K.
Konaþna jedinjenja I su sintetisana poþevši od intermedijera K i primenom Suzuki reakcije sa bornom kiselinom L.
Intermedijer M, koji je sintetisan iz K koristeüi reakciju karbonilacije katalizovane sa paladijumom, je centralni intermedijer za finalna jedinjenja II i III. Intermedijer M je kondenzovan sa aromatiþnim/heteroaromatiþnim diaminima Q koji daju finalna jedinjenja III.
Redukcija kiseline od M i ponovna oksidacija odgovarajuüeg alkohola dovodi do intermedijera N, koji je kondenzovan sa oksimom O i aminom P do finalnih jedinjenja II.
Priprema intermedijera J-1
6-brom-8-hlor-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin J-1
2-hlor-3-hidrazinilpirazin C-1
2,3-dihlorpirazin A-1 (15 g; 100,68 mmol) i hidrazin hidrat 65 % (15,509 ml; 201,37 mmol) su rastvoreni u 45 ml etanola i mešani tokom 1 h na 80 °C. Tokom hlaÿenja, formiran je precipitat. On je pomešan sa malom koliþinom vode i profiltriran. On je ispran sa vodom i zatim osušen kako bi se dobio proizvod.
Prinos: 93% (13,6 g; 94,07mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 145/147; tRet = 0,34 min; metod FECB5 N'-(3-hlorpirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazid E-1
2-hlor-3-hidrazinilpirazin C-1 (15,6 g; 108 mmol) se suspenduje u (300 ml) THF i ohladi u ledenom kupatilu na -5 °C. Anhidrid trifluorosirüetne kiseline (17 ml, 118 mmol) takoÿe je rastvoren u 300 ml THF i u kapima polako dodat u prvi rastvor. Posle 1 h veüi deo THF-a je uparen, a zatim se dodaje mala koliþina vode i smeša se ekstrahuje pomoüu DCM-a. Organska faza se suši iznad MgSO4i uparava do suvog.
Prinos: 100 %
HPLC-MS: (M+H)<+>= 241/243; tRet= 1,31 min; metod FSUN2
N'-(5-bromo-3-hlorpirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazid G-1
N'-(3-hlorpirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazid E-1 (19,5 g; 81,1 mmol) se rastvori se u 300 ml bezvodnog DCM i ohladi na -40 °C. Nakon toga se doda NBS (18,8 g, 105 mmol) i mesa se 1 sat. Rastvor se razblaži vodom i ekstrahuje sa DCM. Organska faza je zatim preþišüena sa fleš hromatografijom: cHex/(EtOAc/CH3COOH= 9/1) = 80% / 20% do 70% / 30% u okviru 10 zapremine kolone.
Prinos: 11% (2,83 g; 8,859 mmol)
HPLC-MS: (M-H)<->= 317/319/321; tRet= 1,79 min; metod FSUN2
5-bromo-3-hlor-2-hidrazinilpirazin H-1
N'-(5-bromo-3-hlorpirazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetohidrazid G-1 (1,59 g; 4,97 mmol) je rastvoren u 30 ml EtOH i tretiran sa 3 ml konc. HCl. Meša se 2 sata na 100 °C. Reakciona smeša je ohlaÿena, razblažena vodom, a zatim je pH podešen na 8 sa zasiüenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, organski sloj osušen iznad MgSO4i uparen do suvog.
Prinos:71 % (945 mg; 3,51 mmol)
HPLC-MS: (M-H)<->= 221/223/225; tRet= 1,32 min; metod FECB5
6-bromo-8-hlor-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin J-1
5-bromo-3-hlor-2-hidrazinilpirazin H-1 (945 mg; 3,51 mmol) je rastvoren u 12 ml trimetil ortoacetata i zagrevan do 130 °C tokom 1 þasa. Rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je zatim preþišüena sa fleš hromatografijom: cHex/EtOAc = 70% / 30% do 55% / 45% u okviru 10 zapremine kolone.
Prinos: 71% (824 mg; 3,33 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 247/249/251; tRet= 1,23 min; metod FECB5
Priprema intermedijera K-1
Terc-butil 4-({6-bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il}amino)piperidin-1-karboksilat
6-bromo-8-hlor-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin J-1 (3,24 g; 13,1 mmol), 4-amino-1-bok-piperidin (5,24 g; 26,2 mmol) i Hinigova baza (2,44 ml; 14,4 mmol) su rastvoreni u 30 ml THF i su mešani tokom 16 sati na 25 °C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgSO4i uparen do suva.
Prinos: 98 % (6,60 g; 12,8 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 411/413; tRet = 0,88 min; metod VAB
Priprema intermedijera K-3
6-bromo-3,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin K-3
Cezijumkarbonat (7,25 g; 22,3 mmol) je suspendovan u 5 ml NMP. U tu suspenziju di-terc-butil malonat (4,80 g; 22,3 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom 30 min na 25 °C. Na kraju, 6-bromo-8-hlor-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin J-1 (1,00 g; 4,04 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 18 h na 25 °C. Reakciona smeša je tretirana sa vodenim 1 N HCl dok se pH vrednost nije spustila ispod 5 i zatim je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgSO4i uparen je do suva.
Sirovi intermedijer je preþišüen korišüenjem reverzno fazne hromatografije (metod prep. HPLC2). Intermedijer je rastvoren u 5 ml DCM i 5 ml TFA i mešan tokom 16 h na 40 °C. Reakciona smeša je uparena i sirovi proizvod je preþišüen korišüenjem reverzno fazne hromatografije (metod prep. HPLC2).
Prinos: 15 % (138 mg; 0,61 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 227/229; tRet= 0,47 min; metod VAB
Prema procedurama iz K-1 i K-3 Intermedijeri K-2 su sintetisani.
Priprema intermedijera M-1
8-({1-[(terc-butoksi)karbonil]piperidin-4-il}amino)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-karboksilna kiselina M-1
Terc-butil4-({6-bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il}amino)piperidin-1-karboksilat K-1 (1,85 g; 3,59 mmol), dihlor[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum (II) dihlormetan adukt (310 mg, 0,38 mmol) i trietilamin (910 mg; 8,99 mmol) su rastvoreni u 10 ml metanola i 10 ml NMP. Reakciona smeša je mešana tokom 3 h na 70°C i sa pritiskom CO od 2 bar. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgSO4i uparen do suva. Sirovi proizvod je preþišüen korišüenjem metode prep. HPLC1. Ovaj intermedijer je rastvoren u 20 ml THF i tretiran je sa 10 ml 1 N vodenim LiOH rastvorom. Nakon 1 h reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgSO4i uparen do suva.
Prinos: 72 % (976 mg; 2,59 mmol)
HPLC-MS: (M-H)<->= 375; tRet= 0,88 min; metod FECB5 Prema procedurama iz M-1 intermedijeri M-2 i M-3 su sintetisani.
Priprema intermedijera L-1
(1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol-4-il)borna kiselina
1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol-4-etil estar karboksilne kiseline
Fenol (30,3 g; 322 mmol) je rastvoren u DMA i K2CO3(88,9 g; 643 mmol) je dodat u porcijama. Ona je mešana tokom 10 minuta, a zatim 5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-etil estar karboksilne kiseline (50,0 g; 215 mmol) je ukapan u reakcionu smešu i zagrevan do 140 °C tokom 16 sati.10 % rastvora limunske kiseline je dodato i ekstrahovano sa DCM. Organski sloj je ispran sa natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, a zatim osušen i preþišüen kroz kolonsku hromatografiju.
Prinos: 43 % (22,5 g; 91,37 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 247; tRet= 3,50 min; metod LCMS FA-8
1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol-4-etil estar karboksilne kiseline (22,6 g; 91,4 mmol) je rastvoren u THF/MeOH (1/1) i LiOH u vodi (7,67 g; 183 mmol) je dodat. Nakon 16 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša je isprana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1 N HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen i uparen. Prinos: 80 % (16,0 g; 73,3 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 219; tRet = 2,88 min; metod LCMS FA-8
1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol-4-ilamin
U mešanu smešu sa 1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (16,0 g; 73,3 mmol), t- BuOH (51,2 g; 691 mmol) u 1,4-dioksanu pod atmosferom argona dodati su DIPEA (37,4 g ; 290 mmol) i difenilfosforil azid (41,6 g; 151 mmol). Nakon 10 minuta na sobnoj temperaturi ona je zagrevana do 110 °C i mešana tokom 3 sata. Rastvaraþ je uparen i sirovi materijal preþišüen pomoüu kolonske hromatografije. Ovo jedinjenje je rastvoreno u DCM i tretirano sa 4 M HCl u 1,4-dioksanu. Ona je mešana tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Rastvaraþ je uparen i ostatak je rastvoren u vodi i ispran sa EtOAc. Vodeni sloj je zaalkalisan sa vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahovan je sa EtOAc. Organski sloj je osušen i koncentrisan do suva.
Prinos: 32 % (16,0 g; 73,3 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 190; tRet = 2,32 min; metod LCMS FA-8
4-jodo-1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol
1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol-4-ilamin (4,50 g; 23,8 mmol) je rastvoren u H2SO4i ohlaÿen do 0 °C. NaNO2(1,64 g; 23,8 mmol) je rastvoren u vodi i dodat je u reakcionu smešu. Ona je mešana tokom 1 sata na 0 °C, a zatim KI (15,8 g;
95,1 mmol) je dodat uz snažno mešanje i zagrevanje do sobne temperature u okviru 30 minuta. Ona je tretirana sa vodom i neutralisana sa zasiüenim NaHCO3rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, osušen i preþišüen pomoüu kolonske hromatografije.
Prinos: 38 % (2,70 g; 8,99 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 301; tRet= 3,74 min; metod LCMS FA-8
(1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol-4-il)borna kiselina
4-jodo-1-metil-5-fenoksi-1H-pirazol (862 mg; 2,75 mmol) je rastvoren u 15 ml THF ekstra suv i ohlaÿen sniženjem do -78 °C. Posle toga n-BuLi (1,80 ml; 2,88 mmol; 1,6 mol/l u Heksane) i triizopropil borat (982,28 mg; 5,22 mmol) su dodati. To je mešano tokom 1 sata. Reakciona smeša je kvenþovana sa 1 ml vode i preþišüena pomoüu reverzno fazne hromatografije pod baznim uslovima.
Prinos: 67 % (400 mg; 1,84 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 219; tRet= 1,34 min; metod FECB5
Priprema intermedijera L-2
(5-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-il)borna kiselina
(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil-metanol
4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-karbaldehid (1,00 g; 5,29 mmol) je rastvoren u 5,0 ml anhidrovanog THF i ohlaÿen sniženjem do – 78 °C. Fenilmagnezijum hlorid 2 mol/l (6,61 ml; 13,2 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Ona je zagrejana do 0 °C i kvenþovana je pažljivo sa vodom, a zatim ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su objedinjeni, osušeni preko MgSO4i preþišüeni korišüenjem reverzno fazne hromatografije pod baznim uslovima. Prinos: 82 % (1,16 g; 4,35 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 267; tRet= 1,59 min; metod FECBM3ESI
5-benzil-4-bromo-1-metil-1H-pirazol
(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil-metanol (0,50 g; 1,87 mmol) je tretiran sa 3,0 ml TFA i trietilsilanom (1,49 ml; 9,36 mmol) i zagrevan je do
50 °C tokom 16 sati. Proizvod je preþišüen putem reverzno fazne hromatografije pod kiselim uslovima.
Prinos: 56 % (0,26 g; 1,06 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 251/253; tRet= 1,71 min; metod FECBM3ESI
(5-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-il)borna kiselina
5-benzil-4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,27 g; 1,06 mmol) je rastvoren u 5,0 ml anhidrovanog THF i ohlaÿen sniženjem do – 78 °C. Posle toga triizopropil borat (0,46 ml; 2,01 mmol) i n-BuLi; 1,6 mol/l u heksanu; (0,69 ml; 1,11 mmol) su dodati. To je mešano tokom 1 sata sve dok željeni proizvod nije formiran. On je zagrevan do 25 °C i kvenþovan sa vodom. On je preþišüen sa reverzno faznom hromatografijom uz korišüenje baznih uslova.
Prinos: 39 % (0,08 g; 0,41 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 217; tRet= 1,41 min; metod FECBM3ESI
Priprema intermedijera L-5
(5-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-il)borna kiselina – L-5
Reakciona shema:
<L-5 L-5-4>Intermedijer L-5-4 je sintetisan prema procedurama opisanim u Bioorganic & Med. Chem. Letters 18(2) 509-5122008. Za sintezu borne kiseline L-5 korišüene su procedure opisane za L-1 i L-2.
HPLC-MS: (M+H)<+>= 233; tRet= 0,73 min; metod VAB
Prema procedurama iz L-1 i L-2 intermedijeri L-3 i L-4 su sintetisani.
Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom I
6-(3-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N,3-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-amin I-1
Intermedijer G-2 (32 mg; 0,13 mmol), borna kiselina L-3 (30 mg; 0,13 mmol), Cs2CO370 % rastvor u vodi (0,05 ml; 0,25 mmol) i Pd[P(t-Bu)3]2(5 mg; 0,01 mmol) su suspendivani sa THF/NMP = 2/1 (0,3 ml) i isprani sa argonom. To je mešano na 90 °C tokom 1 sata. Sirova reakciona smeša je preþišüena korišüenjem reverzno fazne hromatografije pod kiselim uslovima (Metod: prep. HPLC2).
Prinos: 33 % (0,02 g; 0,04 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 417; tRet= 1,05 min; metod LCMSBAS1
Prema I-1 sledeüi primeri su sintetisani.
# Struktura<MS (M+H)+>;
tRet. HPLC min<HPLC-Metod>
Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom II
6-(1-benzil-5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-N,3-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-amin II-1
3-metil-8-(metilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-karbaldehid
3-metil-8-(metilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-karboksilna kiselina M-2 (300 mg; 1,45 mmol) je rastvorena u 2 ml THF i tretirana je sa 1 M boran-THF kompleksom (4 ml; 4,00 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na 50 °C. Posle toga reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C i 1 N vodeni rastvor HCl je dodat sve dok pH vrednost nije bila manja od 7.
To je rastvoreno sa DCM, organski sloj je odvojen i osušen preko MgSO4. Sirovi proizvod je preþišüen korišüenjem reverzno fazne hromatografije (Metod: prep. HPLC1). Ovaj intermedijer je suspendovan u 20 ml hlorforma i tretiran sa mangan dioksidom (350 mg; 4,07 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 4 dana na 50 °C. Posle toga þvrst materijal je filtriran i rastvaraþ je uparen.
Prinos: 16 % (44 mg; 0,23 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 192; tRet= 0,52 min; metod FECB5
6-(1-benzil-5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-N,3-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-amin II-1
3-metil-8-metilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-karbaldehid (34 mg; 0,18 mmol), benzilamin (20 µl; 0,18 mmol) i 1-hidroksiimino-1-fenil-propan-2-on (32 mg; 0,18 mmol) su rastvoreni u 0,6 ml sirüetne kiseline i mešani tokom 2 h na 120°C. Reakciona smeša je tretirana sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgSO4 i uparen do suva. Sirovi intermedijer je rastvoren u 20 ml THF i tretiran sa Ra-Ni. Reakciona smeša je mešana tokom 2 dana na 25°C i u atmosferi vodonika pri pritisku od 4 bara. ývrsti materijali su filtrirani i sirovi proizvod je preþišüen korišüenjem reverzno fazne hromatografije (Metod: prep. HPLC1).
Prinos: 33 % (25 mg; 0,06 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 410; tRet= 1,17 min; metod LCMSBAS1
Prema II-1 sledeüi primeri su sintetisani.
2,4-dihlor-5-nitro-piridin (250 mg; 1,29 mmol), benzilamin (153 µl; 1,42 mmol) i DIPEA (314 µl; 1,94 mmol) su suspendivani u 1 ml NMP i mešani tokom 1 h na 25 °C. U tu suspenziju 1-metilpiperazin (159 µl; 1,43 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom 16 h na 50 °C. Sirovi intermedijer je preþišüen korišüenjem reverzno fazne hromatografije (prep. HPLC). Ovaj intermedijer je rastvoren u 30 ml THF i dodat je paladijum na ugljeniku. Reakciona smeša je mešana tokom 3 h na 25 °C i u atmosferi vodonika pri pritisku od 4 bara. ývrst materijal je filtriran i rastvaraþ je uparen.
Prinos: 48 % (184 mg; 0,62 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 298; tRet= 0,68 min; metod VAB
Priprema intermedijera Q-29
6-(propan-2-il)-4-N-(piridin-2-ilmetil)piridin-3,4-diamin
2,4-dihlor-5-nitro-piridin (500 mg; 2,46 mmol), piridin-2-il-metilamin (260 µl;
2,49 mmol) i trietilamin (400 µl; 2,82 mmol) su suspendivani u 1 ml NMP i mešani tokom 1 h na 25 °C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i precipitat je profiltriran, ispran sa vodom i metanolom i osušen.
Prinos: 87 % (566 mg; 2,14 mmol)
Ovaj intermedijer (125 mg, 0,47 mmol), 2-izopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (200 µl; 1,06 mmol), Cs2CO3(300 mg; 0,90 mmol) i Pd DPPF (30 mg; 0,04 mmol) su suspendivani sa 1,2 dimetoksietan/voda = 3/1 (10 ml) i isprani sa argonom. To je mešano na 95 °C tokom 1 sata. Sirova reakciona smeša je preþišüena korišüenjem reverzno fazne hromatografije pod baznim uslovima (Metod: prep. HPLC1).
Prinos: 43 % (55 mg; 0,20 mmol)
Ovaj intermedijer (40 mg, 0,15 mmol) je rastvoren u 10 ml metanola i paladijum na ugljeniku je dodat. Reakciona smeša je mešana tokom 3 h na 25 °C i u atmosferi vodonika pri pritisku od 4 bara. ývrst materijal je filtriran i rastvaraþ je uparen. Prinos: 95 % (35 mg; 0,14 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 242; tRet= 0,68 min; metod VAB
Prema procedurama iz Q-6 i Q-29 intermedijeri Q-1 – Q-39 su sintetisani.
Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom III
N-[6-(1-benzil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-1-metilpiperidin-4-amin III-1
N-[6-(1-benzil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]piperidin-4-amin
8-({1-[(terc-butoksi)karbonil]piperidin-4-il}amino)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-karboksilna kiselina M-1 (238 mg; 0,63 mmol), Hinigova baza (306 µl; 1,89 mmol) i HATU ( 264 mg; 0,69 mmol) su rastvoreni u 2 ml DMF. Reakciona smeša je mešana tokom 10 min, a zatim N-benzil-1,2-diaminobenzen Q-1 (138 mg; 0,69 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom dodatnih 1 h na 25 °C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i DCM. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgSO4i rastvaraþ je uparen. Sirovi intermedijer je rastvoren u 4 ml sirüetne kiseline i mešan na 100 °C tokom 3 h. Posle toga, reakciona smeša je neutralisana sa vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sirovi intermedijer je rastvoren u 10 ml DCM i 10 ml TFA i mešan tokom 1 h na 25 °C. Posle toga, reakciona smeša je neutralisana sa vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgSO4i rastvaraþ je uparen. Sirovi proizvod je preþišüen korišüenjem reverzno fazne hromatografije (Metod: prep. HPLC1).
Prinos: 33 % (93 mg; 0,21 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 439; tRet= 0,77 min; metod VAB
N-[6-(1-benzil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-1-metilpiperidin-4-amin
N-[6-(1-benzil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]piperidin-4-amin (93 mg; 0,21 mmol) je rastvoren u 300 µl THF, tretiran sa DIPEA (62 µl; 0,29 mmol) i formaldehidom (62 µl; 0,83 mmol). U ovu reakcionu smešu STAB (62 mg; 0,29 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Sirova reakciona smeša je preþišüena pomoüu reverzno fazne hromatografije. (Metod: prep. HPLC1).
Prinos: 60 % (58 mg; 0,13 mmol)
HPLC-MS: (M+H)<+>= 453; tRet= 1,19 min; metod LCMSBAS1
Prema III-1 sledeüi primeri su sintetisani.
Biološke metode
BRD4-H4 tetraacetetilovana inhibicija peptida AlphaScreen
Ovaj test se koristi da bi se utvrdilo da li jedinjenja inhibiraju interakciju izmeÿu prvog (BRD4-BD1) ili drugog (BRD4-BD2) bromodomena iz BRD4 i tetra acetilovanog histonskog H4 peptida.
Jedinjenja su razblažena u serijskom razblaživanju 1:5 u puferu za analizu iz stoka 10mM u DMSO (100 PM poþetna koncentracija) u belom OptiPlate-384 (PerkinElmer). Pripremljena je smeša koja se sastoji od 15 nM GST-BRD4-BD1 proteina (aa 44-168) ili 150 nM GST-BRD4-BD2 (aa 333-460) i 15 nM biotinilovanog peptida Acetil-Histona H4 (Liz5, 8, 12, 16) u puferu za testiranje (50mM HEPES pH=7,4; 25mM NaCl; 0,05% Tween 20; 0,1% goveÿi serum albumin (BSA); 10 mM ditiotreitol (DTT)).6 µl smeše je dodato u rastvor jedinjenja. Naknadno, 6 µl prethodno pomešanog AlphaLISA Glutatione Acceptor Beads i AlphaScreen Streptavidin Donor Beads od PerkinElmer (u analitiþkom puferu u koncentraciji od 10 µg/ml svaki) dodati su i uzorci su inkubirani tokom 30 min na ST na tamnom (rotaciono mešanje 300 rpm). Posle toga, meren je signal u PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader korišüenjem AlphaScreen protokol prema PerkinElmeru.
Svaka ploþa sadrži negativne kontrole u kojima biotinilizovani Acetyl-Histone H4 peptidi i GST-BRD4-BD1 ili GST-BRD4-BD2 su ostavljeni i zamenjeni sa analitiþkim puferom. Negativne kontrolne vrednosti su unite kao niska baziþna vrednost pri korišüenju softvera GraphPad Prism za obraþunavanja. Pored toga, pozitivna kontrola (ispitivani molekul JQ1+ sa protein/peptidnom smešom) je pipetirana. Odreÿivanja IC50vrednosti su izvedena korišüenjem GraphPad Prism 3,03 softvera (ili njegovih ažuriranih verzija).
Tabela sumira IC50za jedinjenja iz pronalaska koja su data kao primeri
Na osnovu njihovih bioloških svojstava, jedinjenja sa opštom formulom (1) prema pronalasku, njihovi tautomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i soli svih gore navedenih oblika su pogodna za leþenje bolesti koje karakterišu virusna infekcija, inflamatorne bolesti i abnormalna proliferacija üelija, kao što je karcinom.
Na primer, sledeüi karcinomi mogu biti tretirani jedinjenjima prema pronalasku, bez ograniþenja na njih: tumori mozga kao što su na primer akustiþna neurinoma, astrocitomi kao što su pilocitski astrocitomi, fibrilarni astrocitom, protoplazmatski astrocitom, gemistocitarni astrocitom, anaplastiþni astrocitom i glioblastom, limfom mozga, metastaze mozga, hipofizni tumor kao što je prolaktinoma, HGH (humani hormon rasta) koji proizvodi tumor i tumor koji proizvodi ACTH (adrenokortikotropni hormon), kraniofaringiomi, meduloblastomi, meningeomi i oligodendrogliomi; tumori nerva (neoplazme), kao na primer tumori vegetativnog nervnog sistema kao što su neuroblastoma simpaticum, ganglioneuroma, paraganglioma (feohromocitom, hromafinoma) i glomus-karotikumulni tumor, tumori na perifernom nervnom sistemu kao što su amputaciona neuroma, neurofibrom, neurinoma (neurilemom, Švanom) i maligni Švanom, kao i tumori centralnog nervnog sistema, kao što su tumori mozga i koštane srži; intestinalni karcinomi, kao što je na primer karcinom rektuma, karcinom kolona, kolorektalni karcinom, analni karcinom, karcinom debelog creva, tumori tankog creva i duodenuma; tumori oþnih kapaka, kao što su karcinom bazaloma ili bazalnih üelija; rak pankreasa ili karcinom pankreasa; rak mokraüne bešike ili karcinom bešike; rak pluüa (bronhijalni karcinom), kao na primer sitnoüelijski bronhijalni karcinomi (karcinomi sitnih ovalnih üelija) i bronhijalni karcinomi nesitnih üelija (NSCLC), kao što su karcinomi ploþastih epitela, adenokarcinomi i karcinomi velikih bronhijalnih üelija; rak dojke, kao na primer karcinom dojke, kao što je infiltracija duktalnog karcinoma, koloidni karcinom, lobularni invazivni karcinom, tubularni karcinom, adenocistiþki karcinom i papilarni karcinom; ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) kao što su Burkitov limfom, nisko-maligni ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) i fungoidne mukoze; karcinom uterusa ili karcinom endometrijuma ili karcinom korpusa; CUP sindrom (rak primarno nepoznat); rak jajnika ili karcinom jajnika kao što su mucinozni, endometrijalni ili serozni karcinom; rak mokraüne bešike; karcinom žuþnih kanala, kao na primer Klatskinov tumor; rak testisa, kao npr. seminom i ne-seminom; limfom (limfosarkom), kao na primer maligni limfom, Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) kao što su hroniþna limfna leukemija, leukemiþna retikuloendotelija, imunocitom, plazmocitom (višestruki mijelom (MM)), imunoblastom, Burkitov limfom, T-zonska fungoidna mikoza, veliki üelijski anaplastiþni limfoblastom i limfoblastom; rak grla, kao što su na primer tumori glasnih žica, supraglotalni, glotalni i subglotalni laringealni tumori; rak kostiju, kao na primer osteohondrom, hondrom, hondroblast, hondromiksoidni fibrom, osteom, osteoidni osteom, osteoblastom, eozinofilni granulom, tumor gigantskih üelija, hondrosarkom, osteosarkom, Evingov sarkom, retikulo-sarkom, plazmocitom, fibrozna displazija, ciste juvenilne kosti i ciste aneurizmaticnih kosti; tumori glave i vrata, kao što su na primer tumori usana, jezika, podnog dela u ustima, usne šupljine, desni, palatalni, pljuvaþnih žlezdi, grla, nosne šupljine, paranazalnih sinusa, grla i srednjeg uha; rak jetre, na primer karcinom jetre ili hepatocelularni karcinom (HCC); leukemije, kao što su npr. akutne leukemije kao što je akutna limfna/limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML); hroniþne leukemije kao što je hroniþna limfna leukemija (CLL), hroniþna mijeloidna leukemija (CML); rak želuca ili karcinom želuca, kao što su npr. papilarni, tubularni i mucinozni adenokarcinom, karcinom peþatnih prstenastih üelija, karcinom adenoskvamoze, karcinom malih üelija i nediferencirani karcinom; melanom kao što su npr. površno šireüi, nodularni, lentigo-maligni i akralnolentiginozni melanom; rak bubrega, kao na primer karcinom bubrežnih üelija ili hipernefrom ili Gravicov tumor; ezofagalni rak ili karcinom ezofaga; rak penisa; karcinom prostate; rak grla ili karcinom faringsa, kao što su npr. nazofarinksalni karcinomi, orofarinksalni karcinomi i hipofarinksni karcinomi; retinoblastom kao što je npr. vaginalni kancer ili vaginalni karcinom; ploþni epitelni karcinomi, adenokarcinomi, in situ karcinomi, maligni melanom i sarkomi; karcinomi štitaste žlezde, na primer, papilarni, folikularni i medularni karcinom tiroidne žlezde, kao i anaplastiþni karcinomi; spinaliomi, epidormoidni karcinom i ploþasto epitelijalni karcinom kože; timomi, kancer uretre i kancer vulve.
Poželjni karcinomi, koji mogu biti tretirani jedinjenjima prema pronalasku, su hematopoetske maligne bolesti (ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na AML, MM), kao i solidni tumori ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na pluüa, jetru, debelo crevo, mozak, štitnu žlezdu, rak dojke, jajnika i rak prostate.
Nova jedinjenja mogu se koristiti za prevenciju, kratkoroþno ili dugotrajno leþenje gore navedenih bolesti, opciono takoÿe, u kombinaciji sa radioterapijom ili drugim "najsavremenijim" jedinjenjima, kao što su npr. citostatske ili citotoksiþne supstance, inhibitori proliferacije üelija, anti-angiogene supstance, steroidi ili antitela.
Jedinjenja sa opštom formulom (I) mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono i u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama.
Hemoterapeutski agensi koji se mogu primenjivati u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku ukljuþuju, bez ograniþenja, hormone, hormonske analoge i antihormone (npr. Tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksiprogesteron, oktreotid), inhibitore aromataze (npr. anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan), LHRH agoniste i antagoniste (npr. goserelin acetat, luprolid), inhibitore faktora rasta (faktori rasta kao što su npr. “faktor rasta iz trombocita" i "faktor rasta hepatocita ", inhibitori su npr. antitela "faktora rasta", antitela receptora faktora rasta i inhibitori tirozin kinaze, kao što su na primer cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab); antimetabolite (npr. antifolati kao što su metotreksat, raltitreksedni, pirimidinski analozi kao što su 5-fluorouracil, kapecitabin i gemcitabin, analozi purina i adenozina kao što su merkaptopurin, tioguanin, kladribin i pentostatin, citarabin, fludarabin); antitumorski antibiotici (npr. antraciklinimi kao što su doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plicamicin, streptozocin); derivati platine (npr. cisplatin, oksaliplatin, karboplatin); sredstva za alkilaciju (npr. estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozouree kao što su npr. karmustin i lomustin, tiotepa); antimitotski agensi (npr. vinka alkaloidi kao što su npr. vinblastin, vindesin, vinorelbin i vinkristin i taksani kao što je paklitaksel, docetaksel); inhibitori topoizomeraze (npr. epipodofilotoksini kao što su npr. etopozid i etopofos, tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron) i razliþiti hemoterapeutski agensi kao što su amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamizol, mitotan, pamidronat i porfimer.
Drugi moguüi partneri za kombinovanje su 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksicitidin, 2-metoksiestradiol, 2C4, 3-aletin, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972 , A 204197, aldesleukin, alitleinin, altretamin, alvocidib, amonofid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikuon, apomin, aranoza, arglabin, arzokifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABKS-EGF, ARRI-300, ARRI -142886/AZD-6244, ARRI-704/AZD-8330, AS-703026, azacididin, azaepotilon B, azonafid, BAI-43-9006, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, birikodar dicitrat, BCKS-1777, bleocin BMS-188797, BMS-275291, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992(afatinib), BIBF 1120 (Vargatef<TM>), bleomicinska kiselina, bromomicin A, bromomicin B, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CCI-779, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotriazen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, CHS-828, CLL-Tera, CMT-3 kriptoficin 52, CTP-37, CP-461, CV-247, cijanomorfollinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EKB-569, EKB-509, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinil citidin, etinilestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, floksuridin, folna kiseline, FOLFOKS, FOLFIRI, formestane, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-IOO, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, GSK-5126766, GSK-1120212, GW2016, granisetron, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijalurnska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IMC-1C11, imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interleukin-2, jonafarnib, iproplatin, irofulven, isohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutetijum teksafirin, lometreksol, lozoksantron, LU 223651, lurtotekan, mafosfamid, marimastat, mehloretamin, metiltestosteron, metilprednizolon, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MLN518, moteksafin gadolinijum, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neovastat, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, omeprazol, onkofag, ormiplatin, ortataksel, oksantrazol, estrogen, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PEG-paklitaksel, PEP-005, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perillilalkohol, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426, PT-100, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plicamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, kinamed, kinupristin, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA-119/BAY 869766, rebekamicin analog, revimid, RG-7167, rizoksin, ru-MAb, risedronat, rituksimab, rofecoksib, Ro-31-7453, RO-5126766, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksaminska kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, tarikvitar, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladezin, tomudeks, toremofin, trabektedin, TransMID107, transretininska kiselina, traszutumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, trimetreksat, TLK-286TXD 258, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, vektibiks, Volasertib (ili drugi polo-sliþni inhibitori kinaze), kselod, XELOX, XL-281, XL-518/R-7420, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, zoledronat i zosukvidar.
Pogodni preparati ukljuþuju na primer tablete, kapsule, supozitorije, rastvore -naroþito rastvore za injekciju (s.c., i.v., i.m.) i infuziju - eliksire, emulzije ili disperzibilne praškove. Sadržaj farmaceutski aktivnog jedinjenja bi trebalo da bude u opsegu od 0,1 do 90 mas.-%, poželjno, 0,5 do 50 mas.-% od sastava u celini, tj. u koliþinama koje su dovoljne za postizanje opsega doze navedenog u nastavku. Navedene doze se mogu, ako je potrebno, davati nekoliko puta dnevno.
Pogodne tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktivne supstance sa poznatim ekscipijentima, na primer inertnim razblaživaþima kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, dezintegrantima kao što su kukuruzni skrob ili alginska kiselina, vezivima kao što su skrob ili želatin, lubrikantima kao što su magnezijum stearat ili talk i/ili agensima za odlaganje otpuštanja, kao što su karboksimetil celuloza, celulozni acetat ftalat ili polivinil acetat. Tablete takoÿe mogu da sadrže nekoliko slojeva.
Obložene tablete mogu biti pripremljene u skladu sa naþinom nanošenja slojeva, proizvedene analogno tabletama sa supstancama koje se obiþno koriste za premaze tableta, na primer, kolidon ili šelak, guma arabika, talk, titanijum dioksid ili šeüer. Da bi se postiglo odloženo oslobaÿanje ili spreþila nekompatibilnost, jezgro se može sastojati i od više slojeva. Sliþno tome, premazi tableta mogu se sastojati od više slojeva kako bi se postiglo odloženo oslobaÿanje, moguüe korištenjem pomoünih supstanci navedenih gore za tablete.
Sirupi ili eliksiri koji sadrže aktivne supstance ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu dodatno da sadrže zaslaÿivaþe kao što su saharin, ciklamat, glicerol ili šeüer i poboljšaþ arome, npr. aroma kao što je vanilin ili ekstrakt narandže. Oni takoÿe mogu da sadrže sredstva za suspendovanje ili sredstva za zgušnjavanje, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom ili konzervansi kao što su p-hidroksibenzoati.
Rastvori za injekcije i infuziju pripremaju se na uobiþajeni naþin, npr. sa dodatkom izotoniþnih sredstava, konzervanasa kao što su p-hidroksibenzoati ili stabilizatora kao što su soli alkalnih metala etilendiamin tetrasirüetne kiseline, opciono koristeüi emulzifikatore i/ili disperzante, dok, ako se voda koristi kao razreÿivaþ, na primer, organski rastvaraþi mogu se opciono koristiti kao solvati ili sredstva za rastvaranje i prebaciti u injekcione boþice ili ampule ili infuzione boþice.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacije aktivnih supstanci mogu se, na primer, pripremiti mešanjem aktivnih supstanci sa inertnim nosaþima kao što su laktoza ili sorbitol i pakovati ih u želatinske kapsule..
Pogodne supozitorije mogu se, na primer, mešati sa nosaþima koji su predviÿeni za ovu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilen glikol ili njihovi derivati..
Pomoüni sastojci koji se mogu koristiti su, na primer, voda, farmaceutski prihvatljivi organski rastvaraþi kao što su parafini (npr. frakcije nafte), biljna ulja (npr. arašid ili ulje od susama), mono- ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerol) nosaþi kao što su na primer prirodni mineralni prah (npr. kaolini, glina, talk, kreda), sintetiþki mineralni prah (npr. visoko dispergovana silikatna kiselina i silikati), šeüeri (npr. šeüer šeüerne trske, laktoza i glukoza) emulgatori (npr. lignin, istrošena sulfitna teþnost, metilceluloza, polivinilpirolidon) i lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).
Preparati se primenjuju uobiþajenim postupcima, poželjno putem oralnih ili transdermalnih puteva, najpoželjnije oralnim putem. Za oralnu primenu tablete mogu, naravno, sadržavati, osim pomenutih nosaþa, aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa razliþitim aditivima kao što je skrob, poželjno krompirov skrob, želatin i sliþno. Štaviše, u procesu tabletiranja mogu se koristiti istovremeno lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijumlauril-sulfat i talk. U sluþaju vodenih suspenzija aktivne supstance mogu biti kombinovane sa razliþitim pojaþivaþima ili bojama uz dodatak pomoünih supstanci navedenih gore.
Za parenteralnu upotrebu mogu se koristiti rastvori aktivnih supstanci sa odgovarajuüim teþnim nosaþima.
Meÿutim, ponekad je neophodno odstupiti od navedenih koliþina, u zavisnosti od telesne težine, naþina primene, individualnog odgovora na lek, prirode njegove formulacije i vremena ili intervala tokom kojeg se lek primenjuje. Prema tome, u nekim sluþajevima može biti dovoljno koristiti manje od minimalne doze navedene u gornjem tekstu, dok u drugim sluþajevima može biti prekoraþena gornja granica. Pri davanju velikih koliþina može biti preporuþljivo da se podele u nekoliko manjih doza koje se daju tokom dana.Primeri formulacija koji slede prikazuju ilustrativno predloženi pronalazak bez ograniþavanja njegovog opsega:
Primeri za farmaceutske formulacije
A)
Finalno usitnjena aktivna supstanca, laktoza i nešto od kukuruznog skroba se pomeša zajedno. Smeša se proseje, zatim navlaži rastvorom polivinilpirolidona u vodi, ugnjeþi, na mokro granuliše i osuši. Granule, preostali kukuruzni skrob i magnezijum stearat se proseju i mešaju zajedno. Smeša se komprimuje da bi se dobile tablete odgovarajuüeg oblika i veliþine.
B)
Finalno samlevena aktivna supstanca, nešto od kukuruznog skroba, laktoza, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon se mešaju zajedno, smeša se proseje i obraÿuje sa preostalim kukuruznim skrobom i vodom kako bi se formirao granulat koji se osuši i proseje. Dodaju se natrijum karboksimetil skrob i magnezijum stearat i meša se, a smeša se komprimuje da bi se formirale tablete odgovarajuüe veliþine.
C) Rastvor za ampule
aktivna supstanca prema formuli (I) 50 mg
natrijum hlorid 50 mg
voda za inj. 5 mL
Aktivna supstanca je rastvorena u vodi na sopstvenom pH ili opciono na pH 5,5 do 6,5 i dodat je natrijum hlorid da bi rastvor bio izotoniþan. Dobijeni rastvor se filtrira bez pirogena, a filtrat se prenosi pod aseptiþnim uslovima u ampule koje se onda sterilišu i zapeþate fuzijom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne supstance.

Claims (33)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    u kojoj, R<1>je -C1-3alkil ili -C1-3haloalkil; R<2>je odabran od -NHR<4>, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, halogen i -S-C1-3alkil; R<3>je 5-12 þlani heteroaril, na kome je grupa supstituisana sa -X-R<10>i opciono dalje supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od R<9>; R<4>je odabran od -C1-5alkil i 5-12 þlanog heterocikloalkila, gdje heterocikloalkil može biti opciono sustituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od R<5>; R<5>je odabran od -C1-5alkil, -C1-5haloalkil i -C1-3alkilen-O-C1-3alkil; R<9>je odabran od -C1-5alkil, -O-C1-5alkil, -N(C1-5alkil)2, halogen, -C1-3alkilen-O-C1-3alkil, -C1-5alkilen-N(-C1-5alkil, -C1-5alkil), 5-12 þlanog heterocikloalkila, u kome heterocikloalkil grupa može biti opciono sustituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od =O, -C1-3alkil, ili R<9>je odabran od -C6-10aril i 5-12 þlanog heteroarila, u kome aril i heteroaril grupe mogu biti opciono i nezavisno supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih od halogen, -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, -C1-3haloalkil, -O-C1- 3haloalkil, -N(C1-5alkil, C1-5alkil) i -NH-C1-5alkil; X je -C1-3alkilen- ili -O-; R<10>je -C6-10aril ili 5-12 þlani heteroaril, gdje svaka od grupa može biti opciono sustituisana sa jednom ili više grupa odabranih od halogen, -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, -C1-3haloalkil, -O-C1-3haloalkil; u kojoj jedinjenja formule (I) mogu biti opciono prisutne u obliku soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome R<1>je -CH3.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, u kome R<2>je -NHR<4>i R<4>je 5-6 þlani heterocikloalkil, opciono supstituisan kako je definisano u zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, u kome R<4>je tetrahidrofuran ili piperidin, u kome je piperidin supstituisan sa jednom grupom odabranom od -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3i -(CH2)2-O-CH3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, u kome R<2>je -NHR<4>i R<4>je -C1- 3alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, u kome R<2>je -NHR<4>i R<4>je -CH3ili -CH(CH3)2.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, u kome R<2>je -C1-3alkil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, u kome R<3>je 5-9 þlani heteroaril supstituisan sa -X-R<10>i opciono dalje supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od R<9>, u kome R<9>, X i R<10>su definisani kao u zahtevu 1.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, u kome -X-R<10>je odabran od -CH2-fenil, -CH(CH3)-fenil, -CH2-piridil, -CH(CH3)-piridil, -O-fenil, od kojih svaka fenil ili piridil grupa je opciono supstituisana sa –F ili -CH3.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9, u kome -X-R<10>je odabran od -CH2-fenil, -CH2-piridil, -CH(CH3)-fenil, -CH(CH3)-piridil, od kojih svaka piridil ili fenil grupa je opciono supstituisana sa –F ili –CH3.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 8, u kome R<3>je odabran od pirazolil, imidazol, benzimidazolil, imidazopiridin i imidazopirimidin i R<3>supstituisan sa -X-R<10>i R<3>je opciono dalje supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od R<9>u kome R<9>, X i R<10>su definisani kao u zahtevu 1.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, u kome R<9>je nezavisno odabran od -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, -N(C1-3alkil)2, fenil i 6 þlani heterocikloalkil, gde heterocikloalkil može biti opciono sustituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od =O i -C1-3alkil.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 11, u kome R<3>je imidazopiridin ili benzimidazol supstituisan sa -CH2-fenil ili -CH2-piridil, -CH(CH3)-piridil i opciono dalje supstituisan sa -C1-3alkil ili 5-12 þlani heterocikloalkil u kome heterocikloalkil grupa može biti opciono sustituisana sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od -C1-3alkil.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 13, u kome R<3>je imidazopiridin ili benzimidazol supstituisan sa -CH2-fenil, -CH(CH3)-piridil ili -CH2-piridil i sa -CH(CH3)2ili morfolinil ili piperazinil, u kome je morfolinil ili piperazinil grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od -C1-3alkil.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od
    u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-13),
    , u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-8),
    , u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-40),
    , u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-26),
    u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-19),
    u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-30),
    u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-20),
    , u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-21),
    , u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-1),
    , u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  25. 25. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 15 (III-27),
    u kome jedinjenje može biti opciono prisutno u obliku njegove soli.
  26. 26. Jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 25 - ili njegova farmaceutski prihvatljiva so - za primenu u leþenju i/ili prevenciji karcinoma.
  27. 27. Jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 26 ili njegova so u obliku hidrata, solvata ili polimorfa.
  28. 28. Farmaceutski preparat koji kao aktivnu supstancu sadrži jedno ili više jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 25 opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima i/ili nosaþima.
  29. 29. Farmaceutski preparat koji obuhvata jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 25 - ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli - i najmanje još jednu citostatiþnu ili citotoksiþnu supstancu, drugaþiju od formule (I).
  30. 30. Jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 25 - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli - za primenu kao medikamenti.
  31. 31. Jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 25 - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli - za primenu u leþenju hematopoetskih maligniteta.
  32. 32. Jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 25 - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli - za primenu u leþenju akutne mijeloidne leukemije ili multiplog mijeloma.
  33. 33. Jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 25 - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli - za primenu u leþenju karcinoma pluüa, jetre, debelog creva, mozga, štitne žlezde, pankreasa, dojke, jajnika i prostate.
RS20170907A 2012-11-16 2013-11-15 Triazolopirazini kao brd4 inhibitori za korišćenje u lečenju karcinoma RS56333B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12192987 2012-11-16
PCT/EP2013/073946 WO2014076237A1 (en) 2012-11-16 2013-11-15 Triazolopyrazine
EP13789833.4A EP2925761B1 (en) 2012-11-16 2013-11-15 Triazolopyrazines as brd4 inhibitors for use in the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56333B1 true RS56333B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=47177838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170907A RS56333B1 (sr) 2012-11-16 2013-11-15 Triazolopirazini kao brd4 inhibitori za korišćenje u lečenju karcinoma

Country Status (37)

Country Link
US (3) US9266891B2 (sr)
EP (1) EP2925761B1 (sr)
JP (1) JP5959754B2 (sr)
KR (1) KR102190087B1 (sr)
CN (2) CN104870448B (sr)
AP (1) AP2015008418A0 (sr)
AR (1) AR093515A1 (sr)
AU (1) AU2013346809B9 (sr)
BR (1) BR112015011158B1 (sr)
CA (1) CA2891193C (sr)
CL (1) CL2015001250A1 (sr)
CY (1) CY1119387T1 (sr)
DK (1) DK2925761T3 (sr)
EA (1) EA029051B1 (sr)
ES (1) ES2641465T3 (sr)
GE (1) GEP201706624B (sr)
HR (1) HRP20171474T1 (sr)
HU (1) HUE034467T2 (sr)
IL (1) IL238400A (sr)
LT (1) LT2925761T (sr)
MA (1) MA38099B1 (sr)
ME (1) ME02857B (sr)
MX (1) MX363587B (sr)
MY (1) MY191358A (sr)
NZ (1) NZ707203A (sr)
PE (1) PE20151023A1 (sr)
PH (1) PH12015501074B1 (sr)
PL (1) PL2925761T3 (sr)
PT (1) PT2925761T (sr)
RS (1) RS56333B1 (sr)
SG (1) SG11201503856XA (sr)
SI (1) SI2925761T1 (sr)
TN (1) TN2015000187A1 (sr)
TW (1) TWI619717B (sr)
UA (1) UA114739C2 (sr)
UY (1) UY35142A (sr)
WO (1) WO2014076237A1 (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
US9428513B2 (en) * 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
GB201321737D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
CN105669733A (zh) * 2016-01-29 2016-06-15 上海毕路得医药科技有限公司 一种1-甲基-1h-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法
US20190262355A1 (en) * 2016-11-14 2019-08-29 Cemm-Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of a brd4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
CN109111437B (zh) * 2017-06-22 2022-03-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用
CA3070073A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
CN111163780A (zh) 2017-07-18 2020-05-15 诺维逊生物股份有限公司 作为腺苷拮抗剂的杂环化合物
US20210038602A1 (en) * 2018-01-25 2021-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia
JP2021522462A (ja) 2018-04-19 2021-08-30 エンバー テクノロジーズ， インコーポレイテッド アクティブ温度制御を備えた携帯型冷却器
CN108794484B (zh) * 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用
US11192900B2 (en) 2018-10-30 2021-12-07 Nuvation Bio Inc. Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors
US10989466B2 (en) 2019-01-11 2021-04-27 Ember Technologies, Inc. Portable cooler with active temperature control
WO2020150676A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
AU2020208644A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
US11668508B2 (en) 2019-06-25 2023-06-06 Ember Technologies, Inc. Portable cooler
US11162716B2 (en) 2019-06-25 2021-11-02 Ember Technologies, Inc. Portable cooler
EP4621318A3 (en) 2019-06-25 2025-11-26 YETI Coolers, LLC Portable cooler
KR102677015B1 (ko) 2019-07-02 2024-06-19 누베이션 바이오 인크. Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
CA3151320A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Subtle Medical, Inc. Systems and methods for improving low dose volumetric contrast-enhanced mri
CN120623106A (zh) 2019-09-30 2025-09-12 协和麒麟株式会社 Bet降解剂
WO2021175432A1 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for administration of an anti cancer agent
CA3178289A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Clayton Alexander Portable cooler with active temperature control
WO2022184664A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
US20230098872A1 (en) * 2021-03-26 2023-03-30 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022226172A1 (en) * 2021-04-21 2022-10-27 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
US12527741B2 (en) 2021-06-17 2026-01-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Modular dendron micelles for treatment of pulmonary diseases related to fibrosis and viral infection including COVID-19

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3915968A (en) 1973-09-21 1975-10-28 Lepetit Spa Triazolopyridazines
CN1285834A (zh) * 1997-11-11 2001-02-28 小野药品工业株式会社 稠合吡嗪化合物
HRP20170103T1 (hr) 2005-12-21 2017-03-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
WO2008109104A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 The Regents Of The University Of California Bivalent inhibitors of akt protein kinase
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
CA2709514A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
KR101600634B1 (ko) * 2007-12-28 2016-03-07 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 항암제
AU2010314395B2 (en) 2009-11-05 2015-04-09 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
JP5844358B2 (ja) 2010-06-22 2016-01-13 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
DE102011082013A1 (de) * 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
PE20150224A1 (es) 2012-05-11 2015-03-08 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
JP2015531365A (ja) * 2012-09-28 2015-11-02 オンコエシックス エスエー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む医薬製剤
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
US9266891B2 (en) * 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
JP6453845B2 (ja) 2013-03-27 2019-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのジヒドロキナゾリノン類似体
JP6370368B2 (ja) 2013-03-27 2018-08-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害剤としてのインドリノン類似体
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
US9428515B2 (en) 2014-05-09 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1210169A1 (en) 2016-04-15
MX363587B (es) 2019-03-27
IL238400A0 (en) 2015-06-30
MX2015005953A (es) 2015-09-16
HRP20171474T1 (hr) 2017-11-03
JP2015537021A (ja) 2015-12-24
CL2015001250A1 (es) 2015-08-14
CA2891193A1 (en) 2014-05-22
CA2891193C (en) 2021-03-23
TWI619717B (zh) 2018-04-01
EA201500536A1 (ru) 2016-04-29
UY35142A (es) 2014-05-30
MA38099B1 (fr) 2018-06-29
BR112015011158A2 (pt) 2017-07-11
EP2925761B1 (en) 2017-07-05
US20140142098A1 (en) 2014-05-22
KR20150082314A (ko) 2015-07-15
WO2014076237A1 (en) 2014-05-22
CN104870448A (zh) 2015-08-26
CN107266455B (zh) 2019-08-09
HUE034467T2 (en) 2018-02-28
AU2013346809B2 (en) 2017-09-14
US10328074B2 (en) 2019-06-25
GEP201706624B (en) 2017-02-10
NZ707203A (en) 2019-10-25
CN104870448B (zh) 2017-07-07
PH12015501074A1 (en) 2015-08-03
LT2925761T (lt) 2017-09-11
AR093515A1 (es) 2015-06-10
SI2925761T1 (sl) 2017-10-30
CN107266455A (zh) 2017-10-20
CY1119387T1 (el) 2018-02-14
US9266891B2 (en) 2016-02-23
US20160129001A1 (en) 2016-05-12
US20190240219A1 (en) 2019-08-08
PT2925761T (pt) 2017-09-28
IL238400A (en) 2017-07-31
PE20151023A1 (es) 2015-08-01
JP5959754B2 (ja) 2016-08-02
EP2925761A1 (en) 2015-10-07
MY191358A (en) 2022-06-19
US11077107B2 (en) 2021-08-03
PL2925761T3 (pl) 2017-12-29
TN2015000187A1 (en) 2016-10-03
UA114739C2 (uk) 2017-07-25
KR102190087B1 (ko) 2020-12-11
AU2013346809A1 (en) 2015-05-07
TW201434838A (zh) 2014-09-16
ME02857B (me) 2018-04-20
AU2013346809B9 (en) 2017-12-14
EA029051B1 (ru) 2018-02-28
AP2015008418A0 (en) 2015-05-31
SG11201503856XA (en) 2015-06-29
BR112015011158B1 (pt) 2022-05-17
DK2925761T3 (en) 2017-09-18
MA38099A1 (fr) 2018-01-31
ES2641465T3 (es) 2017-11-10
BR112015011158A8 (pt) 2019-10-01
PH12015501074B1 (en) 2019-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11077107B2 (en) Triazolopyrazine
US9428513B2 (en) Triazolopyrazine
EP2978757B1 (en) Indolinone analogues as brd4 inhibitors
US9199988B2 (en) Dihydroquinazolinone analogues
US9422290B2 (en) Triazolopyridazine
US9428515B2 (en) Benzimidazole derivatives
US10413536B2 (en) 6-alkyny-pyridine derivatives
OA19258A (en) Triazolopyrazine